KR20170066349A

KR20170066349A - 디카르복실산 화합물의 염

Info

Publication number: KR20170066349A
Application number: KR1020177007788A
Authority: KR
Inventors: 미즈카 요코야마; 야스시 우에다; 다이스케 후카츠; 유이치 아키
Original assignee: 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
Priority date: 2014-09-26
Filing date: 2015-09-18
Publication date: 2017-06-14
Also published as: US20170291883A1; WO2016047613A1; TW201619143A; CN107074793B; CN107074793A; EP3199529A1; JP6666255B2; CA2962724C; TWI686387B; JPWO2016047613A1; CA2962724A1; EP3199529B1; US10053437B2; EP3199529A4; BR112017005694A2; ES2864277T3

Abstract

과제는, 고인혈증의 예방 또는 치료를 위하여 의약을 제공하는 것이다. 해결 수단은, 식 (I) 을 갖는 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정이다.

Description

디카르복실산 화합물의 염{SALT OF DICARBOXYLIC ACID COMPOUND}

본 발명은, 고인혈증, 또는, 고인혈증에 관련되는 질환의 예방 또는 치료를 위해서 유용한 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정에 관한 것이다.

인은, DNA, RNA 또는 뼈 등 몸에 중요한 구성 성분으로서 생체 내에 다양한 형태로 존재하고, 생명 유지 활동에 있어서 중요한 역할을 하고 있다.

인산은, 주로 음식으로부터 소화관에 있어서 무기 인의 형태로 흡수되어, 신장으로부터 뇨라는 형태로 배설된다 (비특허문헌 1).

혈중 인 농도는, 비타민 D 나 부갑상선 호르몬 (PTH) 등의 작용에 의해, 소화관에서의 흡수, 신장 배설 및 뼈로부터의 흡수·대사가 제어되어, 일정하게 유지되고 있다.

신부전에 있어서는, 인산의 신장으로부터의 배설이 저하하기 때문에, 많은 경우 혈중 인 농도가 비정상적인 높은 값을 나타내는 고인혈증을 나타낸다. 과잉의 인산은 혈중 칼슘과 결합하여, 심혈관계에 있어서 이소성 석회화를 일으켜, 심근 경색 등의 심혈관계 질환의 리스크 팩터로 되어 있다 (비특허문헌 2).

또한, 고인혈증은 2 차적으로, 저칼슘 혈증을 일으키고, 그 대상으로서 혈중 PTH 농도 상승을 특징으로 하는 부갑상선 기능 항진증을 발병하고, 이것은 신성 골이영양증의 주요인이 된다. 이상과 같이, 만성 신부전 환자에 있어서의 고인혈증은, 골절·골통 등의 만성 신부전 환자의 QOL 을 저하시킴과 함께, 만성 신부전 환자의 사망의 큰 요인이 되고 있다.

현재, 고인혈증 치료약으로는, 식사 제한에 더하여, 소화관에 있어서 인산을 흡착함으로써 그 흡수를 억제하는 인산 흡착약이 처방되고 있다. 경구 흡착약으로는, 칼슘 제제 (침강 탄산칼슘 등), 폴리머 제제 (염산 세벨라머), 금속염 제제 (수산화알루미늄, 탄산란탄) 등 다양한 약제가 사용되고 있지만, 각각의 약제에는 문제점이 지적되어 있다.

칼슘 제제에서는 고칼슘혈증에 의해 혈관 석회화를 조장하는 것이 나타나고 (비특허문헌 3), 폴리머 제제에 관해서는 1 일 수 g 복용에 의한 복약 컴플리언스의 문제나 변비·설사 등의 소화기 증상이 문제가 되고 있다 (비특허문헌 4).

또한, 금속염 제제는, 체내에 축적될 위험성이 지적되고 있어 (비특허문헌 5), 고인혈증 치료약으로는, 현재로서는 충분한 치료약이 존재하고 있지 않다.

소화관에 있어서의 무기 인산 흡수에는 소장 상피 세포에 발현하고 있는 나트륨 의존성 인산 트랜스포터가 중요한 역할을 하고 있는 것으로 여겨지고 있고 (비특허문헌 6), 그 인산의 능동 수송을 특이적으로 저해하는 화합물은, 경구 흡착약과 비교하여, 효율적으로 소화관으로부터의 인 흡수를 억제할 수 있어, 경구 흡착약에 있어서 문제가 되고 있던 복약 컴플리언스의 개선, 소화기 증상, 축적의 문제를 해결할 수 있을 것으로 기대된다.

이상과 같은 사정으로부터, 새로운 고인혈증, 또는, 고인혈증에 관련하는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 개발이 요망되고 있다.

본 발명에 관련하는 화합물로는, WO02011/136269 에 기재된 화합물이 있다.

WO02011/136269

H. Murer et al. Pflugers Arch - Eur J Physiol (2004) 447 : 763 - 767 F. Verbeke et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 6, 153 (2011) T. Kakuta et al. Am J Kidney Dis. 57(3) : 422 (2011) T. Maruyama et al. CLINICAL CALCIUM 19, 2, 100 (248), (2009) M. R. Wills, J. Savory J. Lancet 2, 29 (1983) S. C. Schiavi et al. J Am Soc Nephrol 23 : 1691, 2012

고인혈증의 예방 및 치료를 위한 유효 성분으로서 유용한 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정을 제공한다. 본 발명의 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정은, 흡습성이 낮고, 물리적·화학적 안정성이 우수한 점에서 유용하다.

본 발명자들은, 고인혈증의 예방 및 치료를 위한 유효 성분으로서 유용한 화합물의 개발을 목적으로 예의 연구한 결과, 흡습성이 낮고, 물리적·화학적 안정성이 우수한 본 발명의 화합물의 염, 그 수화물 그리고 그 결정을 알아냈다. 즉, 본 발명은 이하에 설명하는 바와 같다.

[1]

식 (I) 을 갖는 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정.

[화학식 1]

[2]

염이 2 나트륨염인, [1] 에 기재된 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정.

[3]

수화물이 3 수화물인, [1] 또는 [2] 에 기재된 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정.

[4]

식 (I) 을 갖는 화합물의 2 나트륨염 3 수화물의 결정.

[화학식 2]

[5]

선원(線源)으로서 Cu 를 사용한 분말 X 선 해석에 있어서, 2θ (°) 가, 5.72 부근, 10.10 부근, 10.96 부근, 11.98 부근, 13.34 부근, 15.02 부근, 17.26 부근, 20.26 부근, 21.66 부근 및 22.36 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 [4] 에 기재된 결정 (α 결정).

[6]

선원으로서 Cu 를 사용한 분말 X 선 해석에 있어서, 2θ (°) 가, 5.82 부근, 9.78 부근, 11.18 부근, 12.26 부근, 12.86 부근, 15.38 부근, 16.34 부근, 18.34 부근, 19.68 부근 및 22.54 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 [2] 에 기재된 결정 (β 결정).

