KR20180005248A - 복소환형 화합물의 합성 - Google Patents

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Abstract

본원에서는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 유사체의 용이한 합성에 유용한 중간체 및 방법이 제공된다(식 중, Q, P1 및 P2는 본 개시내용에 정의된 바와 같음):

Description

복소환형 화합물의 합성
관련 출원들에 대한 교차참조
본원은 35 U.S.C. §119(e)에서 2015년 5월 22일에 출원된 미국 가출원 출원 번호 제62/165,808호에 이점을 주장하고, 이것은 본 명세서에 참고로 그 전문이 편입되어 있다.
기술 분야
본 개시내용은 복소환형 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 사용하여 제조된 화합물에 관한 것이다.
(R)-N-(3-(5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드는 B-raf B의 돌연변이된 형태의 강력한 억제제이고, B-raf 매개된 질환, 예컨대 전이성 흑색종, 갑상선암 및 결장직장암의 치료에 유용할 수 있다. 화합물 및 그것의 합성은 WO 2012/109075에 기재되어 있다. 특히, 산업적 규모에서 이들 및 다른 생물학적 활성 분자를 효율적으로 제조하기 위한 다른 다목적이고 편리한 방법을 개발하는데 관심이 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체를 제공한다:
Figure pct00001
식 중:
Q는 F 또는 H이고;
P1은
Figure pct00002
이고;
R1은 H 또는 할로겐이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 및
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 식 (Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체를 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00003
,
상기 방법은 하기를 포함한다:
식 (Ia)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서, 하기 식 (II)의 화합물을 식
Figure pct00004
의 제제와 접촉시키는 단계:
,
식 중:
X1은 Sn(Bu)3 또는 B(OR5)2이고;
L1은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄설포닐-O-, -C(O)-O-CF3 또는 -C(O)-O-CH3C(O)O-이고;
Q는 F 또는 H이고;
P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 및
R5은 H 또는 할로겐, -OH, 또는 -CN로 선택적으로 치환될 수 있는 C1- 6알킬이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00006
,
식 (I)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에, 식 (Ia)의 화합물을 L2-P1과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법:
식 중,
P1은 9-플루오레닐메톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 트리메틸실릴, t-부틸디페닐실릴,
Figure pct00007
이고;
P2은 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
R1은 H 또는 할로겐이고;
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Q는 H 또는 F이고;
L1은 Br, Cl, I, -OSO2-R1 또는 -C(O)-O-R2이고; 여기서 R1 및 R2 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬이고;
L2은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄설포닐-O-, -C(O)-O-CF3 또는 -C(O)-O-CH3이고;
m은 1 또는 2이고; 및
n은 1 또는 2이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 식 (III)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00008
,
상기 방법은 하기를 포함한다:
(1) 식 (I)을 N-탈보호하고 상기 식 (III)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에, 식 (Ib)의 화합물을 반응시키는 단계:
Figure pct00009
,
식 중:
Z 는
Figure pct00010
이고;
R1은 플루오로 또는 클로로이고;
Q는 H 또는 플루오로이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 및
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 개시내용은 하기 코어 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체를 갖는 화합물을 대량으로 제조하기 위한 신규한 합성 중간체 및 방법에 관한 것이다:
Figure pct00011
,
식 중:
Z는
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고;
Q는 플루오로 또는 클로로이고;
R1은 플루오로 또는 클로로이고;
m은 1 또는 2이고; 및
n은 1 또는 2이다.
물결선은 구조물의 나머지 부분에 부착된 지점을 나타낸다. 예를 들면, 본 개시내용은 하기 구조 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체를 갖는 (R)-N-(3-(5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드를 대량으로 제조하기에 유용한 합성 방법 및 중간체를 제공한다:
Figure pct00014
.
유익하게는, 본 개시내용은 고순도의 생물학적 활성 분자를 고효율, 저비용 및 대규모로 손쉽게 합성하도록 하는 합성 중간체 및 다용도 방법을 제공한다. 본 개시내용의 중간체는 플루오로 치환체를 갖는 다양한 화합물의 손쉬운 제조를 용이하게 적용될 수 있다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이 단수 형태는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수를 포함함을 주목한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 모든 할로겐, 즉, 클로로(Cl), 플루오로(F), 브로모(Br), 또는 아이오도(I)를 지칭한다.
"하이드록실" 또는 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
"티올"은 -SH기를 지칭한다.
그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자의 수(즉 C1-6은 1 내지 6개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알킬기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 추가의 대표적인 알킬기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 본원의 정의(예를 들면, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬렌, 할로알킬, 아릴알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬)에 있어서, 알킬 부분의 탄소 원자의 수를 나타내는 접두어가 포함되지 않는 경우, 알킬 모이어티 또는 그의 부분은 12개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 8개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 6개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 수 있다. 예를 들면, C1-8 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 지칭하고 비제한적으로, C1-2 알킬, C1-4 알킬, C2-6 알킬, C2-4 알킬, C1-6 알킬, C2-8 알킬, C1-7 알킬, C2-7 알킬 및 C3-6 알킬을 포함한다. "플루오로 치환된 알킬"은 바람직하게는 더 낮은 알킬이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2, 또는 3개의 플루오로 원자로 치환되는, 퍼플루오로알킬과 같은 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 알킬기를 나타낸다. 선택적으로 치환된 알킬이-OR(예를 들면 알콕시), -SR(예를 들면 티오알킬), -NHR(예를 들면 알킬아미노), -C(O)NHR 등과 같은 모이어티의 R기인 경우, 치환은 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정적인 화합물을 생성하는 것으로 이해되지만, 알킬 R기의 치환은, 모이어티의 임의의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소의 치환이(N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우를 제외하고) 모이어티의 임의의 O, S, 또는 N에 결합된 알킬 탄소에 결합되는 치환체의 임의의 O, S, 또는 N(N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우를 제외하고)를 초래하는 치환체를 배제하는 것과 같다.
그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, 용어 "알킬렌"은 접두어에 표시된 탄소 원자의 수를 갖는 알칸으로부터 유래된 선형 또는 분지형 포화된 2가 탄화수소 모이어티를 의미한다. 예를 들면, 즉, C1-6 은 1 내지 6개의 탄소를 의미하고; C1-6 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌, 헥실렌 등을 포함하는 것을 의미한다. C1-4 알킬렌은 메틸렌 -CH2-, 에틸렌 -CH2CH2-, 프로필렌 -CH2CH2CH2-, 및 이소프로필렌 -CH(CH3)CH2- , -CH2CH(CH3)-, -CH2-(CH2)2CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH2-CH2CH(CH3)-를 포함한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이며, 10개 이하, 8개 이하, 또는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 기가 본 개시내용에서 바람직하다. 접두어가 알킬렌 부분의 탄소 원자의 수를 나타내기 위해 포함되지 않을 경우, 알킬렌 모이어티 또는 이의 부분은 12개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 8개 이하의 주쇄 탄소 원자, 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4 개 이하의 주쇄 탄소 원자를 가질 것이다.
"사이클로알킬알킬"은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 알킬렌이 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나 불특정이라면, 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖는 -(알킬렌)-사이클로알킬기를 지칭하고; 본 명세서에서 정의된 바와 같이 사이클로알킬은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는다. C3- 8사이클로알킬-C1- 2알킬은 C3-8사이클로알킬-C1-2알킬렌을 의미하며, 여기서 상기 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖고 알킬렌은 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다. 예시적인 사이클로알킬알킬은 예를 들면, 사이클로프로필메틸렌, 사이클로부틸에틸렌, 사이클로부틸메틸렌, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, "사이클로알킬"은 고리 당 3내지 10, 또한 3 내지 8, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 구성원의 포화 또는 불포화된, 비-방향족 단환형, 이환형 또는 삼환형 탄소 고리계, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐, 아다만틸, 및 기타 동종의 것을 지칭한다. 사이클로알킬은 고리 원자의 지정된 수를 갖는 탄화수소 고리(예를 들면, C3-8 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 의미함)를 지칭한다.
"할로알킬"은 1 내지 7개의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 포함하는 것을 의미한다. 할로알킬은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들면, 용어 "C1-6 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 및 기타 동종의 것을 포함하는 것을 의미한다.
"할로알콕시"는 -O-할로알킬기를 지칭하며, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 할로알킬은, 예를 들면, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시, 및 기타 동종의 것이다.
