KR20160105413A - ROR 감마 (RORγ) 조정제 - Google Patents

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리드 파마 셀 모델스 아이피 비.브이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00193

상기 식에서: A11 - A14는 각각 N 또는 CR11, CR12, CR13, CR14이며, 단 4개 위치의 A 중 2개 이하는 동시에 N일 수 있고; R1은 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, (디)C(1-6)알킬아미노, (디)C(3-6)시클로알킬아미노 또는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고; R2 및 R3은 독립적으로 H, F, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시이거나 또는 R2 및 R3은 함께 카르보닐이며, 모든 알킬 기는, 존재하는 경우에, 1개 이상의 F로 임의로 치환되고; R4는 H 또는 C(1-6)알킬이고; R5는 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고; R1을 갖는 술포닐 기는 R7, R8 또는 R9 중 하나에 의해 나타내어지고; 나머지 R6-R14는 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시, (디)C(1-3)알킬아미노 또는 C(1-6)알킬이며, 알킬 기 모두는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고; R15 및 R16은 독립적으로 H, C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된다.
상기 화합물은 RORγ의 억제제로서 사용될 수 있고, RORγ 매개 질환의 치료에 유용하다.

Description

ROR 감마 (RORγ) 조정제 {ROR GAMMA (RORγ) MODULATORS}
본 발명은 RORγ의 조정제, 그를 포함하는 제약 조성물 및 RORγ-매개 질환 또는 상태, 특히 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
T 헬퍼 (TH) 세포는 특이적 병원체에 대한 방어를 조정하기 때문에 적응 면역계에서 중대한 역할을 한다. 인터류킨 17 (IL-17)은 TH 세포의 계열을 생산하며, 그 중 TH17 세포는 건선, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 크론병, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 과민성 장 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다수의 자가면역 및 염증성 질환의 병리상태에 직접 연루되어 왔다 (Harrington et al., Nature Immunology 6, 1123-1132, 2005; Park et al., Nature Immunology 6, 1133-1141, 2005; Weaver et al., Annual Reviews Immunology 25, 821-852, 2007; Littman et al., Cell 140, 845-858, 2010).
인터류킨 17 및 인터류킨 23 (IL-23)은 TH17 생물학에서의 2종의 중추적 시토카인이다. IL-17은 TH17 세포에 의해 분비되고, 조직 염증의 강력한 유도인자이고; IL-23은 IL-23 수용체 (IL-23R)를 통해 TH17 세포 유형의 증식을 증폭 및 안정화시키는데 있어 주요 참여물인 것으로 나타났다 (Cua et al., Nature 421, 744-748, 2003; Aggarwal et al., J Biol Chem 278, 1910-1914, 2003). 이들 발견은 IL-17/IL-23 축을 표적으로 하는 치료 잠재력을 강조한다.
레티노산-수용체-관련 고아 수용체 γt (RORγt)는 TH17 세포의 발달의 마스터 조절제로서 작용하고 (Ivanov et al., Cell 126, 1121-1133, 2006), 또한 비-TH17 IL-17 생산 세포, 예컨대 예를 들어 γδ T-세포에서 중대한 구성요소로서 작용한다. ROR 유전자 패밀리는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리의 일부이고, 3종의 구성원 (RORα, RORβ 및 RORγ)으로 이루어진다. 각각의 유전자는 상이한 이소형으로 발현되며, 이는 첫째로 그의 N-말단 서열에서 상이하다 (Jetten, Nuclear Receptor Signaling 7, e003, 2009). RORγ의 2종의 이소형: RORγ1 및 RORγ2 (또한 RORγt로 공지됨)가 확인되었다. 용어 RORγ는 여기서 RORγ1 및/또는 RORγ2 둘 다를 기재하기 위해 사용된다.
RORγt의 결실 또는 억제는, 예를 들어, IL-17 및 IL-23R 유전자 발현의 감소된 수준 및 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 마우스 모델의 질환 점수의 개선을 일으키며, 이는 IL-17/IL-23 매개된 병원성 반응에서의 RORγt의 중대한 역할을 강조한다 (Ivanov et al., Cell 126, 1121-1133, 2006; Solt et al., Nature 472, 491-494, 2011).
면역 및 염증성 장애에서 RORγ의 중요한 역할을 고려하면, RORγ 매개 질환의 치료에 사용될 수 있는 RORγ의 조정제 (예를 들어 WO2011115892A1, WO2013029338A1 및 WO2013171729A2에 기재된 바와 같음)를 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명은 이러한 신규 RORγ 조정제 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서
A11 - A14는 각각 N 또는 CR11, CR12, CR13, CR14이며, 단 4개 위치의 A 중 2개 이하는 동시에 N일 수 있고;
R1은 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, (디)C(1-6)알킬아미노, (디)C(3-6)시클로알킬아미노 또는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
R2 및 R3은 독립적으로 H, F, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시이거나 또는 R2 및 R3은 함께 카르보닐이며, 모든 알킬 기는, 존재하는 경우에, 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
R4는 H 또는 C(1-6)알킬이고;
R5는 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
R1을 갖는 술포닐 기는 R7, R8 또는 R9 중 하나에 의해 나타내어지고;
나머지 R6-R14는 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시, (디)C(1-3)알킬아미노 또는 C(1-6)알킬이며, 알킬 기 모두는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
R15 및 R16은 독립적으로 H, C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 C(1-6)알킬은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-4)알킬은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-3)알킬은 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-2)알킬은 1-2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 즉 메틸 또는 에틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(6-10)아릴은 6-10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 바람직한 방향족 탄화수소 기는 페닐이다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(6-10)아릴C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(6-10)아릴 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 C(6)아릴은 6개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기, 즉 페닐을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(6)아릴C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(6)아릴 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 헤테로원자는 질소, 황 또는 산소 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 C(1-9)헤테로아릴은 1-9개의 탄소 원자 및 1-4개의 헤테로원자를 갖는 방향족 기를 의미하며, 이는 실현가능한 경우에 질소 원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 예는 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 푸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴을 포함한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(1-9)헤테로아릴 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 C(3-6)시클로알킬은 3-6개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소, 즉 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(3-5)시클로알킬은 3-5개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소, 즉 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(3-4)시클로알킬은 3-4개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소, 즉 시클로프로필 또는 시클로부틸을 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(3-6)시클로알킬 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다. 예는 시클로프로필메틸이다.
본원에 사용된 용어 C(3-5)시클로알킬C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(3-5)시클로알킬 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 시클로프로필메틸은 시클로프로필로 치환된 메틸 기를 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 C(2-5)헤테로시클로알킬은 2-5개의 탄소 원자 및 1-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소를 의미하며, 이는 실현가능한 경우에 질소 원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 예는 피페라지닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐을 포함한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬은 C(1-3)알킬 기에 부착된 C(2-5)헤테로시클로알킬 기를 의미하며, 둘 다는 이전에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 (디)C(1-6)알킬아미노는 H 또는 이전에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 C(1-6)알킬 기(들)로 독립적으로 일치환 또는 이치환된 아미노 기를 의미한다.
2개의 C(1-6)알킬 기를 함유하는 (디)C(1-6)알킬아미노 기에서, C(1-6)알킬 기 중 하나는 이전에 정의된 바와 같은 C(3-6)시클로알킬 기에 의해 대체될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 (디)C(1-2)알킬아미노는 H 또는 이전에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 C(1-2)알킬 기(들)로 독립적으로 일치환 또는 이치환된 아미노 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 (디)C(3-6)시클로알킬아미노는 H 또는 이전에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 C(3-6)시클로알킬 기(들)로 독립적으로 일치환 또는 이치환된 아미노 기를 의미한다. 예는 시클로프로필아미노이다.
2개의 C(3-6)시클로알킬 기를 함유하는 (디)C(3-6)시클로알킬아미노 기에서, C(3-6)시클로알킬 기 중 하나는 이전에 정의된 바와 같은 C(1-6)알킬 기에 의해 대체될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 (디)C(3-4)시클로알킬아미노는 H 또는 이전에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 C(3-4)시클로알킬 기(들)로 독립적으로 일치환 또는 이치환된 아미노 기를 의미한다.
2개의 C(3-4)시클로알킬 기를 함유하는 (디)C(3-4)시클로알킬아미노 기에서, C(3-4)시클로알킬 기 중 하나는 이전에 정의된 바와 같은 C(1-6)알킬 기에 의해 대체될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 시클로프로필아미노는 시클로프로필로 치환된 아미노 기를 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 할로겐 또는 메틸로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노는 H 또는 이전에 정의된 바와 같은 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 기(들)로 독립적으로 일치환 또는 이치환된 아미노 기를 의미한다.
2개의 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 기를 함유하는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노기에서, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬 기 중 하나는, 둘 다 이전에 정의된 바와 같은 C(1-6)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬 기에 의해 대체될 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 (디)C(1-3)알킬아미노는 H 또는 이전에 정의된 것과 동일한 의미를 갖는 C(1-3)알킬 기(들)로 독립적으로 일치환 또는 이치환된 아미노 기를 의미한다.
용어 C(1-3)알콕시는 1-3개의 탄소 원자를 가지며, 알킬 모이어티가 분지형 또는 비분지형인 알콕시 기를 의미한다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환된다.
용어 C(1-2)알콕시는 1-2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미한다. 메톡시가 바람직하다. 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 할로겐은 Cl 또는 F를 의미한다.
다관능성 기에 관한 상기 정의에서, 부착 지점은 마지막 기에 있다.
치환기의 정의에서, 상기 치환기의 "알킬 기 모두"가 임의로 치환된 것으로 제시되는 경우에, 이는 또한 알콕시 기의 알킬 모이어티를 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자/원자들 상의 1개 이상의 수소가 제시된 기로부터의 선택으로 대체되며, 단 기존 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물 또는 구조로서 정의된다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로의 임의적인 치환을 의미한다.