[7]

선원으로서 Cu 를 사용한 분말 X 선 해석에 있어서, 2θ (°) 가, 5.82 부근, 9.78 부근, 11.18 부근, 12.26 부근, 12.86 부근, 15.38 부근, 16.34 부근, 18.34 부근, 19.68 부근 및 22.54 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 [2] 에 기재된 결정 (γ 결정).

[8]

선원으로서 Cu 를 사용한 분말 X 선 해석에 있어서, 2θ (°) 가, 6.04 부근에만 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 [2] 에 기재된 결정 (δ 결정).

[9]

[1] - [8] 에서 선택되는 어느 한 항에 기재된 화합물의 염 또는 그 수화물을 함유하는 의약 조성물.

[10]

인의 취입 저해제로서 사용하기 위한 [9] 에 기재된 의약 조성물.

[11]

고인혈증의 예방 또는 치료를 위한 [9] 에 기재된 의약 조성물.

[12]

고인혈증의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 [1] - [8] 의 어느 한 항에 기재된 결정의 사용.

[13]

고인혈증의 예방 또는 치료에 있어서의 사용을 위한 [1] - [8] 의 어느 한 항에 기재된 결정.

[14]

[1] - [8] 의 어느 한 항에 기재된 결정의 유효량을 투여하는 것에 의한 고인혈증의 예방 또는 치료 방법.

본 발명의 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정은, 흡습성이 매우 낮은 점에서 의약품의 제제화에 있어서 유리한 성질을 가지고 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정은, 용해성이 우수함과 함께, 우수한 물리적 안정성, 화학적 안정성을 갖는 점에서, 의약품의 제제화에 있어서 유리한 성질을 가지고 있다.

흡습성이 낮은 본 발명의 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정은, 보존성이 우수함과 함께, 그 품질 관리가 용이해진다. 또한, 본 발명의 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정을 사용하여 제제를 형성한 경우에도, 낮은 흡습성 외에, 그 우수한 물리적 안정성, 화학적 안정성 등에 의해서도 제제의 안정화에 기여하는 것이다. 이와 같이, 본 발명의 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정을 사용하는 것에 의해, 보다 품질이 높은 의약품을 제공할 수 있다.

도 1, Figure 1 은 실시예 1 의 분말 X 선 회절 패턴 (α 결정과 ε 결정의 혼합물) 을 나타내는 도면이다.
도 2, Figure 2 는 실시예 1 의 편광 현미경 사진 (α 결정과 ε 결정의 혼합물) 을 나타내는 도면이다.
도 3, Figure 3 은 실시예 1 의 분말 X 선 회절 패턴 (α 결정) 을 나타내는 도면이다.
도 4, Figure 4 는 실시예 2 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 7, Figure 7 은 실시예 5 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 6, Figure 6 은 실시예 4 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 5, Figure 5 는 실시예 5 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 8, Figure 8 은 실시예 6 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 9, Figure 9 는 실시예 7 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 10, Figure 10 은 실시예 8 의 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.
도 11, Figure 11 은 실시예 1 의 시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 12, Figure 12 는 실시예 2 의 시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 13, Figure 13 은 실시예 3 의 시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 14, Figure 14 는 실시예 4 의 시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 15, Figure 15 는 실시예 5 의 시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 16, Figure 16 은 실시예 6 의 시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 17, Figure 17 은 실시예 7 의 시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 18, Figure 18 은 실시예 8 의 시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 의 결과를 나타내는 도면이다.
도 19, Figure 19 는 실시예 1 의 흡습성의 측정 결과를 나타내는 도면이다.
도 20, Figure 20 은 실시예 5 의 흡습성의 측정 결과를 나타내는 도면이다.
도 21, Figure 21 은 실시예 6 의 흡습성의 측정 결과를 나타내는 도면이다.
도 22, Figure 22 는 실시예 7 의 흡습성의 측정 결과를 나타내는 도면이다.
도 23, Figure 23 은 실시예 8 의 흡습성의 측정 결과를 나타내는 도면이다.

본 발명의 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정은, 흡습성이 매우 낮은 점에서 의약품의 제제화에 있어서 유리한 성질을 가지고 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정은, 용해성이 우수함과 함께, 우수한 물리적 안정성, 화학적 안정성을 갖는 점에서, 의약품의 제제화에 있어서 유리한 성질을 가지고 있는 점에서 보다 품질이 높은 의약품을 제공할 수 있다.

이하에 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.

분말 X 선 회절 패턴은, 데이터의 성질 상, 결정의 동일성 인정에 있어서는, 회절각이나 전체적인 패턴이 중요하고, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변동할 수 있는 것이다.

본 발명의 결정에는 몇 가지 종류의 결정이 존재한다. 본 발명에서는, 각각 단일의 결정만이 아니라, 몇 가지의 결정이 혼합되어 있는 경우도 있고, 그러한 결정의 혼합물도 본 발명에 포함된다.

각종 패턴으로부터 얻어지는 수치는, 그 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라, 다소의 오차가 발생하는 경우가 있다. 따라서, 본 명세서 중에서는, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서의 회절각 (2θ) 의 값에 사용되는 「부근」 의 단어는, 대체로 그 값인 것을 의미하고, 바람직하게는 그 값의 전후 0.2 (°) 의 범위이고, 더욱 바람직하게는, 그 값의 전후 0.1 (°) 의 범위이다.

또한, 시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 에 있어서의 흡열 피크의 값에 사용되는 「부근」 의 단어는, 대체로 그 값인 것을 의미하고, 바람직하게는 그 값의 전후 2 (℃) 의 범위이고, 더욱 바람직하게는, 그 값의 전후 1 (℃) 의 범위이다.

(제조 방법)

이하에 제조 방법에 대하여 서술한다. 단, 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정의 제조 방법은, 하기 방법에 전혀 한정되는 것이 아니다.

[A 법]

A 법은, 화합물 (A-3) 을 제조하는 방법이다.

[화학식 3]

[식 중,

R 은, 탄소수 1 - 6 개의 직사슬 혹은 분기 사슬 알킬기를 나타내고, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 나타낸다.

염 (salt) 은, 카르복실기와 염을 형성하는 무기 또는 유기의 염기의 염, 및/또는, 아미노기와 염을 형성하는 무기 또는 유기의 산의 염을 나타내고,

카르복실기와 염을 형성하는 무기 또는 유기의 염기의 염의 경우에는,

바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염 ; 마그네슘염, 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염 ; N-메틸모르폴린염, 트리에틸아민염, 트리부틸아민염, 디이소프로필에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N-메틸피페리딘염, 피리딘염, 4-피롤리디노피리딘염, 피페라진염, 피콜린염과 같은 유기 염기염류 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염을 나타내고,

더욱 바람직하게는, 나트륨염, 칼륨염, 및, 피페라진염을 나타낸다.

