KR20170012559A - P53-mdm2 단백질-단백질 상호작용 억제제로서 1,1'',2,5''-테트라하이드로스피로[인돌-3,2''-피롤]-2,5''-디온계를 포함하는 화합물 - Google Patents

P53-mdm2 단백질-단백질 상호작용 억제제로서 1,1'',2,5''-테트라하이드로스피로[인돌-3,2''-피롤]-2,5''-디온계를 포함하는 화합물 Download PDF

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보치예츠 레반도브스키
우르슈라 불코브스카
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카타르지나 보스-라토시
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아다메드 에스피. 제트 오.오.
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Abstract

하기 식 (IA) 및 식 (IB)로 구성되는 군으로부터 선택되는 식으로 표시되는 스피로옥소인돌 화합물로, 여기서 모든 기호들은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 암, 면역 질환, 염증성 상태, 과도한 증식과 관련된 알레르기성 피부 질환, 및 바이러스성 감염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법에서 용도를 찾을 수 있다.

Description

P53-MDM2 단백질-단백질 상호작용 억제제로서 1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온계를 포함하는 화합물 {COMPOUNDS COMPRISING 1,1',2,5'-TETRAHYDROSPIRO[INDOLE-3,2'-PYRROLE]-2,5'-DIONE SYSTEM AS INHIBITORS P53-MDM2 PROTEIN-PROTEIN INTERACTION}
본 발명은 p53-Mdm2 단백질-단백질 상호작용을 억제하는 활성을 갖는 1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온계를 포함하는 화합물 및 이의 약제로서의 용도를 제공하는 것으로, 특히 p53/Mdm2 단백질-단백질 상호작용이 방해되는 질환에서의 치료 및/또는 암과 같은 증식성 질환을 포함하는 p53/Mdm2 상호작용의 억제에 민감한 질환의 치료에서 유용하다. 또한, 본 발명은 전술한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
p53은 세포의 운명을 결정하는 수많은 유전자들의 전사를 조절함으로써 세포성 스트레스에 반응하는 전사 인자이다. 스트레스 상태에서 p53은 세포 주기 정지 및 DNA 수선 과정 또는 아포토시스 또는 노화와 같은 세포 사멸 프로그램을 유발할 수 있다. 이러한 반응들 간의 선택은 스트레스 신호의 유형과 강도에 의해 결정된다. 인간 세포에서 p53 활성은 Mdm2로 명명된 단백질의 음성 조절 인자에 의해 엄격하게 제어된다. Mdm2는 p53 트랜스-활성화 도메인과 단단한 복합체를 형성하여 표적 유전자를 조절하고 항증식성 효과를 발휘하는 그의 능력을 차단한다. 또한, Mdm2는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의한 핵외 수송 (nuclear export)과 p53의 빠른 분해를 촉진한다.
스트레스에 대한 세포성 반응에서 주요 역할을 하는, p53은 종양 형성에 대한 주요한 장애물로서 작용한다. 돌연변이된 p53을 물려받은 리-프라우메니 증후군 (Li-Fraumeni syndrome)을 가진 환자는 암에 매우 걸리기 쉽다. 손상된 p53 유전자를 가진 마우스는 정상으로 보이지만 생후 6개월까지 다양한 신생물 (neoplasms)의 자발적 성장이 일어나는 경향이 있다. 이러한 p53의 중요한 종양 억제 역할은 p53 유전자의 돌연변이를 통해 또는 예컨대 Mdm2와 같은 음성 조절 인자로서 작용하는 단백질의 비정상적인 발현을 통해 사실상 모든 인간 암에서 그의 기능이 억제되는 것을 야기한다.
Mdm2 유전자의 증폭은 육종, 폐 및 위장 종양을 포함하는 8000개의 다양한 인간 암 중 10% 이상에서 보고되었는데, 여기서 p53 유전자는 손상되지 않았다. 다수의 다른 종양들은 Mdm2 프로모터에서 단일 뉴클레오타이드 다형성을 획득하여, Mdm2 발현에서 2-3 배의 증가를 야기하는 가속화된 종양 형성과 관련된다. 이러한 변화는 야생형 p53을 보유하는 암에서 p53 기능을 억제하는 주요 기전으로서 인식된다.
마우스에 대한 기능 유전학 연구에서는 불활성화된 p53의 복원은 몇몇의 다른 종양 유형의 신속한 퇴행을 일으키기에 충분함을 나타내었다. 이러한 선에서, p53을 방출하고 재활성화시키기 위하여, 소분자에 의한 p53-Mdm2 상호 작용을 표적화 하는 것은 p53 야생형인 인간 암을 치료하는 유망한 치료 전략으로서 떠올랐다. p53-Mdm2 상호작용의 소분자 비-펩타이드 억제제의 몇몇의 그룹은 최근에 누틀린 (nutlins), 피페라진-4-페닐 유도체, 칼콘 (chalcones), 술폰아미드, 벤조디아제핀디온, 스피로-옥시인돌을 포함하여 보고되었다. MDM2 억제제는 유전학 연구로부터의 이전 결과와 일치하는 정상 및 종양 세포에서 공통적이고 상이한 세포성 반응 모두를 산출한다. 정상 세포에서는, MDM2 억제제에 의한 p53의 활성화가 세포 주기 정지를 유도하지만, 그러나 세포 사멸을 유도하지는 않는다. 종양 세포에서는, 상기 억제제에 의한 p53의 활성화는 세포 주기 정지 뿐만 아니라 세포 사멸을 유도한다. 이러한 프로필은 잠재적인 치료법의 높은 선택성과 낮은 독성에 대한 전망을 제공한다. 그럼에도 불구하고, 이들 Mdm2 안타고니스트 (antagonists) 중 어느 것도 인간 임상 시험에서 그의 효과를 입증하지 못하였다. 따라서, 증가된 효능 및 특이성을 갖는 신규한 화합물에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 이 문제에 대한 해결책 및 생체 외 (in vitro) 및 생체 내 (in vivo) 연구에서 강력하고 특이적인 항종양 활성을 나타내는 1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온 구조를 갖는 신규한 화합물을 제공함으로써 이러한 필요성의 만족을 제공한다.
1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온계를 포함하는 특정 화합물은 당업계에 공지되어있다. 이들은 예를 들어, WO 2008/060789호, WO 2008/046049호, 및 WO 2006/110917호에 개시되어있다. 그러나, 이들 문헌에는 본 발명의 화합물이 개시되어 있지 않으며, 이들이 p53-Mdm2/4와의 상호작용을 억제하는 활성을 갖는다고 보고하지 않았고 이를 시사하지도 않는다.
p53-Mdm2/4와의 상호작용을 억제하는 활성을 갖는 스피로-옥소인돌계를 포함하는 소정의 공지된 화합물이 존재한다. 예를 들면, WO2012/155066호, WO2012/121361호, 및 WO2011/134925호에 개시된 화합물을 들 수 있다. 그러나, 상기-언급된 문헌 중 어느 것도 본 발명의 화합물을 개시하지 않으며, 스피로-옥소인돌계에 비하여, 그의 유사성은 다소 낮다.
4-아세틸-3-히드록시-1-메틸로스피로[2,5-디하이드로피롤-5,3'-인돌]-2,2'-디온 및 이의 합성은 『V.L.Gein et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 44, No. 5, 2008, pp. 626-627』에서 개시되었다. 상기 화합물의 유용성에 관한 자료는 보고되지 않았다.
본 발명은 하기 식 (IA) 및 식 (IB)로 구성되는 군으로부터 선택되는 식으로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 호변 이성질체 및 입체 이성질체에 관한 것으로,
Figure pct00001
여기서
R1은:
- C3-C6-사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬,
- 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -NHSO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 3-피리딜로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -SO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환된, 페닐 또는 3-피리딜,
- 독립적으로 C1-C6-알킬인 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸릴,
- 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 또는
- 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
R2는 수소 원자, (C1-C6-알킬)술포닐, -(C1-C6-알킬), 또는 -COOH, -CONH2, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NHC(O)(C1-C6-알킬), 이미다졸, 테트라졸, 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 말단 치환된 (terminally substituted) -(C1-C6-알킬)로서, 여기서 상기 페닐은 -(C1-C3-알킬), -O(C1-C3-알킬) 또는 할로겐으로 치환되고;
R3은:
- C1-C6-알킬,
- 1개의 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C6-사이클로알킬,
- 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), 및 -NHC(O)O-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, 및 -C(O)O-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환된, 페닐, 또는
- N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴로서, 여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원의 비방향족 (non-aromatic) 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -NH2,-O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH-(C1-C6-알킬), 및 -N-(C1-C6-알킬)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고;
E는 O, NH, 또는 S이고;
G는 S, 카르보닐 또는 직접 결합 (direct bond)이고;
R6은:
- 1개의 -O-(C1-C6-알킬)로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, 또는
- 1개의 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C6-사이클로알킬이고,
R7은:
- 수소 원자,
- 이미다졸, 테트라졸, 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원의 비방향족 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C3-알킬로서, 여기서 상기 비방향족 헤테로시클릴은 -(C1-C6-알킬), -C(O)(C1-C6-알킬), 및 -C(O)N(C1-C6-알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 질소 원자 상에서 치환되거나 비치환된, C1-C3-알킬,
- C1-C6-알케닐,
- 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -CO2H, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬은 -OH, -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), -SO2N(C1-C6-알킬), 또는 -SO2-(N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴)로 추가로 치환되거나 비치환된, 페닐,
- (3S,4R)-3-메톡시피페리딘-4-일, 또는
- C1-C6-알킬, -O-(C1-C6-알킬) 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 1-벤조티오펜-3-일, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 2H-1,3-벤조디옥솔-4-일 또는 2-티오페닐이고;
X는 N 또는 CH이고;
단, 4-아세틸-3-히드록시-1-메틸로스피로[2,5-디하이드로피롤-5,3'-인돌]-2,2'-디온은 제외된다.
본 발명의 제1 변형에서, 화합물은 식 (IA)으로 표시되고 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, G 및 E은 상기에서 정의된 바와 같다.
제1 변형의 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 식 (IA)로 표시되고 G는 카르보닐기이다.
제1 변형의 다른 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 식 (IA)로 표시되고 G는 -S-이다.
제1 변형의 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 식 (IA)로 표시되고 G는 직접 결합이다.
제1 변형의 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 상기에서 제시된 실시 형태에서 정의된 바와 같이 식 (IA)로 표시되고
R1은:
- 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 NHSO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 3-피리딜로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -SO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환된, 페닐 또는 3-피리딜,
- 독립적으로 C1-C6-알킬인 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸릴,
- 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 또는
- 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일이고,
R4는 H이고,
R5는 Cl 또는 F이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 상기에서 제시된 식 (IA)의 실시 형태에서 정의된 바와 같이 식 (IA)로 표시되고
R1은:
- 피롤론 고리 질소 원자에의 부착 위치에 대하여 메타 자리 (meta position)에서 할로겐으로 치환된 페닐, 또는 피롤론 고리 질소 원자에의 부착 위치에 대하여 5번째 자리 (position 5)에서 할로겐으로 치환된 3-피리딜로서, 상기 페닐 및 3-피리딜은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 NHSO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -SO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환된다.
