JP2014510139A - 固体形態のhiv阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規の結晶形態の(2S)−2−tert−ブトキシ−2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−2−メチルキノリン−3−イル)酢酸、その塩酸塩、新規の結晶形態の塩酸塩、それらの調製のための方法、それらの医薬組成物およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置におけるこれらの使用に関する。本発明の別の実施形態は、少なくとも1種の他の抗ウイルス剤をさらに含む、上記医薬組成物である。
Description
(関連出願に対する相互参照)
本出願は、2011年4月4日に出願された米国仮特許出願第61/471,655号および2011年5月3日に出願された米国仮特許出願第61/481,908号の利益を米国特許法§119(e)の下、主張する。これらの出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。
本出願は、2011年4月4日に出願された米国仮特許出願第61/471,655号および2011年5月3日に出願された米国仮特許出願第61/481,908号の利益を米国特許法§119(e)の下、主張する。これらの出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。
(背景)
(分野)
本発明は、本明細書中に記載されているような、新規の塩形態の化合物(I)、新規の結晶形態の化合物(I)および新規の結晶形態の化合物(I)の塩酸塩、それらの調製のための方法、それらの医薬組成物、ならびにヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置におけるこれらの使用に関する。
(分野)
本発明は、本明細書中に記載されているような、新規の塩形態の化合物(I)、新規の結晶形態の化合物(I)および新規の結晶形態の化合物(I)の塩酸塩、それらの調製のための方法、それらの医薬組成物、ならびにヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置におけるこれらの使用に関する。
(関連技術の説明)
化合物(I)、(2S)−2−tert−ブトキシ−2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−2−メチルキノリン−3−イル)酢酸は、HIV非触媒部位インテグラーゼ阻害剤である。
化合物(I)、(2S)−2−tert−ブトキシ−2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−2−メチルキノリン−3−イル)酢酸は、HIV非触媒部位インテグラーゼ阻害剤である。
創薬において、厳しい薬学的要求事項および仕様を満たすための製剤化を可能にすることができる化合物を生成することが必要である。これは通常、薬物の安定した結晶形態の使用を通して達成される。非溶媒和物の安定した結晶形態を生成することも望ましい。薬物が溶媒和物形態として存在する場合、薬物形態中の溶媒の量を制御する必要がある。容易に製造され、大規模で、コスト効率の高い方式で生産され得る薬物形態を選択することが望ましい。本発明は、これらの必要性を満たし、関連するさらなる利点を提供する。
(簡単な要旨)
本発明は、HIV感染の処置に有用な新規の塩形態の化合物(I)、新規の結晶形態の化合物(I)および新規の結晶形態の化合物(I)の塩酸塩を提供する。
本発明は、HIV感染の処置に有用な新規の塩形態の化合物(I)、新規の結晶形態の化合物(I)および新規の結晶形態の化合物(I)の塩酸塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、化合物(I)の塩酸塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、8.1、9.3、11.2、13.0、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、8.1、9.3、11.2、13.0、28.4、28.6、10.4、12.1、18.8、19.8、22.1および22.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、図1に示されているものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、A型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、A型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、および21.8ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、171.0、146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、および21.8ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、171.0、158.7、154.2、150.5、146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、28.7および21.8ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、171.0、158.7、154.2、150.5、146.7、140.4、136.9、133.0、129.8、128.8、125.8、123.1、121.4、118.5、115.9、110.7、78.1、72.2、65.2、28.7および21.8ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターン、ならびに146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、および21.8ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、図3に示されているものと実質的に同じ13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、7.2、8.9および10.7°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶B型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、7.2、8.9、9.7、10.7、12.0および12.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶B型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、7.2、8.9、9.7、10.7、12.0、12.6、16.2、16.8、18.3および21.0°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶B型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、B型と表示された図4に示されているものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する、結晶B型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、B型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶B型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、7.2、8.9および10.7°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、B型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶B型での化合物(I)の結晶性塩酸塩である。
本発明の別の実施形態は、溶媒和物または非溶媒和物のいずれかとしての結晶形態での化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、11.4および12.8°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態Iでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、10.3、11.4、12.3、12.8、14.3、18.9、19.4、19.8および21.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態Iでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、図5に示されているものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する、結晶形態Iでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、175.2、155.8、142.3、135.5、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態Iでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、175.2、158.5、155.8、150.5、148.1、147.9、144.9、142.3、135.5、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態Iでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、175.2、158.5、155.8、150.5、148.1、147.9、144.9、142.3、135.5、28.6、27.6および23.9ppm pmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態Iでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、175.2、158.5、155.8、150.5、148.1、147.9、144.9、142.3、135.5、132.0、131.0、129.5、129.2、127.0、118.6、118.2、110.7、75.7、71.6、65.4、28.6、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態Iでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、11.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターン、ならびに175.2、155.8、142.3、135.5、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態Iでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、図6に示されているものと実質的に同じ13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態Iでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、6.0、6.7および13.5°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、6.0、6.7、10.5、10.9、13.5および16.7°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、6.0、6.7、10.5、10.9、12.5、13.5、16.7、17.8、19.8および21.8°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、図8に示されているものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、図9に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶形態IIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、6.0、6.7および13.5°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、図9に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶形態IIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、5.0および16.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、5.0、9.7、10.0、10.5、10.9、11.8、12.2、13.5、13.8、14.8、15.6、17.0、17.6および19.8°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、図10に示されているものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、図11に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶形態IIIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、5.0および16.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、図11に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶形態IIIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピークを有し、171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1および142.7ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピークを有し、171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1、142.7、28.5および23.1ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピークを有し、171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.0、148.5、147.5、147.0、145.1、142.7、136.4、132.9、131.9、130.6、129.8、128.6、127.7、126.8、126.1、117.8、117.4、115.8、110.7、109.4、75.8、75.5、74.2、71.7、69.8、66.7、28.5および23.1ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、5.0および16.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターン、ならびに173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、図11に示されているものと実質的に同じ13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの結晶性化合物(I)である。
本発明の別の実施形態は、化合物(I)の塩酸塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、結晶形態の化合物(I)と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、少なくとも1種の他の抗ウイルス剤をさらに含む、上に記載したような医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、HIV感染しているまたは感染するリスクがあるヒトにおける前記感染の処置のための、上に記載したような医薬組成物の使用である。
