KR20170015507A - 암을 치료하는 조성물 및 방법 - Google Patents

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KR20170015507A
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Abstract

본 발명은 아래의 둘 모두를 억제하는 화합물을 기재한다: HDAC 및 GSK3β (즉, HDAC/GSK3β 이중 억제제). 본 발명은 추가로, 다양한 의학적 상태를 치료하기 위해 이들 HDAC/GSK3β 이중 억제제를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 이들 HDAC/GSK3β 이중 억제제를 사용하는 방법 및 키트를 기재한다. 본 발명 은 또한, 다양한 의학적 상태를 치료하기 위해 HDAC 저해제 및 GSK3β를 사용하는 방법 및 키트, 및 HDAC 저해제 및 GSK3β를 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 다양한 구현예로 치료가능한 의학적 상태는 비제한적으로 암 및 종양을 포함한다.

Description

암을 치료하는 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCERS}
관련 출원들에 대한 교차참조
본원은 가출원 번호 62/011,413(2014년 6월 12일 출원)의 35 U.S.C. § 119(e) 하에서 이점을 주장하고, 그것의 내용은 본 명세서에 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
연방 지원 연구에 관한 서술
본원 하기의 수여 번호 하에서 정부 지원으로 발명되었다: AA019996 및 CA163200 (미국 국립 보건원(NIH) 수여). 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 발명은 의료적 병태를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 방법 및 키트에 관한 것이다. 상기 병태는 비제한적으로 암 또는 종양을 포함한다.
본 명세서에서 인용된 모든 공보는, 각 개별 공보 또는 특허 출원이 참고로 편입되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 나타내었던 것과 동일한 정도로 그 전체가 참고로 편입되어 있다. 하기 설명은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 제공된 정보 중 임의의 것이 선행기술이거나 현재 청구된 발명과 관련되어 있거나, 구체적으로 또는 전적으로 언급된 임의의 공보가 선행기술이라는 것은 인정되지 않는다.
강한 상관관계는 글리코겐 합성효소 키나제 3 베타 (GSK3β)의 과발현과 인간의 암 진행 사이에 존재한다. GSK3β의 활성화는 증식을 상향조절하고 NF-κB 경로를 포함하는 예비-생존 경로의 활성화를 통해 암 세포에서 세포자멸사에 대한 내성을 증가시킨다. 이들 관찰은, GSK3β의 저해가 많은 암에 대한 잠재적 치료 전략이라는 것을 제안한다. 그러나, GSK3β 저해제는 암 세포 증식을 감소시키지만, 암 세포의, 주위의 정상 조직에 더 잘 침입하고 전이할 것 같은 것으로의 전환을 자극한다. 침습성 전이 상태에 대한 이러한 전환은 상피성 간엽 전이 (EMT)로 칭한다. EMT는 암 줄기세포 (또는 줄기세포성)로 전환하는 암 세포 때문에 요법에 대해 더 내성있는 암 세포와 또한 관련된다.
본 발명은, 효소 히스톤 탈아세틸화효소 (HDAC)의 저해제가 EMT를 예방하고 GSK3β의 저해제의 항종양 효과를 향상시키고, 암 및 종양을 비제한적으로 포함하는 다양한 병채를 치료하는 화합물, 조성물, 방법 및 키트를 제공한다는 것을 설명한다.
발명의 요약
본 발명의 다양한 구현예는 HDAC 및 GSK3β(즉, HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제) 둘 모두를 억제하는 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 이중 억제제 화합물은 (V)로 나타낸다:
Figure pct00001
식 중: L1 및 L2는 독립적으로 링커이고; R1은 방향족 모이어티, 알킬, 아실, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고; R2는 수소, 저급 알킬, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고; R3는 부재하거나 방향족 모이어티이고, 이것은 임의로 치환될 수 있고; p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; 그리고 여기서 1. R1-L1-는 티아디아졸리딘 고리 중 하나의 질소에 연결되고 그리고 -(CH2)p-R3-L2-C(O)NHOR2는 티아디아졸리딘 고리의 다른 질소에 연결된다.
일부 다른 구현예에서, 이중 억제제 화합물은 식 (V)로 나타낸다:
Figure pct00002
식 중: L1 및 L2는 독립적으로 링커이고; R1은 방향족 모이어티, 알킬, 아실, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고; R2는 수소, 저급 알킬, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고; R3은 부재하거나 방향족 모이어티이고, 이것은 임의로 치환될 수 있고; 그리고 p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
본 발명의 다양한 구현예는 HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 그것을 포함하는 조성물을 제공한다. 다양한 추가 구현예에서, 이중 억제제는 절단가능 효소 기질에 부착된다. 일부 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 입자, 예컨대 자성 입자에 부착된다.
본 발명의 다양한 구현예는 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 하기로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 포함한다: 치료적 유효량의 HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나, 그 병태의 진행을 지연시키는 것. 다양한 구현예에서, 본 방법은 추가로, 이중 억제제를 제공하는 것을 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 이중 억제제의 투여에 추가하여 1종 이상의 추가 항암 요법에 의한 투여 또는 치료를 추가로 포함할 수 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 생물요법, 면역요법, 화학요법, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
상기 방법의 일부 구현예는 이중 억제제의 투여에 추가하여 1종 이상의 항암 치료제에 의한 투여 또는 치료를 추가로 포함할 수 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 항암 치료제는 화학치료제, 성장 저해제 제제, 항-혈관신생 제제, 세포독성 약물, 항-호르몬제, 전구약물, 사이토카인, 또는 그것의 임의의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 화학치료제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 추가의 구현예에서, 이중 억제제는 절단가능 효소 기질에 부착되고 절단가능 효소 기질은 자성 입자에 부착되고, 및 본 방법은 추가로, 상기 이중 억제제를 암 또는 종양으로 안내하기 위해 자기장을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 다양한 구현예는 대상체의 병태를 치료하고, 예벙하고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 병태의 진행을 지연시키는 키트를 제공한다. 본 키트는 하기로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 포함한다: HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제의 양; 및 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 느리게 하기 위해 이중 억제제를 사용하는 설명서. 다양한 추가 구현예에서, 이중 억제제는 절단가능 효소 기질에 부착되고 절단가능 효소 기질은 자성 입자에 부착된다.
본 발명의 다양한 구현예는 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 그것을 포함하는 조성물을 제공한다. 다양한 추가 구현예에서, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제는 절단가능 효소 기질에 부착되고 절단가능 효소 기질은 자성 입자에 부착된다.
본 발명의 다양한 구현예는 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 하기로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 포함한다: 치료적 유효량의 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나, 그 병태의 진행을 지연시키는 것. 다양한 구현예에서, 본 방법은 추가로, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제를 제공하는 것을 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제에 추가하여,1종 이상의 추가의 항암 요법에 의한 투여 또는 치료를 추가로 포함할 수 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법, 생물요법, 면역요법, 화학요법, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
상기 방법의 일부 구현예는 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제에 추가하여, 1종 이상의 항암 치료제에 의한 투여 또는 치료를 추가로 포함할 수 있다. 일부 그와 같은 구현예에서, 항암 치료제는 화학치료제, 성장 저해제 제제, 항-혈관신생 제제, 세포독성 약물, 항-호르몬제, 전구약물, 사이토카인, 또는 그것의 임의의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 추가로, 화학치료제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 추가의 구현예에서, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제는 절단가능 효소 기질에 부착되고 절단가능 효소 기질은 자성 입자에 부착되고, 및 본 방법은 추가로, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제를 암 또는 종양에 안내하기 위해 자기장을 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 다양한 구현예는 대상체의 병태를 치료하고, 예벙하고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 병태의 진행을 지연시키는 키트를 제공한다. 본 키트는 하기로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 포함한다: HDAC 저해제의 양; GSK3β 저해제의 양; 및 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키기 위해 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 저해제를 사용하는 설명서. 다양한 추가 구현예에서, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제는 절단가능 효소 기질에 부착되고 절단가능 효소 기질은 자성 입자에 부착된다.
본 발명의 다양한 화합물, 조성물, 방법 및 키트는 암 및 종양을 비제한적으로 포함하는 다양한 병태의 치료에서 유용성이 있다.
도면의 간단한 설명
예시적인 구현예들이 참조된 도면에 예시되어 있다. 본원에 개시된 구현예 및 도면은 제한적이기 보다는 예시적인 것으로 간주되어야 하는 것으로 의도된다.
도 1은, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 암 성장, 전이 및 치료에 대한 내성을 저해하는 본 발명자들의 신규 전략을 나타낸다.
도 2는, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, PanIN 병변 형성을 감소시키는 것에 대한 HDAC 저해제 Saha (50mg/Kg) 및 GSK3β 저해제 (4mg/Kg) 단독 및 조합의 효과를 나타낸다.
도 3은, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 섬유증에 대한 HDAC 저해제 Saha (50mg/Kg) 및 GSK3β 저해제 (4mg/Kg) 단독 및 조합의 효과를 나타낸다.
도 4는, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, MIA PaCa-2 췌장암 세포에서 EMT에 대한 젬시타빈과 조합된 HDAC, GSK3β 저해의 효과를 나타낸다.
도 5는, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 췌장암 세포 MIA PaCa-2에서 세포 생존에 대한 GSK3β 저해제 티데글루십의 용량-의존적 효과를 나타낸다 (* 대조군과 비교하여 p<0.05).
도 6은, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 췌장암 세포 MIA PaCa-2에서 세포 생존에 대한 HDAC 저해제 Saha의 용량-의존적 효과를 나타낸다 (*대조군과 비교하여 p<0.05).
도 7은, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 췌장암 세포 MIA PaCa-2에서 세포 생존에 대한 GSK3β 저해제 티데글루십 및 HDAC 저해제 Saha의 조합의 효과를 나타낸다. (& Saha 단독과 비교하여 p<0.05).
도 8은, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, HDAC 저해제의 예의 구조를 나타낸다. 예를 들면, 수베로일아닐라이드 하이드록삼산 (SAHA)은 HDAC의 활성 부위에 결합하고, HDAC의 활성 부위에서 또한 발견되는 아연 이온에 대한 킬레이터로서 작용한다. 더 많은 정보는 하기에서 발견될 수 있으며: Ekou 등 (Histone Deacetylase Inhibitors: Synthesis of Tetrapeptide Analogue SAHA/TPX; J. Chem. 2011; 8(S1): S79-S84), 이는 완전히 제시된 것처럼 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
도 9는, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, GSK3β 저해제의 예의 구조를 나타낸다. 예를 들면, SB216763은 ATP 유사체이고; 티아디아졸리디논 유도체인 TDZD-8은 강력하고 선택적인 소분자 비 ATP-경쟁적 GSK3β 저해제이며; 티데글루십 (NP-12; 4-벤질-2-(나프탈렌-1-일)-1,2,4-티아디아졸리딘-3,5-디온)은 강력하고 선택적인 선택적 소분자 비 ATP-경쟁적 GSK3β 저해제이다.
도 10은, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, HDAC 및 GSK3β 모두를 저해하는 본 발명자들의 화합물의 하나의 비-제한적인 예를 나타낸다. Ar은 방향족 모이어티를 가리키고, 스페이서는 탄소 링커를 가리킨다.
도 11은, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 췌장암을 위한 프로테아제 모이어티의 하나의 비-제한적인 예를 나타낸다: 카텝신 G 기질.
도 12는, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 췌장암을 위한 나노물질의 비-제한적인 예를 나타낸다: siMAG. 나타낸 바와 같이, HDAC 저해제, GSK3β 저해제, 및 /또는 이중 저해제는 널리 공지된 카보디이미드 커플링 방법 또는 만니치 반응을 이용하여 si-MAG 입자에 접합될 수 있다.
도 13은 화합물 ALB-185357이 72시간 동안 배양된 BxPC-3 췌장암 세포주에서 MTT 분석에 의해 측정된 바와 같이 세포 생존을 용량-의존적으로 감소시킨다는 것을 보여준다. * 대조군 대비 유의성; # 동일한 농도로 사용된 티데글루십+saha 대 ALB-185357 사이의 유의성, p<0.05.
도 14는 ALB-185357이 MIA PaCa-2 췌장암 세포주에서 DNA 단편화 수준에 의해 측정된 바와 같이 세포자멸사를 용량-의존적으로 증가시킨다는 것을 보여준다. * 대조군 대비 유의성, p<0.05.
도 15는 ALB-185357 및 젬시타빈의 조합이 MIA PaCa-2 췌장암 세포주에서 세포자멸사를 유도하는 것에 대해 상승적 효과를 유도한다는 것을 보여준다. 대시기호로 된 레인은 예상된 부가적 효과를 나타낸다 (예상된 상가적 효과 및 관찰된 효과 사이의 유의성은 2.4uM에서 달성됨).
도 16a 및 16b는 화합물 ALB-188540 (도 16a) 및 ALB-185643 (도 16b)이 화합물 ALB-185357과 BxPC3 세포의 생존에 대해 유사한 효과를 나타낸다는 것을 보여준다. * 대조군 대비 유의성, p<0.05.
도 17-19는, 화합물 ALB-185357가 하기를 포함하는 상이한 암에서 MTT 분석 및 세포 수에 의해 측정된 세포 생존을 용량-의존적으로 감소시킨다는 것을 보여준다: BT474 유방암 세포 (도 17), 간세포 암종 HepG2 세포 (도 18), 및 Raji 림프종 세포 (도 19). * 대조군 대비 유의성, p<0.05. 이 데이터는 ALB-185357이 다양한 암 세포형의 세포 생존을 저해한다는 것을 가리킨다.
도 20은 화합물 ALB-185357이 정상 췌관 세포의 세포 생존에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다. * 대조군 대비 유의성, p<0.05.
도 21은 화합물 ALB-185357이 MIA PaCa-2 췌장암 세포주에서 예측된 표적 히스톤 아세틸화 및 GSK-3β 인산화/ 저해를 용량-의존적으로 상향조절한다는 것을 보여준다.
도 22a 및 22b는 화합물 ALB-185357이 전이를 매개하는 상피 간엽 전이 마커 (markers of epithelial to mesenchymal transition)(N-카드헤린 및 트위스트), 및 치료에 대한 내성을 매개하는 암 줄기세포능 (stemness) 마커 (Sox2)의 발현을 감소시키고 (도 22a), MIA PaCa-2 췌장암 세포주의 침윤을 감소시킨다는 것을 보여준다 (도 22b).
도 23은 화합물 ALB-185357이 마우스 생존을 적어도 50%까지 유의미하게 증가시킨다는 것을 보여준다.
발명의 상세한 설명
본원에 인용된 모든 참조문헌은 완전히 제시된 것처럼 그 전체가 참고로 편입되어 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. Allen 등, Remington : The Science and Practice of Pharmacy 22 nd ed., Pharmaceutical Press (September 15, 2012); Hornyak 등, Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton 및 Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3 rd ed., revised ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2006); Smith, March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7 th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013); Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 3 rd ed., Wiley-Blackwell (November 28, 2012); 및 Green 및 Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)은, 당해 분야의 숙련가에게 본원에서 사용된 많은 용어들에 대한 일반적인 지침을 제공한다. 항체를 제조하는 방법에 대한 참조를 위해, Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 2 nd ed., Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013); Koehler 및 Milstein, Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. 1976 Jul, 6(7):511-9; Queen 및 Selick, Humanized immunoglobulins, U. S. 특허 번호 제5,585,089호 (1996 Dec); 및 Riechmann 등, Reshaping human antibodies for therapy, Nature 1988 Mar 24, 332(6162):323-7을 참고한다.
당해 분야의 숙련가는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는, 본 명세서에서 기재된 것과 유사하거나 대등한 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은, 본 발명의 구현예의 다양한 특징을 예로써 예시하는 첨부된 도면들과 함께 수반된 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 실제로, 본 발명은 기재된 방법 및 물질에 제한되지 않는다. 편의상, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용된 특정 용어들이 여기에 모여있다.
달리 언급되거나 맥락에 내포되어 있지 않는 한, 하기 용어 및 어구들은 하기에 제공된 의미를 포함한다. 달리 명시적으로 언급되거나 맥락으로부터 명백하지 않는 한, 하기 용어 및 어구들은 상기 용어 또는 어구가 이들이 속하는 당해 기술에서 획득한 의미를 배제하는 것은 아니다. 상기 정의는 특정한 구현예를 설명하는 것을 돕기 위해 제공되는 것이며, 청구된 발명을 제한하고자 하는 것이 아닌데, 본 발명의 범위가 청구항에 의해서만 제한되기 때문이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "포함하는" 또는 "포함하다"는, 구현예에 유용하지만, 유용하든 유용하지 않든 명시되지 않은 요소를 포함할 여지가 있는, 조성물, 방법, 및 이의 각 성분(들)과 관련하여 사용된다. 일반적으로, 본원에 사용된 용어들은 "개방형" 용어들로서 일반적으로 의도된다는 것이 본 기술분야에 속하는 자에 의해 이해될 것이다 (예를 들면, 용어 "포함하는"은 "비제한적으로 포함하는"으로 해석되어야 하며, 용어 "갖는"은 "적어도 갖는"으로 해석되어야 하고, 용어 "포함하다"는 "비제한적으로 포함하다" 등으로 해석되어야 함).
달리 언급되지 않는 한, 출원의 특정 구현예를 기술하는 맥락에서 (특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 용어 단수형 및 유사한 언급은 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석될 수 있다. 본원에서 값의 범위의 언급은 단지 상기 범위에 속하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로서 제공되는 것으로 의도된다. 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 각각의 개별적인 값은 마치 그것이 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 편입된다. 본원에 기재된 모든 방법들은 본원에서 달리 나타내거나 맥락에 달리 명확하게 상충하지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 어떤 구현예에 대해 제공된 모든 실시예, 또는 예시적인 표현 (예를 들면, "예컨대")의 사용은 단지 본원을 더 명확하게 하기 위한 것으로 의도되며 청구된 본원의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 약어, "예를 들면 (e.g.)"은 라틴어 exempli gratia로부터 파생되며, 비-제한적인 예를 가리키기 위해 본원에서 사용된다. 따라서, 약어 "예를 들면 (e.g.,)"은 용어 "예를 들면 (for example)"과 동의어이다. 명세서 내의 어떤 표현도 본원을 실시하는데 필수적인 임의의 비청구된 요소를 나타내는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 질환, 장애 또는 의학적 병태와 관련하여 사용될 때 용어들 "치료하다," "치료," "치료하는," 또는 "완화"는 치료적 치료 및 예방 또는 방지 방안 모두를 지칭하며, 상기 목적은 증상 또는 병태의 진행 또는 중증도를 예방하거나, 역전시키거나, 완화시키거나, 개선하거나, 저해하거나, 줄이거나, 늦추거나 또는 멈추는 것이다. 용어 "치료하는"은 병태의 적어도 하나의 역효과 또는 증상을 감소시키거나 완화하는 것을 포함한다. 만약 하나 이상의 증상 또는 임상 지표가 감소되면 치료는 일반적으로 "효과적"이다. 대안적으로, 만약 질환, 장애 또는 의학적 병태의 진행이 감소되거나 정지되면 치료는 "효과적"이다. 즉, "치료"는 증상 또는 지표의 개선 뿐만 아니라 치료의 부재시 예상될 증상의 진행 또는 악화의 중단 또는 늦춤을 포함한다. 또한, "치료"는 유익한 결과를 추구하거나 얻는 것, 또는 치료가 궁긍적으로 성공적이지 않는 경우라도 개인이 병태를 발전시킬 가능성을 낮추는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 자는 상기 병태를 이미 가진 자 뿐만 아니라 상기 병태를 갖기 쉬운 자 또는 상기 병태가 예방되어야 하는 자를 포함한다.
"유익한 결과" 또는 "원하는 결과"는, 비제한적으로, 질환 상태의 중증도를 줄이거나 완화시키는 것, 질환 상태가 악화되는 것을 방지하는 것, 질환 상태를 치유하는 것, 질환 상태가 발전하는 것을 방지하는 것, 환자가 질환 상태를 발전시킬 가능성을 낮추는 것, 이환율 및 사망률을 감소시키는 것, 및 환자의 수명 또는 기대 수명을 연장하는 것을 포함할 수 있다. 비-제한적 예로서, "유익한 결과" 또는 "원하는 결과"는 하나 이상의 증상(들)의 완화, 결손의 정도의 약화, 암 또는 종양의 안정화된 (즉, 악화되는 않는) 상태, 암 또는 종양의 지연 또는 늦춤, 및 암 또는 종양과 연관된 증상의 완화 또는 일시적 처방일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 "병태" 및 "질환 상태"는, 비제한적으로 악성 신생물성 세포 증식성 장애 또는 질환의 어느 형태를 포함할 수 있다. 그와 같은 장애의 예는 비제한적으로 암 및 종양을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "암" 또는 "종양"은 신체의 기관 및 시스템의 정상적인 기능을 방해하는 세포의 제어되지 않은 성장, 및/또는 악성이든 양성이든 간에 모든 신생물성 세포 성장 및 증식, 및 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 암 또는 종양을 갖는 대상체는 대상체의 신체 내에 객관적으로 측정가능한 암 세포가 존재하는 대상체이다. 이 정의에는 양성 및 악성 암, 뿐만 아니라 휴면기 종양 또는 미세전이가 포함된다. 그의 원래의 위치에서 전이하여 이동하여 중요 장기에 씨를 뿌리는 암은 결국 병든 장기의 기능적 악화를 통해 대상체의 사망을 야기할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "침윤성"은 주변 조직에 침투하여 파괴시키는 능력을 지칭한다. 흑색종은 피부 종양의 침윤성 형태이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "암종"은 상피 세포로부터 발생하는 암을 지칭한다.
