CN107074860B - 制备toll样受体调节剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备4‑氨基‑2‑丁氧基‑8‑(3‑(吡咯烷‑1‑基甲基)苄基)‑7,8‑二氢蝶啶‑6(5H)‑酮和相关化合物的方法。

Description

制备TOLL样受体调节剂的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2014年9月16日提交的美国临时申请号62/051,044的优先权，出于所有目的将其整体并入本文。
背景技术
先天免疫***为身体提供了抵抗入侵病原体的一线防御。在先天免疫应答中，入侵的病原体被种系编码的受体识别，其激活启动导致诱导细胞因子表达的信号级联。先天性免疫***受体具有广谱特异性，识别在不同病原体中高度保守的分子结构。这些受体的一个家族被称为Toll样受体(TLR)，这是因为它们与首先在果蝇中鉴定和命名的受体具有同源性，并且存在于诸如巨噬细胞、树突细胞和上皮细胞等的细胞中。
哺乳动物中存在至少十种不同的TLR。已经鉴定了针对这些受体中的一些的配体和相应的信号级联。例如，TLR2被细菌(例如大肠杆菌)的脂蛋白激活，TLR3被双链RNA激活，TLR4被革兰氏阴性细菌(例如沙门氏菌和大肠杆菌O157：H7)的脂多糖(即LPS或内毒素)激活，TLR5被活动细菌(例如李斯特菌)的鞭毛蛋白激活，TLR-7识别和响应咪喹莫特，TLR9被病原体DNA的非甲基化CpG序列激活。对这些受体中的每一种的刺激均导致转录因子NF-κB和其他参与调节细胞因子基因(包括编码肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)和某些趋化因子的那些基因)表达的信号分子的激活。TLR-7的激动剂是免疫刺激剂，在体内诱导内源性干扰素-α的产生。
有许多疾病、紊乱和病症与TLR相关，由此认为使用TLR激动剂进行治疗是有希望的，这些疾病、紊乱和病症包括但不限于黑素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、过敏性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化和病毒感染例如HBV、黄病毒科病毒、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流感。
用TLR激动剂治疗黄病毒科病毒感染是特别有希望的。黄病毒科的病毒包括至少三个可区分的属，包括瘟病毒属(pestivirus)，黄病毒属(flavivirus)和丙型肝炎病毒属(hepacivirus)(Calisher,et al.,J.Gen.Virol.,1993,70,37-43)。虽然瘟病毒引起许多经济上重要的动物疾病如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)，典型猪瘟病毒(CSFV，猪霍乱)和绵羊的边界病(BDV)，但它们在人类疾病中的重要性并未得到很好的体现(Moennig,V.,et al.,Adv.Vir.Res.1992,48,53-98)。黄病毒引起重要的人类疾病，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒引起人类的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科引起的其它重要的病毒感染包括西尼罗河病毒(WNV)，日本脑炎病毒(JEV)，蜱传脑炎病毒，Junjin病毒，墨莱溪谷脑炎(MurrayValley encephalitis)，圣路易斯型脑炎(St Louis encephalitis)，鄂木斯克出血热病毒和寨卡病毒。综合来说，来自黄病毒科病毒家族的感染在全世界造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要开发黄病毒科病毒感染的有效治疗。
丙型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要原因(Boyer,N.et al.JHepatol.32:98-112,2000)，因此当前抗病毒研究的重要焦点涉及开发治疗人慢性HCV感染的改进方法(Di Besceglie,A.M.和Bacon,B.R.,Scientific American,Oct.:80-85,(1999)；Gordon,C.P.,et al.,J.Med.Chem.2005,48,1-20；Maradpour,D.；et al.,Nat.Rev.Micro.2007,5(6),453-463)。许多HCV治疗由Bymock等人在AntiviralChemistry&Chemotherapy,11:2；79-95(2000)中综述。主要有两种用于治疗人慢性HCV感染的抗病毒化合物：利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-α(IFN)。利巴韦林单独在降低病毒RNA水平方面不是有效的，具有显著的毒性，并且已知会诱导贫血。已经报道IFN和利巴韦林的组合在治疗慢性丙型肝炎中是有效的(Scott,L.J.,et al.Drugs 2002,62,507-556)，但是给予这种治疗的患者不到一半显示持久的益处。
HCV被诱导快速IFN应答的先天病毒感应机制所识别(Dustin,et al.,Annu.Rev.Immunol.2007,25,71-99)。可能的是，IFN的来源至少是被感染的肝细胞，特别是高度表达TLR-7受体并分泌大量IFN的浆细胞样树突状细胞(pDC)。Horsmans等人(Hepatology，2005,42,724-731)证明用TLR-7激动剂艾托立宾进行每日一次、为期七天的治疗降低了HCV感染患者中的血浆病毒浓度。Lee等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2006,103,1828-1833)证明TLR-7刺激可以通过IFN和IFN非依赖性机制诱导HCV免疫。这些工作人员还揭示，TLR-7在正常以及HCV感染的肝细胞中表达。这些组合结果支持了如下结论，对TLR-7受体的刺激，例如通过施用TLR-7激动剂，是有效治疗天然HCV感染的可行机制。鉴于需要更有效的HCV感染治疗，需要开发安全和治疗有效的TLR-7激动剂。
类似地，尽管存在有效的疫苗，但乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是全世界的主要公共健康问题，具有4亿慢性携带者。这些感染的患者具有发生肝硬化和肝细胞癌的风险(Lee,W.M.1997,N.Eng.J.Med.,337,1733-1745)。目前，据悉，仅仅在美国就有约125万慢性乙型肝炎携带者，每年有20万人通过接触血液或体液而受到新感染。
作为人类癌症的病因，乙型肝炎病毒仅次于烟草。HBV诱导癌症的机制是未知的，但推断其可能直接触发肿瘤发生，或通过慢性炎症、肝硬化和与感染相关的细胞再生间接触发肿瘤发生。
乙型肝炎病毒已经达到世界范围的流行水平。在宿主不知道感染的2至6个月的潜伏期后，HBV感染可导致急性肝炎和肝损伤，引起腹痛，黄疸和血液中一些酶的水平升高。HBV可以引起暴发性肝炎，这是一种迅速进展的通常是致命的疾病形式，其中肝脏的大部分被破坏。患者通常会从急性病毒性肝炎中恢复。然而，在一些患者中，高水平的病毒抗原在血液中持续存在延长的或不确定的时期，引起慢性感染。慢性感染可导致慢性持续性肝炎。感染慢性持续性HBV的患者在发展中国家最常见。到1991年中期，仅亚洲就有约2.25亿慢性HBV携带者，全世界约有3亿携带者。慢性持续性肝炎可引起疲劳，肝硬化和肝细胞癌(一种原发性肝癌)。
在西方工业化国家，HBV感染的高风险群体包括与HBV携带者或其血液样品接触的那些群体。HBV的流行病学实际上与HIV的流行病学非常相似，这就解释了为什么HBV感染在患有AIDS或HIV相关感染的患者中很常见。然而，HBV比HIV更具传染性。为了改善受感染宿主的痛苦和延长感染宿主的寿命，人们在持续寻找治疗AIDS和攻击HIV病毒的新化合物和方法。
发明内容
在一些实施方案中，本发明提供了制备式Ia化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000041
包括在适合于形成式IVa化合物的条件下，
Figure BDA0001247759690000042
形成式IIa化合物：
Figure BDA0001247759690000043
非亲核碱、第一溶剂和式IIIa化合物：
Figure BDA0001247759690000044
的第一反应混合物的步骤。
该方法还包括在适合于制备式Ia化合物的条件下形成式IVa化合物、第二溶剂和还原剂的第二反应混合物的步骤。基团R1和R11可以各自独立地为C1-C6烷基；LG可以为卤素、-OH或–OSO2R13，其中R13可以为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或芳基，其中所述芳基可以被1至3个R13a基团取代，其可以各自独立地为C1-C6烷基、卤素或NO2。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式IIIa化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000051
包括在适合于形成式IIIa化合物的条件下形成Br-CH2-CO2R11、非亲核碱和式Va化合物的第一反应混合物的步骤，其中所述式IIIa化合物可以以千克规模存在。式IIIa和Br-CH2-CO2R11中的基团R11可以是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式IIIa化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000052
包括在适合于形成式IIIa化合物(其中基团R11可以为C1-C6烷基)的条件下，形成OHC-CO2R11、还原剂和式Va化合物：
Figure BDA0001247759690000053
的第一反应混合物的步骤。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式IIIa化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000054
包括在适合于形成中间体化合物的条件下，形成H2N-CH2-CO2R11、非亲核碱和式VIa化合物：
Figure BDA0001247759690000055
的第一反应混合物的步骤。该方法还包括在适合于形成其中基团R11可以为C1-C6烷基的式IIIa化合物的条件下形成中间体化合物和还原剂的第二反应混合物的步骤。
在一些实施方案中，本发明提供了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001247759690000061
在一些实施方案中，本发明提供了制备具有以下结构的化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000062
包括在适合于制备盐的条件下形成草酸和具有以下结构的化合物的反应混合物
Figure BDA0001247759690000063
在一些实施方案中，本发明提供了制备式IIa化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000064
包括在适合于形成式IIa化合物(其中R1可以为C1-C6烷基，并且LG是选自卤素、-OH、或–OSO2R13的离去基团，其中R13可以为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或芳基，其中所述芳基基团可以被1至3个可以独立地为C1-C6烷基、卤素、或NO2的R13a基团取代)的条件下，
形成氨、非亲核碱和具有以下结构的式IIb化合物：
Figure BDA0001247759690000065
的第一反应混合物。
在一些实施方案中，本发明提供式IIe化合物：
Figure BDA0001247759690000071
其中式IIe的R1可以是C1-C6烷基，LG是选自卤素、-OH或–OSO2R13的离去基团，其中R13可以为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或芳基，其中所述芳基基团可以被1至3个各自独立地为C1-C6烷基、卤素、或NO2的R13a基团取代，R12可以是卤素、-OH或-NH2，下标x可以是1或2，使得当R12是-NH2且下标x为2时，LG为卤素。
附图说明
图1显示通过式Va化合物的烷基化制备式IIIa化合物。
图2显示通过还原胺化用式Va化合物制备式IIIa化合物。
图3显示通过还原胺化用式VIa化合物制备式IIIa化合物，其中式VIa化合物使用吡咯烷由3-溴-苯甲醛还原胺化、接着采用二甲基甲酰胺进行格氏反应以引入醛来制备。
图4显示通过还原胺化用式VIa化合物制备式IIIa化合物，其中式VIa化合物通过还原氰基前体制备。
图5显示了从二羟基衍生物制备式IIe化合物，首先将嘧啶环的5-位硝化，将4,6-羟基基团转化为氯基团，然后将一个氯基团转化为胺。
图6显示了式I化合物的制备，其通过将具有氯离去基团的式II化合物与式III化合物的双草酸盐偶联，然后使用Zn/HOAc进行闭环反应。
图7显示将式I化合物的制备，通过将具有-O-甲苯磺酰基离去基团(其使用甲苯磺酰氯和2,4,6-三甲基吡啶原位形成)的式II化合物与式III化合物的双草酸盐偶联，然后进行使用雷尼/Ni的闭环反应。还示出了式II化合物的制备。
图8显示式I化合物的制备，通过将具有氯离去基团的式II化合物与式III化合物偶联，然后使用Raney/Ni进行闭环反应。还示出了式III化合物的制备。
具体实施方式
I.总述
本发明提供了制备式I化合物例如4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的方法。可以使用几种不同的方法。例如，式II化合物(例如2-正丁氧基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺)可以与式III化合物(例如N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐)形成式IV中间体，然后将式IV中间体改性形成式I化合物。本发明还提供了制备式II、式III和式IV化合物的方法。
II.定义
“形成反应混合物”是指使至少两种不同物质接触以使它们混合在一起并可反应的过程。然而，应当理解，所得到的反应产物可以由添加的试剂之间的反应直接产生，或由中间体的反应产生，所述中间体来自所添加的一种或多种试剂在反应混合物中产生。
“非亲核碱”是指电子供体、路易斯碱例如含氮碱，包括三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、和奎宁环。
“溶剂”是指能够溶解溶质的物质，例如液体。溶剂可以是极性的或非极性的，质子的或非质子的。极性溶剂通常具有大于约5的介电常数或高于约1.0的偶极矩，非极性溶剂具有低于约5的介电常数或低于约1.0的偶极矩。质子溶剂的特征在于具有可除去的质子，例如通过具有羟基或羧基基团。非质子溶剂缺乏这样的基团。代表性的极性质子溶剂包括醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、酸(甲酸、乙酸等)和水。代表性的极性非质子溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、***、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲亚砜。代表性的非极性溶剂包括烷烃(戊烷、己烷等)、环烷烃(环戊烷、环己烷等)、苯、甲苯和1,4-二噁烷。其它溶剂可用于本发明。
“还原剂”是指能够将原子从较高氧化态还原为较低氧化态的试剂。还原剂可包括但不限于锌、铁、阮内镍、硫化钠、连二亚硫酸钠、硫化铵、钯碳、和氢供体如氢化铝锂、硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
“离去基团”是指在异裂键切割期间保持键合电子对的基团。例如，在亲核置换反应期间，离去基团容易被置换。合适的离去基团包括但不限于氯化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、4-氯苯磺酸酯等。本领域技术人员将认识到可用于本发明的其它离去基团。
“硝化剂”是指能够向化合物中加入硝基基团NO2的试剂。代表性的硝化剂包括但不限于硝酸。
“氯化剂”是指能够向化合物中加入氯基团-Cl的试剂。代表性的氯化剂包括但不限于磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯和磺酰氯。
“烷基”是指含有正、仲或叔碳原子的直链或支链无环烃。例如，烷基可以具有1至20个碳原子(即C1-C20烷基)，1至10个碳原子(即C1-C10烷基)或1至6个碳原子(即C1-C6烷基)。烷基可包括任何数目的碳，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。合适的烷基基团的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(新戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(s-Pn、仲戊基、-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(t-Pn、叔戊基、-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(新-Pn、新戊基、-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)和辛基(-(CH2)7CH3)。
“烯基”是指含有正、仲或叔碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp2双键的烃。例如，烯基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20烯基)，2至12个碳原子(即C2-C12烯基)或2至6个碳原子(C2-C6烯基)。合适的烯基基团的实例包括但不限于乙烯基，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“炔基”是指含有正、仲或叔碳原子且具有至少一个不饱和位点即碳-碳sp三键的烃。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(即C2-C20炔基)，2至12个碳原子(即C2-C12炔基)或2至6个碳原子(即C2-C6炔基)。合适的炔基基团的实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亚烷基”是指具有两个单价基团中心的饱和的支链或直链烃基，其通过从母体烷烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而衍生。例如，亚烷基可以具有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的支链或者直链烃基，其通过从母体烯烃的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而衍生。例如，亚烯基可以具有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚烯基包括但不限于1,2-亚乙烯基(-CH＝CH-)。
