CN103030653A - 杂芳基并嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及杂芳基并嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示杂芳基并嘧啶类衍生物及其可药用盐，以及它们作为癌症治疗剂特别是作为mTOR激酶抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型杂芳基并嘧啶类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为癌症治疗剂特别是作为mTOR激酶抑制剂的用途。
背景技术
在过去的半个世纪中，针对肿瘤治疗的研究取得了多方面的进展。随着对肿瘤基因学和生物学研究的不断深入，多个细胞内肿瘤相关的关键信号通路被发现。肿瘤细胞依赖这些通路实现胞外信号的胞内转导，调节自身持续增殖、浸润转移和抗凋亡等活动，一方面维持其恶性表型特征，另一方面通过调节特定基因及其蛋白产物对治疗产生耐受。在这其中磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-AKT-哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路作为最主要的信号通路之一成为了肿瘤药物开发的优选靶标。
PI3K-AKT-mTOR通路作为细胞内关键的信号通路，通过多种受体信号激活后参与细胞周期性生长、蛋白质合成、能量代谢以及存活凋亡等多个过程的精细调节。
磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)，属于脂激酶家族，依照其结构特征和底物选择性可以将其划分为3类。其中对1类PI3K研究最为深入。该类PI3K为异二聚体蛋白，分别由p110和p85蛋白亚基构成，每个亚基又存在有不同的亚型，如p110α，p110β，p85α，p85β等。其中p85调节亚基通过与受体酪氨酸激酶的相互作用而被磷酸化激活，进而p110催化亚基将磷脂酰肌醇二磷酸(PI2P)转化为磷脂酰肌醇三磷酸(PI3P)，后者则可以进一步激活多个下游信号分子，完成胞外信号的继续传导。
AKT，又被称为蛋白激酶B(protein Kinase B)，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是PI3K主要的下游效应分子。由PI3K生成的磷脂酰肌醇三磷酸可以诱使胞内的AKT和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)定位于细胞膜内侧并与之结合。活化的PDK1通过和mTOR复合物2共同作用，使AKT磷酸化并达到活性最大化。AKT作为整个PI3K-AKT-mTOR信号的中枢性环节，依靠其激酶活性调节多个下游信号，完成对诸如蛋白质合成，细胞增殖等过程的调节，使其成为重要的潜在靶点之一。
PI3K-AKT-mTOR信号的另一关键组成是哺乳动物雷帕霉素靶点蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，它属于四级(Class IV)PI3K激酶，与1类PI3K的p110亚基有着相似的分子结构。mTOR通过与不同蛋白分子结合以两种不同的复合物形式存在，mTORC1和mTORC2。mTORC1位于AKT下游；而mTORC2则在其他机制作用下激活并参与AKT活性的调节。AKT通过磷酸化TSC蛋白(tuberous sclerosis)而弱化TSC蛋白对mTORC1的抑制作用，使得mTORC1通过GTPase得以活化。激活的mTOR进一步通过核糖体蛋白激酶p70S6K和转录调节蛋白4EBP1等实现对特定基因的转录和翻译，从而最终完成传导过程，实现细胞对胞外信号的响应。
PI3K-AKT-mTOR作为细胞功能的关键调节通路，其异常信号与原癌基因的活化有着密切的联系，对肿瘤的发生、发展过程均有着关键性的影响。作为肿瘤细胞中最常见的异常信号通路，由基因突变造成PI3K调节蛋白PTEN异常、AKT过量表达或过度活化等均能导致持续活化的PI3K信号。这些突变在多种实体肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌、消化道肿瘤等都普遍存在，并且与治疗耐受和不良预后紧密相关(Wood，2007，Science 318，1108-1113；Thomas，2007，Nature Genet.，39，347-351)。因此可以预期，通过开发小分子化合物实现对PI3K、AKT和mTOR的单独或多重抑制作为肿瘤治疗药物具有良好的开发前景。
目前，已经有多个单独抑制PI3K，AKT，mTOR活性或PI3K/mTOR双重抑制的化合物处于开发和临床试验阶段。目前公开了一系列的mTOR激酶抑制剂的专利申请，其中包括US20090099174和WO2008023161。
尽管目前已公开了一系列的治疗癌症的mTOR激酶抑制剂，但开发新的药物化合物，以达到更好的肿瘤治疗效果的目的，从而更好的满足市场需求，仍然是十分有必要的。本发明将提供一种新型结构的mTOR激酶抑制剂，并发现具有此类结构的化合物同样具有良好的活性，并表现出优异的效果和作用。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示新型杂芳基并嘧啶类衍生物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
其中：
X1、X2或X3中的一个或两个为N原子，其他为CH；
R1和R2与相连接的N原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8的取代基所取代；
R3选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、羟烷基、卤素、氧代、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8的取代基所取代；
R4和R5与相连接的N原子一起形成9～20元的杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、卤素、氧代、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8的取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7或R8各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且
m为0，1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所述的化合物或其可药用的盐：
其中：
X1～X3，R3～R5的定义如通式(I)中所述；
R9选自氢原子或烷基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其是通式(III)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
R4和R5的定义如通式(I)中所述；
R9选自氢原子或烷基；
R10或R11各自独立地选自氢原子、烷基或烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或-NR12R13的取代基所取代；且
R12或R13各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其是通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：R4、R5、R10或R11的定义如通式(III)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其是通式(IV)i或通式(IV)ii所示的化合物或其可药用盐：
其中：R4、R5、R10或R11的定义如通式(III)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5与相连接的N原子一起形成9～20元单螺杂环基，优选为5元/6元，6元/5元或6元/6元单螺杂环基，其中所述的单螺杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述单螺杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、卤素、氧代、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5与相连接的N原子一起形成6元/5元，6元/6元，6元/4元，4元/6元或5元/5元单螺杂环基，其中所述的单螺杂环基优选为：
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5与相连接的N原子一起形成9～20元双环或三环稠杂环基，其中所述的稠杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述稠杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、卤素、氧代、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5与相连接的N原子一起形成9～20元双环稠杂环基，优选为5元/6元，6元/5元，6元/6元稠杂环基，其中所述的稠杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述稠杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、卤素、氧代、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5与相连接的N原子一起形成5元/6元，6元/5元或6元/6元稠杂环基，其中所述的稠杂环基优选为：
本发明典型的化合物包括，但不限于：
或其可药用的盐。
本发明涉及一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括将通式(I A)化合物与NHR4R5在碱性条件下进行反应，得到通式(I)化合物的步骤，
其中，X为卤素，优选为氯或溴；X1～X3，R1～R5的定义如通式(I)中所述。
本发明涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括将通式(III A)化合物与NHR4R5在碱性条件下进行反应，得到通式(IIII)化合物的步骤，
其中，X为卤素，优选为氯或溴；R4～R5，R9～R11的定义如通式(III)中所述。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本发明通式(I)所示的化合物或其可药用盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备抑制mTOR激酶的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐或包含其的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、***状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
本发明还涉及一种抑制mTOR激酶活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
换言之，本发明涉及一种治疗癌症或组织增生类疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、***状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其作为抑制mTOR激酶活性的药物。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物，作为治疗癌症或组织增生类疾病的药物，其中所述的癌症选自黑素瘤、***状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和***胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种娇味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和娇味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、娇味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、娇味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含9至20个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含9至10个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为9至12元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/6元、6元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/5元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为9至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为9至12元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
术语“R4和R5与相连接的N原子一起形成9～20元的杂环基”指(1)9～20元的单螺杂环基，例如4元/6元、6元/4元、5元/6元、6元/5元、5元/5元或6元/6元单螺杂环基，单螺杂环基的非限制性实施例包括：
(2)9～20元的双环或三环稠杂环基，例如5元/6元、6元/5元或6元/6元稠螺杂环基，以及5元/6元/5元稠杂环基，双环稠杂环基的非限制性实施例包括：
三环稠杂环基的非限制性实施例包括：
术语“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其为具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“苄基”指-CH2-苯。
术语“氧代”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基的定义如上所述。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
m和R6～R8的定义如通式(I)化合物中所述。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：将通式(IA)化合物与NHR4R5或其盐在碱性条件下于溶剂中进行反应，得到通式(I)化合物的步骤，
提供碱性条件的试剂为有机碱，包括但不限于N，N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、六氢吡啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨基吡啶，优选为N，N-二异丙基乙胺；反应温度控制在-80℃到200℃，优选为0℃到150℃，更优选为80℃到150℃；反应时间一般控制在1分钟至72小时，优选为15分钟至24小时；溶剂优选为N，N-二甲基乙酰胺和1，4-二氧六环。
其中，X为卤素，优选为氯或溴；X1～X3，R1～R5的定义如通式(I)中所述。
一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：将通式(III A)化合物与NHR4R5在碱性条件下于溶剂中进行反应，得到通式(IIII)化合物的步骤，
通式(III A)化合物可以采用公知的方法“专利WO2008023161”制备而得；提供碱性条件的试剂为有机碱，包括但不限于N，N-二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、六氢吡啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨基吡啶，优选为N，N-二异丙基乙胺；反应温度控制在-80℃到200℃，优选为0℃到150℃，更优选为80℃到150℃；反应时间一般控制在1分钟至72小时，优选为15分钟至24小时；溶剂优选为N，N-二甲基乙酰胺和1，4-二氧六环。
