ES2960601T3 - Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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ES2960601T3 ES15806839T ES15806839T ES2960601T3 ES 2960601 T3 ES2960601 T3 ES 2960601T3 ES 15806839 T ES15806839 T ES 15806839T ES 15806839 T ES15806839 T ES 15806839T ES 2960601 T3 ES2960601 T3 ES 2960601T3
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Mouad Edderkaoui
Ramachandran Murali
Stephen Pandol
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Cedars Sinai Medical Center
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Abstract

La invención describe compuestos que inhiben tanto HDAC como GSK3β (es decir, inhibidores duales HDAC/GSK3β). La invención describe además composiciones que contienen estos inhibidores duales de HDAC/GSK3β, así como métodos y kits que usan estos inhibidores duales de HDAC/GSK3β para tratar diversas afecciones médicas. La invención también proporciona métodos y kits que utilizan un inhibidor de HDAC y una GSK3β para tratar diversas afecciones médicas, y composiciones que contienen un inhibidor de HDAC y una GSK3β. Las afecciones médicas tratables con diversas realizaciones de la invención incluyen, entre otras, cánceres y tumores. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para el tratamiento del cáncer
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U.S.C. § 119(e) de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/011,413, presentada el 12 de junio de 2014.
DECLARACIÓN CON RESPECTO A LA INVESTIGACIÓN PATROCINADA FEDERALMENTE
[0002] Esta invención se ha realizado con apoyo gubernamental con los números de concesión AA019996 y CA163200 otorgados por los Institutos Nacionales de Salud (NIH). El gobierno tiene ciertos derechos en la invención.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0003] La invención se refiere a compuestos, composiciones, métodos y kits para el tratamiento de una afección médica. La afección incluye, pero sin carácter limitativo, un cáncer o tumor.
ANTECEDENTES
[0004] La siguiente descripción incluye información que pueda ser útil en la comprensión de la presente invención. No es una admisión de que cualquiera de la información provista en el presente documento es estado de la técnica o pertinente para la invención reivindicada en el presente documento, o de que cualquier publicación a la que se hace referencia específica o implícita está en el estado de la técnica.
[0005] Existe una fuerte correlación entre la sobreexpresión de glucógeno sintasa quinasa 3 beta (GSK3P) y la progresión del cáncer en seres humanos. La activación de GSK3P aumenta la proliferación y la resistencia de las células cancerosas a la apoptosis mediante la activación de vías de supervivencia, incluyendo la vía NF-<k>B. Estas observaciones sugieren que la inhibición de GSK3P es una potencial estrategia de tratamiento para muchos cánceres. Sin embargo, mientras que los inhibidores de GSK3P reducen la proliferación celular del cáncer, estimulan la conversión de células cancerosas a otras que son más propensas a invadir tejido normal circundante y metastatizar. Esta conversión a un estado metastásico invasivo se denomina transición epiteliomesénquima (EMT). La EMT está también asociada con células cancerosas que son más resistentes a terapias a causa de la conversión de células cancerosas a una célula madre de cáncer (o severidad).
[0006] Esta invención demuestra que los inhibidores de la enzima histona deacetilasa (HDAC) previenen EMT y mejoran el efecto antitumoral de los inhibidores de GSK3P, y proporciona compuestos, composiciones, métodos y kits para tratar varias afecciones que incluyen, pero sin carácter limitativo, cánceres y tumores. En el estado de la técnica, se dan a conocer compuestos con actividad como inhibidores de HDAC cercanos a los de la invención, en Sergio Valenteet al.J. Med. Chem., vol. 57, n.° 14, 24 julio 2014, páginas 6259-6265. En Mohammad A Khanfaret al.J. Med. Chem. vol. 53, n.° 24 (2010-11-01), páginas 8534-8545 se da a conocer un compuesto de oxadiazol con actividad de inhibición de GSK3P.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
[0007] La invención es según se define en las reivindicaciones anexas.
[0008] Varias formas de realización de la presente invención proporcionan un compuesto que inhibe tanto HDAC como GSK3P (es decir, un inhibidor dual de HDAC y GSK3p). Para fines de referencia (no en la invención), el compuesto de inhibidor dual se representa mediante (IV):
donde: L1 y L2 son independientemente un conector; R1 es una fracción aromática, alquilo, acilo, ciclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R3 está ausente o es una fracción aromática, que puede estar opcionalmente sustituida; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10; y donde un R1-Li- está enlazado a un nitrógeno del anillo de tiadiazolidina y -(CH2)p-R3-L2-C(O)NHOR2 está enlazado al otro nitrógeno del anillo de tiadiazolidina.
[0009] Según la invención, el compuesto de inhibidor dual se representa mediante la Fórmula (V):
donde: L1 y L2 son independientemente un conector según lo definido en las reivindicaciones; R1, R2 y p son según las reivindicaciones. Solo el objeto contenido o que hace referencia (composiciones, compuestos para usar, etc.) a estos compuestos es parte de la invención. El resto de materia es solo como referencia.
[0010] Cualquiera de las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción se debe interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo del ser humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
[0011] Para fines de referencia, se proporciona un método de tratamiento, prevención, reducción de la probabilidad de presentar, reducción de la gravedad y/o ralentización de la progresión de una afección en un sujeto. El método consiste o esencialmente consiste en o comprende: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor dual de HDAC y GSK3P al sujeto, para así tratar, prevenir, reducir la probabilidad de presentar, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de la afección en el sujeto. El método comprende, además, proporcionar el inhibidor dual.
[0012] El método puede comprender, además, la administración o tratamiento con una o más terapias anticancerígenas adicionales, además de la administración del inhibidor dual. La terapia anticancerígena adicional comprende cirugía, radioterapia, bioterapia, inmunoterapia, quimioterapia, o cualquier combinación de las mismas.
[0013] El método puede comprender, además, la administración o tratamiento con uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos, además de la administración del inhibidor dual. El agente terapéutico anticancerígeno puede ser un agente quimioterapéutico, un agente de inhibidor del crecimiento, un agente de antiangiogénesis, un agente citotóxico, un agente antihormonal, un profármaco, una citoquina, o cualquiera de las combinaciones de los mismos. El método comprende, además, administrar un agente quimioterapéutico al sujeto.
[0014] El inhibidor dual se puede unir a un sustrato enzimático escindible, y el sustrato enzimático escindible se une a una partícula magnética, y el método comprende, además, usar un campo magnético para guiar al inhibidor dual a un cáncer o tumor.
[0015] Se proporciona un kit para tratar, prevenir, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de una afección en un sujeto. El kit consiste o esencialmente consiste en o comprende: una cantidad de un inhibidor dual de HDAC y GSK3P; e instrucciones para usar el inhibidor dual para tratar, prevenir, reducir la probabilidad de presentar, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de la afección en el sujeto. El inhibidor dual se puede unir a un sustrato enzimático escindible y el sustrato enzimático escindible se une a una partícula magnética.
[0016] Se proporciona una composición que consiste o esencialmente consiste en o comprende un inhibidor de HDAC y un inhibidor de GSK3p. En varios ejemplos adicionales, el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P se unen a un sustrato enzimático escindible y el sustrato enzimático escindible se une a una partícula magnética.
[0017] Se proporciona un método de tratamiento, prevención, reducción de la probabilidad de presentar, reducción de la gravedad y/o ralentización de la progresión de una afección en un sujeto. El método consiste o esencialmente consiste en o comprende: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC y un inhibidor de GSK3P al sujeto, para así tratar, prevenir, reducir la probabilidad de presentar, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de la afección en el sujeto. El método comprende, además, proporcionar el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3p.
[0018] El método puede comprender, además, la administración o tratamiento con una o más terapias anticancerígenas adicional, además del inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3p. La terapia anticancerígena adicional comprende cirugía, radioterapia, bioterapia, inmunoterapia, quimioterapia, o cualquier combinación de las mismas.
[0019] El método puede comprender, además, la administración o tratamiento con uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos, además del inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P. El agente terapéutico anticancerígeno puede ser un agente quimioterapéutico, un agente de inhibidor de crecimiento, un agente de antiangiogénesis, un agente citotóxico, un agente antihormonal, un profármaco, una citoquina, o cualquier combinación de los mismos. El método comprende, además, administrar un agente quimioterapéutico al sujeto.
[0020] En otros ejemplos más, el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P se fijan a un sustrato enzimático escindible y el sustrato enzimático escindible se une a una partícula magnética, y el método comprende, además, usar un campo magnético para guiar el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P a un cáncer o tumor.
[0021] Se proporciona un kit para tratar, prevenir, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de una afección en un sujeto. El kit consiste o esencialmente consiste en o comprende: una cantidad de un inhibidor de HDAC; una cantidad de un inhibidor de GSK3P; e instrucciones para usar el inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P para tratar, prevenir, reducir la probabilidad de presentar, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de la afección en el sujeto. El inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P se puede unir a un sustrato enzimático escindible y el sustrato enzimático escindible se une a una partícula magnética.
[0022] Varios compuestos, composiciones, métodos y kits resultan útiles en el tratamiento de varias afecciones, incluyendo, pero sin carácter limitativo, cánceres y tumores.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0023] En las figuras referenciadas se ilustran ejemplos de formas de realización. Se pretende que las formas de realización y figuras descritas en el presente documento se consideren ilustrativas en lugar de restrictivas.
LaFigura 1representa, conforme a varias formas de realización de la invención, la estrategia novedosa de los inventores para inhibir el crecimiento de cáncer, la metástasis y la resistencia al tratamiento.
LaFigura 2representa, conforme a varias formas de realización de la invención, el efecto del inhibidor de HDAC Saha (50 mg/kg) y del inhibidor de GSK3P (4 mg/kg) solo y en combinación en la reducción de la formación de lesión PanIN.
LaFigura 3representa, conforme a varias formas de realización de la invención, el efecto del inhibidor de HDAC Saha (50 mg/kg) y del inhibidor de GSK3P (4 mg/kg) solo y en combinación en la fibrosis.
LaFigura 4representa, conforme a varias formas de realización de la invención, el efecto de las inhibiciones de HDAC, GSK3P combinadas con gemcitabina en EMT en células cancerosas pancreáticas MIA PaCa-2. LaFigura 5representa, conforme a varias formas de realización de la invención, el efecto dependiente de la dosis del inhibidor de GSK3P tideglusib en la supervivencia celular en células cancerosas pancreáticas MIA PaCa-2 (* p<0,05 en comparación con el control).
LaFigura 6representa, conforme a varias formas de realización de la invención, el efecto dependiente de la dosis del inhibidor de HDAC Saha en la supervivencia celular en células cancerosas pancreáticas MIA PaCa-2 (* p<0,05 en comparación con el control).
LaFigura 7representa, conforme a varias formas de realización de la invención, el efecto de la combinación del inhibidor de GSK3P tideglusib y el inhibidor de HDAC Saha en la supervivencia celular en células cancerosas pancreáticas MIA PaCa-2 (p<0,05 en comparación con Saha solo).
LaFigura 8representa, conforme a varias formas de realización de la invención, las estructuras de ejemplos de inhibidores de HDAC. Por ejemplo, el ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA) se une al sitio activo de HDAC y actúa como quelante para iones de zinc que se hallan también en el sitio activo de HDAC. Se puede encontrar más información en Ekouet al.(Histone Deacetylase Inhibitors: Synthesis of Tetrapeptide Analogue SAHA/TPX; J. Chem. 2011; 8(S1): S79-S84.
LaFigura 9representa, conforme a varias formas de realización de la invención, las estructuras de ejemplos de inhibidores de GSK3P. Por ejemplo, SB216763 es un análogo de ATP; TDZD-8, un derivado de tiadiazolidinona, es una pequeña molécula potente y selectiva no competitiva de ATP del inhibidor de GSK3P; y tideglusib (NP-12, 4-bencil-2-(naftalen-1-il)-1,2,4-tiadiazolidina-3,5-diona) es una pequeña molécula potente y selectiva no competitiva de ATP del inhibidor de GSK3P.
LaFigura 10representa, conforme a varias formas de realización de la invención, un ejemplo no limitativo de los compuestos de los inventores que inhiben tanto HDAC como GSK3P. Ar se refiere a fracción aromática y espaciador se refiere a conectores de carbono.
LaFigura 11representa, conforme a varias formas de realización de la invención, un ejemplo no limitativo de fracción de proteasa para cáncer pancreático: sustrato de catepsina G.
LaFigura 12representa, conforme a varias formas de realización de la invención, un ejemplo no limitativo de nanomateriales para cáncer pancreático: siMAG. Como se muestra, el inhibidor de HDA<c>, el inhibidor de GSK3P, y /o el inhibidor dual se pueden conjugar con las partículas de si-MAG usando el conocido método de acoplamiento de carbodiimida o la reacción de Mannich.
LaFigura 13muestra que el compuesto ALB-185357 reduce dependientemente de la dosis la supervivencia celular medida por ensayo MTT en una línea celular cancerosa pancreática BxPC-3 cultivada durante 72h. * Significancia en comparación con el control; # significancia entre tideglusib+saha frente a ALB-185357 usados en la misma concentración, p<0,05.
LaFigura 14muestra que ALB-185357 aumenta dependientemente de la dosis la apoptosis medida por nivel de fragmentación de ADN en la línea celular cancerosa pancreática MIA PaCa-2. * Significancia en comparación con el control, p<0,05.
LaFigura 15muestra que la combinación de ALB-185357 y gemcitabina induce un efecto sinérgico en la inducción de la apoptosis en la línea celular cancerosa pancreática MIA PaCa-2. Las líneas discontinuas representan el efecto aditivo esperado (la significancia entre efecto aditivo esperado y efecto observado se consigue a 2,4 uM).
LasFiguras 16A y 16Bmuestran que los compuestos ALB-188540 (Fig. 16A) y ALB-185643 (Fig. 16B) muestran un efecto similar en la supervivencia de células BxPC3 al del compuesto ALB-185357. * Significancia en comparación con el control, p<0,05.
LasFiguras 17-19muestran que el compuesto ALB-185357 reduce dependientemente de la dosis la supervivencia celular medida por ensayo<m>T<t>y los números celulares en distintos cánceres, incluyendo las células de cáncer de mama BT474 (Fig. 17), las células de carcinoma hepatocelular HepG2 (Fig. 18), y las células de linfoma Raji (Fig. 19). * Significancia en comparación con el control, p<0,05. Estos datos indican que ALB-185357 inhibe la supervivencia celular de varios tipos de células cancerosas.
LaFigura 20muestra que el compuesto ALB-185357 no afecta a la supervivencia celular de células ductales pancreáticas normales. * Significancia en comparación con el control, p<0,05.
LaFigura 21muestra que el compuesto ALB-185357 regula dependientemente de la dosis las dianas predichas de acetilación de histona y fosforilación/inhibición de GSK-3P en la línea celular cancerosa pancreática MIA PaCa-2.
LasFiguras 22A y 22Bmuestran que el compuesto ALB-185357 reduce la expresión de marcadores de transición epitelio-mesénquima (N-cadherina y twist), que median en la metástasis, y el marcador de severidad de cáncer (Sox2), que media en la resistencia a tratamientos (Fig. 22A), y reduce la invasión de la línea celular cancerosa pancreática MIA PaCa-2 (Fig. 22B).
LaFigura 23muestra que el compuesto ALB-185357 aumenta significativamente la supervivencia en ratones en al menos un 50 %.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0024] A menos que se definan de otro modo, los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Allenet al.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy 22.a ed., Pharmaceutical Press (15 septiembre 2012); Hornyaket al.,Introduction to Nanoscience and Nanotechnology, CRC Press (2008); Singleton y Sainsbury, Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3.a ed., ed. revisada, J. Wiley y Sons (Nueva York, NY 2006); Smith, March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7.a ed., J. Wiley y Sons (Nueva York, NY 2013); Singleton, Dictionary of DNA and Genome Technology 3a ed., Wiley-Blackwell (28 noviembre 2012); y Green y Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012), proporcionan a un experto en la técnica una guía general a muchos de los términos usados en la presente solicitud. Para referencias sobre cómo para preparar anticuerpos, véase Greenfield, Antibodies A Laboratory Manual 2a ed., Cold Spring Harbor Press (Cold Spring Harbor NY, 2013); Kohler y Milstein, Derivation of specific antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion, Eur. J. Immunol. Julio 1976, 6(7):511-9; Queen y Selick, Humanized immunoglobulins, patente estadounidense n.° 5,585,089 (Dic 1996); y Riechmannet al.,Reshaping human antibodies for therapy, Nature 24 marzo 1988, 332(6162):323-7.
[0025] Un experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalente a los descritos en el presente documento, que podrían usarse en la práctica de la presente invención. Otras características y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada, tomada conjuntamente con los dibujos anexos, que ilustran, a modo de ejemplo, varias características de formas de realización de la invención. De hecho, la presente invención no se limita de ningún modo a los métodos y materiales descritos. Por conveniencia, en el presente documento se recogen determinados términos empleados en el presente documento, en la especificación, ejemplos y reivindicaciones anexas.
[0026] A menos que se indique de otro modo, o esté implícito en el contexto, los siguientes términos y expresiones incluyen los significados proporcionados a continuación. A menos que se indique explícitamente de otro modo, o sea evidente por el contexto, los términos y expresiones que se indican a continuación no excluyen el significado que ha adquirido el término o expresión en la técnica a la que pertenece. Las definiciones se proporcionan para ayudar a describir formas de realización particulares, y no se destinan a limitar la invención reivindicada, ya que el alcance de la invención se limita únicamente por las reivindicaciones. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención.
[0027] Según se utiliza en el presente documento, el término "comprendiendo" o "comprende" se usa en referencia a composiciones, métodos, y su(s) respectivo(s) componente(s), que son útiles para una forma de realización, aunque están abiertos a la inclusión de elementos no especificados, sean útiles o no. Los expertos en la materia entenderán que, en general, los términos usados en el presente documento están destinados a ser generalmente términos "abiertos" (p. ej., el término "incluyendo" debería interpretarse como "incluyendo, pero sin carácter limitativo", el término “que tiene” debería interpretarse como “que tiene al menos”, el término “incluye” debería interpretarse como “incluye, pero sin carácter limitativo”, etc.).
[0028] A menos que se indique de otro modo, los términos "un/a" y "unos/as" y "el/la/los/las" y referencias similares usadas en el contexto de la descripción de una forma de realización particular de la solicitud (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) se puede interpretar para cubrir el singular y el plural. La enumeración de intervalos de valores pretende servir en el presente documento meramente como un método abreviado para hacer referencia individualmente a cada valor separado que se encuentre dentro del intervalo. A menos que se indique lo contrario en el presente documento, cada valor individual se incorpora en la memoria descriptiva como si se hubiera enumerado individualmente en el presente documento. Todos métodos descritos aquí se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o esté claramente contradicho por el contexto. El uso de cualquiera y de todos los ejemplos, o de lenguaje ejemplificativo (por ejemplo, "tal como") proporcionado con respecto a ciertas formas de realización está destinado aquí meramente a iluminar la solicitud y no plantea una limitación en el alcance de la solicitud reivindicada de otro modo. La abreviatura, "p. ej." deriva del latínexempli gratia,y se utiliza en este documento para indicar un ejemplo no limitativo. Por lo tanto, la abreviatura "p. ej." es sinónimo del término "por ejemplo". Ninguna expresión utilizada en la memoria descriptiva debe interpretarse como indicativa de ningún elemento no reivindicado esencial para la práctica de la aplicación.
[0029] Según se utiliza en este documento, los términos "tratar", "tratamiento", "tratando" o "mejora", cuando se usan en referencia a una enfermedad, trastorno o afección médica, se refieren tanto a tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas, donde el objeto es prevenir, revertir, aliviar, mejorar, inhibir, disminuir, retrasar o detener la progresión o gravedad de un síntoma o afección. El término "tratamiento" incluye reducir o aliviar al menos un efecto adverso o síntoma de una afección. El tratamiento es generalmente "eficaz" si se reducen uno o más síntomas o marcadores clínicos. Alternativamente, el tratamiento es "eficaz" si se reduce o se detiene la progresión de una enfermedad, trastorno o afección médica. Es decir, "tratamiento" no incluye solo la mejora de síntomas o marcadores, sino también un cese o al menos una ralentización del progreso o empeoramiento de los síntomas que se esperaría en ausencia de tratamiento. Además, "tratamiento" puede significar perseguir u obtener resultados beneficiosos, o reducir las probabilidades de que el individuo desarrolle la afección, aunque el tratamiento no sea en última instancia exitoso. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen a aquellos que ya padecen la afección, así como aquellos propensos a tener la afección o aquellos en los que se debe prevenir la afección.
[0030] "Resultados beneficiosos" o "resultados deseados" puede incluir, aunque sin carácter limitativo, reducir o aliviar la gravedad de la condición de enfermedad, prevenir que la condición de enfermedad empeore, curar la condición de enfermedad, prevenir el desarrollo de la condición de enfermedad, reducir las probabilidades de que un paciente desarrolle la condición de enfermedad, reducir la morbilidad y mortalidad, y alargar la vida o la esperanza de vida de un paciente. Como ejemplos no limitativos, "resultados beneficiosos" o "resultados deseados" pueden ser el alivio de uno o más síntoma(s), la disminución de la extensión del déficit, un estado estabilizado (es decir, que no empeora) del cáncer o tumor, un retraso o ralentización del cáncer o tumor, y una mejora o alivio de los síntomas asociados con un cáncer o tumor.