“亚炔基”是指具有两个单价基团中心的不饱和的支链或直链烃基，其通过从母体炔的同一碳原子或两个不同碳原子上除去两个氢原子而衍生。例如，亚炔基可以具有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。典型的亚炔基包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)，亚丙炔基(-CH2C≡C-)和4-亚戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“烷氧基”是指具有式-O-烷基的基团，其中如上所定义的烷基经由氧原子连接到母体分子。烷氧基基团的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20烷氧基)，1至12个碳原子(即C1-C12烷氧基)或1至6个碳原子(即C1-C6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于甲氧基(-O-CH3或–OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、t-丁氧基(-O-C(CH3)3或–OtBu)等。
“卤素”是指F，Cl，Br或I。
“卤烷基”是指如上定义的烷基，其中该烷基的一个或多个氢原子被卤素原子替代。卤烷基基团的烷基部分可以具有1至20个碳原子(即C1-C20卤烷基)，1至12个碳原子(即C1-C12卤烷基)或1至6个碳原子(即C1-C6烷基)。合适的卤烷基的实例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“卤烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra是如本文所定义的卤烷基。作为非限制性实例，卤代烷氧基包括-OCH2F、-OCHF2和–OCF3。
“杂烷基”是指其中一个或多个碳原子已经被杂原子如O、N或S替代的烷基。例如，如果烷基基团与母体分子连接的碳原子被杂原子(例如O，N或S)替代，则所得到的杂烷基分别是烷氧基基团(例如，-OCH3等)，胺(例如，-NHCH3、-N(CH3)2等)或硫代烷基(例如，-SCH3)。如果烷基基团的不与母体分子连接的非末端碳原子被杂原子(例如O，N或S)替代，所得杂烷基分别是烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)，烷基胺(例如-CH2NHCH3，-CH2N(CH3)2等)或硫代烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基基团的末端碳原子被杂原子(例如O，N或S)替代，则所得杂烷基分别是羟烷基基团(例如-CH2CH2-OH)，氨基烷基基团(例如-CH2NH2)或烷基硫醇基基团(例如，-CH2CH2-SH)。杂烷基可以具有例如1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。C1-C6杂烷基是指具有1至6个碳原子的杂烷基。
“亚杂烷基”是指具有两个单价基团中心的杂烷基，其通过从母体杂烷烃的同一碳原子或两个不同原子去除两个氢原子而衍生。例如，亚杂烷基可以具有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。
“碳环”或“碳环基”或“环烷基”是指具有3至20个环原子的饱和的、部分不饱和的非芳香环。例如，碳环可以具有单环形式的3至7个碳原子，双环形式的7至12个碳原子和多环形式的至多约20个碳原子。单环碳环具有3至6个环原子，还更通常为5或6个环原子。双环碳环具有7-12个环原子，例如排列为双环(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)***，或9或10个环原子，其排列为双环(5,6)或(6,6)***。碳环包括非芳族的单环、双环和多环，无论是稠合的、桥连的或螺环的。碳环可包括任何数目的碳，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和单环碳环包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环辛基。饱和的双环和多环碳环包括例如降冰片烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢化萘和金刚烷。碳环基团也可以是部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键。部分不饱和的代表性碳环基团包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当碳环为饱和单环C3-8碳环时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当碳环是饱和单环C3-6碳环时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。碳环基团可以是取代的或未取代的。
“亚碳环基”是指具有两个单价基团中心的如上文所述的碳环基或碳环，其通过从母体碳环基的同一碳原子或两个不同碳原子去除两个氢原子而衍生。
“碳环基烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子中的一个被如上定义的碳环基取代的无环烷基。典型的碳环基烷基包括但不限于环烷基烷基，例如环丙基甲基，环丁基乙基，环己基甲基等。环烷基烷基基团可以包含4至20个碳原子，例如，烷基部分为1至6个碳原子，环烷基为3至14个碳原子。
“碳环基杂烷基”是指本文所定义的杂烷基，其中可连接于碳原子或杂原子的氢原子已经被本文定义的碳环基取代。碳环基可以与杂烷基的碳原子或杂烷基的杂原子键合，条件是所得碳环基杂烷基提供化学上稳定的部分。
本文所用的“杂环”或“杂环基”或“杂环烷基”包括例如但不限于在以下文献中描述的杂环：Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin,New York,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至今),特别是第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。在本发明的一个具体实施方案中，“杂环”包括本文定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3或4)个碳原子已经被杂原子(例如O，N，P或S)替代。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环和部分不饱和环。杂环包括非芳香族的单环、双环和多环，无论是稠合的，桥连的或螺环的。
杂环基团可以包括任何数目的环原子，例如3至6个，4至6个，5至6个，3至8个，4至8个，5至8个，6至8个，3至9个，3至10个，3至11个或3至12个环成员。杂环基团的其它合适尺寸包括3至20个环原子，3至18个或3至15个环原子。杂环基团中可以包括任何合适数量的杂原子，例如1,2,3或4，或1至2,1至3,1至4,2至3,2至4或3至4。杂环基可以包括诸如氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，氮杂环庚烷(azepane)，氮杂环辛烷(azocane)，奎宁环，吡唑烷，咪唑烷，哌嗪(1,2-，1,3-和1,4-异构体)，环氧乙烷，氧杂环丁烷，四氢呋喃，噁烷(四氢吡喃)，环氧己烷(oxepane)，环硫乙烷(thiirane)，环硫丁烷(thietane)，硫杂环戊烷(thiolane)(四氢噻吩)，噻烷(thiane)(四氢噻喃(tetrahydrothiopyran))，噁唑烷，异噁唑烷，噻唑烷，异噻唑烷，二氧戊环，二硫戊环，吗啉，硫代吗啉，二噁烷或二噻烷。杂环基团也可以与芳族或非芳族环***稠合以形成成员，包括但不限于二氢吲哚。杂环基团可以是未取代的或取代的。例如，杂环基团可以被C1-6烷基或氧代(＝O)取代，等等。
当杂环包括3至8个环成员和1至3个杂原子时，代表性成员包括但不限于吡咯烷，哌啶，四氢呋喃，噁烷，四氢噻吩，噻烷，吡唑烷，咪唑烷，哌嗪，噁唑烷，异噁唑烷，噻唑烷，异噻唑烷，吗啉，硫代吗啉，二噁烷和二噻烷。杂环还可以形成具有5至6个环成员和1至2个杂原子的环，其代表性成员包括但不限于吡咯烷，哌啶，四氢呋喃，四氢噻吩，吡唑烷，咪唑烷，哌嗪，噁唑烷，异噁唑烷，噻唑烷，异噻唑烷，和吗啉。
“杂环基”是指具有两个单价基团中心的如上定义的杂环基或杂环，其通过从母体杂环基的同一碳原子或两个不同原子去除两个氢原子而衍生。
“杂环基烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子中的一个被杂环基取代的无环烷基(即，杂环基-亚烷基-部分)。典型的杂环基烷基包括但不限于杂环基-CH2，2-(杂环基)乙-1-基等，其中“杂环基”部分包括上述任何杂环基，包括在《现代杂环化学原理》(Principles ofModern Heterocyclic Chemistry)中描述的那些。本领域技术人员还将理解，杂环基可以通过碳-碳键或碳-杂原子键连接到杂环基烷基的烷基部分，条件是所得基团是化学稳定的。因此，杂环基烷基可以具有4至20个碳和杂原子。杂环基烷基包含2至20个碳原子，例如，芳烷基的烷基部分包含1至6个碳原子，杂环基部分包含1至14个碳原子。杂环基烷基的实例包括例如但不限于含硫、氧和/或氮的六元杂环，例如哌啶基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基等。
“杂环基杂烷基”是指其中与碳或杂原子键合的氢原子之一被杂环基取代的上述定义的无环杂烷基。杂环基杂烷基可以包含6至20个原子，例如，杂烷基部分为2至6个原子，杂环基部分为5至12个原子。
“芳基”是指具有任何合适数目的环原子和任何合适数目的环的芳环***。芳基可以包括任何合适数目的环原子，例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10，6至12个，或6至14个环成员。芳基可以是单环的，稠合形成双环或三环基团，或通过键连接以形成联芳基。代表性的芳基包括苯基，萘基和联苯基。其它芳基包括具有亚甲基连接基团的苄基。一些芳基具有6至12个环成员，例如苯基，萘基或联苯基。其它芳基具有6至10个环成员，例如苯基或萘基。一些其它芳基具有6个环成员，例如苯基。
“亚芳基”是指具有两个单价基团中心的上述定义的芳基，其通过从母体芳基的同一碳原子或两个不同碳原子上除去两个氢原子而衍生。典型的亚芳基包括但不限于亚苯基。
“芳烷基”是指其中与碳原子(通常为末端或sp3碳原子)键合的氢原子中的一个被芳基替代的无环烷基。典型的芳烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙-1-基等。芳烷基可以包含6至20个碳原子，例如，烷基部分为1至6个碳原子，并且芳基部分为6至14个碳原子。
“芳基杂烷基”是指本文所定义的杂烷基，其中可连接于碳原子或杂原子的氢原子已经被本文定义的芳基替代。芳基可以与杂烷基的碳原子或杂烷基的杂原子键合，条件是所得芳基杂烷基提供化学上稳定的部分。例如，芳基杂烷基可以具有通式-亚烷基-O-芳基、-亚烷基-O-亚烷基-芳基、-亚烷基-NH-芳基、-亚烷基-NH-亚烷基-芳基、-亚烷基-S-芳基、-亚烷基-S-亚烷基-芳基等。此外，上述通式中的任何亚烷基部分可以进一步被本文定义或例举的任何取代基取代。
“杂芳基”是指含有5至16个环原子的单环或稠合的双环或三环芳香环组合，其中1至5个环原子是杂原子如N，O或S。额外的杂原子也可以是有用的，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子也可以被氧化，例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-。杂芳基可以包括任何数目的环原子，例如3至6个、4至6个、5至6个、3至8个、4至8个、5至8个、6至8个、3至9个、3至10个、3至11个或3至12个环成员。杂芳基中可以包括任何合适数量的杂原子，例如1、2、3、4或5，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5。杂芳基可以具有5至8个环成员和1至4个杂原子，或5至8个环成员和1至3个杂原子，或5至6个环成员和1至4个杂原子，或5至6个环成员和1至3个杂原子。杂芳基可以包括诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、***、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑和异噁唑。杂芳基还可以与芳环体系例如苯环稠合以形成包括但不限于以下：苯并吡咯如吲哚和异吲哚，苯并吡啶如喹啉和异喹啉，苯并吡嗪(喹喔啉)，苯并嘧啶(喹唑啉)，苯并哒嗪如酞嗪和噌啉，苯并噻吩和苯并呋喃。其它杂芳基包括通过键连接的杂芳基环，例如联吡啶。杂芳基还包括包含芳基部分和杂芳基的单价芳族杂环基。这些杂芳基的非限制性实例是：
Figure BDA0001247759690000161
“杂芳烷基”是指如本文所定义的烷基，其中氢原子已经被本文定义的杂芳基替代。杂芳烷基的非限制性实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-噁唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-异吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯并呋喃基、-CH2-苯并噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-异噁唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-异噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-异喹啉基、-CH2-哒嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-噁唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-异吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯并呋喃基、-CH(CH3)-苯并噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-异噁唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-异噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-异喹啉基、-CH(CH3)-哒嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等。
“杂芳基杂烷基”是指如本文所定义的杂烷基，其中氢原子已经被本文定义的杂芳基代替。杂芳基杂烷基可以包含6至20个原子，例如，杂烷基部分为2至6个原子，杂芳基部分为5至12个原子。
“氨基”是指-NR'R”基团，其中R'和R”可以是任何合适的取代基，例如氢或烷基。
“氨”是指NH3。
“叠氮基”是指-N＝N+＝N-或-N3。
“氰基”是指-CN。
“羟基”是指-OH。
“硝基”是指-NO2。
“醛”是指-CHO或-C(O)H，并且其化学结构可以反着写：“OHC-”或“H(O)C-”。
“酮”是指-COR或-C(O)R，并且其化学结构可以反着写：“ROC-”或“R(O)C-”。
“酯”是指-CO2R或-C(O)OR，并且其化学结构可以反着写：“RO2C-”或“RO(O)C-”。
“千克规模”是指所进行的反应，其中使用的至少一种试剂的量为至少1千克。
III.化合物
本发明的方法可用于制备式I的化合物：
Figure BDA0001247759690000181
在一些实施方案中，式I上的基团Z-Y可以是-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-、-C(O)CR4R5-、-CR4R5C(O)-、-NR8C(O)-、-C(O)NR8-、-CR4R5S(O)2-、或-CR5＝CR5-。在一些实施方案中，式I上的基团Z-Y可以是-CR4R5-或-CR4R5-CR4R5-。在一些实施方案中，式I上的基团Z-Y可以是-CR4R5-。在一些实施方案中，式I上的基团Z-Y可以是–CH2-、–CH(CH3)-或–CH2CH2-。在一些实施方案中，式I上的基团Z-Y可以是-CH2-。
在一些实施方案中，式I上的基团L1可以是-NR8-、-O-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、或共价键。在一些实施方案中，式I上的基团L1可以是-NR8-、-O-、或共价键。在一些实施方案中，式I上的基团L1可以是-NR8-、或-O-。在一些实施方案中，式I上的基团L1可以是-NH-或-O-。在一些实施方案中，式I上的基团L1可以是-O-。
在一些实施方案中，式I上的基团R1可以是烷基、取代的烷基、卤烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、或取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、或取代的杂芳基杂烷基。在一些实施方案中，式I上的基团R1可以是C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、取代的C1-C6杂烷基、C3-C20碳环基、取代的C3-C20碳环基、C4-C20碳环基烷基、取代的C4-C20碳环基烷基、C3-C20杂环基、取代的C3-C20杂环基、C4-C20杂环基烷基、或取代的C4-C20杂环基烷基、C6-C20芳烷基、取代的C6-C20芳烷基、C6-C20杂芳烷基、取代的C6-C20杂芳烷基、C4-C20碳环基杂烷基、取代的C4-C20碳环基杂烷基、C4-C20杂环基杂烷基、取代的C4-C20杂环基杂烷基、C6-C20芳基杂烷基、取代的C6-C20芳基杂烷基、C6-C20杂芳基杂烷基、或取代的C6-C20杂芳基杂烷基。
在一些实施方案中，式I上的基团R1可以是烷基、取代的烷基、卤烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、取代的或未取代的含有一个或者多个杂原子(选自N、O和S)的C1-C6杂烷基、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基、取代的环己基、双环[3.1.0]环己基、四氢吡喃基、取代的四氢吡喃基、呋喃基、取代的呋喃基、吡咯烷基、或取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，式I的基团R1可以是烷基、取代的烷基、取代的或未取代的含有一个或者多个杂原子(选自N、O和S)的C1-C6杂烷基、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基、取代的环己基、双环[3.1.0]环己基、四氢吡喃基、取代的四氢吡喃基、呋喃基、取代的呋喃基、吡咯烷基、或取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，式I上的基团R1可以是烷基、取代的烷基、卤烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、取代的或未取代的含有一个或者多个杂原子(选自N、O和S)的C1-C6杂烷基、环丙基、取代的环丙基、环丁基、取代的环丁基、环戊基、取代的环戊基、环己基、取代的环己基、双环[3.1.0]环己基、四氢吡喃基、取代的四氢吡喃基、呋喃基、取代的呋喃基、吡咯烷基、或取代的吡咯烷基。
