KR20170023187A - Rock의 억제제로서의 스피로시클로헵탄 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 선택적 ROCK 억제제이다. 본 발명은 또한, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 이를 사용하여 심혈관, 평활근, 종양성, 신경병리학적, 자가면역, 섬유화 및/또는 염증성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ROCK의 억제제로서의 스피로시클로헵탄 {SPIROCYCLOHEPTANES AS INHIBITORS OF ROCK}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 따라 2015년 7월 13일에 출원된 미국 특허 정식 출원 번호 14/797,414 및 2014년 7월 15일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/024,555에 대한 우선권을 갖고, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로, Rho 키나제의 억제제인 신규 스피로시클로헵탄 및 그의 유사체, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어 이상 Rho 키나제 활성과 연관된 장애의 치료 또는 예방을 위한 그의 사용 방법에 관한 것이다.
Rho-키나제 (ROCK)는 세린-트레오닌 단백질 키나제 패밀리의 구성원이다. ROCK는 2종의 이소형, ROCK1 및 ROCK2로 존재한다 (Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996)). ROCK는 다중 세포 신호전달 경로에서 주요 역할을 하는 소형 GTP-결합 단백질 (G 단백질)인 RhoA의 이펙터 분자로서 확인된 바 있다. ROCK 및 RhoA는 조직에 걸쳐 편재적으로 발현된다. RhoA/ROCK 신호전달 경로는 수많은 세포 기능, 예컨대 액틴(ACTIN)® 조직화, 세포 부착, 세포 이동, 및 세포질분열에 관여한다 (Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003)). 이는 또한 평활근 수축을 조절하는데 직접적으로 관여한다 (Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997)). 그의 수용체가 활성화되면, RhoA가 활성화되고, 차례로 이는 ROCK를 활성화시킨다. 활성화된 ROCK는 미오신 경쇄 포스파타제의 미오신-결합 서브유닛을 인산화하고, 이는 포스파타제의 활성을 억제하고, 수축으로 이어진다. 혈관계에서 평활근의 수축은 혈압을 증가시키고, 이는 고혈압으로 이어진다.
Rho A/ROCK 신호전달 경로가 여러 혈관활성 인자, 예를 들어 안지오텐신 II (Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000)), 유로텐신 II (Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001)), 엔도텔린-1 (Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001)), 세로토닌 (Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000)), 노르에피네프린 (Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000)) 및 혈소판-유래 성장 인자 (PDGF) (Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000))에 의해 개시되는 신호 전달에서 중요한 역할을 한다는 상당한 증거가 문헌에 존재한다. 많은 이들 인자는 심혈관 질환의 발병기전과 관련된다.
일부는 공지된 ROCK 억제제 파수딜 (Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987)) 또는 Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997))를 사용한 문헌에서의 추가의 연구는, ROCK와 심혈관 질환 사이의 연관성을 추가로 예시한다. 예를 들어, ROCK 발현 및 활성은 자발성 고혈압 래트에서 상승되는 것으로 제시된 바 있고, 이는 이들 동물에서 고혈압의 발생과의 연관성을 시사한다 (Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001)). ROCK 억제제 Y-27632 (Uehata, M. et al., Nature, ibid.)는 자발성 고혈압 래트, 신성 고혈압 래트 및 데옥시코르티손 아세테이트 염 고혈압 래트 모델을 비롯한 고혈압의 3가지 래트 모델에서 혈압을 유의하게 감소시키는 반면에 대조군 래트에서는 혈압에 대해 단지 약한 영향만을 갖는다는 것을 제시하였다. 이는 ROCK와 고혈압 사이의 연관성을 강화한다.
다른 연구는 ROCK와 아테롬성동맥경화증 사이의 연관성을 시사한다. 예를 들어, ROCK의 우성 음성 형태의 유전자 전달은 돼지 대퇴 동맥에서의 풍선 손상 후 신생내막 형성을 저해하였다 (Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000)). 유사한 모델에서, ROCK 억제제 Y-27632는 또한 래트에서의 신생내막 형성을 억제하였다 (Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000)). IL-1 베타-유도된 관상동맥 협착의 돼지 모델에서, ROCK 억제제 파수딜을 사용한 장기간 처리는 관상동맥 협착을 점차적으로 감소시킬 뿐만 아니라, 관상동맥 협착성 재형성의 퇴행을 촉진시킨다는 것을 제시하였다 (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001)).
추가의 조사는 ROCK 억제제가 다른 심혈관 질환을 치료하는데 유용할 것임을 시사한다. 예를 들어, 래트 졸중 모델에서, 파수딜은 경색 크기 및 신경계 결핍 둘 다를 감소시킨다는 것을 제시하였다 (Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000)). ROCK 억제제 Y-27632는 달(Dahl) 염-감수성 래트에서의 울혈성 심부전 모델에서 심실 비대, 섬유증 및 기능을 개선시킨다는 것을 제시하였다 (Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002)).
다른 동물 또는 임상 연구는 관상동맥 혈관연축 (Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999)), 뇌 혈관연축 (Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000)), 허혈/재관류 손상 (Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005)), 폐고혈압 (Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005)), 협심증 (Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002)), 신질환 (Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002)) 및 발기 기능장애 (Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004))를 비롯한 추가의 질환에서 ROCK를 관련시킨 바 있다.
또 다른 연구에서, RhoA/ROCK 신호전달 경로의 억제는 단핵구의 생산적 이동을 방해하는 다중 경쟁 라멜리포듐이 형성되게 하는 것으로 입증된 바 있다 (Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003)). 또한 Rho 키나제의 소분자 억제제는 시험관내에서 MCP-1 매개 화학주성을 억제할 수 있는 것으로 보고된 바 있다 (Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007)). RhoA/ROCK 신호전달 경로에 대한 면역 세포 이동의 의존성으로 인해 Rho 키나제의 억제는 또한 류마티스 관절염, 건선 및 염증성 장 질환과 같은 질환에 대해 이익을 제공할 것임이 예상될 것이다.
상기 연구는 ROCK와 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 졸중, 심부전, 관상동맥 혈관연축, 뇌 혈관연축, 허혈/재관류 손상, 폐고혈압 및 협심증을 비롯한 심혈관 질환, 뿐만 아니라 신질환 및 발기 기능장애 사이의 연관성에 대한 증거를 제공한다. 평활근에 대한 ROCK의 입증된 효과를 고려하면, ROCK 억제제는 또한 천식 및 녹내장을 비롯하여 평활근 과다-반응성을 수반하는 다른 질환에 유용할 수 있다 (Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25:1767-1775 (2005)). 추가로, Rho-키나제는 기도 염증 및 과민성 (Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67-74 (2005)), 암 (Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005)), 섬유화 질환 (Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011)), 뿐만 아니라 신경계 장애, 예컨대 척수 손상, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 졸중 및 신경병증성 통증 (Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006))을 비롯한 다양한 다른 질환의 치료를 위한 약물 표적으로서 제시된 바 있다.
심혈관 질환을 치료하기 위한 새로운 약물에 대한 미충족 의료 필요가 남아있다. 미국 심장 협회(American Heart Association)로부터의 심장 질환 및 졸중 통계의 2012년 최신판에서는 (Circulation, 125:e2-e220 (2012)), 심혈관 질환이 미국 내 모든 사망의 32.8%를 차지하고, 관상동맥 심장 질환이 미국에서 전체적으로 6건의 사망 중 ~1을 차지하는 것으로 보고되었다. 이들 숫자에 의하면, 성인 미국 인구의 ~33.5%가 고혈압인 것으로 확인되고, 2010년에는 미국 성인의 ~6백6십만명이 심부전을 가질 것으로 예측되었다. 따라서, 이뇨제, 베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 안지오텐신 차단제 및 칼슘 채널 차단제를 비롯하여 심혈관 질환 (CVD)을 치료할 수 있는 의약의 수에도 불구하고, CVD는 여전히 많은 환자에 대해 불량하게 제어되거나 또는 현재 의약에 저항성이 있다.
조사 하에 있는 ROCK 억제제의 많은 보고가 존재하지만 (예를 들어, US 2012/0122842 A1, US 2010/0041645 A1, US 2008/0161297 A1, 및 문헌 [Hu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715-736 (2005)] 참조), 파수딜이 이 시점에 유일하게 시판되는 ROCK 억제제이다. i.v. 제제가 일본에서 뇌 혈관연축의 치료를 위해 승인받았다. 심혈관 질환, 암, 신경계 질환, 신질환, 섬유화 질환, 기관지 천식, 발기 기능장애, 및 녹내장의 치료를 위한, ROCK 억제제를 비롯한 새로운 치료제에 대한 필요가 남아있다.
본 발명은 Rho 키나제의 선택적 억제제로서 유용한 신규 스피로시클로헵탄, 그의 유사체 (그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 포함)를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 중 적어도 하나를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이상 ROCK 활성과 연관된 병태의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이상 ROCK 활성과 연관된 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 심혈관 또는 관련 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 치료될 수 있는 이러한 질환의 예는, 예를 들어 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 졸중, 심부전, 신부전, 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 관상동맥 혈관연축, 뇌 혈관연축, 허혈/재관류 손상, 폐고혈압, 협심증, 발기 기능장애 및 신질환을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 천식, 발기 기능장애 및 녹내장을 비롯하여 평활근 과다 반응성을 수반하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 섬유화 질환, 종양학, 척수 손상, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 졸중, 신경병증성 통증, 류마티스 관절염, 건선 및 염증성 장 질환을 비롯한 Rho 키나제에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 언급된 화합물을 제조하는 방법 및 이들 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 1종 이상, 바람직하게는 1 내지 2종의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
I. 본 발명의 화합물
한 측면에서, 본 발명은 특히 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서,
고리 A는 5- 내지 9-원 비시클릭 스피로 카르보사이클이고;
고리 B는 C5-6 카르보사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
-----는 임의적인 결합이고;
M은 부재하거나 또는 N 및 CR10으로부터 선택되고;
L은 -(CR4R4)0-1-, -(CR4R4)0-1C(O)-, -OC(O)-, -NR6C(O)-, 및 -NR6-으로부터 선택되고;
R1은 NR5R5, OR5, -(CR4R4)nC3 -10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR4R4)n-4- 내지 15-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -OH, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R3은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R4는 각 경우에, 독립적으로 H, OH, NH2, CH2NH2, C1-4 할로알킬, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원 헤테로사이클을 형성하고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, CH2NH2, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R1 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 1-4개의 R7로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-7 알킬, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -S(O)p(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -(CH2)n-C(O)C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)카르보사이클, -(CH2)n-C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)O-알킬, -(CH2)n-C(O)OC1 -4-알킬, -(CH2)n-C(O)C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)O-카르보사이클, -(CH2)n-C(O)O-헤테로사이클, -(CH2)n-SO2알킬, -(CH2)n SO2카르보사이클, -(CH2)n-SO2헤테로사이클, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-4개의 R9로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 특정한 실시양태에 따르면, 고리 A는 7-원 비시클릭 스피로 카르보사이클, 즉 스피로[3.3]헵탄-2일에 상응한다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태에 따르면, 고리 B는 6-원 카르보사이클 또는 헤테로사이클; 임의로 비치환된 6원 카르보사이클 또는 헤테로사이클에 상응한다. 전형적으로, 고리 B는 하기 구조
Figure pct00002
가
Figure pct00003
로부터 선택되는 이러한 방식으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태에 따르면, M은 N 모이어티이다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태에 따르면, L은 -OC(O)-, -NR6C(O)- 및 -NR6-으로부터, 전형적으로 -NR6C(O)- 및 -NR6-으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태에 따르면, R1은 NR5R5, OR5, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클, 및 -(CH2)n- 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환된다. 전형적으로, R1은 NR5R5 또는 1-4개의 R7로 치환된 헤테로아릴, 특히 1-4개의 R7로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된다. 예를 들어, R1은
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
로부터, 전형적으로
Figure pct00007
Figure pct00008
로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 특정한 실시양태에 따르면, R1은
Figure pct00009
로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R6은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고, 전형적으로 H이다.
본 발명의 하나의 추가 실시양태에 따르면, R7은 H, =O, 할로겐, F, Cl, Br, CN; OH, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NR8R8, -(CH2)n-NR8R8, -(CH2)n-NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -(CH2)n-CONR8R8, -(CH2)n-페닐 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 또는
Figure pct00010
로부터 선택된다.
전형적으로, R7은 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, 및 -NR8R8로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R8은 독립적으로 H, CF3, CD3, CH3, C(CH3)3,
Figure pct00011
로부터 선택되거나, 또는 대안적으로 R8 및 R8은 함께
Figure pct00012
을 형성한다.
본 발명의 하나의 추가 실시양태에 따르면, R9는 독립적으로 F, Cl, OH, NO2, CHF2, (CH2)0- 2CF3, CD3, CH3, OC1-4 알킬, SO2NH2, 및 C1-4 알킬로 치환된 페닐로부터 선택된다. 대안적으로, R9는 CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, -NH2, 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 II>
Figure pct00013
여기서,
Figure pct00014
은
Figure pct00015
로부터 선택되고;
M은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
L은 -(CR4R4)0-1-, -(CR4R4)0-1C(O)-, -OC(O)-, -NR6C(O)-, 및 -NR6-으로부터 선택되고;
R1은 NR5R5, OR5, -(CR4R4)nC3 -10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR4R4)n-4- 내지 15-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -OH, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R3은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R4는 각 경우에, 독립적으로 H, OH, NH2, CH2NH2, C1-4 할로알킬, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원을 형성하고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, CH2NH2, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R1 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 1-4개의 R7로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -S(O)p(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -(CH2)n-C(O)C1-4알킬, -(CH2)n-C(O)카르보사이클, -(CH2)n-C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)C1 - 4알킬, -(CH2)n-C(O)O C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)O-카르보사이클, -(CH2)n-C(O)O-헤테로사이클, -(CH2)n-SO2알킬, -(CH2)n SO2카르보사이클, -(CH2)n-SO2헤테로사이클, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-4개의 R9로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 III>
Figure pct00016
여기서,
M은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
R1은 NR5R5, OR5, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클, 및 -(CH2)n- 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -S(O)p(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NHC(O)C1 - 4알킬, C(O)OC1 - 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 IV>
Figure pct00017
여기서,
R1은
Figure pct00018
Figure pct00019
로부터 선택되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)OC1 - 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-4개의 R9로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(C1-4 알킬), -O(CH2)n헤테로사이클, -O(CH2)2- 4NRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, 및 -NHCO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1은
Figure pct00020
로부터 선택되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NR8R8, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00021
로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, OH, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CH2)nNRaRa, 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), 및 C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, 및 -NHCO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 IV에서 정의된 바와 같은 것인
화학식 IV의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1은 NR5R5이고;
R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, 및 -NR8R8로부터 선택되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 III에서 정의된 바와 같은 것인
화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 V>
Figure pct00022
여기서,
M은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
R1은 1-4개의 R7로 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 VI>
Figure pct00023
여기서,
R1은
Figure pct00024
로부터 선택되고;
R6은 H이고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 VII>
Figure pct00025
여기서,
M은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n C(O)NRaRa, C(O)OC1 - 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
M은 N이고;
R5는 H, C1-4 알킬, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클, -(CH2)n-아릴,
Figure pct00026
로부터 선택된 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴은 1-4개의 R7로 치환되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
다른 가변기는 상기 화학식 V에서 정의된 바와 같은 것인
화학식 VII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
M은 N이고;
R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00027
로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -CH2NH2, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(C1-4 알킬), -NHC(O)N(C1-4 알킬)2, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, -NH2, 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 VII에서 정의된 바와 같은 것인
화학식 VII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 VIII>
Figure pct00028
여기서,
M은 N 및 CH로부터 선택되고;
R1은
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
로부터 선택되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, F, Cl, Br, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -(CH2)1- 2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, S(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되며, 여기서 상기 카르보사이클은
Figure pct00032
로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로사이클은
Figure pct00033
로부터 선택되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)OC1 - 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, -(CH2)n-NHC(O) C1- 4알킬, SO2NRaRa, -(CH2)n-C3- 6시클로알킬, -(CH2)n-아릴, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00034
로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(C1-4 알킬), -O(CH2)n헤테로사이클, -O(CH2)2- 4NRaRa, -(CH2)n- 카르보사이클, 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, 및 -NHCO2(C1-4 알킬)로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 III에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 VIII>
Figure pct00035
여기서,
M은 N 및 CH로부터 선택되고;
R1은 NR5R5이고;
R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00036
로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -(CH2)n-CONR8R8, -(CH2)n-페닐, 및
Figure pct00037
로부터 선택된 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, CF3, CD3, CH3, C(CH3)3,
Figure pct00038
로부터 선택되고;
대안적으로, R8 및 R8은 함께
Figure pct00039
을 형성하고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, OH, NO2, CHF2, (CH2)0- 2CF3, CD3, CH3, OC1-4 알킬, SO2NH2, 및 C1-4 알킬로 치환된 페닐로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 Ia>
Figure pct00040
여기서,
고리 A는 5- 내지 9-원 비시클릭 스피로 카르보사이클이고;
고리 B는 C5-6 카르보사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
-----는 임의적인 결합이고;
L은 -(CR4R4)0-1-, -(CR4R4)0-1C(O)-, -OC(O)-, -NR6C(O)-, 및 -NR6-으로부터 선택되고;
R1은 NR5R5, OR5, -(CR4R4)nC3 -10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR4R4)n-4- 내지 15-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -OH, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R3은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R4는 각 경우에, 독립적으로 H, OH, NH2, CH2NH2, C1-4 할로알킬, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원 헤테로사이클을 형성하고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, CH2NH2, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R1 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 1-4개의 R7로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-7 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -S(O)p(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -(CH2)n-C(O)C1-4알킬, -(CH2)n-C(O)카르보사이클, -(CH2)n-C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)OC1 - 4알킬, -(CH2)n-C(O)C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)O-카르보사이클, -(CH2)n-C(O)O-헤테로사이클, -(CH2)n-SO2알킬, -(CH2)n SO2카르보사이클, -(CH2)n-SO2헤테로사이클, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-4개의 R9로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIa의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 IIa>
Figure pct00041
여기서,
Figure pct00042
은
Figure pct00043
로부터 선택되고;
L은 -(CR4R4)0-1-, -(CR4R4)0-1C(O)-, -OC(O)-, -NR6C(O)-, 및 -NR6-으로부터 선택되고;
R1은 NR5R5, OR5, -(CR4R4)nC3 -10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR4R4)n-4- 내지 15-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -OH, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R3은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R4는 각 경우에, 독립적으로 H, OH, NH2, CH2NH2, C1-4 할로알킬, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원 헤테로사이클을 형성하고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, CH2NH2, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R1 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 1-4개의 R7로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -S(O)p(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -(CH2)n-C(O)C1-4알킬, -(CH2)n-C(O)카르보사이클, -(CH2)n-C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)OC1 - 4알킬, -(CH2)n-C(O)C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)O-카르보사이클, -(CH2)n-C(O)O-헤테로사이클, -(CH2)n-SO2알킬, -(CH2)n SO2카르보사이클, -(CH2)n-SO2헤테로사이클, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-4개의 R9로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 IIIa>
Figure pct00044
여기서,
R1은 NR5R5, OR5, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클, 및 -(CH2)n- 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -S(O)p(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)OC1 - 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1은 NR5R5이고;
R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, 및 -NR8R8로부터 선택되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 IIIa에서 정의된 바와 같은 것인
화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Va의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 Va>
Figure pct00045
여기서,
R1은 1-4개의 R7로 치환된 헤테로아릴이고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 II에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 VIIa의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 VIIa>
Figure pct00046
여기서,
R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n C(O)NRaRa, C(O)OC1 - 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 IIa에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
M은 N이고;
R1은
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
로부터 선택되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, F, Cl, Br, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -(CH2)1- 2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, S(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되며, 여기서 상기 카르보사이클은
Figure pct00050
로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로사이클은
Figure pct00051
로부터 선택되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)OC1 - 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, -(CH2)n-NHC(O) C1- 4알킬, SO2NRaRa, -(CH2)n-C3- 6시클로알킬, -(CH2)n-아릴, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00052
로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(C1-4 알킬), -O(CH2)n헤테로사이클, -O(CH2)2- 4NRaRa, -(CH2)n- 카르보사이클, 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, 및 -NHCO2(C1-4 알킬)로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 VIII에서 정의된 바와 같은 것인
화학식 VIII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
M은 N이고;
R1은 NR5R5이고;
R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00053
로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -(CH2)n-CONR8R8, -(CH2)n-페닐, 및
Figure pct00054
로부터 선택된 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, CF3, CD3, CH3, C(CH3)3,
Figure pct00055
로부터 선택되고;
대안적으로, R8 및 R8은 함께
Figure pct00056
을 형성하고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, OH, NO2, CHF2, (CH2)0- 2CF3, CD3, CH3, OC1-4 알킬, SO2NH2, 및 C1-4 알킬로 치환된 페닐로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 VIII에서 정의된 바와 같은 것인
화학식 VIII의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00057
로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), 및 CO2H, CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택되고;
다른 가변기는 상기 화학식 IIa에서 정의된 바와 같은 것인
화학식 Va의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IX의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공하며,
<화학식 IX>
Figure pct00058
여기서,
R1은 NR5R5, 및 1-4개의 R7로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
R3은 각 경우에, 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)OC1 - 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고;
Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 출원에 예시된 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복스아미드;
4-(디메틸아미노)-N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
2-(나프탈렌-1-일)-N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]아세트아미드;
2-(나프탈렌-2-일)-N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]아세트아미드;
1-메틸-N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-페닐프로판아미드;
N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
3-메틸-N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-tert-부틸-N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
5-메틸-N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-(2,2-디플루오로에틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(aS)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
N-[(aS)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-(2,2-디플루오로에틸)-N-[(aS)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-(시클로프로필메틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
3-시클로프로필-1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
5-시클로프로필-1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-시클로프로필-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
5-(디플루오로메톡시)-1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-시클로프로필-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-(피페리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(모르폴린-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-4-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-4-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
2-[(3S)-3-시아노피롤리딘-1-일]-4-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
2-[(3R)-3-시아노피롤리딘-1-일]-4-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
rel-2-[(1S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일]-4-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
2-(시클로프로필아미노)-4-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
4-(aR)-{6-[(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
4-(aR)-{6-[(5-페닐-1,3-옥사졸-2-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
4-(aR)-{6-[(프탈라진-1-일)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
4-[6-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르보닐)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
4-[6-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르보닐)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미드;
N-(5-메틸-1,2-옥사졸-3-일)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르복스아미드;
4-{6-[2-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]스피로[3.3]헵탄-2-일}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
2-[(3S)-3-시아노피롤리딘-1-일]-5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
2-[(3R)-3-시아노피롤리딘-1-일]-5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
2-[(3,3-디플루오로시클로부틸)아미노]-5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-[(2S)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-[(2R)-2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일]-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
5-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
5-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
2-(모르폴린-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-(피롤리딘-1-일)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,2-벤족사졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
5-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(2-히드록시-3-메톡시프로폭시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(모르폴린-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(2-히드록시에톡시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,1-벤족사졸-3-카르복스아미드;
6-(디플루오로메톡시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(모르폴린-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-티아-2,5-디아자트리시클로[6.4.0.02,6]도데카-1(8),3,5,9,11-펜타엔-4-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-카르복스아미드;
2-에틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-b]피리다진-3-카르복스아미드;
7-시클로프로필-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로폭시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(벤질옥시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(2,2-디플루오로에틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(시클로프로필메틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-(옥산-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(옥솔란-3-일옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
tert-부틸 N-[2-(4-{[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]카르바모일}-1H-피라졸-1-일)에틸]카르바메이트;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(3-메톡시페닐)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-벤질-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-3-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3,7-디카르복스아미드;
7-시아노-6-히드록시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-(메톡시메틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
1-(3-메톡시페닐)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
1-(2-메톡시페닐)-5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
5-(4-플루오로페닐)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(옥솔란-3-일옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(옥솔란-3-일옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
3-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
6-(벤질옥시)-7-시클로프로필-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(벤질옥시)-7-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(벤질옥시)-7-시아노-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-시클로프로필-6-히드록시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(2-메톡시페닐)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드;
6-(벤질옥시)-7-[(디메틸아미노)메틸]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)옥시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[(4,4-디플루오로시클로헥실)옥시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(옥산-4-일옥시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
메틸 3-[(3-{[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]카르바모일}피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트;
6-히드록시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[(5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(벤질옥시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-시클로프로필-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-(4-클로로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[(E)-2-페닐에테닐]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-[(E)-2-시클로프로필에테닐]-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-[(Z)-2-시클로프로필에테닐]-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-브로모-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(4-메톡시페닐)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-(3-클로로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(2-메톡시페닐)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(3-메톡시페닐)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-(2,6-디플루오로페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-(2-시아노페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(1,2-옥사졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
N-[6-플루오로-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-플루오로-N-[6-플루오로-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
N-[6-플루오로-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-시클로프로필-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-시아노-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-{1-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]-1H-피라졸-4-일}피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(1,3-티아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(디메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1H-이미다졸-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-메톡시에톡시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(4-옥소-1,4-디히드로피리딘-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-히드록시에톡시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[2-(4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)에톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[2-(아제티딘-1-일)에톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[2-(2,2-디메틸모르폴린-4-일)에톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에톡시}-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에톡시}-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[3-(시클로프로필아미노)프로필]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3-히드록시프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3-히드록시-3-메틸부틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부틸]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(모르폴린-4-일메틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(피페리딘-1-일메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[(디메틸아미노)메틸]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-벤질-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[3-(모르폴린-4-일)-3-옥소프로필]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-시아노에틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-{[2-(모르폴린-4-일)에톡시]메틸}-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(메톡시메틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-메톡시피리미딘-5-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[(옥산-4-일메톡시)메틸]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[(프로프-2-엔-1-일옥시)메틸]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(히드록시메틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-아세틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-히드록시프로판-2-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[1-(2H3)메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(트리메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[1-(프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[1-(옥솔란-3-일)-1H-피라졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(4-브로모페닐)-3-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]우레아;
1-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]-3-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]우레아;
1-{4-[1-(2H3)메틸-1H-피라졸-4-일]페닐}-3-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]우레아;
1-[4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)페닐]-3-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]우레아;
1-{4-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]페닐}-3-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]우레아;
1-{4-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}-3-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]우레아;
3-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-[4-(트리메틸-1H-피라졸-4-일)페닐]우레아;
5-브로모-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-5-(트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-[1-(2H3)메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-[1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-5-[1-(옥솔란-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-5-[1-(프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-5-(3,3,3-트리플루오로프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-5-(트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르복스아미드;
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르복스아미드;
5-[1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-5-[1-(프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르복스아미드;
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르복스아미드;
5-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르복스아미드;
5-(1-tert-부틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르복스아미드;
5-[1-(2H3)메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르복스아미드;
3,3-디메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H,2H,3H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카르복스아미드;
5-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
5-(디메틸술파모일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
3-(모르폴린-4-일메틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복스아미드;
2-(4-메틸페닐)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드;
5-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H,2H,3H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,2-디히드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드;
N,1-디메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
N-에틸-1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
2-메틸-1-[(3-{[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]카르바모일}피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시]프로판-2-일 2-아미노아세테이트;
2-메틸-1-[(3-{[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]카르바모일}피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시]프로판-2-일 (2S)-2-아미노-3-메틸부타노에이트;
2-메틸-1-[(3-{[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]카르바모일}피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시]프로판-2-일 (2S)-2-아미노프로파노에이트;
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-[6-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
tert-부틸 3-{[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]카르바모일}-4H,5H,6H,7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-카르복실레이트;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4H,5H,6H,7H-티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-아세틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4H,5H,6H,7H-티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
메틸 3-{[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]카르바모일}-4H,5H,6H,7H-티에노[2,3-c]피리딘-6-카르복실레이트;
6-메탄술포닐-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4H,5H,6H,7H-티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,1-벤족사졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(6-{4-옥소-3H,4H-피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일}스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-(6-{4-옥소-3H,4H-피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일}스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
1-메틸-N-(6-{4-옥소-3H,4H-피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일}스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-(6-{8-메틸-4-옥소-3H,4H-피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일}스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드;
6-[(3,5-디메틸페닐)아미노]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드;
6-브로모-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,1-벤족사졸-3-카르복스아미드;
1-에틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-(디플루오로메틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,1-벤족사졸-3-카르복스아미드;
1-(3-클로로페닐)-7-옥소-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(4-메톡시페닐)-7-옥소-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H,4H,5H,6H,7H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-카르복스아미드;
5-클로로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,2-벤족사졸-3-카르복스아미드;
6-아세트아미도-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,2-벤족사졸-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복스아미드;
5-메톡시-1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
7-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4H,5H,6H,7H-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-카르복스아미드;
4-클로로-1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
2-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
7-클로로-1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
4-클로로-7-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]티에노[2,3-b]피라진-6-카르복스아미드;
4-브로모-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-클로로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-1,3-벤조디아졸-2-카르복스아미드;
5-클로로-1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-(프로판-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드;
2-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복스아미드;
4-포름아미도-3-히드록시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복스아미드;
6-클로로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-벤조티오펜-2-카르복스아미드;
6-메톡시-1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
2-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-벤족사졸-6-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-1,3-벤조디아졸-5-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(벤질옥시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
6-플루오로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복스아미드;
7-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이소퀴놀린-3-카르복스아미드;
7-히드록시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
7-클로로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
6-플루오로-7-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]퀴놀린-2-카르복스아미드;
