KR20160086725A - 우수한 안정성을 가지는 아조메틴 일라이드 제조방법 및 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응을 통한 1,4-다이아제핀 유도체 제조방법 - Google Patents

우수한 안정성을 가지는 아조메틴 일라이드 제조방법 및 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응을 통한 1,4-다이아제핀 유도체 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 금속 촉매의 존재 하에서, 화학식 1로 표시되는 치환된 피리딘(pyridine); 및 화학식 2로 표시되는 치환된 1-설포닐-1,2,3-트리아졸(1-sulfonyl-1,2,3-triazole)을 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 3으로 표시되는 아조메틴 일라이드(azomethine ylide) 유도체의 제조방법, 및 금속 촉매의 존재 하에서, 화학식 1로 표시되는 치환된 피리딘(pyridine); 화학식 2로 표시되는 치환된 1-설포닐-1,2,3-트리아졸(1-sulfonyl-1,2,3-triazole); 및 화학식 4로 표시되는 알킨(alkyne)을 반응시키는 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응 단계를 포함하는, 화학식 5로 표시되는 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법에 대한 것이다.

Description

우수한 안정성을 가지는 아조메틴 일라이드 제조방법 및 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응을 통한 1,4-다이아제핀 유도체 제조방법{Method for synthesizing azomethin ylide derivatives having excellent stability and method for synthesizing 1,4-diazepine derivatives using multicomponent [5+2] cycloaddition reaction}
본 발명은 아조메틴 일라이드 제조방법 및 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응을 통한 1,4-다이아제핀 유도체 제조방법에 관한 것이다.
다이아제핀(diazepine)은 각종 천연 제품 및 의약품들에 광범위하게 포함되어 있는 전도 유망한 물질 중 하나로서, 특히, 1,4-벤조다이아제핀은 중추 신경계 질환 치료제의 골격 물질로서 널리 사용되고 있다[비특허문헌 0001 내지 0005].
이와 같은 1,4-다이아제핀 유도체의 생물 활성(bioactivity)은 1,4-다이아제핀 골격에 다양한 헤테로 고리를 축합시켜 현저히 증가된다는 것이 알려져 있긴 하나, 간단한 구조의 출발 물질로부터 원하는 구조로 중심 구조가 변형된 유도체를 간편하게 얻는 방법은 아직까지 드문 상황이다.
이에, 본 발명에서는 [5+2] 고리화 첨가반응을 통해 7원 헤테로 고리(seven-membered heterocycle)를 형성시켜 상기 1,4-다이아제핀 유도체를 간단히 제조하되, 3성분 이상의 다성분 출발 물질을 이용해 1,4-다이아제핀 유도체를 제조함으로써 상기한 종래 기술의 문제점을 해결하고자 한다.
Renfroe, B.; Harrington, C.; Proctor, G. R. Heterocyclic Compounds: Azepines; Wiley-Interscience: New York, 1984. Ganellin, C. R.; Triggle, D. J. Dictionary of Pharmacological Agents; Chapman & Hall/CRC: London, 1996. Jiang, X. L.; Lee, G. T.; Prasad, K.; Repic, O. Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 1137. Ebisawa, M.; Umemiya, H.; Ohta, K.; Fukasawa, H.; Kawachi, E.; Christoffel, G.; Gronemeyer, H.; Tsuji, M.; Hashimoto, Y.; Shudo, K.; Kagechika, H. Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 1778. Sakaki, J.; Konishi, K.; Kishida, M.; Gunji, H.; Kanazawa, T.; Uchiyama, H.; Fukaya, H.; Mitani, H.; Kimura, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4808.
본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 대기 중 안정성이 우수해 [5+2] 고리화 첨가반응을 통해 원하는 구조로 변형된 1,4-다이아제핀 유도체의 제조에 유용하게 사용될 수 있는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법의 제공을 그 목적으로 한다.
또한, [5+2] 고리화 첨가반응을 통해 7원 헤테로 고리(seven-membered heterocycle)를 형성시켜 상기 1,4-다이아제핀 유도체를 간단히 제조하되, 3성분 이상의 다성분 출발 물질을 이용하는 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법의 제공을 그 목적으로 한다.
상기한 바와 같은 기술적 과제를 달성하기 위해, 본 발명은, 금속 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 피리딘(pyridine); 및 하기 화학식 2로 표시되는 치환된 1-설포닐-1,2,3-트리아졸(1-sulfonyl-1,2,3-triazole)을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3으로 표시되는 아조메틴 일라이드(azomethin ylide) 유도체의 제조방법을 제안한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
(상기 화학식 1 내지 3에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기임).
또한, 상기 R1은 수소 원자, 브롬 원자, 메틸 또는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 R1은 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 R2는 페닐 또는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 R3는 알콕시로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 금속 촉매는, 비스[로듐α,α,α′,α′-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산(Bis[rhodium(α,α,α′,α′-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)], Rh2(esp)2), 로듐 아세트산 이량체(Rhodium(II) acetate dimer, Rh2(OAc)4), 로듐 옥탄산 이량체(Rhodium(II) octanoate dimer, Rh2(oct)4), 및 테트라키스[(S)-(+)-(1-아다만틸)-(N-프탈리미도)아세토] 디로듐(II)(Tetrakis[(S)-(+)-(1-adamantyl)-(N-phthalimido)acetato] dirhodium(II), Rh2(S-PTAD)4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 로듐 촉매인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법을 제안한다.
