KR20160145542A - 인플루엔자 rna 복제의 저해제로서의 4''-다이플루오로메틸 치환된 뉴클레오사이드 유도체 - Google Patents

인플루엔자 rna 복제의 저해제로서의 4''-다이플루오로메틸 치환된 뉴클레오사이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본원은 인플루엔자 RNA 복제의 저해제로서의 하기 화학식 I의 뉴클레오사이드 유도체를 개시한다. 특히, 본원은 인플루엔자 RNA 복제의 저해제로서의 화학식 I의 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오사이드 유도체의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물을 개시한다:

Description

인플루엔자 RNA 복제의 저해제로서의 4'-다이플루오로메틸 치환된 뉴클레오사이드 유도체{4'-DIFLUOROMETHYL SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INFLUENZA RNA REPLICATION}
본 발명은 인플루엔자 RNA 복제의 저해제로서의 뉴클레오사이드 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 인플루엔자 RNA 복제의 저해제로서의 퓨린 및 피리미딘 뉴클레오사이드 유도체의 용도 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
인플루엔자 바이러스는 전세계를 통해서 호흡기 질환의 계절성 유행병을 초래하고 있다. 인플루엔자 감염에 대한 승인된 치료 옵션은, 뉴라미니다제 저해제(오셀타미비어(Oseltamivir), 자나미비어(Zanamivir)) 및 M2 저해제(아만타딘(Amantadine), 리만타딘(Rimantadine))의 두 부류로 나뉜다. 그러나, 해마다 인플루엔자 유행병은 매년 상당한 수의 과도한 사망과 여전히 연관된다. 인플루엔자 및 폐렴으로 인한 연간 사망의 발생은 순환하는 인플루엔자 바이러스와, 특히 순환하는 인플루엔자 균주의 상대적 병원성과 상관이 있다. 또한, 모집단 내성이 거의 또는 전혀 존재하지 않는 신규한 바이러스 균주는 커다란 동물 저장소로부터의 바이러스를 이용한 유전자 재배열을 통해 출현할 수 있고 유행병을 일으킬 수 있으며, 이것은 심각한 전세계 공중 보건 쟁점이다. 인플루엔자 바이러스 감염의 이용 가능한 치료는 광범위 내성(아만타딘, 리만타딘) 또는 치료의 조기 시작(뉴라미니다제 저해제) 때문에 제한된 효능을 지닌다. 또한, 이러한 두 부류의 저해제에 내성이 있는 자연 내성 바이러스가 출현하였다.
바이러스 감염의 치료를 위해 승인된 다수의 약물은 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오사이드 유사체이고, 대부분의 이러한 뉴클레오사이드 유사체 약물은, 바이러스 폴리머라제(polymerase) 효소의 억제를 통해, 대응 트라이포스페이트로의 전환 이후의 바이러스 복제를 저해한다. 인플루엔자 바이러스 폴리머라제는 바이러스 복제에 필수이고, 뉴클레오사이드 트라이포스페이트 유사체에 의한 그의 저해는 바이러스 생산의 셧-다운을 초래한다. 인플루엔자 바이러스 폴리머라제를 저해할 수 있는 단지 매우 소수의 뉴클레오사이드 유사체가 이미 판명되어 있었다.
인플루엔자 바이러스는 오쏘믹소비리대(Orthomyxoviridae)과에 속한다. 이것은 세그먼트화 음성 센스 RNA 게놈을 가진 RNA 바이러스이다. 감염된 세포에서 바이러스성 메신저 RNA 및 바이러스성 게놈 RNA의 합성은 삼량체성 인플루엔자 바이러스 폴리머라제에 의해 수행된다. 세 가지 바이러스 암호화 폴리머라제 서브유닛(PA, PB1, PB2) 및 바이러스 암호화 단일 가닥 RNA 결합 단백질(NP)은 RNA 복제를 수행하기 위하여 필요하고 충분하다.
화학식 I의 화합물은 인플루엔자에 의해 매개된 질환의 치료 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 유용하다.
본원은 ((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 테트라하이드로겐 트라이포스페이트가 아닌 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 H 또는 P(=X)(R')(R)이고;
R은 O-R1 또는 NHR1'이고;
R1'은 -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고;
R'은 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3, -OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH, 또는 -OR3이고;
R1은 H, 저급 할로알킬, 또는 아릴이되, 여기서 아릴은, 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -C(=O)R1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 나이트로, 사이아노 또는 R1"로 임의로 치환된, 페닐 또는 나프틸렌일이고;
각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
각각의 R1b는 독립적으로 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
각각의 R1c는 저급 알킬이고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)nNHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이되, 여기서 아릴은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 1 또는 2이고;
r은 1 또는 2이거나;
R2a는 H이고, R2b와 R4는 함께 (CH2)n을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이되, 여기서 페닐 및 페닐 저급 알킬은 저급 알콕시로 임의로 치환되거나;
R3과 R1"은 함께 CH2를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나;
R2b와 R4는 함께 (CH2)3을 형성하고;
Rw, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, OH 또는 F이고;
Rx는 H, OH 또는 F이거나;
R3과 Rx는 함께 결합을 형성하거나;
R1과 Rx는 함께 결합을 형성하고;
X는 O 또는 S이고;
염기는 유라실, 시토신, 구아닌, 아데닌, 티민 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들 각각은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환될 수 있되,
Rw가 H이고, Ry가 H이고, Rz가 H일 때, Rx는 H가 아니다.
본원은 인플루엔자에 의해 매개된 질환의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물, 이러한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하거나, 또는 상기 치료 동안 생체내에서 이러한 화학식 I의 화합물의 형성을 초래한다.
본원은 화학식 I의 화합물, 또는 생체내에서 화학식 I의 화합물의 형성을 초래하는 화합물의 치료적 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 인플루엔자 바이러스 RNA 폴리머라제의 저해제이거나 또는 인간 세포 내에서 대사 전환 후 인플루엔자 바이러스 폴리머라제의 저해제의 형성을 초래하는 것으로 판명되었다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 바람직하게는, 용어 "알킬"은, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸 또는 펜틸이 가장 바람직하다. 알킬은 비치환되거나 치환될 수 있다. 치환기는 하나 이상의 사이클로알킬, 나이트로, 아미노, 알킬 아미노, 다이알킬 아미노, 알킬 카보닐 및 사이클로알킬 카보닐로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 사이클로알킬기를 나타내고, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬-옥시기(이때, "알킬" 부분은 상기 정의된 바와 같음)를 나타내고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-뷰틸옥시, i-뷰틸옥시, tert-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시(이들의 이성질체를 포함)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은, 상기 정의된 바와 같은 알킬기에 결합된, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 나타낸다. 그 예는 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로필옥시프로필, 메톡시뷰틸, 에톡시뷰틸, 프로필옥시뷰틸, 뷰틸옥시뷰틸, tert-뷰틸옥시뷰틸, 메톡시펜틸, 에톡시펜틸, 프로필옥시펜틸(이들의 이성질체를 포함)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알켄일"은, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 1개 또는 2개의 올레핀형 이중 결합, 바람직하게는 1개의 올레핀형 이중 결합을 갖는 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다. 그 예는 비닐, 1-프로펜일, 2-프로펜일(알릴) 또는 2-뷰텐일(크로틸)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킨일"은, 2 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 1개 또는 가능한 경우 2개의 삼중 결합, 바람직하게는 1개의 삼중 결합을 갖는 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 나타낸다. 그 예는 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-뷰틴일, 2-뷰틴일 또는 3-뷰틴일이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "H"는 듀테륨을 포함하여 수소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 그 예는 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 하이드록시이소프로필, 하이드록시뷰틸 등이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은, 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 그 예는 1-플루오로메틸, 1-클로로메틸, 1-브로모메틸, 1-아이오도메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 트라이브로모메틸, 트라이아이오도메틸, 1-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-아이오도에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2-다이클로로에틸, 3-브로모프로필 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸 등이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬티오"는, 직쇄 또는 분지쇄 (알킬)S-기(이때, 알킬 부분은 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 그 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, i-프로필티오, n-뷰틸티오, i-뷰틸티오 또는 tert-뷰틸티오이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아릴"은, 임의로 치환된 페닐 및 나프틸("나프틸렌일"이라고도 지칭됨)(예컨대, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 3-나프틸)을 나타낸다. 아릴에 대한 적합한 치환기는 알킬에 대해 언급된 것으로부터 선택될 수 있으나, 추가로, 할로겐, 하이드록시 및 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 알켄일, 알킨일 및 아릴옥시가 이러한 선택에 추가될 수 있는 치환기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "복소환"은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하고, 또한 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 단환식 탄소환 또는 복소환에 융합될 수 있는, 임의로 치환된 포화, 부분 불포화 또는 방향족 단환식, 2환식 또는 3환식 복소환형 시스템을 나타낸다.
적합한 헤테로사이클의 예는 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 1,3-다이옥솔란일, 다이하이드로피란일, 2-티엔일, 3-티엔일, 피라진일, 아이소티아졸릴, 다이하이드로옥사졸릴, 피리미딘일, 테트라졸릴, 1-피롤리딘일, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일, 피롤리디노닐, (N-옥사이드)-피리딘일, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 트라이아졸릴, 예컨대, 1,2,3-트라이아졸릴 또는 1,2,4-트라이아졸릴, 1-피라졸릴, 2-피라졸릴, 4-피라졸릴, 피페리딘일, 몰폴린일(예컨대 4-몰폴린일), 티오몰폴린일(예컨대 4-티오몰폴린일), 티아졸릴, 피리딘일, 다이하이드로티아졸릴, 이미다졸리딘일, 피라졸린일, 피페라진일, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 티아다이아졸릴, 예컨대 1,2,3-티아다이아졸릴, 4-메틸피페라진일, 4-하이드록시피페리딘-1-일이다.
헤테로사이클로알킬에 적합한 치환기는 알킬에 대해 언급된 것으로부터 선택될 수 있으나, 추가로, 임의로 치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 옥소기(=O) 또는 아미노설폰일이 이러한 선택에 추가될 수 있는 치환기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "아실"("알킬카보닐")은, 구조식 C(=O)R(이때, R은 수소, 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비치환되거나 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기 또는 페닐기임)의 기를 나타낸다. 가장 바람직한 아실기는, R이 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기 또는 페닐기인 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬을 나타낸다.
본원 전체에 걸쳐 제시된 화합물의 도해적 표현에서, 진한 쐐기선(
Figure pct00002
)은, 비대칭 탄소가 속하는 고리의 평면 위쪽에 있는 치환기를 나타내고, 점선(
Figure pct00003
)은, 비대칭 탄소가 속하는 고리의 평면 아래쪽에 있는 치환기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 입체 이성질 현상을 나타낼 수 있다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물의 임의의 이성질체 또는 이러한 이성질체들의 혼합물일 수 있다. 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 본 발명의 화합물 및 중간체는, 분리될 수 있는 입체 이성질체들의 라세미 혼합물로서 얻어질 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변 이성질 현상을 나타내고, 이는, 본 발명의 화합물이 용이하게 상호전환될 수 있는 2종 이상의 화합물로서 존재할 수 있음을 의미한다. 많은 경우, 이는 단지, 2개의 다른 원자 사이에서 이들 중 어느 하나와 공유 결합을 형성하는 수소 원자가 교환됨을 의미한다. 호변 이성 화합물들은 서로 이동 평형으로 존재하며, 개별적인 성분들을 제조하려는 시도는, 통상적으로, 모든 화학적 및 물리적 특성이 성분들의 구조에 기초하여 예측됨을 보여주는 혼합물을 형성한다.