4-브로모-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
7-플루오로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
4,7-디메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
5-플루오로-7-메탄술포닐-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-(1H-피라졸-1-일)벤즈아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
3-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
6-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복스아미드;
2-히드록시-6-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4-(2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)벤즈아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-카르복스아미드;
5-클로로-6-히드록시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤즈아미드;
3-메톡시-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
3-메톡시-4-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
5-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-2-카르복스아미드;
3-(1H-이미다졸-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
3-시아노-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4-(프로판-2-일옥시)벤즈아미드;
3-(디플루오로메톡시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
4-에톡시-5-옥소-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-카르복스아미드;
6-(디메틸아미노)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4-(1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
4-(1,3-옥사졸-5-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
4-(1H-이미다졸-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-(1H-피라졸-3-일)벤즈아미드;
8-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
6-브로모-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-3-카르복스아미드;
5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2-(피리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-6-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-6-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-5-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드;
5-시아노-6-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-2-카르복스아미드;
7-메톡시-3-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-5-카르복스아미드;
7-브로모-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
5-브로모-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
7-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-시아노-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
8-시아노-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
8-클로로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(벤질옥시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
8-클로로-7-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-플루오로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-(프로판-2-일)-5H,6H,7H,8H-이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[(2-히드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-옥소-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H,7H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
8-플루오로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-플루오로-8-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(디플루오로메톡시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-플루오로-5-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-플루오로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-플루오로-7-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6,8-디플루오로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
8-(벤질옥시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(메틸술파닐)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
4-옥소-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4H,5H,6H,7H-피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복스아미드;
3-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
3-시아노-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
3-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
2-메톡시-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-6H-이소크로메노[4,3-d]피리미딘-8-카르복스아미드;
3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-3-카르복스아미드;
7-아세틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
3-플루오로-4-[1-(2H3)메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
4-[1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-3-플루오로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
7-(2-히드록시프로판-2-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(1-히드록시에틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[(1,1-디옥소-1λ6-티안-4-일)옥시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[(1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-(피리딘-2-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-3-(프로판-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복스아미드;
7-(2,2-디플루오로에톡시)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-(프로판-2-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
4-(모르폴린-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[1-(2H3)메틸-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-[1-(프로판-2-일)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
4-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
3-플루오로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-4-[1-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드;
3-플루오로-4-[1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
4-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
3-플루오로-4-[1-(옥산-4-일)-1H-피라졸-4-일]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-2-카르복스아미드;
4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]벤즈아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
7-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
7-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
4-[6-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
4-{6-[(4S)-4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일]스피로[3.3]헵탄-2-일}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
4-{6-[(4R)-4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일]스피로[3.3]헵탄-2-일}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
4-{6-[(2-니트로페닐)아미노]스피로[3.3]헵탄-2-일}-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
4-[6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,2-디히드로프탈라진-1-온;
4-시클로프로필-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피리딘-2-카르복스아미드;
6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일 2,3-디히드로-1H-이소인돌-2-카르복실레이트;
7-메탄술포닐-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]피라졸로[1,5-a]피라진-3-카르복스아미드;
5-브로모-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복스아미드;
2-메틸-2-[(3-{[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]카르바모일}피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시]프로판산;
7-(모르폴린-4-일)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및
7-[(4,4-디플루오로시클로헥실)옥시]-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드.
전형적으로, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:
1-메틸-N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
5-메틸-N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
1-(2,2-디플루오로에틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
3-시클로프로필-1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
5-시클로프로필-1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
4-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-4-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-5-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸-4-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-메톡시-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-메톡시-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인돌-3-카르복스아미드;
6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-(1H-피라졸-1-일)에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(4-메틸피페라진-1-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-시클로프로필-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(벤질옥시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(벤질옥시)-7-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(벤질옥시)-7-시아노-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-((1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3,3-디플루오로시클로부톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-((5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(2-메톡시페닐)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-(2-시아노페닐)-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드;
6-시클로프로필-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(티아졸-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-메톡시에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-(4-히드록시-3,3-디메틸피페리딘-1-일)에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-(2,2-디메틸모르폴리노)에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(3-히드록시-3-메틸부틸)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-벤질-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(3,3,3-트리플루오로프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-((알릴옥시)메틸)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-((2H3)메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-(tert-부틸)-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(1-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)인돌린-1-카르복스아미드;
5-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)인돌린-1-카르복스아미드;
5-(1-(2H3)메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)인돌린-1-카르복스아미드;
2-메틸-1-((3-(((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)프로판-2-일 2-아미노아세테이트;
(S)-2-메틸-1-((3-(((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)프로판-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트;
(S)-2-메틸-1-((3-(((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)프로판-2-일 2-아미노프로파노에이트;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[c]이속사졸-3-카르복스아미드;
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[c]이속사졸-3-카르복스아미드;
6-플루오로-7-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-2-카르복스아미드;
7-(4-메틸피페라진-1-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드);
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(벤질옥시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-메톡시-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(2-모르폴리노에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-플루오로-8-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(디플루오로메톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
8-(벤질옥시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(메틸티오)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
3-메톡시-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
3-시아노-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
3-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-4-(1H-피라졸-4-일)벤즈아미드;
7-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-(피리딘-2-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(2,2-디플루오로에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
7-(2-메틸티아졸-5-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
7-(2-메틸티아졸-5-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
4-((aR)-6-(1-옥소이소인돌린-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
4-((aR)-6-((S)-4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
4-((aR)-6-((R)-4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
4-((aR)-6-((2-니트로페닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
4-((aR)-6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온;
4-시클로프로필-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피콜린아미드;
6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일 이소인돌린-2-카르복실레이트;
7-(메틸술포닐)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및
2-메틸-2-((3-(((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)프로판산.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ROCK IC50 값 ≤ 10 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ROCK IC50 값 ≤ 1 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ROCK IC50 값 ≤ 0.1 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ROCK IC50 값 ≤ 0.05 μM을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ROCK IC50 값 ≤ 0.01 μM을 갖는다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이상 ROCK 활성과 연관된 병태의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 이상 ROCK 활성과 연관된 병태의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하고, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방"은 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여함으로써 질환 상태의 재발의 위험을 감소 및/또는 최소화시키는 질환 상태의 방지적 치료이다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 예방 요법을 위한 환자가 선택될 수 있다. 예방 치료의 경우에, 임상 질환 상태의 병태는 나타내어질 수 있거나 아직 나타내어지지 않을 수 있다. "예방" 치료는 (a) 1차 예방 및 (b) 2차 예방으로 나뉠 수 있다. 1차 예방은 임상 질환 상태를 갖는 것으로 아직 나타내어진 바 없는 환자에서의 질환 상태의 위험을 감소 또는 최소화시키기 위한 치료로서 정의되지만, 2차 예방은 동일한 또는 유사한 임상 질환 상태의 재발 또는 제2 발생의 위험을 최소화 또는 감소시키는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "방지"는 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 방지적 치료를 포괄한다. 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기초하여 방지적 요법을 위한 환자가 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 취합되어 추가 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각 개별 요소는 고유의 독립적 실시양태임이 이해되어야 한다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
II. 화학
명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 입체 및 광학 이성질체 및 라세미체가 존재하는 경우에 모든 이러한 이성질체를 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되고, 이는 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 방법 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우에, 이들은 통상적인 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 방법 조건에 따라 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서 원하는 경우에, 화합물의 1종의 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 전위되고 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 그들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "입체이성질체"는 공간 내 원자의 배열이 상이한 동일한 구성의 이성질체를 지칭한다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 입체이성질체의 예이다. 용어 "거울상이성질체"는, 서로의 거울상이고 중첩가능하지 않은 한 쌍의 분자 종 중 하나를 지칭한다. 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 등몰량의 2종의 거울상이성질체 종으로 구성된 조성물을 지칭하며, 여기서 조성물은 광학 활성이 없다.
기호 "R" 및 "S"는 키랄 탄소 원자(들)의 주위에 있는 치환기의 배위를 나타낸다. 이성질체 기재어 "R" 및 "S"는 코어 분자에 대한 원자 배위(들)를 나타내기 위해 본원에 기재된 바와 같이 사용되고, 문헌 (IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))에 정의된 바와 같이 사용되도록 의도된다.
용어 "키랄"은 분자가 그의 거울상과 중첩될 수 없게 하는 분자의 구조적 특성을 지칭한다. 용어 "호모키랄"은 거울상이성질체 순도의 상태를 지칭한다. 용어 "광학 활성"은 호모키랄 분자, 또는 키랄 분자들의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1 내지 C10 알킬" 또는 "C1-10 알킬" (또는 알킬렌)은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, 및 C10 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 예를 들어, "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기로 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알키닐" 또는 "C2-6 알키닐" (또는 알키닐렌)은 C2, C3, C4, C5, 및 C6 알키닐 기; 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 및 헥시닐을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1 내지 C6 할로알콕시" 또는 "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5, 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착된 나타낸 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 고리화 알킬 기를 지칭한다. "C3 내지 C7 시클로알킬" 또는 "C3-7 시클로알킬"은 C3, C4, C5, C6, 및 C7 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필은 "시클로알킬"의 정의에 포함된다.
본원에 사용된 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리가 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 바람직한 카르보사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 및 인다닐이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것을 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 스피로 카르보사이클"은 고리가 1개의 공통 탄소 원자 (스피로 원자로 불림)를 통해 연결된 5- 내지 20-원 폴리시클릭 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 1개 이상의 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어떤 것도 완전 공액 파이-전자계를 갖지 않는다. 바람직하게는 비시클릭 스피로 카르보사이클은 6 내지 14원이고, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 비시클릭 스피로 카르보사이클은 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 스피로 고리일 수 있다.
"아릴" 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 지칭하며, 예를 들어 페닐, 나프틸, 및 페난트라닐을 포함한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. "C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, "아릴", "C6 또는 C10 아릴" 또는 "C6-10 아릴" 또는 "방향족 잔기"는 비치환되거나 또는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, 및 CO2CH3으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭하며, 여기서 상기 페닐 기는 1 내지 5개의 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 기, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, 및 CO2CH3으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 기"는, 포화, 부분 불포화, 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되고; 임의의 상기 정의된 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환 또는 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 이는 각각 제2 고리에 융합된다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성된 화합물이 안정한 경우에 탄소 상에서 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐, 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환된다. 질소 원자는 치환 또는 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의되는 경우에 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
가교된 고리는 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 것을 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기는 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이는 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가 비-수소 기로 대체되며, 단 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우에 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 모이어티 상에는 케토 치환기가 존재하지 않는다. 고리계 (예를 들어, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)가 카르보닐 기 또는 이중 결합으로 치환된 것으로 언급된 경우에 이는 카르보닐 기 또는 이중 결합이 고리의 일부 (즉, 내부)인 것으로 의도된다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자들 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)를 사용한 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대해 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-3개의 R 기로 치환되는 것으로 제시되는 경우에 상기 기는 3개 이하의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시되는 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 이러한 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되게 하는 원자를 표시하지 않고 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물이 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물은 본 발명의 범주 및 취지 내에 있는 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); 및
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 그 자체로 화학식 I 화합물을 생성함으로써 전구약물로서 작용하는, 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되고, 이는 많은 경우에 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에 또는 가수분해가 혈액 중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1- 6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1- 6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 기술분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 제한 없이, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 중수소는 그의 핵 내에 1개의 양성자 및 1개의 중성자를 가지며, 통상의 수소의 질량의 2배를 갖는다. 중수소는 "2H" 또는 "D"와 같은 기호에 의해 나타내어질 수 있다. 그 자체로 또는 화합물 또는 기를 변형시키는데 사용되는 본원의 용어 "중수소화"는 탄소(들)에 부착되어 있는 1개 이상의 수소 원자(들)의 중수소 원자로의 대체를 지칭한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다.
본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 잠재적인 제약 화합물이 표적 단백질 또는 수용체에 결합하는 능력을 결정함에 있어서 표준물 및 시약으로서, 또는 생체내 또는 시험관내에서 생물학적 수용체에 결합된 본 발명의 화합물을 영상화하기 위한 다양한 잠재적인 용도를 갖는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 N-할로, S(O)2H 또는 S(O)H 기를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
용어 "용매화물"은 유기 또는 무기에 관계 없이, 1종 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물 내의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "sat" 또는 "saturated"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "ee"는 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
Me 메틸
Et 에틸
Pr 프로필
i-Pr 이소프로필
Bu 부틸
i-Bu 이소부틸
t-Bu tert-부틸
Ph 페닐
Bn 벤질
Boc tert-부틸옥시카르보닐
AcOH 또는 HOAc 아세트산
AlCl3 염화알루미늄
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
BBr3 삼브로민화붕소
BCl3 삼염화붕소
BEMP 2-tert-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸퍼히드로-1,3,2-디아자포스포린
BOP 시약 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
버지스 시약 1-메톡시-N-트리에틸암모니오술포닐-메탄이미데이트
CBz 카르보벤질옥시
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 또는 ACN 아세토니트릴
CDCl3 듀테로-클로로포름
CHCl3 클로로포름
mCPBA 또는 m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
Cs2CO3 탄산세슘
Cu(OAc)2 아세트산구리 (II)
Cy2NMe N-시클로헥실-N-메틸시클로헥산아민
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCE 1,2 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
데스-마르틴 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3-(1H)-온
DIC 또는 DIPCDI 디이소프로필카르보디이미드
DIEA, DIPEA 또는 휘니그 염기 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
cDNA 상보적 DNA
Dppp (R)-(+)-1,2-비스(디페닐포스피노)프로판
DuPhos (+)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
(S,S)-EtDuPhosRh(I) (+)-1,2-비스((2S,5S)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I) 트리플루오로메탄술포네이트
Et3N 또는 TEA 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
GMF 유리 마이크로섬유 필터
그럽스 (II) (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로 (페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄
HCl 염산
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEPES 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄술폰산
Hex 헥산
HOBt 또는 HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
H2SO4 황산
K2CO3 탄산칼륨
KOAc 아세트산칼륨
K3PO4 인산칼륨
LAH 수소화알루미늄리튬
LG 이탈기
LiOH 수산화리튬
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
MsOH 또는 MSA 메틸술폰산
NaCl 염화나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2CO3 탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO3 아황산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NH3 암모니아
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
OTf 트리플레이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐 (II)
Pd/C 탄소 상 팔라듐
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II)
Ph3PCl2 트리페닐포스핀 디클로라이드
PG 보호기
POCl3 옥시염화인
i-PrOH 또는 IPA 이소프로판올
PS 폴리스티렌
SEM-Cl 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
SiO2 실리카 산화물
SnCl2 염화주석 (II)
TBAI 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TMSCHN2 트리메틸실릴디아조메탄
T3P® 프로판 포스폰산 무수물
TRIS 트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수많은 방식으로 제조될 수 있다.
IV. 생물학
시험관내 검정
ROCK 억제제로서 본 발명의 화합물의 유효성은 20 mM HEPES, pH 7.5, 20 mM MgCl2, 0.015% Brij-35, 4 mM DTT, 5 μM ATP 및 1.5 μM 펩티드 기질 (FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH)을 함유하는 30 μL 검정에서 결정될 수 있다. DMSO의 최종 농도가 < 2%가 되도록 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, Rho 키나제 변이체를 사용하여 반응을 개시시켰다. 인큐베이션 후에, EDTA의 첨가에 의해 반응을 종료시키고, 인산화 및 비-인산화된 펩티드를 랩칩(LABCHIP)® 3000 판독기 (캘리퍼 라이프 사이언시스(Caliper Life Sciences))를 사용하여 분리하였다. 대조군은 화합물을 함유하지 않는 검정으로 이루어졌고, 배경은 효소 및 기질은 함유하지만 키나제 활성을 억제하기 위해 반응의 시작시부터 EDTA를 갖는 검정으로 이루어졌다. 화합물을 용량-반응 포맷으로 시험하였고, 키나제 활성의 억제를 화합물의 각각의 농도에서 계산하였다. 억제 데이터를 곡선-피팅 프로그램을 사용하여 피팅시켜 IC50; 즉, 키나제 활성의 50%를 억제하는데 필요한 화합물의 농도를 결정하였다.
대표적인 실시예를 상기 기재된 ROCK 검정에서 시험하고, ROCK 억제 활성을 갖는 것을 발견하였다. 그들의 ROCK 억제 활성 (IC50 값) ≤ 3 μM (3000 nM)을 관찰하여 하기 표 A에 제시하였다. ROCK IC50 값의 범위는 하기와 같다: + (100.1-2100 nM) ++ (15.1-100 nM) +++ (5.1-15 nM) ++++ (2.01-5 nM) +++++ (0.2-2 nM).
<표 A>
Figure pct00059
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Figure pct00069
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Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 모든 사용되는 투여 형태는 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시를 기초로 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 속성에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 수많은 인자에 따라 제제화된다. 이들은, 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 속성; 작용제-함유 조성물을 투여할 환자; 조성물의 의도되는 투여 경로; 및 표적화된 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 수많은 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유로, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 이들의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)]과 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은, 물론, 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 속성 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다. 의사 또는 수의사는 장애를 방지하거나, 그에 대항하거나 또는 그의 진행을 저지하는데 필요한 약물의 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적 지침에 따라, 제시된 효능을 위해 사용되는 경우의 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 1일에 약 0.001 내지 약 1000 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 mg/kg/일의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 0.001 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량은 매일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 투여에 의해 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내로 또는 피하로) 투여될 수 있다. 정맥내 또는 동맥내 투여되는 경우에 용량은 연속적으로 또는 간헐적으로 주어질 수 있다. 게다가, 제제는 활성 제약 성분의 점차적인 방출을 보장하는 근육내 및 피하 전달용으로 개발될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피 피부 패치를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되는 경우에, 투여량 투여는, 물론, 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
화합물은 전형적으로, 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽과 관련하여 적합하게 선택되고 통상적인 제약 실시와 일치하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (집합적으로 본원에서 제약 담체로서 지칭됨)와의 혼합물로 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성, 제약상 허용되는, 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있고; 액체 형태로의 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분은 임의의 경구, 비-독성, 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 시간 기간에 걸친 의약의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는, 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 수용을 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여를 위한 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우, 완충제 물질을 함유한다. 단독의 또는 조합된 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산은 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올과 같은 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"은 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에게 공동으로 투여되는 것을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동일한 시간에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 ROCK의 억제를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 ROCK를 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은: (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 위치하는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; 및, (c) 제약 조성물이 심혈관 및/또는 염증성 장애 (이전에 정의된 바와 같음)의 치료를 위해 사용될 수 있음을 명시한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 심혈관 및/또는 염증성 장애를 치료하기 위해 제약 조성물을 제2 치료제와 조합하여 사용할 수 있다 (이전에 정의된 바와 같음)는 것을 명시한다. 제조 물품은 추가로: (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 보유하기 위해 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 수단의 부착 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
패키지 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 기재한 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조 물품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인된 바 있다는 표시를 구체적으로 기재한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착성-이면 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되지는 않은 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다. 하기 실시예는 본원에 개시된 방법을 사용하여 제조되고, 단리되고, 특징화된다.
VI. 반응식을 포함한 일반적 합성
본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 방법에 의해 합성될 수 있다 (Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981)). 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식은 하기에 기재되어 있다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계는 대안적 순서로 수행될 수 있다.
일반적 반응식에 기재된 방법에 의해 제조되는 본 발명의 화합물의 예가 이후 제시되는 중간체 및 실시예 섹션에 주어져 있다. 호모키랄 예의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 호모키랄 화합물은 키랄 상 정제용 HPLC에 의한 라세미 생성물의 분리에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 실시예 화합물은 거울상이성질체적으로 풍부한 생성물을 제공하는 것으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이는 변환의 부분입체선택성을 제어하는 기능을 하는 키랄 보조 관능기의 라세미 중간체 내로의 혼입을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 이는 키랄 보조기의 절단 시 거울상이성질체-풍부 생성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 수많은 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 실시될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환과 일치해야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것보다 하나의 특정한 방법 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 진료의에 대해 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 문헌 [Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))]이다.
<반응식 1>
Figure pct00075
반응식 1은 공통 중간체 1e로부터의 상부 링커 부분 L-H의 관능화를 통한 일반적 화합물 1f의 합성을 제시한다. 중간체 1e의 관능화는 아미드, 카르바메이트 및 우레아 형성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매, 예컨대 iPrOH, tBuOH 및 THF 중 염기, 예컨대 비제한적으로 Cs2CO3, KOtBu 및 LiHMDS를 사용한 처리 하에서의 상업적으로 입수가능한 (또는 공지된 문헌 절차를 통해 제조된) 비시클릭 케톤 1a과 상업적으로 입수가능한 (또는 공지된 문헌 절차를 통해 제조된) 포스포네이트 1b 사이의 호르너-워즈워스-에몬스 반응은 알켄 1c를 생성한다. 알켄 1c는 용매, 예컨대 디옥산 및 THF 중 히드라진 또는 히드라진 수화물로 처리되어 보호된 중간체 1d를 생성한다. PG = Boc인 경우에, 예컨대 디옥산 중 TFA 또는 HCl을 사용한 보호기의 절단은 유리 링커 중간체 1e를 생성한다. 중간체 1e는 염기, 예컨대 피리딘 또는 DIEA의 존재 하에 산 클로라이드, 이소시아네이트 또는 카르밤산 클로라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 관능화 시약을 사용한 처리에 의해 표적 1f로 전환된다. 또한, 중간체 1e는 염기, 예컨대 피리딘 또는 DIEA 및 임의적인 촉매, 예컨대 Cu(I), Cu(II), Pd(0) 및 Pd(II) 화합물, 및 적절한 리간드, 예컨대 L-프롤린, XantPhos 및 SPhos의 존재 하에 헤테로아릴 할라이드에 의해 유도체화된다. 대안적으로, 표적 1f는 중간체 1e를 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 BOP, 및 염기, 예컨대 DIEA의 존재 하에 카르복실산과 커플링시키는 것에 의해 제조된다. 대안적으로, L-PG가 알킬 에스테르인 경우에, 수성 MeOH 중 예컨대 LiOH를 사용한 비누화를 통해 보호기를 제거하는 것은, 유리 카르복실산 중간체 1e를 생성한다. 중간체 1e는 이어서 커플링제, 예컨대 HATU 또는 BOP를 사용한 적절한 아민과의 커플링에 의해 또는 헤테로사이클 형성을 통해 표적 1f로 전환될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00076
반응식 2는 비시클릭 케톤 1a (상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌 방법에 의해 제조됨)로부터 시작되는 일반적 화합물 2f의 합성을 도시한다. 케톤 1a의 각각의 토실히드라존 2a로의 전환은 토실히드라진을 사용한 처리에 의해 달성된다. 중간체 2a는 이어서, 상업적으로 입수가능한 (또는 문헌 방법에 의해 제조된) 헤테로시클릭 스캐폴드 2b의 스즈키-미야우라 보릴화를 통해 제조된 보론산 2c와 발루엔가 반응 (Nature Chem. 2009, 1, 494)을 통해 커플링된다. 예컨대 L-PG가 알킬 에스테르인 경우에 수성 MeOH 중 예컨대 LiOH를 사용한, 또는 L-PG = N-Boc인 경우에 TFA 또는 HCl을 사용한 처리에 의한 보호기의 제거는 유리 링커 중간체 2e를 제공한다. 중간체 2e는 이어서 반응식 1에 기재된 수단에 의해 표적 2f로 전환된다.
<반응식 3>
Figure pct00077
반응식 3은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 방법에 의해 제조될 수 있는 스피로[3,3]헵탄 중간체 3a로부터 시작되는 프탈라지논 표적 3f-i의 합성을 제시한다. 반응식 1에 약술된 바와 같이, 상업적으로 입수가능한 (또는 공지된 문헌 절차에 따라 제조된) 포스포네이트 3b와의 호르너-워즈워스-에몬스 반응, 및 각각의 알켄 3c의 히드라진 또는 히드라진 수화물을 사용한 후속 처리는 보호된 중간체 3d를 생성한다. 적절한 탈보호 방법은 공통 중간체 3e를 생성한다. 중간체 3e는 이소시아네이트, 카르밤산 클로라이드 또는 4-니트로페닐 카르바메이트를 사용한 처리에 의해 우레아 표적 3f로 전환된다. 중간체 3e는 염기, 예컨대 DIEA 또는 TEA의 존재 하에 클로로포르메이트를 사용한 처리에 의해 카르바메이트 표적 3g로 전환된다. 중간체 3e는 염기, 예컨대 피리딘 또는 DIEA의 존재 하에 산 클로라이드를 사용한 처리에 의해 아미드 표적 3h로 전환된다. 대안적으로, 표적 3h는 중간체 3e를 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 BOP, 및 염기, 예컨대 DIEA의 존재 하에 카르복실산과 커플링시키는 것에 의해 제조된다. 중간체 3e는 용매, 예컨대 DMF 또는 NMP 중 염기, 예컨대 DIEA의 존재 하에 열 SNAr 조건 하에서 헤테로아릴 할라이드와 커플링되어 3i를 생성한다. 대안적으로, 3e 및 헤테로아릴 할라이드는 염기, 예컨대 Cs2CO3, 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3 및 적절한 리간드를 사용한 부흐발트-하르트비히 N-아릴화 조건 하에 커플링되어 3i를 생성할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00078
반응식 4는 상업적으로 입수가능하거나 문헌 방법에 의해 제조될 수 있는 스피로[3,3]헵탄 중간체 4a로부터 시작되는 프탈라지논 표적 4e-f의 합성을 제시한다. 반응식 3에서 이전에 기재된 순서와 유사하게, 공통 중간체 4d가 수득된다. 적절한 시약, 예컨대 HATU, BOP 또는 옥살릴 클로라이드에 의한 활성화 후에, 아민과의 후속 커플링은 아미드 4e를 생성한다. 대안적으로, 중간체 4d는 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸 및 옥사디아졸을 포함하나 이에 제한되지는 않는 헤테로시클릭 유사체 4f로 전환될 수 있다. 예를 들어, 산 4d의 각각의 히드라지드로의 전환, 및 폐환에 영향을 미치는 산 클로라이드 및 T3P®를 사용한 후속 처리는 옥사디아졸 4f 유도체를 생성할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00079
반응식 5는 산 중간체 4d로 출발하고, 이는 아른트-아이스테르트 동족체화 또는 문헌 [Org. Lett. 2008, 10, 3853]에 기재된 바와 같은 환원/트리클로로메틸화/NaBH4 순서를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 동족체화 프로토콜에 적용된다. 동족체화된 전구체 5a는 이어서 반응식 4에 기재된 바와 같이 표적 아미드 5c 또는 헤테로사이클 5b로 전환된다.
<반응식 6>
Figure pct00080
반응식 6은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 방법에 의해 제조될 수 있는 스피로[3,3]헵탄 중간체 3a로부터 시작되는 이소퀴놀리논 표적 6f-i의 제조를 보여준다. 반응식 2에 약술된 바와 같이, 공지된 절차에 따른 각각의 토실히드라존 6b 및 보론산 6c의 제조 후 후속 발루엔가 커플링 (Nature Chem. 2009, 1, 494)은 보호된 중간체 6d가 제조되게 한다. PG = Boc인 경우에 디옥산 중 TFA 또는 HCl을 사용한 처리를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는 적절한 탈보호 방법은 공통 중간체 6e를 생성한다. 중간체 6e는 이어서 반응식 3에 약술된 접근법을 사용하여 표적 6f-i로 전환된다.
<반응식 7>
Figure pct00081
반응식 7은 상업적으로 입수가능하거나 문헌 방법에 의해 제조될 수 있는 스피로[3,3]헵탄 중간체 4a로부터 시작되는 이소퀴놀리논 표적 4e-f의 합성을 제시한다. 반응식 6에서 이전에 기재된 순서와 유사하게, 공통 중간체 7c가 수득된다. 적절한 시약, 예컨대 HATU, BOP 또는 옥살릴 클로라이드에 의한 활성화 후에, 아민과의 후속 커플링은 아미드 7d로의 접근을 제공한다. 대안적으로, 중간체 7c는 반응식 4에 기재된 바와 같이 헤테로시클릭 유사체 4e로 전환될 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00082
반응식 8은 산 중간체 7c로 시작되고, 이는 반응식 5에 기재된 바와 같은 동족체화 프로토콜에 적용된다. 동족체화된 전구체 8a는 이어서 반응식 4에 기재된 바와 같이 표적 아미드 8c 또는 헤테로사이클 8b로 전환된다.
<반응식 9>
Figure pct00083
반응식 9는 치환된 스피로[3,3]헵탄 9n-p에 접근하기 위한 일반적 경로를 약술하고, 다양하게 유도체화된 스피로헵탄 시스템을 구축하기 위한 일련의 말로네이트 첨가, 관능화 및 반복적 말로네이트 첨가를 구성한다. 순서는 염기, 예컨대 NaH, NaOtBu, LiHMDS 등의 존재 하의 SNAr 반응 조건 하에서의, 또는 임의로, 비제한적으로 CuI 및 리간드, 예컨대 L-프롤린을 수반하는 구리-촉매화 조건 하에서의 활성화된 헤테로사이클 9a (상업적으로 입수가능하거나 공지된 절차에 의해 제조됨)와 말로네이트의 커플링으로 시작되고, 이는 말로네이트 9b를 생성한다. 9b의 유기금속 시약, 예컨대 유기리튬, 유기마그네슘, 유기아연 또는 유기알루미늄 종 (여기서 R1 = H, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)을 사용한 후속 처리는 유도체 9c를 생성할 수 있다. 상기 언급된 유기금속 종의 반복 첨가는 디올 9d를 생성한다. 유기금속 종은 히드라이드 공급원, 예컨대 LAH, NaBH4, 및 유사체를 생성하는 유사한 환원제에 의해 나타내어질 수 있다 (여기서 R1, R2 등 = H). 디올 9d는 이어서 염기, 예컨대 피리딘, TEA 또는 DIEA의 존재 하에 TsCl, MsCl, NsCl 또는 유사한 시약에 의해 활성화되어 유도체 9e를 생성하고, 이는 추가로 말로네이트와 축합되어 시클로부탄 9f를 생성한다. 이어서 상기 순서의 반복은 스피로[3,3]헵탄 말로네이트 유사체 9j를 생성한다. 용매, 예컨대 습윤 DMSO 중 및 임의로 염, 예컨대 LiCl의 존재 하에서의 후속 크라프초 탈카르복실화, 및 후속 가수분해는 유사체 9m을 제공한다. 화합물 9m은 이어서 직접적으로, 또는 각각의 쿠르티우스 재배열 후에, 반응식 1 내지 8에 기재된 방법을 사용하여 표적 유도체 9n-p로 전환된다.
<반응식 10>
Figure pct00084
반응식 10은 치환된 스피로헵탄으로의 경로를 제시하고, 여기서 유도체화는 화합물 10e 내의 상부 시클로부탄 고리 상에서, 또는 10i 내의 하부 고리 상에서 일어난다. 상업적으로 입수가능한 (또는 공지된 절차를 통해 제조된) 디케톤 10a는 모노케탈 10b로 전환되고, 후속해서 염기, 예컨대 LiHMDS, LDA 등의 존재 하에 RX, 예컨대 알킬 할라이드를 사용하여 관능화되어 치환된 유사체 10c를 제공한다. 적절한 조건 (예컨대 아민/NaBH4/메탄올) 하에서의 환원성 아미노화는 유사체 10d를 생성한다. 산성 조건, 예컨대 TsOH 또는 HCl 하에서의 케탈 기의 후속 절단은 케톤 10e의 차폐를 해제한다. 대안적으로, 중간체 10c는 환원되고 분자의 알콜 부분에서 보호되어 화합물 10f를 제공할 수 있다. 상기 기재된 케탈 절단 및 환원성 아미노화 후에 화합물 10h가 수득될 수 있다. 마지막으로, 획득된 알콜의 선택적 탈보호 및 산화는 표적 10i를 제공한다. 케톤 10e 및 10i 둘 다는 반응식 3 및 6에서 출발 물질로서 사용되어 각각의 치환된 스피로[3,3]헵탄 표적을 제공할 수 있다.
중간체 및 최종 생성물의 정제는 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행되었다. 정상 크로마토그래피는 달리 나타내지 않는 한, 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여 헥산 및 EtOAc 또는 DCM 및 MeOH의 구배로 용리시켜 수행되었다. 역상 정제용 HPLC는 C18 칼럼을 사용하여 용매 A (90% H2O, 10% MeOH, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% H2O, 90% MeOH, 0.1% TFA, UV 220 nm)의 구배로 또는 용매 A (90% H2O, 10% ACN, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% H2O, 90% ACN, 0.1% TFA, UV 220 nm)의 구배로 또는 용매 A (98% H2O, 2% ACN, 0.05% TFA) 및 용매 B (98% ACN, 2% H2O, 0.05% TFA, UV 220 nm)의 구배로 용리시켜 (또는) 선파이어(SunFire) 정제용 C18 OBD 5μ 30x100mm, 25분 구배 0-100% B. A = H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. B = ACN/H2O/TFA 90:10:0.1 (또는) 워터스 엑스브리지(Waters XBridge) C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 용매 A: 20-mM 아세트산암모늄을 함유하는 물; 용매 B: 95:5 아세토니트릴:20-mM 아세트산암모늄을 함유하는 물; 구배: 20분에 걸쳐 25-65% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분으로 수행되었다.
달리 언급되지 않는 한, 최종 생성물의 분석은 역상 분석용 HPLC에 의해 수행되었다.
방법 A: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 10분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 (95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA)이고, 용매 B는 (5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 254 nm)이다.
방법 B: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 10분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 (95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA)이고, 용매 B는 (5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 254 nm)이다.
방법 C: 워터스 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 물; 온도: 40℃; 구배: 0%B에서 0.5분 유지, 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 1 mL/분.
방법 D: 워터스 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 메탄올:10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 물; 이동상 B: 95:5 메탄올:10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 물; 온도: 40℃; 구배: 0%B에서 0.5분 유지, 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 0.5-분 유지; 유량: 0.5 mL/분.
방법 E: 워터스 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:0.05% TFA를 함유하는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:0.05% TFA를 함유하는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.11 mL/분.
방법 F: 워터스 BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10 mM 아세트산암모늄을 함유하는 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B; 유량: 1.11 mL/분.
중간체 1: 4-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온, 2 TFA
Figure pct00085
중간체 1A: tert-부틸 (6-(3-옥소이소벤조푸란-1(3H)-일리덴)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00086
디메틸 (3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)포스포네이트 (0.591 g, 2.44 mmol) (J. Med. Chem. 2008, 51, 6581) 및 tert-부틸 (6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트 (0.500 g, 2.22 mmol)를 무수 iPrOH (14.80 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 탄산세슘 (0.868 g, 2.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농후한 백색 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트(CELITE)®를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배 0에서 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 1A 0.740 g (98% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 342.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.09 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
중간체 1B: tert-부틸 (6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00087
중간체 1A (0.740 g, 2.17 mmol)를 압력 바이알에 넣고, 그 후 디옥산 (10 mL) 및 히드라진 수화물 (1.58 mL, 32.5 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2x50 mL), 염수 (1x50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 20에서 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 1B 0.703 g (91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 356.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.84 (quin, J=8.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
중간체 1:
Figure pct00088
중간체 1B (0.105 g, 0.295 mmol)를 순수한 TFA (3 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 제거한 다음, 잔류물을 Et2O (3x5 mL)와 공증발시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 1 0.140 g (98% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 256.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 3H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.06 (dd, J=11.7, 8.6 Hz, 1H).