그리고, 본 발명은 발명의 다른 측면에서, 하기 화학식 3으로 표시되는 아조메틴 일라이드(azomethin ylide) 유도체를 제안한다:
[화학식 3]
Figure pat00004
(상기 화학식 3에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기임).
나아가, 본 발명은 발명의 또 다른 측면에서, 금속 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 피리딘(pyridine); 하기 화학식 2로 표시되는 치환된 1-설포닐-1,2,3-트리아졸(1-sulfonyl-1,2,3-triazole); 및 하기 화학식 4로 표시되는 알킨(alkyne)을 반응시키는 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응 단계를 포함하는, 하기 화학식 5로 표시되는 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법을 제안한다:
[화학식 1]
Figure pat00005
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 4]
Figure pat00007
[화학식 5]
Figure pat00008
(상기 화학식 1, 2, 4 및 5에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기이고;
R2 및 R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기이고;
R4는 -COOR5(단, R5는 탄소 원자수 2 내지 10의 치환 또는 비치환된, 직쇄상 또는 분기상의 탄화수소기임)로 표시되는 에스테르기임).
또한, 상기 화학식 4으로 표시되는 알킨은, 디메틸 아세틸렌디카복실레이트(dimethyl acetylenedicarboxylate) 또는 디에틸 아세틸렌디카복실레이트(diethyl acetylenedicarboxylate)인 것을 특징으로 하는 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 금속 촉매는, 비스[로듐(α,α,α′,α′- 테트라메틸-1,3-벤젠-디프로피온산)](Bis[rhodium(α,α,α′,α′- tetramethyl-1,3-benzene-dipropionic acid)], Rh2(esp)2)인 것을 특징으로 하는 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법을 제안한다.
본 발명에 따른 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법에 의해 제조되는, 분리 가능한 1,5-쌍극자(1,5-dipoles)로서 대기 중 안정성이 우수한 아조메틴 일라이드 유도체, 그리고, 본 발명에 따른 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응을 통한 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법은, 다양한 구조의 1,4-다이아제핀 유도체의 제조에 사용가능하므로, 본 발명은 이미 상용화되어 항불안제 또는 근육 이완제로서 사용되고 있는 의약품(상품명 Xanax, Dormicum 등)을 대체할 수 있는 의약품 개발에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 아조메틴 일라이드 유도체의 일례((Z)-(2-phenyl-2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)vinyl)(tosyl)amide)에 대해 X-선 결정 분석법(X-ray crystallography)을 통해 얻은 분자 구조도이다.
도 2a 내지 도 2d는 본원 실시예 1-1 내지 실시예 1-22에서 제조되는 아조메틴 일라이드 및 수율을 나타낸 표이다.
도 3a 내지 도 3c는 본원 실시예 2-1 내지 실시예 2-15에서 제조되는 1,4-다이아제핀 유도체 및 수유을 나타낸 표이다.
본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 것이다.
본 발명의 개념에 따른 실시예는 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있으므로 특정 실시예들을 도면에 예시하고 본 명세서 또는 출원에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명의 개념에 따른 실시 예를 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 설시된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
그리고, 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 이하의 용어 및 어구는 아래와 같은 의미를 갖다.
"알킬"은 노말(normal), 2급(secondary), 3급(tertiary) 또는 사이클릭 탄소원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알킬기는 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소원자(즉, C1-C10 알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 알킬기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 및 옥틸(-(CH2)7CH3)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는 앞에 정의한 알킬기가 산소 원자를 통하여 모 화합물에 부착되어 있는 화학식 -O-알킬을 갖는 기를 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-C20 알콕시), 1 내지 12개의 탄소원자(즉, C1-C12 알콕시), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-C6 알콕시)를 가질 수 있다. 적합한 알콕시기의 예는 메톡시(-O-CH3 또는 -OMe), 에톡시(-OCH2CH3 또는 -OEt), t-부톡시(-O-C(CH3)3 또는 -O-tBu) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"할로알킬"은 앞에서 정의한 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 원자로 치환된 알킬기이다. 할로알킬기의 알킬 부분은 1 내지 20개의 탄소원자(즉, C1-C20 할로알킬), 1 내지 12개의 탄소원자(즉, C1-C12 할로알킬), 또는 1 내지 6개의 탄소원자(즉, C1-C6 알킬)를 가질 수 있다. 적합한 할로알킬기의 예는 -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아릴"은 모 방향족 고리 시스템의 단일 탄소원자로부터 1개의 수소 원자가 제거되어 유도되는 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소원자, 6 내지 14개의 탄소원자, 또는 6 내지 12개의 탄소원자를 가질 수 있다. 