在一些实施方案中，式I上的基团R1可以是烷基。在一些实施方案中，式I上的基团R1可以是C1-C6烷基。在一些实施方案中，式I上的基团R1可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、己基、和2-乙基-丁基。在一些实施方案中，式I上的基团R1可以是丁基。在一些实施方案中，式I上的基团R1可以是正丁基。
在一些实施方案中，式I上的基团X1可以是C1-C6亚烷基、取代的C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、取代的C1-C6亚杂烷基、C2-C6亚烯基、取代的C2-C6亚烯基、C2-C6亚炔基、取代的C2-C6亚炔基、C3-C20亚碳环基、取代的C3-C20亚碳环基、C3-C20亚杂环基、取代的C3-C20亚杂环基、-NR8-、-O-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2-、或键。在一些实施方案中，式I上的基团X1可以是亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基、取代的亚杂烷基或键。在一些实施方案中，式I上的基团X1可以是C1-C6亚烷基、取代的C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、取代的C1-C6亚杂烷基或键。在一些实施方案中，式I上的基团X1可以是亚烷基。在一些实施方案中，式I上的基团X1可以是C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，式I上的基团X1可以是C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基或C1-C6取代的亚杂烷基。在一些实施方案中，式I上的基团X1可以是C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，式I上的基团X1可以是–CH2-或–CH(CH3)-。在一些实施方案中，式I上的基团X1可以是亚甲基。
在一些实施方案中，式I上的基团D可以是碳环基、取代的碳环基、杂环基或取代的杂环基，其中所述碳环基、取代的碳环基、杂环基或取代的杂环基可以被一个或两个-L2-NR6R7取代，或者D可以是杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基，其中所述杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基包含1至4个氮原子。在一些实施方案中，式I上的基团D可以是C3-C20碳环基、取代的C3-C20碳环基、C3-C20杂环基或取代的C3-C20杂环基，其中所述碳环基、取代的碳环基、杂环基或取代的杂环基可以被一个或两个-L2-NR6R7取代，或D可以是C3-C20杂环基、取代的C3-C20杂环基、C5-C20杂芳基或取代的C5-C20杂芳基，其中所述杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基包含1至4个氮原子。在一些实施方案中，式I上的基团D可以是碳环基、取代的碳环基、杂环基或取代的杂环基，其中所述碳环基、取代的碳环基、杂环基或取代的杂环基可以被一个或两个-L2-NR6R7基团取代。在一些实施方案中，式I上的基团D可以是苯基、联苯基、或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基可以被一个或两个-L2-NR6R7取代。在一些实施方案中，式I上的基团D可以是苯基、联苯基或吡啶基，其中所述苯基、联苯基或吡啶基可以被-L2-NR6R7取代；或D可以是吡啶基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,4-四氢异喹啉基，其中所述吡啶基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,4-四氢异喹啉基可以被一个或两个-L2-NR6R7取代；或基团D可以是吡啶基、哌啶基、哌嗪基或1,2,3,4-四氢异喹啉基。在一些实施方案中，式I上的基团D可以是苯基或联苯基，其中所述苯基或联苯基可以被-L2-NR6R7取代。在一些实施方案中，式I上的基团D可以是苯基，其中所述苯基可以被-L2-NR6R7取代。
在一些实施方案中，式I上的每个基团L2可以独立地是亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基、取代的亚杂烷基或共价键。在一些实施方案中，式I上的每个基团L2可以独立地是C1-C6亚烷基、取代的C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、取代的C1-C6亚杂烷基、或共价键。在一些实施方案中，式I上的基团L2可以是C1-C6亚烷基或共价键。在一些实施方案中，式I上的基团L2可以是亚烷基。在一些实施方案中，式I上的基团L2可以是C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，式I上的基团L2可以是–CH2-或–CH(CH3)-。在一些实施方案中，式I上的基团L2可以是亚甲基。
在一些实施方案中，式I上的每个基团R3可以独立地为卤素、氰基、叠氮基、硝基,烷基、取代的烷基、羟基、氨基、杂烷基、取代的杂烷基、烷氧基、卤烷基、卤代烷氧基、-CHO、-C(O)OR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R8、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、-S(O)2NR9R10、-N(R9)S(O)2R8、-N(R9)S(O)2OR10、-OS(O)2NR9R10。在一些实施方案中，式I上的每个基团R3可以独立地为卤素、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、羟基、氨基、C1-C6杂烷基、取代的C1-C6杂烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷基、C1-C6卤代烷氧基、-CHO、-C(O)OR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R8、碳环基、取代的C3-C20碳环基、C4-C20碳环基烷基、取代的C4-C20碳环基烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、-S(O)2NR9R10、-N(R9)S(O)2R8、-N(R9)S(O)2OR10、-OS(O)2NR9R10。在一些实施方案中，式I上的每个基团R3可以为氰基或–CHO。
在一些实施方案中，式I上的基团n可以是0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，式I上的基团n可以是0或1。在一些实施方案中，式I上的基团n可以是0。
在一些实施方案中，式I上每次出现的基团R4和R5可以各自独立地为H、烷基、取代的烷基、卤烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、或取代的杂芳基杂烷基、氰基、叠氮基、OR8、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、或-C(O)NR9R10；或R4和R5与它们两者连接的碳一起可以形成碳环，取代的碳环，杂环或取代的杂环；或者R4和R5当在同一碳原子上时可以与它们所连接的碳一起形成-C(O)-或-C(NR8)-；或在相邻碳原子上的两个R4或两个R5基团当与它们所连接的碳一起时可形成3至6元碳环，取代的碳环，杂环或取代的杂环。在一些实施方案中，式I上的基团R4和R5每次出现时可以各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6杂烷基、取代的C1-C6杂烷基、C3-C20碳环基、取代的C3-C20碳环基、C4-C20碳环基烷基、取代的C4-C20碳环基烷基、C3-C20杂环基、取代的C3-C20杂环基、C4-C20杂环基烷基、取代的C4-C20杂环基烷基、C6-C20芳烷基、取代的C6-C20芳烷基、C6-C20杂芳烷基、取代的C6-C20杂芳烷基、C4-C20碳环基杂烷基、取代的C4-C20碳环基杂烷基、C4-C20杂环基杂烷基、取代的C4-C20杂环基杂烷基、C6-C20芳基杂烷基、取代的C6-C20芳基杂烷基、C6-C20杂芳基杂烷基、或取代的C6-C20杂芳基杂烷基、氰基、叠氮基、OR8、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、或-C(O)NR9R10；或R4和R5与它们都连接的碳一起可以形成C3-C20碳环、取代的C3-C20碳环、C3-C20杂环或取代的C3-C20杂环；或者R4和R5当在同一碳原子上时可以与它们所连接的碳一起形成-C(O)-或-C(NR8)-；或在相邻碳原子上的两个R4或两个R5基团与它们所连接的碳一起时可形成3至6元碳环，取代的碳环，杂环或取代的杂环。
在一些实施方案中，式I上的基团R4和R5每次出现时可各自独立地为H、烷基、取代的烷基、卤代烷基、取代或未取代的含有一个或多个杂原子(选自N、O或S)的C1-C6杂烷基、氰基、叠氮基、OR8、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、或-C(O)NR9R10。在一些实施方案中，式I上的基团R4和R5每次出现时可以各自独立地为H或C1-C6烷基，或者可以与它们连接的碳一起形成–C(O)-或碳环。在一些实施方案中，式I上的基团R4和R5每次出现时可以各自独立地为H或C1-C6烷基，或者可以与它们连接的碳一起形成碳环。在一些实施方案中，式I上的基团R4和R5每次出现时可各自独立地为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，式I上的基团R4和R5每次出现时可以各自独立地为H或甲基，或者可以与它们连接的碳一起形成环丙烷。在一些实施方案中，式I上的基团R4和R5每次出现时可以各自独立地为H或甲基。在一些实施方案中，式I上的基团R4和R5每次出现时可以各自独立地为H，或与它们所连接的碳一起可以是-C(O)-或环丙烷。在一些实施方案中，式I上的基团R4和R5可各自独立地为H。
在一些实施方案中，式I上的基团R6和R7每次出现时可各自独立地为H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、或取代的杂芳基杂烷基、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、或-C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10；或R6和R7与它们都连接的氮一起可以形成取代或未取代的杂环，其可以含有一个或多个选自N、O、P或S的另外的杂原子；或R7与L2以及它们两者连接的N一起可以形成取代的或未取代的3至8元杂环，其可以含有一个或多个选自N、O、S和P的另外的杂原子。在一些实施方案中，式I上的基团R6和R7每次出现可以各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6杂烷基、取代的C1-C6杂烷基、C3-C20碳环基、取代的C3-C20碳环基、C4-C20碳环基烷基、取代的C4-C20碳环基烷基、C3-C20杂环基、取代的C3-C20杂环基、C4-C20杂环基烷基、取代的C4-C20杂环基烷基、C6-C20芳烷基、取代的C6-C20芳烷基、C6-C20杂芳烷基、取代的C6-C20杂芳烷基、C4-C20碳环基杂烷基、取代的C4-C20碳环基杂烷基、C4-C20杂环基杂烷基、取代的C4-C20杂环基杂烷基、C6-C20芳基杂烷基、取代的C6-C20芳基杂烷基、C6-C20杂芳基杂烷基、或取代的C6-C20杂芳基杂烷基、-C(O)H、-C(O)R8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)OR8、或-C(O)NR9R10、S(O)2NR9R10；或R6和R7与它们都连接的氮一起可以形成取代的或未取代的C3-C20杂环，其可以含有一个或多个另外的选自N、O、P或S的杂原子；或R7与L2以及它们两者连接的N一起可以形成取代的或未取代的3至8元杂环，其可以含有一个或多个另外的选自N、O、S和P的杂原子。
在一些实施方案中，式I上的基团R6和R7每次出现时可各自独立地为H或烷基；或R6和R7与它们所连接的氮原子一起可形成包含0至2个另外的选自N、O和S的杂原子的取代或未取代的4-6元杂环。在一些实施方案中，式I上的基团R6和R7可以与它们所连接的氮一起形成包含0至2个另外的选自N、O和S的杂原子的未取代的4-6元杂环。在一些实施方案中，式I上的基团R6和R7可以与它们所连接的氮形成包含0至2个另外的N杂原子的未取代的4-6元杂环。在一些实施方案中，式I上的基团R6和R7可以与它们连接的氮一起形成可以是吡咯烷、哌啶、或哌嗪的杂环。在一些实施方案中，式I上的基团R6和R7可以与它们连接的氮一起形成可以是吡咯烷或哌啶的杂环。在一些实施方案中，式I上的基团R6和R7可以与它们连接的氮一起形成可以是吡咯烷的杂环。
在一些实施方案中，式I上的基团R8每次出现时可以是H、烷基、取代的烷基、卤烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、或取代的杂芳基杂烷基。在一些实施方案中，式I上的基团R8每次出现时可以是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、取代的C1-C6杂烷基、C3-C20碳环基、取代的C3-C20碳环基、C4-C20碳环基烷基、取代的C4-C20碳环基烷基、C3-C20杂环基、取代的C3-C20杂环基、C4-C20杂环基烷基、取代的C4-C20杂环基烷基、C6-C20芳烷基、取代的C6-C20芳烷基、C6-C20杂芳烷基、取代的C6-C20杂芳烷基、C4-C20碳环基杂烷基、取代的C4-C20碳环基杂烷基、C4-C20杂环基杂烷基、取代的C4-C20杂环基杂烷基、C6-C20芳基杂烷基、取代的C6-C20芳基杂烷基、C6-C20杂芳基杂烷基、或取代的C6-C20杂芳基杂烷基。在一些实施方案中，式I上的基团R8可以是H、烷基、取代的烷基、卤烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、或取代或未取代的含有一个或多个杂原子(选自N、O或S)的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，式I上的基团R8可以是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、或取代的或未取代的含有一个或多个杂原子(选自N、O或S)的C1-C6的杂烷基。
在一些实施方案中，式I上的基团R9和R10每次出现时可各自独立地为H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、或取代的杂芳基杂烷基；或R9和R10与它们都键合的氮一起可以形成取代或未取代的杂环。在一些实施方案中，式I上的基团R9和R10每次出现时可各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、C1-C6杂烷基、取代的C1-C6杂烷基、C3-C20碳环基、取代的C3-C20碳环基、C4-C20碳环基烷基、取代的C4-C20碳环基烷基、C3-C20杂环基、取代的C3-C20杂环基、C4-C20杂环基烷基、取代的C4-C20杂环基烷基、C6-C20芳烷基、取代的C6-C20芳烷基、C6-C20杂芳烷基、取代的C6-C20杂芳烷基、C4-C20碳环基杂烷基、取代的C4-C20碳环基杂烷基、C4-C20杂环基杂烷基、取代的C4-C20杂环基杂烷基、C6-C20芳基杂烷基、取代的C6-C20芳基杂烷基、C6-C20杂芳基杂烷基、或取代的C6-C20杂芳基杂烷基；或者R9和R10与它们都键合的氮一起可以形成取代的或未取代的C3-C20杂环。在一些实施方案中，式I上的基团R9和R10各自独立地为H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、卤烷基、取代或未取代的含有一个或多个杂原子选自N，O或S)的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，式I上的基团R9和R10每次出现时可各自独立地为H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C1-C6卤烷基、取代的或未取代的含有一个或多个杂原子(选自N，O或S)的C1-C6杂烷基。
在式I上的基团Z-Y、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、L2、X1、X2、和D中，每个取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的杂烷基、取代的碳环基、取代的碳环基烷基、取代的杂环基、取代的杂环基烷基、取代的芳烷基、取代的杂芳烷基、取代的碳环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、取代的芳基杂烷基、取代的杂芳基杂烷基、取代的亚烷基、取代的亚杂烷基、取代的亚烯基、取代的亚炔基、取代的亚碳环基、或取代的亚杂环基可以独立地被一个或者四个选自以下的取代基取代：-卤素、-R、-O-、＝O、-OR、-SR、-S-、-NR2、-N(+)R3、＝NR、-C(卤素)3、-CR(卤素)2、-CR2(卤素)、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-NRC(＝O)NRR、-C(＝O)NRR、-C(＝O)OR、-OC(＝O)NRR、-OC(＝O)OR、-C(＝O)R、-S(＝O)2OR、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-NRS(＝O)2R、-NRS(＝O)2NRR、-NRS(＝O)2OR、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-P(O)(OR)(O)R、-C(＝O)R、-C(＝S)R、-C(＝O)OR、-C(＝S)OR、-C(＝O)SR、-C(＝S)SR、-C(＝O)NRR、-C(＝S)NRR、-C(＝NR)NRR、和-NRC(＝NR)NRR；其中每个R可以独立地为H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、或杂环基。
在一些实施方案中，式I化合物可以是式Ia化合物：
Figure BDA0001247759690000271
在一些实施方案中，式I化合物可以是式Ib化合物：