"알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. "사이클로알콕시"는 -O-사이클로알킬기를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. "플루오로 치환된 알콕시"는 알킬이 1종 이상의 플루오로 원자로 치환된 알콕시를 나타내며, 여기서 바람직하게는 알콕시는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로 원자, 또한 1, 2, 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된다. 알콕시에 대한 치환이 임의의 이용가능한 원자에 부착되어 안정적인 화합물을 생성하는 것으로 이해되지만, 알콕시의 치환은 O, S, 또는 N(N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우를 제외하고)이 알콕시 O에 결합된 알킬 탄소에 결합되지 않도록 한다. 또한, 알콕시는 또 다른 모이어티의 치환체로서 기재되는 경우, 알콕시 산소는 다른 모이어티의 O, S, 또는 N(N이 헤테로아릴 고리 원자인 경우를 제외하고) 또는 다른 모이어티의 알켄 또는 알킨 탄소에 결합된 탄소 원자에 결합되지 않는다.
"아미노" 또는 "아민"은 -NH2기를 나타낸다.
"알킬아미노"는 -NH-알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 예시적인 알킬아미노기는 CH3NH-, 에틸아미노, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
"디알킬아미노"는 -N(알킬)(알킬)기를 지칭하며, 여기서 각각의 알킬은 독립적으로 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 예시적인 디알킬아미노기는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
"사이클로알킬아미노"는 -NRddRee기를 나타내며, 여기서 Rdd 및 Ree는 질소와 결합하여 5 내지 7 원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며, 여기서 헤테로사이클로알킬은 O, N, 또는 S와 같은 추가의 헤테로 원자를 고리 내에 함유할 수 있고, 또한, 본 명세서에서 정의된 바와 같이 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 R'로 추가로 치환될 수 있다. 대안적으로, "사이클로알킬아미노"는 -NH-사이클로알킬기를 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
"아릴아미노"는 -NH-아릴기를 지칭하며, 여기서 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 예시적인 아릴아미노기는 PhNH-, 나프틸아미노, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
"헤테로아릴아미노"는-NH-헤테로아릴기를 지칭하며, 여기서 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 예시적인 헤테로아릴아미노기는 피리디닐-NH-, 피리미디닐-아미노, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, "아릴"은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 함유하는 단환형, 이환형 또는 다환형 다중불포화된 방향족 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 비치환된 아릴기의 비-제한적인 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 4-바이페닐을 포함한다. 바람직하게는 5 내지 7, 더 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 구성원의 사이클로알킬과 선택적으로 융합될 수 있는 예시적인 아릴기, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다.
"아릴알킬"은 -(알킬렌)-아릴을 지칭하며, 여기서 알킬렌기는 본 명세서에서 정의된 바와 같고 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나 불특정이라면, 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 예를 들면, 아릴-C1- 2알킬은 아릴-알킬렌-을 의미하고, 여기서 알킬렌은 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴알킬의 예는 벤질, 펜에틸, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, "헤테로아릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 단환형 방향족 고리 구조, 또는 8 내지 10개의 원자를 갖고 O, S, 및 N으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상, 바람직하게는 1 내지 4, 더 바람직하게는 1 내지 3, 더욱더 바람직하게는 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 이환형 방향족기를 지칭한다. 헤테로아릴은 또한 산화된 S 또는 N, 예컨대 설피닐, 설포닐 및 3차 고리 질소의 N-산화물을 포함하는 것으로 의도된다. 탄소 또는 질소 원자는 안정적인 화합물이 생산되도록 헤테로아릴 고리 구조의 부착점이다. 헤테로아릴기의 예는 비제한적으로, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 벤조[b]티에닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 푸라닐, 벤조퓨릴, 인돌릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조퓨릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티악솔릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 프테리디닐 및 티아디아졸릴을 포함한다. "질소 함유 헤테로아릴"은 임의의 헤테로원자가 N인 헤테로아릴을 지칭한다.
"헤테로아릴알킬"은 -(알킬렌)-헤테로아릴을 지칭하며, 여기서 알킬렌기는 본 명세서에서 정의된 바와 같고 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나 불특정이라면, 6개 이하 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하 주쇄 탄소 원자를 갖고; 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 예를 들면, 헤테로아릴-C1-2알킬은 헤테로아릴-알킬렌-을 의미하며, 여기서 알킬렌은 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다. 헤테로아릴알킬의 예는 2-피리딜메틸, 2-티아졸릴에틸, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 비-방향족 사이클로알킬기를 지칭하며, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 사원화되고, 나머지 고리 원자는 1 또는 2개의 C 원자가 선택적으로 카보닐로 대체될 수 있는 C이다. 헤테로사이클로알킬은 3 내지 12개, 바람직하게는 4 내지 10개의 고리 원자, 더 바람직하게는 5 내지 8개의 고리 원자, 더욱더 바람직하게는 4 내지 6개의 고리 원자의 단환형, 이환형 또는 다환형 고리계일 수 있으며, 여기서 1 내지 5개의 고리 원자가 -N=, -N-, -O-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로부터 선택된 헤테로원자이고 추가로 여기서 하나 또는 두 개의 고리 원자는 선택적으로 -C(O)- 기로 대체된다. 헤테로사이클로알킬은 또한 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 복소환형 알킬 고리일 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 비제한적인 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 부티로락탐 모이어티, 발레로락탐 모이어티, 이미다졸리디논 모이어티, 히단토인, 디옥솔란 모이어티, 프탈이미드 모이어티, 피페리딘, 1,4-디옥산 모이어티, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐-S-옥사이드, 티오모폴리닐-S,S-옥사이드, 피페라지닐, 피라닐, 피리딘 모이어티, 3-피롤리닐, 티오피라닐, 피론 모이어티, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 퀴누클리디닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-헤테로사이클로알킬을 지칭하며, 여기서 알킬렌기는 본 명세서에서 정의된 바와 같고 지정된 수의 탄소 원자를 갖거나 불특정이라면, 6개 이하의 주쇄 탄소 원자 또는 4개 이하의 주쇄 탄소 원자를 갖고; 헤테로사이클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 헤테로사이클로알킬알킬의 예는 2-피리딜메틸, 2-티아졸릴에틸, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬렌, 비닐에 대한 치환체는 0 내지 (2m'+1)의 범위의 수로, 비제한적으로, R', 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R'', -S(O)2NHR', -S(O)2NR'R'', -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R'', -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR''C(O)R', -NR'C(S)R'', -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R'', -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR'', -NR'C(S)NHR'', -NHC(O)NR'R'', -NHC(S)NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'''C(S)NR'R'', -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR'', -NHS(O)2NR'R'', -NR'S(O)2NR''R''', -NHR', 및 -NR'R을 포함하며, 여기서 m'은 이러한 기에서 총 탄소 원자의 수이다. R', R" 및 R"' 각각은 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알릴, C1-8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C1-8 티오알콕시기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 결합하여 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. R', R" 및 R"'은 0 내지 (2n’+1)의 범위의 수로 Ra1, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1, 및 -NRa1Ra2로 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 n'은 이러한 기에서 총 탄소 원자의 수이다. Ra1, Ra2 및 Ra3 각각은 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C1-8 티오알콕시기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬기를 지칭한다. Ra1, Ra2 및 Ra3은 0 내지 (2p’+1)의 범위의 수로 Rb1, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, , -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORb1, -SRb1, -OC(O)Rb1, -OC(S)Rb1, -C(O)Rb1, -C(S)Rb1, -C(O)ORb1, -C(S)ORb1, -S(O)Rb1, -S(O)2Rb1, -C(O)NHRb1, -C(S)NHRb1, -C(O)NRb1Rb2, -C(S)NRb1Rb2, -S(O)2NHRb1, -S(O)2NRb1Rb2, -C(NH)NHRb1, -C(NH)NRb1Rb2, -NHC(O)Rb1, -NHC(S)Rb1, -NRb2C(O)Rb1, -NRb1C(S)Rb2, -NHS(O)2Rb1, -NRb1S(O)2Rb2, -NHC(O)NHRb1, -NHC(S)NHRb1, -NRb1C(O)NH2, -NRb1C(S)NH2, -NRb1C(O)NHRb2, -NRb1C(S)NHRb2, -NHC(O)NRb1Rb2, -NHC(S)NRb1Rb2, -NRb1C(O)NRb2Rb3, -NRb3C(S)NRb1Rb2, -NHS(O)2NHRb1, -NRb1S(O)2NH2, -NRb1S(O)2NHRb2, -NHS(O)2NRb1Rb2, -NRb1S(O)2NRb2Rb3, -NHRb1, 및 -NRb1Rb2로 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 p'은 이러한 기에서 총 탄소 원자의 수이다. Rb1, Rb2 및 Rb3 각각은 독립적으로 수소, C1-8 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 그룹, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬기를 지칭한다.