전형적인 아릴 기는, 벤젠(예를 들면, 페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 바이페닐 등으로부터 유도되는 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알케닐"은 하나 이상의 불포화 영역, 즉 탄소-탄소, sp2 이중 결합을 갖는 노말, 2급, 3급 또는 사이클릭 탄소원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알케닐기는 2 내지 20개의 탄소원자(즉, C2-C20 알케닐), 2 내지 12개의 탄소원자(즉, C2-C12 알케닐), 또는 2 내지 6개의 탄소원자(즉, C2-C6 알케닐)를 가질 수 있다. 적합한 알케닐 기의 예는 에틸렌 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 사이클로펜테닐(-C5H7), 및 5-헥세닐(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알키닐"은 하나 이상의 불포화 영역, 즉 탄소-탄소, sp 삼중 결합을 갖는 노말, 2급, 3급 또는 사이클릭 탄소원자를 갖는 탄화수소이다. 예를 들면, 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소원자(즉, C2-C20 알키닐), 2 내지 12개의 탄소원자(즉, C2-C12 알키닐), 또는 2 내지 6개의 탄소원자(즉, C2-C6 알키닐)를 가질 수 있다. 적합한 알키닐 기의 예는 아세틸렌닉(-C≡H), 프로파길(-CH2C≡H) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"아릴알킬"은 탄소원자, 통상적으로 말단 또는 sp3 탄소원자에 결합된 1개의 수소 원자가 아릴 라디칼로 치환된 비(非) 고리형 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬기는 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 아릴알킬기는 6 내지 20개의 탄소원자, 예를 들면, 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하고 아릴 잔기는 6 내지 14개의 탄소원자를 포함할 수 있다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소원자가 O, N 또는 S와 같은 헤테로 원자로 치환되어 있는 알킬기를 지칭한다. 예를 들면, 모 분자에 부착되어 있는 알킬기의 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 알콕시 기(예를 들면, -OCH3 등), 아민(예를 들면, -NHCH3, -N(CH3)2 등), 또는 티오알킬기(예를 들면, -SCH3)이다. 모 분자에 부착되어 있지 않은 알킬기의 비(非)-말단 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 알킬 에터(예를 들면, -CH2CH2-O-CH3 등), 알킬 아민(예를 들면, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 등), 또는 티오알킬 에터(예를 들면, -CH2-S-CH3)이다. 알킬기의 말단 탄소원자가 헤테로 원자(예를 들면, O, N 또는 S)로 치환되는 경우, 결과물인 헤테로알킬기는 각각 하이드록시알킬기(예를 들면, -CH2CH2-OH), 아미노알킬기(예를 들면, -CH2NH2), 또는 알킬 티올 기(예를 들면, -CH2CH2-SH)이다. 헤테로알킬기는 예를 들면, 1 내지 20개의 탄소원자, 1 내지 10개의 탄소원자, 또는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. C1-C6 헤테로알킬기는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 헤테로알킬기를 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"이라는 용어는 포화 고리, 부분적으로 불포화된 고리, 및 방향족 고리(즉, 헤테로방향족 고리)를 포함한다. 치환된 헤테로사이클은 예를 들면, 카보닐 기를 비롯한, 임의의 치환기로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 포함하며, 헤테로사이클의 예는, 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜(피페리딜), 티아졸릴, 테트라하이드로티오페닐, 황 산화 테트라하이드로티오페닐, 피리미디닐, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 벤조퓨라닐, 티아나프탈레닐, 인돌릴, 인돌레닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 2-피롤리도닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 아조시닐, 트리아지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 티에닐, 티안트레닐, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 잔테닐, 페노잔티닐, 2H-피롤릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-인다졸리(indazoly), 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4H-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 퓨라자닐, 페녹사지닐, 이소크로마닐, 크로마닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모폴리닐, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 이사티노일 및 비스-테트라하이드로퓨라닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릴을 지칭한다. 방향족 고리에 포함될 수 있는 적합한 헤테로원자의 비제한적인 예는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는 피리디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퓨리닐, 퓨라닐, 티에닐, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다질, 피리미딜, 피라질 등을 비롯하여, "헤테로사이클릴"의 정의에 나열된 모든 것들을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은, 수소 원자가 본원에 정의된 헤테로아릴 기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 헤테로아릴 알킬의 비제한적인 예는 -CH2-피리디닐, -CH2-피롤릴, -CH2-옥사졸릴, -CH2-인돌릴, -CH2-이소인돌릴, -CH2-퓨리닐, -CH2-퓨라닐, -CH2-티에닐, -CH2-벤조퓨라닐, -CH2-벤조티오페닐, -CH2-카바졸릴, -CH2-이미다졸릴, -CH2-티아졸릴, -CH2-이속사졸릴, -CH2-피라졸릴, -CH2-이소티아졸릴, -CH2-퀴놀릴, -CH2-이소퀴놀릴, -CH2-피리다질, -CH2-피리미딜, -CH2-피라질, -CH(CH3)-피리디닐, -CH(CH3)-피롤릴, -CH(CH3)-옥사졸릴, -CH(CH3)-인돌릴, -CH(CH3)-이소인돌릴, -CH(CH3)-퓨리닐, -CH(CH3)-퓨라닐, -CH(CH3)-티에닐, -CH(CH3)-벤조퓨라닐, -CH(CH3)-벤조티오페닐, -CH(CH3)-카바졸릴, -CH(CH3)-이미다졸릴, -CH(CH3)-티아졸릴, -CH(CH3)-이속사졸릴, -CH(CH3)-피라졸릴, -CH(CH3)-이소티아졸릴, -CH(CH3)-퀴놀릴, -CH(CH3)-이소퀴놀릴, -CH(CH3)-피리다질, -CH(CH3)-피리미딜, -CH(CH3)-피라질 등을 포함한다.