[0031] "Afecciones" y "condiciones de enfermedad", según se utilizan en el presente documento, pueden incluir, aunque sin carácter limitativo, cualquier forma de enfermedad o trastorno proliferativo de células neoplásicas malignas. Ejemplos de tales trastornos incluyen, sin carácter limitativo, cáncer y tumor.
[0032] Un "cáncer" o "tumor", según se utiliza en este documento, se refiere a un crecimiento descontrolado de células que interfiere con el funcionamiento normal de los órganos y sistemas del cuerpo, y/o todo crecimiento y proliferación de células neoplásicas, sean malignas o benignas, y todas las células y tejidos precancerosos y cancerosos. Un sujeto que tiene un cáncer o un tumor es un sujeto que presenta células cancerosas que se pueden medir objetivamente en el cuerpo del sujeto. En esta definición se incluyen cánceres benignos y malignos, así como tumores latentes o micrometástasis. Los cánceres que migran desde su ubicación original e infestan órganos vitales pueden derivar en última instancia en la muerte del sujeto a través del deterioro funcional de los órganos afectados. Según se utiliza en este documento, el término "invasivo/a" se refiere a la capacidad para infiltrar y destruir tejido circundante. El melanoma es una forma invasiva de tumor de la piel. Según se utiliza en este documento, el término "carcinoma" se refiere a un cáncer que surge a partir de células epiteliales.
[0033] Ejemplos de cáncer incluyen, aunque sin carácter limitativo, tumor del sistema nervioso, tumor cerebral, tumor de vaina nerviosa, cáncer de mama, cáncer de colon, carcinoma, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de cuello uterino, cáncer ovárico, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de las vías urinarias, cáncer de tiroides, cáncer renal, carcinoma de células renales, carcinoma, melanoma, cáncer de cuello y cabeza, cáncer cerebral, y cáncer de próstata, incluyendo, pero sin carácter limitativo, cáncer de próstata dependiente de andrógenos y cáncer de próstata independiente de andrógenos. Ejemplos de tumor cerebral incluyen, pero no de forma limitativa, tumor cerebral benigno, tumor cerebral maligno, tumor cerebral primario, tumor cerebral secundario, tumor cerebral metastásico, glioma, glioblastoma multiforme (GBM), meduloblastoma, ependimoma, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, oligodendroglioma, glioma de tronco cerebral, glioma de nervio óptico, glioma mixto, tal como oligoastrocitoma, glioma de grado bajo, glioma de grado alto, glioma supratentorial, glioma infratentorial, glioma pontino, meningioma, adenoma de glándula pituitaria, y tumor de vaina nerviosa. Tumor del sistema nervioso o neoplasma del sistema nervioso se refiere a cualquier tumor que afecta al sistema nervioso. Un tumor del sistema nervioso puede ser un tumor en el sistema nervioso central (CNS), en el sistema nervioso periférico (PNS), o tanto en el CNS como en el PNS. Ejemplos de tumor del sistema nervioso incluyen, pero no de forma limitativa, tumor cerebral, tumor de vaina nerviosa, y glioma de nervio óptico.
[0034] Según se utiliza en este documento, el término "administrar" se refiere a la colocación de un agente según se da a conocer en el presente documento en un sujeto mediante un método que da como resultado al menos la localización parcial de los agentes en un sitio deseado. “Vía de administración” puede hacer referencia a cualquier ruta de administración conocida en la técnica, incluyendo, pero sin carácter limitativo, en aerosol, nasal, oral, transmucosa, transdérmica, parenteral, enteral, tópica o local. "Parenteral" se refiere a una vía de administración que está generalmente asociada a una inyección, incluyendo intraorbital, en infusión, intraarterial, intracapsular, intracardíaca, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intrapulmonar, intraespinal, intraesternal, intratecal, intrauterina, intravenosa, subaracnoidea, subcapsular, subcutánea, transmucosa, o transtraqueal. A través de la vía parenteral, las composiciones pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para infusión o para inyección, o como polvos liofilizados. A través de la ruta enteral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas de gel, comprimidos recubiertos de azúcar, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o vesículas poliméricas que permitan una liberación controlada. A través de la vía tópica, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de aerosol, loción, crema, gel, ungüento, suspensiones, soluciones o emulsiones. De acuerdo con la presente invención, "administrar" puede ser autoadministrar. Por ejemplo, se considera como "administrar" que un sujeto consuma una composición según lo descrito en el presente documento.
[0035] Según se utiliza en el presente documento, el término "muestra" o "muestra biológica" se refiere a una muestra tomada o aislada de un organismo biológico, p. ej., una muestra tumoral de un sujeto. Ejemplos de muestras biológicas incluyen, pero no de forma limitativa, una muestra de fluido biológico; suero; plasma; orina; saliva; una muestra tumoral; una biopsia tumoral y/o una muestra de tejido, etc. El término incluye también una mezcla de las muestras anteriormente mencionadas. El término "muestra" incluye también muestras biológicas no tratadas o pretratadas (o preprocesadas). En algunas formas de realización, una muestra puede comprender una o más células del sujeto. En algunas formas de realización, una muestra puede ser una muestra de célula tumoral, p. ej., la muestra puede comprender células cancerosas, células de un tumor, y/o una biopsia tumoral.
[0036] Según se utiliza en este documento, un "sujeto" se refiere a un humano o animal. Normalmente, el animal es un vertebrado, tal como un primate, roedor, animal doméstico o animal de caza. Los primates incluyen chimpancés, monos cinomólogos, monos araña, y macacos, p. ej.,Rhesus.Los roedores incluyen ratones, ratas, marmotas, hurones, conejos y hámsteres. Los animales domésticos y de caza incluyen vacas, caballos, cerdos, ciervos, bisontes, búfalos, especies felinas, p. ej., gato doméstico, y especies caninas, p. ej., perro, zorro, lobo. Los términos "paciente", "individuo" y "sujeto" se usan aquí de forma intercambiable. En una forma de realización, el sujeto es mamífero. El mamífero puede ser un humano, primate no humano, ratón, rata, perro, gato, caballo, o vaca, pero no se limita a estos ejemplos. Además, los métodos descritos aquí se pueden usar para tratar a animales domesticados y/o mascotas.
[0037] Según se utiliza en el presente documento, "mamífero" se refiere a cualquier miembro de la clase Mammalia, incluyendo, sin carácter limitativo, seres humanos y primates no humanos, tales como chimpancés y otros simios y especies de mono; animales de granja, como ganado bovino, ovejas, cerdos, cabras y caballos; mamíferos domésticos, como perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo roedores, como ratones, ratas y conejillos de Indias, etc. El término no indica una edad o sexo en particular. Por lo tanto, se pretende que dentro del alcance de este término se incluyan los sujetos adultos y recién nacidos, al igual que los fetos, ya sean macho o hembra.
[0038] Un sujeto puede ser alguien a quien han diagnosticado previamente o a quien han indicado que padece o presenta una afección que necesita tratamiento (p. ej., cáncer o tumor) o una o más complicaciones relacionadas con la afección, y opcionalmente, ya ha sido sometido a tratamiento para la afección o la una o más complicaciones relacionadas con la afección. Alternativamente, un sujeto también puede ser alguien a quien no hayan diagnosticado previamente que presenta una afección o una o más complicaciones relacionadas con la afección. Por ejemplo, un sujeto puede ser alguien que presenta uno o más factores de riesgo para una afección o una o más complicaciones relacionadas con la afección o un sujeto que no presenta factores de riesgo. Un "sujeto que necesita" tratamiento para una afección particular puede ser un sujeto sospechoso de presentar esa afección, diagnosticado como que presenta esa afección, ya tratado o que esté siendo tratado para esa afección, no tratado para esa afección, o en riesgo de desarrollar esa afección.
[0039] El término "terapia anticancerígena" se refiere a una terapia útil en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de agentes terapéuticos anticancerígenos incluyen, pero sin carácter limitativo, p. ej., cirugía, radioterapia, agentes quimioterapéuticos, agentes inhibidores del crecimiento, agentes citotóxicos, agentes usados en radioterapia, agentes de antiangiogénesis, agentes apoptóticos, agentes antitubulina, y otros agentes para tratar el cáncer, como anticuerpos anti-HER-2 (p. ej., Herceptin™), anticuerpos anti-CD20, un antagonista del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (p. ej., un inhibidor de la tirosina quinasa), inhibidor de HER1/EGFR (p. ej., erlotinib (Tarceva™), inhibidores de factor de crecimiento derivado de plaquetas (p. ej., Gleevec™ (mesilato de imatinib)), un inhibidor de COX-2 (p. ej., celecoxib), interferones, citoquinas, antagonistas (p. ej., anticuerpos de neutralización) que se unen a una o más de las siguientes dianas ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-beta, BlyS, APRIL, BCMA o receptor(es) VEGF, TRAIL/Apo2, y otros agentes químicos bioactivos y orgánicos, etc. También se incluyen combinaciones de los mismos en las formas de realización descritas en el presente documento.
[0040] El término "agente citotóxico", según se utiliza en el presente documento, se refiere a una sustancia que inhibe o previene la función de células y/o causa destrucción de células. Se pretende que el término incluya isótopos radiactivos (p. ej., At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 e isótopos radiactivos de Lu), agentes quimioterapéuticos, y toxinas, tales como toxinas de moléculas pequeñas o toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, fúngico, vegetal o animal, incluyendo fragmentos y/o variantes de los mismos.
[0041] Según se utiliza en este documento, un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no de forma limitativa, agentes alquilantes, tales como ciclofosfamida de tiotepa y CYTOXAN™; sulfonatos de alquilo, como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas, incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietiilenotiofosforamida y trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluida su adozelesina, análogos sintéticos de carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas de nitrógeno, como clorambucilo, clomafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas, como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina; antibióticos, tales como los antibióticos de enediína (p. ej., caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammalI y caliqueamicina omegaI1 (véase, p. ej., Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); dinemicina, incluyendo dinemicina A; bisfosfonatos, como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarcinostatina y cromóforos de antibiótico de enediína cromoproteicos relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carcinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN™, doxorrubicina (incluyendo morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolinodoxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas, tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elformitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides, tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK™, complejo polisacárido (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2,2'.2"-triclorotrietilaminea; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromán; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, p. ej., TAXOL™, paclitaxel (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™, Cremophor-free, formulación de nanopartícula diseñada con albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.), y TAXOTERE™, doxetaxel (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia); cloranbucilo; gemcitabina GEMZAR™; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino, tales como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE.RTM., vinorelbina; novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; irinotecán (Camptosar; CPT-11) (incluyendo el régimen de tratamiento de irinotecán con 5-FU y leucovorina); inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilomitina (DMFO); retinoides, tales como ácido retinoico; capecitabina; combretastatina; leucovorina (LV); oxaliplatino, incluyendo el régimen de tratamiento de oxaliplatino (FOLFOX); lapatinib (Tykerb™); inhibidores de PKC-alfa, Raf, H-Ras, EGFR (p. ej., erlotinib (Tarceva™)) y VEGF-A, que reducen la proliferación celular y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores.
[0042] También se incluyen en esta definición agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores, tales como antiestrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo tamoxifeno NOLVADEX™), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y toremifeno FARESTON; inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGASE™, exemestano AROMASIN™, formestania, fadrozol, vorozol RIVISOR™, letrozol FEMARA™, y anastrozol ARIMIDEX™; y antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de citosina de nucleósido de 1,3-dioxolano); oligonucleótidos antisentido, particularmente los que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; ribozimas, como un inhibidor de la expresión de VEGF (p. ej., ribozima ANGIOZYME™) y un inhibidor de la expresión de HER2; vacunas, tales como vacunas de terapia génica, por ejemplo, vacuna ALLOVECTIN™, vacuna LEUVECTIN™, y vacuna VAXID™; rIL-2 PROLEUKIN™; inhibidor de topoisomerasa 1 LURTOTECAN™; rmRH ABARELIX™; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos o derivados de cualquiera de los anteriores.
[0043] En algunas formas de realización, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en actinomicina, alitretinoína, ácido retinoico todo-trans, azacitidina, azatioprina, bevacizumab, bexatotena, bleomicina, bortezomib, carboplatino, capecitabina, cetuximab, cisplatino, clorambucilo, ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, epirrubicina, epotilona, erlotinib, etopósido, fluorouracilo, gefitinib, gemcitabina, hidroxiurea, idarrubicina, imatinib, ipilimumab, irinotecán, mecloretamina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitoxantrona, ocrelizumab, ofatumumab, oxaliplatino, paclitaxel, panitumab, pemetrexed, rituximab, taflupósido, tenipósido, tioguanina, topotecán, tretinoina, valrubicina, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vorinostat, romidepsina, 5-fluorouracilo (5-FU), 6-mercaptopurina (6-MP), cladribina, clofarabina, floxuridina, fludarabina, pentostatina, mitomicina, ixabepilona, estramustina, prednisona, metilprednisolona, dexametasona o una combinación de los mismos.
[0044] El término "citoquina" es un término genérico para proteínas liberadas por una población celular que actúan en otra célula como mediadores intercelulares. Ejemplos de tales citoquinas son linfoquinas, monoquinas, y hormonas de polipéptido tradicionales. Entre las citoquinas se incluyen hormonas de crecimiento, como hormona de crecimiento humana, hormona de crecimiento humana de N-metionilo, y hormona del crecimiento bovina; hormona paratiroidea; tiroxina; insulina; proinsulina; relaxina; prorrelaxina; hormonas de glicoproteína, tales como hormona folículo-estimulante (FSH), hormona estimulante de la tiroides (TSH), y hormona luteinizante (LH); factor de crecimiento epidérmico; factor de crecimiento hepático; factor de crecimiento de fibroblastos; prolactina; lactógeno de placenta; factor alfa y beta de necrosis tumoral; sustancia inhibidora muleriana; péptido asociado con la gonadotropina de ratón; inhibina; activina; factor de crecimiento endotelial vascular; integrina; trombopoyetina (TPO); factores de crecimiento de nervio, como NGF-alfa; factor de crecimiento de plaquetas; factores de crecimiento transformantes (TGF), tales como TGF-alfa y TGF-beta; factor I y II de crecimiento de tipo insulina; eritropoyetina (EPO); factores osteoinductivos; interferones, tales como interferón alfa, beta y gamma, factores estimulantes de colonias (CSF), como macrófago CSF (m-CSF); granulocito-macrófago-CSF (GM-CSF); y granulocito-CSF (g-CSF); interleucinas (IL), tales como IL-1, IL-1alfa, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; un factor de necrosis tumoral, tal como TNF-alfa o TNF-beta; y otros factores de polipéptido, incluyendo LIF y kit ligando (KL). Según se utiliza en el presente documento, el término citoquina incluye proteínas de fuentes naturales o de cultivo celular recombinante y equivalentes biológicamente activos de las citoquinas de secuencia nativa.
[0045] Según se utiliza en el presente documento, un "agente inhibidor del crecimiento" se refiere a un compuesto o composición que inhibe el crecimiento de una célulain vitroy/oin vivo.Por tanto, el agente inhibidor de crecimiento puede ser uno que reduzca significativamente el porcentaje de células en fase S. Ejemplos de agentes inhibidores del crecimiento incluyen agentes que bloquean la progresión del ciclo celular (en una posición distinta de la fase S), tales como agentes que inducen el arresto de G1 y el arresto en fase M. Los bloqueadores clásicos en fase M incluyen las vincas (vincristina y vinblastina), TAXOL™, e inhibidores topo II, como doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, etopósido y bleomicina. Aquellos agentes que arrestan G1 también se extienden al arresto en fase S, por ejemplo, agentes alquilantes de ADN, tales como tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, cisplatino, metotrexato, 5-fluorouracilo, y ara-C. Se puede encontrar más información en The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn e Israel, eds., Capítulo 1, titulado "Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs" de Murakamiet al.(WB Saunders: Filadelfia, 1995), especialmente p. 13.
[0046] Por "radioterapia" se entiende el uso de rayos gamma o rayos beta dirigidos para inducir el suficiente daño a una célula como para limitar su capacidad de funcionar normalmente o para destruir completamente la célula. Se podrá apreciar que habrá muchas maneras conocidas en la técnica para determinar la dosificación y duración del tratamiento. Los tratamientos típicos se proporcionan como una administración de una vez y las dosificaciones típicas varían de 10 a 200 unidades (Grays) al día.
[0047] El término "estadísticamente significativo/a(s)" o "significativamente" se refiere a la evidencia estadística de que hay una diferencia. Se define como la probabilidad de tomar una decisión de rechazar la hipótesis nula cuando la hipótesis nula es en realidad verdadera. La decisión se toma a menudo usando el p-valor.
[0048] El término "funcional", cuando se usa junto con "equivalente", "análogo", "derivado" o "variante" o "fragmento", se refiere a una entidad o molécula que posee una actividad biológica que es sustancialmente similar a una actividad biológica de la entidad o molécula de la que es un equivalente, análogo, derivado, variante o fragmento de la misma.
[0049] Según se utiliza en este documento, el término "alifático" se refiere a una fracción caracterizada por una disposición de cadena lineal o ramificada de átomos de carbono constituyentes y puede estar saturada o parcialmente insaturada con uno o más (p. ej., uno, dos, tres, cuatro, cinco o más) enlaces dobles o triples.
[0050] Según se utiliza en el presente documento, el término "alicíclico" se refiere a una fracción que comprende una estructura de anillo no aromático. Las fracciones alicíclicas pueden estar saturadas o parcialmente insaturadas con uno o más enlaces doble o triple. Las fracciones alicíclicas pueden comprender también opcionalmente heteroátomos, como nitrógeno, oxígeno y azufre. Los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternerizados u oxidados, y los átomos de azufre pueden estar opcionalmente oxidados. Ejemplos de fracciones alicíclicas incluyen, pero de forma no limitativa, fracciones con anillos C3-C8, como ciclopropilo, ciclohexano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexano, ciclohexeno, ciclohexadieno, cicloheptano, ciclohepteno, cicloheptadieno, ciclooctano, cicloocteno, y ciclooctadieno.
[0051] Según se utiliza en este documento, el término "alquilo" se refiere a un radical alifático saturado, lineal o ramificado, que tiene una cadena de átomos de carbono. Normalmente se usan Cx alquilo y Cx-Cyalquilo, donde X e Y indican el número de átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, CrCaalquilo incluye alquilos que tienen una cadena de entre 1 y 6 carbonos (p. ej., metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, y similares). El alquilo representado junto con otro radical (p. ej., como en arilalquilo) significa un radical bivalente de alquilo saturaod lineal o ramificado que presenta el número de átomos indicado o cuando no se indica ningún átomo, significa un enlace, p. ej., (C6-C10)aril(C0-C3)alquilo incluye fenilo, bencilo, fenetilo, 1 -feniletilo, 3-fenilpropilo, y similares. La estructura del alquilo se puede insertar opcionalmente con uno o más heteroátomos, tales como N, O, o S. El término "alquilo" incluye heteroalquilo.
[0052] En formas de realización preferidas, un alquilo de cadena lineal o un alquilo de cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura (p. ej., C1-C30 para cadenas lineales, C3-C30 para cadenas ramificadas), y más preferiblemente 20 o menos. Asimismo, los cicloalquilos preferidos tienen de 3-10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y más preferiblemente tienen 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo. El término "alquilo" (o "alquilo inferior"), según se utiliza a lo largo de la descripción, ejemplos, y reivindicaciones, está destinado a incluir tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", refiriéndose estos últimos a fracciones de alquilo que tienen uno o más sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo.
[0053] A menos que se especifique de otro modo el número de carbonos, según se utiliza en el presente documento, "alquilo inferior” significa un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, pero que presenta de uno a diez carbonos, más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono en su estructura general.
Asimismo, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena similares. En toda la solicitud, los grupos alquilo preferidos son alquilos inferiores.
[0054] En formas de realización preferidas, un sustituyente designado en el presente documento como alquilo es un alquilo inferior.
[0055] Los sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir halógeno, hidroxi, nitro, tioles, amino, azido, imino, amido, fosforilo (incluyendo fosfonato y fosfinato), sulfonilo (incluyendo sulfato, sulfonamido, sulfamoil y sulfonato), y grupos sililo, así como éteres, alquiltios, carbonilos (incluyendo cetonas, aldehídos, carboxilatos y ésteres), -CF3, -CN y similares.
[0056] Según se utiliza en este documento, el término "alquenilo" se refiere a radicales insaturados de cadena lineal, de cadena ramificada o de hidrocarburo cíclico que tienen al menos un enlace doble de carbono-carbono. Normalmente, se utiliza Cx alquenilo y Cx-Cyalquenilo, donde X e Y indican el número de átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, C2-C6alquenilo incluye alquenilos que tienen una cadena de entre 1 y 6 carbonos y al menos un enlace doble, p. ej., vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metilallilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3- hexenilo, y similares). El alquenilo representado junto con otro radical (p. ej., como en arilalquenilo) significa un radical bivalente de alquenilo lineal o ramificado que tiene el número de átomos indicado. La estructura del alquenilo se puede insertar opcionalmente con uno o más heteroátomos, tales como N, O, o S.