本発明の別の実施形態は、治療有効量の、上に記載したような結晶形態での化合物(I)、または結晶形態での化合物(I)を含む上に記載したような組成物を単独で、または一緒または別々に投与される少なくとも1種の他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することによって、ヒトにおけるHIV感染を処置または予防する方法を含む。
本発明の別の実施形態は、治療有効量の、非結晶形態の化合物(I)の塩酸塩、または非結晶形態の化合物(I)の塩酸塩を含む上に記載したような組成物を単独で、または一緒または別々に投与される少なくとも1種の他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することによって、ヒトにおけるHIV感染を処置または予防する方法を含む。
本発明の別の実施形態は、治療有効量の、結晶形態の化合物(I)の塩酸塩、または結晶形態の化合物(I)の塩酸塩を含む上に記載したような組成物を単独で、または一緒または別々に投与される少なくとも1種の他の抗ウイルス剤と組み合わせて、ヒトに投与することによって、ヒトにおけるHIV感染を処置または予防する方法を含む。
ヒトにおけるHIV感染の処置または予防のための医薬品を製造するための、本明細書中に記載されているような結晶形態での化合物(I)の使用もまた本発明の範囲内である。
ヒトにおけるHIV感染の処置または予防のための医薬品を製造するための、本明細書中に記載されているような非結晶形態の化合物(I)の塩酸塩の使用もまた本発明の範囲内である。
ヒトにおけるHIV感染の処置または予防のための医薬品を製造するための、本明細書中に記載されているような結晶形態の化合物(I)の塩酸塩の使用もまた本発明の範囲内である。
本発明の別の実施形態は、結晶形態A型の化合物(I)の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(i)化合物(I)を適切な溶媒(複数可)中に溶解させ、次いでHClの水溶液を加えるステップ;
(ii)ステップ(i)の混合物を、撹拌しながら、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得た混合物をゆっくりと冷却するステップ;
(iv)抗溶媒をゆっくりと加えるステップ;および
(v)ステップ(iv)で得た固形物を収集することによって、化合物(I)の塩酸塩A型を得るステップ
を含むプロセスである。
(i)化合物(I)を適切な溶媒(複数可)中に溶解させ、次いでHClの水溶液を加えるステップ;
(ii)ステップ(i)の混合物を、撹拌しながら、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得た混合物をゆっくりと冷却するステップ;
(iv)抗溶媒をゆっくりと加えるステップ;および
(v)ステップ(iv)で得た固形物を収集することによって、化合物(I)の塩酸塩A型を得るステップ
を含むプロセスである。
本発明の別の実施形態は、結晶形態A型の化合物(I)の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(a)化合物(I)を、室温を超える温度で適切な溶媒中に溶解させ、次いで研磨濾過するステップ;
(b)場合によって、溶液容量を調整するステップ;
(c)溶液温度を冷却するステップ;
(d)水中または脂肪族アルコール中の希HClを加えるステップ;
(e)化合物(I)の塩酸塩のA型結晶の種晶を加えることによって結晶化を開始するステップ;
(f)水中または脂肪族アルコール中の希HClの制御されたゆっくりとした添加により結晶化を継続するステップ;
(g)非極性溶媒の添加により、溶液からさらに生成物を結晶化するステップ;ならびに
(h)濾過および乾燥することによって、化合物(I)の塩酸塩A型の結晶をもたらすステップ
を含むプロセスである。
(a)化合物(I)を、室温を超える温度で適切な溶媒中に溶解させ、次いで研磨濾過するステップ;
(b)場合によって、溶液容量を調整するステップ;
(c)溶液温度を冷却するステップ;
(d)水中または脂肪族アルコール中の希HClを加えるステップ;
(e)化合物(I)の塩酸塩のA型結晶の種晶を加えることによって結晶化を開始するステップ;
(f)水中または脂肪族アルコール中の希HClの制御されたゆっくりとした添加により結晶化を継続するステップ;
(g)非極性溶媒の添加により、溶液からさらに生成物を結晶化するステップ;ならびに
(h)濾過および乾燥することによって、化合物(I)の塩酸塩A型の結晶をもたらすステップ
を含むプロセスである。
本発明の別の実施形態は、結晶形態B型の化合物(I)の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(i)化合物(I)を適切な溶媒(複数可)中に溶解させ、次いでHClの水溶液を加えるステップ;
(ii)溶媒を除去するステップ;
(iii)適切な結晶化溶媒を、ステップ(ii)で得た残渣に加えるステップ;
(iv)ステップ(iii)からの混合物を、結晶が形成されるまで放置するステップ;および
(v)沈殿した結晶を単離することによって、化合物(I)の塩酸塩B型を得るステップ
を含むプロセスである。
(i)化合物(I)を適切な溶媒(複数可)中に溶解させ、次いでHClの水溶液を加えるステップ;
(ii)溶媒を除去するステップ;
(iii)適切な結晶化溶媒を、ステップ(ii)で得た残渣に加えるステップ;
(iv)ステップ(iii)からの混合物を、結晶が形成されるまで放置するステップ;および
(v)沈殿した結晶を単離することによって、化合物(I)の塩酸塩B型を得るステップ
を含むプロセスである。
本発明の別の実施形態は、結晶性化合物(I)形態Iを調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(i)化合物(I)を室温で適切な溶媒(複数可)中に溶解させるステップ;
(ii)この混合物をある期間の間撹拌するステップ;
(iii)ステップ(ii)の混合物を、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物をこの温度にある期間の間保持するステップ;
(iv)ステップ(iii)で得た混合物をゆっくりと冷却するステップ;
(v)ステップ(iii)からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで室温で放置するステップ;および
(vi)結晶を単離することによって、溶媒(複数可)と共に、化合物(I)形態Iを得るステップ
を含むプロセスである。
(i)化合物(I)を室温で適切な溶媒(複数可)中に溶解させるステップ;
(ii)この混合物をある期間の間撹拌するステップ;
(iii)ステップ(ii)の混合物を、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物をこの温度にある期間の間保持するステップ;
(iv)ステップ(iii)で得た混合物をゆっくりと冷却するステップ;
(v)ステップ(iii)からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで室温で放置するステップ;および
(vi)結晶を単離することによって、溶媒(複数可)と共に、化合物(I)形態Iを得るステップ
を含むプロセスである。
本発明の別の実施形態は、結晶性化合物(I)形態IIを調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(i)化合物(I)を室温で適切な溶媒(複数可)中に溶解させるステップ;
(ii)ステップ(i)の混合物を、溶液を得る温度までゆっくりと加熱するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得た溶液をゆっくりと冷却するステップ;
(iv)ステップ(iii)からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで放置するステップ;および
(v)沈殿した結晶を単離することによって、溶媒(複数可)と共に、化合物(I)形態IIを得るステップ
を含むプロセスである。
(i)化合物(I)を室温で適切な溶媒(複数可)中に溶解させるステップ;
(ii)ステップ(i)の混合物を、溶液を得る温度までゆっくりと加熱するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得た溶液をゆっくりと冷却するステップ;
(iv)ステップ(iii)からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで放置するステップ;および
(v)沈殿した結晶を単離することによって、溶媒(複数可)と共に、化合物(I)形態IIを得るステップ
を含むプロセスである。
本発明の別の実施形態は、結晶性化合物(I)形態IIIを調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(i)化合物(I)形態IIを水中でスラリー化するステップ;
(ii)この混合物を、スラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物を、撹拌しながら、この温度である期間の間放置するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得たスラリーをゆっくりと冷却するステップ;および
(iv)結晶を単離することによって、化合物(I)形態IIIを得るステップ
を含むプロセスである。
(i)化合物(I)形態IIを水中でスラリー化するステップ;
(ii)この混合物を、スラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物を、撹拌しながら、この温度である期間の間放置するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得たスラリーをゆっくりと冷却するステップ;および
(iv)結晶を単離することによって、化合物(I)形態IIIを得るステップ
を含むプロセスである。
当業者であれば理解しているように、前述の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、(i)個々に行ってもよいし、または1つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、(ii)列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、(iii)場合によって行ってもよい。
本発明のさらなる目的は、当業者に対して、以下の記載および実施例から生じる。
(詳細な説明)
定義:
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示および文脈を考慮して当業者により与えられることになる意味が与えられるべきである。しかし、本出願全体にわたり使用される場合、反対の意味であることが特定されていない限り、以下の用語は、表示された意味を有する:
化合物(I)、(2S)−2−tert−ブトキシ−2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−2−メチルキノリン−3−イル)酢酸:
定義:
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示および文脈を考慮して当業者により与えられることになる意味が与えられるべきである。しかし、本出願全体にわたり使用される場合、反対の意味であることが特定されていない限り、以下の用語は、表示された意味を有する:
化合物(I)、(2S)−2−tert−ブトキシ−2−(4−(2,3−ジヒドロピラノ[4,3,2−de]キノリン−7−イル)−2−メチルキノリン−3−イル)酢酸:
さらに、当業者であれば理解するように、化合物(I)は、代わりに、両性イオン形態で描写され得る。
「溶媒和物」という用語は、結晶構造内に組み込まれた溶媒の量を含有する結晶性固体を指す。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、水和物を含む。
「非溶媒和物」という用語は、いずれの溶媒分子も具体的な結晶学的位置を占有していない結晶性固体を指す。
物質に関する「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを起こさずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに対して適切であり、妥当な損益比で釣り合いが取れており、物質が医薬組成物中で使用された場合、意図された使用に対して効果的である物質を意味する。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、その酸性または塩基性塩を作製することによって親化合物が改質される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。例えば、このような塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物/臭化水素酸塩、Caエデト酸塩/エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物/塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属からのカチオンと形成され得る(Pharmaceutical salts、Birge,S. M.ら、J. Pharm. Sci.、(1977年)、66巻、1〜19頁もまた参照されたい)。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、慣用的化学的方法により合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、十分な量の適当な塩基または酸と、水あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中で反応させることによって調製することができる。
上述のもの以外の酸の塩、例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用なもの(例えば、トリフルオロ酢酸塩)もまた本発明の一部を構成する。
患者における疾患状態の処置に関して「処置する」という用語は、(i)患者における疾患状態を阻害もしくは改善する、例えば、その発症を止めるもしくは遅延させること;または(ii)患者における疾患状態を緩和する、すなわち、疾患状態の退化もしくは治癒を引き起こすことを含む。HIVの場合、処置は、患者におけるHIVウイルス負荷レベルを減少させることを含む。