암은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 신경계 종양, 뇌종양, 신경집 종양, 유방암, 결장암, 암종, 폐암, 간세포 암, 위암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 요로의 암, 갑상선암, 신장 암, 신장 세포 암종, 암종, 흑색종, 두경부 암, 뇌암, 및 전립선암(비제한적으로 안드로겐-의존적 전립선암 및 안드로겐-독립적인 전립선암을 포함함). 뇌종양은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 양성 뇌종양, 악성 뇌종양, 원발성 뇌 종양, 2차 뇌종양, 전이성 뇌종양, 신경아교종, 교모세포종 다형성 (GBM), 수모세포종, 뇌실막세포종, 별아교세포종, 모양세포성 별아교세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌간 신경아교종, 시신경아교종, 혼합된 신경아교종 예컨대 희소돌기별아교세포종, 낮은-등급 신경아교종, 높은-등급 신경아교종, 천막상 신경아교종, 천막하 신경아교종, 뇌교 신경아교종, 수막종, 뇌하수체 샘종, 및 신경집 종양이다. 신경계 종양 또는 신경계 신생물은 신경계에 영향을 주는 임의의 종양을 의미한다. 신경계 종양은 중추신경계 (CNS), 말초 신경계 (PNS), 또는 CNS 및 PNS 둘 모두의 종양일 수 있다. 신경계 종양의 예는 비제한적으로 뇌종양, 신경집 종양, 및 시신경아교종을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여하는"은 원하는 부위에서 제제의 적어도 부분 국재화를 야기하는 방법 또는 경로에 의해 본 명세서에서 개시된 바와 같은 제제의 대상체에의 배치를 의미한다. "투여 경로"는 당해 기술에서 공지된 임의의 투여 경로를 의미할 수 있고, 그 경로는 에어로졸, 코, 경구, 경점막, 경피, 비경구, 장의, 국소 또는 국부를 비제한적으로 포함한다. "비경구"는 주사와 일반적으로 관련된 투여 경로를 의미하고, 그 경로는 안와내, 주입, 동맥내, 관절내, 심장내, 진피내, 근육내, 복강내, 폐내, 척수내, 흉골내, 척추강내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 피막밑, 피하, 경점막, 또는 경기관을 포함한다. 비경구 경로를 통해, 본 조성물은 주입 또는 주사용으로, 또는 동결건조된 분말로서 용액 또는 서스펜션의 형태일 수 있다. 장의 경로를 통해, 약제학적 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당-코팅된 정제, 시럽, 서스펜션, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 마이크로구형체 또는 나노구형체 또는 조절 방출을 허용하는 지질 소포 또는 폴리머 소포의 형태일 수 있다. 국소 경로를 통해, 약제학적 조성물은 에어로졸, 로션, 크림, 겔, 연고, 서스펜션, 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 본 발명에 따른, "투여하는"은 ‘자가-투여하는’일 수 있다. 예들 들면, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 조성물을 소비하는 것을"투여하는"으로서 간주된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "샘플" 또는 "생물학적 샘플"은 생물학적 유기체로부터 취하거나 단리된 샘플, 예를 들면, 대상체로부터의 종양 샘플을 나타낸다. 예시적인 생물학적 샘플은, 비제한적으로, 생체액 샘플; 혈청; 혈장; 소변; 타액; 종양 샘플; 종양 생검 및/또는 조직 샘플 등을 포함한다. 용어는 또한, 상기-언급된 샘플의 혼합물을 포함한다. 용어 "샘플"은 또한, 미처리된 또는 전처리된 (또는 전-가공된) 생물학적 샘플을 포함한다. 일부 구현예에서, 샘플은 대상체로부터의 1종 이사의 세포를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 종양 세포 샘플, 예를 들면 암성 세포, 종양으로부터의 세포, 및/또는 종양 생검을 포함할 수 있는 샘플일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "대상체"은 인간 또는 동물을 의미한다. 보통 동물은 척추동물 예컨대 영장류, 설치류, 가축 또는 사냥대상 동물이다. 영장류는 하기를 포함한다: 침팬지, 사이노몰구스 원숭이, 거미 원숭이, 및 마카크, 예를 들면, 레수스. 설치류는 마우스, 랫트, 우드처크, 흰담비, 토끼 및 햄스터를 포함한다. 가정용 및 사냥대상 동물은 소, 말, 돼지, 사슴, 들소, 버팔로, 고양이 종, 예를 들면, 가정용 고양이, 및 갯과 종, 예를 들면, 개, 여우, 늑대를 포함한다. 용어들, "환자", "개체" 및 "대상체"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 포유동물은 인간, 비-인간 영장류, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 말, 또는 소, 비제한적으로 이들 예일 수 있다. 또한, 본 명세서에서 기재된 방법은 사육된 동물 및/또는 애완동물 를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
"포유동물"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기를 비제한적으로 포함하는 포유동물강의 임의의 구성원을 의미한다: 인간 및 비인간 영장류 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물 예컨대 소, 양, 돼지, 염소 및 말; 가정용 포유동물 예컨대 개 및 고양이; 실험실 동물(설치류 예컨대 마우스, 랫트 및 기니아 피그, 등 포함). 용어는 특정한 연령 또는 성별을 나타낸다. 따라서, 성인 및 신생 대상체, 뿐만 아니라 태아, 남성 또는 여성은 이러한 용어의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
대상체는 치료가 필요한 병태 (예를 들면, 암 또는 종양) 또는 상기 병태와 관련된 1종 이상의 합병증으로 이전에 진단되었거나 그것을 앓고 있거나 가지고 있는 것으로 확인되고 임의로, 상기 병태 또는 상기 병태와 관련된 1종 이상의 합병증에 대한 치료를 이미 경험한 사람일 수 있다. 대안적으로, 대상체는 또한 병태 또는 상기 병태와 관련된 1종 이상의 합병증를 갖는 것으로 것으로 이전에 진단되지 않았던 사람일 수 있다. 예들 들면, 대상체는 병태 또는 상기 병태와 관련된 1종 이상의 합병증에 대해 1종 이상의 위험 인자를 보여주는 사람 또는 위험 인자를 보이지 않는 대상체일 수 있다. 특정한 병태에 대한 치료가 "필요한 대상체"는 상기 병태를 갖는 것으로 의심되고, 상기 병태를 가진 것으로 진단되고, 상기 병태에 대해 이 치료되었거나 치료 중이며, 상기 병태가 치료되지 않았고, 또는 상기 병태를 발달시킨 위험에 있는 대상체일 수 있다.
용어 "항암 요법"는 암을 치료하는데 유용한 요법을 의미한다. 항암 치료제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 예를 들면, 수술, 방사선 요법, 화학치료제, 성장 저해된 제제, 세포독성 약물, 방사선 요법에서 사용된 제제, 항-혈관신생 제제, 세포자멸적 제제, 항-튜불린 제제, 및 암을 치료하는 다른 제제, 예컨대 항-HER-2 항체 (예를 들면, HerceptinTM), 항-CD20 항체, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 길항제 (예를 들면, 티로신 키나제 저해제), HER1/EGFR 저해제 (예를 들면, 에를로티닙 (TarcevaTM), 혈소판 유도된 성장 인자 저해제 (예를 들면, GleevecTM (이마티닙 메실레이트)), COX-2 저해제 (예를 들면, 셀레콕십), 인터페론, 사이토카인, 하기 표적 ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-베타, BlyS, APRIL, BCMA 또는 VEGF 수용체(들) 중 하나 이상에 결합하는 길항제 (예를 들면, 중화 항체), TRAIL/Apo2, 및 다른 생물활성 및 유기 화학 제제, 등 이들의 조합은 본 명세서에서 기재된 구현예 내에 또한 포함된다.
용어 "세포독성 약물"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 세포의 기능을 억제 또는 예방하고/거나 세포의 파괴를 야기하는 물질을 의미한다. 용어는 하기를 포함하는 것으로 의도된다: 방사성 동위원소 (예를 들면 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 및 Lu의 방사선 동위원소), 화학치료제, 및 독소 예컨대 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 소분자 독소 또는 효소적 활성 독소(그것의 단편 및/또는 변이체 포함).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "화학치료제"는 암의 치료에서 유용한 화합물이다. 화학치료제의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXANTM 사이클로포스파마이드; 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민(알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌 포스포르아미드, 트리에틸렌 티오포스포르아미드 및 트리메틸롤로멜라민 포함); 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 콜로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 나이트로수레아 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님무스틴; 항생제 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들면, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 감마1I 및 칼리키아마이신 오메가I1 (참고, 예를 들면, Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); 다이네마이신(다이네마이신 A 포함); 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, ADRIAMYCINTM, 독소루비신 (모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 포도필린 산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSKTM, 다당류 복합물 (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산; 라이족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들면, TAXOLTM, 파클리탁셀 (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANETM, 크레모포어-유리, 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), 및 TAXOTERETM, 독세탁셀 (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로란부실; GEMZARTM 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; NAVELBINE.RTM. 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (캄프토사르, CPT-11) (5-FU 및 류코보린을 갖는 이리노테칸의 치료 레지멘 포함); 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 콤브레타스타틴; 류코보린 (LV); 옥살리플라틴(옥살리플라틴 치료 레지멘 (폴폭스) 포함); 라파티닙 (TykerbTM); PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR의 저해제 (예를 들면, 에를로티닙 (TarcevaTM)) 및 세포 증식을 감소시키는 VEGF-A 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체.
종양에 대해 호르몬 작용을 조절하거나 억제하기 위해 작용하는 하기 예의 항-호르몬제는 상기 정의에서 또한 포함된다: 예컨대 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERM)(예들 들면, 타목시펜 (NOLVADEXTM 타목시펜 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케녹시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 파레스톤 토레미펜 포함); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는, 효소 방향화효소를 억제하는 방향화효소 저해제, 예들 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASETM 메게스트롤 아세테이트, AROMASINTM 엑세메스탄, 포르메스타니, 파드로졸, RIVISORTM 보로졸, FEMARATM 레트로졸, 및 ARIMIDEXTM 아나스트로졸; 및 항-안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타마이드, 바이칼루타마이드, 류프롤라이드, 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 특히 비정상적인 세포 증식과 연루된 신호절단 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예들 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; 리보자임 예컨대 VEGF 발현 저해제 (예를 들면, ANGIOZYMETM 리보자임) 및 HER2 발현 저해제; 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예들 들면, ALLOVECTINTM 백신, LEUVECTINTM 백신, 및 VAXIDTM 백신; PROLEUKINTM rIL-2; LURTOTECANTM 토포이소머라제 1 저해제; ABARELIXTM rmRH; 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체.
일부 구현예에서, 화학치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 악티노마이신, 알리트레티노인, 모든-트랜스 레티노산, 아자시티딘, 아자티오프린, 베바시주맙, 벡사토텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 카보플라틴, 카페시타빈, 세툭시맙, 시스플라틴, 클로르암부실, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에토포시드, 플루오로우라실, 게피티닙, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이마티닙, 이필리무맙, 이리노테칸, 메클로레타민, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파니투맙, 페메트렉세드, 리툭시맙, 타플루포시드, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 트레티노인, 발루비신, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스태트, 로미뎁신, 5-플루오로우라실 (5-FU), 6-머캅토퓨린 (6-MP), 클라드리빈, 클로파라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 펜토스타틴, 미토마이신, 익사베필론, 에스트라무스틴, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 이들의 조합.
용어 "사이토카인"는 세포간 매개체로서 또 다른 세포 상에서 작용하는 하나의 세포 집단에 의해 방출된 단백질에 대한 일반적인 용어이다. 그와 같은 사이토카인의 예는 림포카인, 모노카인, 및 전통적 폴리펩타이드 호르몬이다. 사이토카인 중 하기가 포함된다: 성장 호르몬 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴락신; 프로릴락신; 당단백질 호르몬 예컨대 여포자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성 호르몬 (LH); 표피 성장 인자; 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프로락틴; 태반 락토겐; 종양 괴사 인자-알파 및 -베타; 뮬레리안-억제 물질; 마우스 성선자극호르몬-관련된 펩타이드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴 (TPO); 신경 성장 인자 예컨대 NGF-알파; 혈소판-성장 인자; 형질전환 성장 인자 (TGFs) 예컨대 TGF-알파 및 TGF-베타; 인슐린-유사 성장 인자-I 및 -II; 에리트로포이에틴 (EPO); 골유도성 인자; 인터페론 예컨대 인터페론-알파, -베타 및 -감마 집락 자극 인자 (CSFs) 예컨대 대식세포-CSF (M-CSF); 과립구-대식세포-CSF (GM-CSF); 및 과립구-CSF (G-CSF); 인터류킨 (ILs) 예컨대 IL-1, IL-1알파, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; 종양 괴사 인자 예컨대 TNF-알파 또는 TNF-베타; 및 다른 폴리펩타이드 인자(LIF 및 키트 리간드 (KL) 포함). 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 사이토카인은 천연 공급원으로부터 또는 천연 서열 사이토카인의 재조합 세포 배양 및 생물학적 활성 동등물로부터의 단백질을 포함한다.
"성장 저해된 제제"는, 본 명세서에서 사용될 때, 시험관내 및/또는 생체내 세포의 성장을 억제하는 화합물 또는 조성물을 의미한다. 따라서, 성장 저해된 제제는 S 상에서 세포의 백분율을 유의미하게 감소시키는 것일 수 있다. 성장 저해된 제제의 예는 (S 상 이외의 위치에서) 세포 주기 진행을 차단하는 제제, 예컨대 G1 상 및 M-상 정지를 유도하는 제제를 포함한다. 고전적 M-상 차단제는 빈카 (빈크리스틴 및 빈블라스틴), TAXOLTM, 및 토포 II 저해제 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 및 블레오마이신을 포함한다. 상 G1을 정제시키는 제제는 S-상 정지로 또한 넘쳐 나오고, 그 예는 DNA 알킬화제 예컨대 타목시펜, 프레드니손, 다카바진, 메클로레타민, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 및 아라-C이다. 추가 정보는 하기에서 발견될 수 있다: The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn 및 Israel, eds., Chapter 1, entitled "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" by Murakami 등 (WB Saunders: Philadelphia, 1995), 특히 p. 13.
"방사선 요법"이란, 세포를 정상적으로 기능하게 하거나 전적으로 파괴하기 위한 그것의 능력을 제한하기 위해 충분한 손상을 세포에 도입하기 위한 지향된 감마선 또는 베타선의 사용을 의미한다. 치료의 복용량 및 지속시간을 결정하기 우이해 당해 기술에서 공지된 많은 방식이 있을 것으로 인정될 것이다. 전형적인 치료는 1회용 투여로서 주어지고 및 전형적인 복용량은 10 내지 200 단위 (Grays) / 1일의 범위이다.
용어 "통계적으로 유의미한" 또는 "유의미하게"는 차이가 있는 통계적인 증거를 의미한다. 귀무 가설이 실제로 진실일 때 귀무 가설을 거부하기 위해 결정하는 개연성으로서 정의된다. p-값을 사용하여 종종 결정된다.
용어 "기능적"이란, "등가물", "유사체", "유도체" 또는 "변이체" 또는 "단편"과 함께 사용될 때, 그것의 등가물, 유사체, 유도체, 변이체 또는 단편인 독립체 또는 분자의 생물학적 활성과 실질적으로 유사한 생물학적 활성을 가지고 있는 독립체 또는 분자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "지방족"은 구성요소 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 배열을 특징으로 하는 모이어티를 의미하고 1개 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 초과 개의) 이중 또는 삼중 결합으로 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "지환족"은 비방향족 고리 구조를 포함하는 모이어티를 의미한다. 지환족 모이어티는 1종 이상의 이중 또는 삼중 결합으로 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 지환족 모이어티는 또한 헤테로원자 예컨대 질소, 산소 및 황을 임의로 포함할 수 있다. 질소 원자는 임의로 사원화되거나 산화될 수 있고, 황 원자는 임의로 산화될 수 있다. 지환족 모이어티의 예는, 비제한적으로 C3-C8 고리를 갖는 모이어티 예컨대 사이클로프로필, 사이클로헥산, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵텐, 사이클로헵타디엔, 사이클로옥탄, 사이클로옥텐, 및 사이클로옥타디엔을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 탄소 원자의 사슬을 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화된 지방족 라디칼을 의미한다. Cx 알킬 및 Cx-Cy알킬이 전형적으로 사용되고, 여기서 X 및 Y는 사슬 중 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예들 들면, C1-C6알킬은 1 내지 6개의 탄소의 사슬을 갖는 알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 등)을 포함한다. 또 다른 라디칼 (예를 들면, 아릴알킬에서와 같이) 또 다른 라디칼과 함께 나타낸 알킬은 지적된 원자의 수를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화된 알킬 2가 라디칼을 의미하거나 원자가 지적되지 않을 때 결합을 의미하고, 예를 들면, (C6-C10)아릴(C0-C3)알킬은 페닐, 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸 3-페닐프로필, 등을 포함한다. 알킬의 골격은 1종 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O, 또는 S와 함께 임의로 삽입될 수 있다. 용어 "알킬"은 헤테로알킬을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 하기를 갖는다: 그것의 골격에서30 이하 개의 탄소 원자 (예를 들면, 직쇄에 대해 C1-C30, 분지쇄에 대해 C3-C30), 및 더 바람직하게는 20개 이하. 마찬가지로, 바람직한 사이클로알킬은 그것의 고리 구조에서 3 내지 10개의 탄소 원자를 각지며, 및 더 바람직하게는 고리 구조에서 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다. 명세서, 실시예 및 청구범위를 통해 사용된 용어 "알킬" (또는 "저급 알킬")은 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬" 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되고, 그것의 후자는 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소에 대해 수소를 대체하는 1개 이상의 치환체를 갖는 알킬 모이어티를 의미한다.
탄소의 수가 다르게 명시되지 않으면, "저급 알킬"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹의 의미하지만, 그것의 골격 구조에서 1 내지 10개의 탄소, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다. 본원 전체를 통해, 바람직한 알킬 그룹은 저급 알킬이다.
바람직한 구현예에서, 알킬로서 본 명세서에서 지정된 치환체는 저급 알킬이다.
치환된 알킬의 치환체는 하기를 포함할 수 있다: 할로겐, 하이드록시, 니트로, 티올, 아미노, 아지도, 이미노, 아미도, 포스포릴 (포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 설포닐 (설페이트, 설폰아미도, 설파모일 및 설포네이트 포함), 및 실릴 그룹, 뿐만 아니라 에테르, 알킬티오, 카보닐 (케톤, 알데하이드, 카복실레이트, 및 에스테르 포함), -CF3, -CN 등.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 직쇄, 분지형-사슬 또는 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. Cx 알케닐 및 Cx-Cy알케닐이 전형적으로 사용되고, 여기서 X 및 Y는 사슬 중 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예들 들면, C2-C6알케닐은 1 내지 6개의 탄소의 사슬 및 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 알케닐을 포함하고, 그 예는 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸알릴, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3- 헥세닐, 등)이다. (예를 들면, 아릴알케닐에서와 같이) 또 다른 라디칼과 함께 나타낸 알케닐은 지적된 원자의 수를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 알케닐 2가 라디칼을 의미한다. 알케닐의 골격은 1종 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O, 또는 S와 함께 임의로 삽입될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다. Cx 알키닐 및 Cx-Cy알키닐이 전형적으로 사용되고, 여기서 X 및 Y는 사슬 중 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예들 들면, C2-C6알키닐은 1 내지 6개의 탄소의 사슬 및 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 알캐닐을 포함하고, 그 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 이소펜티닐, 1,3-헥사-디인-일, n-헥시닐, 3-펜티닐, 1-헥센-3-이닐 등이다. (예를 들면, 아릴알키닐에서와 같이) 또 다른 라디칼과 함께 나타낸 알키닐은 지적된 원자의 수를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 알키닐 2가 라디칼을 의미한다. 알키닐의 골격은 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 N, O, 또는 S와 함께 임의로 삽입될 수 있다.
용어들 "알킬렌," "알케닐렌," 및 "알키닐렌"은 2가 알킬, 알킬렌, 및 알키닐렌" 라디칼을 의미한다. 접두어 Cx 및 Cx-Cy 이 전형적으로 사용되고, 여기서 X 및 Y는 사슬 중 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예들 들면, C1-C6알킬렌은 하기를 포함한다: 메틸렌, (―CH2―), 에틸렌 (―CH2CH2―), 트리메틸렌 (―CH2CH2CH2―), 테트라메틸렌 (―CH2CH2CH2CH2―), 2-메틸테트라메틸렌 (―CH2CH(CH3)CH2CH2―), 펜타메틸렌 (―CH2CH2CH2CH2CH2―) 등).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬리덴"은 일반 식 =CRaRb을 갖는 직쇄형 또는 분지형 불포화된, 지방족, 2가 라디칼을 의미한다. Cx 알킬리덴 및 Cx-Cy알킬리덴이 전형적으로 사용되고, 여기서 X 및 Y는 사슬 중 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예들 들면, C2-C6알킬리덴은 메틸리덴 (=CH2), 에틸리덴 (=CHCH3), 이소프로필리덴 (=C(CH3)2), 프로필리덴 (=CHCH2CH3), 알릴리덴 (=CH―CH=CH2), 등)을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄, 또는 사이클릭 탄소-함유 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미한다. 적합한 헤테로원자는, 비제한적으로, O, N, Si, P, Se, B, 및 S를 포함하고, 여기서 상기 인 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 헤테로원자는 임의로 사원화된다. 헤테로알킬은 알킬 그룹에 대해 상기에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다. 용어 "할로겐 방사선동위원소" 또는 "할로 동위원소"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자의 방사선핵종을 의미한다.
"할로겐-치환된 모이어티" 또는 "할로-치환된 모이어티"는, 단리된 그룹 또는 더 큰 그룹의 일부로서, 그와 같은 용어들이 본원에서 정의된 바와 같이, 1개 이상의 "할로" 원자에 의해 치환된, 본원에서 기재된 바와 같은 지방족, 지환족, 또는 방향족 모이어티를 의미한다. 예들 들면, 할로-치환된 알킬은 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등을 포함한다 (예를 들면 할로치환된 (C1-C3)알킬은 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 (-CF3), 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-l,l-디클로로에틸, 등을 포함한다).
용어 "아릴"은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 융합된 방향족 고리계를 의미한다. Cx 아릴 및 Cx-Cy아릴이 전형적으로 사용되고, 여기서 X 및 Y는 고리계에서 탄소 원자의 수를 나타낸다. 예시적인 아릴 그룹, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤질, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 테트라하이드로나프틸, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH 카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3 b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐 및 크산테닐, 등. 일부 구현예에서, 각 고리의 1, 2, 3, 또는 4개의 수소 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭이면 1-3개의 헤테로원자, 바이사이클릭이면 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리사이클릭이면 1-9개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5-8 원 모노사이클릭, 8-12 원 융합된 바이사이클릭, 또는 11-14 원 융합된 트리사이클릭 고리계를 의미하고, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택된다 (예를 들면, 탄소 원자 및 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭, 각각이면 O, N, 또는 S. Cx 헤테로아릴 및 Cx-Cy헤테로아릴이 전형적으로 사용되고, 여기서 X 및 Y는 고리계에서 탄소 원자의 수를 나타낸다. 헤테로아릴 은 하기로부터 유도된 것들을 비제한적으로 포함한다: 벤조[b]푸란, 벤조[b] 티오펜, 벤즈이미다졸, 이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴나졸린, 티에노[2,3-c]피리딘, 티에노[3,2-b]피리딘, 티에노[2, 3-b]피리딘, 인돌리진, 이미다조[l,2a]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 나프티리딘, 퀴놀리진, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 인돌린, 벤즈옥사졸, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 이미다조[l,5-a]피리딘, 피라졸로[l,5-a]피리딘, 이미다조[l,2-a]피리미딘, 이미다조[l,2-c]피리미딘, 이미다조[l,5-a]피리미딘, 이미다조[l,5-c]피리미딘, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3cj피리딘, 피롤로[3,2-c]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-d]피리미딘, 피롤로[3,2-d]피리미딘, 피롤로 [2,3-b]피라진, 피라졸로[l,5-a]피리딘, 피롤로[l,2-b]피리다진, 피롤로[l,2-c]피리미딘, 피롤로[l,2-a]피리미딘, 피롤로[l,2-a]피라진, 트리아조[l,5-a]피리딘, 프테리딘, 퓨린, 카바졸, 아크리딘, 펜아진, 페노티아젠, 펜옥사진, l,2-디하이드로피롤로[3,2,l-hi]인돌, 인돌리진, 피리도[l,2-a]인돌, 2(lH)-피리디논, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥세파닐, 옥세타닐, 옥신돌릴, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐 및 크산테닐. 일부 예시적인 헤테로아릴 그룹은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 피리딜, 퓨릴 또는 푸라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티오페닐 또는 티에닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 티아졸릴, 나프티리디닐, 2-아미노-4-옥소-3,4-디하이드로프테리딘-6-일, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 등. 일부 구현예에서, 각 고리의 1, 2, 3, 또는 4개의 수소 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다.
용어 "사이클릴" 또는 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소, 예들 들면, 3 내지 8개의 탄소, 및, 예들 들면, 3 내지 6개의 탄소를 갖는 포화된 및 부분적으로 불포화된 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미한다. Cx사이클릴 및 Cx-Cy사일사일이 전형적으로 사용되고, 여기서 X 및 Y는 고리계에서 탄소 원자의 수를 나타낸다. 사이클로알킬 그룹은 추가로, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. C3-C10사이클릴은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 2,5-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 아다만탄-l-일, 데카하이드로나프틸, 옥소사이클로헥실, 디옥소사이클로헥실, 티오사이클로헥실, 2-옥소바이사이클로 [2.2.1]헵트-l-일, 등을 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴은 1종 이상의 위치, 예들 들면, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, -CF3, -CN, 등에서 1개 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 모노사이클릭이면 1-3개의 헤테로원자, 바이사이클릭이면 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리사이클릭이면 1-9개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 5-8 원 모노사이클릭, 8-12 원 바이사이클릭, 또는 11-14 원 트리사이클릭 고리계를 의미하고, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택된다 (e.g, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭, 각각이면 탄소 원자 및 N, O, 또는 S의 1-3, 1-6, 또는 1-9개의 헤테로원자). Cx헤테로사이클릴 및 Cx-Cy헤테로사이클릴이 전형적으로 사용되고, 여기서 X 및 Y는 고리계에서 탄소 원자의 수를 나타낸다. 일부 구현예에서, 각 고리의 1, 2 또는 3개의 수소 원자는 치환체에 의해 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클릴 그룹은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 피페라지닐, 피롤리디닐, 디옥사닐, 모폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페리딜, 4-모폴릴, 4-피페라지닐, 피롤리디닐, 퍼하이드로피롤리지닐, 1,4-디아자퍼하이드로에피닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐 등.
용어들 "바이사이클릭" 및 "트리사이클릭"는 단일 결합 폴리사이클릭 고리 어셈블리에 의해 융합된, 브릿징된, 또는 연결된 것을 의미한다.