또한 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 상기에서 제시된 식 (IA)의 실시 형태에서 정의된 바와 같이 식 (IA)로 표시되고, R4는 H이고, R5은 Cl 또는 F이다.
본 발명의 제2 변형에서, 화합물은 하기 식 (IB)으로 표시되고
Figure pct00002
여기서 R4, R5, R6, R7 및 X은 상기에서 정의된 바와 같다.
식 (IB)는 식 (IA)에 상응하고, 여기서 R2 및 R3은 E 및 G기와 함께 -X-N(R7)-CH(R6)- 모이어티로 치환되어 거기에 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 헤테로사이클릭계를 형성하는 것을 당업자는 이해할 것이다.
식 (IB)의 이러한 제2 변형의 일 서브-그룹에서, X는 N이고 상기 화합물은 하기 식 (IB-1)로 표시된다.
Figure pct00003
식 (IB-1)는 식 (IA)에 상응하고, 여기서 R2 및 R3은 E 및 G기와 함께 -N-N(R7)-CH(R6)- 모이어티로 치환되어 거기에 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 헤테로사이클릭 피라졸계를 형성한다.
식 (IB)의 이러한 제2 변형의 다른 서브-그룹에서, X는 CH이고 상기 화합물은 하기 식 (IB-2)로 표시된다.
Figure pct00004
식 (IB-2)는 식 (IA)에 상응하고, 여기서 R2 및 R3은 E 및 G기와 함께 -CH-N(R7)-CH(R6)- 모이어티로 치환되어 거기에 인접한 탄소 원자와 함께 융합된 헤테로사이클릭 피롤계를 형성한다.
바람직하게는, 식 (IB), 식(IB-1) 및 식(IB-2)에서
R1은:
- 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 NHSO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 3-피리딜로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -SO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환된, 페닐 또는 3-피리딜,
- 독립적으로 C1-C6-알킬인 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸릴,
- 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 또는
- 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일이다.
또한 바람직하게는, 식 (IB), 식 (IB-1) 및 식 (IB-2)에서
R1은:
- 피롤론 고리 질소 원자에의 부착 위치에 대하여 메타 자리에서 할로겐으로 치환된 페닐, 또는 피롤론 고리 질소 원자에의 부착 위치에 대하여 5번째 자리에서 할로겐으로 치환된 3-피리딜로서, 상기 페닐 및 3-피리딜은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 NHSO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -SO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환된다.
또한 바람직하게는, 식 (IB), 식 (IB-1) 및 식 (IB-2)에서 R4는 H이고, R5는 Cl 또는 F이다.
또한 바람직하게는, 식 (IB), 식 (IB-1) 및 식 (IB-2)에서 R1은:
- 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 NHSO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환되는 메타-클로로페닐 또는 5-클로로-3-피리딜로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -SO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환된다.
또한 바람직하게는, 식 (IB), 식 (IB-1) 및 식 (IB-2)에서 스피로 탄소 원자에서 절대 배치 (absolute configuration)는 S (배치 3S)이다.
본 발명의 특정 화합물로서, 하기가 언급될 수 있다:
6-클로로-1'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4'-히드록시-3'-(1-메틸사이클로프로판-카르보닐)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(5-클로로-2-메틸페닐)-4'-히드록시-3'-(1-메틸사이클로프로판-카르보닐)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
3'-벤조일-6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
3'-벤조일-6-클로로-1'-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-(1-메틸사이클로프로판카르보닐)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-(2,2-tert-부타노일)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4'-히드록시-3'-(1-메틸사이클로프로판-카르보닐)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(5-클로로-2-메틸페닐)-4'-히드록시-3'-(이소-프로파노일)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-4'-히드록시-3'-(이소-프로파노일)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4'-히드록시-3'-(이소-프로파노일)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4'-히드록시-3'-(이소-프로파노일)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4'-히드록시-3'-(이소-프로파노일)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-[2,2-디메틸-3-(프로판-2-일옥시)프로파노일]-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
2-{[6-클로로-1'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로판카르보닐)-2,5'-디옥소-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일]아미노}아세트아미드,
에틸 2-{[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로판카르보닐)-2,5'-디옥소-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일]아미노}아세테이트,
2-{[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로판카르보닐)-2,5'-디옥소-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일]아미노}아세트아미드,
에틸 (2E)-3-[(3-{[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-2,5'-디옥소-1,1',2,5'-테트라-하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-3'-일]카르보닐}페닐)카바모일]프로프-2-에노에이트,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
3'-tert-부틸-6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
3'-tert-부틸-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-2'-(피롤리딘-2-일메틸)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
2-[6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-2,6'-디옥소-1,2,5',6'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일메틸]-N,N-디메틸-사이클로펜탄-1-카르복사미드,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-1'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-1'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
2-[6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일메틸]-N,N-디메틸피롤리딘-1-카르복사미드,
6-클로로-1'-(2,2-디메틸프로필)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-3'-(3-클로로페닐)-1'-(2,2-디메틸프로필)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라-하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-3'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
5-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1',3'-비스(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
1'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
5,6-디클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로-[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-사이클로헥실-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로-[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로-[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(5-클로로-2-메틸페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
에틸 2-{[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일]아미노}아세테이트,
2-{[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로-[인돌-3,2'-피롤]-4'-일]아미노}아세트산,
메틸 2-[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일술파닐]아세테이트,
2-[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로-[인돌-3,2'-피롤]-4'-일술파닐]아세트산,
6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일 메탄술포네이트,
2-[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로-[인돌-3,2'-피롤]-4'-일술파닐]아세트아미드,
6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-[(4-클로로페닐)술파닐]-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
3'-(부탄-2-일술파닐)-6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
3'-(tert-부틸술파닐)-6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-{[(4-메톡시페닐)메틸]술파닐}-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-{[5-(모르폴린-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]술파닐}-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
6-클로로-3'-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술파닐]-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
메틸 (2E)-4-{4-클로로-2-[6-클로로-2'-(2-메톡시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-5'-일]-페녹시}부트-2-에노에이트,
6-클로로-5'-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시-페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]-피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(3-메톡시피리딘-4-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(3-에틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-에틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(3-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2,6-디메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐에톡시)페닐]-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
2'-(1-벤조티오펜-3-일)-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시-벤즈아미드,
3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시벤조산,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-[2-(메틸술파닐)페닐]-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
메틸 3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시-벤조에이트,
메틸 3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시-벤조에이트,
6-클로로-5'-(4-클로로피리딘-2-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로-[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로-[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-에틸-2'-(2-에틸페닐)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(사이클로부틸메틸)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-5'-(2,2-디메틸프로필)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-5'-(2-메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
6-클로로-2'-(5-클로로-2-니트로페닐)-5'-(2-메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
2'-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
N-{4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]페닐}메탄-술폰아미드,
6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
5'-(2H-1,3-벤조디옥솔-4-일)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시벤즈아미드,
5'-(5-아미노-2-메톡시페닐)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
N-{3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시페닐}-아세트아미드,
3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-N,N-디에틸-4-메톡시-벤젠-1-술폰아미드,
4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]벤즈아미드,
3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤즈아미드,
6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(6-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로-[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
N-{4-클로로-2-[(3S)-6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]페닐}-메탄술폰아미드,
6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]벤조산,
에틸 4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]벤조에이트,
6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-[2-메톡시-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]-피롤]-2,3'-디온,
6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(2-메톡시티오펜-3-일)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온, 및
6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온.
스피로 탄소 원자에서 배치 S를 갖는 특정 화합물로서, 하기가 언급될 수 있다:
(3S)-6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-[(4-클로로페닐)술파닐]-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
(3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
N-{3-[(3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시페닐}아세트아미드,
(3S)-5'-(5-아미노-2-메톡시페닐)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
3-[(3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시벤즈아미드,
(3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
(3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-[(3S,4R)-3-메톡시피페리딘-4-일]-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
(3S)-6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
(3S)-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
(3S)-6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
및
(3S)-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온.
본 발명의 다른 측면은 약제 (medicament)로서 사용하기 위한 식 (IA) 또는 식 (IB)의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게는, 상기 약제는 암, 면역 질환, 염증성 상태, 과도한 증식과 관련된 알레르기성 피부 질환, 및 바이러스성 감염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 유용하다.
본 발명의 다음 측면은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합한, 유효 성분으로서의 식 (IA) 또는 식 (IB)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 마지막 측면은 식 (IA) 또는 식 (IB)의 화합물의 치료학적 유효량 또는 상기에서 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 면역 질환, 염증성 상태, 과도한 증식과 관련된 알레르기성 피부 질환, 및 바이러스성 감염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
이 실험에서 경구적으로(p.o.) 100 mg/kg에서 화합물 93의 효능 테스트의 결과는 도 1에 제시되었다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 식에서 명백하게 나타내지는 않았지만 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 상기 화합물들은 호변 이성질체의 혼합물 또는 각각의 호변 이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어는 하기 의미를 가진다. 하기에서 정의되지 않은 다른 용어들은 당업자가 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다.
용어 C1-C6-알킬이란 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이다. C1-C6-알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다. C1-C6-알킬은 일반식 (IA) 및 (IB)의 정의에서 지시된 것과 같은 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 C2-C6-알케닐이란 하나의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼이다. C2-C6-알케닐의 예는 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌 및 n-헥실렌이다. C2-C6-알케닐은 일반식 (IA) 및 (IB)의 정의에서 지시된 것과 같은 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴"이란 고리 내의 특정 종류 및 수의 헤테로 원자를 갖는 모노사이클릭 헤테로방향족 치환기를 의미한다. 5-원 또는 6-원의 헤테로방향족 치환기의 예는 피롤, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 이미다졸, 1,3,4-티아디아졸, 테트라졸이다. 헤테로아릴은 일반식 (IA) 및 (IB)의 정의에서 지시된 것과 같은 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴"이란 고리 내의 특정 종류 및 수의 헤테로 원자의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐이다. 이러한 헤테로시클릴은 일반식 (IA) 및 (IB)의 정의에서 지시된 것과 같은 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "할로겐"이란 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된다.
원자 또는 그룹에 관하여, 본 명세서에서 사용되는 용어 "인접하는"이란 특정된 원자 또는 그룹은 제2 원자 또는 그룹의 바로 근처에 위치하고, 1개 이하의 결합에 의해 연결되어 있음을 의미한다.
본 발명의 화합물은 산성이거나 염기성 일 수 있기 때문에, 각각 염기 또는 산과 함께 적절한 산 부가 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 유리 염기의 생물학적 유효성을 보유하고 생물학적으로 바람직하지 않은 염이 아닌 것을 지칭한다. 산부가 염은 무기(미네랄)산 또는 유기산을 사용하여 형성될 수 있다. 산의 예로서, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 질산, 탄산, 석신산, 말레산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파라긴산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예를 들면, 2-나프탈렌설폰산, 파모산, 크시나포산, 헥산산을 언급할 수 있다.