아미노기와 염을 형성하는 무기 또는 유기의 산의 염의 경우에는,

바람직하게는, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레산염 등의 유기산염이고,

더욱 바람직하게는, p-톨루엔술폰산염이다.

(A-1 공정) 에스테르를 가수 분해하는 공정

화합물 (A-1) 의 에스테르를 염기의 존재하, 용매 중에서 가수 분해하여, 화합물 (A-2) 를 얻는 공정이다.

사용되는 염기는, 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 알칼리 금속 수산화물이 바람직하고, 사용되는 용매는, 물과 테트라하이드로푸란/메탄올의 혼합 용매 등이 바람직하다.

반응 온도는, 통상적으로, 20 - 60 ℃ 정도이고, 반응 시간은, 통상적으로, 1 - 10 시간 정도이다.

(A-2 공정) 카르복실산을 염화하는 공정

화합물 (A-2) 를 t-부톡시칼륨 등의 알칼리 금속 알콕시드 등과 처리함으로써, 염화하여 화합물 (A-3) 을 얻는 공정이다. 동일한 방법에 의해, 각종 무기 및 유기염, 또한 그들의 수화물을 제조할 수 있다.

예를 들어, 화합물 (A-2) 를 테트라하이드로푸란 등의 용액으로 한 후, 0 - 40 ℃ 정도에서, t-부톡시칼륨을 첨가하는 것에 의해 염화를 실시하여, 칼륨염을 얻는다.

[B 법]

B 법은, A 법에서 사용되는 화합물 (A-1) 에 상당하는 화합물인, 화합물 (B-3) 을 제조하는 방법이다.

[화학식 4]

[식 중, R 은, 탄소수 1 - 6 개의 직사슬 혹은 분기 사슬 알킬기를 나타내고, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 이소프로필기를 나타낸다.]

(B-1 공정) 축합에 의해 아미드를 형성하는 공정

(i) 화합물 (B-2) 의 카르복실산을 옥살릴클로라이드와 반응시켜 활성화한 후, 화합물 (B-1) 과 반응시켜 화합물 (B-3) 을 제조하거나, (ii) 화합물 (B-2) 와, 화합물 (B-1) 을 축합제의 존재하, 반응시켜 화합물 (B-3) 을 제조하는 공정이다.

(i) 의 경우에는, 예를 들어, 화합물 (B-2) 의 염화메틸렌 용액 중에, 옥살릴클로라이드와 소량의 디메틸포름아미드를 0 ℃ - 실온에서 첨가하여, 당분간 방치한 후, 0 ℃ - 실온에서 화합물 (B-1) 과 피리딘 등의 염기를 첨가하는 것에 의해 실시한다. 통상적으로, 반응 온도를 실온 - 80 ℃ 정도로 하고, 반응 시간을 1 - 24 시간 정도로 한다.

(ii) 의 경우에는, 예를 들어, 화합물 (B-1) 및 화합물 (B-2) 의 디메틸포름아미드 또는 염화메틸렌 용액에, 염기 및 축합제를 첨가하여 반응을 실시한다. 통상적으로, 반응 온도는, 실온 - 80 ℃ 정도이고, 반응 시간은, 1 - 24 시간 정도이다.

사용하는 염기로는, 디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민이 바람직하다.

사용하는 축합제로는,

1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨-3-옥사이드헥사플루오로포스페이트 (이하, HBTU 라고 칭하는 경우가 있다),

2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (이하, HATU 라고 칭하는 경우가 있다),

4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 n-수화물 (이하, DMT-MM 이라고 칭하는 경우가 있다)

1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (이하, WSC, 또는, EDCI 라고 칭하는 경우가 있다) 등을 들 수 있다.

[C 법]

C 법은, B 법에서 사용되는 화합물 (B-1) 에 상당하는 화합물인, 화합물 (C-2) 를 제조하는 방법이다.

[화학식 5]

(C-1 공정) 니트로기를 환원하여 아미노기로 하는 공정

화합물 (C-1) 의 용액을, 수소 분위기하, 10 ％ 팔라듐 탄소 등의 금속 촉매의 존재하, 반응을 실시하는 공정이다.

사용하는 용매는, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류, 에탄올 등의 알코올류, 또는, 테트라하이드로푸란/에탄올의 혼합 용매가 바람직하다.

통상적으로, 반응 온도는, 실온 - 60 ℃ 정도이고, 반응 시간은, 1 - 10 시간이다.

또한, 본 공정은, 철분과 염화암모늄에 의한 환원 반응을, 에탄올/수용매 중에서 환류 가열하는 것에 의해서도 실시할 수 있다.

[D 법]

D 법은, C 법에서 사용되는 화합물 (C-1) 에 상당하는 화합물인, 화합물 (D-4) 를 제조하는 방법이다.

[화학식 6]

(D-1 공정) 축합에 의해 아미드를 형성하는 공정

B 법 B-1 공정과 동일한 조건에 의해, 제조를 실시하는 공정

(D-2 공정) 치환 반응에 의해 벤젠 고리 상에 치환기를 도입하는 공정

화합물 (D-3) 의 용액에, 피페리딘을 첨가하여 반응을 실시하는 공정이다.

사용하는 용매로는, 테트라하이드로푸란 등의 에테르류가 바람직하다.

반응 온도는, 통상적으로, 실온 - 80 ℃ 이고, 반응 시간은, 1 - 24 시간 정도이다.

상기의 방법으로 제조된 화합물은, 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 침전, 증류, 크로마토그래피, 분별 재결정, 재결정 등에 의해 단리, 정제할 수 있다.

또한, 화합물 또는 제조의 중간체가 부제 탄소를 갖는 경우에는 광학 이성체가 존재한다. 이들 광학 이성체는, 적절한 염과 재결정하는 분별 재결정 (염 분할) 이나 칼럼 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 의해, 각각의 이성체를 단리, 정제할 수 있다. 라세미체로부터 광학 이성체를 분할하는 방법의 참고 문헌으로는, J. Jacques 등의, 「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.」 를 들 수 있다.

본 발명의 화합물의 염의 결정은, 이하에 나타내는 방법에 의해 얻을 수 있다.

(α 결정의 제조 방법)

예를 들어,

(1) 프리체의 화합물과, 염기 또는 산을 용매에 녹여 용액으로 한 후에,

(2) 그 용액의 불용물을 여과하고,

(3) 그 여과한 용액을, 40 - 50 ℃ 정도까지 승온하고, 교반을 계속한다.

(4) 그 교반 후의 용액을, 실온 정도까지 냉각시키는 것에 의해, 결정을 얻는다.