알킬 등에 관하여 "치환된"이라는 용어, 예를 들면, "치환된 알킬" 등은 각각 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 비(非)수소 치환기로 치환된 알킬, 등을 의미한다. 전형적인 치환기는 -X, -R, -O-, =O, -OR, -SR, -S-, -NR2, -N+R3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NR, -S(=O)R, -OP(=O)(OR)2, -N(=O)(OR)2, -N(=O)(O-)2, -N(=O)(OH)2, -N(O)(OR)(O-), -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, -C(O)O-, -C(O)O-, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR, -C(=NR)NRR(여기서, 각 X는 독립적으로 할로겐: F, Cl, Br, 또는 I이고, R은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 또는 보호기나 전구약물 부분임)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하도록 한다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 아조메틴 일라이드(azomethin ylide) 유도체의 제조방법은, 금속 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 피리딘(pyridine); 및 하기 화학식 2로 표시되는 치환된 1-설포닐-1,2,3-트리아졸(1-sulfonyl-1,2,3-triazole)을 반응시키는 단계를 포함하며, 필요에 따라 그 외의 공정을 더 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00009
[화학식 2]
Figure pat00010
[화학식 3]
Figure pat00011
상기 화학식 1에서, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기인 것이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 2 및 3에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기인 것이 바람직하다.
상기 반응에 투입되는 금속 촉매로는, 로듐(II) 촉매, 예를 들어, 비스[로듐α,α,α′,α′-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산(Bis[rhodium(α,α,α′,α′-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)], Rh2(esp)2), 로듐 아세트산 이량체(Rhodium(II) acetate dimer, Rh2(OAc)4), 로듐 옥탄산 이량체(Rhodium(II) octanoate dimer, Rh2(oct)4), 테트라키스[(S)-(+)-(1-아다만틸)-(N-프탈리미도)아세토] 디로듐(II)(Tetrakis[(S)-(+)-(1-adamantyl)-(N-phthalimido)acetato] dirhodium(II), Rh2(S-PTAD)4) 등이 사용될 수 있으며, 그 중에서도 비스[로듐α,α,α′,α′-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산(Bis[rhodium(α,α,α′,α′-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)], Rh2(esp)2)를 사용하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 반응은 불활성 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직한데, 상기 불활성 용매의 종류는 상기 반응의 진행을 현저하게 저해하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 물; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류； 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 쇄상 또는 환상 에테르류； 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르류； 메탄올, 에탄올 등의 알코올류； 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤류；N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류； 아세토니트릴 등의 니트릴류； 디메틸설폭시드 등을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응은, 80 ~ 100 ℃의 온도 범위에서 6 ~ 12 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
그리고, 상기 반응을 통해 얻어진 상기 화학식 3으로 표시되는 아조메틴 일라이드 유도체는, 반응 종료 후에 반응계로부터 통상적인 방법에 따라 단리(單籬)하면 되며, 필요에 따라 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 증류 등의 추가적인 공정을 실시하여 정제할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 아조메틴 일라이드 유도체의 일례((Z)-(2-phenyl-2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)vinyl)(tosyl)amide)에 대해 X-선 결정 분석법(X-ray crystallography)을 통해 얻은 분자 구조도이다. 도 1을 참조하면, 본 발명에 따른 아조메틴 일라이드 유도체는 2번 질소와 9번 탄소의 결합 주위에서 거의 직교에 가깝게 74.2°의 각도로 뒤틀려 있어 입체 효과(steric effect) 및 이온 중심의 특이적인 전자적 안정성으로 인해 예상을 뛰어넘는 현저한 안정성을 나타내는 것으로 보인다.
즉, 앞서 상세히 설명한 본 발명에 따른 제조방법을 통해 얻어지는 아조메틴 일라이드 유도체는, 종래 아마이드(amide) 등과 같은 안정한 전구체(precursor)로부터 인시츄(in situ) 공정으로 용이하게 제조되지만 불안정성에 기인해 분리가 용이하지 않았던 기존의 아조메틴 일라이드 유도체와 달리, 대기 안정성이 우수하여 쉽게 분리가 가능하여 원하는 구조의 1,4-다이아제핀 유도체의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응 단계를 포함하는 하기 화학식 5로 표시되는 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법에 대해 설명하도록 한다.