중간체 2: 4-((aR)-6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온, TFA
Figure pct00089
중간체 3: 4-((aS)-6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온, TFA
Figure pct00090
중간체 2A: tert-부틸 ((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
중간체 3A: tert-부틸 ((aS)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00091
중간체 1B (0.100 g, 0.281 mmol)를 키랄 SFC 상에서 분리하였다 (기기: 베르게르 멀티그램(Berger Multigram) II SFC; 칼럼: 키랄셀(CHIRALCEL)® OJ, 21 x 250 mm, 5 μ; 이동상: 15% 메탄올 / 85% CO2;유량 조건: 45mL/분, 120 Bar, 40℃; 검출기 파장: 220 nm). 5.12분에 제1 피크를 수집하고 농축시켜 중간체 2A (0.046 g, 46% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 356.1 (M+H)+; ee > 99%;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.85 (quin, J=8.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
6.36분에 제2 피크를 수집하고 농축시켜 중간체 3A (0.049 g, 49% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 356.1 (M+H)+; ee = 99%;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.83 (quin, J=8.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J=8.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
중간체 2:
Figure pct00092
중간체 2A (40 mg, 0.113 mmol)를 순수한 TFA (1.5 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 제거한 다음, 잔류물을 Et2O (5x10 mL)와 공증발시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 2 (41 mg, 99% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 256.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 3H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.06 (dd, J=11.7, 8.6 Hz, 1H).
중간체 3:
Figure pct00093
중간체 3A (40 mg, 0.113 mmol)를 순수한 TFA (1.5 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 제거한 다음, 잔류물을 Et2O (5x10 mL)와 공증발시키고, 진공 하에 건조시켜 중간체 3 (41 mg, 99% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 256.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 3H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 3H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.06 (dd, J=11.7, 8.6 Hz, 1H).
중간체 4: 6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산
Figure pct00094
중간체 4A: 메틸 6-(3-옥소이소벤조푸란-1(3H)-일리덴)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00095
디메틸 (3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)포스포네이트 (1.584 g, 6.54 mmol) (J. Med. Chem. 2008, 51, 6581) 및 메틸 6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (1.00 g, 5.95 mmol)를 무수 iPrOH (39.6 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 탄산세슘 (2.13 g, 6.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 농후한 백색 현탁액이 형성되었다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트®를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 10에서 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 4A (1.61 g, 95% 수율)를 호박색 시럽으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 285.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.84 (m, 1H), 7.66 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.24 - 3.07 (m, 4H), 2.52 - 2.36 (m, 5H).
중간체 4B: 메틸 6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
Figure pct00096
중간체 4A (1.61 g, 5.66 mmol)를 압력 바이알에 넣고, 디옥산 (15 mL) 및 히드라진 수화물 (0.824 mL, 17.0 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (250 mL)로 희석하고, 물 (2x100 mL), 염수 (1x50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 1에서 15% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 중간체 4B (1.185 g,70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 299.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.31 - 8.18 (m, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 3.83 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.05 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 4H), 2.11 (d, J=8.6 Hz, 2H).
중간체 4:
Figure pct00097
중간체 4B (0.500 g, 1.68 mmol)를 THF (7.0 mL) 및 MeOH (1.397 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (5.03 mL, 5.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.387 mL, 5.03 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 4 (0.261 g, 55% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 285.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 3.83 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.95 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.08 (d, J=8.4 Hz, 2H).
중간체 5: 2-(6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)아세트산
Figure pct00098
중간체 5A: 4-(6-(히드록시메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00099
중간체 4B (0.150 g, 0.503 mmol)를 무수 THF (7.5 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, LiBH4 (0.027 g, 1.257 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응물이 실온으로 도달하도록 하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 LiBH4 (0.027 g, 1.257 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (수성; ~5 mL; 주의: 수소 기체 발생)로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수성 NH4Cl (25 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 1에서 15% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 중간체 5A (0.108 g, 79% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 271.0 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 4.40 (t, J=5.3 Hz, 1H), 3.83 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 3.34 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.38 - 2.16 (m, 5H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.66 (dd, J=11.3, 6.9 Hz, 1H).
중간체 5B: 4-(6-(2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00100
무수 DMF (4.0 mL) 중 중간체 5A의 용액에 Ar 분위기 하에 0℃에서 DMP (0.203 g, 0.479 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 소듐 트리클로로아세테이트 (0.244 g, 1.318 mmol) 및 트리클로로아세트산 (0.215 g, 1.318 mmol)을 신속하게 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 소듐 트리클로로아세테이트 (0.488 g, 2.636 mmol) 및 트리클로로아세트산 (0.430 g, 2.636 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 (~5 mL; 주의: 이산화탄소 발생)으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (2x50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 1에서 10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 중간체 5B (0.085 g, 55% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 386.9 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.77 (m, 3H), 6.57 (dd, J=15.4, 6.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 4H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 2H).
중간체 5:
Figure pct00101
tBuOH (3.0 mL) 중 중간체 5B (0.050 g, 0.129 mmol)의 용액/현탁액에 Ar 분위기 하에 실온에서 새로이 분말화된 수산화나트륨 (0.017 g, 0.426 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 급속하게 교반한 다음, 수소화붕소나트륨 (7.32 mg, 0.193 mmol)을 첨가하였다. 불균질 반응 혼합물을 55℃로 가온하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음, 잔류물을 MeOH/DMF/TFA 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 5 (5.1 mg, 13% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 299.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, THF-d8) δ 11.35 (br. s., 1H), 8.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 3.68 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.23 (m, 6H), 2.21 (d, J=7.7 Hz, 2H), 1.99 (ddd, J=11.5, 7.6, 4.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, 1H), 1.59 - 1.52 (m, 1H).
중간체 6: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure pct00102
중간체 6A: 에틸 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카르복실레이트
Figure pct00103
에틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트 (75 mg, 0.39 mmol) 및 2,2-디메틸옥시란 (0.088 mL, 0.99 mmol)이 들은 바이알에 아세토니트릴 (1.5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물에 Cs2CO3 (193 mg, 0.591 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 0에서 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 6A (45 mg, 43.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 263.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.24 (dt, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.73 (s, 1H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H).
중간체 6:
Figure pct00104
THF (1 mL) 중 중간체 6A (45 mg, 0.17 mmol)의 용액에 1M 수성 LiOH (0.20 mL, 0.20 mmol)에 이어서 MeOH (0.3 mL)를 첨가하였다. 균질 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 1M 수성 LiOH (0.1 mL, 0.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 증발시켜 휘발성 용매를 제거하였다. 용액을 H2O로 희석한 다음, 1 N HCl (~0.3 mL)을 사용하여 산성화시켰다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 중간체 6 (40 mg, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 235.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
중간체 7: 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실산
Figure pct00105
중간체 8: 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00106
중간체 7A: 메틸 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
중간체 8A: 메틸 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00107
메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.500 g, 3.96 mmol)를 건조 MeCN (30 mL) 중에 용해시키고, 이어서 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.633 mL, 4.76 mmol)를 첨가한 다음 탄산세슘 (1.94 g, 5.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 셀라이트®를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩): 0-60% EtOAc/Hex에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다.
무색 시럽으로서 중간체 7A (0.271 g, 36% 수율): 피크 1은 ~25% EtOAc에서 용리되었다. MS(ESI) m/z: 190.9 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.31 - 5.95 (m, 1H), 4.98 (td, J=13.1, 4.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H); 19F-NMR: (376 MHz, CDCl3) δ ppm -122.87 (s, 2F).
무색 시럽으로서 중간체 8A (0.398 g, 53% 수율): 피크 2는 ~45% EtOAc에서 용리되었다. MS(ESI) m/z: 190.9 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.51 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.29 - 5.94 (m, 1H), 4.55 (td, J=13.4, 4.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H); 19F-NMR: (376 MHz, CDCl3) δ ppm -122.42 (s, 2F).
중간체 7:
Figure pct00108
중간체 7A (0.398 g, 2.093 mmol)를 THF (8.7 mL) 및 MeOH (1.7 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (6.28 mL, 6.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.484 mL, 6.28 mmol)로 켄칭한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용에 의해 정제하여 중간체 7 (0.173 g, 46.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 176.9 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (br. s., 1H), 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.12 (m, 1H), 4.98 (td, J=14.5, 4.0 Hz, 2H).
중간체 8:
Figure pct00109
중간체 8A (0.271 g, 1.43 mmol)를 THF (5.9 mL) 및 MeOH (1.2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (4.28 mL, 4.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.329 mL, 4.28 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 8 (0.177 g, 71% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 176.9 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59 - 6.19 (m, 1H), 4.72 (td, J=15.2, 3.7 Hz, 2H).
중간체 9: 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-카르복실산
Figure pct00110
중간체 10: 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00111
중간체 9A: 메틸 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
중간체 10A: 메틸 1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00112
메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.500 g, 3.96 mmol)를 건조 MeCN (30 mL) 중에 용해시키고, 이어서 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (0.507 mL, 4.76 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (1.938 g, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (0.507 mL, 4.76 mmol)을 첨가하고, 이어서 TBAI (0.146 g, 0.396 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 추가의 탄산세슘 (1.938 g, 5.95 mmol), TBAI (0.146 g, 0.396 mmol) 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판 (0.507 mL, 4.76 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 셀라이트®를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩, 0-55% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다.
무색 시럽으로서 중간체 9A (0.228 g, 26% 수율)는 ~20% EtOAc에서 용리되었다. MS(ESI) m/z: 222.9 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 2H); 19F-NMR: (471 MHz, CDCl3) δ ppm -65.71 (s, 3F).
무색 시럽으로서 중간체 10A (0.257 g, 29% 수율)는 ~40% EtOAc에서 용리되었다. MS(ESI) m/z: 222.9 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.44 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.79 (qt, J=10.3, 7.2 Hz, 2H); 19F-NMR: (471 MHz, CDCl3) δ ppm -65.66 (s, 3F).
중간체 9:
Figure pct00113
중간체 9A (0.228 g, 1.026 mmol)를 THF (4.3 mL) 및 MeOH (0.9 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (3.08 mL, 3.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.237 mL, 3.08 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 9 (0.115 g, 54% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 208.9 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 13.47 (br. s., 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.77 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.83 (qt, J=11.3, 6.8 Hz, 2H); 19F-NMR: (376 MHz, CDCl3) δ ppm -64.15 (s, 3F).
중간체 10:
Figure pct00114
중간체 10A (0.257 g, 1.157 mmol)를 THF (4.8 mL) 및 MeOH (1.0 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (3.47 mL, 3.47 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.267 mL, 3.47 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 10 (0.173 g, 72% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 208.9 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.67 (br. s., 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.91 (qt, J=11.2, 6.9 Hz, 2H); 19F-NMR: (376 MHz, CDCl3) δ ppm -64.10 (s, 3F).
중간체 11: 1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산
Figure pct00115
중간체 12: 1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00116
중간체 11A: 메틸 1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
중간체 12A: 메틸 1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00117
메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.500 g, 3.96 mmol)를 건조 MeCN (30 mL) 중에 용해시키고, 이어서 (브로모메틸)시클로프로판 (0.461 mL, 4.76 mmol)을 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (1.94 g, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 셀라이트®를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩, 0-55% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다.
무색 시럽으로서 중간체 11A (0.197 g, 28% 수율)는 ~20% EtOAc에서 용리되었다. MS(ESI) m/z: 180.9 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 2H).
무색 시럽으로서 중간체 12A (0.415 g, 58% 수율)는 ~42% EtOAc에서 용리되었다. MS(ESI) m/z: 180.9 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.54 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.32 (quint, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.45 - 0.36 (m, 2H).
중간체 11:
Figure pct00118
중간체 11A (0.197 g, 1.093 mmol)를 THF (4.6 mL) 및 MeOH (0.9 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (3.28 mL, 3.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.25 mL, 3.3 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 11 (118 mg, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 167.0 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 13.30 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.32 - 1.19 (m, 1H), 0.50 - 0.41 (m, 2H), 0.37 - 0.30 (m, 2H).
중간체 12:
Figure pct00119
중간체 12A (0.415 g, 2.30 mmol)를 THF (9.6 mL) 및 MeOH (1.92 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (6.91 mL, 6.91 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.532 mL, 6.91 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 12 (270 mg, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 167.0 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.55 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.38 - 1.15 (m, 1H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.44 - 0.30 (m, 2H).
중간체 13: 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00120
중간체 13A: 에틸 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
Figure pct00121
에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.500 g, 3.57 mmol)를 DCE (25 mL) 중에 용해시키고, 이어서 시클로프로필보론산 (0.613 g, 7.14 mmol) 및 탄산나트륨 (0.756 g, 7.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열한 다음, 2,2'-비피리딘 (0.557 g, 3.57 mmol) 및 아세트산구리 (II) (0.648 g, 3.57 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 1개의 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소 분위기 (1 atm) 하에 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (구배 0에서 65% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 13A (0.460 g, 72% 수율)를 무색 시럽으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 181.0 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.62 (tt, J=7.4, 3.9 Hz, 1H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 2H).
중간체 13:
Figure pct00122
중간체 13A (0.460 g, 2.77 mmol)를 THF (11.5 mL) 및 MeOH (2.3 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (8.30 mL, 8.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.64 mL, 8.3 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 13 (0.307 g, 73% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 152.9 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.28 (br. s., 1H), 8.27 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 3.79 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 1.13 - 1.05 (m, 2H), 1.02 - 0.88 (m, 2H).
중간체 14: 5-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00123
중간체 14A: 메틸 5-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00124
메틸 5-히드록시-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (J. Med. Chem., 54:8174 (2011)) (0.35 g, 2.24 mmol), K2CO3 (0.62 g, 4.48 mmol), 및 소듐 클로로디플루오로아세테이트 (0.684 g, 4.48 mmol)를 DMF (10 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 130℃로 20분 동안 가열하였다. 반응물을 물 (100 mL) 및 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (5x) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/Hex 구배)에 의해 정제하여 중간체 14A (0.373 g, 81% 수율)를 무색 시럽으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 207.0 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.44 (t, J=1.0 Hz, 1H), 6.46 (t, J=72.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); 19F-NMR: (376 MHz, CDCl3) δ ppm -84.02 (s, 2F).
중간체 14: 5-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00125
중간체 14A (0.373 g, 1.81 mmol)를 THF (7.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (5.43 mL, 5.43 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.42 mL, 5.4 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 14 (0.230 g, 66% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 192.9 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30 (t, J=70.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.74 (s, 3H); 19F-NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -84.72 (s, 2F).
중간체 15: 1-(시클로프로필)-1H-피라졸-5-카르복실산
중간체 16: 1-(시클로프로필)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00127
중간체 15A: 메틸 1-(시클로프로필)-1H-피라졸-5-카르복실레이트
중간체 16A: 메틸 1-(시클로프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00128
메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.500 g, 3.96 mmol)를 DCE (25 mL) 중에 용해시키고, 이어서 시클로프로필보론산 (0.681 g, 7.93 mmol) 및 탄산나트륨 (0.840 g, 7.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열한 다음, 2,2'-비피리딘 (0.619 g, 3.96 mmol) 및 아세트산구리 (II) (0.720 g, 3.96 mmol)의 혼합물을 1개의 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 산소 분위기 (1 atm) 하에 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩, 0-65% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다.
무색 시럽으로서 중간체 15A (0.119 g, 18% 수율)는 ~20% EtOAc에서 용리되었다. MS(ESI) m/z: 167.0 (M+H)+
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 2H).
무색 시럽으로서 중간체 16A (0.371 g, 56% 수율)는 ~45% EtOAc에서 용리되었다. MS(ESI) m/z: 167.0 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 77.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (tt, J=7.4, 3.9 Hz, 1H), 1.23 - 1.15 (m, 2H), 1.09 - 1.01 (m, 2H).
중간체 15:
Figure pct00129
중간체 15A (0.119 g, 0.716 mmol)를 THF (3 mL) 및 MeOH (0.6 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (2.15 mL, 2.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.166 mL, 2.15 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 15 (0.064 g, 59% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 152.9 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.31 (br. s., 1H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.40 (tt, J=7.5, 3.9 Hz, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 1.03 - 0.93 (m, 2H).
중간체 16:
Figure pct00130
중간체 16A (0.371 g, 2.23 mmol)를 THF (9.3 mL) 및 MeOH (1.9 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (6.7 mL, 6.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.516 mL, 6.70 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 16 (0.215 g, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 152.9 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.59 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.82 (tt, J=7.5, 3.8 Hz, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 2H), 1.03 - 0.94 (m, 2H).
중간체 17: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-카르복실산
Figure pct00131
중간체 17A: 에틸 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00132
메틸 1H-피라졸-3-카르복실레이트 (0.500 g, 3.96 mmol)를 건조 MeCN (12 mL) 중에 용해시키고, 이어서 2,2-디메틸옥시란 (0.531 mL, 5.95 mmol)을 첨가한 다음 탄산세슘 (1.94 g, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다 (EtOAc 첨가 시 에스테르교환이 일어남). 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩, 20-100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 중간체 17A (0.305 g, 36% 수율)를 무색 시럽으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 213.0 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H).
중간체 17:
Figure pct00133
중간체 17A (0.305 g, 1.44 mmol)를 THF (6 mL) 및 MeOH (1.2 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (4.31 mL, 4.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.332 mL, 4.31 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 17 (0.239 g, 90% 수율)을 무색 시럽으로서 수득하였고, 이는 정치 시 응고되었다. MS(ESI) m/z: 184.9 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 1.06 (s, 6H).
중간체 18: 6-플루오로-1-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure pct00134
중간체 19: 6-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카르복실산
DMF (3 mL) 중 메틸 6-플루오로-1H-인다졸-3-카르복실레이트 (200 mg, 1.03 mmol)가 들은 바이알에 2,2-디메틸옥시란 (0.458 mL, 5.15 mmol) 및 Cs2CO3 (403 mg, 1.236 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (MeOH/DCM을 사용하여 용리함). 2개의 분획을 수집하였다: 제1 분획: 5% MeOH; 제2 분획: 8% MeOH.
제1 분획은 중간체 18 (26 mg, 11%)을 제공하였다. MS(ESI) 235.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (br. s., 1H), 8.05 (dd, J=9.1, 5.5 Hz, 1H), 7.55 (dt, J=9.9, 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (td, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 1.93 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.79 (d, J=1.4 Hz, 3H).
제2 분획은 중간체 19 (90 mg, 36%)를 제공하였다. MS(ESI) 253.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) d 8.10 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.24 (s, 6H).
중간체 20: 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00136
중간체 21: 1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00137
중간체 20A: 에틸 1-(2,2-디플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
중간체 21A: 에틸 1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Figure pct00138
에틸 3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.300 g, 1.95 mmol)를 건조 MeCN (15 mL) 중에 용해시키고, 이어서 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.311 mL, 2.34 mmol)를 첨가하고, 이어서 탄산세슘 (0.951 g, 2.92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 셀라이트®를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하고, 추가로 키랄 SFC에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다.
무색 오일로서의 중간체 20A (0.056 g, 13% 수율)는 정치 시 응고하였다. MS(ESI) 219.0 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (s, 1H), 6.29 - 5.90 (m, 1H), 4.38 (td, J=13.4, 4.4 Hz, 2H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H); 19F-NMR: (376 MHz, CDCl3) δ ppm -122.64 (s, 2F).
무색 오일로서의 중간체 21A (0.032 g, 7% 수율). MS(ESI) 219.0 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1H), 6.29 - 5.91 (m, 1H), 4.41 (td, J=13.2, 4.4 Hz, 2H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H); 19F-NMR: (376 MHz, CDCl3) δ ppm -122.36 (s, 2F).
중간체 20:
Figure pct00139
중간체 20A (0.056 g, 0.257 mmol)를 THF (2.6 mL) 및 MeOH (2.6 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (0.77 mL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.059 mL, 0.77 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 20 (31.5 mg, 64% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) 190.9 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.56 - 6.12 (m, 1H), 4.57 (td, J=15.0, 3.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H); 19F-NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -122.94 (s, 2F).
중간체 21:
Figure pct00140
중간체 21A (0.032 g, 0.147 mmol)를 THF (1.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 LiOH (물 중 1 M) (0.44 mL, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.034 mL, 0.440 mmol)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO/MeOH/물로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 21 (19.2 mg, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) 190.9 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.32 (br. s., 1H), 7.80 (s, 1H), 6.58 - 6.19 (m, 1H), 4.62 (td, J=15.2, 3.7 Hz, 2H), 2.51 (br. s., 3H); 19F-NMR: (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -122.32 (s, 2F).
중간체 22: 2-브로모-4-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸-5-카르복스아미드
Figure pct00141
중간체 22, TFA (128 mg, 0.347 mmol) 및 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (77 mg, 0.347 mmol)을 무수 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 이소부틸 1,2-디히드로-2-이소부톡시-1-퀴놀린-카르복실레이트 (0.103 mL, 0.347 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (77 mg, 0.35 mmol) 및 이소부틸 1,2-디히드로-2-이소부톡시-1-퀴놀린-카르복실레이트 (0.103 mL, 0.347 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (1 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DMSO/MeOH/TFA로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 22 (30 mg, 19% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) 458.9 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (s, 1H), 8.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 3H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 1H).
중간체 23: (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-카르복실산, TFA
Figure pct00142
메틸 2-브로모-5-메틸티아졸-4-카르복실레이트 (188 mg, 0.796 mmol) 및 (R)-3-플루오로피롤리딘, HCl (250 mg, 1.99 mmol)을 압력 바이알에 넣었다. 이어서, NMP (3.0 mL) 및 DIEA (0.695 mL, 3.98 mmol)를 첨가하였다. 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 추가로 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (3x50 mL), 염수 (1x50 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (7.5 mL) 중에 용해시키고, LiOH (1 M 수성) (2.39 mL, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA (0.184 mL, 2.39 mmol)를 사용하여 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 23 (80 mg, 29% 수율)을 백색 흡습성 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 231.0 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.54 - 5.35 (m, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.34 - 2.11 (m, 2H).
중간체 24: 2-브로모-5-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00143
2-브로모-5-메틸티아졸-4-카르복실산 (118 mg, 0.532 mmol)을 무수 DCM (5 mL) 중에 현탁시키고, 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 이어서, 옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2 M) (0.725 mL, 1.45 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다 (버블링이 관찰됨; 혼합물이 균질하게 됨). 이어서, DCM을 감압 하에 제거하였고, 수득된 산 클로라이드 (갈색 시럽)를 후속 단계에 사용하였다. 분리형 플라스크에서, THF (5 mL) 중 중간체 2, HCl (141 mg, 0.483 mmol)의 현탁액에 DIEA (0.084 mL, 0.483 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (0.644 mL, 4.83 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 THF (5 mL) 중 상기 기재된 바와 같이 수득된 산 클로라이드 용액으로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 트리플루오로에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩, 0-100% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 중간체 24 (86 mg, 39% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 459.0 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.91 (s, 1H), 8.46 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.47 (sxt, J=8.2 Hz, 1H), 3.83 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.34 (m, 5H), 2.17 (dd, J=10.8, 8.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
중간체 25-28을 각각의 헤테로시클릭 유도체 (인다졸, 인돌, 아자인다졸 등)로부터 출발하여 중간체 17 제조와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 25: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-5-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure pct00144
MS(ESI) m/z: 265.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.64 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.25 (s, 6H).
중간체 26: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-메톡시-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure pct00145
MS(ESI) m/z: 265 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.22 (s, 6H).
중간체 27: 5-플루오로-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure pct00146
MS(ESI) m/z: 253.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.30 - 1.21 (m, 6H).
중간체 28: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00147
MS(ESI) m/z: 235.2 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.47 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.23 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.17 (s, 6H).
중간체 29: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00148
에틸 6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.250 g, 1.21 mmol)를 MeCN (10 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 2,2-디메틸옥시란 (1.62 mL, 18.2 mmol), K2CO3 (0.67 g, 4.85 mmol) 및 물 (0.667 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (4.5 mL)/THF (4.5 mL) 중에 용해시키고, LiOH (1 M 수성) (3.64 mL, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 29 (0.185 g, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 251.0. (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
하기 약술된, 표 6에 관한 중간체 (중간체 30-31 등)는 PCT 국제 출원 (2014), WO 2014113620 A2 20140724에 기재되어 있다.
중간체 30: 6-(2-모르폴리노에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00149
MS(ESI) m/z: 292.3. (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.38 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (dd, J=9.7, 0.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 3.97 (br. s., 4H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.35 (m, 4H).
중간체 31: 2-모르폴리노티아졸-5-카르복실산
Figure pct00150
MS(ESI) m/z: 215.0. (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 7.82 (s, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.56 - 3.49 (m, 4H).
중간체 32: 6-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00151
메틸 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.100 g, 0.392 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (5.3 mg, 0.024 mmol), BINAP (0.022 g, 0.035 mmol) 및 탄산세슘 (0.192 g, 0.588 mmol)을 압력 바이알에 넣었다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 톨루엔 (2 mL) 및 모르폴린 (0.044 mL, 0.510 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 160℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 30분 동안 교반하였다. 추가량의 아세트산팔라듐 (II) (5.3 mg, 0.024 mmol), BINAP (0.022 g, 0.035 mmol) 및 모르폴린 (0.044 mL, 0.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 160℃에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 MeOH (2.0 mL)/THF (2.0 mL) 중에 용해시키고, LiOH (1 M 수성) (1.18 mL, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 32 (0.023 g, 24% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 248.0. (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (br s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 2H), 7.92 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 4H).
중간체 33: 6-(디플루오로메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00152
중간체 33A: 에틸 6-(디플루오로메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00153
에틸 6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.100 g, 0.485 mmol), K2CO3 (0.134 g, 0.970 mmol), 및 소듐 클로로디플루오로아세테이트 (0.148 g, 0.97 mmol)를 DMF (2.2 mL) 및 물 (0.22 mL) 중에 용해시켰다. 반응물을 20분 동안 130℃로 가열하였다 (주의: 기체 발생이 관찰됨; 개방 시스템 사용). 반응물을 물 (50 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (3x25 mL), 염수 (1x25 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). EtOAc를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩, 0-40% EtOAc/Hex)에 의해 정제하여 중간체 33A (74 mg, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 257.0. (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (dd, J=9.6, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J=73.3 Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -82.68 (s, 2F).
중간체 33:
Figure pct00154
중간체 33A (0.050 g, 0.195 mmol)를 MeOH (1.5 mL)/THF (1.5 mL) 중에 용해시키고, LiOH (1 M 수성) (0.585 mL, 0.585 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 33 (0.035 g, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 257.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J=73.2 Hz, 1H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -82.58 (s, 2F).
중간체 34: 6-(2,2-디플루오로에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00155
에틸 6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.080 g, 0.388 mmol)를 MeCN (3.0 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.062 mL, 0.466 mmol) 및 탄산세슘 (0.379 g, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (1.5 mL)/THF (1.5 mL) 중에 용해시키고, LiOH (1 M 수성) (1.94 mL, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, DMF를 첨가하고, 수득된 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 34 (0.064 g, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 243.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.6, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (tt, J=54.3, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (td, J=14.6, 3.4 Hz, 2H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-δ6) δ ppm -125.92 (s, 2F).
중간체 35: 6-(2-(1H-피라졸-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00156
에틸 6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.025 g, 0.121 mmol)를 MeCN (1.00 mL)/THF (1.000 mL) 중에 용해시키고, 이어서 1-(2-브로모에틸)-1H-피라졸 (0.023 g, 0.133 mmol) 및 탄산세슘 (0.079 g, 0.242 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (1 mL)/THF (1 mL) 중에 용해시키고, LiOH (1 M 수성) (0.364 mL, 0.364 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, DMF를 첨가하고, 수득된 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 35 (0.018 g, 55% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 272.9 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.94 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 6.25 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 2H), 4.46 - 4.41 (m, 2H).
중간체 36: 6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00157
중간체 36을 중간체 32에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 282.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (s, 1H), 8.35 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.8, 2.1 Hz, 1H), 3.33 (br s, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 4H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -95.96 (br s, 2F).
중간체 37: 6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00158
중간체 37을 중간체 35에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 알킬 할라이드/트리플레이트를 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 276.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.96 (br s, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 3.71 (br d, J=4.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 4H), 2.00 - 1.88 (m, 4H).
중간체 38: 5-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00159
중간체 38을 중간체 32에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 248.0 (M+H)+.
중간체 39: 5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00160
에틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.100 g, 0.372 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.101 g, 0.483 mmol) 및 XPhos-Pd G3 (7.9 mg, 9.3 μmol)을 압력 바이알에 넣었다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 THF (2 mL) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.5 M 수성) (1.12 mL, 0.557 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 MeOH (1.0 mL)/THF (1.0 mL) 중에 용해시키고, LiOH (1 M 수성) (1.12 mL, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 39 (0.055 g, 61% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 243.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.36 (dd, J=7.3, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
중간체 40: 6-(4-메틸피페라진-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00161
중간체 40을 중간체 32에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 261.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (br s, 1H), 8.41 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.8, 2.1 Hz, 1H), 3.84 (br d, J=12.9 Hz, 2H), 3.54 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 3.21 (br d, J=9.4 Hz, 2H), 3.03 (br t, J=12.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H).
중간체 41: 6-(피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00162
중간체 41을 중간체 32에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 232.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.15 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 4H), 1.98 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 4H).
중간체 42: (R)-6-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00163
중간체 42를 중간체 32에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 250.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.18 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 5.57 - 5.40 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -172.81 (s, 1F).
중간체 43: (S)-6-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00164
중간체 43을 중간체 32에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 250.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (s, 1H), 8.02 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 5.57 - 5.39 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.33 - 2.14 (m, 2H).
19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -173.02 (s, 1F).
중간체 44: 6-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00165
