KR20160141721A - 피라졸 아미드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 RORγ 활성을 억제하는 기능을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사성 질환 또는 암 질환의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

피라졸 아미드 유도체 {PYRAZOLE AMIDE DERIVATIVE}
본 발명은 RORγ 활성을 조절하는 신규 화합물, 약학 조성물, 및 자가면역 질환, 염증성 질환, 대사성 질환 또는 암 질환의 치료 또는 예방에서의 용도에 관한 것이다.
레티노이드-관련 희귀 수용체 감마 (RORγ) 는, DNA 에 결합하며 전사를 조절하는 핵 수용체이다 (NPL 1). N-말단만이 상이한 RORγ 의 2 개의 아이소형은 RORC 유전자인 RORγ1 및 RORγt (RORγ2 라고도 한다) 로부터 생성된다 (NPL 2). RORγ 는 RORγ1 및 RORγt 의 모든 아이소형을 설명하는 용어로서 사용된다.
RORγ1 은 근육, 신장, 간 및 폐를 포함하는 다양한 조직에서 발현되며, 지방생성을 조절하는 것으로 알려져 있다 (NPL 3). 마우스에서의 RORC 유전자의 손실은 작은 지방세포로의 지방전구세포 분화를 촉진하며, 고지방식 유도 인슐린 저항성으로부터 보호한다. 따라서, RORγ1 의 기능을 억제함으로써, 인슐린 저항성을 향상시킬 수 있다.
RORγt 는 면역 체계의 세포에서 배타적으로 발현되며 (NPL 4 및 5), 자가면역 병리와 연관된 Th17 세포-관련 전사 네트워크의 주 조절제이다. Th17 세포는, 자가면역에서 염증 과정의 주요 요인으로서 관여하며, 전염증성 사이토카인 IL-17A 의 생산을 특징으로 하는 CD4+ 헬퍼 T 세포의 일부이다. Th17 세포는 또한 염증 부위로의 이동을 매개하는 CCR6 을 발현하며, IL-23 수용체 (IL23R) 를 통해, IL-23 에 의해 유지되고 확장되며, 표적 조직에서 병리를 매개하기 위해 다른 염증 세포 유형, 특히 호중구의 보충을 함께 촉진하는 IL-17F, IL-21, IL-22, CCL20 및 GM-CSF 를 포함하는 다른 전염증성 사이토카인 및 케모카인을 발현한다. RORγt 는 Th17 세포의 분화에 필요하며, 많은 이들 전염증성 매개체의 발현을 직접 및 간접적으로 조절한다 (NPL 6). RORγ-결핍 마우스는 생체 내에서 현저하게 감소된 수의 Th17 세포를 가지며, 생체 외에서 IL-17A 및 다른 Th17-관련 사이토카인을 생산하는 능력이 부족하고, EAE, 피부염, 장염 및 신장염과 같은 다양한 질환 모델의 유도에 대한 내성을 나타낸다 (NPL 6, 및 12 내지 14). 그러므로, RORγ 의 기능을 억제함으로써, Th17 세포-관련 사이토카인이 관여하는 다양한 자가면역 질환 및 염증성 질환의 전개를 억제할 수 있다. 또한, RORγt 의 발현 및 그에 따른 Th17 세포-관련 전사 네트워크의 발현이, 또한 질병의 발병기전에 중요할 수 있는 다른 면역 세포 유형, 즉, CD8+ T 세포, 소위 Tc17s, γδ T 세포, 자연 살해 T 세포, 선천성 림프 세포, 자연 살해 세포 및 비만 세포에서 관찰되었다 (NPL 7 및 8).
Th17 세포-관련 사이토카인 및 케모카인은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 건선 관절염, 강직성 척추염, 낭포성 섬유증, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐기종, 폐 섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 혈관염, 베게너 육아종, 류마티스성 다발성 근육통, 거대 세포 동맥염, 동맥경화증, 자가면역 근염, 포도막염, 안구 건조증, 염증성 장 질환, 알코올-유도 간염, 비-알코올성 지방간염, 원발성 담즙성 간경변, 바이러스성 간염 및 1 형 당뇨병을 포함하는 다양한 사람의 자가면역 및 염증성 질환의 발병기전에 관여하고 있다 (NPL 9 내지 11).
RORγt 는 Th9 세포, 헬퍼 T 세포의 아형의 항 종양 활성에 대해 억제 효과를 가지는 것으로 알려져 있다 (NPL 15). RORγ-결핍 마우스에 있어서, Th9 세포로부터 IL-9 의 생산이 향상되며, 흑색종 세포를 주입한 마우스에서 종양 형성이 지연된다. 그러므로, RORγ 의 기능을 억제함으로써, Th9 세포의 기능이 활성화되며, 흑색종 및 다른 악성 종양의 형성이 억제될 수 있는 것으로 생각된다.
상술한 증거로부터, RORγ 조절체는 당뇨병과 같은 대사성 질환; 자가면역 질환 또는 염증성 질환 및; 흑색종 및 다른 암 질환의 치료에서 치료 또는 예방적 이점을 나타내는 것을 기대할 수 있다.
NPL 1: Gigure, Endocrine. Reviews. 20: 689-725, 1999 NPL 2: Jetten, Nucl. Recept. Signal. 7: e003, 2009 NPL 3: Meissburger et al., EMBO Mol. Med. 3: 637-651, 2011 NPL 4: Hirose et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 30: 1976-1983, 1994 NPL 5: Eberl and Littman., Science. 9: 248-251, 2004 NPL 6: Ivanov et al., Cell 126: 1121-1133, 2006 NPL 7: Sutton et al., Eur. J. Immunol. 42: 2221-2231, 2012 NPL 8: Hueber et al., J. Immunol., 184: 3336-3340, 2010 NPL 9: Miossec et al., Nature Reviews Drug Discovery 11: 763-776, 2012 NPL 10: Hammerich et al., Clin. Dev. Immunol. 2011: Article ID 345803, 2011 NPL 11: Ferraro et al., Diabetes 60: 2903-2913, 2011 NPL 12: Pantelyushin et al., J Clin Invest. 122: 2252-2256, 2012 NPL 13: Buonocore et al., Nature 464: 1371-1375, 2010 NPL 14: Steinmetz et al., J. Am. Soc. Nephrol. 22: 472-483, 2011 NPL 15: Purwar et al., Nat. Med. 18: 1248-1254, 2012
본 발명의 목적은 RORγ 활성을 억제하는 기능을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상술한 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 실시하였으며, 그 결과, 화학식 (I) 로 나타내는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 발견하였으며, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 RORγ 활성을 억제하는 기능을 가진다. 즉, 본 발명은 다음과 같다.
(1) 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00001
(식 중:
R1 은 F, Cl, Br, 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기에서 선택되고;
Y 는 C4 내지 C6 시클로알킬기, C6 내지 C9 비시클로알킬기 및 C6 내지 C9 스피로알킬기에서 선택되며, 이들 모두는 1 개의 R2 기, 0 또는 1 개의 R6 기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 R7 기로 치환되고;
R2 는 -OH, -CO2H, -SO3H, -CONH2, -SO2NH2, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)아미노카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬술포닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬아미노술포닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (히드록시카르보닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)카르보닐(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)술포닐(C1 내지 C3 알킬)기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기에서 선택되며;
R6 및 R7 은 H, F, -OH, -NH2, -CN, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rb 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rb 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기에서 독립적으로 선택되고;
R3 은 H, F, Cl, -CH3 및 -CF3 에서 선택되며;
R4 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알키닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)(C2 내지 C4 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로헤테로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C5 내지 C9 비시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬기, 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기에서 선택되고;
R5 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ri 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴기, 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Ri 기로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rj 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rj 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rj 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며;
R8 및 R9 는 H, F, -OH, -NH2, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 C1 내지 C3 알킬기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기에서 독립적으로 선택되고; 또는 R8 및 R9 는 함께 옥소기 또는 티옥소기를 형성하며;
R12 는 H 이고; 또는 R4 및 R12 는 함께 피롤리딘 고리를 형성하기 위한 -CRmRm-CR13R14-CRmRm- 또는 -CR13R14-CRmRm-CRmRm- 이며;
R13 은 H, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴옥시기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알키닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)(C2 내지 C4 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로헤테로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 비시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기에서 선택되고;
R14 는 H 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기에서 독립적으로 선택되며; 또는 R13 및 R14 는 함께 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알칸 고리, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알켄 고리 또는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알칸 고리를 형성하고;
Rm 은 H, F, Cl, -CH3 및 -CF3 이며;
Rg 및 Rj 는 F, Cl, C1 내지 C6 알킬기, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rl 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rl 기로 치환된 C2 내지 C6 알케닐렌기 및 옥소기에서 독립적으로 선택되고;
Rf 및 Ri 는 F, Cl, Br, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C2 내지 C6 알케닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C2 내지 C6 알키닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬옥시기, -SH, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬티오기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬티오기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)아미노카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬술포닐기, -NH2, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기에서 독립적으로 선택되며;
Ra, Rb, Rc, Re, Rh, Rk 및 Rl 은 F, C1 내지 C4 알킬기, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3 및 옥소기에서 독립적으로 선택된다).
(2) 상기 (1) 에 있어서, Y 가 화학식 (II-a), 화학식 (II-b), 화학식 (II-c) 및 화학식 (II-d) 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00002
(식 중:
k 는 0, 1 또는 2 이고;
n 은 1, 2 또는 3 이다).
(3) 상기 (2) 에 있어서, Y 가 화학식 (II-a) 로 나타내는 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00003
(4) 상기 (2) 에 있어서, Y 가 화학식 (II-d) 로 나타내는 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00004
(식 중,
n 은 2 이다).
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 있어서, R3 이 H 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 있어서, R2 가 -CO2H 또는 0, 1 또는 2 개의 Rc 기로 치환된 히드록시카르보닐메틸기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 있어서, R12 가 H 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 있어서, R8 및 R9 가 함께 옥소기를 형성하거나, 또는 R8 및 R9 가 모두 H 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에 있어서, R1 이 -CF3, -CF2H 또는 Cl 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, R5 가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ri 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴기 또는 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Ri 기로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(11) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 있어서, R4 가 0, 1, 2 또는 3 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C5 내지 C9 비시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기 또는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(12) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용한 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 질환이 다발성 경화증, 만성 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 건선 관절염, 염증성 장 질환 또는 천식인 방법.
(13) 상기 (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
본 발명은 우수한 RORγ 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 자가면역 질환, 염증성 질환 (예를 들어, 다발성 경화증, 만성 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 건선 관절염, 염증성 장 질환 및 천식), 대사성 질환 (특히 당뇨병), 암 질환 (특히 악성 흑색종) 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
이하에서, 본 명세서에서 독립적으로 또는 조합으로 사용되는 용어에 대해 설명한다. 특별한 언급이 없는 한, 각 치환기의 설명은 각 위치에서 공통이다. 또한, 임의의 가변 치환기 (예를 들어, Rj 등) 가 각각의 임의의 구성 요소 (예를 들어, Rf, Ri 등) 내에 존재하는 경우, 이의 정의는 각각의 구성 요소에서 독립적이다. 또한, 치환기 및 가변 치환기의 조합은, 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 제공하는 경우에만 허용된다. 치환기 자체가 2 개 이상의 기로 치환되는 경우, 이들 복수의 기는, 안정한 구조가 형성되는 한, 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 존재할 수 있다.
이하에서, 본 발명의 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 각 기에 대해 설명한다. 각 기에서의 기재 순서는 화학식 (I) 에서의 결합의 순서를 나타낸다. 예를 들어, R4 에서의 "(C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기" 는, "C1 내지 C3 알킬기" 가 화학식 (I) 에서의 질소에 결합하고, "C3 내지 C8 시클로알킬기" 와 "C1 내지 C3 알킬기" 가 결합하는 기로 나타낸다.
또한, 탄소의 오른쪽에 위치하는 숫자는 탄소수를 나타낸다. 예를 들어, "C1 내지 C6" 은 "1 내지 6 개의 탄소" 를 갖는 기를 의미한다. 본 발명에서는, 상이한 탄소수가 그 탄소수를 갖는 기를 의미하는 것은 당연하다. 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬기" 는, "C1 내지 C4 알킬기" 로 정의된 것 중에서, 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 알킬기를 의미한다. 다른 기에서의 탄소수의 처리도 동일하다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C6 알킬기" 는 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 포화 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 네오펜틸기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C4 알킬기" 는 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 포화 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C2 내지 C4 알킬기" 는 2 내지 4 개의 탄소를 갖는 포화 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C3 알킬기" 는 1 내지 3 개의 탄소를 갖는 포화 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C2 내지 C6 알케닐기" 는 2 내지 6 개의 탄소와 불포화 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 2-부텐-1-일기, 3-부텐-1-일기, 2-펜텐-1-일기, 3-펜텐-1-일기, 4-펜텐-1-일기, 5-헥센-1-일기, 4-헥센-1-일기, 3-헥센-1-일기, 2-헥센-1-일기, 3-메틸-2-부텐-1-일기, 3-메틸-3-펜텐-1-일기, 3-메틸-2-펜텐-1-일기, 4-메틸-3-펜텐-1-일기, 4-메틸-2-펜텐-1-일기, 2-메틸-2-펜텐-1-일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C2 내지 C6 알키닐기" 는 2 내지 6 개의 탄소와 불포화 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 에티닐기, 1-프로핀-1-일기, 2-프로핀-1-일기, 2-부틴-1-일기, 3-부틴-1-일기, 2-펜틴-1-일기, 3-펜틴-1-일기, 4-펜틴-1-일기, 5-헥신-1-일기, 4-헥신-1-일기, 3-헥신-1-일기, 2-헥신-1-일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C6 알킬렌기" 는 "C1 내지 C6 알킬기" 에서 수소를 제거함으로써 형성되는 2 가의 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등을 들 수 있다. C1 내지 C6 알킬렌기는 1 개의 탄소 원자 또는 2 개의 상이한 탄소 원자에 결합되어 고리를 형성할 수 있다.
본 발명에 있어서, "C2 내지 C6 알케닐렌기" 는 "C2 내지 C6 알킬렌기" 의 임의의 위치에서 이중 결합을 갖는 2 가의 기를 의미한다. 비닐렌, 프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 1-펜테니엔, 2-펜테니엔, 1-헥세니엔, 2-헥세니엔, 3-헥세니엔 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C3 내지 C8 시클로알킬기" 는 3 내지 8 개의 탄소를 갖는 시클릭 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C4 내지 C6 시클로알킬기" 는 4 내지 6 개의 탄소를 갖는 시클릭 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C6 내지 C9 비시클로알킬기" 는 6 내지 9 개의 탄소를 갖는 비시클릭 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 비시클로[3.1.0]헥사닐기, 비시클로[2.2.0]헥사닐기, 비시클로[2.1.1]헥사닐기, 비시클로[3.2.0]헵타닐기, 비시클로[2.2.1]헵타닐기, 비시클로[3.1.1]헵타닐기, 비시클로[4.1.0]헵타닐기, 옥타히드로펜타레닐기, 비시클로[2.2.2]옥타닐기, 비시클로[3.2.1]옥타닐기, 비시클로[4.2.0]옥타닐기, 비시클로[4.1.1]옥타닐기, 비시클로[5.1.0]옥타닐기, 옥타히드로-1H-인데닐기, 비시클로[3.2.2]노나닐기, 비시클로[3.3.1]노나닐기, 비시클로[4.2.1]노나닐기, 비시클로[5.2.0]노나닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C5 내지 C9 비시클로알킬기" 는 5 내지 9 개의 탄소를 갖는 비시클릭 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 비시클로[1.1.1]펜타닐기, 비시클로[3.1.0]헥사닐기, 비시클로[2.2.0]헥사닐기, 비시클로[2.1.1]헥사닐기, 비시클로[3.2.0]헵타닐기, 비시클로[2.2.1]헵타닐기, 비시클로[3.1.1]헵타닐기, 비시클로[4.1.0]헵타닐기, 옥타히드로펜타레닐기, 비시클로[2.2.2]옥타닐기, 비시클로[3.2.1]옥타닐기, 비시클로[4.2.0]옥타닐기, 비시클로[4.1.1]옥타닐기, 비시클로[5.1.0]옥타닐기, 옥타히드로-1H-인데닐기, 비시클로[3.2.2]노나닐기, 비시클로[3.3.1]노나닐기, 비시클로[4.2.1]노나닐기, 비시클로[5.2.0]노나닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "스피로알킬기" 는 정확히 1 개의 원자를 공통으로 갖는 2 개의 시클로알킬 부분으로 이루어지는 기를 의미한다. "C6 내지 C9 스피로알킬기" 는 6 내지 9 개의 탄소를 갖는 스피로알킬기를 의미한다. 예를 들어, 스피로[2.3]헥사닐기, 스피로[2.4]헵타닐기, 스피로[3.3]헵타닐기, 스피로[2.5]옥타닐기, 스피로[3.4]옥타닐기, 스피로[2.6]노나닐기, 스피로[3.5]노나닐기, 스피로[4.4]노나닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 임의의 위치에서 "(C6 내지 C9 스피로알킬)기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 스피로[2.3]헥사닐 메틸기, 스피로[2.4]헵타닐 메틸기, 스피로[3.3]헵타닐 메틸기, 스피로[2.5]옥타닐 메틸기, 스피로[3.4]옥타닐 메틸기, 스피로[2.6]노나닐 메틸기, 스피로[3.5]노나닐 메틸기, 스피로[4.4]노나닐 메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C3 내지 C8 시클로알케닐기" 는 3 내지 8 개의 탄소를 갖는 "C3 내지 C8 시클로알킬기" 의 임의의 위치에서 이중 결합을 갖는 기를 의미한다. 예를 들어, 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기, 시클로헥세닐기, 시클로헵테닐기, 시클로옥테닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 임의의 위치에서 "C3 내지 C8 시클로알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로프로필프로필기, 시클로부틸메틸기, 시클로부틸에틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기, 시클로헵틸메틸기, 시클로헵틸에틸기, 시클로옥틸메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C3 내지 C8 시클로알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 임의의 위치에서 "C3 내지 C8 시클로알케닐기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 시클로프로페닐메틸기, 시클로프로페닐에틸기, 시클로프로페닐프로필기, 시클로부테닐메틸기, 시클로부테닐에틸기, 시클로펜테닐메틸기, 시클로펜테닐에틸기, 시클로헥세닐메틸기, 시클로헥세닐에틸기, 시클로헵테닐메틸기, 시클로헵테닐에틸기, 시클로옥테닐메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 임의의 위치에서 "C2 내지 C6 알케닐기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 2-프로페닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 2-부텐-1-일기, 3-부텐-1-일기, 2-펜텐-1-일기, 3-펜텐-1-일기, 4-펜텐-1-일기, 5-헥센-1-일기, 4-헥센-1-일기, 3-헥센-1-일기, 2-헥센-1-일기, 1-메틸-2-부텐-1-일기, 1-에틸-2-부텐-1-일기, 2-메틸-2-부텐-1-일기, 3-메틸-2-부텐-1-일기, 3-메틸-3-펜텐-1-일기, 3-메틸-2-펜텐-1-일기, 3-에틸-2-펜텐-1-일기, 4-메틸-3-펜텐-1-일기, 4-메틸-2-펜텐-1-일기, 2-메틸-2-펜텐-1-일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C2 내지 C6 알키닐)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 임의의 위치에서 "C2 내지 C6 알키닐기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 2-프로핀-1-일기, 1-메틸-2-프로핀-1-일기, 1-에틸-2-프로핀-1-일기, 2-부틴-1-일기, 1-메틸-2-부틴-1-일기, 1-에틸-2-부틴-1-일기, 3-부틴-1-일기, 1-메틸-3-부틴-1-일기, 1-에틸-3-부틴-1-일기, 2-펜틴-1-일기, 1-메틸-2-펜틴-1-일기, 3-펜틴-1-일기, 1-메틸-3-펜틴-1-일기, 4-펜틴-1-일기, 5-헥신-1-일기, 4-헥신-1-일기, 3-헥신-1-일기, 2-헥신-1-일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C6 알콕시기" 는 옥시기를 "C1 내지 C6 알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, 2-메틸프로폭시기, n-펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 1-에틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로폭시기, n-헥실옥시기, 4-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, tert-부톡시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C1 내지 C6 알콕시)(C2 내지 C4 알킬)" 은 "C2 내지 C4 알킬기" 를 "C1 내지 C6 알콕시기" 로 치환함으로써 수득되는 기, 또는, 다시 말해서, C4 내지 C11 알킬기의 1 개의 탄소를 임의의 화학적으로 가능한 위치에서 1 개의 산소로 대체함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 프로필옥시에틸기, 이소프로필옥시에틸기, 부틸옥시에틸기, 이소부틸옥시에틸기, sec-부틸옥시에틸기, tert-부틸옥시에틸기, 이소펜틸옥시에틸기, 2-메틸부틸옥시에틸기, 3-메틸부틸옥시에틸기, 1-에틸프로필옥시에틸기, 1,1-디메틸프로필옥시에틸기, 1,2-디메틸프로필옥시에틸기, 네오펜틸옥시에틸기, 헥실옥시에틸기, 4-메틸펜틸옥시에틸기, 3-메틸펜틸옥시에틸기, 2-메틸펜틸옥시에틸기, 1-메틸펜틸옥시에틸기, 3,3-디메틸부틸옥시에틸기, 2,2-디메틸부틸옥시에틸기, 1,1-디메틸부틸옥시에틸기, 1,2-디메틸부틸옥시에틸기, 1,3-디메틸부틸옥시에틸기, 2,3-디메틸부틸옥시에틸기, 1-에틸부틸옥시에틸기, 2-에틸부틸옥시에틸기, 메톡시프로필기, 에톡시프로필기, 프로필옥시프로필기, 이소프로필옥시프로필기, 부틸옥시프로필기, 이소부틸옥시프로필기, sec-부틸옥시프로필기, tert-부틸옥시프로필기, 이소펜틸옥시프로필기, 2-메틸부틸옥시프로필기, 3-메틸부틸옥시프로필기, 1-에틸프로필옥시프로필기, 1,1-디메틸프로필옥시프로필기, 1,2-디메틸프로필옥시프로필기, 네오펜틸옥시프로필기, 헥실옥시프로필기, 4-메틸펜틸옥시프로필기, 3-메틸펜틸옥시프로필기, 2-메틸펜틸옥시프로필기, 1-메틸펜틸옥시프로필기, 3,3-디메틸부틸옥시프로필기, 2,2-디메틸부틸옥시프로필기, 1,1-디메틸부틸옥시프로필기, 1,2-디메틸부틸옥시프로필기, 1,3-디메틸부틸옥시프로필기, 2,3-디메틸부틸옥시프로필기, 1-에틸부틸옥시프로필기, 2-에틸부틸옥시프로필기, 메톡시부틸기, 에톡시부틸기, 프로필옥시부틸기, 이소프로필옥시부틸기, 부틸옥시부틸기, 이소부틸옥시부틸기, sec-부틸옥시부틸기, tert-부틸옥시부틸기, 이소펜틸옥시부틸기, 2-메틸부틸옥시부틸기, 3-메틸부틸옥시부틸기, 1-에틸프로필옥시부틸기, 1,1-디메틸프로필옥시부틸기, 1,2-디메틸프로필옥시부틸기, 네오펜틸옥시부틸기, 헥실옥시부틸기, 4-메틸펜틸옥시부틸기, 3-메틸펜틸옥시부틸기, 2-메틸펜틸옥시부틸기, 1-메틸펜틸옥시부틸기, 3,3-디메틸부틸옥시부틸기, 2,2-디메틸부틸옥시부틸기, 1,1-디메틸부틸옥시부틸기, 1,2-디메틸부틸옥시부틸기, 1,3-디메틸부틸옥시부틸기, 2,3-디메틸부틸옥시부틸기, 1-에틸부틸옥시부틸기, 2-에틸부틸옥시부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C6 알킬티오기" 는 티오기를 "C1 내지 C6 알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, sec-부틸티오기, tert-부틸티오기, 펜틸티오기, 네오펜틸티오기, tert-펜틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 헥실티오기, 이소헥실티오기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C3 내지 C8 시클로알킬티오기" 는 티오기를 "C3 내지 C8 시클로알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기, 시클로헵틸티오기, 시클로옥틸티오기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C1 내지 C6 알킬)카르보닐기" 는 카르보닐기를 "C1 내지 C6 알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, n-펜틸카르보닐기, sec-부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기, 2-메틸부틸카르보닐기, 3-메틸부틸카르보닐기, 1-에틸프로필카르보닐기, 1,1-디메틸프로필카르보닐기, 1,2-디메틸프로필카르보닐기, 네오펜틸카르보닐기, 4-메틸펜틸카르보닐기, 3-메틸펜틸카르보닐, 2-메틸펜틸카르보닐기, 1-메틸펜틸카르보닐기, 3,3-디메틸부틸카르보닐기, 2,2-디메틸부틸카르보닐기, 1,1-디메틸부틸카르보닐기, 1,2-디메틸부틸카르보닐기, 1,3-디메틸부틸카르보닐기, 2,3-디메틸부틸카르보닐기, 1-에틸부틸카르보닐기, 2-에틸부틸카르보닐기, n-헥실카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C1 내지 C6 알콕시)카르보닐기" 는 카르보닐기를 "C1 내지 C6 알콕시기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, n-펜톡시카르보닐기, 이소펜톡시카르보닐기, 2-메틸부톡시카르보닐기, 3-메틸부톡시카르보닐기, 1-에틸프로폭시카르보닐기, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐기, 1,2-디메틸프로폭시카르보닐기, 네오펜톡시카르보닐기, 4-메틸펜톡시카르보닐기, 3-메틸펜톡시카르보닐, 2-메틸펜톡시카르보닐기, 1-메틸펜톡시카르보닐기, 3,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,2-디메틸부톡시카르보닐기, 1,1-디메틸부톡시카르보닐기, 1,2-디메틸부톡시카르보닐기, 1,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,3-디메틸부톡시카르보닐기, 1-에틸부톡시카르보닐기, 2-에틸부톡시카르보닐기, n-헥속시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C3 내지 C8 시클로알킬옥시기" 는 옥시기를 "C3 내지 C8 시클로알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 시클로프로필옥시기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기" 는 아미노기를 "C1 내지 C6 알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "디(C1 내지 C6 알킬)아미노기" 는 아미노기를 2 개의 동일 또는 상이한 "C1 내지 C6 알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(sec-부틸)아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디펜틸아미노기, 디헥실아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C1 내지 C6 알킬)아미노카르보닐기" 는 카르보닐기를 "(C1 내지 C6 알킬)아미노기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, 프로필아미노카르보닐기, 이소프로필아미노카르보닐기, 부틸아미노카르보닐기, 이소부틸아미노카르보닐기, sec-부틸아미노카르보닐기, tert-부틸아미노카르보닐기, 펜틸아미노카르보닐기, 헥실아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C6 알킬술포닐기" 는 술포닐기를 "C1 내지 C6 알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, sec-부틸술포닐기, tert-부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 헥실술포닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C1 내지 C6 알킬아미노술포닐기" 는 술포닐기를 "모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸아미노술포닐기, 에틸아미노술포닐기, 프로필아미노술포닐기, 이소프로필아미노술포닐기, 부틸아미노술포닐기, 이소부틸아미노술포닐기, sec-부틸아미노술포닐기, tert-부틸아미노술포닐기, 펜틸아미노술포닐기, 헥실아미노술포닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(히드록시카르보닐)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 임의의 위치에서 "(히드록시카르보닐)기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 히드록시카르보닐메틸기, (1-히드록시카르보닐)에틸기, (2-히드록시카르보닐)에틸기, (3-히드록시카르보닐)프로필기, (2-히드록시카르보닐)프로필기, (1-히드록시카르보닐)프로필기, (1-히드록시카르보닐)(1-메틸)에틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C1 내지 C6 알콕시)카르보닐(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 임의의 위치에서 "(C1 내지 C6 알콕시)카르보닐기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 메톡시카르보닐메틸기, 메톡시카르보닐에틸기, (3-메톡시카르보닐)프로필기, (2-메톡시카르보닐)프로필기, (1-메톡시카르보닐)프로필기, (1-메톡시카르보닐)(1-메틸)에틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐에틸기, (3-에톡시카르보닐)프로필기, (2-에톡시카르보닐)프로필기, (1-에톡시카르보닐)프로필기, (1-에톡시카르보닐)(1-메틸)에틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C1 내지 C6 알킬)술포닐(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 임의의 위치에서 "(C1 내지 C6 알킬)술포닐기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸술포닐 메틸기, 메틸술포닐에틸기, (3-메틸술포닐)프로필기, (2-메틸술포닐)프로필기, (1-메틸술포닐)프로필기, (1-메틸술포닐)(1-메틸)에틸기, 에틸술포닐메틸기, 에틸술포닐에틸기, (3-에틸술포닐)프로필기, (2-에틸술포닐)프로필기, (1-에틸술포닐)프로필기, (1-에틸술포닐)(1-메틸)에틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C6 내지 C10 아릴기" 는 6 내지 10 개의 탄소를 갖는 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 인데닐기, 테트라히드로나프틸기, 인다닐기, 아줄레닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "C6 내지 C10 아릴옥시기" 는 옥시기를 "C6 내지 C10 아릴기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 페닐옥시기, 나프틸옥시기, 인데닐옥시기, 테트라히드로나프틸옥시기, 인다닐옥시기, 아줄레닐옥시기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 "C6 내지 C10 아릴기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "5- 내지 10-원 헤테로아릴기" 는, 방향족성을 가지며, 헤테로시클릭 기가 산소, 황 및 질소에서 선택되는 1 내지 5 개의 헤테로원자를 함유하는, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기를 의미한다. 또한, 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 기의 경우, 하나의 고리가 방향족 고리 또는 방향족 헤테로시클릭 고리이면, 다른 고리는 비-방향족 고리일 수 있다. 이러한 방향족 헤테로시클릭 기에 있어서, 각각의 헤테로원자 및 이의 조합의 수는, 소정의 수의 원소를 갖는 고리가 형성될 수 있으며, 화학적으로 안정하게 존재할 수 있으면, 특별히 한정되지 않는다. 이러한 "5- 내지 10-원 헤테로아릴기" 로서는, 예를 들어, 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피롤기, 피라졸릴기, 1,3-디옥사인다닐기, 이속사졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 크로마닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤족사졸릴기, 피라닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 트리아지닐기, 트리아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴, 디히드로벤조푸릴기, 디히드로이소벤조푸릴기, 디히드로퀴놀릴기, 디히드로이소퀴놀릴기, 디히드로벤족사졸릴기, 디히드로프테리디닐기, 벤족사졸릴기, 벤즈이속사졸릴기, 벤조디옥사졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조트리아졸릴기, 프테리디닐기, 푸리닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 테트라졸릴기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(5- 내지 10-원 헤테로아릴)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 "5- 내지 10-원 헤테로아릴기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 피리딜메틸기, 티에닐메틸기, 티아졸릴메틸기, 벤조티아졸릴메틸기, 벤조티오페닐메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기" 는, 포화 또는 부분 불포화될 수 있으며, 고리가 산소, 황 및 질소에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는, 3- 내지 8-원 지방족 헤테로시클릭 기를 의미한다. 예를 들어, 피페리딜기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로티에닐기, 모르폴릴기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 "3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 피페리딜메틸기, 테트라히드로푸라닐메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기, 테트라히드로티에닐메틸기, 모르폴리노에틸기, 옥세탄-3-일메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "스피로헤테로알킬기" 는, 1 내지 4 개의 탄소 원자가 산소, 황 및 질소에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자로 대체된 스피로알킬기를 의미한다. "C6 내지 C9 스피로헤테로알킬기" 는 6 내지 9 개의 탄소를 갖는 스피로알킬기를 의미한다. 예를 들어, 4-옥사스피로[2.4]헵타닐기, 4-옥사스피로[2.5]옥탄일기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 임의의 위치에서 "C5 내지 C9 비시클로알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 비시클로[1.1.1]펜타닐 메틸기, 비시클로[3.1.0]헥사닐 메틸기, 비시클로[3.1.0]헥사닐 에틸기, 비시클로[2.2.0]헥사닐 메틸기, 비시클로[2.2.0]헥사닐 에틸기, 비시클로[2.1.1]헥사닐 메틸기, 비시클로[2.1.1]헥사닐 에틸기, 비시클로[3.2.0]헵타닐 메틸기, 비시클로[3.2.0]헵타닐 에틸기, 비시클로[2.2.1]헵타닐 메틸기, 비시클로[2.2.1]헵타닐 에틸기, 비시클로[3.1.1]헵타닐 메틸기, 비시클로[4.1.0]헵타닐 메틸기, 옥타히드로펜탈레닐 메틸기, 비시클로[2.2.2]옥타닐 메틸기, 비시클로[3.2.1]옥타닐 메틸기, 비시클로[4.2.0]옥타닐 메틸기, 비시클로[4.1.1]옥타닐 메틸기, 비시클로[5.1.0]옥타닐 메틸기, 옥타히드로-1H-인데닐 메틸기, 비시클로[3.2.2]노나닐 메틸기, 비시클로[3.3.1]노나닐 메틸기, 비시클로[4.2.1]노나닐 메틸기, 비시클로[5.2.0]노나닐 메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로비시클로알킬기" 는, 1 내지 4 개의 탄소 원자가 산소, 황 및 질소에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자로 대체된 비시클로알킬기를 의미한다. "C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬기" 는 6 내지 9 개의 탄소를 갖는 헤테로비시클로알킬기를 의미한다. 예를 들어, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "(C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 "C1 내지 C3 알킬기" 를 임의의 위치에서 "C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬기" 로 치환함으로써 수득되는 기를 의미한다. 예를 들어, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐 메틸기, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐 에틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기" 에서, C1 내지 C6 알킬기가 복수의 Ra 기로 치환되면, 각 Ra 기는 독립적으로 선택될 수 있으며, C1 내지 C6 알킬기는 동일한 Ra 기 또는 상이한 Ra 기로 치환될 수 있다. 또한, "0, 1, 2 또는 3 개의 Rb 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기" 등과 같은 다른 표현의 의미는 비슷한 상황을 의미한다.
본 발명은 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00005
화학식 (I) 에 있어서, R1 은 F, Cl, Br, 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기에서 선택되고;
Ra 는 F, C1 내지 C4 알킬기, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3 및 옥소기에서 독립적으로 선택된다.
R1 에서의 "0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기" 는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C1 내지 C3 알킬기이며, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸기 또는 디플루오로메틸기이다.
R1 에서의 "0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기" 는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C3 내지 C4 시클로알킬기이며, 보다 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 시클로프로필기이다.
전체에서, R1 은 바람직하게는 Cl, 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C1 내지 C4 알킬기 또는 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 시클로프로필기이며, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 또는 Cl 이다.
화학식 (I) 에 있어서, Y 는 C4 내지 C6 시클로알킬기, C6 내지 C9 비시클로알킬기 또는 C6 내지 C9 스피로알킬기이고, 이들 모두는 1 개의 R2 기, 0 또는 1 개의 R6 기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 R7 기로 치환되며;
R2 는 -OH, -CO2H, -SO3H, -CONH2, -SO2NH2, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)아미노카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬술포닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬아미노술포닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (히드록시카르보닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)카르보닐(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)술포닐(C1 내지 C3 알킬)기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기에서 선택되고;
R6 및 R7 은 H, F, -OH, -NH2, -CN, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rb 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rb 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기에서 독립적으로 선택되며;
Rb 및 Rc 는 F, C1 내지 C4 알킬기, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3 및 옥소기에서 독립적으로 선택된다.
Y 에서의 "C4 내지 C6 시클로알킬기, C6 내지 C9 비시클로알킬기 또는 C6 내지 C9 스피로알킬기 (이들 모두는 1 개의 R2 기, 0 또는 1 개의 R6 기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 R7 기로 치환된다)" 는 바람직하게는 화학식 (II-a), 화학식 (II-b), 화학식 (II-c) 또는 화학식 (II-d) 로 나타내는 기이다:
Figure pct00006
(식 중:
k 는 0, 1 또는 2 이고;
n 은 1, 2 또는 3 이다).
화학식 (II-a), 화학식 (II-b), 화학식 (II-c) 또는 화학식 (II-d) 로 나타내는 기의 경우, Y 는 바람직하게는 화학식 (II-a), 화학식 (II-c) 또는 화학식 (II-d) 로 나타내는 기; 및 보다 바람직하게는 화학식 (II-a) 또는 화학식 (II-d) 로 나타내는 기이다.
변수 n 은 화학식 (II-d) 로 나타내는 기에서, 바람직하게는 2 이다.
Y 에서의 R2 는 바람직하게는 -CO2H, -SO3H, -CONH2, -SO2NH2, 0 또는 1 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C2 알킬)아미노카르보닐기, 0 또는 1 개의 Rc 기로 치환된 C1 내지 C2 알킬술포닐기, 0 또는 1 개의 Rc 기로 치환된 C1 내지 C2 알킬아미노술포닐기 또는 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (히드록시카르보닐)(C1 내지 C3 알킬)기이고, 보다 바람직하게는 -CO2H 또는 0, 1 또는 2 개의 Rc 기로 치환된 히드록시카르보닐메틸기이다.
Y 에서의 R6 은 바람직하게는 H 또는 Rb 기를 갖지 않는 C1 내지 C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 H, 메틸기 또는 에틸기이다.
Y 에서의 R7 은 바람직하게는 H 또는 Rb 기를 갖지 않는 C1 내지 C2 알킬기이고, 보다 바람직하게는 H 또는 메틸기이다.
화학식 (I) 에 있어서, R3 은 H, F, Cl, -CH3 및 -CF3 에서 선택된다. R3 은 바람직하게는 H 이다.
화학식 (I) 에 있어서, R4 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알키닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)(C2 내지 C4 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로헤테로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C5 내지 C9 비시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기에서 선택되고;
Re 는 F, C1 내지 C4 알킬기, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3 및 옥소기에서 독립적으로 선택되며;
Rf 는 F, Cl, Br, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C2 내지 C6 알케닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C2 내지 C6 알키닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬옥시기, -SH, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬티오기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬티오기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)아미노카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬술포닐기, -NH2, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기에서 독립적으로 선택되고;
Rk 는 F, C1 내지 C4 알킬기, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3 및 옥소기에서 독립적으로 선택되며;
Rg 는 F, Cl, C1 내지 C6 알킬기, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rl 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rl 기로 치환된 C2 내지 C6 알케닐렌기 및 옥소기에서 독립적으로 선택되고;
Rl 은 F, C1 내지 C4 알킬기, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3 및 옥소기에서 독립적으로 선택된다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 로 치환된 C2 내지 C6 알킬기, 및 보다 바람직하게는 tert-부틸메틸기 또는 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 바람직하게는 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬) 내에 3 내지 6 개의 탄소를 갖는 것, 및 보다 바람직하게는 3-메틸-2-부텐-1-일기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알키닐)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 바람직하게는 (C2 내지 C6 알키닐)(C1 내지 C3 알킬) 내에 4 내지 8 개의 탄소를 갖는 것, 및 보다 바람직하게는 4,4-디메틸-2-펜틴-1-일기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)(C2 내지 C4 알킬)기" 는 바람직하게는 (C1 내지 C6 알콕시)(C2 내지 C4 알킬) 내에 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 것, 보다 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 개의 알킬기로 치환된 C1 내지 C4 알콕시에틸기, 및 더욱 바람직하게는 2,2-디메틸-2-메톡시에틸기 또는 2-(tert-부톡시)에틸기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 로 치환된 벤질기; 보다 바람직하게는 F 및 Cl 에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 벤질기, 또는 비치환 벤질기; 및 더욱 바람직하게는 4-플루오로벤질기, 3,5-디플루오로벤질기 또는 4-(트리플루오로메틸)벤질기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 바람직하게는 피리딜메틸기, 티에닐메틸기, 티아졸릴메틸기 또는 푸라닐메틸기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬기, 및 보다 바람직하게는 2,2-디메틸시클로부틸기 또는 4,4-디메틸시클로헥실기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C6 시클로알킬 메틸기; 및 보다 바람직하게는 (1-플루오로시클로펜틸)메틸기, (3,3-디메틸시클로부틸)메틸기, (1-메틸시클로부틸)메틸기, (1-(트리플루오로메틸)시클로부틸)메틸기, (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸기 또는 (1-메틸시클로프로필)메틸기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬 메틸기; 보다 바람직하게는 F, C1 내지 C4 알킬기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rl 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌기에서 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된 테트라히드로푸라닐메틸기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C7 내지 C8 스피로알킬 고리; 보다 바람직하게는 스피로[2.5]옥탄-1-일기, 스피로[3.5]노난-1-일기, 스피로[3.3]헵탄-1-일기 또는 스피로[3.3]헵탄-2-일기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C8 스피로알킬 메틸기; 보다 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 개의 Rg 기로 치환된 스피로[2.5]옥탄-6-일메틸기 또는 0, 1, 2 또는 3 개의 Rg 기로 치환된 스피로[2.3]헥산-5-일메틸기; 및 더욱 바람직하게는 스피로[2.5]옥탄-6-일메틸기, (5-플루오로-스피로[2.3]헥산)-5-일메틸기 또는 스피로[2.3]헥산-5-일메틸기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로헤테로알킬기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C7 내지 C8 스피로헤테로알킬 고리이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C5 내지 C9 비시클로알킬기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C8 비시클로알킬 고리; 보다 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 개의 Rg 기로 치환된 비시클로[3.1.0]헥산-3-일기; 및 더욱 바람직하게는 6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C5 내지 C7 비시클로알킬 메틸기; 보다 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 개의 Rg 기로 치환된 (비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸기 또는 0, 1, 2 또는 3 개의 Rg 기로 치환된 (비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸기이고; 및 더욱 바람직하게는 (4-메틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸기 또는 (비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)메틸기이다.
R4 에서의 "0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기" 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C7 헤테로비시클로알킬 메틸기; 보다 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 개의 Rg 기로 치환된 (7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸기이고; 및 더욱 바람직하게는 (4-메틸-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸기 또는 (7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸기이다.
화학식 (I) 에 있어서, R5 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ri 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴기, 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Ri 기로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rj 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rj 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rj 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기에서 선택되고;
Ri 는 F, Cl, Br, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C2 내지 C6 알케닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C2 내지 C6 알키닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬옥시기, -SH, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬티오기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬티오기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)아미노카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬술포닐기, -NH2, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기에서 독립적으로 선택되며;
Rj 는 F, Cl, C1 내지 C6 알킬기, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rl 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rl 기로 치환된 C2 내지 C6 알케닐렌기 및 옥소기에서 독립적으로 선택되고;
Rj 가 C1 내지 C6 알킬렌기 또는 C2 내지 C6 알케닐렌기의 2 가의 기인 경우는, 각 기가 R5 에서의 원자와 결합을 형성하는 것을 의미하며, 이 경우, 이들 2 가의 기 각각의 2 개의 결합은 R5 에서의 동일한 원자 또는 2 개의 상이한 원자와 함께 형성되고;
Rk 및 Rl 은 F, C1 내지 C4 알킬기, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3 및 옥소기에서 독립적으로 선택된다.
R5 에서의 "0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Ri 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴기" 는 바람직하게는 -OH, -NH2, Cl, F, -CN, -CF3, -OCF3, -OCF2H, 메틸기, 시클로프로필기 및 메톡시기에서 선택되는 2 내지 4 개의 기로 치환된 페닐기이고; 및 보다 바람직하게는 2,6-디클로로페닐기, 2,6-디클로로-4-플루오로페닐기, 2,6-디클로로-4-메틸페닐기, 2,4,6-트리클로로페닐기, 2-클로로-6-플루오로페닐기 또는 2,6-디클로로-3-플루오로페닐기이다.
R5 에서의 "0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Ri 기로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴기" 는 바람직하게는 -OH, -NH2, Cl, F, -CN, -CF3, 메틸기 및 메톡시기에서 선택되는 2 내지 3 개의 기로 치환된 피리딜기이고; 보다 바람직하게는 3,5-디클로로피리딘-4-일기, 3-클로로-5-메톡시피리딘-4-일기, 3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일기 또는 2,4-디클로로-6-메틸피리딘-3-일기이다.
전체에서, R5 는 바람직하게는 2, 3 또는 4 개의 Ri 기로 임의로 치환되는 페닐기 또는 2 또는 3 개의 Ri 기로 임의로 치환되는 6-원 헤테로아릴기이다.
화학식 (I) 에 있어서, R8 및 R9 는 H, F, -OH, -NH2, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 C1 내지 C3 알킬기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기에서 독립적으로 선택되고; 또는 R8 및 R9 는 함께 옥소기 또는 티옥소기를 형성하며;
Rh 는 F, C1 내지 C4 알킬기, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3 및 옥소기에서 독립적으로 선택된다.
R8 및 R9 에서의 "0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 C1 내지 C3 알킬기" 는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 메틸기이다.
R8 및 R9 에서의 "0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기" 는 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 메톡시기이다.
전체에서, R8 및 R9 는 바람직하게는 H, F, -OH 또는 옥소기이고, 및 보다 바람직하게는 H 또는 옥소기이다.
화학식 (I) 에 있어서, R12 는 H 이고; 또는 R4 및 R12 는 함께 피롤리딘 고리를 형성하기 위한 -CRmRm-CR13R14-CRmRm- 또는 -CR13R14-CRmRm-CRmRm- 이다.
R13 은 H, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴옥시기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알키닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)(C2 내지 C4 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로헤테로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 비시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기에서 선택되고;
R14 는 H 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기에서 선택되며; 또는 R13 및 R14 는 함께 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알칸 고리, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알켄 고리 또는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알칸 고리를 형성하고;
Rm 은 H, F, Cl, -CH3 및 -CF3 에서 독립적으로 선택되며;
Rg 는 F, Cl, C1 내지 C6 알킬기, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rl 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rl 기로 치환된 C2 내지 C6 알케닐렌기 및 옥소기에서 선택되고;
Rf 는 F, Cl, Br, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C2 내지 C6 알케닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C2 내지 C6 알키닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬옥시기, -SH, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬티오기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬티오기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)아미노카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬술포닐기, -NH2, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기에서 독립적으로 선택되며;
Re 및 Rk 는 F, C1 내지 C4 알킬기, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3 및 옥소기에서 독립적으로 선택된다.
바람직하게는 R12 는 H 이고; 또는 R4 및 R12 는 함께 피롤리딘 고리를 형성하기 위한 -CH2-CR13R14-CH2- 이며, 보다 바람직하게는 R12 는 H 이다.
R13 은 바람직하게는 C1 내지 C6 알킬기, C6 내지 C10 아릴기, C6 내지 C10 아릴옥시기, (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 또는 C3 내지 C8 시클로알케닐기이다.
R14 는 바람직하게는 H 또는 CH3 이고; 또는 R13 및 R14 는 함께 C3 내지 C8 시클로알칸 고리 또는 C3 내지 C8 시클로알켄 고리를 형성한다. 화학식 (I) 에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14 Y, n, k, Ra, Rb, Rc, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl, Rm 의 조합은 상기 기술한 각각의 바람직한 성분을 조합한 것이 바람직하고; 및 보다 바람직한 것으로서 상기 기술한 성분을 조합한 것이 보다 바람직하다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R1 은 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R1 은 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C1 알킬기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R1 은 CF3 이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R2 는 CO2H 이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, Y 는 화학식 (II-a), 화학식 (II-b), 화학식 (II-c) 및 화학식 (II-d) 에서 선택된다:
Figure pct00007
(식 중, k 는 0, 1 또는 2 이고; n 은 1, 2 또는 3 이다).
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, Y 는 화학식 (II-a) 및 화학식 (II-d) 에서 선택된다:
Figure pct00008
(식 중, k 는 0, 1 또는 2 이고; n 은 1, 2 또는 3 이다).
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, Y 는 화학식 (II-a) 및 화학식 (II-d) 에서 선택된다:
Figure pct00009
(식 중, k 는 0 이고; n 은 2 이다).