본 발명에 따른 화학식 5로 표시되는 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법은, 금속 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 피리딘(pyridine); 하기 화학식 2로 표시되는 치환된 1-설포닐-1,2,3-트리아졸(1-sulfonyl-1,2,3-triazole); 및 하기 화학식 4로 표시되는 알킨(alkyne)을 반응시키는 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응 단계를 포함하며, 필요에 따라 그 외의 공정을 더 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00012
[화학식 2]
Figure pat00013
[화학식 4]
Figure pat00014
[화학식 5]
Figure pat00015
상기 화학식 1에서, R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기인 것이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 2 및 3에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기인 것이 바람직하다.
그리고, 상기 화학식 4에서, R4는 -COOR5(단, R5는 탄소 원자수 2 내지 10의 치환 또는 비치환된, 직쇄상 또는 분기상의 탄화수소기임)로 표시되는 에스테르기인 것이 바람직하다.
상기 반응에 있어서, 상기 화학식 4로 표시되는 알킨은, 상기 화학식 1 및 화학식 2으로 피리딘 유도체 및 1-설포닐-1,2,3-트리아졸 유도체가 반응하여 생성된 아조메틴 일라이드 유도체에서 분리된 일라이드의 아자 고리 복합체(azacyclic complex)의 구조에 질소 원자의 파이결합(π-bond)과 함께 쌍극성 고리 첨가 반응을 유도하여 [5+2] 고리화 첨가 반응을 통해 1,4-다이아제핀 유도체를 형성시키는 역할을 하며, 이와 같은 알킨의 구체적인 예로서는 디메틸 아세틸렌디카복실레이트(dimethyl acetylenedicarboxylate, DMAD), 디에틸 아세틸렌디카복실레이트(diethyl acetylenedicarboxylate) 등을 들 수 있다.
한편, 상기 반응에 투입되는 금속 촉매로는, 로듐(II) 촉매, 예를 들어, 비스[로듐α,α,α′,α′-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산(Bis[rhodium(α,α,α′,α′-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)], Rh2(esp)2), 로듐 아세트산 이량체(Rhodium(II) acetate dimer, Rh2(OAc)4), 로듐 옥탄산 이량체(Rhodium(II) octanoate dimer, Rh2(oct)4), 테트라키스[(S)-(+)-(1-아다만틸)-(N-프탈리미도)아세토] 디로듐(II)(Tetrakis[(S)-(+)-(1-adamantyl)-(N-phthalimido)acetato] dirhodium(II), Rh2(S-PTAD)4) 등이 사용될 수 있으며, 그 중에서도 비스[로듐α,α,α′,α′-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산(Bis[rhodium(α,α,α′,α′-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)], Rh2(esp)2)을 사용하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 반응은 불활성 용매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직한데, 상기 불활성 용매의 종류는 상기 반응의 진행을 현저하게 저해하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 물; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류； 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류； 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등의 쇄상 또는 환상 에테르류； 아세트산에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르류； 메탄올, 에탄올 등의 알코올류； 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등의 케톤류；N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류； 아세토니트릴 등의 니트릴류； 디메틸설폭시드 등을 단독으로 또는 혼합해서 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응은, 90 ~ 100 ℃의 온도 범위에서 10 ~ 12 시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
그리고, 상기 반응을 통해 얻어진 상기 화학식 5로 표시되는 1,4-다이아제핀 유도체는, 반응 종료 후에 반응계로부터 통상적인 방법에 따라 단리(單籬)하면 되며, 필요에 따라 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 증류 등의 추가적인 공정을 실시하여 정제할 수 있다.
앞서 상세히 설명한 본 발명에 따른 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법은, 피리딘 유도체 및 1-설포닐-1,2,3-트리아졸 유도체가 반응하여 생성된 아조메틴 일라이드 유도체와 알킨을 [5+2] 고리화 첨가 반응을 통해 1,4-다이아제핀 유도체를 제조하는 방법으로서, 사용자에 친화적이며, 사용자가 원하는 구조의 1,4-다이아제핀 유도체를 얻을 수 있도록 1,4-다이아제핀 코어 구조의 조직적인 변형을 간단히 수행할 수 있게 한다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하도록 한다.
제시된 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 구체적인 예시일 뿐이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
1. 실시예 1-1 내지 1-22 : 아조메틴 일라이드 유도체의 제조
도 2a 내지 도 2d에 도시한 바와 같이, 다양한 피리딘 유도체 및 1-설포닐-1,2,3-트리아졸 유도체를 반응시켜, 최우측 열에 표시된 수율로 실시예 1-1 내지 1-22에 따른 아조메틴 일라이드 유도체를 얻었다.
보다 구체적으로, 피리딘 유도체 (2.5 당량.), 1-설포닐-1,2,3-트리아졸 유도체 (0.5 mmol) 및 Rh2(esp)2 (1.5 몰%, 2.3 mg) 및 벤젠 (5.0 mL)을 혼합한 반응 혼합물을 12 시간 동안 100 ℃에서 교반한 다음, 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2(10mL × 3)로 세척하였다. 그리고, 유기 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 1-1 내지 1-22에 따른 아조메틴 일라이드 유도체를 얻었으며, 이들 각각에 대한 특성 분석 데이터는 아래와 같다.
<실시예 1-1>
(Z)-(2-phenyl-2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)vinyl)(tosyl)amide
Figure pat00016