아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 다양하며, 일반적으로 하기로부터 선택된다: 0 내지 방향족 고리계의 개방 원자가의 총수의 범위의 수로, R', 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -OR', -SR', -OC(O)R', -OC(S)R', -C(O)R', -C(S)R', -C(O)OR', -C(S)OR', -S(O)R', -S(O)2R', -C(O)NHR', -C(S)NHR', -C(O)NR'R", -C(S)NR'R'', -S(O)2NHR', -S(O)2NR'R'', -C(NH)NHR', -C(NH)NR'R'', -NHC(O)R', -NHC(S)R', -NR''C(O)R', -NR'C(S)R'', -NHS(O)2R', -NR'S(O)2R'', -NHC(O)NHR', -NHC(S)NHR', -NR'C(O)NH2, -NR'C(S)NH2, -NR'C(O)NHR'', -NR'C(S)NHR'', -NHC(O)NR'R'', -NHC(S)NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'''C(S)NR'R'', -NHS(O)2NHR', -NR'S(O)2NH2, -NR'S(O)2NHR'', -NHS(O)2NR'R'', -NR'S(O)2NR''R''', -NHR', -NR'R'', -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬; 및 여기서 R', R" 및 R"'은 수소, 할로알킬, 할로알콕시, C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-C1-4 알킬, 및 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 적합한 치환체는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 연결기에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환체 각각을 포함한다. R', R" 및 R"'은 0 내지 방향족 고리계의 개방 원자가의 총수의 범위의 수로 Ra1, 할로겐, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORa1, -SRa1, -OC(O)Ra1, -OC(S)Ra1, -C(O)Ra1, -C(S)Ra1, -C(O)ORa1, -C(S)ORa1, -S(O)Ra1, -S(O)2Ra1, -C(O)NHRa1, -C(S)NHRa1, -C(O)NRa1Ra2, -C(S)NRa1Ra2, -S(O)2NHRa1, -S(O)2NRa1Ra2, -C(NH)NHRa1, -C(NH)NRa1Ra2, -NHC(O)Ra1, -NHC(S)Ra1, -NRa2C(O)Ra1, -NRa1C(S)Ra2, -NHS(O)2Ra1, -NRa1S(O)2Ra2, -NHC(O)NHRa1, -NHC(S)NHRa1, -NRa1C(O)NH2, -NRa1C(S)NH2, -NRa1C(O)NHRa2, -NRa1C(S)NHRa2, -NHC(O)NRa1Ra2, -NHC(S)NRa1Ra2, -NRa1C(O)NRa2Ra3, -NRa3C(S)NRa1Ra2, -NHS(O)2NHRa1, -NRa1S(O)2NH2, -NRa1S(O)2NHRa2, -NHS(O)2NRa1Ra2, -NRa1S(O)2NRa2Ra3, -NHRa1, -NRa1Ra2, -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로 추가로 치환될 수 있고; 여기서 Ra1, Ra2 및 Ra3 각각은 수소, 할로알킬, 할로알콕시, C1-8 알킬, C3-6 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴-C1-4 알킬, 또는 아릴옥시-C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 다른 적합한 치환체는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 연결기에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환체 각각을 포함한다.
2개의 치환체가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이러한 치환체는 선택적으로 식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환체로 대체될 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로, 2개의 치환체가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이러한 치환체는 선택적으로 식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 대체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 그렇게 형성된 신규한 고리의 단일 결합 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 2개의 치환체가 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이러한 치환체는 선택적으로 식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환체로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서 치환체 R'은 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
"보호기"는 분자 마스크 내 반응성 기에 부착될 때, 그 반응성을 감소시키거나 방지하는 원자 그룹을 지칭한다. 보호기의 예는 문헌[T.W. Greene and P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 4th ed. 2006), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992), and Harrison and Harrison 등., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)]에서 발견될 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐(CBZ), tert-부톡시카보닐(Boc), 트리메틸 실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 그룹, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카보닐(NVOC), 트리-이소프로필실릴(TIPS), 페닐설포닐 등을 포함한다(또한, Boyle, A. L. (편집자)를 참조함, 카바메이트, 아미드, N-설포닐 유도체, 식 -C(O)OR의 기, 여기서 R은, 예를 들면, 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, 페닐에틸, CH2=CHCH2-, 및 기타 동종의 것이고, 식 -C(O)R'의 기, 여기서 R'은, 예를 들면, 메틸, 페닐, 트리플루오로메틸, 및 기타 동종의 것이고, 식 -SO2R''의 기, 여기서 R''은, 예를 들면, 톨릴, 페닐, 트리플루오로메틸, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-일, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시페닐, 및 기타 동종의 것이고, 실라닐 함유 기, 예컨대 2-트리메틸실릴에톡시메틸, t-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 및 기타 동종의 것임, Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000).
용어 "불안정성 보호기"는 다른 보호기 또는 분자의 나머지에 현저하게 영향을 주지 않는 온화한 조건 하에서 제거 가능한 보호기를 지칭한다.
용어 "이탈기"는 합성 유기 화학, 즉, 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기에서 통상적으로 관련된 의미를 가지며, 할로(예컨대 클로로, 브로모, 및 아이오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카보닐옥시(예를 들면, 아세톡시), 아릴카보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예를 들면, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸하이드록실아미노, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
화합물
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체를 제공한다:
Figure pct00015
,
여기서 상기 치환체 P1, P2 및 Q는 본 개시내용에 정의된 바와 같다. 식 (I)의 또 다른 구현예에서, P1은 H이다.
식 (I)의 또 다른 구현예에서, P1은
Figure pct00016
이고, 여기서 R1, n, 및 m은 본 개시내용에 정의된 바와 같다.
식 (I)의 또 다른 구현예에서, P1은
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고, 여기서 R1, n, 및 m은 본 개시내용에 정의된 바와 같다.
식 (I)의 또 다른 구현예에서, P1은
Figure pct00019
이고, 여기서 R1, n, 및 m은 본 개시내용에 정의된 바와 같다.
식 (I)의 또 다른 구현예에서, P1은
Figure pct00020
이다.
식 (I)의 화합물은 다양한 생물학적 활성 분자, 예를 들면, 하기 식 (III)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체의 합성을 위해 유용한 중간체이다:
Figure pct00021
,
여기서 Z 및 Q는 본 개시내용에 정의된 바와 같다.
본 개시내용의 다른 구현예에서, Q는 F이다. 본 개시내용의 다른 구현예에서, Z는
Figure pct00022
이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다.
본 개시내용의 다른 구현예에서, Z는
Figure pct00023
이다.
본 개시내용의 다른 구현예에서, Z는
Figure pct00024
이다.
식 (I)의 화합물의 특정 구현예에서, P1은 P2 기의 존재하에서 선택적으로 첨가되거나 제거될 수 있다. P1의 선택적 절단은 반응 조건, 예컨대 온도, pH, 반응 시간 등을 조절함으로써 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 다른 구현예에서, P1은 선택적으로 1 내지 3개의 할로로 치환된 피롤리딘 설포닐이다. 식 (I)의 다른 구현예에서, P1은 선택적으로 1 내지 3개의 플루오로로 치환된 피롤리딘 설포닐이다. 식 (I)의 다른 구현예에서, P1은 2개의 플루오로기로 치환된 피롤리딘 설포닐이다. 식 (I)의 다른 구현예에서, P1은 1개의 플루오로로 치환된 피롤리딘 설포닐이다. 식 (I)의 다른 구현예에서, P1은 비치환된 피롤리딘 설포닐기이다.
