KR20160045817A - 알킨일 알콜 및 사용 방법 - Google Patents

알킨일 알콜 및 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20160045817A
KR20160045817A KR1020167007336A KR20167007336A KR20160045817A KR 20160045817 A KR20160045817 A KR 20160045817A KR 1020167007336 A KR1020167007336 A KR 1020167007336A KR 20167007336 A KR20167007336 A KR 20167007336A KR 20160045817 A KR20160045817 A KR 20160045817A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
membered heterocyclyl
cycloalkyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020167007336A
Other languages
English (en)
Inventor
니콜 블라키에르
제이슨 버치
조제트 카스타네도
지옌원 에이 펑
바이화 후
싱유 린
스티븐 스타벤
궈셩 우
포-와이 위엔
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority claimed from PCT/EP2014/067873 external-priority patent/WO2015025026A1/en
Publication of KR20160045817A publication Critical patent/KR20160045817A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (0)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00660

상기 식에서, A1 내지 A8, R4 및 R5은 각각 본원에 기술된 의미를 갖는다. 화학식 (0)의 화합물 및 이의 약학 조성물은 NF-kB 신호의 비바람직하거나 과도한 활성이 관측되는 질환 및 장애의 치료에 유용하다.

Description

알킨일 알콜 및 사용 방법{ALKYNYL ALCOHOLS AND METHODS OF USE}
본 발명은, 포유 동물의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 암 및 염증성 증상을 치료하는데 유용한 NF-kB-유도 키나아제(NIK)의 억제제에 관한 것이다.
관련 출원의 상호참조
본 출원은, 2013년 8월 22일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2013/000994를 우선권으로 주장하는, 2014년 5월 28일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2014/078684를 우선권으로 주장하는, 2014년 7월 22일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2014/082696을 우선권으로 주장하고, 상기 출원 전체를 본원에 참조로 인용한다.
NF-kB 유도 키나아제(NIK)는 MAPK 키나아제 14(MAP3K14)로서도 공지되어 있고, 세린/트레오닌 키나아제이고, MAPK 패밀리의 일원이다. 이는 원래 TNF 수용체(TNFR) 연관된 인자 2(TRAF2)의 결합 파트너로서 2개의 하이브리드 스크린에 동정되었다(문헌[Malinin, NL, et al, Nature, 1997, 385:540-4]). NIK의 과발현은 NF-kB의 활성화를 유도하고, NIK 결함 키나아제 활성의 우세한 음성 형태는 TNF 및 IL-1 치료와 반응하는 NF-kB 활성화를 억제할 수 있다. 따라서, NIK는 NF-kB 신호 경로의 중요한 요소로서 동정되었다. 과학적 연구는, 암세포에서 NF-kB 신호 경로를 차단하면 이러한 세포가 증식을 멈추고/멈추거나, 죽고/죽거나 다른 항암 치료의 작용에 보다 민감해지게 할 수 있음을 보여주었다. 추가로, 연구는 NF-kB가 염증과 관련된 많은 유전자의 발현을 조절하고, NF-kB 신호가 많은 염증성 증상, 예컨대 루푸스(전신성 홍반 낭창), 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 관절염, 패혈증, 위염 및 천식에 만성적으로 활성임을 보여주었다. 따라서, NIK를 억제하여 NF-kB 신호 경로의 목적하지 않은 활성화 또는 과활성화를 억제하고 약화시키거나 감소시킬 수 있는 유기 화합물은, 이러한 NF-kB 신호의 목적하지 않은 활성화 또는 과활성화가 관찰되는 질환 및 장애를 치료하는데 이점을 제공할 수 있다.
본원에서 하기 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
A1는 N 또는 CR1이고;
A2는 N, NR2 또는 CR2이고;
A3는 N, NR3 또는 CR3이고;
A4는 N 또는 CH이고;
A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때
R1은 H, 할로겐, OH, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3, 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, OH, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴옥시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, NRaRb 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;
R6은 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
2개의 R6이 함께, 임의적으로 Re로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Ra는 H 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로, C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3, CF3, 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c를 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1 -C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 용도의 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다른 것들 중에서 암, 염증성 증상, 및 자가면역 질환을 비롯한 질환 및 장애의 치료를 위한 화학식 (O)의 화합물 및 이의 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 약학 조성물의, 다른 것들 중에서 암, 염증성 증상, 및 자가면역 질환을 비롯한 질환 및 장애의 치료 방법(또는 용도)를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 다른 것들 중에서 암, 염증성 증상, 및 자가면역 질환을 비롯한 질환 및 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (O)의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물의 합성에 유용한 화합물 중간체를 제공한다.
본 발명은 화학식 (O)의 화합물, 화학식 (O)의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 NF-kB 신호 경로가 바람직하지 않거나 과활성화된 질환 및 장애, 예컨대, 예를 들어, 특정 암 및 염증성 증상을 치료하기 위한 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법을 제공한다.
정의
용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지형-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 이때 상기 알킬 라디칼은 본원에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 18개의 탄소 원자 (C1-C18)를 갖는다. 또 다른 예에서, 상기 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10 , C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4, 또는 C1-C3이다. C0 알킬은 결합을 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 알킬"에 대한 치환체는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 또는 피리미딘일 중 1 내지 6개를 포함하고, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 부분은 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가질 것이다. "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 2중 또는 3중 결합을 갖고, 전형적으로 2 내지 12개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는, "알킬렌"의 불포화된 형태를 나타낸다. "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌" 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬"은 전술된 수의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내거나, 또는, 아무런 것이 기술되지 않는 경우, 18개 이하의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖고, 이때 상기 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의적으로 4기화된다. 일부 실시양태에서, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택되고, 이때 상기 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의적으로 4기화된다. 상기 헤테로원자는, 상기 알킬 기가 분자(예컨대 -O-CH2-CH3)의 잔기에 부착되는 위치를 비롯하여 상기 헤테로알킬 기의 임의의 내부 부분에 위치시킬 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -OCF3를 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자가 예컨대 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3로 연속될 수 있다. 헤테로알킬 기가 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 헤테로알킬"의 예는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개를 포함하고, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 부분은 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로알킬렌"은 -CH2CH2SCH2CH2, -CH2SCH2CH2NHCH3 및 -OCH2CH3로 예시되는 헤테로알킬로부터 유도되는 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 상기 쇄 말단(예컨대 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등) 중 하나 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 헤테로알킬렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"은 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화된 탄화수소 고리 기를 나타내고, 이때 상기 사이클로알킬 기는 임의적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 상기 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자 (C3-C12)이다. 다른 예에서, 사이클로알킬은 C3-C6, C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10이다. 다른 예에서, 일환형인 상기 사이클로알킬 기는, C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6이다. 또 다른 예에서, 이환형인 상기 사이클로알킬 기는 C7-C12이다. 또 다른 예에서, 스피로 시스템인 상기 사이클로알킬 기는 C5-C12이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 퍼듀테리오사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 이환형 사이클로알킬의 예시적인 배열은, 비제한적으로, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템을 포함한다. 예시적인 가교된 이환형 사이클로알킬은, 비제한적으로, 바이사이클로[4.1.0]헵탄, 바이사이클[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다. 스피로 사이클로알킬의 예는, 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 사이클로알킬"에 대한 치환체는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개를 포함하고, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 부분은 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬렌"은 사이클로알킬 기로부터 유도된 2가 라디칼을 포함한다. 사이클로알킬렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭", "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클로"는 상호교환적으로 사용되고, 임의의 일환형, 이환형, 또는 스피로, 포화 또는 불포화된, 방향족 (헤테로아릴) 또는 비-방향족 (예컨대 헤테로사이클로알킬), 고리 시스템을 나타내고, 이때 상기 고리 원자는 탄소이고, 상기 고리 또는 고리 시스템 내의 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자이다. 사이클릭 시스템의 임의의 원자가 헤테로원자인 경우, 상기 시스템은, 상기 사이클 시스템의 상기 분자의 나머지에 대한 부착 지점과 관계 없이 헤테로사이클이다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 11개의 고리 원자를 포함하고("원", 즉 3 내지 11원 헤테로사이클), 일환형, 이환형, 및 스피로 고리 시스템을 포함하되, 이때 상기 고리 원자는 탄소이고, 상기 고리 또는 고리 시스템 내의 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 3-원 일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 4-원 일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 6-원 일환을 포함한다. 하나의 예에서, 상기 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있고(예컨대 NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의적으로 4기화될 수 있다(예컨대 [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 9-원 스피로 사이클을 포함한다. 헤테로사이클의 예는 옥시란일, 아지리딘일, 티란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 1,2-다이티에탄일, 1,3-다이티에탄일, 피롤리딘일, 다이하이드로-1H-피롤일, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로티엔일, 테트라하이드로티엔일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 헥사하이드로티오피란일, 헥사하이드로피리미딘일, 옥사지난일, 티아지난일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 아제판일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 옥사제판일, 다이아제판일, 1,4-다이아제판일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 티아제판일, 테트라하이드로티오피란일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 1,1-다이옥소이소티아졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 4,5,6,7-테트라하이드로[2H]인다졸일, 테트라하이드로벤조이미다졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸일, 1,6-다이하이드로이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘일, 티아진일, 옥사진일, 티아디아진일, 옥사디아진일, 다이티아진일, 다이옥사진일, 옥사티아진일, 티아트리아진일, 옥사트리아진일, 다이티아디아진일, 이미다졸린일, 다이하이드로피페리미딘일, 테트라하이드로피페리미딘일, 1-피롤린일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 티아피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 다이티안일, 다이티올란일, 피리미디노닐, 피리미딘다이오닐, 피리미딘-2,4-다이오닐, 피레라지노닐, 피페라진다이오닐, 피라졸리딘일이미다졸린일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 8-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자스피로[3.5]노난일, 아자스피로[2.5]옥탄일, 아자스피로[4.5]데칸일, 1-아자스피로[4.5]데칸-2-온일, 아자스피로[5.5]운데칸일, 테트라하이드로인돌일, 옥타하이드로인돌일, 테트라하이드로이소인돌일, 테트라하이드로인다졸일, 1,1-다이옥소헥사하이드로티오피란일이다. 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클은 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일을 비롯한 티아졸일, N-옥사이드, 티아디아졸일(예컨대 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일, 옥사졸일, 예컨대 옥사졸-2-일, 및 옥사디아졸일, 예컨대 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일)이다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 고리 헤테로사이클의 예는 이미다졸일, 예컨대 이미다졸-2-일; 트리아졸일, 예컨대 1,3,4-트리아졸-5-일; 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 및 테트라졸일, 예컨대 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 벤조-융합된 5-원 헤테로사이클의 예는 벤족사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일을 포함한다. 6-원 헤테로사이클의 예는 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의적으로 황 또는 산소 원자, 예컨대 피리딜, 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일, 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예컨대 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트리아진일, 예컨대 1,3,4-트리아진-2-일 및 1,3,5-트리아진-4-일; 피리다진일, 특히 피리다진-3-일, 및 피라진일을 포함한다. 상기 피리딘 N-옥사이드 및 피리다진 N-옥사이드 및 상기 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다진일 및 1,3,4-트리아진-2-일 기를 함유하고, 다른 예는 헤테로사이클 기이다. 헤테로사이클은 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, "임의적으로 치환된 헤테로사이클"에 대한 치환체는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 6개를 포함하고, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 부분은 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴렌"은 헤테로사이클릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 나타낸다. 헤테로사이클릴렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 임의의 모노-, 바이-, 또는 트라이사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 이때 하나 이상의 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내고, 예시적인 실시양태에서, 하나 이상의 헤테로원자는 질소이다. 예컨대 문헌[Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]]을 확인한다. 상기 정의에 포함된 것은 상기 헤테로아릴 고리 중 임의의 것이 아릴 고리에 융합되어 있는 임의의 이환 기이고, 이때 상기 아릴 고리 또는 상기 헤테로아릴 고리는 상기 분자의 나머지에 연결되어 있다. 하나의 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인, 4 내지 6원 일환형 방향족 기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인, 5 내지 6원 일환형 방향족 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 티엔일, 퓨릴, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아트리아졸일, 옥사트리아졸일, 피리딜, 피페리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트리아진일, 테트라진일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일, 이미다졸[1,2-a]피리미딘일 및 퓨린일, 뿐만 아니라 벤조-융합된 유도체, 예컨대 벤족사졸일, 벤조퓨릴, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조트리아졸일, 벤조이미다졸일 및 인돌일을 포함한다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 헤테로아릴"에 대한 치환체는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1개 내지 6개를 포함하고, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 부분은 임의적으로 치환될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴 기의 탄소 원자에 헤테로사이클릴 기가 부착된다. 예로써, 탄소 결합된 헤테로사이클릴 기는 피리딘 고리의 2, 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리미딘 고리의 2, 4, 5, 또는 6 위치, 피라진 고리의 2, 3, 5, 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤 고리의 2, 3, 4, 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸 고리의 2, 4, 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸 고리의 3, 4, 또는 5 위치, 아지리딘 고리의 2 또는 3 위치, 아제티딘 고리의 2, 3, 또는 4 위치, 퀴놀린 고리의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치 또는 이소퀴놀린 고리의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치에서의 결합 배열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴 기는 N-부착된다. 예로써, 상기 질소 결합된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 위치 2, 모폴린의 위치 4, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 위치 9에서의 결합 배열을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통한 분자의 잔기에 부착된 알킬 기를 나타낸다. 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. 알콕시 기는 임의적으로 예컨대 할로겐으로 치환된다.
용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 나타낸다. 비제한적인 예는 -SCH3, -SCH2CH3 및 -SCH2CH2CH3를 포함한다. 알킬티오 기는 임의적으로, 예컨대 할로겐으로 치환될 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"(그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서)은, 달리 기술되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 용어 "할로알킬"은 "알킬" 및 "할로알킬" 치환체 둘 모두를 포함하는 의미를 가진다. 또한, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 의미를 가진다.
용어 "옥소"는 =O 또는 (=O)2를 의미한다.
용어 "아릴"은, 달리 기술되지 않는 한, 다중불포화된, 전형적으로 방향족, 탄화수소 고리 라디칼을 의미하고, 이는 함께 융합되고, 전술된 수의 아릴 고리 원자를 갖는, 단일 고리 또는 다중 고리(3개의 고리 이하)일 수 있다. 아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"페닐렌" 기는 페닐 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 페닐렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다.
"임의적으로 치환된"은, 달리 특정하지 않는 한, 비치환되거나, 상기 치환체가 동일하거나 상이할 수 있는 기에 대해 나열된 하나 이상(예컨대 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이상)의 치환체에 의해 치환될 수 있는 기를 의미한다. 즉, 임의적으로 치환된 치환체는 각각의 경우에 독립적이다. 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 1개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 2개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 3개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 4개의 치환체를 갖는다.
알킬 및 사이클로알킬에 대한 임의적인 치환체는, 비제한적으로, 할로겐, 옥소, CN, NO2, N3, OR', 퍼플루오로-C1 -4 알콕시, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 아릴 (예컨대 페닐), 비치환된 헤테로사이클릴, NR'R", SR', SiR'R"R"', OC(O)R', C(O)R', CO2R', CONR'R", OC(O)NR'R", NR"C(O)R', NR"'C(O)NR'R", NR"C(O)2R', S(O)2R', S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", NR"'S(O)2NR'R", 아미디노, 구아니딘, (CH2)1-4OR', (CH2) 1-4NR'R", (CH2) 1-4SR', (CH2) 1-4SiR'R"R"', (CH2)1-4OC(O)R', (CH2)1-4C(O)R', (CH2)1-4CO2R', 및 (CH2) 1-4CONR'R", 또는 이의 조합을 비롯한 0 내지 (2m'+1) 범위의 개수의 다양한 기일 수 있고, 이때 m'은 이러한 라디칼 내의 탄소 원자의 총 수이다. R', R" 및 R"'은, 각각 독립적으로, 예컨대 수소; 비치환된 C1 -6 알킬; 비치환된 헤테로알킬; 비치환된 아릴; 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1 -C6 알킬, C1 -C6 알콕시 또는 C1 -C6 티오알콕시 기, 비치환된 아릴-C1-C4 알킬 기, 및 비치환된 헤테로아릴을 비롯한 기를 나타낸다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 상기 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 이때 고리 원자는 N, O 또는 S로 임의적으로 치환된다. 예를 들어, NR'R"은 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 의미를 가진다.
유사하게, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴 기에 대한 임의적인 치환체는 다양하다. 일부 실시양태에서, 아릴 및 헤테로사이클릴 기에 대한 치환체는, 비제한적으로, 할로겐, OR', OC(O)R', NR'R", SR', R', CN, NO2, CO2R', CONR'R", C(O)R', OC(O)NR'R", NR"C(O)R', NR"C(O)2R', NR'C(O)NR"R"', S(O)R', S(O)2R', S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", N3, 퍼플루오로-C1-C4 알콕시, 퍼플루오로-C1-C4 알콕시, (CH2)1-4OR', (CH2)1-4NR'R", (CH2)1-4SR', (CH2)1-4SiR'R"R"', (CH2)1-4OC(O)R', (CH2)1-4C(O)R', (CH2)1-4CO2R', (CH2)1-4CONR'R", 또는 이의 조합을 포함하는 군으로부터 0 내지 상기 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 총 수의 범위로 선택되고, 이때 R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알켄일, C2 -C6 알킨일, 비치환된 아릴, 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 다른 적합한 치환체는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 에터에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환체의 각각을 포함한다.
본원에서, 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 실리콘 (Si)을 포함하는 의미를 가진다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 O, N 또는 S를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 O 또는 N을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비중첩 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"은 거울상 파트너 상에서 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는, 동일한 화학 구조를 가지나 공간에서의 원자 또는 기의 배열이 다른 화합물을 지칭한다.
"부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고, 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분리능 분석 절차 하에서 분리할 수 있다.
"거울상 이성질체"는 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭하며, 이는 서로 중첩가능하지 않은 거울상이다.
본원에 사용된 입체 화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]를 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 이루는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재한다(즉, 편광면을 회전시키는 능력이 있다). 광학적 활성 화합물을 기재하는 경우, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S가 사용되어 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 지칭한다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)가 사용되어 이 화합물에 대한 편광면의 회전 신호를 지정하거나, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이러한 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성을 갖지 않는 곳에서 일어날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호 전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재이동에 의한 상호 전환을 포함한다.
임의의 특정한 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않은 본원에 도시된 구조에서, 이어서 모든 입체이성질체는 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다.
입체 화학이, 특정 배열을 나타내는 솔리드 웨지(solid wedge) 또는 점선으로 명시된 경우, 그 입체 이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다. 달리 명시되지 않는 한, 솔리드 웨지 또는 점선이 사용되면, 비교 입체 화학이 의도된다. 구조와 이의 명칭 사이에 차이가 존재하는 경우, 구조에 따른다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 결합체 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 화합물 상의 특정한 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환체를 지칭한다. 예컨대, "아미노-보호기"는, 화합물 내의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는, 아미노기에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는, 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는, 하이드록시기의 치환체를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는, 카복시 보호기를 차단하거나 보호하는, 카복시기의 치환체를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-니트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기의 일반적 기재 및 이의 용도에 대한 것은, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "포유 동물"은 비제한적으로, 인간, 쥐, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 암소, 돼지 및 양을 포함한다.
"개체", "개인", 또는 "환자"는 척추동물이다. 특정 실시양태에서, 척추동물은 포유류이다. 개체, 개인 또는 환자가 본 발명의 화합물을 필요로 할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 의미하며, 이는 본원에 기재된 화합물을 기반으로 하는 특정 치환체에 좌우된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 상태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 염기를 순수 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는, 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제 2 철염, 제 1 철염, 리튬, 마그네슘, 망간염, 2가 망간염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연 발생 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 산을 순수 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소 탄산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 일수소 황산, 요오드화 수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨일설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트 등과 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예컨대, 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되는 염기와 산 작용기 모두를 함유한다.
통상적인 방법에 의해 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 단리시켜 상기 화합물의 중성 형태를 재생성할 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해도에서만 다양한 염 형태와 상이하고, 본 발명의 목적에 대한 화합물의 모 형태와 염은 동등이다.
염 형태 외에, 본 발명은 전구체 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "전구체"는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에 화학 변화를 용이하게 일으키는 화합물을 지칭한다. 다르게는, 전구체를 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예컨대, 적합한 효소 또는 화학적 시약을 포함한 피부 접착성 패치 저장물에서 전구체를 본 발명의 화합물로 천천히 전환시킬 수 있다.
본 발명의 전구체는 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카르복실산기에 결합한 아마이드 또는 에스터를 통해 공유 결합적으로 연결되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 비제한적으로, 3개의 문자 부호로 일반적으로 지정된 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하거나, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신을 포함한다.
또한, 추가 유형의 전구체를 포괄한다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 유리 카복실기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 하이드록시기를 포함한 본 발명의 화합물은 문헌[Fleisher, D. et al.,(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 요약된 바와 같이, 하이드록시기를 비제한적으로, 포스페이트 에스터, 헤미숙신에이트, 다이메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카본일기와 같은 기로 전환시켜 전구체로서 유도체화될 수 있다. 또한, 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구체도 포함되며, 또한 하이드록시기의 카본에이트 전구체, 설폰에이트 에스터 및 설폰에이트 에스터도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터와 같은 하이드록시기의 유도체화 또한 포함되며, 이때 아실기는, 비제한적으로, 에터, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실기는 본원에 기재된 바와 같은 아미노산 에스터이다. 이러한 유형의 전구체는 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는 알콜기의 수소 원자를 예컨대 (C1-C6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카본일옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카본일아미노메틸, 숙신오일, (C1-C6)알칸오일, 알파-아미노(C1-C4)알칸오일, 아릴아실 및 알파-아미노아실 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 치환하는 것을 포함하며, 각각의 알파-아미노아실기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1 -6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
전구체 유도체의 추가 예에 대해서는, 예컨대, a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.(Academic Press, 1985)]; b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991)]; c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)]; d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988)]; 및 e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)]을 참조하며, 이들 각각은 참고로서 본원에 구체적으로 인용된다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 본원에 사용된 "대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염이 체내에서 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분해 등으로부터 생성될 수 있다.
대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성 표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 추적가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 레트, 쥐, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 발생할 충분한 시간이 지나고(전형적으로, 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리시켜 동정된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에(다른 물질들은 대사산물에서 생존한 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨) 용이하게 단리된다. 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적 약물 대사 연구와 같은 동일한 방식으로 수행된다. 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 대사산물 생성물은 본 발명의 화합물의 치료 용량에 대한 진단 분석에 유용하다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명의 범주 내에 든다.
또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자적 동위 원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 예컨대, 또한, 본 발명은, 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자의 지배적인 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위 원소적으로 표지된 변형체를 포함한다. 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 이의 용도가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예컨대 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위 원소적으로 표지된 화합물(예컨대, 3H 또는 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중 수소화된(3H) 및 탄소-14(14C) 동위 원소는 제조의 용이성 및 검출능에 유용하다. 더 무거운 동위 원소, 예컨대 이중 수소(즉, 2H)로 추가로 치환시키는 것은 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체 내에 반감기 또는 감소된 용량 요건)의 특정 치료 이점을 수득하므로 일부 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위 원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영법(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로, 비동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차와 유사하게 제조될 수 있다. 동위원소적으로 치환된 잔기의 하나의 비제한적인 실시예는 하기와 같다:
Figure pct00002
.
용어 "본 발명의 화합물"은, 달리 기재하지 않는 한, 화학식 (O)의 화합물 및 입체이성질체(예컨대 회전장애 이성질체), 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 염(예컨대 약학적으로 허용가능한 염), 또는 이의 전구체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매화물, 대사물질, 동위원소 또는 전구체, 또는 이의 조합은 배제된다.
본원에서 사용된 "치료"(또는 이의 유사 표현)는, 치료되는 개체 또는 세포의 자연적 과정을 변화시키기 위한 시도의 임상적 개입을 말하며, 예방을 위해 또는 임상 병리 과정동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접 또는 간접적 병리학적 결과의 경감, 전이 방지, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 질환 또는 장애의 발달을 늦추거나 질환 또는 장애의 진행을 늦추기 위해 사용된다. 치료가 필요한 환자는, 이미 증상 또는 장애를 가진 환자뿐만 아니라 증상 또는 장애를 갖기 쉬운 환자, 또는 상기 증상 또는 장애가 예방되는 환자들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예방은 "치료"의 정의로부터 배제된다.
어구 "치료 효과량" 또는 "효과량"은 (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암 치료에서, 효능은, 예컨대 시간 대 질환 진행 경과(TTP)를 평가하거나 반응 속도(RR)를 측정함으로써 측정될 수 있다. 면역 질환의 경우, 치료 효과량은 알레르기성 장애, 자가면역 또는 염증성 증상(예컨대, 건선 또는 염증성 장질환)의 증상, 또는 급성 염증성 반응(예컨대, 천식) 증상을 감소하거나 완화하는 데 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 효과량은 B-세포의 활성 또는 수를 상당히 감소시키는 데 충분한, 본원에 기재된 화학적 물질의 양이다.
용어 "억제하는" 및 "감소시키는" 또는 이들 용어의 임의의 변형은, 바람직한 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다. 예를 들어, 약, 많아야 약, 또는 최소 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상, 또는 이로부터 추론가능한 임의의 범위로 감소할 수 있고, 활성(예컨대 NIK 활성)의 감소가 일반적인 것에 비교된다.
용어 "생체학적이용가능성"은 환자에게 투여되는 주어진 양의 약물의 조직적 이용가능성(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체학적이용가능성은 투여된 용량 형태로부터 일반적 순환에 도달하는 약물의 시간(속도) 및 총량(정도) 모두를 측정함을 나타내는 절대적 용어이다.
본원에 사용된 "염증성 증상"은 과도하거나 제어되지 않은 염증성 반응이 과도한 염증성 증상, 숙주 조직 손상 또는 조직 기능의 손실을 유도하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭한다.
본원에 사용된 "염증"은 해로운 물질 및 손상된 조직 모두를 파괴, 희석 또는 분할(격리)하는 역할을 하는, 조직의 손상 또는 붕괴로 인해 유발된 국지화된 보호성 반응을 지칭한다. 염증은 백혈구 및/또는 호중구 주화성(chemotaxis)의 유입과 특히 연관된다. 염증은, 병원성 유기체 및 바이러스 감염 및 비감염 수단, 예컨대 트라우마 또는 재관류와 동반하는 심근 경색증 또는 뇌졸중, 외부 항원에 대한 면역 반응 및 자가면역 반응으로부터 생길 수 있다.
용어 "암"은, 제어되지 않은 세포 성장 또는 증식을 전형적으로 특징으로 하는, 포유 동물에서의 생리학적 증상을 지칭한다. "종양"은 하나 이상의 암세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함한다.
본원에 사용된 "자가면역 질환"은, 조직 손상이, 자신의 체내 구성성분에 호르몬 또는 세포-매개된 반응과 연관된 임의의 질병 군을 지칭한다.
본 발명의 하나의 실시양태에 대하여 논의된 임의의 제한 사항이 본 발명의 임의의 다른 실시양태에 적용될 수 있다는 것이 특히 고려되어야 한다. 또한, 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물은 본 발명의 임의의 방법에서 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물을 제조하거나 이용하는데 사용될 수 있다.
용어 "또는"의 사용은, 달리 명시하지 않는 한, 단지 대체물을 나타내기 위해 또는 대체물들이 상호 배타적인 것을 나타내기 위해, "및/또는"을 의미하지만, 상기 개시 내용은 단지 대체어 및 "및/또는"을 나타내는 정의를 지지한다.
본원 전체에서, 용어 "약"은 상기 값을 결정하기 위해 사용되는 장치 또는 방법을 위한 오류의 표준 편차를 포함하는 값을 나타내기 위해 사용된다.
본원에서, "하나" 또는 "하나의"는, 달리 명백히 기재하지 않는 한, 하나 이상을 의미한다. 본원에서, "또 다른"은 적어도 2개 이상을 의미한다.
본원에 사용된 머리말은 단지 조직적인 목적을 위해서만 의도된다.
NIK 의 억제제
본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
고리 A는 일환(monocycle) 또는 융합된 이환(bicycle)이고;
A1는 N 또는 CR1이고;
A2는 N, NR2 또는 CR2이고;
A3는 N, NR3 또는 CR3이고;
A4는 N 또는 CH이고;
A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때
R1은 H, 할로겐, OH, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3, 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, OH, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴옥시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H, 임의적으로 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;
R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
2개의 R6이 함께, 임의적으로 Re로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로, C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3, CF3, 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c를 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1-C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg은 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (0a)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로 추가로 정의된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
A1는 N 또는 CR1이고;
A2는 NR2 또는 CR2이고;
A3는 NR3 또는 CR3이고;
A4는 N 또는 CH이고;
A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때
R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3으로 임의적으로 치환되고;
R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴옥시, 페놀 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H, C1-C6 알킬, NRaRb 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;
R6은 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
2개의 R6이 함께, 임의적으로 Re로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로, C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3, CF3, 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1는 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c을 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1-C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg은 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (O-O)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로 추가로 정의된다:
Figure pct00005
상기 식에서,
고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
A1는 NR1 또는 CR1이고;
A2는 NR2 또는 CR2이고;
A3는 N 또는 CR3이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때
R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3으로 임의적으로 치환되고;
R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;
R6은 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1는 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c을 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg은 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로 추가로 정의된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
A1는 N 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3는 N 또는 CR3이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 하나, 2개 또는 3개는 N이고, 이때
R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)이거나;
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나가 N이고 나머지가 CR6이거나, 모두가 CR6이고;
R6은, 각각의 경우 서로 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때, R1a, R1b 및 R1c을 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1-C6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)(C1-C6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 (할로)알킬, -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -N(C1-C6 (할로)알킬)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 (할로)알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 (할로)알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고;
Re은 할로겐, OH, 임의적으로 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg는 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로 추가로 정의된다:
Figure pct00007
상기 식에서,
고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
A1는 N 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 CR3이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 하나 또는 2개는 N이고, 이때
R1은 H, NRaRb, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나; 또는
R2 및 R3이 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클릴은 각각 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C3 알킬이고;
R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)이거나;