「抗ウイルス剤」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒトにおけるウイルスの形成および/または複製を阻害するのに効果的な剤を意味することが意図され、これらに限定されないが、ヒトにおけるウイルスの形成および/または複製に必要な宿主またはウイルスの機序を妨げる剤を含む。「抗ウイルス剤」という用語は、例えば、以下からなる群から選択されるHIVインテグラーゼ触媒部位阻害剤:ラルテグラビル(ISENTRESS(登録商標);Merck);エルビテグラビル(Gilead);ドルテグラビル(soltegravir)(GSK;ViiV);およびGSK1265744(GSK;ViiV);以下からなる群から選択されるHIVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤:アバカビル(ZIAGEN(登録商標);GSK)、ジダノシン(VIDEX(登録商標);BMS)、テノホビル(VIREAD(登録商標);Gilead)、エムトリシタビン(EMTRIVA(登録商標);Gilead)、ラミブジン(EPIVIR(登録商標);GSK/Shire)、スタブジン(ZERIT(登録商標);BMS)、ジドブジン(RETROVIR(登録商標);GSK)、エルブシタビン(Achillion)、およびフェスティナビル(Oncolys);以下からなる群から選択されるHIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤:ネビラピン(VIRAMUNE(登録商標);BI)、エファビレンツ(SUSTIVA(登録商標);BMS)、エトラビリン(INTELENCE(登録商標);J&J)、リルピビリン(TMC278、R278474;J&J)、フォスデビリン(GSK/ViiV)、およびレルシビリン(Pfizer/ViiV);以下からなる群から選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤:アタザナビル(REYATAZ(登録商標);BMS)、ダルナビル(PREZISTA(登録商標);J&J)、インジナビル(CRIXIVAN(登録商標);Merck)、ロピナビル(KELETRA(登録商標);Abbott)、ネルフィナビル(VIRACEPT(登録商標);Pfizer)、サキナビル(INVIRASE(登録商標);Hoffmann−LaRoche)、チプラナビル(APTIVUS(登録商標);BI)、リトナビル(NORVIR(登録商標);Abbott)、およびホスアンプレナビル(LEXIVA(登録商標);GSK/Vertex);以下から選択されるHIV侵入阻害剤:マラビロック(SELZENTRY(登録商標);Pfizer)、エンフュービルタイド(FUZEON(登録商標);Trimeris)、およびBMS−663068(BMS);ならびに以下から選択されるHIV成熟化阻害剤:ベビリマット(Myriad Genetics)を含む。
化合物(I)の塩酸塩
化合物(I)の塩酸塩は、非結晶形態、結晶形態または両方の混合物として単離することができる。非結晶または結晶形態は、溶媒和物または非溶媒和物として存在し得る。
化合物(I)の塩酸塩は、非結晶形態、結晶形態または両方の混合物として単離することができる。非結晶または結晶形態は、溶媒和物または非溶媒和物として存在し得る。
化合物(I)の塩酸塩は、本明細書で「A型」および「B型」と指定されている結晶性多形形態を含む結晶性多形形態として単離することができる。
A型
A型は、非溶媒和物結晶形態の化合物(I)の塩酸塩である。A型は熱的に安定しており、200℃までの加熱中の重量の減少が最小である。A型は、湿気収着/脱離測定に基づき非吸湿性である。A型は、応力条件下で物理的および化学的安定性を示す。A型は、pH2、4.5および6.8において24mg/mlを超える溶解度を有し、pH2.0緩衝液中で4528μg/[cm2×分]の固有溶出速度を有する。A型のXRPDパターンは図1に示されている。A型に対する図1のXRPDパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表1に示されている:
A型は、非溶媒和物結晶形態の化合物(I)の塩酸塩である。A型は熱的に安定しており、200℃までの加熱中の重量の減少が最小である。A型は、湿気収着/脱離測定に基づき非吸湿性である。A型は、応力条件下で物理的および化学的安定性を示す。A型は、pH2、4.5および6.8において24mg/mlを超える溶解度を有し、pH2.0緩衝液中で4528μg/[cm2×分]の固有溶出速度を有する。A型のXRPDパターンは図1に示されている。A型に対する図1のXRPDパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表1に示されている:
本発明の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターン(XRPD)を有する、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、上に記載したように、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターンを有し、13.0°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含む、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、上に記載したように、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターンを有し、10.4、12.1、13.0、18.8、19.8、22.1および22.4°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含む、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
別の実施形態は、図1に示されているものと実質的に同じXRPDパターンを示す、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
別の実施形態は、A型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
別の実施形態は、上に記載したように、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターンを有し、A型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線も示す、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
図3は、結晶性多形の化合物(I)A型の13C−固体核磁気共鳴(ssNMR)スペクトルである。
本発明の実施形態は、146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、および21.8ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
本発明の別の実施形態は、146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、および21.8ppmにおいて化学シフトピークを有し、171.0ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
本発明の別の実施形態は、146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、および21.8ppmにおいて化学シフトピークを有し、171.0、158.7、154.2、150.5および28.7ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
本発明の別の実施形態は、146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、および21.8ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有し、171.0、158.7、154.2、150.5、133.0、129.8、128.8、125.8、118.5、115.9、110.7、78.1、72.2、65.2および28.7ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
別の実施形態は、上に記載したように、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターン、または146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、および21.8ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
別の実施形態は、上に記載したように、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターン、さらに146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、および21.8ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルも有する、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
別の実施形態は、図3に示されているものと実質的に同じ13C−ssNMRスペクトルを示す、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩A型を対象とする。
別の実施形態は、化合物(I)の塩酸塩の分量を対象とし、前記物質の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上述のXRPDまたは13C−ssNMRスペクトルで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるようなA型の結晶性多形の形態で存在する。化合物(I)の塩酸塩の分量におけるこのような量のA型の存在は通常、化合物のXRPD分析を使用して測定可能である。
追加の実施形態は、化合物(I)の塩酸塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象とし、組成物中の前記化合物(I)の塩酸塩の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上述のXRPDまたは13C−ssNMRスペクトルで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるようなA型の結晶性多形の形態で存在する。
追加の実施形態は、化合物(I)の塩酸塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含み、少なくとも1種の他の抗ウイルス剤をさらに含む医薬組成物を対象とし、組成物中の前記化合物(I)の塩酸塩の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上述のXRPDまたは13C−ssNMRスペクトルで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるようなA型の結晶性多形の形態で存在する。
本発明は、A型を生成する条件下で、溶媒中、化合物(I)の塩酸塩を溶液から結晶化するステップを含む、A型を調製するためのプロセスを提供する。A型が形成される正確な条件は経験的に決定されてもよく、それは、実践において適切であることが見出された方法を与えることが唯一可能である。当業者であれば理解しているように、以下の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、(i)個々に行ってもよいし、または1つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、(ii)列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、(iii)場合によって行ってもよい。
A型の化合物(I)の塩酸塩は、以下のステップを含むプロセスで調製され得ることが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である:
(i)化合物(I)を適切な溶媒(複数可)中に溶解させ、次いでHClの水溶液を加えるステップ;
(ii)ステップ(i)の混合物を、撹拌しながら、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得た混合物を、例えば5℃/時間の速度でゆっくりと冷却するステップ;
(iv)抗溶媒、例えば、イソプロパノールなどをゆっくりと加えるステップ;および
(v)ステップ(iv)で得た固形物を収集することによって、化合物(I)の塩酸塩A型を得るステップ。
(i)化合物(I)を適切な溶媒(複数可)中に溶解させ、次いでHClの水溶液を加えるステップ;
(ii)ステップ(i)の混合物を、撹拌しながら、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得た混合物を、例えば5℃/時間の速度でゆっくりと冷却するステップ;
(iv)抗溶媒、例えば、イソプロパノールなどをゆっくりと加えるステップ;および
(v)ステップ(iv)で得た固形物を収集することによって、化合物(I)の塩酸塩A型を得るステップ。
ステップ(i)において、本プロセスで利用し得る適切な溶媒には、脂肪族アルコール、例えば、エタノール(例えば、変性したもの、200プルーフまたは100%純粋なもの)、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロエタン、メチル−t−ブチル−エーテルまたは水が含まれる。
生成したA型の結晶は、当技術分野で公知のいずれかの慣用的方法で回収され得る。
最終ステップ(v)において、ステップ(iv)で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。
A型の化合物(I)の塩酸塩は、代わりに以下のステップを含むプロセスで調製され得ることが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である:
(a)化合物(I)を、室温を超える温度で適切な溶媒中に溶解させ、次いで研磨濾過するステップ;
(b)場合によって、溶液容量を調整する、例えば、溶液容量を元の容量の50〜75%に調整するステップ;
(c)溶液温度を冷却する、例えば、温度をおよそ10〜40℃だけ低下させ、好ましくは冷却後の温度をおよそ40〜60℃とするステップ;
(d)水中、または脂肪族アルコール、例えば、イソプロピルアルコールもしくはエチルアルコールなど、好ましくはイソプロピルアルコール中の希HClを加えるステップ;
(e)化合物(I)の塩酸塩のA型結晶の種晶を加えることによって結晶化を開始するステップ;
(f)水中、または脂肪族アルコール、例えば、イソプロピルアルコールもしくはエチルアルコールなど、好ましくはイソプロピルアルコール中の希HClの制御されたゆっくりとした添加により結晶化を、例えば、およそ1当量が加えられるまで継続するステップ;
(g)非極性溶媒、例えば、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、および他の抗溶媒、例えば、メチル−t−ブチルエーテル、酢酸ブチルなど、好ましくはヘプタンの添加により、溶液からさらに生成物を結晶化するステップ;ならびに
(h)濾過および乾燥することによって、化合物(I)の塩酸塩A型の結晶をもたらすステップ。
(a)化合物(I)を、室温を超える温度で適切な溶媒中に溶解させ、次いで研磨濾過するステップ;
(b)場合によって、溶液容量を調整する、例えば、溶液容量を元の容量の50〜75%に調整するステップ;
(c)溶液温度を冷却する、例えば、温度をおよそ10〜40℃だけ低下させ、好ましくは冷却後の温度をおよそ40〜60℃とするステップ;
(d)水中、または脂肪族アルコール、例えば、イソプロピルアルコールもしくはエチルアルコールなど、好ましくはイソプロピルアルコール中の希HClを加えるステップ;
(e)化合物(I)の塩酸塩のA型結晶の種晶を加えることによって結晶化を開始するステップ;
(f)水中、または脂肪族アルコール、例えば、イソプロピルアルコールもしくはエチルアルコールなど、好ましくはイソプロピルアルコール中の希HClの制御されたゆっくりとした添加により結晶化を、例えば、およそ1当量が加えられるまで継続するステップ;
(g)非極性溶媒、例えば、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、および他の抗溶媒、例えば、メチル−t−ブチルエーテル、酢酸ブチルなど、好ましくはヘプタンの添加により、溶液からさらに生成物を結晶化するステップ;ならびに
(h)濾過および乾燥することによって、化合物(I)の塩酸塩A型の結晶をもたらすステップ。
ステップ(a)において、適切な溶媒は、脂肪族アルコール、好ましくはエチルアルコールまたはイソプロピルアルコール、より好ましくはエチルアルコールであってよい。室温を超える温度は、例えば50〜90℃、好ましくは65〜85℃、より好ましくは75〜80℃であってよい。
生成したA型の結晶は、当技術分野で公知のいずれかの慣用的方法で回収され得る。
最終ステップ(h)において、ステップ(g)で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
B型
