KR20180050471A - (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법 - Google Patents

(s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

Description

(S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법{A method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrocholoride}
본 발명은 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
EOVIST®는 MRI용 상자성 조영제(paramagnetic contrast agent)이다. 혈관, 조직 및 다른 비골성 조직(non-bony tissues)의 MRI 측정에 조영제로 사용되며, 특히, 간 조직의 이상을 진단하는데 유용하게 사용된다. EOVIST®는 활성 약학적 성분으로, 분자량 725.72, 실험식 GdC23H28N3O11Na2이고, 화학식명 (4S)-4-(4-에톡시벤질)-3,6,9-트리스(카르복실레이트메틸)-3,6,9-트리아자운테칸디온산의 가돌리늄 복합체 2나트륨염, 가독세테이트 디소디움(gadoxetate disodium)을 포함한다. 상기 가독세테이트 디소디움은 수용액 상에서 하기의 화학식 a로 표현되는 구조를 갖는다.
Figure pat00001
상기 화합물을 합성하기 위하여, (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민으로부터 중간체인 (S)-2,2'-(2-((2-(비스(카르복시메틸)아미노)-3-(4-에톡시페닐)프로필)(카르복시메틸)아미노)에틸아잔디일)디아세트산을 합성하는 방법이 중국공개특허 CN104761461에 개시되어 있으나, 시판되는 화합물인 4-브로모페네톨로부터 상기 반응물로 사용되는 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법을 개시한 문헌은 없다.
Inorg. Chem., 1999, Vol. 38, No. 6, pp 1134-1144.
본 발명자들은 가독세테이트 디소디움 제조에 사용 가능한 중간체인 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염을 제공하기 위한 방법을 발굴하기 위하여 예의 연구노력한 결과, 1-할로-4-에톡시벤젠으로부터 그리냐드 커플링 반응을 포함하는 일련의 공정을 통해 경제적이며, 용이한 공정으로 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염을 효율적으로 대량생산할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 그리냐드 커플링 반응에 의해 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 제1단계; 아지드화나트륨과 반응시켜 아지드 치환반응에 의해 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 제2단계; 트리페틸포스핀을 이용하여 고리화하여 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는, 아미노기가 보호된 아지리딘 유도체를 제조하는 제3단계; 고리열림반응에 의해 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 제4단계; 및 아민 보호기 제거반응에 의해 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 제5단계를 포함하는, (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
[화학식 6]
Figure pat00007
상기 화학식에서,
X는 브로모 또는 클로로이고,
R은 C1-6 알킬임.
예컨대, 상기 X는 브로모일 수 있다.
예컨대, 상기 R은 에틸일 수 있다.
종래, (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법은 히드록시기를 포함하는 화합물을 사용하여 상기 히드록시기의 자리에 알콕시 예컨대, 에톡시를 도입하는 단계를 더 포함하여 수행되었으며, 불필요한 작용기를 제거하기 위하여 Pd/C를 이용한 수소화반응을 추가로 수행해야 하는 등의 번거로움이 있었다. 이에 본 발명은 입수가 용이한 상용화된 단순 화합물을 이용하여 전술한 바와 같은 불필요한 공정을 최소화함으로써 상기 표제 화합물을 제공하기 위한 보다 단순화된 공정을 발굴한 것이 특징이다.
구체적으로, 상기 제1단계는 그리냐드 커플링 반응에 의해 수행될 수 있다. 예컨대, 상기 제1단계는 화학식 1로 표시되는 화합물을 금속 또는 유기금속 화합물과 반응시켜 그리냐드 화합물을 제조하는 제1-1단계; 및 상기 그리냐드 화합물을 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 반응시키는 제1-2단계에 의해 수행할 수 있다:
[화학식 7]
Figure pat00008
.