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)을 형성하고;
A6은 N, CH 또는 CR6이고;
R6은 F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CF3 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)2(C1-C6 알킬), 페닐, 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 옥소로 치환되고;
Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R4은 CH3이다. 일부 실시양태에서, R5은 Re로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 화학식 (O), (0a), (O-O), (I), 또는 (II)의 화합물에서, 잔기
Figure pct00008
는
Figure pct00009
로 정의되고, 이때
A9는 O, NR11 또는 CR11R12이고, R11 및 R12는 각각 독립적으로, H, 할로겐, OH 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 할로겐, OH 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R8은 함께 =O를 형성하고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, Re로부터 선택되거나, R9 및 R10은 함께, C5-C6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클릴은 각각 임의적으로 Re로 치환된다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5은 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C8-C10 사이클로알킬을 형성한다.
일부 실시양태에서, R4 및 R5은 함께, 임의적으로 Re로 치환된 4 내지 9원 헤테로사이클릴을 형성한다.
일부 실시양태에서,
Figure pct00010
는
Figure pct00011
Figure pct00012
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로 추가로 정의된다:
Figure pct00013
상기 식에서,
고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
A1는 N 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3는 N 또는 CR3이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 하나 또는 2개는 N이고, 이때
R1은 H이고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
R2 및 R3이 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 임의적으로 Rd로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 할로겐, OH, C(O)(C1-C6 알킬), 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, A1 내지 A4 중 하나는 N이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, A4는 N이다. 일부 실시양태에서, A1 내지 A4 중 2개는 N이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, A1 및 A4은 각각 N이다. 다른 실시양태에서, A3 및 A4은 각각 N이다.
일부 실시양태에서, R1은 NRaRb 또는 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)이다.
일부 실시양태에서, R2는 H, C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 NRaRb이되, 이때 Ra는 H 또는 CH3이고, Rb는 H, CH3, 사이클로프로필, CH2CH2OCH3, OCH3 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 3 내지 11원 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시양태에서, Rc는 F, OH, CH3, 이소부틸, C(O)CH3, CH2OCH3, 테트라하이드로퓨라닐 및 티엔일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 함께, C3-C6 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 F 또는 CH3로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3은 함께, 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고, 일부 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 Rd로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 일환형이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (Ia) 내지 (Id)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염 중 하나로 추가로 정의된다:
Figure pct00014
일부 실시양태에서, Rc 및 Rd은 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1 -C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C7 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C7 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, 및 -(X1)0-1-C(=Y1)H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b가, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져서 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1 -C6 알킬이고; R1a, R1b 및 R1c를 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 또는 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환된다.
일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 1 내지 3개의 질소 원자, 하나의 산소 원자, 또는 하나의 황 원자, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 중 하나 이상으로 정의된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
일부 실시양태는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물 또는 약학 조성물은, 염증성 증상(예컨대 루푸스, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스, 신장외 루푸스 및 루푸스 신장염, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스 관절염, 피부염, 자궁 내막증, 및 이식 거부반응)의 치료와 같은 치료법에 사용될 수 있다. 또한, 염증성 증상(예컨대 루푸스, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스, 신장외 루푸스 및 루푸스 신장염, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스 관절염, 피부염, 자궁 내막증, 및 이식 거부반응)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 제공된다.
또한, 본원에 기술된 화합물 또는 약학 조성물의 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 염증성 증상의 치료 방법이 제공된다. 상기 염증성 증상은 루푸스, 전신성 홍반성 낭창, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁내막증 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선될 수 있다.
또한, (a) 팔라듐(0) 촉매 및 (b) 스즈키 반응 조건 하의 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 (A)의 화합물을 하기 화학식 (B)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (0)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (0)의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
Figure pct00030
[상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I임],
Figure pct00031
[상기 식에서, [M]은 보론산, 보론산 에스터, 또는 트라이플루오로보레이트 염임],
Figure pct00032
[상기 식에서, A1 내지 A8, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음].
당업계 숙련자는 이러한 반응에 사용된 스즈키 반응 및 반응물에 친숙하다. 예컨대 문헌[Suzuki, J. Organometallic Chem., 576:147-168(1999)]을 참조하라. 팔라듐 촉매의 비제한적인 예는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 및 Pd(PPh3)2Cl2를 포함한다. 염기의 비제한적인 예는 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 및 세슘 카보네이트, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 반응은 톨루엔, THF, 다이옥산, 1,2-다이클로로에탄, DMF, DMSO 및 아세토나이트릴을 비롯한 다양한 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 조건에 따라 다양하지만, 전형적으로 실온 내지 150℃이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 표 1의 화합물을 제공한다:
표 1
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예 A 내지 Q6의 화합물을 제공한다.
NIK 억제제의 합성
본 발명의 중간체 및 화합물의 제조 방법은 하기 실시예 부분에서 제공된다. 당해 분야 숙련자는 다른 합성 경로를 이용해서 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특정 출발 물질과 시약이 하기 반응식에 기술되고 논의되고 있지만, 다른 출발 물질과 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 또는 반응 조건을 제공할 수도 있다. 또한, 하기 기재된 방법으로 제조된 다수의 화합물은 당해 분야 숙련자에게 널리 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형시킬 수도 있다.
출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼(Aldrich Chemicals)(위스콘신주 밀워키 소재)과 같은 상업적 출처로부터 입수 가능하거나, 또는 당해 분야 숙련자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)] 또는 [Beilstein's Handbuch der organishcen chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin](바일스타인 온라인 데이타베이스를 통해 입수가능한 추록 포함) 참조).
화학식 (O)의 화합물 제조 시, 중간체의 원위(remote) 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원위 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호의 필요성은 당해 분야 숙련자에 의해 용이하게 결정된다. 예시적인 보호기는 본원에 제공되어 있다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업계 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의한 이의 물리 화학적 차이에 기초하여, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 이의 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예컨대 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher's) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 상기 부분입체이성질체를 분리시키고, 상기 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 광학이성질체로 전환시킴으로써(예컨대 가수분해), 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 회전장애 이성질체(atropisomers)(예컨대 치환된 바이아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다. 광학이성질체는 또한, 키랄 HPLC 컬럼 및 초임계 유체 크로마토그래피를 사용함으로써 분리될 수 있다.
단일 입체이성질체, 예컨대 이의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체는, 광학적으로 활성인 용리제를 사용하고 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세믹 혼합물을 용리시킴으로써 수득될 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세믹 혼합물은 (1) 키랄 화합물과의 이온성 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화제를 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에서 직접적인, 실질적으로 순수하거나 풍부한 입체이성질체의 분리를 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 분리되고 단리될 수 있다. 문헌[Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
부분입체이성질성 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등과, 산성 작용기를 갖는 비대칭 화합물, 예컨대 카복실산 및 설폰산의 반응에 의해 형성될 수 있다. 상기 부분입체이성질성 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카복실산 또는 설폰산, 예컨대 캄포설폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산의 첨가는 상기 부분입체이성질성 염의 형성을 유발시킬 수 있다.
달리, 용리될 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응시켜 부분입체 이성질체 쌍을 형성한다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322]). 부분입체 이성질체 화합물을, 비대칭 화합물과 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄　유도반응제, 예컨대 멘틸 유도체의 반응에 의해 형성시키고, 이어서 부분입체 이성질체를 분리시키고 가수분해시켜 순수하거나 풍부한 거울상 이성질체를 수득할 수 있다. 광학 순도의 측정 방법은 염기, 또는 라세미 혼합물의 모셔 에스터, α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트 (Jacob, J. Org. Chem. (1982))의 존재 하에서 키랄 에스터, 예컨대 멘틸 에스터, 예컨대, (-) 멘틸 클로로포르메이트를 제조하는 단계, 및 2개의 회전장애 이성질체성 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 존재 하에서 상기 NMR 스펙트럼을 분석하는 단계를 포함한다. 회전장애 이성질체성 나프틸-이소퀴놀린의 분리를 위한 방법(WO 96/15111)에 의해, 회전장애 이성질체성 화합물의 안정한 부분입체 이성질체가 정상- 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리된다. 방법 (3)에 의해, 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피([Chiral Liquid Chromatography, W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)]; [Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)])에 의해 분리될 수 있다. 풍부하거나 순수한 거울상 이성질체는 비대칭의 탄소 원자를 가진 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원이색성에 의해 구별될 수 있다. 키랄 중심 및 거울상이성질체의 절대적인 입체화학은 x-레이 결정학에 의해 결정될 수 있다.
이의 합성을 위한 화학식 I의 화합물 및 중간체의 위치 이성질체, 예컨대 E 및 Z 형태는, 특징분석 방법 예컨대 NMR 및 분석 HPLC에 의해 관찰될 수 있다. 상호전환을 위한 에너지 장벽이 충분히 높은 특정 화합물의 경우, 상기 E 및 Z 이성질체는 예컨대 분취용 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
약학 조성물 및 투여
본 발명이 고려하는 화합물은 NIK 키나아제 억제제이고, 이는 일부 질환, 예컨대 암 또는 염증성 증상에 유용하다.
또한, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서의 NF-kB 신호 활성을 억제, 예컨대 NIK 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한"은, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 호환가능해야 하고, 환자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물(또는 약제)을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제)의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물 및 화학식 (O)의 화합물을 포함한 조성물을 치료가 필요한 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에 투여하는 방법을 제공한다.
조성물은 우수한 의료 행위와 동일한 방식으로 배합되고, 복용되고, 투여된다. 본 문맥에서 고려할 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유 동물, 개별 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제 전달의 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴링 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 효과량은 이러한 고려할 점에 좌우되고, 목적하지 않는 질환 또는 장애, 예컨대 신경퇴화, 아밀로이드증, 신경섬유 매듭의 형성 또는 목적하지 않은 세포 성장(예컨대, 암세포 성장)을 예방 또는 치료하는 데 요구되는 바와 같은, NIK 활성을 억제하는 데에 필요한 최소량이다. 예컨대, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체로서 포유 동물에 독성인 양보다 적은 양일 수 있다.
하나의 예에서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 일일당 환자 중량의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위, 예컨대 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 특정 실시양태에서, 하루 복용량은 단일 하루 복용량으로 주어지거나, 하루에 2 내지 6회로 나뉘는 복용량 또는 연속 서방형 형태이다. 70 kg의 성인인 경우, 총 하루 복용량은 일반적으로 약 7 내지 약 1,400 mg이다. 이 복용 요법을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 화합물은 하루 당 1 내지 4회, 바람직하게는 하루 당 1 또는 2회의 복용 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명은 화합물은 임의의 통상적 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 다른 활성제와 같은 통상적인 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 구강, 국부(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 피부, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 피 내, 척추강 내 및 경막 외 및 비강 내, 및 국소 치료를 원하는 경우, 병소 내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 투입은 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다.
화학식 (O)의 화합물을 포함하는 조성물은 약학 조성물로서 표준 약학 규례에 따라 보통 배합된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충 용액, 안정화제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 가리움제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 약물의 우아한 외형(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물) 또는 약학 생성물(즉, 약제)의 제조에 도움을 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유 동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충 용액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제 및 기타 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학적 산물(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충 용액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 염화 암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 설탕, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예컨대, Zn-단백질 착체); 또는 비이온성 계면 활성제, 예컨대 트윈(TWEEN™), 플루로닉스(PLURONICS™) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼에서 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 각각에 의해 제조된 마이크로캡슐에 본 발명의 활성 약학 성분(예컨대, 화학식 (O)의 화합물)을 가둘 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시된다.
본 발명의 화합물의 서방형 제제가 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는, 화학식 (O)의 화합물을 함유한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는, 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT™)(젖산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
제형은 본원에 상술된 투여 경로와 적합한 제형을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 알려져 있다. 이러한 방법은 활성 성분과 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체와 배합하는 단계를 포함한다.
일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 모두와 균일하고 상세하게 연합하고, 필요한 경우 생성물을 성형하여 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 상기 제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체))을 상기한 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물을 전형적으로 약학적 투여 형태로 배합하여 약물의 용이한 조절가능한 복용량을 제공하고, 환자에게 처방된 복용법에 따르게 할 수 있다.
하나의 예에서, 화학식 (O)의 화합물은 주위 온도에서 적합한 pH에서 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 배합될 수 있다. 상기 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 좌우되나, 전형적으로 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 (O)의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충 용액에서 배합된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 멸균성이다. 상기 화합물은, 예컨대 고체 또는 비정질 조성물, 동결 건조된 제형 또는 수성 용액으로서 저장될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물의 제형은 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 각각 함유하는 개별 단위, 예컨대 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다.
압축 정제는 임의적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅하거나 스코어링할 수 있고, 임의적으로 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 조제한다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭서는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물의 제형(예컨대, 화학식 I의 화합물)은 약학 조성물의 제조에 대해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 이 정제의 제조에 적합한 비독성 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
경구 투여 형태에 적합한 예는 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg 및 500 mg, 또는 유도가능한 임의의 범위의 본 발명의 화합물과 약 5 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제이다. 첫째로, 분말화된 성분을 함께 혼합한 후, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조시키고, 과립화시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압착시킬 수 있다. 에어로졸 제형의 예를 화합물, 예컨대 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충 용액, 예컨대 포스페이트 완충 용액에 용해시키고, 필요한 경우 긴장제, 예컨대 염, 예를 들면 염화 나트륨을 첨가하여 제조할 수 있다. 상기 용액을, 예컨대 0.2 마이크론 필터를 사용해 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 조제되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 조제될 수도 있다.
필요한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록실 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 상이 유화제를 단지 포함할 수 있는 경우, 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일과 함께 하나 이상의 유화제를 함유한 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제는 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈® 60, 스팬(Span®) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알긴에이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 천연 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제형은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 또한, 멸균 주사성 제제는 비독성의 비경구 허용가능한 비히클 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 상표의 고정 오일이 이용될 수 있고, 그 예로는 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하려는 시간-방출 제형은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예컨대, 정맥 내 주입용으로 의도된 수용액은 용액 1 ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유하여 약 30 ml/hr 속도의 적합한 용량이 주입될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충 용액, 세균발육정지제 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 적합한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20% w/w, 약 0.5 내지 10% w/w, 예컨대 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 가향(flavored) 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적합한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제형은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 μm 범위(0.5, 1, 30 μm, 35 μm 등과 같은 μm 증분으로 0.1 내지 500 μm 범위의 입자 크기를 포함함)이고, 비강을 통한 급속 흡입 또는 폐포낭에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 하기 기재된 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 당업자에게 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
이 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 상기 언급된 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할 용량이나 이의 적합한 분획을 함유하는 제형이다.
증상 및 치료 방법
화학식 (O)의 화합물은 NIK의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물이 포유 동물, 예컨대 인간 환자에의 질환 및 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 환자에게 NIK의 억제가 치료 효과적이다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서 과활성 또는 목적하지 않는 NF-kB 신호, 예컨대 NIK의 과활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예컨대 시험관 내 분석 설정에서 상기 화학식 (O)의 화합물을 NIK와 접촉시켜 NIK의 활성을 억제하는 데 사용된다. 예컨대, 화학식 (O)의 화합물이 시험관 내 분석 설정에서 대조 화합물로서 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물이 사용되어, 예컨대 세포 증식 분석에서 세포를 화학식 (O)의 화합물에 도입하여 NF-kB의 목적하지 않는 신호를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서 과활성 또는 목적하지 않는 NF-kB 신호(예컨대, 암, 염증성 질환 등)와 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에게 본 발명의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 장애는 암, 염증성 증상, 자가면역 질환 및 수술 후 유도된 증식(예컨대, 관절염, 이식편 거부 반응, 염증성 장질환, 혈관 성형술 후 유도된 세포 증식 등)을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 포유 동물(예컨대, 인간 환자)을 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클로 처리하며, 이때 본 발명의 화합물은 NF-kB 신호를 억제하는, 예컨대 비제한적으로, NIK를 억제하는 양으로 존재한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포 증식 장애의 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암은 폐암(기관지 암종(비소세포폐암); 위장관-직장암, 대장직장 및 결장암; 요생식로-신장암(유두 모양의 신장 세포 암종); 및 두피암 및 경부 편평상피 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 두경부 편평상피 세포 암종, 조직구 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 비소세포폐암, 췌장암, 유두 모양의 신장 세포 암종, 폐암, 위암, 결장암, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 교모 세포종 및 유방 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료에 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 조직구 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 췌장암, 간암, 위암, 결장암, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 교모 세포종 및 유방 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료에 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 림프종, 백혈병 및 다발 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료에 사용될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 림프종, 백혈병 또는 다발 골수종을 치료하기 위한 화학식 (O)의 화합물을 포함하는 약제의 제조에 대하여 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 림프종, 백혈병 또는 다발 골수종의 치료에 대하여 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 루푸스(예컨대, 전신성 홍반성 루푸스, 신장외 루푸스 및 루푸스 신장염), 천식, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 장질환, 류마티스 관절염, 피부염, 자궁 내막증, 이식 거부반응, 심근 경색, 알츠하이머병, 제 2 형 당뇨병, 염증성 장질환, 패혈증 및 동맥 경화를 포함하는 증상의 치료에 유용하다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상을 치료하기 위한 화학식 (O)의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (O)의 화합물의 용도를 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상을 치료하기 위한 화학식 (O)의 화합물을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상의 치료 방법을 제공하여, 이 방법은 화학식 (O)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 효과량 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 루푸스(예컨대, 전신성 홍반성 루푸스, 신장외 루푸스 및 루푸스 신장염), COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 피부염, 자궁 내막증, 및 이식 거부반응을 포함하는 증상의 치료를 제공하고, 상기 방법은 본 발명은 화학식 (O)의 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
병용 요법
화학식 (O)의 화합물을 단독으로 또는 치료를 위한 다른 치료제와 병용하여 사용할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 화학 치료제와 병용하여 사용할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 항염증제와 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가 약물, 예컨대 상이한 작용 메커니즘에 의해 작동하는, 항염증 화합물 또는 항암 화합물과 병용하여 사용할 수 있다. 약학적 병용 제형의 제 2 화합물 또는 복용량 섭생은 바람직하게는 본 발명의 화합물에 상호 보완적 활성을 가지므로, 이들은 서로 불리하게 영향을 미치지 않는다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다. 화합물은 통합된 약학 조성물과 함께 또는 분리되어 투여될 수 있으며, 분리해서 투여되는 경우, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다. 이러한 순차적인 투여는 시간 내에서 가깝거나 시간 내에서 멀 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 하위 화학식이 약학적 병용 제형, 또는 병용 치료법으로서 항염증성 또는 항암 특성을 갖거나 염증, 면역반응 장애 또는 과증식성 장애(예컨대, 암)를 치료하는 데 유용한 제 2 치료 화합물을 포함한 복용량 섭생과 조합된다. 제 2 치료제는 NSAID(비스테로이드성 항염증성 약물) 또는 다른 항염제일 수 있다. 제 2 치료제는 화학 치료제일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 치료제, 예컨대 NSAID와 병용하여 포함한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 할 것이다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 화합물, 조성물 및 본 발명의 방법을 제조하고 사용하기 위해 당업자에게 지침을 제공한다. 본 발명의 특정 실시양태에 기재된 바와 같이, 당업자는 다양한 변화 및 개질이 본 발명의 의도와 범주에 벗어남 없이 실행될 수 있음을 인식할 것이다.
실시예에 기재된 화학 반응을 용이하게 조절하여 본 발명의 많은 다른 본 발명의 화합물을 제조할 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시적 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 개질에 의해, 예컨대 반응성 작용기를 적절하게 보호하고/하거나, 기재된 것 이외에 당 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고/하거나 반응 조건을 통상적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나, 당 분야에 공지된 다른 반응물이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용될 수 있는 것으로 간주될 것이다.
본 발명의 중간체 및 화합물은 하기 도시된 반응식 A 내지 Y에 따라 합성될 수 있고, 이때 R, R', R", R1 및 R2는 각각의 경우 독립적으로, 일반적으로 비-개입 치환체(달리 기재되지 않는 한, 특정한 치환체는 반응식의 기술에서 명시됨)를 나타내고; 부호 Ar은 각각의 경우, 독립적으로 방향족 기를 나타내고; 부호 Het는 각각의 경우, 독립적으로 헤테로아릴 기를 나타내고; 부호 X는 각각의 경우, 독립적으로 임의의 할로겐을 나타낸다(달리 기재하지 않는 한, 특정 할로겐은 반응식의 기술에서 명시됨).
일반적인 절차 A: SNAr
Figure pct00064
N,N-다이메틸포름아미드(2 mL/mmol) 중의 질소-함유 핵산(1 당량) 및 세슘 카보네이트(3.0 당량)의 용액에 2-할로헤테로사이클(1.1 당량)을 가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 생성물이 카복실산을 함유하는 경우 10 % 수성 HCl 용액으로 pH = 1로 산성화시키거나, 중성인 경우 물로 희석시켰다. 용액을 다이클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기 층을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질 물질을 후속적인 반응에 바로 사용하거나 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 절차 B: 헤테로사이클릭 카복실산으로부터의 아미드 합성
Figure pct00065
방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 산(1 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 칭량하고, 바이알로 옮겨서 여기에 DMF 및 DIPEA(3 내지 5 당량)를 연속적으로 가하였다. 짧은 시간 후 상기 아민(HNRR)을 자유 염기 또는 HCl 염으로서 반응 혼합물에 가하고, 반응물을 실온에서 또는 50℃에서 2 내지 18시간 동안 교반시켰다. 반응 전환을 LCMS로 모니터링하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고, 물의 첨가를 통해 조질 생성물을 마쇄하고, 여과로 수집하거나 포화 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하였다. 크로마토그래피로 마쇄하거나 정제하여 상기 아미드를 제공하였다.
일반적인 절차 C: 찬-람(Chan-Lam) 교차-커플링
Figure pct00066
작은 바이알 내에, N,N-다이메틸포름아미드(2 mL/mmol) 및 피리딘(3.0 당량) 중의 질소-함유 친핵체(1 당량), 아릴보론산(1.5 당량), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(0.3 당량)를 가하였다. 반응물을 산소 기체 하에 90℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 희석시키고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 절차 D: 니트릴의 1차 아미드로의 가수분해
Figure pct00067
에탄올(0.8 mL/mmol) 및 물(0.04 mL/mmol) 중의 아릴 니트릴(1 당량)의 용액에 하이드라이도(다이메틸포스핀산-kp)[수소 비스(다이메틸포스피니토 -kp)]플래티늄(II)(0.05 당량)을 가하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 대기 하에서 교반시켰다. 용액을 이어서 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질 물질을 후속적인 반응에 직접 사용하거나 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
아릴-할라이드(ArX)의 말단 알킨 교차-커플링에 대한 일반적인 절차:
Figure pct00068
일반적인 절차 E: 아릴 할라이드를 칭량하고, 밀봉된 튜브로 옮기고, 아세토니트릴(3mL/mmol) 및 트라이에틸아민(3mL/mmol)중에서 취하였다. 용액을 질소로 탈기시키고, 요오드화 구리(I)(0.05 당량) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.1 당량)를 가했다. 이어서, DMF(3mL/mmol)를 가한 후, 알킨(2 내지 3 당량)을 적가했다. 반응 혼합물을 3 내지 18시간 동안 80℃에서 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고, 조 생성물에 물을 가해 마쇄하고, 여과에 의해 수집하거나 포화 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC 정제용으로 제공했다.
일반적인 절차 F: 아릴 할라이드(이때, X = 브로마이드)(1 당량), 요오드화 구리(I)(0.06 당량), 트라이-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.2 당량) 및 다이클로로비스(페닐 시아나이드)팔라듐(0.1 당량)을 칭량하고 마이크로파 용기에 옮겼다. DMSO(3 mL/mmol)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 탈기하고, 여기에 다이이소프로필아민(3 당량) 중의 알킨(3 당량) 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃로 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 후처리는 상기 절차 E와 같다.
일반적인 절차 G: 아릴 할라이드(이때, X = 브로마이드)를 칭량하고, 밀봉된 튜브로 옮기고, DMSO 또는 DMF(3 mL/mmol) 및 트라이에틸아민(3 mL/mmol)에 가했다. 용액을 질소로 탈기하고, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.2당량) 및 알킨(2 내지 3당량)을 가했다("구리-부재(free)" 조건). 반응 혼합물을 2 내지 18시간 동안 80℃에서 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 후처리는 상기 절차 E와 같다.
일반적인 절차 H: 나트륨 메톡사이드/포름아미드를 사용하는 에스터에서 아미드로의 전환
Figure pct00069
N,N-다이메틸포름아미드 중의 헤테로사이클릭 에스터의 용액에 포름아미드(10 당량)를 가하고, 나트륨 메톡사이드(3 당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 교반시키거나, 40℃에서 가열하고, 완료를 위해 LC-MS로 모니터링하였다. 조질 반응 물질을 포화 암모늄 클로라이드를 가하여 마쇄하거나, 생성물이 석출되지 않는 경우 다이클로로메탄으로 추출하였다. 생성물이 중간체인 경우, 조질 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
일반적인 절차 I: 다이옥산 중의 암모늄 하이드록사이드를 사용하는 에스터에서 아미드로의 전환
Figure pct00070
다이옥산(10mL/mmol) 중의 헤테로사이클릭 에스터의 용액에 물(50 당량, 14 mmol) 중의 암모늄 하이드록사이드(25 질량%)를 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 교반시키고, 완료를 위해 LC-MS로 모니터링하였다. 조질 반응 혼합물을 농축 건고시키고, 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다.
일반적인 절차 J: 에스터 비누화
Figure pct00071
1:1의 테트라하이드로퓨란/물 중의 헤테로사이클릭 에스터의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(3 내지 10 당량)를 가하였다. 반응물을 실온에서 교반시키거나 50℃에서 가열하고, 완료를 위해 LC-MS로 모니터링하였다. 테트라하이드로퓨란을 이어서 증발시키고, 생성물이 석출되고 단리되는 경우 수성 조질 반응 혼합물의 pH를 3으로 조절하거나, 생성물이 석출되지 않는 경우 다이클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물이 중간체인 경우, 조질 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
일반적인 절차 K: 케톤/알데히드 환원
Figure pct00072
메탄올 중의 헤테로사이클릭 케톤/알데하이드의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1 내지 3 당량)를 가하였다. 버블링이 가라앉을 때까지 반응물을 0℃ 또는 실온에서 교반시키고, 완료를 위해 LC-MS로 모니터링하였다. 유기 층이 건조될 때, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 포화 암모늄 클로라이드로 추출하고, 여과시키고, 증발시켜서 조질 헤테로사이클릭 알코올 중간체를 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
일반적인 절차 L: 플루오르화
Figure pct00073
다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중의 알코올, 알데히드 또는 케톤의 용액에 4 당량의 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST) 또는 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(디옥소-플루오르)를 가하였다. 반응물을 실온에서 교반시키거나 45℃로 가열하고, 완료를 위해 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축 건고시키고, 상기 조질 중간체를 물의 첨가를 통해 마쇄하고, 이를 추가의 정제 없이 후속적인 반응에 사용하였다.
일반적인 절차 M: 보론산 또는 보론산 에스터의 아릴 할라이드와의 스즈키 커플링.
Figure pct00074
아릴 할라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 또는 팔라듐(II) 비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드(0.05 당량) 및 보론산 또는 피나콜 에스터 (1.2 당량)를 마이크로파 용기 또는 밀폐된 튜브 내로 칭량하였다. 아세토니트릴 (3mL/mmol) 및 나트륨 카보네이트의 1M 수성 용액(3 당량)을 가하였다. 용기의 마개를 막고, 3 내지 18시간 동안 100℃에서 열적으로 가열하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고, 조질 생성물을 물의 첨가 및 여과에 의한 수집으로 마쇄하거나 포화 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하였다. 상기 조질 생성물을이 중간체인 경우, w/o 추가의 정제 없이 대부분의 경우 다음 단계로 이동하거나, 달리 최종 생성물인 경우 역상 HPLC 정제로 제공한다.
일반적인 절차 N: 아릴알데히드의 환원성 아민화
Figure pct00075
바이알에 DMF 중의 10% 아세트산(6mL/mmol) 중의 아릴 알데히드(1 당량)에 분자체(1 중량% 당량), 아민(HNR1R2, 4 당량), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.2 당량)를 가하였다. 반응물을 45℃ 또는 실온에서 가열하고, 교반시켰다. 완료시, 반응물을 DCM 및 포화 암모늄 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 조질 생성물로 농축시키고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반적인 절차 O: 아릴 요오다이드의 카보닐화성 메탄올분해
Figure pct00076
TEA(3mL/mmol), DMF(3mL/mmol) 및 MeOH(3mL/mmol) 중의 아릴 요오다이드의 질소-퍼지된 용액에 팔라듐(II)아세테이트(0.03 당량) 및 잔포스(0.06 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 일산화탄소 가스로 플러슁하고, 이어서 부착된 CO 벌룬으로 밀봉시키고, 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 완료시, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 조질 생성물을 마쇄하고 물의 첨가를 통해 여과로 수집하였다. 조질 중간체를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반적인 절차 P: HMDS를 사용한 카보닐화성 아민화
Figure pct00077
DMF(170 당량) 중의 일반 아릴 요오다이드(Ar-I)의 질소-탈기된 용액에 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드(0.05 당량) 및 헥사메틸다이실라잔(6 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 일산화탄소 가스로 플러슁하고, 이어서 부착된 CO 벌룬으로 밀봉시키고, 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 완료시, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 조질을 마쇄하고, 물의 첨가를 통해 여과로 수집하였다. 조질 중간체를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반적인 절차 Q: 슈틸레 반응, 아릴 할로에서 아릴 비닐에터로의 전환
Figure pct00078
질소 하에, N,N-다이메틸포름아미드 중의 아릴 할로(1 당량), 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난(1 당량), Pd(PPh3)2Cl2(0.1 당량)의 현탁액을 약 60℃에서 1 내지 10시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응물을 칼륨 플루오라이드 수성 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 침전물을 여과해내고, 여액을 수집하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 절차 R: 산화, 아릴 비닐 에터에서 에스터로의 전환
Figure pct00079
물 중의 나트륨 과요오드산염(2 당량)의 용액을 1,4-다이옥산 중의 아릴 비닐 에터(1 당량)의 용액에 가하였다. 이어서, 칼륨 퍼망가네이트(0.5 당량)를 가하고, 혼합물을 1 내지 10시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료 후, 혼합물을 포화 칼륨 카보네이트 용액으로 pH 7 내지 8로 조절하였다. 침전물을 여과해내고, 잔사를 다이클로로메탄으로 철저히 헹구었다. 합친 여액을 물로 세척하고, 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 절차 S: 메탄올 중의 암모니아를 사용하는 에스터에서 아미드로의 전환
Figure pct00080
메탄올 중의 에스터(1 당량)의 교반된 용액을 메탄올 중의 포화 암모니아(20 당량 초과)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반시키거나 40℃로 가열하고, 반응물을 LC-MS로 모니터링하였다. 조질 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다.
일반적인 절차 T: HCl에 의한 SEM 탈보호
Figure pct00081
SEM-보호된 아민 또는 알코올 및 다이옥산 중의 4.0 M 하이드로염산(17.0 당량)을 에탄올(4.0 mL/mmol) 중에서 합치고, 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 샘플을 이어서 진공 하에 농축시키고, 후속적인 반응에 바로 사용하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
아릴트라이플루오로보레이트를 사용하는 스즈키 커플링에 대한 일반적인 절차:
Figure pct00082
일반적인 절차 U: 에탄올 중의 아릴클로라이드/브로마이드(1 당량) 및 아릴트라이플루오로보레이트(1 당량)의 용액을 함유하는 튜브를 질소로 퍼지시킨 후, Pd(OAc)2(0.06 당량), RuPhos(0.12 당량), 및 나트륨 카보네이트(2 당량)를 가하였다. 튜브를 1회용의 테플론 셉텀으로 라이닝된 마개로 밀폐시키고, 85℃에서 12 내지 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고 역상 HPLC 정제로 직접 처리하거나, 또는 다이클로로메탄 및 포화 암모늄 클로라이드의 용액으로 추출한 다음 건조, 증발 및 역상 정제에 적용시키거나 정제 없이 후속적인 단계에서 사용하였다.
일반적인 절차 V: 20% 수성 다이옥산(0.28 M) 중의 아릴클로라이드/브로마이드(1 당량) 및 아릴트라이플루오로보레이트(1 당량)의 용액을 세슘 카보네이트(3 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량)을 가하기 전에 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 일반적인 절차 U와 동일하게 후처리하였다.
일반적인 절차 W: 아세토니트릴(0.25M) 중의 아릴클로라이드/브로마이드(1 당량) 및 아릴트라이플루오로보레이트(1 당량)의 용액을 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량) 및 1M 나트륨 카보네이트(2 당량) 및 1M 칼륨 아세테이트(2 당량)의 1:1 혼합물을 가함으로써 탈기시켰다. 반응을 5 mL 바이오타지(Biotage®) 마이크로파 튜브 내에서 수행하고, 20 내지 40분 동안 140℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 일반적인 절차 U와 동일하게 후처리하였다.
Figure pct00083