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, Y 는
Figure pct00010
이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, Y 는
Figure pct00011
이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R6 은 F, -OH, -NH2, -CN, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rb 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rb 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기에서 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R6 은 0, 1, 2 또는 3 개의 Rb 로 치환된 C1 내지 C6 알킬기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R6 은 CH3 이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R7 은 H, F 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rb 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기에서 독립적으로 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R7 은 H 이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R2 는 -OH, -CO2H, -SO3H, -CONH2 및 -SO2NH2 에서 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R3 은 H 이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R4 는 0, 1, 2 또는 3 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C5 내지 C9 비시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기 또는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기에서 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R4 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R4 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R4 는 0, 1, 2 또는 3 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R4 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R4 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R4 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R4 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R4 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R4 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R8 및 R9 는 H 및 F 에서 독립적으로 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R8 및 R9 는 함께 옥소기를 형성한다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R5 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ri 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R5 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ri 기로 치환된 페닐기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R5 는 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Ri 기로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R5 는 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Ri 기로 치환된 6-원 헤테로아릴기이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R5 는 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Ri 기로 치환된 피리딜이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R12 는 H 이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R4 및 R12 는 함께 피롤리딘 고리를 형성하기 위한 -CH2-CR13R14-CH2- 이다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R14 는 H 및 CH3 에서 선택된다. 또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R13 및 R14 는 함께 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알칸 고리, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알켄 고리 또는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알칸 고리를 형성한다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, R13 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴옥시기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알키닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)(C2 내지 C4 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로헤테로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 비시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기에서 선택된다.
또다른 구현예에 있어서, 임의의 상기 또는 하기 구현예와 함께, Rm 은 H 이다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명에서는, 화학식 (I) 로 나타내는 화합물이 산 부가염을 형성하는 경우가 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라서, 피라졸 아미드 유도체가 염기와 함께 염을 형성하는 경우가 있다. 이들 염은 약학적으로 허용 가능한 것이면, 특별히 한정되지 않는다. 구체적으로는, 산 부가염은 하이드로플루오라이드, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 포스페이트, 니트레이트, 술페이트 등과 같은 무기산염; 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 에탄-1,2-디술포네이트 이온, 1,5-나프탈렌디술포네이트 이온, 나프탈렌-2-술포네이트 이온 등과 같은 유기 술포네이트; 및 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 프탈레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 타르트레이트, 말레에이트, 말레이트, 만델레이트, 1-히드록시-2-나프토에이트 등과 같은 유기 카르복실레이트를 포함한다. 염기와의 염으로서, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염 등과 같은 무기 염기와의 염; 및 메틸아민염, 에틸아민염, 라이신염, 오르니틴염 등과 같은 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 다양한 약학적으로 허용 가능한 염은 본 기술 분야에서의 일반적인 지식에 기초하여 적절하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 로 나타내는 화합물은 일부 경우에 이성질체를 함유한다. 이러한 이성질체는 본 발명의 화학식 (I) 로 나타내는 화합물에 포함된다. 예를 들어, 고리 및 축합 고리계에서의 이성질체 (E-, Z-, 시스- 및 트랜스-체), 키랄 탄소의 존재에 기인한 이성질체 (R- 및 S-고리계, α- 및 β-배치, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체), 광학 회전을 갖는 광학 활성 물질 (D-, L-, d- 및 l-체), 호변이성질체, 크로마토그래피 분리에 의해 수득되는 극성 화합물 (고-극성 화합물 및 저-극성 화합물), 평형 화합물, 회전이성질체, 이들 화합물의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물 등을 들 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 다양한 중수소화체를 포함한다. 탄소 원자에 부착된 각각의 수소 원자는 중수소 원자로 독립적으로 대체될 수 있다.
본 발명을 특정한 양태 또는 이의 구현예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 관련 분야에서의 기존의 기술에 의해 이해될 수 있으며, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고서, 균등물의 다양한 수정 및 치환이 가능하다. 또한, 특허 법률 및 규칙에 의해 허용되는 범위에서, 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각 개별 문헌이 개별적으로 그 전체가 본 명세서에서 참조로 인용되도록 지시된 것처럼, 본 명세서에서 동일한 정도로 그 전체가 참조로 인용된다.
일반적인 합성 방법
본 발명에서의 화학식 (I) 로 나타내는 화합물은 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초한 특성을 이용하여 공지의 다양한 합성 방법을 적용함으로써 제조할 수 있다. 이 경우에는, 관능기가 적절한 보호기, 또는 관능기에 따라 원료 및 중간체를 사용하는 공정에서 관능기로 용이하게 전환될 수 있는 기에 의해 보호될 수 있는 제조 기술의 측면에서 효과적일 수 있다. 이러한 관능기는, 예를 들어 아미노기, 히드록실기, 카르복실기 등을 포함한다. 이의 보호기는, 예를 들어 문헌 ["Protecting Groups in Organic Synthesis (the third edition, 1999)" written by T. W. Greene and P. G. M. Wuts] 에 기재된 보호기를 포함한다. 이들은 반응 조건에 따라서 적절히 선택 및 사용될 수 있다. 이들 방법에 있어서, 반응은 보호기를 도입한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 또는 의도하는 화합물을 수득하도록, 의도하는 기로 전환함으로써 수행된다.
본 발명에서의 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 중에서, 화합물 (I-1) 은, 예를 들어 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
Figure pct00012
(식 중, R8 및 R9 는 독립적으로 H; F; 히드록실기; 아미노기; 0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 C1 내지 C3 알킬기; 0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기이고; 또는 R8 및 R9 는 함께 옥소기 또는 티옥소기를 형성한다. 다른 기호는 상기 설명한 것과 동일한 의미를 가진다)
(단계 1)
본 단계는 화합물 (1) 또는 이의 반응성 유도체를 화합물 (2) 와 반응시켜 화합물 (I-1) 을 제조하는 방법이다.
화합물 (1) 의 반응성 유도체는 카르복실기의 반응성 유도체를 의미하며, 예를 들어 산 클로라이드, 아실 아지드, 혼합 산 무수물, 대칭 산 무수물, 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체는 사용되는 카르복실산의 종류에 따라서 임의로 선택될 수 있다.
본 반응은 문헌에 기재된 방법 (예를 들어, Pepuchido Gousei no Kiso to Jikken by Nobuo Izumiya, etc., Maruzen, 1983, Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6., Pergamon Press, 1991, etc.), 이에 상응하는 방법 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해, 일반적인 아미드-형성 반응에 따라서 수행될 수 있다. 즉, 본 반응은 당업자에게 충분히 공지된 축합제, 또는 당업계에 충분히 공지된 에스테르 활성화 방법, 혼합 산 무수물 방법, 산 클로라이드 방법, 카르보디이미드 방법 등을 이용하여 수행될 수 있다. 이러한 아미드-형성 반응에 사용되는 시약은, 예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-메틸-2-브로모피리디늄 요오다이드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴 클로라이드, 디페닐포스포릴 아지드, N,N'-디숙신이미딜 카보네이트, N,N'-디숙신이미딜 옥살레이트, 1-에틸-3-(3- 디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드, 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(피롤리디놀)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 2-(5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미도)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, O-(N-숙신이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 브로모-트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 또는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등을 포함한다. 특히, 예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 또는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 등이 바람직하다. 아미드-형성 반응에서는, 염기 및/또는 축합제를 상술한 아미드-형성제와 함께 사용할 수 있다.
소비되는 축합제의 양은 엄격하게 한정되지 않으며, 화합물 (1) 1 당량에 대해서 일반적으로 0.1 당량 내지 100 당량, 및 바람직하게는 0.1 당량 내지 10 당량이다.
사용되는 염기는, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, N-메틸피페리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔, 1,5-아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 등과 같은 3차 지방족 아민; 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 등과 같은 방향족 아민을 포함한다. 특히, 3차 지방족 아민 등이 바람직하며, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등이 특히 바람직하다.
사용되는 염기의 양은 사용되는 화합물, 용매의 종류 및 기타 반응 조건에 따라서 다르지만, 화합물 (1) 1 당량에 대해서 일반적으로 0.1 당량 내지 100 당량, 바람직하게는 1 당량 내지 5 당량이다.
사용되는 축합제는, 예를 들어 N-히드록시벤조트리아졸 수화물, N-히드록시숙신이미드 등을 포함한다.
사용되는 화합물 (2) 의 양은 사용되는 화합물, 용매의 종류 및 기타 반응 조건에 따라서 다르지만, 화합물 (1) 또는 이의 반응성 유도체 1 당량에 대해서 일반적으로 1 당량 내지 10 당량, 및 바람직하게는 1 당량 내지 3 당량이다.
반응은 일반적으로 비활성 용매중에서 수행되며, 비활성 용매의 예는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 피리딘 등, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 96 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도, 및 바람직하게는 실온 내지 80 ℃ 이다.
본 반응에 사용되는 염기, 아미드-형성 시약 및 축합제는 이들의 1 종 이상의 조합으로서 사용될 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (I-1) 은 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의해 단리 및 정제할 수 있다 (예를 들어, 농축, 감압하에서의 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등; "일반적인 합성 방법" 의 범주에서, 용어 "당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법" 은 달리 특별히 명시하지 않는 한, 동일한 의미를 가진다).
또한, 본 발명에서의 화학식 (I) 로 나타내는 모든 화합물 중에서, 화합물 (I-2) 및 (I-3) 은, 예를 들어 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
Figure pct00013
(식 중, 다른 기호는 상기 설명한 것과 동일한 의미를 가진다)
(단계 2)
본 단계는 화합물 (1) 또는 이의 반응성 유도체를 화합물 (3) 과 반응시켜 화합물 (I-2) 를 제조하는 방법이다.
본 단계에서의 반응은 단계 1 과 동일한 방법, 이에 상응하는 방법, 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (I-2) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 3)
본 단계는 화합물 (I-2) 를 산화 반응에 적용시켜 화합물 (I-3) 을 제조하는 방법이다.
본 단계는 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 수행될 수 있다. 예를 들어, PCC 산화, 스원 (Swern) 산화, MnO2 산화, 및 데스-마틴 (Dess-Martin) 산화 등을 들 수 있다.
예를 들어, 데스-마틴 산화는 용매 부재하에서 또는 반응에 불활성인 용매중에서 데스-마틴 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
사용되는 데스-마틴 시약의 양은 화합물 (I-2) 1 당량에 대해서 일반적으로 1 당량 내지 10 당량, 바람직하게는 1 당량 내지 4 당량이다.
본 단계에서의 반응은 일반적으로 비활성 용매중에서 수행된다. 비활성 용매로서는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등; 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 96 시간, 및 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 용매의 비점 온도, 및 바람직하게는 -20 ℃ 내지 실온이다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (I-3) 은 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의해 단리 및 정제할 수 있다.
또한, 반응성 물질이 제 1 단계, 제 2 단계 및 제 3 단계에서의 반응에 포함되지 않은 카르복실기를 갖는 경우, 카르복실기는 바람직하게는 먼저 보호기로 보호하고, 이어서 반응 완료후에 보호기를 제거한다. 이러한 보호기 및 제거 조건의 선택은 전술한 "Protecting Groups in Organic Synthesis (the third edition, 1999)" 에서의 방법을 참조하여 실시할 수 있다.
또한, 본 발명에서의 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 중에서, 화합물 (I-3) 은, 예를 들어 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
또한, 본 발명에서의 화합물을 제조하는데 사용되는 화합물 (1) 중에서, R3 이 H 인 화합물 (1) 은, 예를 들어 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
Figure pct00014
(식 중, Rpro 는 보호기이다. 다른 기호는 상기 설명한 것과 동일한 의미를 가진다)
화학식 (a) 로 나타내는 화합물은 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 합성할 수 있다.
화학식 (c) 로 나타내는 화합물은 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 합성할 수 있다.
(단계 A)
본 단계는 용매의 존재 또는 부재하에서 화합물 (a) 를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜 화합물 (b) 를 제조하는 방법이다.
또한, N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 대신에, N,N-디메틸포름아미드 디에틸 아세탈, N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 등을 사용할 수 있다.
사용되는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 양은 화합물 (a) 1 당량에 대해서 일반적으로 1 당량 내지 10 당량이다.
사용되는 반응 용매는, 반응에 불활성이면 특별히 제한되지 않으며, 구체적으로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 96 시간, 및 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도, 및 바람직하게는 실온 내지 160 ℃ 이다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (b) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 수단에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 B)
본 단계는 화합물 (b) 를 화학식 (c) 로 나타내는 히드라지노기를 갖는 화합물과 반응시켜 화합물 (d) 를 제조하는 방법이다.
사용되는 화합물 (c) 의 양은 화합물 (b) 1 당량에 대해서 일반적으로 0.5 당량 내지 10 당량, 및 바람직하게는 0.7 당량 내지 3 당량이다.
본 단계에 있어서, 화합물 (c) 가 염인 경우에는, 중화를 위한 염기를 사용하는 것이 필요하다. 이러한 염기의 예는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등을 포함한다. 사용되는 염기의 양은 화합물 (c) 1 당량에 대해서 일반적으로 1 당량 내지 3 당량이다.
사용되는 반응 용매는, 반응에 불활성이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 96 시간, 및 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도, 및 바람직하게는 실온 내지 100 ℃ 이다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (d) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 C)
본 단계는 화합물 (d) 의 보호기 Rpro 를 제거하여 화합물 (1-a) 를 제조하는 방법이다.
보호기의 제거는 전술한 "Protecting Groups in Organic Synthesis (the third edition, 1999)" 에 기재된 방법, 이에 상응하는 방법 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 보호기가 벤질기인 경우, 벤질기는 수소 및 팔라듐 촉매제 등을 사용하여, 촉매 환원 방법에 의해 제거할 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (1-a) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 화합물 (2) 중에서, R8 및 R9 가 모두 H 인 화합물 (2-a) 는, 예를 들어 하기의 방법으로 합성할 수 있다:
Figure pct00015
(식 중, R10 및 R11 은 각각 독립적으로 H, R4 의 탄화수소 사슬보다 1 개 적은 탄소 원자를 갖는 기이고, 또는 R10 및 R11 은 함께 저급 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 형성한다. 다른 기호는 상기 설명한 것과 동일한 의미를 가진다)
화학식 (f) 로 나타내는 화합물은 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 합성할 수 있다.
(단계 D)
본 단계는 유기 리튬 화합물 (e) 를 에틸렌 옥사이드 (f) 와 반응시켜 화합물 (g) 를 제조하는 방법이다.
사용되는 에틸렌 옥사이드 (f) 의 양은 화합물 (e) 1 당량에 대해서 일반적으로 0.1 당량 내지 10 당량, 및 바람직하게는 0.5 당량 내지 3 당량이다.
반응 용매는, 반응에 불활성이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, n-헥산, n-헵탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 포함한다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 48 시간, 및 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
반응 온도는 일반적으로 -78 ℃ 내지 용매의 비점 온도, 및 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온이다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (g) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 E)
본 단계는 화합물 (g) 를 디페닐포스포릴 아지드와 반응시켜 화합물 (h) 를 제조하는 방법이다.
본 단계에서의 반응은 단계 16 과 동일한 방법, 이에 상응하는 방법, 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (h) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 F)
본 단계는 화합물 (h) 를 아지드기의 환원 반응에 적용시켜 화합물 (i) 를 제조하는 방법이다.
본 단계는 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 수행될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 포스핀을 사용한 환원 방법; H 및 팔라듐 촉매 등을 사용한 촉매 환원 방법; 수소화붕소나트륨을 사용한 환원 방법 등을 포함한다.
예를 들어, 포스핀을 사용한 환원 방법은 반응에 불활성인 용매중에서 트리페닐포스핀 및 물을 사용하여 수행될 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 물 등; 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
사용되는 트리페닐포스핀의 양은 화합물 (15) 1 당량에 대해서 일반적으로 1 당량 내지 10 당량, 및 바람직하게는 1 내지 4 당량이다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 96 시간, 및 바람직하게는 2 시간 내지 48 시간이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도, 및 바람직하게는 실온 내지 용매의 비점 온도이다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (i) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 G)
본 단계는 환원제의 존재하에서 화합물 (i) 를 화합물 (j) 와 반응시켜 화합물 (2-a) 를 제조하는 방법이다.
본 단계에서 사용되는 화합물 (i) 의 양은 화합물 (j) 1 당량에 대해서 일반적으로 0.5 당량 내지 10 당량, 및 바람직하게는 0.8 당량 내지 4 당량이다.
사용되는 환원제는, 예를 들어 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등을 포함한다.
사용되는 환원제의 양은 화합물 (i) 1 당량에 대해서 일반적으로 0.1 당량 내지 10 당량, 및 바람직하게는 0.3 당량 내지 5 당량이다.
사용되는 반응 용매는, 반응에 불활성이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세트산, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등을 포함한다.
반응 시간은 일반적으로 0.5 시간 내지 48 시간, 및 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도이다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (2-a) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
화학식:
Figure pct00016
(식 중, 각 기호는 상기 설명한 것과 동일한 의미를 가진다) 로 나타내는 기는 R4 에 상응한다.
또한, 본 발명에서의 화합물을 제조하는데 사용되는 화합물 (2) 중에서, R8 또는 R9 의 하나가 F 이고, 다른 하나가 H 인 화합물 (2-b) 는, 예를 들어 하기의 방법으로 합성할 수 있다:
Figure pct00017
(식 중, 각 기호는 상기 설명한 것과 동일한 의미를 가진다)
화학식 (k) 로 나타내는 화합물은 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 합성할 수 있다.
(단계 H)
본 단계는 아연 촉매의 존재하에서 화합물 (k) 를 트리메틸실릴 시아나이드와 반응시키고, 이어서 불소화제와 반응시켜 화합물 (l) 을 제조하는 방법이다.
사용되는 트리메틸실릴 시아나이드의 양은 화합물 (k) 1 당량에 대해서 일반적으로 1 당량 내지 10 당량, 및 바람직하게는 1 당량 내지 5 당량이다.
사용되는 아연 촉매는, 예를 들어 요오드화아연, 브롬화아연 등을 포함한다.
사용되는 불소화제는, 예를 들어 (N,N-디에틸아미노)황 트리플루오라이드, 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 등을 포함한다.
사용되는 불소화제의 양은 화합물 (k) 1 당량에 대해서 일반적으로 1 당량 내지 10 당량, 및 바람직하게는 1 당량 내지 5 당량이다.
사용되는 반응 용매는, 반응에 불활성이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간, 및 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도이다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (l) 은, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 I)
본 단계는 화합물 (l) 을 시아노기의 환원 반응에 적용시켜 화합물 (m) 을 제조하는 방법이다.
사용되는 환원제는, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄하이드라이드, 보란-테트라히드로푸란 착물 등을 포함한다.
사용되는 환원제의 양은 화합물 (l) 1 당량에 대해서 일반적으로 1 내지 10 당량이다.
사용되는 반응 용매는, 반응에 불활성이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, 디에틸 에테르 등을 포함한다.
반응 시간은 일반적으로 1 시간 내지 24 시간이다.
반응 온도는 일반적으로 0 ℃ 내지 용매의 비점 온도이다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (m) 은, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 J)
본 단계는 환원제의 존재하에서 화합물 (m) 을 화합물 (j) 와 반응시켜 화합물 (2-b) 를 제조하는 방법이다.
본 단계에서의 반응은 단계 G 와 동일한 방법, 이에 상응하는 방법, 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (2-b) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 화합물 (3) 중에서, R8 또는 R9 의 하나가 보호기에 의해 보호되는 히드록실기이고, 다른 하나가 H 인 화합물 (3-P) 는, 예를 들어 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
Figure pct00018
(식 중, Rpro 는 보호기이다. 다른 기호는 상기 설명한 것과 동일한 의미를 가진다)
화학식 (n) 으로 나타내는 화합물은 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 합성할 수 있다.
(단계 K)
본 단계는 유기 리튬 화합물 (m) 을 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (n) 과 반응시켜 화합물 (o) 를 제조하는 방법이다.
본 단계에서의 반응은 단계 D 와 동일한 방법, 이에 상응하는 방법, 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (o) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 L)
본 단계는 보호기를 화합물 (o) 의 히드록실기에 도입하는 방법이다. 보호기의 도입은 전술한 "Protecting Groups in Organic Synthesis (the third edition, 1999)" 에 기재된 방법, 이에 상응하는 방법, 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (p) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 M)
본 단계는 화합물 (p) 의 tert-부틸디메틸실릴기를 제거하여 화합물 (q) 를 제조하는 방법이다.
보호기의 제거는 전술한 "Protecting Groups in Organic Synthesis (the third edition, 1999)" 에 기재된 방법, 이에 상응하는 방법, 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용할 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (q) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 N)
본 단계는 화합물 (q) 를 산화 반응에 적용시켜 화합물 (r) 을 제조하는 방법이다.
본 단계에서의 반응은 단계 3 과 동일한 방법, 이에 상응하는 방법, 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (r) 은, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 O)
본 단계는 환원제의 존재하에서 화합물 (r) 을 화합물 (s) 와 반응시켜 화합물 (3-P) 를 제조하는 방법이다.
본 단계에서의 반응은 단계 G 와 동일한 방법, 이에 상응하는 방법, 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (3-P) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
또한, 본 발명에서의 화합물을 제조하는데 사용되는 화합물 (2) 중에서, R8 및 R9 가 모두 F 인 화합물 (2-c) 는, 예를 들어 하기의 방법으로 합성할 수 있다:
Figure pct00019
(식 중, Xa 및 Xb 는 각각 독립적으로 Br 또는 I 이다. 다른 기호는 상기 설명한 것과 동일한 의미를 가진다)
화학식 (u) 로 나타내는 화합물은 당업자에게 충분히 공지된 방법에 따라서 합성할 수 있다.
(단계 P)
본 단계는 구리의 존재하에서 화합물 (t) 를 화합물 (u) 와 반응시켜 화합물 (v) 를 제조하는 방법이다.
사용되는 화합물 (t) 의 양은 화합물 (u) 1 당량에 대해서 일반적으로 1 당량 내지 10 당량, 및 바람직하게는 1 당량 내지 3 당량이다.
사용되는 구리의 양은 화합물 (t) 1 당량에 대해서 일반적으로 1 당량 내지 10 당량, 및 바람직하게는 1 당량 내지 5 당량이다.
사용되는 반응 용매는, 반응에 불활성이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다.
반응 시간은 일반적으로 30 분 내지 48 시간이다.
반응 온도는 일반적으로 실온 내지 용매의 비점 온도이다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (v) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 Q)
본 단계는 화합물 (v) 의 보호기 Rpro 를 제거하여 화합물 (w) 를 제조하는 방법이다.
본 단계에서의 반응은 단계 C 와 동일한 방법, 이에 상응하는 방법, 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (w) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 수단에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 R)
본 단계는 화합물 (w) 또는 이의 반응성 유도체를 화합물 (s) 와 반응시켜 화합물 (x) 를 제조하는 방법이다.
본 단계에서의 반응은 단계 1 과 동일한 방법, 이에 상응하는 방법, 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (x) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
(단계 S)
본 단계는 화합물 (x) 의 아미드기를 환원시켜 화합물 (2-c) 를 제조하는 방법이다.
본 단계에서의 반응은 단계 I 와 동일한 방법, 이에 상응하는 방법, 또는 이들 방법의 조합 및 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다.
이러한 방식으로 수득된 화합물 (2-c) 는, 당업자에게 충분히 공지된 단리 및 정제 방법에 의한 단리 및 정제의 유,무와 함께, 다음 단계에 적용될 수 있다.
또한, 본 발명에서의 화학식 (I) 로 나타내는 화합물은 일부 경우에, 치환기의 종류에 따라 호변이성질체 및/또는 광학 이성질체를 가질 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 호변이성질체 및 이성질체의 혼합물, 및 단리된 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 프로드러그에 관한 것이다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 프로드러그" 는 생리학적 조건하에서 가용매분해 또는 CO2H, NH2, OH 등으로의 전환에 의해 화학식 (I) 로 나타내는 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 프로드러그를 생성하는 기의 예는, 예를 들어 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985), "Iyakuhin no Kaihatsu" (Hirokawa Shoten, 1990) Vol.7., Bunshi Sekkei 163-198 에서 확인된다. 본 발명에 있어서, 프로드러그를 생성하는 기를 갖는 화학식 (I) 의 범위내의 화합물의 일부는 CO2H, NH2, OH 등을 갖는 상응하는 화학식 (I) 의 화합물의 프로드러그로서 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 알콕시카르보닐기를 갖는 화학식 (I) 의 범위내의 화합물은 상응하는 카르복실산 유도체로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 프로드러그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 이러한 염은, 예를 들어 염산, 불화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 할로겐화 수소; 황산, 질산, 인산, 탄산 등과 같은 무기산; 메탄술폰산, 에탄술폰산 등과 같은 저급 알킬 술폰산; 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 아릴술폰산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산 등과 같은 유기산; 및 아스파르트산, 글루탐산 등을 포함하는 아미노산과의 산 부가염을 포함한다. 또한, 치환기의 종류에 따라서, 본 발명에서의 염은 염기와 염을 형성할 수 있다. 그 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 등과 같은 금속을 포함하는 무기 염기; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 구아니딘, 라이신, 오르니틴 등과 같은 유기 염기와의 염; 및 암모늄염 등을 포함한다.
화학식 (I) 로 나타내는 화합물의 다양한 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서의 일반적인 지식에 기초하여 합성할 수 있다.
본 발명에서의 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (이하, 이들에 대한 총칭을 본 발명의 화합물이라고 한다) 은 우수한 RORγ 억제 활성을 가지며, RORγ 관련 질환 및 증상을 치료 또는 예방하기 위해서 임상적으로 적용되는 RORγ 억제제로서 사용될 수 있다. RORγ 관련 질환 중에서, 본 발명의 화합물은 특히 자가면역 질환 및 염증성 질환 (예를 들어, 다발성 경화증, 만성 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 건선 관절염, 염증성 장 질환 (예를 들어, 크론 병), 및 천식), 대사 질환 (특히, 당뇨병), 및 암 (특히, 악성 흑색종) 에서 선택되는 질환에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
또한, 본 발명에서의 용어 "예방" 은 발달된 질환 및 증상을 갖지 않는 사람에게의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 투여 절차 또는 이것의 투여를 의미한다. 또한, 용어 "치료" 는 이미 발달된 질환 및 증상을 가진 사람에게의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 투여 절차 또는 이것의 투여를 의미한다. 따라서, 악화 또는 발작을 방지하기 위해 이미 발달된 질환 및 증상을 가진 사람에게의 투여 절차는 "치료" 의 한 형태이다.
본 발명의 화합물이 의약으로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체 (희석제, 결합제, 붕괴제, 향미 물질, 냄새 개량제, 유화제, 희석액, 용해 보조제 등) 와 혼합될 수 있으며, 약학 조성물 또는 약물 제제 (경구제, 주사제 등) 의 형태로 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 약학 조성물은 통상적인 방법에 따라서 제제화할 수 있다.
본 명세서에 있어서, 비경구 투여는 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 복강내 주사, 주입 기술, 및 국소 투여 (경피 투여, 눈 투여, 폐/기관지 투여, 코 투여, 직장 투여 등) 등을 포함한다. 경구 투여의 투여 형태는, 예를 들어 정제, 환제, 과립제, 분말제, 용매제, 현탁제, 시럽제, 캡슐제 등을 포함한다.
담체와 조합하여 사용될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료를 받는 특정한 개인 및 특정한 투여 형태에 따라서 변경될 수 있다. 이와 관련하여, 특정한 환자에 대한 특정한 투여량은 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식습관, 투여 시간, 투여 방법, 배설율, 및 치료 동안의 특정한 질환의 정도를 포함하는 다양한 요인에 따라서 결정된다.
본 발명의 화합물의 투여량은 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식습관, 투여 시간, 투여 방법, 배설 속도, 치료중인 환자에서의 질환의 정도에 따라서, 또는 다른 요인의 관점에서 결정된다. 본 발명의 화합물은 성인의 경우 0.01 mg 내지 1000 mg 의 범위에서 1 일 1 회 또는 수 회 투여될 수 있으나, 투여량은 환자의 상태, 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라서 다르다.
약어
Ac 아세틸
aq. 수성
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
BuOH 부탄올
Bzl 벤질
cat. 촉매
conc. 농축
DAST N,N-디에틸아미노황 트리플루오라이드
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세토아미드
DMAP 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeOH 메탄올
Ms 메탄술포닐 (메실)
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NBS N-브로모숙신이미드
NMO N-메틸모르폴린 N-옥사이드
quant. 정량적
sat. 포화
SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
tert 3차
TES 트리에틸실릴기
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴기
TMSCN 트리메틸실릴 시아나이드
TsOH 톨루엔술폰산
실시예
이하에서, 특정한 실시예에 기초하여 본 발명을 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.
특별히 언급하지 않는 한, 시약, 원료 및 용매는 공급 업체 (예를 들어, Aldrich, Wako Junyaku, Tokyo Kasei, Fluka, Sigma 등) 로부터 구입하여, 추가의 정제없이 사용하였다.
단리된 신규 화합물의 구조는 전자 분사 소스가 장착된 단일 사중극자 계측을 이용한 질량 분석법 및 다른 적절한 분석 방법에 의해 확인하였다.
스펙트럼 (300 MHz, 400 MHz 또는 500 MHz, MeOH-d4, DMSO-d6, CD3CN 또는 CDCl3) 을 측정한 화합물에 대해서는, 화학적 이동 (δ: ppm) 및 결합 상수 (J: Hz) 를 나타낸다. 또한, 하기의 약어는 각각 다음을 나타낸다: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, brs = 넓은 일중항, m = 다중항.
하기 실시예의 방법에 따라서 합성한 화합물을 고속 액체 크로마토그래피/질량 분광학 (LC/MS) 분석에 의해 추가로 분석하였다. 질량 분광학의 결과에 대해서는, [M+H]+ 의 관측값, 즉, 상기 관측값을 프로톤 (H+) 을 갖는 화합물 (M) 의 분자량의 값으로서 나타낸다.
LCMS 측정 조건: (UPLC/MS)
LC 질량 분석계: Waters Corporation AcquityUPLCTM-SQD
컬럼: Acquity UPLCTM BEH C18 1.7 ㎛ 2.1 mm x 50 mm
UV: PDA 검출 (254 nm)
CAD: CORONATM ULTRA 검출기
컬럼 온도: 40 ℃
ES 전압: 3.0 kV (모세관)
콘 전압: 30 V
구배 조건:
용매: A: H2O/MeCN = 95/5
0.05% TFA
B: H2O/MeCN = 5/95
0.05% TFA
유속: 0.6 mL/min
구배: 0.01 내지 0.20 min, 용매 B: 2%, 용매 A: 98%
0.20 내지 3.0 min, 용매 B: 2% 내지 100%, 용매 A: 98% 내지 0%
3.0 내지 4.2 min, 용매 B: 100%, 용매 A: 0%
4.2 내지 4.21 min, 용매 B: 100% 내지 2%, 용매 A: 0% 내지 98%
4.21 내지 5.2 min, 용매 B: 2%, 용매 A: 98%
5.2 내지 5.5 min, 용매 B: 2%, 용매 A: 98%, 유속: 0.2 mL/min
LCMS 측정 조건 (LC/MS 방법 A):
LC 질량 분석계: Agilent Technologies Corporation 1260 INFINITYTM HPLC-6130MSD
컬럼: Phenomenex GeminiTM C18 A110 3 ㎛ 4.6 mm x 30 mm
UV: PDA 검출 (254 nm)
컬럼 온도: 40 ℃
모세관 전압: 3.5 kV
플래그 멘토 전압: 70 V
구배 조건:
용매: A: H2O/MeCN = 95/5
0.05% TFA
B: H2O/MeCN = 5/95
0.05% TFA
유속: 1.0 mL/min
구배: 0.01 내지 0.30 min, 용매 B: 2% 내지 10%, 용매 A: 98% 내지 90%
0.30 내지 1.5 min, 용매 B: 10% 내지 100%, 용매 A: 90% 내지 0%
1.5 내지 3.5 min, 용매 B: 100%, 용매 A: 0%
3.5 내지 3.51 min, 용매 B: 100% 내지 2%, 용매 A: 0% 내지 98%
3.51 내지 4.5 min, 용매 B: 2%, 용매 A: 98%
LCMS 측정 조건 (LC/MS 방법 B):
LC 질량 분석계: Shimadzu Corporation LCMS-2010 EV
컬럼: Shim-packTM XR-ODII 2.0 mm x 75 mm
UV: PDA 검출 (254 nm)
유속: 0.4 mL/min
컬럼 온도: 40 ℃
검출 전압: 1.20 kV
구배 조건:
용매: A: H2O/MeCN = 90/5
0.1% HCO2H
B: H2O/MeCN = 10/95
0.1% HCO2H
유속: 0.4 mL/min
구배: 0.01 내지 0.50 min, 용매 B: 10%, 용매 A: 90%
0.50 내지 2.0 min, 용매 B: 10% 내지 95%, 용매 A: 90% 내지 5%
2.0 내지 3.8 min, 용매 B: 95%, 용매 A: 5%
3.8 내지 4.0 min, 용매 B: 95% 내지 10%, 용매 A: 5% 내지 90%
4.0 내지 5.0 min, 용매 B: 10%, 용매 A: 90%
[참고예 A1]
Figure pct00020
단계 1: 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-니트로에탄올 (A1-1)
3,5-디클로로-4-피리딘카르복시알데히드 (2.3 g, 13.3 mmol) 의 MeOH (25 mL) 용액에 니트로메탄 (2.2 mL, 39.9 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (861 mg, 15.9 mmol) 를 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 HCl (7 mL) 을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A1-1 (2.8 g, 90%) 을 백색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 3,5-디클로로-4-(2-니트로-1-((트리에틸실릴)옥시)에틸)피리딘 (A1-2)
화합물 A1-1 (2.8 g, 11.9 mmol) 의 DMF (15 mL) 용액에 이미다졸 (973 mg, 14.3 mmol) 및 트리에틸클로로실란 (2.2 mL, 13.1 mmol) 을 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A1-2 (4.1 g, 98%) 를 무색 오일로서 산출하였다.
단계 3: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A1-3)
MeOH (50 mL) 중의 화합물 A1-2 (4.1 g, 11.6 mmol) 및 라니 니켈 2800 (690 mg, 물 중) 을 H2 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 8 h 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A1-3 (1.9 g, 50%) 을 백색 고체로서 산출하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A1)
화합물 A1-3 (2.8 g, 11.9 mmol) 의 톨루엔 (6 mL) 및 MeOH (6 mL) 용액에 4-플루오로벤즈알데히드 (360 μL, 3.4 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, NaBH4 를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 2 회 및 무수 Na2SO4 로 세정하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A1 (1.2 g, 88%) 을 무색 오일로서 산출하였다.
[참고예 A12]
Figure pct00021
단계 1: 4-(메톡시메틸렌)-1,1-디메틸시클로헥산 (A12-1)
n-BuLi (헥산중 2.6 M, 2.3 mL, 5.94 mmol) 을 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (2.04 g, 5.94 mmol) 의 THF (20 mL) 교반 용액에 -78 ℃ 에서 적하하고, 동일 온도에서 10 min 간 교반한 후, 실온에서 2.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 4,4-디메틸시클로헥사논 (500 mg, 3.96 mmol) 의 THF (5 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 aq. (20 mL) 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 A12-1 (512.2 mg, 미정제) 을 담황색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 4,4-디메틸시클로헥산카르브알데히드 (A12-2)
TFA (2 mL) 를 화합물 A12-1 (512.2 mg, 미정제) 의 DCM (1 mL) 교반 용액에 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 aq. (10 mL) 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 미정제 화합물 A12-2 를 담황색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-((4,4-디메틸시클로헥실)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A12)
미정제 A12-2 (52 mg) 및 아민 A1-3 (100 mg, 311.2 mmol) 을 MeOH (1 mL) 및 톨루엔 (1 mL) 용액에 첨가하고, 80 ℃ 에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. MeOH (2 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, NaBH4 (100 mg) 를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 aq. (10 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (50 mL) 로 추출하였다. 유기층을 sat. NaHCO3 aq. 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (Merck KGaA, PLC 실리카 겔 60 F254, 1 mm, 20 x 20 cm with concentrating zone 20 x 4 cm, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A12 (58.6 mg, 42%) 를 담황색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.42 (s, 2H), 5.49 (dd, J = 8.8, J = 4.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.5, J = 8.8 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 12.5, J = 4.4 Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 2H), 1.54-1.04 (m, 9H), 0.90-0.86 (m, 15H), 0.62-0.49 (m, 6H).
[참고예 A31]
Figure pct00022
단계 1: 1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-니트로에탄올 (A31-1)
2,6-디클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (10.0 g, 51.8 mmol), 니트로메탄 (2 mL) 및 K2CO3 (3.57 g, 25.9 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A31-1 (26.0 g, 미정제) 을 황색 검으로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (1-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-니트로에톡시)트리에틸실란 (A31-2)
화합물 A31-1 (26.0 g, 102.3 mmol) 의 DMF (100 mL) 교반 용액에 이미다졸 (20.9 g, 307.0 mmol) 및 TES-Cl (25.7 mL, 153.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 완료시, 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 0-10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A31-2 (32.8 g, 74%) 를 무색 검으로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.12 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.22 (dd, J = 9.2, J = 3.2 Hz, 1H), 5.22-5.11 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 12.2, J = 3.6 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.55-0.50 (m, 6H).
단계 3: 2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A31-3)
화합물 A31-2 (15.0 g, 40.7 mmol) 의 EtOH/물 (60 mL, 4:1) 교반 용액에 Fe 분말 (22.7 g, 407.6 mmol) 및 고형 NH4Cl (21.8 g, 407.6 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 150 mL) 로 세정한 후, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL) 에 현탁시키고, EtOAc (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 5% MeOH/DCM) 로 정제하여 화합물 A31-3 (13.0 g, 94%) 을 무색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.06 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 8.4, J = 5.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.2, J = 8.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.2, J = 5.0 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.57-0.52 (m, 6H).
단계 4: 2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,5-디플루오로벤질)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A31)
화합물 A31-3 (30.0 g, 88.7 mmol) 의 MeOH (200 mL) 교반 용액에 3,5-디플루오르벤즈알데히드 (12.6 g, 88.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이민 형성의 완료시 (TLC 에 의해 모니터링), 고형 NaBH4 (4.9 g, 133.1 mmol) 를 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (3 x 100 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 75 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A31 (30.0 g, 70%) 을 무색 검으로서 산출하였다.
[참고예 A35]
Figure pct00023
단계 1: 2,6-디클로로-4-요오도벤즈알데히드 (A35-1)
1,3-디클로로-5-요오도벤젠 (4.0 g, 14.6 mmol) 의 THF (30 mL) 교반 용액에 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠중 2.0 M, 9.6 mL, 16.9 mmol) 를 -78 ℃ 에서 적하하고, 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. DMF (1.7 mL, 22.0 mmol) 의 THF (5 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 서서히 첨가하고, 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (50 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A35-1 (1.4 g, 32%) 을 무색 오일로서 산출하였다.
단계 2: 1-(2,6-디클로로-4-요오도페닐)-2-니트로에탄올 (A35-2)
참고예 A1, 단계 1 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, CH3NO2 (10 mL) 중에서 화합물 A35-1 (1.4 g, 4.8 mmol) 및 K2CO3 (0.23 g, 2.0 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A35-2 (1.84 g, 미정제) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: (1-(2,6-디클로로-4-요오도페닐)-2-니트로에톡시)트리에틸실란 (A35-3)
참고예 A1, 단계 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (10 mL) 중에서 화합물 A35-2 (1.84 g, 5.08 mmol), TES-Cl (1.02 mL, 6.12 mmol) 및 이미다졸 (1.03 g, 15.2 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A35-3 (2.4 g, 미정제) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 4: 2-(2,6-디클로로-4-요오도페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A35-4)
참고예 A31, 단계 3 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH/물 (4:1, 20 mL) 중에서 화합물 A35-3 (2.4 g, 5.0 mmol), Fe (2.83 g, 50.0 mmol) 및 NH4Cl (2.68 g, 50.0 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A35-4 (2.2 g, 미정제) 를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 2-(2,6-디클로로-4-요오도페닐)-N-((3,5-디플루오로페닐)((트리에틸실릴)옥시)메틸)에탄아민 (A35-5)
참고예 A31, 단계4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH (15 mL) 중에서 화합물 A35-4 (2.2 g, 5.0 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (0.55 mL, 5.0 mmol) 및 NaBH4 (0.38 g, 10.0 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A35-5 (1.87 g, 67%) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 6: tert-부틸 (2-(2,6-디클로로-4-요오도페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바메이트 (A35-6)
화합물 A35-5 (1.87 g, 3.26 mmol) 의 DCM/물 (4:1, 20 mL) 교반 용액에 DCM (8 mL) 중의 NaHCO3 (0.55 g, 6.5 mmol) 및 (Boc)2O (1.07 g, 4.9 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 30 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A35-6 (2.47 g, 미정제) 을 무색 검으로서 산출하였다.
단계 7: tert-부틸 (2-(2,6-디클로로-4-시아노페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바메이트 (A35-7)
밀봉 튜브내의 화합물 A35-6 (2.0 g, 2.9 mmol) 의 DMA (10 mL) 용액에 Zn(CN)2 (0.7 g, 5.9 mmol) 및 Pd(PPh3) 4 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A35-7 (1.1 g, 61%) 을 무색 오일로서 산출하였다.
단계 8: 3,5-디클로로-4-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)-1-히드록시에틸)벤조니트릴 (A35)
화합물 A35-7 (0.2 g, 0.3 mmol) 의 EtOH (10 mL) 교반 용액에 4 M HCl (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, 10% NaOH 용액에 의해 pH 9 까지 염기성화시킨 후, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A35 (0.12 g, 99%) 를 무색 오일로서 산출하였다.
[참고예 A56]
Figure pct00024
단계 1: 4-메틸티오펜-3-카르복실산 (A56-1)
3-브로모-4-메틸티오펜 (2.7 g, 15.6 mmol) 의 THF (35 mL) 교반 용액에 n-BuLi (헥산중 1.6 M, 14.6 mL, 23.3 mmol) 을 -78 ℃ 에서 15 min 에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. CO2 (기체) 를 반응 혼합물에 10 min 간 통과시키고, 혼합물을 동일 온도에서 20 min 간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 가온시키고, 수성 1 M NaOH (60 mL) 로 급냉시킨 후, EtOAc (2 x 50 mL) 로 세정하였다. 수성층을 pH ~ 5 로 산성화시키고, DCM (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 8% MeOH/DCM) 로 정제하여 화합물 A56-1 (1.5 g, 70%) 을 백색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 2,4-디메틸티오펜-3-카르복실산 (A56-2)
화합물 A56-1 (390 mg, 2.7 mmol) 의 THF (4 mL) 교반 용액에 n-BuLi (헥산중 1.6 M, 3.8 mL, 6.0 mmol) 을 -78 ℃ 에서 10 min 간 적하하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 5 min 간 교반하였다. 요오도메탄 (0.4 mL, 6.8 mmol) 의 THF (1 mL) 용액을 적하하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 15 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 2% MeOH/DCM) 로 정제하여 화합물 A56-2 (246 mg, 57%) 를 백색 고체로서 산출하였다.
단계 3: (2,4-디메틸티오펜-3-일)메탄올 (A56-3)
화합물 A56-2 (246 mg, 1.5 mmol) 의 THF (3 mL) 교반 용액에 BH3THF (THF 중 1 M, 5.5 mL, 5.5 mmol) 를 0 ℃ 에서 15 min 간 적하하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 15 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 10 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 25% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A56-3 (201 mg, 90%) 을 무색 검으로서 산출하였다.
단계 4: 2,4-디메틸티오펜-3-카르브알데히드 (A56-4)
화합물 A56-3 (740 mg, 5.2 mmol) 의 DCM (18 mL) 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (4.6 g, 10.9 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 및 NaHCO3 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A56-4 (275 mg, 38%) 를 황색 고체로서 산출하였다.
단계 5: 1-(2,4-디메틸티오펜-3-일)-2-니트로에탄올 (A56-5)
화합물 A56-4 (133 mg, 0.95 mmol), 니트로메탄 (2 mL) 및 K2CO3 (50 mg, 0.36 mmol) 의 혼합물을 실온에서 60 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc (3x20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 40% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A56-5 (80 mg, 42%) 를 황색 검으로서 산출하였다.
단계 6: (1-(2,4-디메틸티오펜-3-일)-2-니트로에톡시)트리에틸실란 (A56-6)
화합물 A56-5 (235 mg, 1.17 mmol) 의 DMF (4 mL) 교반 용액에 이미다졸 (238 mg, 3.5 mmol) 및 TES-Cl (0.23 mL, 1.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 30 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 5% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A56-6 (240 mg, 65%) 을 무색 검으로서 산출하였다.
단계 7: 2-(2,4-디메틸티오펜-3-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A56-7)
화합물 A56-6 (240 mg, 0.76 mmol) 의 EtOH/물 (10 mL, 4:1) 교반 용액에 분말 Fe (425 mg, 7.6 mmol) 및 고형 NH4Cl (407 mg, 7.6 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 45 min 간 교반하였다. 완료시, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (3x15 mL) 로 세정하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 에 현탁시키고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 세정하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 5% MeOH/DCM) 로 정제하여 화합물 A56-7 (192 mg, 88%) 을 황색 검으로서 산출하였다.
단계 8: N-(3,5-디플루오로벤질)-2-(2,4-디메틸티오펜-3-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A56)
화합물 A56-7 (192 mg, 0.67 mmol) 의 MeOH (5 mL) 교반 용액에 3,5-디플루오르벤즈알데히드 (95 mg, 0.67 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이민 형성의 완료시 (TLC 에 의해 모니터링), 고형 NaBH4 (51 mg, 1.3 mmol) 를 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 30 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A56 (200 mg, 72%) 을 무색 검으로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 6.90-6.77 (m, 3H), 6.71-6-60 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 7.8, 4.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.87 (dd, J = 12.0, 7.8 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.0, 4.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 0.6, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.65 (brs, 1H), 0.89 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 0.62-0.50 (m, 6H).
[참고예 A57]
Figure pct00025
단계 1: 2,6-디클로로-4-(메틸티오)벤즈알데히드 (A57-1)
(3,5-디클로로페닐)(메틸)술판 (1.0 g, 5.1 mmol) 의 THF (15 mL) 교반 용액에 n-BuLi (THF 중 1.6 M, 4.8mL, 7.7 mmol) 을 -78 ℃ 에서 적하하고, 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. DMF (0.6 mL, 7.7 mmol) 의 THF (3 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 서서히 첨가하고, 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl aq. (50 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (30 mL), 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A57-1 (1.4 g, 99%) 을 무색 오일로서 산출하였다.
단계 2: 1-(2,6-디클로로-4-(메틸티오)페닐)-2-니트로에탄올 (A57-2)
참고예 A1, 단계 1 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, CH3NO2 (5 mL) 중에서 화합물 A57-1 (0.5 g, 2.44 mmol) 및 K2CO3 (0.13 g, 0.92 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A57-2 (0.71 g, 미정제) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: (1-(2,6-디클로로-4-(메틸티오)페닐)-2-니트로에톡시)트리에틸실란 (A57-3)
참고예 A1, 단계 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (10 mL) 중에서 화합물 A57-2 (0.71 g, 2.5 mmol), TES-Cl (0.5 mL, 3.02 mmol) 및 이미다졸 (0.51 g, 7.55 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A57-3 (1.0 g, 미정제) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 4: 2-(2,6-디클로로-4-(메틸티오)페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A57-4)
참고예 A31, 단계 3 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH/물 (4:1, 20 mL) 중에서 화합물 A57-3 (1.0 g, 2.53 mmol), Fe (1.42 g, 25.3 mmol) 및 NH4Cl (1.34 g, 25.3 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A57-4 (0.98 g, 미정제) 를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 2-(2,6-디클로로-4-(메틸티오)페닐)-N-(3,5-디플루오로벤질)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A57)
참고예 A31, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH (10 mL) 중에서 화합물 A57-4 (0.98 g, 2.69 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (0.29 mL, 2.69 mmol) 및 NaBH4 (0.2 g, 5.36 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A57 (0.73 g, 55%) 을 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.10 (s, 2H), 6.87-6.61 (m, 3H), 5.53 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 12.1, 8.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.1, 4.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 9H), 0.58-0.50 (m, 6H).
[참고예 A58]
Figure pct00026
3,5-디클로로-4-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)-1-히드록시에틸)벤즈아미드 (A58)
화합물 A35 (0.12 g, 0.29 mmol) 의 THF/MeOH/물 (2:2:1, 5 mL) 교반 용액에 LiOH (4 M 수용액, 0.44 mL, 1.76 mmol) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 혼합물을 교반을 4 h 동안 계속하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 HCl (1 M, 6 mL) 에 의해 산성화시키고, EtOAc (310 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A58 (60 mg, 47%) 을 황색 고체로서 산출하였다. LCMS (APCI): 391 (M+H)+.
