KR20170034707A

KR20170034707A - 로플루밀라스트 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR20170034707A
Application number: KR1020150133358A
Authority: KR
Inventors: 임호택; 권택관; 윤승빈; 김용일; 박재현; 우종수
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2015-09-21
Filing date: 2015-09-21
Publication date: 2017-03-29

Abstract

본 발명은 활성성분으로서 로플루밀라스트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 결합제로서 폴리비닐알콜, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

로플루밀라스트 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법{An oral solid formulation containing roflumilast and a process for the preparation thereof}

본 발명은 활성성분으로서 로플루밀라스트를 함유하는 경구용 고형제제에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 로플루밀라스트의 용해도 및 용출율 개선, 그로 인해 생체이용율이 증가된 로플루밀라스트 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

로플루밀라스트(roflumilast)는 화학명이 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드인 화합물로서 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 가진다. 로플루밀라스트는 현재 전세계적으로 닥사스(Daxas)라는 상품명으로 판매되고 있다.

[화학식 1]

상기 화학식 1의 로플루밀라스트는 포스포디에스터라제(PDE) 4 억제제로서, 급성 또는 만성 기도폐쇄 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 대표적으로 만성기관지염을 수반한 중증의 만성폐쇄성폐질환 또는 알레르기성 기관지염의 치료제로서 효능이 공지되어 있다. 상기 화합물 및 포스포디에스터라제(PDE) 4 억제제로서의 상기 화합물의 용도는 특허문헌 1호에 개시되어 있다.

상기 로플루밀라스트는 수중 용해도가 21℃에서 약 0.53 mg/L로서 매우 난용성 약물인 것으로 알려져 있으며, 이와 같이 수용해도 낮은 약물의 경우, 생체 이용률이 용해도 및 용해속도에 따라 제한적일 수밖에 없다. 따라서, 이러한 난용성 약물의 생체이용율을 증가시키기 위해서는 수중에서의 용해도 및 용해속도의 증가가 필요하다.

특허문헌 1: WO 1995/001338

본 발명의 목적은 로플루밀라스트의 용해도 및 용출율이 증가하고, 결과적으로 생체이용율이 개선된 로플루밀라스트의 경구용 고형제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 로플루밀라스트의 경구용 고형제제의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 양상은

활성성분으로서 로플루밀라스트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 결합제로서 폴리비닐알콜, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 경구용 고형제제를 제공한다.

본 발명의 다른 일 양상은

로플루밀라스트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을, 희석제 및 붕해제를 포함한 약제학적 첨가제와 함께 혼합물을 제조하는 단계;

상기 혼합물을 폴리비닐알콜 함유 수용액으로 과립화하는 단계를 포함하는,

상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다.

본 발명에 따른 로플루밀라스트 함유 경구용 고형제제는 결합제로서 폴리비닐알콜을 사용함으로써, 로플루밀라스트의 용해도가 증가하고, 결과적으로 용출율 및 생체 이용율이 증가하는 것으로 나타났다.

도 1은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 6의 정제에 대해 pH 1.2 시험액에서 과포화 상태의 용해도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 6의 정제에 대해 pH 4.0 시험액에서 과포화 상태의 용해도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 6의 정제에 대해 pH 6.8 시험액에서 과포화 상태의 용해도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 6의 정제에 대해 정제수에서 과포화 상태의 용해도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.

본 발명의 일 양상은

상기 로플루밀라스트의 약제학적으로 허용 가능한 염은 산부가염 또는 염기부가염일 수 있다. 상기 산부가염은 무기산 또는 유기산과의 염을 포함한다. 상기 무기산염으로는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과의 염이 있으며, 상기 유기산염으로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산 등이 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 염기부가염으로는 알칼리금속염 (예, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리토금속염 (예, 칼슘 또는 마그네슘 염), 또는 암모니아염 또는 유기 아민염, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 또는 디히드로아비에틸아민과의 염 등이 있다.

본 명세서에서 로플루밀라스트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 이의 임의의 결정형 및 무정형, 그리고 이의 수화물, 용매화물, 및 공결정으로 구성된 군에서 선택된 임의의 형태로 존재할 수 있는 것으로 해석된다.