B型は、溶媒和物結晶形態の化合物(I)の塩酸塩である。化合物(I)B型のXRPDパターンは図4に示されている。B型に対する図4のXRPDパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表2に示されている:
B型は、溶媒和物結晶形態の化合物(I)の塩酸塩である。化合物(I)B型のXRPDパターンは図4に示されている。B型に対する図4のXRPDパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表2に示されている:
本発明の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、7.2、8.9および10.7°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶性多形の化合物(I)B型を対象とする。
別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、7.2、8.9および10.7°2θ(±0.2°2θ)のピークを含み、9.7、12.0および12.6°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含むXRPDパターンを有する結晶性多形の化合物(I)B型を対象とする。
別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、7.2、8.9および10.7°2θ(±0.2°2θ)のピークを含み、9.7、12.0、12.6、16.2、16.8、18.3および21.0°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含むXRPDパターンを有する、結晶性多形の化合物(I)B型を対象とする。
別の実施形態は、図4に示されているものと実質的に同じXRPDパターンを有する、結晶性多形の化合物(I)B型を対象とする。
本発明の実施形態は、B型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を示す、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩B型を対象とする。
別の実施形態は、上に記載したように、7.2、8.9および10.7°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターンを有し、B型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線も示す、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩B型を対象とする。
別の実施形態は、化合物(I)の塩酸塩の分量を対象とし、前記物質の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上述のXRPDで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるようなB型の結晶性多形の形態で存在する。化合物(I)の塩酸塩の分量におけるこのような量のB型の存在は通常、化合物のXRPD分析を使用して測定可能である。
追加の実施形態は、化合物(I)の塩酸塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象とし、組成物中の前記化合物(I)の塩酸塩の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上で定義されたようなB型の結晶性多形の形態で存在する。
追加の実施形態は、化合物(I)の塩酸塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含み、少なくとも1種の他の抗ウイルス剤をさらに含む医薬組成物を対象とし、組成物中の前記化合物(I)の塩酸塩の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上で定義されたようなB型の結晶性多形の形態で存在する。
本発明は、B型を生成する条件下で、溶媒中、化合物(I)の塩酸塩を溶液から結晶化するステップを含む、B型を調製するためのプロセスを提供する。B型が形成される正確な条件は経験的に決定されてもよく、それは、実践において適切であることが見出された方法を与えることが唯一可能である。当業者であれば理解しているように、以下の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、(i)個々に行ってもよいし、または1つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、(ii)列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、(iii)場合によって行ってもよい。
B型の化合物(I)の塩酸塩は、以下のステップを含むプロセスで調製し得ることが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である:
(i)化合物(I)を適切な溶媒(複数可)中に溶解させ、次いでHClの水溶液を加えるステップ;
(ii)溶媒を除去するステップ;
(iii)適切な結晶化溶媒を、ステップ(ii)で得た残渣に加えるステップ;
(iv)ステップ(iii)からの混合物を、結晶が形成されるまで放置するステップ;および
(v)沈殿した結晶を単離することによって、化合物(I)の塩酸塩B型を得るステップ。
(i)化合物(I)を適切な溶媒(複数可)中に溶解させ、次いでHClの水溶液を加えるステップ;
(ii)溶媒を除去するステップ;
(iii)適切な結晶化溶媒を、ステップ(ii)で得た残渣に加えるステップ;
(iv)ステップ(iii)からの混合物を、結晶が形成されるまで放置するステップ;および
(v)沈殿した結晶を単離することによって、化合物(I)の塩酸塩B型を得るステップ。
ステップ(i)において、本プロセスで利用し得る適切な溶媒には、例えば、トルエンまたはアニソールが含まれる。
生成したB型の結晶は、当技術分野で公知のいずれかの慣用的方法で回収され得る。
最終ステップ(v)において、ステップ(iv)で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。
このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
化合物(I)−結晶性多形形態
化合物(I)は、非結晶形態、結晶形態または両方の混合物として単離することができる。非結晶性または結晶形態は、溶媒和物または非溶媒和物として存在し得る。
化合物(I)は、非結晶形態、結晶形態または両方の混合物として単離することができる。非結晶性または結晶形態は、溶媒和物または非溶媒和物として存在し得る。
化合物(I)は、「形態I」、「形態II」および「形態III」と本明細書で指定された結晶性多形形態を含めた結晶性多形形態として単離することができる。
化合物(I)形態I
化合物(I)形態IのXRPDパターンは図5に示されている。形態Iは、溶媒がカプセル化された結晶形態であり、カプセル化された溶媒は、溶融するまで取り出すことができない。溶媒は、慣用的技法、例えば、乾燥、水蒸気拡散および高温スラリー法などを介して除去することはできない。形態Iの溶媒和物は、異なる溶媒系から生成された場合、図7に示されているように異なるDSCプロファイルを有する。形態Iでの溶媒のカプセル化は、単結晶X線回折で確認する。形態Iに対する図5のXRPDパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表3に示されている:
化合物(I)形態IのXRPDパターンは図5に示されている。形態Iは、溶媒がカプセル化された結晶形態であり、カプセル化された溶媒は、溶融するまで取り出すことができない。溶媒は、慣用的技法、例えば、乾燥、水蒸気拡散および高温スラリー法などを介して除去することはできない。形態Iの溶媒和物は、異なる溶媒系から生成された場合、図7に示されているように異なるDSCプロファイルを有する。形態Iでの溶媒のカプセル化は、単結晶X線回折で確認する。形態Iに対する図5のXRPDパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表3に示されている:
別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、上に記載したように、11.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含み、12.8°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含むXRPDパターンを有する、結晶性多形の化合物(I)形態Iを対象とする。
別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、上に記載したように、11.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含み、10.3、12.3、12.8、14.3、18.9、19.4、19.8および21.6°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含むXRPDパターンを有する、結晶性多形の化合物(I)形態Iを対象とする。
別の実施形態は、図5に示されているものと実質的に同じXRPDパターンを示す、結晶性多形の化合物(I)形態Iを対象とする。
図6は、結晶性多形の化合物(I)形態Iの13C−固体核磁気共鳴(ssNMR)スペクトルである。
本発明の実施形態は、175.2、155.8、142.3、135.5、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)形態Iを対象とする。
本発明の別の実施形態は、175.2、155.8、142.3、135.5、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピークを有し、158.5、150.5、148.1、147.9および144.9ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)形態Iを対象とする。
本発明の別の実施形態は、175.2、155.8、142.3、135.5、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピークを有し、158.5、150.5、148.1、147.9、144.9および28.6ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)形態Iを対象とする。
本発明の別の実施形態は、175.2、155.8、142.3、135.5、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピークを有し、158.5、150.5、148.1、147.9、144.9、132.0、131.0、129.5、129.2、127.0、118.6、118.2、110.7、75.7、71.6、65.4および28.6ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)形態Iを対象とする。
別の実施形態は、上に記載したように、11.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターン、または175.2、155.8、142.3、135.5、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)形態Iを対象とする。
別の実施形態は、上に記載したように11.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターン、さらに175.2、155.8、142.3、135.5、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルも有する、結晶性多形の化合物(I)形態Iを対象とする。
別の実施形態は、図6に示されているものと実質的に同じ13C−ssNMRスペクトルを示す、結晶性多形の化合物(I)形態Iを対象とする。
別の実施形態は、化合物(I)の分量を対象とし、前記物質の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上述のXRPDまたは13C−ssNMRで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるような形態Iの結晶性多形の形態で存在する。化合物(I)の分量におけるこのような量の形態Iの存在は通常、化合物のXRPD分析を使用して測定可能である。
追加の実施形態は、化合物(I)と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物(I)の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上述のXRPDまたは13C−ssNMRで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるような形態Iの結晶性多形の形態で存在する。
追加の実施形態は、化合物(I)と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含み、少なくとも1種の他の抗ウイルス剤をさらに含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物(I)の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上述のXRPDで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるような形態Iの結晶性多形の形態で存在する。
本発明は、形態Iを生成する条件下で、溶媒中、化合物(I)を溶液から結晶化するステップを含む、形態Iを調製するためのプロセスを提供する。形態Iが形成される正確な条件は経験的に決定されてもよく、それは、実践において適切であることが見出された方法を与えることが唯一可能である。当業者であれば理解しているように、以下の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、(i)個々に行ってもよいし、または1つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、(ii)列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、(iii)場合によって行ってもよい。
化合物(I)形態Iは、以下のステップを含むプロセスで調製され得ることが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である:
(i)化合物(I)を室温で適切な溶媒(複数可)中に溶解させるステップ;
(ii)この混合物をある期間の間撹拌するステップ;
(iii)ステップ(ii)の混合物を、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物をこの温度にある期間の間保持するステップ;
(iv)ステップ(iii)で得た混合物をゆっくりと冷却するステップ;
(v)ステップ(iii)からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで室温で放置するステップ;および
(vi)結晶を単離することによって、溶媒(複数可)と共に、化合物(I)形態Iを得るステップ。
(i)化合物(I)を室温で適切な溶媒(複数可)中に溶解させるステップ;
(ii)この混合物をある期間の間撹拌するステップ;
(iii)ステップ(ii)の混合物を、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物をこの温度にある期間の間保持するステップ;
(iv)ステップ(iii)で得た混合物をゆっくりと冷却するステップ;
(v)ステップ(iii)からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで室温で放置するステップ;および
(vi)結晶を単離することによって、溶媒(複数可)と共に、化合物(I)形態Iを得るステップ。