용어 제약상 허용되는 염은, 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 대한 접촉에 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 염을 나타낸다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 자유 염기 관능기를 적합한 무기 산, 예컨대 염산, 인산 또는 황산과, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄술폰산 등과 반응시켜 개별적으로 수득될 수 있다. 산 관능기는 유기 또는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 반응될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 R1이 C(1-4)알킬, C(3-5)시클로알킬, C(3-5)시클로알킬C(1-3)알킬, (디)C(1-2)알킬아미노 또는 (디)C(3-4)시클로알킬아미노인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C(1-2)알킬, C(3-4)시클로알킬C(1-3)알킬, 시클로프로필, 메틸아미노 또는 C(3-4)시클로알킬아미노인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 에틸, 시클로프로필아미노 또는 시클로프로필메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 에틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 시클로프로필아미노인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1이 시클로프로필메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2 및 R3이 독립적으로 H, 메틸 또는 히드록시이며, H가 가장 바람직한 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R4가 H 또는 C(1-2)알킬이며, H가 가장 바람직한 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, R5는 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸 또는 C(1-6)알킬이고, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 H 또는 C(1-3)알킬이며, H가 가장 바람직한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 C(6-10)아릴C(1-3)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 C(6)아릴C(1-3)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서 R5는 벤질이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R6-R10이 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 이 경우에, 그러나, 기 R7, R8 또는 R9 중 하나는 이에 부착된 R1을 갖는 술포닐 기이다.
또 다른 실시양태에서, 술포닐 기는 R8에 의해 나타내어지고, 즉 술포닐 기는 아릴 고리의 파라 위치에 부착된다.
또 다른 실시양태에서, 술포닐 기는 R8에 의해 나타내어지고, 즉 술포닐 기는 아릴 고리의 파라 위치에 부착되고, R10은 메틸이고, 나머지 R6-R9는 H이다.
또 다른 실시양태에서, 술포닐 기는 R7 또는 R9에 의해 나타내어지고, 즉 술포닐 기는 아릴 고리의 메타 위치에 부착된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R11-R14가 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시이며, H가 바람직한 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A11-A14가 탄소 원자인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A11이 질소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 A12가 질소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R15 및 R16이 독립적으로 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R15 또는 R16이 CF3인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6)아릴 또는 C(6)아릴C(1-3)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 H, C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬 또는 C(3-6)시클로-알킬C(1-3)알킬이며, C(1-6)알킬이 가장 바람직한 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬 또는 C(3-6)시클로-알킬C(1-3)알킬이며, C(1-6)알킬이 가장 바람직한 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R15가 CF3이고, R16이 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 R15가 CF3이고, R16이 CF3, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필 또는 2,2-디메틸프로필인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 R15 및 R16이 둘 다 CF3인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 R15 및 R16이 둘 다 시클로프로필인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 본원에 정의된 발명의 다양한 측면에서의 A11 내지 A14, R1 내지 R16에 대한 모든 구체적인 정의, 및 모든 치환기가 화학식 I의 화합물의 정의 내에서 임의의 조합으로 발생하는 것인 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 5 이상의 pIC50을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 6 초과의 pIC50을 갖는 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 7 초과의 pIC50을 갖는 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 8 초과의 pIC50을 갖는 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 실시예 1 - 114에 기재된 바와 같이 선택된 화학식 I에 따른 화합물에 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 실시예 1 - 41 및 실시예 112에 기재된 바와 같이 선택된 화학식 I에 따른 화합물에 있다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이는 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함한 그의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 하전된 화합물은, 물로 동결건조되는 경우에는 수화된 종을 형성하거나, 적절한 유기 용매를 함유하는 용액 중에서 농축되는 경우에는 용매화된 종을 형성한다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 발명의 화합물은 화합물의 전구약물, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
통상의 기술자는 바람직한 IC50 값이 시험된 화합물에 따라 좌우된다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 10-5 M 미만의 IC50 값을 갖는 화합물은 일반적으로 약물 선택을 위한 후보로 고려된다. 바람직하게는, 이 값은 10-6 M보다 낮다. 그러나, 보다 높은 IC50 값을 가지나, 특정한 수용체에 대해 선택적인 화합물이 보다 더 우수한 후보일 수 있다.
본 발명의 화합물은 RORγ 활성을 억제한다. RORγ 활성의 조정은 예를 들어 TH17 분극화 조건 하에 배양된 마우스 비장세포 또는 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 사용하여 예를 들어 생물물리학적 (천연) 리간드 치환 연구, 생화학적 알파스크린(AlphaScreen) 또는 FRET 검정, 세포 GAL4 리포터 유전자 검정, 세포 IL-17 프로모터 리포터 검정 또는 기능적 IL-17 ELISA 검정을 사용하여 측정될 수 있다 (Solt et al., Nature 472, 491-494, 2011).
이러한 검정에서, 리간드와 RORγ의 상호작용은, 예를 들어 루시페라제 리포터 검정 또는 IL-17 ELISA 검정을 사용하여, 예를 들어, 보조인자-유래 펩티드와 RORγ 리간드 결합 도메인의 리간드 조정 상호작용을 측정하거나, 또는 리간드 조정 RORγ 매개된 전사의 유전자 산물을 측정함으로써 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제 및 임의로 다른 치료제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보조제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않은 것이라는 점에서 "허용되는" 것이어야 한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 다른 약물(들)과 조합으로 포함한다.
조성물은, 예를 들어 경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 비강, 국부 또는 직장 투여 등에 적합하고, 모두 투여를 위한 단위 투여 형태인 것을 포함한다.
경구 투여를 위해, 활성 성분은 이산 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기에, 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플 중에, 예를 들어 미리 결정된 양의 주사액으로 존재할 수 있고, 또한 사용 전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조 (동결건조된) 상태로 보관될 수 있다.
예를 들어 표준 참고문헌 [Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)]에 기재된 바와 같이, 이러한 제약상 허용되는 보조제와 혼합된 활성제는 고체 투여 단위, 예컨대 환제, 정제로 압축되거나 캡슐 또는 좌제로 가공될 수 있다. 제약상 허용되는 액체에 의해, 활성제는 유체 조성물로서, 예를 들어 주사 제제로서 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태로, 또는 스프레이, 예를 들어 비강 스프레이로서 적용될 수 있다.
고체 투여 단위를 제조하기 위해, 통상적인 첨가제, 예컨대 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등의 사용이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 제약상 허용되는 첨가제가 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제가 고체 조성물로서 투여될 수 있는 적합한 담체는 적합한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 제약상 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 및 멸균 주사가능한 용액을 사용할 수 있다.
본 발명은 추가로 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 상기 조성물에 적합한 포장 재료와 조합으로 포함하며, 상기 포장 재료는 상기 기재된 바와 같은 용도를 위한 조성물의 사용을 위한 지침서를 포함한다.
활성 성분, 또는 그의 제약 조성물의 투여의 정확한 용량 및 요법은 특정한 화합물, 투여 경로, 및 의약이 투여될 개별 대상체의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 흡수에 보다 의존적인 다른 투여 방법보다 적은 투여량을 필요로 한다. 그러나, 인간에 대한 투여량은 바람직하게는 kg 체중당 0.0001-100 mg을 함유한다. 바람직한 용량은 1회 용량으로서, 또는 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 다중 하위용량으로서 제시될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 RORγ-매개 질환 또는 RORγ 매개 상태의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 자가면역 질환, 특히 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및 비-Th17 세포가 두드러진 역할을 하는 질환의 치료를 위한 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 있다. 이들은 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 크론병 및 다발성 경화증의 치료를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 두드러진 역할을 하는 염증성 질환, 예컨대 비제한적으로 호흡기 질환, 골관절염 및 천식의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 두드러진 역할을 하는 감염성 질환, 예컨대 비제한적으로 점막 리슈마니아증의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 두드러진 역할을 하는 다른 질환, 예컨대 비제한적으로 가와사키병 및 하시모토 갑상선염의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 및 점막 리슈마니아증의 치료를 위한 화학식 I을 갖는 화합물의 용도에 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선 및 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 및 점막 리슈마니아증을 치료 또는 예방하기 위한 요법에서 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 건선을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 염증성 장 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예
일반적 제조 방법.
화학식 I의 화합물, 빌딩 블록 II 및 빌딩 블록 III을 포함한 본원에 기재된 화합물은 하기 도시된 반응식에 의해 제조된다. 게다가, 구체적인 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 언급되는 하기 반응식에서는, 다른 적합한 산, 염기, 시약, 커플링제, 용매 등이 사용될 수 있고 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 반응 조건, 예를 들어, 온도, 반응의 지속시간 또는 그의 조합에 대한 변경은 본 발명의 일부로서 계획된다. 일반적 반응 순서를 사용함으로써 획득된 화합물은 불충분한 순도를 가질 수 있다. 화합물은 유기 화합물의 정제를 위한 방법 중 어느 것, 예를 들어, 결정화 또는 적합한 비의 다양한 용매를 사용한 실리카 겔 또는 알루미나 칼럼 크로마토그래피를 사용함으로써 정제될 수 있다. 모든 가능한 입체이성질체가 본 발명의 범주 내에서 계획된다.
화학 명칭은 켐바이오드로우(ChemBioDraw), 버전 12.0을 사용하여 생성한, 바람직한 IUPAC 명칭이다.
화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭 둘 다를 사용하여 지칭되고, 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하는 경우에는, 구조가 우세하다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같다: HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; DMF: 디메틸포름아미드;
DiPEA: 디이소프로필에틸아민; DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘;
DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; mCPBA: 3-클로로퍼옥시벤조산;
TFA: 트리플루오로아세트산; TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물; THF: 테트라히드로푸란; DMSO: 디메틸술폭시드; PTSA: p-톨루엔술폰산; PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; EtOH: 에탄올; DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트; TLC: 박층 크로마토그래피; Pd(dba)2: 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0); PPh3: 트리페닐 포스핀; NMP: N-메틸-2-피롤리디논; EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; BuLi: n-부틸 리튬; TBAF: 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드; TMS: 트리메틸실릴.
<반응식 1>
Figure pct00002
조건: i) DCC, DMAP, CH2Cl2.
반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I을 갖는 본 발명의 유도체는 유기 화학의 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 적합한 염기, 예컨대 DiPEA 또는 DMAP의 존재 하에, 커플링제, 예컨대 EDCI, HATU, DCC, 또는 PyBOP 등을 사용하여, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 II의 페닐아세트산 유도체 (X1은 OH 임), 및 R4, R5, R15, R16, A11, A12, A13 및 A14가 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 III의 아닐린 유도체 사이의 아미드 커플링 반응에 의해 수득될 수 있다.