식 (I), (Ia) 또는 (II)의 화합물의 특정 구현예에서, P2은 부착된 아미노기와 함께 카바메이트 또는 아미드 결합을 형성할 수 있는 아미노 보호기이다. 일부 구현예에서, P2은 R3-C(O)- 또는 R4O-C(O)-로부터 선택된 아미노 보호기이고, 여기서 R3 및 R4 각각은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 특정 사례에서, R3 및 R4 각각은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1-2알킬, 에티닐 또는 비닐로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, 플루오로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1- 6알콕시, -CN, -NO2, -OH, C1- 6알킬-OC(O)-, C1-6알킬-C(O)O- 또는 -SiMe3로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고, 여기서 상기 Ra의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -CN, -NO2 또는 -OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 Rb기로 선택적으로 치환된다. 다른 사례에서, R3 및 R4 각각은 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 2,2,2-트리클로로에틸, (CH3)2CHC=C-, 2-트리메틸실릴에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 알릴, 비닐, 1-아다만틸, 벤질 또는 디페닐메틸, 이들 각각은 1 내지 3의 Ra기로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, Ra은 F, Cl, Br, I, -CH3, 페닐, t-부틸, MeO-, -NO2, -CN, -CF3, CF3O-, -OH 또는 -CH=CH2이다. 일 구현예에서, P2은 2,6-디클로로페닐카보닐이다. 또 다른 구현예에서, P2은 2,5-디클로로페닐카보닐, 2,3-디클로로페닐카보닐 또는 2,4-디클로로페닐카보닐이다. 특정 구현예에서, P2은 F, Cl, Br, CN 또는 NO2로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 기로 선택적으로 치환된 페닐카보닐이다. 식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, P2은 H이고 P1 및 Q는 본원에 기재된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, L1은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄설포닐-O-, R1-SO2O- 또는 R2C(O)O이고, 여기서 R1 및 R2 각각은 아릴, 아릴-C1-4알킬 또는 C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각은 할로겐, -CH=CH2, -CN, -OH, -NH2, -NO2, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORd, -SRd, -OC(O)Rd, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(S)ORd, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -C(O)NHRd, -C(O)NRdRd, -S(O)2NHRd, -S(O)2NRdRd, -C(NH)NHRd, -C(NH)NRdRd, -NHC(O)Rd, -NRdC(O)Rd, -NHS(O)2Rd, -NRdS(O)2Rd, -NHC(O)NHRd, -NHRd 또는 -NRdRd,로 선택된 1 내지 3개의 Rc 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Rd은 C1- 6알킬 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 일부 사례에서, Rd은 -CH3, 에틸 또는 페닐이다. 식 (II)의 일부 구현예에서, L1은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄설포닐-O-, CF3C(O)O- 또는 CH3C(O)O-이다. 식 (II)의 또 다른 구현예에서, L1은 Br 또는 Cl이고, P2 및 Q는 본원에 기재된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
식 (I)의 또 다른 구현예에서, P1은 H이고; Q는 F이다. 식 (I)의 또 다른 구현예에서, P1 및 Q는 H이다. 식 (I)의 또 다른 구현예에서, P1은 H이고; Q는 F이다. 식 (I)의 또 다른 구현예에서, P1은 H이고; P2은 2,6-디클로로페닐카보닐이다. 식 (I)의 또 다른 구현예에서, P1은 3-R-플루오로피롤리딘 설포닐, 3-S-플루오로피롤리딘 설포닐 또는 3-플루오로피롤리딘 설포닐이다. 식 (I)의 또 다른 구현예에서, P1은 3-R-플루오로피롤리딘 설포닐, P2은 2,6-디클로로페닐카보닐이고, Q는 F이다.
방법
식 (II)의 화합물은 편입된 본 명세서에 참고로 그 전문이 인용된 미국특허 공개번호 제2014-0094611-A1호에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 식 (a), (V), (VI) 및 (VII)의 화합물은 공개된 미국특허 공개번호 제2014-0094611-A1호에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있거나, 상업적 공급원으로부터 직접 수득할 수 있거나, 당해 기술에 공지된 기술을 사용하여 상업적으로 입수가능한 개시 물질을 변경함으로써 수득될 수 있다.
일반적으로, 식 (II)의 화합물은 하기 식 (II)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에서 하기 식 (a)의 화합물을 식 P2-G의 제제와 반응시켜 합성할 수 있다:
Figure pct00025
(a)
Figure pct00026
(II).
G는 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄설포닐-O-, CF3C(O)O- 또는 CH3C(O)O- 등으로부터 선택될 수 있다.
식 (I), (Ia) 또는 (II)의 또 다른 구현예에서, P2은 문헌[T.W. Greene and P.G. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 4th ed. 2006)]에 기재된, 또는 본원에 기재된 임의의 구현예에서 정의된, 아미노 보호기이고, P1 및 Q는 본원에 기재된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 제조하기 위한 반응은, 유기 용매에 용해된 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 일부 바람직한 염기는 디메틸아미노피리딘(DMAP), 트리에틸아민(TEA), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 이들의 조합을 포함한다. DMAP는 일반적으로 약 0.05, 0.07, 0.08, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5 당량의 촉매량으로 존재한다. TEA 또는 DIPEA는 약 1 내지 5의 당량, 예를 들면, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0 또는 5.0 당량의 범위일 수 있다. 사용되는 유기 용매는 비제한적으로 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸-THF, 아세토니트릴, 디옥산, 디클로로메탄 및 벤젠을 포함한다. 바람직한 용매는 2-메틸-THF이다. 용매는 다양한 용적, 예를 들면, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 12 용적으로 존재할 수 있다.
식 (a)의 화합물은 식 (a)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에서 하기 식 (V)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 제조할 수 있다:
Figure pct00027
(V)
변수 L1 및 Q는 본원에 기재된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 일 구현예에서, L1은 Br이고 Q는 F이다. 환원제는 비제한적으로, 주석 염화물 이수화물(SnCl2·2H2O)일 수 있다. 전형적으로, 환원제의 1 내지 5의 당량(예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5의 당량)이 사용된다. 반응은 약 40 내지 90 ℃, 바람직하게는 약 50 내지 70 ℃, 더 바람직하게는 약 60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응을 위한 용매는 2-메틸-THF 또는 1:1 아세트산에틸/THF의 혼합물일 수 있다. 용매의 용적은 약 5 내지 100 또는 약 7 내지 80일 수 있다. 일 구현예에서, (V)의 화합물은 80 용적의 1;1 아세트산에틸/THF 중 3 또는 4 당량의 SnCl2 또는 60 ℃에서 7 용적의 2-메틸 THF로 처리된다.
식 (V)의 화합물은 식 (V)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에, 할로겐화금속의 존재에서 하기 식 (VI)의 화합물을 하기 식 (VII)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure pct00028
(VI)
Figure pct00029
(VII).
X2은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄설포닐-O-, CF3C(O)O- 또는 CH3C(O)O-으로부터 선택된다. 변수 L1 및 Q는 본원에 기재된 임의의 구현예에서 정의된 바와 같다. 바람직한 구현예에서, X2은 Br 또는 Cl이다. 일 구현예에서, Q는 F이고, L1은 Br이고, X2은 Cl이다. 반응에서 사용되는 용매는 비제한적으로, CH3NO2, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디옥산, 디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 및 이들의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 용매는 디클로로메탄이다. 일 구현예에서, 용매는 디옥산이다. 또 다른 구현예에서, 용매는 1,4-디옥산이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체 을 제공한다:
Figure pct00030
,
식 중:
Q는 F 또는 H이고;
P1은
Figure pct00031
이고;
R1은 H 또는 할로겐이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐, 이들 각각은 1 내지 3의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐, 이들 각각은 1 내지 3의 Ra기로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1- 6알콕시, -CN, -NO2, -OH, -C(O)-O-C1-6알킬, 또는 -SiMe3이고, 여기서 상기 Ra의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 1 내지 3개의 Rb기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Rb기는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1- 6알콕시, -CN, -NO2 또는 -OH이다.
식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P1은 -H이다. 식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P1은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 피롤리딘 설포닐이다. 식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P1은 1 내지 3개의 플루오로로 선택적으로 치환된 피롤리딘 설포닐이다. 식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P1은 1 내지 2개의 플루오로로 선택적으로 치환된 피롤리딘 설포닐이다. 식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P1은 1개의 플루오로로 선택적으로 치환된 피롤리딘 설포닐이다. 식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P1은 3-R-플루오로피롤리딘 설포닐, 3-S-플루오로피롤리딘 설포닐 또는 3-플루오로피롤리딘 설포닐이다. 식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P1은 3-R-플루오로피롤리딘 설포닐이다. 식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P1은 에틸 메틸 설포닐이다.
식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, R3 및 R4 각각은 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 2,2,2-트리클로로에틸, (CH3)2CHC=C-, 2-트리메틸실릴에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 알릴, 비닐, 1-아다만틸, 벤질 또는 디페닐메틸이고; 이들 각각은 1 내지 3의 Ra기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Ra기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -OCH3,-CH2F, -CHF2, -CF3, 페닐, t-부틸, -NO2, -CN, -OCF3, -CH3, -OCH3, -OH 또는 -CH=CH2이다. 식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, R3 또는 R4은 1 내지 2개의 Ra기로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 Ra기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, t-부틸, -NO2, -CN, -OCF3, 또는 -OH이다.
식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P2은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐카보닐이다. 식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P2은 2,6-디클로로페닐카보닐이다.
식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P1은 H이고, P2은 2,6-디클로로페닐카보닐이고, Q는 F이다. 식 (I)의 화합물의 또 다른 구현예에서, P1은 3-R-플루오로피롤리딘 설포닐이고, P2은 2,6-디클로로페닐카보닐이고, Q는 F이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식 (Ia)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체를 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure pct00032
.