Figure BDA0001247759690000272
式Ia和Ib上的基团Z-Y、R1、R6、R7、和X1如上文针对式I所定义。
在一些实施方案中，式I(式Ia或式Ib)化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000281
在一些实施方案中，式I(式Ia或式Ib)化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000282
在一些实施方案中，式I(式Ia或式Ib)化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000283
在一些实施方案中，式I(式Ia或式Ib)化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000284
在一些实施方案中，式I化合物可以是式Ia化合物，其中基团R1可以是烷基。在一些实施方案中，式Ia上的基团R1可以是C1-C6烷基。在一些实施方案中，式Ia上的基团R1可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、己基和2-乙基丁基。在一些实施方案中，式Ia上的基团R1可以是丁基。在一些实施方案中，式Ia上的基团R1可以是正丁基。
在一些实施方案中，式I化合物可以是式Ib化合物，其中基团R1可以是烷基，基团Z-Y可以是-CR4R5-或-CR4R5-CR4R5-，基团X1可以是亚烷基，且基团R6和R7可以与它们所连接的氮一起形成包含0至2个另外的N杂原子的未取代的4-6元杂环。在一些实施方案中，式I化合物可以是式Ib化合物，其中基团R1可以是C1-C6烷基，基团Z-Y可以为–CH2-、–CH(CH3)-或–CH2CH2-，基团X1可以为C1-C6亚烷基，并且基团R6和R7可以与它们连接的氮一起形成可以是吡咯烷或哌啶的杂环。
在一些实施方案中，式Ib上的基团Z-Y可以是-CR4R5-或-CR4R5-CR4R5-。在一些实施方案中，式Ib上的基团Z-Y可以是-CR4R5-。在一些实施方案中，式Ib上的基团Z-Y可以是–CH2-、–CH(CH3)-或–CH2CH2-。在一些实施方案中，式Ib上的基团Z-Y可以是–CH2-。
在一些实施方案中，式Ib上的基团R1可以是烷基。在一些实施方案中，式Ib上的基团R1可以是C1-C6烷基。在一些实施方案中，式Ib上的基团R1可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、己基、和2-乙基-丁基。在一些实施方案中，式Ib上的基团R1可以是丁基。在一些实施方案中，式Ib上的基团R1可以是正丁基。
在一些实施方案中，式Ib上的基团X1可以是亚烷基。在一些实施方案中，式Ib上的基团X1可以是C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，式Ib上的基团X1可以是–CH2-或–CH(CH3)-。在一些实施方案中，式Ib上的基团X1可以是亚甲基。
在一些实施方案中，式Ib上的基团R6和R7可以与它们连接的氮一起形成包含0至2个另外的N杂原子的未取代的4-6元杂环。在一些实施方案中，式Ib上的基团R6和R7可以与它们连接的氮一起形成可以是吡咯烷、哌啶或哌嗪的杂环。在一些实施方案中，式Ib上的基团R6和R7可以与它们连接的氮一起形成可以是吡咯烷或哌啶的杂环。在一些实施方案中，式Ib上的基团R6和R7可以与它们连接的氮一起形成可以是吡咯烷的杂环。
IV.制备式I的蝶啶酮(Pteridinone)的方法
式I的化合物可以通过多种方式制备。例如，式I化合物可以如下所述经由用式III化合物即N-[3-吡咯烷-1-基甲基)苄基]甘氨酸乙酯的使得式II化合物N-芳基化来制备。可以在还原条件下将中间体式IV转化为式I化合物以闭环并形成所需化合物。式II上的芳基环可以包括离去基团，例如氯或-O-甲苯磺酰基。此外，式IV的闭环可以用各种还原剂如阮内镍或Zn/HOAc进行。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式I化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000301
通过在适合于形成式IV化合物：
Figure BDA0001247759690000302
的条件下，形成式II化合物：
Figure BDA0001247759690000303
非亲核碱、第一溶剂和式III化合物：
Figure BDA0001247759690000304
的第一反应混合物。
所述方法还包括在适合于制备式I化合物的条件下形成式IV化合物、第二溶剂和还原剂的第二反应混合物。
式I、II、III和IV上的基团Z-Y、R1、R3、L1、X1、D、和下标n如上文对式I化合物所定义。在一些实施方案中，式III和IV上的基团R11可以是烷基或烷基-芳基。在一些实施方案中，式III和IV上的基团R11可以是C1-C6烷基或C1-C6烷基-芳基。在一些实施方案中，式III和IV上的基团R11可以是C1-C6烷基。在一些实施方案中，式III和IV上的基团R11可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、新戊基、异戊基、仲戊基、3-戊基、己基、和2-乙基-丁基。在一些实施方案中，式III和IV上的基团R11可以是甲基，乙基或丙基。在一些实施方案中，式III和IV上的基团R11可以是乙基。在一些实施方案中，式III和IV上的基团R11可以是苄基。
在一些实施方案中，式II上的基团LG可以是任何合适的离去基团。在一些实施方案中，式II上的基团LG可以是氯，溴，甲磺酸酯(OMs)，三氟甲磺酸酯(-OTf)，甲苯磺酸酯(OTs或-O-甲苯磺酰基)，4-硝基苯磺酸酯和4-氯苯磺酸酯。在一些实施方案中，式II上的基团LG可以是卤素、-OH、或–OSO2R13，其中R13可以是C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或芳基、其中所述芳基基团可以被1至3个R13a基团取代，所述R13a基团可各自独立地为C1-C6烷基、卤素、或NO2。在一些实施方案中，式II上的基团LG可以是氯、-OH、或–OSO2R13，其中R13可以是甲基，三氟甲基或苯基，其中所述苯基可以被1个R13a基团取代，所述R13a基团可以是甲基、氟、氯、溴或NO2。在一些实施方案中，式II上的基团LG可以是氯、溴、羟基、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、和4-氯苯磺酸酯。在一些实施方案中，式II上的基团LG可以是卤素、-OH、或-O-甲苯磺酰基。在一些实施方案中，式II上的基团LG可以是卤素。在一些实施方案中，式II上的基团LG可以是氯或溴。在一些实施方案中，式II上的基团LG可以是氯。在一些实施方案中，式II上的基团LG可以是氯、-OH或-O-甲苯磺酰基。在一些实施方案中，式II上的基团LG可以是氯或-OH。
在一些实施方案中，式II化合物可以是式IIa化合物：
Figure BDA0001247759690000321
在一些实施方案中，式II或式IIa化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000322
在一些实施方案中，式II或式IIa化合物可以是具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000323
在一些实施方案中，式II或式IIa化合物可以是具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000324
式IIa上的基团R1和LG如上文针对式II所描述。
在一些实施方案中，式III化合物可以为式IIIa化合物：
Figure BDA0001247759690000325
在一些实施方案中，式III化合物可以为式IIIb化合物：
Figure BDA0001247759690000326
式IIIb上的基团Z-Y、R6、R7、R11和X1如上文针对式III所描述。
在一些实施方案中，式III(式IIIa或式IIIb)化合物具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000331
在一些实施方案中，式III(式IIIa或式IIIb)化合物具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000332
在一些实施方案中，式III(式IIIa或式IIIb)化合物具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000333
在一些实施方案中，式III(式IIIa或式IIIb)化合物具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000334
在一些实施方案中，式III(式IIIa或式IIIb)化合物具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000335
式III、式IIIa或式IIIb化合物可以是任何合适的形式。例如，式Ⅲ、式IIIa或式IIIb化合物可以是中性形式或盐形式。式III、式IIIa或式IIIb化合物的合适盐形式包括但不限于无机酸加成盐例如氯化物，溴化物，硫酸盐，磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐如乙酸盐，草酸盐，粘酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，羟乙酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸的盐如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。在一些实施方案中，式III、式IIIa或式IIIb化合物可以是盐。在一些实施方案中，式III、IIIa或IIIb化合物可以是双草酸盐。在一些实施方案中，式III、IIIa或IIIb化合物可以是双草酸盐：
Figure BDA0001247759690000336
在一些实施方案中，式III、式IIIa或式IIIb化合物可以是双草酸盐：
Figure BDA0001247759690000341
在一些实施方案中，式IV化合物可以是式IVa化合物：
Figure BDA0001247759690000342
在一些实施方案中，式IV化合物可以是式IVb化合物：
Figure BDA0001247759690000343
式IVa和式IVb上的基团Z-Y、R1、R6、R7、R11和X1如上文对式IV所述。
在一些实施方案中，式IV、式IVa或式IVb化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000344
在一些实施方案中，式IV、式IVa或式IVb化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000345
Figure BDA0001247759690000351
在一些实施方案中，式IV、式IVa或式IVb化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000352
在一些实施方案中，式IV、式IVa或式IVb化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000353
在一些实施方案中，本发明提供了制备式Ia化合物的方法，包括在适合于形成IVa化合物的条件下形成式IIa化合物、非亲核碱、第一溶剂以及式IIIa化合物的第一反应混合物的步骤。该方法还包括在适合于制备式Ia化合物的条件下形成式IVa化合物、第二溶剂和还原剂的第二反应混合物的步骤。
式Ia、IIa和IVa上的基团R1和式Ⅲa和IVa上的R11可以各自独立地是C1-C6烷基；式IIa上的LG可以选自卤素，-OH，和-OSO2-R13基团，其中R13基团选自C1-C6烷基，C1-C6卤烷基和芳基，其中所述芳基基团被1至3个R13a基团取代，所述R13a基团各自独立地选自C1-C6烷基，卤素，和NO2。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式Ia化合物的方法，包括在适合于形成IVa化合物的条件下形成式IIa化合物、非亲核碱、第一溶剂和式IIIa化合物的第一反应混合物的步骤。该方法还包括在适合于制备式Ia化合物的条件下形成式IVa化合物、第二溶剂和还原剂的第二反应混合物的步骤。式Ia、IIa和IVa上的基团R1和式Ⅲa和IVa上的R11可以各自独立地是C1-C6烷基；式IIa上的LG可以选自卤素，-OH，和-O-甲苯磺酰基。在一些实施方案中，基团R1和LG可以如上文中所描述。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式Ib化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000361
包括在适合于形成IVb化合物：
Figure BDA0001247759690000362
的条件下形成式IIa化合物：
Figure BDA0001247759690000363
非亲核碱、第一溶剂和式IIIb化合物：
Figure BDA0001247759690000364
的第一反应混合物的步骤。
该方法还包括在适合于制备式Ib化合物的条件下形成式IVb化合物、第二溶剂和还原剂的第二反应混合物的步骤。在一些实施方案中，基团Z-Y可以是-CR4R5-或-CR4R5-CR4R5-，基团R1可以是烷基，基团X1可以是亚烷基，基团R6和R7可以与他们连接的氮一起形成未取代的包含0-2个另外的N杂原子的4-6元杂环，基团R11可以是烷基，基团LG可以是卤素，-OH或–OSO2R13，其中R13可以是C1-C6烷基，C1-C6卤烷基或芳基，其中所述芳基可以被1至3个R13a基团取代，所述R13a基团可以各自独立地是C1-C6烷基，卤素，或NO2。在一些实施方案中，基团R1可以是C1-C6烷基，基团Z-Y可以是–CH2-、–CH(CH3)-或–CH2CH2-，基团X1可以是C1-C6亚烷基，基团R6和R7可以与他们连接的氮一起形成可以是吡咯烷或哌啶的杂环，基团R11可以是C1-C6烷基，基团LG可以选自氯，-OH和-O-甲苯磺酰基。在一些实施方案中，基团Z-Y、R1、R4、R5、R6、R7、R11、R13、X1和LG可以如上所述。
任何合适的非亲核碱均可以在本发明的方法中使用。在一些实施方案中，所述非亲核碱可以选自三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二乙基苯胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，和奎宁环。在一些实施方案中，所述非亲核碱可以选自三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶。在一些实施方案中，所述非亲核碱可以是三乙胺。在一些实施方案中，所述非亲核碱可选自吡啶，2,6-二甲基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶。在一些实施方案中，所述非亲核碱可以是2,4,6-三甲基吡啶。
所述第一溶剂可以是任何合适的溶剂，如乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，或它们的组合。在一些实施方案中，所述第一溶剂可以是乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，乙腈，或它们的组合。在一些实施方案中，所述第一溶剂可以是乙酸乙酯，乙酸异丙酯或四氢呋喃。在一些实施方案中，所述第一溶剂可以是乙酸乙酯。在一些实施方案中，所述第一溶剂可以是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述第一溶剂可以是乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述第一溶剂可以是四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二甲亚砜。在一些实施方案中，所述第一溶剂可以是乙腈。
式III、IIIa或IIIb化合物可以是任何合适的形式。在一些实施方案中，式III、IIIa或IIIb化合物可以是式III、IIIa或IIIb的双草酸盐。在一些实施方案中，式IIIa化合物可以是式IIIa的双草酸盐。
可以在任何合适的反应条件下进行形成式IV、IVa或IVb化合物的N-芳基化步骤。例如，第一反应混合物可以在任何合适的温度，例如，但不限于，低于室温、室温或高于室温。在一些实施方案中，第一反应混合物的温度可为约-20℃至约100℃，或约0℃至约50℃，或约10℃至约40℃，或约10℃至约30℃。在一些实施方案中，第一反应混合物的温度可以在约20℃。在一些实施方案中，第一反应混合物的温度可以为约0℃至约100℃，或约25℃至约100℃，或约50℃至约75℃。在一些实施方案中，第一反应混合物的温度可以在约60℃。
形成式IV、IVa或IVb化合物的N-芳基化步骤可以进行任何合适的反应时间。例如，该反应时间可以是几分钟，几小时或几天。在一些实施方案中，反应时间可以是几个小时，如过夜。该第一反应混合物也可以在任何合适的压力。例如，第一反应混合物可以低于大气压，在约大气压或高于大气压。在一些实施方案中，第一反应混合物可以在约大气压。
N-芳基化步骤可以任何合适的产率制备式IV、IVa或IVb化合物。例如，式IV、IVa或IVb化合物的产率自式II或IIa化合物可以是至少约10％，或自式II或IIa化合物可以是至少约15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，或至少约75％。在一些实施方案中，式IV、IVa或IVb的产率自式II或IIa化合物可以为至少25％。在一些实施方案中，式IV、IVa或IVb的产率自式II或IIa化合物可以为至少35％。在一些实施方案中，式IV、IVa或IVb的产率自式II或IIa化合物可以为至少50％。在一些实施方案中，式IV、IVa或IVb的产率自式II或IIa化合物可以为至少75％。
在N-芳基化步骤中制备的式IV、IVa或IVb化合物可以是任何合适的形式。例如，式IV、IVa或IVb化合物可以是中性形式或盐形式。式IV、IVa或IVb化合物的任何盐形式可以在N-芳基化步骤中制备。式IV、IVa或IVb化合物的合适的盐形式包括但不限于无机酸加成盐例如氯化物，溴化物，硫酸盐，磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐如乙酸盐，粘酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，羟乙酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸的盐如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。这些盐在某些情况下可以为水合物或乙醇溶剂化物。在一些实施方案中，式IV、IVa或IVb化合物可以是盐。在一些实施方案中，式IV、IVa或IVb化合物可以是盐酸盐。