(5) 그 결정을 여과 채취하고, 그 후, 40 ℃ 정도에서 감압 건조시켜, 목적으로 하는 결정을 얻는다.

(1) 에 있어서의 염기는, 예를 들어,

수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물 ; 수산화마그네슘, 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물 ; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피페라진, 피콜린과 같은 유기 염기 또는 글리신, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 글루타민산, 아스파르트산과 같은 아미노산이고, 바람직하게는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 및, 피페라진이다.

(1) 에 있어서의 산은, 예를 들어,

불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 질산, 과염소산, 황산, 인산 등의 무기산 ; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산과 같은 저급 알칸술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산, 아세트산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아스코르브산, 타르타르산, 옥살산, 말레산 등의 유기산이고, 바람직하게는, p-톨루엔술폰산이다.

(1) 에 있어서의 용매는, 화합물의 안정성에 영향을 주지 않는 불활성의 용매이면 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알코올류와 물의 혼합 용매가 바람직하다.

(β 결정의 제조 방법)

α 형 결정에 메탄올을 실온에서 첨가하여, 완전하게 용해시킨 후, 그 용해액에 아세토니트릴을 실온에서 첨가하여 용해액으로 한다. 그 용해액을, 수일간 방치한 후 석출된 결정을 여과 채취한다. 그 후, 그 결정을 풍건하여 얻는다.

(γ 결정의 제조 방법)

프리체의 화합물에, 수산화나트륨 수용액을 실온에서 첨가하고, 완전하게 용해시킨다. 또한, 이 용해액에 프로판올을 실온에서 첨가한다. 이 용해액이 들어간 용기를 밀폐하고, 약 1 개월간 정치 (靜置) 하고, 석출된 결정을 여과 채취한다. 그 후, 그 결정을 풍건하여 얻는다.

(δ 결정의 제조 방법)

프리체의 화합물에, 수산화나트륨 수용액, 프로판올을 실온에서 첨가한 후, 40 ℃ 정도까지 승온하고, 교반을 수시간 실시한다. 그 후, 추가로 프로판올을 첨가하고, 40 ℃ 정도에서 교반을 수시간 실시한다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 그 결정을 40 ℃ 에서 하룻밤 감압 건조시켜, 그 결정을 얻는다.

(투여 형태)

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절육, 정맥육, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 눈연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태여도 된다.

경구 투여를 위한 고체 조성물로는,

정제, 산제, 과립제 등이 이용되는데, 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분을, 적어도 1 종의 불활성의 부형제, 예를 들어 젖당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로오스, 미세 결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 그 조성물은, 통상적인 방법에 따라, 불활성의 첨가제, 예를 들어 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은,

약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 그 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.

비경구 투여를 위한 주사제는,

무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로는, 예를 들어 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이와 같은 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 녹과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.

외용제로는,

연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 습포제, 분무제, 로션제, 점안제, 눈연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들어, 연고 또는 로션 기제로는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 백납, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로매크로골, 세스퀴올레산소르비탄 등을 들 수 있다.

흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상의 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어 공지된 부형제나, 또한, pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가되어 있어도 된다. 투여는, 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제, 예를 들어, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태여도 된다.

(투여량)

통상적으로 경구 투여의 경우, 1 일의 투여량은, 체중 당 약 0.001 - 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 O.1 - 30 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 - 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 이것을 1 회로, 혹은 2 회 이상으로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1 일의 투여량은, 체중 당 약 0.0001 - 10 ㎎/㎏ 이 적당하고, 1 일 1 회 또는 복수 회로 나누어 투여한다. 또한, 경점막제로는, 체중 당 약 0.001 - 100 ㎎/㎏ 을 1 일 1 회 또는 복수 회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.

(병용)

본 발명에서는, 그 유효성을 나타내는 것으로 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속해서, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 되고 별개로 제제화되어 있어도 된다.

(제제예 1) 산제

본 발명의 염 또는 그 수화물 5 g, 젖당 895 g 및 옥수수 전분 100 g 을 블렌더로 혼합함으로써, 산제가 얻어진다.

(제제예 2) 과립제

본 발명의 염 또는 그 수화물 5 g, 젖당 865 g 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 100 g 을 혼합한 후, 10 ％ 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 300 g 을 첨가하여 연합한다. 이것을 압출 조립기를 사용하여 조립하고, 건조시키면 과립제가 얻어진다.

(제제예 3) 정제

본 발명의 염 또는 그 수화물 5 g, 젖당 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정 셀룰로오스 20 g 및 스테아르산마그네슘 1 g 을 블렌더로 혼합한 후, 정제기로 타정하는 것에 의해, 정제가 얻어진다.

본 발명의 화합물의 염의 결정의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.

(시험예) 래트 ³³P 인산 경구 부하 시험 (소장 인산 흡수 억제 시험)

전날에 절식한 웅성 SD 래트 (5 - 7 주령) 를 사용하여, 실시예에 기재된 화합물을 0.5 ％ 메틸셀룰로오스 등의 용매에 현탁 또는 용해 (3 - 6 ㎎/㎖) 시키고, 투여량이 30 ㎎/㎏ 이 되도록 강제 경구 투여를 실시하였다. 또한, 컨트롤군에 대해서는, 용매를 5 ㎖/㎏ 이 되도록 투여하였다. 투여 30 분 후에 ³³P 인산액 (8.3 mM NaH₂PO₄, 0.35 MBq/㎖) 을 7.2 ㎖/㎏ 이 되도록 강제 경구 투여하고, 그 15, 30, 60, 120 분 후에, 이소플루란 마취하에서 경정맥으로부터 채혈을 실시하였다. 혈청 50 ㎕ 중의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터를 사용하여 측정하고, 방사 활성치로부터 AUC₀ _-60 _min 를 산출하여 인산 흡수량으로 하였다. 화합물의 인산 흡수 저해 활성에 대해서는, 이하의 수식으로부터 산출하였다.

인산 흡수 저해 활성 (％) = [(100 - 화합물 투여군의 인산 흡수량)/컨트롤군의 인산 흡수량] × 100

실시예

이하, 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다.

또한, 실시예 등에서 사용하는 약호는, 다음과 같은 의의를 갖는다.