상기 제1-1단계에서 금속 또는 유기 금속 화합물은 할로겐 화합물을 그리냐드(Grignard) 화합물로 제조할 수 있는 것이면 당업계에 공지된 물질을 제한없이 사용할 수 있다. 예컨대, 마그네슘일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 제1단계에서 용매로는 그리냐드 커플링 반응에 통상적으로 사용되는 유기 용매를 제한없이 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-다이옥산, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 제1-1단계는 20 내지 60℃에서 수행할 수 있다. 상기 제1-1단계의 반응은 할로겐 화합물을 금속과 반응시켜 그리냐드 화합물을 제조하기 위한 것으로, 상기 반응은 고온에서 수행하는 경우 원하지 않는 부반응을 유발할 수 있다. 따라서, 20 내지 30℃의 저온에서 서서히 반응물을 투입한 후 온도는 높여 반응시킬 수 있으나, 온도 조절 방법은 이에 제한되지 않는다.
한편, 상기 제1-2단계는 -20 내지 30℃에서, 구체적으로 0 내지 20℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 제1-2단계에 사용되는 반응물은 반응성이 매우 높으므로 상기 반응은 저온에서 수행하는 것이 바람직하다. 예컨대, -5℃ 근처의 저온에서 반응물을 투입하여 원하지 않는 방향으로 반응이 진행하는 것을 차단할 수 있다.
이때, 상기 제1-2단계는 추가로 루이스산(Lewis acid)을 촉매로서 포함하여 수행할 수 있다. 상기 루이스산의 비제한적인 예는 CuBrS(CH3)2, CuI, 및 CuCl2를 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 루이스산으로는 CuI를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 제1단계 이후 생성물을 분리, 정제, 또는 농축하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 제1단계의 생성물은 유기 용매를 이용하여 추출한 후, 회수한 유기층을 EDTA 수용액과 20% 염화나트륨 수용액을 사용하여 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시켜 여과한 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 제2단계는 제1단계로부터 수득한 할로겐 예컨대, 클로로를 포함하는 화합물의 클로로기를 아지드로 치환하기 위하여 수행할 수 있다.
상기 제2단계에서 용매로는 아지드 치환 반응에 통상적으로 사용되는 유기 용매를 제한없이 사용할 수 있다. 예컨대, 상기 제2단계의 용매로는 디메틸포름아미드를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 상기 제2단계는 70 내지 100℃에서, 예컨대, 80 내지 90℃ 또는 80 내지 85℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 제2단계 이후 생성물을 분리, 정제 또는 농축하는 단계 중 하나 이상을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 구체적인 실시예에서는 제2단계의 생성물은 유기 용매를 이용하여 추출한 후, 회수한 유기층을 염산 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 10% 염화나트륨 수용액을 사용하여 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시켜 여과한 여액을 농축하여 생성물을 수득하였다.
구체적으로, 상기 제3단계는, 트리페닐포스핀에 의한 고리화 반응에 의해 하기 화학식 3-1로 표시되는 아지리디닐기를 형성하는 제3-1단계; 및 상기 제3-1단계로부터 수득한 아지리디닐기를 포함하는 화합물을 디-터트부틸 디카보네이트와 반응시켜 아미노기에 보호기를 도입하는 제3-2단계에 의해 수행할 수 있다:
[화학식 3-1]
Figure pat00009
상기 식에서 R은 상기 정의된 바와 같음.
예컨대, 상기 R은 에틸일 수 있다.
즉, 화학식 3의 화합물의 히드록시기와 아자이드기를 축합하여 아미노기를 포함하는 고리구조인 아지리디닐기를 형성한 후, 아지리디닐기의 아미노기에 터트-부틸 보호기를 도입할 수 있다.
상기 제3-2단계는 4-디메틸아미노피리딘 또는 요오드(I2)와 같은 촉매, 또는 TEA(triethanolamide), DIEA(N,N-Diisopropylethylamine) 또는 NaHCO3와 같은 염기성 물질을 추가로 포함하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제3단계는 용매로 아세토니트릴, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행할 수 있다. 구체적으로 아세토니트릴을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 제3-1단계는 55 내지 70℃에서, 구체적으로는 60 내지 65℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나아가, 상기 제3-2단계는 20 내지 30℃에서, 구체적으로는 20 내지 25℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 제4단계의 고리 열림 반응은 용매로 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행할 수 있다. 구체적으로, 아세토니트릴을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 제4단계는 45 내지 55℃에서, 구체적으로는 50 내지 52℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 아민 보호기를 제거하기 위한 상기 제5단계는 트리플루오로아세트산, 염산, 메탄올성 염산 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행할 수 있다. 구체적으로는 메탄올성 염산을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이때, 상기 제5단계는 용매로 메탄올, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물을, 구체적으로는 메탄올을 사용하여 수행할 수 있다.