가장 통상적인 유형의 호변 이성질 현상은, 카보닐, 또는 케토, 화합물 및 불포화된 하이드록실 화합물, 또는 에놀을 포함하는 것이다. 이러한 구조적 변화는, 결합들의 재배열과 함께 탄소 및 산소 원자들 사이의 수소 원자의 이동이다. 예를 들어, 다수의 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대, 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 형태이고; 페놀에서는 에놀 형태가 주된 성분이다.
염기성인 화학식 I의 화합물은 무기 산, 예컨대, 할로겐화수소산(예컨대, 염산 및 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산 등, 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔 설폰산 등)과 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 형성 및 단리는 당분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
인플루엔자의 저해제
본원은 ((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 테트라하이드로겐 트라이포스페이트가 아닌 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
Y는 H 또는 P(=X)(R')(R)이고;
R은 O-R1 또는 NHR1'이고;
R1'은 -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고;
R'은 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3, -OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH, 또는 -OR3이고;
R1은 H, 저급 할로알킬, 또는 아릴이되, 여기서 아릴은, 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -C(=O)R1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 나이트로, 사이아노 또는 R1"로 임의로 치환된, 페닐 또는 나프틸렌일이고;
각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
각각의 R1b는 독립적으로 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
각각의 R1c는 저급 알킬이고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)nNHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이되, 여기서 아릴은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 1 또는 2이고;
r은 1 또는 2이거나;
R2a는 H이고, R2b와 R4는 함께 (CH2)n을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이되, 여기서 페닐 및 페닐 저급 알킬은 저급 알콕시로 임의로 치환되거나;
R3과 R1"은 함께 CH2를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나;
R2b와 R4는 함께 (CH2)3을 형성하고;
Rw, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, OH 또는 F이고;
Rx는 H, OH 또는 F이거나;
R3과 Rx는 함께 결합을 형성하거나;
R1과 Rx는 함께 결합을 형성하고;
X는 O 또는 S이고;
염기는 유라실, 시토신, 구아닌, 아데닌, 티민 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들 각각은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환될 수 있되,
Rw가 H이고, Ry가 H이고, Rz가 H일 때, Rx는 H가 아니다.
본원은, RW가 H이고, Ry가 H이고, Rx가 OH이고, Rz가 OH인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 대안적으로, RW가 F이고, Ry가 H이고, Rx가 F이고, Rz가 OH인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 대안적으로, RW가 OH이고, Ry가 H이고, Rx가 H이고, Rz가 OH인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 대안적으로, RW가 F이고, Ry가 H이고, Rx가 H이고, Rz가 OH인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 대안적으로, RW가 H이고, Ry가 H이고, Rx가 F이고, Rz가 OH인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 대안적으로, RW가 H이고, Ry가 OH이고, Rx가 OH이고, Rz가 H인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 대안적으로, RW가 H이고, Ry가 F이고, Rx가 OH이고, Rz가 F인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 대안적으로, RW가 H이고, Ry가 F이고, Rx가 OH이고, Rz가 H인, 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 대안적으로, RW가 H이고, Ry가 H이고, Rx가 OH이고, Rz가 F인 상기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, Rz가 H인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, Ry가 OH인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, RW가 H인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, Rx가 OH인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, R'이 O-R3이고, R3이 저급 알킬이고, R가 -OR1이고, R1과 Rx가 함께 결합을 형성하는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, R가 -OR1이고, R1이 R1"로 치환된 페닐이고, R'이 -OR3이고, R3과 R1"이 함께 CH2를 형성하는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, X가 O인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, X가 S인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, R이 O-R1이고, R1은 메톡시로 임의로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, R이 O-R1이고, R1이 나프틸렌일인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, R'이 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고, R4가 H이고, R2a가 H이고, R2b가 메틸이고, R3이 아이소프로필인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, R'이 -OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, 염기가 할로로 임의로 치환된 시티딘인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, 염기가 할로로 임의로 치환된 유리딘인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, 염기가 구아노신인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, 염기가 아데노신인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, Rw가 H 또는 OH가 아닌 경우, Rw가 F인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, Ry가 H 또는 OH가 아닌 경우, Ry가 F인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, Rz가 H 또는 OH가 아닌 경우, Rz가 F인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, Ry 및 Rz가 둘 다 H 또는 OH가 아닌 경우, Ry 및 Rz가 둘 다 F인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은, Ry가 OH 또는 F가 아니고 Rz가 H 또는 F가 아닌 경우, Ry가 H이고 Rz가 OH인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
본원은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물과 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은 1종 이상의 항바이러스성 화합물과 병용하여 상기 약학 조성물을 제공한다.
본원은, 1종 이상의 항바이러스성 화합물이 1종 이상의 항-인플루엔자 화합물을 포함하는 상기 약학 조성물을 제공한다.
본원은 인플루엔자 감염의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원은 인플루엔자 감염의 치료 또는 예방에 이용하기 위하여 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본원은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본원은 적어도 1종의 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 화학식 I의 상기 조성물을 제공한다.
본원은 1종 이상의 항바이러스성 화합물과 병용하여 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본원은 1종 이상의 항-인플루엔자 화합물과 병용하여 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본원은 적어도 1종의 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된, 1종 이상의 항바이러스성 화합물과 병용하여 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본원은, 적어도 1종의 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된, 1종 이상의 항-인플루엔자 화합물과 병용하여 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
본원은, 바이러스를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 생체내에서 화학식 I의 화합물의 형성을 초래하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 인플루엔자 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자 감염을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00066
상기 식에서,
Y는 H 또는 P(=X)(R')(R)이고;
R은 O-R1 또는 NHR1'이고;
R1'은 -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고;
R'은 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3, -OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH, 또는 -OR3이고;
R1은 H, 저급 할로알킬, 또는 아릴이되, 여기서 아릴은, 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -C(=O)R1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 나이트로, 사이아노 또는 R1"로 임의로 치환된, 페닐 또는 나프틸렌일이고;
각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
각각의 R1b는 독립적으로 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
각각의 R1c는 저급 알킬이고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)nNHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이되, 여기서 아릴은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 1 또는 2이고;
r은 1 또는 2이거나;
R2a는 H이고, R2b와 R4는 함께 (CH2)n을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이되, 여기서 페닐 및 페닐 저급 알킬은 저급 알콕시로 임의로 치환되거나;
R3과 R1"은 함께 CH2를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나;
R2b와 R4는 함께 (CH2)3을 형성하고;
Rw, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, OH 또는 F이고;
Rx는 H, OH 또는 F이거나;
R3과 Rx는 함께 결합을 형성하거나;
R1과 Rx는 함께 결합을 형성하고;
X는 O 또는 S이고;
염기는 유라실, 시토신, 구아닌, 아데닌, 티민 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들 각각은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환될 수 있되,
Rw가 H이고, Ry가 H이고, Rz가 H일 때, Rx는 H가 아니다.
본원은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 생체내에서 화학식 I의 화합물의 형성을 초래하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 인플루엔자 감염 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자 감염을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00067
상기 식에서,
Y는 H 또는 P(=X)(R')(R)이고;
R은 O-R1 또는 NHR1'이고;
R1'은 -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고;
R'은 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3, -OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH, 또는 -OR3이고;
R1은 H, 저급 할로알킬, 또는 아릴이되, 여기서 아릴은, 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -C(=O)R1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 나이트로, 사이아노 또는 R1"로 임의로 치환된, 페닐 또는 나프틸렌일이고;
각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
각각의 R1b는 독립적으로 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
각각의 R1c는 저급 알킬이고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)nNHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이되, 여기서 아릴은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 1 또는 2이고;
r은 1 또는 2이거나;