대안적으로, 빌딩 블록 II의 페닐아세트산 유도체 (X1 = OH)는 예를 들어 SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여, 빌딩 블록 II의 산 클로라이드 유도체 (X1 = Cl)로 전환될 수 있다. R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 R10이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 II의 수득된 산 클로라이드 유도체 (X1 = Cl)는 적합한 염기, 예컨대 Et3N 등의 존재 하에 R4, R5, R15, R16, A11, A12, A13 및 A14가 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 III의 아닐린 유도체와 커플링될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00003
조건: i) H2SO4, EtOH; ii) R1-할라이드, K2CO3; iii) mCPBA; iv) 2N NaOH, EtOH
반응식 2는 R1, R2, R3, R6, R7, R9 및 R10이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 II의 술포닐페닐아세트산 유도체를 제조하기 위한 일반적 방법을 예시한다.
예를 들어 EtOH 중 H2SO4를 사용한 산성 조건 하에서의 4-메르캅토페닐아세트산 유도체 1의 에스테르화는 4-메르캅토페닐아세트산 에틸에스테르 2를 제공한다. 염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 알킬할라이드를 사용한 황 기의 알킬화는 상응하는 술파닐페닐아세테이트 유도체 3 (R1 = 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬)을 제공한다. 예를 들어 mCPBA를 사용한 산화는 술포닐페닐아세테이트 유도체 4를 제공하며, 이는 염기성 조건, 예를 들어 EtOH 중 NaOH 하에 에스테르 모이어티의 비누화 후에 R1, R2, R3, R6, R7, R9 및 R10이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 II의 상응하는 페닐아세트산 유도체를 제공한다.
<반응식 3>
Figure pct00004
조건: i) 클로로술폰산, CH2Cl2; ii) 주석, 2-프로판올 또는 디옥산 중 5N HCl.
반응식 3은 R2, R3, R6, R7, R9 및 R10이 이전에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는 것인 메르캅토페닐 아세테이트 유도체 2의 합성을 위한 대안적 경로를 예시한다.
0℃ 내지 실온에서의 2-페닐아세트산 에틸에스테르 유도체 5와 클로로술폰산의 반응은 술포닐클로라이드 유도체 6을 제공한다 (J. Med. Chem, 2009, 52, 19, 6142 - 6152). 클로로술폰 모이어티는 적합한 용매, 예컨대 디옥산 또는 2-프로판올 중에서 HCl의 존재 하에 주석을 사용하여 환원시킴으로써 목적하는 메르캅토페닐 아세테이트 유도체 2를 제공할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00005
조건: i) NaNO2, HCl (진한), 칼륨 에틸크산테이트, 2N Na2CO3; ii) KOH, EtOH
반응식 4는 R2, R3, R6, R7, R9 및 R10이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 4-메르캅토페닐아세트산 유도체 1의 합성을 위한 일반적 방법을 예시한다.
아미노페닐아세트산 유도체 7은 유기 화학에 널리 공지된 방법을 사용하여 그의 상응하는 디아조늄 염으로 전환될 수 있으며, 이는 이어서 염기, 예를 들어 Na2CO3의 존재 하에 칼륨 에틸크산테이트로의 처리 후 2-(4-((에폭시메탄티올)술파닐)페닐)아세트산 유도체 8로 계내 전환시킨다. 예를 들어 EtOH 중 KOH로 화합물 8을 처리하는 것은 목적하는 4-메르캅토페닐아세트산 유도체 1을 제공한다.
<반응식 5>
Figure pct00006
조건: i) SOCl2, H2O2 ii) NH2R, Et3N, CH2Cl2 iii) 2N NaOH, EtOH.
반응식 5는 R1, R2, R3, R6, R7, R9 및 R10이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 II의 술파모일페닐아세트산 유도체의 제조를 위한 일반적 방법을 예시한다.
단계 i는 클로로술포닐 페닐아세트산 에틸에스테르 유도체 6을 제조하기 위한 대안적 방법을 나타낸다. 메르캅토페닐 아세테이트 유도체 2는 적합한 용매, 예컨대 CH3CN 중에서 H2O2 및 SOCl2의 혼합물을 사용하는 산화성 염소화에 의해 클로로술포닐 페닐아세트산 에틸에스테르 유도체 6으로 전환될 수 있다 (Bahrami et al., J. Org. Chem. 2009, 74, 9287-9291).
염기, 예를 들어 Et3N의 존재 하에서의, R이 예를 들어 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬인 적합한 아민으로의 염소의 치환은 술파모닐페닐아세트산 에틸 에스테르 유도체 9를 제공한다. 염기성 조건, 예를 들어 EtOH 중 NaOH 하에서의 에틸에스테르의 비누화는 R1, R2, R3, R6, R7, R9 및 R10이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 II의 목적하는 술파모일페닐아세트산 유도체를 제공한다.
<반응식 6>
Figure pct00007
조건: i) R1-할라이드, K2CO3; ii) 디에틸 말로네이트, Pd(dba)2, 18-크라운-6, P(tBu)3.xHBF4, K3PO4.
반응식 6은 R1, R2, R3, R6, R7, R9 및 R10이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 술파닐 아세테이트 유도체 3의 합성을 위한 대안적 경로를 예시한다.
염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 알킬할라이드를 사용하는 4-브로모벤젠티올 유도체 10의 알킬화는 상응하는 4-브로모페닐술판 유도체 11 (R1 = 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬)을 제공한다.
유도체 11은 디에틸 말로네이트로의 팔라듐 촉매 커플링에 의해 상응하는 술파닐 아세테이트 유도체 3으로 전환될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00008
조건: (R2 및 R3이 함께 카르보닐임): i) K2CO3, 알킬할라이드, CH3CN; ii) 에틸 옥살릴클로라이드, AlCl3, CH2Cl2; iii) mCPBA, CH2Cl2; iv) 2N NaOH, 에탄올.
반응식 7은 R1, R6, R7, R9 및 R10이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 II의 술포닐페닐-2-옥소아세트산 유도체 (R2 및 R3이 함께 카르보닐임)의 합성을 위한 경로를 예시한다.
염기, 예컨대 K2CO3의 존재 하에 알킬할라이드를 사용하는 티오페놀 유도체 12의 알킬화는 상응하는 페닐술판 유도체 13 (R1 = 예를 들어 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬)을 제공하며, 이는 프리델-크라프트(Friedel-Craft) 아실화 조건 하에, AlCl3 및 에틸 옥살릴클로라이드의 존재 하에, 상응하는 에틸 티오페닐-2-옥소아세테이트 유도체 14로 전환될 수 있다. 예를 들어 mCPBA를 사용한 산화는 에틸 술포닐페닐-2-옥소프로파노에이트 유도체 15를 제공하며, 이는 염기성 조건, 예를 들어 EtOH 중 NaOH 하에 에스테르 모이어티의 비누화 후에 R1, R6, R7, R9 및 R10이 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 II의 상응하는 술포닐페닐-2-옥소프로판산 유도체 (R2 및 R3이 함께 카르보닐임)를 제공한다.
<반응식 8>
Figure pct00009
조건: i) (R15, R16 = CF3, R5 = H), 헥사플루오로아세톤 수화물; ii) BuLi, 케톤; iii) DIAD, PPh3, DMAP, R5OH.
반응식 8은 R4, R5, R15, R16, A11, A12, A13 및 A14가 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 III의 (4-아미노페닐) 메탄올 유도체의 제조를 위한 2가지 일반적 방법을 나타낸다.
R15 및 R16이 둘 다 CF3이면, 용매로서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로아세톤 수화물 중 아닐린 유도체 16을 밀봉된 튜브 내에서 마이크로웨이브 중에 가열하는 것은 1 단계에서 빌딩 블록 III의 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 유도체 (R5 = H)를 제공한다.
대안적으로, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 모이어티는 적합한 (N-보호된)브로모아닐린 유도체 17을 n-부틸 리튬으로 처리함으로써 도입되어 상응하는 리튬화 중간체를 형성할 수 있으며, 이는 이어서 1,1,1,3,3,3-헥사플루오아세톤 기체로의 처리에 의해 목적하는 빌딩 블록 III의 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 유도체 (R5 = H)로 전환될 수 있다. 이 방법은 또한 상응하는 케톤으로서, 예를 들어 건조 아세톤, 건조 디시클로프로필메타논 등을 사용함으로써 다른 3급 알콜의 도입을 위해 사용될 수 있다.
빌딩 블록 III의 알콜 유도체 (R5 = H)는, 예를 들어, 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에, 예를 들어 DIAD, PPh3, DMAP 및 적합한 알콜을 사용하여 빌딩 블록 III의 상응하는 에테르 유도체 (R5 = 예를 들어 알킬, 시클로알킬)로 전환될 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00010
조건: i) AlCl3, CH2Cl2; ii) TMSCF3, CsF, 톨루엔/CH2Cl2; iii) NH4OH, Cu2O, NMP, 80℃, 마이크로웨이브; iv) DIAD, PPh3, DMAP, R5OH.
반응식 9는 R5, R15, A11, A12, A13 및 A14가 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 III의 1-(4-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 유도체의 제조를 위한 일반적 방법을 나타낸다.
(헤테로)아릴 브로마이드 20은, 예를 들어 CH2Cl2 중 AlCl3 및 적합한 산 클로라이드를 사용하여 프리델-크라프츠 아실화 조건 하에 상응하는 1-(4-브로모페닐)케톤 유도체 21로 전환될 수 있으며, 이는 예를 들어 플루오린화세슘 또는 TBAF 촉매된 트리플루오로메틸화를 통해, 상응하는 TMS 보호된 1-(4-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 유도체 22로 전환될 수 있다 (Sing et al., J. Org. Chem., 64, p 2873 (1999)). 암모니아의 존재 하에 Cu2O를 사용한 구리 촉매화된 아미노화 (Wolf and Xu, Chem. Comm., p. 3035 (2009))는 1-(4-아미노페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄올 유도체 III (R5 = H)의 형성을 일으킨다. 빌딩 블록 III의 이들 알콜 유도체는, 예를 들어, 미츠노부 조건 하에, 예를 들어 DIAD, PPh3, DMAP 및 적합한 알콜을 사용하여 빌딩 블록 III의 상응하는 에테르 유도체 (R5 = 예를 들어 알킬, 시클로알킬)로 전환될 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00011
조건: (A12 = N): i) BuLi, 헥사플루오로아세톤, 톨루엔; ii) NH4OH, Cu2O, NMP, 80℃, 마이크로웨이브; iii) DIAD, PPh3, DMAP, R5OH.