其中，X为卤素，优选为氯或溴；R4～R5，R9～R11的定义如通式(III)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)检测反应使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层色谱法分离纯化产品使用的硅胶板采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
碱性氧化铝柱一般使用国药层析用FCP200～300目碱性氧化铝为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可以于ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)和达瑞化学品等公司处购买。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：
A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等碱性或醋酸等酸性试剂进行调节。
实施例1
[5-[2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-吡啶并[2，3-d]
嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]-甲醇
于微波管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol，采用公知的方法“专利WO2008023161”制备而得)，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(80mg，0.45mmol)，N，N-二异丙基乙胺(386mL，2.99mmol)和8mL 1，4-二氧六环，140℃反应20分钟，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]-甲醇1(120mg，黄色固体)，产率：63.8％。
MS m/z(ESI)：504.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27-8.25(m，2H)，8.06(s，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.19-7.18(m，1H)，7.05-7.03(d，1H)，6.94-6.92(m，1H)，4.83(s，2H)，4.53-4.50(m，2H)，4.06-4.04(m，2H)，3.98(s，3H)，3.83-3.75(m，7H)，3.07-3.01(m，3H)，1.30-1.29(m，3H)
实施例2
[2-甲氧基-[5-[2-[(4aS，7aS)-1-甲基-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H)-基]-4-[(3S)-3-
甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基]甲醇
第一步
(4aS，7aS)-6-苄基-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将(4aS，7aS)-6-苄基-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶2a(570mg，2.63mmol，采用公知的方法“专利US5480879”制备而得)，二碳酸二叔丁酯(860mg，3.95mmol)和三乙胺(1.14mL，7.89mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，搅拌反应12小时，反应液用饱和氯化铵溶液洗涤(20mL×2)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品(4aS，7aS)-6-苄基-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯2b(900mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：317.2[M+1]
第二步
(4aS，7aS)-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
将粗品(4aS，7aS)-6-苄基-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯2b(900mg，2.80mmol)溶解于10mL甲醇中，加入钯/碳(90mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应12小时，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品(4aS，7aS)-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯2c(600mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
(4aS，7aS)-1-甲基-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶
将粗品(4aS，7aS)-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯2c(220mg，0.97mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(100mg，2.92mmol)，回流反应3小时，滴加20mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品(4aS，7aS)-1-甲基-八氢-1H-吡咯并[3，4-b]咯啶2d(100mg，黄色粉末)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
[2-甲氧基-[5-[2-[(4aS，7aS)-1-甲基-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H)-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)、粗品(3aS，6aS)-1-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b]吡咯2d(42mg，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.50mmol)溶解于5mL N，N-二甲基乙酰胺中，95℃搅拌反应12小时，减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-[5-[2-[(4aS，7aS)-1-甲基-六氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6(2H)-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-苯基]甲醇2(40mg，黄色固体)，产率：31.7％。
MS m/z(ESI)：505.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19-8.16(m，2H)，8.01(d，1H)，7.45(d，1H)，7.01(d，1H)，4.80(s，2H)，4.12-4.10(m，1H)，3.96(s，3H)，4.00-3.80(m，4H)，3.79-3.72(m，5H)，2.88-2.49(m，5H)，2.56(s，3H)，1.90-1.65(m，5H)，1.51-1.50(m，3H)
实施例3
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]***
并[4，3-a]吡嗪-7-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
于微波管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)、3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪3a(103mg，0.45mmol，采用公知的方法“专利WO2004080958”制备而得)、N，N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)和5mL 1，4-二氧六环，140℃反应30分钟，减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪-7-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇3(160mg，黄色固体)，产率：77.0％。
MS m/z(ESI)：557.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20-8.19(m，2H)，8.09(d，1H)，7.58(d，1H)，7.05(d，1H)，5.41(s，2H)，4.83(s，2H)，4.58-4.53(m，2H)，4.33-4.32(m，2H)，4.07-4.05(m，3H)，3.99(s，3H)，3.79-3.74(m，5H)，1.57-1.55(m，3H)
实施例4
[5-[2-(4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]***并[1，5-d][1，4]噁嗪-6-基)-4-[(3S)-3-
甲基吗啉-4基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]-甲醇
第一步
4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]***并[1，5-d][1，4]噁嗪盐酸盐
将4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]***并[1，5-d][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯4a(500mg，1.87mmol，采用公知的方法“专利WO2009071657”制备而得)溶解于10mL盐酸/1，4-二氧六环溶液，搅拌反应12小时，反应液减压浓缩，得到标题产物粗品4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]***并[1，5-d][1，4]噁嗪盐酸盐4b(400mg，棕色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
[5-[2-(4，5a，6，7，8，8a-六氢吡咯并[3，4-b][1，2，3]***并[1，5-d][1，4]噁嗪-6-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]-甲醇
于微波管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)，4b(114mg，0.56mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.75mmol)和5mL 1，4-二氧六环，140℃反应30分钟，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物4(150mg，黄色固体)，产率：75.7％。
MS m/z(ESI)：531.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21-8.20(m，2H)，8.08(d，1H)，7.64(s，1H)，7.53(d，1H)，7.05(d，1H)，5.39-5.34(m，1H)，5.20-2.16(m，1H)，4.83(s，2H)，4.61-4.50(m，3H)，4.07-4.04(m，3H)，3.99(s，3H)，3.92-3.74(m，8H)，1.30-1.27(m，3H)
实施例5
[2-甲氧基-5-[2-(6-甲基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-基)-4-[(3S)-甲基
吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步
6-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪
将3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯5a(1.0g，4.40mmol，采用公知的方法“专利WO2003097618”制备而得)溶解于15mL四氢呋喃中，0℃下分批加入氢化铝锂(836mg，22mmol)，加毕，70℃反应6小时，再0℃下滴加20mL 15％氢氧化钠溶液，过滤，滤饼用甲醇洗涤(5mL)，真空干燥，得到标题产物粗品6-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪5b(623mg，灰色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：143.1[M+1]
第二步
[2-甲氧基-5-[2-(6-甲基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-基)-4-[(3S)-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)、6-甲基-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪5b(43mg，0.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(161mg，1.25mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，微波130℃下反应20分钟，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[2-(6-甲基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-基)-4-[(3S)-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇5(8mg，黄色固体)，产率：6.3％。
MS m/z(ESI)：507.6[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20-8.18(m，2H)，8.07(d，1H)，7.54(d，1H)，7.04(d，1H)，4.82(s，2H)，4.22-4.11(m，3H)，3.98(s，3H)，3.81-3.67(m，5H)，3.00(s，3H)，2.39-2.26(m，2H)，2.10-1.68(m，8H)，1.29-1.27(m，3H)
实施例6
[5-[2-(2，3，4a，5，7，7a-六氢呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-基)-4-[(3S)-甲基吗啉-4-基]吡
啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
第一步
4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪
将2-[(3S，4S)-4-溴代四氢呋喃-3-基]氧乙基-4-甲基苯基磺酸6a(8g，22mmol，采用公知的方法“专利US5436334”制备而得)、苄胺(7.2mL，65mmol)溶解于100mL二甲苯中，回流反应8小时，反应液减压浓缩，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪6b(4g，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：220.2[M+1]
第二步
3，4，4a，5，7，7a-六氢呋喃-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪
将粗品4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪6b(4g，18.20mmol)溶解于50mL甲醇中，加入钯/碳(400mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应12小时，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品3，4，4a，5，7，7a-六氢呋喃-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪6c(2g，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：130.1[M+1]
第三步
[5-[2-(2，3，4a，5，7，7a-六氢呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-基)-4-[(3S)-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)、粗品3，4，4a，5，7，7a-六氢呋喃-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪6c(72mg，0.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.12mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，80℃下反应24小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-(2，3，4a，5，7，7a-六氢呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-基)-4-[(3S)-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇6(110mg，黄色固体)，产率：59.7％。
MS m/z(ESI)：494.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22-8.21(m，2H)，8.07(d，1H)，7.52(d，1H)，7.05(d，1H)，4.82(s，2H)，4.47-4.46(m，1H)，4.15-4.05(m，8H)，3.98(s，3H)，3.95-3.67(m，8H)，3.39-3.38(m，1H)，1.55-1.52(m，3H)
实施例7
[5-[2-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]
嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)和6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶二盐酸盐7a(58mg，0.30mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(225mg，1.75mmol)，微波120℃下反应20分钟，反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-(5，7-二氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇7(30mg，黄色固体)，产率：25.0％。
MS m/z(ESI)：485.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58-8.56(m，1H)，8.27-8.26(m，1H)，8.09(d，1H)，7.77-7.76(m，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，5.39-5.34(m，2H)，5.08-5.07(m，2H)，4.84(s，2H)，4.05-4.01(m，1H)，3.99(s，3H)，3.88-3.79(m，4H)，3.54-3.53(m，1H)，2.28-2.24(m，2H)，1.30-1.28(m，3H)
实施例8
[2-甲氧基-5-[4-(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡
嗪-7-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪盐酸盐8a(85mg，0.37mmol，采用公知的方法“专利WO2009082881”制备而得)溶解于5mL1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)，微波140℃下反应40分钟，反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇8(150mg，黄色固体)，产率：72.5％。
MS m/z(ESI)：556.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19-8.16(m，2H)，8.05(d，1H)，7.53(d，1H)，7.02-7.00(m，2H)，5.20(s，2H)，4.81(s，2H)，4.44(s，2H)，4.29-4.28(m，2H)，3.95(s，3H)，4.04-3.72(m，8H)，1.53-1.51(m，3H)
实施例9
[2-甲氧基-5-[4-(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[2-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡
嗪-7-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步
2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪
将吡嗪-2-胺9a(5.25g，55.20mmol)溶解于120mL乙醇中，加入3-溴-1，1，1-三氟-丙烷-2-酮9b(5.7mL，55.20mmol)，回流反应16小时。减压浓缩，加入100mL乙酸乙酯和100mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-a]吡嗪9c(2.40g，黄色固体)，产率：22.8％。
MS m/z(ESI)：188.0[M+1]
第二步
2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪
将2-(三氟甲基)-咪唑并[1，2-a]吡嗪9c(2.40g，12.55mmol)溶解于100mL甲醇中，加入钯/碳(480mg，10％)，氢气置换三次，搅拌反应12小时，反应液抽滤，滤饼用甲醇洗涤(20mL)，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪9d(2.30g，浅黄色液体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
[2-甲氧基-5-[4-(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[2-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)和粗品2-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪9d(86mg，0.45mmol)溶解于7mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(386mg，2.99mmol)，微波140℃下反应40分钟，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-[2-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇9(35mg，黄色固体)，产率：16.9％。
MS m/z(ESI)：556.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30-8.26(m，2H)，8.13(d，1H)，7.58(d，1H)，7.29(s，1H)，7.07(d，1H)，5.21-5.18(m，2H)，4.84(s，2H)，4.65-4.61(m，2H)，4.28-4.26(m，2H)，4.16-4.04(m，3H)，3.99(s，3H)，3.85-3.75(m，5H)，1.30-1.29(m，3H)
实施例10
[5-[2-[(4aS，7aR)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基
吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
第一步
[5-[2-[(4aS，7aR)-4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)和(4aS，7aR)-4-苄基-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(D)酒石酸盐(103mg，0.28mmol，采用公知的方法“专利EP591808A”制备而得)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)，微波150℃下反应30分钟，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-[(4aS，7aR)-4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇10a(80mg，黄色固体)，产率：69.0％。
第二步
[5-[2-[(4aS，7aR)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
将[5-[2-[(4aS，7aR)-4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇10a(80mg，0.14mmol)溶解于30mL甲醇中，加入钯/碳(15mg，10％)，氢气置换三次，50℃下反应12小时，反应液抽滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-[(4aS，7aR)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇10(35mg，黄色固体)，产率：50.7％。
MS m/z(ESI)：493.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19-8.16(m，2H)，8.02(d，1H)，7.45(d，1H)，7.01(d，1H)，4.81(s，2H)，4.43-4.37(m，2H)，4.14-4.05(m.3H)，3.95(s，3H)，3.99-3.90(m，6H)，3.75-3.72(m，5H)，3.31-3.27(m，1H)，2.99-2.95(m，2H)，1.51-1.48(m，3H)
实施例11
[2-甲氧基-5-[2-(2-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)-4-[(3S)-3-甲
基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步
1，2，3，3a，4，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐
将400mL浓盐酸慢慢加入到5-氧代-1，3，3a，4，6，6a-六氢环戊环并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯11a(45g，199mmol，采用公知的方法“Tetrahedron，1993，49(23)：5047-5054”制备而得)中，0℃下分批慢慢加入叠氮化钠(14.96g，0.23mmol)，室温搅拌反应12小时，分批加入15g亚硫酸钠，搅拌1小时，反应液减压浓缩，得到标题产物粗品1，2，3，3a，4，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐11b(20g，黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯
将粗品1，2，3，3a，4，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐11b(9.30g，66.40mmol)和三乙胺(46mL，332mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，0℃下分批加入二碳酸二叔丁酯(29g，133mmol)，室温搅拌反应12小时，反应液加压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯11c(11g，黄色固体)，产率：68.7％。
第三步
2-甲基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶
将6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯11c(500mg，2.08mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，加入氢化铝锂(310mg，8.32mmol)，60℃下反应12小时，加入5mL 20％氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(10mL)，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-甲基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶11d(300mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
[2-甲氧基-5-[2-(2-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)和粗品2-甲基-1，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶11d(104mg，0.75mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，112mmol)，95℃下反应8小时，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[2-(2-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇11(80mg，黄色固体)，产率：42.5％。
MS m/z(ESI)：505.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20-8.17(m，2H)，8.03(d，1H)，7.47(d，1H)，7.04(d，1H)，4.81(s，2H)，4.41-4.40(m，1H)，4.21-4.16(m，2H)，4.03-4.00(m，2H)，3.98(s，3H)，3.92-3.87(m，2H)，3.80-3.72(m，5H)，2.80-2.78(m，4H)，2.71(s，3H)，2.04-1.85(m，4H)，1.51-1.49(m，3H)
实施例12
[2-甲氧基-5-[2-(5-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-[(3S)-3-甲
基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步
5-甲基-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯
将6-氧代-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯11c(1.0g，4.16mmol)溶解于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入氢化钠(218mg，4.99mmol)，室温搅拌30分钟，加入碘甲烷(0.8mL，12.50mmol)，搅拌反应12小时，加入20mL水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-甲基-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁12a(1.10g，棕色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
5-甲基-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐
将粗品5-甲基-6-氧代-1，3，3a，4，7，7a-六氢吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁12a(1.0g，3.93mmol)溶解于10mL盐酸甲醇溶液中，反应3小时，减压浓缩，得到标题产物粗品5-甲基-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐12b(800mg，棕色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
5-甲基-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶
将粗品5-甲基-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐12b(800mg，4.19mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，冰浴下加入氢化铝锂(478mg，12.50mmol)，60℃下反应12小时，加入20％氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-甲基-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶12c(400mg，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
[2-甲氧基-5-[2-(5-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)和粗品5-甲基-1，2，3，3a，4，6，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶12c(104mg，0.75mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，112mmol)，80℃下反应12小时，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[2-(5-甲基-3，3a，4，6，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇12(100mg，黄色固体)，产率：53.2％。
MS m/z(ESI)：505.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22-8.12(m，2H)，8.03(d，1H)，7.51(d，1H)，7.00(d，1H)，4.80(s，2H)，4.48-4.47(m，1H)，4.05-3.72(m，10H)，3.95(s，3H)，3.34-3.16(m，4H)，2.80(s，3H)，2.79-2.78(m，3H)，2.02-1.99(m，2H)，1.54-1.52(m，3H)
实施例13
[2-甲氧基-5-[4-(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸烷-9-基)吡啶并
[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步
6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸烷盐酸盐
将6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯13a(1.10g，4.56mmol，采用公知的方法“Tetrahedron Letters，2000，41，1785”制备而得)溶解于15mL 3M盐酸甲醇溶液中，反应2小时，反应液减压浓缩，得到标题产物粗品6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸烷盐酸盐13b(800mg，红棕色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
[2-甲氧基-5-[4-(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸烷-9-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)和粗品6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸烷盐酸盐13b(100mg，0.56mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，112mmol)，微波140℃反应30分钟，反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸烷-9-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇13(100mg，黄色固体)，产率：52.9％
MS m/z(ESI)：506.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19-8.18(m，2H)，8.01(d，1H)，7.47(d，1H)，7.02(d，1H)，4.81(s，2H)，4.38-4.37(m，1H)，3.96(s，3H)，4.05-3.70(m，13H)，1.81-1.79(m，8H)，1.50-1.48(m，3H)
实施例14
[5-[2-[(4aR，7aS)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基
吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
第一步
[5-[2-[(4aR，7aS)-4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，加入(4aR，7aS)-4-苄基-3，4a，5，6，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-(L)酒石酸盐(163mg，0.44mmol，采用公知的方法“专利EP591808A”制备而得)和N，N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.48mmol)，微波150℃反应30分钟，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-[(4aR，7aS)-4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇14a(120mg，黄色固体)，产率：55.8％。
第二步
[5-[2-[(4aR，7aS)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
将[5-[2-[(4aR，7aS)-4-苄基-2，3，4a，5，7，7a-六氢吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇14a(120mg，0.21mmol)溶解于30mL甲醇中，加入钯/碳(23mg，10％)，氢气置换三次，50℃下反应12小时，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-[(4aR，7aS)-3，4，4a，5，7，7a-六氢-2H-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇14(61mg，黄色固体)，产率：59.2％。
MS m/z(ESI)：493.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25-8.24(m，1H)，8.01-7.99(m，2H)，7.44(d，1H)，7.00(d，1H)，4.81(s，2H)，4.07-3.68(m，15H)，3.53(s，3H)，3.35-3.30(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，1.53-1.52(m，3H)
实施例15
2-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-
基]-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)和1，2，3，3a，4，5，7，7a-八氢吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮盐酸盐11b(159mg，0.90mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.25mmol)，微波140℃反应40分钟，加入100mL乙酸乙酯，分液，有机相依次用水(20mL×2)和饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，3a，4，5，7，7a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-酮15(67mg，黄色固体)，产率：53.2％。
MS m/z(ESI)：505.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.25(s，1H)，8.22-8.20(m，2H)，8.02(d，1H)，7.50(d，1H)，7.00(d，1H)，7.49(s，2H)，4.01-3.66(m，6H)，3.94(s，3H)，3.56-3.36(m，4H)，3.13-3.11(m，4H)，2.86-2.78(m，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.41-2.35(m，1H)，1.58-1.56(m，3H)
实施例16
[2-甲氧基-5-[4-(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)吡啶并
[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步
2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷盐酸盐
将16a(2g，7.71mmol，采用公知的方法“专利WO2001087838”制备而得)和三苯基膦(6g，22.90mmol)溶解于150mL四氢呋喃中，冰浴下加入偶氮二甲酸二乙酯(3.6mL，23mmol)，室温反应12小时，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.50g，棕黄色液体)，再加入50mL盐酸甲醇溶液，搅拌反应3小时，减压浓缩，得到标题产物粗品2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷盐酸盐16b(1.50g，浅黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
[2-甲氧基-5-[4-(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)和粗品2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷盐酸盐16b(80mg，0.45mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，112mmol)，微波140℃反应30分钟，减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇16(80mg，黄色固体)，产率：42.3％。
MS m/z(ESI)：506.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20-8.18(m，2H)，8.00(d，1H)，7.44(d，1H)，7.02(d，1H)，4.80(s，2H)，4.39-4.38(m，1H)，3.96(s，3H)，4.06-3.66(m，15H)，1.88-1.85(m，2H)，1.70-1.68(m，4H)，1.50-1.48(m，3H)
实施例17
8-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-
基]-1，3，8-三氮杂螺环[4.5]癸烷-2，4-二酮
第一步
1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]哌啶-4-酮
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(200mg，0.50mmol)和哌啶-4-酮(75mg，0.75mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.50mmol)，90℃下反应12小时，减压浓缩，加入50mL二氯甲烷溶解，依次用饱和氯化铵溶液(10mL)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]哌啶-4-酮17a(230mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
8-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，3，8-三氮杂螺环[4.5]癸烷-2，4-二酮
将粗品1-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]哌啶-4-酮17a(200mg，0.43mmol)、***(63mg，1.30mmol)和碳酸铵(430mg，4.30mmol)溶解于20mL乙醇和水(V/V＝1∶1)混合溶剂中，60℃下反应24小时，过滤，滤饼依次用水(100mL)和二氯甲烷(5mL)洗涤，抽滤，真空干燥，得到标题产物8-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1，3，8-三氮杂螺环[4.5]癸烷-2，4-二酮17(150mg，浅黄色固体)，产率：65.2％。
MS m/z(ESI)：534.3[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.72(s，1H)，8.63(s，1H)，8.32(s，1H)，8.18(d，1H)，8.08(d，1H)，7.62(d，1H)，7.11-7.08(m，1H)，4.59(s，1H)，4.57-4.56(m，1H)，4.43-4.41(m，2H)，3.95-3.91(m，2H)，3.87(s，3H)，3.75-3.68(m，5H)，3.49-3.47(m，2H)，1.82-1.80(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.38-1.36(m，3H)
实施例18
8-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-
基]-6，7，9，9a-四氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮
第一步
4-苄氧羰基哌嗪-2-甲酸
将哌嗪-2-甲酸18a(4g，30.70mmol)溶解于30mL水中，加入60mL五水硫酸铜(3.84g，15.35mmol)水溶液，冰浴下滴加30mL氯甲酸苄酯(5.3mL，36.90mmol)的1，4-二氧六环溶液。控制反应液pH值大于7(需要时加碳酸氢钠)，室温反应12小时。过滤，滤饼依次用冰水(10mL)、乙醇(10mL)、乙酸乙酯洗涤(10mL)，固体真空干燥，得到粗品4-苄氧羰基哌嗪-2-甲酸18b(8g，蓝色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