중간체 44를 중간체 32에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 268.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.24 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 3.75 (t, J=13.3 Hz, 2H), 3.53 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 2H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -96.75 (s, 2F).
중간체 45: 6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00166
중간체 45를 중간체 32에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 235.9 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.25 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.10 (dd, J=9.4, 2.2 Hz, 1H), 5.60 - 5.40 (m, 1H), 4.21 (dddd, J=20.5, 9.4, 5.6, 1.1 Hz, 2H), 3.95 (dddd, J=24.0, 9.3, 3.3, 1.1 Hz, 2H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -179.34 (s, 1F).
중간체 46: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00167
중간체 46을 중간체 32에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 253.9 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J=12.2 Hz, 4H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -98.56 (s, 2F).
중간체 47: 메틸 6-(벤질옥시)-7-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00168
TFA (30 mL)를 자기 교반이 구비된 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 반응 혼합물을 Ar 하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, tert-부틸 (메시틸술포닐)옥시카르바메이트 (6.34 g, 20.00 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)로 켄칭하여, 백색 고체를 수득하였다. 반응 혼합물을 냉수 (150 mL)로 희석하고, 고체를 여과하고, 냉수로 pH~7.0까지 세척하였다. 수득된 고체를 DCM (75.0 mL) 중에 용해시키고, Na2SO4와 함께 0℃에서 15분 동안 교반하여 물을 제거하였다. 그 후, Na2SO4를 여과에 의해 제거하고, DCM 용액을 DCM (25 mL) 중 3-(벤질옥시)-2-브로모피리딘 (4.41 g, 16.1 mmol)의 냉각된 (빙조) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물이 실온으로 도달하도록 하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (100 mL) 중에 용해시키고, 이어서 메틸 프로피올레이트 (2.86 mL, 32.1 mmol) 및 K2CO3 (6.66 g, 48.2 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 물 (3x250 mL), 염수 (1x250 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 47 (0.88 g, 15% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 260.8 (M+H)+;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.16 (m, 6H), 5.24 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
중간체 48: 7-시클로프로필-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00169
중간체 48A: 메틸 6-(벤질옥시)-7-시클로프로필피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00170
중간체 47 (350 mg, 0.969 mmol), 시클로프로필보론산 (333 mg, 3.88 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (10.98 mg, 0.048 mmol), 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (35.7 mg, 0.097 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (617 mg, 2.91 mmol)을 압력 바이알에 넣고, 혼합물을 탈기시켰다 (3x Ar/진공). 이어서, PhMe (10.0 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시켰다. 그 후, 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 48A (279 mg, 89% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 323.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.49 (tt, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.17 - 1.11 (m, 2H).
중간체 48B: 메틸 7-시클로프로필-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00171
중간체 48A (150 mg, 0.465 mmol)를 THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중에 용해시키고, TEA (0.324 mL, 2.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 탄소 상 팔라듐 (10 중량%) (49.5 mg, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 이것을 디히드로겐 분위기 (1 atm; 풍선) 하에 1시간 동안 교반하였다. Pd-C를 막 필터를 사용하여 여과하고, 여과물을 농축시켜 중간체 48B (103 mg, 95% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 233.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.74 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H).
중간체 48:
Figure pct00172
중간체 48B (0.050 g, 0.215 mmol)를 MeCN (2.0 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 2,2-디메틸옥시란 (0.288 mL, 3.23 mmol), K2CO3 (0.119 g, 0.861 mmol) 및 물 (0.133 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (1 mL)/THF (1 mL) 중에 용해시키고, LiOH (1 M 수성) (0.646 mL, 0.646 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 48 (0.037 g, 59% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 291.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.63 (tt, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.25 (s, 6H), 1.11 - 1.02 (m, 2H).
중간체 49: 6-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-(트리플루오로메틸)프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00173
중간체 49를 중간체 29에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 적절한 옥시란을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 359.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (br s, 1H), 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -74.51 (s, 3F).
중간체 50: 6-(벤질옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00174
중간체 50을 중간체 35에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 알킬/벤질 할라이드/트리플레이트/메탄술포네이트를 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 269.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (s, 1H), 8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 5.20 (s, 2H).
중간체 51: 6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00175
중간체 51을 중간체 35에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 알킬/벤질 할라이드/트리플레이트/메탄술포네이트를 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 249.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.36 (br s, 1H), 8.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 5.12 (ddt, J=6.1, 4.0, 1.7 Hz, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.77 (td, J=8.4, 4.4 Hz, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H).
중간체 52: 6-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00176
중간체 52를 중간체 35에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 알킬/벤질 할라이드/트리플레이트/메탄술포네이트를 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 291.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.39 (br s, 1H), 8.69 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 6.72 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.30 (dd, J=10.7, 3.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=10.6, 6.5 Hz, 1H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -75.93 (s, 3F).
중간체 53: 7-카르바모일-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00177
중간체 54: 7-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00178
중간체 54A: 메틸 6-(벤질옥시)-7-시아노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00179
중간체 47 (350 mg, 0.969 mmol), 페로시안화칼륨, 3 H2O (205 mg, 0.485 mmol), XPhos (11.6 mg, 0.024 mmol), Pd-XPhos G3 (20.5 mg, 0.024 mmol)을 압력 바이알에 넣었다. 이어서, 디옥산 (10.0 mL) 및 아세트산칼륨 (0.1 M 수성) (1.21 mL, 0.121 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시켰다 (3x, 진공/Ar). 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가량의 XPhos (11.6 mg, 0.024 mmol) 및 Pd-XPhos G3 (20.5 mg, 0.024 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, 125℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩)에 의해 정제하여 중간체 54A (163 mg, 55% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 308.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
중간체 54B: 메틸 7-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00180
중간체 54A (150 mg, 0.488 mmol)를 THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중에 용해시키고, TEA (0.34 mL, 2.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 탄소 상 팔라듐 (10 중량%) (51.9 mg, 0.049 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 이것을 디히드로겐 분위기 (1 atm; 풍선) 하에 1시간 동안 교반하였다. Pd-C를 막 필터를 사용하여 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 추가로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 54B (50 mg, 47% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 218.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
중간체 53: 7-카르바모일-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
중간체 54: 7-시아노-6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00181
중간체 54B (0.050 g, 0.230 mmol)를 MeCN (2.0 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 2,2-디메틸옥시란 (0.308 mL, 3.45 mmol), K2CO3 (0.127 g, 0.921 mmol) 및 물 (0.133 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 30분 동안 교반하였다. 추가량의 2,2-디메틸옥시란 (0.308 mL, 3.45 mmol)을 THF (1 mL)와 함께 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH (1 mL)/THF (1 mL) 중에 용해시키고, LiOH (1 M 수성) (0.276 mL, 0.276 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 53 및 중간체 54를 수득하였다.
회백색 고체로서 중간체 53 (5 mg, 7% 수율). MS(ESI) m/z: 294.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, THF-d8) δ ppm 8.27 (s, 1H), 8.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
회백색 고체로서 중간체 54 (5 mg, 11% 수율). MS(ESI) m/z: 204.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (br s, 1H), 12.22 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9.6 Hz, 1H).
중간체 55: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00182
중간체 55A: 메틸 6-(벤질옥시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00183
중간체 47 (350 mg, 0.969 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.203 mL, 1.45 mmol) 및 Pd-XPhos G3 (20.5 mg, 0.024 mmol)을 압력 바이알에 넣었다. 이어서, THF (10 mL) 및 인산, 칼륨 염 (0.5 M 수성) (3.88 mL, 1.94 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시켰다 (3x, 진공/Ar). 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가량의 Pd-XPhos G3 (20.5 mg, 0.024 mmol) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.203 mL, 1.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, 125℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩)에 의해 정제하여 중간체 55A (166 mg, 58% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 297.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H).
중간체 55B: 메틸 6-히드록시-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00184
중간체 55A (150 mg, 0.506 mmol)를 THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중에 용해시키고, TEA (0.353 mL, 2.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 탄소 상 팔라듐 (10 중량%) (53.9 mg, 0.051 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 이것을 디히드로겐 분위기 (1 atm; 풍선) 하에 1시간 동안 교반하였다. Pd-C를 막 필터를 사용하여 여과하고, 여과물을 농축시켜 중간체 55B (90 mg, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 207.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
중간체 55: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00185
중간체 55를 중간체 55B로부터 중간체 29에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 옥시란을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 265.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=9.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
중간체 56: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00186
중간체 56A: 메틸 6-(벤질옥시)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00187
압력 바이알에 중간체 47 (350 mg, 0.969 mmol), 칼륨 (메톡시메틸)트리플루오로보레이트 (295 mg, 1.94 mmol), RuPhos-Pd G2 (37.6 mg, 0.048 mmol) 및 탄산세슘 (947 mg, 2.91 mmol)을 채웠다. 혼합물을 탈기시켰다 (3x, 진공/Ar). 이어서, 디옥산 (10 mL) 및 물 (1.000 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시켰다. 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 칼륨 (메톡시메틸)트리플루오로보레이트 (295 mg, 1.938 mmol), SPhos-Pd G2 (34.7 mg, 0.048 mmol), 및 탄산세슘 (947 mg, 2.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 SPhos-Pd G2 (34.7 mg, 0.048 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고, 125℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩)에 의해 정제하여 중간체 56A (61 mg, 19% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 327.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).
중간체 56B: 메틸 6-히드록시-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00188
중간체 56A (50 mg, 0.153 mmol)를 THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL) 중에 용해시키고, TEA (0.107 mL, 0.766 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 탄소 상 팔라듐 (10 중량%) (16.3 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 이것을 디히드로겐 분위기 (1 atm; 풍선) 하에 1시간 동안 교반하였다. Pd-C를 막 필터를 사용하여 여과하고, 여과물을 농축시켜 중간체 56B (36 mg, 99% 수율)를 무색 필름으로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 237.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.32 (s, 3H).
중간체 56: 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-7-(메톡시메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00189
중간체 56을 중간체 56B로부터 중간체 29에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 옥시란을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 295.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.30 (s, 6H).
중간체 57: 메틸 6-(벤질옥시)-7-((디메틸아미노)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00190
압력 바이알에 중간체 47 (350 mg, 0.969 mmol), 칼륨 ((디메틸아미노)메틸)트리플루오로보레이트 (320 mg, 1.938 mmol), RuPhos-Pd G2 (37.6 mg, 0.048 mmol) 및 탄산세슘 (947 mg, 2.91 mmol)을 채웠다. 혼합물을 탈기시켰다 (3x, 진공/Ar). 이어서, 디옥산 (10 mL) 및 물 (1.000 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시켰다. 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 125℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 RuPhos-Pd G2 (37.6 mg, 0.048 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x Ar/진공), 125℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩)에 의해 정제하여 중간체 57 (60 mg, 18% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 340.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.22 (s, 6H).
중간체 58: 메틸 6-((1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00191
메틸 6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.100 g, 0.520 mmol), 1,3-디플루오로프로판-2-올 (0.090 mL, 1.04 mmol), 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (0.394 g, 1.56 mmol)을 압력 바이알에 넣었다. 이어서, 무수 PhMe (5 mL) 및 트리-N-부틸포스핀 (0.390 mL, 1.56 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩)에 의해 정제하여 중간체 58 (0.124 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 271.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.01 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=9.5, 2.3 Hz, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 1H), 4.90 - 4.84 (m, 1H), 4.80 - 4.72 (m, 2H), 4.67 (dd, J=10.6, 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -231.76 (s, 2F).
중간체 59: 메틸 6-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00192
중간체 59를 중간체 58에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 알콜을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 325.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1H), 4.78 (quin, J=4.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.26 (q, J=5.4 Hz, 4H).
중간체 60: 메틸 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00193
중간체 60을 중간체 58에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 알콜을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 289.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.85 (qt, J=11.3, 5.8 Hz, 2H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -63.03 (s, 3F).
중간체 61: 메틸 6-((4,4-디플루오로시클로헥실)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00194
중간체 61을 중간체 58에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 알콜을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 311.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.47 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.69 (br dd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.91 - 1.80 (m, 2H).
중간체 62: 메틸 6-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00195
중간체 62를 중간체 58에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 알콜을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 277.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.67 (tt, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.87 (dt, J=11.7, 4.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (ddd, J=11.8, 9.4, 2.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H).
중간체 63: 메틸 6-((1-(메톡시카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00196
중간체 63을 중간체 58에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 알콜을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 306.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.58 (s, 3H).
중간체 64: 메틸 6-(3,3-디플루오로시클로부톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00197
중간체 64를 중간체 58에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 알콜을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 283.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 2H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -83.24 (s, 1F), -92.94 (s, 1F).
중간체 65: 메틸 6-(2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00198
중간체 65를 중간체 58에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 알콜을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 319.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.5, 2.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (m, 2H), 4.17 (q, J=9.4 Hz, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -72.89 (s, 3F).
중간체 66: 메틸 6-((5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)메톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00199
메틸 6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.100 g, 0.520 mmol), 2-(클로로메틸)-5-시클로프로필-1,3,4-티아디아졸 (0.136 g, 0.781 mmol), 및 K2CO3 (0.144 g, 1.04 mmol)을 압력 바이알에 넣었다. 이어서, 무수 MeCN (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 66 (40 mg, 23% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 331.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.01 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=9.5, 2.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 1.06 - 1.01 (m, 2H).
중간체 67: 메틸 6-(벤질옥시)-7-(트리플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00200
중간체 67A: 3-(벤질옥시)-2-(트리플루오로메틸)피리딘
Figure pct00201
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-올 (0.500 g, 3.07 mmol)을 MeCN (10 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 (브로모메틸)벤젠 (0.419 mL, 3.53 mmol), K2CO3 (1.06 g, 7.66 mmol) 및 물 (0.67 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩)에 의해 정제하여 중간체 67A (0.724 g, 93% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 254.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (dd, J=4.0, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 6H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 5.22 (s, 2H); 19F-NMR: (471 MHz, CDCl3) δ ppm -66.35 (s, 3F).
중간체 67:
Figure pct00202
TFA (3 mL)를 자기 교반이 구비된 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 반응 혼합물을 Ar 하에 0℃로 냉각시켰다. 이어서, tert-부틸 (메시틸술포닐)옥시카르바메이트 (0.778 g, 2.47 mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 빙수 (10 mL)로 켄칭하여, 백색 고체를 수득하였다. 반응 혼합물을 냉수 (15 mL)로 희석하고, 고체를 여과하고, 냉수로 pH~7.0까지 세척하였다. 수득된 고체를 DCM (7.50 mL) 중에 용해시키고, MS 4A (비드)와 함께 0℃에서 15분 동안 교반하여 물을 제거하였다. 그 후, DCM 용액을 비드로부터 DCM (2.5 mL) 중 중간체 67A (0.500 g, 1.98 mmol)의 냉각된 (빙조) 용액으로 캐뉼레이팅하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물이 실온으로 도달하도록 하고, 이 온도에서 16시간 동안 교반하였다. MSH의 추가의 배치를 상기 기재된 바와 같이 제조하고, 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 도달하도록 하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 메틸 프로피올레이트 (0.351 mL, 3.95 mmol) 및 K2CO3 (0.819 g, 5.92 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 수득된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 67 (24 mg, 3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 351.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -59.24 (s, 3F).
중간체 68: 6-브로모-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure pct00203
중간체 68A: 6-브로모-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카르복실산
Figure pct00204
중간체 68A를 중간체 29에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 옥시란을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 312.9 (M+H)+
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ ppm 8.06 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.25 (s, 6H).
중간체 68:
Figure pct00205
중간체 68A (269 mg, 0.859 mmol)를 무수 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 DIEA (0.300 mL, 1.72 mmol) 및 HATU (283 mg, 0.744 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 수득된 용액을 무수 DMF (5 mL) 중 중간체 2, HCl (167 mg, 0.572 mmol) 및 DIEA (0.300 mL, 1.717 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2x50 mL), 염수 (1x50 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). EtOAc를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 68 (295 mg, 94% 수율)을 무색 유리로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다. MS(ESI) m/z: 550.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 8.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.36 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.90 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
중간체 69: 4-(6-아미노-2-플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00206
중간체 69A: tert-부틸 (6-히드록시-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00207
중간체 1A (2.46 g, 7.20 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 이어서 디옥산 (36.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 완전 용해 (~5분) 시까지 교반하였다. 그 후, 히드라진 (2.26 mL, 72.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 Ar 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다 (이 시점에 반응 혼합물은 불균질하게 됨). 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 THF (2x50 mL)와 공증발시켰다. 잔류물을 THF/MeOH 중에 용해시키고, 셀라이트®를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩)에 의해 정제하여 중간체 1B (1.43 g, 56% 수율)를 백색 고체 (70% EtOAc에서 용리됨)로서 수득하였고, 중간체 69A (0.235 g, 9% 수율)는 무색 발포체 (~85% EtOAc에서 용리됨)로서 수득하였다.
중간체 69A: MS(ESI) m/z: 372.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.26 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 6.99 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 1H), 2.90 (br dd, J=11.7, 3.2 Hz, 1H), 2.76 (br dd, J=11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.40 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 2.31 (br d, J=11.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.74 (t, J=9.8 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H).
중간체 69B: tert-부틸 (6-플루오로-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00208
중간체 69A (50 mg, 0.135 mmol)를 무수 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃ (빙조)로 냉각시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드 (0.074 mL, 0.404 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 14시간의 과정 내에 실온으로 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 69B (50 mg, 99% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 374.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (s, 1H), 8.31 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.06 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.89 (td, J=13.7, 4.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.35 (s, 9H).
중간체 69: 4-(6-아미노-2-플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00209
중간체 69B를 TFA (3 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, Et2O (3x3 mL)와 공증발시켜 중간체 69, TFA (52 mg, 0.134 mmol, 100% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 274.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm δ ppm 12.80 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 4H), 3.05 (td, J=13.5, 4.4 Hz, 1H), 2.97 (td, J=13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J=33.5, 20.8, 12.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.30 (dd, J=12.0, 8.4 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J=11.8, 7.3, 4.8 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=11.8, 8.5 Hz, 1H); 19F-NMR: (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -129.78 (s, 1F).
중간체 70: 6-브로모-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00210
6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (180 mg, 0.749 mmol)을 무수 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 DIEA (0.302 mL, 1.73 mmol) 및 HATU (252 mg, 0.662 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 수득된 용액을 무수 DMF (5 mL) 중 중간체 2, HCl (168 mg, 0.576 mmol) 및 DIEA (0.302 mL, 1.73 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 진전을 LC-MS에 의해 체크하였다: 목적 생성물로의 완전한 전환. 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2x50 mL), 염수 (1x50 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). EtOAc를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 70 (274 mg, 99% 수율)을 무색 유리로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다. MS(ESI) m/z: 478.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 9.17 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.58 (dd, J=9.5, 1.8 Hz, 1H), 4.38 (sxt, J=8.1 Hz, 1H), 3.91 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J=10.7, 7.3, 5.4 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J=11.0, 8.1, 3.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.05 (dd, J=11.0, 9.1 Hz, 1H).
중간체 71: 6-(2-히드록시에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00211
중간체 71A: 6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00212
중간체 71A를 중간체 29에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 옥시란을 사용하여 제조하였다. MS(ESI) m/z: 223.0 (M+H)+
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.21 (br s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.74 (br s, 2H).
중간체 71:
Figure pct00213
중간체 2, HCl (382 mg, 1.31 mmol) 및 중간체 71A (320 mg, 1.440 mmol)를 무수 DMF (12 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, DIEA (0.915 mL, 5.24 mmol) 및 HATU (548 mg, 1.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (0.75 mL)로 켄칭하고, EtOAc (450 mL)로 희석하고, 물 (2x100 mL), 염수 (1x50 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). EtOAc를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 71 (132 mg, 22% 수율)을 무색 유리로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다. MS(ESI) m/z: 460.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 8.50 - 8.41 (m, 2H), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 8.08 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.26 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.06 (br t, J=4.7 Hz, 2H), 3.91 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H).
중간체 72: 6-(2-아이오도에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00214
MeCN (6 mL) 및 THF (9 mL) 중 중간체 71 (132 mg, 0.287 mmol)의 용액/현탁액에 트리페닐포스핀 (98 mg, 0.373 mmol), 아이오딘 (102 mg, 0.402 mmol) 및 이미다졸 (29.3 mg, 0.431 mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 무수 DMF (4 mL) 중에 재용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리페닐포스핀 (98 mg, 0.37 mmol), 아이오딘 (102 mg, 0.402 mmol) 및 이미다졸 (29.3 mg, 0.431 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH/H2O/TFA로 켄칭하고, TFA를 사용하여 산성화하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 72 (100 mg, 61% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 569.9 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 - 8.22 (m, 2H), 8.09 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.28 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.37 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 4.34 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.91 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 3.56 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 1H).
중간체 73: N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(3-옥소프로필)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00215
무수 DMF (1 mL) 중 중간체 70 (50 mg, 0.105 mmol), 프로프-2-엔-1-올 (8.53 μl, 0.125 mmol), 디히드로겐 디-뮤-클로로테트라키스(디페닐포스피니토-kp)디팔라데이트(2-) (5.7 mg, 5.23 μmol) 및 아세트산나트륨 (11.2 mg, 0.136 mmol)의 용액을 실온에서 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 90℃에서 6시간 동안 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2x15 mL), 염수 (1x20 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). EtOAc를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 73 (20 mg, 42% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 456.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 9.74 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J=3.9 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.37 (ddd, J=14.2, 9.2, 1.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.91 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.58 (ddd, J=10.8, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.05 (dd, J=11.1, 9.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H).
중간체 74: 5-브로모-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이소인돌린-2-카르복스아미드
Figure pct00216
중간체 2, HCl (300 mg, 1.028 mmol)을 THF (15 mL) 중에 현탁시키고, DIEA (0.449 mL, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (249 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 5-브로모이소인돌린 (407 mg, 2.06 mmol) 및 DIEA (0.449 mL, 2.57 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (3 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (30-100% EtOAc/DCM 구배)에 의해 정제하여 중간체 74 (400 mg, 81% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 481.2 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (s, 1H), 8.25 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.55 (br d, J=20.9 Hz, 4H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.88 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 1H).
중간체 75: tert-부틸 ((aR)-6-(3-(디시클로프로필메틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00217
중간체 2A (2.00 g, 5.63 mmol) 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (3.55 g, 14.1 mmol)을 압력 바이알에 넣었다. 이어서, PhMe (50 mL), 디시클로프로필메탄올 (1.33 mL, 11.3 mmol) 및 트리-N-부틸포스핀 (3.51 mL, 14.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar 분위기 하에 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 추가의 디시클로프로필메탄올 (1.32 mL, 11.2 mmol)을 첨가하고, 이어서 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (3.55 g, 14.1 mmol) 및 트리-N-부틸포스핀 (3.51 mL, 14.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (15 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/DCM 구배)에 의해 정제하여 중간체 75 (1.299 g, 2.89 mmol, 51% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 450.4 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 3.91 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.67 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.87 (br t, J=9.9 Hz, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 2H), 0.54 (dq, J=9.6, 4.8 Hz, 2H), 0.35 - 0.27 (m, 2H), 0.20 - 0.11 (m, 2H).
중간체 76: 4-((aR)-6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(디시클로프로필메틸)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00218
중간체 75 (1.30 g, 2.89 mmol)를 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 물 (15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeCN로 희석하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 MeCN (3X)과 공증발시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (1-15% MeOH/DCM 구배)에 의해 정제하여 중간체 76 (0.205 g, 20% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 350.3 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 - 8.26 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 3.93 (quin, J=7.8 Hz, 1H), 3.68 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 3.54 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.04 (dd, J=11.7, 8.7 Hz, 1H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 2H), 0.56 (dq, J=9.7, 4.8 Hz, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 2H), 0.21 - 0.12 (m, 2H).
중간체 77: 6-((1-(tert-부톡시)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00219
MeCN (2 mL) 중 에틸 6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (70 mg, 0.34 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 2-브로모이소부티레이트 (0.076 mL, 0.41 mmol) 및 탄산세슘 (166 mg, 0.509 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF (3 mL) 중에 현탁시킨 다음, 1M 수성 LiOH (0.679 mL, 0.679 mmol) 및 MeOH (0.5 mL)로 처리하였다. 교반 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 부분적으로 증발시키고, 이어서 0℃로 냉각시키고, TFA (0.13 mL, 1.7 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 77 (59 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 321.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (br s, 1H), 8.39 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (dd, J=9.6, 0.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H), 1.42 (s, 9H).
중간체 78. 2-((3-(에톡시카르보닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)아세트산
Figure pct00220
MeCN (2 mL) 중 에틸 6-히드록시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.24 mmol)의 현탁액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.043 mL, 0.29 mmol) 및 탄산세슘 (87 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 THF (2 mL) 중에 현탁시킨 다음, 1M 수성 LiOH (0.485 mL, 0.485 mmol) 및 MeOH (0.5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (~0.5 mL)을 사용하여 산성화시키고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 50℃에서 밤새 건조시켜 중간체 78 (53.7 mg, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 265.0 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 79. 에틸 6-((3,5-디메틸페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트
Figure pct00221
DMA (15 mL) 중 에틸 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.22 mmol)의 용액을 N2로 15분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 3,5-디메틸아닐린 (537 mg, 4.43 mmol), Pd2(dba)3 (406 mg, 0.443 mmol), XANTPHOS (513 mg, 0.886 mmol) 및 탄산세슘 (2.89 g, 8.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 125℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. EtOAc (100 mL)를 묽은 여과물에 첨가하였다. 용액을 물 (3X)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0에서 100% EtOAc/헥산 구배)를 사용하여 정제하여 중간체 79 (340 mg, 49%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 311.3 (M+H)+.
중간체 80. 6-((3,5-디메틸페닐)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산
Figure pct00222
0℃에서 THF (22 mL) 및 MeOH (11 mL) 중 중간체 79 (340 mg, 1.10 mmol)의 용액에 조심스럽게 3M 수성 LiOH (11.5 mL, 34.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 100 mL 0.01 M NaOH (수성)에 부었다. 수층을 헥산 및 1:1 헥산:EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 산성화시키고, EtOAc (4x)로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 중간체 80 (250 mg, 81%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ESI) m/z: 283.1 (M+H)+.
중간체 81. 메틸 6-아미노벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00223
메탄올 (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 메틸 6-니트로-1,2-벤즈이속사졸-3-카르복실레이트 (98 mg, 0.44 mmol)의 용액에 염화암모늄 (118 mg, 2.21 mmol) 및 아연 (144 mg, 2.21 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 격렬하게 교반하면서 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 염수 (200 mL)로 희석하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (3X)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의해 정제하여 중간체 81 (8 mg, 9% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 193.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.83 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.75 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 4.05 (s, 3H).
중간체 82. 메틸 6-아세트아미도벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트.
Figure pct00224
0℃에서 DCM (1 mL) 중 중간체 81 (8 mg, 0.042 mmol) 및 DIEA (10 μl, 0.057 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (4 μL, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 농축시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 중간체 82 (7 mg, 72% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 235.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.31 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
중간체 83. 6-브로모벤조[c]이속사졸-3-카르복실산
Figure pct00225
H2SO4 (10 mL, 188 mmol) 중 메틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐)아세테이트 (1.64 g, 5.98 mmol)를 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 암갈색 용액을 얼음에 부은 다음, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 중간체 83 (468 mg, 32% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 243.9 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.01 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.2, 0.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=9.1, 1.4 Hz, 1H).
중간체 84. 메틸 6-브로모벤조[c]이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00226
0℃에서 CH2Cl2 (10 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 중간체 83 (200 mg, 0.826 mmol)의 용액에 2M TMS-디아조메탄 (0.537 mL, 1.074 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 중간체 84 (185 mg, 0.723 mmol, 87% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 255.9 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=9.2, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.1, 1.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
중간체 85. 메틸 6-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)벤조[c]이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00227
10분 동안 Ar로 퍼징된, DMSO (1 mL) 중 아세트산칼륨 (138 mg, 1.406 mmol), 중간체 84 (120 mg, 0.469 mmol), 및 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보리난) (138 mg, 0.609 mmol)의 현탁액을 함유하는 밀봉가능한 바이알에, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (34.3 mg, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 반응물을 가열하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 중간체 85 (65 mg, 48% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 222.0 (M(보론산) +H)+;
1H NMR (400MHz, THF) δ 10.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 0.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82 (s, 4H), 1.03 (s, 6H).
중간체 86. 메틸 6-히드록시벤조[c]이속사졸-3-카르복실레이트
Figure pct00228
실온에서 THF (2mL) 중 중간체 85 (65 mg, 0.225 mmol)의 균질 혼합물을 물 (2 mL) 중 과붕산나트륨 4수화물 (41.5 mg, 0.270 mmol)의 혼합물로 2.5시간 동안 처리하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭한 다음, EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 중간체 86 (40 mg, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 194.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.79 (dd, J=9.4, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=9.4, 1.9 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).
중간체 87. 6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)벤조[c]이속사졸-3-카르복실산
Figure pct00229
아세토니트릴 (2 mL) 및 물 (0.13 mL) 중 중간체 86 (40 mg, 0.207 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (114 mg, 0.828 mmol) 및 2,2-디메틸옥시란 (0.280 mL, 3.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1.0 N HCl을 사용하여 산성화시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 중간체 87 (13 mg, 25% 수율)을 황색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 252.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, THF) δ 7.80 (dd, J=9.4, 0.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.82 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
중간체 88. 1-tert-부틸 2-메틸 5-브로모인돌린-1,2-디카르복실레이트
Figure pct00230