산부가 염은, 임의로 유기 용매와 같은 적절한 용매 중에서, 식 (IA) 또는 식 (IB)의 화합물을 화합물 (IA) 또는 (IB)에 대하여 본질적으로 등몰량의 적절한 무기산 또는 유기산과 반응시켜, 예를 들면, 결정화 및 여과에 의해 통상적으로 분리되는 염을 형성함으로써 간단한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 유리 염기는 예를 들면, 메탄올 중의 상기 화합물의 용액을 화학량론적 양의 염산 또는 메탄올, 에탄올 또는 디에틸 에테르 중의 염화 수소로 처리하고, 이어서 용매를 증발시킴으로써 상응하는 염산염으로 전환될 수 있다.
유사하게, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 비-독성 유기 염기로부터 유도된 염은 자연적으로 발생된 치환된 아민, 사이클릭아민 및 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민 및 트리에탄올아민과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함하는 1차, 2차, 및 3차 아민의 염을 포함한다.
식 (IA) 및 식 (IB)의 화합물은 최종 생성물의 구조에 의해 직접적으로 결정되는 각각의 방법을 사용하여 수득될 수 있다.
일반적으로, 1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌로-3,2'-피롤로]-2,5'-디온 코어는 하기 도식 A에 따라 수득될 수 있다:
Figure pct00005
화합물 A-5의 합성에 대한 일반적인 방법론은 각각의 이민 유도체 (A-4)와 α-케토 에스테르 모이어티 (A-3)을 갖는 화합물의 고리화 반응에 기초한다. 이민 유도체는 분리 반응 또는 고리화 반응 동안 원위치에서 (in situ) 상응하는 이사틴 (A-1) 및 아민 (A-2)으로부터 수득될 수 있다.
모든 고리화 반응들은 실온 내지 용매의 환류 온도 범위에서, 적절한 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올 및/또는 이소프로판올, 선택적으로 에테르 용매의 혼합물 (예를 들면 THF, 1,4-디옥산, Et2O, MTBE) 중에서 수행된다. 반응은 산 (예를 들면 아세트산 및 트리플루오로아세트산)의 존재 하에서 수행되었다.
G가 카르보닐기 (-C(O)-)를 나타내는 경우, 화합물 (A-3)은 디케토 에스테르의 형태 또는 엔올레이트 형태 중 어느 하나로 반응에 첨가될 수 있다.
α-케토 에스테르기를 갖는 화합물 A-3은 유기 합성에서 공지된 적절한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
G가 카르보닐기 (-C(O)-)를 나타내는 경우, 화합물 (A-3)은 염기의 존재하에 각각의 메틸 케톤과 옥살산디에틸 사이의 클라이젠 형 (Claisen type) 교차 축합 반응으로 제조할 수 있다. 이러한 케토 에스테르의 제조는 『Zhang, J. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, vol. 10, p. 2575-2578; Takeda Pharmaceutical Company Limited Patent: EP2005957 A1, 2008; Pei, Y. et al. Tetrahedron Letters, 1993, vol. 34, p. 7509-7512; Nagarapu, L. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 45, p. 4720-4725; and Skinner, Ph. J. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, vol. 17, p. 5620-5623』에서 상세하게 기재되었다.
G가 단일 C-C 결합을 나타내는 경우, 화합물 (A-3)은 염기의 존재하에서, 예를 들면, 알데히드 R3CHO 및 1,4-디아세틸피페라진-2,5-디온 또는 이미다졸리딘-2,4-디온 간의 반응, 이어서 산성 또는 염기성 조건에서 중간체의 가수 분해에서 제조될 수 있다. 이러한 화합물의 제조는『Balducci, D. et. al Tetrahedron, 2012, vol. 68, p. 7374-7379; Kidwai, M., Mishrain, N. K. Green Chemistry - Environmentally Benign Approaches, InTech, Janeza Trdine, Croatia, 2012, vol. 23; Meiwes, J. et. al Tetrahedron Asymmetry, 1997, vol. 8, p. 527-536』에서 상세하게 기재되었다.
그러나, G가 -S- (티오에테르)를 나타내는 경우, 각각의 화합물 (A-3)은 유기 염기의 존재 하에서 티올과 에틸 브로모피루베이트 사이의 직접 반응에 의해 수득될 수 있다. 이러한 티오 케토 에스테르의 제조는 예를 들어, 『Hutchinson, J.H. et al. Tetrahedron Letters, 1992, vol. 33, p. 4713-4716; Beck. J. Tetrahedron, 1994 , vol. 50, p. 4691 - 4698; Wang, B. et al. US2003/13656 A1, 2003』에서 상세하게 기재되었다.
피라졸 고리 (X가 N인 식 (IB))와 융합된 1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌로-3,2'-피롤로]-2,5'-디온 코어에 기초한 화합물은 하기 도식 B에 따라 수득할 수 있다:
Figure pct00006
우선, 화합물 (A-5) (도식 A에 제시된 방법에 따라 수득됨)을 히드라진 수화물로 고리화하였다. 이후, 얻어진 스피로비사이클릭 화합물 (B-2)을 무기 염기, 예를 들면 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재 하에서 DMF 중의 R7-X (X는 할로겐 또는 토실레이트기)로 알킬화 또는 아릴화가 되게 하였다. 그 대신에, 화합물 B-2를 DMF 중의 DMAP 및 아세트산 구리 (II)의 존재 하에서 R7-B(OH)2과 반응시킬 수 있다. 크로마토그래피 기술로 분리되어 원하는 레지오이성질체 (B-3)를 얻는 레지오이성질체 (B-3) 및 (B-4)의 혼합물을 두 방법 모두에서 제공하였다. [Lam, P.Y.S. et. al Tetrahedron Lett. 1998, vol. 39, p. 2941-2944]
피롤 고리 (X가 CH인 식 (IB))와 융합된 1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌로-3,2'-피롤로]-2,5'-디온 코어에 기초한 화합물은 도식 C에 따라 수득할 수 있다.
Figure pct00007
처음에, 메틸 케톤 (C-1)을 염기의 존재하에 이사틴으로 처리하였다. 얻어진 알돌 (C-2)은 이어서 α,β-불포화 카르보닐 화합물 (C-3)을 제공하여 탈수하였다. 병행하여, 아미드(C-5)는 아민 C-4와 아세틸렌카복실산의 커플링에 의해, 바람직하게는 카보디이미드의 사용에 의해 제조되었다. 알킨 C-5와 아민 C-6의 하이드로아민화 반응 및 에논(enone) C-3과의 후속 반응은 치환된 피롤 C-7를 유도한다. 탈양성자화된 (Deprotonated) 중간체(C-7)를 대기 중의 산소로 3-히드록시-2-옥시인돌 유도체로 산화시켰다. 이렇게 제조된 화합물 (C-8)을 산성 매질에서 고리화하여 원하는 융합된 스피로사이클릭 옥시인돌을 수득하였다. 예를 들어, R1, R7인 모이어티의 구조에 따른 최종 화합물은 유기 합성에서 공지된 방법에 의해 추가로 변형될 수 있다. [Popp, F. D. et al. J. Pharm. Sci., 1980, 69, p. 1235 - 1237; Asselin, Guinosso, Soll. J. Org. Chem.　1988, vol. 53, p. 2844-2847; Dong, Guang Ri et al. Synlett, 2013, vol. 24(15), p. 1993-1997; Dan Zhu, Jing Sun and Chao-Guo Yan. RSC Adv., 2014, 4, p. 62817; Han, Ying et al. Tetrahedron,　2012,　vol. 68, p.　8256 - 8260; Shao, Li-Xiong et al. Org. Lett.,　2013, vol. 15 (6), p.　1254-1257; Bailey, D. M., De Grazia C.G. Tetrahedron Lett., 1970, vol. 9, p. 633-636].
더욱이, 일부 경우에서, 본 발명에 따른 화합물을 수득하기 위해, 원하는 반응 경로를 완전히 제어하도록, 예를 들어 통상적인 보호기의 도입에 의한 유기 화학에서의 공지된 방법에 따라 최종 구조의 변형을 수행하였다. 보호기에 대한 광범위한 논의는 『Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley』에서 발견할 수 있다.
따라서, 예를 들어, R3이 아실아미노기로 치환된 페닐기인, 최종 화합물을 얻고자 하는 경우, 우선 R3이 (BocNH)Ph기인 유도체를 제조하고, 이후에 탈보호 (deprotection)할 필요가 있었고, 바람직한 화합물은 예컨대 DCC 또는 EDCI 및 DMAP과 같은 축합제의 존재하에서 상응하는 무수물, 아실 클로라이드 또는 산과의 반응에 의해 수득 될 수 있다.
-E-R2가 -OH와 상이한 식 (IA)의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
-E-가 -S-인 식 (IA)의 화합물은 상응하는 티올 R2-SH로의 핵치환에 의해 E가 O이고 R2가 H인 상응하는 식 (IA)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
-E-가 -NH-인 식 (IA)의 화합물은 상응하는 아민 R2-NH2로의 핵치환에 의해 E가 O이고 R2가 H인 상응하는 식 (IA)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
티올 또는 아민과의 친핵성 치환 반응의 상기 반응은 실온 또는 상승된 온도에서 산 (아세트산 또는 트리플루오로아세트산)의 존재하에 당업계에 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이러한 반응은 『Gein, V. L. et al. Russian Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 47, No. 1 p. 95-99』에서 상세하게 기재되었다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 암, 면역 질환, 염증성 상태, 과도한 증식과 관련된 알레르기성 피부 질환, 및 바이러스성 감염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제로서 사용하기 위한 것이다.
특히, 본 발명에 따른 화합물은 세포 주기 및 아포토시스의 조절장애와 관련된 질환, 즉 면역 질환, 예를 들어 자가 면역 질환 및 조직/장기 이식 거부와 관련된 상태, 예컨대 류마티스 관절염, 이식편대숙주병 (graft-versus-host disease), 전신 홍반 루푸스, 쇼그렌 증후군 (Sjorgen's syndrome), 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyreoiditis), 다발성 근염 (polymyositis)의 예방 및/또는 치료에 유용하다; 만성적 염증성 상태는 천식, 골관절염, 죽상동맥경화증, 크론병 (Morbus Crohn)이다; 피부의 염증성 또는 알레르기성 질환은 건선, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형 홍반증(erythema multiforma), 포진형 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기 (urticarial), 수포성 유천포창 (bullous pemphigoid), 천포창 (pemphigus), 후천성표피수포증 (epidermolysis bullosa acquisita)이다; 과증식성 장애는 리-프라우메니 증후군이다; 암 또는 종양 질환은 각각, 양성 또는 악성 종양, 육종, 예컨대 횡문근육종, 골암, 예를 들면 골육종, 뇌의 암종, 예를 들면 연조직 뇌 종양, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 위장 종양, 난소, 결장 (colon), 직장 (rectum), 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선, 교모세포종 (glioblastomas), 다발성 골수종, 위장암, 특히 결장암 또는 결장직장 선종 (colorectal adenoma), 경부 및 두부 (neck and head) 종양, 흑색종, 전립선 비대증 (prostate hyperplasia), 종양 형성 (neoplasia), 상피 조직 특성 종양 형성 (neoplasia of epithelial character), 유암 (mammary carcinoma), 백혈병, 예컨대 B-세포 또는 T-세포 림프종, 다른 기관에서 전이를 포함하는 부신피질 암종이다; 바이러스성 감염은 헤르페스, 유두종, HIV, 간염 (hepatits)이다.