哌嗪-1，3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯
在100mL茄形瓶中加入30mL甲醇，冰浴下，滴加二氯亚砜(2.7mL，37.50mmol)，搅拌30分钟，加入粗品4-苄氧羰基哌嗪-2-甲酸18b(1.98g，7.50mmol)，回流反应3小时，减压浓缩，得到粗品哌嗪-1，3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯18c(4.20g，黄色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：279.1[M+1]
第三步
3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将粗品哌嗪-1，3-二甲酸-1-苄酯-3-甲酯18c(4.20g，15mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冰浴下，加入硼氢化锂(0.65g，30mmol)，室温反应12小时。加入10mL丙酮，减压浓缩，加入20mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯18d(1.80g，无色油状物)，产率：50.0％。
MS m/z(ESI)：251.1[M+1]
第四步
4-(2-氯乙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯
将3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯18d(1.80g，7mmol)溶解于30mL二氯甲烷中，冰浴下，依次滴加三乙胺(3mL，21mmol)和10mL氯乙酰氯(0.6mL，8.40mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应2小时。加入30mL水，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到4-(2-氯乙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯18e(650mg，无色油状物)，产率：28.0％。
MS m/z(ESI)：327[M+1]
第五步
4-氧代-6，7，9，9a-四氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-甲酸苄酯
将4-(2-氯乙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸苄酯18e(650mg，2mmol)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下，加入氢化钠与矿物油混合物(192mg，60％，4mmol)，室温反应12小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到4-氧代-6，7，9，9a-四氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-甲酸苄酯18f(180mg，白色固体)，产率：31.0％。
MS m/z(ESI)：291.1[M+1]
第六步
1，6，7，8，9，9a-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮
将4-氧代-6，7，9，9a-四氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8-甲酸苄酯18f(180mg，0.62mmol)溶解于20mL甲醇中，加入50mg 10％钯/碳，氢气置换三次，反应4小时。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品1，6，7，8，9，9a-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮18g(100mg，无色油状物)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第七步
于封管中依次加入1，6，7，8，9，9a-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮18g(70mg，0.45mmol)、[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)、7mLN，N-二甲基乙酰胺和N，N-二异丙基乙胺(483mg，3.75mmol)，90℃下反应12小时，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-6，7，9，9a-四氢-1H-吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-酮18(25mg，黄色固体)，产率：12.9％。
MS m/z(ESI)：521.2[M+1]
实施例19
7-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-
基]-3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)和3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯19a(93mg，0.37mmol，采用公知的方法“专利WO2009082881”制备而得)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.75mmol)，95℃下反应8小时，减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)-6，8-二氢-5H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯19(65mg，黄色固体)，产率：42.7％。
MS m/z(ESI)：615.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23-8.22(m，2H)，8.10(d，1H)，7.57(d，1H)，7.05(d，1H)，5.49-5.48(m，2H)，4.83(s，2H)，4.54-4.53(m，3H)，4.36-4.35(m，2H)，4.05-4.03(m，2H)，4.00(s，3H)，3.99(s，3H)，3.88-3.74(m，5H)，1.57-1.56(m，3H)
实施例20
[5-[2-(2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-
基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
第一步
2-氮杂螺环[4.5]癸烷-3-酮
将2-[1-(氨甲基)环己基]乙酸20a(10g，58mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(16.78g，87.50mmol)和1-羟基-苯并-三氮唑(3.94g，29mmol)溶解于800mL四氢呋喃和50mL二氯甲烷中，30℃下反应12小时，减压浓缩，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-氮杂螺环[4.5]癸烷-3-酮20b(1.70g，浅黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
2-氮杂螺环[4.5]癸烷
将粗品2-氮杂螺环[4.5]癸烷-3-酮20b(700mg，4mmol)和四氢铝锂(800mg，21.04mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，40℃下反应3小时，慢慢加入20mL水和0.8mL 10％氢氧化钠溶液，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品2-氮杂螺环[4.5]癸烷20c(630mg，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
[5-[2-(2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(110mg，0.27mmol)和粗品2-氮杂螺环[4.5]癸烷20c(50mg，0.34mmol)溶解于10mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(177mg，1.37mmol)，微波140℃下反应40分钟，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-(2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇20(100mg，黄色固体)，产率：72.5％。
MS m/z(ESI)：504.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，8.24-8.18(m，1H)，7.99-7.97(d，1H)，7.56-7.50(m，1H)，6.93-6.91(d，1H)，4.78(s，2H)，4.6-4.49(m，1H)，4.25-4.24(m，1H)，4.24-4.15(m，2H)，4.1-4.0(m，1H)，3.8(s，3H)，3.83-3.72(m，4H)，3.5-3.47(m，2H)，1.95-1.75(m，2H)，1.65-1.26(m，13H)
实施例21
2-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-
基]-八氢-1H-异吲哚-5-醇
于微波管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(110mg，0.27mmol)，八氢-1H-异吲哚-5-醇21a(60mg，0.34mmol)，N，N-二异丙基乙胺(177mg，1.37mmol)，10mL 1，4-二氧六环和2mLN，N-二甲基乙酰胺，微波140℃反应40分钟，加入20mL乙酸乙酯和20mL水，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基-苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-八氢-1H-异吲哚-5-醇21(100mg，白色固体)，产率：73.5％。
MS m/z(ESI)：[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(d，1H)，8.20(d，1H)，8.00(d，1H)，7.53(d，1H)，6.96(d，1H)，4.78(s，2H)，4.55-4.45(m，1H)，4.24-4.21(m，1H)，4.11-3.90(m，3H)，3.81(s，3H)，3.7-3.55(m，6H)，2.7-2.6(m，1H)，2.35-2.2(m，1H)，1.92-1.80(m，3H)，1.75-1.58(m，1H)，1.52(d，3H)，1.45-1.23(m，5H)
实施例22
7-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-
基]-N-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
第一步
N-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
于封管中依次加入3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯22a(1.0g，4mmol，采用公知的方法“专利WO2009082881”制备而得)和10mL甲胺水溶液，60℃反应3小时，反应液减压浓缩，得到标题产物粗品N-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺22b(1.0g，黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：249.1[M+1]
第二步
7-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)和粗品N-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺22b(93mg，0.37mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二甲基乙酰胺(0.14mL，0.75mmol)，回流反应12小时，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物7-[7-[3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-N-甲基-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酰胺22(38mg，黄色固体)，产率：25.0％。
MS m/z(ESI)：613.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19-8.18(m，2H)，8.06(d，1H)，7.53(d，1H)，7.05-7.01(m，2H)，5.49(s，2H)，4.82(s，2H)，4.52-4.50(m，3H)，4.31-4.30(m，2H)，4.05-4.04(m，2H)，3.97(s，3H)，3.89-3.76(m，4H)，3.51(s，1H)，3.01-3.00(m，3H)，1.54-1.52(m，3H)
实施例23
[5-[2-[1-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基]-4-[(3S)-3-甲
基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
第一步
[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲醇
将3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯22a(1.0g，4mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，冰浴下加入四氢铝锂(460mg，12mmol)，室温搅拌反应12小时，再回流反应3小时，加入20mL 20％氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲醇23a(500mg，黄色粘稠物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
[5-[2-[1-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)和粗品[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]甲醇23a(83mg，0.37mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二甲基乙酰胺(0.14mL，0.75mmol)，回流反应12小时，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-[2-[1-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇23(28mg，黄色固体)，产率：18.8％。
MS m/z(ESI)：586.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28-8.27(m，1H)，8.19-8.18(m，2H)，7.58(d，1H)，7.05(d，1H)，5.39-5.34(m，4H)，4.82(s，2H)，7.31-4.30(m，2H)，4.21-4.09(m，3H)，3.98(s，3H)，3.81-3.76(m，2H)，3.86(s，3H)，2.29-2.25(m，3H)，1.65-1.63(m，3H)
实施例24
[2-甲氧基-5-[4-吗啉-2-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]
苯基]甲醇