ステップ(i)において、適切な溶媒は、例えば、アセトン、メタノール、エタノール(例えば、変性したもの、200プルーフまたは100%純粋なもの)、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン/水、メタノール/水、エタノール/水またはテトラヒドロフラン/ヘプタンである。
生成した形態Iの結晶は、当技術分野で公知のいずれかの慣用的方法で回収され得る。
最終ステップ(vi)において、ステップ(v)で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。
このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
化合物(I)形態II
形態IIは溶媒和物結晶形態である。化合物(I)形態IIのXRPDパターンは図8に示されている。形態IIに対する図8のXRPDパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表4に示されている:
形態IIは溶媒和物結晶形態である。化合物(I)形態IIのXRPDパターンは図8に示されている。形態IIに対する図8のXRPDパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表4に示されている:
本発明の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、6.0、6.7および13.5°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIを対象とする。
別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、6.0、6.7および13.5°2θ(±0.2°2θ)のピークを含み、10.5、10.9および16.7°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含むXRPDパターンを有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIを対象とする。
別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、6.0、6.7および13.5°2θ(±0.2°2θ)のピークを含み、10.5、10.9、12.5、16.7、17.8、19.8および21.8°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含むXRPDパターンを有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIを対象とする。
別の実施形態は、図8に示されているものと実質的に同じXRPDパターンを有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIを対象とする。
本発明の実施形態は、図9に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を示す、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩、形態IIを対象とする。
別の実施形態は、上に記載したように、6.0、6.7および13.5°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターンを有し、図9に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線も示す、結晶性多形の化合物(I)の塩酸塩、形態IIを対象とする。
別の実施形態は、化合物(I)の分量を対象とし、前記物質の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上述のXRPDで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるような形態IIの結晶性多形の形態で存在する。化合物(I)の分量におけるこのような量の形態IIの存在は通常、化合物のXRPD分析を使用して測定可能である。
追加の実施形態は、化合物(I)と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物(I)の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上で定義されたような形態IIの結晶性多形の形態で存在する。
追加の実施形態は、化合物(I)と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含み、少なくとも1種の他の抗ウイルス剤をさらに含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物(I)の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上で定義されたような形態IIの結晶性多形の形態で存在する。
本発明は、形態IIを生成する条件下で、溶媒中、化合物(I)を溶液から結晶化するステップを含む、形態IIを調製するためのプロセスを提供する。形態IIが形成される正確な条件は経験的に決定されてもよく、それは、実践において適切であることが見出された方法を与えることが唯一可能である。当業者であれば理解しているように、以下の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、(i)個々に行ってもよいし、または1つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、(ii)列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、(iii)場合によって行ってもよい。
化合物(I)形態IIは、以下のステップを含むプロセスで調製されてもよいことが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である:
(i)化合物(I)を室温で適切な溶媒(複数可)中に溶解させるステップ;
(ii)ステップ(i)の混合物を、溶液を得る温度までゆっくりと加熱するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得た溶液を、例えば5℃/時間の速度でゆっくりと冷却するステップ;
(iv)ステップ(iii)からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで放置するステップ;および
(v)沈殿した結晶を単離することによって、溶媒を伴う化合物(I)形態IIを得るステップ。
(i)化合物(I)を室温で適切な溶媒(複数可)中に溶解させるステップ;
(ii)ステップ(i)の混合物を、溶液を得る温度までゆっくりと加熱するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得た溶液を、例えば5℃/時間の速度でゆっくりと冷却するステップ;
(iv)ステップ(iii)からの混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで放置するステップ;および
(v)沈殿した結晶を単離することによって、溶媒を伴う化合物(I)形態IIを得るステップ。
ステップ(i)において、適切な溶媒には、例えば、メチル−t−ブチルエーテル、メチル−t−ブチルエーテル/水または酢酸ブチル、好ましくはメチル−t−ブチルエーテルが含まれる。
生成した形態IIの結晶は、当技術分野で公知のいずれかの慣用的方法で回収され得る。
最終ステップ(v)において、ステップ(iv)で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。
このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
化合物(I)形態III
化合物(I)形態IIIのXRPDパターンは図10に示されている。形態IIIは非溶媒和物結晶形態である。形態IIIに対する図10のXRPDパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表5に示されている:
化合物(I)形態IIIのXRPDパターンは図10に示されている。形態IIIは非溶媒和物結晶形態である。形態IIIに対する図10のXRPDパターンの特徴的ピーク位置および相対強度が表5に示されている:
本発明の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、5.0および16.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
別の実施形態は、CuKα線を使用して測定した場合、5.0および16.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含み、9.7、10.0、10.5、10.9、11.8、12.2、13.5、13.8、14.8、15.6、17.0、17.6および19.8°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含むXRPDパターンを有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
別の実施形態は、図10に示されているものと実質的に同じXRPDパターンを示す、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
本発明の実施形態は、図11に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
本発明の実施形態は、上に記載したように、5.0および16.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターンを有し、図11に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線も示す、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
図12は、結晶性多形の化合物(I)形態IIIの13C−固体核磁気共鳴(ssNMR)スペクトルである。
本発明の実施形態は、173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
本発明の別の実施形態は、173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピークを有し、171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1および142.7ppmの化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
本発明の別の実施形態は、173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピークを有し、171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1、142.7、28.5および23.1ppmの化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
本発明の別の実施形態は、173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピークを有し、171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1、142.7、136.4、132.9、131.9、130.6、129.8、128.6、127.7、126.8、126.1、117.8、117.4、115.8、110.7、109.4、75.8、75.5、74.2、71.7、69.8、66.7、28.5および23.1ppmの化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
別の実施形態は、上に記載したように、5.0および16.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターン、または173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
別の実施形態は、上に記載したように、5.0および16.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含むXRPDパターンを有し、さらに173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルも有する、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
別の実施形態は、図12に示されているものと実質的に同じ13C−ssNMRスペクトルを示す、結晶性多形の化合物(I)形態IIIを対象とする。
本発明は、形態IIIを生成する条件下で、溶媒中、化合物(I)を溶液から結晶化するステップを含む、形態IIIを調製するためのプロセスを提供する。形態IIIが形成される正確な条件は経験的に決定されてもよく、それは、実践において適切であることが見出された方法を与えることが唯一可能である。当業者であれば理解しているように、以下の合成プロセスのそれぞれにおいて、列挙されたステップは、(i)個々に行ってもよいし、または1つもしくは複数のステップを合わせて単一ステップにして行ってもよく、(ii)列挙された順序または代替の順序で行ってもよく、(iii)場合によって行ってもよい。
化合物(I)形態IIIは、以下のステップを含むプロセスで調製されてもよいことが見出され、このプロセスもまた本発明の実施形態である:
(i)化合物(I)形態IIを水中でスラリー化するステップ;
(ii)この混合物を、スラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物を、撹拌しながら、この温度である期間の間放置するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得たスラリーを、例えば5℃/時間の速度でゆっくりと冷却するステップ;および
(iv)結晶を単離することによって、化合物(I)形態IIIを得るステップ。
(i)化合物(I)形態IIを水中でスラリー化するステップ;
(ii)この混合物を、スラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、この混合物を、撹拌しながら、この温度である期間の間放置するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得たスラリーを、例えば5℃/時間の速度でゆっくりと冷却するステップ;および
(iv)結晶を単離することによって、化合物(I)形態IIIを得るステップ。
最終ステップ(iv)において、ステップ(iii)で得た生成した固体は、慣用的収集技法および高温乾燥技法、例えば、濾過および真空オーブンを使用して、収集し、高温で乾燥させてもよい。
このプロセスステップは当然、慣用的かき混ぜ技法、例えば、撹拌、およびこのプロセスを促進するとしてよく理解されているような他の慣用的技法により促進され得る。
別の実施形態は、化合物(I)の分量を対象とし、前記物質の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上述のXRPDで定義された実施形態のいずれかにより特徴づけられるような形態IIIの結晶性多形の形態で存在する。化合物(I)の分量におけるこのような量の形態IIIの存在は通常、化合物のXRPD分析を使用して測定可能である。
追加の実施形態は、化合物(I)と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物(I)の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上で定義されたような形態IIIの結晶性多形の形態で存在する。
追加の実施形態は、化合物(I)と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含み、少なくとも1種の他の抗ウイルス剤をさらに含む医薬組成物を対象とし、組成物中の化合物(I)の少なくとも50%、好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは100%が、結晶形態、例えば、上で定義されたような形態IIIの結晶性多形の形態で存在する。