[0057] Según se utiliza en este documento, el término "alquinilo" se refiere a radicales de hidrocarburo insaturados que tienen al menos un enlace triple de carbono-carbono. Normalmente se utiliza Cx alquinilo y Cx-Cyalquinilo, donde X e Y indican el número de átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, C2-C6alquinilo incluye alquinilos que tienen una cadena de entre 1 y 6 carbonos y al menos un enlace triple, p. ej., etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, isopentinilo, 1,3-hexa-diin-ilo, n-hexinilo, 3-pentinilo, 1-hexen-3-inilo, y similares. El alquinilo representado junto con otro radical (p. ej., como en arilalquinilo) significa un radical bivalente de alquinilo lineal o ramificado, que tiene el número de átomos indicado. La estructura del alquinilo se puede insertar opcionalmente con uno o más heteroátomos, como N, O, o S.
[0058] Los términos "alquileno", "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a radicales bivalentes alquilo, alquelino y alquinileno. Normalmente se utilizan los prefijos Cx y Cx-Cy, donde X e Y indican el número de átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, C1-C6alquileno incluye metileno, (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), trimetileno (-CH2CH2CH2-), tetrametileno (-CH2CH2CH2CH2-), 2-metiltetrametileno (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) y similares).
[0059] Según se utiliza en el presente documento, el término "alquilideno" se refiere a un radical bivalente, alifático e insaturado lineal o ramificado que tiene una fórmula general = CRaRb. Normalmente se utiliza Cx alquilideno y Cx-Cyalquilideno, donde X e Y indican el número de átomos de carbono en la cadena. Por ejemplo, C2-C6alquilideno incluye metilideno (=CH2), etilideno (=CHCH3), isopropilideno (=C(CH3)2), propilideno (=CHCH2CH3), alilideno (=CH-CH=CH2), y similares).
[0060] El término "heteroalquileno", como se utiliza en este documento, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada, o radicales con carbono cíclicos, o combinaciones de los mismos, que contienen al menos un heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen, pero no de forma limitativa, O, N, Si, P, Se, B, y S, donde los átomos de fósforo y azufre están opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. Los heteroalquilos se pueden sustituir según lo definido anteriormente para los grupos alquilo.
[0061] Según se utiliza en este documento, el término "halógeno" o "halo" se refiere a un átomo seleccionado de entre flúor, cloro, bromo y yodo. El término "radioisótopo de halógeno" o "isótopo halo" se refiere a un radionúclido de un átomo seleccionado de entre flúor, cloro, bromo y yodo.
[0062] Una "fracción de halógeno sustituido” o "fracción halosustituida", como grupo aislado o parte de un grupo mayor, significa una fracción alifática, alicíclica, o aromática, como se describe en este documento, sustituida por uno o más átomos "halo", tal y como se definen dichos términos en la presente solicitud. Por ejemplo, alquilo halosustituido incluye haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, perhaloalquilo y similares (p. ej., (C1-C3)alquilo halosustituido incluye clorometilo, diclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo (-CF3), 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-l,I-dicloroetilo, y similares).
[0063] El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático fusionado monocíclico, bicíclico o tricíclico. Normalmente se utiliza Cx arilo y Cx-Cyarilo, donde X e Y indican el número de átomos de carbono en el sistema anular. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no de forma limitativa, piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazolilo, indolilo, bencilo, fenilo, naftilo, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3 b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, IH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1.2.4- oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1.2.5- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo y xantenilo, y similares. En algunas formas de realización, 1, 2, 3, o 4 átomos de hidrógeno de cada anillo se pueden sustituir por un sustituyente.
[0064] El término "heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico fusionado de 8-12 miembros, o tricíclico fusionado de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de entre O, N, o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6, o 1-9 heteroátomos de N, O, o S si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente. Normalmente se utilizan Cx heteroarilo y Cx-Cyheteroarilo, donde X e Y indican el número de átomos de carbono en el sistema anular. Los heteroarilos incluyen, pero no de forma limitativa, aquellos derivados de benzo[b]furano, benzo[b] tiofeno, bencimidazol, imidazo[4,5-c]piridina, quinazolina, tieno[2,3-c]piridina, tieno[3,2-b]piridina, tieno[2,3-b]piridina, indolizina, imidazo[l,2a]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, naftiridina, quinolizina, indol, isoindol, indazol, indolina, benzoxazol, benzopirazol, benzotiazol, imidazo[l,5-a]piridina, pirazolo[1,5-a]piridina, imidazo[l,2-a]pirimidina, imidazo[1,2-c]pirimidina, imidazo[l,5-a]pirimidina, imidazo[l,5-c]pirimidina, pirrolo[2,3-b]piridina, pirrolo[2,3cjpiridina, pirrolo[3,2-c]piridina, pirrolo[3,2-b]piridina, pirrolo[2,3-d]pirimidina, pirrolo[3,2-d]pirimidina, pirrolo [2,3-b]pirazina, pirazolo[l,5-a]piridina, pirrolo[l,2-b]piridazina, pirrolo[l,2-c]pirimidina, pirrolo[l,2-a]pirimidina, pirrolo[l,2-a]pirazina, triazo[l,5-a]piridina, pteridina, purina, carbazol, acridina, fenazina, fenotiazeno, fenoxazina, 1,2-dihidropirrolo[3,2,1-hi]indol, indolizina, pirido[1,2-a]indol, 2(1H)-piridinona, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxepanilo, oxetanilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo y xantenilo. Algunos ejemplos de grupos de heteroarilo incluyen, pero no de forma limitativa, piridilo, furilo o furanilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo o tienilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo, naftiridinilo, 2-amino-4-oxo-3,4-dihidropteridin-6-ilo, tetrahidroisoquinolinilo, y similares. En algunas formas de realización, 1, 2, 3, o 4 átomos de hidrógeno de cada anillo se pueden sustituir por un sustituyente.
[0065] El término "ciclilo" o "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos saturados y parcialmente insaturados que tienen de 3 a 12 carbonos, por ejemplo, de 3 a 8 carbonos, y, por ejemplo, de 3 a 6 carbonos. Normalmente se utilizan Cxciclilo y Cx-Cyciclilo, donde X e Y indican el número de átomos de carbono en el sistema anular. Además, el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, p. ej., con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. C3-C10ciclilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 2,5-ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantan-l-ilo, decahidronaftilo, oxociclohexilo, dioxociclohexilo, tiociclohexilo, 2-oxobiciclo [2.2.1]hept-l-ilo, y similares.
[0066] Los arilos y heteroarilos se pueden sustituir opcionalmente con uno o más sustituyentes en una o más posiciones, por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, una fracción aromática o heteroaromática, -CF3, -CN, o similar.
[0067] El término "heterociclilo" se refiere a un sistema anular no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de entre O, N, o S (p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6, o 1-9 heteroátomos de N, O, o S si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente). Normalmente se utiliza Cxheterociclilo y Cx-Cyheterociclilo, donde X e Y indican el número de átomos de carbono en el sistema anular. En algunas formas de realización, 1, 2 o 3 átomos de hidrógeno de cada anillo se pueden sustituir por un sustituyente. Ejemplos de grupos de heterociclilo incluyen, pero de forma no limitativa, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, 4-morfolilo, 4-piperazinilo, pirrolidinilo, perhidropirrolizinilo, 1,4-diazaperhidroepinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo y similares.
[0068] Los términos "bicíclico" y "tricíclico" se refieren a conjuntos de anillo policíclico fusionados, conectados, o unidos por un único enlace.
[0069] El término "ciclilalquileno" significa un arilo bivalente, heteroarilo, ciclilo, o heterociclilo.
[0070] Según se utiliza en este documento, el término "anillo fusionado" se refiere a un anillo que está unido a otro anillo para formar un compuesto que presenta una estructura bicíclica cuando los átomos del anillo que son comunes a ambos anillos están directamente unidos entre sí. Ejemplos no exclusivos de anillos fusionados comunes incluyen decalina, naftaleno, antraceno, fenantreno, indol, furano, benzofurano, quinolina, y similares. Los compuestos que tienen sistemas de anillo fusionado pueden estar saturados, parcialmente saturados, ser ciclilo, heterociclilo, aromáticos, heteroaromáticos, y similares.
[0071] Según se utiliza en este documento, el término "carbonilo" se refiere al radical -C(O)-. Se observa que el radical carbonilo se puede sustituir además con una variedad de sustituyentes para formar distintos grupos carbonilo, incluyendo ácidos, haluros ácidos, amidas, ésteres, cetonas, y similares.
[0072] El término "carboxi" se refiere al radical -C(O)O-. Se observa que los compuestos descritos aquí que contienen fracciones carboxi pueden incluir derivados protegidos de los mismos, es decir, donde el oxígeno se sustituye con un grupo protector. Los grupos protectores adecuados para fracciones carboxi incluyen bencilo, terc-butilo, y similares. El término "carboxilo" significa -COOH.
[0073] El término "ciano" se refiere al radical -CN.
[0074] El término "heteroátomo" se refiere a un átomo que no es un átomo de carbono. Ejemplos particulares de heteroátomos incluyen, pero no de forma limitativa, nitrógeno, oxígeno, azufre y halógenos. Una "fracción de heteroátomo” incluye una fracción donde el átomo por el que está unida la fracción no es un carbono. Ejemplos de fracciones de heteroátomo incluyen -N=, -NRN-, -N+(O')=, -O-, -S- o -S(O)2-, -OS(O)2-, y -SS-, donde RN es H u otro sustituyente.
[0075] El término "hidroxi" se refiere al radical -OH.
[0076] El término "derivado de imina" se refiere a un derivado que comprende la fracción -C(NR)-, donde R comprende un átomo de hidrógeno o de carbono alfa al nitrógeno.
[0077] El término "nitro" significa el radical -NO2.
[0078] Un "oxaalifático", "oxaalicíclico", u "oxaaromático" significan un alifático, alicíclico, o aromático, tal y como se define aquí, excepto donde uno o más átomos de oxígeno (-O-) están situados entre átomos de carbono del alifático, alicíclico o aromático, respectivamente.
[0079] Un "oxoalifático" "oxoalicíclico", u "oxoaromático" se refiere a un alifático, alicíclico o aromático, tal y como se define aquí, sustituido con un grupo carbonilo. El grupo carbonilo puede ser un aldehído, cetona, éster, amida, ácido, o haluro ácido.
[0080] Como se utiliza en este documento, el término "aromático" se refiere a una fracción donde los átomos constituyentes componen un sistema anular insaturado, todos los átomos en el sistema anular están hibridados con sp2 y el número total de electrones pi es igual a 4n+2. Un anillo aromático puede ser de tal manera que los átomos del anillo solo sean átomos de carbono (p. ej., arilo) o puede incluir átomos de carbono y átomos que no sean de carbono (p. ej., heteroarilo).
[0081] Como se utiliza en este documento, el término "sustituido" se refiere a la sustitución independiente de uno o más (normalmente 1, 2, 3, 4 o 5) de los átomos de hidrógeno en la fracción sustituida con sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes enumerado a continuación en la definición de "sustituyentes" o especificado de otro modo. En general, un sustituyente de no hidrógeno puede ser cualquier sustituyente que se pueda unir a un átomo de la fracción dada que se especifica que se sustituye. Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero de forma no limitativa, acilo, acilamino, aciloxi, aldehído, alicíclico alifático, alcanosulfonamido, alcanosulfonilo, alcarilo, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilamino, alquilcarbanoilo, alquileno, alquilideno, alquiltios, alquinilo, amida, amido, amino, amino, aminoalquilo, aralquilo, aralquilsulfonamido, arenosulfonamido, arenosulfonilo, aromático, arilo, arilamino, arilcarbanoilo, ariloxi, azido, carbamoilo, carbonilo, carbonilos (incluyendo cetonas, carboxi, carboxilatos, CF3, ciano (CN), cicloalquilo, cicloalquileno, éster, éter, haloalquilo, halógeno, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidroxi, hidroxialquilo, imino, iminocetona, cetona, mercapto, nitro, oxaalquilo, oxo, oxoalquilo, fosforilo (incluyendo fosfonato y fosfinato), grupos de sililo, sulfonamida, sulfonilo (incluyendo sulfato, sulfamoilo y sulfonato), tioles, y fracciones de ureido, cada uno de los cuales puede estar también opcionalmente sustituido o no sustituido. En algunos casos, dos sustituyentes, junto con el/los carbono(s) a los que están unidos, pueden formar un anillo.
[0082] Los términos "alcoxilo" o "alcoxi", según se utilizan en el presente documento, se refieren a un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo, según lo definido anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido a este. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi, npropiloxi, iso-propiloxi, n-butiloxi, iso-butiloxi, y similares. Un "éter" es dos hidrocarburos enlazados de manera covalente por un oxígeno. En consecuencia, el sustituyente de un alquilo que hace que el alquilo sea un éter es o parece un alcoxilo, tal como se puede representar por uno de -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-ciclilo, -O-heterociclilo, -O-arilo y -O-heteroarilo. Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" incluyen aroxi y ariloxi. Aroxi se puede representar mediante -O-arilo u -O-heteroarilo, donde arilo y heteroarilo son tal y como se definen a continuación. Los grupos alcoxi y aroxi se pueden sustituir según lo descrito anteriormente para alquilo.
[0083] El término "aralquilo", según se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo (p. ej., un grupo aromático o heteroaromático).
[0084] El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que tiene un radical azufre unido a este. En formas de realización preferidas, la fracción "alquiltio" se representa por uno de alquilo de -S-alquilo, -S-alquenilo y -S-alquinilo. Entre los grupos alquiltio representativos se incluyen metiltio, etiltio, y similares. El término "alquiltio" abarca también grupos de cicloalquilo, grupos de alqueno y cicloalqueno, y grupos de alquino. El término "alquiltio" abarca además ariltio. "Ariltio" se refiere a grupos de arilo o heteroarilo.
[0085] El término "sulfinilo" se refiere al radical -SO-. Se observa que el radical de sulfinilo se puede sustituir además con una variedad de sustituyentes para formar distintos grupos de sulfinilo, que incluyen ácidos sulfínicos, sulfinamidas, ésteres de sulfinilo, sulfóxidos, y similares.
[0086] El término "sulfonilo" se refiere al radical -SO2-. Se observa que el radical de sulfonilo se puede sustituir además con una variedad de sustituyentes para formar diferentes grupos de sulfonilo, incluyendo ácidos sulfónicos (-SO3H), sulfonamidas, ésteres de sulfonato, sulfonas, y similares.
[0087] El término "tiocarbonilo" se refiere al radical -C(S)-. Se observa que el radical de tiocarbonilo se puede sustituir, además, con una variedad de sustituyentes para formar distintos grupos de tiocarbonilo, incluyendo tioácidos, tioamidas, tioésteres, tiocetonas, y similares.
[0088] Como se utiliza en este documento, el término "amino" se refiere a -NH2. El término "alquilamino" se refiere a una fracción de nitrógeno que tiene al menos un radical alifático, ciclilo, o heterociclilo insaturado lineal o ramificado unido al nitrógeno. Por ejemplo, grupos amino representativos incluyen -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(C1-C10alquilo), -N(C1-C10alquilo)2, y similares. El término "alquilamino" incluye "alquenilamino", "alquinilamino", "ciclilamino" y "heterociclilamino". El término "arilamino" significa una fracción de nitrógeno que tiene al menos un radical de arilo unido al nitrógeno. Por ejemplo -NHarilo, y -N(arilo)2. El término "heteroarilamino" significa una fracción de nitrógeno que tiene al menos un radical de heteroarilo unido al nitrógeno. Por ejemplo, -NHheteroarilo, y -N(heteroarilo)2. Opcionalmente, dos sustituyentes junto con el nitrógeno pueden formar también un anillo. A menos que se indique lo contrario, los compuestos descritos aquí que contienen fracciones amino pueden incluir sus derivados protegidos. Grupos protectores adecuados para fracciones amino incluyen acetilo, tercbutoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares.
[0089] El término medios de "aminoalquilo" se refiere a un alquilo, alquenilo, y alquinilo tal como se ha definido anteriormente, excepto donde uno o más átomos de nitrógeno sustituidos o no sustituidos (-N-) están posicionados entre átomos de carbono del alquilo, alquenilo, o alquinilo. Por ejemplo, un (C2-C6) aminoalquilo se refiere a una cadena que comprende entre 2 y 6 carbonos y uno o más átomos de nitrógeno posicionados entre los átomos de carbono.
[0090] El término "alcoxialcoxi" se refiere a -O-(alquil)-O-(alquil), tal como -OCH2CH2OCH3, y similar.
[0091] El término "alcoxicarbonilo" se refiere a -C(O)O-(alquilo), tal como -C(=O)OCH3, - C(=O)OCH2CH3, y similar.
[0092] El término "alcoxialquilo" se refiere a -(alquil)-O-(alquil), tal como -CH2OCH3, - CH2OCH2CH3, y similar.
[0093] El término "ariloxi" se refiere a -O-(aril), tal como -O-fenilo, -O-piridinilo, y similares.
[0094] El término "arilalquilo" se refiere a -(alquil)-(aril) o -(alquil)-(heteroaril), tal como bencilo (es decir; -CH2fenilo), -CH2-pirindinilo, y similares.
[0095] El término "arilalquiloxi" se refiere a -O-(alquil)-(aril) o -O-(alquil)-(heteroaril), tal como -O-bencilo, -O-CH2-piridinilo, y similares.
[0096] El término "cicloalquiloxi" se refiere a -O-(cicloalquil), tal como -O-ciclohexilo, y similares.
[0097] El término "cicloalquilalquiloxi" se refiere a -O-(alquil)-(cicloalquil), tal como -OCH2ciclohexilo, y similar.
[0098] El término "aminoalcoxi" se refiere a -O-(alquil)-NH2, tal como -OCH2NH2, -OCH2CH2NH2, y similares.
[0099] El término "monoalquilamino o dialquilamino” se refiere a -NH(alquil) o -N(alquil)(alquil), respectivamente, tal como -NHCH3, -N(CH3)2, y similares.
[0100] El término medios "monoalquilaminoalcoxi o dialquilaminoalcoxi" se refiere a -O-(alquil)-NH(alquil) o -O-(alquil)-N(alquil)(alquil), respectivamente, tal como -OCH2NHCH3, -OCH2CH2N(CH3)2, y similares.
[0101] El término "arilamino" se refiere a -NH(aril), tal como -NH-fenil, -NH-piridinil, y similares.
[0102] El término "arilalquilamino" se refiere a -NH-(alquil)-(aril), tal como -NH-bencil, -NHCH2-piridinil, y similares.
[0103] El término "alquilamino" se refiere a -NH(alquil), tal como -NHCH3, -NHCH2CH3, y similares.
[0104] El término "cicloalquilamino" se refiere a -NH-(cicloalquil), tal como -NH-ciclohexil, y similar.
[0105] El término "cicloalquilalquilamino" se refiere a -NH-(alquil)-(cicloalquil), tal como -NHCH2-ciclohexilo, y similar.
[0106] Se observa con respecto a todas las definiciones proporcionadas aquí que las definiciones deberían interpretarse como de final abierto, en el sentido de que se pueden incluir sustituyentes adicionales más allá de los especificados. Por lo tanto, un C1 alquilo indica que hay un átomo de carbono, pero no indica qué son los sustituyentes en el átomo de carbono. Por lo tanto, un C1 alquilo comprende metilo (es decir; -CH3) así como -CRaRbRc donde cada uno de Ra, Rb, y Rc puede ser independientemente hidrógeno o cualquier otro sustituyente donde el átomo alfa al carbono sea un heteroátomo o ciano. Por lo tanto, CF3, CH2OH y CH2CN son todos C1 alquilos.
[0107] El término "derivado", según se utiliza en este documento, se refiere a una sustancia química relacionada estructuralmente con otra, es decir, una sustancia "original", a la que se puede referir como un compuesto "original". Un "derivado" puede realizarse a partir del compuesto original relacionado estructuralmente en una o más etapas. En algunas formas de realización, las propiedades generales físicas y químicas de un derivado pueden ser similares o distintas al compuesto original.
[0108] A menos que se indique lo contrario, se entiende que las estructuras representadas en el presente documento incluyen compuestos que difieren solo en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura, excepto por la sustitución de un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un átomo de carbono por un carbono 13C- o 14C enriquecido están dentro del alcance de la invención.
[0109] Según se utiliza en el presente documento, una “sal farmacéuticamente aceptable” pretende abarcar cualquier compuesto descrito aquí que se utiliza en forma de una sal del mismo, especialmente donde la sal confiere al compuesto propiedades farmacocinéticas mejoradas en comparación con la forma libre de compuesto o una forma de sal diferente del compuesto. La forma de sal farmacéuticamente aceptable puede conferir también inicialmente propiedades farmacocinéticas deseables en el compuesto que previamente no poseía, y puede incluso afectar positivamente a la farmacodinámica del compuesto con respecto a su actividad terapéutica en el cuerpo. Un ejemplo de una propiedad farmacocinética que pueda verse favorablemente afectada es la manera en la que el compuesto se transporta a través de membranas celulares, que a su vez puede afectar directa y positivamente a la absorción, distribución, biotransformación y excreción del compuesto. Aunque la vía de administración de la composición farmacéutica es importante, y varios factores anatómicos, fisiológicos y patológicos pueden afectar crucialmente a la biodisponibilidad, la solubilidad del compuesto es normalmente dependiente del carácter de la forma de sal particular de la misma que se utiliza. Un experto en la materia podrá apreciar que una solución acuosa del compuesto proporcionará la absorción más rápida del compuesto en el cuerpo de un sujeto que está siendo tratado, mientras que las soluciones lipídicas y suspensiones, al igual que las formas de dosificación sólidas, darán lugar a una absorción menos rápida del compuesto.