㎍ : 마이크로그램

㎎ : 밀리그램

g : 그램

㎕ : 마이크로 리터

㎖ : 밀리리터

ℓ : 리터

㎒ : 메가헤르츠

㎛ : 마이크로 미터

rpm : revolution per minute (회전수/분)

JP1 : 일본 약국방 붕괴 시험 제 1 액

JP2 : 일본 약국방 붕괴 시험 제 2 액

Mc : 옅게 한 McIlvaine 완충액

NaOH : 수산화나트륨

KOH : 수산화칼륨

Acetone : 아세톤

1-PrOH : 1-프로판올

THF : 테트라하이드로푸란

DCM : 디클로로메탄

DMF : N,N-디메틸포름아미드

THF : 테트라하이드로푸란

DIPEA : 디이소프로필에틸아민

WSC : 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (Water Soluble Carbodiimide)

HBTU : 1-[비스(디메틸아미노) 메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨-3-옥사이드헥사플루오로포스페이트

DTA : 시차열 분석 (Differential Thermal Analysis)

TG : 열 질량 (Thermo Gravimetry)

TGA : 열 질량 측정 (Thermo Gravimetry Analyzer)

RH : 상대 습도 (Relative Humidity)

이하의 실시예에 있어서,

분말 X 선 회절의 측정은, 주식회사 리가쿠사의 시료 수평형 강력 X 선 회절 장치 RINT-TTR III 을 사용하여 실시하였다.

주식회사 리가쿠사의 시료 수평형 강력 X 선 회절 장치 RINT-TTR III 에서의 측정은, 이하의 측정 조건으로 실시하였다.

선원 : CuKα 선

파장 : 1.54056 Å

측정 회절각 범위 (2θ) : 2 ∼ 40°

샘플링 폭 : 0.02°

주사 속도 : 20°/분

관 전압 : 50 ㎸

관 전류 : 300 ㎃

발산 슬릿 : 0.5 ㎜

산란 슬릿 : 0.5 ㎜

수광 슬릿 : 0.5 ㎜

데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따랐다. 또한, 회절각 및 회절 강도는, 그 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건 등에 따라 다소의 변동이 있다.

본 장치로부터 얻어지는 분말 X 선 회절 패턴을 나타내는 도면의 세로축은, 회절 강도를 카운트/초 (cps) 단위로 나타내고, 가로축은 회절 각도 2θ 의 값을 나타낸다.

시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 은, 에스아이아이·나노테크놀로지 주식회사의 TG-DTA6200 을 사용하여 실시하였다.

시료 대략 4 ㎎ 을 전용의 알루미늄제 샘플 팬에 충전하고, 질소 분위기하 (200 ㎖/분) 에 있어서, 측정 범위를 20 ℃ 혹은 30 ℃ 내지 380 ℃ 로 하고, 승온 속도 10 ℃/분으로 시료와 레퍼런스 (빈 알루미늄제 샘플 팬) 사이에 발생하는 열량 변화를 연속적으로 측정하여 기록하였다. 또한, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따랐다. 본 장치로부터 얻어지는 TG-DTA 곡선도의 세로축은, 온도 차 (DTA) 및 중량 변화 (TG) 를 나타내고, 가로축은 온도 (℃) 를 나타낸다. 또한, 실선이 DTA 곡선, 파선이 TG 곡선을 나타낸다.

흡습성의 측정은, 티·에이·인스트루먼트 주식회사의 수분 평형 측정 장치 VTI SGA-CX 를 사용하여 실시하였다.

시료 대략 10 ㎎ 을 전용의 샘플 홀더에 충전하고, 25 ℃ 에서, 10 ％RH 로부터 90 ％RH 까지 10 ％ 씩 상대 습도를 변화시켜, 질량 변화를 측정하였다.

이하의 조건으로, 각각 측정하고, 데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따랐다. 본 장치로부터 얻어지는 등온 흡습 탈습 곡선도의 세로축은, 화합물의 중량 변화 (％) 를 나타내고, 가로축은 습도 (％RH) 를 나타낸다.

건조 (Drying) : OFF (사전 건조를 하지 않는다)

온도 : 25 ℃

평형 기준 (Equilibrium criterion) : 15 분에 0.03 wt％ 15 분

최대 평형 시간 (Max equilibrium time) : 120 분

상대 습도 스텝 (Relative humidity steps) :

40, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 ％RH

핵자기 공명 (이하, ¹H NMR) 스펙트럼은, 테트라메틸실란을 표준 물질로 하여, 케미컬 시프트치를 δ 치 (ppm) 로 기재하였다. 분열 패턴은 1 중선을 s, 2 중선을 d, 3 중선을 t, 4 중선을 q, 다중선을 m, 브로드를 br 로 나타냈다.

용해도 측정은, 이하에 나타내는 조작으로 용해도를 산출하였다.

시료 약 5 ㎎ 을 시험관에 칭량하고, 여기에 미리 37 ℃ 로 한 각 용해액 (하기 참조) 을 5 ㎖ 첨가하였다.

에펜도르프 제조 서모 믹서 컴포트 (진탕기) 를 사용하여, 37 ℃ 에서 30 초간 750 rpm 으로 격렬하게 진탕하고, 추가로 4 분 30 초간 정치하였다. 이 진탕과 정치를 5 회 반복하였다 (합계 30 분간).

그 후 37 ℃ 에서 23.5 시간 연속 진탕 (750 rpm) 시켰다. 진탕을 시작하고 나서 30 분 후와 24 시간 후의 용해액을 신속하게 멤브레인 필터 (구멍 직경 : 0.45 ㎛) 로 여과하고, 여과액을 적당한 농도가 되도록 시료 용해액으로 희석하고, 여과액 중의 화합물 농도를 UHPLC 로 측정하여 용해도를 산출하였다.

용해액은 이하를 사용하였다.

· JP1 : 염화나트륨 2.0 g 을 염산 7.0 ㎖ 및 물에 녹여 1000 ㎖ 로 한다 (pH 는 약 1.2).

· JP2 : 0.2 ㏖/ℓ 인산이수소칼륨 시액 250 ㎖ 에 0.2 ㏖/ℓ 수산화나트륨시액 118 ㎖ 및 물을 첨가하여 1000 ㎖ 로 한다 (pH 는 약 6.8).

· 물 : 와코 순약 공업의 초순수 (LC/MS 용) 를 사용하였다.

· Mc pH 6.0 : 칸토 화학의 옅게 한 매킬베인 (McIlvaine) 완충액 pH 6.0 을 사용하였다.

· Mc pH 7.5 : 칸토 화학의 옅게 한 매킬베인 (McIlvaine) 완충액 pH 7.5 를 사용하였다.

HPLC 조건을 이하에 나타냈다.

기기 : Waters 제조 UHPLC H-Class

이동상 : A : 0.01 ㏖/ℓ 인산칼륨 수용액 (pH 4.0) ; B : 아세토니트릴

유량 : 0.5 ㎖/분

칼럼 : Acquity UPLC BEH C18 2.1 ㎜ID x 75 ㎜ 입자경 1.7 ㎛ (Waters)

칼럼 온도 : 40 ℃

그래디언트 조건 : B 액 농도 5 - 80 ％ (0 - 10 분), 80 ％ (10 - 12 분), 80 - 5 ％ (12 - 12.01 분), 5 ％ (12.01 - 15 분)

주입량 : 3 ㎕

검출 파장 : 220 ㎚

(실시예 1)

디소듐 4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 3 수화물

Disodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate trihydrate

의 α 결정

[화학식 7]

의 2 나트륨염·3 수화물의 결정 (α 결정)

(1)

4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 (1.2 g) 에 1 ㏖/ℓ NaOH 수용액 (3.1 ㎖) 첨가하여, 완전하게 용해시켰다. 아세토니트릴 (60 ㎖) 을 첨가하고 실온에서 1 일간 교반한 후, 40 ℃ 에서 추가로 1 일간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 실온에서 3 시간 감압 건조시켜,

표기 화합물 1.1 g (85 ％) 을 얻었다.