칼륨 트라이플루오로-(3-요오도페닐)보라누이드(1 당량)를 트라이에틸아민(14 당량) 및 N,N-다이메틸포름아미드(26 당량)의 1:1 용액 내에서 취하였다. 상기 용액을 질소로 퍼지시킨 후, 요오드화 구리(0.05 당량), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.05 당량) 및 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온(1.05 당량)을 한꺼번에 가하였다. 반응 혼합물을 반응 혼합물이 진공 하에 농축될 때까지 40℃에서 밤새(18 시간) 가열시켜서 어두운 갈색 오일을 수득하였다. 물을 가하고, 용액 중에 오렌지-갈색 고체가 침전될 때까지 상기 용액을 초음파처리하였다. 고체를 여과해내고, 수성 층을 고 진공 하에 농축시켜서 어두운 적색 슬러지를 수득하였다. 슬러지를 헥산으로 3회 공비혼합시키고, 메탄올 중에서 취하고, 초음파처리시키고, 수득된 밝은 갈색 고체를 이어서 여과시키고, 수집하여 칼륨 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트를 80% 수율로 수득하였다.
실시예 A: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00084
에탄올(0.25 M) 중의 2-클로로피리미딘-4-카복사미드(0.24 g, 1 당량) 및 칼륨 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트(1 당량)의 용액을 함유하는 튜브를 질소로 퍼지시킨 후, Pd(OAc)2(0.06 당량), RuPhos(0.12 당량), 및 나트륨 카보네이트(2 당량)를 가하였다. 튜브를 밀폐시키고, 85℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄 및 포화 암모늄 클로라이드로 추출하고, 이어서 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건고시켰다. 조질 물질을 역상 정제에 가하여 53 mg의 표제 화합물(10%)을 수득하였다. M+H = 337.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 - 9.11 (m, 1H), 8.70 - 8.60 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H).
실시예 B: 6-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00085
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모피리딘-2-카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 30 mg의 표제 화합물(24%)을 수득하였다. M+H = 356.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H).
실시예 C: 4-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00086
일반적인 절차 V에 기술된 바와 유사하게, 4-브로모피리미딘-2-카보니트릴(100 mg)을 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트(1.5 당량), 세슘 카보네이트(3 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량)과 100℃에서 1시간 동안 반응시켜, 4-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-2-카보니트릴을 추출 후 수득하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 D에 기술된 바와 유사하게, 4-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-2-카보니트릴을 반응시켜서 23 mg의 표제 화합물(45%)을 수득하였다. M+H = 337.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 3H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H).
실시예 D: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00087
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로퀴나졸린-4-카복실레이트(0.1 g)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]퀴나졸린-4-카복실레이트를 제공하였다. 조질 물질을 이어서 1,4 다이옥산(75 당량) 중에서 현탁시키고, 이때 암모늄 하이드록사이드(50 당량)를 가하고, 상기 용액을 50℃에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 반응물을 농축 건고시키고 역상 정제하여 36 mg의 표제 화합물(22%)을 수득하였다. M+H = 387.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.75 (m, 1H), 8.71 - 8.64 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H).
실시예 E: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-모폴리노-피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00088
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트(0.5 g)를 모폴린과 반응시켜서 메틸 2-클로로-6-모폴리노-피리미딘-4-카복실레이트(0.28 g)를 마쇄 후 제공하였다. 일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-모폴리노피리미딘-4-카복실레이트(75 mg)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜　에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-모폴리노피리미딘-4-카복실레이트를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-모폴리노-피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 22.4 mg의 표제 화합물(18%)을 제공하였다. M+H = 422.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.54 (m, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 8H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H).
실시예 F: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00089
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 피롤리딘과 반응시켜서 2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응하여 14 mg의 표제 화합물(9%)을 제공하였다. M+H = 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 4H).
실시예 G: 6-(다이메틸아미노)-2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00090
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 다이메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜서 2-클로로-6-(다이메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(다이메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 19 mg의 표제 화합물(13%)을 제공하였다. M+H = 380.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H).
실시예 H: 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00091
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 1-아세틸피페라진과 반응시켜서 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-클로로-피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-클로로-피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 9 mg의 표제 화합물(5%)을 제공하였다. M+H = 463.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 4H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.07 (s, 3H).
실시예 I: 6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00092
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드와 반응시켜서 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 12 mg의 표제 화합물(7%)을 제공하였다. M+H = 428.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H).
실시예 J: 6-(사이클로프로필아미노)-2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00093
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 사이클로프로필아민과 반응시켜서 2-클로로-6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 10 mg의 표제 화합물(6%)을 제공하였다. M+H = 392.0
실시예 K: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00094
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 N-(2-메톡시에틸)메틸아민과 반응시켜서 2-클로로-6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 39 mg의 표제 화합물(23%)을 제공하였다. M+H = 424.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.07 - 3.67 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H).
실시예 L: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00095
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄과 반응시켜서 2-클로로-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 49 mg의 표제 화합물(29%)을 제공하였다. M+H = 434.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 4H), 4.41 - 4.31 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H).
실시예 M: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00096
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜서 2-클로로-6-(메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 4 mg의 표제 화합물(3%)을 제공하였다. M+H = 366.0
실시예 N: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메틸-피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00097
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카복실레이트(0.08 g)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메틸-피리미딘-4-카복실레이트를 제공하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메틸-피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 25 mg의 표제 화합물(18%)을 제공하였다. M+H = 351.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 - 8.56 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H).
실시예 O: 6-아미노-2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00098
일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 6-아미노-2-클로로-4-피리미딘카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 58 mg의 표제 화합물(37%)을 제공하였다. M+H = 352.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H).
실시예 P: 5-플루오로-6-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00099
일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-피리딘-2-카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 59 mg의 표제 화합물(38%)을 제공하였다. M+H = 354.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.03 - 7.97 (m,1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m,1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H).
실시예 Q: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-이소프로필-피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00100
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-이소프로필-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터(95 mg)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-이소프로필-피리미딘-4-카복실레이트를 제공하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-이소프로필-피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 55 mg의 표제 화합물(33%)을 제공하였다. M+H = 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.60 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 R: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메톡시-피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00101
MeOH(0.25M) 중의 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트(1g)의 용액에 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 25 질량%, 1 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축 건고시키고, 이어서 MeOH 중에서 재현탁시키고, 여과시켜서 메틸 2-클로로-6-메톡시-피리미딘-4-카복실레이트(925 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-메톡시-피리미딘-4-카복실레이트(100 mg)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메톡시-피리미딘-4-카복실레이트를 제공하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메톡시-피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 41mg의 표제 화합물(23%)을 제공하였다. M+H = 367.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H).
실시예 S: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00102
에탄올(0.25M) 중의 3-브로모벤즈아미딘 하이드로클로라이드(100 mg) 및 에틸 5,5,5-트라이플루오로-2,4-다이옥소-펜타노에이트(1 당량)의 용액에 나트륨 에톡사이드(에탄올 중의 21 질량 %, 4 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 물로 켄칭하고, 수성 용액을 pH 3으로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과로 수집하여 37 mg의 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산을 제공하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 37 mg의 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드(37 mg)를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜서 4 mg의 표제 화합물(8%)을 제공하였다. M+H = 405.0
실시예 T: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00103
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(100 mg)를 2-(메톡시메틸)피롤리딘과 반응시켜서 2-클로로-6-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 72 mg의 표제 화합물(31%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J = 69.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.62 - 4.06 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 4H).
실시예 U: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[메톡시(메틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00104
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜서 2-클로로-6-(메톡시(메틸)아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(메톡시(메틸)아미노)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 59 mg의 표제 화합물(36%)을 제공하였다. M+H = 396.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H).
실시예 V: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-인돌린-1-일-피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00105
메틸 2,4-다이클로로피리미딘-6-카복실레이트(150 mg)를 DMF(0.1 M) 중의 인돌린(1 당량) 및 나트륨 하이드라이드(1.1 당량)의 미리-교반된(0.5 hr) 혼합물과 반응시켜서 메틸 2-클로로-6-인돌린-1-일-피리미딘-4-카복실레이트를 DCM 및 포화 암모늄 클로라이드로 표준 추출 후처리 후 갈색 반고체로서 수득하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-인돌린-1-일-피리미딘-4-카복실레이트를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-인돌린-1-일-피리미딘-4-카복실레이트를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-인돌린-1-일-피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 4.1 mg의 표제 화합물(3%)을 수득하였다. M+H = 454.0
실시예 W: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-옥사-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00106
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 옥살레이트와 반응시켜서 2-클로로-6-(2-옥사-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(2-옥사-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 7 mg의 표제 화합물(4%)을 제공하였다. M+H = 448.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.65 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.24 - 6.29 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H).
실시예 X 및 실시예 Y: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[(2R)-2-메틸아제티딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드 및 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00107
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드와 반응시켜서 2-클로로-6-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 역상 및 키랄 정제 후 각각 21 mg 및 18 mg(22% 전체 비율)을 수득하였다.
M+H = 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
M+H = 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 Z: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00108
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 3-피롤리딘올과 반응시켜서 2-클로로-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 7 mg의 표제 화합물(4%)을 제공하였다. M+H = 422.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.05 (d, J = 32.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.91 - 3.51 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 2H).
실시예 AA 및 실시예 BB: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드 및 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[(2S)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드의 합성.
Figure pct00109
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 2-이소부틸피롤리딘과 반응시켜서 (R)-2-클로로-6-(2-이소부틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, (R)-2-클로로-6-(2-이소부틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 역상 및 키랄 정제 후 13 mg 및 12 mg(13% 전체 수율)을 수득하였다.
M+H = 462.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.50 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 1H), 4.10 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.44 - 1.21 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
M+H = 462.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.47 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.09 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.18 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 CC 및 실시예 DD: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[[(3S)-테트라하이드로퓨란-3-일]아미노]피리미딘-4-카복사미드 및 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00110
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 3-아미노테트라하이드로퓨란과 반응시켜서 2-클로로-6-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 3mg 및 10 mg(8% 전체 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. M+H = 422.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.51 - 8.48 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H).
2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00111
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트(100 mg)를 18시간 동안 100℃에서 밤새 다이메톡시에탄(0.25M) 및 1M 나트륨 카보네이트(3당량)의 용액 중의 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸(1 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1 당량)과 반응시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, DME를 진공 하에 제거하고, 수성 용액을 이어서 pH 3으로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과로 수집하고, 밤새 진공 하에 건조시켜서 2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실산을 제공하였다. 이 중간체를 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 포화 암모늄 클로라이드로부터의 마쇄 후 110 mg(96%)의 2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다.
실시예 EE: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00112
일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드(110 mg)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 6 mg(4%)의 표제 화합물을 제공하였다. M+H = 417.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H).
실시예 FF: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성
단계 1: 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
Figure pct00113
에탄올(120 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-카브알데히드(8 g, 37.84 mmol, 1.00 당량)의 용액에 메틸하이드라진의 40% 물 용액(4 mL, 37.98 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸아민(16 mL)을 -78℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 30분 동안 -78℃에서, 이어서 2시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 완료 후 반응물을 가열하지 않고 진공 하에 농축시켰다. 이어서 에틸 아세테이트를 가하고, 상기 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 가열하지 않고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6 g(78%)의 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 203 [M+H]+.
단계 2: 6-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성
Figure pct00114
일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(1.3 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 239 [M+H]+.
단계 3: 에틸 6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00115
일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 6-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(600 mg, 46%)을 제공하고, 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 241 [M+H]+.
단계 4: 에틸 6-(3-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00116
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(180 mg, 40%)을 제공하고, 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 361, 363 [M+H]+.
단계 5: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00117
일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(160 mg, 92%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]+.
단계 6: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00118
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H).
실시예 GG: 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이소퀴놀린-1-카복사미드의 합성
Figure pct00119
단계 1: 3-클로로-1-(1-에톡시에텐일)이소퀴놀린의 합성
Figure pct00120
일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 1,3-다이클로로이소퀴놀린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(2 g, 56%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 234 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-클로로이소퀴놀린-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00121
일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 3-클로로-1-(1-에톡시에텐일)이소퀴놀린을 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(800 mg, 40%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 236 [M+H]+.
단계 3: 에틸 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이소퀴놀린-1-카복실레이트의 합성
Figure pct00122
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 3-클로로이소퀴놀린-1-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-{2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐}페닐)보라누이드와 반응시켜서 표제 화합물(120 mg, 34%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]+.
단계 4: 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이소퀴놀린-1-카복사미드의 합성
Figure pct00123
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이소퀴놀린-1-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(24.7 mg, 22%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 386 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12-8.11 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H).
실시예 HH: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00124
단계 1: 2,4-다이클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
Figure pct00125
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(480 mg, 12.00 mmol, 1.10 당량, 60%)의 용액에, 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2 g, 10.64 mmol, 1.00 당량)의 용액을 천천히 가하였다. 수득된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 메틸 요오다이드(1.66 g, 11.70 mmol, 1.10 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 완료 후, 20 mL의 물을 혼합물에 가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.1 g(98%)의 2,4-다이클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 202 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
Figure pct00126
일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(1.75 g, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 238 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00127
일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(800 mg, 45%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 240 [M+H]+.
단계 4: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-{2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐}페닐)보라누이드와 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 29%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]+.
단계 5: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00129
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(65 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H).
실시예 II: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00130
단계 1： 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)티에노[3,2-d]피리미딘의 합성
Figure pct00131
일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(500 mg, 68%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 241 [M+H]+.
단계 2:
Figure pct00132
일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)티에노[3,2-d]피리미딘 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 243 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00133
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 363, 365 [M+H]+.
단계 4: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00134
일반적인 절차 F에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(65 mg, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+.
단계 5: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00135
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(28.7 mg, 47%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79-8.78 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H).
실시예 JJ: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00136
단계 1: 에틸 4-하이드록시티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00137
아세트산(50 mL) 중의 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트(6 g, 38.17 mmol, 1.00 당량)의 용액에 2-에톡시-2-옥소아세토니트릴(7.5 g, 75.69 mmol, 2.00 당량) 및 농축 하이드로염산(5 mL)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 물(50 mL)로 세척하였다. 1N 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 여액의 pH를 약 5로 조절하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 고 진공 하에 건조시켜서 5.2 g(61%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 225 [M+H]+.
단계 2: 에틸 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00138
인 옥시클로라이드(40 mL) 중의 에틸 4-하이드록시티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트(3 g, 13.38 mmol, 1.00 당량)를 105℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔을 농축된 혼합물에 가하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.7 g(83%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 243 [M+H]+.
단계 3: 에틸 4-(3-브로모페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00139
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(320 mg, 43%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 363, 365 [M+H]+.
단계 4: 에틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00140
일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-(3-브로모페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(330 mg, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+.
단계 5: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00141
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(136.8 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 393 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 3.51-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.46 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H).
실시예 KK: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00142
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘의 합성
Figure pct00143
일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(1.7 g, 29%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 225 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00144
일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(1.1 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 227 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00145
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트를 에틸 2-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트와 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 347, 349 [M+H]+.
단계 4: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00146
일반적인 절차 F에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(330 mg, 94%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]+.
단계 5: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00147
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H).
실시예 LL: 7-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00148
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure pct00149
일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-7-플루오로퀴나졸린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(378 mg, 32%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-클로로-7-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00150
일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-플루오로퀴나졸린 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(254 mg, 67%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00151
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-플루오로퀴나졸린을 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서　표제 화합물(196 mg, 61%)을 회백색 고체로서 제공하였다(조질, 91% 순도). LC-MS (ES, m/z): 375, 377 [M+H]+.
단계 4: 에틸 7-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00152
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 87%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(조질, 72% 순도). LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]+.
단계 5: 7-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00153
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 7-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(31.6 mg, 34%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS-(ES, m/z): 405 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.00 (m, 1H), 8.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H).
실시예 MM: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00154
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-메톡시퀴나졸린의 합성
Figure pct00155
일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-7-메톡시퀴나졸린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(650 mg, 61%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 265 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00156
일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-7-메톡시-4-(1-메톡시에텐일)퀴나졸린 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(362 mg, 76%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 267 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00157
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(124 mg, 43%)을 회백색 고체로서 제공하였다(조질, 84% 순도). LC-MS (ES, m/z): 387, 389 [M+H]+.
단계 4: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00158
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 87%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(조질, 71% 순도). LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.
단계 5: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00159
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(35.2 mg, 37%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H).
실시예 NN: 8-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00160
단계 1: 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00161
아세토니트릴(30 mL) 중의 메틸 5-아미노피라진-2-카복실레이트(2 g, 13.06 mmol, 1.00 당량), N-브로모석신이미드(2.8 g, 15.73 mmol, 1.20 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 바로 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.6 g(53%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 232[M+H]+.
단계 2: 메틸 8-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00162
밀폐된 튜브 내에, 아세토니트릴(8 mL) 중의 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(200 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량), 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(148 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량)의 용액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 바로 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 20 mg(9%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 256[M+H]+.
단계 3: (R)-메틸 8-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00163
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 8-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-{2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐}페닐)보라누이드와 반응시켜서 표제 화합물(60 mg, 26%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+.
단계 4: 8-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00164
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(10.5 mg, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
실시예 OO: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00165
단계 1: 3-(에톡시카보닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-2-늄-2-올레이트의 합성
Figure pct00166
다이클로로메탄(5 mL) 중의 에틸 5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복실레이트(200 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량), m-CPBA(304 mg, 1.76 mmol, 1.70 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 이어서 포화 나트륨 설파이트 용액으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 220 mg(조질)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 208[M+H]+.
단계 2: 에틸 1-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00167
포스포록시 클로라이드(3 mL) 중의 3-(에톡시카보닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-2-늄-2-올레이트(220 mg, 1.06 mmol, 1.00 당량)의 용액을 50℃에서 밤새 교반시키고, 물(1 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 나트륨 카보네이트로 pH 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 190 mg(79%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 226[M+H]+.
단계 3: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복실레이트의 합성
Figure pct00168
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 1-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-{2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐}페닐)보라누이드와 반응시켜서 표제 화합물(32 mg, 10%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405[M+H]+.
단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복사미드의 합성
Figure pct00169
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 376[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.06 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.60-7.39 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.97 (s, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H).
실시예 PP: 8-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00170
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-8-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure pct00171
일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(600 mg)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00172
일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-8-플루오로퀴나졸린을 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(140 mg)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00173
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(80 mg)을 회백색 고체로서 제공하였다(조질, 71% 순도). LC-MS (ES, m/z): 375, 377 [M+H]+.
단계 4: 에틸 8-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00174
일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(70 mg)을 회백색 고체로서 제공하였다(조질, 64% 순도). LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]+.
단계 5: 8-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00175
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 8-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(9.1 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.80-8.70 (m, 3H), 7.81-7.64 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H).
실시예 QQ: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00176
단계 1: 에틸 2-(5,5-다이메틸-2-옥소사이클로헥실)-2-옥소아세테이트의 합성
Figure pct00177
일반적인 절차 Y 단계 1에 기술된 바와 유사하게, 4,4-다이메틸사이클로헥산-1-온을 다이에틸 옥살레이트와 반응시켜서 백색 고체의 표제 화합물(3.5 g, 20%)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 227 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-(3-브로모페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00178
에탄올(20 mL) 중의 3-브로모벤젠-1-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(876.1 mg, 3.72 mmol, 0.60 당량), 에틸 2-(5,5-다이메틸-2-옥소사이클로헥실)-2-옥소아세테이트(1.5 g, 6.63 mmol, 1.00 당량) 및 나트륨 에톡사이드(272 mg, 4.00 mmol, 1.1 당량)의 용액을 0℃에서 15분 동안, 이어서 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 1N 하이드로염산을 사용하여 상기 용액의 pH 값을 6으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물(110 mg, 4%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: (ES, m/z): 389,391 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00179