[0110] Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos, como sulfúrico sulfámico, fosfórico, nítrico, etc.; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico ascórbico palmítico maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salíciclico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isotiónico, y similares. Véase, por ejemplo, Bergeet al.,"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977). Ejemplos de sales incluyen también sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, succinato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naptilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. Los ácidos adecuados que son capaces de formar sales con los compuestos de la divulgación incluyen ácidos inorgánicos, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido tiociánico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares; y ácidos orgánicos, tales como ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 4,4'-mefhilenobis(3-hidroxi-2-eno-1-carboxilico), ácido acético, ácido antranílico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido heptanoico, ácido hidroxinaftoico, ácido láctico, ácido sulfúrico de lauril, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido sulfónico de naftaleno, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido oxálico, ácido p-clorobencenosulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido butilacético terciario, ácido trifluoroacético, ácido trimetilacético, y similares. Las bases adecuadas capaces de formar sales con los compuestos de la divulgación incluyen bases inorgánicas, tales como hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, carbonato de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio y similares; y bases orgánicas, como monoalquilo, dialquilo y trialquilo y aminas de arilo (p. ej., trietilamina, diisopropilamina, metilamina, dimetilamina, n-metilglucamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, N,N'-dibeciletilenodiamina, y similares), y aminas de etanol opcionalmente sustituidas (p. ej., etanolamina, dietanolamina, trietanolamina y similares).
[0111] En algunas formas de realización, los compuestos descritos aquí pueden estar en forma de profármaco. El término "profármaco", según se utiliza en este documento, se refiere a compuestos que se pueden convertir a través de algún proceso químico o fisiológico (p. ej., procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica) en el compuesto descrito en el presente documento. Por lo tanto, el término "profármaco" también se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto, es decir, un éster, pero se conviertein vivoen un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis al ácido carboxílico libre o hidroxilo libre. El compuesto de profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retardada en un organismo. El término "profármaco" también pretende incluir cualquiera de los vehículos conectados de manera covalente, que liberan el compuesto activoin vivocuando dicho profármaco se administra a un sujeto. Los profármacos de un compuesto activo, como se describe en este documento, se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal manera que las modificaciones se escindan, o bien en la manipulación rutinaria oin vivo, al compuesto activo original. Los profármacos incluyen compuestos donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto, escinde para formar un grupo hidroxi libre, un grupo amino libre o un grupo mercapto libre, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto que comprende un grupo hidroxi se puede administrar como un éster que se convierte por hidrólisisin vivoen el compuesto hidroxi. Los ésteres adecuados que se pueden convertirin vivoen compuestos hidroxi incluyen acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, formiatos, benzoatos, maleatos, metileno-bis-b-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, ptoluenosulfonatos, ciclohexilsulfamatos, quinatos, ésteres de aminoácidos, y similares. De forma similar, un compuesto que comprende un grupo amina se puede administrar como una amida, p. ej., acetamida, formamida y benzamida que se convierte por hidrólisisin vivoen el compuesto de amina. Véase Harper, "Drug Latentiation" en Jucker, ed. Progress in Drug Research 4:221-294 (1962); Morozowichet al,"Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design" en E. B. Roche ed. Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, APHA Acad. Pharm. Sci. 40 (1977); Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application, E. B. Roche, ed., APHA Acad. Pharm. Sci. (1987); Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Elsevier (1985); Wanget al."Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug" en Curr. Pharm. Design.
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[0112] El término "derivados protegidos" se refiere a derivados de compuestos descritos en el presente documento, donde un sitio o sitios reactivos se bloquean con grupos protectores. Los derivados protegidos son útiles en la preparación de compuestos o pueden ser activos en sí mismos. Una lista exhaustiva de grupos protectores adecuados se puede encontrar en T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3.a edición, Juan Wiley & Sons, Inc. 1999.
[0113] El término "isómeros" se refiere a cualquier compuesto que tiene fórmulas moleculares idénticas, pero que difiere en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros", y los estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles se denominan "enantiómeros" o a veces "isómeros ópticos". Un átomo de carbono conectado a cuatro sustituyentes no idénticos se denomina "centro quiral". Un compuesto con un centro quiral tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta. Una mezcla de las dos formas enantioméricas se denomina "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2n'1 pares enantioméricos, donde n es el número de centros quirales. Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como éter, un diastereómero individual o como una mezcla de diastereómeros, denominada "mezcla diastereomérica". Cuando un centro quiral está presente un estereoisómero, se puede caracterizar por la configuración absoluta de ese centro quiral. La configuración absoluta se refiere a la disposición en el espacio de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales y se describen mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn, Ingold y Prelog. Los convenios de nomenclatura estereoquímica, métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisómeros se conocen bien en la técnica (p. ej., véase "Advanced Organic Chemistry", 4.a edición, March, Jerry, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992).
[0114] El término "enantiómero" se utiliza para describir uno de un par de isómeros moleculares que son imágenes especulares entre sí y no superponibles. Otros términos usados para designar o referirse a enantiómeros incluyen "estereoisómeros" (a causa de la disposición diferente o estereoquímica alrededor del centro quiral; aunque todos los enantiómeros son estereoisómeros, no todos los estereoisómeros son enantiómeros) o "isómeros ópticos" (a causa de la actividad óptica de los enantiómeros puros, que es la capacidad de diferentes enantiómeros puros para hacer girar la luz polarizada en el plano en direcciones diferentes). Los enantiómeros tienen generalmente propiedades físicas idénticas, tales como puntos de fusión y puntos de ebullición, y tienen también propiedades espectroscópicas idénticas. Los enantiómeros pueden diferir entre sí con respecto a su interacción con la luz polarizada de plano y con respecto a la actividad biológica.
[0115] Las designaciones "R" y "S" se utilizan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Las designaciones pueden aparecer como un prefijo o como un sufijo; pueden estar separados o no del isómero por un guion; pueden tener o no guion; y pueden estar rodeados o no por paréntesis.
[0116] Las designaciones o prefijos "(+)" y "(-)" se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada de plano por el compuesto, con (-) significando que el compuesto es levorrotatorio (gira a la izquierda). Un compuesto prefijado con (+) es dextrorrotatorio (gira a la derecha).
[0117] El término "mezcla racémica", "compuesto racémico" o "racemato" se refiere a una mezcla de los dos enantiómeros de un compuesto. Una mezcla racémica ideal es una en la que hay una mezcla 50:50 de ambos enantiómeros de un compuesto, de manera que la rotación óptica del enantiómero (+) cancela la rotación óptica del enantiómero (-).
[0118] El término "resolver" o "resolución", cuando se usan en referencia a una mezcla racémica, se refiere a la separación de un racemato en sus dos formas enantiomórficas (es decir, formas (+) y (-); 65 (R) y (S)). Los términos pueden referirse también a la conversión enantioselectiva de un isómero de un racemato en un producto.
[0119] El término "exceso enantiomérico" o "ee" se refiere a un producto de reacción donde un enantiómero se produce más que el otro, y se define por una mezcla de enantiómeros (+) y (-), con la composición dada como la fracción en mol o en peso o en volumen F(+) y F(-) (donde la suma de F(+) y F(-) = 1). El exceso enantiomérico se define como * F(+) -F(-)* y el porcentaje de exceso enantiomérico por 100x* F(+) -F(-)*. La "pureza" de un enantiómero se describe por su ee o valor de ee porcentual (% de ee).
[0120] Ya se exprese como un "enantiómero purificado" o un "enantiómero puro" o un "enantiómero resuelto" o "un compuesto con exceso enantiomérico", se entiende que los términos indican que la cantidad de un enantiómero supera la cantidad del otro. Por tanto, cuando se hace referencia a una preparación de enantiómero, ambos (o cualquiera) del porcentaje del enantiómero mayor (p. ej., en mol o en peso o en volumen) y (o) el porcentaje de exceso enantiomérico del enantiómero mayor se puede usar para determinar si la preparación representa una preparación de enantiómero purificado.
[0121] El término "pureza enantiomérica" o "pureza de enantiómero" de un isómero se refiere a una medida cualitativa o cuantitativa del enantiómero purificado; normalmente, la medición se expresa en función del ee o exceso enantiomérico.
[0122] Se entiende que los términos "enantiómero sustancialmente purificado", "enantiómero sustancialmente resuelto”, "preparación de enantiómero sustancialmente purificada” indican una preparación (p. ej., derivada del material, sustrato o intermedio de partida no ópticamente activo) donde un enantiómero se ha enriquecido sobre el otro, y más preferiblemente, donde el otro enantiómero representa menos del 20 %, más preferiblemente menos del 10 %, y más preferiblemente menos del 5 %, y aún más preferiblemente, menos del 2 % de la preparación de enantiómero o enantiomérica.
[0123] Los términos "enantiómero purificado", "enantiómero resuelto" y "preparación de enantiómero purificada" pretenden indicar una preparación (p. ej., derivada de material de partida no ópticamente activo, sustratos o productos intermedios) donde un enantiómero (por ejemplo, el enantiómero R) se enriquece sobre el otro, y más preferiblemente, donde el otro enantiómero (por ejemplo, el enantiómero S) representa menos del 30 %, preferiblemente menos del 20 %, más preferiblemente menos del 10 % (p. ej., en esto caso particular, el enantiómero R está sustancialmente libre del enantiómero S), y más preferiblemente menos del 5 % y aún más preferiblemente, menos del 2 % de la preparación. Un enantiómero purificado se puede sintetizar sustancialmente libre del otro enantiómero, o un enantiómero purificado se puede sintetizar en un procedimiento estéreo preferido, seguido de etapas de separación, o un enantiómero purificado se puede derivar de una mezcla racémica.
[0124] El término "enantioselectividad", también denominada relación enantiomérica indicada por el símbolo “E”, se refiere a la capacidad selectiva de una enzima para generar, a partir de un sustrato racémico, un enantiómero relativo al otro en una mezcla racémica de productos; dicho de otro modo, es una medida de la capacidad de la enzima para distinguir entre enantiómeros. Una reacción no selectiva tiene un E de 1, mientras que las resoluciones con E superiores a 20 se consideran generalmente útiles para la síntesis o resolución. La enantioselectividad reside en una diferencia de índices de conversión entre los enantiómeros en cuestión. Se obtienen productos de reacción que están enriquecidos en uno de los enantiómeros; en cambio, el resto de sustratos se enriquecen en el otro enantiómero. Para fines prácticos, es generalmente deseable que uno de los enantiómeros se obtenga en gran exceso. Esto se consigue terminando el proceso de conversión en un cierto grado de conversión.
[0125] Según se utiliza en este documento, el término "conector" se refiere a una fracción orgánica que conecta dos partes de un compuesto. Los conectores comprenden típicamente un enlace directo o un átomo, tal como oxígeno o azufre, una unidad, tal como NR4, C(O), C(O)NH, C(O)O, NHC(O)O, OC(O)O, SO, SO2, SO2NH o una cadena de átomos, tal como alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilalquilo, alquilarilalquenilo, alquilarilalquinilo, alquenilarilalquilo, alquenilarilalquenilo, alquenilarilalquinilo, alquinilarilalquilo, alquinilarilalquenilo, alquinilarilalquinilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheteroarilalquenilo, alquilheteroarilalquinilo, alquenilheteroarilalquilo, alquenilheteroarilalquenilo, alquenilheteroarilalquinilo, alquinilheteroarilalquilo, alquinilheteroarilalquenilo, alquinilheteroarilalquinilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilalquenilo, alquilhererociclilalquinilo, alquenilheterociclilalquilo, alquenilheterociclilalquenilo, alquenilheterociclilalquinilo, alquinilheterociclilalquilo, alquinilheterociclilalquenilo, alquinilheterociclilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo, alqulinarilo, alquilheteroarilo, alquenilheteroarilo, alquinilhereroarilo, donde uno o más metilenos pueden ser interrumpidos o terminados por O, S, S(O), SO2, NR4, C(O), C(O)NH, C(O)O, NHC(O)O, OC(O)O, SO2NH, grupo de conexión escindible, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocíclico sustituido o no sustituido; donde R4 es hidrógeno, acilo, alifático o alifático sustituido.
[0126] En algunas formas de realización, el conector es un conector ramificado. El punto de bifurcación del conector ramificado puede ser al menos trivalente, pero puede ser un átomo tetravalente, pentavalente o hexavalente, o un grupo que presenta tales valencias múltiples. En algunas formas de realización, el punto de bifurcación es -N, -N(Q)-C, -O-C, -S-C, -SS-C, -C(O)N(Q)-C, -OC(O)N(Q)-C, -N(Q)C(O)-C, o -N(Q)C(O)O-C; donde Q es independientemente para cada aparición H o alquilo opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, el punto de bifurcación es glicerol o un derivado de este.
[0127] Un grupo de conexión escindible es uno que es suficientemente estable fuera de la célula, pero que, al entrar en una célula diana, se escinde para liberar las dos partes el conector que retiene. En una forma de realización preferida, el grupo de conexión escindible se escinde al menos 10 veces o más, preferiblemente al menos 100 veces más rápido en la célula diana o en una primera condición de referencia (que puede seleccionarse, p. ej., para imitar o representar condiciones intracelulares) que en la sangre o suero de un sujeto, o en una segunda condición de referencia (que puede seleccionarse, p. ej., para imitar o representar condiciones encontradas en la sangre o suero).
[0128] Los grupos de conexión escindibles son susceptibles a agentes de escisión, p. ej., pH, potencial redox o la presencia de moléculas de degradación. Generalmente, los agentes de escisión son más predominantes o se encuentran en niveles o actividades en las células que en el suero o sangre. Ejemplos de tales agentes de degradación incluyen: agentes redox que se seleccionan para sustratos particulares o que no tienen ninguna especificidad de sustrato, incluyendo, p. ej., enzimas oxidantes o reductoras o agentes reductores, tales como mercaptanos, presentes en células, que puedan degradar un grupo de conexión escindible de redox mediante reducción; esterasas; amidasas; endosomas o agentes que pueden crear un entorno ácido, p. ej., aquellos que resultan en un pH de cinco o menos; enzimas que puedan hidrolizar o degradar un grupo de conexión escindible ácido actuando como un ácido general, peptidasas (que puede ser específicas del sustrato) y proteasas, y fosfatasas.
[0129] Un conector puede incluir un grupo de conexión escindible que sea escindible por una enzima particular. Un grupo de conexión escindible por una enzima puede ser un sustrato enzimático que sufre escisión por la enzima. Tal sustrato también se denomina en el presente documento sustrato enzimático escindible. El tipo de grupo de conexión escindible incorporado en un conector puede depender de la célula a la que se va a dirigir. Los conectores que contienen enlaces peptídicos se pueden usar cuando se dirigen a tipos de célula ricas en peptidasas.
[0130] En algunas formas de realización, el conector puede incluir un grupo de conexión escindible que sea escindible por la catepsina G. Un ejemplo de molécula que se escinde por la catepsina G se muestra en laFig.
11.
[0131] En algunas formas de realización, el grupo de conexión escindible se escinde al menos 1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50 o 100 veces más rápido en la célula (o en condicionesin vitroseleccionadas para imitar las condiciones intracelulares) en comparación con la sangre o suero (o en condicionesin vitroseleccionadas para imitar las condiciones extracelulares). En algunas formas de realización, el grupo de conexión escindible se escinde en menos del 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 %, 5 % o 1 % en la sangre (o en condicionesin vitroseleccionadas para imitar condiciones extracelulares) en comparación con en la célula (o en condicionesin vitroseleccionadas para imitar las condiciones intracelulares).
[0132] Ejemplos de grupos de conexión escindibles incluyen, pero no de forma limitativa, grupos de unión escindibles de redox (p. ej., S-S- y -C(R)2-S-S-, donde R es H o alquilo C1-C6 y al menos un R es C1-C6 alquilo, tal como CH3 o CH2CH3); grupos de unión escindibles a base de fosfato (p. ej., -OP(O)(OR)-O-, -O-P(S)(OR)-O-, -O-P(S)(SR)-O-, -S-P(O)(OR)-O-, -O-P(O)(OR)-S-, -S-P(O)(OR)-S-, -O-P(S)(ORk)-S-, -S-P(S)(OR)-O-, -O-P(O)(R)-O-, -O-P(S)(R)-O-, -S-P(O)(R)-O-, -S-P(S)(R)-O-, -S-P(O)(R)-S-, -O-P(S)(R)-S-, -O-P(O)(OH)-O-, -O-P(S)(OH)-O-, -OP(S)(SH)-O-, -S-P(O)(OH)-O-, -O-P(O)(OH)-S-, -S-P(O)(OH)-S-, -O-P(S)(OH)-S-, -S-P(S)(OH)-O-, -O-P(O)(H)-O-, -O-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-O-, -S-P(S)(H)-O-, -S-P(O)(H)-S- y -O-P(S)(H)-S, donde R es C1-C10 alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido); grupos de unión escindibles ácidos (p. ej., hidrazonas, ésteres, y ésteres de aminoácidos, -C=NN- y - OC(O)-); grupos de unión escindibles a base de éster (p. ej., -C(O)O-); grupos de unión escindibles a base de péptidos (p. ej., grupos de unión que se escinden por enzimas, tales como peptidasas y proteasas en células, p. ej., - NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)-, donde RA y RB son los grupos R de los dos aminoácidos adyacentes). Un grupo de conexión escindible a base de péptido comprende dos o más aminoácidos. En algunas formas de realización, el enlace de escisión a base de péptido comprende la secuencia de aminoácidos que es el sustrato para una peptidasa o una proteasa hallada en las células.
[0133] En algunas formas de realización, un grupo de conexión escindible ácido es escindible en un entorno ácido con un pH de aproximadamente 6,5 o inferior (p. ej., aproximadamente 6,5, 6,0, 5,5, 5,0 o inferior), o por agentes tales como enzimas que pueden actuar como un ácido general.
[0134] Los conectores también incluyen fracciones de profármaco y nanopartículas. Como ejemplo no limitativo, una fracción de profármaco puede ser un conector que sea susceptible a la "escisión" para producir una forma activa del fármaco. Se puede encontrar más información en Bundgard (1985, Design of Prodrugs, págs. 7-9, 21 24, Elsevier, Ámsterdam) y Silverman (1992, the Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, págs. 352 401, Academic Press, San Diego, California, EE. UU.).
[0135] En algunas formas de realización, el grupo de conexión escindible es escindible por una enzima hallada en mayores cantidades en una célula cancerosa o tumor en comparación con la cantidad en células normales o no cancerosas. Por ejemplo, el grupo de conexión escindible es escindible por una peptidasa o proteasa hallada en mayor cantidad en células cancerosas pancreáticas. En una forma de realización, el conector comprende el compuesto que se muestra en laFig. 11.
[0136] A menos que se defina de otro modo en el presente documento, los términos científicos y técnicos usados en relación con la presente solicitud deberán tener los significados que entienden comúnmente los expertos en la materia a la que pertenece la presente divulgación. Se debe entender que esta invención no está limitada a la metodología particular, protocolos, y reactivos, etc., descritos en el presente documento, y como tal pueden variar. La terminología empleada en el presente documento tiene como fin describir solo formas de realización particulares, y no está destinada a limitar el alcance de la presente invención, que se define solamente por las reivindicaciones.
[0137] Un problema abordado por la invención se refiere a la extensión de los cánceres (por ejemplo, cáncer de páncreas) mediante metástasis y el desarrollo de resistencia del cáncer a la terapia. Uno de los inconvenientes de agentes actualmente usados para retrasar la proliferación de células cancerosas es que estos agentes convierten las células en células cancerosas de tipo madre, que es más posible que desarrollen resistencia a terapias dirigidas, y es posible que metastaticen y extiendan el tumor. Actualmente, no existen soluciones para prevenir la metástasis del cáncer. Esta invención proporciona compuestos, composiciones, métodos y kits que inhiben la expansión del cáncer por metástasis y disminuyen el desarrollo de propiedades de tipo célula madre.
Compuestos de inhibidor dual
[0138] En varias formas de realización, la presente invención proporciona un compuesto que inhibe tanto HDAC como GSK3p. En el presente documento, los compuestos que inhiben tanto HDAC como GSK3P se denominan también inhibidores duales.
[0139] Para fines de referencia, el compuesto de inhibidor dual es de la Fórmula (IV):
donde:
L1 y L2 son independientemente un conector;
R1 es una fracción aromática, alquilo, acilo, ciclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, alquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R3 está ausente o es una fracción aromática, que puede estar opcionalmente sustituida;
p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; y
donde un R1-L r se enlaza a un nitrógeno del anillo de tiadiazolidina y -(CH2)p-R3-L2-nitrógeno C(O)NHOR2 se enlaza al otro nitrógeno del anillo de tiadiazolidina.