NBS (128 mg, 0.721 mmol)를 0℃에서 DMF (1 mL) 중 1-tert-부틸 2-메틸 인돌린-1,2-디카르복실레이트 (200 mg, 0.721 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 이어서 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 중간체 88 (175 mg, 68% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 300.0 (M -t-Bu + 2H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 - 7.70 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (dd, J=16.7, 11.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=16.7, 4.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.41 (m, 9H).
중간체 89: 에틸 7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00231
중간체 89A: 에틸 2-클로로-3-히드록시아크릴레이트
Figure pct00232
디이소프로필에테르 (150 mL) 중 KOtBu (10.5 g, 94 mmol)의 냉각된 (빙수) 현탁액에 에틸 2-클로로아세테이트 (10.0 mL, 94 mmol) 및 에틸 포르메이트 (7.55 mL, 94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 H2O (100 mL) 중에 재용해시키고, 수용액을 디에틸 에테르 (50 mL)로 세척하였다. 이어서, 수용액을 0℃로 냉각시키고, 이것을 1.0 N HCl을 사용하여 pH ~5로 산성화시켰다. 이것을 에테르 (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 베이지색 액체 (7.03 g, 50%)를 생성물로서 수득하였다.
중간체 89:
Figure pct00233
EtOH (10 mL) 중 2-아미노피리딘-4-올 (0.50 g, 4.54 mmol) 및 중간체 89A (1.03 g, 6.81 mmol)의 용액을 N2 하에 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 89 (0.55 g, 60%)를 담황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 9.35 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 207.1 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 89에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 중간체 89A를 적절한 아미노피리딘 유도체와 반응시켜 제조하였다.
중간체 90: 에틸 7-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00234
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.42 (dd, J=7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.18 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 216.0 [M+H]+.
중간체 91: 에틸 8-시아노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00235
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.54 (dd, J=7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.85 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 216.0 [M+H]+.
중간체 92: 에틸 8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00236
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.50 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 259.0 [M+H]+.
중간체 93: 에틸 8-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00237
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26 (dd, J=7.0, 0.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.49 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 225.0/227.0 [M+H]+.
중간체 94: 에틸 7-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00238
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (dd, J=7.2, 1.9 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 267.0 [M+H]+.
중간체 95: 에틸 7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00239
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=7.7, 2.6 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 221.0 [M+H]+.
중간체 96: 에틸 8-클로로-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00240
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 239.0 [M+H]+.
중간체 97: 에틸 8-(벤질옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00241
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.87 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 297.0 [M+H]+.
중간체 98: 에틸 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00242
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.36 - 9.23 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 1H), 6.91 (td, J=7.3, 2.5 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 209.0 [M+H]+.
중간체 99: 에틸 7-(메틸티오)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00243
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.37 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 237.1 [M+H]+.
중간체 100: 에틸 7-(벤질옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00244
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 5H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.6, 2.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 297.0 [M+H]+.
중간체 101: 7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00245
밀봉된 바이알에 들은 EtOH (3 mL) 중 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.62 mmol) 및 에틸 2-클로로-3-히드록시아크릴레이트 (139 mg, 0.93 mmol)의 용액을 80℃에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물에 물 (0.5 mL) 및 LiOH (57.0 mg, 2.34 mmol)를 첨가하였다. 이것을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 101 (132 mg, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.49 (dd, J=7.4, 1.9 Hz, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 230.9 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 101에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 중간체 88A를 적절한 아미노피리딘 유도체와 반응시켜 제조하였다.
중간체 102: 8-플루오로-6-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00246
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (dd, J=10.6, 1.3 Hz, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 248.9 [M+H]+.
중간체 103: 6-플루오로-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00247
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (ddd, J=4.6, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 2.59 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 195.0 [M+H]+.
중간체 104: 6,8-디플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00248
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (br s, 1H), 9.15 (ddd, J=4.4, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (ddd, J=11.1, 9.1, 2.2 Hz, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 199.0 [M+H]+.
중간체 105: 6-플루오로-5-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00249
LC-MS(ESI) m/z: 195.0 [M+H]+.
중간체 106: 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00250
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (ddd, J=4.8, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (ddd, J=9.9, 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J=9.9, 8.1, 2.6 Hz, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 180.9 [M+H]+.
중간체 107: 6-플루오로-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00251
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 195.0 [M+H]+.
중간체 108: 7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00252
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.24 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 177.0 [M+H]+.
중간체 109: 메틸 4-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00253
메틸 4-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.39 mmol), Pd(OAc)2 (5.3 mg, 0.024 mmol), BINAP (22 mg, 0.035 mmol) 및 Cs2CO3 (192 mg, 0.59 mmol)을 압력 바이알에 넣었다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공 및 아르곤), 이어서 톨루엔 (2 mL) 및 모르폴린 (0.044 mL, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 이어서 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 109 (74 mg, 72%)를 담황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.43 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.40 - 3.27 (m, 4H).
LC-MS(ESI) m/z: 262.0 [M+H]+.
중간체 110: 4-모르폴리노피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00254
THF (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 109 (63 mg, 0.24 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (29 mg, 1.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 2일 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 백색 고체 조 생성물 (85 mg)을 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 248.0 [M+H]+.
중간체 111: 에틸 7-(디플루오로메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00255
DMF (2 mL) 중 에틸 7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (55 mg, 0.27 mmol)의 용액에 실온에서 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (81 mg, 0.53 mmol), K2CO3 (74 mg, 0.53 mmol) 및 H2O (0.4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 111 (21 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=7.5, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (t, J=72.6 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 257.0 [M+H]+.
하기 화합물을 중간체 109 및 중간체 110의 합성에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
중간체 112: 7-(디플루오로메톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00256
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (dd, J=7.5, 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=73.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.7, 2.6 Hz, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 229.0 [M+H]+.
중간체 113: 8-(벤질옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00257
LC-MS(ESI) m/z: 269.0 [M+H]+.
중간체 114: 에틸 7-모르폴리노이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00258
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J=7.7, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 4H), 3.33 - 3.16 (m, 4H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 276.1 [M+H]+.
중간체 115: 에틸 7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00259
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=7.7, 2.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.56 - 3.44 (m, 4H), 2.21 - 2.04 (m, 4H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 310.0 [M+H]+.
중간체 116: 에틸 7-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00260
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=7.6, 2.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J=12.9 Hz, 2H), 3.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.45 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 296.0 [M+H]+.
중간체 117: (R)-에틸 7-(3-플루오로피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00261
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.31 (m, 1H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.53 (m, 3H), 2.53 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.08 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 278.0 [M+H]+.
중간체 118: (S)-에틸 7-(3-플루오로피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00262
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=7.6, 2.5 Hz, 1H), 5.52 - 5.32 (m, 1H), 4.36 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 3H), 2.52 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.08 (m, 1H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 278.0 [M+H]+.
중간체 119: 메틸 7-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00263
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.42 - 3.27 (m, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 275.0 [M+H]+.
중간체 120: (R)-에틸 7-(3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00264
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=7.6, 2.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.36 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 276.1 [M+H]+.
중간체 121: 7-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00265
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.40 (dd, J=7.9, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 4H), 2.22 - 1.93 (m, 4H).
LC-MS(ESI) m/z: 282.0 [M+H]+.
중간체 122: 7-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00266
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J=13.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.63 (tt, J=14.3, 7.4 Hz, 2H).
LC-MS(ESI) m/z: 268.0 [M+H]+.
중간체 123: (R)-7-(3-플루오로피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00267
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.05 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.71 - 5.38 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.68 (t, J=10.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.42 - 2.12 (m, 2H).
LC-MS(ESI) m/z: 250.0 [M+H]+.
중간체 124: (S)-7-(3-플루오로피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00268
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.05 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.65 - 5.39 (m, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 3H), 2.42 - 2.11 (m, 2H).
LC-MS(ESI) m/z: 250.0 [M+H]+.
중간체 125: (R)-7-(3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00269
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.47 (br. s., 1H), 3.65 - 3.50 (m, 4H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 248.1 [M+H]+.
중간체 126: 7-(메틸티오)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00270
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.36 (dd, J=7.4, 0.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 209.0 [M+H]+.
중간체 127: 7-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00271
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.21 (dd, J=7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.62 (t, J=3.6 Hz, 4H), 3.12 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 236.0 [M+H]+.
중간체 128: 7-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00272
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 3.56 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 250.0 [M+H]+.
중간체 129: 7-((2-히드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00273
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (br. s., 1H), 4.66 (br. s., 1H), 3.52 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 1.15 (s, 6H).
LC-MS(ESI) m/z: 264.1 [M+H]+.
중간체 130: 에틸 7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00274
에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (100 mg, 0.37 mmol), 알릴팔라듐 클로라이드 이량체 (2.0 mg, 5.6 μmol), RockPhos (5.2 mg, 0.011 mmol) 및 Cs2CO3 (182 mg, 0.56 mmol)을 압력 바이알에 넣었다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공 및 아르곤), 이어서 톨루엔 (2 mL) 및 2-모르폴리노에탄올 (73 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 130 (96 mg, 81%)을 담황갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 320.0 [M+H]+.
하기 화합물을 중간체 110, 중간체 111 및 중간체 130의 합성에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
중간체 131: 7-(2-모르폴리노에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00275
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 2.5 Hz, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.59 - 3.17 (br. m, 8H).
LC-MS(ESI) m/z: 292.0 [M+H]+.
중간체 132: 7-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00276
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.6, 2.5 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 3.86 - 2.93 (m, 6H), 2.06 (d, J=9.0 Hz, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H).
LC-MS(ESI) m/z: 276.0 [M+H]+.
중간체 133: 7-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00277
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.11 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (br. s., 1H), 3.12 (d, J=5.7 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H).
LC-MS(ESI) m/z: 250.0 [M+H]+.
중간체 134: 7-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산, 및 중간체 135: 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-7-옥소-1,7-디히드로이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00278
아세토니트릴 (3 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 에틸 7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.46 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (268 mg, 1.94 mmol) 및 2,2-디메틸옥시란 (0.66 mL, 7.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 THF (2 mL), H2O (0.5 mL) 및 LiOH (20 mg)에 첨가하였다. 50℃에서 5시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 134 (55 mg, 45%) 및 중간체 135 (23 mg, 13%)를 수득하였다. 중간체 134:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.7, 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 1.24 (s, 6H).
LC-MS(ESI) m/z: 251.0 [M+H]+. 중간체 135:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.7, 2.5 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 1.16 (s, 6H).
LC-MS(ESI) m/z: 251.0 [M+H]+.
중간체 136: 에틸 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00279
디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 에틸 7-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (93 mg, 0.45 mmol), K3PO4 (198 mg, 0.93 mmol) 및 XPhos-G2-Pd-preCat (14.7 mg, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 136 (94 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (br. s., 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=7.9, 7.3 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 270.1 [M+H]+.
중간체 137: 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실산
Figure pct00280
LC-MS(ESI) m/z: 242.1 [M+H]+.
중간체 138: 에틸 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00281
NaOH (3.53 g, 88 mmol)를 아세토니트릴 (40 mL) 중 디에틸 1H-피라졸-3,5-디카르복실레이트 (5.35 g, 25.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 2-클로로에탄아민 히드로클로라이드 (3.22 g, 27.7 mmol) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (0.43 g, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 냉각시킨 후, 진한 HCl (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 중간체 138 (2.72 g, 52%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.40 (dd, J=6.7, 5.5 Hz, 2H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 210.1 [M+H]+.
중간체 139: 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실산
Figure pct00282
H2O (30.0 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (2.73 g, 65.0 mmol)의 용액을 0℃에서 THF (30 mL) 및 MeOH (30 mL) 중 에틸 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로피라졸로[1,5-a]피라진-2-카르복실레이트 (2.72 g, 13.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. H2O (20 mL)를 첨가하였다. 투명한 용액을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (5.42 mL, 65.0 mmol)을 첨가하여 pH가 ~3이 되게 하였다. 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조시켜 백색 고체 (2.2 g, 93%)를 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 182.1 [M+H]+.
중간체 140: 에틸 3-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00283
디옥산 (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 에틸 3-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.11 mmol)의 용액에 실온에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (28 mg, 0.17 mmol), K3PO4 (59 mg, 0.28 mmol) 및 PdCl2(dppf) (8.2 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 유기 상을 분리하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실레이트 (21 mg, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1H), 8.24 (dt, J=9.1, 1.3 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J=9.1, 6.5, 0.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 5.70 - 5.60 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.50 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 3H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 231.0 [M+H]+.
중간체 141: 에틸 3-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실레이트:
Figure pct00284
MeOH (3 mL) 중 에틸 3-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실레이트 (21 mg, 0.091 mmol)의 용액에 촉매량의 10% Pd/C를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 수소 풍선 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 용매를 제거하여 백색 고체 (20 mg, 93%)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.35 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.88 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.97 (spt, J=6.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 9H).
LC-MS(ESI) m/z: 237.1 [M+H]+.
중간체 142: 에틸 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00285
톨루엔 (10 mL) 중 2-히드라지닐피리딘 (1.3 g, 11.9 mmol)의 용액에 0℃에서 DIEA (6.2 mL, 35.7 mmol) 및 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (1.63 g, 11.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 N2 하에 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물에 T3P® (EtOAc 중 50%, 8.5 mL, 14.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 142 (0.36 g, 16%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=9.2, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 4.54 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 191.9 [M+H]+.
중간체 143: 3-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00286
중간체 143A: 메틸 3-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)벤조에이트
Figure pct00287
디옥산 (30 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트 (1.32 g, 5.39 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.901 g, 6.46 mmol), 인산칼륨 (2.86 g, 13.47 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.197 g, 0.269 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 아르곤 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, TFA (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 이를 NaHCO3 (3x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 백색 고체 (0.86 g, 69% 수율)로서 단리시켰다.
LCMS(ESI) m/z: 233.0 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
중간체 143:
Figure pct00288
THF (10 mL) 및 물 (5 mL) 중 중간체 143A (860 mg, 3.70 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (133 mg, 5.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl 용액으로 중화시켰다. 용매를 제거하여 중간체 143 (810 mg, 100% 수율)의 연한색 고체를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS(ESI) m/z: 219.0 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (br. s, 2H), 7.54 (br. s, 1H), 7.43 (br. s, 2H), 3.84 (s, 3H).
중간체 144: 3-시아노-4-(1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00289
중간체 144A: 메틸 4-브로모-3-시아노벤조에이트
Figure pct00290
아세토니트릴 (5 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 (1.2 g, 5.0 mmol)의 용액에 실온에서 2-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (0.82 g, 5.0 mmol), Pd(OAc)2 (56 mg, 0.25 mmol) 및 tert-부틸 니트라이트 (1.8 mL, 15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 80℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 144A (0.65 g, 54%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 249.9/241.9 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
중간체 144B: 메틸 3-시아노-4-(1H-피라졸-4-일)벤조에이트
Figure pct00291
디옥산 (10 mL) 중 중간체 144A (0.25 g, 1.0 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (0.37 g, 1.3 mmol), K3PO4 (1 M, 3.1 mL, 3.1 mmol) 및 XPhos-G2-Pd-PreCat (16 mg, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 아르곤 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 144B (0.22 g, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 228.1 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.27 (br s, 1H), 8.37 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 3H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
중간체 144:
Figure pct00292
THF (7 mL) 및 물 (3 mL) 중 중간체 144B (0.22 g, 0.97 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (70 mg, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1.0 N HCl로 중화시켰다. 용매를 제거하여 중간체 144 (0.21 g, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 214.1 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H).
중간체 145: 3-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00293
중간체 145A: tert-부틸 4-(4-(메톡시카르보닐)-2-메틸페닐)-1H-피라졸-1-카르복실레이트, 및 중간체 145B: 메틸 3-메틸-4-(1H-피라졸-4-일)벤조에이트
Figure pct00294
디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트 (1.1 g, 4.8 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (1.6 g, 5.3 mmol), 인산칼륨 (2.6 g, 12 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.18 g, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 아르곤 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 145A (1.1 g, 70%) 및 중간체 145B (0.28 g, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. 중간체 145A:
LCMS(ESI) m/z: 317.1 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (s, 9H). 중간체 145B:
LCMS(ESI) m/z: 217.1, (M+H)+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.03 (br s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.43 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
중간체 145:
Figure pct00295
THF (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 중간체 145A 및 중간체 145B (4.7 mmol)의 혼합물의 용액에 실온에서 LiOH (0.34 g, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 건조시켜 중간체 145 (0.95 g, 100%)를 담황갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS(ESI) m/z: 203.0 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.60 (br s, 3H), 7.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
중간체 146: 2-메톡시-4-(1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00296
중간체 146을 중간체 143과 유사한 경로에 따라 중간체 143A의 단계에서 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트를 사용하여 합성하였다. LCMS(ESI) m/z: 219.1 (M+H)+.
중간체 147: 6H-이소크로메노[3,4-c]피리딘-8-카르복실산
Figure pct00297
중간체 147A: 메틸 4-브로모-3-(히드록시메틸)벤조에이트
Figure pct00298
MeOH (20 mL) 중 메틸 4-브로모-3-포르밀벤조에이트 (1.53 g, 6.29 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.238 g, 6.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 아르곤 하에 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 중간체 147A를 투명한 무색 오일 (1.50 g, 97%)로서 수득하였다.
LCMS(ESI) m/z: 244.9/246.9 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
중간체 147B: 메틸 4-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)벤조에이트
Figure pct00299
DMF (10 mL) 중 중간체 147A (1.49 g, 6.08 mmol)의 용액에 0℃에서 이미다졸 (0.621 g, 9.12 mmol) 및 TBS-Cl (1.10 g, 7.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 147B (1.89 g, 87%)를 수득하였다.
LCMS(ESI) m/z: 359.0/360.9 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.79 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).
중간체 147C: 메틸 3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00300
아세토니트릴 (15 mL) 중 중간체 147B (1.41 g, 3.92 mmol)의 용액에 실온에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.20 g, 4.71 mmol), KOAc (0.77 g, 7.85 mmol), 및 PdCl2(dppf) (0.14 g, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 아르곤 하에 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 147C를 투명한 무색 오일 (1.18 g, 74%)로서 수득하였다.
LCMS(ESI) m/z: 407.1 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.24 (s, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
중간체 147D: 메틸 3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-(5-플루오로피리미딘-4-일)벤조에이트
Figure pct00301
디옥산 (2 mL) 중 중간체 147C (285 mg, 0.701 mmol)의 용액에 실온에서 4-클로로-5-플루오로피리미딘 (93 mg, 0.701 mmol), K3PO4 (447 mg, 2.10 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (81 mg, 0.070 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 아르곤 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 147D를 투명한 무색 오일 (225 mg, 85%)로서 수득하였다.
LCMS(ESI) m/z: 377.1 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.14 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
중간체 147E: 메틸 6H-이소크로메노[4,3-d]피리미딘-8-카르복실레이트
Figure pct00302
THF (3 mL) 중 중간체 147D (225 mg, 0.598 mmol)의 용액에 실온에서 TBAF (THF 중 1 M, 3.0 mL, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 30분 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 147E를 백색 고체 (142 mg, 98%)로서 수득하였다.
LCMS(ESI) m/z: 243.1 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
중간체 147:
Figure pct00303
THF (6 mL) 및 H2O (2 mL) 중 중간체 147E (142 mg, 0.586 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (70.2 mg, 2.93 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 아르곤 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 중간체 147을 백색 고체 (134 mg, 100%)로서 수득하였다.
LCMS(ESI) m/z: 229.1 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H).
중간체 148: 3-메톡시-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00304
디옥산 (3 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (150 mg, 0.65 mmol)의 용액에 실온에서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (162 mg, 0.78 mmol), K3PO4 (413 mg, 1.95 mmol) 및 XPhos-G2 (26 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 바이알 중에서 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 148 (88 mg, 58%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (br s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 233.0 [M+H]+.
중간체 149: 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00305
중간체 149A: 메틸 3-플루오로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조에이트
Figure pct00306
디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 메틸 4-브로모-3-플루오로벤조에이트 (150 mg, 0.64 mmol)의 용액에 실온에서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (161 mg, 0.77 mmol), K3PO4 (342 mg, 1.61 mmol) 및 XPhos-G2-Pd-preCat (25 mg, 0.032 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 149A (140 mg, 93%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=11.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 235.0 [M+H]+.
중간체 149:
Figure pct00307
THF (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 중간체 149A (130 mg, 0.56 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (53.2 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 149 (115 mg, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=11.9, 1.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 221.0 [M+H]+.
중간체 150: 7-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00308
중간체 150A, 에틸 7-아세틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트:
Figure pct00309
에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (0.100 g, 0.372 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (0.20 g, 0.56 mmol), K2CO3 (0.103 g, 0.74 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.027 g, 0.037 mmol)를 압력 바이알에 넣었다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 톨루엔 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, HCl을 첨가하여 pH를 ~2로 조정하였다. 반응물을 60℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 이것을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 150A (27 mg, 31%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.42 (br. s., 1H), 8.32 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.47 - 1.42 (m, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 233.0 [M+H]+.
중간체 150:
Figure pct00310
THF (2 mL) 중 중간체 150A (27 mg, 0.12 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (14 mg, 0.58 mmol) 및 H2O (0.5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 150 (12 mg, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 204.9 [M+H]+.
중간체 151: 3-플루오로-4-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)벤조산
Figure pct00311
중간체 151A: tert-부틸 4-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-피라졸-1-카르복실레이트, 및 중간체 151B: 메틸 3-플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)벤조에이트
Figure pct00312
디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 4-브로모-3-플루오로벤조에이트 (526 mg, 2.26 mmol)의 용액에 실온에서 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (797 mg, 2.71 mmol), K3PO4 (958 mg, 4.51 mmol) 및 XPhos-G2-Pd-preCat (35.5 mg, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 중간체 151A (463 mg, 64%):
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=11.4, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.68 (s, 9H).
LC-MS(ESI) m/z: 321.0 [M+H]+. 중간체 151B (175 mg, 35%):
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.85 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=11.7, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 221.0 [M+H]+.
대안적으로, 중간체 151B를 중간체 151A로부터 수득하였다. DCM (5 mL) 중 중간체 151A (463 mg, 1.45 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 진공 하에 건조시켜 베이지색 고체 (480 mg, 99%)를 TFA 염으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.74 (dd, J=11.8, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 221.0 [M+H]+.
중간체 151C: 메틸 3-플루오로-4-(1-(메틸-d3)-1H-피라졸-4-일)벤조에이트
Figure pct00313
THF (5 mL) 중 중간체 151B (160 mg, 0.73 mmol)의 용액에 실온에서 CD3OD (26.2 mg, 0.73 mmol), Ph3P (229 mg, 0.872 mmol) 및 DIAD (0.18 mL, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 151C (92 mg, 53%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (dd, J=2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=11.7, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 238.0 [M+H]+.
중간체 151:
Figure pct00314
THF (2 mL) 중 중간체 151C (92 mg, 0.39 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (27.9 mg, 1.16 mmol) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 151 (42 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (br s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (dd, J=11.9, 1.5 Hz, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 224.0 [M+H]+.
중간체 152: 4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로벤조산
Figure pct00315
중간체 152A: 메틸 4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-플루오로벤조에이트
Figure pct00316
DMF (5 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 중간체 151B, TFA 염 (150 mg, 0.45 mmol)의 용액에 실온에서 소듐 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (137 mg, 0.90 mmol) 및 K2CO3 (155 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 N2 하에 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 152A (76 mg, 63%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=11.4, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J=60.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 271.0 [M+H]+.
중간체 152:
Figure pct00317
중간체 152를 중간체 149와 동일한 가수분해 절차에 따라 중간체 152A로부터 제조하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.87 (t, J=59.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (d, J=12.5 Hz, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 257.0 [M+H]+.
중간체 153: 7-(2-히드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00318
중간체 153A: 에틸 7-(2-히드록시프로판-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00319
THF (5 mL) 중 중간체 150A (80 mg, 0.298 mmol)의 현탁액에 -78℃에서 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3 M, 0.218 mL, 0.655 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, MeOH (0.5 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 153A (16 mg, 22%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.17 (dd, J=7.3, 0.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 249.0 [M+H]+.
중간체 153:
Figure pct00320
중간체 153을 중간체 149에서와 동일한 가수분해 절차에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.98 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 5.16 (br. s., 1H), 1.45 (s, 6H).
LC-MS(ESI) m/z: 221.0 [M+H]+;
중간체 154: 7-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00321
중간체 154A: 에틸 7-(1-히드록시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00322
MeOH (3 mL) 중 중간체 150A (80 mg, 0.30 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (11.3 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 이것을 1.0 N HCl을 사용하여 켄칭하고, 용매를 제거하여 생성물을 백색 고체 (70 mg, 100%)로서 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 235.0 [M+H]+.
중간체 154:
Figure pct00323
중간체 154를 중간체 149에서와 동일한 가수분해 절차에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.93 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1H), 5.05 (q, J=6.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 207.1 [M+H]+.
중간체 155: 7-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00324
중간체 155A: 에틸 7-((1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00325
에틸 7-히드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.24 mmol), 4-히드록시테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드 (73 mg, 0.49 mmol), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (184 mg, 0.73 mmol)이 들은 마이크로웨이브 바이알에 실온에서 톨루엔 (3 mL) 및 트리-N-부틸포스핀 (0.18 mL, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 155A (62 mg, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 339.0 [M+H]+.
중간체 155:
Figure pct00326
중간체 155를 중간체 149에서와 동일한 가수분해 절차에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (t, J=4.3 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 4H).
LC-MS(ESI) m/z: 311.1 [M+H]+.
중간체 156: 7-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00327
중간체 156을 중간체 155에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 275.1 [M+H]+.
중간체 157: 7-((1,3-디플루오로프로판-2-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00328
중간체 157을 중간체 155에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 257.1 [M+H]+.
중간체 158: 7-(피리딘-2-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00329
중간체 158A: 에틸 7-(피리딘-2-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00330
NMP (3 mL) 중 중간체 89 (30 mg, 0.15 mmol)의 용액에 실온에서 2-플루오로피리딘 (42 mg, 0.44 mmol) 및 K2CO3 (60 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 160℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응물을 여과하였다. 조 생성물을 역상에 의해 정제하여 중간체 158A (40 mg, 69%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 7.98 (ddd, J=8.2, 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=7.2, 4.9, 0.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.38 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 284.1 [M+H]+.
중간체 158:
Figure pct00331
중간체 158을 중간체 155에 기재된 것과 유사한 가수분해 절차에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 9.55 (dd, J=7.7, 0.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (ddd, J=4.9, 1.9, 0.7 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J=8.1, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J=7.3, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 256.0 [M+H]+.
중간체 159: 3-이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실산
Figure pct00332
중간체 159A: 메틸 3-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00333
메틸 3-브로모이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.20 mmol), 칼륨 트리플루오로(프로프-1-엔-2-일)보레이트 (44 mg, 0.29 mmol), 및 K3PO4 (125 mg, 0.59 mmol)를 함유하는 마이크로웨이브 튜브를 질소로 퍼징한 다음, 디옥산 (3 mL), H2O (0.5 mL) 및 XPhos-G2-Pd-preCat (15.4 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브를 사용하여 150℃에서 15분 동안 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 159A (34 mg, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 217.1 [M+H]+.
중간체 159B: 메틸 3-이소프로필이미다조[1,5-a]피리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00334
THF (3 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 중간체 159A (34 mg, 0.157 mmol)의 용액에 실온에서 TEA (0.11 mL, 0.79 mmol) 및 10% Pd-C (16.7 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 H2 풍선 하에 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 제거하여 생성물 (34 mg, 100%)을 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 219.1 [M+H]+.
중간체 159:
Figure pct00335
중간체 159를 중간체 155에 기재된 것과 유사한 가수분해 절차에 따라 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 205.2 [M+H]+.
중간체 160: 7-(2,2-디플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00336
중간체 160A: 에틸 7-(2,2-디플루오로에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00337
THF (2 mL) 중 중간체 89 (50 mg, 0.24 mmol)의 용액에 실온에서 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (70 mg, 0.49 mmol) 및 Cs2CO3 (158 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 160A (42 mg, 64%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.99 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.15 (tt, J=54.8, 4.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.27 (td, J=12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 271.0 [M+H]+.
중간체 160:
Figure pct00338
중간체 160을 중간체 155에 기재된 것과 유사한 가수분해 절차에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.24 - 9.13 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (tt, J=54.4, 3.3 Hz, 1H), 4.56 (td, J=14.7, 3.3 Hz, 2H).