반응식 10은 R5, R15, R16, A11, A13 및 A14가 이전에 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것인 빌딩 블록 III의 (5-아미노피리딘-2-일)메탄올 유도체 (A12 = N)의 일반적 제조 방법을 도시한다.
R15,R16-알콜 모이어티는 적합한 디브로모피리딘 유도체 23을 n-부틸 리튬으로 처리함으로써 도입되어 상응하는 리튬화 중간체를 형성할 수 있으며, 이는 이어서 상응하는 케톤, 예를 들어 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로아세톤 기체, 건조 아세톤 등으로의 처리에 의해 상응하는 (5-브로모피리딘-2-일)메탄올 유도체 24로 전환될 수 있다. 암모니아의 존재 하에 Cu2O를 사용한 구리 촉매된 아미노화는 빌딩 블록 III의 (5-아미노피리딘-2-일)메탄올 유도체 (A12 = N, R5 = H)의 형성을 일으킨다. 빌딩 블록 III의 이들 알콜 유도체는, 예를 들어, 미츠노부 조건 하에, 예를 들어 DIAD, PPh3, DMAP 및 적합한 알콜을 사용하여, 빌딩 블록 III의 상응하는 에테르 유도체 (A12 = N, R5 = 예를 들어 알킬, 시클로알킬)로 전환될 수 있다.
빌딩 블록 II의 합성
빌딩 블록 II-1 - II-6
II-1: 2-(4-(이소프로필술포닐)페닐)아세트산.
Figure pct00012
i) 에탄올 (120 mL) 중 2-(4-메르캅토페닐)아세트산 (10.0 g)의 용액에 진한 황산 (3.4 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 나머지 오일을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4-메르캅토페닐)아세테이트 (10.2 g)를 무색 액체로서 수득하였다.
ii) 아세토니트릴 (50 mL) 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (5.0 g) 및 탄산칼륨 (8.6 g)의 현탁액에 2-브로모프로판 (2.8 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4-(이소프로필티오)페닐)아세테이트 (5.34 g)를 무색 액체로서 수득하였다.
iii) CH2Cl2 (50 mL) 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (5.3 g)의 냉각된 (0℃) 용액에 mCPBA (11.5 g)를 조금씩 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4-(이소프로필술포닐)페닐)아세테이트 (4.4 g)를 투명한 오일로서 수득하였다.
iv) 에탄올 (50 mL) 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (4.4 g)의 용액에 수성 2N NaOH 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 에탄올을 감압 하에 제거하고, 100 mL 물을 첨가하였다. 수용액을 CH2Cl2로 세척하고, 수성 6N HCl 용액으로 pH=1까지 산성화시키고, 생성물을 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 2-(4-(이소프로필술포닐)페닐)아세트산 (3.6 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) m/z 243.2 [M+H]+.
화합물 II-1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 적합한 알킬화 시약을 사용하여 (단계 ii), 하기 화합물을 제조하였다.
II-2: 2-(4-(메틸술포닐)페닐)아세트산.
Figure pct00013
MS(ES+) m/z 215.2 [M+H]+.
II-3: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트산.
Figure pct00014
MS(ES+) m/z 229.1 [M+H]+.
II-4: 2-(4-(프로필술포닐)페닐)아세트산.
Figure pct00015
MS(ES+) m/z 243.2 [M+H]+.
II-5: 2-(4-(이소부틸술포닐)페닐)아세트산.
Figure pct00016
MS(ES+) m/z 257.2 [M+H]+.
II-6: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트산.
Figure pct00017
MS(ES+) m/z 255.2 [M+H]+.
빌딩 블록 II-7 및 II-8
II-7: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)프로판산.
Figure pct00018
i) 화합물 II-1, 단계 i에 대해 기재된 절차에 따라, 2-페닐프로판산 (5.0 g)을 에틸 2-페닐프로파노에이트 (4.4 g)로 전환시켰다.
ii) CH2Cl2 (30 mL) 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (4.4 g)의 용액을 클로로술폰산 (21.7 mL)에 0℃에서 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 분쇄 얼음에 부어 이를 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 에틸 2-(4-(클로로술포닐)페닐)프로파노에이트 (5.3 g)를 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
iii) 에탄올 (50 mL) 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (5.3 g) 및 주석 분말 (12.0 g)의 현탁액에 디옥산 (27 mL) 중 HCl의 4N 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 부어 이를 켄칭하였다. 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4-메르캅토페닐)프로파노에이트 (2.8 g)를 무색 액체로서 수득하였다.
iv) 화합물 II-1, 단계 ii 내지 iv에 대해 기재된 절차에 따라, 알킬화 시약으로서 아이오도에탄 (0.46 mL)을 사용하여 이전 단계에서 수득한 생성물 (1.0 g)을 표제 화합물 2-(4-(에틸술포닐)페닐)프로판산 (0.82 g)으로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 243.2 [M+H]+.
화합물 II-7에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 적합한 알킬화 시약을 사용하여 (단계 iv), 하기 화합물을 제조하였다.
II-8: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)프로판산.
Figure pct00019
MS(ES+) m/z 268.1 [M+H]+.
빌딩 블록 II-9 - II-17
II-9: 2-(4-(N-메틸술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00020
i) 화합물 II-7, 단계 ii에 대해 기재된 절차에 따라, 에틸 2-페닐아세테이트 (1.87 g)를 에틸 2-(4-(클로로술포닐)페닐)아세테이트로 전환시켰다.
ii) CH2Cl2 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (1 g)의 용액에 메틸아민 히드로클로라이드 (0.31 g mmol)를 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 10%에서 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4-(N-메틸술파모일)페닐)아세테이트를 고체 (0.41 g)로서 수득하였다.
iii) 화합물 II-1, 단계 iv에 대해 기재된 절차에 따라, 이전 단계에서 수득한 생성물 (0.41 g)을 표제 화합물 2-(4-(N-메틸술파모일)페닐)아세트산 (0.35 g)으로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 230.2 [M+H]+.
화합물 II-9에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
II-10: 2-(4-(N,N디메틸술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00021
MS(ES+) m/z 244.1 [M+H]+.
II-11: 2-(4-(N-에틸술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00022
MS(ES+) m/z 244.1 [M+H]+.
II-12: 2-(4-(N-프로필술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00023
MS(ES+) m/z 258.2 [M+H]+.
II-13: 2-(4-(N-이소부틸술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00024
MS(ES+) m/z 272.2 [M+H]+.
II-14: 2-(4-(N-이소프로필술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00025
MS(ES+) m/z 258.2 [M+H]+.
II-15: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00026
MS(ES+) m/z 256.2 [M+H]+.
II-16: 2-(4-(N-(시클로프로필메틸)술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00027
MS(ES+) m/z 270.2 [M+H]+.
II-17: 2-(4-(N-시클로부틸술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00028
MS(ES+) m/z 270.1 [M+H]+.
빌딩 블록 II-18 - II-22
II-18: 2-(3-(에틸술포닐)페닐)아세트산.
Figure pct00029
i) 물 20 mL 중 아질산나트륨 (0.916 g)의 용액을 0℃로 냉각시킨 물 20 mL 및 진한 염산 2.7 mL 중 2-(3-아미노페닐)아세트산 (2 g)의 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이 차가운 디아조늄 염 용액을 칼륨 O-에틸 카르보노디티올레이트 (2.456 g), 물 20 mL 및 2N Na2CO3 용액 10 mL의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지 45℃에서 가열하였다. 혼합물을 후속적으로 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 pH를 1로 조정하였다. 유성 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(3-((에톡시카르보노티오일)티오)페닐) 아세트산 (4.8 g)을 암적색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
ii) 에탄올 (50 mL) 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (4.8 g)의 용액에 KOH의 수용액 (1.05 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 20시간 동안 가열하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 수성 상을 얼음으로 냉각시키고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-(3-메르캅토페닐)아세트산 (3.3 g)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
iii) 화합물 II-1, 단계 i 내지 iv에 대해 기재된 절차에 따라, 이전 단계에서 수득한 생성물 (0.97 g)을 알킬화 시약으로서 아이오도에탄 (0.42 mL)을 사용하여 표제 화합물 2-(3-(에틸술포닐)페닐)아세트산으로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 229.2 [M+H]+.
화합물 II-18에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
II-19: 2-(3-(이소프로필술포닐)페닐)아세트산.
Figure pct00030
MS(ES+) m/z 243.2 [M+H]+.
II-20: 2-(3-(프로필술포닐)페닐)아세트산.
Figure pct00031
MS(ES+) m/z 243.1 [M+H]+.
II-21: 2-(3-(이소부틸술포닐)페닐)아세트산.
Figure pct00032
MS(ES+) m/z 257.2 [M+H]+.
II-22: 2-(3-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트산.
Figure pct00033
MS(ES+) m/z 255.2 [M+H]+.
빌딩 블록 II-23 - II-29
II-23: 2-(3-(N-메틸술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00034
i) 에틸 2-(3-메르캅토페닐)아세테이트 (화합물 II-18, 단계 ii, 0.1 g), 물 (155 uL) 중 30% H2O2 및 SOCl2 (61 uL)의 혼합물을 CH3CN 중에서 25℃에서 10분 동안 교반하였다. TLC에 의해 나타내어진 바와 같이 완결된 후, 피리딘 (0.5 ml) 중 메틸아민 히드로클로라이드 (0.04 g)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 2N HCl 용액을 사용하여 산성화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 에틸 2-(3-(N-메틸술파모일)페닐) 아세테이트 (0.21 g)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
ii) 화합물 II-1, 단계 iv에 대해 기재된 절차에 따라, 이전 단계에서 수득한 생성물 (0.2 g)을 표제 화합물 2-(3-(N-메틸술파모일)페닐)아세트산 (0.083 g)으로 전환시켰다. MS(ES+) m/z 230.2 [M+H]+.