일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg 87%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 448 [M+H]+, 489 [M+CH3CN+H]+.
단계 4: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00180
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(17.4 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 (s, 6H).
실시예 RR: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00181
단계 1: 에틸 2-옥소-2-(2-옥소사이클로헥실)아세테이트의 합성
Figure pct00182
일반적인 절차 Y 단계 1에 기술된 바와 유사하게, 사이클로헥산온을 다이에틸 옥살레이트와 반응시켜서 표제 화합물(20 g, 조질)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(ES, m/z): 199[M+H]+.
단계 2: 2-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실산의 합성
Figure pct00183
에탄올(120 mL, 2.07 mol, 93.10 당량) 중의 에틸 2-옥소-2-(2-옥소사이클로헥실)아세테이트(4.4 g, 22.20 mmol, 1.00 당량), 3-브로모벤젠-1-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(5 g, 21.23 mmol, 1.00 당량) 및 나트륨 에톡사이드(5 g, 73.48 mmol, 3.30 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 에터로 세척하였다. 1N 수소 클로라이드를 사용하여 수성 층의 pH 값을 3으로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 3.6 g(39%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 333, 335[M+H]+.
단계 3: 2-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00184
일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실산 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(600 mg, 60%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 332,334[M+H]+.
단계 4: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00185
일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(15 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 4H).
일반적인 절차 X: 아릴 할라이드를 사용하는 보론산 또는 보론산 에스터의 스즈키 커플링.
Figure pct00186
아릴 할라이드, 팔라듐 (II) 비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드 또는 테트라키스 (트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.05당량), 보론산 또는 피나콜 에스터(1.1당량) 및 세슘 플루오라이드(2당량)를 마이크로파 용기 또는 밀폐된 튜브 내로 칭량하였다. 에탄올(3 mL/mmol) 및 물(0.6 mL/mmol)을 가하였다. 용기의 마개를 막고, 70 내지 100℃에서 1시간 동안 열적으로 또는 마이크로파 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 스즈키 커플링 생성물을 수득하였다.
실시예 SS: (R)-4-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00187
단계 1: 2,6-다이클로로-N-메틸피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00188
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,4,6-트라이클로로피리딘을 메틸 아민과 반응시켜서 표제 화합물(700 mg, 36%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 177 [M+H]+.
단계 2: 2,6-다이클로로-N-메틸-3-나이트로피리딘-4-아민의 합성
Figure pct00189
25-mL 환저 플라스크 내에 2,6-다이클로로-N-메틸피리딘-4-아민(600 mg, 3.39 mmol, 1.00 당량), 질산(1 mL, 22.30 mmol, 6.58 당량), 및 황산(5 mL, 93.80 mmol, 27.68 당량)을 0℃에서 두었다. 1시간 후, 수득된 용액을 얼음/물과 혼합시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 나트륨 카보네이트 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 5 mL의 황산 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 10 mL의 얼음/물로 천천히 부었다. 고체를 여과로 수집하였다. 이는 표제 화합물(600 mg, 80%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 222 [M+H]+.
단계 3: 2,6-다이클로로-4-N-메틸피리딘-3,4-다이아민의 합성
Figure pct00190
50-mL 환저 플라스크 내에 2,6-다이클로로-N-메틸-3-나이트로피리딘-4-아민(300.0 mg, 1.35 mmol, 1.00 당량), 주석(II)클로라이드(1.02 g, 5.40 mmol, 4.00 당량), 메탄올(20 mL), 및 농축된 수소 클로라이드(2.5 mL)를 가하였다. 수득된 용액을 1시간 동안 55℃에서 교반시켰다. 상기 용액의 pH 값을 나트륨 하이드록사이드(1 M)를 사용하여 8로 조절하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이는 표제 화합물(250 mg, 96%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 192 [M+H]+.
단계 4: 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 합성
Figure pct00191
메탄올(10 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-N-메틸피리딘-3,4-다이아민(250 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸 오쏘포르메이트(5 mL)의 용액을 55℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 상기 용액의 pH 값을 나트륨 하이드록사이드(1 M)를 사용하여 9로 조절하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이는 220 mg(84%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 202 [M+H]+.
단계 5: (R)-3-((3-(6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00192
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 20%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]+.
단계 6: 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00193
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-(3-[6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(10 mg, 12%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+.
단계 7: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00194
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(5.5 mg, 29%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.77 - 8.65 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 -7.52 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.30(m, 1H).
실시예 TT: (R)-8-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00195
단계 1: 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00196
아세토니트릴(30 mL) 중의 메틸 5-아미노피라진-2-카복실레이트(2.852 g, 18.62 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(3.98 g, 22.36 mmol, 1.20 당량)의 용액을 12시간 동안 20℃에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 정제된 생성물을 30 mL의 뜨거운 물로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물(1.1 g, 26%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 232, 234 [M+H]+.
단계 2: 메틸 8-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00197
아세토니트릴(10 mL) 중의 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(300 mg, 1.29 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(218 mg, 1.29 mmol, 1.00 당량)의 용액을 마이크로파를 사용하여 2시간 동안 150℃에서 조사하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(321 mg, 97%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 256, 258 [M+H]+.
단계 3: 메틸 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00198
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 8-브로모이미다조 [1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(205 mg, 34%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+.
단계 4: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00199
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(114.5 mg, 41%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 376 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).
실시예 UU: (R)-5-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복사미드의 합성
Figure pct00200
단계 1: 2-브로모-6-클로로-3-나이트로피리딘의 합성
Figure pct00201
t-부틸 나이트라이트(8.5 g, 82.43 mmol, 1.80 당량)를 아세토니트릴(120 mL, 2.28 mol) 중의 6-클로로-3-나이트로피리딘-2-아민(8 g, 46.09 mmol, 1.00 당량) 및 구리(II) 브로마이드(12.3 g, 55.07 mmol, 1.20 당량)의 혼합물에 질소 하에 가하였다. 수득된 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트와 2 M 수성 하이드로염산으로 분배하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 표제 화합물(8.2 g, 75%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 7-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00202
질소 하에 THF(60 mL) 중의 2-브로모-6-클로로-3-나이트로피리딘(2.5 g, 10.53 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 브로모(에텐일)마그네슘(THF 중의 1M, 63 mL, 6 당량)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 -50℃에서 교반시키고, 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 표제 화합물(1.3 g, 53%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 231 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00203
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 7-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(380 mg, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 211 [M+H]+.
단계 4: 메틸 5-클로로-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00204
다이클로로에탄(10 mL) 및 트라이에틸아민(8 mL) 중의 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트(420 mg, 1.99 mmol, 1.00 당량), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(570 mg, 2.99 mmol, 1.50 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(25 mg, 0.20 mmol, 0.10 당량)의 용액을 5시간 동안 50℃에서 교반시켜 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 365 [M+H]+.
단계 5: 메틸 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00205
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 5-클로로-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(6 mg, 40%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 544 [M+H]+.
단계 6: 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복사미드의 합성
Figure pct00206
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(39.6 mg, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.39-8.32 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H)
실시예 VV: (R)-4-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00207
단계 1: 2,4-다이클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성
Figure pct00208
2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.053 g, 5.60 mmol, 1.00 당량)을 THF(60 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(256.9 mg, 10.71 mmol, 1.90 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 수득된 용액을 또 다른 30분 동안 교반시키고, 이어서 메틸 요오다이드(1.2723 g, 8.96 mmol, 1.60 당량)를 0℃에서 적가하였다. 수득된 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(1.042 g (92%))을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 202, 204 [M+H]+.
단계 2: (3R)-3-[2-(3-[2-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00209
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 422 mg(조질)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 381, 383 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00210
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-(3-[2-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(21.6 mg, 14%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.01 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.38-2.31(m, 1H).
실시예 WW: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피콜린아미드의 합성
Figure pct00211
단계 1: 2,6-다이클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘의 합성
Figure pct00212
2,4,6-트라이클로로피리딘(1 g, 5.48 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(2.4 g, 7.37 mmol, 1.30 당량), 1-메틸-2-피롤리딘온(4 mL), 및 1H-1,2,4-트라이아졸(373 mg, 5.40 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액을 150 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(495 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 215 [M+H]+.
단계 2:
(3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00213
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘을 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(185 mg, 37%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]+.
단계 3: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00214
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(95 mg, 48%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 432 [M+H]+.
단계 4: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피콜린아미드의 합성
Figure pct00215
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(11.7 mg, 16%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ9.57 (s, 1H), 8.62-8.59(m, 2H), 8.43(s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 3.56-3.50(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
실시예 XX: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피콜린아미드의 합성
Figure pct00216
단계 1: 2,6-다이클로로-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘의 합성
Figure pct00217
2,4,6-트라이클로로피리딘(2 g, 10.96 mmol, 1.00 당량), 세슘 카보네이트(4.23 g, 12.98 mmol, 1.20 당량), 1-메틸-2-피롤리딘온(7 mL), 및 1H-피라졸(740 mg, 10.87 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(0.98 g, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 214 [M+H]+.
단계 2: (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00218
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘을 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(176 mg, 32%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 393 [M+H]+.
단계 3: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00219
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(130 mg, 74%)을 어두운 적색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 431 [M+H]+.
단계 4: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00220
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(19.2 mg, 26%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 402 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.37(s, 1H), 8.27 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.56-7.53 (d, 3H, J = 11.4Hz), 6.65 (s, 1H), 3.49 (d, 2H, J = 4.5Hz), 2.94(s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).
실시예 YY: (R)-4-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00221
단계 1: 2,4-다이클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘의 합성
Figure pct00222
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 2,4,6-트라이클로로피리미딘을 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(256 mg, 51%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 229 [M+H]+.
단계 2: (3R)-3-(2-[3-[2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00223
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘을 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(180 mg, 67%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00224
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(123 mg, 73%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 432 [M+H]+.
단계 4: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00225
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(20 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).
실시예 ZZ: (S)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00226
단계 1: (S)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00227
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(31 mg, 12%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 431 [M+H]+.
단계 2: 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00228
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(8.9 mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 402 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 1.98 (s, 1H).
실시예 AAA: (S)-8-플루오로-2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00229
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-8-플루오로퀴나졸린의 합성
Figure pct00230
일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(572 mg, 58%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00231
일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-8-플루오로퀴나졸린을 칼륨 퍼망가네이트(VII)와 반응시켜서 표제 화합물(177 mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00232
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(77 mg, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+.
단계 4: 에틸 8-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00233
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (2S)-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜서 표제 화합물(66 mg, 84%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.
단계 5: 8-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00234
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 8-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복실레이트(66 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량)를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(33.6 mg, 54%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.79-8.72 (m, 2H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.60-7.57 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.83 (s, 1H), 2.41-2.40 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).
실시예 BBB: (S)-7-플루오로-2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00235
단계 1: 에틸 7-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00236
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (2S)-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜서 표제 화합물(70 mg, 84%)을 어두운 적색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.
단계 2: 7-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00237
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 7-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(36.5 mg, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 8.72-8.68 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 3H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H).
실시예 CCC: (S)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00238
단계 1: 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00239
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(90.0 mg, 52%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 387 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00240
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 (2S)-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜서 표제 화합물(90.0 mg, 85%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]+.
단계 3: 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00241
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(33.7 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 429 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H).
실시예 DDD: (S)-2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00242
단계 1: 에틸 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-8-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00243
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 (2S)-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]+.
단계 2: 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-8-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00244
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-8-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(24.1 mg, 26%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z) 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.99(s, 3H).
실시예 EEE: (R)-3-아미노-5-플루오로-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성
Figure pct00245
단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00246
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 39%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 384 [M+H]+.
단계 2: 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00247
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(1.04 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 369 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H) , 7.92 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H) , 6.99 (d, J =13.6 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).
실시예 FFF: (R)-3-클로로-5-플루오로-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성
Figure pct00248
단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00249
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(150 mg, 4%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 171 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00250
아세토니트릴(15 mL) 중의 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(150.00 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량), NBS(172.61 mg, 0.97 mmol, 1.10 당량)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(200 mg, 91%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 249.251 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-브로모-3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00251
메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(150.00 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), 3-메틸부틸 나이트라이트(141.12 mg, 1.20 mmol, 2.00 당량), 아세토니트릴(5 mL), 및 구리(II)클로라이드(97.18 mg, 0.72 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 질소 하에 밀폐된 튜브 내에 가하고, 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(120 mg, 74%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 268 [M+H]+.
단계 4: 메틸 3-클로로-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00252
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(76 mg, 46%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 403 [M+H]+.
단계 5: 3-클로로-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00253
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-클로로-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(23 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 388 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14-8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).
실시예 GGG: (S)-5-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)이미다조[1,2-f]피리미딘-7-카복사미드의 합성
Figure pct00254
단계 1: 메틸 6-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00255
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(240 mg, 44%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 188 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00256
아세토니트릴(6 mL) 중의 메틸 6-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(260 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(1.1 g, 6.51 mmol, 4.00 당량)의 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물(162 mg, 55%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 212 [M+H]+.
단계 3: 에틸 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00257
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 42%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+.
단계 4: 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카복사미드의 합성
Figure pct00258
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(19.5 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 376 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 2H) ,8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.85 (s, 1H) , 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.69-7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.51-3.48 (m, 2 H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).
실시예 HHH: (R)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
Figure pct00259
단계 1: 메틸 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피라진-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00260
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(3-브로모페닐)보론산(201 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량)과 반응시켜서 표제 화합물(170 mg, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 308 [M+H]+.
단계 2: 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
Figure pct00261
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피라진-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(130 mg, 80%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 293 [M+H]+.
단계 3: 3-아미노-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
Figure pct00262
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피라진-2-카복사미드(120 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량)를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(20.7 mg, 14.4%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.47 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.55-3.47(m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.30(m, 1H).
실시예 III: (R)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성
Figure pct00263
단계 1: 메틸 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00264
아세토니트릴(25 mL) 중의 메틸 3-아미노피리딘-2-카복실레이트(1 g, 6.57 mmol, 1.00 당량) 및 N-브로모석신이미드(1.29 g, 7.25 mmol, 1.10 당량)의 용액을 실온에서 교반시켰다. 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하여　표제 화합물(0.81 g, 54%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 231, 233 [M+H]+.
단계 2: 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00265
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(780 mg, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 216, 218 [M+H]+.
단계 3: 3-아미노-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐) 피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00266
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복사미드3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(45.1 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 351 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).
실시예 JJJ 및 실시예 KKK: (R)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드 및 (S)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성
Figure pct00267
단계 1: 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피콜린아미드의 합성
Figure pct00268
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-브로모피콜린아미드를 3-브로모-페닐 보론산과 반응시켜서 표제 화합물(62 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 292, 294 [M+H]+.
단계 2: (R)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드 및 (S)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성
Figure pct00269
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피콜린아미드를 3-에티닐-3-하이드록시옥솔란-2-온과 반응시켜서 20 mg(12%)의 3-아미노-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소옥솔란-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드를 황색 고체로서, 및 20 mg(12%)의 3-아미노-6-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소옥솔란-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드를 황색 고체로서 제공하였다.
두 이성질체의 입체화학은 임의적으로 할당된다. 이성질체 A (3R-이성질체): tR = 17.14 min (키랄팩(CHIRALPAK) IC-3, 0.46*15cm, Hex:EtOH=70:30, 1.0 ml/min); 이성질체 B (3S-이성질체): tR = 14.67 min 키랄팩 IC-3, 0.46*15cm, (Hex:EtOH=70:30, 1.0 ml/min); 두 이성질체 모두 하기 도시된 동일한 LC-MS 및 1H NMR을 나타내었다.
LC-MS (ES, m/z): 338 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 8.13 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H) , 2.63-2.54 (m, 1H).
실시예 LLL: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00270
단계 1: (R)-에틸 2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00271
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸과 반응시켜서 표제 화합물(133 mg, 49%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.
단계 2: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00272
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(43.9 mg, 35%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.54(t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29(s, 3H), 3.53-3.43(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.39-2.32(m, 1H).
실시예 MMM: (R)-6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00273
단계 1: 에틸 2-클로로-6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00274
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(108 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 281 [M+H]+.
단계 2: 6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00275
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(36 mg, 12%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 432 [M+H]+.
단계 3: 6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00276
일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실산 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(8.5 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 431 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.61-7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H) , 3.53-3.42 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.62 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 NNN: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00277
단계 1: 에틸 2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00278
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 1-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 반응시켜서 표제 화합물(40.0 mg, 33%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 267 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00279
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(10.0 mg, 9%)을 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.
단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00280
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(3.9 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
실시예 OOO: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00281
단계 1: 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00282
일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-요오도페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00283
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, (1H-피라졸-5-일)보론산을 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트와 반응시켜서 표제 화합물(123 mg, 65.5 %)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 432 [M+H]+.
단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00284
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(21.1 mg, 38%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 403 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H).
실시예 PPP: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00285
단계 1: 메틸 2-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00286
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 1H-이미다졸과 반응시켜서 표제 화합물(140 mg, 24%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 239 [M+H]+.
단계 2: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00287
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(210 mg, 83%)을 어두운 적색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 404 [M+H]+.
단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00288
일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(10 mg, 5%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 403 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.96(s, 1H),8.77 (s, 1H), 8.70 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.27 (s, 1H),3.68-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).
실시예 QQQ: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00289
단계 1: 메틸 2-클로로-6-하이드라진일피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00290
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 하이드라진 하이드레이트를 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트와 반응시켜서 표제 화합물(1 g, 51%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 203 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-클로로-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00291
에탄올(30 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-하이드라진일피리미딘-4-카복실레이트(300 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량) 및 4-메틸벤젠-1-설폰산(30 mg, 0.17 mmol, 0.10 당량)의 용액에 (3E)-4-메톡시부트-3-엔-2-온(145 mg, 1.45 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 반응물을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 0.32 g(86%)의 표제 화합물을 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]+.
단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00292
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(0.15 g, 73%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 418 [M+H]+.
단계 4: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00293
일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(0.0157g,5.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.67(d, J = 4 Hz, 1H), 7.56(d, J = 4 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 4.91-3.49(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.67-2.61(m, 1H), 2.42-2.32(s, 1H).
실시예 RRR: (R)-5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00294
단계 1: 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00295
50-mL 밀폐된 튜브 내의 에틸 아세테이트(30 mL) 중의 에틸 2,6-다이클로로-5-나이트로피리미딘-4-카복실레이트(1 g, 3.76 mmol, 1.00 당량) 및 염화 제1 주석 클로라이드 다이하이드레이트(3.38 g, 14.98 mmol, 1.00 당량)의 현탁액을 5시간 동안 70℃에서 교반시켜 가열하였다. 수득된 용액을 50 mL의 물로 희석시키고, 상기 용액의 pH 값을 나트륨 카보네이트를 사용하여 9로 조절하고, 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(572 mg, 64%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 236 [M+H]+.
단계 2: 에틸 5-아미노-2-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00296
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 1H-피라졸과 반응시켜서 표제 화합물(170 mg, 28%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 268 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00297
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(150 mg, 93%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 461 [M+H]+ 。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.40-3.37 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H).