[참고예 A59]
Figure pct00027
에틸 3,5-디클로로-4-(2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)-1-히드록시에틸)벤조에이트 (A59)
화합물 A35-7 (0.2 g, 0.3 mmol) 의 EtOH (5 mL) 교반 용액에 conc. HCl (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, 10% NaOH 용액에 의해 pH 9 까지 염기성화시킨 후, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A59 (0.1 g, 92%) 를 백색 고체로서 산출하였다.
[참고예 A66]
Figure pct00028
단계 1: 4,4-디메틸펜트-2-인알 (A66-1)
3,3-디메틸부탄-1-일 (2.45 mL, 20 mmol) 의 THF (20 mL) 교반 용액에 n-BuLi (헥산중 2.6 M, 8.46 mL, 22 mmol) 을 -78 ℃ 에서 적하하고, 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. DMF (3.85 mL, 50.0 mmol) 용액을 -78 ℃ 에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl (100 mL) 로 급냉시키고, 헥산 (2 x 100 mL) 으로 추출하였다. 수집된 유기층을 물 (3 x 200 mL) 로 세정하고, 감압하에서 농축시켜 화합물 A66-1 을 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-4,4-디메틸펜트-2-인-1-아민 (A66)
참고예 A31, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH (6 mL) 및 DCM (3mL) 중에서 화합물 A1-3 (160 mg, 0.5 mmol), 화합물 A66-1 (80 mg, 0.726 mmol), NaBH4 (120 mg) 및 MgSO4 (100 mg) 의 반응으로부터 화합물 A66 (76.1 mg, 36.6%) 을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43 (s, 2H), 5.49 (dd, J = 8.5, J = 5.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 12.0, J = 8.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 12.0, J = 5.1 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 0.61-0.50 (m, 6H).
[참고예 A75]
Figure pct00029
단계 1: 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (A75-1)
NaH (274 mg, 11.4 mmol) 의 DMF (20 mL) 교반 현탁액에 1H-피라졸-3-카르브알데히드 (1.0 g, 10.4 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 10 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, SEM-Cl (1.90 g, 11.4 mmol) 을 적하하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A75-1 (350 mg, 29%) 을 무색 검으로서 산출하였다.
단계 2: 2-니트로-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)에탄올 (A75-2)
참고예 A1, 단계 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 화합물 A75-1 (350 mg, 1.54 mmol), CH3NO2 (1 mL) 및 K2CO3 (85 mg, 0.616 mol) 의 반응으로부터 화합물 A75-2 (428 mg, 64%) 를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 3-(2-니트로-1-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (A75-3)
참고예 A1, 단계 3 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 화합물 A75-2 (428 mg, 1.49 mmol), TES-Cl (0.280 mL, 1.78 mmol) 및 이미다졸 (303 mg, 4.47 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A75-3 (604 mg, 미정제) 을 황색 검으로서 수득하였다.
단계 4: 2-((트리에틸실릴)옥시)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)에탄아민 (A75-4)
참고예 A31, 단계 3 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 화합물 A75-3 (604 mg, 1.51 mmol), Fe 분말 (843 mg, 15.1 mmol) 및 NH4Cl (806 mg, 15.1 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A75-4 (600 mg, 미정제) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 5: N-(3,5-디플루오로벤질)-2-((트리에틸실릴)옥시)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)에탄아민 (A75)
참고예 A31, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 화합물 A75-4 (600 mg, 1.61 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (206 mg, 1.45 mmol) 및 NaBH4 (119 mg, 3.22 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A75 (40 mg, 5%, 3 단계에 걸침) 를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.59 (s, 0.7H), 7.48 (s, 0.3H), 6.39 (s, 1H), 5.38-5.71 (m, 2H), 4.91-5.08 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 9H), 0.59-0.62 (m, 6H); LCMS (APCI): 499 (M+H)+.
[참고예 A84]
Figure pct00030
단계 1: 2-(2-클로로-6-니트로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (A84-1)
2-클로로-6-니트로벤즈알데히드 (1.0 g, 5.4 mmol) 의 DCM (15 mL) 교반 용액에 TMSCN (1.0 mL, 8.1 mmol) 및 NMO (0.19 g, 1.6 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 30 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A84-1 (1.0 g, 67%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-(2-클로로-6-니트로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)에탄아민
화합물 A84-1 (0.85 g, 3.0 mmol) 의 THF (15 mL) 교반 용액에 BH3THF (THF 중 1.0 M, 17.9 mL, 17.88 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A84-2 (0.65 g, 75%) 를 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 1-(2-클로로-6-니트로페닐)-2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)에탄올 (A84)
참고예 A56, 단계 8 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH (10 mL) 중에서 화합물 A84-2 (0.65 g, 2.24 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (0.24 mL, 2.24 mmol) 및 NaBH4 (0.17 g, 4.49 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A84 (0.57 g, 74%) 를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.52-7.29 (m, 3H), 6.89-6.66 (m, 3H), 5.22 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H); LCMS (APCI): 343 (M+H)+.
[참고예 A92]
Figure pct00031
단계 1: (5S)-5-(((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 (A92-1)
(S)-5-(히드록시메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 (4.0 g, 34.45 mmol) 의 DCM (20 mL) 교반 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (3.95 mL, 41.34 mmol), 이어서 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.86 g, 3.44 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL) 으로 희석시키고, 물 (40 mL) 로 급냉시킨 후, DCM (2 x 50 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 50% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A92-1 (5.85 mg, 85%) 을 무색 검으로서 산출하였다.
단계 2: (2S)-5-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)헥산-2,5-디올 (A92-2)
화합물 A92-1 (5.85 g, 29.1 mmol) 의 THF (50 mL) 교반 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3.0 M, 22.4 mL, 67.2 mmol) 를 0 ℃ 에서 10 min 간 적하하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 15 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 90% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A92-2 (6.09 g, 90%) 를 무색 검으로서 산출하였다.
단계 3: (S)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (A92-3)
화합물 A92-2 (1.03 g, 4.43 mmol) 의 MeOH (8 mL) 교반 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (421 mg, 2.2 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 5 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL) 로 급냉시킨 후, DCM (2 x 25 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 35% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A92-3 (330 mg, 57%) 을 무색 검으로서 산출하였다.
단계 4: (S)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸 메탄술포네이트 (A92-4)
화합물 A92-3 (300 mg, 2.30 mmol) 의 DCM (6 mL) 교반 용액에 Et3N (0.64 mL, 4.6 mmol), 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (0.21 mL, 2.76 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 20 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 35% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A92-4 (310 mg, 64%) 를 무색 검으로서 산출하였다.
단계 5: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-(((S)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A92)
화합물 A92-4 (140 mg, 0.67 mmol), 화합물 A1-3 (216 mg, 0.67 mmol), Na2CO3 (710 mg, 6.7 mmol) 및 이소프로판올 (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 용기내에 넣었다. 용기를 닫고, 혼합물에 120 ℃ 에서 2 h 동안 마이크로파 조사를 실시하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL) 로 급냉시킨 후, DCM (2 x 25 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 2% MeOH/DCM) 로 정제하여 화합물 A92 (40 mg, 14%) 를 무색 검으로서 산출하였다.
[참고예 A93]
Figure pct00032
단계 1: 1-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-니트로에탄올 (A93-1)
참고예 A1, 단계 1 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, CH3NO2 (10 mL) 중에서 2-클로로-6-메톡시벤즈알데히드 (1.0 g, 5.88 mmol) 및 K2CO3 (0.3 g, 2.2 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A93-1 (1.35 g, 미정제) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (1-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-니트로에톡시)트리에틸실란 (A93-2)
참고예 A1, 단계 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (10 mL) 중에서 화합물 A93-1 (1.35 g, 5.84 mmol), TES-Cl (1.17 mL, 7.01 mmol) 및 이미다졸 (1.19 g, 17.53 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A93-2 (2.14 g, 미정제) 를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A93-3)
참고예 A1, 단계 3 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH/물 (4:1, 20 mL) 중에서 화합물 A93-2 (2.14 g, 6.2 mmol), Fe (3.48 g, 62.0 mmol) 및 NH4Cl (3.3 g, 62.0 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A93-3 (1.6 g, 84%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-N-(3,5-디플루오로벤질)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A93)
참고예 A1, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH (10 mL) 중에서 화합물 A93-3 (1.6 g, 5.16 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (0.56 mL, 5.16 mmol) 및 NaBH4 (0.39 g, 10.2 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A93 (1.2 g, 54%) 을 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95-6.60 (m, 5H), 5.58 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 3.83-3.77 (m, 5H), 3.28 (dd, J = 12.0, 8.7 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 1H), 0.87-0.82 (m, 9H), 0.60-0.46 (m, 6H); LCMS (APCI): 442 (M+H)+.
[참고예 A94]
Figure pct00033
단계 1: (S)-(5-옥소테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (A94-1)
(S)-5-(히드록시메틸)디히드로푸란-2(3H)-온 (2.0 g, 17.2 mmol) 의 DCM (20 mL) 교반 용액에 Et3N (4.8 mL, 34.44 mmol), 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (3.61 g, 18.94 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 15 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 50 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 50% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A94-1 (4.06 g, 87%) 을 백색 고체로서 산출하였다.
단계 2: (R)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (A94-2)
화합물 A94-1 (1.63 g, 6.03 mmol) 의 THF (20 mL) 교반 용액에 MeLi (디에톡시메탄중 3.0 M, 4.4 mL, 13.26 mmol) 을 -78 ℃ 에서 10 min 간 적하하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 4 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaCl 로 급냉시키고, 물 (30 mL) 로 희석시킨 후, EtOAc (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (30 mL), 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 35% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A94-2 (220 mg, 28%) 를 무색 검으로서 산출하였다.
단계 3: (R)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸 메탄술포네이트 (A94-3)
참고예 A92, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (5.0 mL) 중에서 화합물 A94-2 (360 mg, 2.76 mmol), Et3N (0.77 mL, 5.52 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.25 mL, 3.31 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A94-3 (351 mg, 61%) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-(((R)-5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A94)
참고예 A92, 단계 5 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 이소프로판올 (3.0 mL) 중에서 화합물 A94-3 (200 mg, 0.96 mmol), 화합물 A1-3 (247 mg, 0.77 mmol) 및 Na2CO3 (508 mg, 4.8 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A94 (32 mg, 8%) 를 무색 검으로서 수득하였다.
[참고예 A103]
Figure pct00034
단계 1: N-메톡시-N-메틸-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미드 (A103-1)
1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복실산 (150 mg, 0.974 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (224 mg, 1.46 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (280 mg, 1.46 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (142 mg, 1.46 mmol) 의 DMF (5 mL) 혼합물에 DIPEA (0.50 mL, 2.92 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 수집된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A103-1 (164 mg, 85%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르브알데히드 (A103-2)
화합물 A103-1 (164 mg, 0.832 mmol) 의 DCM (2 mL) 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (헥산중 1 M, 1.0 mL, 1.0 mmol) 를 질소 분위기하에 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 0.5 h 후, 혼합물을 0 ℃ 로 가온시키고, 0.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 sat. KHSO4 aq. (10 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 4 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)-N-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)에탄아민 (A103)
화합물 A1-3 (0.20 g, 0.622 mmol) 을 화합물 A103-2 를 함유하는 DCM 용액에 용해시켰다. MgSO4 (0.2 g) 를 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. MeOH (10 mL) 및 NaBH4 (0.2 g) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 0.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 수집된 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헵탄중에서 20% EtOAc 로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 A103 (87 mg, 32%) 을 무색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.43 (2H, s), 5.45 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 12.2, 8.8 Hz), 2.86 (2H, dd, J = 24.4, 13.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 12.2, 4.4 Hz), 0.97-0.86 (13H, m), 0.56-0.52 (6H, m).
[참고예 A111]
Figure pct00035
단계 1: 2,6-디클로로-4-메틸벤조산 (A111-1)
1,3-디클로로-5-메틸벤젠 (2.0 g, 12.4 mmol) 의 THF (20 mL) 교반 용액에 n-BuLi (헥산중 2.0 M, 9.3 mL, 18.6 mmol) 을 -78 ℃ 에서 10 min 에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 드라이 아이스를 반응 혼합물에 서서히 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 20 min 간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 6 M HCl (10 mL) 로 급냉시킨 후, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A111-1 (1.1 g, 44%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2,6-디클로로-4-포르밀벤조산 (A111-2)
화합물 A111-1 (1.1 g, 5.3 mmol) 의 DCM (20 mL) 교반 용액에 NBS (2.3 g, 13.4 mmol) 및 디페닐 옥살레이트(65 mg, 0.27 mmol) 를 첨가하고, 40 h 동안 환류하에 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 EtOAc (10 mL) 를 첨가하고, 수득된 고체를 버크너 (Buckner) 깔때기를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 미정제 생성물을 EtOH (20 mL) 에 용해시킨 후, 50 ℃ 로 가열하였다. 질산은(I) (1.37 g, 8.0 mmol) 의 고온수 (3 mL) 용액을 반응 혼합물에 적하하고, 동일 온도에서 45 min 간 계속하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl (10 mL) 로 급냉시키고, 수득된 고체를 여과한 후, EtOH (30 mL) 로 세정하였다. 여과액을 증발시키고, 남아있는 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A111-2 (1.6 g, 미정제) 를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 2,6-디클로로-4-포르밀벤조에이트 (A111-3)
화합물 A111-2 (1.1 g, 5.0 mmol) 의 DMF (10 mL) 교반 용액에 K2CO3 (1.0 g, 7.5 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가한 후, MeI (0.94 mL, 15.0 mmol) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 min 간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A111-3 (0.59 g, 50%) 을 백색 고체로서 산출하였다.
단계 4: 메틸 2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)벤조에이트 (A111-4)
화합물 A111-3 (0.36 g, 1.5 mmol) 의 DCM (10 mL) 교반 용액에 DAST (0.37 mL, 2.8 mmol) 를 -78 ℃ 에서 적하한 후, MeOH 를 적하하고, 반응물을 동일 온도에서 15 min 간 교반한 다음, 0 ℃ 로 하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 min 간 및 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 NaHCO3 (20 mL) 로 급냉시키고, 20 min 간 교반한 후, DCM (2 x 30 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A111-4 (0.37g, 94%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: (2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)메탄올 (A111-5)
화합물 A111-4 (1.44 g, 5.64 mmol) 의 THF (10 mL) 교반 용액에 THF (10 mL) 중의 LiAlH4 (THF 중 2.0 M, 4.23 mL, 8.46 mmol) 를 -78 ℃ 에서 15 min 간 적하한 후, 0 ℃ 로 하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 min 간 및 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 M HCl (20 mL) 로 급냉시키고, 20 min 간 교반한 후, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A111-5 (0.59 g, 45%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 6: 2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)벤즈알데히드 (A111-6)
참고예 A56, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (10 mL) 중에서 화합물 A111-5 (0.59 g, 2.46 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (2.1 g, 4.92 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A111-6 (0.38 g, 65%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7: 2-(2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (A111-7)
화합물 A111-6 (0.38 g, 1.6 mmol) 의 DCM (15 mL) 교반 용액에 TMSCN (0.31 mL, 2.5 mmol) 및 NMO (60 mg, 0.5 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 30 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A111-7 (0.53 g, 97%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 8: 2-(2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)에탄아민 (A111-8)
화합물 A111-7 (0.53 g, 1.6 mmol) 의 THF (10 mL) 교반 용액에 BH3THF (8.2 mL, 8.1 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A111-8 (0.5 g, 미정제) 을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 9: 1-(2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)-2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)에탄올 (A111)
참고예 A56, 단계 8 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH (5 mL) 중에서 화합물 A111-8 (0.5 g, 1.52 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (0.16 mL, 1.52 mmol) 및 NaBH4 (0.11 g, 3.0 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A111 (0.21 g, 36%) 을 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.44 (s, 2H), 6.89-6.42 (m, 4H), 5.56-5.25 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 12.8, 9.6 Hz, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H).
[참고예 A112]
Figure pct00036
단계 1: 4-(히드록시메틸)-1-메틸시클로헥산올 (A112-1)
4-(히드록시메틸)시클로헥사논 (1.0 g, 7.8 mmol) 의 THF (20 mL) 교반 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3.0 M, 7.8 mL, 23.4 mmol) 를 0 ℃ 에서 5 min 간 적하하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 80% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A112-1 (300 mg, 27%) 을 백색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 4-히드록시-4-메틸시클로헥산카르브알데히드 (A112-2)
참고예 A56, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (5.0 mL) 중에서 화합물 A112-1 (50 mg, 0.348 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (206 mg, 0.48 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A112-2 (49 mg, 미정제) 를 황색 포움으로서 수득하였다.
단계 3: 4-(((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)아미노)메틸)-1-메틸시클로헥산올 (A112)
화합물 A112-2 (49 mg, 0.34 mmol) 의 DCM (15 mL) 교반 용액에 화합물 A1-3 (109 mg, 0.34 mmol), 이어서 NaBH(OAc)3 (108 mg, 0.51 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (10 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 5% MeOH/DCM) 로 정제하여 화합물 A112 (58 mg, 2 단계에 걸쳐 37%) 를 황색 검으로서 산출하였다.
[참고예 A118]
Figure pct00037
N-(2-브로모벤질)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A118)
참고예 A1, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH (40 mL) 중에서 화합물 A1-3 (1.0 g, 3.16 mmol), 2-브로모벤즈알데히드 (576 mg, 3.11 mmol) 및 NaBH4 (172 mg, 4.67 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A118 (1.2 g, 79%) 을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.41 (s, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 5.55 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 12.1, 8.4 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 0.5H), 2.86 (dd, J = 12.1, 5.1 Hz, 0.5H), 0.89-0.86 (m, 9H), 0.58-0.51 (m, 6H).
[참고예 A119]
Figure pct00038
단계 1: 1,3-디브로모-2,2-디메틸프로판 (A119-1)
트리페닐포스핀 (26.2 g, 0.1 mol) 의 CH3CN (50 mL) 교반 용액에 브롬 (5.13 mL, 0.10 mol) 의 CH3CN (30 mL) 용액을 0 ℃ 에서 적하하였다. 2,2-디메틸프로판-1,3-디올 (5.1 g, 0.05 mol) 을 반응물에 소량씩 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 MTBE (150 mL) 에 현탁시키고, 수득된 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 CH3CN 에 용해시킨 후, 헥산 (3 x 100 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 헥산 추출물을 감압하에서 농축시켜 화합물 A119-1 (6.5 g, 59%) 을 갈색 오일로서 산출하였다.
단계 2: 디펜틸 3,3-디메틸시클로부탄-1,1-디카르복실레이트 (A119-2)
나트륨 (0.98 g, 43.0 mmol) 을 펜탄올 (25 mL) 에 소량씩 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 로 가열하고, 이어서 디에틸 말로네이트 (3.50 g, 26.0 mmol) 를 5 min 에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃ 로 가열하고, 화합물 A119-1 (5.0 g, 21 mmol) 을 10 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 4 h 동안 가열하였다. 용매를 100 ℃ 에서 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 감압하에서 농축시켜 화합물 A119-2 (6 g, 미정제) 를 갈색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 3,3-디메틸시클로부탄-1,1-디카르복실산 (A119-3)
화합물 A119-2 (6 g, 미정제) 의 EtOH/물 (60 mL, 2:1) 용액에 KOH 용액 (40% 수용액, 10 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 잔류물을 물 (100 mL) 에 현탁시키고, MTBE 로 세정하였다. 수성층을 pH 1 로 산성화시키고, EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A119-3 (2.5 g, 미정제) 을 갈색 반-고체 검으로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 3,3-디메틸시클로부탄카르복실산 (A119-4)
화합물 A119-3 (2.5 g, 미정제) 을 200 ℃ 에서 2 h 동안 적절히 가열하여 화합물 A119-4 (900 mg, 미정제) 를 담갈색 검으로서 산출하였다.
단계 5: (3,3-디메틸시클로부틸)메탄올 (A119-5)
LiAlH4 (534 mg, 14.0 mmol) 의 THF (20 mL) 교반 현탁액에 화합물 A119-4 (900 mg, 7.0 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL) 및 20% 수성 NaOH (3 mL) 로 급냉시키고, 실온에서 10 min 간 교반하였다. 고체를 셀라이트 패드로 여과하고, 유기층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정한 후, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A119-5 (160 mg, 20%) 를 연황색 오일로서 산출하였다.
단계 6: 3,3-디메틸시클로부탄카르브알데히드 (A119-6)
화합물 A119-5 (160 mg, 1.4 mmol) 의 DCM (10 mL) 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.20 g, 2.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 으로 희석시키고, 수성 Na2S2O8 (5 mL) 및 NaHCO3 용액 (5 mL) 으로 급냉시켰다. 유기층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 A119-6 (150 mg, quant.) 을 황색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-((3,3-디메틸시클로부틸)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A119)
화합물 A119-6 (150 mg, 1.33 mmol) 및 화합물 A1-3 (300 mg, 0.97 mmol) 의 MeOH (10 mL) 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. NaBH4 (75 mg, 1.99 mmol) 를 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A119 (190 mg, 36%) 를 황색 검으로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.42 (s, 2H), 5.46-5.52 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.53-2.69 (m, 2H), 1.42-1.62 (m, 5H), 1.23-1.38 (m, 6H), 0.84-0.92 (m, 9H), 0.49-0.58 (m, 6H).
[참고예 A122]
Figure pct00039
단계 1: 에틸 4-메틸렌시클로헥산카르복실레이트 (A122-1)
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M, 15 mL, 15 mmol) 를 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.36 g, 15 mmol) 의 THF (50 mL) 교반 용액에 0 ℃ 에서 적하하고, 동일 온도에서 40 min 간 교반하였다. 에틸 4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (2.04 g, 12 mmol) 의 THF (20 mL) 용액을 0 ℃ 에서 서서히 첨가하고, 0 ℃ 내지 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl aq. 로 급냉시키고, 헥산으로 추출하였다. 수집된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 용매 (100 mL, 헥산/Et2O = 5/1) 를 잔류물에 첨가하고, 30 min 간 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 5% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A122-1 (1.478 g, 73%) 을 무색 오일로서 산출하였다.
단계 2: 에틸 1-(브로모메틸)-4-메틸렌시클로헥산카르복실레이트 (A122-2)
n-BuLi (헥산중 2.6 M, 2.5 mL, 6.6 mmoL) 을 디이소프로필아민 (0.93 mL, 6.6 mmol) 의 THF (20 mL) 용액에 -78 ℃ 에서 적하하고, 동일 온도에서 30 min 간 교반하였다. 헥사메틸포스포르아미드 (4 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 동일 온도에서 20 min 간 교반하였다. 화합물 A122-1 (1.01 g, 6 mmol) 의 THF (5 mL) 용액을 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 디브로모메탄 (2.1 mL, 30 mmol) 의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1.5 h 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 헥산 (80 mL) 및 AcOEt (20 mL) 로 희석시켰다. 수집된 유기층을 물, 포화 NH4Cl aq., 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A122-2 (1.39 g, 89%) 를 담황색 오일로서 산출하였다.
단계 3: 에틸 4-메틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트 (A122-3)
화합물 A122-2 (783 mg, 3 mmol) 의 톨루엔 (65 mL) 교반 용액에 톨루엔 (20 mL) 중의 트리부틸주석 하이드라이드 (0.888 mL, 3.3 mmol) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (25 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. DCM (20 mL) 및 KF (1.0 g) 의 물 (0.31 mL) 용액을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 Na2SO4 로 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A122-3 (501 mg, 92%) 을 무색 오일로서 산출하였다.
단계 4: 4-메틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 (A122-4)
화합물 A122-3 (500 mg, 2.74 mmol) 의 MeOH/물 (8 mL, 3:1) 교반 용액에 LiOH aq. (4 M, 2 mL, 8 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반하고, 50 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL) 및 헥산 (10 mL) 으로 희석시켰다. 수성층을 6 M 수성 HCl 에 의해 pH 1 로 산성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 A122-4 (313 mg, 74%) 를 담황색 고체로서 산출하였다.
단계 5: N-메톡시-N,4-디메틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복스아미드 (A122-5)
화합물 A122-4 (302 mg, 1.96 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (460 mg, 3 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (466 mg, 3 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (293 mg, 3 mmol) 의 DMF (10 mL) 혼합물에 DIPEA (1.03 mL, 6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 수집된 유기층을 포화 NH4Cl aq., 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A122-5 (271.4 mg, 70%) 를 무색 오일로서 산출하였다.
단계 6: 4-메틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르브알데히드 (A122-6)
화합물 A122-5 (271 mg, 1.37 mmol) 의 Et2O (5 mL) 용액에 LiAlH4 (52 mg, 1.37 mmol) 의 Et2O (2 mL) 현탁액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 동일 온도에서 45 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 KHSO4 aq. (5 mL) 로 급냉시키고, 실온에서 30 min 간 교반한 후, Et2O 로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 A122-6 (163 mg, 86%) 을 무색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-((4-메틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A122)
참고예 A31, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH (4 mL) 및 DCM (3mL) 중에서 화합물 A1-3 (160 mg, 0.50 mmol), 화합물 A122-6 (82 mg, 0.59 mmol), NaBH4 (120 mg) 및 MgSO4 (200 mg) 의 반응으로부터 화합물 A122 (177 mg, 80%) 를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.42 (s, 2H), 5.50 (dd, J = 8.7, J = 4.6 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 12.6, J = 8.7 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.6, J = 4.6 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.54-1.32 (m, 8H), 1.10-1.08 (m, 5H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.58-0.49 (m, 6H).
[참고예 A124]
Figure pct00040
단계 1: 에틸 시클로펜탄카르복실레이트 (A124-1)
시클로펜탄카르복실레이트 (1.14 g, 10 mmol) 의 EtOH (5mL) 용액에 H2SO4 (0.1 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 로 가온시키고, 동일 온도에서 3.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 aq. (40 mL) 에 부었다. 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 A124-1 (1.01 g, 71%) 을 담황색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 에틸 1-플루오로시클로펜탄카르복실레이트 (A124-2)
n-BuLi (헥산중 2.6 M, 4.0 mL, 10.5 mmoL) 을 디이소프로필아민 (1.55 mL, 11 mmol) 의 THF (40 mL) 용액에 -78 ℃ 에서 적하하고, 동일 온도에서 30 min 간 교반하였다. 화합물 A124-1 (1.00 g, 7 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 50 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 1 h 동안 가온시켰다. N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드 (3.47 g, 10 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 동안 가온시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl aq. 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 수집된 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A124-2 (911 m g, 81%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 1-플루오로시클로펜탄카르복실산 (A124-3)
화합물 A124-2 (910 mg, 5.68 mmol) 의 EtOH/THF/물 (7 mL, 4:2:1) 교반 용액에 LiOH aq. (4 M, 3 mL, 12 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 2 M 수성 HCl 에 의해 pH 1 로 산성화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 A124-3 (709 mg, 95%) 을 갈색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 1-플루오로-N-메톡시-N-메틸시클로펜탄카르복스아미드 (A124-4)
화합물 A124-3 (709 mg, 5.37 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (986 mg, 6.44 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (1.0 g, 6.44 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (628 mg, 6.44 mmol) 의 DMF (10 mL) 혼합물에 트리에틸아민 (1.12 mL, 8.05 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 HCl (30 mL) 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 수집된 유기층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A124-4 (543 mg, 58%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 1-플루오로시클로펜탄카르브알데히드 (A124-5)
화합물 A124-4 (140 mg, 0.8 mmol) 의 Et2O (20 mL) 용액에 LiAlH4 (33 mg, 0.88 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 동일 온도에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 KHSO4 aq. (5 mL) 로 급냉시키고, Et2O 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 A124-5 를 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-((1-플루오로시클로펜틸)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A124)
참고예 A31, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (2 mL) 중에서 화합물 A1-3 (233 mg, 0.73 mmol), 화합물 A124-5 (93 mg, 0.8 mmol), NaBH(OAc)3 (231 mg, 1.09 mmol), MgSO4 (93 mg) 및 AcOH (0.042 mL, 0.73 mmol) 의 반응으로부터 화합물 A124 (207 mg, 68%) 를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43 (s, 2H), 5.49 (dd, J = 8.5, J = 4.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.6, J = 8.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 12.6, J = 4.5 Hz, 1H), 1.93-1.60 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 0.60-0.49 (m, 6H).
[참고예 A141]
Figure pct00041
단계 1: 3-메틸렌시클로부탄카르복실산 (A141-1)
KOH (10 g, 178 mmol) 의 물 (15 mL) 및 EtOH (15 mL) 교반 용액에 3-메틸렌시클로부탄카르보니트릴 (3.92 g, 42 mmol) 을 실온에서 10 min 간 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃ 로 가온시키고, 동일 온도에서 3.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 0 ℃ 에서 물 (10 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 6 M 수성 HCl 에 의해 pH 1 로 산성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 A141-1 (4.65 g, 98%) 을 무색 오일로서 산출하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 메틸 3-메틸렌시클로부탄카르복실레이트 (A141-2)
트리메틸실릴디아조메탄 (헥산중 2.0 M, 25 mL, 50 mmol) 을 화합물 A141-1 (4.64 g, 41.4 mmol) 의 DCM (25 mL) 및 MeOH (5 mL) 교반 용액에 0 ℃ 에서 5 min 간 적하하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOH (0.45 mL) 로 급냉시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 20% DCM/헥산) 로 정제하여 화합물 A141-2 (3.8 g, 73%) 를 무색 오일로서 산출하였다.
단계 3: 메틸 스피로[2.3]헥산-5-카르복실레이트 (A141-3)
디에틸아연 (헥산중 1.0 M, 46 mL, 46 mmol) 의 DCM (200 mL) 용액에 TFA (3.54 mL, 46 mmol) 의 DCM (50 mL) 용액을 0 ℃ 에서 30 min 간 적하하였다. 디요오도메탄 (3.7 mL, 46 mmol) 의 DCM (50 mL) 용액을 0 ℃ 에서 45 min 간 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 화합물 A141-2 (2.52 g, 20 mmol) 의 DCM (30 mL) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 하룻밤 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl aq. (200 mL) 로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 수집된 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A141-3 (1.77 g, 63%) 을 무색 오일로서 산출하였다.
단계 4: 스피로[2.3]헥산-5-카르복실산 (A141-4)
LiOH (물중 4 M, 10 mL, 40 mmol) 의 물 (10 mL) 및 MeOH (20 mL) 교반 용액에 화합물 A141-3 (1.76 g, 12.6 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 약 20 mL 의 용액으로 농축시켰다. 용액을 6 M 수성 HCl 에 의해 pH 1 로 산성화시키고, DCM 으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 A141-4 (1.51 g, 95%) 를 무색 오일로서 산출하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: N-메톡시-N-메틸스피로[2.3]헥산-5-카르복스아미드 (A141-5)
화합물 A141-4 (1.51 mg, 12.0 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (2.30 g, 15 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (2.33 g, 15 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (1.46 g, 15 mmol) 의 DMF (20 mL) 혼합물에 DIPEA (3.43 mL, 20 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 헥산 및 EtOAc 로 추출하였다. 수집된 유기층을 1 M HCl aq. (100 mL), 물, 포화 Na2CO3 aq. (2 x 100 mL), 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 75% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 A141-5 (1.72 g, 84%) 를 무색 오일로서 산출하였다.
단계 6: 스피로[2.3]헥산-5-카르브알데히드 (A141-6)
화합물 A141-5 (677 mg, 4 mmol) 의 Et2O (15 mL) 용액에 LiAlH4 (152 mg, 4 mmol) 의 Et2O (5 mL) 현탁액을 0 ℃ 에서 5 min 에 걸쳐 첨가하고, 동일 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 KHSO4 aq. (10 mL) 로 급냉시키고, Et2O 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 화합물 A141-6 (351 mg, 80%) 을 무색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: 2-(2,4,6-트리클로로페닐)-N-(스피로[2.3]헥산-5-일메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A141)
참고예 A31, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH (1.4 mL) 및 THF (3.5 mL) 중에서 2-(2,4,6-트리클로로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (248 mg, 0.7 mmol), 화합물 A141-6 (100 mg, 0.91 mmol), NaBH4 (212 mg) 및 MgSO4 (100mg) 의 반응으로부터 화합물 A141 (123 mg, 39%) 을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.29 (s, 2H), 5.53 (dd, J = 9.0, J = 4.6 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.2, J = 8.8 Hz, 1H), 2.85-2.71 (m, 3H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.8 Hz, 9H), 0.57-0.50 (m, 6H), 0.43-0.33 (m, 4H).
[참고예 A194]
1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)아미노)에탄올
Figure pct00042
단계 1: 2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴
200 ml RBF 에 2,6-디클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (2.29 g, 11.87 mmol), DCM (23 ml), TMSCN (1.9 ml, 14.24 mmol) 및 요오드화 아연 (0.379 g, 1.187 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물 (2 x 20 ml) 및 염수로 세정하였다. 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 0% 내지 30% EtOAc/헵탄) 로 정제하여 2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (1.435 g, 4.91 mmol, 41.4 % 수율) 을 무색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.42 (m, 1 H); 7.12-7.24 (m, 1 H); 6.17-6.30 (m, 1 H); 0.12-0.33 (m, 9 H).
단계 2: 2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세트알데히드
100 mL 3-목 RBF 에 2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (0.50 g, 1.711 mmol) 및 DCM (9 ml) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, -64 ℃ 로 냉각시켰다. 질소 분위기하에서, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 헥산중 1.0 M 용액 (2.6 ml, 2.6 mmol) 을 적하하였다. 혼합물을 -64 ℃ 에서 교반하였다. 2 h 후, 반응물을 급냉시켰다. 온도 < -65 ℃ 를 유지하면서, MeOH (1.4 ml, 34.2 mmol), 이어서 포화 로쉘 (Rochelle) 염 용액 (5 mL) 을 반응 혼합물에 신중하게 적하하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30 min 간 교반하였다. 물 및 DCM 을 첨가하고, 수성층을 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 농축시켜 2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세트알데히드를 무색 오일 (0.517 g, 미정제) 로서 산출하였다.
단계 3: 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)아미노)에탄올
미정제 2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세트알데히드 (0.258 g, 0.874 mmol) 의 MeCN (9 ml) 용액에 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄아민 (0.122 g, 0.874 mmol), 이어서 AcOH (0.050 ml, 0.874 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 그 후, NaBH(OAc)3 (0.370 g, 1.748 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 23 h 동안 교반하였다. 그 후, 이것을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 30 min 간 교반하였다. 이것을 DCM (2 x 5 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 산출하였다. 황색 오일을 2 mL 의 THF 에 용해시켰다. 그 후, TBAF, THF 중 1.0 M 용액 (0.874 ml, 0.874 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 min 간 교반하였다. 이것을 포화 수성 NaHCO3 로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 : 0% 내지 50% EtOAc/헵탄) 로 정제하여 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)아미노)에탄올 (116 mg, 0.335 mmol, 38.3% 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.31 (m, 1H), 7.06 (dd, J=8.9, 8.0 Hz, 1H), 5.45 (dd, J=9.7, 4.5 Hz, 1H), 3.45 (br. s., 1H), 3.28 (dd, J=12.6, 9.8 Hz, 1H), 2.89-2.92 (m, 3H), 0.99 - 1.04 (m, 2H), 0.69-0.76 (m, 2H); LCMS: 346.0 [M+H]+.
[참고예 A224]
2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-N-((1-메틸시클로프로필)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민
Figure pct00043
1-메틸시클로프로판카르브알데히드 (31.6 mg, 0.375 mmol) 및 2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (127 mg, 0.375 mmol) 의 MeOH (1.9 ml) 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. NaBH4 (14.20 mg, 0.375 mmol) 를 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 min 간 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 5% MeOH/DCM 으로 용리시키는 분취용 TLC 로 정제하여 2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-N-((1-메틸시클로프로필)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (111 mg, 0.273 mmol, 72.8% 수율) 을 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 7.06-7.10 (m, 2H), 5.56 (br. s., 1H), 3.33 (t, J=10.51 Hz, 1H), 2.81 (d, J=9.17 Hz, 1H), 2.60-2.67 (m, 1H), 2.44 (d, J=11.86 Hz, 1H), 1.46-1.59 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.85-0.96 (m, 9H), 0.50-0.63 (m, 6H), 0.36 (br. s., 2H), 0.30 (br. s., 2H); LCMS (ESI) m/z 406.0 (M+H)+.
[참고예 A258]
2-(2,6-디클로로페닐)-N-((1-메틸시클로프로필)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민
Figure pct00044
1-메틸시클로프로판카르브알데히드 (32.8 mg, 0.390 mmol) 의 DCM (2.0 ml) 혼합물에 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (125 mg, 0.390 mmol), 이어서 NaBH(OAc)3 (124 mg, 0.585 mmol) 를 첨가하였다. 45 min 후, 이것을 sat. aq. NaHCO3 로 급냉시켰다. 층을 분리하였다. 수성층을 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시킨 후, 5% MeOH/DCM 으로 용리시키는 분취용 TLC 로 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-N-((1-메틸시클로프로필)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (95 mg, 0.245 mmol, 62.7% 수율) 을 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.30 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 5.65 (br. s., 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.69 (br. s., 1H), 2.48 (d, J=11.86 Hz, 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.15 (s, 3H), 0.87-0.92 (m, 9H), 0.51-0.63 (m, 6H), 0.28-0.44 (m, 4H); LCMS (ESI) m/z 388.3 (M+H)+.
[참고예 A259]
Figure pct00045
단계 1: 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴
100 ml RBF 에 2,6-디클로로벤즈알데히드 (5.08 g, 29.0 mmol) 및 TMSCN (4.64 ml, 34.8 mmol) 의 DCM (60 ml) 용액을 충전하였다. 요오드화 아연 (0.926 g, 2.90 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (200 mL) 으로 희석시켰다. 유기층을 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL) 로 세정하고, 유기층을 셀라이트를 통해 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄중 0-40% EtOAc 를 사용하여 100 g Biotage SNAP cartridge 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (3.01 g, 38%) 을 산출하였다.
단계 2: 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세트알데히드
2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세토니트릴 (1.372 g, 5.00 mmol) 의 DCM (23.16 ml) 용액에, 헥산중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.0 M 용액 (7.50 ml, 7.50 mmol) 을 -78 ℃ 에서 20 min 에 걸쳐 적하하였다. 반응물을 먼저 MeOH (1 ml, 24.97 mmol) 로, 이어서 로쉘 염 1.5 M (5.00 ml, 7.50 mmol) 로 신중하게 급냉시켰다. 플라스크를 중탕기로부터 회수하고, 주위 온도로 한 후, EtOAc (20 ml) 로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세트알데히드 (1.34 g, 97%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-(2,6-디클로로페닐)-N-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-2-((트리메틸실릴)옥시)에탄아민
미정제 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)아세트알데히드 (0.35 g, 1.263 mmol) 의 DCM (6.31 ml) 용액에 (1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메탄아민 (0.176 g, 1.263 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.374 ml, 2.53 mmol) 를 첨가하고, 주위 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 반응물을 sat. NH4Cl 수용액으로 급냉시키고, DCM (50 mL) 으로 희석시켰다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 2-(2,6-디클로로페닐)-N-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-2-((트리메틸실릴)옥시)에탄아민 (0.378 g, 70%) 을 연황색 오일로서 수득하였다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
[참고예 A260]
2-(2,6-디클로로페닐)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민
Figure pct00046
1-메틸시클로부탄카르브알데히드 (38.3 mg, 0.390 mmol) 의 DCM (2.0 ml) 혼합물에 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (125 mg, 0.390 mmol), 이어서 NaBH(OAc)3 (124 mg, 0.585 mmol) 를 첨가하였다. 45 min 후, 이것을 sat. aq. NaHCO3 로 급냉시켰다. 층을 분리하였다. 수성층을 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시킨 후, 5% MeOH/DCM 으로 용리시키는 분취용 TLC 로 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-N-((1-메틸시클로부틸)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (89 mg, 0.221 mmol, 56.7% 수율) 을 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.22 (m, 2H), 6.98-7.10 (m, 1H), 5.57 (br. s., 1H), 3.30 (t, J=10.70 Hz, 1H), 2.74 (br. s., 1H), 2.60 (br. s., 1H), 2.51 (d, J=10.03 Hz, 1H), 1.68-1.89 (m, 4H), 1.60 (br. s., 2H), 1.47 (br. s., 1H), 1.03-1.14 (m, 3H), 0.76-0.84 (m, 9H), 0.41-0.54 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z 402.4 (M+H)+.
[참고예 A262]
2-(2,6-디클로로페닐)-N-((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민
Figure pct00047
스피로[2.3]헥산-5-카르브알데히드 (300 mg, 2.72 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (546 μl, 3.13 mmol) 을 MeCN (5 mL) 중에서 배합하고, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (517 μl, 2.86 mmol) 를 적하하였다. 용액을 30 min 간 교반하고, MeCN (5 mL) 중 selectfluor (1061 mg, 3.00 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 교반하고, 추가로 30 min 간 초음파 처리하였다. 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (785 mg, 2.451 mmol) 및 AcOH (187 μl, 3.27 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 30 min 간 교반하고, NaBH(OAc)3 (1154 mg, 5.45 mmol) 를 첨가한 후, 용액을 추가로 2 h 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 로 급냉시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 헵탄중 0-100% EtOAc 를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40 g 컬럼) 로 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-N-((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (300 mg, 0.694 mmol, 25.5% 수율) 을 산출하였다. MS m/z = 432 [M+H]+.
[참고예 A267]
2-(2,6-디클로로페닐)-N-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민
Figure pct00048
2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (248 mg, 0.774 mmol) 의 DCM (2581 μl) 용액에 스피로[2.5]옥탄-6-카르브알데히드 (107 mg, 0.774 mmol), AcOH (35.5 μl, 0.619 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (246 mg, 1.161 mmol) 를 첨가하였다. 슬러리 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 0.5 M NaOH 로 급냉시키고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 기체의 발생을 관찰하였다. 층을 분리하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산중 0% 내지 100% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,6-디클로로페닐)-N-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민을 산출하였다.
[참고예 A275]
N-(2-(3-클로로퀴놀린-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민
Figure pct00049
단계 1: 3-클로로퀴놀린-4(1H)-온 (A275-1)
4-히드록시퀴놀린 (5.33 g, 36.7 mmol) 의 AcOH (184 mL) 혼합물을 N-클로로숙신이미드 (6.37 g, 47.7 mmol) 로 처리하고, 황색의 균질 혼합물을 교반한 후, 60 ℃ 에서 가열하였다. 3 h 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. pH 가 ~8.5 가 될 때까지 포화 NaHCO3 수용액 (300 mL) 을 첨가하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (300 mL) 로 세정한 후, 고진공하에서 건조시켜 3-클로로퀴놀린-4(1H)-온 (A275-1) 을 황색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (1H, br. s.), 8.40 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.15 (1H, dd, J=8.2, 1.4 Hz), 7.65-7.73 (1H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.39 (1H, ddd, J=8.1, 6.9, 1.2 Hz); LCMS (ESI) m/z 180.1 (M+H)+.
단계 2: 4-브로모-3-클로로퀴놀린 (A275-2)
3-클로로퀴놀린-4(1H)-온 (A275-1) (5.15 g, 28.7 mmol) 의 DMF (43.4 mL) 냉각 현탁액에 0 ℃ 에서 삼브롬화인 (2.77 mL, 29.5 mmol) 을 3 min 에 걸쳐 적하한 후, 혼합물은 오렌지색의 균질 혼합물이 되었다. 4 min 후, 황색 침전물이 형성되었으며, 황색의 균질 혼합물을 0 ℃ 에서 15 min 간 추가로 교반하였다. 15 min 후, 냉각 중탕기를 제거하고, 황색의 균질 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15 h 후, 혼합물을 빙수 (300 mL) 에 붓고, 0 ℃ 에서 20 min 간 교반하였다. 그 후, pH 가 >9 (pH 종이) 가 될 때까지 2 M NaOH 용액 (50 mL) 을 첨가하여 혼합물을 중성화시켰다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 물 (400 mL) 로 세정한 후, 고진공하에서 건조시켜 4-브로모-3-클로로퀴놀린 (A275-2) 을 회백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz), 8.12 (1H, dd, J=8.3, 0.9 Hz), 7.81-7.93 (2H, m); LCMS (ESI) m/z 242.0 [M+H (79Br)]+ 및 243.9 [M+H (81Br)]+.
단계 3: 3-클로로퀴놀린-4-카르브알데히드 (A275-3)
플라스크에 4-브로모-3-클로로퀴놀린 (A275-2) (1.00 g, 4.12 mmol) 및 THF (16.5 mL) 를 질소하에서 충전하고, 용액을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 냉각 혼합물에 n-부틸리튬 (헥산중 2.5 M 용액, 1.65 mL, 4.12 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물에 DMF (1.60 mL, 20.6 mmol) 를 적하하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 4 h 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 로 급냉시켰다. 혼합물을 물 (50 mL) 과 EtOAc (50 mL) 사이에서 분할하였다. 수성층을 EtOAc (1 x 50 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 갈색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헥산중 0% 내지 20% EtOAc 의 구배로 용리시키는, REDISEPTM 사전-패킹 실리카 겔 컬럼 (80 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제한 후, 고진공하에서 건조시켜 3-클로로퀴놀린-4-카르브알데히드 (A275-3) 를 갈색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.68-8.73 (1H, m), 8.15 (1H, dd, J=8.5, 0.9 Hz), 7.79-7.92 (2H, m); LCMS (ESI) m/z 192.1 (M+H)+.
단계 4: 1-(3-클로로퀴놀린-4-일)-2-니트로에탄올 (A275-4)
3-클로로퀴놀린-4-카르브알데히드 (A275-3) (0.362 g, 1.89 mmol) 의 THF (1.9 mL) 갈색 투명 용액에 탄산칼륨 (0.078 g, 0.566 mmol) 및 니트로메탄 (1.420 mL, 26.4 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 갈색의 균질 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4 h 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaCl (1 x 50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시킨 후, 고진공하에서 건조시켜 1-(3-클로로퀴놀린-4-일)-2-니트로에탄올 (A275-4) 을 갈색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88-8.93 (1H, m), 8.73 (1H, dd, J=8.6, 0.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J=8.4, 1.0 Hz), 7.82 (1H, ddd, J=8.4, 6.9, 1.5 Hz), 7.72 (1H, ddd, J=8.5, 6.9, 1.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J=4.5, 1.0 Hz), 6.26 (1H, ddd, J=10.0, 4.6, 3.6 Hz), 5.03-5.12 (1H, m), 4.94-5.01 (1H, m); LC-MS (ESI) m/z 253.1 (M+H)+.
단계 5: 3-클로로-4-(2-니트로-1-((트리에틸실릴)옥시)에틸)퀴놀린 (A275-5)
1-(3-클로로퀴놀린-4-일)-2-니트로에탄올 (A275-4) (0.423 g, 1.68 mmol) 의 DMF (4.19 mL) 갈색 투명 용액에 이미다졸 (0.342 g, 5.03 mmol) 및 트리에틸실릴 클로라이드 (0.341 mL, 2.01 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 h 후, 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 1 M LiCl (1 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 황색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헥산중 0% 내지 10% EtOAc 의 구배로 용리시키는, REDISEPTM 사전-패킹 실리카 겔 컬럼 (40 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제한 후, 고진공하에서 건조시켜 3-클로로-4-(2-니트로-1-((트리에틸실릴)옥시)에틸)퀴놀린 (A275-5) 을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J=8.4, 0.8 Hz), 7.84 (1H, td, J=7.6, 1.4 Hz), 7.71-7.79 (1H, m), 6.38 (1H, dd, J=9.8, 2.5 Hz), 5.14-5.23 (1H, m), 5.03-5.11 (1H, m), 0.65-0.74 (9H, m), 0.32-0.51 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 367.1 (M+H)+.
단계 6: 2-(3-클로로퀴놀린-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A275-6)
3-클로로-4-(2-니트로-1-((트리에틸실릴)옥시)에틸)퀴놀린 (0.511 g, 1.39 mmol) 의 EtOH (7.96 mL) 및 물 (1.99 mL) 황색 투명 용액에 철 분말 (0.778 g, 13.9 mmol) 및 염화암모늄 (0.745 g, 13.9 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 암갈색 혼합물을 교반하고, 60 ℃ 에서 가열하였다. 4 h 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후, 패드를 MeOH (3 30 mL) 로 세정하였다. 합쳐진 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (50 mL) 사이에서 분할하였다. 혼합물 (pH ~4.0) 을 포화 수성 NaHCO3 (1 x 50 mL), 물 (1 x 50 mL) 및 염수 (1 x 50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 진공하에서 농축시키고, 고진공하에서 건조시켜 2-(3-클로로퀴놀린-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A275-6) 을 황색 시럽으로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (1H, s), 8.72 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.4, 1.0 Hz), 7.76 (1H, ddd, J=8.4, 6.9, 1.4 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=8.5, 7.0, 1.3 Hz), 5.52 (1H, dd, J=7.6, 5.5 Hz), 3.16 (1H, dd, J=13.0, 7.9 Hz), 2.88 (1H, dd, J=13.0, 5.4 Hz), 1.74 (1H, br. s.), 0.71-0.80 (1 H, m), 0.71-0.80 (9H, m), 0.37-0.57 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 337.1 (M+H)+.