본 발명자들은 활성성분의 용해도 및 용출율이 개선된 로플루밀라스트 고형제제의 개발을 위해 예의 연구한 결과, 결합제로서 특히 폴리비닐알콜을 사용하여 고형제제를 제조할 경우가 그 이외의 다른 결합제를 사용하여 고형제제를 제조할 경우에 비해 고형제제의 용해도, 용출율, 및 생체이용율을 증가시킬 수 있다는 있다는 것을 발견하였다. 구체적으로는, 결합제의 종류를 달리하여 제조한 로플루밀라스트의 고형제제에 대해 과포화 용해도 실험 결과, 다른 결합제에 비해 폴리비닐알콜을 결합제로서 사용하여 제조된 고형제제가 모든 범위의 pH 조건에서(pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, 정제수) 가장 높은 용해도를 나타내었다. 또한, 종래 폴리비닐피롤리돈을 결합제로서 사용하는 시판제제인 닥사스정에 비해서도 개선된 용해도 및 용출율을 나타내었다 (실험예 1 참조). 따라서, 본 발명에 따른 고형제제는 폴리비닐알콜을 결합제로서 포함하는 것으로 인해, 용해도 및 용출율이 개선되었다. 또한, 난용성 약물의 용해도 개선은 그 개선 정도가 크지 않다고 하더라고 실제 생체 내에 투여 시 생체이용율에 상대적으로 큰 영향을 미치므로, 본 발명에 따른 로플루밀라스트의 고형제제는 종래 시판 제제에 비해 현저히 개선된 생체이용율을 가질 수 있다.

상기 폴리비닐알콜은 고형제제 총중량에 대해 약 0.2 내지 5 중량%의 함량으로 존재할 수 있다. 상기 함량이 약 0.2 중량% 미만이면 용해도 개선 효과가 충분히 얻어질 수 없으며, 약 5 중량% 초과하면 점도가 높아 공정 설정이 힘들어질 뿐만 아니라, 과립의 제조 시 과립이 경도가 강해져 용출속도가 오히려 지연되어 생체이용율을 낮출 우려가 있다.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 폴리비닐알콜은 분자량이 약 26,300 내지 30,000인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 고형제제는 로플루밀라스트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 폴리비닐알콜, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제의 혼합물을 포함하는 임의의 고형제제일 수 있다. 상기 고형제제는 예를 들어 펠렛, 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 또는 건조시럽제 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 구체적으로는, 상기 경구용 고형제제는 캡슐제 또는 정제의 형태일 수 있다. 본 발명의 복합제제가 캡슐제인 경우, 상기 캡슐제는 내부에 산제, 과립제, 정제, 건조시럽제, 펠렛 등을 포함하는 형태일 수 있다.

일 구체예에서, 상기 고형제제는 정제이며, 원료 혼합물을 직접 타정하는 직접압축법에 의한 정제일 수도 있고, 원료 혼합물의 과립 제조 후 타정하는 과립압축법에 의한 정제일 수 있다.

상기 과립압축법은 과립이 습식과립법 또는 건식과립법에 의해 제조될 수 있다. 상기 습식과립법은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 고속믹서기(High Speed Mixer), 유동층조립기(fluid-bed granulator), 분무건조기 (Spray dryer), 또는 콘시그마 (ConSigma)에 의해 습식과립의 제조 후 건조함으로써 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 습식과립은 유동층조립기에 의해 제조되는 습식과립이다. 상기 습식과립이 유동층조립기에 의한 제조될 경우, 다른 습식 과립 제조방법에 비해 결합액의 제조 시 수분의 양을 더 적게 이용할 수 있으며, 이로 인해 제조 시 획득되는 과립의 경도가 낮아 용해도 개선에 보다 유리할 수 있다.