当式IV、IVa或IVb化合物是盐时，本发明的方法可以包括形成式IV化合物的盐形式的可选步骤。例如，式IV、IVa或IVb化合物可以以反应混合物的形式与酸混合，从而制备式IV、IVa或IVb化合物的盐形式。在一些实施方案中，该方法可以包括形成式IV、IVa或IVb化合物和盐酸的反应混合物，以形成式IV、IVa或IVb化合物的单盐酸盐形式。在一些实施方案中，该方法可以包括形成式IV、IVa或IVb化合物和盐酸的反应混合物，以形成式IV、IVa或IVb化合物的单盐酸盐。任何合适的溶剂可在式IV、IVa或IVb化合物的盐形式的制备中使用。例如，所述溶剂可以是与用于制备式IV、IVa或IVb化合物的第一溶剂相同的溶剂。在一些实施方案中，所述溶剂可以是乙酸乙酯，乙酸异丙酯或四氢呋喃，或它们的组合。在一些实施方案中，所述溶剂可以是乙酸乙酯。在一些实施方案中，所述溶剂可以是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。在一些实施方案中，所述溶剂可以是乙酸异丙酯。
用于制备式I、Ia或Ib化合物的第二步骤包括还原性闭环反应。第二步骤的还原剂可包括能够还原硝基化合物并允许闭环反应以形成式I、Ia或Ib化合物的任何合适的还原剂。代表性的还原剂包括但不局限于锌，铁，阮内镍，硫化钠，连二亚硫酸钠，硫化铵，钯碳，氢化铝锂，和硼氢化钠。在一些实施方案中，还原剂可以是锌或阮内镍。在一些实施方案中，还原剂可以是锌。在一些实施方案中，还原剂可以是阮内镍。
第二反应混合物可包含任何合适的溶剂。例如，第二溶剂可以是乙酸，水，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，或它们的组合。在一些实施方案中，第二溶剂可包括乙酸。在一些实施方案中，第二溶剂可包括乙酸和水。
可以在任何合适的反应条件下进行形成式I、Ia或Ib化合物的还原步骤。例如，第二反应混合物可以在任何合适的温度，如但不限于，低于室温，室温或高于室温。在一些实施方案中，第二反应混合物的温度可为约-20℃至约100℃，或约0℃至约50℃，或约10℃至约30℃。在一些实施方案中，第二反应混合物的温度可以约10℃是至约30℃。在一些实施方案中，第二反应混合物的温度可以是约20℃。
形成式I、Ia或Ib化合物的还原步骤可以进行任何合适的反应时间。例如，反应时间可以是几分钟，几小时或几天。在一些实施方案中，反应时间可以是几个小时，如过夜。第二反应混合物也可以在任何合适的压力。例如，第二反应混合物可以低于大气压，在约大气压或高于大气压。在一些实施方案中，第二反应混合物可以在约大气压。
该还原步骤可以以任何合适的产率制备式I、Ia或Ib化合物。例如，式I、Ia或Ib化合物的收率相对于IV、IVa或IVb化合物可以为至少约10％，或相对于IV、IVa或IVb化合物可以为至少约15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，或至少约75％。在一些实施方案中，式I、Ia或Ib的产率相对于式IV、IVa或IVb化合物可以为至少25％。在一些实施方案中，式Ia或Ib的产率相对于式IV、IVa或IVb化合物可以为至少50％。在一些实施方案中，式Ia或Ib的产率相对于式IV、IVa或IVb化合物可以为至少65％。
在一些实施方案中，制备具有以下结构的式Ia化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000411
包括在适合于形成具有以下结构的式IVa化合物
Figure BDA0001247759690000412
的条件下，形成具有结构式Ⅱa化合物：
Figure BDA0001247759690000413
三乙胺、乙酸乙酯、和具有以下结构的式IIIa化合物的双草酸盐：
Figure BDA0001247759690000414
的第一反应混合物的步骤。
该方法还包括形成式IVa化合物和盐酸的反应混合物以形成式IVa化合物的单盐酸盐形式的步骤。该方法还包括在适合于制备式Ia化合物的条件下形成式IVa化合物、锌和乙酸的单盐酸盐的第二反应混合物的步骤。
在一些实施方案中，制备具有以下结构的式Ia化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000415
包括在适合于形成具有以下结构的式IVa的化合物
Figure BDA0001247759690000421
的条件下，形成具有以下结构的式Ⅱa化合物：
Figure BDA0001247759690000422
三乙胺、乙酸异丙酯和具有以下结构的式IIIa化合物的双草酸盐：
Figure BDA0001247759690000423
的第一反应混合物的步骤。
该方法还包括形成式IVa化合物和盐酸的反应混合物以形成式IVa化合物的单盐酸盐形式的步骤。该方法还包括在适合于制备式Ia化合物的条件下形成式IVa化合物的单盐酸盐、锌和乙酸的第二反应混合物的步骤。
在一些实施方案中，制备具有以下结构的式Ia化合物
Figure BDA0001247759690000424
的方法包括：在适合于形成具有以下结构的式IIa化合物：
Figure BDA0001247759690000425
的条件下形成具有以下结构的式IIa化合物：
Figure BDA0001247759690000426
2,4,6-三甲基吡啶、乙腈和甲苯磺酰基氯的第一反应混合物并且在适合于形成具有以下结构的式IVa化合物：
Figure BDA0001247759690000431
的条件下向所述反应混合物加入具有以下结构的式IIIa化合物的双草酸盐：
Figure BDA0001247759690000432
的步骤，由此形成式IVa化合物。该方法还包括在适合于制备式Ia化合物的条件下形成式IVa化合物、阮内镍、氢和甲醇的第二反应混合物的步骤。
在一些实施方案中，制备具有以下结构的式Ia化合物：
Figure BDA0001247759690000433
的方法包括在适合于形成具有以下结构的式IVa化合物：
Figure BDA0001247759690000434
的条件下形成具有以下结构的式IIa化合物：
Figure BDA0001247759690000435
三乙胺、四氢呋喃和具有以下结构的式IIIa化合物：
Figure BDA0001247759690000436
的第一反应混合物。
该方法还包括在适合于制备式Ia化合物的条件下形成具有式IVa化合物、阮内镍、氢和乙醇的第二反应混合物的步骤。
V.制备式III化合物的方法
本发明还提供了通过多种方法制备式III化合物的方法。例如，式Ⅲ化合物可通过伯胺的烷基化、还原胺化等方法来制备。
A.式V的烷基化
在一些实施方案中，本发明提供制备式III化合物的方法，包括在适合于形成式III化合物的条件下，形成Br-Z-Y-CO2R11、非亲核碱和式V化合物：
Figure BDA0001247759690000441
的第一反应混合物，其中式III化合物以千克规模存在，从而制备式III化合物。式III和V以及Br-Z-Y-CO2-R11上的基团Z-Y、R3、R11、X1、D和下标n如上述。
在一些实施方案中，式III化合物可为式IIIa化合物或式IIIb化合物。在一些实施方案中，式III、式IIIa或式IIIb化合物可具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000442
在一些实施方案中，式V化合物可以是式Ⅴa：
Figure BDA0001247759690000443
在一些实施方案中，式V化合物可为式Vb：
Figure BDA0001247759690000451
式Vb上的基团R6、R7和X1如上描述。
在一些实施方案中，式V、Ⅴa或Ⅴb化合物可具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000452
在一些实施方案中，式V、Ⅴa或Ⅴb化合物可具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000453
在一些实施方案中，式V、Ⅴa或Ⅴb化合物可具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000454
在一些实施方案中，试剂Br-Z-Y-CO2R11可以为Br-CH2-CO2R11。在一些实施方案中，试剂Br-Z-Y-CO2R11可以为Br-CH2-CO2Et。
在一些实施方案中，本发明提供制备式Ⅲa化合物的方法，包括在适合于形成式IIIa化合物的条件下，形成Br-CH2-CO2R11、非亲核碱和式Va化合物的第一反应物的步骤，其中式IIIa化合物以千克规模存在。式IIIa和Br-CH2-CO2R11上的基团R11可以是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式IIIb化合物的方法，包括在适合于形成式IIIb化合物的条件下，形成Br-Z-Y-CO2R11、非亲核碱和式Vb化合物的第一反应混合物的步骤，其中Z-Y可以是-CR4R5-或-CR4R5-CR4R5-，X1可以是亚烷基，R4和R5的每次出现可以各自独立地是H或C1-C6烷基，或者与它们所连接的碳一起形成碳环，R6和R7与它们都连接的氮一起可以形成取代或未取代的杂环，其可以含有一个或多个另外的选自以下的杂原子：N，O，P或S，并且R11可以是烷基。在一些实施方案中，基团Z-Y可以是-CH2-,–CH(CH3)-或–CH2CH2-，X1可以是C1-C6亚烷基，基团R6和R7与它们两者连接的氮一起可以形成可以是吡咯烷或哌啶的杂环，R11可以是C1-C6烷基。在一些实施方案中，基团Z-Y、R4、R5、R6、R7、R11和X1可以如上所述。
任何合适的非亲核碱均可以用于在本发明的制备式III、IIIa或IIIb化合物的方法中。在一些实施方案中，非亲核碱可以选自三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二乙基苯胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶和奎宁环。在一些实施方案中，非亲核碱可以是三乙胺。
在一些实施方案中，制备式IIIa化合物的方法包括在适合于形成具有以下结构的式IIIa化合物的条件下：
Figure BDA0001247759690000461
形成Br-CH2-CO2Et、NEt3和具有以下结构的式Va化合物：
Figure BDA0001247759690000462
的第一反应混合物。
B.从式V还原胺化
式III化合物也可以在还原胺化条件下制备。在一些实施方案中，本发明提供了制备式III化合物(其中基团Z-Y是–CH(R14)-且R14可以是H或C1-C6烷基)的方法，包括在适于形成式III化合物的条件下，形成R14-C(O)-CO2R11、还原剂和式V化合物的第一反应混合物。式III、V以及R14-C(O)-CO2R11上的基团R3、R11、X1，D和下标n如上所述。
在一些实施方案中，本发明提供了制备式III化合物的方法，包括在适合于形成其中基团Z-Y是-CH2-的式III化合物的条件下形成OHC-CO2R11、还原剂和式V化合物的第一反应混合物。式III、V以及OHC-CO2R11上的基团R3、R11、X1、D和下标n如上所述。
在一些实施方案中，式III化合物可以是如上所述的式IIIa化合物或式IIIb化合物。在一些实施方案中，式III、式IIIa或式IIIb化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000471
在一些实施方案中，式III和式IIIb化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000472
在一些实施方案中，式V化合物可以是如上所述的式Ⅴa化合物或式Vb化合物。在一些实施方案中，式V、Ⅴa或Ⅴb化合物可具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000473
在一些实施方案中，式V、Ⅴa或Ⅴb化合物可具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000474
在一些实施方案中，式V、Ⅴa或Ⅴb化合物可具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000475
在一些实施方案中，试剂OHC-CO2R11可以是OHC-CO2Et。
在一些实施方案中，本发明提供了制备其中基团R11是C1-C6烷基的式IIIa化合物的方法，包括在适合于形成式IIIa化合物的条件下，形成OHC-CO2R11、还原剂和式Va化合物的第一反应混合物的步骤。在一些实施方案中，基团R11可以如上所定义。
在一些实施方案中，本发明提供了制备具有以下结构的式IIIb化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000476
包括在适合于形成式IIIb化合物的条件下，形成OHC-CO2R11、还原剂和式Vb化合物的第一反应混合物的步骤，对于式IIIb化合物，其中X1可以是亚烷基，R6和R7一起与它们都连接的氮可以形成取代的或未取代的杂环，其可以含有一个或多个另外的选自N、O、P或S的杂原子，并且R11可以是烷基。在一些实施方案中，X1可以是C1-C6亚烷基，基团R6和R7可以与它们连接的氮一起形成可以是吡咯烷或哌啶的杂环，并且R11可以是C1-C6烷基。在一些实施方案中，基团R6、R7、R11和X1可以如上所述。
还原胺化方法的还原剂可包括任何合适的还原剂，如三乙酰氧基硼氢化钠(Na(OAc)3BH)，硼氢化钠(NaBH4)，氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，硼氢化锂，硼氢化钾，双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，三叔丁氧基氢化铝锂，三甲氧基氢硼化钠，三-(2-乙基己酰氧基)硼氢化钠，锌/盐酸，BH3-吡啶或钯碳(氢气氛围下)。在一些实施方案中，还原剂可以是Na(OAc)3BH，NaBH3CN，NaBH4，Zn/HCl或BH3-吡啶。在一些实施方案中，还原剂可以是Na(OAc)3BH。
在一些实施方案中，制备式IIIa化合物的方法包括在适合于形成具有结构式IIIa化合物
Figure BDA0001247759690000481
的条件下，形成包含OHC-CO2Et、Na(OAc)3BH和具有以下结构的式Va化合物
Figure BDA0001247759690000482
的第一反应混合物。
C.从式VI的还原胺化
式III化合物可以在其他还原胺化条件下制备。在一些实施方案中，本发明提供了制备式III化合物的方法，包括在适合于形成其中X1为-CH2-的式III化合物的条件下，形成H2N-Z-Y-CO2R11、还原剂和式VI化合物：
Figure BDA0001247759690000491
的反应混合物的步骤。式III、VI以及H2N-Z-Y-CO2R11上的基团Z-Y、R3、R11、D和下标n如上述。
从式VI的还原胺化也可以通过中间体进行。在一些实施方案中，本发明提供制备式III化合物的方法，包括在适合于形成中间体化合物的条件下，形成H2N-Z-Y-CO2R11、非亲核碱和式VI化合物：
Figure BDA0001247759690000492
的第一反应混合物的步骤。该方法还包括在适合于形成其中X1为-CH2-的式III化合物的条件下，形成所述中间体化合物和还原剂的第二反应混合物的步骤。式III、VI以及H2N-Z-Y-CO2R11上的基团Z-Y、R3、R11、D和下标n如上述。
在一些实施方案中，式III和式IIIb化合物可具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000493
在一些实施方案中，式VI化合物可以是式VIa化合物：
Figure BDA0001247759690000494
在一些实施方案中，式VI化合物可以是式VIb化合物：
Figure BDA0001247759690000495
式VIb上的基团R6和R7如上所述。
在一些实施方案中，式VI化合物可为式VIc化合物：
Figure BDA0001247759690000496
其中R14可以是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，本发明提供了制备式III化合物的方法，包括在适合于形成其中X1是-CH(R14)-的式II化合物的条件下形成H2N-Z-Y-CO2R11、还原剂和式VIc化合物的反应混合物的步骤。式III、VIc以及H2N-Z-Y-CO2R11上的基团Z-Y、R3、R11、D和下标n如上所述。
在一些实施方案中，式VI和VIa化合物可以具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000501
在一些实施方案中，式VI和VIa化合物可具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000502
在一些实施方案中，式VI和VIa化合物可具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000503
在一些实施方案中，试剂H2N-Z-Y-CO2R11可以是H2N-CH2-CO2R11。在一些实施方案中，试剂H2N-Z-Y-CO2R11可以是H2N-CH2-CO2Et。
在一些实施方案中，本发明提供制备式Ⅲa化合物的方法，包括在适合于形成其中R11是C1-C6烷基的式IIIa化合物的条件下，形成H2N-CH2-CO2R11、还原剂、和式VIa化合物的反应混合物的步骤。在一些实施方案中，反应混合物还包含酸。
在一些实施方案中，本发明提供制备具有以下结构的式IIIb化合物的方法:
Figure BDA0001247759690000504
包括在适合于形成式IIIb化合物的条件下，形成H2N-Z-Y-CO2R11、还原剂和式VIb化合物的反应混合物的步骤。在一些实施方案中，反应混合物还包含酸。
在一些实施方案中，本发明提供制备式Ⅲa化合物的方法，包括在适合于形成中间体的条件下，形成H2N-CH2-CO2R11、非亲核碱和式VIa化合物的第一反应混合物的步骤。该方法还包括在适合于形成其中R11是C1-C6烷基的式IIIa化合物的条件下，形成所述中间体和还原剂的第二反应混合物的步骤。
在一些实施方案中，本发明提供制备具有以下结构的式IIIb化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000511
包括在适合于形成中间体的条件下，形成H2N-Z-Y-CO2R11、非亲核碱和式VIb化合物的第一反应混合物的步骤。该方法还包括在适合于形成式IIIb化合物的条件下，形成所述中间体化合物和还原剂的第二反应混合物的步骤，对于式IIIb化合物，其中Z-Y可以是-CR4R5-或-CR4R5-CR4R5，其中R4和R5的每一次出现可以各自独立地是H或C1-C6烷基，或可与它们所连接的碳形成碳环，R6和R7与它们两者连接的氮形成取代的或未取代的杂环，其可以包含一个或者多个选自N、O、P或S的杂原子，R11可以是烷基。在一些实施方案中，基团Z-Y可以是-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-，基团R6和R7可以与它们连接的氮一起形成可以是吡咯烷或哌啶的杂环，且R11可以是C1-C6烷基。在一些实施方案中，基团Z-Y、R4、R5、R6、R7和R11可以如上所述。
任何合适的非亲核碱均可以在由式VI、VIa或VIb化合物制备式III、IIIa或IIIb化合物的方法中使用，如上所述。在一些实施方案中，非亲核碱可以是三乙胺。
任何合适的还原剂均可以在由式VI、VIa或VIb化合物制备式III、IIIa或IIIb化合物的方法中使用，如上所述。在一些实施方案中，还原剂可以是Na(OAc)3BH。