LC-MS(ESI) m/z: 243.0 [M+H]+.
중간체 161: 7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00339
중간체 161을 중간체 160에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.42 (dd, J=7.7, 0.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.24 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 4.90 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.2 Hz, 6H).
LC-MS(ESI) m/z: 221.1 [M+H]+.
실시예 1
N-[6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복스아미드.
Figure pct00340
중간체 1 (29 mg, 0.060 mmol)을 건조 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 (19.5 mg, 0.120 mmol) 및 DIEA (0.063 mL, 0.360 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, HATU (22.8 mg, 0.060 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (0.1 mL)로 켄칭하고, DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 1 (15.3 mg, 63% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 400.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.17 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 4.14 (sxt, J=7.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 4H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.06 (t, J=9.6 Hz, 1H), 1.88 (t, J=9.8 Hz, 1H). HPLC RT = 1.52분 (방법 E), 1.61분 (방법 F).
표 1에서의 하기 실시예를 실시예 1에 제시된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 중간체 1을 적절한 산과 커플링시켰다. 실시예 1에 기재된 것 이외의 다양한 커플링 시약, 예컨대 BOP, PyBop, EDC/HOBt 또는 HATU를 사용할 수 있다.
Figure pct00341
<표 1>
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
실시예 14
1-메틸-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure pct00348
중간체 2 (13 mg, 0.035 mmol)를 건조 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 (12.4 mg, 0.070 mmol) 및 DIEA (0.037 mL, 0.211 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, HATU (20 mg, 0.053 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (0.1 mL)로 켄칭하고, DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 14 (11.2 mg, 75% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 414.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.81 (m, 3H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 4H), 2.24 - 2.09 (m, 2H). HPLC RT = 1.57분 (방법 E), 1.52분 (방법 F).
실시예 15
N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00349
실시예 14의 제조에 대한 절차에 따라, 중간체 2 (13 mg, 0.035 mmol) 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (13.7 mg, 0.070 mmol)을 커플링시켜 실시예 15 (11.7 mg, 77% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 432.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 6.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.20 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.33 (sxt, J=8.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 4H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H). HPLC RT = 1.34분 (방법 E), 1.39분 (방법 F).
실시예 16
1-(2,2-디플루오로에틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00350
실시예 14의 제조에 대한 절차에 따라, 중간체 2 (13 mg, 0.035 mmol) 및 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (12.4 mg, 0.070 mmol)을 커플링시켜 실시예 16 (11.4 mg, 78% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 414.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 8.27 (dd, J=14.8, 8.1 Hz, 2H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.56 - 6.25 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.89 (quin, J=8.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H). HPLC RT = 1.23분 (방법 E), 1.27분 (방법 F).
실시예 17
1-메틸-N-[(aS)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure pct00351
중간체 3 (13 mg, 0.035 mmol)을 건조 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 (12.40 mg, 0.070 mmol) 및 DIEA (0.037 mL, 0.211 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, HATU (20.1 mg, 0.053 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (0.1 mL)로 켄칭하고, DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 17 (9.7 mg, 67% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 414.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 4H), 2.22 - 2.09 (m, 2H). HPLC RT = 1.57분 (방법 E), 1.57분 (방법 F).
실시예 18
N-[(aS)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드
Figure pct00352
실시예 17의 제조에 대한 절차에 따라, 중간체 3 (13 mg, 0.035 mmol) 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (13.7 mg, 0.070 mmol)을 커플링시켜 실시예 18 (10.7 mg, 71% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 432.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 6.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.21 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.33 (sxt, J=8.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 4H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H). HPLC RT = 1.39분 (방법 E), 1.39분 (방법 F).
실시예 19
1-(2,2-디플루오로에틸)-N-[(aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일]-1H-피라졸-3-카르복스아미드
실시예 17의 제조에 대한 절차에 따라, 중간체 3 (13 mg, 0.035 mmol) 및 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-카르복실산 (12.4 mg, 0.070 mmol)을 커플링시켜 실시예 19 (9.9 mg, 67% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 414.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (s, 1H), 8.27 (dd, J=14.8, 8.1 Hz, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.56 - 6.25 (m, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.89 (quin, J=8.2 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H). HPLC RT = 1.27분 (방법 E), 1.27분 (방법 F).
표 2에서의 하기 실시예를 실시예 14에 제시된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 중간체 2를 적절한 산과 커플링시켰다. 실시예 14에 기재된 것 이외의 다양한 커플링 시약, 예컨대 BOP, PyBop, EDC/HOBt 또는 HATU를 사용할 수 있다.
Figure pct00354
<표 2>
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
실시예 33
4-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(피페리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드.
Figure pct00361
중간체 22 (10 mg, 0.022 mmol), 피페리딘 (0.016 mL, 0.16 mmol) 및 DIEA (0.038 mL, 0.22 mmol)를 무수 NMP (1.5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 반응 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TFA (소수의 방울)로 켄칭하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 33 (7.6 mg, 69% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 464.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.62 (s, 1H), 8.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.11 - 7.94 (m, 3H), 7.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.37 (sxt, J=8.0 Hz, 1H), 4.02 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 5H), 2.50 - 2.42 (m, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.15 (t, J=9.9 Hz, 1H), 1.72 (br. s., 6H). HPLC RT = 1.21분 (방법 E), 1.40분 (방법 F).
표 3에서의 하기 실시예를 실시예 33에 제시된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 중간체 22를 아민과 커플링시켰다. 실시예 33에 기재된 것 이외의 다양한 용매, 예컨대 TEA, DBU, DABCO를 사용할 수 있다. 실시예 33에 기재된 것 이외의 다양한 용매, 예컨대 DMF, n-부탄올, DMPU, THF를 사용할 수 있다.
Figure pct00362
<표 3>
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
실시예 43
4-((aR)-6-((5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00368
중간체 2, HCl (16 mg, 0.055 mmol) 및 DIEA (0.096 mL, 0.55 mmol)를 NMP (1.5 mL) 중에 용해시키고, 2-클로로-5-페닐-1,3,4-티아디아졸 (27.0 mg, 0.137 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 43 (11.4 mg, 0.027 mmol, 50% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 416.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.24 (dd, J=12.8, 7.3 Hz, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.90 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 4H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.94 (dd, J=11.1, 8.4 Hz, 1H). HPLC RT = 1.51분 (방법 E), 1.68분 (방법 F).
실시예 44
4-((aR)-6-((5-페닐옥사졸-2-일)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00369
실시예 43의 제조에 대한 절차에 따라, 중간체 2, HCl (16 mg, 0.055 mmol) 및 2-클로로-5-페닐옥사졸 (24.6 mg, 0.137 mmol)을 커플링시켜 실시예 44 (6.4 mg, 0.016 mmol, 29% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 399.4 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (s, 1H), 10.15 (br. s., 1H), 8.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.41 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.24 (quin, J=8.7 Hz, 1H), 3.84 (quin, J=8.3 Hz, 1H), 2.99 (t, J=9.9 Hz, 1H), 2.84 (t, J=10.2 Hz, 1H), 2.45 (d, J=8.2 Hz, 3H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 1H). HPLC RT = 1.55분 (방법 E), 1.54분 (방법 F).
실시예 45
4-((aR)-6-(프탈라진-1-일아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00370
실시예 43의 제조에 대한 절차에 따라, 중간체 2, HCl (16 mg, 0.055 mmol) 및 1-클로로프탈라진 (22.56 mg, 0.137 mmol)을 커플링시켜 실시예 45 (2.4 mg, 11% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 384.4 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.08 (m, 3H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.61 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 4H), 2.31 - 2.20 (m, 1H). HPLC RT = 1.14분 (방법 E), 1.40분 (방법 F).
실시예 46
4-(6-(인돌린-1-카르보닐)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00371
중간체 4 (20 mg, 0.070 mmol)를 건조 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 인돌린 (0.014 mL, 0.13 mmol) 및 DIEA (0.067 mL, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, HATU (24.3 mg, 0.064 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (0.1 mL)로 켄칭하고, DMF로 희석하고, 여과하고, HPLC에 의해 정제하여 실시예 46 (20.0 mg, 0.049 mmol, 77% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 386.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.86 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.11 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.57 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 4H), 2.32 - 2.17 (m, 2H), 2.15 (d, J=8.5 Hz, 1H). HPLC RT = 1.78분 (방법 E), 1.78분 (방법 F).
표 4에서의 하기 실시예를 실시예 46에 제시된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 중간체 4를 적절한 아민과 커플링시켰다. 실시예 46에 기재된 것 이외의 다양한 커플링 시약, 예컨대 BOP, PyBop, EDC/HOBt 또는 HATU를 사용할 수 있다.
Figure pct00372
<표 4>
Figure pct00373
Figure pct00374
실시예 50
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)인돌린-1-카르복스아미드.
Figure pct00375
실시예 50A
4-니트로페닐 ((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트.
Figure pct00376
중간체 2, HCl을 무수 THF (3 mL) 중에 현탁시키고, DIEA (0.049 mL, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (27.4 mg, 0.136 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 막 필터를 통해 여과하고, 실시예 50A를 후속 우레아 형성 단계에 그대로 사용하였다. MS(ESI) m/z: 421.0 (M+H)+.
실시예 50
Figure pct00377
인돌린 (0.016 mL, 0.14 mmol) 및 DIEA (0.029 mL, 0.17 mmol)를 무수 THF (0.5 mL) 중에 용해시키고, 실시예 50A (0.056 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 50 (13.1 mg, 58% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.13 (sxt, J=8.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.08 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.02 (t, J=10.1 Hz, 1H). HPLC RT = 1.64분 (방법 E), 1.64분 (방법 F).
실시예 51
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이소인돌린-2-카르복스아미드.
Figure pct00378
실시예 50의 제조에 대한 절차에 따라, 실시예 50A (0.056 mmol) 및 이소인돌린 (0.016 mL, 0.140 mmol)을 반응시켜 실시예 51 (16.4 mg, 73% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 401.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.41 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.76 (m, 3H), 7.30 - 7.20 (m, 4H), 6.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 4H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.84 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.53 (br. s., 1H), 2.37 - 2.25 (m, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.94 (t, J=9.9 Hz, 1H). HPLC RT = 1.53분 (방법 E), 1.53분 (방법 F).
실시예 52
4-(6-(2-(인돌린-1-일)-2-옥소에틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00379
중간체 5 (5.1 mg, 0.017 mmol)를 건조 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 인돌린 (3.5 μl, 0.031 mmol) 및 DIEA (0.016 mL, 0.093 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, HATU (5.9 mg, 0.016 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (0.1 mL)로 켄칭하고, DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 52 (2.0 mg, 32% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 400.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (s, 1H), 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.04 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.83 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.59 (br. s., 2H), 3.11 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.42 (br. s., 1H), 2.34 (d, J=9.2 Hz, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.87 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H). HPLC RT = 1.88분 (방법 E), 1.88분 (방법 F).
실시예 53
2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-5-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)티아졸-4-카르복스아미드
Figure pct00380
중간체 2, HCl 및 중간체 23을 실시예 14에 기재된 방식으로 커플링시켜 실시예 53 (36.8 mg, 86% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 468.2.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.97 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 5.38 (d, J=52.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 3.88 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.42 - 2.32 (m, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 4H), 2.09 - 2.01 (m, 1H). HPLC RT = E: 1.56 F: 1.73.
표 5에서의 하기 실시예를 실시예 33에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 중간체 24를 아민과 커플링시켰다. 실시예 33에 기재된 것 이외의 다양한 염기, 예컨대 TEA, DBU, DABCO를 사용할 수 있다. 실시예 33에 기재된 것 이외의 다양한 용매, 예컨대 DMF, n-부탄올, DMPU, THF를 사용할 수 있다.
Figure pct00381
<표 5>
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
표 6에서의 하기 실시예를 실시예 14에 제시된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 중간체 2를 적절한 산과 커플링시켰다. 실시예 14에 기재된 것 이외의 다양한 커플링 시약, 예컨대 BOP, PyBop, EDC/HOBt 또는 HATU를 사용할 수 있다.
Figure pct00386
<표 6>
Figure pct00387
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
Figure pct00421
실시예 123
7-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00422
중간체 2, HCl (10 mg, 0.034 mmol)을 무수 PhMe (1 mL) 중에 현탁시킨 다음, 트리메틸알루미늄 (PhMe 중 2 M) (0.051 mL, 0.103 mmol)을 적가하였다 (주의: 메탄 기체 발생이 일어남). 실온에서 5분 동안 교반한 후 (투명한 용액이 수득됨), 에틸 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (9.10 mg, 0.045 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TFA로 조심스럽게 켄칭하였다 (주의: 적가). 반응 혼합물을 MeOH로 희석한 다음, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 123 (6.8 mg, 48% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 414.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 8.25 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.10 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 6.96 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.90 (br t, J=8.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.04 (br t, J=9.9 Hz, 1H). HPLC RT = E: 1.39 F: 1.31.
표 7에서의 하기 실시예를 실시예 123에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 2를 적절한 에스테르와 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00423
<표 7>
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
Figure pct00433
Figure pct00434
Figure pct00435
Figure pct00436
실시예 142
6-시클로프로필-1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure pct00437
중간체 68 (15 mg, 0.027 mmol), 시클로프로필보론산 (9.36 mg, 0.109 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (0.6 mg, 3 μmol), 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (2.0 mg, 5.5 μmol) 및 인산, 칼륨 염 (17 mg, 0.082 mmol)을 압력 바이알에 넣고, 혼합물을 탈기시켰다 (3x Ar/진공). 이어서, PhMe (2.0 mL) 및 물 (0.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시켰다. 그 후, 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃로 15분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 142 (3.1 mg, 22% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 512.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 8.38 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.99 - 7.78 (m, 5H), 7.43 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 2.26 - 2.10 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.12 (s, 6H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.75 (br d, J=4.9 Hz, 2H). HPLC RT = E: 1.84 F: 1.72.
실시예 143
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-페닐-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure pct00438
중간체 68 (15 mg, 0.027 mmol), 페닐보론산 (10 mg, 0.082 mmol) 및 Pd-XPhos G3 (1.7 mg, 2.0 μmol)을 압력 바이알에 넣었다. 이어서, THF (1.25 mL) 및 인산, 칼륨 염 (0.5 M 수성) (0.109 mL, 0.055 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시켰다 (3x, 진공/Ar). 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 잔류물을 DMF (2 mL)로 희석하고, 여과하고 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 143 (6.0 mg, 39% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 548.40 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.42 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.56 (dd, J=8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 4H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.17 (s, 6H). HPLC RT = E: 1.98 F: 1.97.
표 8에서의 하기 실시예를 실시예 143에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 68을 적절한 보론산/보로네이트 에스테르/칼륨 트리플루오로보레이트와 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00439
<표 8>
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
표 9에서의 하기 실시예를 실시예 1에 제시된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 중간체 69를 적절한 산과 커플링시켰다. 실시예 1에 기재된 것 이외의 다양한 커플링 시약, 예컨대 BOP, PyBop, EDC/HOBt 또는 HATU를 사용할 수 있다.
Figure pct00455
<표 9>
Figure pct00456
Figure pct00457
실시예 165
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00458
피롤리딘-2-온 (0.012 mL, 0.16 mmol), 아이오딘화구리 (I) (3.0 mg, 0.016 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (1.7 μl, 0.016 mmol)을 압력 바이알에 넣고, 디옥산 (0.75 mL)을 첨가하고, 이어서 중간체 70 (15 mg, 0.031 mmol) 및 인산, 칼륨 염 (17 mg, 0.078 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x, 진공/Ar), 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (2 mL)로 희석하고, TFA를 사용하여 산성화시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 165 (1.3 mg, 9% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 483.35 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.32 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.25 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.16 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 3H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 3H), 2.63 (br s, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 2.28 - 2.17 (m, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 3H). HPLC RT = E: 1.31 F: 1.32.
표 10에서의 하기 실시예를 실시예 142, 실시예 143, 중간체 54A 및 실시예 165에 약술된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 70을 적절한 보론산/보로네이트 에스테르/칼륨 트리플루오로보레이트, 무기 시아나이드, 아미드, 알콜 및 헤테로사이클과 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00459
<표 10>
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
실시예 181
6-(2-히드록시에톡시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00471
중간체 71을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 181을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 460.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (s, 1H), 8.43 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 8.33 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.27 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.90 (br dd, J=16.8, 8.2 Hz, 1H), 2.62 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 4H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.09 - 2.00 (m, 1H). HPLC RT = E: 1.23 F: 1.28.
실시예 182
6-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에톡시)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00472
DMF (1 mL) 중 중간체 72 (10 mg, 0.018 mmol)의 용액에 3-플루오로아제티딘, HCl (9.8 mg, 0.088 mmol), 아이오딘화나트륨 (13.2 mg, 0.088 mmol) 및 K2CO3 (18.2 mg, 0.132 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TFA를 사용하여 산성화시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 182 (0.8 mg, 6% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 517.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (s, 1H), 8.44 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 8.29 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 8.26 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.07 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.24 (br d, J=9.6 Hz, 1H), 5.15 (br d, J=58.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.02 (br t, J=5.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.61 (br d, J=18.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 3H), 2.04 (br t, J=9.9 Hz, 1H). HPLC RT = E: 1.02 F: 1.33.
표 11에서의 하기 실시예를 실시예 182에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 72를 적절한 아민 또는 알콜과 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00473
<표 11>
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
실시예 191
6-(3-모르폴리노프로필)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00480
무수 THF (1 mL) 중 중간체 73 (10 mg, 0.022 mmol), 모르폴린 (3.8 μl, 0.044 mmol) 및 아세트산 (1.3 μl, 0.022 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (14 mg, 0.066 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA로 켄칭하고 (주의), 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (2 mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 191 (9.3 mg, 80% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 527.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.25 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.22 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.34 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.63 (br s, 2H), 3.06 (br s, 2H), 2.66 (br t, J=7.3 Hz, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 3H). HPLC RT = E: 1.21 F: 1.42.
표 12에서의 하기 실시예를 실시예 191에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 73을 적절한 아민과 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00481
<표 12>
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
실시예 198
6-(3-히드록시-3-메틸부틸)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00487
무수 DMF (1 mL) 중 중간체 70 (20 mg, 0.042 mmol), 2-메틸부트-3-엔-2-올 (10.49 μl, 0.100 mmol), 디히드로겐 디-뮤-클로로테트라키스(디페닐포스피니토-kp)디팔라데이트(2-) (2.3 mg, 2.091 μmol) 및 아세트산나트륨 (8.9 mg, 0.109 mmol)의 용액을 실온에서 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 90℃에서 16시간 동안 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2x15 mL), 염수 (1x20 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). EtOAc를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 Pd-C (5 중량%) (4.5 mg, 4.2 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 디히드로겐 기체 (1 atm.) 하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 추가량의 Pd-C (5 중량%) (4.5 mg, 4.2 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 디히드로겐 기체 (1 atm.) 하에 14시간 동안 실온에서 교반하였다. Pd-C를 여과하고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 198 (7.1 mg, 35% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 486.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 8.10 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.35 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 3.90 (quin, J=8.2 Hz, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.04 (br t, J=10.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.15 (s, 6H). HPLC RT = E: 1.35 F: 1.35.
실시예 199
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(4,4,4-트리플루오로-3-히드록시-3-(트리플루오로메틸)부틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00488
무수 DMF (1 mL) 중 중간체 70 (20 mg, 0.042 mmol), 1,1,1-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)부트-3-엔-2-올 (0.014 mL, 0.10 mmol), 디히드로겐 디-뮤-클로로테트라키스(디페닐포스피니토-kp)디팔라데이트(2-) (2.3 mg, 2.1 μmol) 및 아세트산나트륨 (8.9 mg, 0.11 mmol)의 용액을 실온에서 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 90℃에서 16시간 동안 Ar 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2x15 mL), 염수 (1x20 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). EtOAc를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 Pd-C (5 중량%) (4.5 mg, 4.2 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 디히드로겐 기체 (1 atm.) 하에 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 추가량의 Pd-C (5 중량%) (4.5 mg, 4.2 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 디히드로겐 기체 (1 atm.) 하에 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 막 필터를 통해 여과하고, 탈기시키고, Pd-C (5 중량%) (4.5 mg, 4.2 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 탈기시키고, 디히드로겐 기체 (1 atm.) 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. Pd-C를 여과하고, MeOH를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 DMF (2 mL) 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 199 (0.9 mg, 4% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 594.3 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.69 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (br d, J=6.6 Hz, 1H), 8.25 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.43 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.37 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 2.83 (br s, 2H), 2.62 (br s, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 3H), 2.22 (br d, J=9.0 Hz, 4H), 2.07 - 1.99 (m, 1H). HPLC RT = E: 1.72 F: 1.72.
실시예 200
6-(모르폴리노메틸)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00489
압력 바이알에 중간체 70, 칼륨 (모르폴리노메틸)트리플루오로보레이트 (13 mg, 0.063 mmol), RuPhos-Pd G3 (2.6 mg, 3.1 μmol) 및 탄산세슘 (30.7 mg, 0.094 mmol)을 채웠다. 혼합물을 탈기시켰다 (3x, 진공/Ar). 이어서, 디옥산 (1 mL) 및 물 (0.100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시켰다. 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF 중에 현탁시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 200 (8.1 mg, 52% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 498.9 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.21 (br t, J=8.5 Hz, 2H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.50 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 3H), 3.87 (quin, J=8.3 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.46 (br s, 6H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 2.01 (br t, J=9.9 Hz, 1H). HPLC RT = E: 1.14 F: 1.44.
표 13에서의 하기 실시예를 실시예 200에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 70을 적절한 칼륨 트리플루오로보레이트/보론산/보로네이트 에스테르와 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00490
<표 13>
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
실시예 212
6-((알릴옥시)메틸)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00497
실시예 212A
메틸 6-((알릴옥시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00498
압력 바이알에 메틸 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.784 mmol), 칼륨 (알릴옥시)메틸트리플루오로보레이트 (181 mg, 1.02 mmol), RuPhos-Pd G2 (30.5 mg, 0.039 mmol) 및 탄산세슘 (766 mg, 2.35 mmol)을 채웠다. 혼합물을 탈기시켰다 (3x, 진공/Ar). 이어서, 디옥산 (4 mL) 및 물 (0.4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시켰다. 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 셀라이트®를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩)에 의해 정제하여 실시예 212A (112 mg, 58% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 247.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (dd, J=9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=9.1, 1.4 Hz, 1H), 5.95 (ddt, J=17.3, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 5.31 (dq, J=17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.19 (dq, J=10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.05 (dt, J=5.4, 1.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
실시예 212B
6-((알릴옥시)메틸)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00499
실시예 212A (112 mg, 0.455 mmol)를 MeOH (1.5 mL)/THF (1.5 mL) 중에 용해시키고, LiOH (1 M 수성) (1.364 mL, 1.364 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시키고, MeOH로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 212B (53 mg, 50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 233.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.45 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.1, 1.1 Hz, 1H), 5.94 (ddt, J=17.2, 10.5, 5.4 Hz, 1H), 5.31 (dq, J=17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.18 (dq, J=10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.04 (dt, J=5.4, 1.4 Hz, 2H).
실시예 212
Figure pct00500
실시예 212를 실시예 14에 기재된 절차에 따라 제조하여 실시예 212 (73 mg, 68% 수율)를 무색 유리로서 수득하였고, 이는 정치 시 응고하였다. MS(ESI) m/z: 470.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 8.74 - 8.68 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 - 8.23 (m, 2H), 8.17 (dd, J=9.1, 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.43 (dd, J=9.2, 1.5 Hz, 1H), 5.94 (ddt, J=17.2, 10.5, 5.4 Hz, 1H), 5.30 (dq, J=17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.18 (dq, J=10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 3H), 3.91 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 2H).
실시예 213
6-(히드록시메틸)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00501
실시예 212 (15 mg, 0.032 mmol)를 THF (0.5 mL) 및 MeOH (1.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 Pd(PPh3)4 (9.2 mg, 8.0 μmol)를 첨가하였다. 미황색 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 탄산칼륨 (13 mg, 0.096 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 TFA를 사용하여 산성화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 213 (12.3 mg, 90% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 429.9 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 8.11 (br d, J=9.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.37 (br d, J=8.9 Hz, 1H), 4.51 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 3.87 (br t, J=8.4 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H). HPLC RT = E: 1.28 F: 1.26. HPLC RT = E: 1.66 F: 1.64.
실시예 214
6-아세틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00502
중간체 70 (50 mg, 0.105 mmol) 및 Pd-XPhos G3 (6.6 mg, 7.8 μmol)을 압력 바이알에 넣었다. 이어서, THF (2 mL) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (0.106 mL, 0.314 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시켰다 (3x, 진공/Ar). 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 잔류물을 습윤 MeOH (2 mL)로 용해시키고, TFA (0.040 mL, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 214 (23 mg, 49% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 442.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 4.39 (dq, J=16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.91 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 3H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H). HPLC RT = E: 1.46 F: 1.47. HPLC RT = A: 6.89 B: 7.14.
실시예 215
6-(2-히드록시프로판-2-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00503
메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M) (0.076 mL, 0.23 mmol)를 무수 THF (1 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에, 무수 THF (1 mL) 중 실시예 214의 용액/현탁액 (10 mg, 0.023 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 1시간 내에 실온으로 도달하도록 하였다. 추가량의 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3 M) (0.076 mL, 0.227 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (1 mL)로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DMF (2 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 215 (3.5 mg, 34% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 458.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.56 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.63 (br s, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 4H), 2.28 - 2.17 (m, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.48 (s, 6H). HPLC RT = E: 1.46 F: 1.47.
실시예 216
6-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00504
중간체 70 (15 mg, 0.031 mmol), 1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (20.9 mg, 0.094 mmol) 및 Pd-XPhos G3 (2.0 mg, 2.4 μmol)을 압력 바이알에 넣었다. 이어서, THF (1.25 mL) 및 인산, 칼륨 염 (0.5 M 수성) (0.125 mL, 0.063 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 탈기시켰다 (3x, 진공/Ar). 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하고, 수득된 잔류물을 DMF (2 mL)로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 216 (14.6 mg, 87% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 494.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.91 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 2.06 (br t, J=10.1 Hz, 1H). HPLC RT = E: 1.50 F: 1.53.
표 14에서의 하기 실시예를 실시예 216에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 70을 적절한 보론산/보로네이트 에스테르/ 칼륨 트리플루오로보레이트와 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00505
<표 14>
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
실시예 227
1-(4-브로모페닐)-3-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)우레아
Figure pct00514
THF (15 mL) 중 중간체 2, HCl (200 mg, 0.685 mmol)의 현탁액에 DIEA (0.299 mL, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (166 mg, 0.823 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-브로모아닐린 (236 mg, 1.37 mmol) 및 DIEA (0.299 mL, 1.714 mmol)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (40-100% EtOAc/DCM 구배)에 의해 정제하여 실시예 227 (244 mg, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 453.0 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.24 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 6.43 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.86 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.99 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 1.82 (br t, J=9.9 Hz, 1H);
HPLC RT = 1.79분 (E), 1.86분 (F).
표 15에서의 하기 실시예를 실시예 216에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 227을 적절한 보론산/보로네이트 에스테르/ 칼륨 트리플루오로보레이트와 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00515
<표 15>
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
실시예 234
5-브로모-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)인돌린-1-카르복스아미드
Figure pct00519
THF (15 mL) 중 중간체 2, HCl (200 mg, 0.685 mmol)의 현탁액에 DIEA (0.299 mL, 1.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (166 mg, 0.823 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 5-브로모인돌린 (272 mg, 1.37 mmol) 및 DIEA (0.299 mL, 1.71 mmol)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (30-100% EtOAc/DCM 구배)에 의해 정제하여 실시예 234 (229 mg, 70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 479.0 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 1H), 3.90 (br t, J=8.7 Hz, 3H), 3.11 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 2.60 (br s, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 3H), 2.19 (q, J=9.8 Hz, 2H), 2.03 (br t, J=10.1 Hz, 1H);
HPLC RT = 1.97분 (방법 E), 2.04분 (방법 F).
표 16에서의 하기 실시예를 실시예 216에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 234를 적절한 보론산/보로네이트 에스테르/ 칼륨 트리플루오로보레이트와 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00520
<표 16>
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
표 17에서의 하기 실시예를 실시예 216에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 74를 적절한 보론산/보로네이트 에스테르/ 칼륨 트리플루오로보레이트와 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00527
<표 17>
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
표 18에서의 하기 실시예를 실시예 50에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 실시예 50A를 적절한 아민과 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00533
<표 18>
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
Figure pct00538
실시예 265
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1-카르복스아미드
Figure pct00539
tert-부틸 스피로[인돌린-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (37 mg, 0.128 mmol)를 압력 바이알에 넣고, THF (2 mL) 중 실시예 50A (21.6 mg, 0.051 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 DIEA (0.027 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 TFA (2 mL)로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 265 (11.6 mg, 48% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 470.3 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.84 (dd, J=17.1, 8.2 Hz, 3H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.72 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 3H), 3.36 (br d, J=11.7 Hz, 1H), 2.92 (br t, J=13.1 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 3H), 1.77 (br d, J=12.9 Hz, 2H);
HPLC RT = 1.18분 (방법 E), 1.13분 (방법 F).
실시예 266
N,1-디메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure pct00540
실시예 266A
N-((aR)-6-(3-(디시클로프로필메틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure pct00541
1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산 (108 mg, 0.611 mmol)의 용액을 무수 DMF (2.5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 DIEA (0.291 mL, 1.66 mmol) 및 HATU (243 mg, 0.638 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 수득된 용액을 무수 DMF (2.5 mL) 중 중간체 76 (194 mg, 0.555 mmol) 및 DIEA (0.291 mL, 1.66 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (2X) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/DCM 구배)에 의해 정제하여 실시예 266a (107 mg, 38% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 508.4 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.29 (ddd, J=8.0, 6.5, 1.1 Hz, 1H), 7.09 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.61 (sxt, J=8.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 3.82 (br t, J=9.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.21 (dd, J=11.0, 8.8 Hz, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 1H), 0.74 - 0.67 (m, 2H), 0.56 - 0.49 (m, 2H), 0.40 - 0.32 (m, 4H).
실시예 266
Figure pct00542
0℃에서 THF (1 mL) 중 실시예 266A (15 mg, 0.030 mmol)의 용액에 LiHMDS (THF 중 1 M) (0.044 mL, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 메틸 아이오다이드 (5.5 μl, 0.089 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 LiHMDS (THF 중 1 M) (0.044 mL, 0.044 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 TFA (2 mL)로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 266 (5.2 mg, 39% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 428.3 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (br s, 1H), 8.24 (br d, J=7.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.78 (m, 4H), 7.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.46 - 2.31 (m, 4H), 2.24 (br t, J=10.1 Hz, 1H);
HPLC RT = 1.64분 (방법 E), 1.63분 (방법 F).
실시예 267
N-에틸-1-메틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드
Figure pct00543
실시예 266의 제조에 대한 절차에 따라, MeI를 EtI로 치환하여 실시예 267을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 442.1 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (br s, 1H), 8.24 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 4H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.45 (br t, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.89 (br s, 1H), 3.38 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.13 (br s, 3H);