[0140] En algunas otras formas de realización (solo una parte de las cuales es según la invención definida en las reivindicaciones), el compuesto es de la Fórmula (V):
donde:
Li y L2 son independientemente un conector;
R1 es una fracción aromática, alquilo, acilo, ciclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R3 está ausente o es una fracción aromática, que puede estar opcionalmente sustituida; y
p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12. De las varias formas de realización definidas en los siguientes párrafos, solo aquellos según fórmula (V) (o subfórmulas de esta) con las variables según lo definido en las reivindicaciones forman parte de la invención.
[0141] En varios compuestos de la Fórmula (IV) o (V), R1 puede ser un alquilo inferior o arilo opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R1 en la Fórmula (IV) o (V) se puede seleccionar independientemente de CrC10alquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes.
[0142] En varias formas de realización, R1 puede ser un grupo alquilo inferior. En algunas formas de realización, R1 puede ser un CrCaalquilo. Ejemplos de grupos alquilo para R1 incluyen, pero no de forma limitativa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. En una forma de realización, R1 es metilo.
[0143] En varias formas de realización, R1 es un arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazolilo, indolilo, bencilo, fenilo, naftilo, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H.6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3 b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo y xantenilo.
[0144] En algunas formas de realización, R1 es un fenilo opcionalmente sustituido. Generalmente, el fenilo opcionalmente sustituido se puede sustituir con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, CF3, NO2, CO2H, SO2H, ciano, hidroxil, tiol, alquiltio, alcoxi, acilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, y cualquiera de las combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el fenilo opcionalmente sustituido se sustituye con un sustituyente. En una forma de realización, el fenilo opcionalmente sustituido es 4-metoxifenilo.
[0145] En varias formas de realización de la Fórmula (IV) o (V), R2 puede ser hidrógeno, grupo alquilo inferior, ciclilo o heterociclilo de 3-8 miembros, o arilo o heteroarilo de 5-8 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En algunas formas de realización, R2 es hidrógeno o alquilo inferior. En varias formas de realización, R2 puede ser CrCaalquilo. Ejemplos de grupos alquilo para R2 incluyen, pero no de forma limitativa, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo y hexilo. En algunas formas de realización, R2 es H o metilo.
[0146] En varias formas de realización de la Fórmula (IV) o (V), R3 puede estar ausente o ser un arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido para R3 incluyen, pero no de forma limitativa piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazolilo, indolilo, bencilo, fenilo, naftilo, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3 b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo y xantenilo.
[0147] En algunas formas de realización, R3 es un fenilo opcionalmente sustituido, el fenilo opcionalmente sustituido se puede sustituir con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, CF3, NO2, CO2H, SO2H, ciano, hidroxi, tiol, alquiltio, alcoxi, acilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino y cualquiera de las combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el fenilo opcionalmente sustituido se sustituye con un sustituyente.
[0148] En algunas otras formas de realización, R3 está ausente.
[0149] En varias formas de realización de la Fórmula (IV) o (V), p es 0, 1, 2, 3 o 5. Preferiblemente, p es 0 o 1. En algunas formas de realización, p es 0. En algunas otras formas de realización, p es 1.
[0150] En varias formas de realización, el conector se selecciona independientemente para cada aparición del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NH-, - NHC(O)(CH2)q-, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, donde q es independientemente para cada aparición 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 y donde r es independientemente para cada aparición 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12.
[0151] En varias formas de realización, L1 se selecciona a partir de un enlace, -(CH2V, - (CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NH-, -NHC(O)(CH2)q-, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, donde q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 y donde r es independientemente para cada aparición 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12. En algunas formas de realización, L1 es un enlace o -(CH2)q-. Valores preferidos de q para L1 incluyen, pero no de forma limitativa 1, 2, 3, 4, 5 y 6. En algunas formas de realización, L1 es -CH2-. En algunas otras formas de realización, L1 es un enlace. En algunas otras formas de realización más, L1 es -NH-. En varias formas de realización, L2 se puede seleccionar a partir de un enlace, -(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NH-, -NHC(O)(CH2)q-, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, donde q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 y donde r es independientemente para cada aparición 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12. En algunas formas de realización, L2 es un enlace; -NH-; -NHC(O)(CH2)q-, donde q es 4, 6 u 8; o -CH2CH=CH-. En algunas formas de realización, L2 es un enlace. En algunas otras formas de realización, L2 es -NH-.
[0152] En los diversos compuestos descritos en el presente documento, L1-R1 es -CH2-fenilo. En algunas otras formas de realización, L1-R1 es CH3. En algunas otras formas de realización más, L1-R1 es 4-metoxibencilo.
[0153] En algunas formas de realización, p es 0 o 1, y R3 es fenilo. En algunas otras formas de realización, p es 0 y R3 está ausente.
[0154] En algunos compuestos, p es 0; R3 es fenilo; y L2 es un enlace o -NHC(O)(CH2)q-, donde q es 4, 6 u 8. En algunas otras formas de realización, p es 1; R3 es fenilo; y L2 es - NHC(O)(CH2)q-, donde q es 6. En algunas otras formas de realización más, p es 0 y L2 es - CH2CH=CH-.
[0155] Un compuesto de la Fórmula (IV) es un compuesto de la Fórmula (VI):
donde R1, R2, R3, L1, L2 y p son tal y como se definen para la Fórmula (IV).
[0156] En algunas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (IV) es un compuesto de la Fórmula (VII):
donde R1, R2, R3, Li, L2 y p son tal y como se definen para la Fórmula (IV).
[0157] Un compuesto según la Fórmula (IV) es un compuesto de la Fórmula (I):
donde X es un conector (p. ej., L2) e Y está ausente o es un sustituyente para un grupo aromático. En algunas formas de realización, Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, CF3, NO2, CO2H, SO2H, ciano, hidroxi, tiol, alquiltio, alcoxi, acilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, y cualquiera de las combinaciones de los mismos. Mientras que solo se muestra un sustituyente de Y, puede haber presentes más de un Y, p. ej., puede haber presentes uno, dos, tres, cuatro o cinco Y en el anillo de benceno. En algunas formas de realización, Y está ausente.
[0158] En varias formas de realización, X se puede seleccionar a partir de un enlace, -(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NH-, -NHC(O)(CH2)q-, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, donde q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, y donde r es independientemente para cada aparición 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12. En algunas formas de realización, X es un enlace; -NH-; -NHC(O)(CH2)q-, donde q es 4, 6 u 8; o -CH2CH=CH-. En algunas formas de realización, X es -NH-.
[0159] Un compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-1):
donde n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12.
[0160] En varias formas de realización de la Fórmula (I-1), n es 4, 6 u 8, es decir, compuestos de la Fórmula (I-1a), (I-1b) o (I-1c):
[0161] El compuesto de la Fórmula (I-1a) también se denomina en el presente documento ALB-185602. El compuesto de la Fórmula (I-1b) también se denomina en el presente documento ALB-185644. El compuesto de la Fórmula (I-1c) también se denomina en el presente documento ALB-185643.
[0162] Un compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-2):
[0163] Un compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (I-3):
[0164] Un compuesto de la Fórmula (IV) es un compuesto de la Fórmula (II):
donde X es un grupo conector, y R es - LiR1.
[0165] En varias formas de realización, X se puede seleccionar a partir de un enlace, -(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r, -NH-, -NHC(O)(CH2)q-, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, donde q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, y donde r es independientemente para cada aparición 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12. En algunas formas de realización, X es un enlace; -NH-; -NHC(O)(CH2)q-, donde q es 4, 6 u 8; o -CH2CH=CH-. En algunas formas de realización, X es -NH-.
[0166] En varias formas de realización, -L1R1 se puede seleccionar a partir de un enlace - R1, -(CH2)q- R1, -ÍCH2)qCH=CH(CH2)r R1, -NH- R1, -NHC(O)(CH2)q- R1, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, donde q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 y donde r es independientemente para cada aparición 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12. En algunas formas de realización, -L1R1 es un enlace-R1; -NH- R1; -NHC(O)(CH2)q- R1, donde q es 4, 6 u 8; o -CH2CH=CH-R1.
[0167] En algunas formas de realización de compuestos de la Fórmula (II), -L1R1 es un alquilo opcionalmente sustituido. En una forma de realización, R es metilo.
[0168] Los ejemplos de compuestos de la Fórmula (II) incluyen, pero de forma no limitativa, un compuesto de la Fórmula (II-1):
[0169] En varias formas de realización, un compuesto de la Fórmula (V) es un compuesto de la Fórmula (III):
donde X es un conector (p. ej., L2) e Y está ausente o es un sustituyente para un grupo aromático. En algunas formas de realización, Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, CF3, NO2, CO2H, SO2H, ciano, hidroxi, tiol, alquiltio, alcoxi, acilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, y cualquiera de las combinaciones de los mismos. Mientras que solo se muestra un sustituyente de Y, puede haber presentes más de un Y, p. ej., uno, dos, tres, cuatro o cinco Y, en el anillo de benceno.
[0170] En varias formas de realización, hay al menos un Y presente y es un grupo alcoxi. Ejemplos de grupos alcoxi para Y incluyen, pero no de forma limitativa, metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, nbutiloxi, isobutiloxi, y similares. En una forma de realización, Y es metoxi.
[0171] En varias formas de realización, X se puede seleccionar a partir de un enlace, -(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r, -NH-, -NHC(O)(CH2)q-, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, donde q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, y donde r es independientemente para cada aparición 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12. En algunas formas de realización, X es un enlace; -NH-; -NHC(O)(CH2)q-, donde q es 4, 6 u 8; o -CH2CH=CH-. En algunas formas de realización, X es un enlace.
[0172] En algunas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (III) es un compuesto de la Fórmula (III-1):
[0173] El compuesto de la Fórmula (III-1) también se denomina en el presente documento ALB-185357. En varias formas de realización, un compuesto de la Fórmula (V) es un compuesto de la Fórmula (III b):
donde X es un conector (p. ej., L2) e Y está ausente o es un sustituyente para un grupo aromático. En algunas formas de realización, Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo, CF3, NO2, CO2H, SO2H, ciano, hidroxi, tiol, alquiltio, alcoxi, acilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, y cualquiera de las combinaciones de los mismos. Mientras solo se muestra un sustituyente de Y, puede haber presente más de un Y, p. ej., uno, dos, tres, cuatro o cinco Y, en el anillo de benceno.
[0174] En varias formas de realización, hay al menos un Y presente y es un grupo alcoxi. Ejemplos de grupos alcoxi para Y incluyen, pero no de forma limitativa, metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, nbutiloxi, isobutiloxi, y similares. En una forma de realización, Y es metoxi.
[0175] En varias formas de realización, X se puede seleccionar de entre un enlace, -(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NH-, -NHC(O)(CH2)q-, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, donde q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 y donde r es independientemente para cada aparición 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12. En algunas formas de realización, X es un enlace; -NH-; -NHC(O)(CH2)q-, donde q es 4, 6 u 8; o -CH2CH=CH-. En una forma de realización, X es un enlace.
[0176] En algunas formas de realización, un compuesto de la Fórmula (IIIb) es un compuesto de la Fórmula (IIIb-1) que tiene la estructura:
[0177] El compuesto de la Fórmula (IIIb-1) también se denomina en el presente documento ALB-188540.
[0178] Los compuestos que se dan a conocer en el presente documento se pueden preparar empezando con materiales de partida disponibles comercialmente y utilizando procedimientos y técnicas sintéticas generales conocidos por los expertos en la materia. Los productos químicos se pueden adquirir de empresas tales como, por ejemplo, Aldrich, Argonaut Technologies, VWR y Lancaster. Los suministros y el equipo de cromatografía se pueden adquirir de empresas tales como, por ejemplo, AnaLogix, Inc, Burlington, Wis.; Biotage AB, Charlottesville, Va.; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, N.J.; Teledyne Isco, Lincoln, Nebr.; VWR International, Bridgeport, N.J.; Varian Inc., Palo Alto, Calif., y Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, Del. Las columnas Biotage, ISCO y Analogix son columnas de gel de sílice preempaquetadas utilizadas en cromatografía estándar.
[0179] La síntesis de varios ejemplos de compuestos de la Fórmula (IV) (como se ha mencionado antes, que no forma parte de la invención) se muestra a continuación en los Esquemas I, II, III y IV, y la síntesis de algunos ejemplos de compuestos de la Fórmula (V) se muestra más adelante en el Esquema V. Se observa que un experto en la materia puede adaptarlos fácilmente para preparar cualquiera de los compuestos de la Fórmula (I)-(VI). ElEsquema Irepresenta, conforme a varias formas de realización de la invención, esquemas de reacción hacia compuestos de la Fórmula I, por ejemplo, las dianas 1a, 1b y 1c (Fórmula I-1a, 1b y 1c). ElEsquema IIrepresenta, conforme a varias formas de realización de la invención, esquemas de reacción hacia compuestos de la Fórmula I, por ejemplo, la diana 2 (Fórmula I-2). La diana 2 es similar al inhibidor de HDAC de En Vivo Pharma que se muestra en la Figura 8. ElEsquema IIIrepresenta, conforme a varias formas de realización de la invención, esquemas de reacción hacia compuestos de la Fórmula I, por ejemplo, la diana 3 (Fórmula I-3). La diana 3 tiene una fracción más pequeña de unión a zinc. ElEsquema IVrepresenta, conforme a varias formas de realización de la invención, esquemas de reacción hacia compuestos de la Fórmula II, por ejemplo, la diana 4 (Fórmula II-1). La diana 4 combina la fracción de benzamida de SAHA y la fracción de bencilo de TDZD-8. ElEsquema Vrepresenta, conforme a varias formas de realización de la invención, esquemas de reacción hacia compuestos de la Fórmula III, por ejemplo, la diana 5 (Fórmula III-1). La diana 5 es un análogo de inhibidores de GSK3P indicados en Khanfaret al.(Discovery of novel GSK-3P inhibitors with potent in vitro and in vivo activities and excellent brain permeability using combined ligand- and structure-based virtual screening; J Med Chem. 23 Dic 2010;53(24):8534-45). La fracción de ácido hidroxámico de la diana 5 puede vincularse en los puentes de H críticos requeridos para la actividad GSK3P, así como servir como fracción de unión de zinc para la inhibición de HDAC.
Dianas 1a, 1b e 1c
[0180]
Diana 2
[0181]
Esquema II
Diana 3
[0182]
Esquema III
Diana 4
[0183]
Esquema IV
Diana 5
[0184]
Esquema V
[0185] Como se da a conocer en el presente documento, el inhibidor dual, el inhibidor de HDAC o inhibidor de GSK3P se puede conjugar con una partícula, tal como una partícula magnética. En algunas formas de realización, el inhibidor dual, el inhibidor de HDAC o inhibidor de GSK3P se puede enlazar a la partícula a través de un conector que comprende un grupo escindible. Por ejemplo, el conector puede comprender un grupo que sea escindible en una mayor tasa en una célula cancerosa o tumor con respecto a su escisión en una célula no cancerosa. En algunas formas de realización, el conector puede comprender un grupo que sea escindible por una enzima presente en una mayor cantidad en una célula cancerosa o tumor con respecto a su cantidad en una célula no cancerosa. En algunas formas de realización, el conector puede comprender un grupo escindible que se escinde mediante una peptidasa presente en una mayor cantidad en una célula cancerosa o tumor con respecto a su cantidad en una célula no cancerosa. En algunas formas de realización, el conector comprende un grupo escindible que se escinde por la catepsina G.
[0186] Las Figuras 10-12 muestran componentes de un ejemplo de sistema que presenta un inhibidor dual (Fig.
10), o uno de cada uno de un inhibidor de HDAC y un inhibidor de GSK3P, y fracciones de profármaco tales como sustratos de enzima escindible y nanopartículas. Por ejemplo, el inhibidor dual, o uno de cada uno de un inhibidor de HDAC y un inhibidor de GSK3P, se une a un sustrato de peptidasa (Fig. 11) que, a su vez, puede unirse a una partícula magnética (Fig. 12). La fijación a un vehículo magnético permite la guía de los agentes al tumor. Puesto que los tumores tienen altas concentraciones de catepsina G, los inhibidores se liberan en el tumor.
[0187] Como ejemplo no limitativo, un inhibidor (p. ej., un inhibidor dual, o uno de cada uno de un inhibidor de HDAC y un inhibidor de GSK3P) se puede unir a un sustrato enzimático escindible (p. ej., sustrato de catepsina G Suc-AAPF-pNA de Santa Cruz Biotechnology) usando protocolos recomendados por el fabricante y/o conocidos por un experto en la materia. Como ejemplo no limitativo, un sustrato enzimático escindible (p. ej., un sustrato de catepsina G Suc-AAPF-pNA de Santa Cruz Biotechnology) se puede unir a una partícula magnética (p. ej., siMAG de Chemicell) usando protocolos recomendados por el fabricante y/o conocidos por un experto en la materia (p. ej., conjugación de carboxilo libre, método de carboiimida, y reacción de Mannich.
[0188] Generalmente, la partícula puede tener cualquier forma o configuración, p. ej., esférica, de barra, elíptica, cilíndrica, de cápsula o disco; y estas partículas pueden formar parte de una red o un agregado. Sin limitaciones, la partícula puede tener cualquier tamaño de nm a milímetros. En algunas formas de realización, la partícula es una micropartícula o una nanopartícula. Como se utiliza en este documento, el término "micropartícula" se refiere a una partícula que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 1 |_im a aproximadamente 1000 |_im. Como se utiliza en este documento, el término "nanopartícula" se refiere a una partícula que tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 nm a aproximadamente 1000 nm. Generalmente, las partículas descritas en el presente documento son nanopartículas y tienen un diámetro medio de aproximadamente 5 nm a aproximadamente 500 nm. En algunas formas de realización, las partículas tienen un diámetro medio de aproximadamente 75 nm a aproximadamente 500 nm, de aproximadamente 25 nm a aproximadamente 250 nm, de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 150 nm, de aproximadamente 75 nm a aproximadamente 125 nm, de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 500 nm, de aproximadamente 75 nm a aproximadamente 200 nm, de aproximadamente 100 a aproximadamente 175 nm, de aproximadamente 125 nm a aproximadamente 175 nm, de aproximadamente 40 nm a aproximadamente 90 nm, o de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 80 nm.
[0189] En algunas formas de realización, una nanopartícula puede tener un diámetro menor de aproximadamente 1 um, p. ej., aproximadamente 1 um o menos de diámetro, aproximadamente 500 nm o menos de diámetro, aproximadamente 400 nm o menos de diámetro, aproximadamente 300 nm o menos de diámetro, aproximadamente 200 nm o menos de diámetro, aproximadamente 100 nm o menos de diámetro, aproximadamente 50 nm o menos de diámetro, o aproximadamente 10 nm o menos de diámetro. En algunas formas de realización, una nanopartícula puede tener un diámetro menor de 1 um, p. ej., 1 um o menos de diámetro, 500 nm o menos de diámetro, 400 nm o menos de diámetro, 300 nm o menos de diámetro, 200 nm o menos de diámetro, 100 nm o menos de diámetro, 50 nm o menos de diámetro, o 10 nm o menos de diámetro. En algunas formas de realización, las nanopartículas en una composición pueden tener un diámetro de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 1 um, p. ej., de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 500 nm de diámetro, de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 200 nm de diámetro, de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 200 nm de diámetro, de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 200 nm de diámetro, o de aproximadamente 10 nm a aproximadamente 100 nm de diámetro. En algunas formas de realización, las nanopartículas en una composición pueden tener un diámetro de 1 nm a 1 um, p. ej., de 1 nm a 500 nm de diámetro, de 1 nm a 200 nm de diámetro, de 10 nm a 200 nm de diámetro, de 100 nm a 200 nm de diámetro, o de 10 nm a 100 nm de diámetro.
[0190] En algunas formas de realización, las nanopartículas se pueden seleccionar para que sean de tamaños específicos, p. ej., inferiores a aproximadamente 200 nm de diámetro. Los métodos de selección de nanopartículas de un tamaño particular y/o el intervalo de tamaños se conocen en la técnica y pueden incluir, a modo de ejemplo no limitativo, filtración, sedimentación, centrifugación y/o métodos cromatográficos, p. ej., SEC.
[0191] Un experto en la materia entenderá que las partículas muestran normalmente una distribución de tamaños de partícula alrededor del indicado "tamaño". A menos que se indique lo contrario, el término "tamaño de partícula", según se utiliza en este documento, se refiere al modo de una distribución de tamaño de partículas, es decir, el valor que aparece con más frecuencia en la distribución de tamaño. Los métodos para medir el tamaño de partícula son conocidos para un experto en la materia, p. ej., por dispersión dinámica de luz (tal como espectroscopia de fotocorrelación, difracción láser, dispersión de luz láser de ángulo bajo (LALLS), y dispersión de luz láser de ángulo medio (MALLS)), métodos de oscurecimiento de luz (tal como el método de análisis Coulter) u otras técnicas (tales como reología, y microscopía de luz o electrónica).