상기 본 발명에 따른 경구용 고형제제가 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 경구용 고형제제가 통상적으로 포함하는 임의의 첨가제일 수 있으며, 예를 들어 희석제, 추가적인 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

상기 희석제는 유당 또는 그의 수화물, 미세결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스, 인산이수소칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 일 구체예에서 상기 희석제는 유당 수화물이다. 상기 희석제는 고형제제 총중량에 대해 60 ~ 80 중량%, 구체적으로는 70 내지 80 중량%의 양으로 함유될 수 있다.

상기 결합제는 폴리비닐알콜에 부가하여 선택적으로 더 포함될 수 있는 결합제를 의미하며, 이러한 부가적인 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수규산, 규산염(예: 합성 규산알루미늄, 규산칼슘, 규산마그네슘), 인산염(예: 인산수소칼슘), 탄산염(예: 탄산칼슘), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 크로스포비돈, 예비 젤라틴화된 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 붕해제는 옥수수 전분 이다. 상기 붕해제는 고형제제 총중량에 대해 10 ~ 30 중량%, 구체적으로는 15 ~ 20 중량%의 양으로 함유될 수 있다.

상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염(예: 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘), 활석, 콜로이드 실리카, 자당지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 활택제는 스테아르산마그네슘이다. 상기 활택제는 고형제제 총중량에 대해 0.5 내지 5 중량%, 구체적으로는 0.7 내지 3 중량%의 양으로 함유될 수 있다.

상기 고형제제는 로플루밀라스트의 용해도 및 용출율 증가, 그리고 그로 인한 생체이용율의 증가로 인해, 단위 제형당 함유하는 활성성분의 함량을 낮출 수 있다. 활성성분의 함량이 낮으면, 제제화가 용이하므로 약제학적으로 바람직하다.

상기 경구용 고형제제는 취급 시 약리활성 성분이 사람의 손이나 피부에 접촉되는 것을 방지하기 위하여 통상적인 코팅기제로 코팅시켜 형성되는 코팅층을 추가로 포함할 수 있다.

상기 코팅기제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 예를 들어 속방성 필름 형성제로서 히드록시프로필셀룰로오스 등이 이용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 코팅기제는 시판되는 Opadry 이다.

상기 코팅기제는 최적의 고형제제 크기를 제공하고 효과적인 고형제제의 제조를 위해 최소한의 양으로 유지되는 것이 바람직하며, 제제 총중량을 기준으로 약 0.5 내지 20 중량%, 보다 구체적으로 약 1 내지 10 중량%의 양으로 사용될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 고형제제는 단위 제형 당 로플루밀라스트 유리염기로서 약 0.01 내지 5 mg 함유할 수 있으며, 보다 구체적으로는 0.1 mg 내지 1 mg함유할 수 있으며, 본 발명의 일 실시형태는 단위제형당 약 0.5 mg 함유할 수 있다.

상기 고형제제는 로플루밀라스트 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 임의의 적응증을 갖는 사람을 포함한 포유동물에게 투여할 수 있다. 따라서, 상기 경구용 고형제제는 급성 또는 만성 기도폐쇄 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 대표적으로 만성폐쇄성폐질환, 기관지염, 또는 알레르기성 기관지염의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 일 양상은

로플루밀라스트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 희석제 및 붕해제를 포함한 약제학적 첨가제와 함께 혼합물을 제조하는 단계;

상기 혼합물을 폴리비닐알콜 함유 결합액으로 과립화하는 단계를 포함하는,

상기 경구용 고형제제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 일 양상에 따른 경구용제에 고형제제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.

상기 경구용 고형제제의 제조방법에 수반되는 각 단계의 공정은 당해 기술분야에서 수행되는 통상적인 과립, 펠렛, 건조시럽제, 캡슐, 및 정제 제조 공정에 의거하여 수행할 수 있다.

상기 폴리비닐알콜 함유 결합액은, 용매로서 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 또는 이들의 임의의 조합에 폴리비닐알콜을 가한 용액일 수 있다. 상기 결합액은 폴리비닐알콜 이외에 추가적인 결합제를 더 포함할 수도 있고, 결합제 이외에 제약 분야에서 통상적으로 사용 가능한 첨가제, 예를 들어, 계면활성제, 완충제, 또는 이들의 임의의 조합을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 결합액의 용매는 물, 구체적으로는 정제수이다.