HPLC RT = 1.96분 (방법 E), 2.00분 (방법 F).
실시예 268
2-메틸-1-((3-(((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)프로판-2-일 2-아미노아세테이트, TFA
Figure pct00544
실시예 268A
N-((aR)-6-(3-(디시클로프로필메틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00545
중간체 29 (113 mg, 0.451 mmol)를 DMF (4.0 mL) 중에 용해시키고, 이어서 DIEA (0.225 mL, 1.29 mmol) 및 HATU (171 mg, 0.451 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 수득된 용액을 DMF (4.0 mL) 중 중간체 76 (150 mg, 0.429 mmol) 및 DIEA (0.225 mL, 1.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 물 (3X), 염수 (1x50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (30-100% EtOAc/DCM 구배)에 의해 정제하여 실시예 268A (215 mg, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 582.6 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 - 8.41 (m, 2H), 8.28 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.27 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.36 (sxt, J=8.1 Hz, 1H), 3.97 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.68 (br t, J=9.1 Hz, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.16 (m, 1H), 2.07 (dd, J=10.9, 9.2 Hz, 1H), 1.52 (dt, J=7.6, 4.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 6H), 0.66 (tt, J=8.6, 4.5 Hz, 2H), 0.55 (dq, J=9.5, 4.9 Hz, 2H), 0.32 (qd, J=8.4, 4.1 Hz, 2H), 0.17 (dq, J=9.7, 4.7 Hz, 2H).
실시예 268B
1-((3-(((aR)-6-(3-(디시클로프로필메틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)-2-메틸프로판-2-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트
Figure pct00546
실시예 268A (70 mg, 0.120 mmol)를 무수 DCM (5.0 mL) 중에 용해시키고, 이어서 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (63 mg, 0.36 mmol) 및 4-(피롤리딘-1-일)피리딘 (17.8 mg, 0.120 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하고, DIC (0.056 mL, 0.36 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 추가의 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (63 mg, 0.36 mmol)을 첨가하고, 이어서 DIC (0.056 mL, 0.36 mmol)를 35℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 268B (50 mg, 56% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 739.7(M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.55 - 8.49 (m, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.20 (m, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.12 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.37 (sxt, J=8.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.97 (quin, J=8.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 3.59 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.07 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 9H), 1.36 (s, 6H), 0.66 (tt, J=8.6, 4.6 Hz, 2H), 0.55 (dq, J=9.3, 4.8 Hz, 2H), 0.36 - 0.27 (m, 2H), 0.17 (dq, J=9.4, 4.8 Hz, 2H).
실시예 268
Figure pct00547
실시예 268B (50 mg, 0.068 mmol)를 TFA (3 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 268 (20.9 mg, 47% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 545.4 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.14 (br s, 3H), 8.11 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.28 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.37 (sxt, J=8.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.91 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.78 (br d, J=5.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.57 (ddd, J=10.9, 8.0, 3.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.04 (dd, J=11.0, 9.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 6H);
HPLC RT = 5.18분 (방법 A), 5.86분 (방법 B).
실시예 269
(S)-2-메틸-1-((3-(((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)프로판-2-일 2-아미노-3-메틸부타노에이트, TFA
Figure pct00548
실시예 268의 제조에 대한 절차에 따라, 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산을 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산으로 치환하여 실시예 269를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 587.6 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (s, 1H), 8.52 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 5H), 8.11 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.23 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.33 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.57 (ddd, J=10.9, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.04 (dd, J=11.0, 9.1 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.2 Hz, 3H);
HPLC RT = 5.67분 (방법 A), 6.43분 (방법 B).
실시예 270
(S)-2-메틸-1-((3-(((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)프로판-2-일 2-아미노프로파노에이트, TFA
Figure pct00549
실시예 268의 제조에 대한 절차에 따라, 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산을 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산으로 치환하여 실시예 270을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 559.5 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.47 (s, 1H), 8.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 - 8.21 (m, 5H), 8.11 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 4.37 (dq, J=16.1, 8.2 Hz, 2H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.90 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.57 (ddd, J=11.0, 8.1, 3.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H);
HPLC RT = 5.31분 (방법 A), 6.03분 (방법 B).
실시예 271
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-(6-(1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드, TFA
Figure pct00550
실시예 271A
4-브로모-2-(디시클로프로필메틸)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00551
0℃에서 THF (8 mL) 중 Ph3P (0.937 g, 3.57 mmol)의 용액에 DIAD (0.694 mL, 3.57 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다 (농후한 현탁액이 형성됨). 이어서, 건조 THF (8 mL) 중 4-브로모이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.400 g, 1.79 mmol) 및 디시클로프로필메탄올 (0.263 mL, 2.23 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 반응 혼합물이 실온으로 도달하도록 하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가량의 Ph3P (0.937 g, 3.57 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DIAD (0.694 mL, 3.57 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가의 2시간 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (1 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 이어서, 셀라이트®를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩): (0-80% EtOAc/DCM 구배)에 의해 정제하여 실시예 271A (0.191 g, 34% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 317.9 (M+H)+;
1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.74 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 3.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 2H), 0.79 - 0.69 (m, 2H), 0.57 (dq, J=9.8, 4.9 Hz, 2H), 0.49 - 0.32 (m, 4H).
실시예 271B
2-(디시클로프로필메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린-1(2H)-온
Figure pct00552
디옥산 (4 mL) 중 실시예 271A (191 mg, 0.600 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (229 mg, 0.900 mmol), 및 아세트산칼륨 (177 mg, 1.80 mmol)의 혼합물을 탈기시켰다 (3x 진공/Ar). 이어서, PdCl2(dppf) CH2Cl2 부가물 (13 mg, 0.018 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 바이알 내에 밀봉하고, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 셀라이트®를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (셀라이트® 상 고체 로딩, 0-50% EtOAc/hex 구배)에 의해 정제하여 실시예 271B (196 mg, 89% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 366.1 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.74 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 12H), 0.72 - 0.63 (m, 2H), 0.56 (dq, J=9.6, 4.7 Hz, 2H), 0.40 - 0.31 (m, 2H), 0.14 (dq, J=9.8, 4.9 Hz, 2H).
실시예 271C
(2-(디시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)보론산
Figure pct00553
실시예 271B (196 mg, 0.537 mmol) 및 과아이오딘산나트륨 (344 mg, 1.61 mmol)의 혼합물을 THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, HCl (1M 수성) (0.376 mL, 0.376 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 271C (42 mg, 28% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 284.0 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.66 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 1.45 (br s, 2H), 0.72 - 0.62 (m, 2H), 0.56 (dq, J=9.3, 4.8 Hz, 2H), 0.39 - 0.29 (m, 2H), 0.15 (dq, J=9.9, 4.8 Hz, 2H).
실시예 271D
tert-부틸 (6-(2-(디시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00554
tert-부틸 (6-옥소스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트 (100 mg, 0.44 mmol) 및 4-메톡시벤젠술포노히드라지드 (90 mg, 0.44 mmol)를 디옥산 (2 mL) 중에 용해시키고, MS 4Å (100 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 이어서 90℃에서 3시간 동안 Ar 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실시예 271C (42 mg, 0.148 mmol), 탄산세슘 (72.5 mg, 0.223 mmol) 및 MS 4Å (100 mg)을 첨가하였다. 바이알을 다시 탈기시키고 (3x 진공/Ar), 반응 혼합물을 Ar 하에 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가의 탄산세슘 (72.5 mg, 0.223 mmol)을 물 (0.1 mL)과 함께 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탈기시키고, 마개를 막고, 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 271D (19 mg, 29% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS(ESI)m/z: 449.4 (M+H)+.
실시예 271E
N-(6-(2-(디시클로프로필메틸)-1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00555
실시예 271D (19 mg, 0.042 mmol)를 TFA (1.0 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 아민 염을 수득하였다. 분리형 바이알에서, 중간체 29 (13.8 mg, 0.055 mmol)를 무수 DMF (1 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 DIEA (0.022 mL, 0.13 mmol) 및 HATU (18.5 mg, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 수득된 용액을 무수 DMF (0.5 mL) 중 아민 염 및 DIEA (0.022 mL, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MeOH (0.1 mL)로 켄칭하고, DMF로 희석하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 271E (10 mg, 41% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 581.5 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, THF-d8) δ ppm 8.38 - 8.34 (m, 1H), 8.27 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.41 (ddd, J=8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.26 (t, J=9.9 Hz, 1H), 2.18 (dt, J=18.9, 9.7 Hz, 2H), 2.03 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.28 (s, 6H), 0.71 - 0.64 (m, 2H), 0.57 (dq, J=9.3, 4.5 Hz, 2H), 0.40 - 0.28 (m, 4H).
실시예 271
Figure pct00556
실시예 271E (10 mg, 0.017 mmol)를 TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 바이알로 옮기고, 마개를 막고, 80℃에서 15분 동안 조사하였다. TFA를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 실시예 271 (1.2 mg, 11% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 487.4 (M+H)+;
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.19 (br s, 1H), 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.27 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J=9.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.40 (ddd, J=8.0, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.27 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.18 (t, J=9.9 Hz, 2H), 2.11 (t, J=10.2 Hz, 1H), 2.01 (dd, J=11.0, 9.1 Hz, 1H), 1.28 (s, 6H);
HPLC RT = 6.81분 (방법 A), 6.92분 (방법 B).
실시예 272
tert-부틸 3-(((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바모일)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트
Figure pct00557
DMF (1 mL) 중 6-Boc-4,5,6,7-테트라히드로-티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복실산 (53.4 mg, 0.189 mmol) 및 중간체 2, HCl (50 mg, 0.171 mmol)의 현탁액에 HATU (71.7 mg, 0.189 mmol) 및 DIEA (0.090 mL, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 272 (88 mg, 98% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 521.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 4.53 (br. s., 2H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 3.88 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.53 (br. s., 1H), 2.78 (br. s., 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.00 (t, J=10.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H);
HPLC RT = 1.88분 (방법 E), 1.88분 (방법 F).
실시예 273
N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드, TFA
Figure pct00558
실시예 272 (79 mg, 0.151 mmol)를 TFA (1 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물 (70 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 421.2 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.27 (dd, J=19.2, 7.6 Hz, 2H), 8.02 - 7.70 (m, 4H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 2.89 (d, J=5.4 Hz, 2H), 2.72 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 3H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (br. s., 3H);
HPLC RT = 1.11분 (방법 E), 0.94분 (방법 F).
실시예 274
6-아세틸-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00559
실온에서 THF (1 mL) 중 실시예 273 (15 mg, 0.028 mmol) 및 TEA (20 μL, 0.14 mmol)의 용액에 Ac2O (4 μL, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하고, 이어서 한 방울의 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 274 (12.1 mg, 93% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 463.0 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 4H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.88 (quin, J=8.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.39 (br. s., 2H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.75 (br. s., 1H), 2.57 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H);
HPLC RT = 1.42분 (방법 E), 1.46분 (방법 F).
실시예 275
메틸 3-(((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바모일)-4,5-디히드로티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-카르복실레이트
Figure pct00560
실온에서 THF (1 mL) 중 실시예 273 (15 mg, 0.028 mmol) 및 TEA (20 μL, 0.143 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (3.26 μL, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반한 다음, 한 방울의 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 275 (13.0 mg, 97% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 479.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.31 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 4H), 4.59 (br. s., 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.88 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H);
HPLC RT = 1.61분 (방법 E), 1.67분 (방법 F).
실시예 276
6-(메틸술포닐)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00561
실온에서 THF (1 mL) 중 실시예 273 (15 mg, 0.028 mmol) 및 TEA (20 μL, 0.14 mmol)의 용액에 메탄술폰산 무수물 (7.3 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반한 다음, 한 방울의 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 1:1 MeOH/DMSO 중에 용해시키고, 여과하고, 정제에 적용한 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 276 (3.2 mg, 23% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 499.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 8.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.28 (q, J=8.1 Hz, 1H), 3.91 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.94 (br. s., 2H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 3H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.03 (t, J=10.1 Hz, 1H);
HPLC RT = 1.50분 (방법 E), 1.49분 (방법 F).
실시예 277
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)벤조[c]이속사졸-3-카르복스아미드
Figure pct00562
THF (2.0 mL) 및 인산, 칼륨 염 (0.5 M 수성) (0.083 mL, 0.042 mmol) 중 실시예 284 (10 mg, 0.021 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (13 mg, 0.063 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하였다. Pd-XPhos G3 (1.7 mg, 2.0 μmol)을 첨가하였다. 압력 바이알을 마개를 막고, 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 277 (2.0 mg, 20% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 481.1 (M+H)+;
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 9.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 - 7.77 (m, 5H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.46 - 2.32 (m, 4H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H);
HPLC RT = 1.72분 (방법 E), 1.76분 (방법 F).
실시예 278
1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-(6-(4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, TFA
Figure pct00563
실시예 278a
S-피리딘-2-일 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르보티오에이트
Figure pct00564
탈기된 톨루엔 (5 mL) 중 6-(Boc-아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 (197 mg, 0.733 mmol), 트리페닐포스핀 (250 mg, 0.953 mmol), 2,2'-디피리딜 디술피드 (210 mg, 0.953 mmol)를 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-70% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 실시예 278a (238 mg, 93% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 349.2 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 - 8.59 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (dt, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.39 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.31 (m, 5H), 2.21 (ddd, J=11.8, 8.5, 3.5 Hz, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 278b
tert-부틸 (6-(1H-피롤-2-카르보닐)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00565
0℃에서 THF (1 mL) 중 1H-피롤 (0.093 mL, 1.34 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3M) (0.35 mL, 1.05 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 -78℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 THF 중 실시예 278a (112 mg, 0.321 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 서서히 0℃로 가온하고, 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 NH4Cl로 켄칭한 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-75% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 실시예 278b (92 mg, 94% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 305.1 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.44 (br s, 1H), 7.02 (td, J=2.6, 1.3 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J=3.7, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.26 (dt, J=3.7, 2.5 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.02 (br. s., 1H), 3.69 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.24 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.91 (dd, J=10.9, 8.7 Hz, 1H), 1.79 (dd, J=11.3, 8.7 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).
실시예 278c
(E)-tert-부틸 (6-(히드라조노(1H-피롤-2-일)메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00566
밀봉된 바이알 내의 실시예 278b (75 mg, 0.25 mmol), 히드라진 수화물 (0.5 mL, 10 mmol)을 90℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 실시예 278c (78 mg, 100% 수율)를 담갈색 검으로서 수득하였다. 물질을 하기 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ESI) m/z: 319.3 (M+H)+.
실시예 278d
(E)-메틸 2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)(2-(메톡시카르보닐)히드라조노)메틸)-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure pct00567
0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 실시예 278c (76 mg, 0.24 mmol) 및 피리딘 (0.048 mL, 0.60 mmol)의 혼합물에 메틸 카르보노클로리데이트 (0.037 mL, 0.48 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-90% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 실시예 278d (64 mg, 61% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 435.3 (M+H)+.
실시예 278e
tert-부틸 (6-(4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00568
MeOH (2 mL) 중 실시예 278d (64 mg, 0.147 mmol)에 소듐 메톡시드 (MeOH 중 25 중량%) (159 mg, 0.737 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물에 HCl (MeOH 중 1.25N) (0.589 mL, 0.737 mmol)을 첨가한 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 278e (32 mg, 63% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 345.2 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.72 (dd, J=3.1, 1.3 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=3.6, 3.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=3.7, 1.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 3.65 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.55 - 2.23 (m, 5H), 2.05 (dd, J=10.7, 8.9 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
실시예 278f
1-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, HCl
Figure pct00569
디옥산 중 4M HCl (1 mL) 중 실시예 278e (32 mg, 0.093 mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 실시예 278f (25 mg, 96% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 245.1 (M+H)+.
실시예 278
Figure pct00570
DMF (0.5 mL) 중 실시예 278f (6 mg, 0.025 mmol), 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카르복실산 (5.8 mg, 0.025 mmol), HATU (14 mg, 0.037 mmol)에 DIEA (0.013 mL, 0.074 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 초음파처리하여 균질 용액으로 만들고, 이어서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 278 (8.5 mg, 58% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 461.2 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.70 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.65 - 2.38 (m, 5H), 2.32 (dd, J=10.7, 8.9 Hz, 1H), 2.18 (dd, J=11.2, 9.0 Hz, 1H), 1.27 (s, 6H);
HPLC RT = 8.25분 (방법 A), 7.26분 (방법 B).
실시예 279
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-(6-(4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드, TFA
Figure pct00571
실시예 278의 제조에 대한 절차에 따라, 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카르복실산을 중간체 29로 치환하여 실시예 279를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 477.3 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 2.71 (br. s., 1H), 2.63 - 2.33 (m, 5H), 2.25 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.11 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.03 (br. s., 1H), 1.35 (s, 6H);
HPLC RT = 6.92분 (방법 A), 6.16분 (방법 B).
실시예 280
1-메틸-N-(6-(4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)-1H-인다졸-3-카르복스아미드, TFA
Figure pct00572
실시예 278의 제조에 대한 절차에 따라, 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-인다졸-3-카르복실산을 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산으로 치환하여 실시예 280을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 403.2 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.52 - 4.35 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 1H), 2.71 (br. s., 1H), 2.63 - 2.33 (m, 5H), 2.25 (t, J=9.6 Hz, 1H), 2.11 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.03 (br. s., 1H), 1.35 (s, 6H);
HPLC RT = 8.84분 (방법 A), 7.76분 (방법 B).
실시예 281
6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)-N-(6-(8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드, TFA
Figure pct00573
실시예 281a
tert-부틸 (6-(3-메틸-1H-피롤-2-카르보닐)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트 및 위치이성질체
Figure pct00574
0℃에서 THF (0.5 mL) 중 3-메틸-1H-피롤 (52 mg, 0.45 mmol)의 용액에, 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중 3M) (0.143 mL, 0.430 mmol)를 적가하였다. 15분 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 0.5 mL THF 중 실시예 278a (50 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고, 서서히 0℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수성으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-60% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 실시예 281a (33 mg, 72% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 위치이성질체의 2:5 혼합물이었다. MS(ESI) m/z: 319.3 (M+H)+.
실시예 281b
(E)-tert-부틸 (6-(히드라조노(3-메틸-1H-피롤-2-일)메틸)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트 및 위치이성질체
Figure pct00575
히드라진 수화물 (0.3 mL, 6.18 mmol) 중 실시예 281a (32 mg, 0.10 mol)의 혼합물을 밀봉하고, 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM와 물 사이에 분배하였다. DCM 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 실시예 281b (33 mg)를 수득하였다. 생성물은 위치이성질체의 2:5 혼합물이었다. MS(ESI) m/z: 333.2 (M+H)+.
실시예 281c
메틸 (E)-2-((6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)(2-(메톡시카르보닐)히드라조노)메틸)-3-메틸-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure pct00576
0℃에서 CH2Cl2 (1 mL) 중 실시예 281b, 피리딘 (50 μl, 0.62 mmol)의 용액에, 메틸 카르보노클로리데이트 (30 μl, 0.388 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여 실시예 281c (40 mg, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 위치이성질체의 2:5 혼합물이었다. MS(ESI) m/z: 449.3 (M+H)+.
실시예 281d
tert-부틸 (6-(8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00577
MeOH (0.5 mL) 중 실시예 281c (30 mg, 0.067 mmol) 및 소듐 메탄올레이트 (MeOH 중 25중량%) (72.3 mg, 0.334 mmol)를 밀봉하고, 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 MeOH 중 0.4 mL 1.25N HCl로 처리한 다음, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 281d (6 mg, 25% 수율)를 수득하였다. MS(ESI) m/z: 359.2 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.59 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (quin, J=8.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 7H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.88 (dd, J=11.2, 8.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
실시예 281e
1-(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)-8-메틸피롤로[1,2-d][1,2,4]트리아진-4(3H)-온, HCl
Figure pct00578
디옥산 중 4N HCl (0.2 mL, 0.800 mmol) 중 실시예 281d (6 mg, 0.017 mmol)를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 실시예 281e (4.9 mg, 100% 수율)를 수득하였으며, 이를 하기 단계에 그대로 사용하였다. MS(ESI) m/z: 259.1 (M+H)+.
실시예 281
Figure pct00579
DMF 중 실시예 281e (5.0 mg, 0.017 mmol), 중간체 29 (4.3 mg, 0.017 mmol), HATU (9.7 mg, 0.026 mmol), DIEA (8.9 μl, 0.051 mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 281 (2.5 mg, 24% 수율)을 수득하였다. MS(ESI) m/z: 333.2 (M+H)+;
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.35 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.35 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.74 - 2.05 (m, 11H), 1.35 (s, 6H);
HPLC RT = 6.50분 (방법 A), 7.60분 (방법 B).
표 19에서의 하기 실시예를 실시예 1에 제시된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 중간체 2를 적절한 산과 커플링시켰다. 실시예 1에 기재된 것 이외의 다양한 커플링 시약, 예컨대 HBTU, HATU, BOP, PyBop, EDC/HOBt를 사용할 수 있다.
Figure pct00580
<표 19>
Figure pct00581
Figure pct00582
Figure pct00583
표 20에서의 하기 실시예를 실시예 123에 제시된 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 2를 적절한 에스테르와 반응시켜 제조하였다.
Figure pct00584
<표 20>
Figure pct00585
Figure pct00586
Figure pct00587
Figure pct00588
표 21에서의 하기 실시예를 실시예 1에 제시된 것과 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 중간체 2를 적절한 산과 커플링시켰다. 실시예 1에 기재된 것 이외의 다양한 커플링 시약, 예컨대 HBTU, HATU, BOP, PyBop, EDC/HOBt를 사용할 수 있다.
<표 21>
Figure pct00589
Figure pct00590
Figure pct00591
Figure pct00592
Figure pct00593
Figure pct00594
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
Figure pct00619
Figure pct00620
Figure pct00621
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
실시예 376
7-모르폴리노-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드, TFA 염
Figure pct00626
톨루엔 (2 mL) 중 중간체 2 (21 mg, 0.082 mmol)의 용액에 Me3Al (톨루엔 중 2 M 용액, 0.12 mL, 0.25 mmol)을 실온에서 적가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 중간체 114 (23 mg, 0.082 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, TFA 및 MeOH를 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 실시예 376 (24 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 9.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.78 (m, 3H), 7.38 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.35 (sxt, J=7.9 Hz, 1H), 3.91 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.55 - 3.42 (m, 4H), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 3H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 485.1 [M+H]+. 분석용 HPLC RT = 4.34분 (방법 A), 6.61분 (방법 B).
표 22에서의 실시예를 실시예 376에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 중간체 2를 적절한 에스테르와 반응시켜 제조하였다.
<표 22>
Figure pct00627
Figure pct00628
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
표 23에서의 실시예를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 중간체 2를 적절한 산 중간체와 커플링시켰다. 실시예 1에 기재된 것 이외의 다양한 커플링 시약, 예컨대 BOP, PyBop, EDC/HOBt 또는 HATU를 사용할 수 있다.
<표 23>
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645
Figure pct00646
Figure pct00647
Figure pct00648
Figure pct00649
Figure pct00650
Figure pct00651
Figure pct00652
Figure pct00653
Figure pct00654
Figure pct00655
Figure pct00656
실시예 439
7-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드, TFA 염
Figure pct00657
디옥산 (1 mL) 중 실시예 363 (10 mg, 0.021 mmol)의 용액에 실온에서 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (9.3 mg, 0.042 mmol), K3PO4 (13.3 mg, 0.063 mmol), 물 (0.2 mL), 및 XPhos-Pd-G2 (1.6 mg, 2.1 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 439 (7.9 mg, 62%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 9.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 4H), 7.53 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.38 (sxt, J=8.1 Hz, 1H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.91 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.58 (t, J=7.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.08 (t, J=10.1 Hz, 1H), 1.42 (t, J=7.3 Hz, 3H).
LC-MS(ESI) m/z: 494.1 [M+H]+. 분석용 HPLC RT = 1.42분 (방법 E), 1.63분 (방법 F).
표 24에서의 실시예를 실시예 439에 기재된 것과 유사한 스즈키-미야우라 커플링 반응 절차에 따라 적절한 할라이드 및 보론산 또는 에스테르를 사용하여 제조하였다. 다른 적절한 팔라듐 촉매 및 리간드를 또한 사용할 수 있다.
<표 24>
Figure pct00658
Figure pct00659
Figure pct00660
Figure pct00661
Figure pct00662
Figure pct00663
Figure pct00664
실시예 457
4-((aR)-6-(1-옥소이소인돌린-2-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00665
MeOH (1 mL) 중 중간체 2 (15 mg, 0.051 mmol)의 용액에 실온에서 메틸 2-포르밀벤조에이트 (25 mg, 0.15 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (33 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 50℃에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 한 방울의 TFA를 첨가하여 켄칭하고, 이어서 DMF로 희석하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 457 (4.0 mg, 21%)을 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 372.0 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.26 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.78 (m, 3H), 7.66 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.69 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.02 - 3.82 (m, 1H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 4H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.18 (d, J=4.7 Hz, 1H). 분석용 HPLC RT = 1.45분 (방법 E), 1.46분 (방법 F).
실시예 458
4-((aR)-6-((S)-4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00666
실시예 458A
tert-부틸 ((S)-1-(((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노)-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트
Figure pct00667
MeOH (1 mL) 중 중간체 2 (20 mg, 0.069 mmol)의 용액에 실온에서 (S)-tert-부틸 (1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트 (18.8 mg, 0.075 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (44 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 조 생성물 백색 고체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 489.1 [M+H]+.
실시예 458
Figure pct00668
DCM (2 mL) 중 실시예 458A (33.7 mg, 0.069 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물에 실온에서 DMF (1 mL), DIEA (0.1 mL)에 이어서 CDI (11 mg, 0.069 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 458 (2.2 mg, 8%)을 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 415.3 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (d, J=7.4 Hz, 3H), 6.51 (s, 1H), 4.10 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 3.30 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.04 (t, J=7.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.39 - 2.19 (m, 4H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.01 (t, J=9.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 2H). 분석용 HPLC RT = 1.68분 (방법 E).
실시예 459
4-((aR)-6-((R)-4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00669
실시예 459를 실시예 458에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 (S)-tert-부틸 (1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트를 (R)-tert-부틸 (1-옥소-3-페닐프로판-2-일)카르바메이트로 대체하여 제조하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 415.1 [M+H]+.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 4H), 4.17 - 4.06 (m, J=8.1, 8.1 Hz, 1H), 3.93 - 3.73 (m, 2H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.81 (dd, J=13.4, 4.9 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=13.6, 7.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 4H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 1.99 (t, J=10.4 Hz, 1H), 1.86 (br. s., 1H). 분석용 HPLC RT = 1.69분 (방법 E), 1.74분 (방법 F).
실시예 460
4-((aR)-6-((2-니트로페닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00670
DMF (1 mL) 중 중간체 2 (20 mg, 0.069 mmol)의 용액에 실온에서 1-플루오로-2-니트로벤젠 (11 mg, 0.075 mmol) 및 DIEA (0.060 mL, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 정상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 460 (24 mg, 91%)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 1H), 8.07 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.54 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 1H), 3.92 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J=11.1, 6.7, 4.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 4H), 2.19 (dd, J=10.8, 7.9 Hz, 1H), 1.98 (dd, J=11.1, 7.8 Hz, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 377.1 [M+H]+. 분석용 HPLC RT = 9.71분 (방법 A), 10.64분 (방법 B).
실시예 461
4-((aR)-6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00671
실시예 461A
4-((aR)-6-((2-아미노페닐)아미노)스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00672
실시예 460 (22 mg, 0.058 mmol)이 들은 플라스크에 촉매량의 10% Pd/C 및 MeOH (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 수소 풍선 하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 용매를 여과물로부터 제거하여 백색 고체 (19.5 mg, 96%)를 수득하였다.
LC-MS(ESI) m/z: 347.1 [M+H]+.
실시예 461
Figure pct00673
DMF (1 mL) 중 실시예 461A (19 mg, 0.055 mmol)의 용액에 실온에서 CDI (8.9 mg, 0.055 mmol) 및 DIEA (0.03 mL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 461 (7.4 mg, 36%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 3H), 4.73 (quin, J=8.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 1H), 2.98 (t, J=10.2 Hz, 1H), 2.81 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 373.2 [M+H]+. 분석용 HPLC RT = 1.55분 (방법 E), 1.52분 (방법 F).
실시예 462
4-시클로프로필-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00674
실시예 304 (15 mg, 0.031 mmol), 시클로프로필보론산 (10.8 mg, 0.13 mmol), Pd(OAc)2 (0.70 mg, 3.1 μmol) 및 K3PO4 (20 mg, 0.094 mmol)로 채운 바이알을 탈기시키고, 아르곤으로 퍼징하고, 이어서 톨루엔 (2.0 mL) 및 H2O (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기시키고, 이어서 트리시클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트 (2.3 mg, 6.3 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 바이알에서 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 462 (2.2 mg, 15%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 8.55 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.98 - 7.75 (m, 3H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 4.32 (sxt, J=8.0 Hz, 1H), 3.89 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.01 (t, J=10.0 Hz, 1H), 0.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 0.67 (d, J=4.5 Hz, 2H).
LC-MS(ESI) m/z: 440.2 [M+H]+. 분석용 HPLC RT = 1.42분 (방법 F).
실시예 463
3-플루오로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)피콜린아미드
Figure pct00675
DMF (1 mL) 중 중간체 2 (20 mg, 0.078 mmol)의 용액에 실온에서 5-브로모-3-플루오로피콜린산 (17.2 mg, 0.078 mmol), HATU (32.8 mg, 0.086 mmol) 및 DIEA (0.068 mL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (24.5 mg, 0.12 mmol), K3PO4 (50 mg, 0.24 mmol), 물 (0.2 mL), 및 XPhos-G2-Pd-preCat (6.2 mg, 7.8 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 이것을 실온으로 냉각시켰다. 이것을 여과하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 463 (7.4 mg, 21%)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 8.73 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J=12.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 3H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 2.57 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 459.1 [M+H]+. 분석용 HPLC RT = 1.44분 (방법 E), 1.48분 (방법 F).
실시예 464
6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일 이소인돌린-2-카르복실레이트
Figure pct00676
실시예 464A
4-(6-히드록시스피로[3.3]헵탄-2-일)프탈라진-1(2H)-온
Figure pct00677
디옥산 (1 mL) 및 H2O (1 mL) 중 중간체 2 (50 mg, 0.17 mmol)의 용액에 실온에서 디클로로[(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸]루테늄(II) (6.8 mg, 8.6 μmol) 및 TEA (1 방울)를 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 바이알에서 120℃에서 12시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 464A (10 mg, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.35 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13 (quin, J=7.4 Hz, 1H), 3.80 (quin, J=8.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.31 (m, 4H), 2.25 (dt, J=11.7, 6.1 Hz, 1H), 2.02 (dd, J=11.0, 7.7 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=11.4, 7.7 Hz, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 257.0 [M+H]+.
실시예 464
Figure pct00678
THF (2 mL) 중 실시예 464A (10 mg, 0.039 mmol)의 용액에 실온에서 포스겐 (129 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물에 0℃에서 DCM (2 mL), 이소인돌린 (14 mg, 0.12 mmol) 및 TEA를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 464 (2.5 mg, 16%)를 담황갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 4.96 (quin, J=7.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.96 (quin, J=8.3 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 4H), 2.42 (dt, J=11.9, 5.9 Hz, 1H), 2.31 (dd, J=11.4, 7.3 Hz, 1H), 2.13 (dd, J=11.8, 7.4 Hz, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 402.2 [M+H]+. 분석용 HPLC RT = 8.75분 (방법 A), 9.65분 (방법 B).
실시예 465
7-(메틸술포닐)-N-((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00679
DCM (3 mL) 중 실시예 414 (15 mg, 0.027 mmol)의 용액에 실온에서 mCPBA (23 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 465 (3.1 mg, 18%)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 9.61 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.87 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.54 (br. s., 1H), 8.30 - 8.16 (m, 2H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.39 (sxt, J=8.1 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.65 (br. s., 1H), 2.58 (br. s., 1H), 2.43 - 2.33 (m, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 2.02 (m, 1H).
LC-MS(ESI) m/z: 478.1 [M+H]+. 분석용 HPLC RT = 1.18분 (방법 E), 1.23분 (방법 F).
실시예 469
2-메틸-2-((3-(((aR)-6-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)스피로[3.3]헵탄-2-일)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)옥시)프로판산
Figure pct00680
DMF (5 mL) 중 중간체 77 (17.3 mg, 0.054 mmol) 및 중간체 2, HCl (13.7 mg, 0.047 mmol)의 현탁액에 HATU (19.6 mg, 0.052 mmol) 및 DIEA (0.025 mL, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 H2O (2X) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 한 방울의 물을 함유하는 TFA (1 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 469 (24 mg, 100% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (dd, J=14.2, 7.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.23 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.86 (quin, J=8.4 Hz, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 3H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.00 (t, J=10.1 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H);
LC-MS(ESI) m/z: 424.4 [M+H]+. 분석용 HPLC RT = 1.48분 (방법 E), 1.163분 (방법 F).