<실시예 1-2>
(Z)-(2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)-2-(p-tolyl)vinyl)(tosyl)amide
Figure pat00017

<실시예 1-3>
(Z)-(2-(4-methoxyphenyl)-2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)vinyl)(tosyl)amide
Figure pat00018

<실시예 1-4>
(Z)-(2-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)vinyl)(tosyl)amide
Figure pat00019

<실시예 1-5>
(Z)-(2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)vinyl)(tosyl)amide
Figure pat00020

<실시예 1-6>
(Z)-(2-(4-bromophenyl)-2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)vinyl)(tosyl)amide
Figure pat00021

<실시예 1-7>
(Z)-(2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)-2-(m-tolyl)vinyl)(tosyl)amide
Figure pat00022

<실시예 1-8>
(Z)-(2-(3-methoxyphenyl)-2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)vinyl)(tosyl)amide
Figure pat00023

<실시예 1-9>
(Z)-(2-(3-fluorophenyl)-2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)vinyl)(tosyl)amide
Figure pat00024

<실시예 1-10>
(Z)-(2-phenyl-2-(2-(p-tolyl)pyridin-1-ium-1-yl)vinyl)(tosyl)amide
Figure pat00025

<실시예 1-11>
(Z)-(2-(2-(4-methoxyphenyl)pyridin-1-ium-1-yl)-2-phenylvinyl)(tosyl)amide
Figure pat00026

<실시예 1-12>
(Z)-(2-(2-(4-(tert-butyl)phenyl)pyridin-1-ium-1-yl)-2-phenylvinyl)(tosyl)amide
Figure pat00027

<실시예 1-13>
(Z)-(2-(2-(4-fluorophenyl)pyridin-1-ium-1-yl)-2-phenylvinyl)(tosyl)amide
Figure pat00028