단계 4: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00298
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(19.6 mg, 14%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 418 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).
실시예 SSS: (R)-8-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-1,7-나프티리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00299
단계 1: N-tert-부틸-3-메틸피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00300
황산(15.0 mL, 281.41 mmol, 2.20 당량)의 교반된 용액에 3-메틸피리딘-2-카보니트릴(15.0 g, 126.97 mmol, 1.00 당량), 및 tert-부탄올(40 mL)을 70℃에서 적가하였다. 수득된 용액을 30분 동안 75℃에서 교반시키고, 200 mL의 물로 희석시키고, 상기 용액의 pH 값을 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 8로 조절하였다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1;20)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여　표제 화합물(21.0 g, 86%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 193 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-[2-(tert-부틸카바모일)피리딘-3-일]-2-옥소프로파노에이트의 합성
Figure pct00301
헥산(24.0 mL) 중의 n-BuLi(3.84 g, 59.95 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에 THF(100 mL) 중의 N-tert-부틸-3-메틸피리딘-2-카복사미드(5.8 g, 30.17 mmol, 1.00 당량)를 -78℃에서 질소 하에 가하였다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(3.48 g, 1.00 당량)을 이어서 적가하고, 수득된 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반시켰다. 이 혼합물에 THF(100 mL) 중의 다이에틸 옥살레이트(8.76 g, 59.94 mmol, 2.00 당량)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 수득된 용액을 추가의 1시간 동안 -78℃에서 교반시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(2.18 g, 25%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 293 [M+H]+.
단계 3: 에틸 8-옥소-7,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00302
아세트산(15 mL) 중의 에틸 3-[2-(tert-부틸카바모일)피리딘-3-일]-2-옥소프로파노에이트(1.5 g, 5.13 mmol, 1.00 당량) 및 암모늄 아세테이트(790 mg, 10.25 mmol, 2.00 당량)의 용액을 110℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 고체를 수집하고, 감압 하에 오븐 내에서 건조시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(0.9 g, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 219 [M+H]+.
단계 4: 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00303
인 옥시클로라이드(20.0 mL) 중의 에틸 8-옥소-7,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트(850.0 mg, 3.90 mmol, 1.00 당량)의 용액을 30분 동안 110℃에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(800.0 mg, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 237 [M+H]+.
단계 5: 에틸 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00304
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(50.0 mg, 24%)을 어두운 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 416 [M+H]+.
단계 6: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1,7-나프티리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00305
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(17.7 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 387 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51-8.46 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H).
실시예 TTT: (R)-4-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00306
단계 1: 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데히드의 합성
Figure pct00307
n-BuLi(35 mL, 헥산 중의 2.5 M)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 하에 무수 THF(200 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘(15 g, 82.22 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 30분 후, 에틸 포름에이트(10 mL, 215.31 mmol)를 -78℃에서 가하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(13 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 210 [M+H]+.
단계 2: 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-인다졸의 합성
Figure pct00308
트라이에틸아민(5.8 mL)/에탄올(100 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데히드(3 g, 14.26 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 메틸하이드라진(1.55 mL, 26.58 mmol, 1.90 당량)을 천천히 가하였다. 30분 후, 수득된 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 52%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 202 [M+H]+.
단계 3: (3R)-3-[2-(3-[6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐) 에티닐] -3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00309
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(152.1 mg, 20 당량)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]+.
단계 4: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00310
일반적인 절차 P에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-(3-[6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(0.0366 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
실시예 UUU: (R)-8-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00311
단계 1: 메틸 8-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00312
아세토니트릴(20 mL) 중의 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(500 mg, 2.15 mmol, 1.00 당량), 2-브로모-1,1-다이메톡시프로판(1.2 g, 6.56 mmol, 3.00 당량), p-톨루엔설폰산(76 mg, 0.44 mmol, 0.20 당량)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 400 mg(69%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 270 [M+H]+.
단계 2: 8-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00313
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 8-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(380 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. 조질 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.
단계 3: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00314
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 8-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토를 반응시켜서 표제 화합물(65.2 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 1H).
실시예 VVV: (R)-8-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00315
단계 1: 메틸 8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00316
설포란(10 mL) 및 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(10 mL) 중의 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(500 mg, 2.15 mmol, 1.00 당량), 1-브로모프로판-2-온(1.5 g, 10.95 mmol, 5.10 당량)의 용액을 75℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음-포화 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(2:3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 140 mg(24%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 270 [M+H]+.
단계 2: 8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00317
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.
단계 3: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00318
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토로 추출하여 표제 화합물(31.6 mg,10%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
실시예 WWW: (R)-6-(5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)피콜린아미드의 합성
Figure pct00319
단계 1: 에틸 6-(5-브로모-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00320
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모피리딘-2-카복실레이트를 (5-브로모-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 57%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 348, 350 [M+H]+.
단계 2: 에틸 6-(5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00321
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(5-브로모-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)피리딘-2-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 86%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]+.
단계 3: 6-(5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00322
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(26.3 mg, 14%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 378 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).
실시예 XXX: (R)-3-클로로-5-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복사미드의 합성
Figure pct00323
단계 1: 메틸 3,5-다이클로로-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00324
아세토니트릴(15 mL) 중의 메틸 5-클로로-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트(150 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(82.5 mg, 0.62 mmol, 1.50 당량)의 용액을 마이크로파를 사용하여 70분 동안 100℃에서 조사하였다. 수득된 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 75 mg(46%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-클로로-5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트의 합성
Figure pct00325
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3,5-다이클로로-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(110 mg, 38%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 592 [M+H]+.
단계 3: 3-클로로-5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복사미드의 합성
Figure pct00326
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-클로로-5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(42.3 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H).
실시예 YYY: (R)-5-플루오로-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(옥세탄-3-일아미노)피콜린아미드의 합성
Figure pct00327
단계 1: 메틸 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00328
아세토니트릴(20 mL) 중의 혼합물을 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(800 mg, 4.70 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 나이트라이트(730 mg, 7.08 mmol, 1.50 당량), 및 구리(I) 요오다이드(1.3 g, 6.83 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(5:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 770 mg(58%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 282 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00329
DMSO(15 mL) 중의 메틸 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-카복실레이트(700 mg, 2.49 mmol, 1.00 당량), 옥세탄-3-아민(912 mg, 12.48 mmol, 5.00 당량), Pd2(dba)3(229 mg, 0.25 mmol, 0.10 당량), 잔포스(290 mg, 0.50 mmol, 0.20 당량), 및 세슘 카보네이트(1.6 g, 4.91 mmol, 2.00 당량)의 현탁액을 마이크로파 조사를 사용하여 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310 mg, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 227 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00330
아세토니트릴(20 mL) 중의 메틸 5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트(150 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량) 및 N-브로모석신이미드(142 mg, 0.80 mmol, 1.20 당량)의 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS(ES, m/z): 305 [M+H]+.
단계 4: 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00331
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(145 mg, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 290 [M+H]+.
단계 5: 5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00332
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(40.6 mg, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.46-4.43 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H).
실시예 ZZZ: (R)-5-플루오로-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)피콜린아미드의 합성
Figure pct00333
단계 1: N-(2-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드의 합성
Figure pct00334
다이클로로메탄(10 mL) 중의 2-메톡시아세틸 클로라이드(5.20 g, 47.92 mmol, 6.00 당량)의 용액을 다이클로로메탄(100 mL) 및 트라이에틸아민(6.65 g, 65.72 mmol, 8.00 당량) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민(1.50g, 7.85 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 수득된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하였다. 이는 1.9 g(92%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 263 [M+H]+.
단계 2: 2-브로모-5-플루오로-N-(2-메톡시에틸)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00335
THF(50 mL) 및 BH3-THF(22.8 mL, 236.12 mmol, 3.00 당량) 중의 N-(2-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드(1.9 g, 7.22 mmol, 1.00 당량)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 반응물을 이어서 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 농축된 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물 0.8 g(44%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 249 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00336
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-5-플루오로-N-(2-메톡시에틸)피리딘-3-아민을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(110 mg, 65%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 229 [M+H]+.
단계 4: 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00337
아세토니트릴(10 mL) 및 NBS(98.5 mg, 0.55 mmol, 1.10 당량) 중의 메틸 5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트(110 mg, 0.48 mmol, 1.00 당량)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(150 mg, 86%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 307 [M+H]+.
단계 5: 6-브로모-5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00338
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(110 mg, 93%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 292 [M+H]+.
단계 6: 5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00339
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(32.2 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 427 [M+H]+. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.80 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.51-3.36 (m, 7H), 2.97 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).
실시예 AAAA 및 BBBB: 5-플루오로-6-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(((R)-옥세탄-2-일메틸)아미노)피콜린아미드 및 5-플루오로-6-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(((S)-옥세탄-2-일메틸)아미노)피콜린아미드의 합성
Figure pct00340
단계 1: 메틸 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00341
MeCN(20 mL) 중의 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(800 mg, 4.70 mmol, 1.00 당량)의 용액에 tBuONO(730 mg, 7.08 mmol, 1.50 당량) 및 CuI(1.3 g, 6.83 mmol, 1.50 당량)를 질소 하에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:15)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(460 mg, 35%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 281 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00342
DMSO(20 mL) 중의 메틸 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-카복실레이트(300 mg, 1.07 mmol, 1.00 당량), 옥세탄-2-일메탄아민(185 mg, 2.12 mmol, 2.00 당량), 잔포스(123 mg, 0.21 mmol, 0.20 당량) 및 Cs2CO3(700 mg, 2.15 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 80℃에서 70분 동안 조사하였다. 반응물을 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 18%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 241 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00343
아세토니트릴(20 mL) 중의 메틸 5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트(180 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NBS(160 mg, 0.90 mmol, 1.20 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(0.2 g, 84%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 319 [M+H]+.
단계 4: 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00344
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(0.2 g, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 304 [M+H]+.
단계 5: 5-플루오로-6-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(((R)-옥세탄-2-일메틸)아미노)피콜린아미드 및 5-플루오로-6-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(((S)-옥세탄-2-일메틸)아미노)피콜린아미드의 합성
Figure pct00345
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 2S-옥세탄 이성질체(0.019 g, 4%)를 백색 고체로서, 및 2R-옥세탄 이성질체(0.002 g, 0.4%)를 백색 고체로서 제공하였다. 두 이성질체의 입체화학은 임의적으로 할당된다. 2R-옥세탄 이성질체: tR = 7.98 min (키랄팩 IA-3, 0.46*5cm, Hex:EtOH=50:50, 1.0 ml/min); 2S-옥세탄 이성질체: tR = 3.98 min(키랄팩 IA-3, 0.46*5cm, Hex:EtOH=50:50, 1.0 ml/min); 두 이성질체 모두 하기 도시된 바와 같은 동일한 LC-MS 및 1H NMR을 나타내었다. LC-MS (ES, m/z): 439 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.01(s,1H), 8.08-8.01(m,2H), 7.93(s,1H), 7.58(s, 1H), 7.50-7.30(m, 3H), 6.48(s, 1H), 4.95-4.93(m, 1H), 4.55-4.44(m, 2H), 3.52-3.47(m, 2H), 3.37-3.30(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.72-2.64(m, 1H), 2.50-2.41(m, 2H), 2.23-2.16(m, 1H).
실시예 CCCC: (R)-5-플루오로-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)피콜린아미드의 합성
Figure pct00346
단계 1: 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00347
트라이플루오로아세트산(10 mL) 중의 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(400 mg, 1.61 mmol, 1.00 당량)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(200 mg, 5.29 mmol, 3.30 당량)를 나누어 가하였다. 70℃에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 물로 켄칭하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(260 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 331, 333 [M+H]+.
단계 2: 6-브로모-5-플루오로-3-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00348
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(180 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 316, 318 [M+H]+.
단계 3: 5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00349
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-3-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(67.1 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 451 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).
실시예 DDDD: (R)-3-아미노-6-(2-플루오로-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성
Figure pct00350
단계 1: 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00351
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복사미드를 (5-브로모-2-플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(152 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 310 [M+H]+.
단계 2: 3-아미노-6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00352
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘-2-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(24 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 369 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.09 (m, 1H), 7.74-7.43 (m, 1H), 7.26-7.16(m, 2H), 3.51-3.42(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H).
실시예 EEEE: (R)-6-(2-플루오로-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(옥세탄-3-일아미노)피콜린아미드의 합성
Figure pct00353
단계 1: 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00354
에탄올(20 mL) 중의 3-플루오로피리딘-2-카복실산(1.4 g, 9.92 mmol, 1.00 당량) 및 황산(0.5 mL, 9.38 mmol, 0.20 당량)의 용액을 90℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수로 세척하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(1.5 g, 89%)을 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 170 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00355
DMSO(18 mL) 중의 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트(600 mg, 3.55 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(900 mg, 8.89 mmol, 2.50 당량), 및 옥세탄-3-아민(1.32 g, 18.06 mmol, 5.00 당량)의 용액을 마이크로파를 사용하여 150℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(0.39 g, 49%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 223 [M+H]+.
단계 3: 에틸 6-브로모-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
아세토니트릴(20 mL) 중의 에틸 3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트(390 mg, 1.75 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(370 mg, 2.08 mmol, 1.20 당량)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(0.4 g, 76%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 301 [M+H]+.
단계 4: 6-브로모-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00357
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(0.45 g, 94%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 272 [M+H]+.
단계 5: 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00358
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드를 (5-브로모-2-플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(0.109 g, 40%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 366 [M+H]+.
단계 6: 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00359
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(0.027 g, 20%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.00 (d, J =3Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.06 (d, J = 4.5Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.92 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.44 (t, J = 6Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H).
실시예 FFFF: (R)-6-(2-플루오로-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)피콜린아미드의 합성
Figure pct00360
단계 1: 에틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00361
아세토니트릴(16 mL) 중의 2-메톡시에탄-1-아민(600 mg, 7.99 mmol, 10.00 당량) 및 트라이에틸아민(200 mg, 1.98 mmol, 2.50 당량)의 용액에 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트(140 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량)를 가하고, 반응물을 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(0.16 g, 86%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 225 [M+H]+.
단계 2: 에틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00362
아세토니트릴(50 mL) 중의 에틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트(1.4 g, 6.24 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(1.32 g, 7.42 mmol, 1.20 당량)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하였다. 이는 1.8 g(95%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 303 [M+H]+.
단계 3: 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00363
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(0.8 g, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 274 [M+H]+.
단계 4: 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00364
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 (5-브로모-2-플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(0.5 g, 75%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 368 [M+H]+.
단계 5: 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00365
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(0.003 g, 1.3%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 427 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.13-8.07 (m,1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.55 (t, J = 5.6Hz, 1H), 3.41-3.03 (m, 7H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H).
실시예 GGGG: (R)-5-(사이클로프로필아미노)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00366
단계 1: 에틸 2-클로로-5-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00367
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 사이클로프로필아민과 반응시켜서 표제 화합물(320 mg, 54%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 242 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00368
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(190 mg, 70%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 213 [M+H]+.
단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00369
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(52.8 mg, 14%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 433 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50-8.44 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.36 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 2H), 0.57-0.55 (m, 2H).
실시예 HHHH: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00370
단계 1: 에틸 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일)아미노]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00371
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 옥세탄-3-아민과 반응시켜서 표제 화합물(120 mg, 24%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 258 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00372
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 94%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(옥세탄-3-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00373
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(24.2 mg, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 5.12-5.06 (m, 2H), 4.96-4.90 (m, 2H), 4.65-4.61 (m, 2H), 3.50-3.45(m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).
실시예 IIII: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00374
단계 1: 에틸 2-클로로-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00375
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 2-메톡시에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(240 mg, 38%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 260 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00376
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(220 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 231 [M+H]+.
단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00377
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(52.8 mg, 14%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).
실시예 JJJJ: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-메톡시피콜린아미드의 합성
Figure pct00378
단계 1: (3R)-3-[2-[3-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00379
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이브로모-4-메톡시피리딘을 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(180 mg, 54%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 401 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-메톡시피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00380
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-[3-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(130 mg, 76%)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]+.
단계 3: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-메톡시피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00381
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-메톡시피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(35.1 mg, 28.11%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 366 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.57-7.56 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 1H),2.30-2.21 (m, 1H).
실시예 KKKK: (R)-2-(2-플루오로-3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00382
단계 1: 2-클로로피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00383
일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로피리미딘-4-카복실산 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(1.1 g, 69%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 158 [M+H]+.
단계 2: 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00384
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로피리미딘-4-카복사미드를 (3-브로모-2-플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(450 mg, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 296 [M+H]+.
단계 3: 2-(2-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00385
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(120.3 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 355 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 4H), 2.38-2.32 (m, 1H).
실시예 LLLL: (R)-6-(2-플루오로-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성
Figure pct00386
단계 1: 에틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00387
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모피리딘-2-카복실레이트를 (5-브로모-2-플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 62%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 324, 326 [M+H]+.
단계 2: 에틸 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00388
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘-2-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 383 [M+H]+.
단계 3: 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00389
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(55.7 mg, 30%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 354 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.23-8021 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.23-2.17 (s, 1H).
실시예 MMMM: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00390
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-6-메톡시퀴나졸린의 합성
Figure pct00391
일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메톡시퀴나졸린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(550 mg, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 265 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00392
일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-6-메톡시퀴나졸린 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(260 mg, 26%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 267 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00393
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(160 mg, 42%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 387 [M+H]+.
단계 4: (R)-에틸 2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00394
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(130 mg, 71%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.
단계 5: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성
Figure pct00395
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(67.1 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.68-8.65 (m, 3H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H).
실시예 NNNN: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)-5-메틸페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00396
단계 1: 2-클로로피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00397
티오닐 클로라이드(10 mL) 중의 2-클로로피리미딘-4-카복실산(500 mg, 1.00 당량)의 용액을 90℃로 30분 동안 가열하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 0℃에서 20 mL의 암모늄 하이드록사이드로 처리하였다. 수득된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이는 320 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 158 [M+H]+.
단계 2: 2-(3-브로모-5-메틸페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00398
일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로피리미딘-4-카복사미드를 (3-브로모-5-메틸페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 292, 294 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)-5-메틸페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모-5-메틸페닐)피리미딘-4-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(54.6 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 351 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 1H).
실시예 OOOO: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00400
단계 1: (R)-에틸 2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00401
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 (6-메틸피리딘-3-일)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(156 mg, 46%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 457 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00402
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(56.4 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 428 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71-8.65 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz,2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H).
실시예 PPPP: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(피라진-2-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00403
단계 1: (R)-에틸 2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(피라진-2-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00404
DMF(10 mL) 중의 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트(200 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), 2-(트라이부틸스태닐)피라진(550 mg, 1.49 mmol, 3.00 당량), 및 Pd(PPh3)2Cl2(40 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 2시간 동안 80℃에서 질소 하에 교반시켰다. 냉각시킨 후 반응물을 포화 칼륨 플루오라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 침전물을 여과해내고, 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 59%)을 적색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 444 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(피라진-2-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00405
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(피라진-2-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아로 처리하여 표제 화합물(54.7 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.86-8.80 (m, 4H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H).
실시예 QQQQ: (R)-6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00406
단계 1: (R)-에틸 6-클로로-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00407
일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-요오도페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(424 mg, 82%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 400, 402 [M+H]+.
단계 2: (R)-에틸 6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00408