한편, 상기 제5단계에서 상기 메탄올성 염산은 메탄올 용매에서 염화아세틸을 혼합하여 제공할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 제5단계는 45 내지 55℃에서, 구체적으로는 50 내지 52℃에서 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
나아가, 상기 제4단계 및 제5단계는 각각 독립적으로 각 단계를 완료한 후 생성물을 결정화하는 제4-1단계, 제5-1단계 또는 둘 모두를 추가로 포함할 수 있다.
예컨대, 상기 제4-1단계는 에탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 수행할 수 있다. 구체적으로, 화학식 5의 화합물은 에탄올과 에틸아세테이트의 혼합 용매를 사용하여 결정화할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
한편, 제5-1단계는 메탄올, 아세톤, 메틸 터트-부틸 에테르 또는 이들의 혼합물을 용매로 사용하여 수행할 수 있다. 구체적으로, 화학식 6의 화합물은 메틸 터트-부틸 에테르를 사용하여 결정화할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조방법은 저렴한 원료를 사용하며, 반응 공정이 단순하여, 효율적이면서도 경제적인 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 생산이 가능하므로 상업적 대량 생산에 유용하게 적용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 시그마-알드리치 코리아로부터 구입한 것이며, 1H-NMR 측정은 Bruker 사의 400 MHz NMR 분광기를 사용하여 측정하였다.
하기 반응식에 따라서 실시예 1 내지 5를 실시하였다.
Figure pat00010
실시예 1: (R)-1- 클로로 -3-(4- 에톡시페닐 )프로판-2-올의 제조
질소 분위기로 치환된 반응기에서 마그네슘(14.50 g, 596.84 mmol)을 THF 600 mL에 투입하고 교반하여 용해시키고, 내부 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 4-브로모페네톨(120.0 g, 596.84 mmol)을 천천히 투입하였다. 투입 완료 후 내부 온도를 60℃까지 승온하여 2시간 동안 교반하였다. 이후 내부 온도를 -5℃로 냉각하고 요오드화구리(0.76 g, 2.98 mmol)를 투입하여 30분 더 교반하였다. 교반이 완료되면, (R)-에피클로로히드린(49.70 g, 537.15 mmol)을 천천히 적가하고, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 내부 온도를 5℃로 냉각하고, 3M 염화수소 수용액 600 mL와 이소프로필에테르 360 mL를 투입하여 층분리하였다. 분리한 유층을 10% EDTA 수용액 480 mL(2회)와 20% 염화나트륨 수용액 240 mL로 세척하고, 황산나트륨을 투입하여 탈수한 뒤 여과하였다. 이후 여액을 농축하여 표제 화합물 (R)-1-클로로-3-(4-에톡시페닐)프로판-2-올 123.2 g(수율 100%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ (ppm) 1.41(t, 3H), 2.17(d, 1H), 2.83(d, 2H), 3.49~3.61(m, 2H), 4.00~4.04(m, 3H), 6.85(d, 2H), 7.14(d, 2H).
실시예 2: (R)-1- 아자이도 -3-(4- 에톡시페닐 )프로판-2-올의 제조
상기 실시예 1에 따라 제조한 (R)-1-클로로-3-(4-에톡시페닐)프로판-2-올(115.33 g, 537.15 mmol)을 디메틸포름아마이드 580 mL에 투입하고 교반하여 용해시키고, 요오드화나트륨(8.05 g, 53.72 mmol) 및 아지드화나트륨(69.85 g, 1074.39 mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응기 내부의 온도를 85℃까지 승온하여 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 상온으로 냉각하고 정제수 580 mL와 이소프로필에테르 580 mL를 투입하여 층분리하고, 이소프로필에테르 190 mL로 2회 추출하였다. 분리된 유층을 회수하여 1M 염산 수용액 580 mL와 5% 탄산수소나트륨 수용액 580 mL, 10% 염화나트륨 수용액 580 mL를 사용하여 세척하고, 황산나트륨을 투입하여 탈수한 뒤 여과하였다. 이후 여액을 농축하여 표제 화합물 (R)-1-아자이도-3-(4-에톡시페닐)프로판-2-올 113.5 g(수율 95.5%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ (ppm) 1.41(t, 3H), 1.97(d, 1H), 2.71~2.79(m, 2H), 3.28(dd, 1H), 3.38(dd, 1H), 3.94~4.01(m, 1H), 4.04(q, 2H), 6.86(d, 2H), 7.10(d, 2H).