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00681

    여기서,
    고리 A는 5- 내지 9-원 비시클릭 스피로 카르보사이클이고;
    고리 B는 C5-6 카르보사이클 및 5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    -----는 임의적인 결합이고;
    M은 부재하거나 또는 N 및 CR10으로부터 선택되고;
    L은 -(CR4R4)0-1-, -(CR4R4)0-1C(O)-, -OC(O)-, -NR6C(O)-, 및 -NR6-으로부터 선택되고;
    R1은 NR5R5, OR5, -(CR4R4)nC3 -10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR4R4)n-4- 내지 15-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
    R2는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -OH, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R3은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R4는 각 경우에, 독립적으로 H, OH, NH2, CH2NH2, C1-4 할로알킬, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
    대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원을 형성하고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, CH2NH2, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    대안적으로, R1 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 1-4개의 R7로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-7 알킬, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, CN, OH, CHF2, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -S(O)p(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -(CH2)n-C(O)C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)카르보사이클, -(CH2)n-C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O) C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)OC1 - 4알킬, -(CH2)n-C(O)C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)O-카르보사이클, -(CH2)n-C(O)O-헤테로사이클, -(CH2)n-SO2알킬, -(CH2)n SO2카르보사이클, -(CH2)n-SO2헤테로사이클, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-4개의 R9로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00682

    여기서,
    Figure pct00683
    은
    Figure pct00684

    로부터 선택되고;
    M은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
    L은 -(CR4R4)0-1-, -(CR4R4)0-1C(O)-, -OC(O)-, -NR6C(O)-, 및 -NR6-으로부터 선택되고;
    R1은 NR5R5, OR5, -(CR4R4)nC3 -10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR4R4)n-4- 내지 15-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
    R2는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -OH, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R3은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, -NH2, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(C1-4 알킬), -CO(C1-4 알킬), -CH2NH2, -CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -OCH2CO2H, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCO2(C1-4 알킬), -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -C(=NH)NH2, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R4는 각 경우에, 독립적으로 H, OH, NH2, CH2NH2, C1-4 할로알킬, OCH2F, OCHF2, OCF3, -NH(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
    대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 15-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, CH2NH2, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CH2O(C1-4 알킬), CH2CO2H, CH2CO2(C1-4 알킬), 카르보사이클, 및 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 할로알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    대안적으로, R1 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하고 1-4개의 R7로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -S(O)p(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -(CH2)n-C(O)C1-4알킬, -(CH2)n-C(O)카르보사이클, -(CH2)n-C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)C1 - 4알킬, -(CH2)n-C(O)OC1 - 4알킬, -(CH2)n-C(O)C1- 4알킬, -(CH2)n-C(O)O-카르보사이클, -(CH2)n-C(O)O-헤테로사이클, -(CH2)n-SO2알킬, -(CH2)n SO2카르보사이클, -(CH2)n-SO2헤테로사이클, -(CH2)n-SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-4개의 R9로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct00685

    여기서,
    M은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
    R1은 NR5R5, OR5, -(CH2)n-C3-10 카르보사이클, 및 -(CH2)n- 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 카르보사이클 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
    R3은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, -CH2OH, -OCH2F, -OCHF2, -OCF3, CN, 및 -NH2로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
    대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -S(O)p(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NRaC(O)C1 - 4알킬, C(O)OC1 -4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00686

    여기서,
    R1은
    Figure pct00687

    Figure pct00688

    로부터 선택되고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)OC1 - 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 0-4개의 R9로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(C1-4 알킬), -O(CH2)n헤테로사이클, -O(CH2)2- 4NRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, 및 -NHCO2(C1-4 알킬)로부터 선택된다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00689

    로부터 선택되고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -NR8R8, C3-6 시클로알킬, 페닐, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 페닐, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00690

    로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, OH, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -(CH2)nNRaRa, 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), 및 C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, 및 -NHCO2(C1-4 알킬)로부터 선택된 것인
    화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서,
    R1은 NR5R5이고;
    R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, 및 -NR8R8로부터 선택되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 V를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 V>
    Figure pct00691

    여기서,
    M은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
    R1은 1-4개의 R7로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클이고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 VI을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VI>
    Figure pct00692

    여기서,
    R1은
    Figure pct00693

    로부터 선택되고;
    R6은 H이고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환된다.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 VII을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VII>
    Figure pct00694

    여기서,
    M은 N 및 CR10으로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CR6R6)n-C3-10 카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CR6R6)n-4 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 1-4개의 R7로 치환되고;
    대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n C(O)NRaRa, C(O)OC1 - 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  10. 제9항에 있어서,
    M은 N이고;
    R5는 H, C1-4 알킬, -(CH2)n- C3-10 카르보사이클, -(CH2)n-아릴,
    Figure pct00695

    로부터 선택된 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴은 1-4개의 R7로 치환되고;
    대안적으로, R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00696

    로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, -NH2, 및 4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
  11. 제3항에 있어서, 화학식 VIII을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00697

    여기서,
    M은 N 및 CH로부터 선택되고;
    R1은
    Figure pct00698

    Figure pct00699

    Figure pct00700

    로부터 선택되고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, F, Cl, Br, C1-6 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCOH, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -(CH2)1- 2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), S(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되며, 여기서 상기 카르보사이클은
    Figure pct00701

    로부터 선택되며, 여기서 상기 헤테로사이클은
    Figure pct00702

    로부터 선택되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, -(CH2)n-NHC(O)C1 - 4알킬, C(O)O-C1- 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, SO2NRaRa, -(CH2)n-C3- 6시클로알킬, -(CH2)n-아릴, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    대안적으로, R8 및 R8은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00703

    로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, =O, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO2H, CO2(C1-4 알킬), CONH2, -(CH2)nNRaRa, -(CH2)nCONRaRa, -(CH2)nNHCO(C1-4 알킬), -O(CH2)n헤테로사이클, -O(CH2)2- 4NRaRa, -(CH2)n- 카르보사이클, 및 -(CH2)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, OC(O)C1-4 알킬, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, 및 -NHCO2(C1-4 알킬)로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬 및 알콕시는 Rd로 치환되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  12. 제3항에 있어서, 화학식 VIII을 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00704

    여기서,
    M은 N 및 CH로부터 선택되고;
    R1은 NR5R5이고;
    R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00705

    로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, F, Cl, Br, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -(CH2)n-CONR8R8, -(CH2)n-페닐, 및
    Figure pct00706

    로부터 선택된 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H, CF3, CD3, CH3, C(CH3)3,
    Figure pct00707

    로부터 선택되고;
    대안적으로, R8 및 R8은 함께
    Figure pct00708
    을 형성하고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 F, Cl, OH, NO2, CHF2, (CH2)0- 2CF3, CD3, CH3, OC1-4 알킬, SO2NH2, 및 C1-4 알킬로 치환된 페닐로부터 선택된다.
  13. 제7항에 있어서,
    M은 N이고;
    R1 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00709

    로부터 선택된 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, 및 CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IX를 갖는 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IX>
    Figure pct00710

    여기서,
    R1은 NR5R5, 및 1-4개의 R7로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되고;
    R3은 각 경우에, 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1-4개의 R7로 치환된 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 H, =O, NO2, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, OH, CF3, -(CH2)n-CO2H, -(CH2)n-CO2(C1-4 알킬), -(CH2)n-NR8R8, -NHCO(C1-4 알킬), -NHCOCF3, -NHCO2(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)3O(C1-4 알킬), -NHCO2(CH2)2OH, -NHCO2(CH2)2NH2, -NHCO2(CH2)2N(C1-4 알킬)2, -NHCO2CH2CO2H, -CH2NHCO2(C1-4 알킬), -NHC(O)NR8R8, -NHSO2(C1-4 알킬), -SO2NH2, -SO2NH(C1-4 알킬), -SO2N(C1-4 알킬)2, -SO2NH(CH2)2OH, -SO2NH(CH2)2O(C1-4 알킬), -(CH2)n-CONR8R8, -O(CH2)n-카르보사이클, -O(CH2)n-헤테로사이클, -NHCO-카르보사이클, -NHCO-헤테로사이클, -(CH2)n-카르보사이클, 및 탄소 원자 및 N, NR8, O, 및 S(O)p로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕실, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R8은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C(O)C1- 4알킬, C(O)카르보사이클, C(O)헤테로사이클, -(CH2)n-C(O)NRaRa, C(O)OC1 - 4알킬, C(O)O-카르보사이클, C(O)O-헤테로사이클, SO2알킬, SO2카르보사이클, SO2헤테로사이클, SO2NRaRa, -(CH2)n-카르보사이클, 및 -(CH2)n-헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 R9로 치환되고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, CN, NO2, CHF2, CF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CH2OH, CO(C1-4 알킬), CO2H, CO2(C1-4 알킬), -(CHR10)nNRaRa, -(CHR10)nCONRaRa, -(CHR10)nNRaCO(C1-4 알킬), -O(CHR10)n카르보사이클, -O(CHR10)n헤테로사이클, -O(CHR10)nNRaRa, 및 -(CR10R10)n-4- 내지 10-원 헤테로사이클로부터 선택되며, 여기서 상기 알킬, 알콕시, 카르보사이클, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    R10은 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Ra는 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬, -(CH2)nOH, CO(C1-4 알킬), COCF3, CO2(C1-4 알킬), -CONH2, -CONH-C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), C1-4 알킬렌-CO2(C1-4 알킬), Rc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고; 대안적으로, Ra 및 Ra는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 상기 알킬, 알킬렌, 및 헤테로사이클은 0-4개의 Rb로 치환되고;
    Rb는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, OCF3, NH2, NO2, N(C1-4 알킬)2, CO(C1-4 알킬), CO(C1-4 할로알킬), CO2(C1-4 알킬), CONH2, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-O(C1-4 알킬), -CONH-C1-4 알킬렌-N(C1-4 알킬)2, -CONH-C1-4 알킬렌-N (C1-4 알킬)2, -C1-4 알킬렌-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(C1-4 알킬), -Rc, CORc, CO2Rc, 및 CONHRc로부터 선택되고;
    Rc는 각 경우에, 독립적으로 -(CH2)n-C3-6 시클로알킬, -(CH2)n-페닐, 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 -(CH2)n-5- 내지 6-원 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서 각각의 고리 모이어티는 0-2개의 Rd로 치환되고;
    Rd는 각 경우에, 독립적으로 =O, 할로겐, -OH, C1-4 알킬, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 알콕시, 및 -NHCO(C1-4 알킬), 및 탄소 원자 및 N, NH, N(C1-4 알킬), O, 및 S(O)p로 이루어진 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클로부터 선택되고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 선택되고;
    p는 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 및 2로부터 선택된다.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 이상 Rho 키나제 활성과 연관된 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 장애가 심혈관 장애, 평활근 관련 장애, 섬유화 질환, 염증성 질환, 신경병증성 장애, 종양성 장애 및 자가면역 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 심혈관 장애가 협심증, 아테롬성동맥경화증, 졸중, 뇌혈관 질환, 심부전, 관상 동맥 질환, 심근경색, 말초 혈관 질환, 협착, 혈관연축, 고혈압 및 폐고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
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