(2)

4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 (40.0 g)

에 물 (46.4 ㎖), 1-PrOH (72 ㎖), 4 ㏖/ℓ NaOH 수용액 (25.54 ㎖) 첨가하고, 실온에서 교반 후 불용물을 여과하고, 물/1-PrOH (3 : 7, 80 ㎖) 로 세정하였다. 여과액을 40 ℃ 까지 승온하고, 1-PrOH (160 ㎖) 를 첨가하고, 추가로 종정 (α 결정, 0.2 g) 을 첨가하였다. 그 후 50 ℃ 로 승온하고, 1-PrOH (96 ㎖) 첨가하여, 하룻밤 교반하였다. 그 후, 1-PrOH (480 ㎖) 첨가하여, 하룻밤 교반한 후, 실온까지 냉각시켜 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 40 ℃ 에서 하룻밤 감압 건조시켜,

표기 화합물 39.4 g (96 ％) 을 얻었다.

(3)

4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 (10.0 g)

에 물 (25.5 ㎖), 아세톤 (Acetone) (7.5 ㎖), 25 ％ NaOH 수용액 (4.2 g) 첨가하고, 실온에서 교반 후 불용물을 여과하고, 물/아세톤 (3 : 5, 12 ㎖) 으로 세정하였다. 여과액을 40 ℃ 까지 승온하고, 아세톤 (48.0 ㎖) 을 첨가하고, 추가로 종정 (α 결정, 0.05 g) 을 첨가하였다. 그 후, 아세톤 (39.0 ㎖) 을 첨가하고, α 결정과 과포화 상태로부터 석출된 ε 결정의 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 결정을 소량 채취하여 분말 X 선 회절에 의해 α 결정뿐인 것을 확인 후, 아세톤 (90.0 ㎖) 첨가하고 실온까지 냉각시킨 후에 하룻밤 교반하여, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 40 ℃ 에서 하룻밤 감압 건조시켜,

표기 화합물 9.7 g (88 ％) 을 얻었다.

α 결정과 ε 결정의 혼합물의 분말 X 선 회절 패턴을 도 1, Figure 1 에 나타냈다.

분말 X 선 (선원 Cu) 에 있어서의 ε 결정의 특징적인 피크 (2θ (°)) :

5.97 부근, 8.48 부근, 8.97 부근, 9.55 부근, 11.22 부근

α 결정과 ε 결정의 혼합물의 편광 현미경 사진을 도 2, Figure 2 에 나타냈다.

α 결정의 분말 X 선 회절 패턴을 도 3, Figure 3 에 나타냈다.

분말 X 선 (선원 Cu) 에 있어서의 α 결정의 특징적인 피크 (2θ (°)) :

5.72 부근, 10.10 부근, 10.96 부근, 11.98 부근, 13.34 부근, 15.02 부근, 17.26 부근, 20.26 부근, 21.66 부근 및 22.36 부근

시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 결과는, 도 11, Figure 11 에 나타냈다.

흡습성의 측정 결과는, 도 19, Figure 19 에 나타냈다.

¹H NMR 스펙트럼 (400 ㎒, CD₃OD) :

원소 분석 (측정치) : C : 58.42, H : 6.05, N : 6.38, S : 3.66 및 Na : 5.32

용해도 측정 :

37 ℃ 30 분간 진탕 조건에 있어서 :

JP1 : 1.0 ㎍/㎖, JP2 : 40.3 ㎍/㎖, 물 : 949.4 ㎍/㎖, Mc pH 6.0 : 1.1 ㎍/㎖

37 ℃ 24 시간 진탕 조건에 있어서 :

JP1 : 1.3 ㎍/㎖, JP2 : 10.7 ㎍/㎖, 물 : 960.1 ㎍/㎖, 옅게 한 매킬베인 (McIlvaine) 완충액 pH 6.0 : 0.1 ㎍/㎖

(실시예 2)

디소듐 4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 수화물

Disodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate

의 β 결정

[화학식 8]

의 2 나트륨염·수화물의 결정 (β 결정)

디소듐 4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 수화물의 α 결정 (0.2 g)

에 메탄올 (66 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 완전하게 용해시켰다. 이 용해액 (16 ㎖) 에 아세토니트릴 (80 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 이 완전하게 용해되어 있는 액을 4 일간 방치하여 석출된 결정을 여과 채취하였다. 그 후 풍건하여,

표기 화합물 22 ㎎ (46 ％) 을 얻었다.

분말 X 선 회절 패턴을 도 4, Figure 4 에 나타냈다.

분말 X 선 (선원 Cu) 에 있어서의 특징적인 피크 (2θ (°)) :

5.82 부근, 9.78 부근, 11.18 부근, 12.26 부근, 12.86 부근, 15.38 부근, 16.34 부근, 18.34 부근, 19.68 부근 및 22.54 부근

시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 결과는, 도 12, Figure 12 에 나타냈다.

(실시예 3)

의 γ 결정

[화학식 9]

의 2 나트륨염·수화물의 결정 (γ 결정)

4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 (0.5 g)

에 1 ㏖/ℓ NaOH 수용액 (1345 ㎕) 을 실온에서 첨가하고, 완전하게 용해시켰다. 이 용해액 (100 ㎕) 에 1-PrOH (200 ㎕) 를 실온에서 첨가하였다. 용기를 밀폐하고, 약 1 개월간 정치하여, 석출된 결정을 여과 채취하였다. 그 후 풍건하여,

표기 화합물 12 ㎎ (31 ％) 을 얻었다.

분말 X 선 회절 패턴을 도 5, Figure 5 에 나타냈다.

분말 X 선 (선원 Cu) 에 있어서의 특징적인 피크 (2θ (°)) :

5.80 부근, 9.86 부근, 12.12 부근, 12.86 부근, 15.04 부근, 16.30 부근, 18.28 부근, 19.90 부근, 20.52 부근 및 22.58 부근

시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 결과는, 도 13, Figure 13 에 나타냈다.