용어 "사이클릴알킬렌"은 2가 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴, 또는 헤테로사이클릴을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "융합 고리"는, 2개의 고리에 공통적인 고리 원자가 서로는 직접적으로 결합될 때, 또 다른 고리에 결합되어 바이사이클릭 구조를 갖는 화합물을 형성하는 고리를 의미한다. 공통의 융합 고리의 비-배타적인는 데칼린, 나프탈렌, 안트라센, 펜안트렌, 인돌, 푸란, 벤조푸란, 퀴놀린, 등을 포함한다. 융합 고리계를 갖는 화합물은 포화된, 부분적으로 포화된, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 방향족화합물, 헤테로방향족, 등일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "카보닐"은 라디칼 ―C(O)―를 의미한다. 카보닐 라디칼이 다양한 치환체로 추가로 치환되어 산, 산 할라이드, 아미드, 에스테르, 케톤, 등을 포함하는 상이한 카보닐 그룹을 형성할 수 있다는 것을 주목한다.
용어 "카복시"는 라디칼 ―C(O)O―을 의미한다. 카복시 모이어티를 함유하는 본 명세서에서 기재된 화합물은 보호된 그것의 유도체를 포함할 수 있다는 것을 주목하고, 즉, 여기서 상기 산소는 보호 그룹으로 치환된다. 카복시 모이어티에 대한 적합한 보호 그룹은 벤질, tert-부틸, 등을 포함한다. 용어 "카복실"은 -COOH을 의미한다.
용어 "시아노"는 라디칼 ―CN을 의미한다.
용어, "헤테로원자"는 탄소 원자가 아닌 원자를 의미한다. 헤테로원자의 특정 예는, 비제한적으로 질소, 산소, 황 및 할로겐을 포함한다. "헤테로원자 모이어티"는, 모이어티가 부착된 원자가 탄소가 아닌 모이어티를 포함한다. 헤테로원자 모이어티의 예는 ―N=, ―NRN―, ―N+(O-)=, ―O―, ―S― 또는 ―S(O)2―, ―OS(O)2―, 및 ―SS―를 포함하고, 여기서 RN는 H 또는 추가 치환체이다.
용어 "하이드록시"는 라디칼 ―OH를 의미한다.
용어 "이민 유도체"는 모이어티 ―C(NR)―를 포함하는 유도체를 의미하고, 여기서 R은 질소에 대한 수소 또는 탄소 원자 알파를 포함한다.
용어 "니트로"는 라디칼 ―NO2을 의미한다.
"옥사지방족," "옥사지환족", 또는 "옥사방향족"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 지방족, 지환족, 또는 방향족을 의미하고, 1종 이상의 산소 원자 (―O―)가 지방족, 지환족, 또는 방향족 각각의 탄소 원자 사이에 배치된 경우는 제외된다.
"옥소지방족," "옥소지환족", 또는 "옥소방향족"은 카보닐 그룹으로 치환된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 지방족, 지환족, 또는 방향족을 의미한다. 카보닐 그룹은 알데하이드, 케톤, 에스테르, 아미드, 산, 또는 산 할라이드일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어, "방향족"은, 상기 구성요소 원자가 불포화된 고리계를 만드는 모이어티를 의미하고, 상기 고리계 중 모든 원자는 sp2 혼성화되고 파이 전자의 총수는 4n+2이다. 방향족 고리는, 고리 원자가 유일한 탄소 원자 (예를 들면, 아릴)인 정도이거나 탄소 및 비-탄소 원자 (예를 들면, 헤테로아릴)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"이란, "치환체"에 대해 정의에서 아래에서 열거되거나 달리 명시된 치환체의 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체 에 의한, 치환된 모이어티 상의 수소 원자의 1개 이상 (전형적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 독립적인 치환을 의미한다. 일반적으로, 비-수소 치환체는 치환될 것으로 명시된 주어진 모이어티의 원자에 결합될 수 있는 임의의 치환체일 수 있다. 치환체의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알데하이드, 지환족, 지방족, 알칸설폰아미도, 알칸설포닐, 알크아릴, 알케닐, 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 알킬아미노, 알킬카바노일, 알킬렌, 알킬리덴, 알킬티오, 알키닐, 아미드, 아미도, 아미노, 아미노, 아미노알킬, 아르알킬, 아르알킬설폰아미도, 아렌설폰아미도, 아렌설포닐, 방향족, 아릴, 아릴아미노, 아릴카바노일, 아릴옥시, 아지도, 카바모일, 카보닐, 카보닐 (케톤, 카복시, 카복실레이트, CF3, 시아노 (CN), 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 에스테르, 에테르, 할로알킬, 할로겐, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 이미노, 이미노케톤, 케톤, 머캅토, 니트로, 옥사알킬, 옥소, 옥소알킬, 포스포릴 (포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 실릴 그룹, 설폰아미도, 설포닐 (설페이트, 설파모일 및 설포네이트 포함), 티올, 및 우레이도 모이어티, 이들 각각은 임의로 또한 치환 또는 비치환될 수 있다. 일부 경우에서, 2개의 치환체는, 이들이 부착된 탄소(들)와 함께, 고리를 형성할 수 있다.
용어들 "알콕실" 또는 "알콕시"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 상기에서 정의된 바와 같은 그것에 부착된 산소 라디칼을 갖는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹을 의미한다. 대표적인 알콕실 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시, n-부틸옥시, 이소-부틸옥시, 등을 포함한다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬에 에테르를 부여하거나 알콕실과 닮은 알킬의 치환체는, 예컨대 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-사이클릴, -O-헤테로사이클릴, -O-아릴 및 -O-헤테로아릴 중 하나에 의해 나타낼 수 있다. 용어들 "알콕실" 또는 "알콕시"는 아르옥시 및 아릴옥시를 포함한다. 아르옥시은 -O-아릴 또는 O-헤테로아릴로 나타낼 수 있고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 아래에서 정의된 바와 같다. 알콕시 및 아르옥시 그룹은 알킬에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 아릴 그룹 (예를 들면, 방향족 또는 헤테로방향족 그룹)으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다.
용어 "알킬티오"는 그것에 부착된 황 라디칼을 갖는 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 구현예에서, "알킬티오" 모이어티는 -S-알킬, -S-알케닐, 및 -S-알키닐 중 하나에 의해 나타낸다. 대표적인 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 등을 포함한다. 용어 "알킬티오"는 또한 사이클로알킬 그룹, 알켄 및 사이클로알켄 그룹, 및 알킨 그룹을 포함한다. 용어 "알킬티오"는 추가로 아릴티오를 포함한다. "아릴티오"는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
용어 "설피닐"은 라디칼 ―SO―을 의미한다. 설피닐 라디칼이 다양한 치환체로 추가로 치환되어 설핀 산, 설핀아미드, 설피닐 에스테르, 설폭사이드, 등을 포함하는 상이한 설피닐 그룹을 형성할 수 있다는 것에 주목한다.
용어 "설포닐"은 라디칼 ―SO2―을 의미한다. 설포닐 라디칼이 다양한 치환체로 추가로 치환되어 설폰산 (-SO3H), 설폰아미드, 설포네이트 에스테르, 설폰, 등을 포함하는 상이한 설포닐 그룹을 형성할 수 있다는 것에 주목한다.
용어 "티오카보닐"은 라디칼 ―C(S)―을 의미한다. 티오카보닐 라디칼이 다양한 치환체로 추가로 치환되어 티오산, 티오아미드, 티오에스테르, 티오케톤, 등을 포함하는 상이한 티오카보닐 그룹을 형성할 수 있다는 것에 주목한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노"는 -NH2을 의미한다. 용어 "알킬아미노"는 질소에 부착된, 적어도 1종의 직쇄형 또는 분지형 불포화된 지방족, 사이클릴, 또는 헤테로사이클릴 라디칼을 갖는 질소 모이어티를 의미한다. 예들 들면, 대표적인 아미노 그룹은―NH2, ―NHCH3, ―N(CH3)2, ―NH(C1-C10알킬), ―N(C1-C10알킬)2, 등을 포함한다. 용어 "알킬아미노"는 "알케닐아미노," "알키닐아미노," "사이클릴아미노," 및 "헤테로사이클릴아미노"를 포함한다. 용어 "아릴아미노"는 질소에 부착된, 적어도 1종의 아릴 라디칼을 갖는 질소 모이어티를 의미한다. 그 예는 ―NH아릴, 및 ―N(아릴)2이다. 용어 "헤테로아릴아미노"는 질소에 부착된, 적어도 1개의 헤테로아릴 라디칼을 갖는 질소 모이어티를 의미한다. 그 예는 ―NH헤테로아릴, 및 ―N(헤테로아릴)2이다. 임의로, 2개의 치환체는, 질소와 함께, 고리를 형성할 수 있다. 다르게 명시되지 않는 한, 아미노 모이어티를 함유하는 본 명세서에서 기재된 화합물은 보호된 그것의 유도체를 포함할 수 있다. 아미노 모이어티에 대한 적합한 보호 그룹은 아세틸, tert부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 등을 포함한다.
용어 "아미노알킬"은 상기에서 정의된 바와 같이 알킬, 알케닐, 및 알키닐을 의미하고, 1종 이상의 치환된 또는 비치환된 질소 원자 (―N―)가 알킬, 알케닐, 또는 알키닐의 탄소 원자 사이에 배치되는 경우는 제외된다. 예들 들면, (C2-C6) 아미노알킬 2 내지 6개의 탄소 및 이 탄소 원자 사이에 배치된 1종 이상의 질소 원자를 포함하는 사슬을 의미한다.
용어 "알콕시알콕시"는 -O-(알킬)-O-(알킬), 예컨대 -OCH2CH2OCH3, 등을 의미한다.
용어 "알콕시카보닐"은 -C(O)O-(알킬), 예컨대 -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, 등을 의미한다.
용어 "알콕시알킬"은 -(알킬)-O-(알킬), 예컨대 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, 등을 의미한다.
용어 "아릴옥시"는 -O-(아릴), 예컨대 -O-페닐, -O-피리디닐, 등을 의미한다.
용어 "아릴알킬"은 하기를 의미한다: -(알킬)-(아릴) 또는 -(알킬)-(헤테로아릴), 예컨대 벤질 (즉, -CH2페닐), -CH2-피리니디닐, 등.
용어 "아릴알킬옥시"는 -O-(알킬)-(아릴) 또는 -O-(알킬)-(헤테로아릴), 예컨대 -O-벤질, -O-CH2-피리디닐, 등을 의미한다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 -O-(사이클로알킬), 예컨대 -O-사이클로헥실, 등을 의미한다.
용어 "사이클로알킬알킬옥시"는 -O-(알킬)-(사이클로알킬) , 예컨대 -OCH2사이클로헥실, 등을 의미한다.
용어 "아미노알콕시"는 -O-(알킬)-NH2, 예컨대 -OCH2NH2, -OCH2CH2NH2, 등을 의미한다.
용어 "모노- 또는 디-알킬아미노"는 -NH(알킬) 또는 -N(알킬)(알킬), 각각, 예컨대 -NHCH3, -N(CH3)2, 등을 의미한다.
용어 "모노- 또는 디-알킬아미노알콕시"는 -O-(알킬)-NH(알킬) 또는 -O-(알킬)-N(알킬)(알킬), 각각, 예컨대 -OCH2NHCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, 등을 의미한다.
용어 "아릴아미노"는 -NH(아릴), 예컨대 -NH-페닐, -NH-피리디닐, 등을 의미한다.
용어 "아릴알킬아미노"는 -NH-(알킬)-(아릴), 예컨대 -NH-벤질, -NHCH2-피리디닐, 등을 의미한다.
용어 "알킬아미노"는 -NH(알킬), 예컨대 -NHCH3, -NHCH2CH3, 등을 의미한다.
용어 "사이클로알킬아미노"는-NH-(사이클로알킬), 예컨대 -NH-사이클로헥실, 등을 의미한다.
용어 "사이클로알킬알킬아미노"는, -NH-(알킬)-(사이클로알킬), 예컨대 -NHCH2-사이클로헥실, 등을 의미한다.
상기 정의는 명시된 것들 이상의 추가 치환체가 포함될 수 있다는 의미에서 확장 가능한 것으로 해석되어야 한다는 본 명세서에서 제공된 모든 정의에 관하여 주목한다. 그러므로, C1 알킬은 하나의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내지만, 탄소 원자 상의 치환체가 무엇인지를 나타내지 않는다. 그러므로, C1 알킬은 메틸 (즉, ―CH3) 뿐만 아니라 ―CRaRbRc를 포함하고, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc은 각각은 독립적으로 수소 또는 탄소에 대한 알파 원자가 헤테로원자 또는 시아노인 임의의 다른 치환체일 수 있다. 그러므로, CF3, CH2OH 및 CH2CN 모두는 C1 알킬이다.
용어 "유도체"는 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "모" 화합물로 칭할 수 있는 또 다른, 즉, "최초" 물질과 구조적으로 관련된 화학 물질을 의미한다. "유도체"는 하나 이상의 단계에서 구조적으로-관련된 모 화합물로부터 만들어질 수 있다. 일부 구현예에서, 유도체의 일반적인 물리적 및 화학적 특성은 모 화합물과 유사하거나 상이할 수 있다.
다르게 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 묘사된 구조는 1종 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예들 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 원자의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소 원자의 대체를 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 염의 형태로 이용되는 임의의 본 명세서에서 기재된 화합물을 포함하는 것으로 의도되고, 특히 여기서, 상기 염은 유리 형태의 화합물 또는 상이한 염 형태의 화합물과 비교하여 화합물에 개선된 약력학적 특성을 수여한다. 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 또한, 이전에 처리되지 않았던 화합물에 요망되는 약력학적 특성을 추기에 부여할 수 있고, 신체 중 그것의 치료적 활성에 대해 화합물의 약력학에 더욱 긍정적으로 영향을 줄 있다. 유리하게 영향을 줄 수 있는 약력학적 특성의 예는, 본 화합물이 세포막을 가로 질러 수송되고, 이것은 화합물의 흡수, 분배, 생체내 변화 및 배출에 직접적으로 그리고 긍정적으로 영향을 줄 수 있는 방식이다. 약제학적 조성물의 투여 경로는 중요하고, 다양한 해부상, 생리적 및 병리적 인자는 생체이용률에 중요하게 영향을 줄 수 있지만, 본 화합물의 용해도는 이용되는 특정한 그것의 염 형태의 특성에 보통 의존한다. 당해 분야의 숙련가는, 화합물의 수용액이 상기 화합물의 치료될 대상체의 신체로의 가능 빠른 흡수를 제공할 것이고, 한편 지질 용액 및 서스펜션, 뿐만 아니라 고체 투약 형태는, 화합물을 덜 빠르게 흡수할 것이라는 것을 인식할 것이다.
약제학적으로 허용가능한 염은 무기 산 예컨대 황산, 설팜산, 인산, 질산, 등으로부터 유도된 염; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글라이콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소티온산, 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 참고, 예들 들면, Berge 등, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci . 66:1-19 (1977)(이것의 내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 편입되어 있음). 예시적인 염은 또한 하기를 포함한다: 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 석시네이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토바이오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등. 개시내용의 화합물로 염을 형성할 수 있는 적합한 산은 하기를 포함한다: 무기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산, 인산, 등; 및 유기 산 예컨대 1,2-에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 3-페닐프로피온산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-l-카복실산, 4,4’-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-l-카복실산), 아세트산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 사이클로펜탄프로피온산, 에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글라이콜산, 헵탄산, 하이드록시나프토산, 락트산, 라우릴 황산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산 , 나프탈렌 설폰산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 옥살산, p-클로로벤젠설폰산, 프로피온산, p-톨루엔설폰산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, 3차 부틸아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리메틸아세트산, 등. 개시내용의 화합물로 염을 형성할 수 있는 적합한 염기를 하기를 포함한다: 무기 염기 예컨대 수산화나트륨, 수산화암모늄, 탄산나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨 등; 및 유기 염기 예컨대 모노-, 디- 및 트리-알킬 및 아릴 아민 (예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필 아민, 메틸 아민, 디메틸 아민, N-메틸글루카민, 피리딘, 피콜린, 디사이클로헥실아민, N,N’-디베질에틸렌디아민, 등), 및 임의로 치환된 에탄올-아민 (예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등).
일부 구현예에서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 전구약물의 형태일 수 있다. 용어 "전구약물"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 일부 화학 또는 생리 과정 (예를 들면, 효소 과정 및 대사성 가수분해)을 통해 본 명세서에서 기재된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 또한, 약제학적으로 허용가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 의미한다. 전구약물은 불활성 대상체에게 투여될 때 불활성일 수 있고, 즉 에스테르이지만, 예들 들면, 유리 카복실산 또는 유리 하이드록실로 가수분해하여 생체내에서 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 유기체에서 용해도, 조직 양립가능성 또는 지연 방출의 이점을 종종 제공한다. 용어 "전구약물"은 또한 그와 같은 전구약물이 대상체에게 투여될 때, 활성 화합물을 생체내에서 방출하는 임의의 공유결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에서 기재된 바와 같은 활성 화합물의 전구약물은, 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체내에서, 모 활성 화합물로 절단되는 방식으로 활성 화합물에 존재하는 작용기를 변형시켜서 제조될 수 있다. 전구약물은, 하이드록시, 아미노 또는 머캅토 그룹이, 활성 화합물의 전구약물이 대상체에게 투여될 때, 절단되어 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 그룹, 각각을 형성하는 임의의 그룹에 결합되는 화합물을 포함한다. 예들 들면, 하이드록시 그룹을 포함하는 화합물은 생체내에서 가수분해로 하이드록시 화합물로 전환되는 에스테르로서 투여될 수 있다. 생체내에서 하이드록시 화합물로 전환될 수 있는 적합한 에스테르는 하기를 포함한다: 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 푸마레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 말레에이트, 메틸렌-비스-b-하이드록시나프토네이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 아미노산의 에스테르, 등. 유사하게, 아민 그룹을 포함하는 화합물은 아미르로서 투여될 수 있다: 예를 들면, 생체내 가수분해에 의해 아민 화합물로 전환되는 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드. 참고 Harper, "Drug Latentiation" in Jucker, ed. 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Clin . Pharmac . 28: 497-507 (1989), 이들 모두의 내용은 그 전체가 참고로 본 명세서에 편입되어 있다.
용어 "보호된 유도체"는, 반응성 부위 또는 부위들이 보호 기로 차단된, 본 명세서에서 기재된 화합물의 유도체를 의미한다. 보호된 유도체는 화합물의 제조에서 유용하고, 그 자체로 활성이 있을 수 있다. 적합한 보호 기의 포괄적인 목록은 아래에서 발견될 수 있다: T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 그들의 원자들의 결합의 특성 또는 순서가 상이하거나 공간 내의 그들의 원자들의 배열이 상이한 임의의 화합물을 의미한다. 공간 내의 그들의 원자들의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 불린다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 불리며 서로 포개질 수 없는 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 때때로 "광학 이성질체"로 불린다. 4개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 불린다. 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물은 반대의 키랄성의 2개의 거울상이성질체성 형태를 갖는다. 2개의 거울상이성질체 형태의 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다. 하나를 초과하는 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1 거울상이성질체 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 중심의 개수이다. 하나를 초과하는 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분입체이성질체로서 존재하거나 또는 "부분입체이성질체 혼합물"이라 불리는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 상기 키랄 중심의 절대 배열 (absolute configuration)을 특징으로 할 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 부착된 치환체의 공간 배열을 지칭한다. 거울상이성질체는 그의 키랄 중심의 절대 배열을 특징으로 하며 Cahn, Ingold 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 기재된다. 입체화학 명명법을 위한 규약, 입체화학의 결정 방법 및 입체이성질체의 분리는 당해 기술에서 잘 알려져 있다 (예를 들면, "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992 참고).
용어 "거울상이성질체"는 서로의 거울상이며 포개질 수 없는 분자 이성질체 한 쌍 중 하나를 기술하는데 사용된다. 거울상이성질체를 지정하거나 언급하는데 사용된 다른 용어들은 "입체이성질체" (키랄 중심 주위의 상이한 배열 또는 입체화학 때문에; 모든 거울상이성질체가 입체이성질체임에도 불구하고, 모든 입체이성질체가 거울상이성질체인 것은 아님) 또는 "광학 이성질체" (상이한 방향으로 평면편광을 회전시키는 상이한 순수한 거울상이성질체의 능력인, 순수한 거울상이성질체의 광학적 활성 때문에)를 포함한다. 거울상이성질체는 일반적으로 동일한 물리적 특성, 예컨대 용융점 및 비점을 가지며, 또한 동일한 분광 특성을 갖는다. 거울상이성질체는 이들의 평면-편광과의 상호작용에 대해 그리고 생물학적 활성에 대해 서로 상이할 수 있다.
지정 "R" 및 "S"는 그의 키랄 중심(들)에 관한 분자의 절대 배열을 가리키기 위해 사용된다. 상기 지정은 접두어로서 또는 접미어로서 나타날 수 있고; 이들은 하이픈에 의해 이성질체로부터 분리되거나 분리되지 않을 수 있고; 이들은 하이픈으로 연결되거나 연결되지 않을 수 있으며; 이들은 괄호로 둘러싸이거나 둘러싸이지 않을 수 있다.
지정 또는 접두어 "(+)" 및 "(-)"는 화합물에 의한 평면-편광의 회전의 표시를 지정하기 위해 이용되며, (-)는 상기 화합물이 좌측회전성 (좌측으로 회전함)이라는 것을 의미한다. 접두어 (+)가 붙은 화합물은 우측회전성 (우측으로 회전함)이다.
용어 "라세미 혼합물," "라세미 화합물" 또는 "라세미체"는 하나의 화합물의 2개의 거울상이성질체의 혼합물을 지칭한다. 이상적인 라세미 혼합물은 (+) 거울상이성질체의 광학적 회전이 (-) 거울상이성질체의 광학적 회전을 상쇄하도록 화합물의 두 거울상이성질체의 50:50 혼합물이 있는 것이다.
라세미 혼합물과 관련하여 사용될 때 용어 "분해하는" 또는 "분해"는 라세미체를 그의 2개의 거울상체 형태로 분리하는 것을 지칭한다 (즉, (+) 및 (-); 65 (R) 및 (S) 형태). 상기 용어들은 또한 라세미체 중 하나의 이성질체를 거울상이성질체선택적으로 생성물로 전환하는 것을 지칭할 수 있다.
용어 "거울상이성질체 과잉" 또는 "ee"는 하나의 거울상이성질체가 다른 것을 초과하여 생산되는 반응 생성물을 지칭하며, 몰 또는 중량 또는 용적 분율 F(+) 및 F(-) (여기서 F(+) 및 F(-)의 합 = 1)로서 제시된 조성으로, (+)- 및 (-)-거울상이성질체의 혼합물에 대해 정의된다. 거울상이성질체 과잉은 * F(+) -F(-)*로서 정의되며 퍼센트 거울상이성질체 과잉은 100x* F(+) -F(-)*에 의해 정의된다. 거울상이성질체의 "순도"는 그의 ee 또는 퍼센트 ee 값 (% ee)에 의해 기재된다.
상기 용어가 "정제된 거울상이성질체" 또는 "순수한 거울상이성질체" 또는 "분해된 거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체 과잉인 화합물"로서 표현되는지 여부에 관계없이, 상기 용어들은 하나의 거울상이성질체의 양이 다른 거울상이성질체의 양을 초과한다는 것을 가리키는 것을 의미한다. 따라서, 거울상이성질체 제제를 언급할 때, 주요 거울상이성질체의 퍼센트 (예를 들면 몰 또는 중량 또는 용적에 의함) 및 (또는) 주요 거울상이성질체의 퍼센트 거울상이성질체 과잉 모두 (또는 이중 하나)는 상기 제제가 정제된 거울상이성질체 제제에 해당하는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다.
용어 이성질체의 "거울상이성질체성 순도" 또는 "거울상이성질체 순도"는 정제된 거울상이성질체의 정성적 또는 정량적 척도를 지칭하며; 전형적으로, 상기 척도는 ee 또는 거울상이성질체 과잉에 기초하여 표현된다.