실시예 3: (S)- 터트 -부틸 2-(4- 에톡시벤질 )아지리딘-1- 카복실레이트의 제조
질소 분위기로 치환된 반응기에서 실시예 2에 따라 제조한 (R)-1-아자이도-3-(4-에톡시페닐)프로판-2-올(113.0 g, 510.71 mmol)을 아세토니트릴(acetonitrile; AN) 1130 mL에 투입하여 교반하였다. 이어 트리페닐포스핀(triphenylphosphine; PPh3, 120.56 g, 459.64 mmol)을 투입하고 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 4시간 동안 환류교반하였다. 반응이 완료되면, 내부 온도를 20℃까지 냉각하고, 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine; DMAP, 0.62 g, 122.17 mmol)과 디-터트-부틸 디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate; (Boc)2O, 100.32 g, 459.64 mmol)를 천천히 투입하고, 30분 동안 교반하였다. 상기 반응물에 과산화수소(11.60 g, 102.14 mmol)를 투입하여 30분 더 교반한 후, 반응액을 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 수득한 농축잔사에 헵탄 1130 mL를 투입하고 내부 온도 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반한 후 여과하였다. 이후 여액을 농축하여 표제 화합물 (S)-터트-부틸 2-(4-에톡시벤질)아지리딘-1-카복실레이트 113.05 g(수율 93.9%)을 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : δ (ppm) 1.39~1.45(m, 12H), 2.01(d, 1H), 2.29(d, 1H), 2.57~2.62(m, 2H), 2.91(q, 1H), 4.02(q, 2H), 6.84(d, 2H), 7.20(d, 2H).
실시예 4: (S)- 터트 -부틸 1-(2- 아미노에틸아미노 )-3-(4- 에톡시페닐 )프로판-2-일카바메이트 2염산염의 제조
실시예 3에 따라 제조한 (S)-터트-부틸 2-(4-에톡시벤질)아지리딘-1-카복실레이트(133.05 g, 479.70 mmol)를 아세토니트릴 400 mL에 투입하고 교반하여 용해시켰다. 이어 에틸렌디아민(432.45 g, 7195.52 mmol)을 투입하고 내부 온도 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응물을 농축하고 내부 온도를 5℃까지 냉각시킨 후 2M 염산 수용액 480 mL와 에틸아세테이트 266 mL를 투입하여 층분리하였다. 분리된 수층에 50% 수산화나트륨 수용액 200 mL를 투입하고 에틸아세테이트 530 mL로 추출하였다. 분리된 유층은 20% 염화나트륨 266 mL로 세척하고 황산나트륨을 투입하여 탈수한 뒤 여과하였다. 이후 에탄올성 염산을 투입하여 결정화하고 여과하였다. 수득한 결정을 내부 온도 50℃에서 진공건조하여 표제 화합물 (S)-터트-부틸 1-(2-아미노에틸아미노)-3-(4-에톡시페닐)프로판-2-일카바메이트 2염산염 135.5 g(수율 68.8%)을 수득하였다.
1H-NMR(D2O, 400MHz) : δ (ppm) 1.02(s, 2H), 1.14(s, 9H), 1.24(t, 3H), 2.46(dd, 1H), 2.82(dd, 1H), 3.07(t, 1H), 3.25~3.39(m, 6H), 3.94~4.00(m, 3H), 6.83(d, 2H), 7.10(d, 2H).
실시예 5: (S)-N 1 -(2- 아미노에틸 )-3-(4- 에톡시페닐 )프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조
반응기에 메탄올 950 mL와 염화아세틸(77.75 g, 990.55 mmol)을 투입하고 교반하여 용해시켰다. 상기 용액에 실시예 4에 따라 제조한 (S)-터트-부틸 1-(2-아미노에틸아미노)-3-(4-에톡시페닐)프로판-2-일카바메이트 2염산염(135.5 g, 330.18 mmol)을 투입하고 내부 온도 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 메틸 터트-부틸 에테르 950 mL를 투입하여 결정화하고 여과하였다. 수득한 결정을 내부 온도 50℃에서 진공건조하여 표제 화합물 (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-에톡시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염 105.2 g(수율 99.8%)을 수득하였다.
1H-NMR(D2O, 400MHz) : δ (ppm) 1.38(t, 3H), 3.00(dd, 1H), 3.17(dd, 1H), 3.43~3.58(m, 6H), 3.94~4.01(m, 1H), 4.13(q, 2H), 7.03(d, 2H), 7.31(d, 2H).