상기에서 언급된 질환의 치료에서, 본 발명에 따른 화합물은 화학적 화합물로서 투여될 수 있지만, 그러나 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 조합한, 활성 성분으로서 상기에서 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 통상적으로 사용될 것이다.
상기에서 언급된 질환의 치료에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 투여 경로, 바람직하게는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있으며, 의도되는 투여 경로에 따라, 약제에서 사용하기 위한 제제의 형태를 가질 수 있다.
고체 제제는, 약제학적으로 허용가능한 불활성 성분, 예를 들면, 결합제 (예를 들면, 전호화분 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스); 충전제 (예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예를 들면, 크로스포비돈, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 습윤제 (예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)를 사용하여 통상적인 방법으로 제조되는, 예를 들면, 정제 또는 캡슐의 형태로 취할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 공지된 방법을 사용하여 통상의 코팅, 지연/제어 방출 코팅 또는 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 물 또는 기타 적절한 담체로 사용전에 재구성하기에 적절한 건조 제품으로서 제시될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약제학적으로 허용가능한 불활성 성분, 예를 들면, 현탁제 (예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 경화 식용 지방); 유화제 (예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들면, 아몬드 오일, 오일 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들면, 메틸 p- 또는 프로필 하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)를 사용하여 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 완충제, 향미료, 착색제 및 감미료를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제는 활성 화합물의 제어된 방출을 수득하도록 당업자에게 공지된 방법에 따라 적절하게 제형화될 수 있다.
비경구 투여는 근육내 주사 및 정맥내 주사 및 정맥내 주입 (주입)에 의한 투여를 포함한다. 비경구 투여를 위한 제형은, 예를 들면, 보존제를 첨가한 앰풀 또는 다중투여량 용기 중의 복용량 단위의 형태일 수 있다. 상기 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액의 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 유효 성분은 적절한 비히클, 예를 들면, 멸균된 발열성 물질 제거수 (sterile pyrogen-free water)로 재구성하기 위한 분말의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 치료 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제안된 용량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 1일당 약 0.1 내지 약 1000 mg이다. 원하는 생물학적 효과를 달성하는데 요구되는 용량의 선택이 예를 들어, 특정 화합물, 사용, 투여 방식, 환자의 연령 및 상태인 다수의 인자에 좌우될 것이라는 점은 당업자에게 명백할 것이고, 정확한 용량은 담당 의사의 재량에 의해 최종적으로 결정될 것이다.
실시예
하기 실시예들은 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니며, 단지 본 발명의 예시로서 제공된다.
일반 정보
UPLC/MS 분석은 C18 컬럼, 2,1 mm × 50 mm, 1,7 μm (AQUITY UPLC BEH 또는 이의 등가물)을 사용하여 ESI(+) 또는 ESI(-) 하에서 작동하는 PDA 검출기 및 SQD MS 검출기가 장착된 UPLC 액체 크로마토그래피 상에서 수행되었다. HPLC 또는 LC/MS 등급 (grade) 메탄올, HPLC 등급 수, HPLC 또는 LC/MS 등급 포름산, 암모니아의 p.a. 등급 25% 용액 및 이의 혼합물을 이동상으로서 사용하였다. 작동 조건은 하기와 같다: 이동상 유속 0,35 ml/분, 파장 210 - 400 nm, 주입 부피 1 μl, 컬럼 온도 60℃, 오토샘플러 온도 5℃, 선형 코스 (linear course)를 갖는 구배 용리:
Figure pct00008
분석은 "다음 주입의 지연"에 대하여 3.3 분 + 0.5 분 실시되었다.
용액들은 하기와 같이 제조되었다:
이동상 A1의 제조 - 염기성 구배 (basic gradient):
25 μl의 포름산 및 250 μl의 25% 암모니아 용액을 250 ml의 물에 첨가하였다. 10 분 동안 초음파 배스를 사용하여 탈기한다.
이동상 A2의 제조 - 산성 구배 (acidic gradient):
50μl의 포름산을 250 ml의 물에 첨가하였다. 10 분 동안 초음파 배스를 사용하여 탈기한다.
이동상 B는 메탄올 슈퍼 구배 (Methanol Super Gradient)이다.
실시예 1. 본 발명에 따른 카르보닐 화합물의 제조
실시예 1A. 케토 에스테르 (A-3, G=C(O)), 엔올레이트 형태 또는 유리 케토 에스테르의 제조
Figure pct00009
THF (40 ml) 중의 케톤 (0.02 mol, 1 eq)의 용액을 -10 ℃로 냉각시켰다. 이후, 염기를 나누어 (portionwise) 첨가하였다: t-펜톡시드 나트륨 (0.022 mol, 1,1 eq) 또는 t-부톡시드 칼륨 (0.02 mol, 1 eq). 동일한 온도에서 약 1시간 동안 반응을 수행하였다. 이어서, 옥살산디에틸을 적가하였고 (0.024 mol, 1.2 eq 또는 1 eq), 반응물을 실온에서 추가로 5 내지 20시간 동안 교반하였다. 완료 후 (TLC), 용매를 진공내 (in vacuo)에서 증발시켰다. 조 (crude) 생성물을 정제없이 추가 단계에서 사용하였다. 일부 경우에는 반응 혼합물로부터 에놀 에스테르가 침전된다. 상기 방법을 사용하여, 나트륨 또는 칼륨염을 제조하였다. 그 대신에 유리 케토에스테르를 분리하기 위해, 조 생성물을 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 유기상을 분리하였고, 건조 및 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토 그래피로 정제하였다.
실시예 1B. 피루브산 유도체의 제조 (A-3, G = 단일 결합)
Figure pct00010
단계 1.
방법 1A: N-아세틸글리신을 사용함: 알데히드 유도체 (6.6 mmol, 1 eq), N-아세틸 글리신 (1.4 eq) 및 나트륨 아세테이트 (1.6 eq)를 10 ml의 아세트산 무수물 중에 용해시켰다. 반응물을 환류에서 추가의 2-48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후 생성물을 분리하였고, 이어서 여과하였다. 이후, 침전물을 1,4-디옥산 중에서 용해시켰고 진한 염산을 사용하여 가수 분해시켰다.
방법 1B: 1,4-디아세틸-2,5-피페라진디온을 사용함: 1,4-디아세틸-2,5-피페라진디온 (8.9 mmol, 1 eq), t-BuOK (1 eq) 및 t-BuOH (4.5 ml)을 건조 THF (9 ml) 중에 용해된 알데히드 (8.9 mmol, 1 eq)에 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 NH4Cl로 세척하였고, 생성물을 AcOEt로 추출하였고, 무수 황산 마그네슘 (MgSO4)으로 건조시켰다. 조 생성물을 가수분해하였다.
단계 2. 가수 분해: 단계 1에서 수득한 생성물 (0.64 mmol, 1 eq)을 1,4-디옥산 (1 ml)에 용해시켰다. 이 후, 25 % HCl (3 ml)을 첨가하였다. 반응물을 환류에서 20시간 동안 교반하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 수집된 유기 분획을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 내에서 증발시켰다. 조 생성물을 추가 단계에서 사용하였다.
실시예 1C. 피루브산 유도체의 제조 (A-3, G = S)
Figure pct00011
적절한 티올/티오페놀 (20 mmol, 1 eq)을 20 ml THF 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 염기 (피리딘 또는 트리에틸아민) (20 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 그 후 에틸 브로모피루베이트 (21 mmol, 1.05 eq)를 0℃에서 10분 동안 적가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 완료될 때까지 (TLC에 의해) 교반하였고, 혼합물을 물로 희석시켰고, 1N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하였고, 무수 황산 마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시켰고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였는데, 이것을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산 : AcOEt; 적절한 구배)에 의해 정제하거나 또는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1D. 이사틴의 이민 유도체의 제조 (A-4)
방법 1D-1: 등몰량의 아닐린 (1.5 mmol, 1 eq) 및 이사틴 (1.5 mmol, 1 eq)의 혼합물을 혼합물 EtOH (또는 1,4-디옥산 또는 THF): 아세트산 8:0,5 (v/v) (또는 p-톨루엔술폰산 0.375 mmol) 중에서 분자체 3Å를 사용하여 교반하였다. 반응은 80℃에서 2-3 일 동안 수행되었다. 냉각 후 이민 침전물을 여과하였고 추가 단계에서 사용하였다.
대안적인 방법 1D-2: 등몰량의 아닐린 (1.5 mmol, 1 eq) 및 이사틴 (1.5 mmol, 1 eq)의 혼합물을 50 ml H2O 중의 TBAB (0.225 mmol, 0.15 eq)와 함께 교반하였다. 반응은 75 ℃에서 4-7 일 동안 수행되었다. 냉각 후 생성물을 반응 혼합물로부터 침전시켰다. 그 후, 이민을 여과하였고 온수로 수회 세척하였고 공기 중에서 건조시켰다.
실시예 2A. G = C(O)인 식 (IA)의 화합물의 제조
이민 (A-4) (1.25 mmol, 1 eq), 케토 에스테르 (A-3, G=C(O)) (1.87 mmol, 1.5 eq) 및 AcOH (1.87 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 분자체 3Å를 사용하여 1,4-디옥산 (2 ml) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 70-90 ℃에서 20시간 동안 수행하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt : MeOH 또는 CHCl3 : MeOH; 적절한 구배)에 의해 정제하였다.
실시예 2A-1. 화합물 13의 제조
단계 1. 4-히드록시-3,3-디메틸부탄-2-온의 제조
Figure pct00012
트리플루오로아세트산 (TFA, 3.1 ml) 중의 3,3-디메틸-2-부탄온 (20 mmol, 1 eq) 및 파라포름알데히드 (1.2 eq)의 혼합물을 90 ℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% NaOH로 중화하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 (Na2SO4)상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 추가 단계에서 사용하였다.
단계 2. 3,3-디메틸-4-{[(4- 메틸페닐 )카르보닐] 옥시 }부탄-2-온의 제조
Figure pct00013
단계 1의 생성물 (8.6 mmol, 1 eq)을 디클로로메탄 (17 ml) 중에서 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. 피리딘 (7 eq) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.2 eq)를 동일한 온도에서 첨가하였다. 이 후 반응은 실온에서 20 시간 동안 수행되었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt 4:1 -> 0:1)에 의해 정제하였다.
단계 3. 3,3-디메틸-4-(프로판-2- 일옥시 )부탄-2-온의 제조
Figure pct00014
단계 2의 화합물 (0.59 mmol, 1 eq)을 DCM (4 ml) 중에서 용해시켰다. 그 후, 트리에틸아민 (2 eq) 및 2-프로판올 (10 eq)을 첨가하였다. 반응은 실온에서 24시간 동안 수행되었다. 반응 완료 후, 용매를 증발시켰고 조 생성물을 추가의 단계에서 사용하였다.