医薬組成物および方法
形態I、形態IIおよび形態IIIを含めた上述の結晶形態の化合物(I)、非結晶形態の化合物(I)の塩酸塩、結晶形態の化合物(I)の塩酸塩(A型およびB型を含む)は、HIVインテグラーゼに対する化合物(I)の実証された抑制活性を考慮すると、抗HIV剤として有用である。したがって、これらの形態はヒトにおけるHIV感染の処置に有用であり、患者におけるHIV感染を処置するため、または1つもしくは複数のその症状を軽減するための医薬組成物の調製のために使用され得る。ある特定の患者に対する適当な投薬量およびレジメンは、当技術分野で公知の方法により、ならびにWO2007/131350およびWO2009/062285での開示を参照することにより決定され得る。一般的にヒトにおけるHIV感染の処置に対する治療有効量が投与される。一実施形態では、単回投与または複数回投与において、一日当たり、成人ヒト一人につき約50mg〜l000mg、より好ましくは約50mg〜約400mgが投与される。
形態I、形態IIおよび形態IIIを含めた上述の結晶形態の化合物(I)、非結晶形態の化合物(I)の塩酸塩、結晶形態の化合物(I)の塩酸塩(A型およびB型を含む)は、HIVインテグラーゼに対する化合物(I)の実証された抑制活性を考慮すると、抗HIV剤として有用である。したがって、これらの形態はヒトにおけるHIV感染の処置に有用であり、患者におけるHIV感染を処置するため、または1つもしくは複数のその症状を軽減するための医薬組成物の調製のために使用され得る。ある特定の患者に対する適当な投薬量およびレジメンは、当技術分野で公知の方法により、ならびにWO2007/131350およびWO2009/062285での開示を参照することにより決定され得る。一般的にヒトにおけるHIV感染の処置に対する治療有効量が投与される。一実施形態では、単回投与または複数回投与において、一日当たり、成人ヒト一人につき約50mg〜l000mg、より好ましくは約50mg〜約400mgが投与される。
任意の特定の患者に対する具体的な最適投薬および治療レジメンは当然、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食生活、投与の時間、排せつ速度、配合製剤、感染の重症度および経過、感染に対する患者の体内動態ならびに治療医の判断を含めた様々な要素に依存することになる。一般的に化合物は、いずれの害のある副作用も有害な副作用も引き起こすことなしに、抗ウイルス性として効果的な結果を一般的に生じることになる濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。
選択された投薬レベルでの、結晶形態の化合物(I)またはその塩酸塩は通常、医薬組成物を介して患者に投与される。例えば、本発明で利用され得る様々なタイプの組成物に関しては、WO2007/131350およびWO2009/062285中の記載を参照されたい。医薬組成物は、経口的に、非経口的に、または埋め込みリザーバーを介して投与してもよい。非経口という用語は、本明細書で使用する場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、および病巣内注射または注入技法が含まれる。経口投与または注射による投与が好ましい。
本発明の医薬組成物は、任意の慣用的な無毒性の薬学的に許容される担体、賦形剤、アジュバント、添加剤またはビヒクルを含有してもよい。場合によっては、製剤のpHを、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整することによって、製剤化された化合物またはそのデリバリー形態の安定性を増強させてもよい。
医薬組成物は、無菌の注射用調製物の形態(例えば、無菌の注射用の水性または油性懸濁物として)であってよい。この懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤(例えばTween80など)および懸濁化剤を使用して当技術分野で公知の技法に従い製剤化してもよい。
医薬組成物はまた、結晶性化合物(I)形態I、形態II、もしくは形態III、化合物(I)の非結晶性塩酸塩、または化合物(I)の結晶性塩酸塩A型もしくはB型と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、別個の経口医薬組成物の形態であってよい。医薬組成物はまた、結晶性化合物(I)形態I、形態II、もしくは形態III、化合物(I)の非結晶性塩酸塩、または化合物(I)の結晶性塩酸塩A型もしくはB型と、1つもしくは複数のさらなる抗ウイルス剤とを含む別個の経口医薬組成物の形態であってもよい。経口医薬組成物は、これらに限定されないが、錠剤、液体入りカプセル剤を含めたカプセル剤(例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル)ならびに水性懸濁剤および液剤を含めた任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与されてもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどもまた通常加えられる。カプセル剤形態での経口投与については、有用な賦形剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。使用され得る軟質ゼラチンカプセルの例には、米国特許第5,985,321号に開示されているものが含まれる。水性懸濁物が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられる。所望する場合、特定の甘味剤および/または香味剤および/または着色剤を加えてもよい。
上に述べられた製剤および組成物に対するして他の適切なビヒクルまたは担体は、標準的な薬学テキスト、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」第19版、Mack Publishing Company、Easton、Penn.、1995年において見出すことができる。
確かに、化合物(I)の結晶性塩酸塩A型またはB型が、液体ビヒクル中で製剤化される(例えば、経口投与のための液体の溶液もしくは懸濁物として、または注入により(例えば、液体入りカプセル剤が挙げられる))場合、化合物(I)の結晶性塩酸塩A型およびB型はこれらの結晶性質を失う。しかしながら、液体ベースの最終医薬組成物は化合物(I)の新規塩酸塩を含有するので、したがってこれは、本発明に包含される別個の実施形態とみなされる。塩酸塩を安定した結晶形態で調製するための方法の発見なくして、本発明者らが塩酸塩形態を使用して効率的な薬学的加工および医薬製剤の製造を可能にすることはなかった。したがって、本発見によって可能となった塩酸塩形態を含有する最終医薬製剤は、本発明の別の態様および実施形態とみなされる。
特性決定の方法
粉末X線回折
粉末X線回折分析は、CuKα線(1.54Å)を使用して、Bruker AXS,Inc.(Madison、WI)から入手可能な、Bruker AXS X−Ray Powder Diffractometer Model D8 Advanceで行った。管の電力を40kVおよび40mAに設定した。ステップスキャンを、1ステップ当たり0.05°で2から35°2θ、1ステップ当たり4秒で作動させた。参照クオーツ標準を使用することによって、装置のアライメントをチェックした。ゼロバックグラウンドクオーツホルダーを満たすことによって分析のための試料を準備した。
粉末X線回折
粉末X線回折分析は、CuKα線(1.54Å)を使用して、Bruker AXS,Inc.(Madison、WI)から入手可能な、Bruker AXS X−Ray Powder Diffractometer Model D8 Advanceで行った。管の電力を40kVおよび40mAに設定した。ステップスキャンを、1ステップ当たり0.05°で2から35°2θ、1ステップ当たり4秒で作動させた。参照クオーツ標準を使用することによって、装置のアライメントをチェックした。ゼロバックグラウンドクオーツホルダーを満たすことによって分析のための試料を準備した。
DSC分析
TA Instruments DSC Q1000でDSC分析を行った。窒素流の下、圧着カップ内で10℃に加熱した試料に対して示差走査熱量測定曲線を得た。
TA Instruments DSC Q1000でDSC分析を行った。窒素流の下、圧着カップ内で10℃に加熱した試料に対して示差走査熱量測定曲線を得た。
固体NMR(ssNMR)
Bruker Avance III NMR分光器(Bruker Biospin,Inc.、Billerica、MA)で、9.4T(1H=400.46MHz、13C=100.70MHz)においてssNMRデータを取得した。Kel−F(登録商標)駆動先端部を有する4mm O.D.ジルコニアローター内に試料を充填した。Brukerモデル4BL CP BB WVT プローブをデータ取得およびマジック角(54.74°)で試料スピンのために使用した。試料スペクトル取得は、スピン速度14kHzを使用した。周辺温度および気圧で、プロトンチャネル上でつり上げたHartman−Hahnマッチパルスと共に標準的交差分極パルスシークエンスを使用した。パルスシークエンスは5ミリ秒のコンタクトパルスおよび3秒のリサイクル遅延を使用した。2パルス相調節された(tppm)デカップリングもパルスシークエンスに利用した。自由誘導減衰のフーリエ変換以前に指数関数拡大は使用しなかった。高磁場共鳴を29.5ppmに設定し、アダマンタンの二次標準を使用して化学シフトを参照した。スピン速度5kHzで、KBr粉末からの79Brシグナルを使用してマジック角を設定した。
Bruker Avance III NMR分光器(Bruker Biospin,Inc.、Billerica、MA)で、9.4T(1H=400.46MHz、13C=100.70MHz)においてssNMRデータを取得した。Kel−F(登録商標)駆動先端部を有する4mm O.D.ジルコニアローター内に試料を充填した。Brukerモデル4BL CP BB WVT プローブをデータ取得およびマジック角(54.74°)で試料スピンのために使用した。試料スペクトル取得は、スピン速度14kHzを使用した。周辺温度および気圧で、プロトンチャネル上でつり上げたHartman−Hahnマッチパルスと共に標準的交差分極パルスシークエンスを使用した。パルスシークエンスは5ミリ秒のコンタクトパルスおよび3秒のリサイクル遅延を使用した。2パルス相調節された(tppm)デカップリングもパルスシークエンスに利用した。自由誘導減衰のフーリエ変換以前に指数関数拡大は使用しなかった。高磁場共鳴を29.5ppmに設定し、アダマンタンの二次標準を使用して化学シフトを参照した。スピン速度5kHzで、KBr粉末からの79Brシグナルを使用してマジック角を設定した。
本発明がより完全に理解されるように、以下の実施例が記述されている。これらの実施例は本発明の実施形態を例示する目的のものであり、決して本発明の範囲を限定するものであると解釈されてはならない。以下の実施例に使用されている反応物質は、本明細書中に記載されているように得ることができ、または本明細書中に記載されていない場合、それら自体市販されているか、もしくは当技術分野で公知の方法により市販の材料から調製してもよい。特定の出発材料は、例えば、国際特許出願第WO2007/131350号および第WO2009/062285号に記載されている方法により得ることができる。
他に特定されていない限り、溶媒、温度、気圧、および他の反応条件は当業者により容易に選択され得る。通常、反応の進行は、所望する場合、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)でモニターしてもよく、中間体および生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーによりそして/または再結晶により精製してもよい。
本明細書で使用されている略語または記号は、以下を含む:
Ac:アセチル;AcOH:酢酸;Ac2O:無水酢酸;Bu:ブチル;DMAc:N,N−ジメチルアセトアミド;ee:不斉収率;Eq:当量;Et:エチル;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;GC:ガスクロマトグラフィー;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;IPA:イソプロピルアルコール;iPrまたはi−Pr:1−メチルエチル(イソ−プロピル);KF:Karl Fischer;LOD:検出限界;Me:メチル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;MS:質量分析法(ES:エレクトロスプレー);MTBE:メチル−t−ブチルエーテル;BuLi:n−ブチルリチウム;NMR:核磁気共鳴分光法;Pr:プロピル;tert−ブチルまたはt−ブチル:1,1−ジメチルエチル;TFA:トリフルオロ酢酸およびTHF:テトラヒドロフラン。
Ac:アセチル;AcOH:酢酸;Ac2O:無水酢酸;Bu:ブチル;DMAc:N,N−ジメチルアセトアミド;ee:不斉収率;Eq:当量;Et:エチル;EtOAc:酢酸エチル;EtOH:エタノール;GC:ガスクロマトグラフィー;HPLC:高速液体クロマトグラフィー;IPA:イソプロピルアルコール;iPrまたはi−Pr:1−メチルエチル(イソ−プロピル);KF:Karl Fischer;LOD:検出限界;Me:メチル;MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール;MS:質量分析法(ES:エレクトロスプレー);MTBE:メチル−t−ブチルエーテル;BuLi:n−ブチルリチウム;NMR:核磁気共鳴分光法;Pr:プロピル;tert−ブチルまたはt−ブチル:1,1−ジメチルエチル;TFA:トリフルオロ酢酸およびTHF:テトラヒドロフラン。
(実施例1)
(実施例2)
(実施例3)
(実施例4)
(実施例5)
(実施例6)
(実施例7)
(実施例8)
(注意:8aは、CAS#1033931−93−9として公知の化合物である。参考文献:(a)J. Org Chem.、2008年、73巻、4644〜4649頁。(b)Molcules、2010年、15巻、3171〜3178頁。(c)Indian J. Chem. Sec B: Org. Chem. Including Med Chem.、2009年、48B巻(5号)、692〜696頁を参照されたい。)
(実施例9)
第2の反応器内に、クロロオキソ酢酸メチル(33mL、0.36mol)および乾燥THF(150mL)を入れた。この溶液を−15〜−10℃に冷却した。バッチ温度を<−10℃に維持する速度で、第1の反応器(Grignard/銅酸塩)の内容物を第2の反応器内に入れた。このバッチを−10℃で30分間かき混ぜた。塩化アンモニウム水溶液(10%、300mL)を入れた。このバッチを20〜25℃で20分間かき混ぜ、20分間静置した。水層を分離した。塩化アンモニウム水溶液(10%、90mL)および炭酸ナトリウム溶液(10%、135mL)を反応器に入れた。このバッチを20〜25℃で20分間かき混ぜ、20分間静置した。水層を分離した。ブライン(10%、240mL)を反応器に入れた。このバッチを20〜25℃で20分間かき混ぜた。水層を分離した。真空下、このバッチを濃縮して容量の約4分の1にした(残り約80mL)。2−プロパノールを入れた(300mL)。このバッチを真空下で濃縮して容量の約3分の1にし(残り約140mL)、50℃に加熱した。水(70mL)を入れた。このバッチを20〜25℃に冷却し、2時間撹拌し、−10℃に冷却し、もう2時間撹拌した。固体を濾集し、冷たい2−プロパノールおよび水で洗浄することによって、乾燥後に得られた58.9gの9aを得た(67.8%収率)。1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.08(d, 1H, J=12Hz), 7.97(d, 1H, J=12Hz), 7.13(t, 1H, J=8Hz), 7.55(t, 1H, J=8Hz), 3.92(s, 3H), 2.63(s, 3H). 13C NMR(100MHz, CDCl3): δ 186.6, 161.1, 155.3, 148.2, 140.9, 132.0, 129.0, 128.8, 127.8, 123.8, 123.7, 53.7, 23.6。