상기 과립화하는 단계는 당해 기술분야에 공지된 임의의 습식과립법으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 고속믹서기, 유동층조립기, 분무건조기, 또는 콘시그마에 의해 습식과립의 제조 후 건조함으로써 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 구체예에서, 상기 습식과립은 유동층조립기에 의해 제조되는 습식과립이다.

상기 얻어진 습식과립을 이용하여 고형제제로 제제화하는 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 경구용 고형제제로 제조할 수 있으며, 예를 들어 과립제, 건조시럽제, 펠렛, 정제, 또는 캡슐제로 제제화하는 임의의 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 제제화하는 단계는 정제를 제조하는 단계이다.

[실시예]

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 및 비교예 1 내지 6 : 정제의 제조

하기 표 1에 기재된 성분 및 함량을 이용하여 활성성분 함유 정제를 제조하였다. 우선 로플루밀라스트 (roflumliast), 유당 수화물 (#100), 옥수수 전분을 혼합하여 과립부 혼합물을 제조하였다. 결합제를 정제수 녹여 결합액으로 만든 후 상기 과립부 혼합물과 함께 유동층 조립기를 통해 제립하였다.

상기 제립물에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 지름이 8 mm인 원형펀치를 사용하여 타정하여 활성성분을 0.5mg 포함하는 정제를 제조하였다.

이후 오파드라이 노란색을 정제수에 녹인 액을 코팅액으로 하여 상기 제조된정제를 코팅하여, 실시예 1의 정제를 완성하였다. 이렇게 얻어진 정제의 평균 경도는 6 내지 8 kp이고, 마손도는 0.1%인 것으로 나타났다.

상기 실시예 1의 제조방법과 동일하되, 하기 표 1에 나타낸 바에 같은 결합제의 종류 및 함량으로 비교예 2 내지 6의 정제를 제조하였다. 비교예 2는 결합제를 전혀 사용하지 않았으며, 비교예 3은 폴리비닐알콜을 정제 총중량 대비 0.1 중량%의 함량으로 사용하였다. 비교예 4 내지 6은 결합제로서 폴리비닐알콜이 아닌 다른 결합제를 2 중량%로 사용하였다.

또한, 현재 시판되고 있는 닥사스정 (Daxas tab., 한국다케다제약)을 비교예 1로서 하였다.

(단위 : mg)		실시예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6
과립부	로플루밀라스트	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
	유당 수화물 (#100)	197.6	203.0	202.73	197.6	197.6	197.6
	옥수수 전분	54.0	54.0	54.0	54.0	54.0	54.0
결합부	폴리비닐알코올	5.4	-	0.27	-	-	-
	옥수수 전분	-	-	-	5.4	-	-
	히드록시프로필셀룰로오스	-	-	-	-	5.4	-
	코포비돈	-	-	-	-	-	5.4
최종혼합	스테아르산 마그네슘	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
코팅	오파드라이 노란색	7.0	7.0	7.0	7.0	7.0	7.0
총중량		267.0	267.0	267.0	267.0	267.0	267.0

실시예 2 내지 3 : 다양한 비율의 폴리비닐알코올 함유 정제의 제조

상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 하기 표 2에 기재된 바와 같이 폴리비닐알코올의 비율만을 달리하여 실시예 2 및 3의 정제를 제조하였다.

(단위 : mg)		실시예 1	실시예 2	실시예 3
과립부	로플루밀라스트	0.5	0.5	0.5
	유당 수화물 (#100)	197.6	201.65	192.2
	옥수수 전분	54.0	54.0	54.0
결합부	폴리비닐알코올	5.4	1.35	10.8
최종혼합	스테아르산 마그네슘	2.5	2.5	2.5
코팅	오파드라이 노란색	7.0	7.0	7.0
총중량		267.0	267.0	267.0

시험예 1: 과포화 용해도 시험

상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 6의 정제를 대상으로 하기 액체 크로마토그래피 조건 하에서 과포화 용해도 시험을 진행하였다.