R2a는 H이고, R2b와 R4는 함께 (CH2)n을 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이되, 여기서 페닐 및 페닐 저급 알킬은 저급 알콕시로 임의로 치환되거나;
R3과 R1"은 함께 CH2를 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나;
R2b와 R4는 함께 (CH2)3을 형성하고;
Rw, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, OH 또는 F이고;
Rx는 H, OH 또는 F이거나;
R3과 Rx는 함께 결합을 형성하거나;
R1과 Rx는 함께 결합을 형성하고;
X는 O 또는 S이고;
염기는 유라실, 시토신, 구아닌, 아데닌, 티민 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들 각각은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환될 수 있다.
본원은 인플루엔자 감염을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 화학식 I의 화합물 또는 생체내에서 화학식 I의 화합물의 형성을 초래하는 화합물의 치료적 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원은 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 인플루엔자 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본원은 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 화합물, 조성물, 방법 또는 용도를 제공한다.
본원은 인플루엔자의 복제를 저해하는 면역 체계 조절제 또는 1종 이상의 항바이러스제, 또는 이들의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 인플루엔자의 복제를 저해하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명에 의해 포괄되고 본 발명의 범주 이내인 대표적인 화합물의 예들이 하기 표에 제공된다. 이후의 실시예 및 제조 방법은, 당업자가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실시하도록 하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니라 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법은 당업자에게 통상적인 표준 핵산 명명법에 기초한다. 묘사된 구조와 그 구조에 부여된 명칭 간에 불일치가 존재하는 경우, 묘사된 구조에 더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이, 예를 들어 굵은선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우, 이러한 구조 또는 구조의 일부는 이의 모든 입체 이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
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실시예
본원에 이용되는 약어는 하기를 포함한다: 아세틸(Ac), 아세트산(HOAc), 아조-비스-아이소뷰티로나이트릴(AIBN), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 기압(Atm), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 메틸(Me), tert-뷰톡시카보닐(Boc), 아세토나이트릴(MeCN), 다이-tert-뷰틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(EDCI), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 뷰틸(Bu), 메탄올(MeOH), 벤질옥시카보닐(cbz 또는 Z), 융점(mp), 카보닐 다이이미다졸(CDI), MeSO2-(메실 또는 Ms), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 질량 스펙트럼(ms), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 메틸 t-뷰틸 에터(MTBE), 다이벤질리덴아세톤(Dba), N-카복시무수물(NCA), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N-브로모석신이미드(NBS), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N-메틸몰폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 다이클로로메탄(DCM), 프로필(Pr), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 페닐(Ph), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 제곱 인치 당 파운드(psi), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘(pyr), 다이-아이소-뷰틸알루미늄 수소화물(DIBAL-H), 실온(rt 또는 RT), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), tert-뷰틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 트라이에틸아민(Et3N 또는 TEA), N,N-다이메틸폼아마이드(DMF), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-((다이페닐포스피노)에탄(dppe), 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 박막 크로마토그래피(TLC), 에틸 아세테이트(EtOAc), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸 에터(Et2O), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), 에틸(Et), p-톨루엔설폰산 1수화물(TsOH 또는 pTsOH), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 아이소-프로필(i-Pr), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA), 에탄올(EtOH). 접두사 노멀(n), 아이소(i-), 2급(sec-), 3급(tert-) 및 네오(neo)를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 모이어티와 함께 사용되는 경우 이들의 통상적인 의미를 가진다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford]).
일반적 조건
본 발명의 화합물은 하기 실시예 부문에서 기술되는 예시적 합성 반응에 묘사된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급처, 예컨대, 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수 가능하거나, 또는 참고문헌들, 예컨대, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 개시된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 실시예 부문에 표시된 합성 반응식은, 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법의 예시일 뿐이고, 이러한 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 본원에 포함된 개시내용을 참조하여 당업자가 이를 제시할 수 있음을 이해해야 한다.
필요한 경우, 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 이러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특성규명될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 반응은 전형적으로 불활성 대기 하에 대기압에서 및 약 -78℃ 내지 약 150℃ 범위의 반응 온도, 흔히 약 0℃ 내지 약 125℃, 보다 흔히, 통상적으로 약 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃에서 수행된다.
본 발명의 화합물 상의 다양한 치환기는 출발 화합물에 존재하거나, 중간체들 중 임의의 하나에 추가되거나, 또는 치환 또는 전환 반응의 공지된 방법에 의해 최종 생성물의 형성 이후에 추가될 수 있다. 치환기 자체가 반응성인 경우, 치환기 자체는 당분야에 공지된 기술에 따라 보호될 수 있다. 다양한 보호 기가 당분야에 공지되어 있으며, 사용될 수 있다. 많은 가능한 기의 예는 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" by Green et al., John Wiley and Sons, 1999]에서 발견할 수 있다. 예를 들어, 나이트로기는 질화에 의해 추가될 수 있고, 나이트로기는, 예컨대, 환원에 의해 아미노로, 아미노기의 다이아조화 및 다이아조 기의 할로겐으로의 대체에 의해 할로겐으로와 같이, 다른 기로 전환될 수 있다. 아실기는 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화에 의해 추가될 수 있다. 이어서, 아실기는 다양한 방법, 예컨대 볼프-키쉬너(Wolff-Kishner) 환원 및 클레멘슨(Clemmenson) 환원에 의해 대응 알킬기로 전환될 수 있다. 아미노기는 알킬화되어 모노- 및 다이-알킬아미노기를 형성할 수 있고, 머캅토 및 하이드록시기는 알킬화되어 대응 에터를 형성할 수 있다. 1급 알코올은 당분야에 공지된 산화제에 의해 산화되어 카복실산 또는 알데하이드를 형성할 수 있고, 2급 알코올은 산화되어 케톤을 형성할 수 있다. 따라서, 치환 또는 변경 반응을 사용하여, 출발 물질, 중간체, 또는 단리된 생성물을 포함하는 최종 생성물의 분자 전체에 걸쳐 다양한 치환기를 제공할 수 있다.
출발 물질 1은 많은 공급사(CAS: 63593-03-3)를 통해 구입할 수 있다. 스베른 조건(Swern condition) 하에서, 선택적 벤질 보호에 이은 산화는 알데하이드 중간체 3을 제공하였다. DAST에 의한 플루오르화에 이어서 산성 조건 하에서 아세트산 무수물에 의한 처리는 다이아세테이트 중간체 5를 제공하였다. 표준 조건 하에서, 보르브뤼겐 반응(Vorbruggen reaction)에 이은 탈보호는 4'-다이플루오로메틸유리딘 7을 제공하였다(반응식 1).
[반응식 1]
Figure pct00250
화합물 8은, 유기 합성의 분야에서의 당업자에 의해, 유리딘 유사체 7로부터 이하에 개요된 합성 수순에 따라서 제조될 수 있다(반응식 2).
[반응식 2]
Figure pct00251
본 발명의 포스포르아미데이트 화합물은 뉴클레오사이드 7, 8 또는 9를 유형 10의 적절하게 치환된 포스포클로리데이트 또는 그의 황 유사체로 강염기의 존재 하에 축합시켜 제조될 수 있다(반응식 3). 화학식 I의 커플링된 생성물 11은 커플링 반응 하에 초기에 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻어지고, 키랄 컬럼, 키랄 HPLC 또는 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 그들의 대응하는 키랄 거울상이성질체로 분리될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00252
본 발명에 있어서 화학식 I의 포스포로다이아미데이트 화합물은 뉴클레오사이드 7, 8 또는 9를 유형 12의 적절하게 치환된 포스포로다이아미드산 클로라이드, 또는 포스포로다이아미도티오산 클로라이드로 강염기의 존재 하에 축합시켜 제조될 수 있다(반응식 4).
[반응식 4]
Figure pct00253
본 발명의 환식 포스페이트는 뉴클레오사이드 4 또는 5를 아이소프로필 N,N,N,N-테트라아이소프로필포스포로다이아미다이트 14로 축합시켜 제조될 수 있다(반응식 5). 티오 유도체로의 전환은 조질의 반응 혼합물을 비스(3-트라이에톡실실릴)프로필-테트라설파이드(TEST)와 가열함으로써 수행될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00254
대안적인 환식 포스페이트는 염기 및 옥손(Oxone)의 존재 하에 뉴클레오사이드 7, 8 또는 9와 적절한 클로로포스파이트 16과의 반응으로부터 얻어질 수 있다(반응식 6).
[반응식 6]
Figure pct00255
유형 19의 포스페이트 전구약물은 화합물 7, 8 또는 9와 유형 18의 클로로포스페이트와의 반응으로부터 용이하게 제조된다(반응식 7).
[반응식 7]
Figure pct00256
4'-다이플루오로메틸구아니딘의 합성은 반응식 8에 개요되어 있다. 여기서 리보스 중간체 5는 화합물 20과 보르브뤼겐 반응되고, 탈보호 후에 구아니딘 유도체 23을 제공한다.
[반응식 8]
Figure pct00257
4'-다이플루오로메틸아데노신의 합성은 반응식 9에 개요되어 있다. 여기서 리보스 중간체 5는 화합물 24와 보르브뤼겐 반응되고, 탈보호 후에 아데노신 유도체 27을 제공한다.
[반응식 9]
Figure pct00258
4'-다이플루오로메틸-5-클로로시티딘의 합성은 반응식 10에 개요되어 있다. 여기서 리보스 중간체 5는 28과 보르브뤼겐 반응되고, 탈보호 후에 시티딘 유도체 31을 제공한다.
[반응식 10]
Figure pct00259
4'-다이플루오로메틸아라시티딘 합성은 반응식 11에 개요되어 있다. 여기서 유리딘 중간체 6은 다이페닐 카보네이트와 반응하여 무수 화합물 33을 제공한다. 가수분해 및 탈보호에 의해, 탈보호 후에 아라비노시티딘 38을 수득한다.
[반응식 11]
Figure pct00260
아라비노유리딘 중간체 34는 DAST와의 반응을 통해서 그의 2'-데옥시-2'-플루오로 유도체 39로 전환된다. 후속의 염기 전환 및 탈보호는 2'-데옥시-2'-플루오로시티딘 41을 제공한다(반응식 12).
[반응식 12]
Figure pct00261
포스포르아미데이트 화합물 47은 반응식 13에 나타낸 바와 같이 표준 커플링 방법 후에 합성되었다. 네오펜틸 에스터 유도체가 마찬가지 방법으로 합성되었고 반응식 14에 개요되어 있다.
[반응식 13]
Figure pct00262
[반응식 14]
Figure pct00263
일반적 제조
화합물 ((3aR,5R,6S,6aR)-6-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-2,2-다이메틸-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥소l-5-일)메탄올(2)의 합성
Figure pct00264
건조 DMF(20 ㎖) 중 화합물 1(0.5 g, 1.61 mmol)의 용액에 NaH(77.6 ㎎, 1.94 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반 후, BnBr(355 ㎎, 2.09 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC[석유 에터:에틸 아세테이트(1:3)]는 반응이 완료됨을 나타내었다. 이 반응물을 물로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[에틸 아세테이트:석유 에터(1:10 내지 1:3)]에 의한 정제에 의해 화합물 2(0.42 g, 65%)를 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 401.0.
화합물 (3aR,5R,6S,6aR)-6-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-2,2-다이메틸-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔-5-카브알데하이드(3)의 합성
Figure pct00265