[0192] En algunas formas de realización, las partículas pueden ser sustancialmente esféricas. Lo que se entiende por "sustancialmente esférica(s)" es que la proporción de las longitudes del eje perpendicular más largo al más corto de la sección transversal de partícula es inferior o igual a aproximadamente 1,5. “Sustancialmente esférica” no requiere una línea de simetría. Además, las partículas pueden tener superficie texturizante, como líneas o hendiduras o protuberancias que sean pequeñas en escala en comparación con el tamaño general de la partícula y sigan siendo sustancialmente esféricas. En algunas formas de realización, la proporción de longitudes entre los ejes más largo y más corto de la partícula es inferior o igual a aproximadamente 1,5, inferior o igual a aproximadamente 1,45, inferior o igual a aproximadamente 1,4, inferior o igual a aproximadamente 1,35, inferior o igual a aproximadamente 1,30, inferior o igual a aproximadamente 1,25, inferior o igual a aproximadamente 1,20, inferior o igual a aproximadamente 1,15, inferior o igual a aproximadamente 1,1. Sin querer limitarse a una teoría, el contacto de superficie se minimiza en partículas que son sustancialmente esféricas, lo que minimiza la aglomeración indeseable de las partículas al almacenarlas. Muchos cristales o copos tienen superficies planas que pueden permitir áreas de contacto de superficie grandes, donde se puede producir aglomeración por interacciones iónicas o no iónicas. Una esfera permite el contacto en un área mucho más pequeña.
[0193] Las partículas pueden ser, p. ej., monodispersadas o polidispersadas y la variación de diámetro de las partículas de una dispersión determinada puede variar. En algunas formas de realización, las partículas tienen sustancialmente el mismo tamaño de partícula. Las partículas que tienen una distribución de tamaño amplia en la que hay tanto partículas relativamente grandes como pequeñas permiten que las partículas menores llenen los espacios entre las partículas mayores, creando así nuevas superficies de contacto. Una distribución de tamaño amplia puede dar como resultado esferas mayores por creando muchas oportunidades de contacto para unión por aglomeración. Las partículas descritas en el presente documento están dentro de una distribución de tamaño estrecha, minimizando así las oportunidades para la aglomeración por contacto. Lo que se entiende por una "distribución de tamaño estrecha" es una distribución de tamaño de partícula que tiene una proporción del diámetro en volumen del percentil 90 de las partículas esféricas pequeñas con respecto al diámetro en volumen del percentil 10 menor o igual a 5. En algunas formas de realización, el diámetro en volumen del percentil 90 de las partículas esféricas pequeñas con respecto al diámetro en volumen del percentil 10 es menor o igual a 4,5, menor o igual a 4, menor o igual a 3,5, menor o igual a 3, menor o igual a 2,5, menor o igual a 2, menor o igual a 1,5, menor o igual a 1,45, menor o igual a 1,40, menor o igual a 1,35, menor o igual a 1,3, menor o igual a 1,25, menor o igual a 1,20, menor o igual a 1,15, o menor o igual a 1,1.
[0194] La desviación típica geométrica (GSD) también puede usarse para indicar la distribución de tamaño estrecha. Los cálculos de GSD implicados determinan que el diámetro de corte eficaz (ECD) en el acumulado es inferior a porcentajes de 15,9 % y 84,1 %. La GSD es igual a la raíz cuadrada de la proporción del ECD inferior al 84,17 % con respecto a ECD inferior al 15,9 %. La GSD tiene una distribución de tamaño estrecha cuando GSD<2,5. En algunas formas de realización, GSD es inferior a 2, inferior a 1,75, o inferior a 1,5. En una forma de realización, GSD es inferior a 1,8.
[0195] En varias formas de realización, la partícula puede comprender un material magnético. Según se utiliza en este documento, el término "material magnético" se refiere a un material o sustancia que es influenciado por un campo magnético, es decir, la permeabilidad relativa (|_ir) del material es mayor a la unidad. Dichos materiales magnéticos están destinados a incluir los que se denominan como ferromagnéticos, diamagnéticos, paramagnéticos y superparamagnéticos. Como se entiende generalmente este término, los materiales superparamagnéticos muestran propiedades magnéticas solo cuando están en un campo magnético aplicado externamente, y de lo contrario no muestran esencialmente ninguna propiedad magnética; y su magnetismo total es superior a la suma del de las partículas individuales consideradas por separado. Si el tamaño de partícula del material magnético es suficientemente pequeño, el material magnético será muy probablemente superparamagnético. Las propiedades magnéticas de la partícula que comprende el material magnético están muy influenciadas por la magnetización por saturación, el tamaño, y la concentración de material magnético, así como la fuerza del campo magnético externo.
[0196] El material magnético puede ser cualquier molécula, composición, partícula o sustancia que muestra propiedades magnéticas cuando se incorpora en la matriz. Los materiales magnéticos se pueden seleccionar del grupo de elementos que tienen números atómicos 21-29, 42, 44 y 57-70, prefiriéndose especialmente los elementos que tienen números atómicos 24-29 o 62-69. Preferiblemente, un material magnético se selecciona del grupo que incluye, aunque sin carácter limitativo, metales de tierras raras (tales como gadolinio, terbio, disprosio, holmio, erbio y europio), metales transitorios (tales como hierro, níquel, cobalto, magnesio, cromo y cobre), metales nobles (tales como rodio, paladio), sus óxidos, composiciones, combinaciones, dispersiones sólidas y aleaciones.
[0197] En algunas formas de realización, el material magnético se selecciona del grupo que consiste en maghemita (Fe2O3), magnetita (Fe3O4), ferrita de estroncio, samario-cobalto, neodimio-hierro-boro (NIB), calamita, pirrotita, BaFê O19, aleación magnética Alnico, sales de transferencia de decametilmetalocenes con 7,7,8,8-tetraciano-p-quinodimetano (TCNQ) o tetracianoetenida (TCNE) (tal como [Fe(Cp*)2]+[TCNE]', [Fe(Cp*)2]+[TCNQ]-, [Cr(Cp*)2]+[TCNE]-, [Cr(Cp*)2]+[TCNQ]-, [Mn(Cp*)2]+[TCNE]-, y [Mn(Cp*)2]+[TCNQ]-), triclorocuprato(II) de hexilamonio (CuCh(C6HnNH3), polvos magnéticos amorfos a base de Fe, y combinaciones de los mismos.
[0198] En algunas formas de realización, el material magnético que comprende la partícula es una nanopartícula magnética. Las nanopartículas magnéticas son una clase de nanopartícula que se puede manipular utilizando campo magnético. Tales partículas consisten comúnmente en elementos magnéticos, tales como hierro, níquel y cobalto y sus compuestos químicos. Las nanopartículas magnéticas son bien conocidas y en la técnica se describen métodos para su síntesis, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.° 6,878,445; n.° 5,543,158; n.° 5,578,325; n.° 6,676,729; n.° 6,045,925 y n.° 7,462,446, y en la publicación de patente de EE. UU. n.° 2005/0025971; n.° 2005/0200438; n.° 2005/0201941; n.° 2005/0271745; n.° 2006/0228551; n.° 2006/0233712; n.° 2007/01666232 y n.° 2007/0264199.
[0199] En algunas formas de realización, la partícula son perlas magnéticas siMAG, disponibles de, por ejemplo, chemicell GmbH (Berlín, Alemania). Hay disponibles tanto perlas siMAG funcionalizadas con amina como funcionalizadas con carboxilo. Por lo tanto, cualquier método de acoplamiento que se beneficie del grupo amina o carboxilo se puede usar para conjugar el inhibidor dual, inhibidor de HDAC o inhibidor de GSK3P con las perlas siMAG. Por ejemplo, las reacciones de acoplamiento a base de cabodiimida se pueden usar tanto para las perlas siMAG funcionalizadas con amina como las funcionalizadas con carboxilo. La reacción de Mannich se puede usar para las perlas siMAG funcionalizadas con amina.
[0200]Métodos de tratamiento.Tal y como se ha mencionado anteriormente, cualquiera de las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos posteriores de esta descripción se debe interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). Solamente los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos según las reivindicaciones para su uso en el método para los tratamientos reivindicados forman parte de la invención.
[0201] En varias formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratamiento, prevención, reducción de la probabilidad de presentar, reducción de la gravedad y/o ralentización de la progresión de una afección en un sujeto. El método consiste o esencialmente consiste o comprende: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor dual al sujeto, para de este modo tratar, prevenir, reducir la probabilidad de presentar, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de la afección en el sujeto.
[0202] En varias formas de realización, el método comprende, además, la administración o el tratamiento con una o más terapias de cáncer adicionales. Ejemplos de terapias de anticancerígenas incluyen, sin limitación, cirugía, terapia de radiación (radioterapia), bioterapia, inmunoterapia, quimioterapia, o una combinación de estas terapias. Además, los agentes citotóxicos, agentes antiangiogénicos y antiproliferativos se pueden usar en combinación con el inhibidor dual.
[0203] En aquellas formas de realización en las que se aplique un régimen de terapia combinada, el inhibidor dual y uno o más agentes terapéuticos de anticancerígenos, según se describen en este documento, se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz o sinérgica. Según se usa en tales formas de realización que abarcan terapias de combinación, una cantidad terapéuticamente eficaz es tal que la coadministración del inhibidor dual y uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos distintos da como resultado la reducción o inhibición del cáncer según lo descrito en este documento. Una "cantidad terapéuticamente sinérgica" es la cantidad de inhibidor dual y uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos distintos necesaria para reducir o eliminar sinérgica o significativamente afecciones o síntomas asociados con un cáncer particular.
[0204] En algunas formas de realización, el inhibidor dual y uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos distintos se puede administrar simultánea o secuencialmente en una cantidad y durante un tiempo suficiente para reducir o eliminar la aparición o recurrencia de un tumor, un tumor latente, o una micrometástasis. En algunas formas de realización, el inhibidor dual y uno o más agentes terapéuticos distintos se puede administrar como terapia de mantenimiento para prevenir o reducir la probabilidad de recurrencia del tumor.
[0205] Sin carácter limitativo, el inhibidor dual y el uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos distintos puede proporcionarse en composiciones separadas o en la misma composición. Además, el inhibidor dual y el uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos distintos se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente. En ciertas formas de realización, el inhibidor dual se administra antes, durante o después de la administración del uno o más agente terapéutico anticancerígeno distinto.
[0206] En varias formas de realización, el método comprende, además: administrar un agente quimioterapéutico al sujeto. En algunas formas de realización, el inhibidor dual y el agente quimioterapéutico se proporcionan en una composición. En otras formas de realización, el inhibidor dual y el agente quimioterapéutico se proporcionan en composiciones separadas. En varias formas de realización, el inhibidor dual y el agente quimioterapéutico se administran al mismo tiempo o secuencialmente. En ciertas formas de realización, el inhibidor dual se administra antes, durante o después de la administración del agente quimioterapéutico.
[0207] Como entenderán los expertos en la materia, las dosis apropiadas de agentes quimioterapéuticos u otros agentes anticancerígenos serán generalmente de aproximadamente aquellas empleadas ya en terapias clínicas, p. ej., donde las sustancias quimioterapéuticas se administran solas o en combinación con otras sustancias quimioterapéuticas. La variación en la dosificación se producirá posiblemente dependiendo de la afección que se esté tratando. El tratamiento de administración del médico será capaz de determinar la dosis apropiada para el sujeto individual.
[0208] Además de los regímenes terapéuticos anteriormente mencionados, el sujeto se puede someter a radioterapia.
[0209] En otras formas de realización adicionales, el inhibidor dual se une a un sustrato enzimático escindible y el sustrato enzimático escindible se une a una partícula magnética. En una forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de una enzima enriquecida en un cáncer o tumor. En otra forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de una peptidasa enriquecida con un cáncer o tumor. En determinada forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de catepsina G. En varias formas de realización, el método comprende, además, el uso de un campo magnético para guiar al inhibidor dual a un cáncer o tumor.
[0210] En algunas formas de realización, el inhibidor dual es un compuesto de la Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI o Fórmula VII. En varias formas de realización, el inhibidor dual es un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, IIIb, Fórmula I-1, Fórmula I-1a, Fórmula I-1b, Fórmula I-1c, Fórmula 1-2, Fórmula 1-3, Fórmula II-1, Fórmula III-1, Fórmula IIIb-1, o una combinación de las mismas.
[0211] De acuerdo con la invención, el inhibidor dual se puede administrar utilizando los modos apropiados de administración, por ejemplo, los modos de administración recomendados por el fabricante. De acuerdo con la invención, se pueden utilizar varias vías para administrar el inhibidor dual de los métodos reivindicados, incluyendo, pero sin carácter limitativo, aerosol, nasal, oral, transmucosa, transdérmico, parenteral, bomba implantable, infusión continua, aplicación tópica, cápsulas y/o inyecciones. En varias formas de realización, el inhibidor dual se administra tópicamente, por vía intravascular, intravenosa, intraarterial, intratumoral, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, o por vía oral.
[0212] Las dosificaciones típicas de una cantidad eficaz del inhibidor dual pueden estar en los intervalos recomendados por el fabricante donde se utilizan compuestos terapéuticos conocidos, y también como indican los expertos en la materia por las respuestasin vitroen células o respuestasin vivoen modelos animales. Tales dosificaciones típicamente se pueden reducir hasta aproximadamente un orden de magnitud en la concentración o cantidad sin perder actividad biológica relevante. La dosificación real puede depender de la decisión del médico, la afección del paciente, y la eficacia del método terapéutico en función, por ejemplo, de la receptividadin vitrode células cultivadas relevantes o muestras de tejido histocultivadas, o las respuestas observadas en los modelos animales apropiados. En varias formas de realización, el inhibidor dual se puede administrar una vez al día (SID/QD), dos veces al día (BID), tres veces al día (TID), cuatro veces al día (QID), o más, para administrar una cantidad eficaz del inhibidor dual al sujeto, donde la cantidad eficaz es cualquiera o más de las dosis descritas en el presente documento.
[0213] En algunas formas de realización, el inhibidor dual se administra en aproximadamente 0,001-0,01, 0,01 0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 mg/kg, o una combinación de las mismas. En otras formas de realización, el inhibidor dual se administra en aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 |jg/kg, o una combinación de las mismas. En varias formas de realización, el inhibidor dual se administra aproximadamente 1-3 veces al día, 1-7 veces por semana, o 1-9 veces al mes. En varias formas de realización, el inhibidor dual se administra durante aproximadamente 1-10 días, 10-20 días, 20-30 días, 30-40 días, 40-50 días, 50-60 días, 60-70 días, 70-80 días, 80-90 días, 90-100 días, 1-6 meses, 6-12 meses, o 1-5 años. En varias formas de realización, el inhibidor dual se administra una vez, dos veces, tres veces o más.
[0214] En varias formas de realización, la cantidad eficaz del inhibidor dual es cualquiera o más de aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 jM , o una combinación de las mismas.
[0215] En varias formas de realización, la cantidad eficaz del inhibidor dual es cualquiera o más de aproximadamente 0,01 a 0,05 jg/kg/día, 0,05-0,1 jg/kg/día, 0,1 a 0,5 jg/kg/día, 0,5 a 5 jg/kg/día, 5 a 10 jg/kg/día, 10 a 20 jg/kg/día, 20 a 50 jg/kg/día, 50 a 100 jg/kg/día, 100 a 150 jg/kg/día, 150 a 200 jg/kg/día, 200 a 250 jg/kg/día, 250 a 300 jg/kg/día, 300 a 350 jg/kg/día, 350 a 400 jg/kg/día, 400 a 500 jg/kg/día, 500 a 600 jg/kg/día, 600 a 700 jg/kg/día, 700 a 800 jg/kg/día, 800 a 900 jg/kg/día, 900 a 1000 jg/kg/día, 0,01 a 0,05 mg/kg/día, 0,05-0,1 mg/kg/día, 0,1 a 0,5 mg/kg/día, 0,5 a 1 mg/kg/día, 1 a 5 mg/kg/día, 5 a 10 mg/kg/día, 10 a 15 mg/kg/día, 15 a 20 mg/kg/día, 20 a 50 mg/kg/día, 50 a 100 mg/kg/día, 100 a 200 mg/kg/día, 200 a 300 mg/kg/día, 300 a 400 mg/kg/día, 400 a 500 mg/kg/día, 500 a 600 mg/kg/día, 600 a 700 mg/kg/día, 700 a 800 mg/kg/día, 800 a 900 mg/kg/día, 900 a 1000 mg/kg/día, o una combinación de las mismas. En el presente documento, "jg/kg/día" o "mg/kg/día" se refiere a jg o mg por kg de peso corporal del sujeto al día.
[0216] En varias formas de realización, la presente invención proporciona un método de tratamiento, prevención, reducción de la probabilidad de presentar, reducción de la gravedad y/o ralentización de la progresión de una afección en un sujeto. El método consiste o esencialmente consiste o comprende: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC y un inhibidor de GSK3P al sujeto, para de este modo tratar, prevenir, reducir la probabilidad de presentar, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de la afección en el sujeto.
[0217] En algunas formas de realización, el inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P se proporcionan en una composición. En otras formas de realización, el inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P se proporcionan en composiciones separadas. En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P se administran al mismo tiempo o secuencialmente. En ciertas formas de realización, el inhibidor de HDAC se administra antes, durante o después de la administración del inhibidor de GSK3P.
[0218] En varias formas de realización, el método comprende, además, la administración o tratamiento con una o más terapias de cáncer adicionales, además de la administración del inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P. En aquellas formas de realización donde se aplica un régimen de terapia combinatoria, el inhibidor de HDAC, el inhibidor de GSK3P y uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos según lo descrito en el presente documento se administran en una cantidad terapéuticamente eficaz o sinérgica. Según se utiliza en dichas formas de realización que abarcan terapias de combinación, una cantidad terapéuticamente eficaz es una en la que la coadministración del inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P y uno o más agentes terapéuticos de anticancerígenos distintos da como resultado la reducción o inhibición del cáncer según lo descrito en este documento. En esto contexto, una "cantidad terapéuticamente sinérgica" es aquella cantidad del inhibidor de HDAC y del inhibidor de GSK3P y uno o más otros agentes terapéuticos anticancerígenos necesaria para reducir sinérgica o significativamente o eliminar afecciones o síntomas asociados con un cáncer particular.
[0219] En algunas formas de realización, el inhibidor de HDAC, el inhibidor de GSK3P y uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos distintos se puede administrar simultánea o secuencialmente en una cantidad y durante un tiempo suficiente para reducir o eliminar la aparición o recurrencia de un tumor, un tumor latente, o una micrometástasis. En algunas formas de realización, el inhibidor de HDAC, el inhibidor de GSK3P y uno o más agentes terapéuticos distintos se puede administrar como terapia de mantenimiento para prevenir o reducir la probabilidad de recurrencia del tumor.
[0220] Sin carácter limitativo, al menos uno del inhibidor de HDAC o el inhibidor de GSK3P y el uno o más agentes terapéuticos anticancerígenos distintos puede proporcionarse en composiciones separadas o en la misma composición. Además, el inhibidor dual y el uno o más agente terapéutico anticancerígeno distinto se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente. En determinadas formas de realización, el inhibidor dual se administra antes, durante o después de la administración del uno o más agente terapéutico anticancerígeno distinto.
[0221] En algunas formas de realización, al menos uno del inhibidor de HDAC y/o el GSK3P se proporciona en la misma composición que el agente terapéutico anticancerígeno adicional. En algunas formas de realización, el inhibidor de HDAC, el inhibidor de GSK3P y el agente terapéutico anticancerígeno adicional se proporcionan en una composición. En otras formas de realización, el inhibidor de HDAC, el inhibidor de GSK3P y el agente terapéutico anticancerígeno adicional se proporcionan en composiciones separadas. En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC, el GSK3P y el agente terapéutico anticancerígeno adicional se administran al mismo tiempo o secuencialmente. En determinadas formas de realización, al menos uno del inhibidor de HDAC o el inhibidor de GSK3P se administra antes, durante o después de la administración del agente terapéutico anticancerígeno adicional.
[0222] En varias formas de realización, el método comprende, además: administrar un agente quimioterapéutico al sujeto además del inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P. En algunas formas de realización, al menos uno del inhibidor de HDAC y/o el GSK3P se proporciona en la misma composición que el agente quimioterapéutico adicional. En algunas formas de realización, el inhibidor de HDAC, el inhibidor de GSK3P y el agente quimioterapéutico adicional se proporcionan en una composición. En otras formas de realización, el inhibidor de HDAC, el inhibidor de GSK3P y el agente quimioterapéutico se proporcionan en composiciones separadas. En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC, el GSK3P y el agente quimioterapéutico se administran al mismo tiempo o secuencialmente. En determinadas formas de realización, al menos uno del inhibidor de HDAC o el inhibidor de GSK3P se administra antes, durante o después de la administración del agente quimioterapéutico.
[0223] Además de la administración del inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P, el sujeto se puede someter a radioterapia.
[0224] En otras formas de realización adicionales, el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P se fijan a un sustrato enzimático escindible y el sustrato enzimático escindible se une a una partícula magnética. En una forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de una enzima enriquecida en un cáncer o tumor. En otra forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de una peptidasa enriquecida con un cáncer o tumor. En determinada forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de catepsina G. En varias formas de realización, el método comprende, además, usar un campo magnético para guiar el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P a un cáncer o tumor.