<로플루밀라스트 과포화 용해도 시험조건>

시험액 : pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8, 정제수 pH 1.2 액 대한민국 약전 11개정 붕해시험법 제 1액

pH 4.0 액 0.05mol/L 초산 : 0.05mol/L 초산나트륨 혼합액 (82 : 18)을 제조 후 pH 4.0으로 조정한 완충액

pH 6.8 액 대한민국 약전 11개정 붕해시험법 제 2액

조건 : 정제 3개를 각 시험액 300 mL에 넣고 120분 동안 50 rpm으로 진행

샘플링 : 15, 30, 60, 90, 120 분

<로플루밀라스트 용해도 분석조건>

사용 기기 : HPLC (Hitachi 2000 series, 일본)

검출기 : 자외선흡광광도계 (측정파장 : 250 nm)

컬럼 : 안지름 4.6 mm, 길이 150 mm인 스테인레스관에 입경 5 μm의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼

이동상 : KH₂PO₄ (6.8g/L) buffer (pH 6.0) : ACN = 35 : 65 (v/v)

유속 : 1.0 mL/분

컬럼 온도 : 30℃

상기 과포화 용해도 시험 결과를 하기 표 3 내지 6 및 도 1 내지 4에 나타내었다.

시료	실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	실시예 2	실시예 3
0 분	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %
15 분	24.1 %	22.5 %	19.2 %	20.9 %	19.3 %	21.1 %	23.0 %	24.6 %	24.8 %
30 분	25.6 %	24.2 %	20.4 %	21.9 %	20.6 %	22.1 %	23.7 %	25.0 %	25.1 %
60 분	26.8 %	25.2 %	21.1 %	22.7 %	20.8 %	23.0 %	24.0 %	26.4 %	26.0 %
90 분	27.0 %	25.0 %	20.7 %	22.5 %	21.1 %	22.8 %	24.5 %	26.2 %	26.8 %
120 분	27.0 %	25.4 %	21.1 %	22.9 %	21.0 %	22.8 %	24.9 %	26.2 %	27.2 %

시료	실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	실시예 2	실시예 3
0 분	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %
15 분	23.0 %	22.4 %	17.6 %	19.8 %	16.9 %	20.3 %	21.8 %	23.0 %	22.4 %
30 분	24.1 %	23.7 %	18.6 %	20.3 %	18.0 %	20.7 %	22.5 %	23.9 %	24.0 %
60 분	25.5 %	24.0 %	19.4 %	21.5 %	19.9 %	22.0 %	23.1 %	25.0 %	25.2 %
90 분	25.2 %	24.6 %	18.9 %	22.0 %	19.6 %	22.5 %	22.8 %	24.4 %	25.2 %
120 분	25.8 %	24.6 %	19.6 %	22.0 %	19.5 %	22.6 %	22.7 %	24.4 %	25.2 %

시료	실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	실시예 2	실시예 3
0 분	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %
15 분	19.6 %	20.6 %	16.6 %	17.6 %	17.0 %	18.5 %	20.0 %	21.6 %	20.6 %
30 분	22.1 %	21.9 %	17.0 %	20.4 %	16.8 %	20.8 %	21.1 %	22.5 %	21.9 %
60 분	24.0 %	23.1 %	17.4 %	20.9 %	17.2 %	21.3 %	21.6 %	23.0 %	23.6 %
90 분	23.4 %	23.3 %	17.3 %	21.2 %	17.4 %	21.6 %	21.8 %	23.1 %	24.0 %
120 분	23.0 %	23.5 %	17.6 %	21.3 %	17.7 %	21.6 %	21.7 %	22.8 %	24.0 %