단계 7: N-(2-(3-클로로퀴놀린-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (A275)
2-(3-클로로퀴놀린-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A275-6) (0.217 g, 0.644 mmol) 의 DCM (2.15 mL) 황색 투명 용액에 트리메틸아세트알데히드 (0.077 mL, 0.71 mmol), AcOH (0.045 mL, 0.77 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.205 g, 0.966 mmol) 를 첨가하였다. 황색의 균질 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 h 후, 혼합물을 물 (20 mL) 로 급냉시키고, 0.5 M NaOH (10 mL) 에 의해 pH ~9.0 으로 중성화시켰다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 50 mL) 으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 NaCl (1 x 50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 황색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헥산중 0% 내지 20% EtOAc 의 구배로 용리시키는, REDISEPTM 사전-패킹 실리카 겔 컬럼 (40 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제한 후, 고진공하에서 건조시켜 N-(2-(3-클로로퀴놀린-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (A275) 을 무색 시럽으로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (1H, s), 8.75 (1H, d, J=7.2 Hz), 8.04 (1H, dd, J=8.4, 1.0 Hz), 7.77 (1H, ddd, J=8.4, 6.9, 1.4 Hz), 7.61-7.68 (1H, m), 5.70 (1H, dd, J=7.7, 5.0 Hz), 3.26 (1H, dd, J=12.6, 8.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J=12.6, 5.0 Hz), 2.23-2.39 (2H, m), 1.72 (1H, br. s.), 0.81 (9H, s), 0.72-0.79 (9H, m), 0.36-0.56 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 407.1 (M+H)+.
[참고예 A281]
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-((5-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민
Figure pct00050
5-메틸테트라히드로푸란-2-메탄올의 DCM 투명 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.2 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (1 eq.) 의 DCM 용액, 이어서 AcOH (1.2 eq.) 및 NaBH(OAc)3 (1.5 eq.) 에 직접 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 h 후, 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3 로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 DCM 으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헵탄중 0% 내지 25% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-((5-메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (A281) 을 연황색 시럽으로서 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (2H, s), 5.34-5.46 (1H, m), 3.71-3.90 (2H, m), 3.10 (1H, dt, J=12.5, 8.1 Hz), 2.90 (1H, td, J=12.1, 6.0 Hz), 2.52-2.67 (2H, m), 1.71-2.07 (3H, m), 1.47-1.64 (1H, m), 1.19-1.38 (1H, m), 1.11 (3H, t, J=6.3 Hz), 0.77-0.89 (9H, m), 0.40-0.62 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 419.1 (M+H)+.
[참고예 A294]
N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-아민
Figure pct00051
단계 1: 3,3,3-트리플루오로-N-메톡시-N,2,2-트리메틸프로판아미드 (A294-1)
3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로피온산 (5.000 g, 32.0 mmol) 의 MeCN (22.88 ml) 투명 용액에 트리에틸아민 (9.82 ml, 70.5 mmol), 이어서 HATU (12.79 g, 33.6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15 min 후, 어두운 투명 혼합물에 N,O-디메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (3.44 g, 35.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 18 h 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 로 희석시키고, 1 N HCl (2 x 100 mL) 및 sat. NaCl (5 x 100 mL) 로 세정한 후, Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 오렌지색 고체로서 산출하였다. 오렌지색 고체를 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헵탄중 0% 내지 25% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3,3,3-트리플루오로-N-메톡시-N,2,2-트리메틸프로판아미드 (5.0503 g, 25.4 mmol, 79% 수율) 를 황색 액체로서 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.71 (3H, s), 3.22 (3H, s), 1.51 (6H, d, J=0.7 Hz); LCMS (ESI) m/z 200.1 (M+H)+.
단계 2: 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판알
질소 및 열전대를 위한 거위 목이 장착된 250-mL 의 3-목 둥근-바닥 플라스크에 리튬 알루미늄 하이드라이드, Et2O 중 1 M 용액 (25.3 ml, 25.3 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 냉각 혼합물에 3,3,3-트리플루오로-N-메톡시-N,2,2-트리메틸프로판아미드 (A294-1) (5.0325 g, 25.3 mmol) 의 Et2O (47.7 ml) 용액을 0 ℃ 에서 35 min 에 걸쳐 적하하였다. 적하 완료후, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 추가로 교반하였다. 2 h 후, 혼합물을 0 ℃ 에서 물 (0.96 mL), NaOH (15%, 0.96 mL) 및 물 (2.88 mL) 로 신중하게 급냉시키고, 혼합물을 40 min 간 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (50 mL) 로 희석시키고, Na2SO4 로 처리한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, Et2O (100 mL) 로 세정하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판알 (A294-2) (3.2304 g, 23.06 mmol, 91% 수율) 을 황색 액체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (1H, d, J=1.4 Hz), 1.31 (6H, s).
단계 3: N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-아민 (A294)
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (3.57 g, 11.11 mmol) 의 DCM (37.0 mL) 황색 투명 혼합물에 DCM 중의 3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판알 (11.11 mmol), 이어서 AcOH (0.770 ml, 13.33 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (3.53 g, 16.67 mmol) 를 첨가하였다. 황색의 균질 혼합물을 실온에서 교반하였다. 8 h 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 (100 mL) 로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 100 mL) 으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 오렌지색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헵탄중 0% 내지 20% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-아민 (A294) (3.4393 g, 7.72 mmol, 69.5% 수율) 을 무색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (2H, s), 5.48 (1H, dd, J=7.7, 4.4 Hz), 3.27 (1H, dd, J=12.3, 8.4 Hz), 2.58-2.83 (3H, m), 1.25-1.44 (1H, m), 1.10 (6H, s), 0.85-0.94 (9H, m), 0.47-0.64 (6H, m); LCMS (ESI) m/z 445.1 (M+H)+.
상기 기술한 참고예와 유사한 절차를 이용하여, 하기의 2차 아민을 제조하였다:
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
[참고예 B1]
Figure pct00071
단계 1: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에탄올 (B1-1)
3,5-디클로로피리딘 (4.0 g, 27.0 mmol) 의 THF (70 mL) 용액에 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠중 1.8 M, 22.0 mL, 39.6 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 h 동안 교반한 후, 에틸렌 옥사이드 (THF 중 1.2 M, 25 ml, 30.0 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 회) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B1-1 (3.1 g, 60%) 을 황색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 4-(2-아지도에틸)-3,5-디클로로피리딘 (B1-2)
화합물 B1-1 (3.1 g, 16.2 mmol) 의 THF (60 mL) 용액에 DIAD (6.3 mL, 32.0 mmol), 트리페닐포스핀 (8.52 g, 32.5 mmol) 및 DPPA (6.98 mL, 32.5 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 4.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수 (x 2) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B1-2 (2.4 g, 68%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에탄아민 (B1-3)
화합물 B1-2 (2.4 g, 11.1 mmol) 의 THF (25 mL) 용액에 트리페닐포스핀 (2.9 g, 22.1 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 물 (2.5 mL) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 HCl (10 mL) 을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc 로 희석시켰다. 수성층을 EtOAc x 3 로 세정한 후, 2 M 수성 NaOH 에 의해 pH 12 로 염기성화시켰다. 수성층을 EtOAc 로 추출하고, 염수 (x 2) 로 세정한 후, MgSO4 로 건조시켰다. 용액을 고진공하에서 건조시켜 화합물 B1-3 (1.9 g, 90%) 을 백색 고체로서 산출하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-(4-플루오로벤질)에탄아민 (B1)
화합물 B1-3 (2.9 g, 15.2 mmol) 의 MeOH (30 mL) 용액에 4-플루오로벤즈알데히드 (1.89 g, 15.2 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, NaBH4 (1.16 g, 30.4 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B1 (3.4 g, 75%) 을 담황색 고체로서 산출하였다.
[참고예 B2]
Figure pct00072
단계 1: 1,3-디클로로-5-플루오로-2-(2-니트로비닐)벤젠 (B2-1)
화합물 A31-1 (1.3 g, 5.1 mmol) 의 디옥산 (10 mL) 교반 용액에 6 M HCl (20 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 10% NaOH 용액으로 중성화시키고, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 B2-1 (0.22 g, 18%) 을 무색 오일로서 산출하였다.
단계 2: 2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)에탄아민 (B2-2)
LiBH4 (3.0 M, 4.2 mL, 12.5 mmol) 의 THF (5 mL) 교반 용액에 TMS-Cl (3.2 mL, 25.2 mmol) 을 실온에서 적하하고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. N2 기체를 반응 혼합물에 5 min 간 불어넣어, 형성된 잔류 트리메틸실란을 제거하였다. 화합물 B2-1 (0.22 g, 3.1 mmol) 의 THF (2 mL) 용액을 혼합물에 실온에서 적하한 후, 1 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, MeOH (10 mL) 로 신중하게 급냉시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 20% KOH (10 mL) 및 DCM (20 mL) 사이에서 분할하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 B2-2 (0.21 g, 99%) 를 무색 오일로서 산출하였다.
단계 3: 2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-N-(3,5-디플루오로벤질)에탄아민 (B2)
참고예 B1, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 화합물 MeOH (5 mL) 중에서 B2-2 (0.19 g, 0.91 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (0.1 mL, 0.91 mmol) 및 NaBH4 (70 mg, 1.8 mmol) 의 반응으로부터 화합물 B2 (0.21 g, 69%) 를 무색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.13-7.05 (m, 2H), 6.87-6.59 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.12-2.80 (m, 4H).
[참고예 B3]
Figure pct00073
단계 1: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)아세트알데히드 (B3-1)
화합물 B1-1 (1.0 g, 5.21 mmol) 을 DCM (26.0 ml) 에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (2.43 g, 5.73 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ml 의 5% Na2S2O3 로 급냉시키고, 유기층을 포화 NaHCO3 로 세정한 후, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 헵탄중 0-100 % EtOAc 를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40 g 컬럼) 로 정제하여 화합물 B3-1 (750 mg, 3.95 mmol, 76 % 수율) 을 산출하였다. LC/MS (ESI+) m/z = 189.9 (M+H)+.
단계 2: N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (B3)
화합물 B3-1 (0.65 g, 3.42 mmol) 을 불활성 분위기하에서 DCM (17 ml) 에 용해시킨 후, 2,2-디메틸프로판-1-아민 (0.605 ml, 5.13 mmol), 이어서 빙초산 (0.198 ml, 3.42 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 15 min 간 교반한 후, NaBH(OAc)3 (1.450 g, 6.84 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 15 ml 의 포화 NaHCO3 로 급냉시키고, 45 min 간 교반하였다. 유기층을 분리하고, 농축시켰다. 생성물을 헵탄중 0-100 % EtOAc 를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40 g 컬럼) 를 통해 정제하여 화합물 B3 (775 mg, 2.97 mmol, 87% 수율) 을 산출하였다. LC/MS (ESI+) m/z = 261.0 (M+H)+.
[참고예 B13]
Figure pct00074
단계 1: 1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((3,5-디플루오로벤질)아미노)에탄올 (B13-1)
2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (0.2 g, 0.44 mmol) 의 THF (5 mL) 교반 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M, 0.9 mL, 0.88 mmol) 를 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 2 h 동안 교반하면서 0 ℃ 에서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 급냉시키고, EtOAc (220 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시켜 화합물 B13-1 (0.2 g, 미정제) 을 갈색 검으로서 산출하였다.
단계 2: tert-부틸 (2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바메이트 (B13-2)
화합물 B13-1 (0.2 g, 0.6 mmol) 의 DCM/물 (4:1, 5 mL) 교반 용액에 0 ℃ 에서 DCM (2 mL) 중의 NaHCO3 (0.1 g, 1.2 mmol) 및 (Boc) 2O (0.19 g, 0.9 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 30 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 B13-2 (0.17 g, 65%) 를 무색 오일로서 산출하였다.
단계 3: tert-부틸 (2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-메톡시에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바메이트 (B13-3)
화합물 B13-2 (0.1 g, 0.2 mmol) 의 THF (5 mL) 교반 용액에 NaH (14 mg, 0.5 mmol) 를 첨가한 후, MeI (44 μL, 0.7 mmol) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (30 mL), 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 B13-3 (0.11 g, 99%) 을 무색 오일로서 산출하였다.
단계 4: tert-부틸 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시에탄아민 (B13)
화합물 B13-3 (0.28 g, 0.6 mmol) 의 디옥산 (5 mL) 교반 용액에 4 M HCl (디옥산중, 1.9 mL, 7.4 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 화합물 B13-3 (0.1 g, 48%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.45 (s, 2H), 6.90-6.63 (m, 3H), 5.14 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 12.6, 4.1 Hz, 1H).
[참고예 B15]
Figure pct00075
단계 1: 3,5-디클로로-4-요오도피리딘 (B15-1)
3,5-디클로로피리딘 (3.0 g, 20.4 mmol) 의 THF (15 mL) 교반 용액에 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠중 2.0 M 용액, 12.14 mL, 24.4 mmol) 를 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 요오드 (2.7 g, 21.4 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 상기 혼합물에 적하하였다. 적하 완료시, 혼합물을 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (4 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 B15-1 (3.2 g, 57%) 을 황색 검으로서 산출하였다.
단계 2: 에틸-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2,2-디플루오로아세테이트 (B15-2)
화합물 B15-1 (530 mg, 0.83 mmol), 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트 (0.12 ml, 1.38 mmol) 및 Cu (800 mg, 12.5 mmol) 의 DMSO (10 mL) 혼합물을 55 ℃ 로 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 으로 급냉시킨 후, EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 B15-2 (315 mg, 60%) 를 황갈색 검으로서 산출하였다.
단계 3: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2,2-디플루오로에탄올 (B15-3)
화합물 B15-2 (315 mg, 1.16 mmol) 의 EtOH (10 mL) 교반 용액에 고형 NaBH4 (16.2 mg, 1.74 mmol) 를 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (3 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 30 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 55% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 B15-3 (180 mg, 44%) 을 무색 검으로서 산출하였다.
단계 4: 4-(2-아지도-1,1-디플루오로에틸)-3,5-디클로로피리딘 (B15-4)
화합물 B15-3 (140 mg, 0.72 mmol) 의 THF (5 mL) 교반 용액에 DIAD (0.31 mL, 1.60 mmol), DPPA (0.34 mL, 1.60 mmol) 및 PPh3 (420 mg, 1.60 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 B15-4 (80 mg, 55%) 를 황색 검으로서 산출하였다.
단계 5: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2,2-디플루오로에탄아민 (B15-5)
화합물 B15-4 (80 mg, 0.31 mmol) 의 EtOAc (2 mL) 교반 용액에 (CH3)3P (0.47 mL, 0.47 mmol) 및 H2O (0.5 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 로 희석시키고, 물 (10 mL) 로 세정하였다. 유기층을 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 B15-5 (60 mg) 를 황색 검으로서 산출하였다. 미정제 잔류물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)-2,2-디플루오로에탄아민 (B15)
화합물 B15-5 (113 mg, 0.49 mmol), 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (70 mg, 0.49 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (316 mg, 1.49 mmol) 의 DCM 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 25 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 B15 (66 mg, 38%) 를 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.54-8.53 (m, 2H), 6.73-6.66 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.36-3.45 (t, J = 28.7 Hz, 2H); LCMS (APCI): 353 (M+H)+.
[참고예 B19]
Figure pct00076
단계 1: (E)-4-클로로-3-(2-니트로비닐)-1H-인돌 (B19-1)
4-클로로인돌-3-카르브알데히드 (314 mg, 1.75 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (404 mg, 5.25 mmol) 의 니트로메탄 (6 mL) 혼합물을 100 ℃ 에서 20 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, EtOAc (2 x 40 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헵탄) 로 정제하여 화합물 B19-1 (224 mg, 58%) 을 오렌지색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 2-(4-클로로-1H-인돌-3-일)에탄아민 (B19-2)
화합물 B19-1 (1.46 g, 6.56 mmol) 의 THF (25 mL) 용액을 리튬 알루미늄 하이드라이드 (995 mg, 26.2 mmol) 의 THF (50 mL) 교반 슬러리에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물 (1.3 mL), 이어서 15% NaOH aq. (1.3 mL), 이어서 다시 물 (3.25 mL) 을 적하하여 급냉시켰다. 14 h 동안 격렬하게 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 로 용해시킨 후, 2 N HCl aq. (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 수성층을 5 N NaOH aq. 를 첨가하여 염기성화시키고, EtOAc (2 x 40 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 화합물 B19-2 (1.02 g, 80%) 를 암적색 시럽으로서 산출하였다.
단계 3: (1R,3r,5S)-N-(2-(4-클로로-1H-인돌-3-일)에틸)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-아민 (B19)
참고예 A31, 단계4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (2 mL) 중에서 화합물 B19-2 (100 mg, 0.514 mmol), 화합물 C22-5 (128 mg, 1.03 mmol), NaBH(OAc)3 (326 mg, 1.54 mmol) 및 AcOH (0.108 mL, 2.05 mmol) 의 반응으로부터 화합물 B19 (22 mg, 14%) 를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.09 (1H, br s), 7.26-7.22 (1H, m), 7.07-7.05 (3H, m), 3.57-3.47 (1H, m), 3.13 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.17-2.10 (2H, m), 1.03-0.93 (10H, m).
[참고예 B50]
3,5-디클로로-4-(((2R)-4-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸)피리딘 (B50)
Figure pct00077
단계 1: (R)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온
반응에 딘-스타크를 장착한 후, 2,2-디메톡시프로판 (17.09 mL, 139 mmol) 을 (R)-(-)-5-(히드록시메틸)-2-피롤리디논 (5.353 g, 46.5 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.126 g, 0.662 mmol) 의 톨루엔 (100 mL) 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 h 동안 환류시키고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 (R)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (7.22 g, 100% 수율) 을 연황색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.18 (tt, J=8.8, 6.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J=8.1, 5.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J=16.4, 12.1, 8.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J=16.3, 9.1 Hz, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.73 (tt, J=12.1, 8.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). m/z (ESI, +ve) 156 (M+H).
단계 2: (7aR)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온
-78 ℃ 로 냉각시킨 (R)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (6.68 g, 43.0 mmol) 의 THF (100 mL) 용액에 리튬 디이소프로필아미드, THF/헵탄/에틸벤젠중 2.0 M 용액 (43.0 mL, 86 mmol) 을 첨가하고, -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 아세톤, 99.8%, extra dry, acroseal (6.32 mL, 86 mmol) 로 -78 ℃ 에서 처리한 후, 16 h 동안 실온으로 가온시켰다. 반응물을 sat. NH4Cl 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 200 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 (7aR)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (6.088 g, 28.5 mmol, 66.3% 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.50 (s, 1H), 4.07 - 4.18 (m, 1H), 3.98 (dd, J=8.0, 5.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.35 (m, 1H), 2.50 - 2.56 (m, 1H), 2.22 (ddd, J=13.4, 7.2, 2.0 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J=13.3, 10.4, 7.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.14 (s, 3H). m/z (ESI, +ve) 214 (M+H).
단계 3: (R)-3,3-디메틸-6-(프로판-2-일리덴)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온
(7aR)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로-[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (5.06 g, 23.73 mmol) 의 DCM (50 mL) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (2.75 mL, 35.6 mmol), 이어서 트리에틸아민 (16.50 mL, 119 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, 55 ℃ 에서 1 h 동안 가열하였다. 수득된 혼합물을 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (2.75 mL, 35.6 mmol) 로 처리하고, 추가로 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 로 급냉시킨 후, DCM (2 x 100 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 미정제 (R)-3,3-디메틸-6-(프로판-2-일리덴)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온을 갈색 오일로서 산출하였으며, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z (ESI, +ve) 196 (M+H).
단계 4: (R)-5-(히드록시메틸)-3-(프로판-2-일리덴)피롤리딘-2-온
(R)-3,3-디메틸-6-(프로판-2-일리덴)테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (4.63 g, 23.73 mmol) 의 MeOH (50 mL) 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.451 g, 2.373 mmol) 을 실온에서 첨가한 후, 60 ℃ 에서 45 min 간 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, DCM 중 0% 내지 10% MeOH 의 구배로 용리시키는, REDISEPTM 사전-패킹 실리카 겔 컬럼 (80 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제하여, (R)-5-(히드록시메틸)-3-(프로판-2-일리덴)피롤리딘-2-온 (2.223 g, 14.32 mmol, 60.4% 수율) 을 황색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (br. s., 1H), 3.74 (td, J=8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=11.1, 7.3 Hz, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 2.81 (dd, J=16.5, 8.7 Hz, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). m/z (ESI, +ve) 156 (M+H).
단계 5: (5R)-5-(히드록시메틸)-3-이소프로필피롤리딘-2-온
(R)-5-(히드록시메틸)-3-(프로판-2-일리덴)피롤리딘-2-온 (2.223 g, 14.32 mmol) 및 산화백금(iv) (0.325 g, 1.432 mmol) 의 EtOAc (40 mL)/MeOH (4 mL) 혼합물을 압력병 반응기내에서 H2 (28 psi 내지 2 psi) 하에 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 수득된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정한 후, 농축시켜 (5R)-5-(히드록시메틸)-3-이소프로필피롤리딘-2-온 (2.251 g, 14.32 mmol, 90% 수율) 을 연황색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.56-6.71 (m, 1H), 3.64-3.80 (m, 2H), 3.37-3.53 (m, 1H), 2.48 (td, J=9.9, 4.5 Hz, 2H), 2.14-2.27 (m, 1H), 1.97-2.13 (m, 1H), 1.50 (ddd, J=12.7, 10.7, 8.3 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H). m/z (ESI, +ve) 158 (M+H).
단계 6: ((2R)-4-이소프로필피롤리딘-2-일)메탄올
(5R)-5-(히드록시메틸)-3-이소프로필피롤리딘-2-온 (2.251 g, 14.32 mmol) 의 THF (25 mL) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드, THF 중 1.0 M 용액 (20.05 mL, 20.05 mmol) 을 실온에서 서서히 적하하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 75 ℃ 에서 2 h 동안 환류시켰다. 추가의 리튬 알루미늄 하이드라이드, THF 중 1.0 M 용액 (20.05 mL, 20.05 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 하룻밤 동안 환류시켰다. 18 h 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 반응물을 로쉘 염의 포화 수용액을 첨가하여 급냉시켰다. 반응 혼합물을 1 h 동안 격렬하게 교반하고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc 로 2 회 추출하고, 유기물을 합친 후, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 ((2R)-4-이소프로필피롤리딘-2-일)메탄올 (1.645 g, 11.49 mmol, 80% 수율) 을 연황색 오일로서 산출하였다. 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z (ESI, +ve) 144 (M+H).
단계 7: (3aR)-5-이소프로필테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸 1,1-디옥사이드
((2R)-4-이소프로필피롤리딘-2-일)메탄올 (1.639 g, 11.44 mmol) 및 트리에틸아민 (3.18 mL, 22.89 mmol) 의 DCM (100 mL) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에 술푸릴 클로라이드, DCM 중 1.0 M 용액 (13.73 mL, 13.73 mmol) 을 적하하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 플러그 상에서 농축시키고, DCM 중 0% 내지 10% MeOH (2 M NH3 와 함께) 의 구배로 용리시키는, REDISEPTM 사전-패킹 실리카 겔 컬럼 (40 g) 을 통한 ISCO, 크로마토그래프로 정제하여 (3aR)-5-이소프로필테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸 1,1-디옥사이드 (211.9 mg, 1.032 mmol, 9 % 수율) 를 연황색 오일로서 산출하였다. m/z (ESI, +ve) 206 (M+H).
단계 8: 3,5-디클로로-4-(((2R)-4-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸)피리딘
3,5-디클로로피리딘 (228 mg, 1.542 mmol) 의 THF (2.6 mL) 용액에 -78 ℃ 에서 리튬 디이소프로필아미드, 2.0 M 헵탄/THF/에틸벤젠 (0.976 mL, 1.953 mmol) 을 적하하였다. 45 min 간 교반한 후, (3aR)-5-이소프로필테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸 1,1-디옥사이드 (211 mg, 1.028 mmol) 의 THF (3.0 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 3 h 동안 교반하였다. 용매의 증발후, 수득된 갈색 고체를 2 N HCl (3 mL) 및 EtOH (3 mL) 로 처리하고, 80 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 EtOH 를 제거하였다. 수득된 혼합물을 얼음으로 처리하고, 2 N NaOH 에 의해 pH~10 으로 염기성화시킨 후, EtOAc (2 x 10 mL) 로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발시킨 후, DCM 중 0% 내지 5% MeOH (2 M NH3 와 함께) 의 구배로 용리시키는, REDISEPTM 사전-패킹 실리카 겔 컬럼 (12 g) 을 통한 ISCO, 크로마토그래프로 정제하여 3,5-디클로로-4-(((2R)-4-이소프로필피롤리딘-2-일)메틸)피리딘 (102 mg, 0.373 mmol, 36.3% 수율) 을 오렌지색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 2H), 3.35-3.51 (m, 1H), 2.84-3.08 (m, 3H), 2.35-2.44 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 1H), 1.31-1.49 (m, 2H), 1.02-1.17 (m, 1H), 0.85 (t, J=6.7 Hz, 6H). m/z (ESI, +ve) 273 (M+H).
[참고예 B52]
(R)-3,5-디클로로-4-((4,4-디알릴피롤리딘-2-일)메틸)피리딘
Figure pct00078
단계 1: (R)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온
(R)-(-)-5-(히드록시메틸)-2-피롤리디논 (2.20 g, 19.11 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.018 g, 0.096 mmol) 의 톨루엔 (54.6 ml) 교반 현탁액에 2,2-디메톡시프로판 (7.02 ml, 57.3 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 2 h 동안 환류시켰다. 반응에 딘-스타크를 장착한 후, 2,2-디메톡시프로판 (7.02 ml, 57.3 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 (R)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (3.04 g, 19.59 mmol, 103% 수율) 을 황색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.27 (tt, J=6.01, 9.00 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=5.65, 8.24 Hz, 1H), 3.43-3.50 (m, 1H), 2.81 (ddd, J=8.53, 12.19, 16.65 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J=1.01, 9.15, 16.64 Hz, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.66-1.72 (m, 3H), 1.48 (s, 3H).
단계 2: (R)-6,6-디알릴-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온
-78 ℃ 로 냉각시킨 (R)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (2.55 g, 16.43 mmol) 의 THF (54.8 ml) 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (14.79 ml, 29.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 1 h 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드 (2.133 ml, 24.65 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 (1 h) 으로 가온시킨 후, -78 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 리튬 디이소프로필아미드 (14.79 ml, 29.6 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드 (2.133 ml, 24.65 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 sat. NH4Cl 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헥산중 0% 내지 25% EtOAc 의 구배로 용리시키는, REDISEPTM 사전-패킹 실리카 겔 컬럼 (80 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제하여 (R)-6,6-디알릴-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (3.31 g, 14.07 mmol, 86% 수율) 을 담황색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.66-5.90 (m, 2H), 5.06-5.19 (m, 4H), 4.01-4.11 (m, 2H), 3.29-3.38 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.12 (dd, J=8.97, 13.79 Hz, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
단계 3: (R)-3,3-디알릴-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온
(R)-6,6-디알릴-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (0.75 g, 3.19 mmol) 의 MeOH (12 ml) 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.061 g, 0.319 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2 h 동안 환류하에 가열하였다. TLC 는 완전한 전환을 나타냈다.
용매를 증발시킨 후, 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, DCM 중 0% 내지 6% MeOH 의 구배로 용리시키는, REDISEPTM 사전-패킹 실리카 겔 컬럼 (12 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3,3-디알릴-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (0.62 g, 3.18 mmol, 100% 수율) 을 백색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (br. s., 1H), 5.67-5.86 (m, 2H), 5.06-5.20 (m, 4H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 1H), 2.37 (ddd, J=6.45, 11.86, 13.15 Hz, 2H), 2.19 (ddd, J=4.79, 8.40, 13.45 Hz, 2H), 1.99 (dd, J=7.72, 13.37 Hz, 1H), 1.69 (dd, J=7.44, 13.40 Hz, 1H).
단계 4: (R)-(4,4-디알릴피롤리딘-2-일)메탄올
0 ℃ 로 냉각시킨 (R)-3,3-디알릴-5-(히드록시메틸)피롤리딘-2-온 (0.43 g, 2.202 mmol) 의 THF (5.51 ml) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드, THF 중 1.0 M 용액 (2.86 ml, 2.86 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 여분의 리튬 알루미늄 하이드라이드, THF 중 1.0 M 용액 (2.86 ml, 2.86 mmol) 을 첨가하고, 6 h 동안 환류시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드, THF 중 1.0 M 용액 (2.86 ml, 2.86 mmol) 을 더 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨 후, aq. 로쉘 염을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 수득된 슬러리 용액을 EtOAc (10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축시켜 (R)-(4,4-디알릴피롤리딘-2-일)메탄올 (0.34 g, 1.876 mmol, 85% 수율) 을 무색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72-5.88 (m, 2H), 5.00-5.17 (m, 4H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.30-3.46 (m, 2H), 2.79 (d, J=11.30 Hz, 1H), 2.67 (d, J=11.35 Hz, 1H), 2.08-2.19 (m, 4H), 1.72 (dd, J=6.97, 13.04 Hz, 1H), 1.22-1.39 (m, 1H).
단계 5: (R)-5,5-디알릴테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸 1,1-디옥사이드
트리에틸아민 (2.460 ml, 17.65 mmol) 및 (R)-(4,4-디알릴피롤리딘-2-일)메탄올 (1.60 g, 8.83 mmol) 의 DCM (44.1 ml) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에 DCM (44 mL) 중의 술푸릴 클로라이드 (0.859 ml, 10.59 mmol) 를 1 h 내에 적하하였다. 반응물을 이 온도에서 3 h 동안 유지시킨 후, 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 aq. 1 N HCl (30 ml x 2), 염수 (30 ml) 로 세정하고, 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헥산중 0% 내지 30% EtOAc 의 구배로 용리시키는, REDISEPTM 사전-패킹 실리카 겔 컬럼 (40 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5,5-디알릴테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸 1,1-디옥사이드 (0.66 g, 2.71 mmol, 30.7% 수율) 를 담황색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.71-5.86 (m, 2H), 5.10-5.20 (m, 4H), 4.57 (dd, J=6.63, 8.76 Hz, 1H), 4.24-4.36 (m, 1H), 4.19 (dd, J=4.66, 8.76 Hz, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 4H), 2.03-2.18 (m, 1H), 1.57-1.63 (m, 1H).
단계 6: (R)-3,5-디클로로-4-((4,4-디알릴피롤리딘-2-일)메틸)피리딘
3,5-디클로로피리딘 (1.069 g, 7.22 mmol) 의 THF (12.04 ml) 용액에 -78 ℃ 에서 리튬 디이소프로필아미드, 2.0 M 헵탄/THF/에틸벤젠 (4.57 ml, 9.15 mmol) 을 적하하였다. 1 h 동안 교반한 후, (R)-5,5-디알릴테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸 1,1-디옥사이드 (1.172 g, 4.82 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 6 h 동안 교반하였다. 용매의 증발후, 수득된 베이지색 포움을 고온 2 N HCl (12 ml) 및 EtOH (12 ml) 로 하룻밤 동안 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N NaOH 에 의해 염기성화시킨 후, EtOAc 로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 증발시킨 후, DCM 중 1% 내지 6% MeOH 의 구배로 용리시키는, REDISEPTM 사전-패킹 실리카 겔 컬럼 (40 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3,5-디클로로-4-((4,4-디알릴피롤리딘-2-일)메틸)피리딘 (0.70 g, 2.249 mmol, 46.7% 수율) 을 황색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 2H), 5.66-5.86 (m, 2H), 5.03-5.18 (m, 4H), 3.59-3.72 (m, 1H), 3.25 (d, J=7.15 Hz, 1H), 2.97 (d, J=11.51 Hz, 1H), 2.82 (d, J=11.51 Hz, 1H), 2.10-2.28 (m, 4H), 1.78 (dd, J=13.06, 6.95 Hz, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z 311.0 (M+H)+.
[참고예 B53]
(R)-3-((3,5-디클로로피리딘-4-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔
Figure pct00079
(R)-3,5-디클로로-4-((4,4-디알릴피롤리딘-2-일)메틸)피리딘 (3.1 g, 9.96 mmol) 및 그럽스 (grubbs) 촉매 2nd generation (1.691 g, 1.992 mmol) 의 DCM (996 ml) 혼합물. 혼합물을 40 ℃ 에서 20 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, DCM 중 1% 내지 50% 1 M NH3MeOH 의 구배로 용리시키는, Biotage 컬럼 (100 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-((3,5-디클로로피리딘-4-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔 (1.0 g, 3.53 mmol, 35.5% 수율) 을 암갈색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 5.61-5.72 (m, 2H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.25 (br. s., 2H), 3.05 (d, J=10.47 Hz, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.47 (br. s., 2H), 2.23-2.37 (m, 2H), 1.93 (dd, J=6.84, 12.59 Hz, 1H), 1.69-1.82 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z 283.0 (M+H)+.
[참고예 B54]
(R)-3-((3,5-디클로로피리딘-4-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔
Figure pct00080
(R)-3-((3,5-디클로로피리딘-4-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]논-7-엔 (0.090 g, 0.318 mmol) 및 팔라듐 10 wt.% / 활성탄 (0.034 g, 0.032 mmol) 의 EtOAc (4 ml) 혼합물을 수소 벌룬하에 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 원료는 모노-클로로 생성물 (~ 4:1) 을 갖는 원하는 프로젝트로 전환되었다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, DCM 중 5% 내지 50% 1 M NH3MeOH 의 구배로 용리시키는, REDISEPTM 사전-패킹 실리카 겔 컬럼 (12 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3-((3,5-디클로로피리딘-4-일)메틸)-2-아자스피로[4.4]노난 (0.053 g, 0.186 mmol, 58.5% 수율) 을 갈색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.50 (m, 2H), 3.63-3.83 (m, 1H), 3.28 (br. s., 2H), 3.02 (d, J=10.37 Hz, 1H), 2.87 (br. s., 1H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.54-1.72 (m, 9H), 1.42-1.53 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z 285.0 (M+H)+.
상기 기술한 참고예와 유사한 절차를 이용하여, 하기의 2차 아민을 제조하였다.
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
[참고예 C1]
Figure pct00086
N-(2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-4,4-디메틸시클로헥산아민 (C1)
화합물 A31-3 (107 mg, 0.32 mmol) 의 DCM (2 mL) 교반 용액에 4,4-디메틸시클로헥사논 (40 mg, 0.32 mmol), NaBH(OAc)3 (83 mg, 0.38 mmol) 및 AcOH (101 mg, 0.47 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 17 h 동안 교반한 후, 0.5 M NaOH aq. (10 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (10 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : 5% 내지 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 C1 (122 mg, 86%) 을 무색 시럽으로서 산출하였다.
[참고예 C22]
Figure pct00087
단계 1: (1S,3R,4R,6R)-4-브로모-3,7,7-트리메틸비시클로[4.1.0]헵탄-3-올 (C22-1)
(+)-3-카렌 (4.09 g, 30 mmol), CaCO3 (3.90 g, 39 mmol) 및 NBS (6.94 g, 39 mmol) 의 물 (15 mL) 및 1,4-디옥산 (30 mL) 현탁액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (75 mL) 로 희석시키고, Et2O (100 mL) 로 추출하였다. 유기층을 물 (3 x 50 mL), 포화 Na2S2O3 aq. (50 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 C22-1 (4.53 g, 65%) 을 백색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 1-((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에타논 (C22-2)
화합물 C22-1 (4.53 g, 19.4 mmol) 의 물 (9 mL) 및 1,4-디옥산 (127 mL) 용액에 산화은(I) (12.16g, 52.5 mmol) 을 첨가하고, 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, Et2O 로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 C22-2 (2.86 g, 99%) 를 담황색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일 아세테이트 (C22-3)
화합물 C22-2 (2.86 g, 18.8 mmol) 의 DCM (57 mL) 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (6.02 g, 24.4 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.2 M 수성 NaOH 로 급냉시키고, DCM (80 mL 및 2 x 50 mL) 으로 추출하였다. 수집된 유기층을 포화 NaHCO3 aq., 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 C22-3 (2.35 g, 74%) 을 무색 검으로서 산출하였다.
단계 4: (1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-올 (C22-4)
화합물 C22-3 (2.35 g, 14.0 mmol) 의 EtOH/물 (63 mL, 2:1) 용액에 LiOH aq. (4 M, 21 mL, 84 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc (2 x 80 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 35% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 C22-4 (1.54 g, 88%) 를 무색 오일로서 산출하였다.
단계 5: (1R,5S)- 6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-온 (C22-5)
화합물 C22-4 (240 mg, 1.9 mmol) 를 DCM (5 mL) 에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (968 mg, 2.28 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% Na2S2O3 로 급냉시키고, Et2O (30 mL) 로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 aq. 로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 C22-5 (261 mg, quant.) 를 무색 검으로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6: (1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-아민 (C22)
참고예 A31, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (2 mL) 중에서 화합물 A31-3 (77 mg, 0.228 mmol), 화합물 C22-5 (31 mg, 0.250 mmol), NaBH(OAc)3 (72 mg, 0.341 mmol) 및 AcOH (0.013 mL, 0.228 mmol) 의 반응으로부터 화합물 C22 (75 mg, 74%) 를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.48 (dd, J = 9.2, J = 4.5 Hz, 1H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 12.2, J = 9.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 12.2, J = 4.5 Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.06-0.97 (m, 10H), 0.87 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.58-0.47 (m, 6H).
[참고예 C45]
Figure pct00088
단계 1: 1-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-니트로에탄올 (C45-1)
실시예 A1, 단계 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, CH3NO2 (10 mL) 중에서 2,6-디클로로-4-메틸벤즈알데히드 (1.0 g, 5.3 mmol) 및 K2CO3 (0.28 g, 2.0 mmol) 의 반응으로부터 화합물 C45-1 (1.25 g, 96%) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 2: (1-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-니트로에톡시)트리에틸실란 (C45-2)
참고예 A1, 단계 3 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (10 mL) 중에서 화합물 C45-1 (1.25 g, 1.0 mmol), TES-Cl (1.0 mL, 1.2 mmol) 및 이미다졸 (1.2 g, 3.0 mmol) 의 반응으로부터 화합물 C45-2 (1.8 g, 미정제) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 2-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (C45-3)
참고예 A31, 단계 3 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH/물 (4:1, 20 mL) 중에서 화합물 C45-2 (1.8 g, 4.9 mmol), Fe (2.76 g, 49.3 mmol) 및 NH4Cl (2.62 g, 49.3 mmol) 의 반응으로부터 화합물 C45-3 (1.56 g, 94%) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-아민 (C45)
참고예 A31, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (3 mL) 중에서 C45-3 (130 mg, 0.389 mmol), 케톤 C22-5 (49 mg, 0.394 mmol), NaBH(OAc)3 (125 mg, 0.590 mmol) 및 AcOH (0.023 mL, 0.402 mmol) 의 반응으로부터 화합물 C45 (75 mg, 44%) 를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.07 (2H, s), 5.49 (1H, dd, J = 9.3, 4.4 Hz), 3.61-3.52 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J = 12.2, 9.3 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 12.2, 4.4 Hz), 2.27 (3H, s), 2.17-2.08 (2H, m), 1.08-0.97 (10H, m), 0.86 (9H, t, J = 7.8 Hz), 0.56-0.49 (6H, m).
[참고예 C46]
Figure pct00089
단계 1: 1-(2,6-디클로로페닐)-2-니트로에탄올 (C46-1)
참고예 A1, 단계 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, CH3NO2 (10 mL) 중에서 2,6-디클로로벤즈알데히드 (0.5 g, 2.85 mmol) 및 K2CO3 (0.15 g, 1.08 mmol) 의 반응으로부터 화합물 C46-1 (0.67 g, 미정제) 을 황색 검으로서 수득하였다.
단계 2: (1-(2,6-디클로로페닐)-2-니트로에톡시)트리에틸실란 (C46-2)
참고예 A1, 단계 3 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (10 mL) 중에서 화합물 C46-1 (0.67 g, 2.83 mmol), TES-Cl (0.57 mL, 3.4 mmol) 및 이미다졸 (0.58 g, 8.5 mmol) 의 반응으로부터 화합물 C46-2 (0.95 g, 52%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (C46-3)
참고예 A31, 단계 3 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH/물 (4:1, 20 mL) 중에서 화합물 C46-2 (0.95 g, 2.84 mmol), Fe (1.59 g, 28.4 mmol) 및 NH4Cl (1.51 g, 28.4 mmol) 의 반응으로부터 화합물 C46-3 (0.86 g, 미정제) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-아민 (C46)
참고예 A31, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (2 mL) 중에서 화합물 C46-3 (90 mg, 0.281 mmol), 케톤 C22-5 (42 mg, 0.337 mmol), NaBH(OAc)3 (89 mg, 0.421 mmol) 및 AcOH (0.016 mL, 0.281 mmol) 의 반응으로부터 화합물 C46 (94 mg, 78%) 을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.30-7.26 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.53 (1H, dd, J = 9.3, 4.4 Hz), 3.62-3.53 (1H, m), 3.23 (1H, dd, J = 12.2, 9.3 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 12.2, 4.4 Hz), 2.17-2.10 (2H, m), 1.04-0.99 (8H, m), 0.90-0.84 (11H, m), 0.60-0.45 (6H, m).
[참고예 C80]
(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-아민
Figure pct00090
단계 1: 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-니트로에탄올
3-목 100 mL RBF 에서, 새로 분쇄한 탄산칼륨 (0.486 g, 3.51 mmol) 을 2,6-디클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (2.26 g, 11.71 mmol) 의 THF (12 ml) 용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 니트로메탄 (8.88 ml, 164 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (3x15 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-니트로에탄올 (2.97 g, 11.69 mmol, 100% 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J=8.9, 4.8 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=8.9, 7.8 Hz, 1 H), 6.27 (m, 1 H), 5.19 (dd, J=13.3, 10.1 Hz, 1 H), 4.57 (dd, J=13.3, 3.4 Hz, 1 H), 3.20 (br. s., 1 H).
단계 2: 2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민
100 mL 3-목 RBF 에, 실온에서 EtOH (16 ml) 및 물 (4 ml) 중의 (1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-니트로에톡시)트리에틸실란 (3.64 g, 9.88 mmol), 이어서 철 (5.52 g, 99 mmol) 및 염화암모늄 (5.29 g, 99 mmol) 을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼지하고, 질소하에서 3 h 동안 60 ℃ 로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 40 mL 의 MeOH 로 희석시킨 후, 10 min 간 초음파 처리하였다. 이어서, 용액을 셀라이트 패드를 통해 부었다. 이 공정을 3 회 반복하였다. 여과액을 ~30 mL 로 농축시키고, EtOAc (120 mL) 로 희석시켰다. 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 이것을 50 mL 의 EtOAc 로 희석시키고, 물, 염수로 세정한 후, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 하이드로클로라이드를 회백색 고체로서 산출하였다. HCl 염을 50 mL 의 DCM 으로 용해시켰다. 현탁액을 sat. aq. NaHCO3 (pH=9) 로 염기성화시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정한 후, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 농축시켜 2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (2.73 g, 8.07 mmol, 82% 수율) 을 갈색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.29 (m, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 5.35 (dd, J=8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.29 (dd, J=13.1, 8.7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=13.2, 4.9 Hz, 1H), 0.83-0.93 (m, 9H), 0.46-0.61 (m, 6H); LCMS: 338.2 [M+H]+.
단계 3: (1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-아민
(1R,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-온 (0.181 g, 1.457 mmol) 및 2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (0.493 g, 1.457 mmol) 을 실온에서 질소하에 무수 EtOH (7 ml) 중에서 합하고, 테트라이소프로폭시티타늄 (0.86 ml, 2.91 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, NaBH4 (0.083 g, 2.186 mmol) 를 첨가하였다. 2 h 후, 반응 용액을 포화 수성 염화암모늄 (3 mL) 으로 급냉시키고, 이어서 포화 NaHCO3 에 의해 염기성화시켰다. 이어서, EtOH 를 감압하에서 제거하고, 용액을 물 EtOAc 로 희석시켰다. 셀라이트를 첨가하고, 용액을 15 min 간 격렬하게 혼합하였다. 이어서, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 수성층을 EtOAc 로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수로 세정한 후, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 황색 오일을 산출하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 0% 내지 10% EtOAc/헵탄) 로 정제하여 (1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-아민 (414 mg, 0.927 mmol, 63.6% 수율) 을 무색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (dd, J=8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 5.54 (br. s., 1H), 3.59 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.18-3.31 (m, 1H), 2.71 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 1.22-1.34 (m, 4H), 1.06 (d, J=5.8 Hz, 2H), 0.99 (d, J=5.0 Hz, 6H), 0.84-0.93 (m, 9H), 0.47-0.59 (m, 6 H); LCMS: 446.2 [M+H]+.
상기 기술한 참고예와 유사한 절차를 이용하여, 하기의 2차 아민을 제조하였다.
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
[참고예 D1]
Figure pct00096
단계 1: tert-부틸 2-(트랜스4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (D1-1)
4-시클로헥사논카르복실산 에틸 에스테르 (5.0 g, 29.0 mmol) 및 tert-부틸 카르바제이트 (3.9 g, 29.4 mmol) 의 디클로로메탄 (250 mL) 및 AcOH (4 mL) 용액에 NaBH(OAc)3 (18.7 g, 88.0 mmol) 를 0 ℃ 에서 서서히 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 동일 온도에서 3 h 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시킨 다음, 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 수용액에 붓고, DCM 으로 추출하였다. DCM 추출물을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D1-1 (3.0 g, 36%) 을 백색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-히드라지닐시클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드 (D1-2)
화합물 D1-1 의 EtOH (25 mL) 용액에 4 M HCl (THF 중, 25 mL, 100 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용액을 고진공하에서 건조시켜 화합물 D1-2 (2.8 g, quant.) 를 백색 고체로서 산출하였다.
단계 3: 벤질 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (D1-3)
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (17.0 g, 92.3 mmol) 의 톨루엔 (80 mL) 용액에 벤질알코올 (11.4 mL, 109.6 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 딘-스타크를 사용하여 120 ℃ 에서 5 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 용액을 고진공하에서 건조시켜 화합물 D1-3 (21.2 g, quant.) 을 무색 오일로서 산출하였으며, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 벤질 2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (D1-4)
화합물 D1-3 (21.2 g, 92.3 mmol) 및 AcOH (10.6 mL, 184.7 mmol) 의 THF (100 mL) 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디이소프로필 아세탈 (38.6 mL, 184.7 mmol) 을 25 min 에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수로 2 회 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D1-4 (17.1 g, 91%) 를 황색 오일로서 산출하였다.
단계 5: 벤질 1-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D1-5)
화합물 D1-2 (2.8 g, 10.5 mmol) 의 EtOH (50 mL) 용액에 DIPEA (3.2mL, 12.6 mmol) 및 화합물 D1-4 (3.3 g, 11.0 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 염수를 첨가하여 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 염수 (x 2) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 D1-5 (3.5 g, 78%) 를 무색 오일로서 산출하였다.
단계 6: 1-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (D1)
EtOAc (40 mL) 중의 화합물 D1-5 (3.5 g, 8.2 mmol) 및 10% Pd/탄소 (300 mg) 를 H2 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 25 h 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc 로 세정하였다. 용액을 고진공하에서 건조시켜 화합물 D1 (2.6 g, 95%) 을 백색 고체로서 산출하였다.
[참고예 D2]
Figure pct00097
단계 1: 에틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (D2-1)
에틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (10 g, 58.75 mmol), 에틸렌 글리콜 (4.97 ml, 88.13 mmol) 및 p-TsOH (cat.) 의 톨루엔 (80 mL) 혼합물을 딘-스타크 어댑터가 장착된 플라스크내에서 16 h 동안 환류시켰다. 반응 완료시, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 화합물 D2-1 (9.6 g, 미정제) 을 갈색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.15-4.09 (m, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.36-2.03 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 2H), 1.26-1.27 (m, 3H).