非亲核碱和还原剂(如上所述)的任何适当组合均可以在由式VI、VIa或VIb化合物制备式III、IIIa或IIIb化合物的方法中使用。在一些实施方案中，非亲核碱可以选自三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二乙基苯胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶和奎宁环；和还原剂可以选自Na(OAc)3BH、NaBH3CN、NaBH4,Zn/HCl和BH3-吡啶。在一些实施方案中，非亲核碱可以是三乙胺；还原剂可以是Na(OAc)3BH。
任何合适的酸均可以在由式VI、VIa或VIb化合物制备式III、IIIa或IIIb化合物的方法中使用。例如，所述酸可以是但不限于甲酸，乙酸等。在一些实施方案中，所述酸可以是乙酸。
由式VI、VIa或VIb化合物制备式III、IIIa或IIIb化合物的方法还可以包括另外的试剂。例如，硫酸盐如硫酸钠或硫酸镁可以加入到第一反应混合物中。在一些实施方案中，第一反应混合物还可以包括从硫酸钠和硫酸镁中选择的硫酸盐。
在一些实施方案中，由式VIa化合物制备式IIIa化合物的方法包括在适合于形成中间体的条件下，形成H2N-CH2-CO2Et、NEt3、MgSO4和具有以下结构的式VIa化合物的第一反应混合物的步骤：
Figure BDA0001247759690000521
从式VIa化合物制备式IIIa化合物的方法还可以包括在适合于形成具有以下结构的式IIIa化合物的条件下：
Figure BDA0001247759690000522
形成中间体、Na(OAc)3BH和乙酸的第二反应混合物
在一些实施方案中，由式VIa化合物制备式IIIa化合物的方法包括在适合于形成具有以下结构的式IIIa化合物的条件下：
Figure BDA0001247759690000523
形成H2N-CH2-CO2Et、Na(OAc)3BH、乙酸和具有以下结构的式VIa化合物：
Figure BDA0001247759690000524
的反应混合物的步骤。
D.用于制备式III化合物的方法的另外的试剂和反应条件
进行制备式III、IIIa或IIIb化合物的方法可使用任何合适的溶剂，如异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷、***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二甲基乙酰胺、或其组合。在一些实施方案中，溶剂可以是四氢呋喃、***、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、或其组合。在一些实施方案中，溶剂可以是四氢呋喃。在一些实施方案中，溶剂可以是异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙腈、甲苯、二甲基乙酰胺、或其组合。在一些实施方案中，溶剂可以是二氯甲烷。
制备式III、IIIa或IIIb的化合物的方法可以在任何合适的反应条件下进行。例如，第一反应混合物可以在任何合适的温度，如但不限于，低于室温，室温或高于室温。在一些实施方案中，第一反应混合物的温度可为约-20℃至约100℃，或约0℃至约50℃，或约10℃至约30℃。在一些实施方案中，第一反应混合物的温度可以为约20℃。在一些实施方案中，第一反应混合物的温度可以为约0℃至约100℃，或约25℃至约100℃，或从约50℃至约75℃。在一些实施方案中，第一反应混合物的温度可以在约60℃。
制备式III、IIIa或IIIb化合物的方法可以进行任何合适的反应时间。例如，反应时间可以是几分钟，几小时或几天。在一些实施方案中，反应时间可以是几小时，如过夜。该第一反应混合物也可以在任何合适的压力。例如，第一反应混合物可以低于大气压，在约大气压或高于大气压。在一些实施方案中，第一反应混合物可以在约大气压。
本发明的方法可以以任何合适的产率制备式III、IIIa或IIIb化合物。例如，式III、IIIa或IIIb化合物的产率自式V、Va或Vb化合物可以为至少约10％，或者自式V、Va或Vb化合物为至少约15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，或自式V、Va或Vb化合物为至少约75％。在一些实施方案中，式III、IIIa或IIIb的产率自式V、Va或Vb化合物可以为至少25％。在一些实施方案中，式III、IIIa或IIIb的产率自式V、Va或Vb化合物可以为至少50％。在一些实施方案中，式III、IIIa或IIIb的产率自式V、Va或Vb化合物可以为至少75％。
本发明的方法可以以任何合适的产率制备式III、IIIa或IIIb化合物。例如，式III、IIIa或IIIb化合物的产率自式VI、VIa或VIb化合物可以为至少约10％，或自式VI、VIa或VIb化合物可以为至少约15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，或自式VI、VIa或VIb化合物可以为至少约75％。在一些实施方案中，式III、IIIa或IIIb化合物自式VI、VIa或VIb化合物可以为至少25％。在一些实施方案中，式III、IIIa或IIIb化合物自式VI、VIa或VIb化合物可以为至少50％。在一些实施方案中，式III、IIIa或IIIb化合物自式VI、VIa或VIb化合物可以为至少75％。
VI.式III的草酸盐形式和制备方法
式III、IIIa或IIIb化合物可以是任何合适的形式。例如，式III、IIIa或IIIb化合物可以是中性形式或盐形式。式III、IIIa或IIIb化合物的合适盐形式包括但不限于无机酸加成盐例如氯化物，溴化物，硫酸盐，磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐如乙酸盐，草酸盐，粘酸盐(galactarate)，丙酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，羟乙酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；与酸性氨基酸的盐如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。这些盐在某些情况下可以水合物或乙醇溶剂化物。
在一些实施方案中，式III、IIIa或IIIb化合物可以是盐。在一些实施方案中，式III、IIIa或IIIb化合物可以是双草酸盐：
Figure BDA0001247759690000541
在一些实施方案中，式III、式IIIa或式IIIb化合物可以是双草酸盐：
Figure BDA0001247759690000551
在一些实施方案中，式III、式IIIa或式IIIb化合物可以是双草酸盐：
Figure BDA0001247759690000552
在一些实施方案中，本发明提供了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001247759690000553
式III、IIIa或IIIb的化合物的盐形式可以通过任何合适的方法制备。在一些实施方案中，本发明提供制备具有以下结构的化合物的方法，
Figure BDA0001247759690000554
包括在适合于制备该盐的条件下，形成草酸和具有下列结构的化合物的反应混合物：
Figure BDA0001247759690000555
式III、IIIa或IIIb化合物的盐形式可以通过任何合适的方法制备。在一些实施方案中，本发明提供了制备具有以下结构的化合物的方法
Figure BDA0001247759690000556
包括在适合于制备该盐的条件下形成草酸和具有以下结构的化合物的反应混合物：
Figure BDA0001247759690000561
式III、IIIa或IIIb化合物的双草酸盐形式可以在任何合适的溶剂中制备，所述溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃，水，或它们的组合。在一些实施方案中，所述溶剂可以是乙醇和水。
VII.制备式II化合物的方法
本发明还提供制备式II化合物4-氨基-5-硝基-2,6-取代的嘧啶的方法。该方法包括将胺加入嘧啶，替代氯基。氯取代的嘧啶可以从4,6-二羟基嘧啶通过取代5位的硝基、随后将所述二羟基基团转化为氯基来制备。
在一些实施方案中，本发明提供制备式II的化合物的方法：
Figure BDA0001247759690000562
包括在适合于形成式II化合物的条件下形成氨、第一非亲核碱，和式IIb化合物的第一反应混合物：
Figure BDA0001247759690000563
式II和IIb的基团R1、L1和LG都如上所述。
在一些实施方案中，本发明提供制备式IIa化合物的方法，包括在适合于形成式IIa化合物的条件下，形成氨、第一非亲核碱和具有以下结构的式IIb化合物的第一反应混合物：
Figure BDA0001247759690000564
对于所述式II化合物，其中R1可以是C1-C6烷基，LG是离去基团，可以是卤素、-OH或–OSO2R13，其中R13可以是C1-C6烷基，C1-C6卤烷基或芳基，其中所述芳基可以被1至3个R13a基团取代，所述R13a基团可以各自独立地是C1-C6烷基，卤素，或NO2。
适合于制备式II或IIa化合物的第一非亲核碱包括但不限于三乙胺，二异丙基乙胺，N,N-二乙基苯胺，吡啶，2,6-二甲基吡啶，2,4,6-三甲基吡啶，4-二甲氨基吡啶，和奎宁环。在一些实施方案中，所述第一非亲核碱可以是三乙胺。
制备式II或IIa化合物的方法可包括额外的步骤以制备式Ⅱb化合物。在一些实施方案中，制备式II或IIa化合物的方法可以包括，在形成所述第一反应混合物的步骤之前在适合于形成式IId化合物：
Figure BDA0001247759690000571
的条件下形成硝化剂和式IIc化合物的反应混合物的步骤：
Figure BDA0001247759690000572
该方法还可以包括在适合于形成具有以下结构的式IIb化合物的条件下：
Figure BDA0001247759690000573
形成氯化剂、第二非亲核碱和式IId化合物的反应混合物。
该硝化剂可包括适用于硝化嘧啶环的5位的任何试剂。代表性硝化剂包括但不限于硝酸。在一些实施方案中，所述硝化剂可以是硝酸。
该氯化剂可以包括适合用氯基替代式IIc的羟基的任何试剂。代表性的氯化剂包括但不限于磷酰氯，亚硫酰氯，草酰氯和硫酰氯。在一些实施方案中，该氯化剂可以是磷酰氯。
所述第二非亲核碱可以与用于制备式II或IIa化合物的非亲核碱相同，或者与之不同。在一些实施方案中，所述第二非亲核碱可以是N,N-二乙基苯胺。
硝化剂、第一非亲核碱、氯化剂和第二非亲核碱的任何组合均可以在制备式II或IIa化合物的方法中使用。在一些实施方案中，所述氯化剂可以选自磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯和硫酰氯；所述第二非亲核碱可以选自三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、和奎宁环。在一些实施方案中、所述第一非亲核碱可以是三乙胺；所述硝化剂可以是硝酸；所述氯化剂可以是磷酰氯；所述第二非亲核碱可以是N,N-二乙基苯胺。
在一些实施方案中，制备式IIa化合物的方法可以包括在适合于形成式IId化合物：
Figure BDA0001247759690000581
的条件下，形成硝酸、乙酸和式IIc化合物的反应混合物：
Figure BDA0001247759690000582
该方法还可以包括在适合于形成具有以下结构的式IIb化合物的条件下：
Figure BDA0001247759690000583
形成磷酰氯、N,N-二甲基苯胺和式IId化合物的反应混合物。
该方法还可以包括在适合于形成式IIa化合物的条件下，形成包含氨、三乙胺和式IIb化合物的第一反应混合物。
制备式II化合物的方法可以使用任何合适的溶剂进行，所述溶剂如异丙醇、乙醇、甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷、***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯、二甲基乙酰胺、水、乙酸、或其组合。在一些实施方案中，所述溶剂可以是乙酸。在一些实施方案中，所述溶剂可以是甲醇和四氢呋喃。
制备式II或IIa化合物的方法可以在任何合适的反应条件下进行。例如，所述第一反应混合物可以在任何合适的温度，例如但不限于，低于室温、室温或高于室温。在一些实施方案中，第一反应混合物的温度可为约-50℃至约100℃，或约-50℃至约50℃，或约-50℃至约0℃，或约0℃至约50℃，或约10℃至约30℃。在一些实施方案中，所述第一反应混合物的温度可在约-20℃。在一些实施方案中，第一反应混合物的温度可以在约20℃。
制备式II或IIa化合物的方法可以进行任何合适的反应时间。例如，反应时间可以是几分钟，几小时或几天。在一些实施方案中，反应时间可以是几小时，如过夜。该第一反应混合物也可以在任何合适的压力。例如，第一反应混合物可以低于大气压，在约大气压或高于大气压。在一些实施方案中，第一反应混合物可以在约大气压。
VIII.式IIe化合物
本发明提供式IIe化合物：
Figure BDA0001247759690000591
其中式IIe上的R1可以是烷基、取代的烷基、卤烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环基烷基、或取代的杂环基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、或取代的杂芳基杂烷基。式IIe的LG可以是离去基团，其可以是卤素，-OH或–OSO2R13，其中R13可以是C1-C6烷基，C1-C6卤烷基或芳基，其中所述芳基可以被1至3个R13a基团取代，所述R13a基团可以各自独立地是C1-C6烷基，卤素，或NO2。式IIe上的基团R12可选自卤素，OR12a和-N(R12a)2，其中各R12a可以独立地是H或C1-C6烷基。式IIe的下标x可以是1或2。当R12是-NH2且下标x是2时，LG是卤素。
在一些实施方案中，本发明提供式IIe化合物，其中式IIe上的R1可以是C1-C6烷基，LG是选自卤素、-OH和-O-甲苯磺酸盐的里去基团，R12可以是卤素，-OH或-NH2，并且下标x可以是1或2，使得当R12是-NH2且下标x为2时，LG可以是卤素。
在一些实施方案中，式IIe上的R1可以是烷基。在一些实施方案中，式IIe上的R1可以是C1-C6烷基。在一些实施方案中，式IIe上的R1可以是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基或正己基。在一些实施方案中，式IIe上的R1可以是甲基，乙基，正丙基，或正丁基。在一些实施方案中，式IIe上的R1可以是正丁基。
在一些实施方案中，R13可以是甲基，三氟甲基或苯基，其中所述苯基可被1个R13a基团取代，所述R13a基团可以是甲基，氟，氯，溴或NO2。
在一些实施方案中，式IIe上的R12可以是氯，-OH或-NH2。在一些实施方案中，式IIe上的R12可为-NH2。
在一些实施方案中，式IIe上的离去基团LG可以是氯或-OH。在一些实施方案中，式IIe上的离去基团LG可以是氯。
在一些实施方案中，下标x可以是1或2。在一些实施方案中，下标x可以是1。在一些实施方案中，下标x可以是2。
在一些实施方案中，R1可以是正丁基，R12可以是氯、-OH或-NH2，LG可以是氯或-OH。在一些实施方案中，式IIe化合物可以选自：
Figure BDA0001247759690000601
在一些实施方案中，式IIe化合物具有以下结构：
Figure BDA0001247759690000611
式IIe的化合物包括其同分异构体、盐、水合物和前药形式。
IX.实施例
实施例1：2-正丁氧基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺的制备
描述了2-正丁氧基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺的制备。
Figure BDA0001247759690000612
氨基甲酸正丁酯盐酸盐的制备
Figure BDA0001247759690000613
向烧瓶中装入正丁醇(250毫升)，并以将该溶液的内部温度保持在低于约30℃的速率缓慢地加入乙酰氯(20.6克，262毫摩尔，1.1当量)。在完成加入后，将溶液搅拌约15分钟。以将该浆液的内部温度保持在低于约40℃的速率向溶液中缓慢加入氨腈(10克，238毫摩尔，1.0当量)，所述氨腈为正丁醇(250mL)溶液形式。一旦加入完成，将内容物温度调节到约40℃，并保持直至反应结束(典型的反应时间为约16-24小时)。将该混合物减压浓缩提供氨基甲酸正丁酯盐酸盐。
2-正丁氧基嘧啶-4,6-二醇的制备
Figure BDA0001247759690000614
将氨基甲酸正丁酯盐酸盐(1.36千克)溶解在甲醇(7升)中，并冷却至约-5℃。以将内部温度保持在低于约0℃的速率向该溶液中缓慢地加入在甲醇中的甲醇钠(1.44kg于4.9LMeOH中的98％NaOMe)。一旦甲醇钠加入完成，加入丙二酸甲酯(1.18千克)。将所得反应混合物在约20℃搅拌，直到反应完成。完成后，将溶液浓缩并将pH调节至pH4-5。将所得沉淀过滤，得到2-正丁氧基嘧啶-4,6-二醇。
2-正丁氧基-5-硝基嘧啶-4,6-二醇的制备
Figure BDA0001247759690000621
在约0℃至10℃，将2-正丁氧基嘧啶-4,6-二醇(850克)加入到发烟硝酸(2.1千克)和乙酸(4升)的预混溶液。该溶液在环境温度下搅拌过夜。将得到的混合物加到水(4升)中，用二氯甲烷(4L)萃取。浓缩有机相并用甲苯共蒸发，得到2-正丁氧基-5-硝基嘧啶-4,6-二醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.08(t,J＝6.7Hz,2H),1.58(tt,J＝7.1,7.3Hz,2H),1.35(tq,J＝7.5,7.5Hz),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
2-正丁氧基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备
Figure BDA0001247759690000622
向反应器中装入2-正丁氧基-5-硝基嘧啶-4,6-二醇(700g)，然后装入POCl3(2.5升)。将混合物加热至约40℃，并缓慢地加入N,N-二乙基苯胺(1.2L)。一旦加入完成，将内部温度调节到约60℃,并保持另外3小时。一旦认为反应完成，将温度调节到约20℃。将所得溶液缓慢加入到水(10升)中。用二氯甲烷(5升)萃取该混合物并在减压浓缩。使所得油通过硅胶垫，用乙酸乙酯和庚烷洗脱，以提供2-正丁氧基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶。2-正丁氧基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的纯化样品具有以下光谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46(t,J＝6.6Hz,2H),1.81(tt,J＝7.1,7.3Hz,2H),1.49(tq,J＝7.5,7.5Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).