상기 방법은 하기를 포함한다:
식 (Ia)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서, 하기 식 (II)의 화합물을 식:
Figure pct00033
의 제제와 접촉시키는 단계:
Figure pct00034
,
식 중:
X1은 Sn(Bu)3 또는 B(OR5)2이고;
L1은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄설포닐-O-, -C(O)-O-CF3 또는 -C(O)-O-CH3C(O)O-이고;
Q는 F 또는 H이고;
P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
R5은 H 또는 할로겐, -OH, 또는 -CN로 선택적으로 치환될 수 있는 C1- 6알킬이고; 및
각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1- 6알콕시, -CN, -NO2, -OH, -C(O)-O-C1-6알킬 또는 -SiMe3이고, 여기서 상기 Ra의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 1 내지 3개의 Rb기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Rb기는 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, -CN, -NO2 또는 -OH이다.
식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서,
Figure pct00035
와 식 (II)의 접촉은 2-메틸테트라하이드로푸란 중 질소로 수행된다.
식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, 본 방법은 중탄산나트륨 및 비스(트리페닐)팔라듐(II) 디클로라이드를 첨가하는 단계를 추가로 포함한다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, 식 L2-P1와 식 (Ia)의 접촉은 피리딘, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴, 톨루엔, 디옥산, 2-메틸-THF, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 디클로로메탄 및 용매 중에서 수행된다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, 식 L2-P1와 식 (Ia)의 접촉은 디클로로메탄 및 피리딘 중에서 수행된다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, 식 L2-P1 와 식 (Ia)의 접촉은 디옥산 및 피리딘 중에서 수행된다.
식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, X1은 Sn(Bu)3이다.
식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, X1은 B(OR5)2이다.
식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, X1은 B(OH)2이다.
식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, L1은 Br이다.
식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, P2은 2,6-디클로로페닐이다.
식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, Q는 F이다.
식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, L1은 Br이고 P2은 2,6-디클로로페닐이고; Q는 F이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00036
.
상기 방법은 하기를 포함한다:
상기 식 (I)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에, 식 (Ia)의 화합물을 L2-P1와 접촉시키는 단계, 식 중:
Q는 F 또는 H이고;
P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
P1은
Figure pct00037
이고;
R1은 H 또는 할로겐이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1- 6알콕시, -CN, -NO2, -OH, -C(O)-O-C1-6알킬, 또는 -SiMe3이고, 여기서 Ra의 상기 지방족 또는 방향족 부분은 1 내지 3개의 Rb 기로부터 선택적으로 추가로 치환되고, 여기서 각각의 Rb기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -CN, -NO2 또는 -OH이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, 식 L2-P1와 식 (Ia)의 접촉은 피리딘, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴, 톨루엔, 디옥산, 2-메틸-THF, 또는 이들의 혼합물으로 이루어진 군으로부터 선택된 피리딘 및 용매 중에서 수행된다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, 식 L2-P1와 식 (Ia)의 접촉은 디클로로메탄 및 피리딘 중에서 수행된다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, 식 L2-P1와 식 (Ia)의 접촉은 디옥산 및 피리딘 중에서 수행된다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, 식 L2-P1와 식 (Ia)의 접촉은 1,4-디옥산 및 피리딘 중에서 수행된다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, L1은 Br이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, P2은 2,6-디클로로페닐이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, P1은
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, Q는 F이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, P1은
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, P1은
Figure pct00042
이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, P1은
Figure pct00043
이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, P1은
Figure pct00044
이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, P1은
Figure pct00045
이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, L1은 Br이고, P2은 2,6-디클로로페닐이고; Q는 F이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, L1은 Br이고, P2은 2,6-디클로로페닐이고; Q는 F이고, P1은
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, L1은 Br이고, P2은 2,6-디클로로페닐이고;Q는 F이고, P1은
Figure pct00048
이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, L1은 Br이고, P2은 2,6-디클로로페닐이고;Q는 F이고, P1은
Figure pct00049
이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, L1은 Br이고, P2은 2,6-디클로로페닐이고;Q는 F이고, P1은
Figure pct00050
이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, L1은 Br이고, P2은 2,6-디클로로페닐이고;Q는 F이고, P1은
Figure pct00051
이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 하기 식 (III)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 그것의 유사체를 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00052
.
상기 방법은 하기를 포함한다:
식 (I)을 N-탈보호 시키고 식 (III)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에, (1) 하기 식 (Ib)의 화합물을 반응시키는 단계:
Figure pct00053
식 중:
Z는
Figure pct00054
이고;
R1은 플루오로 또는 클로로이고;
Q는 H 또는 플루오로이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 1 또는 2이고;
P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3-10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
식 (III)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서:
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1- 6알콕시, -CN, -NO2, -OH, -C(O)-O-C1-6알킬 또는 -SiMe3, 여기서 상기 Ra의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 1 내지 3개의 Rb기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Rb기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -CN, -NO2 또는 -OH이다.
본 개시내용의 다른 구현예에서, Z는
Figure pct00055
이고, 여기서 n은 0, 1 또는 2이다.
본 개시내용의 다른 구현예에서, Z는
Figure pct00056
이다.
식 (III)의 화합물을 제조하는 방법의 다른 구현예에서, 식 (III)의 화합물은 하기 식 (IV)
Figure pct00057
이고; 그리고
식 (Ib)의 화합물은 하기 식 (Ic)이다:
Figure pct00058
식 중:
Q는 H 또는 플루오로이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
식 (IV)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서:
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1- 6알콕시, -CN, -NO2, -OH, -C(O)-O-C1-6알킬 또는 -SiMe3이고, 여기서 상기 Ra의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 1 내지 3개의 Rb기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Rb기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -CN, -NO2 또는 -OH이다.
식 (III) 또는 (IIIb)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, 식 (III) 또는 (IIIb)는 하기 식 (IIIc)이고:
Figure pct00059
; 그리고
식 (Ib)의 화합물 또는 식 (Ic)은 하기 식 (Id)이다:
Figure pct00060
식 중:
P2은 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 본 개시내용에 기재된 바와 같이 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
식 ((IIIc)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서:
R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
R4은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1- 6알콕시, -CN, -NO2, -OH, -C(O)-O-C1-6알킬 또는 -SiMe3이고, 여기서 상기 Ra의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 1 내지 3개의 Rb기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Rb기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -CN, -NO2 또는 -OH이다.
식 (III), (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, R3 또는 R4은 1 내지 3의 Ra기로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 각각의 Ra기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, t-부틸, -NO2, -CN, -OCF3, 또는 -OH이다.
식 (III), (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, P2은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐카보닐이다.
식 (III), (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, P2은 2,6-디클로로페닐카보닐이다.
식 (III)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, P2은 2,6-디클로로페닐카보닐이고 Q는 F이다.
식 (III)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, N-탈보호는 메탄올 중 암모니아를 첨가하는 단계를 포함한다.
식 (III)의 화합물을 제조하는 방법의 또 다른 구현예에서, 식 (II)을 먼저 테트라하이드로푸란에 용해시킨다.
제제 B(OR5)2(즉,
Figure pct00061
의 X1의 정의 내에)는 상업적으로 입수가능 하거나, 문헌에 기재된 절차에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, -B(OR5)2는,
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
이다.
다양한 팔라듐 또는 니켈 복합체는 식 (III)의 화합물을 준비하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 팔라듐 포스핀 복합체는 반응에서 사용된다. 팔라듐 착물은 비제한적으로, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]팔라듐, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐, 디아세토비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (Pd2(dba)2), Pd(OAc)2, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II), 및 디클로로[1,1'-비스(디-i-프로필-포스피노)페로센]팔라듐 (II)을 포함한다. 일 구현예에서, 팔라듐 착물은 PdCl2(PPh3)2이다. 팔라듐 착물은 0.01 및 0.1 당량 사이, 예를 들면, 약 0.01, 0.02, 0.025, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 또는 0.1으로 존재할 수 있다. 예시적인 니켈 복합체는 비제한적으로, NiCl2(dppf), 비스(트리사이클로헥실포스핀) 니켈(II) 염화물 (NiCl2(PCy3)2) 및 NiCl2(PPh3)2을 포함한다.
스즈키 커플링 반응은 비제한적으로, 톨루엔, 디옥산, THF, 2-메틸-THF, 물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 다양한 용매 중에 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 반응은 디옥산 또는 2-메틸-THF 중에서 수행된다. 반응은 50 내지 100 ℃, 60 내지 90 ℃ 또는 70 내지 85 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 반응은 0.025 내지 0.05 당량의 PdCl2(PPh3)2, 2 내지 3 당량의 K2CO3 또는 NaHCO3, 1 당량의 식 (I)의 화합물, 1.5 내지 2 당량의 식 (IVb)의 화합물, 10 용적의 디옥산 및 5 용적의 물을 사용하여 수행된다.