화합물 II-23에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
II-24: 2-(3-(N,N디메틸술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00035
MS(ES+) m/z 244.2 [M+H]+.
II-25: 2-(3-(N-에틸술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00036
MS(ES+) m/z 244.2 [M+H]+.
II-26: 2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00037
MS(ES+) m/z 256.1 [M+H]+.
II-27: 2-(3-(N-(시클로프로필메틸)술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00038
MS(ES+) m/z 270.1 [M+H]+.
II-28: 2-(3-(N-프로필술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00039
MS(ES+) m/z 258.1 [M+H]+.
II-29: 2-(3-(N-시클로부틸술파모일)페닐)아세트산.
Figure pct00040
MS(ES+) m/z 270.2 [M+H]+.
II-30: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-2-옥소아세트산.
Figure pct00041
i) 화합물 II-1, 단계 ii에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 벤젠티올 (4.0 g)을 (시클로프로필메틸)(페닐)술판 (5.68 g)으로 전환시켰다.
ii) CH2Cl2 중 AlCl3 (6.44 g)의 차가운 (0℃) 현탁액에, 질소 분위기 하에, 에틸 옥살릴 클로라이드 (4.25 mL)를 적가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 이전 단계에서 수득한 생성물 (5.68 g)을 적가하였다. 자주색 용액을 실온으로 가온되도록 하였다. 주위 온도에서 추가 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부어 이를 켄칭하였다. CH2Cl2를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 2회 세척하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 0%에서 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4-((시클로프로필메틸)티오)페닐)-2-옥소아세테이트 (5.57 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
iii) CH2Cl2 (25 mL) 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (1.0 g)의 차가운 용액 (0℃)에 mCPBA (1.95 g)를 조금씩 첨가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 0%에서 90% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-2-옥소아세테이트 (0.3 g)를 수득하였다.
iv) 에탄올 (10 mL) 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (0.3 g)의 용액에 수성 2N NaOH 용액 (1.80 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 수용액을 CH2Cl2로 세척한 다음, 수성 6N HCl 용액으로 pH = 1까지 산성화시켰다. 이 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-2-옥소아세트산 (0.25 g)을 투명한 오일로서 수득하였다.
MS(ES+) m/z 268.2 [M+H]+.
II-31: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)-2-메틸페닐)아세트산.
Figure pct00042
i) (브로모메틸)시클로프로판 (170 uL)을 CH3CN (15 mL) 중 4-브로모-3-메틸벤젠티올 (300 mg) 및 K2CO3 (511 mg)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 (4-브로모-3-메틸페닐)(시클로프로필메틸)술판 (95 mg)을 수득하였다.
ii) 마이크로웨이브 튜브에서 이전 단계에서 수득한 생성물 (95 mg), 디에틸말로네이트 (390 mg), K3PO4 (220 mg) 및 18-크라운-6 (49 mg)의 혼합물을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. Pd(dba)2 (1 mg) 및 P(tBu)3.xHBF4 (1 mg)를 첨가하고, 반응물을 마이크로웨이브 중에 밀봉된 튜브에서 3시간 동안 160℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 용액을 물로 세척하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 에틸 2-(4-((시클로프로필메틸)티오)-2-메틸페닐)아세테이트 (60 mg)를 수득하였다.
iii) 화합물 II-1, 단계 iii 내지 iv에 대해 기재된 절차에 따라, 이전 단계에서 수득한 생성물 (60 mg)을 표제 화합물 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)-2-메틸페닐)아세트산 (28 mg)으로 백색 고체로서 전환시켰다. MS(ES+) m/z 296.4 [M+H]+.
빌딩 블록 III의 합성
빌딩 블록 III-1 - III-8
III-1: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00043
i) 아닐린 (392 uL) 및 헥사플루오로아세톤 3수화물 (600 uL)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 마이크로웨이브 중에 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 헵탄으로부터 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 결정화하여 표제 화합물 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (490 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) m/z 260.2 [M+H]+.
화합물 III-1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
III-2: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(4-(메틸아미노)페닐)프로판-2-올.
Figure pct00044
MS(ES+) m/z 274.2 [M+H]+.
III-3: 2-(4-아미노-2-플루오로-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00045
MS(ES+) m/z 292.1 [M+H]+.
III-4: 2-(4-아미노-2-플루오로-5-메톡시페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00046
MS(ES+) m/z 308.2 [M+H]+.
III-5: 2-(4-아미노-2-클로로-5-메톡시페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00047
MS(ES+) m/z 324.6 [M+H]+.
III-6: 2-(4-(에틸아미노)페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00048
MS(ES+) m/z 288.2 [M+H]+.
III-7: 2-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00049
MS(ES+) m/z 288.2 [M+H]+.
III-8: 2-(6-아미노피리딘-3-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00050
MS(ES+) m/z 261.2 [M+H]+.
빌딩 블록 III-9 - III-12
하기 화합물을 파크웨이 사이언티픽(Parkway Scientific)으로부터 구입하였다:
III-9: 2-(4-아미노-2-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00051
III-10: 2-(4-아미노-2-플루오로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00052
III-11: 2-(4-아미노-3-메틸페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00053
III-12: 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00054
빌딩 블록 III-13 - III-19
III-13: 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메톡시프로판-2-일)아닐린.
Figure pct00055
i) THF (1mL) 중 DIAD (141 uL)의 용액을 THF (1 mL) 중 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (III-1) (100 mg), PPh3 (152 mg) 및 메탄올 (32 uL)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 황색 오일을 정제용 HPLC 상에서 용리액으로서 물 중 5에서 90% CH3CN을 사용하여 정제하여 표제 화합물 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메톡시프로판-2-일)아닐린 (50 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) m/z 274.1 [M+H]+.
화합물 III-13에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
III-14: 4-(2-에톡시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)아닐린.
Figure pct00056
MS(ES+) m/z 288.1 [M+H]+.
III-15: 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시프로판-2-일)아닐린.
Figure pct00057
MS(ES+) m/z 302.1 [M+H]+.
III-16: 4-(2-부톡시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)아닐린.
Figure pct00058
MS(ES+) m/z 316.2 [M+H]+.
III-17: 4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-이소프로폭시프로판-2-일)아닐린.
Figure pct00059
MS(ES+) m/z 302.1 [M+H]+.
III-18: 4-(2-(2-시클로프로필에톡시)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)아닐린.
Figure pct00060
MS(ES+) m/z 328.1 [M+H]+.
III-19: 4-(2-(벤질옥시)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)아닐린.
Figure pct00061
MS(ES+) m/z 350.1 [M+H]+.
빌딩 블록 III-20 - III-32
III-20: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로펜탄-2-올.
Figure pct00062
i) 브로모벤젠 (2.72 mL) 중 AlCl3 (4.06 g)의 현탁액에 부티릴클로라이드 (2.66 mL)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 이를 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 0%에서 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 1-(4-브로모페닐)부탄-1-온 (5.6 g)을 고체로서 수득하였다.
ii) 톨루엔 및 CH2Cl2 (2 ml, 9 : 10)의 혼합물 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (1.0 g)의 용액에 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (0.65 mL)을 첨가하였다. 이 현탁액에 CsF (67 mg)를 첨가하였다. 몇 분 후, 발열 반응을 개시하고, 반응 혼합물을 완결될 때까지 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 0%에서 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 ((2-(4-브로모페닐)-1,1,1-트리플루오로펜탄-2-일)옥시)트리메틸실란 (1.5 g)을 고체로서 수득하였다.
iii) NMP (4 mL) 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (1.5 g)의 용액에 Cu2O (30 mg) 및 수성 NH4OH 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 중에 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 청색 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로펜탄-2-올을 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES+) m/z 234.1 [M+H]+.
실시예 III-20에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
III-21: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올.
Figure pct00063
MS(ES+) m/z 206.1 [M+H]+.
III-22: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로부탄-2-올.
Figure pct00064
MS(ES+) m/z 2120.1 [M+H]+.
III-23: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로헥산-2-올.
Figure pct00065
MS(ES+) m/z 248.1 [M+H]+.
III-24: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-4-메틸펜탄-2-올.
Figure pct00066
MS(ES+) m/z 248.1 [M+H]+.
III-25: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-올.
Figure pct00067
MS(ES+) m/z 234.1 [M+H]+.
III-26: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-3-페닐프로판-2-올.
Figure pct00068
MS(ES+) m/z 282.1 [M+H]+.
III-27: 2-(4-아미노페닐)-3-시클로펜틸-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올.
Figure pct00069
MS(ES+) m/z 274.1 [M+H]+.
III-28: 2-(4-아미노페닐)-3-시클로헥실-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올.
Figure pct00070
MS(ES+) m/z 288.1 [M+H]+.
III-29: 1-(4-아미노페닐)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄올.
Figure pct00071
MS(ES+) m/z 232.1 [M+H]+.
III-30: 1-(4-아미노페닐)-1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로에탄올.
Figure pct00072
MS(ES+) m/z 260.1 [M+H]+.
III-31: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-4,4-디메틸펜탄-2-올.
Figure pct00073
MS(ES+) m/z 262.1 [M+H]+.
III-32: 2-(4-아미노페닐)-1,1,1-트리플루오로-6-메틸헵탄-2-올.
Figure pct00074
MS(ES+) m/z 276.1 [M+H]+.
빌딩 블록 III-33 및 III-34
III-33: 2-(4-아미노페닐)프로판-2-올.
Figure pct00075
i) THF (500 mL) 중 4-브로모아닐린 (12.46 g) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (18.97 g)의 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 나머지 고체를 필터로 옮기고, 헵탄으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 나머지 고체를 헵탄으로 1회 더 세척하였다. 합한 고체를 감압 하에 40℃에서 건조시켜 tert-부틸 (4-브로모페닐)카르바메이트 (16.73 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
ii) 질소 분위기 하에 건조된 3구 플라스크에서 이전 단계에서 수득한 생성물 (1 g)을 건조 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, BuLi (5.7 mL, 헵탄 중 2.5 N)를 적가하였다. -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 건조 아세톤 (296 uL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 0%에서 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 tert-부틸 (4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)카르바메이트 (210 mg)를 수득하였다.
iii) THF (2.5 mL) 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (124 mg)의 용액에 THF (987 uL) 중 TBAF의 1 M 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 0%에서 45% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-(4-아미노페닐)프로판-2-올 (44 mg)을 수득하였다. MS(ES+) m/z 134.1 [(M-18)+H]+.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.12-7.05 (m, 2H), 6.52-6.44 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 1.35 (s, 6H).