2-正丁氧基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺的制备
Figure BDA0001247759690000623
在约-20℃，将7M NH3的MeOH(180mL)溶液滴加到2-正丁氧基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶(339g，1.2摩尔)与Et3N(240mL)在THF(1.5L)中的溶液中。将混合物在该温度下搅拌约2小时，然后加入另外20mL的7M NH3的MeOH溶液，并搅拌约1小时。向该溶液中加入500mL水和500ml MTBE。层分离并用500mL MTBE萃取水层，然后用1N HCl和50％NaH2PO3洗涤，得到MTBE溶液。将溶液浓缩，然后从1.5升EtOAc:石油醚(1:4)中结晶，得到2-正丁氧基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺。2-正丁氧基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺的纯化样品具有以下光谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.35(t,J＝6.6Hz,2H),1.75(tt,J＝7.0,7.2Hz,2H),1.46(tq,J＝7.5,7.5Hz,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例2.N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的制备
描述了N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的制备。
Figure BDA0001247759690000631
3-(吡咯烷-1-基甲基)苄腈的制备
Figure BDA0001247759690000632
合并硼氢化钠(6.2kg)和二氯甲烷(285kg)。将内容物温度调节至约0℃，并在约2小时里缓慢加入乙酸(29kg)。将混合物在约0℃搅拌2小时，然后温热至约20℃。
在第二反应容器中，将3-氰基苯甲醛(14kg)、二氯甲烷(52kg)和吡咯烷(7.8kg)合并，将所得混合物在约20℃搅拌。在约20℃在约2小时里向该混合物中缓慢加入硼氢化钠/二氯甲烷混合物。加入完成后，将混合物在约20℃搅拌约12小时。一旦认为反应完成，就加入氢氧化钠水溶液(105kg，10％w/w)。分离各相，水相用二氯甲烷(53kg)萃取三次。将水(71kg)加入到合并的有机相中，通过加入HCl水溶液(71kg，2M)将pH调节至约2。分离各相，有机相用HCl水溶液(44kg，1M)萃取。通过加入氢氧化钠水溶液(62kg，10％w/w)将合并的水相的pH调节至12。水相用二氯甲烷(62kg)萃取三次。将有机相用水(14kg)洗涤两次，用硫酸钠干燥并浓缩。加入四氢呋喃(20kg)并浓缩，得到3-(吡咯烷-1-基甲基)苄腈。3-(吡咯烷-1-基甲基)苄腈的纯化样品具有以下光谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.40(m,4H),3.63(s,2H),2.50(s,4H),1.80(s,4H).
(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺的制备
Figure BDA0001247759690000641
将在甲苯(3L)中的Red-Al(65wt％，在甲苯中，6.8kg，55当量)溶液冷却至约0℃。向该溶液中加入3-(吡咯烷-1-基甲基)苄腈(810g)在甲苯(8L)中的溶液，同时保持内部温度低于约5℃。一旦加入完成，将溶液在约0℃下搅拌约1小时，然后温热至约20℃并搅拌约16小时。
在搅拌期结束时，将反应内容物以保持内部温度小于约5℃的速率加入到冷却(约0℃)的氢氧化钾水溶液(25体积，20L)中。一旦加入完成，将内容物温热至约20℃。分离各相，水相用甲苯(8L)萃取。将合并的有机物减压浓缩，得到(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺。(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺的纯化样品具有以下光谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19-7.28(m,4H),3.85(s,2H),3.61(s,2H),2.51(s,4H),1.78(s,4H),1.65(br s,2H).
N-[3-吡咯烷-1-基甲基)苄基]甘氨酸乙酯的制备
Figure BDA0001247759690000642
将约20℃的四氢呋喃(130kg)与(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(15.1kg)和三乙胺(10.5kg)合并。然后在约2小时里将溴乙酸乙酯(13.9kg)加入反应内容物中，并将所得混合物在约20℃搅拌，直至反应完成。将水(520kg)加入到反应混合物中，然后加入乙酸乙酯(135kg)。分离各相，水相用乙酸乙酯(135kg)萃取两次。合并的有机相用水(75kg)洗涤。将有机相减压浓缩。将所得油状物在甲基叔丁基醚中重构并用硅胶(4kg)处理。将浆液过滤并用甲基叔丁基醚(30kg)洗涤。
将滤液浓缩，并将所得泡沫在乙醇(312L)和水(16L)中重构。将混合物加热至约70℃。缓慢加入溶解在乙醇(40kg)中的草酸(11.4kg)的溶液。将所得浆液加热至约60℃并搅拌约2小时。将浆液在约4小时里缓慢冷却至约-5℃。过滤浆液，用乙醇(50kg)洗涤固体。将固体在真空烘箱中干燥，得到N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐。N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的纯化样品具有以下光谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.56(m,4H),4.27(s,2H),4.23(s,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,2H),3.35-3.45(m,2H),2.98-3.16(m,2H),1.98-2.06(m,2H),1.79-1.95(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例3.N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的制备
描述了N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的制备。
Figure BDA0001247759690000651
将(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)甲胺(500mg，2.6mmol)溶于二氯乙烷(7.5mL)中。加入乙醛酸乙酯(540mg，2.9摩尔，约50重量％的在甲苯中的溶液)，然后加入乙酰氧基硼氢化钠(840mg，3.9mmol)。一旦认为完成，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭反应。分离各相，浓缩有机相。草酸盐以与前述类似的方式制备。N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的纯化样品具有与前述相同的1H NMR。
实施例4.N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸酯双草酸盐的制备
描述了N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的制备。
1-(3-溴苄基)吡咯烷的制备：
Figure BDA0001247759690000661
将3-溴苯甲醛(350g，1.83mol)在乙醇(1.9L)中的溶液冷却至约15℃，并加入吡咯烷(135g，1.90mol)，同时保持反应内容物温度低于约25℃。加入完成后，将反应混合物在室温下搅拌约2小时。然后将反应混合物浓缩并用乙醇(1.4L)稀释。
向另外的圆底烧瓶中加入乙醇(960mL)。在约30分钟里分批加入硼氢化钠(96g，2.5mol)，保持温度至约15℃。将最初制备的乙醇溶液通过加料漏斗在30分钟里加入第二乙醇溶液中，保持温度低于约35℃。一旦加入完成，将混合物在室温下搅拌，直至认为反应完成。将反应混合物冷却至约0℃，并在30分钟里通过加入水(800mL)猝灭，保持温度低于约25℃。在30分钟里加入HCl水溶液(1.5L)，保持温度低于约35℃。在加入后，将混合物在室温下剧烈搅拌约10分钟。用甲基叔丁基醚(2L)萃取混合物，然后通过加入NaOH水溶液(780mL)将酸性水层碱化。所得水层用甲基叔丁基醚(4L×2)萃取。将合并的有机层浓缩并用甲苯共蒸发。将溶液用碳酸钾(80克，325目)处理，过滤浆液，滤饼用甲苯(300mL)冲洗并浓缩，得到1-(3-溴苄基)吡咯烷。(1-(3-溴苄基)吡咯烷)的纯化样品具有以下光谱：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.1-7.5(m,4H),3.6(s,2H),2.4-2.6(m,4H),1.7-1.9(m,4H).
3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001247759690000662
将四氢呋喃(1.5L)装入圆底烧瓶中并冷却至约5℃。在约10分钟里加入异丙基氯化镁(1.9M的THF溶液，215mL，406mmol)，保持温度低于约15℃。在加入完成后，将溶液冷却至约-10℃，并在约30分钟里加入正丁基锂(1.5M在己烷中，542毫升，812毫摩尔)。将所得溶液在约0℃下搅拌约45分钟，然后冷却至约-10℃。在25分钟里加入1-(3-溴苄基)吡咯烷(168克，88％(重量)，611毫摩尔)在无水四氢呋喃(750毫升)中的溶液，同时保持温度在约-10℃至-15℃。一旦加入完成，将混合物在约-10℃至-15℃搅拌，直到认为反应完成。
在约-10℃至-15℃在约20分钟里向反应混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(145mL，1.88mol)的四氢呋喃(150mL)溶液。将混合物在约-5℃至0℃下搅拌约1小时。一旦认为反应完成，将混合物冷却至约-10℃，并通过在剧烈搅拌下经20分钟缓慢加入水(1L)使反应淬灭，保持温度低于约0℃至10℃。将混合物温热至室温，弃去底部水层。将有机层用2M H3PO4(650mL×1和150mL×1)萃取两次。将这些水层合并，并加入甲基叔丁基醚(500mL)中。将混合物在搅拌下冷却至约10℃。通过缓慢加入3N NaOH(约550mL)将水层碱化，保持温度低于约25℃。将混合物过滤，固体用甲基叔丁基醚(250mL)洗涤。将滤液转移到分液漏斗中，分离各层。将有机层用水(400mL)洗涤。将所得有机层(约960mL)浓缩并用甲苯共蒸发，得到产物3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛。3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛的纯化样品具有以下光谱：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ10.0(s,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),3.7(s,2H),2.4-2.6(m,4H),1.7-1.9(m,4H).
N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的制备
Figure BDA0001247759690000671
向圆底烧瓶中加入二氯乙烷(1.2L)，3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛(118g，约70重量％，423mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐(118g，845mmol)。将混合物在室温下搅拌约10分钟，然后加入三乙胺(118mL，845mmol)和硫酸镁(无水粉末，320g)。将反应混合物在约35℃下搅拌约2小时。
将混合物通过装有无水硫酸镁(100g)的漏斗过滤。用二氯乙烷(200mL×2)冲洗滤饼。将合并的滤液浓缩至约200mL，用二氯乙烷(1L)稀释。将所得溶液冷却至约10℃。在20分钟里分五次加入(三乙酰氧基)硼氢化钠(116g，550mmol)。将温度调节至约-10℃，并在约20分钟里将乙酸(120mL，2.1mol)加入到反应混合物中，保持温度低于约0℃。加入完成后，将反应混合物在约1小时里温热至室温，直至反应完成。将混合物冷却至约-10℃，并通过在剧烈搅拌下经15分钟缓慢加入水(200mL)淬灭，保持温度低于约10℃。一旦加入完成，将混合物温热至室温。将HCl水溶液(300mL)加入到混合物中直至达到约3的pH。分离各层，并用0.3N HCl(100mL)萃取二氯乙烷层。将合并的酸性水层与甲基叔丁基醚(600mL)合并，并冷却至约10℃。在剧烈搅拌下在约20分钟里加入50％w/w NaOH溶液(约250mL)，同时保持温度低于约25℃，直到pH为9-10。分离各相，有机层用水(250mL)洗涤。合并的水层用甲基叔丁基醚(250mL)萃取。将合并的有机层浓缩，将残余物溶于乙醇(1.8L)中。在室温下在搅拌下在约1小时里缓慢加入草酸(66g，730mmol，2.1当量)在乙醇(500mL)中的溶液。将所得浆液加热至约60℃并搅拌约2小时。将浆液在约4小时里缓慢冷却至约-5℃。过滤浆液，固体用乙醇(500mL)洗涤。将固体在真空烘箱中干燥，得到产物。N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的纯化样品具有以下光谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.56(m,4H),4.27(s,2H),4.23(s,2H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.88(s,2H),3.35-3.45(m,2H),2.98-3.16(m,2H),1.98-2.06(m,2H),1.79-1.95(m,2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5.N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的制备
描述了N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的制备。
3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛的制备
Figure BDA0001247759690000691
将3-(吡咯烷-1-基甲基)苄腈(200mg，1.2mmol)加入烧瓶中并溶解于二氯甲烷(1.5mL)中。将溶液冷却至约-78℃，并缓慢加入二异丁基氢化铝(1.5mL，1M，在甲苯中)。将反应系在约-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌过夜。将反应用饱和硫酸钠溶液淬灭并萃取到二氯甲烷中。将有机层浓缩，然后在硅胶上进行色谱分离，用二氯甲烷和甲醇洗脱，得到所需的醛。纯化的样品具有以下光谱：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.0(s,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),3.7(s,2H),2.4-2.6(m,4H),1.7-1.9(m,4H)。
N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐的制备
Figure BDA0001247759690000692
如之前所述制备标题化合物。
实施例6. 4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6 (5H)-酮的制备
描述了4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的制备。
Figure BDA0001247759690000701
2-((6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐的制备
Figure BDA0001247759690000702
向烧瓶中加入2-丁氧基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(300g，1.0当量)，N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐(555g，1.0当量)和乙酸乙酯(6L)。将混合物搅拌并冷却至约0℃。缓慢加入三乙胺(616g，5.0当量)，保持内部温度在约0℃。将混合物温热至室温并搅拌，直至反应完成。然后将反应系用碳酸钾水溶液(10w/w％，6L)淬灭。分离各相，水相用乙酸乙酯(6L)萃取。将合并的有机层浓缩并在乙酸乙酯(6L)中重构。加入乙醇(600mL)，并将所得溶液在室温下搅拌。将浓HCl(102mL，1.0当量)缓慢加入到反应混合物中。将所得浆液在约20℃下搅拌约16小时。通过过滤收集固体并用乙酸乙酯/乙醇(600mL，9/1v/v)洗涤。将产物真空干燥，得到2-((6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐(504g，79％产量)。2-((6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐的纯化样品具有以下光谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.71(br s,1H),7.63-7.69(m,1H),7.57(s,1H),7.30-7.43(m,2H),4.77(s,2H),4.05-4.25(m,8H),3.50-3.66(m,2H),2.71-2.94(m,2H),2.10-2.31(m,2H),1.90-2.10(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.32-1.46(m,2H),1.21-1.29(m,3H),0.85-0.98(m,3H)。
4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的制备：
Figure BDA0001247759690000711
向烧瓶中加入2-((6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐(451g，1.0当量)，乙酸(900mL，18当量)和水(1.7L)。将溶液在约20℃下搅拌约15分钟。分批加入锌(196g，3.5当量)，同时保持内部温度低于约40℃。在锌加入完成后，将混合物在约20℃下搅拌约16小时。一旦认为反应完成，过滤混合物，并用水(550mL)洗涤固体。将滤液缓慢转移到含有碳酸钠水溶液(11L，20％w/w)的烧瓶中，并将所得浆液在室温下搅拌约2小时。通过过滤收集固体并用水(10L)和甲醇(2.5L)洗涤。将固体转移到烧瓶中并溶解在甲醇和二氯甲烷溶液(13L，1/2v/v)中。通过硅胶色谱法纯化该溶液并用甲醇研磨，得到4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮。产物的纯化样品具有以下光谱：1H NMR(400MHz,99:1,CD3OD:CD3CO2D)δ7.51-7.40(m,4H),4.82(s,2H),4.34(s,2H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H),3.93(s,2H),3.24-3.34(m,4H),2.06(tt,J＝3.5,3.5Hz,4H),1.67(tt,J＝7.1,7.3Hz,2H),1.42(tq,J＝7.5,7.5Hz,2H),0.93(t,J＝7.4,3H).