단계 2: 에틸-8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (D2-2)
화합물 D2-1 (5.1 g, 23.83 mmol) 의 THF (15 mL) 교반 용액에 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠중 2.0 M, 17.8 mL, 35.74 mmol) 를 -78 ℃ 에서 15 min 에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 요오도메탄 (2.23 mL, 35.74 mmol) 의 THF (1 mL) 용액을 혼합물에 적하하고, 전체를 -78 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 2% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D2-2 (2.7 g, 50%) 를 무색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 4H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H).
단계 3: 에틸-1-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (D2-3)
화합물 D2-2 (8.4 g, 36.84 mmol) 의 아세톤 (100 mL) 용액에 HCl (물중 3 M, 50 mL) 을 실온에서 적하하고, 전체를 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 D2-3 (6.3 g) 을 연황색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.47-2.38 (m, 4H), 2.34-2.30 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.31-1.29 (m, 6H).
단계 4: tert-부틸-2-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (D2-4)
화합물 D2-3 (30 g, 163.0 mmol) 및 tert-부틸히드라진 카르복실레이트 (21.5 g, 163.0 mmol) 의 이소프로판올 (200 mL) 혼합물에 AcOH (촉매량) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이민 형성의 완료시 (TLC 에 의해 모니터링), 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 고형 NaBH3CN (30.7 g, 489.1 mmol) 을 소량씩 첨가하였다. AcOH 를 사용하여 반응 혼합물의 pH 를 5-6 으로 조정하고, 실온에서 3 h 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 200 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% EtOAc/헥산) (주: 극성 스팟은 트랜스-이성질체였다) 로 정제하여 화합물 D2-4 (12.0 g, 34%) 를 백색 고체로서 산출하였다.
단계 5: 에틸 트랜스-4-히드라지닐-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드 (D2-5)
화합물 D2-4 (36.0 g, 120.0 mmol) 의 EtOH (100 mL) 용액에 HCl (1,4-디옥산중 4 M, 350 mL) 을 0 ℃ 에서 적하하고, 전체를 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 Et2O 로 분쇄하여 화합물 D2-5 (31.0 g, 95%) 를 백색 고체로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.24-7.00 (brs, 4H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.44 (brs, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.81-1.80 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 6H).
단계 6: 벤질-1-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D2-6)
화합물 D2-5 (31.0 g, 113.9 mmol) 의 EtOH (150 mL) 용액에 DIPEA (39.4 mL, 227.9 mmol) 를 적하하고, 혼합물을 실온에서 5 min 간 교반하였다. 화합물 D1-4 (37.7 g, 125.3 mmol) 의 EtOH (10 mL) 용액을 적하하고, 전체를 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 200 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 15% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D2-6 (20.0 g, 40%) 을 갈색 검으로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.88-1.87 (m, 6H), 1.3 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 7: 트랜스-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (D2)
화합물 D2-6 (20.0 g, 45.6 mmol) 및 5% Pd/탄소 (10.0 g, 50 중량%) 의 MeOH (200 mL) 혼합물을 H2 분위기 (1 atm) 하에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 100 mL) 로 세정한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 10% EtOAc/헥산 (2 x 25 mL) 으로 분쇄하여 화합물 D2 (13.0 g, 82%) 를 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 4.42- 4.41 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[참고예 D19]
단계 1: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메탄올 (D19-1)
LiAlH4 (5.69 g, 150 mmol) 의 THF (100 mL) 현탁액에 화합물 D2-1 (21.4 g, 100 mmol) 의 THF (100 mL) 용액을 0 ℃ 에서 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 물 (7 mL) 및 6 M NaOH (7 mL) 로 급냉시킨 후, 실온에서 20 min 간 교반하였다. Na2SO4 (10 g) 를 혼합물에 첨가하고, 셀라이트 패드로 여과한 후, EtOAc (3 x 50 mL) 로 세정하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (100 mL), 물 (100 mL) 로 세정하고, 감압하에서 농축시켜 화합물 D19-1 (17.0 g, quant) 을 무색 오일로서 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 4-(히드록시메틸)시클로헥사논 (D19-2)
화합물 D19-1 (17.0 g, 9.88 mmol) 의 아세톤 (100 mL) 교반 용액에 수성 HCl (2 M, 38 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 물 (100 mL) 로 희석시키고, EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 D19-2 (7.5 g, 51%) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 2-(트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (D19-3)
화합물 D19-2 (2.0 g, 15.5 mmol) 및 Boc-히드라진 (2.26 g, 17 mmol) 의 이소프로판올 (20 mL) 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. Na(CN)BH3 (2.92 g, 45.6 mmol) 및 AcOH (1 mL, cat.) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 50% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D19-3 (820 mg, 22%) 을 백색 반-고체로서 산출하였다.
단계 4: (트랜스-4-히드라지닐시클로헥실)메탄올 하이드로클로라이드 (D19-4)
화합물 D19-3 (1.8 g, 7.3 mmol) 의 디옥산 (40 mL) 교반 혼합물에 HCl (20 mL, 73 mmol, 디옥산중 4 M) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 고진공 펌프에서 건조시켜 화합물 D19-4 (1.7 g, 미정제) 를 회백색 고체로서 산출하였다.
단계 5: 에틸-5-아미노-1-(트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D19-5)
화합물 D19-4 (720 mg, 3.31 mmol) 의 EtOH (20 mL) 용액에 에틸-2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (448 mg, 2.65 mmol) 및 NaOAc (571 mg, 6.96 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 18 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL) 에 현탁시킨 후, EtOAc (3 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 실리카 겔, 용리액으로서 30% CH3CN/물) 로 정제하여 화합물 D19-5 (320 mg, 37%) 를 적갈색 고체로서 산출하였다.
단계 6: 에틸-5-클로로-1-(트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D19-6)
CuCl (103 mg, 1.04 mmol) 의 CH3CN (5 mL) 현탁액에 tert-부틸 니트라이트 (0.134 mL, 1.125 mmol) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 화합물 D19-5 (200 mg, 0.749 mmol) 의 CH3CN (4 mL) 용액에 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 적하하고, 동일 온도에서 5 min 간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 간 및 70 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (3 x 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 40% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D19-6 (68 mg, 31%) 을 갈색 반-고체로서 산출하였다.
단계 7: 트랜스-4-(5-클로로-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (D19-7)
H5IO6 (159 mg, 0.698 mmol) 의 CH3CN 현탁액에 CrO3 (0.6 mg, 0.0061 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 화합물 D19-6 (100 mg, 0.349 mmol) 의 용액을 적하하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30 min 간 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL) 에 현탁시킨 후, EtOAc (3 x 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 D19-7 (105 mg, quant) 을 회백색 고체로서 산출하였다.
단계 8: 에틸-1-(트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실)-5-클로로-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D19-8)
화합물 D19-7 (105 mg, 0.35 mmol) 및 Boc 무수물 (152 mg, 0.70 mmol) 의 t-BuOH (5 mL) 혼합물에 DMAP (13 mg, 0.105 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 35 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (3 x 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 실리카 겔, 용리액으로서 90% CH3CN/물) 로 정제하여 화합물 D19-8 (70 mg, 56%) 을 무색 검으로서 산출하였다.
단계 9: 1-(트랜스-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실)-5-클로로-1H-피라졸-4-카르복실산 (D19)
화합물 D19-8 (70 mg, 0.233 mmol) 의 THF/MeOH (4 mL, 1:1) 교반 용액에 LiOH (44 mg, 1.86 mmol) 의 물 (1 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물 (5 mL) 로 희석시키고, 20% 수성 KHSO4 에 의해 pH 4 로 산성화시킨 후, EtOAc (3 x 10 mL) 로 추출하여 화합물 D19 (62 mg, 90%) 를 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 2.25-2.43 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 4H), 1.52-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
[참고예 D20]
Figure pct00099
단계 1: 벤질 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (D20-1)
에틸 3-시클로프로필-3-옥소프로파노에이트 (5.0 g, 32.0 mmol), 벤질 알코올 (8.2 mL, 80.0 mmol) 및 LiOCl (680 mg, 6.4 mmol) 의 톨루엔 (50 mL) 혼합물을 딘-스타크 장치가 장착된 플라스크내에서 48 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 화합물 D20-1 (5.2 g, 미정제) 을 갈색 오일로서 산출하였다.
단계 2: 벤질 2-(시클로프로판카르보닐)-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (D20-2)
화합물 D20-1 (1.0 g, 4.58 mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (0.61 mL, 4.58 mmol) 의 1,4-디옥산 (25 mL) 혼합물을 100 ℃ 에서 13 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (25 mL), 염수 (25 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 D20-2 (1.2 g, 미정제) 을 황갈색 검으로서 산출하였다.
단계 3: 벤질 5-시클로프로필-1-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D20-3)
화합물 D1-2 (809 mg, 2.67 mmol) 의 EtOH (20 mL) 용액에 DIPEA (0.45 mL, 2.61 mmol) 를 적하하였다. 혼합물을 실온에서 5 min 간 교반한 후, 화합물 D20-2 (600 mg, 2.18 mmol) 의 EtOH (5 mL) 용액을 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (25 mL), 염수 (25 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D20-3 (425 mg, 불순함) 을 황색 검으로서 산출하였다.
단계 4: 5-시클로프로필-1-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실산 (D20)
화합물 D20-3 (425 mg, 1.07 mmol) 의 THF/MeOH (20 mL, 1:1) 교반 용액에 10% Pd/탄소 (80 mg, 20 중량%) 를 첨가하고, 혼합물을 H2 분위기 (1 atm) 하에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 50 mL) 로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 10% EtOAc/헥산 (2 x 20 mL) 으로 분쇄하여 화합물 D20 (200 mg, 미정제) 을 백색 고체로서 산출하였다.
[참고예 D22]
Figure pct00100
단계 1: 에틸 8-에틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (D22-1)
화합물 D2-1 (2.1 g, 9.80 mmol) 의 THF (24 mL) 교반 용액에 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠중 2.0 M, 7.3 mL, 14.7 mmol) 를 -78 ℃ 에서 5 min 간 적하하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 min 간 교반한 후, EtBr (1.09 mL, 14.7 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D22-1 (2.07 g, 87%) 을 무색 검으로서 산출하였다.
단계 2: 에틸 1-에틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (D22-2)
화합물 D22-1 (2.07 g, 8.54 mmol) 의 아세톤 (60 mL) 교반 용액에 수성 HCl (2 M 용액, 40 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 아세톤을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 NaHCO3 수용액에 의해 염기성화시키고, DCM (2 x 30 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D22-2 (1.85 g, 99%) 를 무색 검으로서 산출하였다.
단계 3: tert-부틸 2-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)-4-에틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (D22-3)
참고예 D2, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 이소프로판올 (20 mL) 중에서 화합물 D22-2 (1.87 g, 9.43 mmol), tert-부틸 히드라진카르복실레이트 (1.24 g, 9.4 mmol), AcOH (cat) 및 NaBH3CN (1.78 g, 28.29 mmol) 의 반응으로부터 화합물 D22-3 (1.57 g, 53%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 트랜스-1-에틸-4-히드라지닐시클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드 (D22-4)
참고예 D2, 단계 5 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 화합물 D22-3 (1.50 g, 4.78 mmol) 및 HCl (1,4-디옥산중 4 M, 8.3 mL, 33.4 mmol) 의 반응으로부터 화합물 D22-4 (1.36 g, 100%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 벤질 1-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)-4-에틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D22-5)
참고예 D2, 단계 6 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH (12 mL) 중에서 화합물 D22-4 (600 mg, 2.1 mmol), 화합물 D1-4 (669 mg, 2.2 mmol) 및 DIPEA (0.43 mL, 2.52 mmol) 의 반응으로부터 화합물 D22-5 (820 mg, 86%) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 6: 1-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)-4-에틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (D22)
참고예 D2, 단계 7 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH (6 mL) 중에서 화합물 D22-5 (363 mg, 0.80 mmol), 5% Pd/탄소 (85 mg, 30 중량%) 및 H2 (1 atm) 의 반응으로부터 화합물 D22 (285 mg, 98%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
[참고예 D26]
Figure pct00101
단계 1: 벤질-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (D26-1)
참고예 D1, 단계 3 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, 톨루엔 (50 mL) 중에서 에틸-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (5 g, 0.12 mmol) 및 BnOH (3.25 g, 30.0 mmol) 의 반응으로부터 화합물 D26-1 (7.5 mg, 미정제) 을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 벤질-2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트 (D26-2)
참고예 D1, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (50 mL) 중에서 화합물 D26-1 (5.3 g, 23.2 mmol), 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (6.2 mL, 46.4 mmol) 및 AcOH (2.05 mL, 46.4 mmol) 의 반응으로부터 화합물 D26-2 (5.8 g, 미정제) 를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 벤질-5-(디플루오로메틸)-트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D26-3)
참고예 D1, 단계 5 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH (30 mL) 중에서 화합물 D26-2 (1.50 g, 5.28 mmol), 화합물 D1-2 (1.6 g, 5.28 mmol) 및 DIPEA (1.8 mL, 10.5 mmol) 의 반응으로부터 화합물 D26-3 (520 mg, 16%) 을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 5-(디플루오로메틸)-트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실산 (D26)
참고예 D1, 단계 6 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH (30 mL) 중에서 화합물 D26-3 (520 mg, 1.28 mmol) 및 5% Pd/탄소 (70 mg, 30 중량%) 의 반응으로부터 화합물 D26 (255 mg, 63%) 을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (APCI): 317 (M+H)+.
[참고예 D27]
Figure pct00102
단계 1: 벤질 2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트 (D27-1)
교반된 벤질 3-옥소부타노에이트 (1.1 g, 5.7 mmol) 에 디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (1 mL, 7.4 mmol) 을 실온에서 적하하였다. 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (3 x 10 mL) 으로 공비 증류시켜 화합물 D27-1 을 갈색 오일 (1.4 g, quant.) 로서 산출하였다.
단계 2: 벤질 1-((트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D27-2)
화합물 D1-2 (1.12 g, 4.3 mmol) 의 EtOH (10 mL) 용액에 DIPEA (1.2 mL, 6.7 mmol) 를 적하하였다. 혼합물을 실온에서 5 min 간 교반하였다. 화합물 D27-1 (0.97 g, 3.94 mmol) 의 EtOH (5 mL) 용액을 적하하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D27-2 (0.78 g, 54%) 를 백색 고체로서 산출하였다.
단계 3: 1-((트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (D27)
화합물 D27-2 (0.78 g, 2.1 mmol) 의 MeOH (10 mL) 교반 용액에 5% Pd/탄소 (0.19 g, 25 중량%) 를 첨가하고, 혼합물을 H2 분위기 (1 atm) 하에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (3 x 20 mL) 로 세정하였다. 여과액을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 5% EtOAc/헥산 (20 mL) 으로 분쇄하여 화합물 D27 (0.5 g, 85%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (t, J= 7.2 Hz), 1.56 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.20 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 12.10 (s, 1H).
[참고예 D28]
Figure pct00103
단계 1: 1,5-디-tert-부틸 3-에틸 3-아세틸펜탄-1,3,5-트리카르복실레이트 (D28-1)
에틸 3-옥소부타노에이트 (45 g, 345 mmol) 및 Triton-B (40%, 물중 중량% 용액, 1.08 mg, 6.90 mmol) 의 tert-BuOH (54 mL) 교반 용액에 tert-부틸 아크릴레이트 (100.72 g, 691 mmol) 를 N2 분위기하에서 30 min 에 걸쳐 적하하였다. 용액을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL) 사이에서 분할하였다. 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 세정하였다. 합쳐진 유기층을 물 (200 mL), 염수 (200 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 D28-1 (140 g, quant) 을 담황색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.20 (q, J = 7.2 Hz 2H), 2.24-2.09 (m, 8H), 1.58 (s, 3H), 1.43 (s, 18H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 4-아세틸-4-(에톡시카르보닐)헵탄이산 (D28-2)
화합물 D28-1 (140 g, 326 mmol) 의 DCM (350 mL) 교반 용액에 DCM (350 mL) 중의 TFA (350 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (3 x 200 mL) 으로 동시-증발시켜 화합물 D28-2 (85 g, quant.) 를 회백색 고체로서 산출하였다.
단계 3: 에틸-1-아세틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (D28-3)
화합물 D28-2 (85 g, 310 mmol) 의 아세트산 무수물 (255 mL) 교반 현탁액에 피리딘 (27 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 145 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물 (200 mL) 에 현탁시킨 후, EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 14% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D28-3 (11 g, 17%) 을 갈색 검으로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44-2.42 (m, 6H), 2.23-2.20 (m, 5H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: 에틸 4-(벤질아미노)-2-옥소비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (D28-4)
화합물 D28-3 (25.0 g, 117 mol) 및 벤질 아민 (38.6 mL, 353 mol) 의 톨루엔 (250 mL) 교반 혼합물에 p-TsOH (0.22 g, 1.17 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 딘-스타크 어댑터가 장착된 플라스크내에서 8 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. HCl (3 M, 250 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체를 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 6 M NaOH 의 수용액에 의해 pH 7 로 중성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 50% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D28-4 (30 g, 85%) 를 회백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40-7.21 (m, 5H), 6.44-6.32 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 5: 에틸-4-(벤질아미노)-2-히드록시비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (D28-5)
화합물 D28-4 (30.0 g, 99.0 mmol) 의 EtOH (300 mL) 교반 용액에 고형 NaBH4 (5.64 g, 148 mmol) 를 0 ℃ 에서 소량씩 첨가하였다. 전체를 실온에서 30 min 간 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (3 x 200 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (150 mL), 염수 (150 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 80% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D28-5 (14 g, 46%) 를 백색 고체로서 산출하였다.
단계 6: 에틸-4-(벤질아미노)-2-((메틸술포닐)옥시)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (D28-6)
화합물 D28-5 (14.0 g, 46.0 mmol) 및 Et3N (12.8 mL,57.5 mmol) 의 THF/톨루엔 (125 mL, 1:4) 교반 용액에 MsCl (4.47 mL, 57.5 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 급냉시키고, 톨루엔 (50 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 D28-6 (14 g, 미정제) 을 산출하였다. 미정제 생성물을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7: 에틸-4-(벤질아미노)비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실레이트 (D28-7)
화합물 D28-6 (17.6 g, 46.3 mol) 및 NaI (1.38 g, 9.25 mmol) 의 톨루엔 (170 mL) 교반 용액에 DBU (34.65 mL, 231 mmol) 및 DMA (50 mL) 를 첨가하고, 전체를 120 ℃ 에서 43 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 50% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D28-7 (8 g, 61%, 2 단계에 걸침) 을 회백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.36-7.32 (m, 5H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 8: 에틸-4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (D28-8)
화합물 D28-7 (8.0 g, 28.0 mmol) 의 MeOH (80 mL) 교반 용액에 10% Pd/탄소 (1.6 g, 20 중량%) 를 첨가하고, 전체를 H2 분위기 (1 atm) 하에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (2 x 30 mL) 로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 화합물 D28-8 (5.2 g, 94%) 을 무색 검으로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.00 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.84 (m, 4H), 1.56-1.55 (m, 8H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 9: tert-부틸 4-시아노벤질리덴카르바메이트 (D28-9)
4-포르밀벤조니트릴 (12.0 g, 9.16 mol) 및 tert-부틸 (트리페닐포스포르아닐리덴)카르바메이트 (36.3 g, 9.61 mol) 의 톨루엔 (60 mL) 혼합물을 18 h 동안 환류시켰다. 침전된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 화합물 D28-9 (13 g, 미정제) 를 무색 검으로서 산출하였다.
단계 10: tert-부틸 3-(4-시아노페닐)-1,2-옥사지리딘-2-카르복실레이트 (D28-10, 시스- 및 트랜스-이성질체의 혼합물)
화합물 D28-9 (13 g, 1.67 mmol) 의 CHCl3 (220 mL) 교반 용액에 K2CO3 (50 g) 의 물 (400 mL) 사전-냉각 용액을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 격렬하게 교반하였다. Oxone (80 g) 의 물 (800 mL) 사전-냉각 용액을 첨가하고, 전체를 0 ℃ 에서 50 min 간 교반하였다. 10 회의 이러한 사이클에 반응 혼합물을 적용시켰다. 합쳐진 유기층을 분리하고, 물 (200 mL), 염수 (200 mL) 로 세정한 후, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 실리카 겔, 용리액으로서 45-50% CH3CN/물) 로 정제하여 화합물 D28-10 (1.3 g, 14%, 2 단계에 걸침) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 시스- 및 트랜스- 의 혼합물): δ 7.73-7.58 (m, 6.5H), 5.29 (s, 0.3H), 5.06 (s, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
단계 11: tert-부틸 2-(4-(에톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)히드라진카르복실레이트 (D28-11)
화합물 D28-8 (0.8 g, 4.04 mmol) 및 화합물 D28-10 (1.03 g, 4.24 mmol) 의 DCM (20 mL) 혼합물을 0 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 10 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D28-11 (0.6 g, 50%) 을 백색 고체로서 산출하였다.
단계 12: 에틸-4-히드라지닐비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드 (D28-12)
화합물 D28-11 (0.6 g, 1.92 mmol) 및 4 M HCl 의 디옥산 (4.80 mL, 19.2 mmol) 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 2 회 동시-증발시켜 화합물 D28-12 (0.58 g, 미정제) 를 백색 고체로서 산출하였다.
단계 13: 벤질 1-(4-(에톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D28-13)
화합물 D28-12 (0.58 g, 2.04 mmol) 및 DIPEA (0.69 mL, 4.08 mmol) 의 EtOH (10 mL) 교반 혼합물에 화합물 D1-4 (0.64 g, 2.15 mmol) 의 EtOH (10 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (20 mL), 염수 (20 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D28-13 (0.2 g, 21%) 을 연황색 검으로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.81-7.80 (s, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 5.29 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.23 (m, 6H), 2.02-1.99 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 14: 1-(4-(에톡시카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (D28)
화합물 D28-13 (0.2 g, 0.44 mmol) 의 MeOH 교반 용액에 10% Pd/탄소 (40 mg, 30 중량%) 를 첨가하고, 전체를 H2 분위기 (1 atm) 하에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, MeOH (3 x 30 mL) 로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 (2 x 10 mL) 으로 분쇄하고, 수득된 고체를 여과하여 화합물 D28 (0.15 g, 93%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30-2.26 (m, 6H), 2.04-2.00 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[참고예 D30]
Figure pct00104
단계 1: 벤질-5-(디플루오로메틸)-트랜스-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D30-1)
참고예 D1, 단계 5 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH (50 mL) 중에서 화합물 D26-2 (2.7 g, 9.55 mmol), 화합물 D2-5 (2.6 g, 9.55 mmol) 및 DIPEA (3.3 mL, 19.1 mmol) 의 반응으로부터 화합물 D30-1 (1.91 g, 50%) 을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.40-7.35 (m, 6H), 5.30 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.88-1.87 (m, 6H), 1.3 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 1-트랜스-4-(에톡시카르보닐)시클로헥실-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (D30)
참고예 D1, 단계 6 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH (30 mL) 중에서 화합물 D30-1 (1.91 g, 4.54 mmol) 및 5% Pd/탄소 (200 mg, 10 중량%) 의 반응으로부터 화합물 D30 (1.19 g, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.03 (s, 1H), 7.51 (t, J = 51.6 Hz), 4.4-4.42 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.2-2.25 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
[참고예 D33]
Figure pct00105
단계 1: 에틸 5-아미노-1-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D33-1)
에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트 (19 g, 70 mmol) 및 화합물 D2-5 (11.96 g, 70 mmol) 의 EtOH (100 mL) 용액에 나트륨 아세테이트 (11.54 g, 140 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 6 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D33-1 (16 g, 45%) 을 황색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 에틸 5-클로로-1-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (D33-2)
염화구리(I) (0.77 g, 7.8 mmol) 의 CH3CN (10 mL) 교반 혼합물에 0 ℃ 에서 tert-부틸 니트라이트 (0.92 mL, 7.8 mmol) 를 첨가하였다. 화합물 D33-1 (1.26 g, 3.9 mmol) 의 CH3CN (10 mL) 용액을 동일 온도에서 혼합물에 적하하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 동일 온도에서 1 h 동안 및 60 ℃ 에서 추가로 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 6 M HCl (10 mL) 로 급냉시키고, DCM (3 x 100 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 D33-2 (0.3 g, 37%) 를 무색 검으로서 산출하였다.
단계 3: 5-클로로-1-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르복실산 (D33)
화합물 D33-2 (0.6 g, 1.75 mmol) 의 EtOH (10 mL) 용액에 1 N NaOH 용액을 실온에서 적하하였다. 혼합물을 45 min 간 교반하였다. 반응 혼합물 pH 를 3 으로 조정하고, EtOAc (2 x 200 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 실리카 겔, 용리액으로서 80% CH3CN/물) 로 정제하여 화합물 D33 (0.4 g, 55%) 을 회백색 고체로서 산출하였다.
[참고예 D41]
1-((1S,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00106
단계 1: (1S,2R)-에틸 2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (라세미)
Parr 플라스크에 EtOH (378 ml) 중의 10% 팔라듐/탄소 (습윤, 데구사 유형) (4.47 g, 4.20 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, 에틸 2-메틸-4-옥소-2-시클로헥센-1-카르복실레이트 (23.65 ml, 140 mmol) 및 5 N 염산 (1.679 ml, 8.40 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 플라스크의 분위기를 탈기시킨 후, 수소 (50 psi) 를 충전하였다. 혼합물을 수소화 조건하에서 30 min 간 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 및 TLC (50% EtOAc/헥산; 과망간산칼륨 염색) 로 모니터하였으며, 이것은 반응 완료를 제시하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산중 0-50% EtOAc 의 구배로 용리시키는, Interchim (15 micron) 실리카-겔 컬럼 (220 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2R)-에틸 2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (18.277 g, 99 mmol, 70.9% 수율) (라세미) 를 담황색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (dtt, 2H), 2.85 (td, J=4.25, 8.31 Hz, 1H), 2.43-2.58 (m, 4H), 2.31 (ddd, J=6.06, 8.75, 14.72 Hz, 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.14 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.85 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 185.0 (M+H)+.
단계 2: (1S,2R)-에틸 2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (키랄)
(1S,2R)-에틸 2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (라세미) 를 순상 HPLC; Varian Cardinals SD1 순상 시스템 (10 x 50 cm; 20 micron AS 컬럼) 에 의해 키랄 피크 1 및 키랄 피크 2 로 분리하였다. 방법: 헵탄중 10% EtOH. 유속: 400 ml/min. 검출: 220 nm, 300 nm. 이 정제 방법은, 피크 1 (1S,2R)-에틸 2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (>98% ee) 를 무색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (ddquin, 2H), 2.85 (td, J=4.25, 8.31 Hz, 1H), 2.43-2.58 (m, 4H), 2.31 (ddd, J=6.16, 8.66, 14.72 Hz, 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 3H), 0.98 (d, J=6.85 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 185.0 (M+H)+. 피크 2 (1R,2S)-에틸 2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (>95% ee) 를 무색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (ddquin, 2H), 2.85 (td, J=4.13, 8.36 Hz, 1H), 2.43-2.58 (m, 4H), 2.31 (ddd, J=6.16, 8.66, 14.72 Hz, 1H), 2.01-2.21 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.14 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.85 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 185.0 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 2-((1S,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실) 히드라진카르복실레이트
500-mL 3-목 둥근-바닥 플라스크에 클로로포름 (201 ml) 중의 (1S,2R)-에틸 2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (10.00 g, 54.3 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, 빙초산 (3.13 ml, 54.3 mmol) 및 tert-부틸 카르바제이트 (7.89 g, 59.7 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 플라스크를 예열한 중탕기 (30 ℃) 에 놓고, 10 min 간 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (34.5 g, 163 mmol) 를 반응 혼합물에 소량씩 서서히 첨가하였다. 첨가후에 중탕기를 제거하고, 전체 혼합물을 불활성 분위기하에서 16 h 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 및 TLC (30% EtOAc/DCM; 닌히드린 염색) 로 모니터하였으며, 이것은 반응 완료를 제시하였다. sat. aq. NaHCO3 를 반응 혼합물에 서서히 첨가하여 혼합물을 중성화시켰다. 물질을 중성화시킨 후, 층을 분리하고, 수성층을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 샘플을 TLC (30% EtOAc/헥산; 닌히드린 염색; 피크 1: Rf = 0.46 & 피크 2: Rf = 0.38) 로 분석하였다. 미정제 물질을 2 개의 부분으로 분할하고, 헥산중 0-30% EtOAc 의 구배로 용리시키는, Interchim (25 micron) 실리카-겔 컬럼 (300 g) *(2 개의 300 Gram 컬럼을 사용함) 을 통한 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-((1R,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실) 히드라진카르복실레이트 (8.512 g, 28.3 mmol, 52.2% 수율) (피크 1; 시스) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.03-6.28 (m, 1H), 4.07-4.16 (m, 2H), 3.59-3.90 (m, 1H), 2.76-2.97 (m, 1H), 2.55 (d, J=2.74 Hz, 1H), 2.01 (dd, J=3.03, 13.40 Hz, 1H), 1.59-1.77 (m, 3H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 10H), 1.19-1.31 (m, 3H), 1.02 (d, J=7.04 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 301.1 (M+H)+ 및 tert-부틸 2-((1S,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실) 히드라진카르복실레이트 (5.089 g, 16.94 mmol, 31.2% 수율) (피크 2; 트랜스) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89-8.27 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.08-4.19 (m, 1H), 2.74-2.93 (m, 1H), 2.21-2.46 (m, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.66 (d, J=3.91 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.14-1.26 (m, 5H), 0.79 (d, J=7.04 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 301.1 (M+H)+ 를 산출하였다.
단계 4: (1S,2R,4S)-에틸 4-히드라지닐-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드
250-mL 둥근-바닥 플라스크에 EtOH (56.5 ml) 중의 tert-부틸 2-((1S,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (5.089 g, 16.94 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, 염화수소, 1,4-디옥산중 4.0 M 용액 (72.0 ml, 288 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 전체 혼합물을 불활성 분위기하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC (헥산중 30% EtOAc; 닌히드린 염색) 로 모니터하였으며, 이것은 반응 완료를 제시하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 희석시키고, 진공하에서 농축시켰다. 이것은 (1S,2R,4S)-에틸 4-히드라지닐-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드 (4.60 g) 를 백색 고체로서 산출하였다. 이 물질을 추가의 정제없이 합성의 다음 단계로 이동시켰다. LCMS (ESI) m/z 201.2 (M+H)+.
단계 5: 벤질 1-((1S,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
250-mL 둥근-바닥 플라스크에 EtOH (84 ml) 중의 (1S,2R,4S)-에틸 4-히드라지닐-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드 (4.00 g, 16.90 mmol) 및 DIPEA (4.43 ml, 25.3 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, (Z)-벤질 2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (5.09 g, 16.90 mmol) 의 EtOH (84 ml) 용액을 반응 혼합물에 적하하였다. 전체 반응 혼합물을 불활성 분위기하에 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 및 TLC (30% EtOAc/헥산) 로 모니터하였으며, 이것은 잔류하는 임의의 원료없이 대부분 목적 물질을 나타냈다 LCMS (ESI) m/z 461.2 (M+Na)+. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 헥산중 0-30% EtOAc 의 구배로 용리시키는, Interchim (25 micron) 실리카-겔 컬럼 (200 g) 을 통한 크로마토그래피로 정제하여 벤질 1-((1S,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.631 g, 12.84 mmol, 76% 수율) 를 담황색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.32-7.45 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.02-4.15 (m, 2H), 2.65 (td, J=4.50, 11.54 Hz, 1H), 2.13 (dt, J=4.50, 12.42 Hz, 1H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.73 (d, J=4.89 Hz, 3H), 1.16-1.23 (m, 3H), 0.92 (d, J=7.04 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 461.2 (M+Na)+.
단계 6: 1-((1S,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
*(수소화는 슈트케이스 장치로 수행하였다)
압력병에 팔라듐 10 wt.% (건조 기준) / 활성탄, 습윤 (1.367 g, 1.284 mmol) 을 N2 (기체) 의 기류하에서 충전하였다. 이어서, EtOH (32.1 ml)/EtOAc (32.1 ml) 의 1:1 혼합물중의 벤질 1-((1S,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5.631 g, 12.84 mmol) 의 용액을 병에 첨가하였다. 반응 혼합물 분위기를 수소 기체 (3x) 로 퍼지하였다. 반응물을 수소화 (35 psi) 조건하에서 2.5 h 동안 격렬하게 교반하였다. 반응의 진행을 LC/MS 로 모니터하였으며, 이것은 반응 완료를 제시하였다 LCMS (ESI) m/z 371.2 (M+Na)+. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 희석시키고, 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 고체를 헥산으로 헹구었다. 이것은 1-((1S,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (3.810 g, 10.94 mmol, 85% 수율) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-8.21 (m, 1H), 4.47-4.69 (m, 1H), 4.01-4.16 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.12 (dt, J=4.21, 12.37 Hz, 1H), 1.93-2.06 (m, 2H), 1.71-1.90 (m, 3H), 1.19 (t, J=7.04 Hz, 3H), 0.92 (d, J=7.04 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/z 371.2 (M+Na)+.
[참고예 D43]
1-((1R,3R,4R)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 화합물과 1-((1S,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1:1) (D43)
Figure pct00107
단계 1: tert-부틸 2-((1R,3R,4R)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 화합물과 tert-부틸 2-((1S,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (1:1) (D43-1)
(1R,2R)-에틸 2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 화합물과 (1S,2S)-에틸 2-메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트의 균질한 라세미 혼합물 (1:1) (1.600 g, 8.68 mmol) 에 tert-부틸 카르바제이트 (1.263 g, 9.55 mmol), AcOH (1.038 ml, 17.98 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (6.00 g, 28.3 mmol) 를 첨가하였다. 담황색의 균질 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24 h 후, LCMS (ESI) 및 TLC 는, 반응이 완료되었음을 나타냈다, 323.1 (M+Na) 에서의 2 개의 피크.
[TLC]: (헥산중 30% 의 EtOAc, EtOH 중의 포스포몰리브덴산으로 염색)
반응물의 Rf = 0.47, 1,4-시스-목적 생성물의 Rf = 0.42, 1,4-트랜스-목적 생성물의 Rf = 0.25. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (150 mL) 에 부었다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 100 mL) 으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 무색 오일로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헥산중 0% 내지 25% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2 개의 분획을 산출하였다:
상부 지점에 대한 제 1 분획 (1,4-시스): (헥산중 30% 의 EtOAc 에서의 Rf = 0.42) 연황색 시럽으로서의 tert-부틸 2-((1R,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 화합물과 tert-부틸 2-((1S,3R,4R)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (1:1) (1.4418 g, 4.80 mmol, 55.3% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05 (1 H, br. s.), 4.14 (2 H, q, J=7.1 Hz), 3.25 (1 H, br. s.), 1.12 - 2.22 (21 H, m), 0.88 (3 H, d, J=6.6 Hz); LCMS (ESI) m/z 301.1 (M+H)+ 및 m/z 323.1 (M+Na)+.
하부 지점에 대한 제 2 분획 (1,4-트랜스): 목적 생성물 (헥산중 30% 의 EtOAc 에서의 Rf = 0.25) 회백색 시럽상 고체로서의 tert-부틸 2-((1R,3R,4R)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 화합물과 tert-부틸 2-((1S,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (1:1) (D43-1) (0.5467 g, 1.820 mmol, 20.96% 수율). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.05 (1H, br. s.), 4.06-4.23 (2H, m), 2.81-2.99 (1H, m), 1.65-2.07 (5H, m), 1.39-1.56 (10H, m), 1.20-1.31 (4H, m), 0.99-1.16 (1H, m), 0.79-0.96 (4H, m); LCMS (ESI) m/z 323.1 (M+Na)+.
[주]: 제 2 분획은 단계 2 에서 사용하였다.
단계 2: (1R,2R,4R)-에틸 4-히드라지닐-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 화합물과 (1S,2S,4S)-에틸 4-히드라지닐-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1:1) 디히드로클로라이드 (D43-2)
tert-부틸 2-((1R,3R,4R)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 화합물과 tert-부틸 2-((1S,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (1:1) (D42-1) (0.5245 g, 1.746 mmol) 의 EtOH (4.37 ml) 혼합물에 염화수소, 1,4-디옥산중 4 M (4.37 ml, 17.46 mmol) 을 첨가하였다. 투명한 연황색 혼합물을 실온에서 교반하였다. 42 h 후 (백색의 균질 혼합물), LC-MS (ESI) 는, 반응이 완료되었으며, 목적 생성물 (m/z 201.2 (M+1)) 이 형성되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공하에서 농축시켜 (1R,2R,4R)-에틸 4-히드라지닐-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 화합물과 (1S,2S,4S)-에틸 4-히드라지닐-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1:1) 디히드로클로라이드 (D43-2) 를 연황색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.07 (2H, q, J=7.0 Hz), 2.88-3.05 (1H, m), 2.04 (2H, t, J=11.6 Hz), 1.80-1.96 (2H, m), 1.52-1.73 (1H, m), 1.12-1.46 (5H, m), 0.78-1.08 (4H, m); LCMS (ESI) m/z 201.2 (M+H)+.
단계 3: 벤질 1-((1R,3R,4R)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 화합물과 벤질 1-((1S,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1:1) (D43-3)
(1R,2R,4R)-에틸 4-히드라지닐-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 화합물과 (1S,2S,4S)-에틸 4-히드라지닐-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1:1) 디히드로클로라이드 (D42-2) (0.413 g, 1.745 mmol) 의 EtOH (13.42 ml) 혼합물에 DIPEA (0.669 ml, 3.84 mmol), 이어서 (Z)-벤질 2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (0.526 g, 1.745 mmol) 의 EtOH (5 mL) 용액을 첨가하였다. 투명한 갈색 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15 h 후, LC-MS (ESI) 는, 반응이 완료되었으며, 목적 생성물 (m/z 439.1 (M+1)) 이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL) 로 희석시키고, EtOAc (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 sat. NaCl (1 x 100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 갈색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헥산중 0% 내지 10% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 벤질 1-((1R,3R,4R)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 화합물과 벤질 1-((1S,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1:1) (D43-3) (0.4258 g, 0.971 mmol, 55.7% 수율) 를 황색 시럽으로서 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-8.17 (1H, m), 7.29-7.50 (5H, m), 5.29 (2H, s), 4.42-4.60 (1H, m), 4.10 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.48-2.13 (8H, m), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.0 Hz); LCMS (ESI) m/z 439.1 (M+H)+.
단계 4: 1-((1R,3R,4R)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 화합물과 1-((1S,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1:1) (D43)
압력병에 팔라듐 10 wt.% / 활성탄 (0.103 g, 0.097 mmol) 을 질소 기체의 기류하에서 충전하였다. 이어서, EtOH (2.428 ml)/EtOAc (2.428 ml) 의 1:1 혼합물중의 벤질 1-((1R,3R,4R)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 화합물과 벤질 1-((1S,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1:1) (D43-3) (0.4258 g, 0.971 mmol) 의 용액을 병에 첨가하였다. 반응물 분위기를 수소 기체 (3 회) 로 퍼지하였다. 반응물을 수소화 (33 psi) 하에 21 ℃ 에서 격렬하게 교반하였다. 3 h 후, LCMS (ESI) 는, 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 질소 기체로 30 min 간 퍼지하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc 로 헹구었다. 여과액을 진공하에서 농축시켜, 1-((1R,3R,4R)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 화합물과 1-((1S,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1:1) (D43) (0.3224 g, 0.926 mmol, 95% 수율) 을 연황색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (1H, br. s.), 8.01 (1H, s), 4.40-4.59 (1H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.48-2.16 (8H, m), 1.20 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.89 (3H, d, J=6.0 Hz); LCMS (ESI) m/z 349.1 (M+H)+.
[참고예 D48]
1-((3aS,5R,7aS)-3a-(메톡시카르보닐)옥타히드로-1H-인덴-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00108
단계 1: 메틸 2-옥소-1-(3-옥소부틸)시클로펜탄카르복실레이트
메틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트 (2.000 ml, 14.07 mmol), 메틸 비닐 케톤 (1.381 ml, 16.88 mmol) 및 트리에틸아민 (2.94 ml, 21.10 mmol) 의 톨루엔 (20 mL) 용액을 40 ℃ 에서 24 h 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 하고, EtOAc 로 희석시킨 후, sat. NH4Cl 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시킨 후, 0-50% 헵탄/EtOAc 를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 메틸 2-옥소-1-(3-옥소부틸)시클로펜탄카르복실레이트 (2.0 g, 9.42 mmol, 67.0% 수율) 를 무색 오일로서 산출하였다.
단계 2: 메틸 5-(피롤리딘-1-일)-2,6,7,7a-테트라히드로-1H-인덴-7a-카르복실레이트
메틸 2-옥소-1-(3-옥소부틸)시클로펜탄카르복실레이트 (2.0 g, 9.42 mmol, 67.0 % 수율) 및 피롤리딘 (2.354 ml, 28.1 mmol) 의 무수 톨루엔 (25 mL) 용액을 딘-스타크 트랩내에서 16 h 동안 N2 분위기하에서 가열 환류시켰다. 반응을 완료하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 물, 염수로 세정한 후, Na2SO4 로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 메틸 5-(피롤리딘-1-일)-2,6,7,7a-테트라히드로-1H-인덴-7a-카르복실레이트 (3.3 g, 13.34 mmol, 95% 수율) 를 녹색 오일로서 산출하였으며, 이것은 그대로 사용된다.
단계 3: 메틸 6-옥소-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-인덴-3a-카르복실레이트
단계 2 로부터의 미정제 엔아민을 톨루엔 (20 mL) 에 용해시키고, 나트륨 아세테이트 (1.360 ml, 25.3 mmol) 의 AcOH/물 (4/4 mL) 용액을 첨가한 후, 수득된 혼합물을 N2 분위기하에서 2 h 동안 가열 환류시켰다. 반응을 완료하고, EtOAc 로 희석시킨 후, 물, sat. NH4Cl, sat. NaHCO3, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시킨 후, 0-30% 헵탄/EtOAc 를 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 메틸 6-옥소-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-인덴-3a-카르복실레이트 (1.32 g, 6.80 mmol, 48.3% 수율) 를 밝은 황색 오일로서 산출하였다. MS m/z=195.2 [M+H]+.
단계 4: (3aS,7aR)-메틸 6-옥소옥타히드로-1H-인덴-3a-카르복실레이트
메틸 6-옥소-2,3,3a,4,5,6-헥사히드로-1H-인덴-3a-카르복실레이트 (1.32 g, 6.80 mmol) 의 EtOH (30 mL) 교반 용액에 팔라듐, 10 wt.% (건조 기준) / 활성탄, 습윤, 데구사 유형 e101 ne/w (0.120 ml, 6.80 mmol) 를 첨가하고, 수득된 혼합물을 수소화 키트를 사용하여 3 h 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시킨 후, 0-25% 헵탄/헥산을 이용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (3aS,7aR)-메틸 6-옥소옥타히드로-1H-인덴-3a-카르복실레이트 (0.278 g, 1.417 mmol, 20.84% 수율) 및 (3aS,7aS)-메틸 6-옥소옥타히드로-1H-인덴-3a-카르복실레이트 (0.394 g, 2.008 mmol, 29.5% 수율) 를 무색 오일로서 산출하였다. MS m/z=181.2 [M+H]+.
단계 5 내지 8. 실시예 D22 와 유사한 절차를 이용하여, (3aS,7aR)-메틸 6-옥소옥타히드로-1H-인덴-3a-카르복실레이트로부터 1-((3aS,5R,7aS)-3a-(메톡시카르보닐)옥타히드로-1H-인덴-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 제조하였다. MS m/z=361.2 [M+H]+.
[실시예 D55]
트랜스-1-(4-(에톡시카르보닐)-3,3-디메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (라세미 혼합물)
Figure pct00109
단계 1: 에틸 2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (라세미 혼합물)
메틸리튬 (Et2O 1.6 M 용액 170 mL, 260 mmol) 을 질소 분위기하에 -40 ℃ 에서 요오드화 구리 (I) (25 g, 130 mmol) 및 Et2O (130 mL) 의 교반 혼합물에 첨가하였다. -40 ℃ 에서 10 min 간 교반한 후, 에틸 2-메틸-4-옥소-2-시클로헥센-1-카르복실레이트 (12 g, 66 mmol) 를 첨가하였다. -40 ℃ 에서 30 min 간 교반한 후, 반응 혼합물을 -20 ℃ 로 가온시켰다. -20 ℃ 에서 90 min 간 교반한 후, 포화 수성 염화암모늄 및 EtOAc 를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 더욱 포화된 수성 염화암모늄 및 EtOAc 사이에서 분할한 다음, 층을 분리하고, 유기 물질을 포화 수성 염화암모늄 (2) 및 염수로 순차적으로 세정한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 실리카 겔 (39 g) 을 용액에 첨가한 후, 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (구배 용리; 19:1 내지 9:1 헥산-EtOAc) 에 적용시켜 에틸 2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (8.9 g, 68% 수율; 라세미 혼합물) 를 투명한 황색 오일로서 산출하였다.
단계 2:
tert-부틸 트랜스-2-4-(에톡시카르보닐)-3,3-디메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (라세미 혼합물)
NaBH(OAc)3 (29 g, 140 mmol) 를 에틸 2,2-디메틸-4-옥소시클로헥산카르복실레이트 (8.9 g, 45 mmol, 단계 1 로부터; 라세미 물질), tert-부틸 카르바제이트 (6.5 g, 49 mmol), 빙초산 (7.8 mL, 140 mmol) 및 THF (90 mL) 교반 용액에 첨가하였다. 26 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 에 첨가하고, 혼합물을 60 min 간 교반한 다음, EtOAc 및 더욱 포화된 수성 NaHCO3 사이에서 분할하고, 층을 분리한 후, 유기 물질을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조시킨 다음 (Na2SO4), 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 으로 용해시키고, 실리카 겔 (42 g) 을 용액에 첨가한 후, 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (구배 용리; 9:1 내지 4:1 헥산-EtOAc) 에 적용시키고, 목적 생성물을 함유하는 단리된 물질을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (5:1 헥산-EtOAc) 에 재적용시켜 tert-부틸 트랜스-2-4-(에톡시카르보닐)-3,3-디메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (0.79 g, 5.6% 수율; 라세미 혼합물) 를 투명한 무색 오일로서 산출하였다.
단계 3:
에틸 트랜스-4-히드라지닐-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드 (라세미 혼합물)
염화수소 (1,4-디옥산 4.0 M 용액 3.1 mL, 13 mmol) 를 tert-부틸 트랜스-2-4-(에톡시카르보닐)-3,3-디메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (0.79 g, 2.5 mmol, 단계 2 로부터; 라세미 물질) 및 EtOH (5.0 mL) 교반 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 가열하였다. 60 ℃ 에서 3 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압하에서 농축시켜 에틸 트랜스-4-히드라지닐-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.63 g, 100% 수율; 라세미 혼합물) 를 회백색 고체로서 산출하였다.
단계 4:
벤질 트랜스-1-4-(에톡시카르보닐)-3,3-디메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (라세미 혼합물)
(Z)-벤질 2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (0.76 g, 2.5 mmol) 및 EtOH (2.4 mL) 용액을 에틸 트랜스-4-히드라지닐-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 하이드로클로라이드 (0.63 g, 2.5 mmol, 단계 3 으로부터; 라세미 혼합물), DIPEA (0.96 mL, 5.5 mmol) 및 EtOH (6.0 mL) 교반 용액에 첨가하였다. 20 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분할한 다음, 층을 분리하고, 유기 물질을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세정한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 으로 용해시키고, 실리카 겔 (5.0 g) 을 용액에 첨가한 후, 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (19:1 헥산-EtOAc) 에 적용시켜 벤질 트랜스-1-4-(에톡시카르보닐)-3,3-디메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.76 g, 67% 수율; 라세미 혼합물) 를 투명한 무색 오일로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 7.46-7.29 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 4.67-4.52 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 1H), 2.12-1.84 (m, 5H), 1.69 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.07 (s, 3H) . LCMS (ESI): 453.0 (M+H)+.
단계 5:
트랜스-1-(4-(에톡시카르보닐)-3,3-디메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (라세미 혼합물)
벤질 트랜스-1-4-(에톡시카르보닐)-3,3-디메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.76 g, 1.7 mmol, 단계 4 로부터; 라세미 혼합물), 팔라듐 (0) (10 wt.% 건조 기준, 습윤) / 활성탄 (0.18 g, 0.17 mmol), EtOAc (4.2 mL) 및 EtOH (4.2 mL) 교반 혼합물을 기체 수소 (33 psi) 에 노출시켰다. 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 트랜스-1-(4-(에톡시카르보닐)-3,3-디메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.59 g, 97% 수율; 라세미 혼합물) 을 무색 고체로서 산출하였다. LCMS (ESI): 363.0 (M+H)+.