DMSO(1.65 ㎖, 23.6 mmol)를 다이클로로메탄(50 ㎖) 중 염화옥살릴(1.05 ㎖, 12.0 mmol)의 냉각(-78℃) 용액에 적가하였다. 30분 동안 교반 후, 다이클로로메탄(25 ㎖) 중 화합물 2(3 g, 7.5 mmol)의 용액을 이 반응물에 첨가하였다. -78℃에서 45분 동안 교반을 계속하고, 트라이에틸아민(3.5 ㎖, 25.0 mmol)을 이 반응물에 첨가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 그 후 빙욕을 제거하고 이 반응물을 45분에 걸쳐서 서서히 가온시켰다. 이 반응물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 유기 상을 5% 수성 HCl 용액, 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 순차 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 3(2.2 g, 조질물)을 얻었고, 이것은 어떠한 추가 정제 없이 사용되었다. LC-MS (M+H)+ = 399.1.
화합물 (3aR,5R,6S,6aR)-6-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5 -(다이플루오로메틸)-2,2-다이메틸-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔(4)의 합성
Figure pct00266
다이클로로메탄(20 ㎖) 중 화합물 3(2.2 g, 5.5 mmol)의 용액에 DAST(4.45 g, 27.6 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 나서, 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 실리카 겔 크로마토그래피[에틸 아세테이트:석유 에터(1:10)]에 의해 정제시켜 화합물 4(1.0 g, 43%)를 오일로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 421.1.
(3R,4S,5R)-4-( 벤질옥시 )-5-( 벤질옥시메틸 )-5-( 다이플루오로메틸 )- 테트라하이드로퓨란 -2,3- 다이일 다이아세테이트(5)의 합성
Figure pct00267
Ac2O(2.5 ㎖) 및 AcOH(10 ㎖) 중 화합물 (3aR,5R,6S,6aR)-6-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-2,2-다이메틸-테트라하이드로퓨로[2,3-d][1,3]다이옥솔(1.0 g, 6.3 mmol)의 용액에 H2SO4(3 점적)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타내었다. 이 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 건조(Na2SO4) 후, 실리카 겔 크로마토그래피[에틸 아세테이트:석유 에터(1:3)]에 의해 정제시켜 화합물 5(1.0 g, 조질물)를 밝은 색 오일로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 465.1.
화합물 (2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-테트라하이드로퓨란-3-일 아세테이트(6)의 합성
Figure pct00268
MeCN(20 ㎖) 중 유라실(482 ㎎, 4.32 mmol)과 BSA(1.75 g, 8.64 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 화합물 5(1.0 g, 2.16 mmol) 및 SnCl4(2.4 g, 9.3 mmol)를 각각 첨가하고 나서, 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 반응 중지시키고, EtOAc(200 ㎖ x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 실리카 겔 크로마토그래피[에틸 아세테이트:석유 에터(1:10)]에 의해 정제시켜 생성물(450 ㎎, 40%)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 517.1.
화합물 1-((2R,3R,4S,5R)-5-( 다이플루오로메틸 )-3,4- 다이하이드록시 -5-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로퓨란 -2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)- 다이온(7)의 합성
Figure pct00269
CH3CN(10 ㎖) 중 화합물 1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-3-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(450 ㎎, 0.87 mmol)의 혼합물에 NH3·H2O(10 ㎖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 농축 후 메탄올(30 ㎖)에 용해시켰다. 이것에 Pd(OH)2/C(1.0 g)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하고, 이 혼합물을 농축시키고, 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 7(100 ㎎, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 295.0.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6): δ 11.42 (s, 1H), 7.89-7.86 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.30-5.94 (m, 2H), 5.78-5.64 (m, 2H), 5.56-5.51 (m, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H).
화합물 4-아미노-1-((2R,3R,4S,5R)-5-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드록시 -5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로퓨란-2-일)피리미딘-2(1H)-온(8)의 합성
Figure pct00270
건조 피리딘(15 ㎖) 중 화합물 7(0.1 g, 0.34 mmol)의 용액에 Ac2O(5 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분액시키고, 건조(Na2SO4) 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피[에틸 아세테이트:석유 에터(1:10)]에 의한 정제에 의해 아세틸화된 중간체(0.12 g, 84%)를 백색 고체로서 얻었다. MS [M+H]+ = 420.1.
이 아세틸화된 중간체(0.12 g, 0.286 mmol)와 1H-테트라졸(0.02 g, 0.429 mmol)을 피리딘과 공비혼합하고 나서 무수 피리딘(20 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 빙욕에 의해 냉각시키고, 4-클로로페닐포스포로다이클로리데이트(84 ㎎, 0.343 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 5분 동안 교반하고 나서 실온까지 가온시켰다. 5시간 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 용액 간에 분배시켰다. 유기 상을 분액시켜 건조(Na2SO4) 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 1,4-다이옥산(20 ㎖) 중 NH3·H2O(10 ㎖)로 실온에서 16시간 동안 처리하고 나서 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 이 조질의 물질을 MeOH 중 NH3(7N, 30 ㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 분취-HPLC 컬럼 정제에 의한 정제에 의해 화합물 8(51 ㎎, 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS [M+H]+ = 294.0.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d 7.80-7.78 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.28-7.24 (brs, 2H), 6.28-5.92 (m, 2H), 5.81-5.78(d, J=7.5Hz, 1H), 5.53-5.38 (m, 3H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H).
화합물 (2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로 메틸)-2-(2-아이소뷰티르아마이도-6-옥소-1,6-다이하이드로퓨린-9-일)-테트라하이드로퓨란-3-일 아세테이트(21)의 합성
Figure pct00271
무수 CH3CN(50 ㎖) 중 화합물 N-(6-옥소-6,9-다이하이드로-1H-퓨린-2-일)아이소뷰티르아마이드(0.57 g, 2.58 mmol)의 용액에 반응 온도를 25℃에서 유지하면서 BSA(1.26 ㎖, 5.17 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 이어서 이 반응물을 맑은 용액이 지속될 때까지 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. CH3CN(5 ㎖) 중 화합물 5(0.6 g, 1.29 mmol)를 이 혼합물에 0℃에서 첨가하고 나서 TMSOTf(0.94 ㎖, 5.17 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 후 0℃에서 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 물, 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피[석유 에터:에틸 아세테이트(5:1 내지 1:1)]에 의해 정제시켜 생성물 21(0.5 g, 60%)을 백색 발포물로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 626.
화합물 2-아미노-9-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-3-하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온(22)의 합성
Figure pct00272
NH3·MeOH(7N, 40 ㎖) 중 화합물 21(0.5 g, 조질물)의 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[다이클로로메탄:메탄올(100:1 내지 20:1)]에 의한 정제에 의해 생성물 22(0.22 g, 53%)를 백색 발포물로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 514.
화합물 2-아미노-9-((2R,3R,4S,5R)-5-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드록시-5-(하이드록시메틸)-테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-퓨린-6(9H)-온(23)의 합성
Figure pct00273
메탄올(30 ㎖) 중 화합물 22(0.22 g, 0.42 mmol) 중의 용액에 HCO2NH4(600 ㎎, 9.52 mmol)를 첨가하고 나서, Pd(OH)2/C(500 ㎎)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하고 나서, 25℃로 냉각하고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[다이클로로메탄:메탄올(20:1 내지 5:1)] 및 분취-HPLC에 의한 정제에 의해 화합물 23(0.046 g, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 334.1.
1H NMR(300MHz, d 6-DMSO) δ 10.64 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 6.28-5.92 (dd, J = 52.8, 56.4 Hz, 1 H), 5.87-5.83 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 5.62-5.45 (m, 3 H), 4.73-4.67 (m, 1 H), 4.27-4.24 (m, 1 H), 3.72-3.58 (m, 2 H).
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-벤즈아마이도-9H-퓨린-9-일)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-테트라하이드로퓨란-3-일 아세테이트(25)의 합성
Figure pct00274
무수 CH3CN(15 ㎖) 중 화합물 5(1.44 g, 6.02 mmol)의 용액에 반응 온도를 25℃에서 유지하면서 BSA(7.2 ㎖, 30.1 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물이 투명하게 된 후에, SnCl4(0.42 ㎖, 3.5 mmol) 및 CH3CN(5 ㎖) 중 화합물 1(0.4 g, 0.86 mmol)을 이 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 교반하고 나서, 0℃에서 포화 NaHCO3(10 ㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 H2O(100 ㎖), 염수 용액(100 ㎖)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼[다이클로로메탄:메탄올(30:1)]에 의한 정제에 의해 생성물 25(0.225 g, 25%)를 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 393.
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시 메틸)-5-(다이플루오로메틸)-테트라하이드로퓨란-3-올(26)의 합성
Figure pct00275
NH3·MeOH(40 ㎖) 중 화합물 25(0.225 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 밀봉관 내에서 65℃에서 16시간 동안 교반하고, 25℃로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완료됨을 나타내었으며, 이 반응 용액을 농축시키고, 조질의 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼[다이클로로메탄:메탄올(30:1)]에 의해 정제시켜 생성물 26(0.16 g, 92%)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (M+H)+ = 469.
(2R,3S,4R,5R)-5-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-2-(다이플루오로메틸)-2-(하이드록실 메틸)-테트라하이드로퓨란-3,4-다이올(27)의 합성
Figure pct00276
농축 HCl(37%, 1 점적)을 MeOH(5 ㎖) 중 화합물 3(0.048 g, 0.1 mmol)과 Pd(OH)2/C(0.8 g)의 혼합물에 첨가 후, 전체 혼합물을 수소 분위기 하에 25℃에서 교반하였다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 분취-HPLC에 의한 정제에 의해 화합물 27(0.024 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 318.
1H NMR(300 MHz, d 6-DMSO) δ 8.52 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 6.94 (br s, 2 H), 6.47-6.11 (m, 1 H), 5.99 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.81-5.79 (m, 2 H), 5.59 (br s, 1 H), 4.46 (br s, 1 H), 4.32 (br s, 1 H), 3.74 (br s, 1 H), 및 3.65 (br s, 1 H).
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노-5-클로로-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-테트라하이드로퓨란-3-일 아세테이트( 29)의 합성
Figure pct00277