实施例7：6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-醇的制备
描述了6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-醇的制备。
Figure BDA0001247759690000712
6-氨基-2-丁氧基嘧啶-4-醇的制备
Figure BDA0001247759690000721
向反应器中加入在n-BuOH中的20％n-BuONa(19.2g，40mmol，2当量)。加入氨基甲酸正丁酯盐酸盐(3.05g，20mmol，1当量)，然后加入氰基乙酸正丁酯(2.82g，20mmol，1当量)，将混合物加热至约80℃。约3小时后，加入在n-BuOH中的20％n-BuONa(9.5g，20mmol，1当量)的额外加料，并将反应系在约80℃下搅拌约9小时。将反应系冷却至约20℃，用AcOH(2当量，2.4g)淬灭，并在水和MeTHF之间分配。将有机层用MgSO4干燥并浓缩成橙色固体。在硅胶(95/5v/v DCM/MeOH)上纯化，得到6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,2H),6.29(s,2H),4.67(s,1H),4.16(t,J＝6.7Hz,2H),1.87(s,1H),1.58(tt,J＝6.7,6.7Hz,2H),1.32(dq,J＝7.4,6.7Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
6-氨基-2-丁氧基-5-亚硝基嘧啶-4-醇的制备
Figure BDA0001247759690000722
向烧瓶中加入6-氨基-2-丁氧基嘧啶-4-醇(0.42g，2.3mmol)和AcOH(4mL)。将所得悬液在约22℃下搅拌，加入固体亚硝酸钠(0.16g，2.3mmol，1当量)，使反应混合物变为紫色，在2分钟内略微放热至约26℃。约1小时后，将反应混合物浓缩并在MeTHF和水之间分配。用1M NaHSO4将水层酸化至约pH 1，分离各层。水层用MeTHF萃取两次，合并有机物并浓缩。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ5.23(d,J＝6.6Hz,2H),4.38(t,J＝6.6Hz,2H),1.68(tt,J＝7.4,6.6Hz,2H),1.47–1.28(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
6-氨基-2-丁氧基-5-亚硝基嘧啶-4-醇的另一种制备方法
Figure BDA0001247759690000731
在夹套反应器中装入在n-BuOH中的20％n-BuONa(14.4g，30mmol，3当量)、O-(正丁基)异噁隆甲苯磺酸酯(2.9g，10mmol，1当量)，然后加入氰基乙醛酸乙酯2-肟(1.4g，10mmol，1当量)，将混合物加热至约40℃约22小时。用AcOH(2当量)淬灭反应，并在EtOAc和稀盐水之间分配。将有机层用水洗涤4次，用Na2SO4干燥，浓缩并在硅胶上纯化(95/5v/vDCM/MeOH)，得到6-氨基-2-丁氧基-5-亚硝基嘧啶-4-醇。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.23(d,J＝6.6Hz,2H),4.38(t,J＝6.6Hz,2H),1.68(tt,J＝7.4,6.6Hz,2H),1.47–1.28(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-醇的制备
Figure BDA0001247759690000732
将6-氨基-2-丁氧基-5-亚硝基嘧啶-4-醇(400mg，1.88mmol)和三氟乙酸(4mL)合并，冷却至约5℃。滴加30％过氧化氢(0.42mL，3.77mmol，2当量)，然后搅拌约1小时。通过常规方法认为反应不完全，加入30％过氧化氢(0.25mL)的额外加料，将反应系搅拌约30分钟。反应混合物浓缩，在MeTHF和1M NaOAc之间分配。在硅胶(95/5v/v DCM/MeOH)上纯化，得到6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-醇。.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),8.74-8.80(m,2H),4.33(t,J＝6.6Hz,2H),1.66(tt,J＝7.1,7.2Hz,2H),1.37(tq,J＝7.4,7.4Hz,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例8. 2-((6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄 基)氨基)乙酸乙酯的制备
Figure BDA0001247759690000741
向烧瓶中加入6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-醇(0.28g，1.22mmol，1当量)和乙腈(4mL)。加入2,4,6-三甲基吡啶(0.65mL，4当量)，然后加入对甲苯磺酰氯(0.23g，1当量)。将反应混合物在约60℃下搅拌约6小时，然后额外加入对甲苯磺酰氯(0.06g，0.25当量)。在约60℃保持1个多小时后，加入N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐(0.56g，1当量)，并将反应混合物冷却至环境温度并搅拌约15小时。将反应混合物用MeTHF稀释，用饱和碳酸钾水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，真空浓缩。将残余物在硅胶(95/5v/v DCM/MeOH)上纯化，得到产物。NMR与先前在WO 2010/077613中描述的相匹配。
实施例9. 2-((6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄 基)氨基)乙酸乙酯的制备
Figure BDA0001247759690000742
根据图8所示的方案制备该化合物。
4-(溴甲基)-苯甲醛的制备。在0℃下在约90分钟里向4-(溴甲基)-苄腈(18.50g，94.4mmol，1当量)的甲苯(185mL)溶液中加入Dibal-H(1.5M，在甲苯中，78.7mL，118mmol，1.25当量)。一旦加入完成，将反应系再搅拌90分钟。然后小心地加入1.0M HCl水溶液(462.5mL，462.5mmol)，将反应系搅拌15分钟。收集有机相，水相用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并所有有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4-(溴甲基)-苯甲醛，其直接用于下一步骤。
4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛的制备。用吡咯烷(6.12g，85mmol，1当量)处理K2CO3(35.4g，257mmol，3当量)在无水乙醇(150mL)中的悬液。向混合物中加入4-(溴甲基)-苯甲醛(17g，85mmol，1当量)，将反应系在约65℃加热约1小时。将反应系冷却并过滤。用乙醇洗涤滤饼。将滤液浓缩，得到残余物，将其在DCM(500mL)和2％w/vNaHCO3水溶液(500mL)之间分配。收集有机相，水层用DCM(2×300mL)萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并用硅胶柱色谱纯化，得到4-(吡咯烷-1-基甲基)-苯甲醛。
N-(4-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯的制备。在室温下将甘氨酸乙酯盐酸盐(270mg，1.94mmol，3当量)、4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛(122mg，0.65mmol，1当量)和1,2-二氯乙烷分批地用NaBH(OAc)3(274mg，1.67mmol，2.6当量)处理。约5分钟后，在环境温度下在约5分钟里滴加冰AcOH(77mg，1.3mmol)。反应完成后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭至pH约8.0。将淬灭的反应系温热至环境温度并搅拌约30分钟。用DCM(3×20mL)萃取两相体系。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯的制备。在0℃向2-丁氧基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-基胺(0.25g，1.02mmol，1当量)的THF(5mL)溶液中加入Et3N(0.31mL，2.25mmol，2.2当量)，将混合物搅拌约15-20分钟。在约5分钟里向该混合物中加入在THF(3mL)中的N-(4-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯(0.3g，1.1mmol，1.1当量)。将反应混合物在环境温度下搅拌，直到反应完成。将反应混合物过滤，滤饼用EtOAc洗涤。浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
4-氨基-2-丁氧基-8-(4-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-7,8-二氢-5H-吖啶(蝶啶)-6-酮的制备。向[(6-氨基-2-丁氧基-5-硝基-嘧啶-4-基)-(4-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯(0.25g，0.49mmol，1当量)的MeOH(10mL)溶液中加入阮内镍(100mg，湿)。将混合物脱气并用氢气填充(3x)。将混合物在氢气氛下在环境温度下搅拌过夜，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用MeOH/乙酸乙酯(1:10v/v)洗涤，并干燥，得到标题化合物。LC-MS：410，实测值411(M+1)。NMR与先前在WO 2010/077613中描述的相匹配。
实施例10. 4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6 (5H)-酮
描述了4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的制备。
Figure BDA0001247759690000761
2-((6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐的制备
Figure BDA0001247759690000762
向烧瓶中加入2-丁氧基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(125g，1.0当量)、N-(3-吡咯烷-1-基甲基)苄基甘氨酸乙酯双草酸盐(231g，1.25当量)和乙酸异丙酯(2.5L)。搅拌混合物并冷却至约5℃。缓慢加入三乙胺(256g，5.0当量)，保持内部温度在约10℃。将混合物温热至室温并搅拌，直至认为反应完成。然后用盐水(1.5w/w％，1.5L)、NH4OH(125g)和水(0.75L)淬灭反应。分离各相，有机相用水(1L)洗涤。合并的水相用乙酸异丙酯(1.25L)萃取。将合并的有机层浓缩至约2.5L体积。加入新鲜的乙酸异丙酯(1.5L)，将所得溶液浓缩至体积约3.2L。在20℃下加入异丙醇(250mL)。加入2-((6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐晶种(3.75g)，接着将浓HCl(43mL，1.0当量)缓慢加入到反应混合物中。将所得浆液在约20℃下搅拌约16小时。通过过滤收集固体，用乙酸异丙酯/异丙醇(625mL，9/1v/v)洗涤。将产物真空干燥，得到2-((6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐(239g，90％产率)。2-((6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐的纯化样品具有以下光谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.71(br s,1H),7.63-7.69(m,1H),7.57(s,1H),7.30-7.43(m,2H),4.77(s,2H),4.05-4.25(m,8H),3.50-3.66(m,2H),2.71-2.94(m,2H),2.10-2.31(m,2H),1.90-2.10(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.32-1.46(m,2H),1.21-1.29(m,3H),0.85-0.98(m,3H).
4-氨基-2-丁氧基-8-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮的制备：
Figure BDA0001247759690000771
向烧瓶中加入2-((6-氨基-2-丁氧基-5-硝基嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)氨基)乙酸乙酯盐酸盐(200g，1.0当量)，水(740mL)和乙酸(382mL，17.5当量)。将溶液在约20℃下搅拌约15分钟。在另外的烧瓶中，将锌(87.5g，4当量)和水(400mL)混合，并缓慢地加入来自第一***溶液，至内部温度低于约40℃。加入完成后，用250mL水冲洗第一个烧瓶并加入到反应系中，并将混合物在约20℃下搅拌约1小时。一旦认为反应完成，过滤混合物，并用水(400mL)洗涤固体。将氢氧化铵(770mL)缓慢加入到滤液中，并将所得浆液在约20℃下搅拌约2小时。通过过滤收集固体，并用水(2×1L)、甲醇(1L)和乙酸异丙酯(1L)洗涤。将固体转移到烧瓶中并溶解在甲醇和二氯甲烷溶液(4.2L，1/2.2v/v)中。溶液通过硅胶色谱法纯化。将纯化的溶液浓缩至约1.3L。加入甲醇(2.5L)，将混合物浓缩至约1.3L。加入另外部分的甲醇(2.5L)，将混合物浓缩至约1.3L。得到的浆液在约20℃下搅拌3小时。通过过滤收集固体，并用甲醇(260mL)和乙酸异丙酯(260mL)洗涤。将产物真空干燥，得到4-氨基-2-丁氧基-8-3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,8-二氢蝶啶-6(5H)-酮(111g，85％)。产物的纯化样品具有以下光谱：1H NMR(400MHz,99:1,CD3OD:CD3CO2D)δ7.51-7.40(m,4H),4.82(s,2H),4.34(s,2H),4.19(t,J＝6.6Hz,2H),3.93(s,2H),3.24-3.34(m,4H),2.06(tt,J＝3.5,3.5Hz,4H),1.67(tt,J＝7.1,7.3Hz,2H),1.42(tq,J＝7.5,7.5Hz,2H),0.93(t,J＝7.4,3H).
虽然为了清楚理解的目的通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是本领域技术人员将理解，可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。此外，本文提供的每份参考文献通过引用整体并入本文，如同每份参考文献通过引用单独并入。当本申请与本文提供的参考之间存在冲突时，以本申请为准。

Claims (9)

1.一种具有以下结构的式IIe化合物：
Figure FDF0000009249010000011
其中，
R1是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基；
R12为-NH2；
下标x为2；并且
LG是氯。
2.权利要求1所述的化合物，其中式IIe化合物选自：
Figure FDF0000009249010000012
3.一种制备式IIa化合物
Figure FDF0000009249010000013
的方法，所述式IIa化合物用于制备式(Ia)化合物，包括：
形成包含氨、第一非亲核碱和具有以下结构的式IIb化合物：
Figure FDF0000009249010000014
的第一反应混合物，以生成式IIa的化合物，
其中
R1是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基；并且
LG是氯。
4.权利要求3所述的方法，其中所述第一非亲核碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶和奎宁环。
5.权利要求4所述的方法，其中所述第一非亲核碱是三乙胺。
6.权利要求3所述的方法，在形成所述第一反应混合物的步骤前还包括以下步骤：
(a)形成包含硝化剂和式IIc化合物的反应混合物：
Figure FDF0000009249010000021
以生成式IId化合物：
Figure FDF0000009249010000022
和
(b)形成包含氯化剂、第二非亲核碱和式IId化合物的反应混合物，以形成具有如下结构的式IIb化合物：
Figure FDF0000009249010000023
7.权利要求6所述的方法，其中
所述氯化剂选自磷酰氯、亚硫酰氯、草酰氯和硫酰氯；并且
所述第二非亲核碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和奎宁环。
8.权利要求6所述的方法，其中
所述第一非亲核碱是三乙胺；
所述硝化剂是硝酸；
所述氯化剂是磷酰氯；并且
所述第二非亲核碱是N,N-二乙基苯胺。
9.权利要求6所述的方法，包括
(a)形成包含硝酸、乙酸和式IIc化合物的反应混合物：
Figure FDF0000009249010000031
以形成式IId化合物：
Figure FDF0000009249010000032
(b)形成包含磷酰氯、N,N-二甲基苯胺和式IId化合物的反应混合物，以形成式IIb化合物：
Figure FDF0000009249010000033
以及
(c)形成含有氨、三乙胺和式IIb化合物的第一反应混合物，以形成式IIa化合物。
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