나트륨 엔올레이트 및 사이클릭 생성물의 합성은 각각 실시예 1A 및 2A로부터의 절차를 사용하여 수행되었다.
실시예 2A-2. 화합물 17의 제조
단계 1. N- Boc -3- 아미노아세토페논의 합성
Figure pct00015
0 ℃로 냉각시킨 혼합물 1,4-디옥산 : 물 (40 : 20 ml) 중의 1-(3-아미노페닐)에탄-1-온 (37 mmol, 1 eq) 용액에 NaOH (2 eq) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.1 eq)를 첨가하였다. 반응은 실온에서 12시간 동안 수행되었다. 이 후, 반응 혼합물을 3M 염산 또는 2% 시트르산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매 증발 후에 순수한 생성물을 수득하였다. 엔올레이트 및 사이클릭 화합물의 제조는 각각 실시예 1A 및 2A의 절차를 사용하여 수행하였다.
단계 2. N- Boc 스피로화합물 합성
Figure pct00016
단계 3. Boc 그룹의 절단 (Cleavage)
Figure pct00017
단계 1의 화합물 (0.21 mmol, 1 eq)을 TFA (1 ml) 중에서 용해시켰다. 반응은 실온에서 2시간 동안 수행되었다. 이후, 반응 혼합물에 중탄산나트륨 (NaHCO3) 포화 용액을 첨가함으로써 중화시켰고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 중탄산나트륨, 물로 세척하였고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 용매 증발 후에 생성물을 수득하였다.
단계 4. 유리 아민기와 에틸 (2E)-4- 클로로 -4- 옥소부트 -2- 에노에이트의 반응
Figure pct00018
단계 3의 화합물 (0.19 mmol, 1 eq)을 1,4-디옥산 (1 ml)중에 용해시켰고, 1,4-디옥산 (0.5 ml) 중의 에틸 (2E)-4-클로로-4-옥소부트-2-에노에이트 (0.19 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 반응은 60℃에서 24시간 동안 수행되었다. DCM 첨가 후 생성물이 침전되었다.
유사한 접근법을 사용하여 유리 아미노기는 관련된 조건, 즉 기타 아실 클로라이드를 사용하는 기타 아실화제, 또는 예를 들어, 카보디이미드 (디사이클로헥실카보디이미드)인 커플링제의 존재 하에 카복실산을 사용하여 변형시킬 수 있다.
실시예 2B. G=단일 결합인 식 (IA)의 화합물의 제조
등몰량의 아민 (A-2) , 이사틴 (A-1) 및 실시예 1B에서 제조된 화합물 (1 eq)의 혼합물을 EtOH : AcOH 혼합물 중에서 교반하였다. 반응은 환류에서 24시간 동안 수행되었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산 : AcOEt : MeOH 2:1:0 -> 0:9:1 또는 CHCl3 : MeOH 9:1).
실시예 2C. G=S인 식 (IA)의 화합물의 제조
실시예 1C에서 제조된 화합물 (2-3 mmol, 1-1.5 eq)을 무수 THF (15 ml) 중에 용해시켰고 분자체 4Å를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1-3 eq)을 첨가하였고 그 후 클로로트리메틸실란 (1-1.5 eq)을 적가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 -20 ℃에서 교반한 후, 사염화티타늄 (1-1.5 eq, 순물질 (pure) 또는 톨루엔 중의 1M 용액)을 적가하였다. 이민(A-4) (1 eq)을 첨가하였고 0 ℃에서 2 시간 동안 반응을 수행한 후, 실온 또는 40℃에서 1-2 일 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 5% 중탄산나트륨, 염수로 세척하였고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt; 적절한 구배)를 사용하여 정제하였다.
실시예 3. 융합된 피라졸 고리를 갖는 화합물 (X가 N인 식 (IB))의 제조
실시예 3A. 융합된 비치환된 피라졸 고리를 갖는 화합물의 제조
화합물 B-1 (0.016 mol, 1 eq)을 50 ml의 아세트산 중에 용해시켰고 히드라진 수화물 (2-20 eq)을 첨가하였다. 반응은 70-120 ℃에서 1-20 시간동안 수행하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt 또는 CHCl3 : MeOH; 적절한 구배)를 사용하여 정제하였다.
실시예 3B. 융합된 N-치환된 피라졸 고리를 갖는 화합물의 제조
방법 3B-1: 보론산과의 커플링: 실시예 3A에서 제조된 화합물 (0.66 mmol, 1 eq)을 10 ml DCM 중에 용해시켰다. 페닐보론산 (1.5 eq), 아세트산 구리 (II) 일수화물 (1.5 eq) 및 피리딘 (2 eq)을 첨가하였다. 반응은 실온에서 20시간 동안 수행되었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt 4:1 -> 1:1)로 정제하였다. 최종 생성물은 이성질체의 혼합물로서 수득되었다.
방법 3B-2: 보론산과의 커플링: 실시예 3A에서 제조된 화합물 (0.66 mmol, 1 eq)을 5 ml DMF 중에 용해시켰다. 페닐보론산 (2-4 eq), 아세트산 구리 (II) 일수화물 (또는 구리 아세틸아세토네이트) (2-3 eq) 및 DMAP (2-4 eq)을 첨가하였다. 반응은 실온에서 20시간 동안 수행되었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt 또는 CHCl3 : MeOH) 또는 분취 HPLC (컬럼: Gemini NX 5u C18 100x21,2 mm, MeOH 또는 ACN을 사용하는 산성 또는 염기성 구배)로 정제하였다.
방법 3B-3: 실시예 3A에서 제조된 화합물 (0.1 mmol, 1 eq)을 DMF (1 ml) 중에 용해시켰다. 3-브로모프로프-1-엔 (1 eq), 수소화나트륨 (2 eq)을 첨가하였다. 반응은 실온에서 30분 동안 수행되었다. 반응물을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물은 상기와 같이 정제하였다.
방법 3B-4: 실시예 3A에서 제조된 화합물 (0.1 mmol, 1 eq)을 1 ml의 DMF 중에 용해시켰다. O-알킬화제 (1-2 eq), 탄산칼륨 (2-5 eq)을 첨가하였다. 반응은 실온에서 20시간 동안 수행되었다. 반응물을 물로 희석하였고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물은 상기와 같이 정제하였다.
상기 방법은 출발 물질의 이용 가능성에 따라 선택되었다. 각각의 반응에서 피라졸 고리 상의 레지오이성질체 (regioisomers)의 혼합물을 수득하였다. 레지오이성질체의 분리는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 분취 HPLC (컬럼: Gemini NX 5u C18 100x21.2 mm, H2O+HCOOH 또는 H2O+HCOONH4를 갖는 MeOH 또는 ACN)를 사용하여 수행하였다.
실시예 3C: R 1 상의 직접 변형에 의한 화합물의 제조
방법 3C-1: 화합물 62의 제조 (O-알킬화)
실시예 3B에서 제조된 화합물 (0.17 mmol, 1 eq)을 무수 ACN (3 ml) 중에 용해시켰다. O-알킬화제 (1 eq) 및 탄산세슘 (1 eq)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 20 시간 동안 수행하였다. 반응 완료 후, 세슘 염을 여과하였다. 조 생성물을 진공내에서 농축시켰고, 분취 HPLC (컬럼: Gemini NX 5u C18 100x21.2 mm, H2O+HCOOH 또는 H2O+HCOONH4 를 갖는 MeOH 또는 ACN)로 정제하였다.
방법 3C-2: 화합물 73의 제조
실시예 2A에서 제조된 화합물 (0.9 mmol, 1 eq)을 무수 DMF (10 ml) 중에서 용해시켰다. O-알킬화제 (1.2 eq), 탄산세슘 (0.05 eq), tert-부틸 알콜 (0.1 eq)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 물로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt; 적절한 구배)를 사용하여 정제하였다. 융합된 비치환된 (화합물 B-2) 화합물 및 N-치환된 (화합물 B-3) 피라졸 고리의 제조는 실시예 3A 및 3B에 따라 제조하였다.
실시예 4. 융합된 N-치환된 피롤 고리를 갖는 화합물 (X는 C인 식 (IB))의 제조
단계 1. 중간체 (C- 2)의 제조를 위한 일반 절차
방법 4A:
100 ml의 무수 에탄올 중의 적절한 이사틴 (50 mmol, 1 eq)의 교반된 현탁액에 메틸 케톤 (C-1) (1-5 eq) 및 0.05-0.1 eq의 디에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 1-3일 동안 환류시킨 후 증발하여 건조시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
방법 4B:
-70℃로 냉각시킨 LiHMDS (2.2 eq; THF 중의 1M 용액)의 교반된 용액에 메틸 케톤 (C-1) (1.2 eq)을 적가하였다. -70℃에서 30분 동안 교반한 후, 이사틴 (1 eq)을 나누어 첨가하였다. 반응물을 -70℃에서 약 30분 동안 격렬하게 교반한 후, 천천히 실온으로 가온시켰고 출발 물질이 사라질 때까지 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰고 과량의 아세트산으로 퀀치(quenched) 하였다. 용액을 1N HCl로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4로 건조시켰고 증발시켜 건조하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 중간체 (C- 3)의 제조를 위한 일반 절차
중간체 C-2 (50 mmol, 1 eq)를 100 ml의 무수 에탄올 중에 현탁시켰다. 36% 염산 (1 eq)을 첨가하였고 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 환류에서 교반하였다 (UPLC/MS). 그 후 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 얻어진 침전물을 여과하였고 소량의 차가운 DCM 또는 에탄올로 세척하였고, 진공 하에서 건조시켰다.
단계 3. 중간체 (C- 5)의 제조를 위한 절차
방법 4C:
건조 메틸렌 클로라이드 (100 ml) 중의 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 (10 mmol, 1.3 eq)의 용액에 아세틸렌카복실산 (1.3 eq)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 20 ml의 DCM 중에 용해된 아민 (C-4) (1 eq)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이의 완료 후, 고체를 여과하였고 DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켰고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
*이 단계에서, 상업적으로 입수가능한 아민 (C-4)을 사용하거나 또는 해당하는 니트로 유도체의 환원 또는 커플링과 같은 단순 변형에 의해 수득하였다. 일부 경우에는 보호된 작용기를 갖는 기질이 사용되었다. 예를 들면, 에틸 2-아미노-4-클로로벤조에이트 (화합물: 106, 105, 99) 및 N-(2-아미노-4-클로로페닐)메탄술폰아미드 (화합물 102)
방법 4D (화합물 90, 91):
5-클로로-2-니트로아닐린 (10 mmol, 1 eq)을 25 ml의 톨루엔 중에 용해시켰다. 그 후, 오산화인 (3 eq) 및 프로피올산 (1.5-2,0 eq)을 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하였고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt; 구배 용리)로 정제하였다.