용어들 "실질적으로 정제된 거울상이성질체," "실질적으로 분해된 거울상이성질체" "실질적으로 정제된 거울상이성질체 제제"는 하나의 거울상이성질체가 다른 거울상이성질체에 비해 풍부한, 더 바람직하게는, 다른 거울상이성질체가 상기 거울상이성질체 또는 거울상이성질체 제제의 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 및 더 바람직하게는 5% 미만, 및 더욱 더 바람직하게는, 2% 미만에 해당하는 제제 (예를 들면 비-광학 활성 개시 물질, 기질, 또는 중간체로부터 유래됨)를 가리키는 것을 의미한다.
용어들 "정제된 거울상이성질체," "분해된 거울상이성질체" 및 "정제된 거울상이성질체 제제"는 하나의 거울상이성질체 (예를 들면, R-거울상이성질체)가 다른 거울상이성질체에 비해 풍부한, 더 바람직하게는, 다른 거울상이성질체 (예를 들면 S-거울상이성질체)가 상기 제제의 30% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만 (예를 들면 이러한 특정한 경우, R-거울상이성질체는 S-거울상이성질체가 실질적으로 없음), 및 더 바람직하게는 5% 미만 및 더욱 더 바람직하게는, 2% 미만에 해당하는 제제 (예를 들면 비-광학 활성 개시 물질, 기질, 또는 중간체로부터 유래됨)를 가리키는 것을 의미한다. 정제된 거울상이성질체는 실질적으로 다른 거울상이성질체 없이 합성될 수 있거나, 또는 정제된 거울상이성질체는 입체-선호 절차 후 분리 단계에 의해 합성될 수 있거나, 또는 정제된 거울상이성질체는 라세미 혼합물로부터 유래될 수 있다.
기호 "E"에 의해 표시된 거울상이성질체 비로도 불리는, 용어 "거울상이성질체선택성"은 생성물 라세미 혼합물에서 다른 거울상이성질체와 비교하여 라세미 기질로부터 하나의 거울상이성질체를 생성하는 효소의 선택적 능력을 지칭하며; 환언하면, 그것은 거울상이성질체를 구별하는 효소의 능력의 척도이다. 비선택적 반응은 1의 E를 갖는 반면, 20을 초과하는 E를 갖는 분해는 일반적으로 합성 또는 분해에 유용한 것으로 간주된다. 거울상이성질체선택성은 문제되는 거울상이성질체 간의 전환율 차이에 있다. 거울상이성질체 중 하나가 풍부한 반응 생성물이 수득되거나; 반대로, 나머지 기질이 다른 거울상이성질체가 풍부하다. 실용적인 목적을 위해, 거울상이성질체 중 하나가 상당한 과잉으로 수득되는 것이 일반적으로 바람직하다. 이것은 상기 전환 공정을 특정 전환 정도에서 종료함으로써 달성된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "링커"는 화합물의 2개의 부분을 연결하는 유기 모이어티를 의미한다. 링커는 전형적으로 직접적인 결합 또는 산소 또는 황과 같은 원자, NR4, C(O), C(O)NH, C(O)O, NHC(O)O, OC(O)O, SO, SO2, SO2NH 또는 원자들의 사슬, 예컨대 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 알키닐, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알케닐, 헤테로사이클릴알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알킬아릴알킬, 알킬아릴알케닐, 알킬아릴알키닐, 알케닐아릴알킬, 알케닐아릴알케닐, 알케닐아릴알키닐, 알키닐아릴알킬, 알키닐아릴알케닐, 알키닐아릴알키닐, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알케닐, 알킬헤테로아릴알키닐, 알케닐헤테로아릴알킬, 알케닐헤테로아릴알케닐, 알케닐헤테로아릴알키닐, 알키닐헤테로아릴알킬, 알키닐헤테로아릴알케닐, 알키닐헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알케닐, 알킬헤테로사이클릴알키닐, 알케닐헤테로사이클릴알킬, 알케닐헤테로사이클릴알케닐, 알케닐헤테로사이클릴알키닐, 알키닐헤테로사이클릴알킬, 알키닐헤테로사이클릴알케닐, 알키닐헤테로사이클릴알키닐, 알킬아릴, 알케닐아닐, 알키닐아닐, 알킬헤테로아릴, 알케닐헤테로아릴, 알키닐헤테로아릴과 같은 단위를 포함하며, 여기서, 하나 이상의 메틸렌은 O, S, S(O), SO2, NR4, C(O), C(O)NH, C(O)O, NHC(O)O, OC(O)O, SO2NH, 절단가능한 연결기, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릭에 의해 단절되거나 종료될 수 있고; 여기서 R4는 수소, 아실, 지방족 또는 치환된 지방족이다.
일부 구현예에서, 링커는 분지형 링커이다. 분지형 링커의 분기점은 적어도 3가일 수 있지만, 4가, 5가 또는 6가 원자, 또는 상기 다중 원자가를 제시하는 그룹일 수 있다. 일부 구현예에서, 분기점은 -N, -N(Q)-C, -O-C, -S-C, -SS-C, -C(O)N(Q)-C, -OC(O)N(Q)-C, -N(Q)C(O)-C, 또는 -N(Q)C(O)O-C이며; 여기서 Q는 독립적으로 각각의 경우에 H이거나 또는 임의로 치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, 분기점은 글리세롤 또는 그의 유도체이다.
절단가능한 연결기는 세포 밖에서는 충분히 안정적이지만, 표적 세포로 진입시 절단되어 링커가 결합하고 있는 2개의 부분을 방출하는 것이다. 바람직한 구현예에서, 절단가능한 연결기는 대상체의 혈액 또는 혈청에서, 또는 제2 참고 조건 (이는, 예를 들면, 혈액 또는 혈청에서 발견되는 조건을 모사하거나 대표하도록 선택될 수 있음)하에서보다 표적 세포에서 또는 제1 참고 조건 (이는, 예를 들면, 세포내 조건을 묘사하거나 대표하도록 선택될 수 있음)하에서 적어도 10배 이상, 바람직하게는 적어도 100배 더 빠르게 절단된다.
절단가능한 연결기는 절단 제제, 예를 들면, pH, 산화환원 전위 또는 분해성 분자의 존재에 민감하다. 일반적으로, 절단 제제는 혈청 또는 혈액에서보다 세포 내에서 더 우세하거나 더 높은 수준 또는 활성으로 발견된다. 그러한 분해성 제제의 예는 하기를 포함한다: 예를 들면, 환원에 의해 산화환원 절단가능한 연결기를 분해할 수 있는, 세포 내에 존재하는, 산화적 또는 환원적 효소 또는 환원적 제제, 예컨대 메르캅탄을 포함하는, 특정한 기질을 위해 선택되거나 또는 기질 특이성이 없는 산화환원 제제; 에스테라제; 아미다아제; 엔도솜 또는 산성 환경을 만들 수 있는 제제, 예를 들면, 5 이하의 pH를 야기하는 제제; 일반 산으로서 작용함으로써 산 절단가능한 연결기를 가수분해하거나 절단할 수 있는 효소, 펩티다아제 (기질 특이적일 수 있음) 및 프로테아제, 및 포스파타제.
링커는 특정한 효소에 의해 절단될 수 있는 절단가능한 연결기를 포함할 수 있다. 효소에 의해 절단가능한 연결기는 효소에 의한 절단을 겪는 효소 기질일 수 있다. 그러한 기질은 또한 본원에서 절단가능한 효소 기질로서 지칭된다. 링커 내로 혼입되는 절단가능한 연결기의 유형은 표적화될 세포에 좌우될 수 있다. 펩타이드 결합을 함유하는 링커는 펩티다아제가 풍부한 세포형을 표적화할 때 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 카텝신 G에 의해 절단가능한 절단가능한 연결기를 포함할 수 있다. 카텝신 G에 의해 절단되는 예시적인 분자가 도 11에 나타나 있다.
일부 구현예에서, 절단가능한 연결기는 혈액 또는 혈청 (또는 세포외 조건을 모사하기 위해 선택된 시험관내 조건 하에)과 비교하여 세포 (또는 세포내 조건을 모사하기 위해 선택된 시험관내 조건 하에)에서 적어도 1.25, 1.5, 1.75, 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50, 또는 100배 더 빠르게 절단된다. 일부 구현예에서, 절단가능한 연결기는 세포 (또는 세포내 조건을 모사하기 위해 선택된 시험관내 조건 하에)에서와 비교하여 혈액 (또는 세포외 조건을 모사하기 위해 선택된 시험관내 조건)에서 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 또는 1% 미만으로 절단된다.
예시적인 절단가능한 연결기는, 비제한적으로, 산화환원 절단가능한 연결기 (예를 들면, -S-S- 및 -C(R)2-S-S-, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이고, 적어도 하나의 R은 C1-C6 알킬, 예컨대 CH3 또는 CH2CH3); 포스페이트-기반 절단가능한 연결기 (예를 들면, -O-P(O)(OR)-O-, -O-P(S)(OR)-O-, -O-P(S)(SR)-O-, -S-P(O)(OR)-O-, -O-P(O)(OR)-S-, -S-P(O)(OR)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(OR)-O-, -O-P(O)(R)-O-, -O-P(S)(R)-O-, -S-P(O)(R)-O-, -S-P(S)(R)-O-, -S-P(O)(R)-S-, -O-P(S)( R)-S-,. -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -O-P(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O-, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S-, 및 -O-P(S)(H)-S-, 여기서 R은 임의로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬임); 산 절단가능한 연결기 (예를 들면, 하이드라존, 에스테르, 및 아미노산의 에스테르, -C=NN- 및 -OC(O)-); 에스테르-기반 절단가능한 연결기 (예를 들면, -C(O)O-); 펩타이드-기반 절단가능한 연결기 (예를 들면, 세포에서 펩티다아제 및 프로테아제와 같은 효소에 의해 절단되는 연결기, 예를 들면, - NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-, 여기서 RA 및 RB는 2개의 인접한 아미노산의 R 그룹임)를 포함한다. 펩타이드 기반 절단가능한 연결기는 2 이상의 아미노산을 포함한다. 일부 구현예에서, 펩타이드-기반 절단 연결은 세포에서 발견되는 펩티다아제 또는 프로테아제에 대한 기질인 아미노산을 포함한다.
일부 구현예에서, 산 절단가능한 연결기는 약 6.5 이하 (예를 들면, 약 6.5, 6.0, 5.5, 5.0, 또는 그 미만)의 pH를 갖는 산성 환경에서, 또는 일반 산으로서 작용할 수 있는 효소와 같은 제제에 의해 절단가능하다.
본 발명에 따른 링커는 또한 전구약물 모이어티 및 나노입자를 포함한다. 비-제한적인 예의 경우, 전구약물 모이어티는 약물의 활성 형태를 생산하는 "절단"에 민감한 링커일 수 있다. 더 많은 정보는 하기에서 발견될 수 있고: Bundgard (1985, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam) 및 Silverman (1992, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352- 401, Academic Press, San Diego, CA), 이는 완전히 제시된 것처럼 본원에 그 전체가 참고로 편입되어 있다.
일부 구현예에서, 절단가능한 연결기는 비-암 또는 정상 세포에서의 양과 비교하여 암 세포 또는 종양에서 더 높은 양으로 발견되는 효소에 의해 절단가능하다. 예를 들면, 절단가능한 연결기는 췌장암 세포에서 더 높은 양으로 발견되는 펩티다아제 또는 프로테아제에 의해 절단가능하다. 일 구현예에서, 링커는 도 11에 나타난 화합물을 포함한다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본원과 관련하여 사용된 과학적 및 기술 용어들은 본 개시내용이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 본 발명은 본원에 기재된 특정한 방법론, 프로토콜, 및 시약, 등에 제한되지 않으며 따라서 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하기 위한 것이며, 오직 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
본 발명에 의해 해결되는 한 가지 문제는 전이에 의한 암 (예를 들면, 췌장암)의 확산 및 요법에 대한 암 내성의 발달과 관련된다. 암 세포의 증식을 늦추기 위해 현재 사용되는 제제들의 단점 중 하나는 이들 제제들이 세포를 표적화된 요법에 대한 내성을 발달할 가능성이 높고 종양을 전이시키고 확산할 가능성이 높은 암 줄기-유사 세포로 바꾼다는 점이다. 현재, 암 전이를 예방하기 위한 해결책은 없다. 본 발명은 전이에 의한 암 확산을 저해하고 줄기-유사 특성의 발달을 약화시키는 화합물, 조성물, 방법 및 키트를 제공한다.
이중 억제제 화합물
다양한 구현예에서, 본 발명은 HDAC 및 GSK3β 둘 모두를 억제하는 화합물을 제공한다. HDAC 및 GSK3β 둘 모두를 억제하는 화합물은 또한 본 명세서에서 일명 이중 억제제이다.
본 명세서에서 개시된 다양한 측면의 구현예에서, 이중 억제제 화합물은 식 (IV)로 표시된다:
Figure pct00003
식 중:
L1 및 L2는 독립적으로 링커이고;
R1은 방향족 모이어티, 알킬, 아실, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 알킬, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R3는 부재하거나 방향족 모이어티이고, 이것은 임의로 치환될 수 있고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고; 그리고
여기서 하나의 R1-L1-는 티아디아졸리딘 고리 중 하나의 질소에 연결되고 그리고 -(CH2)p-R3-L2-C(O)NHOR2는 티아디아졸리딘 고리의 다른 질소에 연결된다.
본 명세서에서 개시된 다양한 측면의 일부 다른 구현예에서, 본 화합물은 식 (V)으로 나타낸다:
Figure pct00004
식 중:
L1 및 L2는 독립적으로 링커이고;
R1은 방향족 모이어티, 알킬, 아실, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 저급 알킬, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R3는 부재하거나 방향족 모이어티이고, 이것은 임의로 치환될 수 있고; 그리고
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
식 (IV) 또는 (V)의 다양한 화합물에서, R1은 임의로 치환된 아릴 또는 저급 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (IV) 또는 (V) 중 R1은 C1-C10알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
다양한 구현예에서, R1은 저급 알킬 그룹일 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬일 수 있다. R1에 대한 예시적인 알킬 그룹은, 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함한다. 일 구현예에서, R1는 메틸이다.
다양한 구현예에서, R1은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 이것은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤질, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 테트라하이드로나프틸, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH 카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3 b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐 및 크산테닐.
일부 구현예에서, R1은 임의로 치환된 페닐이다. 일반적으로, 임의로 치환된 페닐은 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 치환될 수 있다: 알킬, CF3, NO2, CO2H, SO2H, 시아노, 하이드록시, 티올, 알킬티오, 알콕시, 아실, 할로겐, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 및 그것의 임의의 조합. 바람직하게는, 임의로 치환된 페닐은 하나의 치환체로 치환된다. 일 구현예에서, 임의로 치환된 페닐은 4-메톡시페닐이다.
식 (IV) 또는 (V)의 다양한 구현예에서, R2은 수소, 저급 알킬 그룹, 3-8 원 사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 또는 5-8 원 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, R2는 수소 또는 저급 알킬이다. 다양한 구현예에서 R2은 C1-C6알킬일 수 있다. R2에 대한 예시적인 알킬 그룹은, 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 및 헥실을 포함한다. 일부 구현예에서, R2는 H 또는 메틸이다.
식 (IV) 또는 (V)의 다양한 구현예에서, R3은 부재이거나 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R3 에 대한 예시적인 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 피리디닐, 피리미디닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤질, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 아줄레닐, 플루오레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 테트라하이드로나프틸, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, 4aH 카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3 b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥신돌릴, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐 및 크산테닐.
일부 구현예에서, R3은 임의로 치환된 페닐이다. 임의로 치환된 페닐은 하기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체로 치환될 수 있다: 알킬, CF3, NO2, CO2H, SO2H, 시아노, 하이드록시, 티올, 알킬티오, 알콕시, 아실, 할로겐, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 및 그것의 임의의 조합. 바람직하게는, 임의로 치환된 페닐은 하나의 치환체로 치환된다.
일부 다른 구현예에서, R3는 부재이다.
식 (IV) 또는 (V)의 다양한 구현예에서, p는 0, 1, 2, 3, 또는 5이다. 바람직하게는, p는 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 다른 구현예에서, p는 1이다.
다양한 구현예에서, 링커는 각 경우에 대해, 결합, ―(CH2)q―, ―(CH2)qCH=CH(CH2)r―, ―NH―, ―NHC(O)(CH2)q―, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 q는 각 경우에 대해 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고, 그리고 여기서 r은 각 경우에 대해 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다.
다양한 구현예에서, L1는 결합, ―(CH2)q―, ―(CH2)qCH=CH(CH2)r―, ―NH―, ―NHC(O)(CH2)q―, 및 그것의 임의의 조합으로부터 선택되고, 여기서 q는 각 경우에 대해 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고, 그리고 여기서 r은 각 경우에 대해 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 구현예에서, L1는 결합 또는 ―(CH2)q―이다. L1에 대한 q의 바람직한 값은, 비제한적으로 1, 2, 3, 4, 5 및 6을 포함한다. 일부 구현예에서, L1는 -CH2-이다. 일부 다른 구현예에서, L1는 결합이다. 또 일부 다른 구현예에서, L1는 -NH-이다.
다양한 구현예에서, L2은 결합, ―(CH2)q―, ―(CH2)qCH=CH(CH2)r―, ―NH―, ―NHC(O)(CH2)q―, 및 그것의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있고, 여기서 q는 각 경우에 대해 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고, 그리고 여기서 r은 각 경우에 대해 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 구현예에서, L2는 결합; ―NH―; ―NHC(O)(CH2)q―(여기서 q는 4, 6, 또는 8임); 또는 ―CH2CH=CH―이다. 일부 구현예에서, L2는 결합이다. 일부 다른 구현예에서, L2는 -NH-이다.
본 명세서에서 기재된 다양한 화합물에서, L1-R1는 -CH2-페닐이다. 일부 다른 구현예에서, L1-R1는 CH3이다. 또 일부 다른 구현예에서, L1-R1는 4-메톡시벤질이다.
일부 구현예에서, p는 0 또는 1이고, 그리고 R3는 페닐이다. 일부 다른 구현예에서, p는 0이고, 그리고 R3는 부재이다.
일부 화합물에서, p는 0이고; R3는 페닐이고; 그리고 L2는 결합 또는 ―NHC(O)(CH2)q―(여기서 q는 4, 6, 또는 8임)이다. 일부 다른 구현예에서, p는 1; R3는 페닐이고; 그리고 L2는 ―NHC(O)(CH2)q―(여기서 q는 6임)이다. 또 일부 다른 구현예에서, p는 0이고, 그리고 L2는 ―CH2CH=CH―이다.
일부 구현예에서, 식 (IV)의 화합물은 식 (VI)의 화합물이다:
Figure pct00005
여기서 R1, R2, R3, L1, L2 및 p는 식 (IV)에 대해 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 (IV)의 화합물은 식 (VII)의 화합물이다:
Figure pct00006
여기서 R1, R2, R3, L1, L2 및 p는 식 (IV)에 대해 정의된 바와 같다.
다양한 구현예에서, 식 (IV)에 따른 화합물은 식 (I)의 화합물이다:
Figure pct00007
식 중, X는 링커 (예를 들면, L2)이고, 그리고 Y는 부재이거나 방향족 그룹에 대한 치환체이다. 일부 구현예에서, Y는 알킬, CF3, NO2, CO2H, SO2H, 시아노, 하이드록시, 티올, 알킬티오, 알콕시, 아실, 할로겐, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 단 하나의 Y 치환체가 보여지지만, 1 초과 개의 Y, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Y는, 벤젠 고리 상에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 부재이다.
다양한 구현예에서, X는 결합, ―(CH2)q―, ―(CH2)qCH=CH(CH2)r―, ―NH―, ―NHC(O)(CH2)q―, 및 그것의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있고, 여기서 q는 각 경우에 대해 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고, 그리고 여기서 r은 각 경우에 대해 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 구현예에서, X는 결합; ―NH―; ―NHC(O)(CH2)q―(여기서 q는 4, 6, 또는 8임); 또는 ―CH2CH=CH―이다. 일부 구현예에서, X는 -NH-이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (I-1)의 화합물이다:
Figure pct00008
여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이다.
식 (I-1)의 다양한 구현예에서, n은 4, 6, 또는 8이고, 즉, 식 (I-1a), (I-1b), 또는 (I-1c)의 화합물:
Figure pct00009
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
식 (I-1a)의 화합물은 또한 본 명세서에서 일명 ALB-185602이다. 식 (I-1b)의 화합물은 또한 본 명세서에서 일명 ALB-185644이다. 식 (I-1c)의 화합물은 또한 본 명세서에서 일명 ALB-185643이다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (I-2)의 화합물이다:
Figure pct00012
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (I-3)의 화합물이다:
Figure pct00013
다양한 구현예에서, 식 (IV)의 화합물은 식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00014
식 중, X는 링커 그룹이고, 그리고 R은 - L1R1이다.
다양한 구현예에서, X는 결합, ―(CH2)q―, ―(CH2)qCH=CH(CH2)r―, ―NH―, ―NHC(O)(CH2)q―, 및 그것의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있고, 여기서 q는 각 경우에 대해 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고, 그리고 여기서 r은 각 경우에 대해 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 구현예에서, X는 결합; ―NH―; ―NHC(O)(CH2)q―(여기서 q는 4, 6, 또는 8임); 또는 ―CH2CH=CH―이다. 일부 구현예에서, X는 -NH-이다.
다양한 구현예에서, -L1R1은 결합- R1, ―(CH2)q― R1, ―(CH2)qCH=CH(CH2)r― R1, ―NH― R1, ―NHC(O)(CH2)q― R1, 및 그것의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있고, 여기서 q는 각 경우에 대해 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고, 그리고 여기서 r은 각 경우에 대해 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 구현예에서, -L1R1는 결합-R1; ―NH― R1; ―NHC(O)(CH2)q― R1(여기서 q는 4, 6, 또는 8임)이고; 또는 ―CH2CH=CH― R1이다.
식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, -L1R1은 임의로 치환된 알킬이다. 일 구현예에서, R는 메틸이다.
식 (II)의 예시적인 화합물은, 비제한적으로, 식 (II-1)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00015
다양한 구현예에서, 식 (V)의 구조는 식 (III)의 화합물이다:
Figure pct00016
식 중, X는 링커 (예를 들면, L2)이고, 그리고 Y는 부재이거나 방향족 그룹에 대한 치환체이다. 일부 구현예에서, Y는 알킬, CF3, NO2, CO2H, SO2H, 시아노, 하이드록시, 티올, 알킬티오, 알콕시, 아실, 할로겐, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 단 하나의 Y 치환체가 보여지지만, 1 초과 개의 Y, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Y는, 벤젠 고리 상에 존재할 수 있다.
다양한 구현예에서, 적어도 1종의 Y는 존재하고 알콕시 그룹이다. Y에 대한 예시적인 알콕시 그룹은, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시, n-부틸옥시, 이소-부틸옥시, 등을 포함한다. 일 구현예에서, Y는 메톡시이다.
다양한 구현예에서, X는 결합, ―(CH2)q―, ―(CH2)qCH=CH(CH2)r―, ―NH―, ―NHC(O)(CH2)q―, 및 그것의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있고, 여기서 q는 각 경우에 대해 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고, 그리고 여기서 r은 각 경우에 대해 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 구현예에서, X는 결합; ―NH―; ―NHC(O)(CH2)q―(여기서 q는 4, 6, 또는 8임); 또는 ―CH2CH=CH―이다. 일부 구현예에서, X는 결합이다.
일부 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 식 (III-1)의 화합물이다:
Figure pct00017
식 (III-1)의 화합물은 또한, 본 명세서에서 일명 ALB-185357이다. 다양한 구현예에서, 식 (V)의 구조는 식 (IIIb)의 화합물이다:
Figure pct00018
식 중, X는 링커 (예를 들면, L2)이고, 그리고 Y는 부재이거나 방향족 그룹에 대한 치환체이다. 일부 구현예에서, Y는 알킬, CF3, NO2, CO2H, SO2H, 시아노, 하이드록시, 티올, 알킬티오, 알콕시, 아실, 할로겐, 아미노, 알킬 아미노, 디알킬아미노, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 단 하나의 Y 치환체가 보여지지만, 1 초과 개의 Y, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Y는, 벤젠 고리 상에 존재할 수 있다.
다양한 구현예에서, 적어도 1종의 Y는 존재하고 알콕시 그룹이다. Y에 대한 예시적인 알콕시 그룹은, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부톡시, n-프로필옥시, 이소-프로필옥시, n-부틸옥시, 이소-부틸옥시, 등을 포함한다. 일 구현예에서, Y는 메톡시이다.