시료	실시예 1	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6	실시예 2	실시예 3
0 분	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %	0 %
15 분	20.0 %	21.0 %	18.5 %	20.2 %	18.0 %	19.7 %	20.1 %	23.6 %	22.6 %
30 분	22.9 %	23.2 %	19.0 %	21.7 %	18.6 %	20.8 %	22.7 %	26.0 %	25.0 %
60 분	26.0 %	25.4 %	19.8 %	22.9 %	20.0 %	21.9 %	23.0 %	26.8 %	26.2 %
90 분	26.2 %	25.4 %	19.9 %	23.1 %	21.0%	22.1 %	23.1 %	26.6 %	26.3 %
120 분	27.2 %	26.2 %	19.9 %	22.8 %	22.1 %	22.6 %	23.5 %	26.4 %	26.4 %

표 3 내지 6 및 도 1 내지 4에 따르면, 결합제로서 폴리비닐알코올을 함유하는 실시예 1 내지 3의 정제가 다른 결합제 (옥수수전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 코포비돈)를 함유하는 비교예 4 내지 6의 경우 모두에 비해 pH 전반(pH 1.2, 4.0, 6.8, 정제수)에 걸쳐 현저한 용해도 개선을 보였으며, 시판제제인 비교예 1 (닥사스 정)에 비해서도 용해도가 개선되는 것으로 확인되었다.

또한, 실시예 1 내지 3은 결합제로서 폴리비닐알콜을 0.2% 미만으로 함유하는 비교예 3에 비해 용해도 개선이 우수한 것으로 확인되었다.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims

활성성분으로서 로플루밀라스트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 결합제로서 폴리비닐알콜, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 경구용 고형제제.
제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐알콜은 고형제제 총중량에 대해 0.2 ~ 5 중량%의 양으로 존재하는 것인 경구용 고형제제.
제 1 항에 있어서, 상기 폴리비닐알콜은 분자량이 26,300 내지 30,000인 것인 경구용 고형제제.
제 1 항에 있어서, 상기 고형제제가 산제, 과립제, 건조시럽제, 정제, 및 캡슐제로 구성된 군에서 선택되는 것인 경구용 고형제제.
제 4 항에 있어서, 상기 정제는 직접압축법 또는 과립압축법에 의해 제조되는 정제인 것인 경구용 고형제제.
제 5 항에 있어서, 상기 과립압축법은 과립이 습식과립법에 의해 제조되는 것인 경구용 고형제제.
제 6 항에 있어서, 상기 습식과립법은 유동층조립기에 의한 습식과립의 제조 후 건조하는 것인 경구용 고형제제.
제 1 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경구용 고형제제.
제 8 항에 있어서,
상기 희석제는 유당 또는 그의 수화물, 미세결정 셀룰로오스, 만니톨, 전분, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스, 인산이수소칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 마크로골, 경질 무수규산, 규산염, 인산염, 탄산염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 크로스포비돈, 예비 젤라틴화된 전분, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 금속염, 활석, 콜로이드 실리카, 자당지방산 에스테르, 수소 첨가된 식물성 오일, 고융점 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세롤 디베헤네이트, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경구용 고형제제.
제 1 항에 있어서, 상기 로플루밀라스트는 유리염기로서 단위 제형당 0.01mg 내지 5 mg의 양으로 함유되는 것인 경구용 고형제제.
제 10 항에 있어서, 상기 로플루밀라스트는 유리염기로서 단위 제형당 0.1 mg 내지 1 mg 의 양으로 함유되는 것인 경구용 고형제제.
제 1 항에 있어서, 급성 또는 만성 기도폐쇄 질환의 치료용인 것인 경구용 고형제제.
제 12 항에 있어서, 상기 질환이 만성폐쇄성폐질환, 기관지염, 또는 알레르기성 기관지염인 것인 경구용 고형제제.
로플루밀라스트 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 희석제 및 붕해제를 포함한 약제학적 첨가제와 함께 혼합물을 제조하는 단계;
상기 혼합물을 폴리비닐알콜 함유 수용액으로 과립화하는 단계를 포함하는,
제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 경구용 고형제제의 제조방법.
제 14 항에 있어서, 상기 과립화는 유동층 조립기에서 실시되는 것인 제조방법.
제 14 항에 있어서, 상기 과립을 활택제를 포함한 약제학적 첨가제와 혼합한 다음 타정하는 단계를 더 포함하는 것인 고형제제의 제조방법.