단계 4. 중간체 C-7의 제조를 위한 일반 절차
무수 에탄올 또는 톨루엔 (20 ml)중에 용해된 아민 (C-6) (3 mmol, 1 eq) 및 중간체 (C-5) (1.0-1.1 eq)를 밀봉된 튜브에서 70-100℃에서 교반하였다. 24-48 시간 후에 (엔아민 형성), 중간체 (C-3) (1 eq)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 70-100℃에서 1 내지 3일 동안 다시 교반하였다. 반응 완료 후 (UPLC/MS로 모니터링), 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt; 구배 용리)로 정제하여 최종 생성물을 수득하였다.
*이 단계에서, 상업적으로 입수가능한 아민 (C-6)을 사용하거나 또는 해당하는 니트로 유도체의 환원 또는 커플링과 같은 단순 변형에 의해 수득하였다. 일부 경우에는 보호된 작용기를 갖는 기질이 사용되었다. 예를 들면: tert-부틸 (3S,4R)-4-아미노-3-메톡시피페리딘-1-카복실레이트 (화합물 103의 합성), 3-아미노-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤즈아미드 (화합물 100의 합성).
단계 5. 중간체 C-8의 제조를 위한 일반 절차
중간체 (C-7) (2 mmol, 1 eq) 및 트리에틸 아인산염 (2 eq)을 15 ml의 건조 THF에 용해시켰고 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 나트륨 tert-펜톡시드 (3-5 eq)를 나누어 첨가하였고, 공기 중의 실온에서 반응을 수행하였다. 1-24 시간 후, 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 물로 희석시켰고, 1N HCl로 산성화시켰다. 반응 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4로 건조시켰고 증발시켜 건조하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt 또는 CHCl3 : MeOH; 구배 용리)로 정제하여 원하는 생성물*을 얻었다.
*화합물 105 및 화합물 99의 합성 동안, 에틸 에스테르의 부분 가수 분해가 관찰되었다. 두 개의 중간체가 분리되었고 다음 단계에서 개별적으로 사용되었다.
단계 6. 최종 생성물/ 중간체 C-9의 제조를 위한 일반 절차
중간체 C-8 (1 mmol, 1 eq)을 20 ml의 빙초산 중에 용해시켰다. 이후, 메탄 술폰산 1방울을 첨가하였고 반응물을 70-80℃에서 1-24 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 진공 내에서 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt 또는 CHCl3 : MeOH; 구배 용리) 또는 분취 RP-HPLC로 정제하였다.
*화합물 100의 합성 동안에, 유리 히드록실기의 O-아세틸화가 관찰되었다.
단계 7. 선택된 화합물에 대한 특정 절차
방법 4E: 화합물 96의 제조 (N-탈아세틸화)
화합물 97 (0.1 mmol, 1 eq)을 에탄올 및 3M NaOH (1:1, 10 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 환류에서 2일 후, 반응 혼합물을 물로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 건조되었다. 잔사를 분취 HPLC (Gemini NX C18 5u, 5 μm, 21.2x100mm; MeOH/H2O+HCO2NH4; 유속: 30 mL/분, 시간: 10분, UV=254)로 정제하였다.
방법 4F: 화합물 91의 제조 (니트로 기의 환원)
화합물 96 (0.1 mmol, 1 eq)을 5 ml의 메탄올 중에 용해시켰다. Pd/C (10%) (0.1 eq) 및 히드라진 수화물 (5.0 eq)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였고 증발시켜 건조하였다. 생성물을 분취 HPLC (Gemini NX C18 5u, 5 μm, 21.2x100mm; MeOH/H2O+HCO2NH4; 유속: 30 mL/분, 시간: 10 분, UV=254)로 정제하였다.
방법 4G: 화합물 100의 제조 (O-탈아세틸화)
O-아세틸화된 생성물 (C-9) (단계 6) (1 mmol, 1 eq)을 10 ml의 메탄올 중에 용해시켰다. 2 eq의 탄산칼륨을 첨가하였고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반 하였다. 완료 후, 10 ml의 물을 첨가하였다. 침전물을 수집하였고, 물로 세척하였고 진공하에서 건조시켰다.
방법 4H: 화합물 99의 제조 (카르복사미드의 합성)
0℃로 냉각된 DCM 중의 산 111 (0.12 mmol, 1 eq) 및 DIPEA (0.24 mmol, 2 eq)의 교반된 용액에 TFFH (0.12 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 농축 수성 수산화암모늄 (1 ml)으로 처리하였고, 실온으로 가온하였고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM (30 ml)으로 추출하였다. 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고 진공하에서 농축시켰다. 조 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt)가 되게 하였다.
모든 거울상 이성질체들을 실시예 6에 기재된 방법에 따라, 키랄 컬럼을 갖는 분취 HPLC 상에서 분리하였다.
실시예 5. -OH 이외의 -E-R 2 를 갖는 식 (IA)의 화합물의 제조
방법 5A:
단계 1. E-R 2 =NH- CH 2 CO 2 Et에 대한, 아민으로의 치환: 이전에 합성된 해당하는 1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌로-3,2'-피롤로]-2,5'-디온 (3 mmol, 1 eq), 에틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (5 eq) 및 TEA (10 eq)를 빙초산 (10 ml) 중에 용해시켰다. 반응은 환류에서 24시간 동안 수행되었다. 용매를 증발시킨 후, 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt 4:1 -> 0:1)로 정제 하였다.
선택적 단계 2. 가수 분해: 단계 1에서 수득한 화합물 (1 mmol, 1 eq)을 THF (5 ml) 중에 용해시켰다. 그 후, 10% NaOH를 첨가하였다. 반응은 실온에서 1시간 동안 수행하였다.
선택적 단계 2. 암모놀리시스 ( Ammonolysis ): 단계 1에서 수득한 화합물 (0.04 mmol, 1 eq)을 t-BuOH (1 ml) 중에 용해시켰다. 그 후, 25% 암모니아 수용액 (5 eq)을 첨가하였다. 반응은 실온에서 16시간 동안 수행하였다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산: AcOEt : MeOH 2:1:0 -> 0:9:1)로 정제하였다.
방법 5B: (-E-R 2 = OMs를 갖는 유도체를 경유)
단계 1. 메탄술포닐 클로라이드 (0.61 mmol, 1.5 eq) 및 TEA (0.68 mmol, 1.7 eq)를 5 ml DCM 중에 용해된 화합물 3 (0.4 mmol, 1 eq)에 첨가하였다. 반응은 0℃에서 30분 동안 수행되었다. 이후, TEA (0.85 eq) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.75 eq)를 반응 혼합물에 2회 첨가하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 중탄산나트륨으로 헹구었다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰고 농축시켰다.
단계 2. 4 ml ACN 중에 용해된 화합물 3 (1 eq)에 아민 (E=N의 경우) 또는 티올 (E=S의 경우) (0.4 mmol, 5 eq) 및 TEA (5 eq)을 첨가하였다. 반응은 80℃에서 3-5일 동안 수행되었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt 4:1 -> 0:1)로 정제하였다.
실시예 6. 거울상 이성질체적으로 ( enantiomerically ) 순수한 화합물의 분리
모든 거울상 이성질체를 키랄 컬럼을 갖는 분취 HPLC 상에서 분리하였다.
방법 6A: 컬럼: 시큐리티 가드 PREP 카트리지 (security guard PREP cartridge)를 갖는 Lux 5u Cellulose-1 AXIA Packed (및 등가물) 150x21.20mm, 컬럼 온도: 35 ℃, 유속: 30ml/분, 등용매 용리, 이동상: 0,1% (v)TFA를 갖는 MeOH/IPA 9:1(v/v), UV 검출: λ 240nm 및 280 nm.
방법 6B: 컬럼: 시큐리티 가드 PREP 카트리지를 갖는 Lux 5u Cellulose-1 AXIA Packed (또는 등가의 컬럼) 150x21.20mm, 컬럼 온도: 35 ℃, 유속: 30ml/분, 구배 용리; A=MeOH, B=H2O, UV 검출: λ 254nm.
Figure pct00019
방법 6C: 컬럼: 시큐리티 가드 PREP 카트리지를 갖는 Lux 5u Cellulose-1 AXIA Packed (또는 등가의 컬럼) 150x21.20mm, 컬럼 온도: 35℃, 유속: 30 ml/분, 구배 용리; A=ACN, B=H2O, UV 검출: λ 254nm.
Figure pct00020
방법 6D: 컬럼: 시큐리티 가드 PREP 카트리지를 갖는 Lux 5u Cellulose-2 AXIA Packed (또는 등가의 컬럼) 150x21.20mm, 컬럼 온도: 35 ℃, 유속: 30 ml/분, 구배 용리; A=ACN, B=H2O, UV 검출: λ 254nm.
Figure pct00021
방법 6E: 컬럼: 시큐리티 가드 PREP 카트리지를 갖는 Lux 5u Amylose-2 AXIA Packed (또는 등가의 컬럼) 150x21.20mm, 컬럼 온도: 35 ℃, 유속: 30 ml/분, 구배 용리; A=ACN, B=H2O, UV 검출: λ 254nm.
Figure pct00022
방법 6F: 컬럼: 시큐리티 가드 PREP 카트리지를 갖는 Lux 5u Cellulose-4 AXIA Packed (및 등가물) 150x21.20mm, 컬럼 온도: 35 ℃, 유속: 30 ml/분, 구배 용리; A=ACN, B=H2O, UV 검출: λ 254nm.
Figure pct00023
방법 6G: 컬럼: 시큐리티 가드 PREP 카트리지를 갖는 Lux 5u Cellulose-2 AXIA Packed (또는 등가의 컬럼) 150x21.20mm, 컬럼 온도: 35 ℃, 유속: 30 ml/분, 구배 용리; A=ACN, B=H2O+HCO2NH4, UV 검출: λ 254nm.
Figure pct00024
실시예 7. 캡슐 경구 제제의 제조 (화합물 93)
화합물 93 (500mg)을 미정질 셀룰로오스 (800mg) 및 마그네슘 스테아레이트 (15mg)와 균질하게 혼합하였다. 그 후, 캡슐에 상기 혼합물을 충전하였고, 여기서 각각의 캡슐에는 131,5 mg의 혼합물을 넣었다. 그 결과, 50 mg의 화합물 93이 함유된 캡슐을 수득하였다.
상기 기재된 방법 (1-6)에 따라 표 1의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
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Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
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Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
생물학적 실시예 :
실시예 8. 형광 편광 분석 (Fluorescent Polarisation Assay)
형광 편광 (FP) 결합 분석을 사용하여 p53-Mdm2 상호작용의 억제를 측정하였다. FP는 균질 현탁액에서 분자의 회전 운동을 측정한다. 이 분석을 위하여, Mdm2 단백질 (아미노산 1-111)의 N-말단 도메인은 p53 트랜스-활성화 도메인으로부터 유래된 플루오레세인-표지된 (fluorescein-labelled: FAM) 펩타이드와 결합되었다. 직선 편광으로 형광성 리간드를 여기시키면, 펩타이드는 더 빠르게 회전하고, 수직으로 편광된 빛을 방출한다. 펩티드가 Mdm2에 의해 결합되는 경우, 회전이 느려지게 되고, 수직 성분이 감소할 것이다. Mdm2의 p53 결합 부위에 결합하는 억제제 분자로 인한 펩타이드-Mdm2 복합체의 형성의 파괴 (Disruption)는 펩타이드의 더 빠른 회전을 초래한다.