[0225] En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC es SAHA, TSA, TPX, MS-275, ácido valproico, o CHAP31, o un equivalente funcional, análogo, derivado o sal de estos, o una combinación de los mismos. En varias formas de realización, el inhibidor de GSK3P es SB216763, TDZD-8 o Tideglusib (NP-12), o un equivalente funcional, análogo, derivado o sal del mismo, o una combinación de los mismos.
[0226] El inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P se puede administrar utilizando los modos apropiados de administración, por ejemplo, los modos de administración recomendados por el fabricante para cada uno del inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P. Se pueden utilizar varias vías para administrar el inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P de los métodos reivindicados, incluyendo, pero sin carácter limitativo, aerosol, nasal, oral, transmucosa, transdérmica, parenteral, bomba implantable, infusión continua, aplicación tópica, cápsulas y/o inyecciones. En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC se administra tópicamente, por vía intravascular, intravenosa, intraarterial, intratumoral, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, o por vía oral. En varias formas de realización, el inhibidor de GSK3P se administra tópicamente, por vía intravascular, intravenosa, intraarterial, intratumoral, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intranasal, o por vía oral.
[0227] Las dosificaciones típicas de una cantidad eficaz del inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P pueden estar en los intervalos recomendados por el fabricante donde se utilizan compuestos terapéuticos conocidos, y también como indican los expertos en la materia para las respuestasin vitroen células o respuestasin vivoen modelos animales. Dichas dosificaciones típicamente se pueden reducir hasta aproximadamente un orden de magnitud en la concentración o cantidad sin perder actividad biológica relevante. La dosificación real puede depender de la decisión del médico, la condición del paciente, y la eficacia del método terapéutico, por ejemplo, en función de la receptividadin vitrode células cultivadas pertinentes o muestra de tejido histocultivado, o las respuestas observadas en los modelos animales apropiados. En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P se puede administrar una vez al día (SID/QD), dos veces al día (BID), tres veces al día (TID), cuatro veces al día (QID), o más, para administrar una cantidad eficaz del inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P al sujeto, donde la cantidad eficaz es cualquiera o más de las dosis descritas en el presente documento.
[0228] En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC se administra en aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 mg/kg, o una combinación de las mismas. En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC se administra a aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50 100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 pg/kg, o una combinación de las mismas. En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC se administra aproximadamente 1-3 veces al día, 1-7 veces por semana, o 1-9 veces al mes. En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC se administra durante aproximadamente 1-10 días, 10-20 días, 20-30 días, 30-40 días, 40 50 días, 50-60 días, 60-70 días, 70-80 días, 80-90 días, 90-100 días, 1-6 meses, 6-12 meses, o 1-5 años. En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC se administra una vez, dos veces, tres veces o más. En una forma de realización, el inhibidor de HDAC es SAHA, o un equivalente funcional, análogo, derivado o sal de SAHA.
[0229] En algunas formas de realización, el inhibidor de GSK3P se administra a aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 mg/kg, o una combinación de las mismas. En otras formas de realización, el inhibidor de GSK3P se administra a aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 pg/kg, o una combinación de las mismas. En varias formas de realización, el inhibidor de GSK3P se administra aproximadamente 1-3 veces al día, 1-7 veces por semana, o 1-9 veces al mes. En varias formas de realización, el inhibidor de GSK3P se administra aproximadamente durante 1-10 días, 10-20 días, 20-30 días, 30-40 días, 40 50 días, 50-60 días, 60-70 días, 70-80 días, 80-90 días, 90-100 días, 1-6 meses, 6-12 meses, o 1-5 años. En varias formas de realización, el inhibidor de GSK3P se administra una vez, dos veces, tres veces o más. En una forma de realización, el inhibidor de GSK3P es<t>D<z>D-8, o un equivalente funcional, análogo, derivado o sal de TDZD-8. En otra forma de realización, el inhibidor de GSK3P es Tideglusib, o un equivalente funcional, análogo, derivado o sal de Tideglusib.
[0230] En varias formas de realización, la cantidad eficaz del inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P son cualquiera o más de aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 pM, o una combinación de las mismas.
[0231] En varias formas de realización, la cantidad eficaz del inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P son cualquiera o más de aproximadamente 0,01 a 0,05 pg/kg/día, 0,05-0,1 pg/kg/día, 0,1 a 0,5 pg/kg/día, 0,5 a 5 pg/kg/día, 5 a 10 pg/kg/día, 10 a 20 pg/kg/día, 20 a 50 pg/kg/día, 50 a 100 pg/kg/día, 100 a 150 pg/kg/día, 150 a 200 pg/kg/día, 200 a 250 pg/kg/día, 250 a 300 pg/kg/día, 300 a 350 pg/kg/día, 350 a 400 pg/kg/día, 400 a 500 pg/kg/día, 500 a 600 pg/kg/día, 600 a 700 pg/kg/día, 700 a 800 pg/kg/día, 800 a 900 pg/kg/día, 900 a 1000 pg/kg/día, 0,01 a 0,05 mg/kg/día, 0,05-0,1 mg/kg/día, 0,1 a 0,5 mg/kg/día, 0,5 a 1 mg/kg/día, 1 a 5 mg/kg/día, 5 a 10 mg/kg/día, 10 a 15 mg/kg/día, 15 a 20 mg/kg/día, 20 a 50 mg/kg/día, 50 a 100 mg/kg/día, 100 a 200 mg/kg/día, 200 a 300 mg/kg/día, 300 a 400 mg/kg/día, 400 a 500 mg/kg/día, 500 a 600 mg/kg/día, 600 a 700 mg/kg/día, 700 a 800 mg/kg/día, 800 a 900 mg/kg/día, 900 a 1000 mg/kg/día, o una combinación de las misma. En el presente documento, "pg/kg/día" o "mg/kg/día" se refiere a pg o mg por kg de peso corporal del sujeto al día.
[0232] En varias formas de realización, el sujeto es un humano. En algunas formas de realización, el sujeto es un sujeto mamífero, incluyendo, sin carácter limitativo, un humano, mono, simio, perro, gato, vaca, caballo, cabra, cerdo, conejo, ratón y rata.
[0233] En varias formas de realización, la afección es cáncer o tumor. En algunas formas de realización, la afección es cáncer de páncreas. En algunas formas de realización, el inhibidor dual, el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P se puede administrar en la etapa de prevención de una afección (es decir, cuando el sujeto no ha desarrollado la afección, pero es posible que la desarrolle o esté en proceso de desarrollo de la afección). En otras formas de realización, el inhibidor dual, el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P se pueden administrar en la etapa de tratamiento de una afección (es decir, cuando el sujeto ya ha desarrollado la afección). Como ejemplo no limitativo, la afección objetivo es cáncer de páncreas. En este ejemplo de situación, el paciente se puede tratar con los métodos descritos en el presente documento cuando el paciente todavía no ha desarrollado cáncer de páncreas, o es posible que desarrolle cáncer de páncreas, o está en proceso de desarrollar cáncer de páncreas, o ya ha desarrollado cáncer de páncreas.
Composiciones farmacéuticas
[0234] En varias formas de realización, la presente invención proporciona una composición que consiste o esencialmente consiste o comprende un inhibidor dual de HDAC y GSK3P, según la Fórmula (V) (o subfórmulas de esta) como se incluye en las reivindicaciones. La materia relacionada con otros compuestos no forma parte de la invención. De acuerdo con la presente invención, la composición se puede usar para tratar, prevenir, reducir la probabilidad de presentar, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de una afección en un sujeto.
[0235] En varias formas de realización, el inhibidor dual es un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula I-1, Fórmula I-1a, Fórmula I-1b, Fórmula I-1c, Fórmula I-2, Fórmula I-3, Fórmula II-1, Fórmula 111-1, Fórmula IIIb, Fórmula IIIb-1, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o una combinación de las mismas. En algunas formas de realización, el inhibidor dual en la composición se proporciona en mg de inhibidor dual por kilogramo de peso corporal del sujeto, por ejemplo, aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 mg/kg, o una combinación de las mismas. En otras formas de realización, el inhibidor dual en la composición se proporciona en pg de inhibidor dual por kilogramo de peso corporal del sujeto, por ejemplo, aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10,10-20, 20-50, 50-100,100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 pg/kg, o una combinación de las mismas.
[0236] En varias formas de realización adicionales, la composición comprende, además, un sustrato enzimático escindible y una partícula magnética, donde el inhibidor dual se une al sustrato enzimático escindible y el sustrato enzimático escindible se une a la partícula magnética. En una forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de una enzima enriquecida en un cáncer o tumor. En otra forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de una peptidasa enriquecida en un cáncer o tumor. En cierta forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de catepsina G.
[0237] En varias formas de realización, la composición consiste o esencialmente consiste o comprende un inhibidor de HDAC y un inhibidor de GSK3p. La composición se puede usar para tratar, prevenir, reduce la probabilidad de presentar, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de una afección en un sujeto.
[0238] En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC es SAHA, TSA, TPX, MS-275, ácido valproico, o CHAP31, o sus equivalentes funcionales, análogos, derivados o sales, o una combinación de los mismos. En algunas formas de realización, el inhibidor de HDAC en la composición se proporciona en mg de inhibidor de HDAC por kilogramo de peso corporal del sujeto, por ejemplo, aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 mg/kg, o una combinación de las mismas. En otras formas de realización, el inhibidor de HDAC en la composición se proporciona en pg de inhibidor de HDAC por kilogramo de peso corporal del sujeto, por ejemplo, aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 pg/kg, o una combinación de las mismas.
[0239] En varias formas de realización, el inhibidor de GSK3P es SB216763, TDZD-8, o Tideglusib (NP-12), o sus equivalentes funcionales, análogos, derivados o sales, o una combinación de los mismos. En algunas formas de realización, el inhibidor de GSK3P en la composición se proporciona en mg de inhibidor de GSK3P por kilogramo de peso corporal del sujeto, por ejemplo, aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 mg/kg, o una combinación de las mismas. En otras formas de realización, el inhibidor de GSK3P en la composición se proporciona en pg de inhibidor de GSK3P por kilogramo de peso corporal del sujeto, por ejemplo, aproximadamente 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-0,5, 0,5-5, 5-10, 10-20, 20-50, 50-100, 100-200, 200-300, 300-400, 400-500, 500-600, 600-700, 700-800, 800-900, o 900-1000 pg/kg, o una combinación de las mismas.
[0240] En varias formas de realización adicionales, la composición comprende, además, un sustrato enzimático escindible y una partícula magnética, donde el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P se fijan al sustrato enzimático escindible y el sustrato enzimático escindible se une a la partícula magnética. En una forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de una enzima enriquecida en un cáncer o tumor. En otra forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de una peptidasa enriquecida en un cáncer o tumor. En cierta forma de realización, el sustrato enzimático escindible es un sustrato de catepsina G.
[0241] En determinadas formas de realización, las varias composiciones descritas en el presente documento comprenden, además, un agente quimioterapéutico. En algunas formas de realización, el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en actinomicina, alitretinoína, ácido retinoico todo-trans, azacitidina, azatioprina, bevacizumab, bexatoteno, bleomicina, bortezomib, carboplatino, capecitabina, cetuximab, cisplatino, clorambucilo, ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, epirrubicina, epotilona, erlotinib, etopósido, fluorouracilo, gefitinib, gemcitabina, hidroxiurea, idarrubicina, imatinib, ipilimumab, irinotecán, mecloretamina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitoxantrona, ocrelizumab, ofatumumab, oxaliplatino, paclitaxel, panitumab, pemetrexed, rituximab, taflupósido, tenipósido, tioguanina, topotecán, tretinoina, valrubicina, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vorinostat, romidepsina, 5-fluorouracilo (5-FU), 6-mercaptopurina (6-MP), cladribina, clofarabina, floxuridina, fludarabina, pentostatina, mitomicina, ixabepilona, estramustina, prednisona, metilprednisolona, dexametasona, y cualquier combinación de los mismos.
[0242] En ciertas formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención se administran a un mamífero o humano. Las composiciones farmacéuticas preferidas también mostrarán una toxicidad mínima cuando se administran a un mamífero o humano. En varias formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención se formulan para administración tópica, intravascular, intravenosa, intraarterial, intratumoral, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intranasal u oral.
[0243] En varias formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden formular para su suministro por cualquier vía de administración. "Vía de administración" puede referirse a cualquier ruta de administración conocida en la técnica, incluyendo, pero sin carácter limitativo, en aerosol, nasal, oral, transmucosa, transdérmica, parenteral, enteral, tópica o local. "Parenteral" se refiere a una vía de administración que está generalmente asociada a inyección, incluyendo intraorbital, en infusión, intraarterial, intracapsular, intracardíaca, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intrapulmonar, intraespinal, intraesternal, intratecal, intrauterina, intravenosa, subaracnoidea, subcapsular, subcutánea, transmucosa, o transtraqueal. Por la vía parenteral, las composiciones pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para infusión o para inyección, o como polvos liofilizados. Por la vía enteral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas de gel, comprimidos recubiertos de azúcar, jarabes, suspensiones, soluciones, polvos, gránulos, emulsiones, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o vesículas poliméricas que permiten la liberación controlada. Por la vía tópica, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de aerosol, loción, crema, gel, ungüento, suspensiones, soluciones o emulsiones. Los métodos para estas administraciones resultan conocidos para un experto en la materia.
[0244] Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden suministrar en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad terapéuticamente eficaz precisa es aquella cantidad de la composición que producirá los resultados más eficaces en cuanto a eficacia de tratamiento en un sujeto determinado. Esta cantidad variará dependiendo de una variedad de factores, incluyendo, pero sin carácter limitativo, las características del compuesto terapéutico (incluyendo actividad, farmacocinética, farmacodinámica y biodisponibilidad), la condición fisiológica del sujeto (incluyendo edad, sexo, tipo y etapa de enfermedad, condición física general, receptividad a una dosificación determinada, y tipo de medicación), la naturaleza del vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptable(s) en la formulación, y la vía de administración. Un experto en las técnicas clínicas y farmacológicas serán capaces de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz a través experimentación rutinaria, por ejemplo, monitorizando la respuesta de un sujeto a la administración de un compuesto y ajustando la dosificación en consecuencia. Para directrices adicionales, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20.a edición, Williams & Wilkins Pensilvania, EE. UU.), (2000).
[0245] En varias formas de realización, la composición se administra 1-3 veces al día, 1-7 veces por semana, o 1-9 veces al mes. En varias formas de realización, la composición se administra durante aproximadamente 1-10 días, 10-20 días, 20-30 días, 30-40 días, 40-50 días, 50-60 días, 60-70 días, 70-80 días, 80-90 días, 90-100 días, 1-6 meses, 6-12 meses, o 1-5 años. En varias formas de realización, la composición se puede administrar una vez al día (SID/QD), dos veces al día (BID), tres veces al día (TID), cuatro veces al día (QID), o más, para administrar una cantidad eficaz del inhibidor dual, el inhibidor de HDAC, y/o el inhibidor de GSK3P al sujeto, donde la cantidad eficaz es cualquiera o más de las dosis descritas en el presente documento.
[0246] En varias formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable. "Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente que resulta útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica, y deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario, así como para uso farmacéutico humano. Tales excipientes pueden ser sólidos, líquidos, semisólidos, o, en el caso de una composición en aerosol, gaseosos. Ejemplos de excipientes incluyen, pero sin carácter limitativo, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, ligantes, agentes de desintegración, agentes humectantes, emulsionantes, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, conservantes, antioxidantes, plastificantes, agentes gelificantes, espesantes, endurecedores, agentes fijadores, agentes de suspensión, tensioactivos, humectantes, vehículos, estabilizadores, y combinaciones de los mismos.
[0247] En varias formas de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención pueden contener cualquier vehículo farmacéuticamente aceptable. "Vehículo farmacéuticamente aceptable”, tal y como se utiliza en este documento, se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, que está implicado en el soporte o transporte de un compuesto de interés desde un tejido, órgano, o parte del cuerpo a otro tejido, órgano, o parte del cuerpo. Por ejemplo, el vehículo puede ser un líquido o carga sólida, diluyente, excipiente, disolvente, o material de encapsulación, o una combinación de los mismos. Cada componente del vehículo debe ser "farmacéuticamente aceptable" en cuanto a que debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación. Debe también ser adecuado para su uso en contacto con cualquier tejido u órgano con el que pueda entrar en contacto, lo que significa que no debe suponer un riesgo de toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad, o cualquier otra complicación que sobrepase excesivamente sus beneficios terapéuticos.
[0248] Las composiciones farmacéuticas según la invención también pueden ser encapsuladas, comprimidas o preparadas en una emulsión o jarabe para administración oral. Se pueden añadir vehículos sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables para mejorar o estabilizar la composición, o para facilitar la preparación de la composición. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina, solución salina, alcoholes y agua. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio, dihidrato, terra alba, estearato de magnesio o ácido esteárico, talco, pectina, acacia, agar o gelatina. El vehículo también puede incluir un material de liberación prolongada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
[0249] Las preparaciones farmacéuticas se realizan siguiendo las técnicas convencionales de farmacia, que implican molienda en seco, mezclado, y mezclado para formas en polvo; molienda, mezclado, granulación, y compresión, cuando sea necesario, para formas de comprimido; o molienda, mezclado y relleno para formas de cápsula de gelatina dura. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de jarabe, elixir, emulsión o suspensión acuosa o no acuosa. Dicha formulación líquida se puede administrar directamente p.o. o rellenarse en una cápsula de gelatina blanda.
[0250] Antes de su administración a pacientes, se pueden añadir formulantes a la composición. Se puede preferir una formulación líquida. Por ejemplo, estos formulantes pueden incluir aceites, polímeros, vitaminas, carbohidratos, aminoácidos, sales, tampones, albúmina, tensioactivos, agentes de carga o combinaciones de los mismos.
[0251] Los formulantes de carbohidrato incluyen azúcar o alcoholes de azúcar, como monosacáridos, disacáridos o polisacáridos, o glucanos hidrosolubles. Los sacáridos o glucanos pueden incluir fructosa, dextrosa, lactosa, glucosa, manosa, sorbosa, xilosa, maltosa, sacarosa, dextrano, pululano, dextrina, ciclodextrina alfa y beta, almidón soluble, almidón de hidroxetilo y carboximetilcelulosa, o mezclas de estos. "Alcohol de azúcar" se define como un hidrocarburo C4 a C8 que presenta un grupo -OH e incluye galactitol, inositol, manitol, xilitol, sorbitol, glicerol y arabitol. Estos azúcares o alcoholes de azúcar anteriormente mencionados se pueden usar individualmente o en combinación. No hay límite fijo a la cantidad usada siempre y cuando el azúcar o alcohol de azúcar sea soluble en la preparación acuosa. En una forma de realización, la concentración de azúcar o alcohol de azúcar es entre 1,0 p/v % y 7,0 p/v %, más preferible entre 2,0 y 6,0 p/v %.
[0252] Los formulantes de aminoácidos incluyen formas levógiras (L) de carnitina, arginina y betaína; sin embargo, se pueden añadir otros aminoácidos.
[0253] Los formulantes de polímeros incluyen polivinilpirrolidona (PVP) con un peso molecular medio entre 2000 y 3000, o polietilenglicol (PEG) con un peso molecular medio entre 3000 y 5000.
[0254] También se prefiere el uso de un tampón en la composición para minimizar los cambios de pH en la solución antes de la liofilización o después de la reconstitución. Además, se puede usar cualquier tampón fisiológico, incluyendo, pero sin carácter limitativo, tampones de citrato, fosfato, succinato y glutamato o mezclas de estos. En algunas formas de realización, la concentración es de 0,01 a 0,3 molar. Los tensioactivos que se pueden añadir a la formulación se muestran en las patentes europeas n.° 270,799 y 268,110.
[0255] Otro sistema de administración de fármacos para aumentar la vida media circulatoria es el liposoma. Se describen métodos de preparación de sistemas de suministro de liposoma en Gabizonet al.,Cancer Research (1982) 42:4734; Cafiso, Biochem Biophys Acta (1981) 649:129; y Szoka, Ann Rev Biophys Eng (1980) 9:467. En la técnica se conocen otros sistemas de administración de fármacos y se describen, p. ej., en Poznanskyet al.,DRUG DELIVERY SYSTEMS (R. L. Juliano, ed., Oxford, N.Y. 1980), págs. 253-315; M. L. Poznansky, Pharm Revs (1984) 36:277.
[0256] Después de preparar la composición farmacéutica líquida, se puede liofilizar para prevenir la degradación y para preservar la esterilidad. Los expertos en la materia conocen métodos para la liofilización de composiciones líquidas. Justo antes de su uso, la composición se puede reconstituir con un diluyente estéril (solución de Ringer, agua destilada, o solución salina estéril, por ejemplo) que puede incluir ingredientes adicionales. Tras la reconstitución, la composición se administra a sujetos que usan aquellos métodos que conocen los expertos en la materia.