[참고예 D60]
1-(((+/-)-시스)-2-알릴시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 라세미체 (D60)
Figure pct00110
단계 1: tert-부틸 2-(((+/-)시스)-2-알릴시클로헥실)히드라진카르복실레이트, 라세미체
tert-부틸 카르바제이트 (0.966 g, 7.31 mmol), 2-알릴시클로헥사논 (1.00 g, 7.24 mmol) 및 AcOH (1.00 ml, 17.47 mmol) 용액에 0 ℃ 에서 NaBH(OAc)3 (4.60 g, 21.71 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Na2CO3 의 포화 수용액에 서서히 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 2 회 추출하였다. 유기물을 모으고, 염수로 세정한 후, Na2SO4 로 건조시키고, 옮겨 부은 다음, 진공하에서 농축시켜 무색 시럽을 산출하였다. NMR 은 ~0.16:1 이성질체 혼합물을 나타냈다. 시럽을 헥산중 0% 내지 50% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 첫번째 용리 피크를 수집하고, 진공하에서 농축시켜 tert-부틸 2-(((+/-)시스)-2-알릴시클로헥실)히드라진카르복실레이트를 라세미체로서 산출하였다.
단계 2: (((+/-)시스)-2-알릴시클로헥실)히드라진 디히드로클로라이드, 라세미체
디옥산중 4 M HCl (11.79 ml, 47.2 mmol) 을 tert-부틸 2-(((+/-)시스)-2-알릴시클로헥실)히드라진카르복실레이트, 라세미체 (1.20 g, 4.72 mmol) 의 EtOH (11.79 ml) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 (((+/-)시스)-2-알릴시클로헥실)히드라진 디히드로클로라이드, 라세미체를 백색 고체로서 산출하였다.
단계 3: 에틸 1-(((+/-)시스)-2-알릴시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 라세미체
(Z)-에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.073 g, 4.49 mmol) 의 EtOH (11 mL) 용액을 (((+/-)시스)-2-알릴시클로헥실)히드라진 디히드로클로라이드, 라세미체 (1.07 g, 4.71 mmol) 및 DIPEA (1.724 ml, 9.87 mmol) 의 EtOH (22.43 ml) 용액에 실온에서 첨가하였다. 6 h 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물로 희석시킨 다음, EtOAc 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 옮겨 붓고, 진공하에서 농축시켜 오렌지색 오일을 산출하였다. 혼합물을 헥산중 0% 내지 35% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-(((+/-)시스)-2-알릴시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 라세미체를 담황색 오일로서 산출하였다.
단계 4: 1-(((+/-)-시스)-2-알릴시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 라세미체
수산화리튬 수화물 (1.265 g, 30.2 mmol) 의 물 용액을 에틸 1-(((+/-)시스)-2-알릴시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 라세미체 (0.996 g, 3.02 mmol) 의 THF 및 MeOH 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 수득된 탁한 용액을 물로 희석시켜 투명한 용액을 산출하였다. 1 M HCl 을 첨가하여 pH 를 1 로 조정하고, 혼합물을 30 min 간 격렬하게 교반하였다. 수득된 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 1-(((+/-)-시스)-2-알릴시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 라세미체 (D60) 를 백색 고체로서 산출하였다.
[참고예 D68 (시스 및 트랜스)]
1-((1r,4r)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 1-((1s,4s)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00111
단계 1: 에틸 2-(8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트
N2 하에 0 ℃ 에서 유지시킨 CuI (5.8 g, 30 mmol, 3.24 eq) 의 Et2O (100 mL) 용액에 3.0 M MeLi (21.3 mL, 64 mmol, 6.8 eq) 의 디메톡시에탄에 적하하였다. 수득된 용액을 0 ℃ 에서 10 min 간 교반하고, 진공 (120 torr) 하에 0 ℃ 에서 반응물로부터 에테르 용매를 제거하였다. 이어서, DCM (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 반응물을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. DCM (10 mL) 중, TMSCl (4.4 mL, 35 mmol, 3.7 eq), 이어서 에틸 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일리덴)아세테이트 (JW Pharmlab, Levittown, PA; 2.127 g, 9.4 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 수성 NH4Cl 용액으로 급냉시켰다. 흑색 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기층을 분리한 후, 세정하고, 건조시킨 다음, 80 g 금 컬럼 상에서 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 15% 이하) 로 정제하여 에틸 2-(8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트 (1.6 g, 6.60 mmol, 70.2% 수율) 를 무색 액체로서 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.07 (s, 3H), 1.19-1.33 (m, 3H), 1.49-1.67 (m, 8H), 2.27 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 4.09-4.16 (m, 2H).
단계 2: 에틸 2-(1-메틸-4-옥소시클로헥실)아세테이트
물 (0.5 mL) 을 에틸 2-(8-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)아세테이트 (1.6 g, 6.60 mmol) 및 포름산 (10 mL) 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. LCMS 에 의한 반응 혼합물의 분석은, 원료가 소모되었으며, 목적 생성물이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 염수 사이에서 분할한 후, 층을 분리하고, 유기 물질을 염수 (2x) 로 세정한 다음, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 여과액을 감압하에서 농축시켜 담황색 액체 에틸 2-(1-메틸-4-옥소시클로헥실)아세테이트 (1.6 g, 8.07 mmol, 86% 수율) 를 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.31 (m, 6H), 1.77-1.91 (m, 4H), 2.39-2.43 (m, 6H), 4.12-4.23 (m, 2H).
단계 3: tert-부틸 2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트
에틸 2-(1-메틸-4-옥소시클로헥실)아세테이트 (1.5 g, 7.57 mmol) 및 tert-부틸 카르바제이트 (1.100 g, 8.32 mmol) 를 클로로포름 (30 mL) 에 용해시키고, AcOH (1.0 mL) 및 NaBH(OAc)3 (5.65 g) 를 빙냉하에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 되돌리고, 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고, 혼합물을 EtOAc 로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 100%-35%) 로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (1.72 g, 5.47 mmol, 72.3% 수율) 를 이성질체 혼합물 (무색 오일) 로서 산출하였다. LCMS = 315.4 (M+H)+.
단계 4: 에틸 2-(4-히드라지닐-1-메틸시클로헥실)아세테이트 하이드로클로라이드
EtOH (5 mL) 중의 tert-부틸 2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)히드라진카르복실레이트 (1.7 g, 5.41 mmol) 를 HCl (1,4-디옥산중 4 M, 10 mL) 에 0 ℃ 에서 적하하였다. 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하고, 농축시켜 백색 고체를 산출하였으며, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: 벤질 1-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
(Z)-벤질 2-((디메틸아미노)메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트 (2.018 g, 6.70 mmol) 의 EtOH (20 mL) 용액을 에틸 2-(4-히드라지닐-1-메틸시클로헥실)아세테이트 하이드로클로라이드 (1.6 g, 6.38 mmol) 및 DIPEA (2.452 ml, 14.04 mmol) 의 EtOH (31.9 ml) 용액에 주위 온도에서 적하하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류 오일을, 금 용해 방법을 이용하여 0-25% EtOAc/헥산으로 용리시키는 40 g REDISEPTM Gold SiO2 컬럼을 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 진공하에서 농축시켜 벤질 1-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.12 g, 4.69 mmol, 73.4% 수율) 를 이성질체 혼합물 (무색 시럽) 로서 산출하였다. LCMS = 453.4 (M+H)+.
단계 6: 1-((1r,4r)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 1-((1s,4s)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
벤질 1-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2.1 g, 4.64 mmol) 를 EtOH (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 에 용해시키고, N2 하에서 압력 플라스크 내의 습윤 Pd/C (10%, 210 mg) 에 첨가하였다. 반응 혼합물에 압력 게이지를 장착하고, 하나의 아암을 진공에 연결시키고, 다른 하나의 아암을 수소 실린더에 연결시켰다. 압력을 20 psi 로 설정하고, 반응 시스템을 수소에 연결시킨 후, 진공에 2 회 개방하였다. 그 후, 밸브를 닫고, 반응 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 게이지의 압력은 5 psi 였으며, LCMS 는 완료를 나타냈다. 셀라이트를 통한 여과 및 용매의 제거에 의해 오일 (1.5 g) 을 산출하였다. 이 물질을 분취용 SFC: 150x50 mm AD-H 컬럼, 18 mL/min MeOH (20 mM NH3) + 162 g/min CO2, 10% 공-용매, 180 g/min 에 의해 분리하였다. 온도 = 29 ℃, 출구 압력 = 100 bar, 파장 = 230 nm. 20 mL 1:1 MeOH:DCM 에 용해시킨 1,500 mg 샘플 0.5 mL 주입; c = 75 mg/mL 및 37.5 mg/주입. 사이클 시간 11 min, 실행 시간 15 min, 피크 1 을 산출: 백색 고체 1-((1r,4r)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (600 mg, 1.656 mmol, 35.7% 수율). 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 1.14 (s, 3H), 1.23-1.28 (m, 3H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 4H), 4.08-4.14 (m, 2H), 4.32 (tt, J=11.7, 4.1 Hz, 1H), 6.76 (br. s, 1H), 7.94 (s, 1H). LCMS = 363.3 (M+H)+; 피크 2 를 산출: 1-((1s,4s)-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (700 mg, 1.932 mmol, 41.6% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.09 (s, 3H), 1.25-1.28 (m, 3H), 1.33-1.43 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 4H), 2.17-2.32 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 4.12-4.17 (m, 2H), 4.35 (tt, J=11.7, 3.9 Hz, 1H), 6.72 (br. s, 1H), 7.98 (s, 1H). LCMS = 363.4 (M+H)+.
상기 기술한 참고예와 유사한 절차를 이용하여, 하기의 피라졸 카르복실산을 제조하였다.
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
[실시예 1]
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(4-플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00117
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-(트리에틸실릴옥시)에틸)(4-플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (1-1)
산 D1 (6.22 g, 18.6 mmol) 및 아민 A1 (8.67 g, 20.4 mmol) 의 DMF (100 mL) 혼합물에 HATU (8.48 g, 22.3 mmol) 및 DIPEA (4.74 mL, 27.9 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2100 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 화합물 1-1 (15 g, 미정제) 을 갈색 검으로서 산출하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(4-플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (1-2)
화합물 1-1 (15 g, 20.2 mmol) 의 THF (20 mL) 교반 용액에 TBAF (THF 중 1.0 M, 40.4 mL, 40.4 mmol) 를 0 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 2 h 동안 교반하면서 0 ℃ 에서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2150 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 70% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 1-2 (9.9 g, 84%, 2 단계에 걸침) 를 황갈색 검으로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 8.42 및 8.38 (2H, 2xs); 7.57 및 7.53 (1H, 2xs); 7.41-7.35 및 7.14-7.09 (4H, 2xm); 5.61-5.45 (1H, m); 5.10-4.50 (3H, m); 4.25-3.90 (4H, m); 3.31-3.15 (1H, m); 2.23-2.16 (6H, m); 1.65-1.51 (2H, m); 1.28-1.23 (3H, m); LCMS: 631 (M+H)+.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(4-플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (1-3)
화합물 1-2 (9.9 g, 15.6 mmol) 의 DCM (120 mL) 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (21.9 g, 21.9 mmol) 을 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (50 mL, sat. aq.) 및 Na2S2O3 (50 mL, sat. aq.) 로 급냉시킨 후, DCM (2150 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 1-3 (9.12 g, 92%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 8.74 및 8.67 (2H, 2xs); 7.85 및 7.79 (1H, 2xs); 7.30-7.26 (1H, m); 7.41-7.37 및 7.22-7.15 (3H, 2xm); 4.73-4.51 (4H, m); 4.27-4.21 (1H, m); 4.07 (2H, q, J = 7.2 Hz); 2.50-2.48 (1H, m); 2.06-1.93 (6H, m); 1.59-1.54 (2H, m); 1.18 (3H, t, J = 6.9 Hz); LCMS: 629 (M+H)+.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(4-플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (1)
화합물 1-3 (9.12 g, 14.5 mmol) 의 THF/물/EtOH 혼합물 (77 mL, 7:1:7) 교반 용액에 LiOH (4.0 M 수용액, 4.45 mL, 57.9 mmol) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 혼합물을 4 h 동안 교반을 계속하면서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 HCl (1 M, 60 mL) 에 의해 산성화시키고, EtOAc (3100 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 실시예 1 의 화합물 (8.0 g, 94%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 8.53 및 8.47 (2H, 2xs); 7.69 및 7.60 (1H, 2xs); 7.31-7.28 (1H, m); 7.16-7.12 (1H, m); 7.06-7.02 (2H, m); 4.83 및 4.65 (2H, 2xs); 4.61 및 4.30 (2H, 2xs), 4.27-4.21 (1H, m); 2.78 (1H, m); 2.44-2.40 (2H, m); 2.26-2.15 (2H, m); 1.96-1.86 (2H, m); 1.74-1.67 (2H, m); LCMS (ESI): 601.2 (M+H)+.
[실시예 2]
트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00118
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (2-1)
산 D2 (12.5 g, 35.9 mmol) 및 (COCl)2 (4.62 mL, 39.51 mmol) 의 DCM (150 mL) 용액에 DMF (촉매량) 를 첨가하고, 전체를 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 고진공하에서 건조시켰다. 잔류물을 DCM (10 mL) 에 용해시키고, 아민 A31 (18.3 g, 39.5 mmol) 및 Et3N (10.0 mL, 71.8 mmol) 의 DCM (150 mL) 혼합물에 0 ℃ 에서 적하하였다. 반응의 완료시 (TLC 에 의해 모니터링), 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 100 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 0-10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 2-1 (27.0 g, 91%) 을 무색 검으로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 7.54 및 7.47 (1H, 2xs); 7.02-6.98 (2H, m); 6.87-6.86 및 6.56-6.54 (2H, 2xm); 6.73-6.71 (1H, m); 5.90-5.88 및 5.50-5.47 (1H, 2xm); 4.99-4.29 (2H, m); 4.18-4.12 및 3.30-3.26 (4H, 2xm); 3.87-3.81 (1H, m); 2.21-2.16 (2H, m); 1.89-1.88 (6H, m); 1.35-1.24 (6H, m); 0.91-0.84 (9H, m); 0.58-0.48 (6H, m).
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (2-2)
실시예 1, 단계 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 2-2 를 제조하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (2-3)
실시예 1, 단계 3 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 2-3 을 제조하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (2)
실시예 1, 단계 4 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여 실시예 2 의 화합물을 제조하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 8.55 및 8.49 (2H, 2xs); 7.66 및 7.62 (1H, 2xs); 6.85-6.69 (3H, m); 4.83 및 4.70 (2H, 2xs);4.62 및 4.34 (2H, 2xs); 4.29-4.21 (1H, m); 2.25-2.17 (2H, m); 1.94-1.88 (6H, m); 1.41 및 1.40 (3H, 2xs) LCMS (ESI): 650.2 (M+H)+.
[실시예 3]
트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2,4-디메틸티오펜-3-일)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00119
단계 1 및 2: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2,4-디메틸티오펜-3-일)-2-히드록시에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (3-2)
산 D1 (162 mg, 0.48 mmol) 및 아민 A56 (200 mg, 0.48 mmol) 의 DMF (4 mL) 혼합물에 DIPEA (0.12 mL, 0.72 mmol) 및 HATU (221 mg, 0.58 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 황색 잔류물을 산출하였다.
황색 잔류물의 교반 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 0.96 mL, 0.96 mmol) 를 실온에서 적하하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 x 10 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 10% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 3-2 (290 mg, 97%) 를 무색 검으로서 산출하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2,4-디메틸티오펜-3-일)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (3-3)
화합물 3-2 (290 mg, 0.47 mmol) 의 DCM (8 mL) 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (401 mg, 0.94 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 및 NaHCO3 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 10 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 3-3 (220 mg, 78%) 을 무색 검으로서 산출하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2,4-디메틸티오펜-3-일)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (3)
화합물 3-3 (220 mg, 0.37 mmol) 의 EtOH (1 mL), THF (1 mL) 및 H2O (0.2 mL) 용액에 LiOH (4 M 수용액, 0.55 mL, 2.2 mmol) 를 적하하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl 을 적하하여 급냉시키고 (pH 를 4.0 으로 조정함), EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 10 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 실리카 겔, 용리액으로서 56% 물/CH3CN) 로 정제하여 실시예 3 의 화합물 (56 mg, 26%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 7.63 및 7.50 (1H, 2xs); 7.14 및 7.09 (1H, 2xs); 6.83-6.81 (1H, m); 6.77-6.68 (2H, m); 4.78 및 4.69 (2H, 2xs); 4.59 및 4.28 (2H, 2xs); 4.27-4.18 (1H, m); 2.49-2.38 (4H, m); 2.25-2.18 (5H, m); 2.10-1.97 (4H, m); 1.70-1.57 (2H, m); LCMS (APCI): 584 (M+H)+.
[실시예 4]
트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-(메틸술포닐)페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00120
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-(메틸티오)페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (4-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (5 mL) 중에서 아민 A57 (0.26 g, 0.52 mmol), 산 D1 (0.17 g, 0.52 mmol), HATU (0.24 g, 0.63 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.79 mmol) 의 반응으로부터 화합물 4-1 (0.44 g, 미정제) 을 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-(메틸티오)페닐)-2-히드록시에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (4-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (10 mL) 중에서 화합물 4-1 (0.44 g, 0.59 mmol) 및 TBAF (THF 중 1.0 M, 0.31 mL, 1.19 mmol) 의 반응으로부터 화합물 4-2 (0.38 g, 91%) 를 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-(메틸티오)페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (4-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (10 mL) 중에서 화합물 4-2 (0.38 g, 0.61 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (0.52 g, 1.22 mmol) 의 반응으로부터 화합물 4-3 (0.1 g, 26%) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-(메틸술포닐)페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (4-4)
화합물 4-3 (0.1 g, 0.1 mmol) 의 DCM (5 mL) 교반 용액에 m-CPBA (84 mg, 0.48 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 20 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 10% NaOH 용액 (20 mL), 물 (30 mL), 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 4-4 (0.17 g, 65%) 를 무색 오일로서 산출하였다.
단계 5: 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-(메틸술포닐)페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (4)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/MeOH/물 (2:2:1, 5 mL) 중에서 화합물 4-4 (0.1 g, 0.13 mmol) 및 LiOH (20 mg, 0.82 mmol) 의 반응으로부터 실시예 4 의 화합물 (50 mg, 52%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 12.21 (1H, brs); 8.10 및 8.03 (2H, 2xs); 7.88 및 7.86 (1H, 2xs); 7.20-7.14 (1H, m); 7.11-7.08 및 6.95-6.92 (2H, 2xm); 4.85 및 4.73 (2H, 2xs); 4.69 및 4.57 (2H, 2xs); 4.28-4.17 (1H, m); 3.37 및 3.32 (3H, 2xs); 2.35-2.29 (1H, m); 2.07-2.02 (2H, m); 1.98-1.90 (4H, m); 1.60-1.49 (2H, m); LCMS (APCI): 696 (M+H)+.
[실시예 5]
N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-N-(3,5-디플루오로벤질)-1-(트랜스-4-(히드록시카르바모일)시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00121
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (5-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (6.0 mL) 중에서 산 D1, 아민 A18 (400 mg, 0.89 mmol), HATU (408 mg, 1.07 mmol) 및 DIPEA (0.23 mL, 1.34 mmol) 의 반응으로부터 화합물 5-1 (633 mg, 미정제) 을 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (5-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (3.0 mL) 중에서 화합물 5-1 (633 mg, 0.83 mmol) 및 TBAF (THF 중 1 M, 1.65 mL, 1.65 mmol) 의 반응으로부터 화합물 5-2 (410 mg, 71%) 를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 649 (M+H)+.
단계 3: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (5-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (3.0 mL), EtOH (2.0 mL) 및 물 (2.0 mL) 중에서 화합물 5-2 (224 mg, 0.34 mmol) 및 LiOHH2O (87 mg, 2.06 mmol) 의 반응으로부터 화합물 5-3 (185 mg, 86%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 1-(트랜스-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)카르바모일)시클로헥실)-N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)-N-(3,5-디플루오로벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (5-4)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (3.0 mL) 중에서 화합물 5-3 (170 mg, 0.27 mmol), O-(tert-부틸디메틸실릴)히드록실아민 (41 mg, 0.27 mmol), HATU (124 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA (0.07 mL, 0.41 mmol) 의 반응으로부터 화합물 5-4 (173 mg, 84%) 를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 750 (M+H)+.
단계 5: 1-(트랜스-4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)카르바모일)시클로헥실)-N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-N-(3,5-디플루오로벤질)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (5-5)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (20.0 mL) 중에서 화합물 5-4 (173 mg, 0.23 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (117 mg, 0.27 mmol) 의 반응으로부터 화합물 5-5 (100 mg, 58%) 를 무색 검으로서 수득하였다. LCMS: 748 (M+H)+.
단계 6: N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-N-(3,5-디플루오로벤질)-1-(트랜스-4-(히드록시카르바모일)시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (5)
화합물 5-5 (100 mg, 0.13 mmol) 의 THF (8 mL) 교반 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 0.20 mL, 0.20 mmol) 를 적하하고, 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (2 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 10 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 7% MeOH/DCM) 로 정제하여 실시예 5 의 화합물 (19 mg, 22%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 8.54 및 8.48 (2H, 2xs); 7.64 및 7.60 (1H, 2xs); 6.84-6.68 (3H, m); 4.82-4.25 (5H, m); 2.23-2.04 (7H, m); 1.83-1.73 (2H, m); LCMS (APCI): 634 (M+H)+.
[실시예 6]
N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-N-(3,5-디플루오로벤질)-1-(트랜스-4-(메톡시카르바모일)시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Figure pct00122
단계 1: N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)-N-(3,5-디플루오로벤질)-1-(트랜스-4-(메톡시카르바모일)시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (6-1)
화합물 5-3 (75 mg, 0.12 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 하이드로클로라이드 (10 mg, 0.12 mmol) 의 DMF (3 mL) 혼합물에 HATU (55 mg, 0.14 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.30 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 미정제 화합물 6-1 (65 mg, 82%) 을 백색 포움으로서 산출하였다. LCMS: 650 (M+H)+.
단계 2: N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-N-(3,5-디플루오로벤질)-1-(트랜스-4-(메톡시카르바모일)시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (6)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (5.0 mL) 중에서 화합물 6-1 (65 mg, 0.099 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (85 mg, 0.19 mmol) 의 반응으로부터 실시예 6 의 화합물 (15 mg, 23%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 8.54 및 8.48 (2H, 2xs); 8.07 (1H, brs); 7.64 및 7.60 (1H, 2xs); 6.84-6.68 (3H, m); 4.82-4.25 (5H, m); 3.81 및 3.78 (3H, 2xs); 2.10-2.01 (7H, m); 1.84-1.75 (2H, m); LCMS (APCI): 648 (M+H)+.
[실시예 7]
트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2-히드록시-6-메톡시페닐)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00123
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2,6-디메톡시페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (7-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (5 mL) 중에서 아민 A67 (0.13 g, 0.3 mmol), 산 D1 (0.1 g, 0.3 mmol), HATU (0.13 g, 0.35 mmol) 및 DIPEA (76 μL, 0.44 mmol) 의 반응으로부터 화합물 7-1 (0.23 g, 미정제) 을 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2,6-디메톡시페닐)-2-히드록시에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (7-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (5 mL) 중에서 화합물 7-1 (0.23 g, 0.3 mmol) 및 TBAF (THF 중 1.0 M, 0.61 mL, 0.6 mmol) 의 반응으로부터 화합물 7-2 (0.22 g, 미정제) 를 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2,6-디메톡시페닐)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (7-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (10 mL) 중에서 화합물 7-2 (0.22 g, 0.34 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (0.29 g, 0.69 mmol) 의 반응으로부터 화합물 7-3 (0.16 g, 73%) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2-히드록시-6-메톡시페닐)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (7-4)
화합물 7-3 (50 mg, 0.07 mmol) 의 DCM (5 mL) 교반 용액에 BBr3 (DCM 중 1.0 M, 1.5 mL, 1.4 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 7-4 (32 mg, 65%) 를 갈색 검으로서 산출하였다.
단계 5: 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2-히드록시-6-메톡시페닐)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (7)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/MeOH/물 (2:2:1, 5 mL) 중에서 화합물 7-4 (32 mg, 0.05 mmol) 및 LiOH (6.2 mg, 0.25 mmol) 의 반응으로부터 실시예 7 의 화합물 (15 mg, 50%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 11.81 (1H, brs); 10.89 (1H, brs); 7.76 및 7.64 (1H, 2xs); 7.42-7.23 (1H, m); 7.18-6.86 (3H, m); 6.61-6.46 (2H, m); 4.82-4.51 (4H, m); 4.25-4.13 (1H, m); 3.84 및 3.65 (3H, 2xs); 2.28-2.21 (1H, m); 2.03-1.89 (6H, m); 1.55-1.44 (2H, m); LCMS (APCI): 596 (M+H)+.
[실시예 8]
트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-옥소-2-(1H-피라졸-3-일)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00124
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-((트리에틸실릴)옥시)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (8-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (5 mL) 중에서 아민 A75 (40 mg, 0.080 mmol), 산 D1 (26 mg, 0.080 mmol), HATU (36.4 mg, 0.096 mmol) 및 DIPEA (0.020 mL, 0.120 mmol) 의 반응으로부터 화합물 8-1 (34 mg, 불순함) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-히드록시-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (8-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (3 mL) 중에서 화합물 8-1 (34 mg, 0.048 mmol) 및 TBAF (THF 중 1 M, 0.10 mL, 0.10 mmol) 의 반응으로부터 화합물 8-2 (25 mg, 미정제) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-옥소-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (8-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (5 mL) 중에서 화합물 8-2 (80 mg, 0.114 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (97 mg, 0.228 mmol) 의 반응으로부터 화합물 8-3 (40 mg, 50%) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-옥소-2-(1H-피라졸-3-일)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (8)
화합물 8-3 (75 mg, 0.107 mmol) 의 1,4-디옥산 (2 mL) 교반 용액에 HCl (12 M, 0.5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 (2 mL) 에 용해시키고, NH4OH (0.5 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 실리카 겔, 용리액으로서 70% CH3CN/물) 로 정제하여 실시예 8 의 화합물 (10 mg, 16%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (CD3OD) 회전이성질체 존재 δ 7.74-7.50 (2H, m); 6.98-6.95 (1H, m); 6.87-6.78 (3H, m); 5.00 및 4.78 (2H, 2xs); 4.74 및 4.64 (2H, 2xs); 4.28-4.21 (1H, m); 2.36-2.28 (1H, m); 2.17-2.09 (2H, m); 2.02-1.93 (4H, m); 1.62-1.55 (2H, m); LCMS (APCI): 540 (M+H)+.
[실시예 9]
4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2,6-디히드록시페닐)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00125
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2-히드록시-6-메톡시페닐)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (9-1)
화합물 7-4 (50 mg, 0.082 mmol) 의 디클로로에탄 (3 mL) 용액에 BBr3 (0.822 mL, 0.822 mmol, DCM 중 1 M) 를 적하하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 화합물 9-1 을 갈색 오일 (50 mg, quant.) 로서 산출하였다.
단계 2: 4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-(2,6-디히드록시페닐)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (9)
화합물 9-1 (50 mg, 0.082 mmol) 에 과량의 BBr3 (DCM 중 1 M) 를 적하하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 실리카 겔, 용리액으로서 55% 물/CH3CN) 로 정제하여 실시예 9 의 화합물 (3 mg, 6%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 11.91 (1H, brs); 7.79 및 7.61 (1H, 2xs); 7.28-6.88 (4H, m); 6.36-6.02 (2H, m); 4.89-4.13 (5H, m); 2.29-2.22 (1H, m); 2.05-1.83 (6H, m); 1.55-1.46 (2H, m); LCMS (ESI): 582 (M+H)+.
[실시예 10]
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2,2-디플루오로에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00126
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2,2-디플루오로에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (10-1)
산 D1 (56.7 mg, 0.16 mmol) 및 아민 B15 (60 mg, 0.016 mmol) 의 피리딘 (4 mL) 혼합물에 POCl3 (0.02 mL, 0.25 mmol) 를 0 ℃ 에서 적하하고, 동일 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 KHPO4 용액 (5 mL) 으로 급냉시키고, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (20 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 15% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 10-1 (25 mg, 22%) 을 담황색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2,2-디플루오로에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (10)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH (0.5 mL), THF (0.5 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중에서 화합물 10-1 (25 mg, 0.37 mmol) 및 LiOH (27 mg, 0.11 mmol) 의 반응으로부터 실시예 10 의 화합물 (11 mg, 46%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 8.75 및 8.69 (2H, 2xs); 7.91 및 7.74 (1H, 2xs); 7.21-6.75 (3H, m); 4.86 및 4.76 (2H, 2xs); 4.63-4.00 (3H, m); 2.34-2.23 (1H, m); 2.09-1.77 (6H, m); 1.61-1.44 (2H, m); LCMS (APCI): 641 (M+H)+.
[실시예 11]
트랜스-4-(4-((2-(2-아미노-6-클로로페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00127
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2-클로로-6-니트로페닐)-2-히드록시에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (11-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (10 mL) 중에서 아민 A84 (0.2 g, 0.58 mmol), 산 D1 (0.19 g, 0.58 mmol), HATU (0.26 g, 0.7 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.87 mmol) 의 반응으로부터 화합물 11-1 (0.40 g, 미정제) 을 담황색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2-클로로-6-니트로페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (11-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (10 mL) 중에서 화합물 11-1 (0.40 g, 0.6 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (0.51 g, 1.2 mmol) 의 반응으로부터 화합물 11-2 (0.28 g, 70%) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2-아미노-6-클로로페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (11-3)
참고예 A56, 단계 7 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH/물 (4:1, 5 mL) 중에서 화합물 11-2 (0.1 g, 0.15 mmol), Fe (85 mg, 1.52 mmol) 및 NH4Cl (81 mg, 1.52 mmol) 의 반응으로부터 화합물 11-3 (70 mg, 74%) 을 황색 검으로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(2-아미노-6-클로로페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (11)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/MeOH/물 (2:2:1, 5 mL) 중에서 화합물 11-3 (20 mg, 0.03 mmol) 및 LiOH (3.8 mg, 0.16 mmol) 의 반응으로부터 실시예 11 의 화합물 (8 mg, 33%) 을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 12.17 (1H, brs); 7.79 및 7.79 (1H, 2xs); 7.17-6.93 (4H, m); 6.70-6.54 (2H, m); 5.80 (1H, brs); 5.53 (1H, brs); 4.77-4.59 (4H, m); 4.23-4.16 (1H, m); 2.29-2.22 (1H, m); 2.06-1.88 (6H, m); 1.57-1.46 (2H, m); LCMS (APCI): 599 (M+H)+.
[실시예 12]
트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-옥소-2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00128
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-((트리에틸실릴)옥시)-2-(2,4,6-트리스(벤질옥시)피리미딘-5-일)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (12-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (5 mL) 중에서 아민 A85 (0.3 g, 0.4 mmol), 산 D1 (0.14 g, 0.4 mmol), HATU (0.19 g, 0.5 mmol) 및 DIPEA (0.11 mL, 0.6 mmol) 의 반응으로부터 화합물 12-1 (0.45 g, 미정제) 을 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-히드록시-2-(2,4,6-트리스(벤질옥시)피리미딘-5-일)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (12-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (10 mL) 중에서 화합물 12-1 (0.45 g, 0.4 mmol) 및 TBAF (THF 중 1 M, 0.9 mL, 0.8 mmol) 의 반응으로부터 화합물 12-2 (0.31 g, 79%) 를 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-옥소-2-(2,4,6-트리스(벤질옥시)피리미딘-5-일)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (12-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (10 mL) 중에서 화합물 12-2 (0.31 g, 0.3 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (0.29 g, 0.7 mmol) 의 반응으로부터 화합물 12-3 (0.31 g, quant.) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((3,5-디플루오로벤질)(2-옥소-2-(2,4,6-트리히드록시피리미딘-5-일)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (실시예 12)
화합물 12-3 (0.1 g, 0.1 mmol) 의 디옥산 (5 mL) 교반 용액에 6 M HCl (5 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 10% NaOH 용액을 pH 5 까지 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 실리카 겔, 용리액으로서 75% 물/CH3CN) 로 정제하여 실시예 12 의 화합물 (8 mg, 12%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 7.78 및 7.72 (1H, 2xs); 7.18-6.89 (3H, m); 4.92-4.56 (4H, m); 4.22-4.15 (1H, m); 2.33-2.25 (1H, m); 2.05-1.87 (6H, m); 1.57-1.46 (2H, m); LCMS (APCI): 600 (M+H)+.
[실시예 13]
트랜스-4-(4-((2-(2-아세트아미도-6-클로로페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00129
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2-아세트아미도-6-클로로페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (13-1)
화합물 11-3 (45 mg, 0.07 mmol) 의 피리딘 및 DCM 1:1 혼합물 (5 mL) 교반 용액에 CH3COCl (6 μL, 0.08 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 급냉시키고, DCM (2 x 10 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL), 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 20% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 13-1 (50 mg, quant.) 을 황색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 트랜스-4-(4-((2-(2-아세트아미도-6-클로로페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (13)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/MeOH/물 (2:2:1, 5 mL) 중에서 화합물 13-1 (50 mg, 0.07 mmol) 및 LiOH (9 mg, 0.37 mmol) 의 반응으로부터 실시예 13 의 화합물 (25 mg, 52%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 10.10 및 9.74 (1H, 2xs), 7.80 및 7.78 (1H, 2xs); 7.59-6.91 (6H, m); 4.82-4.61 (4H, m); 4.26-4.15 (1H, m); 2.34-2.24 (1H, m); 2.07-1.89 (9H, m); 1.58-1.47 (2H, m); LCMS (APCI): 641 (M+H)+.
[실시예 14]
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(((S)-5,5-디메틸THF-2-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00130
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(((S)-5,5-디메틸THF-2-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (14-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (3.0 mL) 중에서 산 D1 (31 mg, 0.09 mmol), 아민 A92 (40 mg, 0.09 mmol), HATU (42 mg, 0.11 mmol) 및 DIPEA (0.024 mL, 0.138 mmol) 의 반응으로부터 화합물 14-1 (42 mg, 61%) 을 황색 포움으로서 수득하였다. LCMS (APCI): 749 (M+H)+.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(((S)-5,5-디메틸THF-2-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (14-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (3.0 mL) 중에서 화합물 14-1 (42 mg, 0.056 mmol) 및 TBAF (THF 중 1 M, 0.11 mL, 0.11 mmol) 의 반응으로부터 화합물 14-2 (22 mg, 62%) 를 무색 검으로서 수득하였다. LCMS (APCI): 635 (M+H)+.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(((S)-5,5-디메틸THF-2-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (14-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (4.0 mL) 중에서 화합물 14-2 (22 mg, 0.034 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (29 mg, 0.069 mmol) 의 반응으로부터 화합물 14-3 (15 mg, 70%) 을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS (APCI): 633 (M+H)+.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(((S)-5,5-디메틸THF-2-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (14)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH/THF/H2O (4 mL, 1:1:0.5) 중에서 화합물 14-3 (15 mg, 미정제) 및 LiOHH2O (8 mg, 0.19 mmol) 의 반응으로부터 실시예 14 의 화합물 (7.5 mg, 54%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 12.16 (1H, brs), 8.79 및 8.72 (2H, 2xs); 7.84 및 7.69 (1H, 2xs); 5.01-4.76 (2H, m); 4.30-3.81 (3H, m); 2.33-2.26 (1H, m); 2.06-1.45 (13H, m); 1.19-1.04 (6H, m); LCMS (APCI): 605 (M+H)+.
[실시예 15]
트랜스-4-(4-((2-(2-클로로-6-히드록시페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00131
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (15-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (10 mL) 중에서 아민 A93 (0.23 g, 0.52 mmol), 산 D1 (0.17 g, 0.52 mmol), HATU (0.23 g, 0.62 mmol) 및 DIPEA (0.133 mL, 0.78 mmol) 의 반응으로부터 화합물 15-1 (0.41 g, 미정제) 을 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-히드록시에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (15-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (10 mL) 중에서 화합물 15-1 (0.41 g, 0.54 mmol) 및 TBAF (THF 중 1.0 M, 1.1 mL, 1.08 mmol) 의 반응으로부터 화합물 15-2 (0.36 g, 미정제) 를 황색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (15-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (10 mL) 중에서 화합물 15-2 (0.36 g, 0.56 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (0.47 g, 1.12 mmol) 의 반응으로부터 화합물 15-3 (0.25 g, 70%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2-클로로-6-히드록시페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (15-4)
화합물 15-3 (0.25 g, 0.39 mmol) 의 DCM (10 mL) 교반 용액에 BBr3 (DCM 중 1.0 M, 3.9 mL, 3.9 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 15-4 (85 mg, 35%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 트랜스-4-(4-((2-(2-클로로-6-히드록시페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (15)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/MeOH/물 (2:2:1, 5 mL) 중에서 화합물 15-4 (85 mg, 0.13 mmol) 및 LiOH (16.3 mg, 0.67 mmol) 의 반응으로부터 실시예 15 의 화합물 (55 mg, 68%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 7.76 및 7.74 (1H, 2xs); 7.28-6.78 (6H, m); 4.75-4.52 (4H, m); 4.26-4.15 (1H, m); 2.33-2.26 (1H, m); 2.07-1.90 (6H, m); 1.58-1.47 (2H, m); LCMS (APCI): 600 (M+H)+.
[실시예 16]
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(((R)-5,5-디메틸THF-2-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00132
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(((R)-5,5-디메틸THF-2-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (16-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (3.0 mL) 중에서 산 D1 (25 mg, 0.074 mmol), 아민 A94 (32 mg, 0.074 mmol), HATU (34 mg, 0.088 mmol) 및 DIPEA (0.019 mL, 0.11 mmol) 의 반응으로부터 화합물 16-1 (29 mg, 52%) 을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS (APCI): 749 (M+H)+.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(((R)-5,5-디메틸THF-2-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (16-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (3.0 mL) 중에서 화합물 16-1 (29 mg, 0.038 mmol) 및 TBAF (THF 중 1 M, 0.076 mL, 0.076 mmol) 의 반응으로부터 화합물 16-2 (25 mg, 미정제) 를 무색 검으로서 수득하였다. LCMS (APCI): 635 (M+H)+.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(((R)-5,5-디메틸THF-2-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (16-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (4.0 mL) 중에서 화합물 16-2 (25 mg, 미정제) 및 데스-마틴 페리오디난 (33 mg, 0.078 mmol) 의 반응으로부터 화합물 16-3 (23 mg, 미정제) 을 무색 검으로서 수득하였다. LCMS (APCI): 633 (M+H)+.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(((R)-5,5-디메틸THF-2-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (16)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, MeOH/THF/H2O (4 mL, 1:1:0.5) 중에서 화합물 16-3 (23 mg, 미정제) 및 LiOHH2O (12 mg, 0.29 mmol) 의 반응으로부터 실시예 16 의 화합물 (8.5 mg, 39%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 12.19 (1H, brs), 8.79 및 8.72 (2H, 2xs); 7.84 및 7.69 (1H, 2xs); 5.01-4.76 (2H, m); 4.27-3.80 (3H, m); 2.33-2.26 (1H, m); 2.06-1.45 (13H, m); 1.19-1.04 (6H, m); LCMS (APCI): 605 (M+H)+.
[실시예 17]
트랜스-4-(5-시클로프로필-4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00133
단계 1: 에틸 트랜스-4-(5-시클로프로필-4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (17-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (10 mL) 중에서 산 D20 (200 mg, 0.56 mmol), 아민 A18 (233 mg, 0.52 mmol), HATU (296 mg, 0.78 mmol) 및 DIPEA (0.165 mL, 0.97 mmol) 의 반응으로부터 화합물 17-1 (130 mg, 미정제) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(5-시클로프로필-4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (17-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (4 mL) 중에서 화합물 17-1 (80 mg, 0.128 mmol) 및 TBAF (THF 중 1 M, 0.190 mL, 0.190 mmol) 의 반응으로부터 화합물 17-2 (80 mg, 불순함) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(5-시클로프로필-4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (17-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (10 mL) 중에서 화합물 17-2 (80 mg, 0.128 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (110 mg, 0.250 mmol) 의 반응으로부터 화합물 17-3 (60 mg, 75%) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(5-시클로프로필-4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (17)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH/THF/물 (5mL, 2:2:1) 중에서 화합물 17-3 (70 mg, 0.113 mmol) 및 LiOH (8.4 mg, 0.330 mmol) 의 반응으로부터 실시예 17 의 화합물 (8 mg, 12%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 8.76 및 8.69 (2H, 2xs); 7.46 및 7.35 (1H, 2xs); 7.18-7.12 및 6.95-6.91 (3H, m); 4.76-4.62 (4H, m); 4.44-4.36 (1H, m); 2.26-2.17 (1H, m); 2.03-2.00 (2H, m); 1.87-1.83 (5H, m); 1.57-1.47 (2H, m); 0.95-0.90 (2H, m); 0.68-0.64 (2H, m); LCMS (APCI): 591 (M+H)+.
[실시예 18]
트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00134
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)-2-히드록시에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (18-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (5 mL) 중에서 아민 A111 (0.10 g, 0.26 mmol), 산 D1 (87 mg, 0.26 mmol), HATU (0.12 g, 0.31 mmol) 및 DIPEA (67 μL, 0.39 mmol) 의 반응으로부터 화합물 18-1 (0.18 g, 미정제) 을 갈색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (18-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (5 mL) 중에서 화합물 18-1 (0.18 g, 0.26 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (0.22 g, 0.52 mmol) 의 반응으로부터 화합물 18-2 (0.12 g, 67%) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-(디플루오로메틸)페닐)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (18)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/MeOH/물 (2:2:1, 5 mL) 중에서 화합물 18-2 (60 mg, 0.08 mmol) 및 LiOH (11 mg, 0.43 mmol) 의 반응으로부터 실시예 18 의 화합물 (15 mg, 26%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 12.20 (1H, brs); 7.87-7.75 (3H, m); 7.21-6.88 (4H, m); 4.84 및 4.72 (2H, 2xs); 4.68 및 4.57 (2H, 2xs); 4.28-4.17 (1H, m); 2.34-2.27 (1H, m); 2.07-1.90 (6H, m); 1.59-1.49 (2H, m); LCMS (APCI): 668 (M+H)+.
[실시예 19]
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)((4-히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00135
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)((4-히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (19-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (4.0 mL) 중에서 산 D1 (44 mg, 0.129 mmol), 아민 A112 (58 mg, 0.129 mmol), HATU (59 mg, 0.155 mmol) 및 DIPEA (0.034 mL, 0.194 mmol) 의 반응으로부터 화합물 19-1 (72 mg, 미정제) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)((4-히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (19-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (4.0 mL) 중에서 화합물 19-1 (72 mg, 미정제) 및 TBAF (THF 중 1 M, 0.18 mL, 0.18 mmol) 의 반응으로부터 화합물 19-2 (46 mg, 55%, 2 단계에 걸침) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)((4-히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (19-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (5.0 mL) 중에서 화합물 19-2 (46 mg, 0.071 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (60 mg, 0.14 mmol) 의 반응으로부터 화합물 19-3 (45 mg, 미정제) 을 무색 검으로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)((4-히드록시-4-메틸시클로헥실)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (19)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH/THF/H2O (4 mL, 1:1:0.5) 중에서 화합물 19-3 (45 mg, 0.069 mmol) 및 LiOHH2O (18 mg, 0.41 mmol) 의 반응으로부터 실시예 19 의 화합물 (16 mg, 38%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 12.24 (1H, brs); 8.80 및 8.73 (2H, 2xs); 7.80 및 7.70 (1H, 2xs); 4.83 및 4.67 (2H, 2xs); 4.28-4.18 (1H, m); 3.93 및 3.87 (1H, 2xs); 3.49-3.47 및 3.18-3.11 (1H, 2xm); 2.33-2.25 (1H, m); 2.06-1.90 (6H, m); 1.58-1.01 (14H, m); LCMS (APCI): 617 (M-H)-.
[실시예 20]
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00136
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (20-1)
실시예 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM 중에서 산 D26 (100 mg, 0.31 mmol), 아민 A18 (105 mg, 0.31 mmol), (COCl)2 (0.03 mL, 0.37 mmol), Et3N (0.08 mL, 0.63 mmol) 및 DMF (cat) 의 반응으로부터 화합물 20-1 (130 mg, 55%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (20-2)
실시예 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (4 mL) 중에서 화합물 20-1 (130 mg, 0.54 mmol) 및 TBAF (THF 중 1.0 M 용액, 0.24 mL, 0.24 mmol) 의 반응으로부터 화합물 20-2 (101 mg, 91%) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (20-3)
실시예 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (8 mL) 중에서 화합물 20-2 (101 mg, 0.15 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (101 mg, 0.23 mmol) 의 반응으로부터 화합물 20-3 (30 mg, 33%) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (20)
화합물 20-3 (106 mg, 0.17 mmol) 의 디옥산 (6 mL) 용액에 6 M HCl (6 mL) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O 를 첨가한 후, EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 (2 x 10 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 실리카 겔, 용리액으로서 75% CH3CN/물) 로 정제하여 실시예 20 의 화합물 (36 mg, 62%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 8.76 및 8.69 (2H, 2xs); 7.77 및 7.67 (1H, 2xs); 7.45-7.00 (4H, m); 4.91-4.70 (4H, m); 4.36-4.29 (1H, m); 2.31-2.24 (1H, m); 2.06-2.02 (2H, m); 1.94-1.89 (4H, m); 1.56-1.45 (2H, m); LCMS (ESI): 599 (M+H)+.
[실시예 21]
트랜스-4-(4-((2-(2-아미노-4-클로로피리딘-3-일)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00137
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2-아지도-4-클로로피리딘-3-일)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (21-1)
에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,4-디클로로피리딘-3-일)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (100 mg, 0.15 mmol) 의 DMF (5 mL) 교반 용액에 NaN3 (50 mg, 0.7 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 21-1 (60 mg, 59%) 을 갈색 오일로서 산출하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2-아미노-4-클로로피리딘-3-일)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (21-2)
화합물 21-1 (60 mg, 0.09 mmol) 의 THF (5 mL) 교반 용액에 Me3P (THF 중 1.0 M, 0.18 mL, 0.18 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. H2O (0.06 mL) 를 반응 혼합물에 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액으로서 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 21-2 (40 mg, 69%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 트랜스-4-(4-((2-(2-아미노-4-클로로피리딘-3-일)-2-옥소에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (21)
화합물 21-2 (40 mg, 0.06 mmol) 의 THF/MeOH (4 mL, 1:1) 교반 용액에 LiOH (7.7 mg, 0.3 mmol) 의 물 (1 mL) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 로 희석시키고, 0.5 M HCl 에 의해 산성화시킨 후 (pH 5 로), EtOAc (3 x 10 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (C18 실리카 겔, 용리액으로서 70% CH3CN/물) 로 정제하여 실시예 21 의 화합물 (25 mg, 66%) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 12.14 (1H, brs); 8.75 및 8.46 (1H, 2xs); 7.91 (2H, brs); 7.73 및 7.49 (1H, 2xs); 7.16-7.01 (2H, m); 6.89-6.85 (1H, m); 6.78 및 6.73 (1H, 2xs); 5.02 및 4.83 (2H, 2xs); 4.65 및 4.55 (2H, 2xs); 4.20-4.12 (1H, m); 2.33-2.21 (1H, m); 2.04-1.79 (6H, m); 1.56-1.43 (2H, m); LCMS (APCI): 600 (M+H)+.