화합물 III-33에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
III-34: (4-아미노페닐)디시클로프로필메탄올.
Figure pct00076
MS(ES+) m/z 186.1 [(M-18)+H]+.
1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 7.40-7.34 (m, 2H), 6.67-6.62 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.39 (s, 1H), 1.26-1.11 (m, 2H), 0.57-0.45 (m, 4H), 0.39-0.32 (m, 4H).
III-35: 2-(5-아미노피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올.
Figure pct00077
i) 건조 톨루엔 (11 mL) 중 2,5-디브로모피리딘 (500 mg)의 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-BuLi의 용액 (1.45 mL, 1.6 M)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 헥사플루오로아세톤 기체를 약 30초 동안 버블링하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 40분 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 수성 5% NH4Cl 용액, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 2-(5-브로모피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올을 황색 오일 (532 mg)로서 수득하였다.
ii) NMP (2 mL) 중 이전 단계에서 수득한 생성물 (532 mg)의 용액에 수성 28% NH4OH 용액 (2 mL) 및 Cu2O (12 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 청색 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 2-(5-아미노피리딘-2-일)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올 (95 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) m/z 261.1 [M+H]+.
실시예 1 - 27:
1: N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(메틸술포닐) 페닐)아세트아미드.
Figure pct00078
i) DMF (2 ml) 중 산 II-2 (47 mg) 및 HATU (84 mg)의 용액에 실온에서 DIPEA (79 uL) 및 아닐린 III-1 (57 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 디클로로메탄 중 1%에서 10% 메탄올을 사용하여 정제하여 표제 화합물 N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아세트아미드 (70 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) m/z 243.2 [M+H]+.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.17 (s, 3H).
실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 적절한 빌딩 블록 II 및 III을 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
2: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일) 페닐)아세트아미드.
Figure pct00079
MS(ES+) m/z 470.2 [M+H]+.
3: N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(이소프로필술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00080
MS(ES+) m/z 484.2 [M+H]+.
4: N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(프로필술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00081
MS(ES+) m/z 484.2 [M+H]+.
5: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)프로판아미드.
Figure pct00082
MS(ES+) m/z 484.2 [M+H]+.
6: N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(N-메틸술파모일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00083
MS(ES+) m/z 471.2 [M+H]+.
7: N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(N-이소프로필술파모일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00084
MS(ES+) m/z 499.2 [M+H]+.
8: 2-(4-(N-(시클로프로필메틸)술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00085
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
9: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00086
MS(ES+) m/z 497.2 [M+H]+.
10: 2-(4-(N-에틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00087
MS(ES+) m/z 485.1 [M+H]+.
11: 2-(4-(N,N-디메틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00088
MS(ES+) m/z 485.1 [M+H]+.
12: 2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00089
MS(ES+) m/z 497.2 [M+H]+.
13: 2-(3-(N-에틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00090
MS(ES+) m/z 485.2 [M+H]+.
14: 2-(3-(N,N-디메틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00091
MS(ES+) m/z 485.2 [M+H]+.
15: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드.
Figure pct00092
MS(ES+) m/z 502.2 [M+H]+.
16: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-N-메틸아세트아미드.
Figure pct00093
MS(ES+) m/z 511.1 [M+H]+.
17: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-에틸-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00094
MS(ES+) m/z 525.2 [M+H]+.
18: 2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-N-메틸아세트아미드.
Figure pct00095
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
19: N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(3-(N-메틸술파모일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00096
MS(ES+) m/z 471.2 [M+H]+.
20: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(5-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드.
Figure pct00097
MS(ES+) m/z 518.2 [M+H]+.
21: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00098
MS(ES+) m/z 471.2 [M+H]+.
22: N-(5-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00099
MS(ES+) m/z 534.2 [M+H]+.
23: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐)아세트아미드.
Figure pct00100
MS(ES+) m/z 488.2 [M+H]+.
24: 2-(3-(N-시클로부틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00101
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
25: 2-(4-(N-시클로부틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00102
MS(ES+) m/z 511.1 [M+H]+.
26: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드.
Figure pct00103
MS(ES+) m/z 529.2 [M+H]+.
27: N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(이소부틸술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00104
MS(ES+) m/z 498.1 [M+H]+.
실시예 28 - 41:
28: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(2-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00105
CH2Cl2 (2 ml) 중 2-(4-아미노-3-플루오로페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올, (III-12, 50 mg), 2-(4-(에탄술포닐)페닐)아세트산, II-3 (41.7 mg) 및 DMAP (4.9 mg)의 용액에 0℃에서 CH2Cl2 (2 ml) 중 DCC (45.4 mg)의 용액을 적가하였다. 실온에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(2-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일) 페닐)아세트아미드 (62 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) m/z 488 [M+H]+.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.46-7.52 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.28 (q, 2H), 1.11 (t, 3H).
실시예 28에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
29: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3-메틸페닐)아세트아미드.
Figure pct00106
MS(ES+) m/z 484.2 [M+H]+.
30: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00107
MS(ES+) m/z 488.2 [M+H]+.
31: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드.
Figure pct00108
MS(ES+) m/z 484.2 [M+H]+.
32: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3-메틸페닐)아세트아미드.
Figure pct00109
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
33: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00110
MS(ES+) m/z 515.2 [M+H]+.
34: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드.
Figure pct00111
MS(ES+) m/z 511.1 [M+H]+.
35: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(2-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00112
MS(ES+) m/z 515.2 [M+H]+.
36: 2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3-메틸페닐)아세트아미드.
Figure pct00113
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
37: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00114
MS(ES+) m/z 496.2 [M+H]+.
38: 2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00115
MS(ES+) m/z 515.2 [M+H]+.
39: 2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드.
Figure pct00116
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
40: 2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(2-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00117
MS(ES+) m/z 515.2 [M+H]+.
41: 2-(3-(N-(시클로프로필메틸)술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00118
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
실시예 42 - 111:
실시예 28에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, DCC 대신에 EDCI를 사용하여, 하기 화합물을 제조하였다.
42: 2-(4-(에틸술포닐)-3-플루오로페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00119
MS(ES+) m/z 488.2 [M+H]+.
43: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드.
Figure pct00120
MS(ES+) m/z 510.2 [M+H]+.
44: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3-메틸페닐)아세트아미드.
Figure pct00121
MS(ES+) m/z 510.2 [M+H]+.
45: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00122
MS(ES+) m/z 514.2 [M+H]+.
46: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(2-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00123
MS(ES+) m/z 514.2 [M+H]+.
47: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메톡시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00124
MS(ES+) m/z 484.1 [M+H]+.
48: N-(4-(2-에톡시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00125
MS(ES+) m/z 498.2 [M+H]+.
49: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00126
MS(ES+) m/z 512.2 [M+H]+.
50: N-(4-(2-(벤질옥시)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00127
MS(ES+) m/z 560.2 [M+H]+.
51: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-이소프로폭시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00128
MS(ES+) m/z 538.2 [M+H]+.
52: N-(4-(2-부톡시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00129
MS(ES+) m/z 552.2 [M+H]+.
53: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(2-에톡시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00130
MS(ES+) m/z 524.2 [M+H]+.
54: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메톡시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00131
MS(ES+) m/z 510.2 [M+H]+.
55: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드.
Figure pct00132
MS(ES+) m/z 526.2 [M+H]+.
56: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3-메톡시페닐)아세트아미드.
Figure pct00133
MS(ES+) m/z 526.2 [M+H]+.
57: N-(2-아미노-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00134
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
58: N-(4-(2-(2-시클로프로필에톡시)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00135
MS(ES+) m/z 564.2 [M+H]+.
59: N-(4-(2-(벤질옥시)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00136
MS(ES+) m/z 586.2 [M+H]+.
60: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00137
MS(ES+) m/z 538.2 [M+H]+.
61: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00138
MS(ES+) m/z 539.2 [M+H]+.
62: N-(3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00139
MS(ES+) m/z 530.2 [M+H]+.
63: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시펜탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00140
MS(ES+) m/z 444.2 [M+H]+.
64: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시헥산-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00141
MS(ES+) m/z 484.2 [M+H]+.
65: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-3-메틸부탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00142
MS(ES+) m/z 444.2 [M+H]+.
66: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00143
MS(ES+) m/z 458.2 [M+H]+.
67: N-(4-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00144
MS(ES+) m/z 468.2 [M+H]+.
68: N-(4-(3-시클로펜틸-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00145
MS(ES+) m/z 510.2 [M+H]+.
69: N-(4-(3-시클로헥실-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00146
MS(ES+) m/z 524.2 [M+H]+.
70: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)아세트아미드.
Figure pct00147
MS(ES+) m/z 428.2 [M+H]+.
71: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00148
MS(ES+) m/z 473.2 [M+H]+.
72: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시헥산-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00149
MS(ES+) m/z 458.2 [M+H]+.
73: N-(4-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00150
MS(ES+) m/z 442.2 [M+H]+.
74: N-(4-(3-시클로헥실-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00151
MS(ES+) m/z 498.2 [M+H]+.
75: N-(4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00152
MS(ES+) m/z 496.2 [M+H]+.
76: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00153
MS(ES+) m/z 485.2 [M+H]+.
77: 2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00154
MS(ES+) m/z 485.2 [M+H]+.
78: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00155
MS(ES+) m/z 443.2 [M+H]+.
79: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00156
MS(ES+) m/z 457.2 [M+H]+.
80: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시펜탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00157
MS(ES+) m/z 471.2 [M+H]+.
81: 2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시펜탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00158
MS(ES+) m/z 471.2 [M+H]+.
82: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00159
MS(ES+) m/z 498.2 [M+H]+.
83: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00160
MS(ES+) m/z 456.2 [M+H]+.