[0257] Las composiciones de la invención se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización conocidas y convencionales. Las soluciones resultantes se pueden empaquetar para su uso o filtrarse en condiciones asépticas y liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con una solución estéril antes de su administración. Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, según sea necesario, para aproximar condiciones fisiológicas, como ajuste de pH y agentes tampón, agentes de ajuste de tonicidad y similares, por ejemplo, acetato de sodio, lactato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, y estabilizadores (p. ej., 1-20 % de maltosa, etc.).
[0258] La composición farmacéutica según la invención también puede ser un sistema de perlas para administrar el agente terapéutico a las células diana. Por ejemplo, se puede usar un sistema de perlas de hidrogel de pectina/ceína para suministrar neurregulina-4 o un equivalente farmacéutico, análogo, derivado o una sal de esta, a las células diana en el sujeto (Yan F.et al.,J Clin Invest. Jun 2011; 121(6):2242-53).
Kits de la invención
[0259] En varias formas de realización, se describe un kit para tratar, prevenir, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de una afección en un sujeto. El kit consiste o esencialmente consiste o comprende: una cantidad de un inhibidor dual de HDAC y GSK3P; e instrucciones para usar el inhibidor dual para tratar, prevenir, reducir la probabilidad de presentar, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de la afección en el sujeto.
[0260] En algunas formas de realización, el inhibidor dual es un compuesto de la Fórmula I, Fórmula II, Fórmula III, Fórmula I-1, Fórmula I-1a, Fórmula I-1b, Fórmula I-1c, Fórmula I-2, Fórmula I-3, Fórmula II-1, Fórmula III-1, Fórmula IIIb, Fórmula IIIb-1, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula VII, o una combinación de las mismas.
[0261] En varias formas de realización, el inhibidor dual se conjuga con una partícula. En varias formas de realización adicionales, el inhibidor dual se une a un sustrato enzimático escindible y el sustrato enzimático escindible se une a una partícula magnética.
[0262] En varias formas de realización, el kit se puede usar para tratar, prevenir, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de una afección en un sujeto. El kit consiste o esencialmente consiste o comprende: una cantidad de un inhibidor de HDAC; una cantidad de un inhibidor de GSK3P; e instrucciones para usar el inhibidor de HDAC y el inhibidor de GSK3P para tratar, prevenir, reducir la probabilidad de presentar, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de la afección en el sujeto.
[0263] En varias formas de realización, el inhibidor de HDAC es SAHA, TSA, TPX, MS-275, ácido valproico, o CHAP31, o sus equivalentes funcionales, análogos, derivados o sales, o una combinación de los mismos. En varias formas de realización, el inhibidor de GSK3P es SB216763, TDZD-8, o Tideglusib (NP-12), o sus equivalentes funcionales, análogos, derivados o sales, o una combinación de los mismos. En varias formas de realización adicionales, el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de GSK3P se une a un sustrato enzimático escindible y el sustrato enzimático escindible se une a una partícula magnética.
[0264] En varias formas de realización adicionales, los kits comprenden, además, un agente quimioterapéutico e instrucciones para usar el agente quimioterapéutico para tratar, prevenir, reducir la probabilidad de presentar, reducir la gravedad y/o ralentizar la progresión de la afección en el sujeto. En algunas formas de realización, el agente quimioterapéutico en el kit se selecciona del grupo que consiste en actinomicina, alitretinoína, ácido retinoico todo-trans, azacitidina, azatioprina, bevacizumab, bexatoteno, bleomicina, bortezomib, carboplatino, capecitabina, cetuximab, cisplatino, clorambucilo, ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, epirrubicina, epotilona, erlotinib, etopósido, fluorouracilo, gefitinib, gemcitabina, hidroxiurea, idarrubicina, imatinib, ipilimumab, irinotecán, mecloretamina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitoxantrona, ocrelizumab, ofatumumab, oxaliplatino, paclitaxel, panitumab, pemetrexed, rituximab, taflupósido, tenipósido, tioguanina, topotecán, tretinoina, valrubicina, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, vorinostat, romidepsina, 5-fluorouracilo (5-FU), 6-mercaptopurina (6-MP), cladribina, clofarabina, floxuridina, fludarabina, pentostatina, mitomicina, ixabepilona, estramustina, prednisona, metilprednisolona, dexametasona o una combinación de los mismos.
[0265] El kit es un ensamblaje de materiales o componentes, que incluye al menos una de las composiciones de la invención. La naturaleza exacta de los componentes configurada en el kit de la invención depende de su fin previsto. En una forma de realización, el kit está configurado particularmente con el fin de tratar sujetos mamíferos. En otra forma de realización, el kit está configurado particularmente con el fin de tratar sujetos humanos. En formas de realización adicionales, el kit está configurado para aplicaciones veterinarias, tratar sujetos tales como, entre otros, animales de granja, animales domésticos y animales de laboratorio.
[0266] En el kit se pueden incluir instrucciones de uso. Las "instrucciones de uso" incluyen normalmente una expresión tangible que describe la técnica que se va a emplear al usar los componentes del kit para afectar a un resultado deseado. Opcionalmente, el kit contiene también otros componentes útiles, tales como botellas o latas de pulverización, diluyentes, tampones, vehículos farmacéuticamente aceptables, jeringas, catéteres, aplicadores (por ejemplo, aplicadores de crema, gel o loción, etc.), herramientas de pipeteo o medición, materiales de vendado u otros utensilios útiles, como reconocerán fácilmente los expertos en la materia.
[0267] Los materiales o componentes ensamblados en el kit se pueden proporcionar al médico almacenado en cualquier forma conveniente y adecuada que preserve su operatividad y utilidad. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden ser en forma disuelta, deshidratada o liofilizada; pueden proporcionarse a temperatura ambiente, refrigeradas o congeladas. Los componentes se contienen típicamente en el/los material(es) de empaquetamiento adecuado(s). Según se emplea en el presente documento, la expresión "material de empaquetamiento" se refiere a una o más estructuras físicas usadas para alojar el contenido del kit, como composiciones de la invención, y similares. El material de empaquetamiento se construye mediante métodos conocidos, preferiblemente para proporcionar un entorno estéril sin contaminantes. Como se utiliza en este documento, el término "paquete" se refiere a una matriz sólida o material adecuado, como cristal, plástico, papel, papel de aluminio, y similares, capaz de retener los componentes individuales del kit. Por lo tanto, por ejemplo, un paquete puede ser un frasco de cristal usado para contener cantidades adecuadas de una composición según lo descrito en el presente documento. El material de empaquetamiento tiene generalmente una etiqueta externa que indica el contenido y/o el objetivo del kit y/o sus componentes.
[0268] En algunas formas de realización, los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades, como concentración, condiciones de reacción, etc., empleados para describir y reivindicar determinadas formas de realización de la invención se deben entender como modificados en algunos casos por el término "aproximadamente". En consecuencia, en algunas formas de realización, los parámetros numéricos expuestos en la descripción escrita y reivindicaciones anexas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se quiere obtener mediante una forma de realización particular. En algunas formas de realización, los parámetros numéricos deberían interpretarse a la luz del número de dígitos significativos indicados y aplicando técnicas ordinarias de redondeo. Sin importar que los intervalos numéricos y parámetros que establecen el alcance amplio de algunas formas de realización de la invención sean aproximaciones, los valores numéricos indicados en los ejemplos específicos se proporcionan de la forma más practicable posible. Los valores numéricos presentados en algunas formas de realización de la invención pueden contener ciertos errores que se derivan necesariamente de la desviación típica encontrada en sus respectivas mediciones de prueba.
[0269] Los agrupamientos de elementos alternativos o formas de realización de la invención descritas en el presente documento no se deben interpretar como limitativos. Se puede hacer referencia a cada miembro del grupo y reivindicar individualmente o en cualquier combinación con otros miembros del grupo u otros elementos encontrados en el presente documento. Uno o más miembros de un grupo se pueden incluir, o eliminar, de un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando se produce cualquiera de dichas inclusiones o eliminaciones, se considera que la memoria descriptiva contiene el grupo modificado, cumpliendo así la descripción escrita de todos los grupos de Markush usados en las reivindicaciones anexas.
EJEMPLOS
[0270] La invención se explicará además mediante los siguientes Ejemplos, que pretenden ser meramente ejemplificativos de la invención, y no deberían considerarse de ningún modo como limitativos de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar mejor la invención reivindicada y no deben interpretarse como una limitación del alcance de la invención. En la medida en que se mencionan materiales específicos, es meramente para fines de ilustración y no se destinan a limitar la invención. Un experto en la técnica puede desarrollar medios equivalentes o reactivos sin el ejercicio de capacidad inventiva y sin apartarse del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1
[0271]Tratamiento de cáncer de páncreas mediante compuestos y métodos novedosos que inhiben simultáneamente el crecimiento que fomenta GSKfi y la metástasis y la resistencia al tratamiento que fomenta HDAC(para la comprensión de la invención, pero no forma parte de esta).
[0272] En varias formas de realización, la presente invención proporciona tratamientos del cáncer inhibidores tanto de GSK3P como de HDAC para el neoplasma mediado por K-ras. En laF i g . 1se muestra un esquema general y los resultados experimentales se muestran en lasF i g s . 2 - 7.
[0273] Los inventores usaron un modelo de ratón de cáncer de páncreas donde se expresa un K-ras mutante de llamada oncogénica en el páncreas (pdx1-Cre-LSL-Kras). Estos ratones fueron expuestos a humo de cigarrillo durante 6 semanas en cámaras de fumar. A los grupos de ratones se les inyectó el inhibidor de GSK3P TDZD-8 (4 mg/kg, 3 veces por semana) y/o el inhibidor de HDAC Saha (50 mg/kg; 5 veces por semana) durante 6 semanas.
[0274] Los inventores descubrieron que los animales que recibieron Saha presentaban una formación significativamente reducida de lesiones de cáncer temprano denominada neoplasia intraepitelial pancreática (PanlN) en comparación con un grupo de control; y que la combinación de Saha y TDZD-8 aumentaba significativamente este efecto en comparación con cada compuesto solo (F i g . 2). Se observó el mismo efecto cuando se midió la fibrosis con tinción de colágeno. La fibrosis es una medida de la actividad del cáncer. De hecho, la combinación de Saha y TDZD-8 redujo sinérgicamente la fibrosis (F i g . 3).
[0275] La inhibición de GSK3P induce la regulación al alza de EMT, como muestra una medida de vimentina que es una medición aceptada para EMT (F i g . 4). Este efecto de GSK3P se evitó mediante el inhibidor de HDAC Saha (F i g . 4). Saha también inhibió factores de transcripción que se sabe que regulan EMT, tal como Twist y Snail. Una combinación de los dos inhibidores con gemcitabina, un agente quimioterapéutico usado en el cáncer de páncreas, derivó en una inhibición completa del marcador de EMT vimentina y sus factores de transcripción (F i g . 4).
[0276] La combinación de dosis bajas de los inhibidores indujo un efecto sinérgico en la supervivencia celular del cáncer (F i g s . 5 - 7). De manera más importante, el efecto pro-EMT/metástasis de la inhibición de GSK3P se evitó mediante el inhibidor de HDAC, que conduce a un efecto beneficioso doble actuando sinérgicamente en la supervivencia y el crecimiento celular y revertiendo el efecto secundario procancerígeno de uno de los inhibidores.
E j e m p l o 2 : E s t u d i o s in vitro e in vivo e n e j e m p l o s d e i n h i b i d o r e s d u a l e s
Efecto de ALB-185357 en la supervivencia celular
[0277] La línea celular de cáncer de páncreas BxPC-3 se cultivó en presencia o ausencia de diferentes dosis de una combinación de saha y tideglusib o con ALB-185357 durante 72 y la supervivencia celular se midió mediante el ensayo MTT. Los datos en laF i g . 1 3muestran que el compuesto ALB-185357 redujo la supervivencia celular de forma dependiente de la dosis. El efecto de ALB-185357 fue superior al de la combinación del inhibidor de HDAC saha y el inhibidor de GSK-3P tideglusib. Se consiguió significancia cuando se usó ALB-185357 a 300 nM y su efecto en la supervivencia de células fue mayor que el efecto de la combinación de saha y tideglusib. Como se observa en lasF i g s . 4 y 7, la combinación de saha y tideglusib tuvo un efecto sinérgico en la muerte celular, proliferación y mediciones de EMT. Por tanto, el efecto de ALB-185357 (un inhibidor dual de HDAC y GSK3P) representa una sinergia adicional a la observada con la combinación de agentes individuales.
Efecto de ALB-185357 en la apoptosis celular
[0278] Se cultivaron células MIA PaCa-2 en presencia o ausencia de diferentes dosis de ALB-185357 durante 72 y apoptosis evaluada midiendo la fragmentación de ADN. Los resultados se muestran en laF i g . 1 4. Como se observa a partir de los datos en laF i g . 1 4, ALB-185357 aumenta dependientemente de la dosis la apoptosis medida mediante el nivel de fragmentación de ADN y se consiguió significancia en la dosis de 300 nM.
Efecto de ALB-185357 y gemcitabina en la apoptosis celular
[0279] Se cultivaron células MIA PaCa-2 en presencia o ausencia de diferentes dosis de ALB-185357 o gemcitabina en la dosis baja de 1 ng/ml durante 72 y la apoptosis se evaluó midiendo la fragmentación de ADN. Los datos en laF i g . 1 5muestran que la combinación del A<l>B-185357 y gemcitabina indujo un efecto mayor en la inducción de apoptosis en comparación con cada fármaco solo o con el efecto aditivo esperado.
Efecto de ALB-188540 y ALB-185643 en la supervivencia celular
[0280] Se cultivaron células de cáncer de páncreas BxPC-3 en presencia o ausencia de diferentes dosis de ALB-188540 o ALB-185643 durante 72 y la supervivencia celular se midió mediante el ensayo MTT. Los datos en lasF i g s . 1 6 y 1 6 Bmuestran que los compuestos ALB-188540 (F i g . 1 6 A) y ALB-185643 (F i g . 1 6 B) tuvieron un efecto similar en la supervivencia de las células BxPC3 que el compuesto ALB-185357.
Efecto de ALB-185357 en la supervivencia celular de diferentes tipos de células cancerosas y no cancerosas
[0281] Se cultivaron células en presencia o ausencia de diferentes dosis de ALB-185357 durante 72 y la supervivencia celular se midió mediante el ensayo MTT (Figs. 17 y 18) o contando el número de células (Fig. 19). Los resultados del ensayo MTT se muestran en lasFigs. 17 y 18, y los resultados del recuento celular se muestran en laFig. 19. Estos datos demuestran que ALB-185357 inhibe la supervivencia de células de varios tipos de células cancerosas.
[0282] Se cultivaron células en presencia o ausencia de diferentes dosis de ALB-185357 durante 72 y la supervivencia celular se midió mediante el ensayo MTT. Los datos en laFig. 20muestran que el compuesto ALB-185357 no afecta a la supervivencia celular de células ductales pancreáticas normales.
[0283] Considerados juntos, los datos en lasFigs. 17-20demuestran que ALB-185357 es altamente tóxico para las células cancerosas de distintos tipos de cáncer, pero no presenta toxicidad contra células normales.
Efecto de ALB-185357 en la acetilación de histona y la fosforilación/inhibición de GSK-3fi
[0284] Se cultivaron células en presencia o ausencia de diferentes dosis de ALB-185357 durante 72 y los niveles de proteína se midieron mediante Western. Los datos muestran que las rutas que se esperaba que fueran reguladas por ALB-185357 son, de hecho, reguladas por el fármaco. Como se observa en laFig. 21, el compuesto ALB-185357 regula al alza dependientemente de la dosis las dianas predichas acetilación de histona y fosforilación/inhibición de GSK-3P en la línea celular de cáncer de páncreas MlA PaCa-2.
Efecto de ALB-185357 en la acetilación de histona y fosforilación/inhibición de GSK-3fi
[0285] Se cultivaron células en presencia o ausencia de diferentes dosis de ALB-185357 durante 72 y los niveles de proteína se midieron mediante Western (Fig. 22A) y la invasión celular se midió en cámaras de invasión de Matrigel (Fig. 22B). Los datos en laFig. 22Amuestran que ALB-185357 regula a la baja proteínas que median en la metástasis celular y en la resistencia a tratamientos. Los datos en laFig. 22Bmuestran que la capacidad de las células cancerosas para invadir está regulada a la baja.
Efectoin vivode ALB-185357 en la supervivencia
[0286] A ratones KPC, que tienen mutaciones Kras y p53 y desarrollan de forma espontánea adenocarcinoma pancreático, se les inyectó ip 3 veces a la semana 5 mg/kg de ALB 185357 desde las 8 semanas de edad hasta su muerte. Como se observa en laFig. 23, el compuesto ALB-185357 mejora la supervivencia de animales con cáncer de páncreas avanzado.
[0287] Los diversos métodos y técnicas anteriormente descritos proporcionan una serie de maneras para llevar a cabo la solicitud. Evidentemente, se debe entender que no se pueden lograr necesariamente todos los objetivos o ventajas descritos según cualquier forma de realización particular descrita en el presente documento. Por lo tanto, por ejemplo, los expertos en la materia reconocerán que los métodos se pueden realizar de un modo que consigue u optimiza una ventaja o grupo de ventajas según lo que se enseña en el presente documento sin lograr necesariamente otros objetivos o ventajas según lo que se enseña o sugiere en el presente documento. En el presente documento se mencionan varias alternativas. Debe entenderse que algunas formas de realización preferidas específicamente incluyen una, otra, o varias características, mientras otras excluyen específicamente una, otra, o varias características, mientras que otras más mitigan una característica particular por la inclusión de una, otra, o varias características ventajosas.
[0288] Asimismo, el experto en la materia reconocerá la aplicabilidad de varias características de distintas formas de realización. Del mismo modo, los diversos elementos, características y etapas indicadas anteriormente, al igual que otros equivalentes conocidos para cada uno de tales elementos, características o etapas, pueden ser empleados en varias combinaciones por un experto en la materia para realizar métodos conforme a los principios descritos en el presente documento. Entre los diversos elementos, características y etapas, algunas se incluirán específicamente y otras se excluirán específicamente en diversas formas de realización.
[0289] A pesar de que se han representado y descrito formas de realización particulares de la presente invención, resultará evidente para los expertos en la materia que, basándose en las enseñanzas del presente documento, se pueden realizar cambios y modificaciones sin apartarse del alcance en las reivindicaciones anexas.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto según la Fórmula (V):
  2. donde: L1 y L2 son independientemente un conector seleccionado a partir de un enlace, -(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NH-, -NHC(O)(CH2)q-, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, donde q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 y donde r es independientemente para cada aparición 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; R1 es fenilo, que se puede sustituir opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, CF3, NO2, CO2H, SO2H, ciano, hidroxi, tiol, alquiltio, alcoxi, acilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, y cualquiera de las combinaciones de los mismos; R2 es hidrógeno, alquilo inferior, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se puede sustituir opcionalmente; R3 es fenilo, que se puede sustituir opcionalmente con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, CF3, NO2, CO2H, SO2H, ciano, hidroxi, tiol, alquiltio; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. 2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de la Fórmula (III):
  3. donde: X es un grupo conector seleccionado de entre un enlace, -(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NH-, -NHC(O)(CH2)q-, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, donde q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 y donde r es independientemente para cada aparición 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; y de uno a cinco sustituyentes Y están independientemente ausentes o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, CF3, NO2, CO2H, SO2H, ciano, hidroxi, tiol, alquiltio, alcoxi, acilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, y cualquiera de las combinaciones de los mismos. 3. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene la estructura de la Fórmula (III-1):
  4. 4. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de la Fórmula (IIIb):
  5. donde: X es un grupo conector seleccionado de entre un enlace, -(CH2)q-, -(CH2)qCH=CH(CH2)r-, -NH-, -NHC(O)(CH2)q-, y cualquiera de las combinaciones de los mismos, donde q es independientemente para cada aparición 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 y donde r es independientemente para cada aparición 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12; y de uno a cinco sustituyentes Y están independientemente ausentes o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, CF3, NO2, CO2H, SO2H, ciano, hidroxi, tiol, alquiltio, alcoxi, acilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, y cualquiera de las combinaciones de los mismos. 5. Compuesto según la reivindicación 4, donde el compuesto es de la Fórmula (IIIb-1):
  6. 6. Composición que comprende un inhibidor dual de HDAC y GSK3P, donde el inhibidor dual es un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
  7. 7. Composición según la reivindicación 6, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable de excipiente.
  8. 8. Composición según la reivindicación 6, donde la composición comprende además un agente terapéutico anticancerígeno.
  9. 9. Composición según la reivindicación 8, donde el agente terapéutico anticancerígeno es un agente terapéutico de quimioterapia.
  10. 10. Compuesto o composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para su uso como un inhibidor dual de HDAC y GSK3P en un método de tratamiento, prevención, reducción de la probabilidad de presentar, reducción de la gravedad y/o ralentización del progreso de una afección seleccionada de entre cáncer o tumor en un sujeto.
  11. 11. Compuesto o composición para su uso según la reivindicación 10, donde la afección es cáncer de páncreas.
  12. 12. Compuesto o composición para su uso según la reivindicación 10, donde el sujeto es un humano.
  13. 13. Compuesto o composición para su uso según la reivindicación 10, donde el método comprende además administrar una terapia anticancerígena adicional.
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