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 (3,5-다이플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(84 mg, 47%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 478 [M+H]+.
단계 3: (R)-6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00409
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐) 피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(57.5 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 449 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.48(s, 1H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.69(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H).
실시예 RRRR: (R)-6-(2,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00410
단계 1:
(R)-에틸6-(2,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00411
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 (2,5-다이플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(125 mg, 조질)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 478 [M+H]+.
단계 2: (R)-6-(2,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00412
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(2,5-다이플루오로페닐)-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(43.1 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 449 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H).
실시예 SSSS: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00413
단계 1: 2-(3-요오도페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실산의 합성
Figure pct00414
THF(50 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(150 mg, 6.25 mmol, 3.00 당량)를 THF(50 mL) 중의 옥세탄-3-올(950 mg, 12.82 mmol, 10.00 당량)의 교반된 용액에 질소 하에 적가하였다. 몇 분 후, 에틸 6-클로로-2-(3-요오도페닐)피리미딘-4-카복실레이트(500 mg, 1.29 mmol, 1.00 당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 0.45 g(88%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]+.
단계 2: 2-(3-요오도페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00415
일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-요오도페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실산 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(0.3 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 398 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00416
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-요오도페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(0.0541g, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.89-4.82 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61(m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H).
실시예 TTTT: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(옥세탄-3-일메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00417
단계 1: 에틸 2-클로로-5-(옥세탄-3-일메틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00418
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 옥세탄-3-일메탄아민과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 25%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 272 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-(옥세탄-3-일메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00419
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 45%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 243 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(옥세탄-3-일메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00420
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(31.6 mg, 20%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48-8.42(m, 2H), 8.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 7.8, 6.0Hz , 2H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H).
실시예 UUUU: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2-메톡시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00421
단계 1: 에틸 2-클로로-5-(2-메톡시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00422
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 288 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-(2-메톡시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00423
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(250 mg, 93%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 259 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2-메톡시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00424
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(60.8 mg, 30%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 438 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.31 (s, 6H).
실시예 VVVV: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00425
단계 1: 에틸 2-클로로-5-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00426
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 2-(모폴린-4-일)에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(290 mg, 63%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 315 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00427
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[[2-(모폴린-4-일)에틸]아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(230 mg, 90%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 286 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00428
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[[2-(모폴린-4-일)에틸]아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(84.7 mg, 24%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 465 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.45-3.35 (m, 4H), 2.81(s, 3H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.50-2.45 (m, 5H), 2.23-2.16 (m, 1H).
실시예 WWWW: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-모폴리노피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00429
단계 1: 에틸 2-클로로-5-모폴리노피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00430
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 모폴린과 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 53%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 272 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-모폴리노피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00431
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-(모폴린-4-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(260 mg, 100%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 243 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-모폴리노피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00432
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-(모폴린-4-일)피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(55.1 mg, 12%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.20 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H)
실시예 XXXX: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00433
단계 1: (R)-메틸 2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00434
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 4-메틸-1H-피라졸과 반응시켜서 표제 화합물(157.5 mg, 97%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 432, 434 [M+H]+.
단계 2: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00435
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(15.2 mg, 10%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).
실시예 YYYY: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00436
단계 1: 에틸 2-클로로-5-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00437
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민과 반응시켜서　표제 화합물(200 mg, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 286 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00438
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(170 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 257 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00439
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(72 mg, 27%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
실시예 ZZZZ: (R)-5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00440
단계 1: 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00441
에틸 아세테이트(15 mL) 중의 에틸 2,6-다이클로로-5-나이트로피리미딘-4-카복실레이트(400 mg, 1.5 mmol, 1.00 당량) 및 염화 제1 주석 다이하이드레이트(857mg, 3.8 mmol, 3.0 당량)의 용액을 12시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 완료 후 반응물을 물로 켄칭하고, 나트륨 카보네이트 용액으로 pH 8 내지 9로 조절하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(460 mg, 32%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 236 [M+H]+.
단계 2: 5-아미노-2-클로로-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00442
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 옥세탄-3-올과 반응시켜서 표제 화합물(234 mg, 73%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 302 [M+H]+.
단계 3: 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00443
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-클로로-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 48%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 453 [M+H]+.
단계 4: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00444
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(45.8 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 424 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m , 2H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.89-4.86 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).
실시예 A5: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00445
단계 1: 에틸 5-아미노-2-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00446
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 옥산-4-올과 반응시켜서 표제 화합물(600 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 358 [M+H]+.
단계 2: 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥산-4일옥시)-피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00447
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 옥산-4-일 5-아미노-2-클로로-6-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(366 mg, 85%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 481 [M+H]+.
단계 3: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00448
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(25.9 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 452 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s,1H), 8.35-8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 2H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H).
실시예 B5: (R)-5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복사미드의 합성.
Figure pct00449
단계 1: 5-아미노-2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00450
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 2-메톡시에탄-1-올과 반응시켜서 표제 화합물(216 mg, 65%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 306 [M+H]+.
단계 2: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00451
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-메톡시에틸 5-아미노-2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(287 mg, 48%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 455 [M+H]+.
단계 3: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00452
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(13.5 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 426 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 4.73-4.70 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.50-3.43 (m, 5H), 2.92 (s, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H).
실시예 C5: (R)-2-(2-플루오로-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00453
단계 1: 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00454
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 5-브로모-2-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(310 mg, 37%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 343, 345 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00455
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 2-메톡시에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(400 mg, 78%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 398, 400 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00456
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(355 mg, 77%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 457 [M+H]+.
단계 4: 2-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00457
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(49.3 mg, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 428 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 5.4Hz, 1H), 3.68 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.61-3.46 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.63-2.45 (m ,1H), 2.36-2.29 (m, 1H).
실시예 D5: 5-아미노-2-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00458
단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-5-플루오로피리미딘의 합성
Figure pct00459
일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(600 mg, 49%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 203 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00460
일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-5-플루오로피리미딘 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(400 mg, 66%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 205 [M+H]+.
단계 3: 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00461
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 5-브로모-2-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(150 mg, 22%)을 무색의 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 343, 345 [M+H]+.
단계 4: 5-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00462
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량)를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(70 mg, 51%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 311, 313 [M+H]+.
단계 5: 5-아미노-2-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00463
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 5-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사미드를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(31.3 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 370 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.20-4.25 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).
실시예 E5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00464
단계 1: 메틸 2-클로로-6-하이드라진일피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00465
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜서 표제 화합물(1.5 g, 77%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 203 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00466
에탄올(30 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-하이드라진일피리미딘-4-카복실레이트(1.5 g, 7.40 mmol, 1.00 당량), (3E)-4-메톡시부트-3-엔-2-온(739 mg, 7.38 mmol, 1.00 당량), p-톨루엔설폰산(127 mg, 0.74 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 18시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 완료 후 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(810 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00467
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 3-브로모-4-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 391, 393 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-(4-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00468
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(150 mg, 65%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 450 [M+H]+.
단계 5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(39.9 mg, 28%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 435 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87-8.58 (m, 2H), 8.50-8.49 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H).
실시예 F5:
5-아미노-8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00470
단계 1: 메틸 5-아미노-8-클로로이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00471
아세토니트릴(20 mL) 중의 메틸 3,5-다이아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트(1.2 g, 5.92 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(2 g, 11.83 mmol, 2.00 당량)의 용액을 마이크로파를 사용하여 120℃에서 40분 동안 조사하였다. 완료 후 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 22%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 227 [M+H]+.
단계 2: 5-아미노-8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00472
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 5-아미노-8-클로로이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 29%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]+.
단계 3: 5-아미노-8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00473
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 5-아미노-8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(8 mg, 17%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.17 (d, J = 11.1Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H).
실시예 G5: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00474
단계 1: 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00475
아세토니트릴(30 mL) 중의 메틸 5-아미노피라진-2-카복실레이트(2.0 g, 13.06 mmol, 1.00 당량) 및 N-브로모석신이미드(2.79 g, 15.68 mmol, 1.20 당량)의 현탁액을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료 후 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.42 g, 47%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 232, 234 [M+H]+.
단계 2: 메틸 8-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00476
아세토니트릴(10 mL) 중의 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(600 mg, 2.59 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(1.73 g, 10.24 mmol, 4.00 당량)의 용액을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파를 사용하여 조사하였다. 완료 후 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(411 mg, 62%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 256, 258 [M+H]+.
단계 3: 메틸 8-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00477
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 8-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 3-브로모페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(250 mg, 47%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 322, 324 [M+H]+.
단계 4: 메틸 8-(3-브로모페닐)-3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00478
DMF(6 mL) 중의 메틸 8-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트(250 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), N-요오도석신이미드(338 mg, 1.50 mmol, 2.00 당량), 및 세릭 암모늄 나이트레이트(82.5 mg, 0.15 mmol, 0.20 당량)의 용액을 40℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 완료 후 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(292 mg, 85%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 458, 460 [M+H]+.
단계 5: 메틸 8-(3-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00479
DMF(5 mL) 중의 메틸 8-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트(250 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), 구리(I) 요오다이드(518 mg, 2.72 mmol, 3.60 당량), 및 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(524 mg, 2.73 mmol, 3.60 당량)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 완료 후 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(201 mg, 67%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 400, 402 [M+H]+.
단계 6: 8-(3-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00480
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 8-(3-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(152 mg, 조질)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 385, 387 [M+H]+.
단계 7: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성
Figure pct00481
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 8-(3-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서　표제 화합물(54.8 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 444 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).
실시예 H5: 1-에틸-4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00482
단계 1: 4,6-다이클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00483
에틸하이드라진(2.16 g, 14.39 mmol, 1.00 당량)을 -78℃에서 질소 하에 에탄올(100 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데히드(3 g, 14.26 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸아민(4.3 g, 42.49 mmol, 3.00 당량)의 용액에 가하였다. 수득된 용액을 3시간 0℃에서 교반시켰다. 완료 후 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 216 [M+H]+.
단계 2: (3R)-3-[2-(3-[6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00484
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 4,6-다이클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(340 mg, 25%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]+.
단계 3: 메틸 1-에틸-4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00485
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-(3-[6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(120 mg, 45%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]+.
단계 4: 1-에틸-4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00486
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 1-에틸-4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(21.5 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 404 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.20-2.15 (m,1H), 1.45 (t, J=7.2Hz, 3H).
실시예 I5: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00487
단계 1: 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데히드의 합성
Figure pct00488
n-BuLi(2M, 15 mL, 1.00 당량)를 THF(100 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘(6 g, 32.89 mmol, 1.00 당량)의 용액에 -78℃에서 질소 하에 가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 에틸 포르메이트(3.192 g, 43.09 mmol, 1.30 당량)를 가하고, 수득된 용액을 3시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 완료 후 반응물을 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여서 표제 화합물(6 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00489
질소 하에 하이드라진 하이드레이트(3.8 g, 75.91 mmol, 4.00 당량)를 에탄올(100 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데히드(4 g, 19.01 mmol, 1.00 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(7.5 g, 58.03 mmol, 3.10 당량)의 용액에 -20℃에서 가하였다. 수득된 용액을 16시간 동안 -20℃에서, 및 16시간 동안 30℃에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 표제 화합물(1.6 g, 45%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 188 [M+H]+.
단계 3: 4,6-다이클로로-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성
Figure pct00490
아세토니트릴(20 mL) 중의 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(510 mg, 2.71 mmol, 1.00 당량), 칼륨 카보네이트(714 mg, 5.17 mmol, 1.90 당량), 및 2-요오도프로판(867 mg, 5.10 mmol, 1.90 당량)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:9)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(250 mg, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 230 [M+H]+.
단계 4: (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00491
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 4,6-다이클로로-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(450 mg, 63%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+.
단계 5: 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트의 합성
Figure pct00492
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 63%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 433 [M+H]+.
단계 6: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성
Figure pct00493
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(40.9 mg, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 418 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5Hz,1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.65-7.56 (m,2H), 5.17-5.08 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m,1H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H).
실시예 J5: 3-아미노-5-플루오로-6-(4-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00494
단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00495
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(2 g, 56%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 171 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00496
아세토니트릴(50 mL) 중의 용액을 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(500 mg, 2.94 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(620 mg, 3.48 mmol, 1.20 당량)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(0.56 g, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 249, 251 [M+H]+.
단계 3: 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00497
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(0.5 g, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 234, 236 [M+H]+.
단계 4: 3-아미노-6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00498
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복사미드를 3-브로모-4-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(0.16 g, 29%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 328, 330 [M+H]+.
단계 5: 3-아미노-5-플루오로-6-(4-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00499
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복사미드를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(0.055 g, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 387 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H).
실시예 K5: 3-아미노-6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
Figure pct00500
단계 1: 메틸 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피라진-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00501
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트를 5-브로모-2-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(0.26 g, 35%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 326, 328 [M+H]+.
단계 2: 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
Figure pct00502
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피라진-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(120 mg, 63%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 311, 313 [M+H]+.
단계 3: 3-아미노-6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피라진-2-카복사미드의 합성
Figure pct00503
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(36.5 mg, 31%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 370 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 1 H), 2.22-2.19 (m, 1 H).
실시예 L5: 3-아미노-6-(2,4-다이플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00504
단계 1: 메틸 3-아미노-6-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00505
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복실레이트를 2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란과 반응시켜서 표제 화합물(0.08 g, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 343 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-아미노-6-(2,4-다이플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00506
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)피리딘-2-카복실레이트를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(0.045 g, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 402 [M+H]+.
단계 3: 3-아미노-6-(2,4-다이플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00507
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(2,4-다이플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(0.0097g, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).
실시예 M5: 6-(4-시아노-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00508
단계 1: 에틸 3-(에틸아미노)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00509
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 에틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(537 mg, 92%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 195 [M+H]+.
단계 2: 에틸 6-브로모-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00510
아세토니트릴(15 mL) 중의 에틸 3-(에틸아미노)피리딘-2-카복실레이트(650 mg, 3.35 mmol, 1.00 당량) 및 N-브로모석신이미드(726 mg, 4.08 mmol, 1.00 당량)의 현탁액을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(387 mg, 42%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 273, 275 [M+H]+.
단계 3: 6-브로모-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00511
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(359 mg, 100%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 244, 246 [M+H]+.
단계 4: 6-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00512
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드를 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴과 반응시켜서 표제 화합물(154 mg, 62%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 301, 303 [M+H]+.
단계 5: 6-(4-시아노-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00513
일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 6-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(2.5 mg, 2%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 404 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.52-3.47 (m. 1H), 2.96 (s, 3H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.35-1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 N5: 5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00514
단계 1: N-(2-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드의 합성
Figure pct00515
일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민을 1,2-옥사졸-3-카복실산과 반응시켜서 표제 화합물(2 g, 70%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 286 [M+H]+.
단계 2: 2-브로모-5-플루오로-N-(1,2-옥사졸-3-일메틸)피리딘-3-아민의 합성
Figure pct00516
THF(100 mL) 중의 N-(2-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드(2 g, 6.99 mmol, 1.00 당량), BH3-THF(35 mL, 365.72 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물과 혼합시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 272 [M+H]+.
단계 3: 에틸 5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00517
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-5-플루오로-N-(1,2-옥사졸-3-일메틸)피리딘-3-아민을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(600 mg, 41%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 266 [M+H]+.
단계 4: 에틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00518
아세토니트릴(100 mL) 중의 에틸 5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트(600 mg, 2.26 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(602 mg, 3.38 mmol, 1.50 당량)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(280 mg, 36%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 344 [M+H]+.
단계 5: 6-브로모-5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00519
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(220 mg, 86%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 315 [M+H]+.
단계 6: 5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00520
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(48.9 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.02 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H).
실시예 O5: 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)벤즈아미드의 합성
Figure pct00521
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 3-요오도벤즈아미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(15 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 335 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).
실시예 P5:
6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00522
단계 1: 2,6-다이클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘의 합성
Figure pct00523
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,4,6-트라이클로로피리딘을 옥세탄-3-올과 반응시켜서 표제 화합물(90 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 220 [M+H]+.
단계 2: (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00524
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(250 mg, 31%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00525
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(270 mg, 73%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 423 [M+H]+.
단계 4: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00526
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(89.6 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.12-8.06 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.41-7.21 (m, 4H), 5.39-5.36 (m, 1H), 4.98-4.95 (m, 2H), 4.62-4.61 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H).
실시예 Q5: 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct00527
단계 1: (3R)-3-[2-[3-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00528