다양한 구현예에서, X는 결합, ―(CH2)q―, ―(CH2)qCH=CH(CH2)r―, ―NH―, ―NHC(O)(CH2)q―, 및 그것의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있고, 여기서 q는 각 경우에 대해 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고, 그리고 여기서 r은 각 경우에 대해 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이다. 일부 구현예에서, X는 결합; ―NH―; ―NHC(O)(CH2)q―(여기서 q는 4, 6, 또는 8임); 또는 ―CH2CH=CH―이다. 일 구현예에서 X는 결합이다.
일부 구현예에서, 식 (IIIb)의 화합물은 아래의 구조를 갖는 식 (IIIb-1)의 화합물이다:
Figure pct00019
식 (IIIb-1)의 화합물은 또한, 본 명세서에서 일명 ALB-188540이다.
본원에 개시된 화합물은 상업적으로 이용가능한 개시 물질로 시작하여 당해 분야의 숙련가에게 공지된 일반적인 합성 기술 및 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 화학물질은 예를 들면 Aldrich, Argonaut Technologies, VWR 및 Lancaster와 같은 회사로부터 구입할 수 있다. 크로마토그래피 용품 및 장비는 예를 들면 하기와 같은 회사로부터 구입할 수 있다: AnaLogix, Inc, Burlington, Wis.; Biotage AB, Charlottesville, Va.; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, N.J.; Teledyne Isco, Lincoln, Nebr.; VWR International, Bridgeport, N.J.; Varian Inc., Palo Alto, Calif., 및 Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, Del. Biotage, ISCO 및 Analogix 칼럼은 표준 크로마토그래피에서 사용된 미리 충전된 실리카겔 칼럼이다.
식 (IV)의 다양한 예시적인 화합물의 합성이 하기 반응식 I, II, III 및 IV에 나타나 있으며, 식 (V)의 일부 예시적인 화합물의 합성은 하기 반응식 V에 나타나 있다. 통상의 기술을 가진 숙련가가 식 (I)-(VI)의 화합물의 어느 것을 제조하기 위해 이들을 쉽게 조정할 수 있음에 유념한다. 반응식 I은, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 식 I의 화합물, 예를 들면, 표적 1a, 1b 및 1c에 대한 반응식을 나타낸다 (식 I-1a, 1b 및 1c). 반응식 II는, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 식 I의 화합물, 예를 들면, 표적 2에 대한 반응식을 나타낸다 (식 I-2). 표적 2는 도 8에 나타낸 En Vivo Pharma HDAC 저해제와 유사하다. 반응식 III은, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 식 I의 화합물, 예를 들면, 표적 3에 대한 반응식을 나타낸다 (식 I-3). 표적 3은 더 작은 아연-결합 모이어티를 갖는다. 반응식 IV는, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 식 II의 화합물, 예를 들면, 표적 4에 대한 반응식을 나타낸다 (식 II-1). 표적 4는 SAHA의 벤즈아미드 모이어티 및 TDZD-8의 벤질 모이어티를 조합한다. 반응식 V는, 본 발명의 다양한 구현예에 따라, 식 III의 화합물, 예를 들면, 표적 5에 대한 반응식을 나타낸다 (식 III-1). 표적 5은 하기 문헌에서 보고된 GSK3β 저해제의 유사체이며: Khanfar 등 (Discovery of novel GSK-3β inhibitors with potent in vitro and in vivo activities and excellent brain permeability using combined ligand- and structure-based virtual screening; J Med Chem. 2010 Dec 23;53(24):8534-45), 이는 완전히 제시된 것처럼 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다. 표적 5의 하이드록삼산 모이어티는 GSK3β 활성에 필요한 중추적인 H-결합에 관여할 뿐만 아니라 HDAC 저해를 위한 아연-결합 모이어티로서 제공될 수 있다.
표적 1a, 1b 및 1c
Figure pct00020
Figure pct00021
표적 2
Figure pct00022
Figure pct00023
표적 3
Figure pct00024
Figure pct00025
표적 4
Figure pct00026
Figure pct00027
표적 5
Figure pct00028
Figure pct00029
본원에서 논의된 바와 같이, 이중 저해제, HDAC 저해제 또는 GSK3β 저해제는 입자, 예컨대 자성 입자와 접합될 수 있다. 일부 구현예에서, 이중 저해제, HDAC 저해제 또는 GSK3β 저해제는 절단가능한 그룹을 포함하는 링커를 통해 입자에 연결될 수 있다. 예를 들면, 링커는 비-암 세포에서의 그의 절단 대비 암 세포 또는 종양에서 더 높은 속도로 절단가능한 그룹을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 비-암 세포에서의 그의 양 대비 암 세포 또는 종양에서 더 높은 양으로 존재하는 효소에 의해 절단가능한 그룹을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 비-암 세포에서의 그의 양 대비 암 세포 또는 종양에서 더 높은 양으로 존재하는 펩티다아제에 의해 절단되는 그룹을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 링커는 카텝신 G에 의해 절단된 절단가능한 그룹을 포함한다.
도 10-12 는 이중 저해제 (도 10), 또는 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제 중 각각 하나, 및 전구약물 모이어티, 예컨대 절단가능 효소 기질 및 나노입자를 갖는 예시적인 시스템의 성분을 보여준다. 예를 들면, 이중 저해제, 또는 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제 중 각각 하나는 펩티다아제 기질에 부착되고 (도 11), 이는 차례로, 자성 입자에 부착될 수 있다 (도 12). 자성 비히클에의 부착은 상기 제제를 종양으로 안내하는 것을 가능하게 한다. 종양이 고농도의 카텝신 G를 가지기 때문에, 저해제는 종양에서 방출된다.
비제한적인 예로서, 저해제 (예를 들면, 이중 저해제, 또는 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제 중 각각 하나)는 제조자에 권고되고/거나 당해 분야의 숙련가에 의해 공지된 프로토콜을 이용하여 절단가능한 효소 기질 (예를 들면, Santa Cruz Biotechnology로부터의 카텝신 G 기질 Suc-AAPF-pNA)에 부착될 수 있다. 비제한적인 예로서, 절단가능한 효소 기질 (예를 들면, Santa Cruz Biotechnology로부터의 카텝신 G 기질 Suc-AAPF-pNA)은 제조자에 권고되고/거나 당해 분야의 숙련가에 의해 공지된 프로토콜 (예를 들면, 유리 카복실 콘주게이션, 카보이미드 방법, 및 만니치 반응)을 이용하여 자성 입자 (예를 들면, Chemicell로부터의 siMAG)에 부착될 수 있다.
일반적으로, 입자는 임의의 형상 또는 형태, 예를 들면, 구형, 막대, 타원, 원통, 캡슐, 또는 디스크일 수 있고; 이들 입자는 망상 또는 응집물의 부분일 수 있다. 비제한적으로, 입자는 nm 내지 밀리미터의 임의의 크기를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 입자는 마이크로입자 또는 나노입자이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "마이크로입자"는 약 1 μm 내지 약 1000 μm의 입자 크기를 갖는 입자를 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "나노입자"는 약 0.1 nm 내지 약 1000 nm의 입자 크기를 갖는 입자를 의미한다. 일반적으로, 본원에 개시된 입자는 나노입자이고, 약 5 nm 내지 약 500 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 구현예에서, 입자는 약 75 nm 내지 약 500 nm, 약 25 nm 내지 약 250 nm, 약 50 nm 내지 약 150 nm, 약 75 nm 내지 약 125 nm, 약 50 nm 내지 약 500 nm, 약 75 nm 내지 약 200 nm, 약 100 내지 약 175 nm, 약 125 nm 내지 약 175 nm, 약 40 nm 내지 약 90 nm, 또는 약 50 nm 내지 약 80 nm의 평균 직경을 갖는다.
일부 구현예에서 나노입자는 약 1 um 미만의 직경, 예를 들면, 약 1 um 이하의 직경, 약 500 nm 이하의 직경, 약 400 nm 이하의 직경, 약 300 nm 이하의 직경, 약 200 nm 이하의 직경, 약 100 nm 이하의 직경, 약 50 nm 이하의 직경, 또는 약 10 nm 이하의 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서 나노입자는 하기의 직경을 가질 수 있다: 1 um 미만의 직경, 예를 들면, 1 um 이하의 직경, 500 nm 이하의 직경, 400 nm 이하의 직경, 300 nm 이하의 직경, 200 nm 이하의 직경, 100 nm 이하의 직경, 50 nm 이하의 직경, 또는 10 nm 이하의 직경. 일부 구현예에서, 조성물 내의 나노입자는 약 1 nm 내지 약 1 um의 직경, 예를 들면 약 1 nm 내지 약 500 nm의 직경, 약 1 nm 내지 약 200 nm의 직경, 약 10 nm 내지 약 200 nm의 직경, 약 100 nm 내지 약 200 nm의 직경, 또는 약 10 nm 내지 약 100 nm의 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물 내의 나노입자는 1 nm 내지 1 um의 직경, 예를 들면 1 nm 내지 500 nm의 직경, 1 nm 내지 200 nm의 직경, 10 nm 내지 200 nm의 직경, 100 nm 내지 200 nm의 직경, 또는 10 nm 내지 100 nm의 직경을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 나노입자는 특정 크기, 예를 들면 약 200 nm 미만의 직경이 되도록 선택될 수 있다. 특정한 크기 및/또는 크기 범위의 나노입자를 선택하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있고, 비-제한적인 예로서, 하기를 포함할 수 있다: 여과, 침강, 원심분리, 및/또는 크로마토그래피 방법, 예를 들면 SEC.
입자가 상기 표시된 "크기" 주위의 입자 크기의 분포를 일반적으로 나타낸다는 것이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "입자 크기"는 입자의 크기 분포의 방식, 즉, 크기 분포에서 가장 빈번하게 존재하는 값을 지칭한다. 입자 크기를 결정하기 위한 방법은, 예를 들면, 역학적 광 산란 (예컨대, 광상관관계 분광학, 레이저 회절, 저각 레이저 광 산란 (LALLS), 및 중각 레이저 광 산란 (MALLS)), 광 차폐 방법 (예컨대 쿨터 분석 방법), 또는 다른 기술 (예컨대 유동학, 및 광 또는 전자 현미경검사)에 의해, 숙련가에게 공지되어 있다.
일부 구현예에서, 입자는 실질적으로 구형일 수 있다. "실질적으로 구형"이라는 것이 의미하는 것은 입자 단면의 최장 수직 축 대 최단 수직 축의 길이의 비가 약 1.5 이하라는 것을 의미한다. 실질적으로 구형은 대칭선을 필요로 하지 않는다. 게다가, 입자는 입자의 전반적인 크기와 비교될 때 규모가 작고 여전히 실질적으로 구형인 표면 텍스처링(surface texturing), 예컨대 선 또는 톱니 또는 돌출부를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 입자의 최장축 및 최단축 사이의 길이의 비는 약 1.5 이하 이하, 약 1.45 이하, 약 1.4 이하, 약 1.35 이하, 약 1.30 이하, 약 1.25 이하, 약 1.20 이하, 약 1.15 이하, 약 1.1 이하이다. 이론에 구속되기를 바라지 않지만, 표면 접촉은 실질적으로 구형인 입자에서 최소화되며, 이는 보관시 입자의 바람직하지 않은 응집을 최소화한다. 많은 결정 또는 박편 (flake)은 이온성 또는 비-이온성 상호작용에 의해 응집이 일어날 수 있는 큰 표면 접촉 면적을 허용할 수 있는 편평한 표면을 가진다. 구형체는 훨씬 더 작은 면적에서의 접촉을 허용한다.
입자는, 예를 들면, 단분산되거나 다분산될 수 있고, 주어진 분산의 입자의 직경 변화는 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 입자는 실질적으로 동일한 입자 크기를 가질 수 있다. 상대적으로 큰 입자와 작은 입자 모두가 존재하는 광범위한 크기 분포를 갖는 입자는 더 작은 입자가 더 큰 입자 사이를 채우는 것을 가능하게 하며, 이로써 새로운 접촉 표면을 만든다. 광범위한 크기 분포는 응집을 결합하기 위한 많은 접촉 기회를 만듦으로써 더 큰 구형체를 야기할 수 있다. 본원에 기재된 입자는 좁은 크기 분포에 속하며, 이로써 접촉 응집을 위한 기회를 최소화한다. "좁은 크기 분포"가 의미하는 것은 5 이하의 작은 구형 입자의 90번째 백분위의 용적 직경 대 10번째 백분위의 용적 직경의 비를 갖는 입자 크기 분포이다. 일부 구현예에서, 작은 구형 입자의 90번째 백분위의 용적 직경 대 10번째 백분위의 용적 직경은 4.5 이하, 4 이하, 3.5 이하, 3 이하, 2.5 이하, 2 이하, 1.5 이하, 1.45 이하, 1.40 이하, 1.35 이하, 1.3 이하, 1.25 이하, 1.20 이하, 1.15 이하, 또는 1.1 이하이다.
기하학적 표준 편차 (GSD)가 또한 좁은 크기 분포를 가리키기 위해 사용될 수 있다. GSD 계산은 15.9% 및 84.1%의 백분율보다 낮은 누적으로 유효 컷오프 직경 (ECD)을 결정하는 것과 관련되었다. GSD는 84.17% 미만의 ECD 대 15.9% 미만의 ECD의 비의 제곱근이다. GSD는 GSD<2.5일 때 좁은 크기 분포를 갖는다. 일부 구현예에서, GSD는 2 미만, 1.75 미만, 또는 1.5 미만이다. 일 구현예에서, GSD는 1.8 미만이다.
다양한 구현예에서, 입자는 자성 물질을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "자성 물질"은 자기장에 의해 영향을 받는 물질 또는 성분을 지칭하며, 즉 상기 물질의 상대적 투과성 (μr)은 1보다 더 크다. 그러한 자성 물질은 강자성, 반자성, 상자성, 및 초상자성으로 불리는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어에 주어진 종래의 이해와 마찬가지로, 초상자성체는 외부에서 적용된 자기장에 있을 때에만 자성 특성을 나타내고, 그렇지 않으면 본질적으로 자성 특성을 나타내지 않으며; 그것의 총 자성은 별도로 간주된 개별적인 입자의 자성의 합보다 더 크다. 만약 자성 물질의 입자 크기가 충분히 작으면, 자성 물질은 아마도 초상자성일 것이다. 자성 물질을 포함하는 입자의 자성 특성은 자성 물질의 포화 자화, 크기, 및 농도, 뿐만 아니라 외부 자기장의 강도에 의해 크게 영향을 받는다.
자성 물질은 매트릭스 내로 혼입될 때 자성 특성을 나타내는 임의의 분자, 조성물, 입자, 또는 물질일 수 있다. 자성 물질은 원자 번호 21-29, 42, 44, 및 57-70을 갖는 원소의 군으로부터 선택될 수 있고, 원자 번호 24-29 또는 62-69를 갖는 원소가 특히 바람직하다. 바람직하게는, 자성 물질은 하기를 비제한적으로 포함하는 군으로부터 선택된다: 희토금속 (예컨대 가돌리늄, 테르븀, 디스프로슘, 홀뮴, 에르븀 및 유로퓸), 일시적 금속 (예컨대 철, 니켈, 코발트, 마그네슘 크로뮴 및 구리), 귀금속 (예컨대 로듐, 팔라듐), 그것의 옥사이드, 조성물, 조합, 고체 분산물, 및 합금.
일부 구현예에서, 자성 물질은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 마그헤마이트 (Fe2O3), 마그네타이트 (Fe3O4), 스트론튬 페라이트, 사마륨-코발트, 네오디뮴-철-붕소 (NIB), 로데스톤, 파이르호타이트, BaFe12O19, 알니코 자석 합금, 데카메틸메탈로센과 7,7,8,8-테트라시아노-p-퀴노디메탄 (TCNQ) 또는 테트라시아노에테나이드 (TCNE) (예컨대 [Fe(Cp*)2]+[TCNE]-, [Fe(Cp*)2]+[TCNQ]-, [Cr(Cp*)2]+[TCNE]-, [Cr(Cp*)2]+[TCNQ]-, [Mn(Cp*)2]+[TCNE]-, 및 [Mn(Cp*)2]+[TCNQ]-)과의 이동 염, 헥실암모늄 트리클로로큐프레이트(II) (CuCl3(C6H11NH3), Fe 기반 비정질 자성 분말, 및 이들의 조합.
일부 구현예에서, 입자를 포함하는 자성 물질은 자성 나노입자이다. 자성 나노입자는 자기장을 사용하여 조작될 수 있는 나노입자의 부류이다. 그와 같은 입자는 통상적으로 자성 원소 예컨대 철, 니켈 및 코발트 및 그것의 화합물로 구성된다. 자성 나노입자는 잘 알려져있고 그것의 합성 방법은 하기 예의 당해 기술에서 기재되어 있다: U.S. 특허 No. 6,878,445; 번호 5,543,158; 번호 5,578,325; 번호 6,676,729; 번호 6,045,925 및 번호 7,462,446, 및 U.S. 특허 Pub. No. 2005/0025971; 번호 2005/0200438; 번호 2005/0201941; 번호 2005/0271745; 번호 2006/0228551; 번호 2006/0233712; 번호 2007/01666232 및 번호 2007/0264199(이들 모두의 내용은그 전체가 참고로 본 명세서에 편입되어 있음).
일부 구현예에서, 입자는 하기 예로부터 이용가능한 siMAG 자성 비드이다: chemicell GmbH (Berlin, Germany). 아민 작용화된 및 카복실 작용화된 SiMAG 비드 둘 모두가 이용가능하다. 따라서, 아민 또는 카복실 그룹을 이용하는 커플링의 임의의 방법은 이중 억제제, HDAC 저해제 또는 GSK3β 저해제를 siMAG 비드에 접합시키기 위해 사용될 수 있다. 예들 들면, 카보디이미드 기반 커플링 반응은 아민 작용화된 및 카복실 작용화된 siMAG 비드 둘 모두에 대해 사용될 수 있다. 만니치 반응은 아민 작용화된 siMAG 비드에 대해 사용될 수 있다.
치료 방법
다양한 구현예에서, 본 발명은 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 하기로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 포함한다: 치료적 유효량의 이중 억제제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나, 그 병태의 진행을 지연시키는 것.
다양한 구현예에서, 본 방법은 추가로, 1종 이상의 추가의 암 요법에 의한 투여 또는 치료를 포함한다. 항암 요법의 예는, 비제한적으로, 수술, 방사선 요법 (방사선요법), 생물요법, 면역요법, 화학요법, 또는 이들 요법의 조합을 포함한다. 또한, 세포독성 약물, 항-혈관신생 및 항-증식성 제제는 이중 억제제와 함께 사용될 수 있다.
병용 요법 레지멘이 적용되는 구현예들에서, 이중 억제제 및 1종 이상의 항암 치료제 본원에서 기재된 바와 같이는 치료적으로 유효한 또는 상승작용 양으로 투여된다. 병용 요법을 포함하는 그와 같은 구현예에서 사용된 바와 같이, 치료적으로 유효한 양은, 이중 억제제 및 1종 이상의 다른 항암 치료제의 공-투여는 본원에서 기재된 바와 같은 암의 감소 또는 저해를 야기하는 양이다. "치료적으로 상승작용 양"은 특정한 암과 관련된 병태 또는 증상을 상승작용으로 또는 유의미하게 감소 또는 제거하는데 필요한, 이중 억제제 및 1종 이상의 다른 항암 치료제의 양이다.
일부 구현예에서, 이중 억제제 및 1종 이상의 다른 항암 치료제는 종양, 휴면기 종양, 또는 미세전이의 발생 또는 재발을 감소 또는 제거하는데 충분한 양으로 그리고 시간 동안 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이중 억제제 및 1종 이상의 다른 치료제는 종양의 재발의 가능성을 예방 또는 감소시키기 위해 유지 요법으로서 투여될 수 있다.
비제한적으로, 이중 억제제 및 1종 이상의 다른 항암 치료제는 별개의 조성물 내에 또는 동일한 조성물 내에 제공될 수 있다. 게다가, 이중 억제제 및 1종 이상의 다른 항암 치료제는 동반하여 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 이중 억제제는 1종 이상의 다른 항암 치료제의 투여 전, 동안 또는 그 후에 투여된다.
다양한 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: 화학치료제를 상기 대상체에게 투여함. 일부 구현예에서, 이중 억제제 및 화학치료제는 하나의 조성물 내에 제공된다. 다른 구현예에서, 이중 억제제 및 화학치료제는 별개의 조성물 내에 제공된다. 다양한 구현예에서, 이중 억제제 및 화학치료제는 동반하여 또는 순차적으로 투여된다. 특정 구현예에서, 이중 억제제는 화학 치료제의 투여 전, 동안 또는 후에 투여된다.
당해 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 화학치료제 또는 다른 항암제의 적절한 용량은 일반적으로 임상 요법이 이미 이용된 대략적인 양일 것이고, 예를 들면, 여기서 화학치료제는 단독으로 또는 다른 화학치료제와 함께 투여된다. 복용량의 변화는 치료될 병태에 따라 생길 것 같다. 치료를 투여하는 의사는 개별적인 대상체에 대한 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다.
상기 치료적 레지멘에 추가하여, 대상체는 방사선 요법이 적용될 수 있다.
또 추가의 구현예에서, 이중 억제제는 절단가능 효소 기질에 부착되고 절단가능 효소 기질은 자성 입자에 부착된다. 일 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 암 또는 종양에서 풍부한 효소의 기질이다. 또 다른 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제의 기질이다. 특정 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 카텝신 G의 기질이다. 다양한 구현예에서, 본 방법은 추가로, 상기 이중 억제제를 암 또는 종양으로 안내하기 위해 자기장을 사용하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 이중 억제제는 식 IV, 식 V, 식 VI, 또는 식 VII의 화합물이다. 다양한 구현예에서, 이중 억제제는 식 I, 식 II, 식 III, IIIb, 식 I-1, 식 I-1a, 식 I-1b, 식 I-1c, 식 I-2, 식 I-3, 식 II-1, 식 III-1, 식 IIIb-1, 또는 이들의 조합의 화합물이다.
본 발명에 따른, 이중 억제제는 적절한 투여 방식, 예를 들면, 제조자에 의해 권고된 투여 방식을 사용하영 투여될 수 있다. 본 발명에 따른, 다양한 경로는 청구된 방법의 이중 억제제를 투여하기 위해 이용될 수 있고, 상기 경로는 비제한적으로 에어로졸, 코, 경구, 경점막, 경피, 비경구, 매몰식 펌프, 계속되는 주입, 국소 적용, 캡슐 및/또는 주사를 포함한다. 다양한 구현예에서, 이중 억제제는 국소로, 혈관내로, 정맥내로, 동맥내로, 종양내로, 근육내로, 피하로, 복강내로, 비강내로, 또는 경구로 투여된다.
유효량의 이중 억제제의 전형적인 복용량은 공지된 치료적 화합물이 사용되고 또한 세포에서의 시험관내 반응 또는 동물 모델에서의 생체내 반응에 의해 숙련가에 의해 나타낸 바와 같이 제조자에 의해 권고된 범위일 수 있다. 그와 같은 복용량은 전형적으로 관련된 생물학적 활성을 잃지 않으면서 농도 또는 양의 최대 약 자릿수까지 감소될 수 있다. 실제 복용량은 예들 들면, 관련된 배양 세포 또는 조직배양된 조직 샘플의 시험관내 반응성, 또는 적절한 동물 모델에서 관측된 반응을 기반으로 한 의사의 판단, 환자의 병태, 및 치료 방법의 유효성에 의존할 수 있다. 다양한 구현예에서, 이중 억제제는 유효량의 이중 억제제를 상기 대상체에게 투여하기 위해 투여된 1일 1회 (SID/QD), 2회/1일 (BID), 3회/1일 (TID), 4회/1일 (QID), 또는 그 초과로 투여될 수 있고, 여기서 상기 유효한 양은 본 명세서에 기재된 용량의 임의의 하나 이상이다.
일부 구현예에서, 이중 억제제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 다른 구현예에서, 이중 억제제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 다양한 구현예에서, 이중 억제제는 약 1-3 회 / 1일, 1-7 회 / 1 주, 또는 1-9 회 / 1 개월로 투여된다. 다양한 구현예에서, 이중 억제제는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, 이중 억제제는 1회, 2회, 또는 3회 또는 그 초과로 투여된다.