무수 CH3CN(10 ㎖) 중 4-아미노-5-클로로피리미딘-2(1H)-온 28(0.336 g, 2.33 mmol)의 용액에 반응 온도를 25℃에서 유지하면서 BSA(0.945 g, 4.64 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물이 투명하게 된 후에, SnCl4(1.2 g, 4.64 mmol) 및 CH3CN(2 ㎖) 중 화합물 5(0.54 g, 1.16 mmol)를 이 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액(20 ㎖)에 부었다. 유기 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4) 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 플래시 실리카 겔 크로마토그래피[다이클로로메탄:메탄올(40:1)]에 의한 정제에 의해 화합물 29(0.24 g, 31%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 550.1.
4-아미노-1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-3- 하이드록시 - 테트라하이드로퓨란 -2-일)-5- 클로로피리미딘 -2(1H)-온(30)의 합성
Figure pct00278
NH3·MeOH(10 ㎖) 중 화합물 29(0.235 g, 0.43 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 나서 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 컬럼[다이클로로메탄:메탄올(40:1)]에 의한 정제에 의해 화합물 30(0.135 g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 508.1.
4-아미노-5- 클로로 -1-((2R,3R,4S,5R)-5-( 다이플루오로메틸 )-3,4- 다이하이드록시 -5-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온(31)의 합성
Figure pct00279
BCl3(2.46 ㎖, 2.46 mmol)을 건조 다이클로로메탄(10 ㎖) 중 화합물 30(0.125 g, 0.246 mmol)의 냉각된(-78℃) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 피리딘(0.5 ㎖) 및 MeOH(2 ㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 분취-HPLC에 의한 정제에 의해 화합물 31(0.035 g, 44%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 328.1.
1H NMR(300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.12 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.27-5.91 (m, 2 H), 5.57 (m, 2 H), 5.44-5.42 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.25-4.16 (m, 2 H), 3.62 (m, 2 H).
1-((2R,3R,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-3-하이드록시- 테트라하이드로퓨란 -2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)- 다이온(32)의 합성
Figure pct00280
NH3·MeOH/다이옥산(6 ㎖/6 ㎖) 중 화합물 6(0.52 g, 1 mmol)의 용액을 20℃에서 교반하였다. 18시간 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[석유 에터:에틸 아세테이트(4:1 내지 1.5:1)]에 의한 정제에 의해 화합물 32(0.314 g, 61%)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 475.1.
2,2'- 안하이드로 -4'- 다이플루오로메틸 -1-(β- 아라비노퓨라노실 ) 유라실 (33)의 합성
Figure pct00281
다이페닐 카보네이트(0.258 g, 1.2 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.184 g, 2.2 mmol)을 건조 DMF(10 ㎖) 중 화합물 32(0.52 g, 1.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 냉각 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켜 조질의 생성물 33(0.45 g)을 백색 고체로서 제공하였고, 이것은 추가 정제 없이 그대로 사용되었다. LC-MS (M+H)+ = 457.2.
1-((2R,3S,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-3-하이드록시- 테트라하이드로퓨란 -2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)- 다이온(34)의 합성
Figure pct00282
수성 NaOH(1N, 5 ㎖)의 용액을 에탄올(10 ㎖) 중 화합물 33(0.45 g)의 용액에 첨가하였다. 20℃에서 3시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 강산 양이온 교환수지에 의해 pH 7로 조정하고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[다이클로로메탄:메탄올(40:1)]에 의한 정제에 의해 화합물 34(0.12 g, 25%)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 475.2.
(2R,3S,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-2-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)-테트라하이드로퓨란-3-일 아세테이트( 35)의 합성
Figure pct00283
Ac2O(0.5 ㎖)를 건조 피리딘(4 ㎖) 중 화합물 34(0.114 g, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고 나서 포화 수성 NaHCO3 용액(2 ㎖)에 의해 반응 중지시켰다. 유기 상을 다이클로로메탄으로 추출하고 나서 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[석유 에터:에틸 아세테이트(4:1)]에 의한 정제에 의해 화합물 35(0.12 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 517.2.
(2R,3S,4S,5R)-2-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-( 다이플루오로메틸 )- 테트라하이드로퓨란 -3-일 아세테이트(36)의 합성
Figure pct00284
4-클로로페닐포스폰산 다이클로라이드(0.4 g, 0.81 mmol)를 건조 피리딘(5 ㎖) 중 1-H-테트라졸(0.056 g, 0.81 mmol) 및 화합물 35(0.113 g, 0.22 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 20℃에서 3시간 동안 교반하고 나서 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 다이옥산에 용해시키고, NH3·H2O(5 ㎖)를 첨가하였다. 20℃에서 5시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 건조 상태로 증발시켜 화합물 36(0.2 g, 조질물)을 제공하였다.
4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-3- 하이드록시 - 테트라하이드로퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온(37)의 합성
Figure pct00285
NH3·MeOH(4 ㎖) 중 화합물 36(0.112 g, 0.21 mmol)의 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하고 나서, 냉각 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켜 화합물 37을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 474.2.
4-아미노-1-((2R,3S,4S,5R)-5-( 다이플루오로메틸 )-3,4- 다이하이드록시 -5-( 하 이드록시메틸)- 테트라하이드로퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온(38)의 합성
Figure pct00286
BCl3(3.7 ㎖, 3.7 mmol)을 -78℃로 냉각된 다이클로로메탄(10 ㎖) 중 화합물 37(0.175 g, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 25℃로 가온시키고, 더욱 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나서 피리딘을 이 혼합물에 첨가하고 이어서 메탄올을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 분취-HPLC에 의한 정제에 의해 생성물 38(0.052 g, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 294.1.
1H NMR(300MHz, DMSO- d 6) δ 7.59-7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13-7.06 (d, J = 21.3 Hz, 2 H), 6.24-6.23 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 5.92-5.90 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.67-5.62 (m, 2 H), 5.41-5.38 (m, 1 H), 4.30-4.28 (m, 1 H), 4.15--4.14 (m, 1 H), 3.64-3.59 (m, 2 H).
화합물 1-((2R,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-3- 플루오로 - 테트라하이드로퓨란 -2-일)피리미딘-2,4(1H,3H)- 다이온(39)의 합성
Figure pct00287
다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(7.6 g, 47.4 mmol)를 건조 THF(150 ㎖) 중 화합물 34(1.5 g, 3.16 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액의 첨가에 의해 반응 중지시키고 나서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[석유 에터:에틸 아세테이트(4:1)]에 의한 정제에 의해 화합물 39(700 ㎎, 46%)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 477.4.
화합물 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-4-(벤질옥시)-5-(벤질옥시메틸)-5-(다이플루오로메틸)-3- 플루오로 - 테트라하이드로퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온(40)의 합성
Figure pct00288
4-클로로페닐 포스포로다이클로리데이트(0.68 g, 2.77 mmol)를 건조 피리딘(100 ㎖) 중 화합물 39(0.22 g, 0.462 mmol) 및 1-H-테트라졸(0.485 g, 6.93 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[석유 에터:에틸 아세테이트(4:1)]에 의한 정제에 의해 중간체를 적색 오일로서 제공하였다. 이 중간체를 다이옥산(40 ㎖)에 용해시키고, NH3·H2O(2 ㎖)를 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[다이클로로메탄:메탄올(10:1)]에 의한 정제에 의해 화합물 40(180 ㎎, 81%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 476.1.
화합물 4-아미노-1-((2R,3R,4R,5R)-5-( 다이플루오로메틸 )-3- 플루오로 -4- 하이드록시 -5-( 하이드록시메틸 )- 테트라하이드로퓨란 -2-일)피리미딘-2(1H)-온(41)의 합성
Figure pct00289
메탄올(10 ㎖) 중 화합물 40(160 ㎎, 0.34 mmol), Pd(OH)2/C(0.8 g) 및 농축된 수성 HCl(2 점적, 37%)의 혼합물을 수소 분위기 하에 10분 동안 교반하고, 여과 후 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 분취-HPLC에 의한 정제에 의해 화합물 41(26 ㎎, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 296.1.
1H NMR(300MHz, d 6-DMSO) δ 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 6.26-5.99 (m, 3 H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.44 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.15 (dt, J 1 = 53.6 Hz, J 2 = 5.2 Hz, 1 H), 4.58-4.53 (m, 1 H), 3.70-3.58 (m, 2 H).
(S)-1-( 벤질옥시 )-1- 옥소프로판 -2-암모늄 클로라이드(43)의 합성
Figure pct00290
염화티오닐(27 ㎖)을 벤질 알코올(120 ㎖) 중 L-알라닌 42(6.83 g, 76.6 mmol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 추가 24시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 다이에틸 에터와 함께 분쇄시키고 나서 여과 후 감압 하에 증발시켜 조질의 생성물 43(3.5 g)을 제공하였고, 이것은 추가 정제 없이 그대로 사용되었다. LC-MS (M-Cl)+ = 180.
(2S)-벤질 2-( 클로로(페녹시)포스포릴아미노 ) 프로파노에이트 (44)의 합성
Figure pct00291
페닐 포스포로다이클로리데이트(1.17 g, 2N)를 -78℃에서 다이클로로메탄 중 화합물 43(1 g, 5.58 mmol)의 용액에 첨가하였다. 트라이에틸아민(1.13 g, 11.173 mmol)을 이어서 적가하였다. 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[석유 에터:에틸 아세테이트(3:1)]에 의한 정제에 의해 화합물 44(1.2 g, 60%)를 무색 오일로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 354.
화합물(45)의 합성
Figure pct00292
다이클로로메탄 중 화합물 8(0.11 g, 0.375 mmol)과 화합물 1,1-다이메톡시사이클로펜탄(0.495 g, 3.8 mmol)의 혼합물에 PTSA(0.01 g)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하고 나서 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[다이클로로메탄:메탄올(10:1)]에 의한 정제에 의해 화합물 45(0.17 g, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 360.2.
화합물(46)의 합성
Figure pct00293
건조 THF 중 화합물 45(0.08 g, 0.223 mmol)의 현탁액에 t-BuMgBr(1.3 ㎖, 1.34 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 나서, 25℃로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시키고 나서 (2S)-벤질 2-(클로로(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트(0.236 g, 0.668 mmol)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서 메탄올(1 ㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 이어서 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[다이클로로메탄:메탄올(10:1)]에 의한 정제에 의해 화합물 46(0.19 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (M+H)+ = 677.1.