<실시예 1-14>
(Z)-(2-(2-(4-chlorophenyl)pyridin-1-ium-1-yl)-2-phenylvinyl)(tosyl)amide
Figure pat00029

<실시예 1-15>
(Z)-(2-(2-(4-acetylphenyl)pyridin-1-ium-1-yl)-2-phenylvinyl)(tosyl)amide
Figure pat00030

<실시예 1-16>
(Z)-(2-(2-(naphthalen-2-yl)pyridin-1-ium-1-yl)-2-phenylvinyl)(tosyl)amide
Figure pat00031

<실시예 1-17>
(Z)-(2-phenyl-2-(2-(m-tolyl)pyridin-1-ium-1-yl)vinyl)(tosyl)amide
Figure pat00032

<실시예 1-18>
(Z)-(2-(3-methyl-2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)-2-phenylvinyl)(tosyl)amide
Figure pat00033

<실시예 1-19>
(Z)-(2-(4-methyl-2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)-2-phenylvinyl)(tosyl)amide
Figure pat00034

<실시예 1-20>
(Z)-(2-phenyl-2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)vinyl)(phenylsulfonyl)amide
Figure pat00035

<실시예 1-21>
(Z)-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)(2-phenyl-2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)vinyl)amide
Figure pat00036

<실시예 1-22>
(Z)-(2-phenyl-2-(2-phenylpyridin-1-ium-1-yl)vinyl)((4-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)amide
Figure pat00037

2. 실시예 2-1 내지 2-15 : 1,4-다이아제핀 유도체의 제조
도 3a 내지 도 3c에 도시한 바와 같이, 다양한 피리딘 유도체 및 1-설포닐-1,2,3-트리아졸 유도체를 반응시켜 얻은 아조메틴 일라이드 유도체를, 알킨과 반응시켜 최우측 열에 표시된 수율로 실시예 2-1 내지 2-15에 따른 1,4-다이아제핀 유도체를 얻었다.
(1) 실시예 2-1, 2-3 내지 2-6, 2-8 내지 2-15
피리딘 유도체 (0.5 mmol), 1-설포닐-1,2,3-트리아졸 유도체 (0.2 mmol) 및 Rh2(esp)2 (1.5 몰%, 2.3 mg) 및 벤젠 (2.0 mL)을 혼합한 반응 혼합물에 DMAD (3 당량.)가 용해된 벤젠 용액(0.5 mL)을 시린지 펌프를 이용해 첨가하면서 12 내지 14 시간 동안 100 ℃에서 교반해 반응을 완료한 다음, 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하고 EtOAc(10mL × 3)로 세척하였다. 그리고나서, 유기 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 2-1, 2-3 내지 2-6, 및 2-8 내지 2-15에 따른 1,4-다이아제핀 유도체를 얻었으며, 이들 각각에 대한 특성 분석 데이터는 아래와 같다.
<실시예 2-1>
dimethyl 5,7-diphenyl-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00038

<실시예 2-3>
dimethyl 7-(4-methoxyphenyl)-5-phenyl-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00039

<실시예 2-4>
dimethyl 7-(4-chlorophenyl)-5-phenyl-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00040

<실시예 2-5>
dimethyl 7-(4-fluorophenyl)-5-phenyl-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00041

<실시예 2-6>
dimethyl 7-(4-acetylphenyl)-5-phenyl-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00042

<실시예 2-8>
dimethyl 7-(3-methoxyphenyl)-5-phenyl-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00043

<실시예 2-9>
dimethyl 7-(naphthalen-2-yl)-5-phenyl-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00044

<실시예 2-10>
dimethyl 5-(4-methoxyphenyl)-7-phenyl-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00045

<실시예 2-11>
dimethyl 7-phenyl-5-(p-tolyl)-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00046

<실시예 2-12>
dimethyl 7-phenyl-3-tosyl-5-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-3,10a-dihydropyrido [1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00047

<실시예 2-13>
dimethyl 5-(3-fluorophenyl)-7-phenyl-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4] diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00048

<실시예 2-14>
diethyl 5,7-diphenyl-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00049

<실시예 2-15>
diethyl 7-phenyl-5-(p-tolyl)-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate
Figure pat00050