다양한 구현예에서, 유효량의 이중 억제제는 하기 중 임의의 하나 이상이다: 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μM, 또는 이들의 조합.
다양한 구현예에서, 유효량의 이중 억제제는 하기 중 임의의 하나 이상이다: 약 0.01 내지 0.05 μg/kg/1일, 0.05-0.1 μg/kg/1일, 0.1 내지 0.5μg/kg/1일, 0.5 내지 5 μg/kg/1일, 5 내지 10 μg/kg/1일, 10 내지 20 μg/kg/1일, 20 내지 50 μg/kg/1일, 50 내지 100 μg/kg/1일, 100 내지 150 μg/kg/1일, 150 내지 200 μg/kg/1일, 200 내지 250 μg/kg/1일, 250 내지 300 μg/kg/1일, 300 내지 350 μg/kg/1일, 350 내지 400 μg/kg/1일, 400 내지 500 μg/kg/1일, 500 내지 600 μg/kg/1일, 600 내지 700μg/kg/1일, 700 내지 800μg/kg/1일, 800 내지 900μg/kg/1일, 900 내지 1000 μg/kg/1일, 0.01 내지 0.05mg/kg/1일, 0.05-0.1mg/kg/1일, 0.1 내지 0.5mg/kg/1일, 0.5 내지 1 mg/kg/1일, 1 내지 5 mg/kg/1일, 5 내지 10 mg/kg/1일, 10 내지 15 mg/kg/1일, 15 내지 20 mg/kg/1일, 20 내지 50 mg/kg/1일, 50 내지 100 mg/kg/1일, 100 내지 200 mg/kg/1일, 200 내지 300 mg/kg/1일, 300 내지 400 mg/kg/1일, 400 내지 500 mg/kg/1일, 500 내지 600 mg/kg/1일, 600 내지 700mg/kg/1일, 700 내지 800mg/kg/1일, 800 내지 900mg/kg/1일, 900 내지 1000 mg/kg/1일, 또는 이들의 조합. 여기서, "μg/kg/1일" 또는 "mg/kg/1일"은 g 또는 mg / 대상체의 체중 kg / 1일을 의미한다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 방법을 제공한다. 본 방법은 하기로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 포함한다: 치료적 유효량의 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나, 그 병태의 진행을 지연시키는 것을 포함하는, 방법.
일부 구현예에서, HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제는 하나의 조성물 내에 제공된다. 다른 구현예에서, HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제는 별개의 조성물 내에 제공된다. 다양한 구현예에서, HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제는 동반하여 또는 순차적으로 투여된다. 특정 구현예에서, HDAC 저해제는 상기 GSK3β 저해제의 투여 전, 동안 또는 후에 투여된다.
다양한 구현예에서, 본 방법은 추가로, HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제의 투여에 추가하여 1종 이상의 추가의 암 요법에 의한 투여 또는 치료를 포함한다. 병용 요법 레지멘이 적용되는 구현예들에서, 본원에서 기재된 바와 같은 HDAC 저해제, GSK3β 저해제 및 1종 이상의 항암 치료제는 치료적으로 유효한 또는 상승작용 양으로 투여된다. 병용 요법을 포함하는 그와 같은 구현예에서 사용된 바와 같이, 치료적으로 유효한 양은, HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제 및 1종 이상의 다른 항암 치료제의 공-투여는 본원에서 기재된 바와 같은 암의 감소 또는 저해를 야기하는 양이다. 이러한 맥락에서, "치료적으로 상승작용 양"은 특정한 암과 관련된 병태 또는 증상을 상승작용으로 또는 유의미하게 감소 또는 제거하는데 필요한 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제 및 1종 이상의 다른 항암 치료제의 양이다.
일부 구현예에서, HDAC 저해제, GSK3β 저해제 및 1종 이상의 다른 항암 치료제는 종양, 휴면기 종양, 또는 미세전이의 발생 또는 재발을 감소 또는 제거하는데 충분한 양으로 그리고 시간 동안 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, HDAC 저해제, GSK3β 저해제 및 1종 이상의 다른 치료제는 종양의 재발의 가능성을 예방 또는 감소시키기 위해 유지 요법으로서 투여될 수 있다.
비제한적으로, HDAC 저해제 또는 GSK3β 저해제 중 적어도 하나 및 1종 이상의 다른 항암 치료제는 별개의 조성물 내에 또는 동일한 조성물 내에 제공될 수 있다. 게다가, 이중 억제제 및 1종 이상의 다른 항암 치료제는 동반하여 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 이중 억제제는 1종 이상의 다른 항암 치료제의 투여 전, 동안 또는 그 후에 투여된다.
일부 구현예에서, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 중 적어도 하나는 추가의 항암 치료제로서 동일한 조성물 내에 제공된다. 일부 구현예에서, HDAC 저해제, GSK3β 저해제 및 추가의 항암 치료제는 하나의 조성물 내에 제공된다. 다른 구현예에서, HDAC 저해제, GSK3β 저해제 및 부가 항암 치료제는 별개의 조성물 내에 제공된다. 다양한 구현예에서, HDAC 저해제, GSK3β 및 추가의 항암 치료제는 동반하여 또는 순차적으로 투여된다. 특정 구현예에서, HDAC 저해제 또는 GSK3β 저해제 중 적어도 하나는 추가의 항암 치료제의 투여 전, 동안 또는 그 후에 투여된다.
다양한 구현예에서, 본 방법은 추가로, 하기를 포함한다: HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제에 추가하여 화학치료제를 상기 대상체에게 투여함. 일부 구현예에서, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 중 적어도 하나는 추가의 화학치료제로서 동일한 조성물 내에 제공된다. 일부 구현예에서, HDAC 저해제, GSK3β 저해제 및 추가의 화학치료제는 하나의 조성물 내에 제공된다. 다른 구현예에서, HDAC 저해제, GSK3β 저해제 및 화학치료제는 별개의 조성물 내에 제공된다. 다양한 구현예에서, HDAC 저해제, GSK3β 및 화학치료제는 동반하여 또는 순차적으로 투여된다. 특정 구현예에서, HDAC 저해제 또는 GSK3β 저해제 중 적어도 하나는 화학 치료제의 투여 전, 동안 또는 후에 투여된다.
HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제의 투여에 추가하여, 대상체는 방사선 요법이 적용될 수 있다.
또 추가의 구현예에서, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제는 절단가능 효소 기질에 부착되고 절단가능 효소 기질은 자성 입자에 부착된다. 일 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 암 또는 종양에서 풍부한 효소의 기질이다. 또 다른 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제의 기질이다. 특정 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 카텝신 G의 기질이다. 다양한 구현예에서, 본 방법은 추가로, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제를 암 또는 종양에 안내하기 위해 자기장을 사용하는 것을 포함한다.
다양한 구현예에서, HDAC 저해제는 SAHA, TSA, TPX, MS-275, 발프로산, 또는 CHAP31, 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 또는 이들의 조합이다. 다양한 구현예에서, GSK3β 저해제는 SB216763, TDZD-8, 또는 티데글루십 (NP-12), 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 또는 이들의 조합이다.
본 발명에 따른, HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제는 적절한 투여 방식, 예를 들면, 각각의 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제에 대해 제조자에 의해 권고된 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른, 다양한 경로는 에어로졸, 코, 경구, 경점막, 경피, 비경구, 매몰식 펌프, 계속되는 주입, 국소 적용, 캡슐 및/또는 주사를 비제한적으로 포함하는 청구된 방법의 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제를 투여하기 위해 이용될 수 있다. 다양한 구현예에서, HDAC 저해제는 국소로, 혈관내로, 정맥내로, 동맥내로, 종양내로, 근육내로, 피하로, 복강내로, 비강내로, 또는 경구로 투여된다. 다양한 구현예에서, GSK3β 저해제는 국소로, 혈관내로, 정맥내로, 동맥내로, 종양내로, 근육내로, 피하로, 복강내로, 비강내로, 또는 경구로 투여된다.
유효량의 HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제의 전형적인 복용량은 공지된 치료적 화합물을 사용하하거나 세포에서의 시험관내 반응 또는 동물 모델에서의 생체내 반응에 의해 숙련가에 나타낸 바와 같이 제조자에 의해 권고된 범위일 수 있다. 그와 같은 복용량은 전형적으로 관련된 생물학적 활성을 잃지 않으면서 농도 또는 양의 최대 약 자릿수까지 감소될 수 있다. 실제 복용량은 예들 들면, 관련된 배양 세포 또는 조직배양된 조직 샘플의 시험관내 반응성, 또는 적절한 동물 모델에서 관측된 반응을 기반으로 한 의사의 판단, 환자의 병태, 및 치료 방법의 유효성에 의존할 수 있다. 다양한 구현예에서, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제는 유효량의 HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제를 상기 대상체에게 투여하기 위해 1일 1회 (SID/QD), 2회/1일 (BID), 3회/1일 (TID), 4회/1일 (QID), 또는 그 초과 투여될 수 있고, 여기서 상기 유효한 양은 본 명세서에 기재된 용량의 임의의 하나 이상이다.
다양한 구현예에서, HDAC 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 다양한 구현예에서, HDAC 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 다양한 구현예에서, HDAC 저해제는 약 1-3 회 / 1일, 1-7 회 / 1 주, 또는 1-9 회 / 1 개월로 투여된다. 다양한 구현예에서, HDAC 저해제는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, HDAC 저해제는 1회, 2회, 또는 3회 또는 그 초과로 투여된다. 일 구현예에서, HDAC 저해제는 SAHA, 또는 SAHA의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염이다.
일부 구현예에서, GSK3β 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 다른 구현예에서, GSK3β 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여된다. 다양한 구현예에서, GSK3β 저해제는 약 1-3 회 / 1일, 1-7 회 / 1 주, 또는 1-9 회 / 1 개월로 투여된다. 다양한 구현예에서, GSK3β 저해제는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, GSK3β 저해제는 1회, 2회, 또는 3회 또는 그 초과로 투여된다. 일 구현예에서, GSK3β 저해제는 TDZD-8, 또는 TDZD-8의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염이다. 또 다른 구현예에서, GSK3β 저해제는 티데글루십, 또는 티데글루십의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염이다.
다양한 구현예에서, 유효량의 HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μM, 또는 이들의 조합 중 임의의 하나 이상이다.
다양한 구현예에서, 유효량의 HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제는 하기 중 임의의 하나 이상이다: 약 0.01 내지 0.05 μg/kg/1일, 0.05-0.1 μg/kg/1일, 0.1 내지 0.5 μg/kg/1일, 0.5 내지 5 μg/kg/1일, 5 내지 10 μg/kg/1일, 10 내지 20 μg/kg/1일, 20 내지 50 μg/kg/1일, 50 내지 100 μg/kg/1일, 100 내지 150 μg/kg/1일, 150 내지 200 μg/kg/1일, 200 내지 250 μg/kg/1일, 250 내지 300 μg/kg/1일, 300 내지 350 μg/kg/1일, 350 내지 400 μg/kg/1일, 400 내지 500 μg/kg/1일, 500 내지 600 μg/kg/1일, 600 내지 700g/kg/1일, 700 내지 800g/kg/1일, 800 내지 900g/kg/1일, 900 내지 1000 μg/kg/1일, 0.01 내지 0.05mg/kg/1일, 0.05-0.1mg/kg/1일, 0.1 내지 0.5mg/kg/1일, 0.5 내지 1 mg/kg/1일, 1 내지 5 mg/kg/1일, 5 내지 10 mg/kg/1일, 10 내지 15 mg/kg/1일, 15 내지 20 mg/kg/1일, 20 내지 50 mg/kg/1일, 50 내지 100 mg/kg/1일, 100 내지 200 mg/kg/1일, 200 내지 300 mg/kg/1일, 300 내지 400 mg/kg/1일, 400 내지 500 mg/kg/1일, 500 내지 600 mg/kg/1일, 600 내지 700mg/kg/1일, 700 내지 800mg/kg/1일, 800 내지 900mg/kg/1일, 900 내지 1000 mg/kg/1일, 또는 이들의 조합. 여기서, "μg/kg/1일" 또는 "mg/kg/1일"은 μg 또는 mg / 대상체의 체중 kg / 1일을 의미한다.
다양한 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간, 원숭이, 유인원, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 돼지, 토끼, 마우스 및 랫트를 비제한적으로 포함하는 포유동물 대상체이다.
다양한 구현예에서, 병태는 암 또는 종양이다. 일부 구현예에서, 병태는 췌장암이다. 일부 구현예에서, 이중 억제제, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제는 병태의 예방 단계에서 투여될 수 있다 (즉, 대상체가 병태를 발달시키지 않았지만, 병태를 발달시킬 것 같거나 그 과정에 있을 때). 다른 구현예에서, 이중 억제제, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제는 병태의 치료 단계 (즉, 대상체가 이미 병태를 발달시켰을 때) 에서 투여될 수 있다. 비제한적인 예로서, 표적 병태는 췌장암이다. 이러한 예시적인 상황에서, 환자는, 환자가 아직 췌장암을 발달시키지 않았거나, 췌장암을 발달시킬 것 같거나, 췌장암을 발달시키는 과정에 있거나, 이미 발달된 췌장암을 발달시켰을 때, 본 명세서에서 기재된 방법으로 치료될 수 있다.
약제학적 조성물
다양한 구현예에서, 본 발명은 HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 그것을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른, 본 조성물은 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키기 위해 사용될 수 있다.
다양한 구현예에서, 이중 억제제는 식 I, 식 II, 식 III, 식 I-1, 식 I-1a, 식 I-1b, 식 I-1c, 식 I-2, 식 I-3, 식 II-1, 식 III-1, 식 IIIb, 식 IIIb-1, 식 IV, 식 V, 식 VI, 식 VII, 또는 이들의 조합의 화합물이다. 일부 구현예에서, 본 조성물 중 이중 억제제는 하기 예의 이중 억제제 mg / 대상체의 체중 킬로그램으로 제공된다: 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합. 다른 구현예에서, 본 조성물 중 이중 억제제는 하기 예의 이중 억제제 μg / 대상체의 체중 킬로그램으로 제공된다: 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합.
다양한 추가 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 절단가능 효소 기질 및 자성 입자를 포함하고, 여기서 상기 이중 억제제는 절단가능 효소 기질에 부착되고 절단가능 효소 기질은 자성 입자에 부착된다. 일 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 암 또는 종양에서 풍부한 효소의 기질이다. 또 다른 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제의 기질이다. 특정 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 카텝신 G의 기질이다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 그것을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른, 본 조성물은 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키기 위해 사용될 수 있다.
다양한 구현예에서, HDAC 저해제는 SAHA, TSA, TPX, MS-275, 발프로산, 또는 CHAP31, 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 본 조성물 중 HDAC 저해제는 하기 예의 HDAC 저해제 mg / 대상체의 체중 킬로그램으로 제공된다: 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합. 다른 구현예에서, 본 조성물 중 HDAC 저해제는 하기 예의 HDAC 저해제 μg / 대상체의 체중 킬로그램으로 제공된다: 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합.
다양한 구현예에서, GSK3β 저해제는 SB216763, TDZD-8, 또는 티데글루십 (NP-12), 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 본 조성물 중 GSK3β 저해제는 하기 예의 GSK3β 저해제 mg / 대상체의 체중 킬로그램으로 제공된다: 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합. 다른 구현예에서, 본 조성물 중 GSK3β 저해제는 하기 예의 GSK3β 저해제 μg / 대상체의 체중 킬로그램으로 제공된다: 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합.
다양한 추가 구현예에서, 본 조성물은 추가로, 절단가능 효소 기질 및 자성 입자를 포함하고, 여기서 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 절단가능 효소 기질에 부착되고 절단가능 효소 기질은 자성 입자에 부착된다. 일 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 암 또는 종양에서 풍부한 효소의 기질이다. 또 다른 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제의 기질이다. 특정 구현예에서, 절단가능 효소 기질은 카텝신 G의 기질이다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 기재된 다양한 조성물은 화학치료제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 화학치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 악티노마이신, 알리트레티노인, 모든-트랜스 레티노산, 아자시티딘, 아자티오프린, 베바시주맙, 벡사토텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 카보플라틴, 카페시타빈, 세툭시맙, 시스플라틴, 클로르암부실, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에토포시드, 플루오로우라실, 게피티닙, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이마티닙, 이필리무맙, 이리노테칸, 메클로레타민, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파니투맙, 페메트렉세드, 리툭시맙, 타플루포시드, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 트레티노인, 발루비신, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스태트, 로미뎁신, 5-플루오로우라실 (5-FU), 6-머캅토퓨린 (6-MP), 클라드리빈, 클로파라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 펜토스타틴, 미토마이신, 익사베필론, 에스트라무스틴, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 및 이들의 임의의 조합.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 포유동물 또는 인간에게 투여된다. 바람직한 약제학적 조성물은 포유동물 또는 인간에게 투여될 때 최소 독성을 또한 나타낼 것이다. 다양한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 국소, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 종양내, 근육내, 피하, 복강내, 비강내 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
다양한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 투여 경로를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. "투여 경로"는 당해 기술에서 공지된 임의의 투여 경로를 의미할 수 있고, 그 경로는 에어로졸, 코, 경구, 경점막, 경피, 비경구, 장의, 국소 또는 국부를 비제한적으로 포함한다. "비경구"는 주사와 일반적으로 관련된 투여 경로를 의미하고, 그 경로는 안와내, 주입, 동맥내, 관절내, 심장내, 진피내, 근육내, 복강내, 폐내, 척수내, 흉골내, 척추강내, 자궁내, 정맥내, 지주막하, 피막밑, 피하, 경점막, 또는 경기관을 포함한다. 비경구 경로를 통해, 본 조성물은 주입 또는 주사용으로, 또는 동결건조된 분말로서 용액 또는 서스펜션의 형태일 수 있다. 장의 경로를 통해, 약제학적 조성물은 정제, 겔 캡슐, 당-코팅된 정제, 시럽, 서스펜션, 용액, 분말, 과립, 에멀젼, 마이크로구형체 또는 나노구형체 또는 조절 방출을 허용하는 지질 소포 또는 폴리머 소포의 형태일 수 있다. 국소 경로를 통해, 약제학적 조성물은 에어로졸, 로션, 크림, 겔, 연고, 서스펜션, 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 이들 투여 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 치료적으로 유효한 양으로 전달될 수 있다. 정확한 치료적으로 유효한 양은 주어진 대상체에서 치료의 효능에 관하여 가장 유효한 결과를 산출한 조성물의 양이다. 이러한 양은 치료적 화합물의 특징 (활성, 약동학, 약력학, 및 생체이용률 포함), 대상체의 생리적 조건 (연령, 성별, 질환 유형 및 단계, 일반적인 신체 조건, 주어진 복용량에 대한 반응성, 및 약물의 유형 포함), 제형 중 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 담체의 본성, 및 투여 경로를 비제한적으로 포함하는 다양한 인자에 따라 변할 것이다. 임상 및 약리적 기술에서의 숙련가는 예를 들면, 화합물의 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하고 따라서 복용량을 조정하여 일상적인 실험과정을 통해 치료적으로 유효한 양을 결정할 것이다. 추가의 안내에 대해 하기를 참고한다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).
다양한 구현예에서, 본 조성물은 1-3 회 / 1일, 1-7 회 / 1 주, 또는 1-9 회 / 1 개월 투여된다. 다양한 구현예에서, 본 조성물은 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여된다. 다양한 구현예에서, 본 조성물은 유효량의 이중 억제제, HDAC 저해제, 및/또는 GSK3β 저해제를 상기 대상체에게 투여하기 위해 1일 1회 (SID/QD), 2회/1일 (BID), 3회/1일 (TID), 4회/1일 (QID), 또는 그 초과 투여될 수 있고, 여기서 유효한 양은 본 명세서에 기재된 용량 중 임의의 하나 이상이다.
다양한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전한, 비독성, 및 요망되는 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하고 수의적 용도 뿐만 아니라 인간 약제학적 용도에 대해 허용가능한 부형체를 포함한다. 그와 같은 부형제는 고체, 액체, 반고체, 또는, 에어로졸 조성물의 경우에는, 가스성일 수 있다. 부형제의 예는 비제한적으로 하기를 포함한다: 전분, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 항산화제, 가소제, 겔화제, 증점제, 경화제, 유착제, 현탁화제, 계면활성제, 휴멕턴트, 담체, 안정제, 및 이들의 조합.
다양한 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. "약제학적으로 허용가능한 담체"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 관심 화합물을 보유하거나 신체의 하나의 조직, 장기, 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 조직, 장기, 또는 부분으로 상기 화합물을 수송하는데 관련되는 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클을 의미한다. 예들 들면, 담체는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질, 또는 이들의 조합일 수 있다. 담체의 각 성분은 제형의 다른 성분과 양립가능해야 한다는 점에서 "약제학적으로 허용가능해야한다". 접촉할 수 있는 임의의 조직 또는 기관과 접촉해서 사용하기에 적합해야 하고, 이것은 독성, 자극, 알러지성 반응, 면역원성, 또는 그것의 치료적 이점보다 과도하게 더 큰 임의의 다른 합병증의 위험을 보유해서는 안 된다는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 캡슐화되고, 정제로 만들거나 경구 투여용 에멀젼 또는 시럽으로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체는 부가되어 조성물을 개선하거나 안전시키거나 조성물의 제조를 촉진할 수 있다. 액체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 글리세린, 염수, 알코올 및 물을 포함한다. 고형 담체는 전분, 락토오스, 황산칼슘, 디히드레이트, 백토, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 탈크, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴을 포함한다. 담체는 지속 방출 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를, 단독으로 또는 왁스와 함께 또한 포함할 수 있다.
약제학적 제제는 분말 형태에 대해 건조 밀링, 혼합, 및 블렌딩; 필요할 때, 정제 형태에 대해 밀링, 혼합, 과립화, 및 압축; 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태에 대해 밀링, 혼합 및 충전을 수반하는 조제실의 종래의 기술에 따라 만들어진다. 액체 담체가 사용될 때, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 또는 수성 또는 비-수성 서스펜션의 형태일 것이다. 그와 같은 액체 제형은 직접적으로 p.o. 투여될 수 있거나 연질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
환자에의 투여 전에, 제형제는 조성물에 부가될 수 있다. 액체 제형이 바람직할 수 있다. 예들 들면, 이들 제형제는 오일, 폴리머, 비타민, 탄수화물, 아미노산, 염, 버퍼, 알부민, 계면활성제, 팽화제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
탄수화물 제형제는 당 또는 당 알코올 예컨대 모노사카라이드, 디사카라이드, 또는 다당류, 또는 수용성 글루칸을 포함한다. 사카라이드 또는 글루칸은 푸룩토오스, 덱스트로오스, 락토오스, 글루코오스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 말토오스, 수크로오스, 덱스트란, 풀루란, 덱스트린, 알파 및 베타 사이클로덱스트린, 가용성 전분, 하이드록시에틸 전분 및 카복시메틸셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. "당 알코올"는-OH 그룹을 갖는 C4 내지 C8개의 탄화수소로서 정의되고 갈락티톨, 이노시톨, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 글리세롤, 및 아라비톨을 포함한다. 상기에서 언급된 이들 당류 또는 당 알코올은 개별적으로 또는 함께 사용될 수 있다. 당 또는 당 알코올이 수성 제제에서 가용성인 한, 사용된 양에 대한 한정은 없다. 일 구현예에서, 당 또는 당 알코올 농도는 1.0 w/v % 내지 7.0 w/v %, 더 바람직하게는 2.0 내지 6.0 w/v %이다.
아미노산 제형제는 좌선성 (L) 형태의 카르니틴, 아르기닌, 및 베타인을 포함하고; 그러나, 다른 산이 부가될 수 있다.
폴리머 제형제는 평균 분자량 2,000 내지 3,000을 갖는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 또는 평균 분자량 3,000 내지 5,000을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
동결건조 전 또는 재구성 후 용액 중 pH 변화를 최소화하기 위해 조성물 중 버퍼를 사용하는 것이 또한 바람직하다. 대두분의 임의의 생리적 버퍼가 사용될 수 있고, 비제한적으로 시트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 및 글루타메이트 버퍼 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 농도는 0.01 내지 0.3 몰이다. 제형에 부가될 수 있는 계면활성제는 하기에서 보여진다: EP 번호 270,799 및 268,110.