第一步
7-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮
将2-氨基-6-氯-吡啶-甲酰胺24a(5.90g，34mmol，采用公知的方法“专利WO2007060404”制备而得)溶解于120mL甲苯中，加入草酰氯(5.6mL，68mmol)，回流反应4小时。过滤，滤饼用甲苯洗涤(20mL×2)，真空干燥，得到标题产物粗品7-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮24b(6g，乳白色固体)，产物不经纯化直接进行下步反应。
MS m/z(ESI)：198.2[M+1]
第二步
2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶
将粗品7-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮24b(6g，30.40mmol)溶解于80mL甲苯中，加入N，N-二异丙基乙胺(11.80g，91.40mmol)，70℃下搅拌40分钟，加入三氯氧磷(15.50g，91.40mmol)，回流反应3小时。减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶24c(5g，白色固体)，产率：69.4％。
MS m/z(ESI)：234.1[M+1]
第三步
4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉
将2，4，7-三氯吡啶并[2，3-d]嘧啶24c(3g，12.80mmol)溶解于60mL二氯甲烷中，滴加吗啉(2.23g，25.60mmol)，搅拌反应19小时。减压浓缩，加入50mL乙酸乙酯和50mL水，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉24d(2.90g，白色固体)，产率：79.7％。
MS m/z(ESI)：285.1[M+1]
第四步
[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇
将4-(2，7-二氯吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉24d(3.27g，11.50mmol)溶解于100mL乙腈和水(V/V＝1∶1)的混合溶剂中，加入[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]甲醇24e(4.24g，13.80mmol，采用公知的方法“专利WO2007084786”制备而得)，碳酸钾(4.80g，34.50mmol)和双(三苯基膦)合二氯化钯(1.60g，2.30mmol)，90℃下反应3小时。冷却后加入400mL乙酸乙酯，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇24f(2g，淡黄色固体)，产率：45.5％。MS m/z(ESI)：387.1[M+1]
第五步
[2-甲氧基-5-[4-吗啉-2-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇24f(120mg，0.31mmol)和2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷盐酸盐(66mg，0.37mmol，采用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2002，12(13)：1759-1762”制备而得)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.93mmol)，微波140℃反应30分钟，反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-吗啉-2-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇24(80mg，黄色固体)，产率：52.6％。
MS m/z(ESI)：492.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.31(s，1H)，8.20(d，1H)，8.08(d，1H)，7.60(d，1H)，7.10(d，1H)，4.58(d，2H)，3.87(s，3H)，4.11-3.77(m，17H)，1.80-1.77(m，2H)，1.58-1.55(m，4H)
实施例25
[2-甲氧基-5-吗啉-2-(6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸烷-9-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯
基]甲醇
将[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇24f(100mg，0.26mmol)，6-氧杂-9-氮杂螺环[4.5]癸烷盐酸盐25a(69mg，0.39mmol，采用公知的方法“专利WO2010102958”制备而得)和N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.77mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，80℃反应4小时，反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物25(60mg，黄色固体)，产率：47.2％。
MS m/z(ESI)：492.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21-8.19(m，2H)，8.03(d，1H)，7.48(d，1H)，7.03(d，1H)，7.81(s，2H)，3.97(s，3H)，4.05-3.83(m，11H)，3.73-3.72(m，4H)，1.81-1.68(m，8H)
实施例26
[2-甲氧基-5-[4-吗啉-2-(四氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)吡啶并[2，3-d]嘧
啶-7-基]苯基]甲醇
第一步
4-苄基六氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪
将2-[[(3S，4S-4-溴-四氢呋喃-3-基)氧]乙基-4-甲基-苯磺酸26a(8.0g，22mmol，采用公知的方法“专利US5436334”制备而得)和苄胺(7.2mL，65mmol)溶解于100mL二甲苯中，回流反应8小时，减压浓缩，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品4-苄基六氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪26b(4.0g，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
六氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪
将粗品4-苄基六氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪26b(4.0g，18.20mmol)溶解于50mL甲醇中，加入钯/碳(400mg，10％)，氢气置换三次，反应12小时，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品六氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪26c(2.0g，浅黄色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
[2-甲氧基-5-[4-吗啉-2-(四氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
于封管中依次加入[5-(2-氯-4-吗啉-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-甲氧基-苯基]甲醇24f(100mg，0.26mmol)，粗品六氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪26c(50mg，0.39mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.77mmol)和5mL 1，4-二氧六环，回流反应24小时，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-吗啉-2-(四氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇26(80mg，黄色固体)，产率：66.7％。
MS m/z(ESI)：480.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21-8.20(m，2H)，8.08(d，1H)，7.53(d，1H)，7.04(d，1H)，4.82(s，2H)，4.15-4.09(m，4H)，4.04-4.02(m，1H)，3.98(s，3H)，3.94-3.92(m，5H)，3.88-3.78(m，5H)，3.73-3.66(m，2H)，3.40-3.32(m，2H)
实施例27
2-[2-[7-(3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-
基]-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-基)乙醇
第一步
六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
将6-氧-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯11c(2.0g，8.32mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，冰浴下滴加20.8mL 1M硼酸的四氢呋喃溶液，自然升至室温搅拌反应12小时，滴加30mL氢氧化钠溶液淬灭反应，加入50mL乙酸乙酯，分液，有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯27a(1.40g，棕色油状物)，产率：74.4％。
第二步
5-(2-羟乙基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯
于封管中依次加入六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯27a(500mg，2.20mmol)，2-溴乙醇(0.23mL，3.30mmol)，碳酸钾(912mg，6.60mmol)和5mL乙腈，80℃反应12小时，减压浓缩，加入50mL水，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品5-(2-羟乙基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯27b(600mg，棕色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
2-(六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-基)乙醇盐酸盐
将粗品5-(2-羟乙基)六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯27b(600mg，2.20mmol)溶解于10mL甲醇盐酸溶液中，搅拌反应12小时，减压浓缩，得到标题产物粗品2-(六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-基)乙醇盐酸盐27c(454mg，棕色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第四步
2-[2-[7-(3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-基)乙醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)和粗品2-(六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-基)乙醇盐酸盐27c(154mg，0.75mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.12mmol)，封管回流反应6小时，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2-[2-[7-(3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-5(6H)-基)乙醇27(95mg，黄色固体)，产率：47.7％。
MS m/z(ESI)：535.3[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30-8.29(m，2H)，8.18(d，1H)，7.75(d，1H)，7.15(d，1H)，4.74(s，2H)，4.22-4.21(m，1H)，4.21-4.09(m，3H)，3.98(s，3H)，3.62-3.47(m，6H)，3.25-3.24(m，6H)，2.86-2.72(m，4H)，2.21-2.14(m，4H)，1.57-1.56(m，3H)
实施例28
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-8-基)吡啶并
[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步
1，4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷盐酸盐
将哌啶-4-酮盐酸盐28a(1.0g，7.30mmol)溶解于50mL甲苯中，加入乙二醇(1.24g，20mmol)和对甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)，130℃反应7小时，反应液减压浓缩，得到标题产物粗品1，4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷盐酸盐28b(1.20g，白色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)和粗品1，4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸烷盐酸盐28b(1.20g，1.50mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.12mmol)，封管回流反应12小时，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇28(10mg，黄色固体)，产率：9.8％。
MS m/z(ESI)：508.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.19(s，1H)，8.09(d，1H)，7.99(d，1H)，7.48(d，1H)，6.90(d，1H)，4.76(s，2H)，4.09(s，3H)，4.01(s，5H)，3.99(s，2H)，3.89(s，3H)，3.75-3.88(m，1H)，3.62-3.72(m，3H)，2.85-2.88(m，1H)，1.80(s，4H)，1.50(d，3H)
实施例29
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(8-氧杂-2-氮杂[4.5]癸烷-2-基)吡啶并