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이브로모-4-메틸피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 26%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 385, 387 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-메틸피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00529
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-[3-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(280 mg, 74%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 365 [M+H]+.
단계 3: 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct00530
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-메틸벤조에이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(56.7 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 350 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.56-7.49 (m ,2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H).
실시예 R5: 4-아미노-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00531
단계 1: (3R)-3-[2-[3-(4-아미노-6-클로로피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00532
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리딘-4-아민을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 6%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 342 [M+H]+.
단계 2: 4-아미노-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00533
일반적인 절차 P에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-[3-(4-아미노-6-클로로피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 헥사메틸다이실라잔과 반응시켜서 표제 화합물(15.7 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 351 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H).
실시예 G02925803: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00534
단계 1: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00535
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 1-메틸-1H-피라졸-5-일보론산과 반응시켜서 표제 화합물(115 mg, 52%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+.
단계 2: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00536
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(26.3 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 416 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H).
실시예 S5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00537
단계 1: 2,6-다이클로로-4-하이드라진일피리딘의 합성
Figure pct00538
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,4,6-트라이클로로피리딘을 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜서 표제 화합물(330 mg, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 178 [M+H]+.
단계 2: 2,6-다이클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘의 합성
Figure pct00539
에탄올(30 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-하이드라진일피리딘(610 mg, 3.43 mmol, 1.00 당량), (3E)-4-메톡시부트-3-엔-2-온(342 mg, 3.42 mmol, 1.00 당량), 및 p-톨루엔설폰산(59 mg, 0.34 mmol, 0.10 당량)의 용액을 40℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(300 mg, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 228 [M+H]+.
단계 3: (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00540
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 32%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]+.
단계 4: 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00541
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(150 mg, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 431 [M+H]+.
단계 5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00542
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(17.9 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 416 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.19-8.12 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 1H).
실시예 T5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00543
단계 1: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00544
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 (6-메틸피리딘-3-일)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 42%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 456 [M+H]+.
단계 2: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00545
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(46 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 427 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43-8.40 (m, 3H), 8.40-8.26 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.40.-2.31 (m, 1H).
실시예 U5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피라진-2-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00546
단계 1: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피라진-2-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00547
1,4-다이옥산(3 mL) 중의 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트(100.00 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량), 2-(트라이부틸스태닐)피라진(111.06 mg, 0.30 mmol, 1.20 당량), Pd(OAc)2(5.63 mg, 0.03 mmol, 0.10 당량), 및 SPhos(20.59 mg, 0.05 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 마이크로파를 사용하여 2시간 동안 110℃에서 조사하였다. 반응물을 칼륨 플루오라이드 용액으로 켄칭하였다. 침전물을 여과해내고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 63%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 443 [M+H]+.
단계 2: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피라진-2-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00548
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피라진-2-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(29.7 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 414 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.84-9.83 (m, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.73-8.72 (m, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H).
실시예 V5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00549
단계 1: 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00550
에탄올(30 mL) 중의 3-플루오로피리딘-2-카복실산(1 g, 7.09 mmol, 1.00 당량)의 용액에 황산(0.2 mL, 3.75 mmol, 0.50 당량)을 가하였다. 수득된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(0.66 g, 55%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 170 [M+H]+.
단계 2: 에틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00551
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 2-메톡시에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(1.89 g, 95%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 225 [M+H]+.
단계 3: 에틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00552
아세토니트릴(40 mL) 중의 에틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트(1.00 g, 4.46 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(950 mg, 5.34 mmol, 1.20 당량)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.332 g, 99%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 303 [M+H]+.
단계 4: 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00553
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(769 mg, 85%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 274 [M+H]+.
단계 5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00554
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-3-[(2-하이드록시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(412 mg, 52%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+. 1H NMR (300MHz,CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.66-3.30 (m,7H), 3.30 (s, 1H), 2.9 2(s, 3H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.35-2.26 (m,1H).
실시예 W5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00555
단계 1: 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00556
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 4,6-다이클로로피리딘-2-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(400 mg, 21%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]+.
단계 2: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00557
1,4-다이옥산(3 mL) 중의 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트(300.00 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), 2-(트라이부틸스태닐)피리미딘(333.18 mg, 0.90 mmol, 1.20 당량), Pd(OAc)2(16.89 mg, 0.08 mmol, 0.10 당량), 및 SPhos(61.76 mg, 0.15 mmol, 0.20 당량)의 용액을 2시간 동안 110℃에서 교반시켰다. 반응물을 이어서 수성 칼륨 플루오라이드 용액으로 켄칭하였다. 침전물을 여과해내고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(120 mg, 36%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 443 [M+H]+.
단계 3: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00558
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(55.6 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 414 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.07-9.00 (m, 4H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H).
실시예 X5: 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00559
단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00560
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(3-브로모페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 (2R)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜서 표제 화합물(250 mg, 68%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 397 [M+H]+.
단계 2: 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00561
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(98.1 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 382 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 6.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
실시예 Y5: 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00562
단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00563
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(3-브로모페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 82%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 398 [M+H]+.
단계 2: 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00564
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(40 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 383 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H) , 7.01 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.55-3.32 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.37-2.07 (m, 4H).
실시예 Z5: 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00565
단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00566
일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(3-브로모페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(100 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량)를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(50 mg, 41%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 397 [M+H]+.
단계 2: 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00567
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(23.2 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 382 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.03 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
실시예 A6: 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-2-메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct00568
단계 1: 2-(메톡시카보닐)-3-메틸피리딘-1-늄-1-올레이트의 합성
Figure pct00569
다이클로로메탄(20 mL) 중의 메틸 3-메틸피리딘-2-카복실레이트(800 mg, 5.29 mmol, 1.00 당량) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(1826 mg, 10.58 mmol, 2.00 당량)의 용액을 4시간 동안 45℃에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(850 mg, 96%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 168 [M+H]+.
단계 2: 메틸 6-클로로-3-메틸피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00570
인 옥시클로라이드(2 mL) 중의 2-(메톡시카보닐)-3-메틸피리딘-1-늄-1-올레이트(500 mg, 2.99 mmol, 1.00 당량)의 용액을 4시간 동안 110℃에서 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, pH를 7로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(230 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 186 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-메틸피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00571
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-클로로-3-메틸피리딘-2-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 24%)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 365 [M+H]+.
단계 4: 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-2-메틸벤즈아미드의 합성
Figure pct00572
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-2-메틸벤조에이트 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(55 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 350 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).
실시예 B6: 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복사미드의 합성
Figure pct00573
단계 1: 3-클로로-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-아민의 합성
Figure pct00574
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,3-다이클로로피라진을 2-메톡시에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(4 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 189 [M+H]+.
단계 2: 메틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00575
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 3-클로로-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-아민을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(761 mg, 34%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 212 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00576
아세토니트릴(50 mL) 중의 메틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트(700.00 mg, 3.31 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(710 mg, 3.99 mmol, 1.20 당량)의 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 표제 화합물(690 mg, 72%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 290 [M+H]+.
단계 4: 메틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00577
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트를 5-브로모-2-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(315 mg, 79%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 385 [M+H]+.
단계 5: 메틸 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00578
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(205 mg, 89%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 443 [M+H]+.
단계 6: 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복사미드의 합성
Figure pct00579
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(39.1 mg, 20%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 428 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.01-8.01 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.76 (s,1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.43-2.13 (m,1H).
실시예 C6: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸 2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00580
단계 1: 메틸 4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00581
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(1.9 g, 70%)을 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 206 [M+H]+.
단계 2: 2-(메톡시카보닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-늄-1-올레이트의 합성
Figure pct00582
다이클로로메탄(10 mL) 중의 메틸 4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트(500 mg, 2.44 mmol, 1.00 당량), 우레아 퍼옥사이드(459 mg, 4.63 mmol, 2.00 당량), 및 트라이플루오로아세트산 무수물(1024 mg, 4.88 mmol, 2.00 당량)의 용액을 14시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜서 표제 화합물(400 mg, 74%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 222 [M+H]+.
단계 3: 메틸 6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00583
인 옥시클로라이드(10 mL) 중의 2-(메톡시카보닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-늄-1-올레이트(400 mg, 1.81 mmol, 1.00 당량)의 용액을 60℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 표제 화합물(300 mg, 69%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 240 [M+H]+.
단계 4: (R)-에틸 6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피콜리네이트의 합성
Figure pct00584
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(230 mg, 61%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 433 [M+H]+.
단계 5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸 2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00585
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(70 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 404 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.39 (t, J = 1.5Hz, 2H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H).
실시예 D6: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-메톡시피리미딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00586
단계 1: (3R)-3-[2-[3-(2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성
Figure pct00587
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메톡시피리미딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 8.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 358 [M+H]+.
단계 2: 에틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-메톡시피리미딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00588
일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-[3-(2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(36 mg, 65%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 396 [M+H]+.
단계 3: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-메톡시피리미딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00589
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-메톡시피리미딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(6.3 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H).
칼륨 (R)-트라이플루오로(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)보레이트의 합성
Figure pct00590
칼륨 트라이플루오로-(3-요오도페닐)보라누이드(1 당량)를 1:1 트라이에틸아민(14 당량) 및 N,N-다이메틸포름아미드(26 당량)의 용액에서 취하였다. 상기 용액을 질소로 퍼지시킨 후, 요오드화 구리(0.05 당량), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.05 당량) 및 (R)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-3-인-2-올(1.05 당량)을 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새(18 시간) 교반시키고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜서 갈색 오일을 수득하였다. 물을 가하고, 오렌지-갈색 고체가 용액 외부로 침전될 때까지 상기 용액을 초음파 처리시켰다. 고체를 여과해내고, 수성 층을 고 진공 하에 농축시켜서 황색 오일을 양적 수율로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
에틸 2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00591
에탄올(0.25 M) 중의 2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실산(1.15 g)의 용액에 하이드로염산(1,4-다이옥산 중의 4 mol/L, 4 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 환류 교반시키고, 이어서 주변 온도로 천천히 냉각시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 농축 건고시키고, 메탄올로 마쇄하여 에틸 2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(608 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 E6: 2-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인일]페닐]-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00592
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(78 mg)를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)보레이트와 반응시켜서 (R)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트를 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, (R)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 27.9 mg의 표제 화합물(22.2%)을 수득하였다. M+H = 430.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.71 (m, 2H), 8.68 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
실시예 F6: 2-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인일]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00593
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(80 mg)를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)보레이트와 반응시켜서 (R)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, (R)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 7.4 mg의 표제 화합물(4.8%)을 제공하였다.
M+H = 350.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
실시예 G6: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-피라졸-1-일-피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00594
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 1-부탄올(0.25 M) 중의 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트(500 mg)를 나트륨 바이카보네이트(2 당량) 및 피라졸(1 당량)과 반응시켜서 메틸 2-클로로-6-피라졸-1-일피리미딘-4-카복실레이트(60 mg)를 정제 후 수득하였다. 일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-피라졸-1-일피리미딘-4-카복실레이트(60 mg)를 칼륨 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-피라졸-1-일피리미딘-4-카복실레이트를 형성하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-피라졸-1-일피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 23.4 mg의 표제 화합물(21.4%)을 형성하였다. M+H = 403.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.79 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H).
실시예 H6: 6-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-5-메틸-피리딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00595
일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-카복실산(250 mg) 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-카복사미드를 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-카복사미드를 칼륨 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 75.9 mg의 표제 화합물(47.9%)을 형성하였다. M+H = 350.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H).
실시예 I6: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00596
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트(500 mg)를 나트륨 하이드라이드(1.05 당량) 및 메틸 이미다졸(1 당량)의 미리-교반된(30분 동안) 용액에 가하여 메틸 2-클로로-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(160 mg)를 정제 및 NMR 구조 확인 후 수득하였다. 일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(145 mg)를 칼륨 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 형성하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 J에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실산(240 mg)을 형성하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실산 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 10.1 mg의 표제 화합물(4.1%)을 제공하였다.
M+H = 417.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.60 (m, 2H), 8.12 - 8.02 (m, 3H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 7.4, 5.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H).
실시예 J6 및 실시예 K6: 2-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드 및 2-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00597
단계 1: 에틸 2-클로로-5-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00598
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 옥솔란-3-아민과 반응시켜서 표제 화합물(535 mg, 77%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 272 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00599
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(옥솔란-3-일)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(340 mg, 76%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 243 [M+H]+.
단계 3: 2-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드 및 2-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00600
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[(옥솔란-3-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물을 R/S 혼합물로서 제공하였다. 키랄 분리 후, 69.6 mg(12%)의 5R-이성질체(황색 고체) 및 86.4 mg(15%)의 5S-이성질체(황색 고체)를 단리시켰다. 5R-이성질체: tR = 2.28 min(키랄팩 IA-3, 0.46*5cm, MeOH = 100%, 1.0 ml/min); 5S-이성질체: tR = 5.09 min(키랄팩 IA-3, 0.46*5cm, MeOH = 100%, 1.0 ml/min). 두 이성질체 모두 하기 도시된 바와 같은 동일한 LC-MS 및 1H NMR을 나타내었다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+. 1HNMR (300Mhz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48-8.37 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.37 (br, 1H), 3.96-3.76 (m, 3H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.14 (m, 3H), 1.81-1.77 (m, 1H).
실시예 L6: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피콜린아미드의 합성
Figure pct00601
단계 1: (R)-에틸 6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피콜린에이트의 합성
Figure pct00602
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 (1-메틸-1H-피라졸-5-일) 보론산과 반응시켜서 표제 화합물(115 mg, 52%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+.
단계 2: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피콜린아미드의 합성
Figure pct00603
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(26.3 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 416 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H).
실시예 M6: (R)-5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00604
단계 1: (R)-에틸 5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00605
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(40 mg, 18%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]+.
단계 2: (R)-5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00606
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(15.5 mg, 42%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.45-8.39 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H).
실시예 N6: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00607
단계 1: 에틸 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성
Figure pct00608
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(180 mg, 13%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 284 [M+H]+.
단계 2: 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00609
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 50%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.
단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성
Figure pct00610
일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물 4.4 mg(3%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]+. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H).
실시예 O6: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리미딘-2-카복사미드의 합성
Figure pct00611
표제 화합물을 실시예 N6으로부터 부 생성물(1.4 mg, 1%)로 단리시켰다; 회백색 고체; LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]+. 1HNMR: (300MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H).
실시예 P6 및 실시예 Q6: 6-(2-플루오로-5-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일아미노)피콜린아미드 및 6-(2-플루오로-5-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((S)-1-메톡시프로판-2-일아미노)피콜린아미드의 합성
Figure pct00612
단계 1: 에틸 3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00613
일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 1-메톡시프로판-2-아민과 반응시켜서 표제 화합물(1.2 g, 57%)을 밝은 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 239 [M+H]+.
단계 2: 에틸 6-브로모-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00614
아세토니트릴(40 mL) 중의 에틸 3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트(1.20 g, 5.04 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(1.08 g, 6.07 mmol, 1.20 당량)의 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 88%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 317, 319 [M+H]+.
단계 3: 에틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00615
일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 5-브로모-2-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(470 mg, 91%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 411, 413 [M+H]+.
단계 4: 에틸 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성
Figure pct00616
일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(215 mg, 94%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 470 [M+H]+.
단계 5: 6-(2-플루오로-5-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일아미노)피콜린아미드 및 6-(2-플루오로-5-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((S)-1-메톡시프로판-2-일아미노)피콜린아미드의 합성
Figure pct00617
일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물을 R/S 혼합물로서 수득하였다. 키랄 분리 후, 19.2 mg(10%)의 3R-이성질체(백색 고체) 및 21.5 mg(11%)의 3S-이성질체(백색 고체)를 단리시켰다. 3R-이성질체: tR = 2.64 min(룩스 셀룰로오스(Lux Cellulose)-4, 0.46*5cm, Hex:EtOH = 50:50, 1.0 ml/min); 3S-이성질체: tR = 3.59 min(룩스 셀룰로오스-4, 0.46*5cm, Hex:EtOH = 50:50, 1.0 ml/min). 두 이성질체 모두 하기 도시된 바와 같이 동일한 LC-MS 및 1H NMR을 나타내었다. LC-MS (ES, m/z): 441 [M+H]+. 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.11 (dd, J = 2.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H).
아릴 치환 반응
하기 반응식에서, A1 내지 A4 및 R4 내지 R6은 본 명세서에 정의되어 있다.
Figure pct00618
Figure pct00619
유형 C의 화합물은, 3-알킨일아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 에스터(B1) 또는 트라이플루오로보레이트 염(B2)의 할로헤테로사이클 A로의 스즈키-유형 커플링을 통해 제조될 수 있다(문헌[Molander et al Acc . Chem . Res. 2007]). 유형 B의 화합물은, 입체적으로 접근가능한 C-H 결합(D)을 함유하는 아렌의 직접적인 보릴화(문헌[Hartwig, J. F. et al. Chem . Rev . 2010]), 또는 아릴 또는 헤테로아릴보론에스터 또는 트라이플루오로보레이트(F)로의 소노가시라 커플링을 비롯한 다양한 루트로 제조될 수 있다.
알킨일 부분에 인접한 잔기의 제조
예컨대 하기 도시된 잔기는, 2013년 2월 15일에 출원되고 "Tricyclic Compounds and Methods of Use Therefor,"라는 제목의 미국 특허 출원 번호 13/768,873에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 이를 본원에 참조로 인용한다.
Figure pct00620
이들 유형의 잔기를 평가하기 위한 임의적인 방법이 또한 하기에 기술된다:
Figure pct00621
할로아렌으로의 소노가시라 커플링 반응에서 사용하기 위한 말단 알킨(F)은 상기 반응식에 기술된 것들을 비롯한 수많은 방법에 의해 발생될 수 있다. 에티닐마그네슘 브로마이드의 치환된 케톤(G)으로의 첨가 또는 리튬 트라이메틸실릴아세틸라이드의 첨가, 이어서 트라이메틸실릴 기의 단백질 가수분해 제거는 치환된 프로파길 알코올을 발생시킬 것이다. 달리, 알데히드(H)를, 코레이-푸쉬(Corey-Fuchs) 공정(문헌[Corey Tetrahedron Lett . 1972]의 단계 1 내지 3)을 통해 또는 길버트-세이퍼스(Gilbert-Seyferth) 공정(문헌[Bestmann Synthesis, 2004])의 베스트만-오히라(Bestmann-Ohira) 개질을 위한 조건을 통해, 말단 알킨으로 전환할 수 있다.
하기 표의 화합물을 상기 제시된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
Figure pct00622
Figure pct00623
Figure pct00624
Figure pct00625
Figure pct00626
Figure pct00627
Figure pct00628
NIK 효소 억제 분석: 아데노신-5'-트라이포스페이트(ATP)의 가수분해를 촉진하는 핵 인자-카파 B (NF-kB)-유도 키나아제 (NIK)의 능력을 트랜스크리너 (Transcreener) ADP (아데노신-5'-다이포스페이트) 분석 (벨브룩 랩스 (BellBrook Labs))을 사용하여 모니터링하였다. 바큘로바이러스-감염된 곤충 세포 발현 시스템으로부터 유도된 정제된 NIK (0.5 nM)를, 10 mM의 MgCl2, 2 mM의 다이티오트레이톨, 10 μM의 ATP, 0.01%의 트리톤 X-100, 소 혈액으로부터의 0.1%의 감마-글로불린, 1%의 다이메틸설폭사이드 (DMSO), 7 μg/mL의 ADP 항체 및 5 nM의 ADP-MR121 633 추적제 (tracer)를 함유하는 50 mM의 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에탄설폰산 완충액 (pH 7.2) 중에서 1 내지 3.5시간 동안 시험 화합물과 함께 배양하였다. 20 mM의 2,2',2",2'"-(에탄-1,2-다이일다이나이트릴로)테트라아세트산 및 0.01%의 브리(Brij) 35를 가하여 반응을 켄칭하였다. 항체에 결합된 추적제를 NIK 반응 도중 생성된 ADP로 대체하였다 (이는, 633 nm에서 레이저 여기시켜 형광 상관 분광법 플러스 (Fluorescence Correlation Spectroscopy Plus) 판독기 (에보텍 (Evotec) AG)로 측정되는 형광 분극을 감소시킴). 밀착 결합의 포텐셜을 고려하는 모리슨 (Morrison) 이차 방정식을 사용하고, 미카엘리스 (Michaelis) 상수 (K m)에 대한 분석에 사용된 기질의 경쟁적 억제 및 농도를 고려하는 전환 인자를 또한 적용하여, 활성 대 억제제 농도의 플롯으로부터 NIK 억제제에 대한 평형 해리 상수 (K i) 값을 계산하였다. 상기 표 1에 열거된 화합물은 하기 표 2에 제시되는 NIK의 상응 억제값 (NIK ADP-FP, μmol 단위의 Ki)을 갖는다.
세포 분석: NIK 억제제의 세포 활성을 프로파일화하기 위해 몇몇 분석을 진행하였다.
(1) 제 1 분석은, 시험 화합물이 세포 생존능에 영향을 미치지 않고 NIK 억제를 통해 NF-kB 신호를 억제할 수 있는지를 프로파일화 하는데 사용될 수 있다. 이러한 분석에서는, 인간 배아 신장 293 세포를, 사이토메갈로바이러스 프로모터 및 2개의 리포터 DNA 구조체를 함유하는 테트라사이클린-유도성 NIK DNA 구조체로 안정하게 형질감염시켰다. 상기 리포터들 중 하나의 리포터는 ELAM-1 유전자로부터의 NF-kB 반응 요소의 3회 반복의 제어 하에 반딧불이 루시퍼라아제 (luciferase)를 코딩하고 세포에서 NIK 활성의 수준을 반영하며, 나머지 하나의 리포터는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나아제 프로모터의 제어 하에 레닐라 (Renilla) 루시퍼라아제를 구성적으로 발현시키고 세포 생존능의 일반적 척도로서 기능한다. 판매자의 프로토콜에 따라 듀얼 글로 (Dual Glo) 루시퍼라아제 검출 시스템 (프로메가 (Promega))을 사용하여 리포터 신호를 검출한 후, 1 μg/mL의 독시사이클린 및 텟-시스템 (tet-system) 승인된 10%의 소 태아 혈청 (클론테크 (Clontech))을 함유하는 배지 중에서 세포를 상이한 농도의 화합물 (최종 0.2% DMSO)과 함께 24시간 동안 배양하였다.
(2) 제 2 세트의 세포 분석을 사용하여, 고전적 NF-kB 신호 전달 대 비고전적 NF-kB 신호 전달의 억제에 대한 NIK 억제제의 선택도를 정의하였으며, 이는, 고함량 세포 이미지화를 사용하는 p52 (NF-kB2) 및 REL-A (p65)의 핵 전위(translocation)의 정량화에 의존한다. p52 (비고전적 NF-kB 신호 전달) 핵 전위 분석의 경우, HeLa 세포를 10%의 소 태아 혈청을 함유하는 배지 중에서 상이한 농도의 화합물 (최종 0.2% DMSO)로 처리하고, 이어서 100 ng/mL의 항-림포톡신 베타 수용체 항체 (R&D 시스템)로 5시간 동안 자극하였다. REL-A 핵 전위 분석에서는, HeLa 세포를, 10%의 소 태아 혈청을 함유하는 배지 중에서 화합물 (최종 0.2% DMSO)과 함께 4.5시간 동안 배양한 후, 10 ng/mL의 종양 괴사 인자 (TNF)-α (R&D 시스템)로 30분 동안 자극하였다. 세포를 4%의 파라포름알데하이드로 고정하고, 포스페이트 완충된 식염수 중의 0.1%의 트리톤 X-100을 첨가하여 투과성화하고, 이어서 2 μg/mL의 항-p52 항체 (밀리포어 (Millipore)) 또는 400 ng/mL의 항-REL-A (p65) 항체 (산타 크루즈 바이오테크놀로지 (Santa Cruz Biotechnology))와 함께 배양하였다. 최종적으로, 세포를 알렉사 (Alexa)488-표지된 2차 항체 (인비트로겐 (Invitrogen)) 및 DRAQ5 DNA 착색제 (stain) (바이오스테이터스 (Biostatus))와 함께 배양하였다. 오페라 (Opera) 판독기 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))를 사용하여 이미지화를 수행하고, 아카펠라 (Acapella) 소프트웨어 (퍼킨 엘머)로 데이터를 분석하였다. 핵 내로의 p52 또는 REL-A 전위를 핵 대 세포질 신호 강도의 비율로 정량화하였다. 상기 세포 분석에서 50% 억제에 필요한 억제제 농도 (IC50 값)를 신호 대 억제제 농도의 플롯으로부터 유도하였다.
상기 표 1에 제시된 화합물은 상기 표 2에 제시된 전위 분석에 대한 상응 억제값(μmol 단위의 IC50)을 갖는다.
표 2
Figure pct00629
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632