[실시예 22]
트랜스-4-(4-((2-시아노벤질)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00138
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-브로모벤질)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (22-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (5 mL) 중에서 아민 A118 (200 mg, 0.40 mmol), 산 D1 (136 mg, 0.40 mmol), HATU (232 mg, 0.61 mmol) 및 DIPEA (0.14 mL, 0.81 mmol) 의 반응으로부터 화합물 22-1 (310 mg, 미정제) 을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-브로모벤질)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (22-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (4 mL) 중에서 화합물 22-1 (310 mg, 0.38 mmol) 및 TBAF (THF 중 1.0 M 용액, 0.57 mL, 0.57 mmol) 의 반응으로부터 화합물 22-2 (175 mg, 73%) 를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-브로모벤질)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (22-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (10 mL) 중에서 화합물 22-2 (175 mg, 0.25 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (161 mg, 0.37 mmol) 의 반응으로부터 화합물 22-3 (150 mg, 86%) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 에틸 트랜스-4-(4-((2-시아노벤질)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (22-4)
화합물 22-3 (100 mg, 0.14 mmol) 및 Zn(CN)2 (34 mg, 0.28 mmol) 의 DMA (8 mL) 혼합물을 아르곤으로 10 min 간 퍼지하였다. Pd(PPh3)4 (33.4 mg, 0.02 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL) 로 급냉시킨 후, EtOAc (2 x 20 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% EtOAc/헥산) 로 정제하여 화합물 22-4 (27 mg, 29%) 를 회백색 고체로서 산출하였다.
단계 5: 트랜스-4-(4-((2-시아노벤질)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (22)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH (2 mL), THF (2 mL) 및 H2O (1 mL) 중에서 화합물 22-4 (40 mg, 0.06 mmol) 및 LiOH (4.3 mg, 0.03 mmol) 의 반응으로부터 실시예 22 의 화합물 (15 mg, 39%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 8.56-8.50 (2H, m); 7.91 (2H, brs); 7.94 (1H, s); 7.54-7.42 및 7.17 (3H, m 및 s); 7.08 (1H, s); 5.62-5.58 및 4.64-4.59 (1H, 2xm); 4.33-4.17 (1H, m); 2.39-2.33 (1H, m); 2.10-1.93 (7H, m); LCMS (APCI): 608 (M+H)+.
[실시예 23]
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)((3,3-디메틸시클로부틸)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산
Figure pct00139
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)((3,3-디메틸시클로부틸)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (23-1)
실시예 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (10 mL) 중에서 아민 A119 (190 mg, 0.455 mmol), 산 D1 (167 mg, 0.50 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.086 mL, 1.0 mmol), Et3N (0.10 ml, 0.68 mmol) 및 DMF (cat) 의 반응으로부터 화합물 23-1 (180 mg, 미정제) 을 황색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)((3,3-디메틸시클로부틸)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (23-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (3 mL) 중에서 화합물 23-1 (180 mg, 0.245 mmol) 및 TBAF (0.5 mL, 0.5 mmol, THF 중 1 M) 의 반응으로부터 화합물 23-2 (60 mg, 20%, 2 단계에 걸침) 를 무색 검으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)((3,3-디메틸시클로부틸)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (23-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (10 mL) 중에서 화합물 23-2 (60 mg, 0.096 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (83 mg, 0.193 mmol) 의 반응으로부터 화합물 23-3 (60 mg, quant) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)((3,3-디메틸시클로부틸)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산카르복실산 (23)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/물/MeOH (5 mL, 2:2:1) 중에서 화합물 23-3 (60 mg, 0.097 mmol) 및 LiOH (19 mg, 0.048 mmol) 의 반응으로부터 실시예 23 의 화합물 (30 mg, 52%) 을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) 회전이성질체 존재 δ 8.65 및 8.58 (2H, 2xs); 7.74 및 7.57 (1H, 2xs); 4.81 및 4.63 (2H, 2xs); 4.36-4.24 (1H, m); 3.62 및 3.42 (2H, 2xd, J=7.5 Hz); 2.67-2.34 (2H, m); 2.21-2.02 (6H, m); 1.92-1.81 (2H, m); 1.70-1.56 (3H, m); 1.37-1.29 (1H, m); 1.15-0.93 (6H, m); LCMS (APCI): 591 (M+H)+.
[실시예 186]
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00140
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (186-1)
실시예 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (1 mL) 중에서 아민 A3 (60 mg, 0.153 mmol), 산 D2 (56 mg, 0.161 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.028 mL, 0.322 mmol), 1 N NaOH (0.92 mL, 0.920 mmol) 및 DMF (cat) 의 반응으로부터 화합물 186-1 을 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (186-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (1 mL) 중에서 화합물 186-1 (미정제) 및 TBAF (0.169 mL, 0.169 mmol, THF 중 1 M) 의 반응으로부터 화합물 186-2 (89 mg, 96%, 2 단계에 걸침) 를 무색 시럽으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (186-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (2 mL) 중에서 화합물 186-2 (89 mg, 0.147 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (87 mg, 0.205 mmol) 의 반응으로부터 화합물 186-3 (69 mg, 78%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (186)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/물/MeOH (1 mL, 2:1:2) 중에서 화합물 186-3 (69 mg, 0.114 mmol) 및 4 N LiOH (0.228 mL, 0.912 mmol) 의 반응으로부터 실시예 186 의 화합물 (51 mg, 77%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 8.57 및 8.50 (2H, 2xs); 7.71 및 7.57 (1H, 2xs); 4.87 및 4.53 (2H, 2xs); 4.25-4.18 (1H, m); 3.43-3.35 (2H, m); 2.25-2.15 (2H, m); 1.95-1.85 (6H, m); 1.42 및 1.40 (3H, 2xs); 1.01 및 0.85 (9H, 2xs); LCMS (ESI) : 577.2 (M+H)+.
[실시예 233]
4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산
Figure pct00141
단계 1: 에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (233-1)
실시예 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (1 mL) 중에서 아민 A3 (58 mg, 0.148 mmol), 산 D28 (50 mg, 0.139 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.024 mL, 0.278 mmol), 1 N NaOH (0.833 mL, 0.833 mmol) 및 DMF (cat) 의 반응으로부터 화합물 233-1 을 수득하였다.
단계 2: 에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (233-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (1 mL) 중에서 화합물 233-1 (미정제) 및 TBAF (0.148 mL, 0.148 mmol, THF 중 1 M) 의 반응으로부터 화합물 233-2 (67 mg, 78%, 2 단계에 걸침) 를 무색 시럽으로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실레이트 (233-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (2 mL) 중에서 화합물 233-2 (67 mg, 0.108 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (64 mg, 0.151 mmol) 의 반응으로부터 화합물 233-3 (56 mg, 84%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (233)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/물/MeOH (0.7 mL, 3:1:3) 중에서 화합물 233-3 (56 mg, 0.091 mmol) 및 4 N LiOH (0.091 mL, 0.363 mmol) 의 반응으로부터 실시예 233 의 화합물 (27 mg, 51%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 8.57 및 8.50 (2H, 2xs); 7.64 및 7.49 (1H, 2xs); 4.84 및 4.50 (2H, 2xs); 3.61-3.26 (2H, m); 2.32-2.22 (6H, m); 2.08-2.04 (6H, m); 1.01 및 0.85 (9H, 2xs); LCMS (ESI) : 589.2 (M+H)+.
[실시예 276]
트랜스-4-(5-클로로-4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-(2,2-디메틸프로필)카르바모일)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00142
단계 1: 에틸 트랜스-4-(5-클로로-4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(네오펜틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (276-1)
실시예 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (5 mL) 중에서 아민 A3 (124 mg, 0.31 mmol), 산 D33 (100 mg, 0.31 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.082 mL, 0.95 mmol), Et3N (0.088 ml, 0.66 mmol) 및 DMF (cat) 의 반응으로부터 화합물 276-1 을 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(5-클로로-4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(네오펜틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (276-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (2 mL) 중에서 화합물 276-1 (미정제) 및 TBAF (0.5 mL, 0.5 mmol, THF 중 1 M) 의 반응으로부터 화합물 276-2 (160 mg, 88%, 2 단계에 걸침) 를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(5-클로로-4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (276-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (10 mL) 중에서 화합물 276-2 (160 mg, 0.279 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (233 mg, 0.56 mmol) 의 반응으로부터 화합물 276-3 (130 mg, 81%) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(5-클로로-4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-(2,2-디메틸프로필)카르바모일)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (276)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/EtOH/물 (11 mL, 5:5:1) 중에서 화합물 276-3 (130 mg, 0.224 mmol) 및 LiOH (26.9 mg, 1.123 mmol) 의 반응으로부터 실시예 276 의 화합물 (60 mg, 47%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 12.25 (1H, brs); 8.77 및 8.72 (2H, 2xs); 7.79 및 7.73 (1H, 2xs); 4.84 및 4.77 (2H, 2xs); 4.36-4.28 (1H, m); 2.02-1.72 (8H, m); 1.21 (3H, s); 0.95 및 0.74 (9H, 2xs); LCMS (APCI): 545 (M+H)+.
[실시예 277]
트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-옥소에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00143
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (277-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (2 mL) 중에서 아민 C45 (74 mg, 0.167 mmol), 산 D2 (55 mg, 0.158 mmol), HATU (72 mg, 0.190 mmol) 및 DIPEA (0.055 mL, 0.320 mmol) 의 반응으로부터 화합물 277-1 을 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-히드록시에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (277-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (2 mL) 중에서 화합물 277-1 (미정제) 및 TBAF (0.3 mL, 0.3 mmol, THF 중 1 M) 의 반응으로부터 화합물 277-2 (85 mg, 82%, 2 단계에 걸침) 를 황색 반-고체로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-옥소에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (277-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (2 mL) 중에서 화합물 277-2 (85 mg, 0.129 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (66 mg, 0.155 mmol) 의 반응으로부터 화합물 277-3 (80 mg, 95%) 을 담황색 반-고체로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (277)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/물/MeOH (1.5 mL, 2:1:2) 중에서 화합물 277-3 (80 mg, 0.122 mmol) 및 4 N LiOH (0.31 mL, 1.22 mmol) 의 반응으로부터 실시예 277 의 화합물 (58 mg, 75%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 7.69 및 7.54 (1H, 2xs); 7.16 및 7.08 (2H, 2xs); 5.10-5.00 및 4.36-4.14 (2H, 2xm); 4.59 및 4.39 (2H, 2xs); 2.35 및 2.31 (3H, 2xs); 2.31-1.85 (10H, m); 1.42 및 1.39 (3H, 2xs); 1.39-1.23 (2H, m); 1.09-0.95 (8H, m); LCMS (ESI) : 628.3 (M+H)+.
[실시예 278]
트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00144
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (278-1)
실시예 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (1 mL) 중에서 아민 C46 (94 mg, 0.219 mmol), 산 D2 (76 mg, 0.219 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.038 mL, 0.438 mmol), DIPEA (0.114 mL, 0.657 mmol) 및 DMF (cat) 의 반응으로부터 화합물 278-1 을 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (278-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (1 mL) 중에서 화합물 278-1 (미정제) 및 TBAF (0.22 mL, 0.22 mmol, THF 중 1 M) 의 반응으로부터 화합물 278-2 (102 mg, 72%, 2 단계에 걸침) 를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (278-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (1 mL) 중에서 화합물 278-2 (102 mg, 0.158 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (100 mg, 0.237 mmol) 의 반응으로부터 화합물 278-3 (84 mg, 83%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (278)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/물/MeOH (1.5 mL, 2:1:2) 중에서 화합물 278-3 (84 mg, 0.131 mmol) 및 4 N LiOH (0.33 mL, 1.31 mmol) 의 반응으로부터 실시예 278 의 화합물 (35 mg, 44%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 7.70 및 7.55 (1H, 2xs); 7.36-7.26 (3H, m); 5.10-5.00 및 4.37-4.15 (2H, 2xm); 4.61 및 4.42 (2H, 2xs); 2.31-1.87 (10H, m); 1.42 및 1.39 (3H, 2xs); 1.39-1.23 (2H, m); 1.09-0.95 (8H, m); LCMS (ESI) : 614.2 (M+H)+.
[실시예 330]
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00145
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (330-1)
실시예 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (1 mL) 중에서 아민 A103 (44 mg, 0.098 mmol), 산 D2 (34 mg, 0.098 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.017 mL, 0.196 mmol), 1 N NaOH (0.49 mL, 0.491 mmol) 및 DMF (cat) 의 반응으로부터 화합물 330-1 을 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (330-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (1 mL) 중에서 화합물 330-1 (미정제) 및 TBAF (0.098 mL, 0.098 mmol, THF 중 1 M) 의 반응으로부터 화합물 330-2 (37 mg, 58%, 2 단계에 걸침) 를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (330-3)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (1 mL) 중에서 화합물 330-2 (37 mg, 0.056 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (36 mg, 0.085 mmol) 의 반응으로부터 화합물 330-3 (31 mg, 83%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (330)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/물/MeOH (0.75 mL, 2:1:2) 중에서 화합물 330-3 (31 mg, 0.047 mmol) 및 4 N LiOH (0.12 mL, 0.467 mmol) 의 반응으로부터 실시예 330 의 화합물 (17 mg, 58%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 8.59 및 8.52 (2H, 2xs); 7.65 및 7.54 (1H, 2xs); 4.95 및 4.58 (2H, 2xs); 4.28-4.20 (1H, m); 3.84 및 3.74 (2H, 2xs); 2.26-2.16 (2H, m); 1.95-1.85 (6H, m); 1.42 및 1.41 (3H, 2xs); 1.12-1.06 (4H, m); LCMS (ESI) : 629.2 (M+H)+.
[실시예 343]
트랜스-4-(4-((2-(4-클로로-1H-인돌-3-일)에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00146
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(4-클로로-1H-인돌-3-일)에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (343-1)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, DMF (1 mL) 중에서 아민 B19 (22 mg, 0.073 mmol), 산 D2 (25 mg, 0.073 mmol), HATU (33 mg, 0.087 mmol) 및 DIPEA (0.037 mL, 0.218 mmol) 의 반응으로부터 화합물 343-1 (42 mg, 91%) 을 황색 검으로서 수득하였다.
단계 2: 트랜스-4-(4-((2-(4-클로로-1H-인돌-3-일)에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (343)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF/물/MeOH (0.5 mL, 2:1:2) 중에서 화합물 343-1 (42 mg, 0.066 mmol) 및 4 N LiOH (0.066 mL, 0.265 mmol) 의 반응으로부터 실시예 343 의 화합물 (31 mg, 78%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 8.20 (1H, brs); 7.53-6.90 (5H, m); 4.68-4.61 및 4.29-4.02 (2H, 2xm); 3.64-3.61 및 3.53-3.49 (2H, 2xm); 3.35-3.32 및 3.04-3.00 (2H, 2xm); 2.28-1.86 (8H, m); 1.70-1.60 (2H, m); 1.41 및 1.39 (3H, 2xs); 1.28-0.85 (10H, m); LCMS (ESI) : 606.0 (M+H)+.
[실시예 361 및 362]
트랜스-4-(4-(((2R)-2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-(4,4-디메틸시클로헥실)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산 또는 트랜스-4-(4-(((2S)-2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-(4,4-디메틸시클로헥실)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00147
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(4,4-디메틸시클로헥실)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (361-1)
실시예 2 에서 기술한 것과 유사한 절차를 이용하여, DCM (2 mL) 중에서 아민 C1 (89 mg, 0.199 mmol), 산 D2 (60 mg, 0.172 mmol), 옥살릴 클로라이드 (0.044 mL, 0.517 mmol), DIPEA (0.090 mL, 0.517 mmol) 및 DMF (cat) 의 반응으로부터 화합물 361-1 을 수득하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-히드록시에틸)(4,4-디메틸시클로헥실)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (377-2)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, THF (2 mL) 중에서 화합물 361-1 (미정제) 및 TBAF (0.26 mL, 0.258 mmol, THF 중 1 M) 의 반응으로부터 화합물 361-2 (100 mg, 88%, 2 단계에 걸침) 를 수득하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-(((S)-2-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-히드록시에틸)(4,4-디메틸시클로헥실)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 및 에틸 트랜스-4-(4-(((R)-2-(2,6-디클로로-4-메틸페닐)-2-히드록시에틸)(4,4-디메틸시클로헥실)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (361-3 및 362-1)
화합물 361-2 (100 mg, 0.151 mmol) 를 키랄 HPLC (250 x 20 mm DAICEL CHIRALPAKTM IA 5 ㎛ 컬럼, 16 mL/min n-헥산/IPA (96/4)) 로 정제하여, 첫번째 용리 이성질체로서 화합물 361-3 (49 mg, 49%) 및 두번째 용리 이성질체로서 화합물 362-1 (48 mg, 48%) 을 산출하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-(((2R)-2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-(4,4-디메틸시클로헥실)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산 또는 트랜스-4-(4-(((2S)-2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-(4,4-디메틸시클로헥실)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (361)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH/물 (1.5 mL, 2:1) 중에서 화합물 361-3 (49 mg, 0.074 mmol) 및 4 N LiOH (0.25 mL, 1.00 mmol) 의 반응으로부터 실시예 361 의 화합물 (37 mg, 79%) 을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI) : 636.3 (M+H)+.
단계 5:
트랜스-4-(4-(((2R)-2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-(4,4-디메틸시클로헥실)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산 또는 트랜스-4-(4-(((2S)-2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)-(4,4-디메틸시클로헥실)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산-1-카르복실산 (362)
실시예 1 에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여, EtOH/물 (1.5 mL, 2:1) 중에서 화합물 362-1 (48 mg, 0.073 mmol) 및 4 N LiOH (0.25 mL, 1.00 mmol) 의 반응으로부터 실시예 362 의 화합물 (39 mg, 85%) 을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 7.57 및 7.56 (1H, 2xs); 7.11 및 7.05 (2H, 2xd, J=7.8 Hz); 5.62-5.47 (1H, m); 4.86 (1H, brs); 4.70-4.64 및 4.09-4.02 (1H, 2xm); 4.30-4.20 (1H, m); 3.46-3.26 (2H, m); 2.31-2.18 (2H, m); 1.99-1.66 (8H, m); 1.47-1.26 (7H, m); 1.12-0.86 (8H, m); LCMS (ESI) : 636.0 (M+H)+.
[실시예 569]
트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)(스피로[25]옥트-6-일메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00148
단계 1 및 단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
1-((트랜스)-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.157 g, 0.452 mmol) 및 옥살릴 클로라이드 (0.049 ml, 0.565 mmol) 의 DCM (4.52 ml) 용액에 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 h 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물에 2-(2,6-디클로로페닐)-N-(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (0.200 g, 0.452 mmol) 의 THF (4.5 mL) 용액, 이어서 DIPEA (0.158 ml, 0.904 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 17 h 후, 반응 혼합물에 TBAF 용액, THF 중 1.0 M (0.904 ml, 0.904 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 7 h 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 sat. NaCl (1 x 50 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 연황색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헵탄중 0% 내지 50% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.0815 g, 0.124 mmol, 27.4% 수율) 를 무색 검으로서 산출하였다.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.0815 g, 0.124 mmol) 의 DCM (1.238 ml) 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.079 g, 0.186 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 6 h 후, 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 100 mL) 으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 백색 고체로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헵탄중 0% 내지 35% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.0685 g, 0.104 mmol, 84% 수율) 를 무색 시럽으로서 산출하였다.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)(스피로[25]옥트-6-일메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)(스피로[2.5]옥탄-6-일메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.0685 g, 0.104 mmol) 의 THF (0.750 mL) 용액에 수산화리튬 수화물 (0.044 g, 1.043 mmol) 의 물 (0.500 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반 및 가열하였다. THF 및 MeOH 를 진공하에서 제거하고, 탁한 용액을 물 (3 mL) 로 희석시켜 투명한 용액을 산출하였다. 1 M HCl 을 첨가하여 pH 를 1 로 조정하였다. 혼합물을 30 min 간 교반한 후, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하여 백색 고체를 산출하였다. 이 고체를 DCM 중 0% 내지 5% MeOH 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 569 (0.0457 g, 0.073 mmol, 69.7% 수율) 를 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.79 (4H, m), 5.30-5.54 (1H, m), 4.87 (1H, s), 4.64 (1H, s), 4.22-4.36 (1H, m), 3.50 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.12-2.30 (2H, m), 1.54-1.98 (10H, m), 1.27-1.41 (5H, m), 0.78-1.05 (3H, m), 0.07-0.37 (4H, m), (회전이성질체 존재); LCMS (ESI) m/z 628.2 (M+H)+.
[실시예 688]
트랜스-4-(4-(((2R)-2-((3,5-디클로로-4-피리디닐)메틸)-4,4-디메틸-1-피롤리디닐) 카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00149
단계 1: WO 특허: 2013004290A1 에 따라서 제조. (R)-(-)-5-(히드록시메틸)-2-피롤리디논 (Sigma Aldrich Chemical Company, St. Louis, MO, 5.36 g, 46.5 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (44 mg, 0.233 mmol) 의 톨루엔 (100 mL) 교반 현탁액에 2,2-디메톡시프로판 (17.1 mL, 140 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 1.5 h 동안 환류시켰다. 반응물에 딘-스타크 장치를 장착한 후, 추가로 2,2-디메톡시프로판 (17.1 mL, 140 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 36 h 동안 환류시켰다. 용매를 증발시켜 (R)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온을 오렌지색 왁스성 고체로서 산출하였다. MS (ESI) 156.1 [M+H]+. 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: WO 특허: WO2013004290A1 에 따라서 제조. -78 ℃ 로 냉각시킨 (R)-3,3-디메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (3.50 g, 22.55 mmol) 의 THF (75 mL) 용액에 리튬 디이소프로필아미드 (2.0M 헵탄/THF/에틸벤젠, 20.30 mL, 40.6 mmol) 용액을 첨가하였다. 용액을 이 온도에서 1 h 동안 교반한 후, 요오도메탄 (2.12 mL, 33.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 h 동안 교반한 후, -78 ℃ 로 냉각시키고, 이어서 리튬 디이소프로필아미드 (2.0 M 헵탄/THF/에틸벤젠, 20.30 mL, 40.6 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, 추가로 요오도메탄 (2.12 mL, 33.8 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 하룻밤 (16 h) 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 용액으로 급냉시키고, EtOAc (2 x 75 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 미정제 (R)-3,3,6,6 테트라메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온을 오렌지색 타르로서 산출하였다. MS (ESI) 184.1 [M+H]+.
단계 3: WO 특허: 2013004290 에 따라서 제조. (R)-3,3,6,6-테트라메틸테트라히드로피롤로[1,2-c]옥사졸-5(3H)-온 (4.13 g, 22.54 mmol) 의 MeOH (90 mL) 용액에 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.429 g, 2.254 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 2 h 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 (회전식 증발기), 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시킨 후, ISCO CombiflashTM RF (40 g Grace Reverlis column, DCM 중 0-20% MeOH 의 구배 사용) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온 (2.91 g, 20.31 mmol, 90% 수율) 을 백색 반-고체로서 산출하였다. MS (ESI) 144.1 [M+H]+.
단계 4: US 특허: 20070032433A1 에 따라서 제조. 0 ℃ 로 냉각시킨 (R)-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온 (2.91 g, 20.30 mmol) 의 THF (50.8 mL) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 2.0 M 용액, 12.18 mL, 24.36 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 (16 h) 동안 교반하였다. 추가로 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 2.0 M 용액, 12.18 mL, 24.36 mmol) 를 첨가하고, 용액을 6 h 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 추가로 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 2.0 M 용액, 12.18 mL, 24.36 mmol) 를 첨가한 후, 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 얼음 중탕기에서 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 물 (3.67 mL), 이어서 15% 수성 NaOH (3.67 mL) 및 물 (10.9 mL) 을 첨가하였다. 이것을 실온에서 1 h 동안 격렬하게 교반한 후, 코튼 및 셀라이트를 갖는 중간 다공성 소결 유리 프릿 상에서 여과하고, EtOAc 로 세정하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 미정제 (R)-(4,4-디메틸피롤리딘-2-일)메탄올 (2.29 g, 17.73 mmol, 87% 수율) 을 황색의 점성 오일로서 산출하였다. MS (ESI) 130.1 [M+H]+.
단계 5: 트리에틸아민 (4.94 mL, 35.4 mmol) 및 (R)-(4,4-디메틸피롤리딘-2-일)메탄올 (2.29 g, 17.72 mmol) 의 DCM (89 mL) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에 술푸릴 클로라이드 (DCM 중 1.0 M, 21.27 mL, 21.27 mmol) 를 15 초에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 이 온도에서 ~ 3 h 동안 유지시킨 후, 실온으로 가온시키고, 하룻밤 (16 h) 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1 N HCl (30 mL x 2), 염수 (40 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 갈색-오렌지색 오일로서 산출하였으며, 이것은 정치시에 결정화된다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, ISCO CombiflashTM RF (40 g Grace Reverlis column, 헵탄중 0-60% EtOAc 의 구배 사용) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5,5-디메틸테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸 1,1-디옥사이드 (708 mg, 3.70 mmol, 21% 수율) 를 백색의 결정질 고체로서 산출하였다. MS (ESI) 192.1 [M+H]+.
단계 6: 3,5-디클로로피리딘 (796 mg, 5.38 mmol) 의 THF (9.0 mL) 용액에 -78 ℃ 에서 리튬 디이소프로필아미드 (2.0 M 헵탄/THF/에틸벤젠, 3.41 mL, 6.82 mmol) 를 적하하였다. 이 온도에서 1 h 동안 교반한 후, (R)-5,5-디메틸테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,2,3]옥사티아졸 1,1-디옥사이드 (686 mg, 3.59 mmol) 의 THF (9.0 mL) 용액을 -78 ℃ 에서 적하하고, 혼합물을 3 h 에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음, 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 용매의 증발후, 수득된 베이지색 포움을 고온 (80 ℃) 2 N HCl (8 mL) 및 EtOH (8 mL) 로 하룻밤 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 (회전식 증발기), 혼합물을 얼음으로 처리한 후, 5 N NaOH (8 mL) 에 의해 염기성화시키고, EtOAc (2 x 75 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 증발시킨 후, ISCO CombiflashTM RF (25 g Thomson SingleStep column, DCM 중 0-10% MeOH 의 구배 사용) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (R)-3,5-디클로로-4-((4,4-디메틸피롤리딘-2-일)메틸)피리딘 (748 mg, 2.89 mmol, 80% 수율) 을 오렌지색 오일로서 산출하였다. MS (ESI) 259.1, 261.0 [M+H]+.
단계 7: 1-((1r,4r)-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (445 mg, 1.28 mmol) 을 DCM (8 mL) 및 3 방울의 DMF 로 처리하고, 얼음 중탕기에서 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 옥살릴 클로라이드 (0.16 mL, 1.82 mmol) 를 서서히 적하하여 처리하였다. 반응 혼합물을 얼음 중탕기로부터 제거하고, 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에서 제거하고 (회전식 증발기), 미정제 산 클로라이드를 DCM (10 mL) 으로 처리한 후, 얼음 중탕기에서 냉각시키고, (R)-3,5-디클로로-4-((4,4-디메틸피롤리딘-2-일)메틸)피리딘 (315 mg, 1.22 mmol) (DCM 5 mL 중), 이어서 DIPEA (0.64 mL, 3.65 mmol) 를 서서히 적하하여 처리하였다. 용액을 얼음 중탕기로부터 제거하고, 실온으로 가온시킨 후, 1 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시킨 후, ISCO CombiflashTM RF (40 g Thomson SingleStep column, 헵탄중 0-40% EtOAc 의 구배 사용) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (1R,4r)-에틸 4-(4-((R)-2-((3,5-디클로로피리딘-4-일)메틸)-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (489 mg, 0.83 mmol, 68% 수율) 를, 40 ℃ 에서 48 h 에 걸쳐 진공 오븐에서 건조시킨 후에, 연황색의 비정질 고체로서 산출하였다. MS (ESI) 589.3/591.2 [M+H]+.
단계 8: (1R,4r)-에틸 4-(4-((R)-2-((3,5-디클로로피리딘-4-일)메틸)-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (464 mg, 0.787 mmol) 의 THF (3.9 mL) 및 MeOH (3.9 mL) 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (1.0 M 수용액, 3.9 mL, 3.94 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 (16 h) 동안 교반하였다. 유기물을 감압하에서 제거하고 (회전식 증발기), 수용액을 1 N HCl 에 의해 산성화시켜 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 40 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, ISCO CombiflashTM RF (40 g Thomson SingleStep column, DCM 중 0-8% MeOH 의 구배 사용) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (1R,4r)-4-(4-((R)-2-((3,5-디클로로피리딘-4-일)메틸)-4,4-디메틸피롤리딘-1-카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (258 mg, 0.46 mmol, 59% 수율) 을 백색의 비정질 포움으로서 산출하였다. MS (ESI) 561.0, 563.1 [M+H]+.
[실시예 692]
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00150
단계 1 및 단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
1-((1r,4r)-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1.0102 g, 2.90 mmol) 의 DCM (29.0 ml) 약간 탁한 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.307 ml, 3.63 mmol), 이어서 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 담황색의 약간 탁한 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3 h 후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜 에틸 트랜스-4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트를 연황색 시럽으로서 산출하였다. 잔류물에 N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-아민 (1.292 g, 2.90 mmol) 의 THF (29.0 ml) 용액, 이어서 DIPEA (2.021 ml, 11.60 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 19 h 후, LCMS (ESI) 는 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트가 형성되었음을 나타냈다: LCMS (ESI) m/z 775.1 (M+H)+.
반응 혼합물에 TBAF 용액, THF 중 1.0 M (11.60 ml, 11.60 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30 min 후, LC-MS (ESI) 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 sat. NaCl (1 x 100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 연황색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헵탄중 0% 내지 50% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1.6938 g, 2.56 mmol, 88% 수율) 를 백색의 검상 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46-8.63 (2H, m), 7.71-7.83 (1H, m), 6.11 (1H, d, J=4.1 Hz), 5.19-5.33 (1H, m), 4.27 (1H, t, J=11.0 Hz), 4.09 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.39-3.97 (4H, m), 2.02-2.19 (2H, m), 1.66-1.97 (6H, m), 1.14-1.30 (12H, m), NMR 은 부분입체이성질체 및 회전이성질체에 기인하여 여러개의 피크 세트를 나타냄; LCMS (ESI) m/z 661.1 (M+H)+.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1.6826 g, 2.54 mmol) 의 DCM (25.4 ml) 투명 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.618 g, 3.82 mmol) 을 첨가하였다. 백색의 탁한 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 h 후, 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 100 mL) 으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 백색 고체로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헵탄중 0% 내지 30% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1.5825 g, 2.400 mmol, 94% 수율) 를 백색의 검상 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.64 (2H, m), 7.51-7.78 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4.09-4.30 (3H, m), 3.70 (2H, br. s.), 2.12-2.32 (2H, m), 1.79-2.00 (6H, m), 1.02-1.46 (12H, m), 회전이성질체 존재; LCMS (ESI) m/z 659.0 (M+H)+.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1.5739 g, 2.387 mmol) 의 THF (9.55 ml), EtOH (9.55 ml) 및 물 (4.77 ml) 투명 혼합물에 물중 2 M LiOH (11.93 ml, 23.87 mmol) 를 첨가하였다. 2 M LiOH 용액을 첨가한 후, 백색의 균질 혼합물은 황색의 탁한 혼합물이 되었다. 황색의 탁한 혼합물을 60 ℃ 에서 교반 및 가열하였다. 15 h 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 THF 및 EtOH 를 제거하였다. 수득된 수용액을 물 (30 mL) 로 희석시켰다. 1 N HCl 에 의해 용액의 pH 를 ~3.0 으로 조정하고, 수득된 침전물을 진공 여과에 의해 수집한 후, 물로 세정하고, 동결 건조기 상에서 하룻밤 동안 동결-건조시켜 실시예 692 (1.3955 g, 2.210 mmol, 93% 수율) 를 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (1H, br. s.), 8.58-8.83 (2H, m), 7.75-8.02 (1H, m), 4.68-5.43 (2H, m), 4.26 (1H, t, J=11.0 Hz), 3.46-3.90 (2H, m), 1.97-2.17 (2H, m), 1.69-1.92 (6H, m), 1.00-1.39 (9H, m), 회전이성질체 존재; LCMS (ESI) m/z 631.0 (M+H)+.
[실시예 713]
(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00151
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(3,5-디플루오로벤질)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
1-((1r,4r)-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (3.48g, 9.99 mmol) 을 DCM (30 ml) 에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 (0.875 ml, 11.99 mmol), 이어서 DMF 1 방울을 첨가하였다. 반응물을 2.5 h 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 냉동기에 하룻밤 동안 놓았다. 이어서, 고화된 물질을 진공하에서 1 h 동안 건조시켜 (1s,4s)-에틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트를 산출하였다. 2-(2,6-디클로로페닐)-N-((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (150 mg, 0.347 mmol) 을 2 ml 의 DCM 에 용해시키고, 2 ml 의 DCM 에 용해된 (1s,4s)-에틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (127 mg, 0.347 mmol), 이어서 트리에틸아민 (242 μl, 1.734 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 1 h 동안 교반하고, 농축시켜 미정제 (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (265 mg, 0.347 mmol, 100% 수율) 를 산출하였다.
단계 2: (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
(1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (265 mg, 0.347 mmol) 의 THF 2 ml 교반 용액에 TBAF (695 μl, 0.695 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 급냉시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 미정제 (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (225 mg, 0.347 mmol, 100% 수율) 를 산출하였다. MS m/z =648 [M+H]+.
단계 3: (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
(1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (225 mg, 0.347 mmol) 를 DCM 10 ml 에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (184 mg, 0.434 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 1 h 동안 교반하였다. 용액을 5% Na2S2O3 로 급냉시키고, 포화 NaHCO3 로 세정한 후, Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 헵탄중 0-100 % EtOAc 를 이용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (40 g 컬럼) 로 정제하여 (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (140 mg, 0.217 mmol, 62.4% 수율) 를 산출하였다. MS m/z =646 [M+H]+.
단계 4: (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
(1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (140 mg, 0.217 mmol) 및 수산화리튬 (100 mg, 4.18 mmol) 을 MeOH 5 ml, THF 5 ml 및 물 1 ml 중에서 합쳤다. 용액을 50 ℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 용액을 6 N HCl 에 의해 산성화시키고, 물로 희석시켰다. 생성물을 EtOAc 로 추출하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((5-플루오로스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (115mg, 0.186 mmol, 86% 수율) 을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, 회전이성질체의 혼합물) δ 7.88 (s, 0.2H) 7.66 (s, 0.8H) 7.40-7.50 (m, 3H) 4.11 (m, 3H) 2.43-2.61 (m, 2H) 2.15-2.32 (m, 3H) 1.81-2.05 (m, 7H) 1.17-1.43 (m, 5H) 0.42-0.70 (m, 4H); LC/MS (ESI+) m/z = 618 (M+H)+.
[실시예 716]
트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸) 카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00152
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
이 화합물은 실시예 1, 단계 1 에 대해 기술한 유사한 절차를 이용하여 크로마토그래피 정제없이 제조하였다. LCMS (ESI) m/z 735.8 (M+H)+.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
이 화합물은 실시예 1, 단계 2 에 대해 기술한 유사한 절차를 이용하여 크로마토그래피 정제없이 제조하였다. LCMS (ESI) m/z 623.9 (M+H)+.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
이 화합물은 실시예 1, 단계 3 에 대해 기술한 유사한 절차를 이용하여 크로마토그래피 정제없이 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 회전이성질체 존재 δ 7.65 및 7.58 (2xs, 1H), 7.16 및 7.15 (2xs, 1H), 7.09 및 7.08 (2xs, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.22-4.33 (m, 1H), 4.15-4.22 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.15-2.31 (m, 2H), 1.84-1.99 (m, 6H), 1.39 및 1.37 (2xs, 3H), 1.30 (td, J=7.09, 2.32 Hz, 3H), 1.12 및 0.98 (2xs, 3H), 0.48-0.56 (m, 1H), 0.34-0.43 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z 619.8 (M+H)+.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸) 카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
이 화합물은 실시예 1, 단계 4 에 대해 기술한 유사한 절차를 이용하여 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 12.29 (s, 1H), 7.52-7.82 (m, 3H), 5.17 및 4.87 (2xs, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.18-4.32 (m, 1H), 3.52 및 3.38 (2xs, 1H), 3.32 및 3.22 (2xs, 1H), 2.00-2.16 (m, 2H), 1.73-1.91 (m, 6H), 1.24 및 1.08 (2xs, 3H), 1.05 및 0.91 (2xs, 3H), 0.44-0.57 (m, 1H), 0.23-0.38 (m, 3H); LCMS (ESI) m/z 592.1 (M+H)+.
[실시예 729]
Figure pct00153
단계 1: (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
2-(2,6-디클로로페닐)-N-((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)-2-((트리메틸실릴)옥시)에탄아민 (0.15 g, 0.375 mmol) 의 DCM (3 mL) 용액에 에틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.137 g, 0.375 mmol), 이어서 트리에틸아민 (0.104 mL, 0.749 mmol) 을 첨가하고, 주위 온도에서 15 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 25 g 컬럼 (MPLC) 상에 충전하고, Hex:EtOAc (0-50%) 로 용리시켜 (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.177 g, 0.242 mmol, 65%) 를 투명 오일로서 산출하였다.
단계 2: (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
(1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리메틸실릴)옥시)에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.177 g, 0.242 mmol) 의 2-Me-THF (0.808 ml) 용액에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (0.291 ml, 0.291 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (1 mL) 로 급냉시키고, EtOAc (50 mL) 및 물 (20 mL) 로 희석시켰다. 유기층을 감압하에서 농축시켜 (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트를 회백색 고체로서 산출하였다. 이것을 DCM (3 mL) 에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (0.134 g, 0.315 mmol) 을 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 h 동안 교반하였다. 그 후, 이것에 Na2S2O3 (5 mL), 이어서 포화 NaHCO3 (2 mL) 및 DCM (20 mL) 을 첨가하고, 15 min 간 교반하였다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 미정제 혼합물을 Hex:EtOAc (10-40%) 로 용리시키는 MPLC (25 g 컬럼) 로 정제하여 (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.13 g, 82%) 를 비정질 백색 고체로서 산출하였다.
단계 3: (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
(1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.13 g, 0.198 mmol) 의 2Me-THF (0.660 ml), MeOH (0.660 ml) 및 물 (0.660 ml) 용액에 수산화리튬 (0.047 g, 1.980 mmol) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl 에 의해 pH 2 로 산성화시키고, EtOAc (2 x 30 mL) 로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과한 후, 농축시켜 (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (0.1g, 75%) 을 비정질 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR δ (DMSO-d6) 회전이성질체 존재 12.22 (1H, brs); 9.79 (1H, 2xs); 7.69 및 7.67 (1H, 2xs); 7.55 및 7.54 (1H, 2xs); 7.46 및 7.44 (1H, 2xs); 5.19 (1H, m); 4.30-4.20 (2H, m); 3.78 (2H, m); 2.28-2.20 (2H, m); 2.18-1.98 (3H, m); 1.88-1.47 (8H, m); 1.24 및 1.23 (3H, 2xs); LCMS (ESI): 628.0 (M+H)+.
[실시예 759]
트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00154
단계 1: 트랜스-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
1-(트랜스-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (2.88 g, 8.27 mmol) 의 DCM 용액에 티오닐 클로라이드 (0.663 ml, 9.10 mmol), 이어서 DMF 1 방울을 첨가하였다. 그 후, 플라스크에 환류 응축기를 장착하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 4 h 동안 가열한 다음, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 진공하에서 건조시켜 트랜스-에틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (2.87 g, 95% 수율) 를 산출하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다. 2-(2,6-디클로로페닐)-N-((1-메틸시클로프로필)메틸)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (95 mg, 0.245 mmol) 의 DCM (1.2 ml) 용액에 DIPEA (85 μl, 0.489 mmol) 및 트랜스-에틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (90 mg, 0.245 mmol) 를 첨가하였다. 45 min 후, TBAF (THF 중 1 M 용액) (905 μl, 0.905 mmol) 를 첨가하였다. 2 h 후, 1 M aq. HCl 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 sat. aq. NaHCO3 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시킨 후, 농축시켜 미정제 트랜스-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (206 mg) 를 산출하였으며, 이것을 정제하지 않고서 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 트랜스-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
트랜스-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (206 mg, 0.341 mmol) 의 DCM (3.5 ml) 용액에 데스-마틴 페리오디난 (217 mg, 0.511 mmol) 을 첨가하였다. 40 min 후, 1 M aq. Na2S2O3 및 sat. aq. NaHCO3 를 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 유기층을 분리한 후, 수성층을 DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 30% EtOAc/헥산으로 용리시키는 분취용 TLC 로 정제하여 트랜스-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (100 mg, 0.166 mmol, 48.7% 수율) 를 산출하였다.
단계 3: 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
트랜스-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (100 mg, 0.166 mmol) 의 MeOH (1.5 mL), THF (1.5 mL) 및 물 (1 mL) 혼합물에 수산화리튬 일수화물 (69 mg, 1.66 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 90 min 간 가열하였다. 대부분의 MeOH 및 THF 를 진공하에서 제거하였다. 혼합물을 1 M aq. HCl 에 의해 pH 1 로 하였다. 혼합물을 15 min 간 교반하고, 침전된 고체를 여과한 후, 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (82 mg, 0.143 mmol, 86% 수율) 을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 회전이성질체 및 케토-에놀 호변이성질체의 혼합물 δ 12.24 (br. s, 1H), 9.59 (s, 0.2H), 7.80 (s, 0.2H), 7.73 (s, 0.55H), 7.72 (s, 0.25H), 7.32-7.63 (m, 3H), 5.15 (s, 0.2H), 4.88 (br. s, 0.5H), 4.70 (br. s, 1.1H), 4.15-4.35 (m, 1H), 3.52 (s, 0.4H), 3.32 (s, 1.1H), 3.22 (s, 0.5H), 1.99-2.16 (m, 2H), 1.70-1.93 (m, 6H), 1.21-1.28 (m, 3H), 0.88-1.11 (m, 3H), 0.45-0.58 (m, 2H), 0.23-0.35 (m, 2H). LCMS (APCI): 574.3 (M+H)+.
[실시예 760]
트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로부틸)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00155
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)((1-메틸시클로부틸)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
이 화합물은 실시예 1, 단계 1 에 대해 기술한 유사한 절차를 이용하여 크로마토그래피 정제없이 제조하였다.
단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시에틸)((1-메틸시클로부틸)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
이 화합물은 실시예 1, 단계 2 에 대해 기술한 유사한 절차를 이용하여 크로마토그래피 정제없이 제조하였다. LCMS (ESI) m/z 618.3 (M+H)+.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로부틸)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
이 화합물은 실시예 1, 단계 3 에 대해 기술한 유사한 절차를 이용하여 제조하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 7.44-7.77 (m, 4H), 4.63 (2xs, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.09 (q, J=7.13 Hz, 2H), 3.48 (br. s., 2H), 1.98-2.13 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 3H), 1.74-1.82 (m, 5H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.14-1.28 (m, 9H); LCMS (ESI) m/z 616.3 (M+H)+.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(2,6-디클로로페닐)-2-옥소에틸)((1-메틸시클로부틸)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
이 화합물은 실시예 1, 단계 4 에 대해 기술한 유사한 절차를 이용하여 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 회전이성질체 존재 δ 12.18 (br. s., 1H), 9.58 (d, J=1.10 Hz, 1H), 7.66 (s, 1 H), 7.27-7.48 (m, 3H), 5.05 (d, J=1.22 Hz, 1H), 4.09-4.22 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 1.91-2.05 (m, 4H), 1.67-1.85 (m, 8H), 1.44-1.61 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.10 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z 588.3 (M+H)+.
[실시예 785]
(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00156
단계 1: 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (라세미 혼합물)
옥살릴 클로라이드 (64 L, 0.72 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 트랜스-1-(4-(에톡시카르보닐)-3,3-디메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.20 g, 0.55 mmol; 라세미 혼합물) 및 DCM (5.5 mL) 의 교반 용액에 순차적으로 첨가하였다. 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF (4.5 mL) 에 용해시킨 후, N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (0.22 g, 0.55 mmol) 및 THF (1.0 mL) 의 용액, 이어서 DIPEA (0.29 mL, 1.7 mmol) 를 첨가하였다. 30 min 간 교반한 후, TBAF (THF 중 1.0 M 용액 1.7 mL, 1.7 mmol) 를 첨가하였다. 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분할하고, 층을 분리한 다음, 유기 물질을 포화 수성 NaHCO3 (2) 및 염수로 순차적으로 세정하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5.5 mL) 으로 용해시키고, 수득된 용액을 데스-마틴 페리오디난 (0.26 g, 0.60 mmol) 으로 처리하였다. 10 min 간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 THF-EtOAc (1:1 vol/vol) 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분할한 다음, 층을 분리하고, 유기 물질을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세정한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 으로 용해시키고, 실리카 겔 (1.0 g) 을 용액에 첨가한 후, 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (구배 용리; 9:1 내지 4:1 헥산-EtOAc) 에 적용시켜 에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.27 g, 80% 전체 수율; 라세미 혼합물) 를 무색 고체로서 산출하였다.
단계 2: 에틸 (1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트
에틸 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.22 g, 단계 1 로부터; 라세미 혼합물) 를 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (CHIRALPAKTM AD-H colume from Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA (250 mm x 30 mm, 5 ㎛ colume), 헵탄/EtOH (90:10 v/v) 의 혼합물로 50 mL/min 의 유속으로 용리시킴) 를 이용해 분해시켜 2 개의 생성물을 97% 초과의 거울상이성질체 과잉율로 산출하였다.
피크 1: 무색 고체로서의 에틸 (1R,4R)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.10 g). 피크 2: 무색 고체로서의 에틸 (1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.098 g).
단계 3: (1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산
NaOH (1.0 M 수용액 1.6 mL, 1.6 mmol) 를 에틸 (1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.098 g, 0.16 mmol, 단계 2 로부터), THF (1.6 mL) 및 EtOH (1.6 mL) 교반 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 가열하였다. 40 h 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 로 용해시키고, 진한 염산 (10 방울) 을 용액에 첨가한 후, 수득된 균질 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정한 다음, Et2O 로 용해시키고, 용액을 여과한 후, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 으로 용해시키고, 용액을 여과한 후, 여과액을 감압하에서 농축시켜 (1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸시클로헥산카르복실산 (0.082 g, 88% 수율) 을 무색 고체로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 주요 회전이성질체/호변이성질체 (카르복실산 프로톤은 관찰되지 않음) δ 8.50 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 4.61-4.35 (m, 3H), 3.70-3.16 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.16-1.86 (m, 5H), 1.81-1.57 (m, 1H), 1.17 (br. s., 3H), 1.10 (br. s., 3H), 1.01 (br. s., 9H); LCMS (ESI): 591.0 (M+H)+.
[실시예 754]: 실시예 785 의 단계 1 로부터의 라세미 에틸 에스테르로부터 제조.
[실시예 784]: 실시예 785 의 단계 2 로부터의 (1R,4R)-에틸 에스테르로부터 제조.
[실시예 807]: 실시예 754 와 동일한 방식으로 제조.
[실시예 791]
(트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥실)아세트산
Figure pct00157
단계 1 및 2: 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥실)아세테이트
실시예 1 과 유사한 방식으로 단계 1 및 2 를 수행하여 에틸 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥실)아세테이트를 산출하였다.
단계 3: 에틸 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥실)아세테이트
에틸 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥실)아세테이트 (134.7 mg, 0.217 mmol) 의 DCM (2 mL) 용액에 데스-마틴 페리오디난 (129 mg, 0.303 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 주위 온도에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (5 mL, sat. aq.) 및 Na2S2O3 (5 mL, sat. aq.) 로 교반한 후, CH2Cl2 (215 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물 (10 mL), 염수 (10 mL) 로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (24 g Gold, 0% -50% EtOAc/헥산) 로 정제하여 에틸 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥실)아세테이트 (85.5 mg, 0.138 mmol, 63.7% 수율) 를 순수한 백색 고체로서 산출하였다. LCMS = 618 (M+H)+.
단계 4: (트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥실)아세트산
에틸 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥실)아세테이트 (85.5 mg, 0.138 mmol) 의 THF (2 mL)/EtOH (0.500 mL) 용액에 LiOH, 1 M 수성 (0.552 mL, 0.552 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 부분적으로 제거하였다. 수용액을 pH 2 로 산성화시켰다. 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세정한 후, 야외에서 건조시켜 호변이성질체의 혼합물로서의 2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥실)아세트산 (82 mg, 0.139 mmol, 100% 수율) 을 순수한 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.01 (m, 9H) 1.05-1.14 (m, 3H) 1.46-1.59 (m, 2H) 1.61-1.83 (m, 4H) 2.00-2.21 (m, 2H) 3.49 (s, 2H) 4.05-4.23 (m, 1H) 5.34 (s, 1H) 7.75 (s, 1H) 8.62 (s, 2H) 9.88 (s, 1H). LCMS = 590.0 (M+H)+.