[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(200mg，0.50mmol)和8-氧杂-2-氮杂[4.5]癸烷29a(106mg，0.75mmol)溶解于5mL 1，4-二氧六环中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.80mmol)，封管回流反应12小时，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(8-氧杂-2-氮杂[4.5]癸烷-2-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇29(5mg，黄色固体)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI)：506.2[M+1]
实施例30
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂[4.5]癸烷-7-基)吡啶并
[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(150mg，0.37mmol)和1，4-二氧杂-7-氮杂[4.5]癸烷30a(80mg，0.56mmol)溶解于5mLN，N-二甲基乙酰胺中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.75mmol)，90℃搅拌反应12小时，将反应液慢慢倒入10mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂[4.5]癸烷-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇30(5mg，黄色固体)，产率：5.6％。
MS m/z(ESI)：508.4[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，8.16(d，1H)，8.07(d，1H)，7.59(d，1H)，7.10(d，1H)，4.58(d，2H)，3.95-3.60(m，19H)，1.78-1.70(m，4H)，1.36-1.35(m，3H)
实施例31
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，9-二氧杂-4-氮杂[5.5]十一烷-4-基)吡啶
并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步
1，9-二氧杂-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-3-酮
将4-(胺甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇31a(3.60g，27mmol)和三乙胺(5mL，40mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，冰浴下滴加乙酰氯(2.4mL，30mmol)，室温反应12小时，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用50mL四氢呋喃溶解，加入叔丁醇钾(6.0g，54mmol)，回流12小时，加入50mL水和50mL乙酸乙酯，分层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品1，9-二氧杂-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-3-酮31b(2.10g，浅黄色液体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
1，9-二氧杂-4-氮杂螺环[5.5]十一烷
将粗品1，9-二氧杂-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-3-酮31b(2.10g，10mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，分批加入氢化铝锂(461mg，12mmol)，60℃反应3小时，滴加入10mL水，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(5mL)，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品1，9-二氧杂-4-氮杂螺环[5.5]十一烷31c(1.20g，无色粘稠物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，9-二氧杂-4-氮杂[5.5]十一烷-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(300mg，0.75mmol)，粗品1，9-二氧杂-4-氮杂螺环[5.5]十一烷31c(130mg，0.82mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.75mmol)和5mLN，N-二甲基乙酰胺，90℃反应12小时，慢慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，9-二氧杂-4-氮杂[5.5]十一烷-4-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇31(7mg，黄色固体)，产率：1.8％。
MS m/z(ESI)：522.2[M+1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.17(d，1H)，8.07(d，1H)，7.60(d，1H)，7.10(d，1H)，4.58(d，2H)，3.87(s，3H)，3.78-3.59(m，18H)，1.71-1.54(m，4H)，1.37-1.35(m，3H)
实施例32
8-[7-(3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-
基]-1-氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-2-酮
第一步
1-氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-2-酮
将2-氧代-1-氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯32a(150mg，0.59mmol)溶解于5mL二氯甲烷中，加入10mL 1，4-二氧六环，搅拌反应12小时，减压浓缩，得到标题产物粗品1-氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-2-酮32b(100mg，浅黄色固体)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
8-[7-(3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-2-酮
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)，粗品1-氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-2-酮32b(50mg，0.30mmol)，N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.75mmol)和5mL N，N-二甲基乙酰胺，90℃反应12小时，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物8-[7-(3-(羟甲基)-4-甲氧基苯基)-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1-氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-2-酮32(10mg，黄色固体)，产率：7.7％。
MS m/z(ESI)：520.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.18(s，1H)，8.15(d，1H)，7.99(d，1H)，7.44(d，1H)，6.95(d，1H)，4.59(s，2H)，3.97-4.01(m，1H)，3.92(s，3H)，3.80-3.90(m，1H)，3.70-3.80(m，3H)，3.60-3.69(m，3H)，2.66(t，2H)，2.53(s，3H)，2.07(t，2H)，1.94(d，2H)，1.754-1.90(m，2H)，1.48(d，3H)
实施例33
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂[3.5]壬烷-7-基)吡啶并
[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(200mg，0.50mmol)，2-氧杂-7-氮杂[3.5]壬烷三氟醋酸盐33a(130mg，0.30mmol，采用公知的方法“专利US20110092698”制备而得)，N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.75mmol)和5mLN，N-二甲基乙酰胺，90℃反应12小时，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂[3.5]壬烷-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇33(5mg，黄色固体)，产率：20.0％。
MS m/z(ESI)：492.2[M+1]
实施例34
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1-氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-8-基)吡啶并
[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)，1-氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷盐酸盐34a(42mg，0.30mmol，采用公知的方法“专利WO2009131246”制备而得)，N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.75mmol)和5mLN，N-二甲基乙酰胺，90℃反应12小时，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1-氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-8-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇34(12mg，浅黄色固体)，产率：9.5％。
MS m/z(ESI)：506.5[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.17(s，1H)，8.14(d，1H)，7.99(d，1H)，7.43(d，1H)，6.95(d，1H)，4.60(s，2H)，4.02-4.04(m，2H)，3.96-4.00(m，1H)，3.93(s，3H)，3.81-3.92(m，1H)，3.70-3.80(m，3H)，3.61-3.69(m，3H)，2.66(t，2H)，2.52(s，3H)，2.06(t，2H)，1.93(d，2H)，1.74-1.88(m，2H)，1.47(d，3H)
实施例35
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂[4.5]癸烷-7-基)吡啶并
[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)，2-氧杂-7-氮杂[4.5]癸烷三氟醋酸盐35a(300mg，0.50mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，0.75mmol)和5mLN，N-二甲基乙酰胺，110℃反应12小时，反应液减压浓缩，加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂[4.5]癸烷-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇35(20mg，黄色油状物)，产率：16.0％。
MS m/z(ESI)：506.2[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(s，2H)，8.13(s，1H)，7.59(s，1H)，7.14(d，1H)，4.93(s，2H)，4.14-4.21(m，2H)，4.09(s，3H)，3.96-4.06(m，3H)，3.83-3.92(m，5H)，3.56-3.61(m，2H)，2.41-3.31(m，1H)，2.10-2.23(m，2H)，1.71-2.08(m，7H)，1.63(t，3H)
实施例36
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂[4.4]壬烷-7-基)吡啶并
[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
第一步
吡咯-3-酮三氟乙酸盐
将3-氧代吡咯-1-甲酸叔丁酯36a(1.0g，5.40mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，搅拌下加入三氟乙酸(10mL，5.40mmol)，反应4小时，反应液减压浓缩至干，得到标题产物粗品吡咯-3-酮三氟乙酸盐36b(2.0g，黑色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第二步
1，4-二氧杂-7-氮杂[4.4]壬烷三氟乙酸盐
将粗品吡咯-3-酮三氟乙酸盐36b(540mg，2.70mmol)溶解于30mL甲苯中，加入乙二醇(500mg，7.43mmol)和对甲基苯磺酸(100mg，0.53mmol)，130℃反应5小时，反应液减压浓缩，用乙酸乙酯洗涤(50mL)，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物粗品1，4-二氧杂-7-氮杂[4.4]壬烷三氟乙酸盐36c(350mg，黑色油状物)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：130.1[M+1]
第三步
[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂[4.4]壬烷-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
于封管中依次加入[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)，粗品1，4-二氧杂-7-氮杂[4.4]壬烷三氟乙酸盐36c(800mg，0.53mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，0.75mmol)和3mLN，N-二甲基乙酰胺，90℃反应12小时，加入15mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-2-(1，4-二氧杂-7-氮杂[4.4]壬烷-7-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇36(27mg，黄色固体)，产率：22.0％。
MS m/z(ESI)：494.5[M+1]
1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.20(s，1H)，8.16(d，1H)，7.99(d，1H)，7.45(d，1H)，6.99(d，1H)，4.78(s，2H)，4.04(s，3H)，3.95(d，2H)，3.93(s，3H)，3.75-3.85(m，3H)，3.60-3.75(m，3H)，2.21(s，2H)，1.81(s，4H)，1.51(d，3H)
实施例37
[2-甲氧基-5-[2-(7S)-7-甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-8-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-
基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