(실시예 4)

의 δ 결정

[화학식 10]

의 2 나트륨염·수화물의 결정 (δ 결정)

4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 (1.0 g)

에 4 ㏖/ℓ NaOH 수용액 (640 ㎕), 물 (1.76 ㎖), 1-PrOH (3.2 ㎖) 를 실온에서 첨가하였다. 40 ℃ 까지 승온하여 약 4 시간 교반 후, 1-PrOH (18.4 ㎖) 를 첨가하였다. 40 ℃ 에서 약 2 시간 교반하고, 석출된 고체를 여과 채취하였다. 그 후, 40 ℃ 에서 하룻밤 감압 건조시켜,

표기 화합물 0.9 g (83 ％) 을 얻었다.

분말 X 선 회절 패턴을 도 6, Figure 6 에 나타냈다.

분말 X 선 (선원 Cu) 에 있어서의 특징적인 피크 (2θ (°)) 는, 6.04 부근뿐이었다.

시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 결과는, 도 14, Figure 14 에 나타냈다.

(실시예 5)

디포타슘 4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 수화물

Dipotassium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate

의 결정

[화학식 11]

의 2 칼륨염·수화물의 결정

4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 (16.4 g)

에 THF (200 ㎖) 를 첨가하고, t-부톡시칼륨 (4.7 g) 을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물에 메탄올 (100 ㎖) 을 첨가하였다 (대부분 용해되지만, 일부 불용물이 남는다). 불용물을 제거하기 위해서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 중에서 갈아 으깨서, 여과하고, 감압 건조시켜, 16.8 g (94 ％) 을 황색 고체로서 얻었다. 이 고체 (250 ㎎) 에 아세트산이소프로필/메탄올 (10 : 1, 5.5 ㎖) 을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 7 일간 교반하였다. 얻어진 고체를 아세트산이소프로필로 여과하고, 세정하고, 감압 건조시켜,

표기 화합물 241 ㎎ (89 ％) 을 얻었다.

분말 X 선 회절 패턴을 도 7, Figure 7 에 나타냈다.

분말 X 선 (선원 Cu) 에 있어서의 특징적인 피크 (2θ (°)) :

5.80 부근, 9.56 부근, 12.48 부근, 14.62 부근, 15.52 부근, 17.38 부근, 18.34 부근, 19.28 부근, 21.38 부근 및 23.10 부근

시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 결과는, 도 15, Figure 15 에 나타냈다.

흡습성의 측정 결과는, 도 20, Figure 20 에 나타냈다.

¹H NMR 스펙트럼 (400 ㎒, CD₃OD) :

원소 분석 (측정치) : C : 55.84, H : 5.63 ; N : 6.06 ; S : 3.38 및 K : 8.32

(실시예 6)

포타슘·나트륨 4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 수화물

Potassium sodium 4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate hydrate

의 결정

[화학식 12]

의 1 칼륨·1 나트륨염·수화물의 결정

4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 (800 ㎎)

에 1,4-디옥산/물/디메틸술폭시드 (3 : 1 : 1, 80 ㎖) 를 첨가하고 완전하게 용해시켜, VirTis 의 동결 건조기 (Advantage Plus) 로 동결 건조시켰다. 얻어진 아모르퍼스 (200 ㎎) 에, 1 ㏖/ℓ NaOH 수용액 (256 ㎕) 을 실온에서 첨가하여, 완전하게 용해시켰다. 또한, 1 ㏖/ℓ KOH 수용액 (256 ㎕) 을 실온에서 첨가하고, 아세톤을 10 ㎖ 첨가하고, 2 일간 실온에서 연속 교반하였다. 여과 채취하고, 그 후 감압하 건조시켜,

표기 화합물 161 ㎎ (75 ％) 을 얻었다.

분말 X 선 회절 패턴을 도 8, Figure 8 에 나타냈다.

분말 X 선 (선원 Cu) 에 있어서의 특징적인 피크 (2θ (°)) :

5.86 부근, 9.72 부근, 12.32 부근, 14.52 부근, 15.34 부근, 17.70 부근, 18.44 부근, 19.52 부근, 22.12 부근 및 23.16 부근

시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 결과는, 도 16, Figure 16 에 나타냈다.

흡습성의 측정 결과는, 도 21, Figure 21 에 나타냈다.

¹H NMR 스펙트럼 (500 ㎒, DMSO-D₆＋D₂O 첨가) :

원소 분석 (측정치) : C : 56.87, H : 5.97, N : 6.08, S : 3.38, Na : 2.78 및 K : 4.14 였다.

용해도 측정 :

37 ℃ 30 분간 진탕 조건에 있어서 : JP2 : 22.5 ㎍/㎖, 물 : 2.2 ㎍/㎖

37 ℃ 24 시간 진탕 조건에 있어서 : JP2 : 968.5 ㎍/㎖, 물 : 940.7 ㎍/㎖

(실시예 7)

4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산의 모노 p-톨루엔술폰산염

4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate mono p-toluenesulfonate

의 결정

[화학식 13]

의 1 (p-톨루엔술폰산) 염의 결정

4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산 (2 g)

에 아세톤을 100 ㎖ 첨가하고, 1 ㏖/ℓ p-톨루엔술폰산 수용액 (2.7 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1 일간 연속 교반하여, 여과 채취하였다. 그 후 감압하 건조시켜, 표기 화합물 2.0 g (80 ％) 을 얻었다.

분말 X 선 회절 패턴을 도 9, Figure 9 에 나타냈다.

분말 X 선 (선원 Cu) 에 있어서의 특징적인 피크 (2θ (°)) :

5.44 부근, 7.52 부근, 10.06 부근, 12.04 부근, 12.82 부근, 15.12 부근, 16.42 부근, 18.28 부근, 19.28 부근 및 23.12 부근

시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 결과는, 도 17, Figure 17 에 나타냈다.

흡습성의 측정 결과는, 도 22, Figure 22 에 나타냈다.

¹H NMR 스펙트럼 (500 ㎒, DMSO-D₆) :

원소 분석 (측정치) : C : 62.10, H : 5.95, N : 5.78 및 O : 18.55

용해도 측정 :

37 ℃ 30 분간 진탕 조건에 있어서 :

JP1 : 0.7 ㎍/㎖, JP2 : 61.7 ㎍/㎖, 물 : 0.2 ㎍/㎖, Mc pH 7.5 : 639.3 ㎍/㎖,

37 ℃ 24 시간 진탕 조건에 있어서 :

JP1 : 0.1 ㎍/㎖, JP2 : 87.5 ㎍/㎖, 물 : 0.2 ㎍/㎖, 옅게 한 매킬베인 (McIlvaine) 완충액 pH 6.0 : 1058.4 ㎍/㎖

(실시예 8)

4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산의 모노 피페라진염

4-[2-(4-{[2-({3-[(trans-4-carboxylatocyclohexyl)(ethyl)sulfamoyl]benzoyl}amino)-5-(piperidin-1-yl)benzoyl]amino}phenyl)ethyl]benzoate mono piperazine

의 결정

[화학식 14]

의 1 피페라진염의 결정

에 무수 피페라진 176 ㎎ 과 아세토니트릴을 50 ㎖ 첨가하고, 실온에서 2 일간 연속 교반하여, 여과 채취하였다. 그 후 감압하 건조시켜, 표기 화합물 760 ㎎ (85 ％) 을 얻었다.