84: N-(3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00161
MS(ES+) m/z 504.2 [M+H]+.
85: N-(4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00162
MS(ES+) m/z 470.2 [M+H]+.
86: N-(4-(3-시클로펜틸-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00163
MS(ES+) m/z 484.2 [M+H]+.
87: 2-(4-시클로프로필메탄술포닐페닐)-N-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-3-페닐프로판-2-일)페닐]아세트아미드.
Figure pct00164
MS(ES+) m/z 518.2 [M+H]+.
88: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐에틸)페닐)아세트아미드.
Figure pct00165
MS(ES+) m/z 504.2 [M+H]+.
89: N-(3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00166
MS(ES+) m/z 531.2 [M+H]+.
90: N-(4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00167
MS(ES+) m/z 597.2 [M+H]+.
91: N-(3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00168
MS(ES+) m/z 531.2 [M+H]+.
92: N-(4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00169
MS(ES+) m/z 497.2 [M+H]+.
93: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)-2-메틸페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00170
MS(ES+) m/z 510.2 [M+H]+.
94: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00171
MS(ES+) m/z 499.2 [M+H]+.
95: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-3-메틸부탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00172
MS(ES+) m/z 471.2 [M+H]+.
96: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00173
MS(ES+) m/z 472.2 [M+H]+.
97: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐에틸)페닐)아세트아미드.
Figure pct00174
MS(ES+) m/z 478.2 [M+H]+.
98: N-(2-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드.
Figure pct00175
MS(ES+) m/z 530.2 [M+H]+.
99: N-(4-(3-시클로펜틸-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00176
MS(ES+) m/z 511.2 [M+H]+.
100: N-(4-(3-시클로헥실-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00177
MS(ES+) m/z 525.3 [M+H]+.
101: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐에틸)페닐)아세트아미드.
Figure pct00178
MS(ES+) m/z 505.2 [M+H]+.
102: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소아세트아미드.
Figure pct00179
MS(ES+) m/z 510.1 [M+H]+.
103: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00180
MS(ES+) m/z 370.2 [(M-18)+H]+.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.24 (d, 2H), 1.39 (s, 6H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.14-0.08 (m, 2H).
104: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-5-메틸헥산-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00181
MS(ES+) m/z 498.3 [M+H]+.
105: 2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(5-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드.
Figure pct00182
MS(ES+) m/z 545.1 [M+H]+.
106: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(디시클로프로필(히드록시)메틸)페닐)아세트아미드.
Figure pct00183
MS(ES+) m/z 422.2 [(M-18)+H]+.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 4H), 4.32 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.24 (d, 2H), 1.20-1.09 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.55-0.47 (m, 2H), 0.46-0.41 (m, 2H), 0.38-0.30 (m, 2H), 0.29-0.21 (m, 2H), 0.20-0.14 (m, 2H), 0.13-0.09 (m, 2H).
107: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드.
Figure pct00184
MS(ES+) m/z 497.2 [M+H]+.
108: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-6-메틸헵탄-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00185
MS(ES+) m/z 512.3 [M+H]+.
109: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)프로판아미드.
Figure pct00186
MS(ES+) m/z 510.2 [M+H]+.
110: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드.
Figure pct00187
MS(ES+) m/z 497.2 [M+H]+.
111: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드.
Figure pct00188
MS(ES+) m/z 471.2 [M+H]+.
실시예 112 및 113:
112: 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00189
CH3CN (1 ml) 중 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드, (실시예 2) (20 mg) 및 K2CO3 (9 mg)의 현탁액에 실온에서 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트 (10 mg)를 첨가하였다. 80℃에서 17시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 용리액으로서 헵탄 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사 플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로 에톡시) 프로판-2-일)페닐)아세트아미드 (11 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) m/z 552.2 [M+H]+.
1H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 7,88-7,86 (m, 2H), 7.84-7,82 (m, 2H), 7.63-7,61 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 2H), 4,27 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,28 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
실시예 111에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
113: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일)페닐)아세트아미드.
Figure pct00190
MS(ES+) m/z 578.2 [M+H]+.
114: 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-히드록시아세트아미드.
Figure pct00191
메탄올 (2 mL) 중 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, (실시예 101) (25 mg)의 용액에 NaBH4 (4 mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 수성 1N HCl 용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 반정제용 HPLC 상에서 용리액으로서 물 중 20%에서 80% CH3CN을 사용하여 정제하여 표제 화합물 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-히드록시아세트아미드 (6 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES+) m/z 512.1 [M+H]+.
실시예 115
RORγ GAL4 리포터 유전자 검정
실시예 억제제 1-114를 RORγ GAL4 리포터 유전자 검정에서 RORγ 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 검정 절차 및 결과는 하기 기재된 바와 같다.
RORγ GAL4 리포터 유전자 검정 설명
루시페라제 판독을 이용하는 GAL4 1-하이브리드 리포터 시스템을 확립하여 293FT 세포에서의 RORγ의 억제를 결정하였다. RORγ 리간드-결합 도메인 (LBD)을 효모 GAL4 DNA 결합 도메인 (DBD)에 융합시키고, 발현 벡터 pFN26A (프로메가(Promega)) 및 표준 재조합 DNA 클로닝 방법을 사용하여 인간 시토메갈로바이러스 (CMV) 극초기 프로모터의 대조군 하에 두었다. 검정에서 대조군으로서 기능하기 위해, GAL4-DBD가 구성적 전사 활성화제인 단순 포진 바이러스 단백질 16 (VP16)에 융합되어 있는 유사한 벡터를 생성하였다.
RORγ에 대한 화합물의 억제 효과를 모니터링하기 위해, 전사 리포터 구축물을 사용하였다. pGL4.35 벡터 (프로메가)는 GAL4 상류 활성화제 서열 (UAS)의 9개 카피를 함유한다. 이 서열은 예를 들어 상기 기재된 GAL4-RORγ-LBD 및 GAL4-VP16 발현 벡터에 의해 발현되는 바와 같이, GAL4 DNA 결합 도메인을 함유하는 융합 단백질의 결합에 반응하여 루시페라제 리포터 유전자 luc2P의 전사를 구동한다. GAL4 융합 단백질이 루시페라제 리포터의 발현을 구동하도록 하기 위해, pGL4.35 발현 벡터 및 적절한 GAL4 융합 단백질 발현 벡터를 표준 형질감염 기술을 사용하여 293FT 세포에서 벌크 형질감염시켰다.
형질감염 다음날, 세포를 96 웰 플레이트에 플레이팅하고, 시험 화합물을 첨가하고, 플레이트를 밤새 인큐베이션하였다. 후속적으로, 루시페라제 검출 시약 및 발광 판독치를 사용하여 반딧불이 루시페라제 활성을 정량화하였다.
상세한 검정 설명
293FT 세포 (인비트로젠(Invitrogen))를 GAL4 융합 단백질 발현 벡터 (상기 기재된 바와 같음) 및 전사 리포터 구축물 (pGL4.35, 프로메가)로 형질감염시켰다. TransIT-293 형질감염 시약 (마이루스 바이오(Mirus Bio)) 60 μL를 1500 μl Opti-MEM I 감소된 혈청 매질 (인비트로젠)에 적가하고, 실온 (RT)에서 5 내지 20분 동안 적가하였다. 이 시약 혼합물 1500 μL를 GAL4 융합 단백질 발현 벡터 5 μg 및 전사 리포터 구축물 5 μg에 첨가하고, RT에서 20분 동안 인큐베이션하였다.
T75 플라스크로부터 293FT 세포를 수확하기 위해, 제1 배양 배지를 세포에서 제거하였다. 후속적으로, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS) (론자(Lonza))로 세척한 후, PBS를 제거하였다. 세포를 해리하기 위해, 트리플 익스프레스(TrypLE Express) (인비트로젠) 1 ml를 플라스크에 첨가하고, 이어서 세포가 시각적으로 분리되기 시작할 때까지 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 검정 매질 5 mL (DMEM 배양 배지 (론자), 10% 투석된 FBS (인비트로젠) 및 Pen/Strep (론자)) 중에 수집하여 단세포 현탁액을 달성하였다. 10x106개 세포를 스핀 다운하고, 검정 매질 10 mL 중에 재현탁시켰다. 후속적으로, 세포 현탁액을 형질감염 혼합 튜브에 첨가한 다음, 전체로 T75 플라스크 (그라이너(Greiner))에 옮기고, 이어서 밤새 (16-24시간) 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
화합물 스크리닝을 위해, 세포를 수확하고 (상기 기재된 바와 같이), 계수하였다. 13x106개 세포를 스핀 다운하고, 상청액을 흡인하고, 세포를 검정 매질 17.3 mL 중에 재현탁시켜 0.75x106개 세포/mL의 세포 현탁액을 수득하였다. 웰당 80 μL의 세포 현탁액 (60,000개 세포)을 백색, 편평 바닥의 조직 배양 처리된 96 웰 스크리닝 플레이트 (그라이너)에 플레이팅하였다.
시험 화합물을 10 mM 디메틸술폭시드 (DMSO) 원액으로부터 출발하여 500x 최종 시험 농도의 DMSO 중 연속 희석물로 희석하였다. 후속적으로, 이들 용액을 검정 매질 중에서 2개의 10-배-희석 단계로 5x 최종 시험 농도로 희석하였다. 5x 시험 화합물 용액의 최종 DMSO 농도는 1%였다. 20 μL의 5x 시험 화합물 용액을 80 μl 세포 현탁액으로 사전에 플레이팅된 96 웰 플레이트의 각각의 시험 웰에 첨가하여, 0.2% DMSO인 최종 시험 농도를 생성하였다.
플레이트를 밤새 (16-24시간) 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
루시페라제 판독을 위해, 루시페라제 시약 (브라이트라이트 플러스(Britelite Plus), 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 실온이 되게 하였다. 스크리닝 플레이트의 각각의 시험 웰에, 100 μL의 2.5-배 희석된 브라이트라이트 플러스 시약을 첨가하고, 이어서 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 왈락 빅터(Wallac Victor) 마이크로플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)를 사용하여 루시페라제 발광 신호를 측정하였다.
시험 화합물에 대한 반수 최대 억제 농도 (IC50) 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))를 사용하여 루시페라제 신호로부터 계산하였다.