(実施例10)
反応:適切なサイズの、クリーンで乾燥した反応器に、9a(1.00当量、100.0g(99.5重量%)、377.4mmol)を入れた。この反応物を窒素でパージした。反応器にアセトニトリル(ACSグレード、4L/Kgの9a、400mL)およびトリエチルアミン(2.50当量、132.8mL、943mmol)を入れた。かき混ぜを開始した。9a溶液をTint=−5〜0℃に冷却し、次いで、Tintを20℃以下に維持する速度でギ酸(3.00当量、45.2mL、1132mmol)を溶液に入れた。次いでバッチ温度をTint=−5〜−0℃に調整した。バブルの細かい流れが得られるまで、多孔性ガス分散ユニット(Wilmad−LabGlass No.LG−8680−110、VWRカタログ番号14202−962)を介して窒素をこのバッチ全体にわたりバブリングした。Tint=−5〜0℃で、上記触媒の調製からの調製した触媒溶液を撹拌溶液に入れた。バッチ全体にわたり窒素をバブリングさせながらこの溶液をTint=−5〜0℃でかき混ぜ、バッチのHPLC分析が98A%以上の変換を表示するまでこれを継続した(220nm、10〜14時間で記録された)。反応器に酢酸イソプロピル(6.7L/Kgの9a、670mL)を入れた。バッチ温度をTint=18〜23℃に調整した。この溶液に水(10L/Kgの9a、1000mL)を入れ、このバッチをTint=18〜23℃で20分間以上かき混ぜた。かき混ぜを弱め、そして/または停止し、層を分離させた。より明るい色の水層を捨てた。この溶液に水(7.5L/Kgの9a、750mL)を入れ、このバッチをTint=18〜23℃で20分間以上かき混ぜた。かき混ぜを弱め、そして/または停止し、層を分離させた。より明るい色の水層を捨てた。次いで、Textを65℃以下に維持しながら蒸留によってこのバッチを300mL(3L/Kgの9a)まで減少させた。このバッチをTint=35〜45℃に冷却し、このバッチに種晶を加えた(10mg)。このバッチに、Tint=35〜45℃で1.5時間以上にわたりヘプタン(16.7L/Kgの9a、1670mL)を入れた。1時間以上にわたり、バッチ温度をTint=−2〜3℃に調整し、このバッチをTint=−2〜3℃で1時間以上かき混ぜた。固体を濾集した。濾液を使用して反応器をすすぎ(濾液は、濾過前にTint=−2〜3℃に冷却する)、固体を2時間以上吸引乾燥した。LODが4%以下になるまで固体を乾燥させることによって、82.7gの10aを得た(99.6〜100重量%、98.5%ee、82.5%収率)。1H−NMR(CDCl3, 400MHz) δ: 8.20(d, J=8.4Hz, 1H), 8.01(d, J=8.4Hz, 1H), 7.73(t, J=7.4Hz, 1H), 7.59(t, J=7.7Hz, 1H), 6.03(s, 1H), 3.93(s, 1H), 3.79(s, 3H), 2.77(s, 3H). 13C−NMR(CDCl3, 100MHz) δ: 173.5, 158.3, 147.5, 142.9, 130.7, 128.8, 127.7, 127.1, 125.1, 124.6, 69.2, 53.4, 24.0。
(実施例11)
(実施例12)
(実施例13)
(実施例14)
化合物(I)の塩酸塩A型
化合物(I)(263mg)をエタノール(1.5mL)のバイアルに加え、次いで36.5%HCL水溶液(59mg)を加えた。この混合物を70℃に加熱し、固形物が得られるまでこの温度で撹拌した。この混合物を10時間にわたり20℃に冷却した。冷却後、イソプロパノール(400μL)を3時間にわたり加えた。生成した固体を収集し、化合物(I)の塩酸塩A型として特徴づけた。
化合物(I)の塩酸塩A型
化合物(I)(263mg)をエタノール(1.5mL)のバイアルに加え、次いで36.5%HCL水溶液(59mg)を加えた。この混合物を70℃に加熱し、固形物が得られるまでこの温度で撹拌した。この混合物を10時間にわたり20℃に冷却した。冷却後、イソプロパノール(400μL)を3時間にわたり加えた。生成した固体を収集し、化合物(I)の塩酸塩A型として特徴づけた。
化合物(I)の塩酸塩A型は、エタノールの代わりにメチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロエタンおよびメチル−t−ブチルエーテルを使用して、上述の手順と同じように調製した。
(実施例15)
化合物(I)の塩酸塩B型
化合物(I)(40mg)をテトラヒドロフラン(500μL)および水(100μL)のバイアルに加えた。36.5%HCL水溶液(約10mg)をこの混合物に加えた。バイアルを蒸発乾燥させ、トルエン(1mL)を加えた。この混合物を一晩撹拌した。生成した固体を収集し、トルエンと共に化合物(I)の塩酸塩B型として特徴づけた。
化合物(I)の塩酸塩B型
化合物(I)(40mg)をテトラヒドロフラン(500μL)および水(100μL)のバイアルに加えた。36.5%HCL水溶液(約10mg)をこの混合物に加えた。バイアルを蒸発乾燥させ、トルエン(1mL)を加えた。この混合物を一晩撹拌した。生成した固体を収集し、トルエンと共に化合物(I)の塩酸塩B型として特徴づけた。
化合物(I)の塩酸塩B型は、トルエンの代わりにアニソールを使用して上述の手順と同じように調製することもできる。
(実施例16)
化合物(I)形態I
化合物(I)(15.36mg)を150μLのアセトニトリルに室温で加えた。この混合物を一晩撹拌した。この混合物を2℃/分の速度で70℃に加熱し、この温度に30分間保持した。この混合物を0.2℃/分の速度で20℃に冷却した。この混合物を室温で約96時間撹拌した。生成した固体を収集し、アセトニトリルを伴う化合物(I)形態Iとして特徴づけた。
化合物(I)形態I
化合物(I)(15.36mg)を150μLのアセトニトリルに室温で加えた。この混合物を一晩撹拌した。この混合物を2℃/分の速度で70℃に加熱し、この温度に30分間保持した。この混合物を0.2℃/分の速度で20℃に冷却した。この混合物を室温で約96時間撹拌した。生成した固体を収集し、アセトニトリルを伴う化合物(I)形態Iとして特徴づけた。
化合物(I)形態Iは、アセトニトリルの代わりにアセトン、メタノール、エタノールを使用して上述の手順と同じように調製することもできる。
(実施例17)
化合物(I)形態II
化合物(I)(150mg)を1.5mLのメチル−t−ブチルエーテル(1.5%水を含む)に室温で加えた。この混合物を50℃に加熱することによって、溶液を得た。この溶液を20℃に冷却し、4時間にわたり撹拌した。この溶液を20℃で追加の48時間撹拌し、撹拌しながら結晶を沈殿させた。生成した固体を収集し、メチル−t−ブチルエーテルを伴う化合物(I)形態IIとして特徴づけた。
化合物(I)形態II
化合物(I)(150mg)を1.5mLのメチル−t−ブチルエーテル(1.5%水を含む)に室温で加えた。この混合物を50℃に加熱することによって、溶液を得た。この溶液を20℃に冷却し、4時間にわたり撹拌した。この溶液を20℃で追加の48時間撹拌し、撹拌しながら結晶を沈殿させた。生成した固体を収集し、メチル−t−ブチルエーテルを伴う化合物(I)形態IIとして特徴づけた。
化合物(I)形態IIは、メチル−t−ブチルエーテルの代わりに酢酸ブチルを使用して上述の手順と同じように調製することもできる。
(実施例18)
化合物(I)形態III
化合物(I)形態II(250mg)を水(15mL)に加えた。この混合物を80℃に加熱することによって、スラリーを得た。次いでこれを80℃で8時間撹拌した。2時間にわたり20℃に冷却した後、固体を収集し、化合物(I)形態IIIとして特徴づけた。
化合物(I)形態III
化合物(I)形態II(250mg)を水(15mL)に加えた。この混合物を80℃に加熱することによって、スラリーを得た。次いでこれを80℃で8時間撹拌した。2時間にわたり20℃に冷却した後、固体を収集し、化合物(I)形態IIIとして特徴づけた。
(実施例19)
化合物(I)の塩酸塩A型
適切な反応器内で、化合物(I)(30g、95.6重量%)をおよそ78℃で135mLのエタノール(200プルーフ、SDA2Bグレード、トルエンで変性)中に溶解させた。この溶液を研磨濾過し、減圧下(およそ60〜65℃および200〜250Torr)で蒸留して容量およそ75〜95mLにした。次いで溶液温度を50±2℃に調整して、イソプロピルアルコール(IPA)中の塩酸希釈液を部分的に添加した。およそ1.05当量の無水HCl(75mL、IPA中0.905M)を添加用に調製した。希HCl溶液の約30〜40%(22〜30mL)を入れた後、この溶液に化合物(I)の塩酸塩のA型結晶(およそ0.15g、0.5重量%)の種晶を加えた。種を添加した時点で結晶化がゆっくりと進行し、バッチを50±5℃で少なくとも0.5時間熟成させた後、結晶スラリーベッドが形成された。50±5℃で少なくとも1〜5時間にわたり、HCl溶液の残りの60〜70%(45〜52mL)をゆっくりとこのバッチに入れた。ヘプタン(150mL、103g)を50±5℃で少なくとも1〜5時間にわたりゆっくりと添加しながら、この溶液から生成物をさらに結晶化させた。次いでこのバッチを少なくとも2〜5時間にわたり直線的に10±5℃まで冷却し、10±5℃で少なくとも2時間スラリーを熟成させた。スラリーを濾過し、ケーキを100mLのSDA2B EtOH/ヘプタン混合物(1:5v/vまたは13.2g:57.0g)で洗浄した。ケーキを60±5℃および≦100mmHgで少なくとも24時間(EtOH、IPAおよびヘプタンが≦0.5%(GC分析)となるまで)乾燥させることによって、29.69gの化合物(I)の塩酸塩A型を得た(収率95%、HPLCによる純度=99.76面積%および99.86ee)。
化合物(I)の塩酸塩A型
適切な反応器内で、化合物(I)(30g、95.6重量%)をおよそ78℃で135mLのエタノール(200プルーフ、SDA2Bグレード、トルエンで変性)中に溶解させた。この溶液を研磨濾過し、減圧下(およそ60〜65℃および200〜250Torr)で蒸留して容量およそ75〜95mLにした。次いで溶液温度を50±2℃に調整して、イソプロピルアルコール(IPA)中の塩酸希釈液を部分的に添加した。およそ1.05当量の無水HCl(75mL、IPA中0.905M)を添加用に調製した。希HCl溶液の約30〜40%(22〜30mL)を入れた後、この溶液に化合物(I)の塩酸塩のA型結晶(およそ0.15g、0.5重量%)の種晶を加えた。種を添加した時点で結晶化がゆっくりと進行し、バッチを50±5℃で少なくとも0.5時間熟成させた後、結晶スラリーベッドが形成された。50±5℃で少なくとも1〜5時間にわたり、HCl溶液の残りの60〜70%(45〜52mL)をゆっくりとこのバッチに入れた。ヘプタン(150mL、103g)を50±5℃で少なくとも1〜5時間にわたりゆっくりと添加しながら、この溶液から生成物をさらに結晶化させた。次いでこのバッチを少なくとも2〜5時間にわたり直線的に10±5℃まで冷却し、10±5℃で少なくとも2時間スラリーを熟成させた。スラリーを濾過し、ケーキを100mLのSDA2B EtOH/ヘプタン混合物(1:5v/vまたは13.2g:57.0g)で洗浄した。ケーキを60±5℃および≦100mmHgで少なくとも24時間(EtOH、IPAおよびヘプタンが≦0.5%(GC分析)となるまで)乾燥させることによって、29.69gの化合物(I)の塩酸塩A型を得た(収率95%、HPLCによる純度=99.76面積%および99.86ee)。
(実施例20)
12bの調製
12bの調製
本出願において引用されたすべての特許、特許出願、および公開を含めた各参考文献は、これらがそれぞれ個々に援用されているかのように、その全体が本明細書に参考として援用されている。さらに、当業者であれば、発明の上記教示において、本発明に特定の変更または修正を行うことができ、これらの同等物は、依然として、本出願に付随する特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内であることを理解されよう。
Claims (58)
- 結晶形態での、請求項1に記載の化合物(I)の塩酸塩。
- CuKα線を使用して測定した場合、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶A型での、請求項2に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- CuKα線を使用して測定した場合、13.0°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含む粉末X線回折パターンを有する、結晶A型での、請求項3に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- CuKα線を使用して測定した場合、10.4、12.1、18.8、19.8、22.1および22.4°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含む粉末X線回折パターンを有する、結晶A型での、請求項4に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- 図1に示されているものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する、結晶A型での、請求項2に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- A型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶A型での、請求項2に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- CuKα線を使用して測定した場合、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、A型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶A型での、請求項2に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- 146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、および21.8ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、請求項2に記載の結晶A型での化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- 171.0ppm(±0.2ppm)の化学シフトピークをさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶A型での、請求項9に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- 158.7、154.2、150.5および28.7ppmの化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶A型での、請求項10に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- 133.0、129.8、128.8、125.8、118.5、115.9、110.7、78.1、72.2および65.2ppmの化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶A型での、請求項11に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- CuKα線を使用して測定した場合、8.1、9.3、11.2、28.4および28.6°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターン、ならびに146.7、140.4、136.9、123.1、121.4、および21.8ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶A型での、請求項2に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- 