형광 편광 실험은 플루오레세인에 대해 470 nm 여기 및 520 nm 방출 필터를 갖는 Tecan Infinite M1000 판독기로 판독하였다. 형광 편광은 실온에서 블랙 96- 웰 플레이트 (Corning, CLS3991)에서 측정하였다. Mdm2의 순도는 >95%로 제어되었다. 비특이적 상호 작용의 영향을 감소시키기 위하여 5 mM DTT 및 0.1%의 양성 이온성 세제 (zwitterionic detergent) CHAPS를 첨가하여 반응 완충액을 최적화하였다.
테스트는 디메틸 술폭시드 (DMSO, 5% 최종 농도)로 희석된 화합물의 연속 희석 (successive dilution)을 반응 완충액 (PBS, 0.1% CHAPS, 5 mM DTT (디티오트레이톨)) 중의 130 nM Mdm2와 조합하여 수행하였다. 실온에서 15분 동안 배양한 후, 10 nm FAM-표지된 펩타이드를 첨가하였다. 최종 판독은 배양의 90분 후에 수행하였다. 투여량-의존적 결합 곡선 및 IC50 값은 GraphPad Prism5를 사용하여 계산하였고, 다음으로 Kenakin 방정식을 사용하여 Ki 값으로 변환하였다. IC50 값은 표 2에 나타내었다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
측정된 Ki 값의 검토 (Inspection)는 2 '위치 (피라졸 고리에서)의 치환이 1' 위치 (피라졸 고리에서)에서 보다 훨씬 더 유리한 것을 나타낸다. 예로서, 2 '위치에서 오르토(orto)-메톡시-페닐로 치환된 화합물 31은 Ki=4,7 nM을 갖고 4배 더 활성이다. 반대로, 1 '위치에서 유사한 치환은 활성을 현저하게 감소시키고 화합물 32는 Ki=1390 nM을 가지며, 이것은 화합물 31보다 거의 300배 덜 강력한 것을 의미한다.
본 발명자들은 또한 S 및 R 입체 이성질체의 라세미 혼합물이 매우 높은 효능을 나타낼 수 있지만, 관찰된 활성의 대부분은 하나의 이성질체 (G=S를 제외한 모든 화합물 IA 및 IB에 대한 이성질체 S, 및 G=S에 대한 이성질체 R (황 원자는 키랄 중심을 중심으로 우선순위를 변경하여 배치 R로 이어진다))로 인한 것임을 주목하였다. 예를 들어, 화합물 31은 Ki=4,7 nM을 가지고, 이의 이성질체 S는 Ki=1,9nM을 갖는다. 이러한 관계는 또한 예를 들어, 에난티오퓨어(enantiopure) S 이성질체- 화합물 80, 107 및 81은 상응하는 S/R (라세미) 혼합물인 각각의 화합물 71, 93 및 72 보다 약 2배 더 강력한 것인, 이러한 그룹으로부터의 다른 화합물 쌍에 대하여 관찰되었다. 화합물 55 (G=S) 및 이의 거울상 이성질체인 화합물 56에도 동일하게 적용된다. 화합물 55는 화합물 56보다 약 19배 덜 강력하다.
실시예 9. 세포 생존능력 분석
세포 생존능력에 대한 본 발명의 p53-Mdm2 억제제의 효과는 MTT 분석을 사용하여 평가되었다. 이는 가용성 황색 염료 (MTT)의 테트라졸륨 고리가 불용성 보라색의 포르마잔 (formazan)으로 전환되는 것을 측정하는 비색 분석이다. 이 과정은 살아있는 세포의 미토콘드리아 탈수소효소에서만 단지 촉매 작용을 한다. 죽은 세포들은 이러한 변화를 일으키지 않는다. Mdm2-p53 억제제의 특이적인 세포 독성을 측정하기 위해 MDM2 유전자 증폭 및 야생형 p53을 나타내는 SJSA-1 골육종 세포주를 사용하여 MTT 분석을 수행하였다.
세포들을 96-웰 플레이트에 접종하였고, 이어서 테스트된 화합물의 연속 희석으로 처리하였다. 72시간 배양 후, MTT를 최종 농도 0.5 mg/ml로 첨가하였다. 세포들을 다음 4시간 동안 추가로 배양하였다. 그 후 용액을 배출시켰고 남아있는 포르마잔 결정을 100 μl DMSO에서 용해시켰다. 570nm에서 흡광도 판독을 수행하여 평가된 화합물로 처리된 세포들과 DMSO 대조군 사이의 상대 세포 생존능력을 나타내었다. 모든 MTT 실험들은 독립적으로 2-5 회 반복되었다. 투여량-의존적 결합 곡선 및 IC50 값은 GraphPad Prism 5를 사용하여 계산하였다. IC50 값은 수행된 모든 실험들로부터의 평균값을 나타내고 표 3에서 제시되었다.
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
실시예 10. 마우스에서의 SJSA -1 이종 이식 모델에서의 생체 내 효능
실험은 Crl:SHO-Prkdc scid Hr hr 스트레인의 암컷 마우스에서 수행되었다. 마우스에 마우스 당 3:1 비율로 100 μl HBSS : 매트리젤 (Matrigel) 매트릭스에 현탁 된 3 mln 세포의 양으로 암세포주 SJSA-1을 우측 옆구리의 피하에 접종하였다. 접종 후 16일째에 마우스를 그룹으로 나누어, 각각의 그룹에서 평균 종양 체적이 유사하고, 약 160 mm3가 평균이 되도록 하였다. 2개의 실험군을 선택하였는데, 각각은 5마리의 마우스: 대조군 NaCl 0,9% 및 화합물 93로 구성되었다. 화합물 93을 15% PEG400, 10% 크레모포르 (Cremophore) EL, 75% H2O 중에서 용해시켰다.
실험에 사용된 마우스는 q1dx14 스케쥴 (14 회 복용, 매일)에서 화합물 또는 NaCl 0.9%로 경구적으로 (p.o.) 투여되었다. 실험 과정 동안 각각의 투여 전에 마우스의 체중을 측정하였다 - 일주일에 2회/3회. 동물 복지(Animal welfare)가 매일 모니터링 되었다. 연구 기간 동안과 연구의 종료시 실험군 사이에는 체중 또는 복지에서의 유의한 차이가 측정되지 않았다.
종양 체적에서의 변화는 투여의 첫째 날부터 시작하여 일주일에 2회/3회 모니터링되었다. 종양 체적은 전자 캘리퍼로 측정한 길이 및 폭을 기준으로 계산되었다.
V [mm3] = d2x D/2
여기서, d - 폭, D - 길이이다.
화합물 93 그룹에서의 종양 체적은 접종 후 68일까지 측정되었다 (최종 투여 후 39일). 실험 결과는 종양 체적 ± SEM의 평균값으로서 나타내었다. 모든 계산과 그래프는 GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 이 실험에서 경구적으로(p.o.) 100 mg/kg에서 화합물 93의 효능 테스트의 결과는 도 1에 제시되었다.

Claims (23)

  1. 하기 식 (IA) 및 식 (IB)로 구성되는 군으로부터 선택되는 식으로 표시되는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 호변 이성질체 및 입체 이성질체:
    Figure pct00067

    여기서
    R1은:
    - C3-C6-사이클로알킬로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬,
    - 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -NHSO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 3-피리딜로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -SO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환된, 페닐 또는 3-피리딜,
    - 독립적으로 C1-C6-알킬인 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸릴,
    - 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 또는
    - 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 할로겐이고;
    R2는 수소 원자, (C1-C6-알킬)술포닐, -(C1-C6-알킬), 또는 -COOH, -CONH2, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH2, NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NHC(O)(C1-C6-알킬), 이미다졸, 테트라졸, 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 말단 치환된 (terminally substituted) -(C1-C6-알킬)로서, 여기서 상기 페닐은 -(C1-C3-알킬), -O(C1-C3-알킬) 또는 할로겐으로 치환되고;
    R3은:
    - C1-C6-알킬,
    - 1개의 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C6-사이클로알킬,
    - 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), 및 -NHC(O)O-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, 및 -C(O)O-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환된, 페닐, 또는
    - N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원의 헤테로아릴로서, 여기서 상기 헤테로아릴은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원의 비방향족 (non-aromatic) 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -NH2,-O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -NH-(C1-C6-알킬), 및 -N-(C1-C6-알킬)2로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되고;
    E는 O, NH, 또는 S이고;
    G는 S, 카르보닐 또는 직접 결합 (direct bond)이고;
    R6은:
    - 1개의 -O-(C1-C6-알킬)로 치환되거나 비치환된 C1-C6-알킬, 또는
    - 1개의 C1-C6-알킬로 치환되거나 비치환된 C3-C6-사이클로알킬이고,
    R7은:
    - 수소 원자,
    - 이미다졸, 테트라졸, 및 N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 또는 6-원의 비방향족 헤테로시클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C3-알킬로서, 여기서 상기 비방향족 헤테로시클릴은 -(C1-C6-알킬), -C(O)(C1-C6-알킬), 및 -C(O)N(C1-C6-알킬)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 질소 원자 상에서 치환되거나 비치환된, C1-C3-알킬,
    - C1-C6-알케닐,
    - 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -CO2H, -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬은 -OH, -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), -SO2N(C1-C6-알킬), 또는 -SO2-(N 및 O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5-원 또는 6-원의 헤테로시클릴)로 추가로 치환되거나 비치환된, 페닐,
    - (3S,4R)-3-메톡시피페리딘-4-일, 또는
    - C1-C6-알킬, -O-(C1-C6-알킬) 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 1-벤조티오펜-3-일, 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일, 3-피리딜, 4-피리딜, 2H-1,3-벤조디옥솔-4-일 또는 2-티오페닐이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    단, 4-아세틸-3-히드록시-1-메틸로스피로[2,5-디하이드로피롤-5,3'-인돌]-2,2'-디온은 제외된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 식 (IA)로 표시되는 것인, 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, G는 카르보닐기인 것인, 화합물.
  4. 청구항 2에 있어서, G는 -S-인 것인, 화합물.
  5. 청구항 2에 있어서, G는 직접 결합인 것인, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은:
    - 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 NHSO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 3-피리딜로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -SO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환된, 페닐 또는 3-피리딜,
    - 독립적으로 C1-C6-알킬인 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸릴,
    - 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 또는
    - 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일이고,
    R4는 H이고,
    R5는 Cl 또는 F인 것인, 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, 식 (IB)로 표시되는 것인, 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, X는 N이고, 상기 화합물은 하기 식 (IB-1)로 표시되는 것인, 화합물.
    Figure pct00068
  9. 청구항 7에 있어서, X는 CH이고, 상기 화합물은 하기 식 (IB-2)로 표시되는 것인, 화합물.