화학식 I의 모든 예시된 화합물 (실시예 1 - 114)은 5 초과의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 2, 4, 5, 6, 9, 10, 12, 15, 19, 21, 22, 23, 26, 28, 29, 31 - 38, 40, 42 - 76, 78 - 80, 82 - 90, 93 - 99, 102, 104, 106 - 110, 및 112 - 114는 6 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 2, 9, 29, 32, 33, 35, 37, 43, 44, 45, 46, 49, 51, 52, 53, 54, 55, 59, 60, 61, 62, 64, 66, 67, 68, 69, 71, 75, 76, 82, 83, 87, 88, 93, 94, 96, 98, 104, 106, 107, 108, 109, 113, 114는 7 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 37, 44, 45, 46, 60, 64, 75, 82, 83은 8 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 116
말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) IL-17 검정
실시예 억제제 2, 9, 32, 33, 35, 37, 43, 44, 45, 46, 51, 53, 54, 59, 60, 67, 71, 83, 107, 113, 114를 인간 혈액으로부터 단리한 항-CD3/항-CD28 자극된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에서 IL-17A 생산을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 검정 절차 및 결과는 하기 기재하였다.
PBMC IL-17 검정 설명
본 검정은 IL-17A 생산의 RORγ 매개 억제를 측정하는 목적으로 항-CD3/항-CD28 자극된 PBMC로부터 분비되는 IL-17A의 수준을 측정하도록 설계되었다.
검정 매질은 90% RPMI 1640 (론자), 10% 열 비활성화 소 태아 혈청 (FBS, 론자) 및 100 U/mL 페니실린/스트렙토마이신 용액으로 이루어졌다.
검정 설명
항-CD3 항체 (BD 파밍겐(BD Pharmingen))를 PBS (론자) 중 10 μg/ml로 희석하였다. 30 μL의 10 μg/ml 항-CD3 용액을 96-웰 세포 배양 처리된 U-바닥 플레이트 (그라이너) 중, 임의의 음성 대조군 웰을 제외한 내부 60개 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밤새 (16-24시간) 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
말초 혈액 단핵 세포를 제조업체의 프로토콜에 따라 피콜-파크 프리미엄(Ficoll-Paque PREMIUM) 분리 매질 (지이 헬스케어 라이프 사이언시스(GE Healthcare Life Sciences))을 사용하여 백혈구 연층 (산퀸(Sanquin))으로부터 분리하고, 37℃에서 검정 매질 중에 재현탁시켰다.
시험 화합물을 10 mM 디메틸술폭시드 (DMSO) 원액으로부터 출발하여 200x 최종 시험 농도의 DMSO 중 연속 희석물로 희석하였다. 후속적으로, 이들 용액을 검정 매질 중에서 2개의 희석 단계로 10x 최종 시험 농도로 희석하였다. 10x 시험 화합물 용액의 DMSO 농도는 5%였다.
항-CD28 항체 (BD 파밍겐)를 PBS 중 20 μg/mL로 희석하였다. PBMC를 37℃에서 검정 매질 중 2.5x106개 세포/mL의 농도로 희석하였다.
화합물 스크리닝을 위해, 항-CD3 코팅된 플레이트를 PBS로 3회 세척하고, 웰을 후속적으로 진공을 사용하여 흡인하였다. 각각의 스크리닝 웰에, 80 μL의 PBMC 현탁액, 10 μL의 항-CD28 용액 및 10 μL의 10x 시험 화합물 용액을 첨가하여, 0.5% DMSO의 최종 시험 농도를 생성하였다. 모든 외부 웰을 검정 매질로 충전하여 증발을 방지하였다. 플레이트를 5일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 플레이트를 1500 rpm에서 4분 동안 스핀 다운하고, 상청액을 수집하였다. 후속적으로, 상청액 중 IL-17A 수준을 제조업체의 프로토콜에 따라 IL-17 ELISA 키트 (인간 IL-17 듀오세트(DuoSet), 알앤디 시스템즈(R&D systems))를 사용하여 결정하였다.
시험 화합물에 대한 반수 최대 억제 농도 (IC50) 값을 그래프패드 프리즘 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어)를 사용하여 IL-17A 신호로부터 계산하였다.
시험 실시예 2, 9, 32, 33, 35, 37, 43, 44, 45, 46, 51, 53, 54, 59, 60, 67, 71, 83, 107, 113, 114는 모두 6 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 9, 32, 37, 43, 44, 45, 46, 51, 53, 54, 59, 60, 67, 71, 83, 113, 114는 7 이상의 평균 pIC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00192

    상기 식에서
    A11 - A14는 각각 N 또는 CR11, CR12, CR13, CR14이며, 단 4개 위치의 A 중 2개 이하는 동시에 N일 수 있고;
    R1은 C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, (디)C(1-6)알킬아미노, (디)C(3-6)시클로알킬아미노 또는 (디)(C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬)아미노이며, 알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고, 시클로알킬 기의 모든 탄소 원자는 1개 이상의 F 또는 메틸로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3은 독립적으로 H, F, 메틸, 에틸, 히드록시, 메톡시이거나 또는 R2 및 R3은 함께 카르보닐이며, 모든 알킬 기는, 존재하는 경우에, 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
    R4는 H 또는 C(1-6)알킬이고;
    R5는 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸, C(1-6)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환되고;
    R1을 갖는 술포닐 기는 R7, R8 또는 R9 중 하나에 의해 나타내어지고;
    나머지 R6-R14는 독립적으로 H, 할로겐, C(1-3)알콕시, (디)C(1-3)알킬아미노 또는 C(1-6)알킬이며, 알킬 기 모두는 1개 이상의 F로 임의로 치환되고;
    R15 및 R16은 독립적으로 H, C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬, C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬, C(6-10)아릴, C(6-10)아릴C(1-3)알킬, C(1-9)헤테로아릴, C(1-9)헤테로아릴C(1-3)알킬, C(2-5)헤테로시클로알킬 또는 C(2-5)헤테로시클로알킬C(1-3)알킬이며, 모든 기는 1개 이상의 F, Cl, C(1-2)알킬, C(1-2)알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C(1-2)알킬, 시클로프로필, C(3-4)시클로알킬C(1-3)알킬, 메틸아미노 또는 C(3-4)시클로알킬아미노인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 에틸, 시클로프로필아미노 또는 시클로프로필메틸인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 시클로프로필아미노 또는 시클로프로필메틸인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 시클로프로필메틸인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 H, 메틸 또는 히드록시인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 H 또는 메틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H 또는 C(1-2)알킬인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 히드록시에틸, 메톡시에틸 또는 C(1-6)알킬이며, 모든 알킬 기는 1개 이상의 F로 임의로 치환된 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R5가 H 또는 C(1-3)알킬인 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 C(6)아릴C(1-3)알킬 또는 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R5가 벤질인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6-R10이 H이며, 단 기 R7, R8 또는 R9 중 하나는 R1을 갖는 술포닐 기인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R8이 R1을 갖는 술포닐 기인 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 R1을 갖는 술포닐 기이고, R10이 메틸이고, 나머지 R6, R7 및 R9가 H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A11-A14 모두가 탄소인 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A11 또는 A12가 질소이고, 나머지 A11-A14가 탄소인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R11-R14가 독립적으로 H, 할로겐, 메틸 또는 메톡시인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R11-R14가 H인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 CF3이고, R16이 H, C(1-6)알킬, C(3-6)시클로알킬 또는 C(3-6)시클로알킬C(1-3)알킬인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R15가 CF3이고, R16이 CF3, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실메틸인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R15 및 R16 둘 다가 CF3인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 하기의 군으로부터 선택된 화합물:
    N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(메틸술포닐)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일) 페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(이소프로필 술포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(프로필술포닐) 페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일) 페닐)프로판아미드;
    N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(N-메틸 술파모일)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(N-이소프로필 술파모일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-(시클로프로필메틸)술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-에틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N,N-디메틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N-에틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N,N-디메틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-N-메틸아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-에틸-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-N-메틸아세트아미드;
    N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(3-(N-메틸술파모일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(5-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    N-(5-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2,6-디메틸페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N-시클로부틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로부틸술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(이소부틸술포닐)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(2-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3-메틸페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3-메틸페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(2-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3-메틸페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(2-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N-(시클로프로필메틸)술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)-3-플루오로페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3-메틸페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(3-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(2-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메톡시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(2-에톡시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(2-(벤질옥시)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-이소프로폭시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(2-부톡시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(2-에톡시-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메톡시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-3-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-(2-아미노-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(2-(2-시클로프로필에톡시)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(2-(벤질옥시)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    N-(3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시펜탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시헥산-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-3-메틸부탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(3-시클로펜틸-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(3-시클로헥실-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시헥산-2-일)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(3-시클로헥실-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시펜탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시펜탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시부탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    N-(3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(3-시클로펜틸-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(에틸술포닐)페닐)아세트아미드;
    2-(4-시클로프로필메탄술포닐페닐)-N-[4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-3-페닐프로판-2-일)페닐]아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐에틸)페닐)아세트아미드;
    N-(3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드;
    N-(3-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(1-시클로펜틸-2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐)-2-(3-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)-2-메틸페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-3-메틸부탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-4,4-디메틸펜탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐에틸)페닐)아세트아미드;
    N-(2-클로로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(3-시클로펜틸-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드;
    N-(4-(3-시클로헥실-1,1,1-트리플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-페닐에틸)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-옥소아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-5-메틸헥산-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-(N-시클로프로필술파모일)페닐)-N-(5-플루오로-4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(디시클로프로필(히드록시) 메틸)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(5-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1-트리플루오로-2-히드록시-6-메틸헵탄-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)프로판아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(6-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일) 피리딘-3-일)아세트아미드;
    2-(4-(에틸술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일)페닐)아세트아미드;
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판-2-일)페닐)아세트아미드 및
    2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)-2-히드록시아세트아미드.
  24. 제23항에 있어서, 2-(4-((시클로프로필메틸)술포닐)페닐)-N-(4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-히드록시프로판-2-일)페닐)아세트아미드인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, RORγ-매개 질환 또는 상태의 치료를 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  27. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 적어도 1종의 추가의 치료 활성제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
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