화합물 (S)-벤질 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(페 녹시 ) 포스포릴아미노 ) 프로파노에이트 (47)의 합성
Figure pct00294
폼산(80%, v/v) 중 화합물 46(0.18 g, 0.26 mmol)의 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 분취-HPLC에 의한 정제에 의해 화합물 47(12.8 ㎎, 5%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 611.1.
1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 7.55-7.16 (m, 13 H), 6.33-5.97 (m, 3 H), 5.78-5.77 (m, 2 H), 5.47-5.46 (m, 1 H), 5.15-5.06 (m, 2 H), 4.23-3.95 (m, 5 H), 1.28-1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
화합물 (49)의 합성
Figure pct00295
건조 THF 중 화합물 45(0.2 g, 0.5 mmol)의 현탁액에 t-BuMgBr(3 ㎖, 3 mmol)을 0℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 나서, 25℃로 가온시키고 30분 동안 교반하고, 화합물 (2S)-네오펜틸 2-(클로로(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트(0.5 g, 1.5 mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐서 적가하고, 첨가 후, 전체 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 2시간 후, 이 반응 혼합물을 MeOH(1 ㎖)로 반응 중지시키고 나서, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피[다이클로로메탄:메탄올(20:1 내지 15:1)]에 의한 정제에 의해, 화합물 49(0.3 g, 조질물)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 657.
화합물 (S)-네오펜틸 2-((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(다이플루오로메틸)-3,4-다이하이드록시-테트라하이드로퓨란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴아미노)프로파노에이트(50)의 합성
Figure pct00296
HCOOH(80%, v/v, 30 ㎖) 중 화합물 49(0.3 g, 조질물)의 용액을 실온에서 교반하였다. 12시간 후 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1M 수성 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 유기 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 염수 용액으로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 분취-HPLC에 의한 정제에 의해 화합물 50(17 ㎎, 9.8%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (M+H)+ = 590.9.
1H NMR(300MHz, DMSO- d 6) δ 7.54-7.18 (m, 8 H), 6.32-6.06 (m, 3 H), 5.81-5.65 (m, 2 H), 5.48-5.46 (m, 1 H), 4.24-4.12 (m, 4 H), 3.95-3.89 (dd, 1 H), 3.79-3.69 (m, 2 H), 1.29-1.24 (m, 3 H), 0.88 (s, 9 H).
생물학적 실시예
인플루엔자 검정
이 검정은 필수 인플루엔자 RNA 폴리머라제를 저해하기 위하여 화학식 I의 화합물로부터 유래된 활성 화합물의 활성을 측정한다. 인플루엔자 폴리머라제는 정제된 인플루엔자 바이러스 입자로부터 얻어지고, 뉴클레오타이드 혼입 비율은 폴리머라제 반응 동안 방사성 동위원소 표지된 뉴클레오타이드 추적자의 정량화로부터 측정되었다.
대사 검정
이 검정은 화학식 I의 화합물로부터 활성 화합물을 생성하기 위한 인간 세포의 능력을 측정한다. 활성 화합물은 뉴클레오사이드 유사체의 트라이포스페이트(TP) 유도체이다. 이 검정은 세포의 메탄올 추출 및 LC-MS를 이용한 가용성 뉴클레오사이드 트라이포스페이트의 분석 후에 화학식 I의 화합물에 노출된 인간 세포에서 형성된 특정 뉴클레오사이드 트라이포스페이트의 농도를 결정하는 것이다.
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
용량 및 투여
상기 표에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 인간에서 인플루엔자 감염의 치료를 위한 항바이러스 약물로서 효과적인 잠재성을 갖거나, 이러한 활성을 나타내는 화합물로 대사된다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 활성 화합물, 또는 이의 전구약물 유도체 또는 염은 다른 항바이러스제, 예컨대 화학식 I의 화합물을 포함하는 항-인플루엔자 제제 또는 면역조절 화합물 등과 같은 다른 항바이러스제와 병용하여 투여될 수 있다. 활성 화합물, 또는 이의 유도체 또는 염이 다른 항바이러스제 또는 면역조절제와 병용하여 투여되는 경우, 활성은 모 화합물보다 증가될 것이다. 이는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 유도체를 제조하고 이의 항-인플루엔자 활성을 시험함으로써 용이하게 평가될 수 있다.
활성 화합물의 투여는 연속(정맥내 점적) 투여 내지 하루 당 수회 또는 단일 투여(예를 들어, 1일 4회(Q.I.D)) 또는 덜 빈번한 투여일 수 있고, 다른 투여 경로 중에서 경구, 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 강화제를 포함할 수 있음), 협측 및 좌제 투여를 포함할 수 있다.
4'-다이플루오로메틸 치환된 뉴클레오사이드 유도체뿐만 아니라 이의 약제학적으로 사용가능한 염은 임의의 약제학적 제형의 형태의 약제로 사용될 수 있다. 약제학적 제형은 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 장내로 투여되거나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내로 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구적(근육내, 정맥내, 피하 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술)으로 투여되거나, 예를 들어 비강 스프레이, 흡입 스프레이의 형태로 비강내로 투여되거나, 국소적 등으로 투여될 수 있다.
약제학적 제제의 제조를 위해, 4'-치환된 뉴클레오사이드 유도체 및 이들의 약제학적으로 사용가능한 염은 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 제조를 위한 치료 불활성 무기 또는 유기 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합되어 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약리학적으로 허용가능한 염으로 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 대부분 수용성이기 때문에, 생리 식염수 용액(예를 들어, 약 7.2 내지 7.5의 pH로 완충됨)으로 정맥내로 투여될 수 있다. 통상적인 완충제, 예컨대 포스페이트, 바이카보네이트 또는 시트레이트가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 물론, 당업자라면 본 명세서의 교시 내에서 이러한 제형을 개질하여, 본 발명의 조성물을 불안정하게 하거나 치료적 활성을 절충하게 하지 않고 투여의 특정 경로를 위한 많은 제형을 제공할 수 있다. 특히, 물 또는 다른 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하는 본 발명의 화합물의 개질은, 예를 들어 당분야의 통상적인 지식에 속하는 사소한 개질(염 제형화, 에스터화 등)에 의해 용이하게 달성될 수 있다. 또한, 환자의 최대한 이로운 효과를 위한 본 발명의 화합물의 약동학을 관리하기 위하여 특정 화합물의 투여 경로 및 투여 양생법을 개질하는 것이 또한 당분야의 통상적인 기술에 속한다.
비경구 제형의 경우, 담체는 통상적으로 멸균수 또는 염화 나트륨 수용액을 포함할 것이지만, 분산을 돕는 성분을 포함하는 다른 성분이 포함될 수 있다. 물론, 멸균수가 사용되고 멸균이 유지되어야 하는 경우, 조성물 및 담체도 멸균되어야 한다. 또한, 주사 가능한 현탁액이 제조될 수 있고, 이 경우 적합한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다.
정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 및 이의 유도체, 활석 및 스테아르산 및 이의 염이다.
필요에 따라, 정제 또는 캡슐은 표준 기술에 의해 장용성 또는 서방성일 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올이다.
주사 용액에 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 염수, 알코올, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일이다.
좌제에 적합한 부형제는, 예를 들어, 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올이다.
장용 용액 및 시럽에 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코스이다.
본 발명의 약제학적 제제는 또한 서방성 제형 또는 다른 적합한 제형으로 제공될 수 있다.
상기 약제학적 제제는 또한 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다.
상기 약제학적 제제는 또한 당분야에 공지된 다른 치료적 유효 제제를 함유할 수 있다.
투여량은 넓은 한계 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개인의 요구에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위해, 1일 투여량은 단일 요법 및/또는 병용 요법에서 1일당 약 0.01 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중이 적절할 수 있다. 바람직한 1일 투여량은 1일당 약 0.1 내지 약 500 ㎎/㎏ 체중, 더 바람직하게는 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 100 ㎎/㎏이다. 전형적인 제제는 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 1일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량, 전형적으로 1일당 1 내지 5회의 투여량으로 투여될 수 있다.
소정의 약제학적 투약 형태에서, 화합물의 전구약물 형태, 특히 아실화된(아세틸화 또는 다른) 유도체, 본 발명의 화합물의 피리딘 에스터 및 다양한 염 형태가 바람직하다. 당업자라면 활성 화합물을 호스트 유기체 또는 환자 내의 표적 부위로 이동시키는 것을 가능하게 하기 위한 본 발명의 화합물을 전구약물 형태로 용이하게 개질하는 방법을 알 것이다. 또한, 당업자라면 화합물의 의도하는 효과를 최대화하기 위해 본 발명의 화합물을 호스트 유기체 또는 환자 내의 표적 부위에 이동시키는데 적용가능한 전구약물 형태의 유리한 약동학적 파라미터를 이용할 것이다.
적응증 및 치료 방법
본원은, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 인플루엔자 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본원은, 인플루엔자의 복제를 저해하는 면역 체계 조절제 또는 1종 이상의 항바이러스제, 또는 이들의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본원은, 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포 내에서 인플루엔자의 복제를 저해하는 상기 방법을 제공한다.
병용 요법
본 발명의 화합물 및 이들의 이성질체 형태, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 단독으로, 또는 인플루엔자의 라이프사이클에 포함되는 바이러스 또는 세포의 요소 또는 기능을 표적화하는 다른 화합물과 병용하여 사용되는 경우 인플루엔자 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명에 유용한 화합물의 종류는, 제한 없이, 모든 부류의 인플루엔자 항바이러스제를 포함한다.
본 발명은 전술한 부류 또는 화합물로 제한되지 않고 공지된 및 새로운 화합물 및 생물학적 활성제의 조합물을 상정한다. 본 발명의 병용 요법은, 이러한 조합물이 본 발명의 군의 화합물의 항바이러스 활성 또는 약학 조성물 자체의 항바이러스 활성을 제거하지 않는 한, 본 발명의 군의 화합물과 다른 본 발명의 군의 화합물 또는 본 발명의 군 외의 화합물과의 임의의 화학적으로 호환가능한 조합물을 포함하는 것으로 의도된다.
병용 요법은 순차적, 즉 먼저 하나의 제제 이후에 두 번째 제제를 사용하는 요법일 수 있거나(예를 들어, 각각의 치료가 상이한 본 발명의 화합물을 포함하거나 하나의 치료가 본 발명의 화합물을 포함하고 다른 치료가 하나 이상의 생물학적으로 활성인 제제를 포함하는 경우), 제제 둘 다를 동시에(함께) 사용하는 요법일 수 있다. 순차적 요법은 제1 요법의 완료 이후 제2 요법을 시작하기 이전에 적당한 기간을 포함할 수 있다. 제제 둘 다를 동시에 사용하는 요법은 동일한 1일 투여량 또는 별도의 투여량으로 사용될 수 있다. 병용 요법은 2개의 제제로 제한될 필요가 없고, 3개 이상의 제제를 포함할 수 있다. 동시 및 순차적 병용 요법의 투여량은 병용 요법의 성분의 흡수율, 분배율, 대사율 및 배설률뿐만 아니라 당업자에 공지된 다른 요인에 의존할 수 있다. 또한, 투여량 값은 치료될 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 또한, 임의의 특정 개체에 대한 특정 투여량 섭생법 및 일정은 개인의 필요 및 병용 요법의 투여를 투여 또는 관리하는 기술의 숙련자의 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정될 수 있다.
본 명세서에서 치료에 대한 언급은 예방뿐만 아니라 기존 질병의 치료까지 확대되는 것이고, 동물의 치료는 인간뿐만 아니라 다른 포유 동물의 치료를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이 인플루엔자 감염의 치료는 인플루엔자 감염과 연관되거나 이에 의해 매개된 질환 또는 병태, 또는 이의 임상적 증상의 치료 또는 예방을 포함한다.
특정 형태, 또는 개시된 기능을 수행하기 위한 수단, 또는 개시된 결과를 획득하기 위한 방법 또는 공정으로 표현된 상기 명세서 또는 하기 특허청구범위 또는 첨부된 도면에 개시된 특징은, 필요에 따라, 개별적으로 또는 이러한 특징의 임의의 조합으로, 여러 가지 형태로 본 발명을 구현하는데 이용될 수 있다.
이상의 발명은 명료화 및 이해의 목적으로 설명 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었다. 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실행될 수 있음은 당업자에게 명백하다. 따라서 상기 기술이 예시적이고 비제한적으로 의도되었음이 이해된다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기술을 참고하는 것이 아니라 하기 첨부된 청구범위를 이러한 청구범위가 부여한 등가물의 전 범위와 함께 참고하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 마치 각각 개별의 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별적으로 나타낸 바와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 편입된다.