본원에 기재된 설포닐화 반응은 비제한적으로, 피리딘, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴, 톨루엔, 디옥산, 2-메틸-THF 또는 이들의 혼합물을 포함하는 다양한 용매 중에 수행될 수 있다. 과잉의 용매는 반응 동안 사용될 수 있는데, 예를 들면, 용매는 1 내지 5 당량, 예컨대 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 또는 4 당량일 수 있다. 반응 온도는 약 50 내지 110 ℃, 예를 들면, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105 또는 110 ℃로 유지될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 반응은 약 100 ℃에서 피리딘 및 10 용적의 디옥산의 혼합된 용매 중에서 수행된다.
탈보호 반응은 약 50 내지 110 ℃의 온도, 예를 들면, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95, 100, 105 또는 110 ℃에서 식 (IX)의 화합물을 유기 용매에 용해된 NH3와 반응시켜 수행될 수 있다. 사용된 용매는 비제한적으로, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드(DMA), THF, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디옥산, 이소프로판올(IPA) 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 구현예에서, 반응은 NH3(5 당량), MeOH(5 당량, 10 용적) 및 DMA (5 용적)의 존재하에서 55 ℃에서 수행될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 반응은 THF(5 용적) 및 NH3/IPA(12 당량)의 존재하에서 100 ℃에서 수행될 수 있다.
실시예
하기 예는 설명하기 위해 제공되나 청구된 발명을 제한하지 않는다.
본 개시내용에 청구된 특정 분자는 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이들 화합물의 변이체가 청구된다.
당해 분야의 숙련가는 또한 유기 화학에서의 표준 작업 절차 동안, 산 및 염기가 빈번하게 사용된다는 것을 인식할 것이다. 모 화합물의 염은, 본 개시내용 내에 기재된 실험적 절차 중에 필요한 고유 산도 또는 염기도를 보유하는 경우, 때때로 생성된다. 또한, 본 화합물은 표준 방법 예컨대 질량 분광법, 핵자기 공명(NMR) 분광법 등을 사용하여 특성규명된다. 1H 핵자기 공명(NMR) 분광법은 300 MHz에서 작동하는 분광기를 사용하여 수행되었다.
실시예 1: (5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-(2,6- 디플루오로 -3-니트로-페닐)메탄온 ( 3)의 제조
반응식 1
Figure pct00064
50-리터 플라스크에 1,2-디클로로에탄(DCE, 20 L), 그 다음 5-브로모아자인돌(1)(2 kg, 10.152 mol)을 첨가하여 오렌지색 슬러리를 수득했다. 알루미늄 염화물(5.421 kg, 40.608 mol)을 플라스크에 서서히 첨가하였다. 첨가물의 처음 1.5 kg이 발열성이였고 어두운 용액을 수득하였다. AlCl3의 나머지는 첨가되어 반응 혼합물을 제공하였다. 반응 혼합물에 2,6-디플루오로-3-니트로벤조일 염화물 2(2.25 kg, 10.125 mol)를 1.5 시간 동안 투입 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가하는 동안, 반응 온도는 45 ℃이하로 유지하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였고, 실온(~22 ℃)으로 냉각시키고 2개의 별개의 20 L 플라스크로 옮겼다. 물(25 L) 및 아세토니트릴(12 L)을 50-리터 플라스크에 첨가하였고 0 ℃로 냉각시켰다. 40 ℃이하의 온도를 유지하면서 물/아세토니트릴 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시켰다. 수득된 혼합물을 여과하고, 여과물을 아세토니트릴:물(1:1, 2x4 L), 물(4 L) 및 아세토니트릴(4 L)로 세정하고, 그 다음 건조 진공시켰다. 화합물 3(2.948 kg, 73.4% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): M+H+ = 382.9 및 383.9. 1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 7.55 (1 H, m), 8.47 (2 H, m), 8.53 (1 H, d, J=2.2 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.2Hz), 13.25 (1 H, s).
실시예 2: (3-아미노-2,6- 디플루오로 -페닐)-(5- 브로모 -1H- 피롤로[2,3-b]피리 딘-3-일)메탄온 (4)의 제조
반응식 2.
Figure pct00065
50-리터 플라스크에 2-메틸-테트라하이드로푸란(2-메틸-THF)(36 L), 화합물 3(2.85 kg, 7.455 mol) 및 주석(II) 염화물(5.03 kg, 22.365 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃로 가열하였다. 완료 시, 반응을 수성 탄산칼륨 용액(20%)으로 켄칭시켰다. 수득한 혼합물을 셀라이트로 여과하였고 고형 잔류물을 2-메틸-THF 및 테트라하이드로푸란(THF) 로 세정하였다. 여과물을 수성 NaCl 용액(15 L,10%)으로 세정하고 유기층을 분리하였다. 유기층을 수성 NaCl 용액(15 L, 20%)으로 추가로 세정하고, 회전증발기에서 농축시켜 화합물 4(2.536 kg, 96.65% 수율)을 수득하였다. MS (ESI): M+H+ = 353 및 354. 1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.22 (2 H, s), 6.93 (2 H, m), 8.12 (1 H, s), 8.47 (1 H, d J=2.3 Hz), 8.54 (1 H, d J-1.6 Hz), 13.2 (1 H, s).
실시예 3: (3-아미노-2,6- 디플루오로 -페닐)-[5- 브로모 -1- (2,6-디클로로벤조일)피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일]메탄온 ( 5)의 제조
반응식 3.
Figure pct00066
실시예 2에서 수득된 화합물 4(2.5 kg, 7.114 mol)를 50-리터 플라스크에 첨가하였고 9.3 ℃로 냉각시켰다. 50-리터 플라스크에서 화합물 4에 트리에틸아민(0.864 kg, 8.537 mol), 그 다음 2-메틸-THF(25 L) 중 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(0.087 kg, 0.7114 mol) 및 2,6-디클로로벤조일 염화물(1.34 kg, 6.40 mol)을 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 실온에서 메탄올(0.30 L)로 켄칭시키고, 수성 NaCl 용액(12.5 L, 15%) 및 셀라이트(0.5 kg)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고 5 용적의 헵탄을 첨가하였다. 수득된 용액을 약 1 시간 동안 교반하였고 황산나트륨(1 kg)으로 건조시키고 여과시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하여 화합물 5를 단리시켰다(3.47 kg, 92.93% 수율). MS (ESI): M+H+ = 524, 525.8, 527.8. 1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 5.36 (2 H, s), 7.01 (2 H, m), 7.68 (3 H, s), 8.34 (1H, brs), 8.61 (1 H, brs), 8.72 (1 H, d J=2.3 Hz).
실시예 4: (3-(3-아미노-2,6- 디플루오로벤조일 )-5-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)(2,6-디클로로페닐)메탄온의 제조
Figure pct00067
8%의 중탄산나트륨 (질소로 살포하고) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물(1g, 0.0014 몰)이 첨가된 인 2 메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF)(1,720 mL) 중 화합물 5(40 g, .076 몰) 및 2-사이클로프로필프리미딘 -5-일-5-붕산(화합물 A)(23 g, 0.141 몰). 혼합물을 가열 환류하여 화합물 6을 수득하였고, 이를 단리,세정 및 건조하였다(27.4g, 64% 수율). LCMS: m/z = 564.0 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 9.05 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.04 (m, 2H), 5.36 (br s, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.16 (m, 4H).
실시예 5: (R)-N-(3-(5-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1-(2,6-디클로로벤조일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드의 제조
Figure pct00068
화합물 6(15 g, 021 몰), 1,4 디옥산(150 ml), 피리딘(15 ml, 49.6 몰), 및 화합물 B(3-R-플루로피롤리딘 설포닐 염화물, 11.81 g, 0.063 몰)을 플라스크에 충전하였다. 반응을 실온에서 교반하였고 그 다음 50℃로 가열하였고 밤새 반응시켰다. 이어서, 반응 플라스크에 아세트산에틸(60 ml) 및 물(60 ml)을 충전하였다. 유기층을 분리, 세정하고, 활성탄(Darco KG-B, 2.25 g)으로 처리하고 셀라이트 패드로 여과하여 화합물 7을 수득하였다(10 g, 67% 수율). 1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 9.70 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.81 (m,2H), 8.57 (m, 2H), 7.71(m, 2H), 7.38 (m, 2H), 5.24-5.37 (2s, 1H), 3.31- 3.42 (m, 4H), 2.05 - 2.29 (m, 3H), 1.12 (m, 4H).