図3に示されているものと実質的に同じ13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶A型での、請求項2に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- CuKα線を使用して測定した場合、7.2、8.9および10.7°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶B型での、請求項2に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- CuKα線を使用して測定した場合、9.7、12.0および12.6°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含む粉末X線回折パターンを有する、結晶B型での、請求項15に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- CuKα線を使用して測定した場合、16.2、16.8、18.3および21.0°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含む粉末X線回折パターンを有する、結晶B型での、請求項16に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- B型と表示された図4に示されているものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する、結晶B型での、請求項2に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- B型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶B型での、請求項2に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- CuKα線を使用して測定した場合、7.2、8.9および10.7°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、B型と表示された図2に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶B型での、請求項2に記載の化合物(I)の結晶性塩酸塩。
- CuKα線を使用して測定した場合、11.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態Iでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- CuKα線を使用して測定した場合、12.8°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態Iでの、請求項22に記載の結晶性化合物(I)。
- CuKα線を使用して測定した場合、10.3、12.3、14.3、18.9、19.4、19.8および21.6°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態Iでの、請求項23に記載の結晶性化合物(I)。
- 図5に示されているものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する、結晶形態Iでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- 175.2、155.8、142.3、135.5、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態Iでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- 158.5、150.5、148.1、147.9および144.9の化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態Iでの、請求項26に記載の結晶性化合物(I)。
- 28.6ppm(±0.2ppm)の化学シフトピークをさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態Iでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- 132.0、131.0、129.5、129.2、127.0、118.6、118.2、110.7、75.7、71.6および65.4の化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態Iでの、請求項28に記載の結晶性化合物(I)。
- CuKα線を使用して測定した場合、11.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンならびに175.2、155.8、142.3、135.5、27.6および23.9ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、請求項21に記載の結晶形態Iでの結晶性化合物(I)。
- 図6に示されているものと実質的に同じ13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態Iでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- CuKα線を使用して測定した場合、6.0、6.7および13.5°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- CuKα線を使用して測定した場合、10.5、10.9および16.7°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIでの、請求項32に記載の結晶性化合物(I)。
- CuKα線を使用して測定した場合、12.5、17.8、19.8および21.8°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIでの、請求項33に記載の結晶性化合物(I)。
- 図8に示されているものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- 図9に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶形態IIでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- 6.0、6.7および13.5°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、図9に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶形態IIでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- CuKα線を使用して測定した場合、5.0および16.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIIでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- CuKα線を使用して測定した場合、9.7、10.0、10.5、10.9、11.8、12.2、13.5、13.8、14.8、15.6、17.0、17.6および19.8°2θ(±0.2°2θ)のピークをさらに含む粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIIでの、請求項38に記載の結晶性化合物(I)。
- 図10に示されているものと実質的に同じ粉末X線回折パターンを有する、結晶形態IIIでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- 図11に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶形態IIIでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- 5.0および16.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有し、図11に示されているものと実質的に同じDSC熱曲線を有する、結晶形態IIIでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- 173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- 171.1、158.1、156.2、154.2、150.0、149.2、148.5、147.5、147.0、145.1および142.7ppmの化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの、請求項43に記載の結晶性化合物(I)。
- 28.5および23.1ppmの化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの、請求項44に記載の結晶性化合物(I)。
- 136.4、132.9、131.9、130.6、129.8、128.6、127.7、126.8、126.1、117.8、117.4、115.8、110.7、109.4、75.8、75.5、74.2、71.7、69.8および66.7ppmの化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)をさらに含む13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの、請求項45に記載の結晶性化合物(I)。
- CuKα線を使用して測定した場合、5.0および16.4°2θ(±0.2°2θ)のピークを含む粉末X線回折パターンを有する13C−ssNMRスペクトル、ならびに173.1、172.6、161.5、160.4、152.3、151.4、145.8、141.1、123.9、119.6、30.3、26.8および25.1ppmにおいて化学シフトピーク(各ピークは±0.2ppmである)を有する13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- 図12に示されているものと実質的に同じ13C−ssNMRスペクトルを有する、結晶形態IIIでの、請求項21に記載の結晶性化合物(I)。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物(I)の塩酸塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項21から48のいずれか一項に記載の結晶性化合物(I)と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 少なくとも1種の他の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項49または50に記載の医薬組成物。
- HIV感染しているまたは感染するリスクがあるヒトにおける前記感染の処置のための、請求項49から51のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項3から14のいずれか一項に記載の結晶形態A型の化合物(I)の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(i)化合物(I)を適切な溶媒中に溶解させ、次いでHClの水溶液を加えるステップ;
(ii)ステップ(i)の混合物を、撹拌しながら、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得た前記混合物をゆっくりと冷却するステップ;
(iv)抗溶媒をゆっくりと加えるステップ;および
(v)ステップ(iv)で得た固形物を収集することによって、請求項3から14のいずれか一項に記載の化合物(I)の塩酸塩を得るステップ
を含むプロセス。 - 請求項3から14のいずれか一項に記載の結晶形態A型の化合物(I)の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(a)化合物(I)を、室温を超える温度で適切な溶媒中に溶解させ、次いで研磨濾過するステップ;
(b)場合によって、溶液容量を調整するステップ;
(c)溶液温度を冷却するステップ;
(d)水中または脂肪族アルコール中の希HClを加えるステップ;
(e)請求項3から14のいずれか一項に記載の化合物(I)の塩酸塩の結晶の種晶を加えることによって結晶化を開始するステップ;
(f)水中、または脂肪族アルコール中の希HClの制御されたゆっくりとした添加により結晶化を継続するステップ;
(g)非極性溶媒の添加により、溶液からさらに生成物を結晶化するステップ;ならびに
(h)濾過および乾燥することによって、請求項3から14のいずれか一項に記載の化合物(I)の塩酸塩の結晶をもたらすステップ
を含むプロセス。 - 請求項15から20のいずれか一項に記載の結晶形態B型の化合物(I)の塩酸塩を調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(i)化合物(I)を適切な溶媒中に溶解させ、次いでHClの水溶液を加えるステップ;
(ii)前記溶媒を除去するステップ;
(iii)適切な結晶化溶媒を、ステップ(ii)で得た残渣に加えるステップ;
(iv)ステップ(iii)からの混合物を、結晶が形成されるまで放置するステップ;および
(v)沈殿した結晶を単離することによって、請求項15から20のいずれか一項に記載の化合物(I)の塩酸塩を得るステップ
を含むプロセス。 - 請求項22から31のいずれか一項に記載の結晶形態Iの結晶性化合物(I)を調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(i)化合物(I)を室温で適切な溶媒中に溶解させるステップ;
(ii)混合物をある期間の間撹拌するステップ;
(iii)ステップ(ii)の前記混合物を、溶液またはスラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、前記混合物をこの温度にある期間の間保持するステップ;
(iv)ステップ(iii)で得た前記混合物をゆっくりと冷却するステップ;
(v)ステップ(iii)からの前記混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで室温で放置するステップ;および
(vi)前記結晶を単離することによって、溶媒と共に、請求項22から31のいずれか一項に記載の化合物(I)を得るステップ
を含むプロセス。 - 請求項32から37のいずれか一項に記載の結晶形態IIの結晶性化合物(I)を調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(i)化合物(I)を室温で適切な溶媒(複数可)中に溶解させるステップ;
(ii)ステップ(i)の混合物を、溶液を得る温度までゆっくりと加熱するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得た前記溶液をゆっくりと冷却するステップ;
(iv)ステップ(iii)からの前記混合物を、撹拌しながら、結晶が形成されるまで放置するステップ;および
(v)沈殿した結晶を単離することによって、溶媒を伴う、請求項32から37のいずれか一項に記載の化合物(I)を得るステップ
を含むプロセス。 - 請求項38から48のいずれか一項に記載の結晶形態IIIの結晶性化合物(I)を調製するためのプロセスであって、以下のステップ:
(i)化合物(I)形態IIを水中でスラリー化するステップ;
(ii)混合物を、スラリーを得る温度までゆっくりと加熱し、前記混合物を、撹拌しながら、この温度である期間の間放置するステップ;
(iii)ステップ(ii)で得た前記スラリーをゆっくりと冷却するステップ;および
(iv)結晶を単離することによって、請求項38から48のいずれか一項に記載の化合物(I)を得るステップ
を含むプロセス。
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