[실시예 795]
Figure pct00158
트랜스-4-(4-(((2S,4S)-2-((3,5-디클로로-4-피리디닐)카르보닐)-4-페녹시-1-피롤리디닐)카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
(2S,4S)-Boc-4-페녹시-피롤리딘-2-카르복실산 (Chem Impex Int'l, Wood Dale, IL, 2.07 g, 6.74 mmol) 을 사용하여, 실시예 822 에 따라서 표제 화합물을 제조하였다. 하기의 조건하에서 분취용 SFC 를 사용하여 에피머의 혼합물을 분리하였다. 단계 1: 분취용 SFC: OX-H (5 um, 21 mm x 25 cm), 유기 개질제: 15% MeOH. F=70 ml/min, T=40 ℃ , BPR=100 bar, 220 nm. P=151 bar. 모든 샘플 (605 mg) 은 MeOH (10 mL) 에 용해시킴, ~60 mg/ml, 0.5 ml inj.
단계 2: 분취용 SFC: 재처리 피크 2. OX-H (5 um, 21 mm x 25 cm), 유기 개질제: 25% MeOH. F=70 ml/min, T=40 ℃, BPR=100 bar, 220 nm. P=165 bar. 모든 샘플은 MeOH (10 mL) 에 용해시킴, ~60 mg/ml), 1.0 mL inj.
단계 3: 분취용 SFC: 재순환 피크 1 수집. OX-H (5 um, 21 mm x 25 cm), 유기 개질제: 25% MeOH. F=70 ml/min, T=40 ℃, BPR=100 bar, 220 nm. P=165 bar. 모든 샘플은 MeOH (10 mL) 에 용해시킴, 1.0 ml inj. MS (ESI) 639.0, 641.0 [M+H]+. 주: 이 에피머는 상기 기술한 분리 조건하에서의 두번째 용리 피크였다.
[실시예 796]
Figure pct00159
트랜스-4-(4-(((2R,4S)-2-((3,5-디클로로-4-피리디닐)카르보닐)-4-페녹시-1-피롤리디닐)카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
실시예 712 로부터의 에피머 (피롤리딘의 C2 위치에서) 의 혼합물의 분취용 SFC 분리를 수행하여 표제 화합물을 연황색의 비정질 고체로서 단리하였다 (107 mg, 0.17 mmol, 11% 수율). MS (ESI) 639.0, 641.0 [M+H]+. 주: 이 에피머는 실시예 795 에 대해 상기 기술한 분리 조건하에서의 세번째 용리 피크였다.
[실시예 797]
Figure pct00160
트랜스-4-(4-(((2S,4R)-2-((3,5-디클로로-4-피리디닐)카르보닐)-4-페녹시-1-피롤리디닐)카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
실시예 795 로부터의 에피머 (피롤리딘의 C2 위치에서) 의 혼합물의 분취용 SFC 분리를 수행하여 표제 화합물을 연황색의 비정질 고체로서 단리하였다 (6.7 mg, 10.48 μmol, 0.7% 수율). MS (ESI) 639.0, 641.0 [M+H]+. 주: 이 에피머는 실시예 795 에 대해 상기 기술한 분리 조건하에서의 첫번째 용리 피크였다.
[실시예 798]
(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00161
단계 1: (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-(((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)아미노)에탄올 (116 mg, 0.335 mmol) 및 (1r,4r)-에틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (147 mg, 0.402 mmol) 의 DCM (2.3 mL) 용액에 DIPEA (117 μl, 0.670 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5 h 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 연황색 오일을 산출하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 10% 내지 70% EtOAc/헵탄) 로 정제하여 (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (150 mg, 0.222 mmol, 66.2% 수율) 를 백색 고체로서 산출하였다. LCMS: 675.9 (M+H)+.
단계 2: (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
(1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (150 mg, 0.222 mmol), TEMPO (3.46 mg, 0.022 mmol), DCM (2.2 mL) 및 1 M aq NaHCO3 (554 μl, 0.554 mmol) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 교반하였다. 이어서, 차아염소산 나트륨, 5.65-6% (1.5 ml, 1.1 mmol) 을 서서히 첨가하였다. 1 h 후, 반응물을 포화 수성 Na2S2O3 로 0 ℃ 에서 급냉시키고, DCM (10 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 무색 잔류물을 산출하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 0% 내지 40% EtOAc/헵탄) 로 정제하여 (1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (113 mg, 0.168 mmol, 76% 수율) 를 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.12-4.20 (m, 3H), 3.86 및 3.75 (2H, 2xs,), 2.12-2.29 (m, 2H), 1.81-1.97 (m, 6H), 1.34-1.39 (m, 3H), 1.25-1.31 (m, 3H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 4H); LCMS: 674.1[M+H]+.
단계 3: (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
(1r,4r)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (113 mg, 0.168 mmol) 의 MeOH (0.4 mL) 및 THF (0.4 mL) (1:1 비) 혼합물에 2 N 수성 NaOH (0.42 μl, 0.838 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 2 h 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 1 N HCl 수용액에 의해 산성화시켰다. 백색 고체를 수집하고, 물로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 (1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (86 mg, 0.133 mmol, 79% 수율) 을 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (br. s., 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.88 및 4.71 (2H, 2xs), 4.27 (m, 1H), 3.77 및 3.67 (2H, 2xm), 1.98-2.16 (m, 2H), 1.69-1.90 (m, 6H), 1.20-1.27 (m, 3H), 1.01 (br. s., 4H); LCMS: 645.9[M+H]+.
[실시예 813]
(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00162
단계 1 및 단계 2: (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 및 이의 (1R,2R,4R)-이성질체
1-((1S,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 이의 (1R,3R,4R)-이성질체 (0.3128 g, 0.898 mmol) 의 DCM (8.98 ml) 연황색 투명 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.095 ml, 1.123 mmol), 이어서 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 연황색의 투명한 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 h 후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 및 이의 (1R,2R,4R)-이성질체를 갈색 시럽성 고체로서 산출하였다. 잔류물에 N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (0.352 g, 0.898 mmol) 의 THF (8.98 ml) 용액, 이어서 DIPEA (0.626 ml, 3.59 mmol) 를 첨가하였다. 갈색의 균질 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3 h 후, LC-MS (ESI) 는 중간체 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 및 이의 (1R,2R,4R)-이성질체가 형성되었음을 나타냈다: LCMS (ESI) m/z 721.1 (M+H)+.
반응 혼합물에 TBAF 용액, THF 중 1.0 M (3.59 ml, 3.59 mmol) 을 첨가하였다. 1 h 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 sat. NaCl (1 x 100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 오렌지색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헥산중 0% 내지 50% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 및 이의 (1R,2R,4R)-이성질체 (0.4742 g, 0.781 mmol, 87% 수율) 를 회백색의 시럽성 고체로서 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.44-8.63 (2H, m), 7.57-7.71 (1H, m), 6.01 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.28 (1H, dt, J=9.0, 4.5 Hz), 4.32 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.11 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.85 (1H, dd, J=14.6, 9.2 Hz), 3.53 (2H, d, J=13.0 Hz), 3.32-3.41 (1H, m), 1.49-2.16 (8H, m), 1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.63-0.98 (12H, m), (부분입체이성질체 및 회전이성질체에 기인하는 여러개의 피크 세트); LCMS (ESI) m/z 607.1 (M+H)+.
단계 3: (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트
(1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 및 이의 (1R,2R,4R)-이성질체 (0.4702 g, 0.774 mmol) 의 DCM (12.90 ml) 연황색 투명 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.492 g, 1.161 mmol) 을 첨가하였다. 백색의 탁한 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 h 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 포화 수성 Na2S2O3 (30 mL) 로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 50 mL) 으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 무색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헥산중 0% 내지 50% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 및 이의 (1R,2R,4R)-이성질체 (0.437 g, 0.722 mmol, 93% 수율) 를 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46-8.61 (2H, m), 7.51-7.74 (1H, m), 4.49-4.92 (2H, m), 4.25-4.39 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.29-3.61 (2H, m), 1.63-2.18 (8H, m), 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.81-1.06 (12H, m), 회전이성질체 존재; LCMS (ESI) m/z 605.0 (M+H)+.
라세미 혼합물을 SFC 에 의해 분리하여 2 개의 분획을 산출하였다:
각 분획의 입체 화학은 임의로 지정하였다.
SFC IA 컬럼 상에서의 첫번째 피크: 백색 고체로서의 (1R,2R,4R)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.1588 g, 0.262 mmol, 33.9% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.68-8.87 (2H, m), 7.71-7.89 (1H, m), 4.65-4.92 (2H, m), 4.33 (1H, br. s.), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.24-3.30 (2H, m), 1.49-2.17 (8H, m), 1.20 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.73-1.00 (12H, m); LCMS (ESI) m/z 605.0 (M+H)+.
SFC IA 컬럼 상에서의 두번째 피크: 백색 고체로서의 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.1526 g, 0.252 mmol, 32.6% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.87 (2H, m), 7.72-7.89 (1H, m), 4.64-4.93 (2H, m), 4.34 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.27 (2H, br. s.), 1.50-2.18 (8H, m), 1.20 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.72-1.01 (12H, m); LCMS (ESI) m/z 605.0 (M+H)+.
단계 4: (1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산
(1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트의 라세미 혼합물 (0.1245 g, 0.206 mmol) 의 THF (1.645 ml), EtOH (1.645 ml) 및 물 (0.822 ml) 혼합물에 물중 2 M LiOH (1.028 ml, 2.056 mmol) 를 첨가하였다. 황색의 균질 혼합물을 60 ℃ 에서 교반 및 가열하였다. 17 h 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 THF 및 EtOH 를 제거하였다. 수득된 수용액을 물 (10 mL) 로 희석시켰다. 2 N HCl 에 의해 용액의 pH 를 ~3.0 으로 조정하고, 수득된 침전물을 진공 여과에 의해 수집한 후, 동결 건조기 상에서 하룻밤 동안 동결-건조시켜 실시예 813 (0.0939 g, 0.163 mmol, 79% 수율) 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (1H, br. s.), 8.57-9.91 (2H, m), 7.72-7.88 (1H, m), 4.65-5.39 (2H, m), 4.32 (1H, d, J=4.5 Hz), 3.22-3.53 (2H, m), 1.46-2.10 (8H, m), 0.72-1.03 (12H, m), 회전이성질체 존재; LC-MS (ESI) m/z 577.1 (M+H)+.
입체 화학은 (1S,2S,4S) 로서 임의로 지정하였다.
[실시예 822]
Figure pct00163
트랜스-4-(4-(((2R,4S)-4-시클로헥실-2-((3,5-디클로로-4-피리디닐)카르보닐)-1-피롤리디닐)카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00164
단계 1: (2S,4S)-Boc-4-시클로헥실-피롤리딘-2-카르복실산 (Chem Impex Int'l, Wood Dale, IL, 997 mg, 3.35 mmol) 을 DCM (25 mL), 이어서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (598 mg, 3.69 mmol) 로 처리하였다. 용액을 실온에서 1.5 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 N,O-디메틸 히드록실아민 하이드로클로라이드 (360 mg, 3.69 mmol) 로 처리하고, 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 로 희석시키고, NaHCO3 의 포화 용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 세정한 후, MgSO4 로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 미정제 (2S,4S)-tert-부틸 4-시클로헥실-2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.14 g, 3.35 mmol, 99% 수율) 를 투명한 무색 점성 오일로서 산출하였다. MS (ESI) 363.2 [M+Na]+. 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: (2S,4S)-tert-부틸 4-시클로헥실-2-(메톡시(메틸)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.14 g, 3.35 mmol) 를 THF (20 mL) 로 처리하고, 얼음 중탕기에서 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 1.0 M 용액, 3.35 mL, 3.35 mmol) 를 3 min 에 걸쳐 서서히 적하하여 처리하였다. 이어서, 용액을 0 ℃ 에서 45 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 칼륨 타르트레이트의 용액으로 급냉시키고, 실온에서 20 min 간 교반한 후, EtOAc (3 x 50 mL) 로 추출하고, 염수로 세정한 다음, MgSO4 로 건조시키고, 여과한 후, 농축시켜 미정제 (2S,4S)-tert-부틸 4-시클로헥실-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트를 투명한 점성 오일로서 산출하였다. MS (ESI) 304.1 [M+Na]+. 미정제 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: (2S,4S)-tert-부틸 4-시클로헥실-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (943 mg, 3.35 mmol) 를 THF (20 mL) 및 DBU (1.0 mL, 6.70 mmol) 로 처리하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축 건조시키고, DCM 및 NH4Cl 의 포화 용액으로 처리한 후, 추출하고, 염수로 세정한 다음, MgSO4 로 건조시키고, 여과한 후, 농축시켜 미정제 (2S,4S)-tert-부틸 4-시클로헥실-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (2R,4S)-tert-부틸 4-시클로헥실-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트의 혼합물 (470 mg, 1.67 mmol, 99% 수율) 을 투명한 무색 점성 오일로서 산출하였다. MS (ESI) 304.1 [M+Na]+.
단계 4: 리튬 디이소프로필아미드 (헵탄/THF/에틸벤젠중 2.0 M 용액, 3.51 mL, 7.02 mmol) 를, -78 ℃ 에서 냉각시킨 THF (15 mL) 에 용해된 3,5-디클로로피리딘 (820 mg, 5.54 mmol) 에 첨가하고, 이 온도에서 1 h 동안 교반하였다. THF (11 mL) 중의 (2S,4S)-tert-부틸 4-시클로헥실-2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.04 g, 3.70 mmol) 및 피롤리딘의 C2 에서의 이의 에피머를 첨가하고, 용액을 냉각 중탕기로부터 제거한 후, 실온으로 가온시키고, 2 h 동안 교반하였다. 용액을 포화 염화암모늄으로 급냉시키고, 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출한 후, 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 ISCO CombiflashTM RF (40 g Grace Reverlis column, 헵탄중 0-80% EtOAc 의 구배 사용) 상에서 정제하여 (2S,4S)-tert-부틸 4-시클로헥실-2-((S)-(3,5-디클로로피리딘-4-일)(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 2.79 mmol, 76% 수율) 를 에피머의 혼합물로서 산출하였다. MS (ESI) 451.1,453.1 [M+Na]+.
단계 5: (2S,4S)-tert-부틸 4-시클로헥실-2-((S)-(3,5-디클로로피리딘-4-일)(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.20 g, 2.79 mmol) 및 피롤리딘의 C2 에서의 이의 에피머를 DCM (10 mL) 및 TFA (7 mL, 91 mmol) 로 처리하고, 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 ISCO CombiflashTM RF (40 g Grace Reveleris column, DCM 중 0-20% 2M NH3/MeOH 의 구배 사용) 상에서 정제하여 (S)-((2S,4S)-4-시클로헥실피롤리딘-2-일)(3,5-디클로로피리딘-4-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (755 mg, 1.705 mmol, 61% 수율) 및 피롤리딘의 C2 에서의 이의 에피머를 연한 황갈색 포움으로서 산출하였다. MS (ESI) 329.0, 331.1 [M+H]+.
단계 6: 옥살릴 클로라이드 (0.22 mL, 2.55 mmol) 를 1-((1r,4r)-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (593 mg, 1.70 mmol) 의 DCM (10.0 mL) 용액에 첨가한 후, 얼음 중탕기에서 냉각시키면서 DMF 2 방울을 첨가하였다. 이어서, 용액을 얼음 중탕기로부터 제거하고, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축 건조시키고, 미정제 잔류물을 DCM (10.0 mL) 으로 처리한 후, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 교반 용액을 DCM (10 mL) 중의 (S)-((2S,4S)-4-시클로헥실피롤리딘-2-일)(3,5-디클로로피리딘-4-일)메탄올 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (755 mg, 1.70 mmol) 및 DIPEA (0.89 mL, 5.11 mmol) 로 처리하고, 실온으로 가온시킨 후, 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 (회전식 증발기) 농축 건조시키고, 미정제 잔류물을 ISCO CombiflashTM RF (40 g Grace Reveleris column, 헵탄중 0-100% EtOAc 의 구배 사용) 상에서 정제하여 (1S,4r)-에틸 4-(4-((2S,4S)-4-시클로헥실-2-((S)-(3,5-디클로로피리딘-4-일)(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (640 mg, 0.970 mmol, 57% 수율) 및 피롤리딘의 C2 에서의 이의 에피머를 연한 황갈색 포움으로서 산출하였다. MS (ESI) 659.2, 661.1 [M+H]+.
단계 7: 데스-마틴 페리오디난 (823 mg, 1.94 mmol) 및 피롤리딘의 C2 에서의 이의 에피머와의 혼합물로서의 (1R,4r)-에틸 4-(4-((2R,4S)-4-시클로헥실-2-((R)-(3,5-디클로로피리딘-4-일)(히드록시)메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (640 mg, 0.97 mmol) 를 DCM (10 mL) 으로 처리하고, 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 의 포화 용액 및 고체 메타중아황산나트륨으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM (2 x 75 mL) 으로 추출하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 연한 오렌지색 포움으로서 산출하였다. 이 잔류물을 ISCO CombiflashTM RF (25 g Grace Reverlis column, 헵탄중 0-70% EtOAc 의 구배 사용) 상에서 정제하여 (1R,4r)-에틸 4-(4-((2R,4S)-4-시클로헥실-2-(3,5-디클로로이소니코티노일)피롤리딘-1-카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (605 mg, 95%) 및 피롤리딘의 C2 에서의 이의 에피머를 연황색 포움으로서 산출하였다. MS (ESI) 657.0, 659.0 [M+H]+.
단계 8: THF (3.5 mL) 및 MeOH (3.5 mL) 중의 (1S,4r)-에틸 4-(4-((2S,4S)-4-시클로헥실-2-(3,5-디클로로이소니코티노일)피롤리딘-1-카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (454 mg, 0.69 mmol) 및 피롤리딘의 C2 에서의 이의 에피머를 수산화리튬 일수화물 (1.0 M 용액, 3.5 mL, 3.45 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 (16 h) 동안 교반하고, 유기물을 감압하에서 (회전식 증발기) 제거한 후, 수득된 수용액을 1 N HCl 에 의해 산성화시켜 침전물을 형성시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 40 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, ISCO CombiflashTM RF (25 g Thomson SingleStep column, DCM 중 0-100% [DCM 중 10% MeOH] 의 구배 사용) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 피롤리딘의 C2 에서의 에피머의 2 개의 생성물의 혼합물을 산출하였다. 이 물질을 하기의 조건을 사용하여 분취용 SFC 상에서 분리하였다: OX 컬럼 (SN=2121, 5 um, 21 mm x 25 cm, 50/50/50 p=172), 유기 개질제: 25% MeOH 및 20 mM NH3. F=70 ml/min, T=40 ℃, BPR=100 bar, 220 nm. P=165 bar, 모든 샘플 (416 mg) 은 8 mL 의 MeOH 에 용해시킴, ~ 52 mg/ml), 1.0 mL inj. 트랜스-4-(4-(((2R,4S)-4-시클로헥실-2-((3,5-디클로로-4-피리디닐)카르보닐)-1-피롤리디닐)카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산 (55.3 mg, 0.088 mmol, 13% 수율) 을 연황색의 비정질 고체로서 산출하였다. MS (ESI) 629.1, 631.1 [M+H]+. 주: 이 에피머는 상기 기술한 분리 조건하에서의 첫번째 용리 피크였다.
[실시예 823]
Figure pct00165
트랜스-4-(4-(((2S,4S)-4-시클로헥실-2-((3,5-디클로로-4-피리디닐)카르보닐)-1-피롤리디닐)카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
실시예 739 로부터의 에피머 (피롤리딘의 C2 위치에서) 의 혼합물의 분취용 SFC 분리를 수행하여 표제 화합물을 연황색의 비정질 고체로서 단리하였다 (291 mg, 0.46 mmol, 67% 수율). MS (ESI) 629.1, 631.1 [M+H]+. 주: 이 에피머는 상기 기술한 분리 조건하에서의 두번째 용리 피크였다.
[실시예 827]
Figure pct00166
트랜스-4-(4-(((2S,4R)-2-((3,5-디클로로-4-피리디닐)카르보닐)-4-페닐-1-피롤리디닐)카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피롤리딘-2-카르복실산 (Frontier Scientific, Newark, DE, 1.00 g, 3.43 mmol) 을 사용하여, 실시예 822 에 따라서 표제 화합물을 제조하고, 백색의 비정질 고체로서 단리하였다 (63.7 mg, 0.10 mmol, 18% 수율). 하기의 조건하에서 분취용 SFC 를 사용하여 에피머의 혼합물을 분리하였다. 컬럼: CHIRALPAKTM AZ-H (Reversed) (250 x 21 mm, 5 ㎛), 이동상: 82:18 (A:B), A: 액체 CO2, B: EtOH. 유속: 70 mL/min. 컬럼/오븐 온도: 40 ℃, 186 - 193 bar 입구 압력. SN: 403121. MS (ESI) 623.0, 625.0 [M+H]+. 주: 이 에피머는 상기 기술한 분리 조건하에서의 두번째 용리 피크였다.
[실시예 828]
Figure pct00167
트랜스-4-(4-(((2R,4R)-2-((3,5-디클로로-4-피리디닐)카르보닐)-4-페닐-1-피롤리디닐)카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
실시예 827 로부터의 에피머 (피롤리딘의 C2 위치에서) 의 혼합물의 분취용 SFC 분리를 수행하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 단리하였다 (135 mg, 0.217 mmol, 39% 수율). MS (ESI) 623.0, 625.0 [M+H]+. 주: 이 에피머는 실시예 827 에 대해 상기 기술한 분리 조건하에서의 세번째 용리 피크였다.
[실시예 845]
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00168
단계 1: (1S,2R,4S)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트
(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-아민 (97 mg, 0.217 mmol) 및 (1S,2R,4S)-에틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (96 mg, 0.261 mmol) 의 DCM (0.8 mL) 용액에 DIPEA (76 μl, 0.434 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 급냉시키고, DCM (3x10 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 MgSO4 로 건조시킨 후, 농축시켜 생성물을 황색 잔류물로서 산출하였다. 잔류물을 THF (0.75 mL) 로 용해시킨 후, TBAF 용액, THF 중 1.0 M (434 μl, 0.434 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 h 동안 교반하였다. 이것을 포화 수성 NaHCO3 로 급냉시키고, DCM 으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 담황색 오일을 산출하였다. 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 0% 내지 40% EtOAc/헵탄) 로 정제하여 (1S,2R,4S)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (96 mg, 0.145 mmol, 66.7% 수율) 를 백색 고체로서 산출하였다. LCMS: 662.1[M+H]+.
단계 2: (1S,2R,4S)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트
(1S,2R,4S)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (96 mg, 0.145 mmol) 를 DCM (3 mL) 에 용해시키고, 데스-마틴 페리오디난 (77 mg, 0.181 mmol) 을 첨가하였다. 이것을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% Na2S2O3 로 급냉시키고, 포화 NaHCO3 로 세정한 후, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액: 0-40% EtOAc / 헵탄) 로 정제하여 (1S,2R,4S)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (90 mg, 0.136 mmol, 94% 수율) 를 백색의 점성 오일로서 산출하였다. LCMS 660.0 [M+H]+.
단계 3: (1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산
(1S,2R,4S)-에틸 4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (90 mg, 0.136 mmol) 의 MeOH (0.34 mL) 및 THF (0.34 mL) (1:1 비) 혼합물에 2 N aq. NaOH (0.34mL, 0.68 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 3 h 동안 가열하였다. 이것을 농축시키고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 1 N 수성 HCl 에 의해 산성화시켰다. 백색 고체를 수집하고, 물로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 (1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)-2-옥소에틸)((1R,3r,5S)-6,6-디메틸비시클로[3.1.0]헥산-3-일)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산 (58 mg, 0.092 mmol, 67.3% 수율) 을 산출하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (br. s., 1H), 7.87-7.56 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 1H), 4.96-5.10 (m, 1H), 4.53-4.77 (m, 1H), 4.11-4.52 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 1.66-2.24 (m, 10H), 1.35-1.59 (m, 2H), 1.19-1.29 (m, 1H), 0.82-1.14 (m, 15H); LCMS: 632.2 [M+H]+.
[실시예 853]
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)((1s,4s)-7-옥사비시클로[221]헵트-1-일메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00169
단계 1 및 단계 2: 에틸 트랜스-4-(4-(((1s,4S)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
1-((1r,4r)-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.121 g, 0.348 mmol) 의 DCM (3.48 ml) 투명 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.037 ml, 0.435 mmol), 이어서 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 투명한 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 5 h 후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜 (1r,4r)-에틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트를 연황색 시럽으로서 산출하였다. 잔류물에 N-((1s,4s)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸)-2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에탄아민 (0.150 g, 0.348 mmol) 의 THF (3.48 ml) 용액, 이어서 DIPEA (0.242 ml, 1.391 mmol) 를 첨가하였다. 황색의 균질 혼합물을 실온에서 교반하였다. 13 h 후, LCMS 는 중간체 에틸 트랜스-4-(4-(((1s,4S)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트가 형성되었음을 나타냈다: LCMS (ESI) m/z 761.2 (M+H)+. 반응 혼합물에 TBAF 용액, THF 중 1.0 M (1.391 ml, 1.391 mmol) 을 첨가하였다. 4 h 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 sat. NaCl (1 x 100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 연황색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헵탄중 0% 내지 50% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 트랜스-4-(4-(((1s,4S)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.1083 g, 0.167 mmol, 48.1% 수율) 를 무색의 시럽상 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43-8.59 (2H, m), 7.49-7.84 (1H, m), 5.95-6.04 (1H, m), 5.32-5.63 (1H, m), 3.51-4.54 (8H, m), 1.11-2.22 (22H, m), (부분입체이성질체 및 회전이성질체 존재); LCMS (ESI) m/z 647.2 (M+H)+.
단계 3: 에틸 트랜스-4-(4-(((1s,4S)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트
에틸 트랜스-4-(4-(((1s,4S)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.1015 g, 0.157 mmol) 의 DCM (2.61 ml) 투명 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.100 g, 0.235 mmol) 을 첨가하였다. 탁한 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 h 후, 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (30 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 50 mL) 으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 연황색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헵탄중 0% 내지 50% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 트랜스-4-(4-(((1s,4S)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.0841 g, 0.130 mmol, 83% 수율) 를 무색 시럽으로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.60 (2H, m), 7.51-7.68 (1H, m), 3.71-5.12 (8H, m), 1.21-2.36 (22H, m), 회전이성질체 존재; LC-MS (ESI) m/z 645.0 (M+H)+.
단계 4: 트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)((1s,4s)-7-옥사비시클로[221]헵트-1-일메틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
에틸 트랜스-4-(4-(((1s,4S)-7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄-1-일메틸)(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.0786 g, 0.122 mmol) 의 THF (0.974 ml), EtOH (0.974 ml) 및 물 (0.487 ml) 투명 용액에 물중 2 M LiOH (0.609 ml, 1.218 mmol) 를 첨가하였다. 황색의 균질 혼합물을 60 ℃ 에서 교반 및 가열하였다. 10 h 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 THF 및 EtOH 를 제거하였다. 수득된 수용액을 물 (10 mL) 로 희석시켰다. 2 N HCl 에 의해 용액의 pH 를 ~3.0 으로 조정하고, 수득된 침전물을 진공 여과에 의해 수집한 후, 물로 세정하고, 동결 건조기 상에서 하룻밤 동안 동결-건조시켜 실시예 853 을 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (1H, br. s.), 8.57-8.84 (2H, m), 7.69-7.86 (1H, m), 4.77-5.00 (2H, m), 4.40-4.53 (1H, m), 4.25 (1H, t, J=11.3 Hz), 3.64-4.06 (2H, m), 1.10-2.20 (19H, m), 회전이성질체 존재; LCMS (ESI) m/z 617.0 (M+H)+.
[실시예 872]
Figure pct00170
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로-2-메톡시-4-피리디닐)에틸)(2,2-디메틸프로필) 카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
N-(2-(3,5-디클로로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민 및 1-((1r,4r)-4-(에톡시카르보닐)-4-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 실시예 545 에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) 593.2, 595.1 [M+H]+.
[실시예 879]
(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00171
단계 1 및 단계 2: (1R,2R,4R)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 화합물 및 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1:1)
1-((1R,3R,4R)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 화합물 및 1-((1S,3S,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1:1) (0.300 g, 0.431 mmol) 의 DCM (17.23 ml) 약간 탁한 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (0.091 ml, 1.077 mmol), 이어서 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 연황색의 약간 탁한 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1.5 h 후, 혼합물을 진공하에서 농축시켜 (1R,2R,4R)-에틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 화합물 및 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-(클로로카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1:1) 를 연황색 시럽으로서 산출하였다.
황색 시럽에 N-(2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)-3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판-1-아민 (0.384 g, 0.862 mmol) 의 THF (17.23 ml) 용액, 이어서 DIPEA (0.600 ml, 3.45 mmol) 를 첨가하였다. 황색의 균질 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4 h 후, LCMS (ESI) 는 중간체 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-((트리에틸실릴)옥시)에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 및 이의 이성질체 (1R,2R,4R) 가 형성되었음을 나타냈다: LCMS (ESI) m/z 775.1 (M+H)+.
반응 혼합물에 TBAF 용액, THF 중 1.0 M (3.45 ml, 3.45 mmol) 을 첨가하고, 황색의 균질 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20 min 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 유기 추출물을 sat. NaCl (1 x 100 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 연황색 시럽으로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헵탄중 0% 내지 50% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2R,4R)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 화합물 및 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1:1) (0.4648 g, 0.351 mmol, 82% 수율) 를 무색 시럽으로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46-8.63 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 6.11 (1H, d, J=3.3 Hz), 5.20-5.32 (1H, m), 4.34 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.06-4.16 (2H, m), 3.43-3.97 (4H, m), 1.53-2.15 (8H, m), 0.82-1.31 (12H, m), (부분입체이성질체 및 회전이성질체); LCMS (ESI) m/z 661.1 (M+H)+.
단계 3: (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트
(1R,2R,4R)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 화합물 및 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-히드록시에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1:1) (0.458 g, 0.346 mmol) 의 DCM (11.54 ml) 투명 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.441 g, 1.039 mmol) 을 첨가하였다. 백색의 탁한 혼합물을 실온에서 교반하였다. 14 h 후, 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 (50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (50 mL) 로 급냉시켰다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 50 mL) 으로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 물질을 백색 고체로서 산출하였다. 미정제 물질을 실리카 겔의 플러그 상에서 흡수시키고, 헥산중 0% 내지 50% EtOAc 의 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2R,4R)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 화합물 및 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (1:1) (0.3795 g, 0.288 mmol, 83% 수율) 를 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.85 (2H, m), 7.73-7.99 (1H, m), 4.69-4.93 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=3.7 Hz), 4.10 (2H, q, J=7.0 Hz), 3.51-3.87 (2H, m), 1.51-2.15 (8H, m), 0.87-1.23 (12H, m), 회전이성질체 존재; LCMS (ESI) m/z 659.0 (M+H)+.
라세미 혼합물을 SFC 에 의해 분리하여 2 개의 분획을 산출하였으며, 각 분획의 입체 화학은 임의로 지정하였다.
SFC IA 컬럼 상에서의 첫번째 피크: 백색 고체로서의 (1R,2R,4R)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.1371 g, 0.208 mmol, 43.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47-8.63 (2H, m), 7.51-7.77 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4.26-4.39 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.70 (2H, br. s.), 1.62-2.17 (8H, m), 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (6H, s), 1.00 (3H, d, J=6.1 Hz), 회전이성질체 존재; LCMS (ESI) m/z 659.0 (M+H)+.
SFC IA 컬럼 상에서의 두번째 피크: 백색 분말로서의 (1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.1447 g, 0.219 mmol, 45.8% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.64 (2H, m), 7.51-7.77 (1H, m), 4.52 (2H, s), 4.25-4.38 (1H, m), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.57-3.98 (2H, m), 1.63-2.14 (8H, m), 1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.24 (6H, s), 1.00 (3H, d, J=6.1 Hz), 회전이성질체 존재; LCMS (ESI) m/z 659.0 (M+H)+.
단계 4: (1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산
(1S,2S,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로피리딘-4-일)-2-옥소에틸)(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (0.1345 g, 0.204 mmol) 의 THF (1.632 ml), EtOH (1.632 ml) 및 물 (0.816 ml) 투명 용액에 물중 2 M LiOH (1.020 ml, 2.040 mmol) 를 첨가하였다. 연황색의 약간 탁한 혼합물을 60 ℃ 에서 교반 및 가열하였다. 4 h 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 THF 및 EtOH 를 제거하였다. 수득된 수용액을 물 (10 mL) 로 희석시켰다. 1 N HCl 에 의해 용액의 pH 를 ~3.0 으로 조정하고, 수득된 침전물을 진공 여과에 의해 수집한 후, 물로 세정하고, 동결 건조기 상에서 하룻밤 동안 동결-건조시켜 실시예 879 (0.1151 g, 0.182 mmol, 89% 수율) 를 백색 고체로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (1H, br. s.), 8.59-8.86 (2H, m), 7.73-8.02 (1H, m), 4.65-5.49 (2H, m), 4.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 3.44-3.94 (2H, m), 1.48-2.10 (8H, m), 0.85-1.36 (9H, m), 회전이성질체 존재; LCMS (ESI) m/z 631.1 (M+H)+. 입체 화학은 (1S,2S,4S) 로서 임의로 지정하였다.
[실시예 885]
Figure pct00172
트랜스-4-(4-((2-(3,5-디클로로-2-옥소-1,2-디히드로-4-피리디닐)에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-1-메틸시클로헥산카르복실산
실시예 886 과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하고, 백색의 비정질 고체로서 단리하였다 (36.7 mg, 0.063 mmol, 54% 수율). MS (ESI) 579.0, 581.0 [M+H]+.
[실시예 886]
Figure pct00173
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-2-옥소-1,2-디히드로-4-피리디닐)에틸)(2,2-디메틸프로필)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산
Figure pct00174
단계 1: 옥살릴 클로라이드 (DCM 중 2.0 M, 0.52 mL, 1.03 mmol) 를 1-((1S,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (239 mg, 0.687 mmol) 의 DCM (2.0 mL) 용액에 첨가한 후, 얼음 중탕기에서 냉각시키면서 DMF 1 방울을 첨가하였다. 용액을 얼음 중탕기로부터 제거하고, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 (회전식 증발기) 농축 건조시키고, 미정제 잔류물을 DCM (2.0 mL) 으로 처리한 후, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, 교반 용액을 DCM (2 mL) 중의 N-(2-(3,5-디클로로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (200 mg, 0.687 mmol) 으로 처리한 후, DIPEA (0.36 mL, 2.06 mmol) 를 첨가하고, 실온으로 가온시킨 다음, 하룻밤 (16 h) 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 (회전식 증발기) 농축 건조시키고, 미정제 잔류물을 ISCO CombiflashTM RF (25 g Grace Reveleris column, 헵탄중 0-50% EtOAc 의 구배 사용) 상에서 정제하여 (1S,2R,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (350 mg, 0.56 mmol, 82% 수율) 를 백색의 결정질 고체로서 산출하였다. MS (ESI) 621.2, 623.2 [M+H]+.
단계 2: (1S,2R,4S)-에틸 4-(4-((2-(3,5-디클로로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실레이트 (109 mg, 0.175 mmol) 를 수성 염산 (5.0 N, 3.00 mL, 15.00 mmol) 및 염산 (1,4-디옥산중 4.0 N, 3.00 mL, 12.00 mmol) 으로 처리하고, 환류 응축기를 장착한 후, 120 ℃ 로 3 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 (회전식 증발기) 농축 건조시키고, 미정제 잔류물을 Gilson (GeminiTM Phenomenex; 30 x 150 mm, 5 u, 0.1% TFA/물중 10-95% 0.1% TFA/CH3CN 의 구배 사용) 상에서 정제한 후, genevac 내에서 하룻밤 동안 농축시켜 (1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)에틸)(네오펜틸)카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산 (57 mg, 0.098 mmol, 56% 수율) 을 백색의 비정질 고체로서 산출하였다. MS (ESI) 579.0, 581.2 [M+H]+.
[실시예 887]
Figure pct00175
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-디클로로-2-메톡시-4-피리디닐)에틸)(2,2-디메틸프로필) 카르바모일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸시클로헥산카르복실산
N-(2-(3,5-디클로로-2-메톡시피리딘-4-일)에틸)-2,2-디메틸프로판-1-아민 및 1-((1S,3R,4S)-4-(에톡시카르보닐)-3-메틸시클로헥실)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터 실시예 872 에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI) 593.2, 595.1 [M+H]+.
상기 기술한 것과 유사한 절차에 의해 하기의 실시예를 합성하였다.
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
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Figure pct00199
Figure pct00200
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Figure pct00203
Figure pct00204
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Figure pct00210
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Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
상기 실시예에 대한 고속 액체 크로마토그래피 질량 분광학 (LC/MS) 분석의 결과를 하기의 표에 나타냈다.
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
실시예에 대해서, 스펙트럼의 결과를 하기의 표에 나타냈다.
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
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Figure pct00340
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Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
[실시예 900]
ROR 감마 리포터 유전자 분석
루시페라아제 리포터 유전자 분석을 이용하여 RORγ 전사 활성의 억제를 평가하였다.
발현 벡터 pM (Clontech) 에서의 효모 GAL4 전사 인자 DNA 결합 도메인에 인접한 사람 ROR 감마 (Genbank Accession NO. NM_001001523 의 아미노산 247-497) 의 리간드 결합 도메인을 삽입하여 ROR 감마 발현 벡터를 제조하였다. 수득된 발현 벡터 pM-ROR 감마를 5 카피의 UAS GAL4 인식 부위를 함유하는 pGL4 루시페라아제 리포터 플라스미드 (Promega) 및 구성 CMV 프로모터 및 레닐라 루시페라아제를 함유하는 pRL-CMV 플라스미드 (Promega) 와 함께 형질전환 실험에서 사용하였다.
형질전환 시약/DNA 혼합물을 제조하기 위해서, 1 ㎍ pM-ROR 감마, 1 ㎍ pGL4 5xUAS, 625 pg pRL-CMV 및 6.25 μL FuGENETM HD 형질전환 시약 (Promega) 을 0.25 mL OPTI-MEMTM (Life technologies) 중에서 실온에서 혼합하였다. 동시에, pM-ROR 감마 플라스미드 대신에 1 ㎍ pM 빈 벡터를 사용하여 음성 대조군 DNA 혼합물을 제조하였다. 15 분간 인큐베이션한 후, 0.25 mL 의 형질전환 시약/DNA 혼합물을 10% 챠콜 제거 소 태아 혈청을 함유하는 OPTI-MEMTM 5 mL 중의 1,000,000 개의 HEK293T 세포 (ATCC) 에 첨가하였다.
형질전환 세포를 384 웰 플레이트 (10 μL/well) 상에 파종하고, 7.5 nL 의 시험 화합물을 3.5 nM 내지 10.5 μM 범위의 8 가지 농도로 웰에 첨가하였다. 화합물을 100% DMSO 에 용해시켰으며, 분석에서 DMSO 의 최종 농도는 0.075% 였다.
세포 배양 인큐베이터 내에서 37 ℃, 5% CO2 에서 24 h 배양후, Dual-GloTM 루시페라아제 분석 시스템을 이용하여 제조사 지침 (Promega, Cat. No.: E2920) 에 따라서 활성을 감지하였다.
데이터를 플롯하고, XLfit 프로그램 (ID Business Solutions Ltd.) 을 이용하여 pIC50 값을 계산하였다. 결과를 하기의 표에 나타낸다.
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
[실시예 901]
ROR 감마 공활성화 펩티드 채용 알파스크린 (Alphascreen)TM 분석
AlphascreenTM 은 단백질-단백질 상호 작용에 대한 화합물의 효과를 측정하는데 사용할 수 있는 비이드-기반 증폭 균일 발광 근접 분석 (amplified homogenous luminescent proximity assay) 이다. 생물학적 상호작용이 공여체 및 수용체 비이드를 근접하게 하면, 공여체 비이드의 레이저 여기시에 발생한 반응성 산소가 수용체 비이드에서 발광/형광 캐스케이드를 개시하며, 이것은 520-620 nm 범위에서 빛으로 측정할 수 있는 고증폭 신호로 연결된다. 수용체 및 공여체 비이드가 근접하지 않은 경우, 반응성 산소 붕괴 및 단지 매우 낮은 백그라운드 신호가 발생한다.
AlphascreenTM 기술을 이용하여 공활성화제 GRIP1 에 대한 RORγ 결합의 억제를 평가하기 위한 생체외 분석을 실시하였다. 핵 수용체 (NR) 및 공활성화 단백질 사이의 상호작용은 수용체에서 전사 장치로의 신호 전달에서 중요한 단계이며, 핵 수용체 및 공활성화 단백질 LXXLL 핵 수용체 결합 모티프를 함유하는 펩티드의 단지 리간드 결합 도메인을 사용하여 생체외에서 측정할 수 있다.
공활성화제 채용 분석에서 사용되는 RORγ 구성체에 대해, 야생형 사람 RORγ (Genbank Accession No. NM_005060.3 의 아미노산 262-518) 의 리간드 결합 도메인 (LBD) 에 대응하는 뉴클레오티드를 인-프레임 N-말단 6xHis 및 플래그 태그 서열의 하류에서 pET24 발현 벡터 (Novagen) 에 클로닝하였다. 재조합 6xHis:플래그-태그된 사람 RORγ-LBD 단백질을 대장균 (E.coli (BL-21)) 에서 발현시키고, 니켈 세파로오스 컬럼 상에서 친화성 크로마토그래피, 이어서 음이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다.
6xHis:플래그-태그된 사람 RORγ-LBD 와 작용제 리간드 7-β-히드록시콜레스테롤의 4x 분석 혼합물을 분석 완충액 (50 mM HEPES pH 7.4, BSA 0.05%, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.01% Tween-20) 중에서 제조하였다. 또한, 대조군 웰에 대해, 6xHis:플래그-태그된 사람 ROR 감마 LBD 단독의 4x 혼합물을 제조하였다.
GRIP1 로부터의 LXXLL 모티프를 함유하는 바이오틴화 공활성화 펩티드 (바이오틴-PKKKQNALLRYLLDKDDTKDI) 의 4x 스톡을 분석 완충액 중에서 제조하였다.
니켈 킬레이트 AlphascreenTM 수용체 비이드 (PerkinElmer) 및 스트렙트아비딘 AlphascreenTM 공여체 비이드 (PerkinElmer) 의 4x 검출 혼합물을 분석 완충액 중에서 제조하였다.
시험하고자 하는 화합물을, 4 mM 의 고농도로부터, 40x 최종 시험 농도에서, 100% DMSO 에, 22 개의 컬럼을 통해 순차적으로 2/1 희석시킨, 투여전 384-웰 마더 플레이트에 배치하였다. 화합물을 갖지 않는 DMSO 를 대조군 컬럼에 놓았다. 화합물을, 분석 완충액을 함유하는 분석 플레이트에, 4x 최종 시험 농도로 로봇에 의해 직접 분배하였다.
화합물 첨가후, 6xHis:플래그-태그된 사람 RORγ-LBD 와 7-β-히드록시콜레스테롤 분석 혼합물, 바이오틴화 공활성화 펩티드 및 검출 혼합물을 첨가하였다. 최종 분석 조건은 5nM 6xHis:플래그-태그된 사람 RORγ-LBD, 30 nM 7-β-히드록시콜레스테롤, 50nM 바이오틴화 공활성화 펩티드, 2.5 ug/ml 니켈 수용체 비이드 및 10 ug/ml 스트렙트아비딘 공여체 비이드였다. 분석에서 DMSO 의 최종 농도는 2.5% 였다.
실온에서 하룻밤 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 EnvisionTM 플레이트 판독기 (PerkinElmer) 상에서 판독하였다.
데이터를 플롯하고, Genedata ScreenerTM 데이터 분석 수트 (Genedata) 를 이용하여 pIC50 값을 계산하였다. 결과를 하기의 표에 나타낸다.
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353

Claims (13)

  1. 화학식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00354

    (식 중:
    R1 은 F, Cl, Br, 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Ra 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기에서 선택되고;
    Y 는 C4 내지 C6 시클로알킬기, C6 내지 C9 비시클로알킬기 및 C6 내지 C9 스피로알킬기에서 선택되며, 이들 모두는 1 개의 R2 기, 0 또는 1 개의 R6 기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 R7 기로 치환되고;
    R2 는 -OH, -CO2H, -SO3H, -CONH2, -SO2NH2, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)아미노카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬술포닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬아미노술포닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (히드록시카르보닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)카르보닐(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)술포닐(C1 내지 C3 알킬)기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rc 기로 치환된 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기에서 선택되며;
    R6 및 R7 은 H, F, -OH, -NH2, -CN, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rb 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rb 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기에서 독립적으로 선택되고;
    R3 은 H, F, Cl, -CH3 및 -CF3 에서 선택되며;
    R4 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알키닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)(C2 내지 C4 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로헤테로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C5 내지 C9 비시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬기, 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기에서 선택되고;
    R5 는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ri 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴기, 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Ri 기로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rj 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rj 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rj 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기에서 선택되며;
    R8 및 R9 는 H, F, -OH, -NH2, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 C1 내지 C3 알킬기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rh 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기에서 독립적으로 선택되고; 또는 R8 및 R9 는 함께 옥소기 또는 티옥소기를 형성하며;
    R12 는 H 이고; 또는 R4 및 R12 는 함께 피롤리딘 고리를 형성하기 위한 -CRmRm-CR13R14-CRmRm- 또는 -CR13R14-CRmRm-CRmRm- 이며;
    R13 은 H, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴옥시기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C2 내지 C6 알키닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)(C2 내지 C4 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알케닐기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알케닐)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로헤테로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 비시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬기 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기에서 선택되고;
    R14 는 H 및 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기에서 독립적으로 선택되며; 또는 R13 및 R14 는 함께 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알칸 고리, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알켄 고리 또는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알칸 고리를 형성하고;
    Rm 은 H, F, Cl, -CH3 및 -CF3 이며;
    Rg 및 Rj 는 F, Cl, C1 내지 C6 알킬기, -OH, -CN, -NH2, -NO2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rl 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬렌기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rl 기로 치환된 C2 내지 C6 알케닐렌기 및 옥소기에서 독립적으로 선택되고;
    Rf 및 Ri 는 F, Cl, Br, -OH, -CN, -NO2, -CO2H, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C2 내지 C6 알케닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C2 내지 C6 알키닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알콕시기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬옥시기, -SH, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬티오기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬티오기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알콕시)카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 (C1 내지 C6 알킬)아미노카르보닐기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로시클로알킬기, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬술포닐기, -NH2, 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기 및 0, 1, 2 또는 3 개의 Rk 기로 치환된 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기에서 독립적으로 선택되며;
    Ra, Rb, Rc, Re, Rh, Rk 및 Rl 은 F, C1 내지 C4 알킬기, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -CO2H, C1 내지 C6 알콕시기, 모노(C1 내지 C6 알킬)아미노기, 디(C1 내지 C6 알킬)아미노기, -CF3 및 옥소기에서 독립적으로 선택된다).
  2. 제 1 항에 있어서, Y 가 화학식 (II-a), 화학식 (II-b), 화학식 (II-c) 및 화학식 (II-d) 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00355

    (식 중:
    k 는 0, 1 또는 2 이고;
    n 은 1, 2 또는 3 이다).
  3. 제 2 항에 있어서, Y 가 화학식 (II-a) 로 나타내는 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00356
  4. 제 2 항에 있어서, Y 가 화학식 (II-d) 로 나타내는 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00357

    (식 중,
    n 은 2 이다).
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 H 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 -CO2H 또는 0, 1 또는 2 개의 Rc 기로 치환된 히드록시카르보닐메틸기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R12 가 H 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9 가 함께 옥소기를 형성하거나, 또는 R8 및 R9 가 모두 H 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 -CF3, -CF2H 또는 Cl 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 가 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Ri 기로 치환된 C6 내지 C10 아릴기 또는 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 Ri 기로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 0, 1, 2 또는 3 개의 Re 기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rf 기로 치환된 (C6 내지 C10 아릴)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C3 내지 C8 시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C3 내지 C8 시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C6 내지 C9 스피로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 스피로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 C5 내지 C9 비시클로알킬기, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C5 내지 C9 비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기 또는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 Rg 기로 치환된 (C6 내지 C9 헤테로비시클로알킬)(C1 내지 C3 알킬)기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용한 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 질환이 다발성 경화증, 만성 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 건선 관절염, 염증성 장 질환 또는 천식인 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
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