于反应瓶中依次加入(S)-7-甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷37a(80mg，0.50mmol，采用公知的方法“专利WO2004094360”制备而得)，[5-[2-氯-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇1a(100mg，0.25mmol)，N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.75mmol)和5mLN，N-二甲基乙酰胺，90℃反应12小时，反应液减压浓缩，用HPLC制备色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物[2-甲氧基-5-[2-(7S)-7-甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂[4.5]癸烷-8-基]-4-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇37(30mg，黄色固体)，产率：23.1％。
MS m/z(ESI)：522.0[M+1]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.20-8.17(m，2H)，8.01(d，1H)，7.57(d，1H)，7.04(d，1H)，4.81(s，2H)，4.08-3.60(m，9H)，4.00(s，3H)，3.61-3.40(m，6H)，2.28-2.25(m，2H)，2.06-2.04(m，2H)，1.47-1.45(m，6H)
实施例38，39
[2-甲氧基-5-4-((3S)-3-甲基吗啉)-2-[(4aS，7aS)-四氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪
-4(3H)-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
[2-甲氧基-5-4-((3S)-3-甲基吗啉])2-[(4aR，7aR)-四氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪
-4(3H)-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇
将[5-[2-(2，3，4a，5，7，7a-六氢呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-4-基)-4-[(3S)-甲基吗啉]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-甲氧基-苯基]甲醇6(1.93g，3.90mmol)进行手性拆分，采用HPLC法，用制备设备和手性柱对手性异构体进行分离(分离条件：手性柱CHIRALPAKAD-3，流动相：乙醇∶乙腈＝95∶5，流速：0.5mL/分钟)，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到标题产物[2-甲氧基-5-4-((3S)-3-甲基吗啉)-2-[(4aS，7aS)-四氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇38(822mg，1.66mmol)和[2-甲氧基-5-4-((3S)-3-甲基吗啉)-2-[(4aR，7aR)-四氢-2H-呋喃并[3，4-b][1，4]噁嗪-4(3H)-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]苯基]甲醇39(883mg，1.79mmol)。
38：MS m/z(ESI)：493.5[M+1]，保留时间9.276分钟，ee值＞99.0％。
39：MS m/z(ESI)：493.5[M+1]，保留时间14.126分钟，ee值＞99.0％。
38：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19-8.13(m，2H)，8.01(d，1H)，7.46(d，1H)，6.99(d，1H)，4.77(s，2H)，4.47-4.37(m，1H)，4.15-3.60(m，16H)，3.32(s，1H)，2.35(s，1H)，1.48(d，3H)，1.22-1.27(m，2H)
39：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19-8.11(m，2H)，8.00(d，1H)，7.46(d，1H)，6.99(d，1H)，4.78(s，2H)，4.45-4.33(m，1H)，4.16-3.59(m，16H)，3.38-3.25(m，1H)，2.42(s，1H)，1.47(d，3H)，1.22-1.27(m，2H)
测试例：
生物学评价
测试例1、本发明化合物对mTOR激酶的活性抑制的测定
体外mTOR激酶活性的抑制通过以下的方法进行测试。
本实验用K-LISATM mTOR(重组体)活性试剂盒(Activity Kit)，货号：CBA104，购于MERCK。
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对mTOR激酶的抑制活性，测试化合物根据实验所需浓度溶解于二甲基亚砜中，将底物包被在微孔板上。配制1x缓冲液，用1x缓冲液稀释ATP和DTT得到200μM ATP和2000μM DTT溶液，将适量mTOR酶与1x缓冲液混合，终浓度2ng/μL。向每个微孔板中分别加入50μL ATP和DTT溶液，1μL测试化合物DMSO溶液(对照和空白中只加1μL纯DMSO)及50μL上述酶溶液(对照中只加50μL 1x缓冲液)。各管充分混匀后，于30℃孵育45分钟后，用洗液洗板，控干，重复3次，加入一抗，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入二抗，孵育1小时。用洗液洗板，控干，重复3次，加入TMB，显色5～15分钟。加入终止液终止反应。在novostar酶标仪上，以450nm波长测吸光值。化合物的IC50值可通过不同浓度下受试化合物对于mTOR活性的抑制数值计算得出。
本发明化合物的活性
本发明化合物的生化学活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1本发明化合物对mTOR激酶的活性抑制的IC50
| 实施例编号 | IC50(mTOR/Bio)(nM) |
| 6 | 1 |
| 13 | 1.9 |
| 14 | 19 |
| 16 | 20.3 |
| 17 | 46.7 |
| 18 | 39.5 |
| 19 | 8.9 |
| 20 | 1.3 |
| 21 | 20 |
| 25 | 1.1 |
| 28 | 18 |
| 29 | 21 |
| 30 | 35 |
| 31 | 69 |
| 32 | 14.9 |
| 33 | 9.6 |
| 35 | 9.4 |
| 36 | 85 |
| 37 | 8 |
| 39 | 2 |
结论：本发明实施例化合物对mTOR激酶增殖均有明显地抑制作用。
测试例2、本发明化合物对乳腺癌细胞MCF-7的增殖抑制测定
下面的体外试验是用来测定本发明化合物对乳腺癌细胞株-MCF-7的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先将MCF-7细胞(购于Institute of biochemistry and cell biology)以适宜细胞浓度4000个细胞/mL介质接种在96孔培养板上，然后将细胞在二氧化碳恒温箱内37℃进行培养，让它们生长至过夜，更换培养基为加有一系列浓度递度(10000、1000、100、10、1、0.1nM)受试化合物溶液的培养基，将培养板重新放回培养箱，连续培养72个小时。72小时后，可用CCK8(细胞计算试剂盒8(Cell Counting Kit-8)，货号：CK04，购于Dojindo)方法进行测试化合物对于抑制细胞增殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
本发明化合物活性本发明化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC50值如下表2：
表2本发明化合物对MCF-7细胞的增殖抑制的IC50
结论：本发明化合物均对MCF-7细胞具有明显的增殖抑制活性。
药代动力学评价
测试例1本发明实施例13、16、25和28化合物的药代动力学测试
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠口服灌胃给予实施例13、16、25和28化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例13、16、25和28化合物
2.2试验动物
健康成年SD大鼠16只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：SCXK(沪)2003-0002。
2.3药物配制
称取适量药物，后加入0.5％羧甲基纤维素钠，超声配制成1.0mg/mL混悬液。
2.4给药
健康成年SD大鼠16只，雌雄各半，禁食过夜后分别静脉注射，给药剂量均为10.0mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集
于给药前及给药后24.0小时内不同时刻采血0.1mL，肝素抗凝，离心分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
3、分析方法
建立了LC/MS/MS法分别测定大鼠血浆中的实施例13、16、25和28化合物，方法的线性范围分别为2.00～500ng/mL，1.00～500ng/mL，1.00～500ng/mL和1.00～200ng/mL。
4、药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下：
结论：本发明实施例化合物药代数据具有明显优势，半衰期长，药代动力学性质明显改善。
Claims (16)
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
X1、X2或X3中的一个或两个为N原子，其他为CH；
R1和R2与相连接的N原子一起形成杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、氧代、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8的取代基所取代；
R3选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、羟烷基、卤素、氧代、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8的取代基所取代；
R4和R5与相连接的N原子一起形成9～20元的杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、卤素、氧代、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8的取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R7或R8各自独立选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；且
m为0，1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其是通式(II)所述的化合
物或其可药用的盐：
其中：
X1～X3，R3～R5的定义如权利要求1中所述；
R9选自氢原子或烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其是通式(III)所示的化合物或其可药用盐：
其中：
R4和R5的定义如权利要求1中所述；
R9选自氢原子或烷基；
R10或R11各自独立地选自氢原子、烷基或烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氰基或-NR12R13的取代基所取代；且
R12或R13各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其是通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：R4、R5、R10或R11的定义如权利要求3中所述。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其是通式(IV)i或通式(IV)ii所示的化合物或其可药用盐：
其中：R4、R5、R10或R11定义如权利要求4中所述。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5与相连接的N原子一起形成9～20元单螺杂环基，其中所述的单螺杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述单螺杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、卤素、氧代、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8的取代基所取代。
7.根据权利要求6所述的化合物或其可药用的盐，其中所述的单螺杂环基为5元/6元，6元/5元，6元/6元，6元/4元，4元/6元或5元/5元单螺杂环基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其可药用的盐，其中所述的5元/6元，6元/5元，6元/6元，6元/4元，4元/6元或5元/5元单螺杂环基选自：
9.根据权利要求1～5任意一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R4和R5与相连接的N原子一起形成9～20元双环或三环稠杂环基，其中所述的稠杂环基内含有一个或多个选自N、O或S(O)m的杂原子，并且所述稠杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、卤素、氧代、烯基、炔基、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)R6、-C(O)OR6、-S(O)mR6、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R8、-NR7S(O)mR8或-S(O)mNR7R8的取代基所取代。
10.根据权利要求9所述的化合物或其可药用的盐，其中所述的双环稠杂环基为5元/6元，6元/5元或6元/6元稠杂环基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其可药用的盐，其中所述的5元/6元，6元/5元或6元/6元稠杂环基选自：
12.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中所述化合物选自：
13.一种制备根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐的方法，其包括将通式(I A)化合物与NHR4R5在碱性条件下进行反应，得到通式(I)化合物的步骤，
其中，X为卤素；X1～X3，R1～R5的定义如权利要求1中所述。
14.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1～12任意一项所述的化合物或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
15.根据权利要求1～12任意一项所述的化合物或其可药用盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备抑制mTOR激酶的药物中的用途。
16.根据权利要求1～12任意一项所述的化合物或其可药用盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备治疗癌症或组织增生类疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、***状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤、以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130410 |