Claims (21)

  1. 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 그리냐드 커플링 반응에 의해 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 제1단계;
    아지드화나트륨과 반응시켜 아지드 치환반응에 의해 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 제2단계;
    트리페틸포스핀을 이용하여 고리화하여 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는, 아미노기가 보호된 아지리딘 유도체를 제조하는 제3단계;
    고리열림반응에 의해 화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 제4단계; 및
    아민 보호기 제거반응에 의해 화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 제5단계를 포함하는, (S)-N1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00011

    [화학식 2]
    Figure pat00012

    [화학식 3]
    Figure pat00013

    [화학식 4]
    Figure pat00014

    [화학식 5]
    Figure pat00015

    [화학식 6]
    Figure pat00016

    상기 화학식에서,
    X는 브로모 또는 클로로이고,
    R은 C1-6 알킬임.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제1단계는,
    화학식 1로 표시되는 화합물을 금속 또는 유기금속 화합물과 반응시켜 그리냐드 화합물을 제조하는 제1-1단계; 및
    상기 그리냐드 화합물을 하기 화학식 7로 표시되는 화합물과 반응시키는 제1-2단계를 포함하는 것인 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure pat00017
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제1단계는 용매로 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-다이옥산, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 제1-1단계는 20 내지 60℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 제1-2단계는 -20 내지 30℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 제1-2단계는 추가로 루이스산(Lewis acid)을 포함하여 수행하는 것인 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계는 용매로 디메틸포름아미드를 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제2단계는 70 내지 100℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제3단계는,
    트리페닐포스핀에 의한 고리화 반응에 의해 하기 화학식 3-1로 표시되는 아지리디닐기를 형성하는 제3-1단계; 및
    상기 제3-1단계로부터 수득한 아지리디닐기를 포함하는 화합물을 디-터트부틸 디카보네이트와 반응시켜 아미노기에 보호기를 도입하는 제3-2단계를 포함하는 것인 제조방법:
    [화학식 3-1]
    Figure pat00018

    상기 식에서 R은 제1항에 정의된 바와 같음.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제3-2단계는 4-디메틸아미노피리딘 또는 요오드(I2)로부터 선택되는 촉매, 또는 TEA(triethanolamide), DIEA(N,N-Diisopropylethylamine) 또는 NaHCO3로부터 선택되는 염기성 물질을 추가로 포함하여 수행하는 것인 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 제3단계는 용매로 아세토니트릴, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 제3-1단계는 55 내지 70℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 제3-2단계는 20 내지 30℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 제4단계는 용매로 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 제4단계는 45 내지 55℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 제5단계는 트리플루오로아세트산, 염산, 메탄올성 염산 또는 이들의 혼합물과 반응시켜 수행하는 것인 제조방법.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 제5단계는 용매로 메탄올, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 제5단계는 메탄올 용매에서 염화아세틸과 반응시켜 수행하는 것인 제조방법.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 제5단계는 45 내지 55℃에서 수행하는 것인 제조방법.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 제4단계 및 제5단계는 각각 독립적으로 생성물을 결정화하는 제4-1단계, 제5-1단계 또는 둘 모두를 추가로 포함하는 것인 제조방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 제4-1단계는 용매로 에탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합물을, 제5-1단계는 용매로 메탄올, 아세톤, 메틸 터트-부틸 에테르 또는 이들의 혼합물을 사용하여 수행하는 것인 제조방법.
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