(R)-3 플루오로피롤리딘 설포닐 염화물(화합물 B, 23 kg, 77% 수율)을 수득하기 위해 디클로로메탄(293 kg) 및 트리메틸아민(32 kg) 용액 중에 상업적으로 입수가능한 3-R-플루오로피롤리딘 HCl 염(20 kg, 159.3 몰) 및 상업적으로 입수가능한 설푸릴 염화물(21 kg, 155.6 몰)을 조합하여 화합물 B를 수득하였다.
실시예 6: (R)-N-(3-(5-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-카보닐)-2,4-디플루오로페닐)-3-플루오로피롤리딘-1-설폰아미드의 제조
Figure pct00069
화합물 7(26.9kg)을 테트라하이드로푸란(95.8 kg)에 용해시키고 메탄올(50.2 kg) 중 7N 암모니아를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 HPLC에 의해 완료된 것으로 간주되면, 화합물 8을 디클로로메탄과의 용매 교환에 의해 단리시켰다. 화합물 8을 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 여과 및 농축시키고, 단리된 물질을 정제하고, 단리하고 WFI(주입용 물)에서 분쇄하였다(17.8 kg, 87% 수율).
명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 다른 참고 문헌은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가의 기술 수준을 나타내고, 마치 각각의 참고 문헌이 그 전문이 개별적으로 참고 문헌으로 인용되는 것과 동일한 정도로, 임의의 표 및 도면을 포함하여 그것의 전체가 참고로 편입된다.
당해 분야의 숙련가는 본 개시내용이 언급된 목적 및 이점 뿐만 아니라 본원에 고유한 목적 및 이점을 얻도록 잘 적용시키는 것으로 쉽게 이해할 것이다. 현재 바람직한 구현예로서 대표적인, 본원에 기재된 방법, 변동, 및 조성물은 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 본 발명의 사상 내에 포함되는 당업자는 본원의 변경 및 다른 용도가 청구범위의 범위에 의해 정의된다.
본 발명은 특정 구현예와 관련하여 개시되었지만, 본 발명의 다른 구현예 및 변형은 본 발명의 진정한 사항 및 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에 의해 고안될 수 있음은 자명하다.
본원에 기재된 예시적인 개시내용은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없는 경우에 적합하게 실시될 것이다. 따라서, 예를 들면, 본원의 각각의 사례에서, 임의의 용어들 "포함하는(comprising)", "본질적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 및 "이루어지는(consisting of)"는 다른 두 용어들 중 하나로 대체될 수 있다. 따라서, 용어들 중 하나를 사용하는 개시내용의 구현예에 있어서, 개시내용은, 또한 이들 용어들 중 하나가 이들 용어들 중 또 다른 것으로 대체되는 또 다른 구현예를 포함한다. 각각의 구현예에서, 용어들은 그것의 확립된 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들면, 하나의 구현예는 일련의 단계를 "포함하는(comprising)" 방법을 포함할 수 있고, 또 다른 구현예는 동일한 단계로 "본질적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 방법을 포함할 것이고, 제3 구현예는 동일한 단계로 "이루어지는(consisting of)" 방법을 포함할 것이다. 채용된 용어들 및 표현들은 설명의 용어로서 사용되는 것으로, 제한을 위한 것은 아니며, 도시되고 기재된 특징 또는 그것의 일부의 등가물을 배제하는 용어들 및 표현들의 사용에 있어서 의도된 것이 아니며, 청구된 개시내용의 범위 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 기술적으로 인식된다. 따라서, 본 개시내용이 바람직한 구현예에 의해 구체적으로 개시되지만, 본원에 개시된 개념의 선택적인 특징, 변형 및 변동은 당해 분야의 숙련가에 의해 재분류될 수 있고 이러한 변형 및 변동은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 간주되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 특징 또는 구현예가 마쿠쉬 그룹 또는 대안의 다른 그룹화에 관하여 기재된 경우, 당해 분야의 숙련가는, 본 발명이 또한 마쿠쉬 그룹 또는 다른 그룹의 임의의 개별적인 구성원 또는 구성원의 하위그룹에 관하여 기재된다는 것을 인식할 것이다.
또한, 상반되게 나타내지 않는 한, 다양한 수치가 구현예에 제공되는 경우, 추가 구현예는 범위의 종점과 같이 임의의 2개의 상이한 값을 취함으로써 기술된다.
따라서, 추가 구현예는 본 개시내용의 범위 및 하기의 청구범위 내에 있다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 유사체:
    Figure pct00070

    (식 중:
    Q는 F 또는 H이고;
    P1은 H,
    Figure pct00071
    이고;
    R1은 H 또는 할로겐이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이고;
    P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
    R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고; 그리고
    각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1- 6알콕시, -CN, -NO2, -OH, -C(O)-O-C1-6알킬, 또는 -SiMe3이고, 상기 Ra의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 1 내지 3개의 Rb기로 선택적으로 치환되고, 각각의 Rb기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -CN, -NO2 또는 -OH임).
  2. 청구항 1에 있어서, P1은 -H인, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, P1은 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 피롤리딘 설포닐인, 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, P1은 플루오로로 선택적으로 치환된 피롤리딘 설포닐인, 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, P1은 3-R-플루오로피롤리딘 설포닐, 3-S-플루오로피롤리딘 설포닐 또는 3-플루오로피롤리딘 설포닐인, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 각각은 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 2,2,2-트리클로로에틸, (CH3)2CHC≡C-, 2-트리메틸실릴에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 사이클로부틸, 사이클로프로필, 알릴, 비닐, 1-아다만틸, 벤질 또는 디페닐메틸이고; 이들 각각은 1 내지 3의 Ra기로 선택적으로 치환되고, 각각의 Ra기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -OCH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, 페닐, t-부틸, -NO2, -CN, -OCF3, -CH3, -OCH3, -OH 또는 -CH=CH2인, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, R3 또는 R4는 1 내지 2개의 Ra기로 선택적으로 치환된 페닐이고, 각각의 Ra기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, t-부틸, -NO2, -CN, -OCF3, 또는 -OH인, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, P2는 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐카보닐인, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, P2는 2,6-디클로로페닐카보닐인, 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, P1은 H이고, P2는 2,6-디클로로페닐카보닐이고, Q는 F인, 화합물.
  11. 청구항 1에 있어서, P1은 3-R-플루오로피롤리딘 설포닐이고, P2는 2,6-디클로로페닐카보닐이고, Q는 F인, 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, P1은
    Figure pct00072
    이고, P2는 2,6-디클로로페닐카보닐이고, Q는 F인, 화합물.
  13. 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 유사체를 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00073
    ,
    상기 화학식 (Ia)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에서, 하기 화학식 (II)의 화합물을 화학식
    Figure pct00074
    의 제제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00075

    (식 중,
    X1은 Sn(Bu)3 또는 B(OR5)2이고;
    L1은 Br, Cl, I, 토실-O-, 메실-O-, 트리플루오로메탄설포닐-O-, -C(O)-O-CF3 또는 -C(O)-O-CH3C(O)O-이고;
    Q는 F 또는 H이고;
    P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
    R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
    R5는 H이거나, 또는 할로겐, -OH 또는 -CN로 선택적으로 치환될 수 있는 C1- 6알킬이고; 그리고
    각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1- 6알콕시, -CN, -NO2, -OH, -C(O)-O-C1- 6알킬 또는 -SiMe3이고, 상기 Ra의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 1 내지 3개의 Rb기로 선택적으로 치환되고, 각각의 Rb기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -CN, -NO2 또는 -OH임).
  14. 청구항 13에 있어서, X1은 B(OH)2인, 방법.
  15. 청구항 13 또는 청구항 14에 있어서,
    Figure pct00076
    을 화학식 (II)와 접촉시키는 단계는 2-메틸테트라하이드로푸란 중에서 질소와 함께 수행되는, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 중탄산나트륨 및 비스(트리페닐)팔라듐(II) 디클로라이드를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  17. 청구항 13 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, L1은 Br인, 방법.
  18. 청구항 13 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, P2는 2,6-디클로로페닐인, 방법.
  19. 청구항 13 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Q는 F인, 방법.
  20. 청구항 13 또는 청구항 14에 있어서, L1은 Br이고, P2는 2,6-디클로로페닐이고, Q는 F인, 방법.
  21. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 유사체를 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00077

    상기 화학식 (I)의 화합물을 형성하기에 충분한 조건 하에서, 화학식 (Ia)의 화합물을 L2-P1과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법:
    (식 중,
    Q는 F 또는 H이고;
    P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
    P1은
    Figure pct00078
    이고;
    R1은 H 또는 할로겐이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고; 그리고고
    각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1- 6알콕시, -CN, -NO2, -OH, -C(O)-O-C1-6알킬, 또는 -SiMe3이고, 상기 Ra의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 1 내지 3개의 Rb기로 선택적으로 치환되고, 각각의 Rb기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -CN, -NO2 또는 -OH임).