    Figure pct00069
  10. 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은:
    - 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 NHSO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐 또는 3-피리딜로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -SO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환된, 페닐 또는 3-피리딜,
    - 독립적으로 C1-C6-알킬인 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피라졸릴,
    - 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 또는
    - 할로겐 및 C1-C6-알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일인 것인, 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서,
    R1은:
    - 피롤론 고리 질소 원자에의 부착 위치에 대하여 메타 자리 (meta position)에서 할로겐으로 치환된 페닐, 또는 피롤론 고리 질소 원자에의 부착 위치에 대하여 5번째 자리 (position 5)에서 할로겐으로 치환된 3-피리딜로서, 상기 페닐 및 3-피리딜은 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 NHSO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -SO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인, 화합물.
  12. 청구항 7 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서, R4는 H이고, R5은 Cl 또는 F인 것인, 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    R1은:
    - 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, -O-(C1-C6-알킬), -O-(C2-C6-알케닐), -S-(C1-C6-알킬), -S-(C2-C6-알케닐), -C(O)O-(C1-C6-알킬), -C(O)O-(C2-C6-알케닐), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6-알킬), -C(O)N(C1-C6-알킬)2, -C(O)NH(C2-C6-알케닐), -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NH-페닐, -NHC(O)-(C1-C6-알킬), -NHC(O)-(C2-C6-알케닐), -NHC(O)O-(C1-C6-알킬), 및 NHSO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 추가로 치환되는 메타-클로로페닐 또는 5-클로로-3-피리딜로서, 여기서 상기 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 및 페닐은 할로겐, -OH, -SH, -O-(C1-C6-알킬), -COOH, -C(O)O-(C1-C6-알킬), 및 -SO2-(C1-C6-알킬)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 추가로 치환되거나 비치환되는 것인, 화합물.
  14. 청구항 7 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, 스피로 탄소 원자에서 절대 배치 (absolute configuration)는 S (배치 3S)인 것인, 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물:
    6-클로로-1'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4'-히드록시-3'-(1-메틸사이클로프로판카르보닐)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(5-클로로-2-메틸페닐)-4'-히드록시-3'-(1-메틸사이클로프로판카르보닐)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    3'-벤조일-6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    3'-벤조일-6-클로로-1'-(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-(1-메틸사이클로프로판카르보닐)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-(2,2-tert-부타노일)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4'-히드록시-3'-(1-메틸사이클로프로판-카르보닐)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(5-클로로-2-메틸페닐)-4'-히드록시-3'-(이소-프로파노일)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-4'-히드록시-3'-(이소-프로파노일)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4'-히드록시-3'-(이소-프로파노일)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4'-히드록시-3'-(이소-프로파노일)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-4'-히드록시-3'-(이소-프로파노일)-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-[2,2-디메틸-3-(프로판-2-일옥시)프로파노일]-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    2-{[6-클로로-1'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로판카르보닐)-2,5'-디옥소-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일]아미노}아세트아미드,
    에틸 2-{[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로판카르보닐)-2,5'-디옥소-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일]아미노}아세테이트,
    2-{[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로판카르보닐)-2,5'-디옥소-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일]아미노}아세트아미드,
    에틸 (2E)-3-[(3-{[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-2,5'-디옥소-1,1',2,5'-테트라-하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-3'-일]카르보닐}페닐)카바모일]프로프-2-에노에이트,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    3'-tert-부틸-6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    3'-tert-부틸-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-2'-(피롤리딘-2-일메틸)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    2-[6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-2,6'-디옥소-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일메틸]-N,N-디메틸사이클로펜탄-1-카르복사미드,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-1'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    2-[6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일메틸]-N,N-디메틸피롤리딘-1-카르복사미드,
    6-클로로-1'-(2,2-디메틸프로필)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-3'-(3-클로로페닐)-1'-(2,2-디메틸프로필)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-3'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    5-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1',3'-비스(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    1'-(3-클로로페닐)-6-플루오로-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    5,6-디클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-사이클로헥실-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(5-클로로-2-플루오로페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로-[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로-[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(5-클로로-2-메틸페닐)-4'-히드록시-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    에틸 2-{[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일]아미노}아세테이트,
    2-{[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일]아미노}아세트산,
    메틸 2-[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일술파닐]아세테이트,
    2-[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일술파닐]아세트산,
    6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일 메탄술포네이트,
    2-[6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-2,5'-디옥소-3'-페닐-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-4'-일술파닐]아세트아미드,
    (3S)-6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-[(4-클로로페닐)술파닐]-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-[(4-클로로페닐)술파닐]-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    3'-(부탄-2-일술파닐)-6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    3'-(tert-부틸술파닐)-6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로-스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-{[(4-메톡시페닐)메틸]술파닐}-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-3'-{[5-(모르폴린-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]술파닐}-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    6-클로로-3'-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술파닐]-1'-(3-클로로페닐)-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온,
    메틸 (2E)-4-{4-클로로-2-[6-클로로-2'-(2-메톡시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-5'-일]페녹시}부트-2-에노에이트,
    6-클로로-5'-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]-피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(3-메톡시피리딘-4-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(3-에틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-에틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(3-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2,6-디메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐에톡시)페닐]-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    2'-(1-벤조티오펜-3-일)-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시벤즈아미드,
    3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시벤조산,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-[2-(메틸술파닐)페닐]-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    메틸 3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시벤조에이트,
    메틸 3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시벤조에이트,
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(4-클로로피리딘-2-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로-[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-에틸-2'-(2-에틸페닐)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(사이클로부틸메틸)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(2,2-디메틸프로필)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-5'-(2-메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-니트로페닐)-5'-(2-메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    2'-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    N-{4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]페닐}메탄-술폰아미드,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    5'-(2H-1,3-벤조디옥솔-4-일)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시벤즈아미드,
    5'-(5-아미노-2-메톡시페닐)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    N-{3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시페닐}아세트아미드,
    3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-N,N-디에틸-4-메톡시-벤젠-1-술폰아미드,
    4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]벤즈아미드,
    3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤즈아미드,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(6-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조-디아졸-5-일)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]-피롤]-2,3'-디온,
    N-{4-클로로-2-[(3S)-6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]페닐}메탄-술폰아미드,
    (3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-[(3S,4R)-3-메톡시피페리딘-4-일]-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]벤조산,
    에틸 4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]벤조에이트,
    (3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    N-{3-[(3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시페닐}-아세트아미드,
    (3S)-5'-(5-아미노-2-메톡시페닐)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    3-[(3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시벤즈아미드,
    (3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-[2-메톡시-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]-피롤]-2,3'-디온,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(2-메톡시티오펜-3-일)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온, 및
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온.
  16. 청구항 15에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물:
    (3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    N-{3-[(3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시페닐}-아세트아미드,
    (3S)-5'-(5-아미노-2-메톡시페닐)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    3-[(3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시벤즈아미드,
    (3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    (3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-[(3S,4R)-3-메톡시피페리딘-4-일]-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온, 및
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 (3S)-6-클로로-1'-(3-클로로페닐)-3'-[(4-클로로페닐)술파닐]-4'-히드록시-1,1',2,5'-테트라하이드로스피로[인돌-3,2'-피롤]-2,5'-디온인 것인, 화합물.
  18. 청구항 15에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물:
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    3'-tert-부틸-6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    3'-tert-부틸-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-2'-(피롤리딘-2-일메틸)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    2-[6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-3'-(1-메틸사이클로프로필)-2,6'-디옥소-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일메틸]-N,N-디메틸사이클로펜탄-1-카르복사미드,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-1'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온, 및
    2-[6-클로로-5'-(3-클로로페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일메틸]-N,N-디메틸피롤리딘-1-카르복사미드.
  19. 청구항 15에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물:
    메틸 (2E)-4-{4-클로로-2-[6-클로로-2'-(2-메톡시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-5'-일]페녹시}-부트-2-에노에이트,
    6-클로로-5'-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]-피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(3-메톡시피리딘-4-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(3-에틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-에틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(3-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2,6-디메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-[5-클로로-2-(2-메탄술포닐에톡시)페닐]-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    2'-(1-벤조티오펜-3-일)-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시벤즈아미드,
    3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시벤조산
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-[2-(메틸술파닐)페닐]-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    메틸 3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시벤조에이트,
    메틸 3-[6-클로로-5'-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2,6'-디옥소-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2'-일]-4-메톡시벤조에이트,
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(4-클로로피리딘-2-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로-[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-3'-에틸-2'-(2-에틸페닐)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(사이클로부틸메틸)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-5'-(2,2-디메틸프로필)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    (3S)-6-클로로-5'-(5-클로로피리딘-3-일)-2'-(2-메톡시페닐)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온,
    6-클로로-2'-(3-클로로페닐)-5'-(2-메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-니트로페닐)-5'-(2-메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    2'-(2-아미노-5-클로로페닐)-6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    N-{4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]페닐}메탄-술폰아미드,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    5'-(2H-1,3-벤조디옥솔-4-일)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시벤즈아미드,
    5'-(5-아미노-2-메톡시페닐)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    N-{3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시페닐}아세트아미드,
    3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-N,N-디에틸-4-메톡시-벤젠-1-술폰아미드,
    4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]벤즈아미드,
    3-[6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라-하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시벤즈아미드,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(6-메톡시-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조-디아졸-5-일)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]-피롤]-2,3'-디온,
    N-{4-클로로-2-[(3S)-6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]페닐}메탄-술폰아미드,
    (3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-[(3S,4R)-3-메톡시피페리딘-4-일]-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]벤조산,
    에틸 4-클로로-2-[6-클로로-5'-(2-메톡시페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2'-일]벤조에이트,
    (3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    N-{3-[(3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시페닐}-아세트아미드,
    (3S)-5'-(5-아미노-2-메톡시페닐)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    3-[(3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2,3'-디옥소-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-5'-일]-4-메톡시벤즈아미드,
    (3S)-6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-5'-(2,4-디메톡시페닐)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-[2-메톡시-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]-피롤]-2,3'-디온,
    6-클로로-2'-(5-클로로-2-메틸페닐)-5'-(2-메톡시티오펜-3-일)-6'-(프로판-2-일)-1,2,3',5'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,1'-피롤로[3,4-c]피롤]-2,3'-디온, 및
    6-클로로-5'-(5-클로로-2-메틸페닐)-2'-(2,6-디메톡시피리딘-3-일)-3'-(프로판-2-일)-1,2,5',6'-테트라하이드로-2'H-스피로[인돌-3,4'-피롤로[3,4-c]피라졸]-2,6'-디온.
  20. 약제 (medicament)로서 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 기재된, 화합물.
  21. 청구항 20에 있어서, 암, 면역 질환, 염증성 상태, 과도한 증식과 관련된 알레르기성 피부 질환, 및 바이러스성 감염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 것인, 화합물.
  22. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합한, 유효 성분으로서의 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 청구항 1 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 치료학적 유효량 또는 청구항 22에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 면역 질환, 염증성 상태, 과도한 증식과 관련된 알레르기성 피부 질환, 및 바이러스성 감염으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
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