순환 반감기를 증가시키는 또 다른 약물 전달 시스템은 리포좀이다. 리포좀 전달 시스템을 제조하는 방법은 하기에서 논의되어 있다: Gabizon 등, Cancer Research (1982) 42:4734; Cafiso, Biochem Biophys Acta (1981) 649:129; 및 Szoka, Ann Rev Biophys Eng (1980) 9:467. 다른 약물 전달 시스템은 당해 기술에 공지되어 있고 예를 들면, 하기에서 기재되어 있다: Poznansky 등, DRUG DELIVERY SYSTEMS (R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y. 1980), pp. 253-315; M. L. Poznansky, Pharm Revs (1984) 36:277.
액체 약제학적 조성물이 제조된 후, 동결건조하여 분해를 방지하고 멸균을 보존할 수 있다. 동결건조 액체 조성물을 동결건조하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 사용 직전에, 본 조성물은 추가 성분을 포함할 수 있는 멸균된 희석제 (링거액, 증류수, 또는 멸균된 염수, 예들 들면)로 재구성될 수 있다. 재구성시, 본 조성물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 대상체에게 투여된다.
본 발명의 조성물은 종래의, 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 수득한 용액은 사용하기 위해 포장되거나 무균성 조건 하에서 여과되고, 동결건조되고, 상기 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균된 용액과 조합된다. 본 조성물은 하기를 함유할 수 있다 생리적 조건에 근사하게 요구되는 바와 같은 약제학적으로-허용가능한 보조 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 긴장성 조정제 등, 예들 들면, 아세트산나트륨, 나트륨 락테이트, 염화나트륨, 칼륨 클로라이드, 염화칼슘, 및 안정제 (예를 들면, 1-20% 말토오스, 등).
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 치료제를 표적 세포에 전달하기 위한 비드 시스템일 수 있다. 예들 들면, 펙틴/제인 하이드로겔 비드 시스템은 대상체에서 뉴레굴린-4 또는 그것의 약제학적 동등물, 유사체, 유도체 또는 염을, 표적 세포에 전달하기 위해 사용될 수 있다 (Yan F. 등, J Clin Invest. 2011 Jun; 121(6):2242-53).
본 발명의 키트
다양한 구현예에서, 본 발명은 대상체의 병태를 치료하고, 예벙하고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 병태의 진행을 지연시키는 키트를 제공한다. 본 키트는 하기로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 포함한다: HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제의 양; 및 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 느리게 하기 위해 이중 억제제를 사용하는 설명서.
일부 구현예에서, 이중 억제제는 식 I, 식 II, 식 III, 식 I-1, 식 I-1a, 식 I-1b, 식 I-1c, 식 I-2, 식 I-3, 식 II-1, 식 III-1, 식 IIIb, 식 IIIb-1, 식 IV, 식 V, 식 VI, 식 VII, 또는 이들의 조합의 화합물이다.
다양한 구현예에서, 이중 억제제는 입자와 접합된다. 다양한 추가 구현예에서, 이중 억제제는 절단가능 효소 기질에 부착되고 절단가능 효소 기질은 자성 입자에 부착된다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 대상체의 병태를 치료하고, 예벙하고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 병태의 진행을 지연시키는 키트를 제공한다. 본 키트는 하기로 구성되거나 본질적으로 구성되거나 포함한다: HDAC 저해제의 양; GSK3β 저해제의 양; 및 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키기 위해 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 저해제를 사용하는 설명서.
다양한 구현예에서, HDAC 저해제는 SAHA, TSA, TPX, MS-275, 발프로산, 또는 CHAP31, 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 또는 이들의 조합이다. 다양한 구현예에서, GSK3β 저해제는 SB216763, TDZD-8, 또는 티데글루십 (NP-12), 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 또는 이들의 조합이다. 다양한 추가 구현예에서, HDAC 저해제 및/또는 GSK3β 저해제는 절단가능 효소 기질에 부착되고 절단가능 효소 기질은 자성 입자에 부착된다.
다양한 추가 구현예에서, 본 발명에 따른 키트는 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키기 위해 화학치료제 및 화학치료제를 사용하는 설명서를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키트 중 화학치료제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: 악티노마이신, 알리트레티노인, 모든-트랜스 레티노산, 아자시티딘, 아자티오프린, 베바시주맙, 벡사토텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 카보플라틴, 카페시타빈, 세툭시맙, 시스플라틴, 클로르암부실, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 에피루비신, 에포틸론, 에를로티닙, 에토포시드, 플루오로우라실, 게피티닙, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이마티닙, 이필리무맙, 이리노테칸, 메클로레타민, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 오크렐리주맙, 오파투무맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파니투맙, 페메트렉세드, 리툭시맙, 타플루포시드, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 트레티노인, 발루비신, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 보리노스태트, 로미뎁신, 5-플루오로우라실 (5-FU), 6-머캅토퓨린 (6-MP), 클라드리빈, 클로파라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 펜토스타틴, 미토마이신, 익사베필론, 에스트라무스틴, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 이들의 조합.
키트는 본 발명의 조성물 중 적어도 하나를 포함하는 물질 또는 성분의 조립이다. 본 발명의 키트에서 구성된 성분의 정확한 본성은 그것의 의도된 목적에 의존한다. 일 구현예에서, 키트는 특히 포유동물 대상체를 치료하기 위해 구성된다. 또 다른 구현예에서, 키트는 특히 인간 대상체를 치료하기 위해 구성된다. 추가 구현예에서, 키트는 농장 동물, 가축, 및 실험실 동물을 비제한적으로 포함하는 대상체를 치료하는 수의과 적용을 위해 구성된다.
사용 설명서는 키트 내에 포함될 수 있다. "사용 설명서"는 전형적으로, 원하는 결과에 영향을 미치기 위해 키트의 성분을 사용하는데 이용될 기술을 기재하는 실재하는 표현을 포함한다. 임의로, 키트는 또한, 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 인식되는 바와 같이 다른 유용한 성분, 예컨대, 분무 병 또는 캔, 희석제, 버퍼, 약제학적으로 허용가능한 담체, 주사기, 카테터, 도포기 (예들 들면, 크림, 겔 또는 로션 등의 도포기), 핏페팅 또는 측정 기기, 붕대용 재료 또는 다른 유용한 용품을 함유할 수 있다.
키트 내에 조립된 물질 또는 성분은 그것의 작동성 및 유용성을 보존하는 임의의 편리한 및 적합한 방식으로 보관된 의사에게 제공될 수 있다. 예들 들면 약제학적 조성물은 용해, 탈소 또는 동결건조된 형태일 수 있고; 실온, 냉장 또는 냉동된 온도에서 제공될 수 있다. 성분은 전형적으로 적합한 포장재(들) 내에 함유된다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 어구 "포장재"는 키트의 내용물, 예컨대 본 발명의 조성물 등을 수용하기 위해 사용된 1종 이상의 물리적 구조를 의미한다. 포장재는 바람직하게는 멸균된, 무오염물질 환경을 제공하기 위해 공지된 방법으로 제작된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "패키지"는 개별적인 키트 구성요소를 보유할 수 있는 적합한 고체 매트릭스 또는 물질 예컨대 유리, 플라스틱, 종이, 포일, 등을 의미한다. 따라서, 예들 들면, 포장은 본원에서 기재된 바와 같은 조성물의 적합한 양을 함유하기 위해 사용된 유리 바이알일 수 있다. 포장재는 일반적으로 키트 및/또는 그것의 성분의 내용물 및/또는 목적을 나타내는 외부 표지를 갖는다.
본 명세서에서 기재된 다양한 측면의 예시적인 구현예는 하기 넘버링된 단락 중 하나 이상에 의해 기재될 수 있다:
1. 식 (IV)의 화합물:
Figure pct00030
식 중:
L1 및 L2는 독립적으로 링커이고;
R1은 방향족 모이어티, 알킬, 아실, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 저급 알킬, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R3는 부재하거나 방향족 모이어티이고, 이것은 임의로 치환될 수 있고;
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; 그리고
여기서 -L1R1는 티아디아졸리딘 고리 중 하나의 질소에 연결되고 그리고 -(CH2)p-R3-L2-C(O)NHOR2는 티아디아졸리딘 고리 중 다른 질소를 통해 연결된다.
2. 단락 1에 있어서, 식 (VI)의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00031
3. 단락 1 또는 2에 있어서, 식 (I)의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00032
식 중:
X는 링커 그룹이고; 그리고
Y는 부재하거나 방향족 치환체이다.
4. 단락 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 식 (I-1)의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00033
여기서 n은 정수 1 내지 12이다.
5. 단락 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 본 화합물은 하기인, 화합물:
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
6. 단락 2에 있어서, 식 (VI)의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00037
7. 단락 1, 2, 또는 6 중 어느 하나에 있어서, 식 (II)의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00038
식 중:
X는 링커 그룹이고, 그리고 R은 -L1R1이다.
8. 단락 1, 2, 6 또는 7 중 어느 하나에 있어서, 식 (II-1)의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00039
9.식 (V)의 구조:
Figure pct00040
식 중:
L1 및 L2는 독립적으로 링커이고;
R1은 방향족 모이어티, 알킬, 아실, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소, 저급 알킬, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
R3는 부재하거나 방향족 모이어티이고, 이것은 임의로 치환될 수 있고; 그리고
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
10. 단락 9에 있어서, 식 (III)의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00041
식 중:
X는 링커 그룹이고; 그리고
Y는 부재하거나 방향족 치환체이다.
11. 단락 9 또는 10에 있어서, 식 (III-1)의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00042
12. 단락 9에 있어서, 식 (IIIb)의 구조를 갖는, 화합물:
Figure pct00043
식 중:
X는 링커 그룹이고; 그리고
Y는 부재하거나 방향족 치환체이다.
13. 단락 9 또는 12에 있어서, 본 화합물은 식 (IIIb-1)로 표시되는, 화합물:
Figure pct00044
14. 단락 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 본 화합물은 입자에 연결되는, 화합물.
15. 단락 14에 있어서, 상기 입자는 자성 입자인, 화합물.
16. 단락 14 또는 15에 있어서, 본 화합물은 절단가능 연결 기를 포함하는 링커를 통해 입자에 연결되는, 화합물.
17. 단락 16에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 효소에 의해 절단되는, 화합물.
18. 단락 16 또는 17에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에 풍부한 효소에 의해 절단되는, 화합물.
19. 단락 16 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제에 의해 절단되는, 화합물.
20. 단락 16 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 카텝신 G의 절단가능 기질인, 화합물.
21. HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제를 포함하는 조성물.
22. 단락 21에 있어서, 상기 이중 억제제는 단락 1 내지 20 중 어느 하나의 화합물인, 조성물.
23. 단락 21 또는 22에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
24. 단락 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 본 조성물은 국소, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 종양내, 근육내, 피하, 복강내, 비강내 또는 경구 투여용으로 제형화되는, 조성물.
25. 단락 21 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 추가로, 항암 치료제를 포함하는, 조성물.
26. 단락 25에 있어서, 상기 항암 치료제는 화학치료제인, 조성물.
27. 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 방법으로서,
치료적 유효량의 HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나, 그 병태의 진행을 지연시키는 것을 포함하는, 방법.
28. 단락 27에 있어서, 상기 병태는 암 또는 종양인, 방법.
29. 단락 27 또는 28에 있어서, 상기 병태는 췌장암인, 방법.
30. 단락 27 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
31. 단락 27 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중 억제제는 단락 1 내지 20 중 임의의 것의 화합물인, 방법.
32. 단락 27 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중 억제제는 국소로, 혈관내로, 정맥내로, 동맥내로, 종양내로, 근육내로, 피하로, 복강내로, 비강내로, 또는 경구로 투여되는, 방법.
33. 단락 27 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중 억제제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
34. 단락 27 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중 억제제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
35. 단락 27 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중 억제제는 약 1-3 회 / 1일, 1-7 회 / 1 주, 또는 1-9 회 / 1 개월로 투여되는, 방법.
36. 단락 27 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중 억제제는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여되는, 방법.
37. 단락 27 내지 3627 중 어느 하나에 있어서, 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
38. 단락 37에 있어서, 상기 이중 억제제 및 상기 추가의 항암 요법은 동반하여 또는 순차적으로 투여되는, 방법.
39. 단락 37 또는 38에 있어서, 상기 이중 억제제는 추가의 항암 요법의 투여 전, 동안 또는 후에 투여되는, 방법.
40. 단락 37 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법 (방사선요법), 생물요법, 면역요법, 화학요법, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
41. 단락 37 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가의 항암 요법은 항암 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
42. 단락 41에 있어서, 상기 이중 억제제 및 상기 항암 치료제는 하나의 조성물 내에 제공되는, 방법.
43. 단락 41 또는 42에 있어서, 상기 이중 억제제 및 상기 항암 치료제는 별개의 조성물 내에 제공되는, 방법.
44. 단락 41 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 항암 치료제는 화학치료제인, 방법.
45. 단락 27 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 이중 억제제는 자성 입자에 연결되고 본 방법은 추가로, 상기 이중 억제제를 암 또는 종양으로 안내하기 위해 자기장을 사용하는 것을 포함하는, 방법.
46. 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 키트로서, 하기를 포함하는 키트:
HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제; 및
대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 느리게 하기 위해 이중 억제제를 사용하는 설명서.
47. 단락 46에 있어서, 상기 HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제는 단락 1 내지 20 중 임의의 것의 화합물인, 키트.
48. 단락 46 또는 47에 있어서, 항암 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
49. 단락 48에 있어서, 상기 항암제는 화학치료제인, 키트.
50. HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제를 포함하는 조성물.
51. 단락 50에 있어서, 상기 HDAC 저해제는 SAHA, TSA, TPX, MS-275, 발프로산, 또는 CHAP31, 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
52. 단락 50 또는 51에 있어서, 상기 GSK3β 저해제는 SB216763, TDZD-8, 티데글루십 (NP-12), 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
53. 단락 50 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합인, 조성물.
54. 단락 50 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합인, 조성물.
55. 단락 50 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 추가로 포함하는, 조성물.
56. 단락 50 내지 55 중 어느 하나에 있어서, 본 조성물은 국소, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 종양내, 근육내, 피하, 복강내, 비강내 또는 경구 투여용으로 제형화되는, 조성물.
57. 단락 50 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 추가로, 항암 치료제를 포함하는, 조성물.
58. 단락 57에 있어서, 상기 항암 치료제는 화학치료제인, 조성물.
59. 단락 57 또는 58에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 중 적어도 하나는 입자와 접합되는, 조성물.
60. 단락 59에 있어서, 상기 입자는 자성 입자인, 조성물.
61. 단락 59 또는 60에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β는 절단가능 연결 기를 포함하는 링커를 통해 입자에 연결되는, 조성물.
62. 단락 61에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 효소에 의해 절단되는, 조성물.
63. 단락 61 또는 62에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에 풍부한 효소에 의해 절단되는, 조성물.
64. 단락 61 내지 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제에 의해 절단되는, 조성물.
65. 단락 61 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 카텝신 G의 절단가능 기질인, 조성물.
66. 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 방법으로서,
치료적 유효량의 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나, 그 병태의 진행을 지연시키는 것을 포함하는, 방법.
67. 단락 66에 있어서, 상기 병태는 암 또는 종양인, 방법.
68. 단락 66 또는 67에 있어서, 상기 병태는 췌장암인, 방법.
69. 단락 66 내지 68 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
70. 단락 66 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 저해제는 하나의 조성물 내에 제공되는, 방법.
71. 단락 66 내지 69 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 저해제는 별개의 조성물 내에 제공되는, 방법.
72. 단락 66 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 저해제는 동반하여 또는 순차적으로 투여되는, 방법.
73. 단락 66 내지 72 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제는 상기 GSK3β 저해제의 투여 전, 동안 또는 후에 투여되는, 방법.
74. 단락 66 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제는 SAHA, TSA, TPX, MS-275, 발프로산, 또는 CHAP31, 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 또는 이들의 조합인, 방법.
75. 단락 66 내지 74 중 어느 하나에 있어서, 상기 GSK3β 저해제는 SB216763, TDZD-8, 또는 티데글루십 (NP-12), 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 또는 이들의 조합인, 방법.
76. 단락 66 내지 75 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 국소로, 혈관내로, 정맥내로, 동맥내로, 종양내로, 근육내로, 피하로, 복강내로, 비강내로, 또는 경구로 투여되는, 방법.
77. 단락 66 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
78. 단락 66 내지 76 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
79. 단락 66 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 1-3 회 / 1일, 1-7 회 / 1 주, 또는 1-9 회 / 1 개월로 투여되는, 방법.
80. 단락 66 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여되는, 방법.
81. 단락 66 내지 8027 중 어느 하나에 있어서, 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
82. 단락 81에 있어서, 상기 HDAC 저해제, 상기 GSK3β 저해제 및 상기 추가의 항암 요법은 동반하여 또는 순차적으로 투여되는, 방법.
83. 단락 81 또는 82에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 추가의 항암 요법의 투여 전, 동안 또는 후에 투여되는, 방법.
84. 단락 81 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법 (방사선요법), 생물요법, 면역요법, 화학요법, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
85. 단락 81 내지 84 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가의 항암 요법은 항암 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
86. 단락 81 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제, 상기 GSK3β 저해제 및 상기 화학치료제는 별개의 조성물 내에 제공되는, 방법.
87. 단락 81 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제, 상기 GSK3β 저해제 및 상기 항암 치료제 중 적어도 2종은 하나의 조성물 내에 제공되는, 방법.
88. 단락 81 내지 85 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제, 상기 GSK3β 저해제 및 상기 항암 치료제 중 모두 3종은 하나의 조성물 내에 제공되는, 방법.
89. 단락 81 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 상기 항암 치료제는 화학치료제인, 방법.
90. 단락 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 중 적어도 하나는 입자와 접합되는, 방법.
91. 단락 90에 있어서, 상기 입자는 자성 입자인, 방법.
92. 단락 90 또는 91에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β는 절단가능 연결 기를 포함하는 링커를 통해 입자에 연결되는, 방법.
93. 단락 92에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 효소에 의해 절단되는, 방법.
94. 단락 92 또는 93에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에 풍부한 효소에 의해 절단되는, 방법.
95. 단락 92 내지 94 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제에 의해 절단되는, 방법.
96. 단락 92 내지 95 중 어느 하나에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 카텝신 G의 절단가능 기질인, 방법.
97. 단락 92 내지 96 중 어느 하나에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 중 적어도 하나는 자성 입자에 연결되고 본 방법은 추가로, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β를 암 또는 종양으로 안내하기 위해 자기장을 사용하는 것을 포함하는, 방법.
98. 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 키트로서, 하기를 포함하는 키트:
HDAC 저해제;
GSK3β 저해제; 및
대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 느리게 하기 위해 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 저해제를 사용하는 설명서.
99. 단락 98에 있어서, 항암 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
100. 단락 98 또는 99에 있어서, 상기 항암제는 화학치료제인, 키트.
101. 단락 98 내지 101 중 어느 하나에 있어서 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 중 적어도 하나는 입자와 접합되는, 키트.
102. 단락 101에 있어서, 상기 입자는 자성 입자인, 키트.
103. 단락 101 또는 102에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β는 절단가능 연결 기를 포함하는 링커를 통해 입자에 연결되는, 키트.
104. 단락 103에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 효소에 의해 절단되는, 키트.
105. 단락 103 또는 104에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에 풍부한 효소에 의해 절단되는, 키트.
106. 단락 103 내지 105 중 어느 하나에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제에 의해 절단되는, 키트.
107. 단락 103 내지 106 중 임의의 하나에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 카텝신 G의 절단가능 기질인, 키트.
많은 변화 및 대안적인 요소가 본 발명의 구현예에 개시되었다. 추가의 변화 및 대안적인 요소는 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 이들 변화 중에는, 비제한적으로, 본 발명의 조성물을 위한 구성요소 모듈의 선택, 및 이로 진단되거나, 예측되거나 또는 치료될 수 있는 질환 및 다른 임상 병태가 있다. 본 발명의 다양한 구현예는 이들 변화 또는 요소 중 어느 것을 명시적으로 포함하거나 배제할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 특정 구현예를 기술하고 청구하기 위해 사용된 성분의 양, 농도와 같은 특성, 반응 조건, 등을 표현하는 숫자는 일부 경우 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 일부 구현예에서, 기재된 설명 및 첨부된 청구범위들에 제시된 수치적 파라미터는 특정한 구현예에 의해 얻고자 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 일부 구현예에서, 수치적 파라미터는 보고된 유효숫자의 수에 비추어 그리고 통상적인 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구현예의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 예에서 제시된 수치는 가능한 정확하게 보고된다. 본 발명의 일부 구현예에서 제시된 수치는 그의 각 시험 측정에서 발견되는 표준 편차로부터 필연적으로 발생하는 어떤 오차를 함유할 수 있다.
본원에 개시된 본 발명의 대안적인 요소 또는 구현예의 그룹은 제한으로 해석되지 않아야 한다. 각 그룹 구성원은 개별적으로 언급되고 청구될 수 있거나, 또는 본원에서 발견되는 그룹의 다른 구성원 또는 다른 요소와 임의로 조합되어 언급되고 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원은 편의 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함될 수 있거나 그룹으로부터 삭제될 수 있다. 임의의 그러한 포함 또는 삭제가 일어나면, 명세서는 수식된 그룹을 함유하는 것으로 간주되어 첨부된 청구범위에서 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 기재된 설명을 충족한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 더 설명될 것이며, 이는 본 발명을 단지 예시하기 위한 것이고, 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 하기 예는 청구된 발명을 더 명확하게 하기 위하여 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 특정 물질이 언급되는 범위에서, 이는 단지 예시를 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 당해 분야의 숙련가는 본 발명의 능력을 발휘하지 않으면서 그리고 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 동등한 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다.
실시예 1
성장을 촉진하는 GSKβ 및 전이 및 치료 내성을 촉진하는 HDAC를 동시에 저해하는 신규 화합물 및 방법에 의한 췌장암의 치료
다양한 구현예에서, 본 발명은 K-ras 매개된 신생물을 위해 GSK3β 및 HDAC 모두의 저해제를 조합하는 암 치료를 제공한다. 일반적인 반응식이 도 1에 나타나 있고, 실험 결과가 도 2-7에 나타나 있다.
본 발명자들은 종양유전자 판정 돌연변이체 K-ras가 췌장에서 발현되는 췌장암의 마우스 모델을 사용하였다 (pdx1-Cre-LSL-Kras). 이들 마우스를 흡연 챔버에서 6주간 담배 연기에 노출시켰다. 마우스의 그룹에게 6주간 GSK3β 저해제 TDZD-8 (4mg/Kg, 1주당 3회) 및/또는 HDAC 저해제 Saha (50mg/Kg; 1주당 5회)를 주사하였다.
본 발명자들은 Saha를 받은 동물이 대조군 그룹과 비교하여 췌장 상피내 신조직형성 (PanIN)으로 불리는 조기 암 병변의 형성을 유의미하게 감소시켰고; Saha 및 TDZD-8의 조합이 각 화합물 단독과 비교하여 이러한 효과를 유의미하게 증가시켰다는 것을 확인하였다 (도 2). 콜라겐 염색으로 섬유증을 측정할 때 동일한 효과가 관찰되었다. 섬유증은 암 활성의 척도이다. 실제로, Saha 및 TDZD-8의 조합은 섬유증을 상승적으로 감소시켰다 (도 3).
GSK3β의 저해는 EMT에 대해 허용된 측정인 비멘틴의 측정에 의해 나타난 바와 같이 EMT의 상향조절을 유도한다 (도 4). GSK3β의 이러한 효과는 HDAC 저해제 Saha에 의해 방지되었다 (도 4). Saha는 또한 Twist 및 Snail과 같은 EMT를 조절하는 것으로 알려진 전사 인자를 저해하였다. 2개의 저해제와 췌장암에서 사용된 화학치료제인 젬시타빈과의 조합은 EMT 마커 비멘틴 및 그의 전사 인자의 완벽한 저해를 야기하였다 (도 4).
저용량의 저해제의 조합은 암 세포 생존에 상승적 효과를 유도하였다 (도 5- 7). 그리고, 더 중요하게는, GSK3β 저해의 pro-EMT/ 전이 효과는 HDAC 저해제에 의해 방지되었고, 이는 세포 생존 및 성장에 대해 상승적으로 작용하고 상기 저해제 중 하나의 전-암 부작용을 역전시킴으로써 이중 유익한 효과를 야기하였다.