  22. 청구항 21에 있어서,
    Figure pct00079
    을 화학식 (II)와 접촉시키는 단계는 2-메틸테트라하이드로푸란 중에서 질소와 함께 수행되는, 방법.
  23. 청구항 21 또는 청구항 22에 있어서, 식 L2-P1을 화학식 (Ia)와 접촉시키는 단계는 피리딘, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴, 톨루엔, 디옥산, 2-메틸-THF, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 및 피리딘 중에서 수행되는, 방법.
  24. 청구항 21 또는 청구항 22에 있어서, L1은 Br인, 방법.
  25. 청구항 21 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, P2는 2,6-디클로로페닐인, 방법.
  26. 청구항 21 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, Q는 F인, 방법.
  27. 청구항 21 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, P1은
    Figure pct00080
    또는
    Figure pct00081
    인, 방법.
  28. 청구항 21에 있어서, L1은 Br이고, P2는 2,6-디클로로페닐이고, Q는 F인, 및 P1은
    Figure pct00082
    인, 방법.
  29. 하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 호변이성질체, 이성질체 또는 중수소화된 유사체를 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00083

    (1) 화학식 (I)의 N-탈보호를 위해 충분한 조건 하에, 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 반응시켜 상기 화학식 (IV)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 방법:
    Figure pct00084

    (식 중:
    Q는 H 또는 플루오로이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    P2는 -C(O)-R3 또는 -C(O)-OR4이고;
    R3은 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고;
    R4는 C1- 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1- 2알킬, 헤테로아릴-C1- 2알킬, C3- 10사이클로알킬, C3- 10사이클로알킬-C1- 2알킬, 에티닐 또는 비닐이고, 이들 각각은 1 내지 3개의 Ra기로 선택적으로 치환되고; 및
    각각의 Ra기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알킬, 플루오로 치환된 C1- 6알콕시, 아릴, 헤테로아릴, C1- 6알콕시, -CN, -NO2, -OH, -C(O)-O-C1-6알킬 또는 -SiMe3이고, 상기 Ra의 지방족 또는 방향족 부분은 추가로 1 내지 3개의 Rb기로 선택적으로 치환되고, 각각의 Rb기는 독립적으로 할로겐, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, -CN, -NO2 또는 -OH임).
  30. 청구항 29에 있어서, R3 또는 R4는 1 내지 3의 Ra기로 선택적으로 치환된 페닐이고, 각각의 Ra기는 독립적으로 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, t-부틸, -NO2, -CN, -OCF3, 또는 -OH인, 방법.
  31. 청구항 29 또는 청구항 30에 있어서, P2는 1 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐카보닐인, 화합물.
  32. 청구항 29 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (Ib)의 화합물은 하기 화학식 (Ic)인, 화합물:
    Figure pct00085
    .
  33. 청구항 29 내지 32 중 어느 한 항에 있어서, P2는 2,6-디클로로페닐카보닐인, 화합물.
  34. 청구항 32에 있어서, P2는 2,6-디클로로페닐카보닐이고 Q는 F인, 화합물.
  35. 청구항 29 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-탈보호가 메탄올 중 암모니아를 첨가하는 단계를 포함하는, 화합물.
  36. 청구항 29 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 II가 테트라하이드로푸란에 먼저 용해되는, 화합물.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
TR201816421T4 (tr) 2011-02-07 2018-11-21 Plexxikon Inc Kinaz modülasyonu için bileşikler ve metotlar ve bunların endikasyonları.
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR102212923B1 (ko) 2012-12-21 2021-02-04 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
KR102244719B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-26 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201509338QA (en) 2013-05-30 2015-12-30 Plexxikon Inc Compounds for kinase modulation, and indications therefor
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US9802932B2 (en) 2015-05-06 2017-10-31 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
HUE047657T2 (hu) 2015-05-06 2020-05-28 Plexxikon Inc Kináz-moduláló hatású 1H-pirrolo[2,3-b]piridin származékok szintézise
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
US9814714B2 (en) 2015-05-22 2017-11-14 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR20180052757A (ko) 2015-09-21 2018-05-18 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3430005B1 (en) 2016-03-16 2021-12-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
CA3047580A1 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
US10577366B2 (en) 2017-03-20 2020-03-03 Plexxikon Inc. Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain
US10428067B2 (en) 2017-06-07 2019-10-01 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation
US10435404B2 (en) 2017-07-25 2019-10-08 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
WO2019075243A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Plexxikon Inc. SOLID FORMS OF A COMPOUND FOR MODULATING KINASES
CA3080197C (en) 2017-10-27 2023-12-19 Plexxikon Inc. Formulations of a compound modulating kinases
CN112119072A (zh) 2018-03-20 2020-12-22 普莱希科公司 用于ido和tdo调节的化合物和方法，以及其适应症
EP3953351A1 (en) 2019-04-09 2022-02-16 Plexxikon Inc. Condensed azines for ep300 or cbp modulation and indications therefor
EP4139296A1 (en) 2020-04-23 2023-03-01 Opna Immuno Oncology, SA Compounds and methods for cd73 modulation and indications therefor
WO2022040512A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Plexxikon Inc. Combinational drug anticancer therapies
US20220350787A1 (en) * 2021-04-28 2022-11-03 EMC IP Holding Company, LLC System and Method for Consistent Metadata Access Based on Local Locks Semantics in a Multi-Node Cluster

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012109075A1 (en) * 2011-02-07 2012-08-16 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2013181415A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Plexxikon Inc. Synthesis of pyrrolo [2, 3 - b] pyridines
US20140357612A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0611863B1 (pt) 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2170830B1 (en) 2007-07-17 2014-10-15 Plexxikon, Inc. 2-FLUORO-BENZENESULFONAMIDE COMPOUNDS AS Raf KINASE MODULATORS
US8158636B2 (en) 2008-05-19 2012-04-17 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
MY172424A (en) 2009-04-03 2019-11-25 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- (4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carconyl] -2, 4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof
ES2627911T3 (es) 2009-11-18 2017-08-01 Plexxikon, Inc. Derivados de N-[2-fluoro-3-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-carbonil)-fenil]-4-bencenosulfonamida como moduladores de la proteína quinasa Raf para el tratamiento del cáncer
AU2010336524B2 (en) 2009-12-23 2015-10-08 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
AU2012255275B2 (en) 2011-05-17 2016-01-28 Plexxikon Inc. Kinase modulation and indications therefor
US9358235B2 (en) 2012-03-19 2016-06-07 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
US10227357B2 (en) 2012-09-06 2019-03-12 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR102212923B1 (ko) 2012-12-21 2021-02-04 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
KR102244719B1 (ko) 2013-03-15 2021-04-26 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US20140303121A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Plexxikon Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9771369B2 (en) 2014-03-04 2017-09-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3194392B1 (en) 2014-09-15 2020-01-01 Plexxikon, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10160755B2 (en) 2015-04-08 2018-12-25 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
HUE047657T2 (hu) 2015-05-06 2020-05-28 Plexxikon Inc Kináz-moduláló hatású 1H-pirrolo[2,3-b]piridin származékok szintézise
US9802932B2 (en) 2015-05-06 2017-10-31 Plexxikon Inc. Solid forms of a compound modulating kinases
US9814714B2 (en) 2015-05-22 2017-11-14 Plexxikon Inc. Kinase modulation, and indications therefor
CN107771178B (zh) 2015-05-22 2021-04-06 普莱希科公司 杂环化合物的合成
WO2017019804A2 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
KR20180052757A (ko) 2015-09-21 2018-05-18 플렉시콘 인코퍼레이티드 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US9938273B2 (en) 2015-12-07 2018-04-10 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
EP3430005B1 (en) 2016-03-16 2021-12-08 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation and indications therefore
TW201815766A (zh) 2016-09-22 2018-05-01 美商普雷辛肯公司 用於ｉｄｏ及ｔｄｏ調節之化合物及方法以及其適應症
CA3047580A1 (en) 2016-12-23 2018-07-26 Plexxikon Inc. Compounds and methods for cdk8 modulation and indications therefor
US10577366B2 (en) 2017-03-20 2020-03-03 Plexxikon Inc. Crystalline forms of a compound that inhibits bromodomain

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012109075A1 (en) * 2011-02-07 2012-08-16 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2013181415A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Plexxikon Inc. Synthesis of pyrrolo [2, 3 - b] pyridines
US20140357612A1 (en) * 2013-05-30 2014-12-04 Plexxikon Inc. Compounds for kinase modulation, and indications therefor

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