Claims (30)

  1. ((2R,3R,4R,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1(2H)-일)-2-(다이플루오로메틸)-4-플루오로-3-하이드록시테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 테트라하이드로겐 트라이포스페이트가 아닌, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00300

    상기 식에서,
    Y는 H 또는 P(=X)(R')(R)이고;
    R은 O-R1 또는 NHR1'이고;
    R1'은 -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고;
    R'은 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3, -OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH, 또는 -OR3이고;
    R1은 H, 저급 할로알킬, 또는 아릴이되, 아릴은, 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -C(=O)R1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 나이트로, 사이아노 또는 R1"로 임의로 치환된, 페닐 또는 나프틸렌일이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    각각의 R1b는 독립적으로 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
    각각의 R1c는 저급 알킬이고;
    각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)nNHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이되, 아릴은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1 또는 2이고;
    r은 1 또는 2이거나;
    R2a는 H이고, R2b와 R4는 함께 (CH2)n을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이되, 페닐 및 페닐 저급 알킬은 저급 알콕시로 임의로 치환되거나;
    R3과 R1"은 함께 CH2를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나;
    R2b와 R4는 함께 (CH2)3을 형성하고;
    Rw, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, OH 또는 F이고;
    Rx는 H, OH 또는 F이거나;
    R3과 Rx는 함께 결합을 형성하거나;
    R1과 Rx는 함께 결합을 형성하고;
    X는 O 또는 S이고;
    염기는 유라실, 시토신, 구아닌, 아데닌, 티민 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들 각각은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환될 수 있되,
    Rw가 H이고, Ry가 H이고, Rz가 H일 때, Rx는 H가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    RW는 H이고, Ry는 H이고, Rx는 OH이고, Rz는 OH인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    RW는 F이고, Ry는 H이고, Rx는 F이고, Rz는 OH인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    RW는 OH이고, Ry는 H이고, Rx는 H이고, Rz는 OH인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    RW는 F이고, Ry는 H이고, Rx는 H이고, Rz는 OH인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    RW는 H이고, Ry는 H이고, Rx는 F이고, Rz는 OH인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    RW는 H이고, Ry는 OH이고, Rx는 OH이고, Rz는 H인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    RW는 H이고, Ry는 F이고, Rx는 OH이고, Rz는 F인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    RW는 H이고, Ry는 F이고, Rx는 OH이고, Rz는 H인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    RW는 H이고, Ry는 H이고, Rx는 OH이고, Rz는 F인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    R'은 O-R3이고, R3은 저급 알킬이고, R은 -OR1이고, R1과 Rx는 함께 결합을 형성하는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    R은 -OR1이고, R1은 R1"로 치환된 페닐이고, R'은 -OR3이고, R3과 R1"은 함께 CH2를 형성하는, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    X는 O인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    X는 S인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    R은 O-R1이고, R1은 메톡시로 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    R은 O-R1이고, R1은 나프틸렌일인, 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    R'은 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고, R4는 H이고, R2a는 H이고, R2b는 메틸이고, R3은 아이소프로필인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    R'은 -OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서,
    염기는 할로로 임의로 치환된 시티딘인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    염기는 할로로 임의로 치환된 유리딘인, 화합물.
  21. 제1항에 있어서,
    염기는 구아노신인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    염기는 아데노신인, 화합물.
  23. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00301