실시예 2: 예시적인 이중 저해제에 대한 시험관내 및 생체내 연구
세포 생존에 대한 ALB -185357의 효과
BxPC-3 췌장암 세포주를 72시간 동안 saha 및 티데글루십 또는 ALB-185357의 조합의 상이한 용량의 존재 또는 부재하에 배양하고, 세포 생존을 MTT 분석에 의해 측정하였다. 도 13 에서의 데이터는 화합물 ALB-185357이 세포 생존을 용량-의존적으로 감소시켰음을 보여준다. ALB-185357의 효과는 HDAC 저해제 saha 및 GSK-3β 저해제 티데글루십의 조합보다 더 컸다. 300nM로 ALB-185357를 이용할 때 유의성이 달성되었고, 세포 생존에 대한 그의 효과는 saha 및 티데글루십의 조합의 효과보다 더 컸다. 도 4 및 7에 나타낸 바와 같이, saha 및 티데글루십의 조합은 세포사, 증식 및 EMT의 측정에 상승적 효과를 가지고 있었다. 따라서, ALB-185357 (HDAC 및 GSK3β의 이중 저해제)의 효과는 개별적인 제제의 조합에서 관찰된것에 대해 부가적인 상승작용을 나타낸다.
세포 세포자멸사에 대한 ALB -185357의 효과
MIA PaCa-2 세포를 72시간 동안 상이한 용량의 ALB-185357의 존재 또는 부재하에 배양하고, DNA 단편화를 측정함으로써 세포자멸사를 평가하였다. 결과가 도 14에 나타나 있다. 도 14에서의 데이터로부터 나타난 바와 같이, ALB-185357은 DNA 단편화 수준에 의해 측정된 바와 같이 세포자멸사를 용량-의존적으로 증가시키고 유의성은 300nM의 용량에서 달성되었다.
세포 세포자멸사에 대한 ALB -185357 및 젬시타빈의 효과
MIA PaCa-2 세포를 72시간 동안 1ng/ml의 저용량으로 상이한 용량의 ALB-185357 또는 젬시타빈의 존재 또는 부재하에 배양하고 DNA 단편화를 측정함으로써 세포자멸사를 평가하였다. 도 15에서의 데이터는 ALB-185357 및 젬시타빈의 조합이 각 약물 단독 또는 예상된 상가적 효과와 비교하여 세포자멸사를 유도하는데 있어 더 큰 효과를 유도하였음을 보여준다.
세포 생존에 대한 ALB -188540 및 ALB -185643의 효과
BxPC-3 췌장암 세포를 72시간 동안 상이한 용량의 ALB-188540 또는 ALB-185643의 존재 또는 부재하에 배양하고, 세포 생존을 MTT 분석에 의해 측정하였다. 도 16a 및 16b에서의 데이터는 화합물 ALB-188540 (도 16a) 및 ALB-185643 (도 16b)이 BxPC3 세포의 생존에 대해 화합물 ALB-185357과 유사한 효과를 가지고 있었음을 보여준다.
상이한 암 및 비-암 세포형의 세포 생존에 대한 ALB -185357의 효과
세포를 72시간 동안 상이한 용량의 ALB-185357의 존재 또는 부재하에 배양하고 세포 생존을 MTT 분석에 의해 (도 17 및 18) 또는 세포 수를 계수함으로써 측정하였다 (도 19). MTT 분석의 결과가 도 17 및 18에 나타나 있으며 세포 계수의 결과가 도 19에 나타나 있다. 이 데이터는 ALB-185357이 다양한 암 세포형의 세포 생존을 저해한다는 것을 입증한다.
세포를 72시간 동안 상이한 용량의 ALB-185357의 존재 또는 부재하에 배양하였고 세포 생존을 MTT 분석에 의해 측정하였다. 도 20에서의 데이터는 화합물 ALB-185357이 정상 췌관 세포의 세포 생존에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여준다.
종합해볼 때, 도 17-20에서의 데이터는 ALB-185357이 상이한 암 유형으로부터의 암 세포에 독성이 높지만, 정상 세포에 대해 독성이 없다는 것을 입증한다.
히스톤 아세틸화 및 GSK - 3β 인산화/ 저해에 대한 ALB -185357의 효과
세포를 72시간 동안 상이한 용량의 ALB-185357의 존재 또는 부재하에 배양하고 단백질 수준을 웨스턴에 의해 측정하였다. 상기 데이터는 ALB-185357에 의해 조절될 것으로 예상된 경로들이 실제로는 상기 약물에 의해 조절된다는 것을 보여준다. 도 21에 나타난 바와 같이, 화합물 ALB-185357은 MIA PaCa-2 췌장암 세포주에서 예측된 표적 히스톤 아세틸화 및 GSK-3β 인산화/ 저해를 용량-의존적으로 상향조절한다.
히스톤 아세틸화 및 GSK - 3β 인산화/ 저해에 대한 ALB -185357의 효과
세포를 72시간 동안 상이한 용량의 ALB-185357의 존재 또는 부재하에 배양하고, 단백질 수준을 웨스턴 (도 22a) 및 매트리겔 침윤 챔버에서 측정된 세포 침윤에 의해 측정하였다 (도 22b). 도 22a에서의 데이터는 ALB-185357이 세포의 전이 및 치료에 대한 내성을 매개하는 단백질을 하향조절한다는 것을 보여준다. 도 22b에서의 데이터는 암세포의 침윤 능력이 하향조절된다는 것을 보여준다.
생존에 대한 ALB -185357의 생체내 효과
Kras 및 p53 돌연변이를 가지며 동시에 췌장 선암종을 발달시키는 KPC 마우스에게 8주령에서 사망 때까지 5mg/Kg의 ALB185357을 매주당 3회 ip 주사하였다. 도 23에 나타난 바와 같이, 화합물 ALB-185357은 진행성 췌장암을 갖는 동물의 생존을 개선한다.
상기 기재된 다양한 방법 및 기술은 본 출원을 수행하는 많은 방법을 제공한다. 물론, 기재된 모든 목적 또는 이점이 반드시 본원에 기재된 어느 특정 구현예에 따라 달성될 수 있는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들면, 당해 분야의 숙련가는 상기 방법이 본원에 교시되거나 제안된 바와 같은 다른 목적 또는 이점을 반드시 달성하지는 않으면서 본원에 교시된 바와 같은 하나의 이점 또는 이점의 그룹을 달성하거나 최적화하는 방식으로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 다양한 대안이 본원에 언급된다. 일부 바람직한 구현예는 명시적으로, 하나, 또 하나, 또는 몇 가지 특징을 포함하는 반면, 다른 구현예는 명시적으로 하나, 또 하나, 또는 몇 가지 특징을 배제하는 반면, 또 다른 구현예는 하나, 또 하나, 또는 몇 가지 유리한 특징을 포함함으로써 특정한 특징을 완화시키는 것으로 이해되어야 한다.
더욱이, 숙련가는 상이한 구현예로부터 다양한 특징의 적용가능성을 인식할 것이다. 유사하게, 상기 논의된 다양한 요소, 특징 및 단계, 뿐만 아니라 각각의 상기 요소, 특징 또는 단계에 대한 다른 공지된 등가물이 본원에 기재된 원리에 따라 방법을 수행하기 위해 당해 기술분야의 숙련가에 의해 다양한 조합으로 이용될 수 있다. 다양한 요소, 특징, 및 단계 중에서, 일부는 명시적으로 포함되고 다른 것은 다양한 구현예에서 명시적으로 제외될 것이다.
본 출원이 어떤 구현예 및 실시예의 맥락에서 개시되었음에도 불구하고, 본 출원의 구현예는 명시적으로 개시된 구현예를 넘어 다른 대안적인 구현예 및/또는 용도 및 이의 변형 및 등가물까지 확장된다는 것이 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다.
본원의 바람직한 구현예는 본원에 기재되어 있고, 이는 본 출원을 수행하기 위해 발명자들에게 공지된 최선의 방식을 포함한다. 바람직한 구현예에 대한 변화는 이전 설명을 읽을 때 당해 분야의 숙련가에게 분명해질 것이다 숙련가는 적절한 경우 그러한 변화를 이용할 수 있고, 본 출원은 본원에 명시적으로 기재된 것과 다르게 실시될 수 있음이 고려된다. 따라서, 본원의 많은 구현예는 준거법에 의해 허용된 바와 같이 여기에 첨부된 청구범위에서 인용된 요지의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 본원에서 달리 나타나지 않거나 달리 문맥에 의해 명확하게 상충하지 않는 한, 이의 모든 가능한 변형에서 전술한 요소의 임의의 조합이 본 출원에 포함된다.
본원에서 참조된, 모든 특허, 특허 출원, 특허 출원의 공개, 및 기타 자료, 예컨대 기사, 서적, 명세서, 출판물, 문서, 사물 등은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있으며, 단 상기와 관련된 어떤 진행 파일 기록, 본 문서와 일치하지 않거나 충돌하는 상기 중 어느 것, 또는 본 발명과 연관된 현재 또는 이후의 청구범위의 가장 넓은 범위에 대해 제한적인 영향을 가질 수 있는 상기 중 어느 것을 제외한다. 예로써, 편입된 자료 중 어느 것과 연관되고 본 문서와 연관된 용어의 설명, 정의, 및/또는 사용 사이에 어떤 불일치 또는 충돌이 있는 경우, 본 문서에서 상기 용어의 설명, 정의, 및/또는 사용이 우선한다.
본 명세서에 개시된 출원의 구현예는 상기 출원의 구현예의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형은 본 출원의 범위에 속할 수 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로써, 본 출원의 구현예의 대안적인 구성이 본원에서의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본원의 구현예는 나타내고 기술된 바와 같이 정확하게 제한되지 않는다.
본 발명의 다양한 구현예는 상세한 설명에서 상술되어 있다. 이들 설명은 상기 구현예를 직접적으로 설명하지만, 당해 분야의 숙련가는 본원에 나타나고 기재된 특정 구현예에 대한 변형 및/또는 변화를 구상할 수 있음이 이해된다. 이러한 설명의 범위에 속하는 임의의 그와 같은 변형 또는 변화 역시 여기에 포함되는 것으로 의도된다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구항 내의 단어 및 어구들은 적용가능한 분야(들)에서 통상의 기술을 가진 자에게 통상적이고 익숙한 의미를 제공하는 것이 본 발명자들의 의도이다.
본 출원의 출원 시점에 본 출원인에게 공지된 본 발명의 다양한 구현예의 이전 설명이 제시되었고, 이는 예시 및 설명의 목적으로 의도된다. 본 설명은 포괄적이거나 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하고자 하는 것이 아니며, 많은 변형 및 변화가 상기 교시에 비추어 가능하다. 기술된 구현예는 본 발명의 원리 및 그의 실제적인 적용을 설명하며, 본 기술분야의 숙련가가 다양한 구현예에서 그리고 고려된 특정 용도에 적합하게 조정된 다양한 변형을 이용하여 본 발명을 이용할 수 있게 해 주는 역할을 한다. 따라서, 본 발명은 본 발명을 수행하기 위해 개시된 특정 구현예에 제한되지 않는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 구현예가 나타나고 기재되었지만, 본원에서의 교시에 기초하여, 본 발명 및 그의 더 광범위한 양태를 벗어나지 않으면서 변화 및 변형이 이뤄질 수 있음이 본 기술분야의 숙련가에게 자명하며, 따라서 첨부된 청구 범위는 그의 범위 내에서 모든 그러한 변화 및 변형을 포함할 것이며, 이는 본 발명의 사상 및 범위에 속하기 때문이다.

Claims (107)

  1. 식 (IV)의 화합물:
    Figure pct00045

    식 중:
    L1 및 L2는 독립적으로 링커이고;
    R1은 방향족 모이어티, 알킬, 아실, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 부재하거나 방향족 모이어티이고, 이것은 임의로 치환될 수 있고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이고; 그리고
    여기서 -L1R1은 티아디아졸리딘 고리 중 하나의 질소에 연결되고 그리고 -(CH2)p-R3-L2-C(O)NHOR2는 티아디아졸리딘 고리 중 다른 질소를 통해 연결된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 식 (VI)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00046
  3. 청구항 2에 있어서, 식 (I)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00047

    식 중:
    X는 링커 그룹이고; 그리고
    Y는 부재하거나 방향족 치환체이다.
  4. 청구항 3에 있어서, 식 (I-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00048

    여기서 n은 정수 1 내지 12이다.
  5. 청구항 4에 있어서, 본 화합물은 하기인, 화합물:
    Figure pct00049
    또는
    Figure pct00050
    또는
    Figure pct00051
  6. 청구항 2에 있어서, 식 (VI)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00052
  7. 청구항 6에 있어서, 식 (II)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00053

    식 중:
    X는 링커 그룹이고, 그리고 R은 -L1R1이다.
  8. 청구항 7에 있어서, 식 (II-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00054
  9. 식 (V)의 구조:
    Figure pct00055

    식 중:
    L1 및 L2는 독립적으로 링커이고;
    R1은 방향족 모이어티, 알킬, 아실, 사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, 저급 알킬, 사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고;
    R3은 부재하거나 방향족 모이어티이고, 이것은 임의로 치환될 수 있고; 그리고
    p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
  10. 청구항 9에 있어서, 식 (III)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00056

    식 중:
    X는 링커 그룹이고; 그리고
    Y는 부재하거나 방향족 치환체이다.
  11. 청구항 10에 있어서, 식 (III-1)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00057
  12. 청구항 9에 있어서, 식 (IIIb)의 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00058

    식 중:
    X는 링커 그룹이고; 그리고
    Y는 부재하거나 방향족 치환체이다.
  13. 청구항 12에 있어서, 본 화합물은 식 (IIIb-1)로 표시되는, 화합물:
    Figure pct00059
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 본 화합물은 입자에 연결되는, 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 입자는 자성 입자인, 화합물.
  16. 청구항 14 또는 15에 있어서, 본 화합물은 절단가능 연결 기를 포함하는 링커를 통해 입자에 연결되는, 화합물.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 효소에 의해 절단되는, 화합물.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에 풍부한 효소에 의해 절단되는, 화합물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제에 의해 절단되는, 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 카텝신 G의 절단가능 기질인, 화합물.
  21. HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제를 포함하는 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 이중 억제제는 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항의 화합물인, 조성물.
  23. 청구항 21에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함하는, 조성물.
  24. 청구항 21에 있어서, 본 조성물은 국소, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 종양내, 근육내, 피하, 복강내, 비강내 또는 경구 투여용으로 제형화되는, 조성물.
  25. 청구항 21에 있어서, 상기 조성물은 추가로, 항암 치료제를 포함하는, 조성물.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 항암 치료제는 화학치료제인, 조성물.
  27. 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 방법으로서,
    치료적 유효량의 HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나, 그 병태의 진행을 지연시키는 것을 포함하는, 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 병태는 암 또는 종양인, 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 병태는 췌장암인, 방법.
  30. 청구항 27에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  31. 청구항 27에 있어서, 상기 이중 억제제는 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항의 화합물인, 방법.
  32. 청구항 27에 있어서, 상기 이중 억제제는 국소로, 혈관내로, 정맥내로, 동맥내로, 종양내로, 근육내로, 피하로, 복강내로, 비강내로, 또는 경구로 투여되는, 방법.
  33. 청구항 27에 있어서, 상기 이중 억제제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
  34. 청구항 27에 있어서, 상기 이중 억제제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
  35. 청구항 27에 있어서, 상기 이중 억제제는 약 1-3 회 / 1일, 1-7 회 / 1 주, 또는 1-9 회 / 1 개월로 투여되는, 방법.
  36. 청구항 27에 있어서, 상기 이중 억제제는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여되는, 방법.
  37. 청구항 2727에 있어서, 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  38. 청구항 37에 있어서, 상기 이중 억제제 및 상기 추가의 항암 요법은 동반하여 또는 순차적으로 투여되는, 방법.
  39. 청구항 37에 있어서, 상기 이중 억제제는 추가의 항암 요법의 투여 전, 동안 또는 후에 투여되는, 방법.
  40. 청구항 37에 있어서, 상기 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법 (방사선요법), 생물요법, 면역요법, 화학요법, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 추가의 항암 요법은 항암 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  42. 청구항 41에 있어서, 상기 이중 억제제 및 상기 항암 치료제는 하나의 조성물 내에 제공되는, 방법.
  43. 청구항 41에 있어서, 상기 이중 억제제 및 상기 항암 치료제는 별개의 조성물 내에 제공되는, 방법.
  44. 청구항 41에 있어서, 상기 항암 치료제는 화학치료제인, 방법.
  45. 청구항 27에 있어서, 상기 이중 억제제는 자성 입자에 연결되고 본 방법은 추가로, 상기 이중 억제제를 암 또는 종양으로 안내하기 위해 자기장을 사용하는 것을 포함하는, 방법.
  46. 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 키트로서, 하기를 포함하는 키트:
    HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제; 및
    대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 느리게 하기 위해 이중 억제제를 사용하는 설명서.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 HDAC 및 GSK3β의 이중 억제제는 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항의 화합물인, 키트.
  48. 청구항 46에 있어서, 항암 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
  49. 청구항 48에 있어서, 상기 항암제는 화학치료제인, 키트.
  50. HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제를 포함하는 조성물.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 HDAC 저해제는 SAHA, TSA, TPX, MS-275, 발프로산, 또는 CHAP31, 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  52. 청구항 50에 있어서, 상기 GSK3β 저해제는 SB216763, TDZD-8, 티데글루십 (NP-12), 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
  53. 청구항 50에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합인, 조성물.
  54. 청구항 50에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합인, 조성물.
  55. 청구항 50에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 추가로 포함되는, 조성물.
  56. 청구항 50에 있어서, 본 조성물은 국소, 혈관내, 정맥내, 동맥내, 종양내, 근육내, 피하, 복강내, 비강내 또는 경구 투여용으로 제형화되는, 조성물.
  57. 청구항 50에 있어서, 상기 조성물은 추가로, 항암 치료제를 포함하는, 조성물.
  58. 청구항 50에 있어서, 상기 항암 치료제는 화학치료제인, 조성물.
  59. 청구항 50에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 중 적어도 하나는 입자와 접합되는, 조성물.
  60. 청구항 59에 있어서, 상기 입자는 자성 입자인, 조성물.
  61. 청구항 59 또는 60에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β는 절단가능 연결 기를 포함하는 링커를 통해 입자에 연결되는, 조성물.
  62. 청구항 61에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 효소에 의해 절단되는, 조성물.
  63. 청구항 62에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에 풍부한 효소에 의해 절단되는, 조성물.
  64. 청구항 63에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제에 의해 절단되는, 조성물.
  65. 청구항 64에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 카텝신 G의 절단가능 기질인, 조성물.
  66. 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 방법으로서,
    치료적 유효량의 HDAC 저해제 및 GSK3β 저해제를 상기 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나, 그 병태의 진행을 지연시키는 것을 포함하는, 방법.
  67. 청구항 66에 있어서, 상기 병태는 암 또는 종양인, 방법.
  68. 청구항 67에 있어서, 상기 병태는 췌장암인, 방법.
  69. 청구항 66에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  70. 청구항 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 저해제는 하나의 조성물 내에 제공되는, 방법.
  71. 청구항 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 저해제는 별개의 조성물 내에 제공되는, 방법.
  72. 청구항 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 저해제는 동반하여 또는 순차적으로 투여되는, 방법.
  73. 청구항 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제는 상기 GSK3β 저해제의 투여 전, 동안 또는 후에 투여되는, 방법.
  74. 청구항 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제는 SAHA, TSA, TPX, MS-275, 발프로산, 또는 CHAP31, 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 또는 이들의 조합이다.
  75. 청구항 66에 있어서, 상기 GSK3β 저해제는 SB216763, TDZD-8, 또는 티데글루십 (NP-12), 또는 그것의 기능적 등가물, 유사체, 유도체 또는 염, 또는 이들의 조합인, 방법.
  76. 청구항 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 국소로, 혈관내로, 정맥내로, 동맥내로, 종양내로, 근육내로, 피하로, 복강내로, 비강내로, 또는 경구로 투여되는, 방법.
  77. 청구항 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 mg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
  78. 청구항 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 0.001-0.01, 0.01-0.1, 0.1-0.5, 0.5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, 또는 900-1000 μg/kg, 또는 이들의 조합으로 투여되는, 방법.
  79. 청구항 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 1-3 회 / 1일, 1-7 회 / 1 주, 또는 1-9 회 / 1 개월로 투여되는, 방법.
  80. 청구항 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 약 1-10 일, 10-20 일, 20-30 일, 30-40 일, 40-50 일, 50-60 일, 60-70 일, 70-80 일, 80-90 일, 90-100 일, 1-6 개월, 6-12 개월, 또는 1-5 년 동안 투여되는, 방법.
  81. 청구항 6627에 있어서, 추가의 항암 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  82. 청구항 81에 있어서, 상기 HDAC 저해제, 상기 GSK3β 저해제 및 상기 추가의 항암 요법은 동반하여 또는 순차적으로 투여되는, 방법.
  83. 청구항 81에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β 저해제는 추가의 항암 요법의 투여 전, 동안 또는 후에 투여되는, 방법.
  84. 청구항 81에 있어서, 상기 추가의 항암 요법은 수술, 방사선 요법 (방사선요법), 생물요법, 면역요법, 화학요법, 및 그것의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  85. 청구항 84에 있어서, 상기 추가의 항암 요법은 항암 치료제를 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  86. 청구항 85에 있어서, 상기 HDAC 저해제, 상기 GSK3β 저해제 및 상기 화학치료제는 별개의 조성물 내에 제공되는, 방법.
  87. 청구항 85에 있어서, 상기 HDAC 저해제, 상기 GSK3β 저해제 및 상기 항암 치료제 중 적어도 2종은 하나의 조성물 내에 제공되는, 방법.
  88. 청구항 87에 있어서, 상기 HDAC 저해제, 상기 GSK3β 저해제 및 상기 항암 치료제 중 모두 3종은 하나의 조성물 내에 제공되는, 방법.
  89. 청구항 85에 있어서, 상기 항암 치료제는 화학치료제인, 방법.
  90. 청구항 66에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 중 적어도 하나는 입자와 접합되는, 방법.
  91. 청구항 90에 있어서, 상기 입자는 자성 입자인, 방법.
  92. 청구항 90 또는 91에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β는 절단가능 연결 기를 포함하는 링커를 통해 입자에 연결되는, 방법.
  93. 청구항 92에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 효소에 의해 절단되는, 방법.
  94. 청구항 93에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에 풍부한 효소에 의해 절단되는, 방법.
  95. 청구항 94에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제에 의해 절단되는, 방법.
  96. 청구항 95에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 카텝신 G의 절단가능 기질인, 방법.
  97. 청구항 68에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 중 적어도 하나는 자성 입자에 연결되고 본 방법은 추가로, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β를 암 또는 종양으로 안내하기 위해 자기장을 사용하는 것을 포함하는, 방법.
  98. 대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 지연시키는 키트로서, 하기를 포함하는 키트:
    HDAC 저해제;
    GSK3β 저해제; 및
    대상체의 병태를 치료하고, 예방하고, 그 병태를 가질 가능성을 감소시키고, 그 병태의 중증도를 감소시키고/거나 그 진행을 느리게 하기 위해 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 저해제를 사용하는 설명서.
  99. 청구항 98에 있어서, 항암 치료제를 추가로 포함하는, 키트.
  100. 청구항 99에 있어서, 상기 항암제는 화학치료제인, 키트.
  101. 청구항 98에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및 상기 GSK3β 중 적어도 하나는 입자와 접합되는, 키트.
  102. 청구항 101에 있어서, 상기 입자는 자성 입자인, 키트.
  103. 청구항 101에 있어서, 상기 HDAC 저해제 및/또는 상기 GSK3β는 절단가능 연결 기를 포함하는 링커를 통해 입자에 연결되는, 키트.
  104. 청구항 102에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 효소에 의해 절단되는, 키트.
  105. 청구항 103에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에 풍부한 효소에 의해 절단되는, 키트.
  106. 청구항 104에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 암 또는 종양에서 풍부한 펩티다아제에 의해 절단되는, 키트.
  107. 청구항 106에 있어서, 상기 절단가능 연결 기는 카텝신 G의 절단가능 기질인, 키트.
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