분말 X 선 회절 패턴을 도 10, Figure 10 에 나타냈다.

분말 X 선 (선원 Cu) 에 있어서의 특징적인 피크 (2θ (°)) :

4.54 부근, 7.02 부근, 9.12 부근, 10.82 부근, 13.70 부근, 15.18 부근, 18.32 부근, 20.00 부근, 22.84 부근 및 23.66 부근

시차열 열 중량 동시 측정 (TG-DTA) 결과는, 도 18, Figure 18 에 나타냈다.

흡습성의 측정 결과는, 도 23, Figure 23 에 나타냈다.

¹H NMR 스펙트럼 (500 ㎒, DMSO-D₆) :

원소 분석 (측정치) : C : 63.60, H : 6.80, N : 9.56, O : 16.04 및 S : 3.80

용해도 측정 :

37 ℃ 30 분간 진탕 조건에 있어서 :

JP1 : 1.4 ㎍/㎖, JP2 : 105.7 ㎍/㎖, 물 : 31.7 ㎍/㎖, Mc pH 6.0 : 3.3 ㎍/㎖

37 ℃ 24 시간 진탕 조건에 있어서 :

JP1 : 1.4 ㎍/㎖, JP2 : 137.8 ㎍/㎖, 물 : 429.5 ㎍/㎖, Mc pH 6.0 : 0.2 ㎍/㎖

(참고예 1)

4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산

(1a) 메틸 4-(2-{4-[(5-플루오로-2-니트로벤조일)아미노]페닐}에틸)벤조에이트

[화학식 15]

5-플루오로-2-니트로벤조산 (4.07 g) 과 메틸 4-[2-(4-아미노페닐)에틸]벤조에이트 (CAS registry number : 1346136-01-3, WO2011136269) (5.10 g)

의 DCM (70 ㎖) 현탁액에 WSC (5.74 g) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨과 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르 중에서 갈아 으깨서, 여과 채취하고, 감압하 건조시켜, 표기 화합물 6.70 g (79 ％) 을 박황색 고체로서 얻었다.

(1b) 메틸 4-[2-(4-{[2-니트로-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조에이트

[화학식 16]

참고예 (1a) 에서 얻어진 화합물 (9.42 g) 과 피페리딘 (6.6 ㎖)

의 THF (70 ㎖) 용액을 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물과 아세트산에틸 중에서 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸/헥산 중에서 갈아 으깨서, 여과 채취하고, 감압하 건조시켜,

표기 화합물 10.3 g (95 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.

(1c) 메틸 4-[2-(4-{[2-아미노-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조에이트

[화학식 17]

참고예 (1b) 에서 얻어진 화합물 (10.3 g)

과 팔라듐탄소 (10 wt％, 2.0 g) 의 THF/에탄올/메탄올 (1 : 1 : 1, 150 ㎖) 현탁액을 수소 분위기하 50 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여,

표기 화합물 9.30 g (96 ％) 을 녹색 아모르퍼스로서 얻었다.

(1d) 메틸 4-{2-[4-({2-[(3-{에틸[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조일)아미노]-5-(피페리딘-1-일)벤조일}아미노)페닐]에틸}벤조에이트

[화학식 18]

3-{에틸[트랜스-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실]설파모일}벤조산 (CAS registry number : 1346136-17-1, WO2011136269) (9.0 g) 과 참고예 (1c) 에서 얻어진 화합물 (9.29 g),

HBTU (15.4 g), DIPEA (10.6 ㎖) 의 DMF (70 ㎖) 용액을 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸 중에서 갈아 으깨서, 여과 채취하고, 감압하 건조시켜,

표기 화합물 15.4 g (94 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.

(1e) 4-[2-(4-{[2-({3-[(트랜스-4-카르복시시클로헥실)(에틸)설파모일]벤조일}아미노)-5-(피페리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)에틸]벤조산

[화학식 19]

참고예 (1d) 에서 얻어진 화합물 (15.4 g)

의 THF/메탄올 (1 : 2, 150 ㎖) 현탁액에, 5 N NaOH 수용액 (19 ㎖) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 가열하고, 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl 을 첨가하고 (반응 혼합물이 백탁하는 양), 물로 희석하고, 그리고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 그리고 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸 중에서 갈아 으깨서, 여과 채취하고, 감압 건조시켜,

표기 화합물 14.7 g (98 ％) 을 황색 고체로서 얻었다.

Claims

식 (I) 을 갖는 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정.
[화학식 1]
제 1 항에 있어서,
염이 2 나트륨염인, 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
수화물이 3 수화물인, 화합물의 염 또는 그 수화물의 결정.
식 (I) 을 갖는 화합물의 2 나트륨염 3 수화물의 결정.
[화학식 2]
제 4 항에 있어서,
선원으로서 Cu 를 사용한 분말 X 선 해석에 있어서, 2θ (°) 가, 5.72 부근, 10.10 부근, 10.96 부근, 11.98 부근, 13.34 부근, 15.02 부근, 17.26 부근, 20.26 부근, 21.66 부근 및 22.36 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정 (α 결정).
제 2 항에 있어서,
선원으로서 Cu 를 사용한 분말 X 선 해석에 있어서, 2θ (°) 가, 5.82 부근, 9.78 부근, 11.18 부근, 12.26 부근, 12.86 부근, 15.38 부근, 16.34 부근, 18.34 부근, 19.68 부근 및 22.54 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정 (β 결정).
제 2 항에 있어서,
선원으로서 Cu 를 사용한 분말 X 선 해석에 있어서, 2θ (°) 가, 5.82 부근, 9.78 부근, 11.18 부근, 12.26 부근, 12.86 부근, 15.38 부근, 16.34 부근, 18.34 부근, 19.68 부근 및 22.54 부근에 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정 (γ 결정).
제 2 항에 있어서,
선원으로서 Cu 를 사용한 분말 X 선 해석에 있어서, 2θ (°) 가, 6.04 부근에만 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 결정 (δ 결정).
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는 의약 조성물.
제 9 항에 있어서,
인의 취입 저해제로서 사용하기 위한 의약 조성물.
제 9 항에 있어서,
고인혈증의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
고인혈증의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물을 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 결정의 사용.
제 1 항 내지 제 8 항에 있어서,
고인혈증의 예방 또는 치료에 있어서의 사용을 위한 결정.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 기재된 결정의 유효량을 투여하는 것에 의한 고인혈증의 예방 또는 치료 방법.