    Figure pct00302

    Figure pct00303

    Figure pct00304

    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307

    Figure pct00308

    Figure pct00309

    Figure pct00310

    Figure pct00311

    Figure pct00312

    Figure pct00313

    Figure pct00314

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  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 이용하기 위한 화합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    1종 이상의 항바이러스성 화합물과 병용되는, 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 1종 이상의 항바이러스성 화합물은 1종 이상의 항-인플루엔자 화합물을 포함하는, 약학 조성물.
  28. 인플루엔자 감염의 치료 또는 예방에 이용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00367

    상기 식에서,
    Y는 H 또는 P(=X)(R')(R)이고;
    R은 O-R1 또는 NHR1'이고;
    R1'은 -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고;
    R'은 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3, -OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH, 또는 -OR3이고;
    R1은 H, 저급 할로알킬, 또는 아릴이되, 아릴은, 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -C(=O)R1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 나이트로, 사이아노 또는 R1"로 임의로 치환된, 페닐 또는 나프틸렌일이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    각각의 R1b는 독립적으로 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
    각각의 R1c는 저급 알킬이고;
    각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)nNHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이되, 아릴은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1 또는 2이고;
    r은 1 또는 2이거나;
    R2a는 H이고, R2b와 R4는 함께 (CH2)n을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이되, 페닐 및 페닐 저급 알킬은 저급 알콕시로 임의로 치환되거나;
    R3과 R1"은 함께 CH2를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나;
    R2b와 R4는 함께 (CH2)3을 형성하고;
    Rw, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, OH 또는 F이고;
    Rx는 H, OH 또는 F이거나;
    R3과 Rx는 함께 결합을 형성하거나;
    R1과 Rx는 함께 결합을 형성하고;
    X는 O 또는 S이고;
    염기는 유라실, 시토신, 구아닌, 아데닌, 티민 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들 각각은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환될 수 있되,
    Rw가 H이고, Ry가 H이고, Rz가 H일 때, Rx는 H가 아니다.
  29. 인플루엔자 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 생체내에서 화학식 I의 화합물의 형성을 초래하는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00368

    상기 식에서,
    Y는 H 또는 P(=X)(R')(R)이고;
    R은 O-R1 또는 NHR1'이고;
    R1'은 -C(R2a)(R2b)C(=O)OR3이고;
    R'은 N(R4)C(R2a)(R2b)C(=O)OR3, -OP(=O)(OH)OP(=O)(OH)OH, 또는 -OR3이고;
    R1은 H, 저급 할로알킬, 또는 아릴이되, 아릴은, 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 저급 알콕시, 할로, 저급 할로알킬, -N(R1a)2, 아실아미노, -SO2N(R1a)2, -C(=O)R1b, -SO2(R1c), -NHSO2(R1c), 나이트로, 사이아노 또는 R1"로 임의로 치환된, 페닐 또는 나프틸렌일이고;
    각각의 R1a는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    각각의 R1b는 독립적으로 -OR1a 또는 -N(R1a)2이고;
    각각의 R1c는 저급 알킬이고;
    각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 H, 저급 알킬, -(CH2)rN(R1a)2, 저급 하이드록시알킬, -CH2SH, -(CH2)S(O)pMe, -(CH2)nNHC(=NH)NH2, (1H-인돌-3-일)메틸, (1H-인돌-4-일)메틸, -(CH2)mC(=O)R1b, 아릴 또는 아릴 저급 알킬이되, 아릴은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 1 또는 2이고;
    r은 1 또는 2이거나;
    R2a는 H이고, R2b와 R4는 함께 (CH2)n을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐 또는 페닐 저급 알킬이되, 페닐 및 페닐 저급 알킬은 저급 알콕시로 임의로 치환되거나;
    R3과 R1"은 함께 CH2를 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나;
    R2b와 R4는 함께 (CH2)3을 형성하고;
    Rw, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 H, OH 또는 F이고;
    Rx는 H, OH 또는 F이거나;
    R3과 Rx는 함께 결합을 형성하거나;
    R1과 Rx는 함께 결합을 형성하고;
    X는 O 또는 S이고;
    염기는 유라실, 시토신, 구아닌, 아데닌, 티민 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들 각각은 하나 이상의 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로, 나이트로 또는 사이아노로 임의로 치환될 수 있다.
  30. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    인플루엔자 감염의 치료 또는 예방에 이용하기 위한 약학 조성물.


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