(2) 실시예 2-2 : dimethyl 5- phenyl -7-(p- tolyl )-3- tosyl -3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate의 제조
2-(p-tolyl)pyridine (0.5 mmol), 1-설포닐-1,2,3-트리아졸 유도체 (0.2 mmol) 및 Rh2(esp)2 (1.5 몰%, 2.3 mg) 및 벤젠 (2.0 mL)을 혼합한 반응 혼합물에 DMAD (3 당량.)가 용해된 벤젠 용액(1.0 mL)을 시린지 펌프를 이용해 첨가하면서 12 내지 14 시간 동안 100 ℃에서 교반해 반응을 완료한 다음, 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하고 EtOAc(10mL × 3)로 세척하였다. 그리고나서, 유기 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 2-2에 따른 1,4-다이아제핀 유도체 (dimethyl 5-phenyl-7-(p-tolyl)-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate)를 얻었으며, 이에 대한 특성 분석 데이터는 아래와 같다.
Figure pat00051

(2) 실시예 2-7 : dimethyl 5- phenyl -7-(m- tolyl )-3- tosyl -3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate의 제조
2-(m-tolyl)pyridine (0.5 mmol), 1-설포닐-1,2,3-트리아졸 유도체 (0.2 mmol), DMAD (3 당량.), Rh2(esp)2 (1.5 몰%, 2.3 mg) 및 벤젠 (2.0 mL)을 혼합한 반응 혼합물을 6 시간 동안 100 ℃에서 교반한 다음, 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하고 CH2Cl2(10mL × 3)로 세척하였다. 그리고나서, 유기 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 2-7에 따른 1,4-다이아제핀 유도체 (dimethyl 5-phenyl-7-(m-tolyl)-3-tosyl-3,10a-dihydropyrido[1,2-d][1,4]diazepine-1,2-dicarboxylate)를 얻었으며, 이에 대한 특성 분석 데이터는 아래와 같다.
Figure pat00052

Claims (11)

  1. 금속 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 피리딘(pyridine); 및 하기 화학식 2로 표시되는 치환된 1-설포닐-1,2,3-트리아졸(1-sulfonyl-1,2,3-triazole)을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3으로 표시되는 아조메틴 일라이드(azomethin ylide) 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00053

    [화학식 2]
    Figure pat00054

    [화학식 3]
    Figure pat00055

    (상기 화학식 1 내지 3에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기임).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소 원자, 브롬 원자, 메틸 또는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R1은 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R2는 페닐 또는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알콕시 또는 할로알킬로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R3는 알콕시로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 금속 촉매는,
    비스[로듐α,α,α′,α′-테트라메틸-1,3-벤젠디프로피온산(Bis[rhodium(α,α,α′,α′-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)], Rh2(esp)2), 로듐 아세트산 이량체(Rhodium(II) acetate dimer, Rh2(OAc)4), 로듐 옥탄산 이량체(Rhodium(II) octanoate dimer, Rh2(oct)4), 및 테트라키스[(S)-(+)-(1-아다만틸)-(N-프탈리미도)아세토] 디로듐(II)(Tetrakis[(S)-(+)-(1-adamantyl)-(N-phthalimido)acetato] dirhodium(II), Rh2(S-PTAD)4)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 로듐 촉매인 것을 특징으로 하는 아조메틴 일라이드 유도체 제조방법.
  8. 하기 화학식 3으로 표시되는 아조메틴 일라이드(azomethin ylide) 유도체:
    [화학식 3]
    Figure pat00056

    (상기 화학식 3에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기임).
  9. 금속 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 1로 표시되는 치환된 피리딘(pyridine); 하기 화학식 2로 표시되는 치환된 1-설포닐-1,2,3-트리아졸(1-sulfonyl-1,2,3-triazole); 및 하기 화학식 4로 표시되는 알킨(alkyne)을 반응시키는 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응 단계를 포함하는, 하기 화학식 5로 표시되는 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00057

    [화학식 2]
    Figure pat00058

    [화학식 4]
    Figure pat00059

    [화학식 5]
    Figure pat00060

    (상기 화학식 1, 2, 4 및 5에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환 또는 비치환된 알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기이고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기이고;
    R4는 -COOR5(단, R5는 탄소 원자수 2 내지 10의 치환 또는 비치환된, 직쇄상 또는 분기상의 탄화수소기임)로 표시되는 에스테르기임).
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 4으로 표시되는 알킨은, 디메틸 아세틸렌디카복실레이트(dimethyl acetylenedicarboxylate) 또는 디에틸 아세틸렌디카복실레이트(diethyl acetylenedicarboxylate)인 것을 특징으로 하는 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 금속 촉매는, 비스[로듐(α,α,α′,α′- 테트라메틸-1,3-벤젠-디프로피온산)](Bis[rhodium(α,α,α′,α′- tetramethyl-1,3-benzene-dipropionic acid)], Rh2(esp)2)인 것을 특징으로 하는 1,4-다이아제핀 유도체의 제조방법.
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