Claims (35)

  1. 하기 화학식 (0)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염:
    Figure pct00633

    상기 식에서,
    고리 A는 일환(monocycle) 또는 융합된 이환(bicycle)이고;
    A1는 N 또는 CR1이고;
    A2는 N, NR2 또는 CR2이고;
    A3는 N, NR3 또는 CR3이고;
    A4는 N 또는 CH이고;
    A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때
    R1은 H, 할로겐, OH, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3, 또는 CF3로 치환되고;
    R2는 H, OH, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴옥시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
    R3은 H, 임의적으로 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
    R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
    R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
    R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;
    R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    2개의 R6이 함께, 임의적으로 Re로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로, C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3, CF3, 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환될 수 있고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c를 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1-C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1-C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
    Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg은 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 (O-O)의 화합물로 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
    Figure pct00634

    상기 식에서,
    고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
    A1는 NR1 또는 CR1이고;
    A2는 NR2 또는 CR2이고;
    A3는 N 또는 CR3이고;
    A4는 N이고;
    A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때
    R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3으로 임의적으로 치환되고;
    R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
    R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
    R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
    R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
    R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;
    R6은 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 H, 및 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1는 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c을 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1-C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1-C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
    Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg은 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환된다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 (I)의 화합물로 추가로 정의된 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
    Figure pct00635

    상기 식에서,
    고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
    A1는 N 또는 CR1이고;
    A2는 N 또는 CR2이고;
    A3는 N 또는 CR3이고;
    A4는 N이고;
    A1 내지 A4 중 하나, 2개 또는 3개는 N이고, 이때
    R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
    R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
    R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
    R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
    R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
    R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    A5 내지 A8 중 하나가 N이고 나머지가 CR6이거나, 모두가 CR6이고;
    R6은, 각각의 경우 서로 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
    Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때, R1a, R1b 및 R1c을 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1-C6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)(C1-C6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 (할로)알킬, -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -N(C1-C6 (할로)알킬)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 (할로)알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 (할로)알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고;
    Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (II)로 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
    Figure pct00636

    상기 식에서,
    고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
    A1는 N 또는 CR1이고;
    A2는 N 또는 CR2이고;
    A3은 N 또는 CR3이고;
    A4는 N이고;
    A1 내지 A4 중 하나 또는 2개는 N이고, 이때
    R1은 H, NRaRb, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
    R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나; 또는
    R2 및 R3이 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클릴은 각각 임의적으로 Rd로 치환되고;
    R4는 C1-C3 알킬이고;
    R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
    R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    A6은 N, CH 또는 CR6이고;
    R6은 F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CF3 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 H 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)2(C1-C6 알킬), 페닐, 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 옥소로 치환되고;
    Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 CH3인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가, 임의적으로 Re로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔기
    Figure pct00637
    가
    Figure pct00638

    로 정의되는, 화합물:
    상기 식에서,
    A9는 O, NR11 또는 CR11R12이되, 이때 R11 및 R12는 각각 독립적으로, H, 할로겐, OH 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로, 할로겐, OH 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R8은 함께 =O를 형성하고,
    R9 및 R10은 각각 독립적으로, Re로부터 선택되거나, R9 및 R10은 함께, C5-C6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클릴은 각각 임의적으로 Re로 치환된다.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환되는 C8-C10 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환되는 4 내지 9원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    잔기
    Figure pct00639
    가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00640
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (III)의 화합물로 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
    Figure pct00641

    상기 식에서,
    고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
    A1는 N 또는 CR1이고;
    A2는 N 또는 CR2이고;
    A3는 N 또는 CR3이고;
    A4는 N이고;
    A1 내지 A4 중 하나 또는 2개는 N이고, 이때
    R1은 H이고;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
    R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
    R2 및 R3이 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 임의적으로 Rd로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    Ra는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 H, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc는 할로겐, OH, C(O)(C1-C6 알킬), 3 내지 11원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rd는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 내지 A4 중 하나가 N인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A4가 N인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 내지 A4 중 2개가 N인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 및 A4가 각각 N인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 11 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3 및 A4가 각각 N인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 NRaRb 또는 3 내지 11원 헤테로사이클릴인, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H, C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 NRaRb이되, 이때 Ra이 H 또는 CH3이고, Rb가 H, CH3, 사이클로프로필, CH2CH2OCH3, OCH3 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 3 내지 11원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rc이 F, OH, CH3, 이소부틸, C(O)CH3, CH2OCH3, 테트라하이드로퓨라닐 및 티엔일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께, C3-C6 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 F 또는 CH3로 치환되는, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3가 함께 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 페닐인, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (Ia) 내지 (Id)의 화합물로 추가로 정의되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
    Figure pct00642
  26. 하기로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00643

    Figure pct00644

    Figure pct00645

    Figure pct00646

    Figure pct00647

    Figure pct00648

    Figure pct00649

    Figure pct00650

    Figure pct00651

    Figure pct00652

    Figure pct00653

    Figure pct00654

    Figure pct00655

    Figure pct00656
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 용도를 위한 화합물 또는 약학 조성물.
  29. 염증성 증상의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학 조성물의 용도.
  30. 염증성 증상 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학 조성물의 용도.
  31. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,
    상기 염증성 증상이 루푸스, 전신성 홍반성 낭창, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁내막증 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 약학 조성물의 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 염증성 증상의 치료 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 염증성 증상이 루푸스, 전신성 홍반성 낭창, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁내막증 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
  34. (a) 팔라듐(0) 촉매 및 (b) 스즈키 반응 조건 하의 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 (A)의 화합물을 하기 화학식 (B)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (0)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 (0)의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00657

    [상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I임],
    Figure pct00658

    [상기 식에서, [M]은 보론산, 보론산 에스터, 또는 트라이플루오로보레이트 염임],
    Figure pct00659

    [상기 식에서, A1 내지 A8, R4 및 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같음].
  35. 본원에 전술된 발명.
KR1020167007336A 2013-08-22 2014-08-22 알킨일 알콜 및 사용 방법 KR20160045817A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2013/000994 2013-08-22
CN01300994 2013-08-22
CN01478684 2014-05-28
CNPCT/CN2014/078684 2014-05-28
CNPCT/CN2014/082696 2014-07-22
CN01482696 2014-07-22
PCT/EP2014/067873 WO2015025026A1 (en) 2013-08-22 2014-08-22 Alkynyl alcohols and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160045817A true KR20160045817A (ko) 2016-04-27

Family

ID=57124299

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167007336A KR20160045817A (ko) 2013-08-22 2014-08-22 알킨일 알콜 및 사용 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20160045817A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9605005B2 (en) Alkynyl alcohols and methods of use
AU2019227607C1 (en) Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
US20170210724A1 (en) Alkynyl alcohols and methods of use
KR101659193B1 (ko) Btk 활성의 억제제로서의 헤테로아릴 피리돈 및 아자-피리돈 화합물
AU2009276339B2 (en) Pyrimidine compounds, compositions and methods of use
KR101862493B1 (ko) Fgfr4 억제제로서의 고리-융합된 비시클릭 피리딜 유도체
CN117263942A (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
CN111683950B (zh) AhR调节剂
KR20210151833A (ko) Eed 및 prc2 조절제로서 마크로사이클릭 아졸로피리딘 유도체
EP2723739B1 (en) Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
CN114302886B (zh) ***并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
WO2016135163A1 (en) Alkynyl alcohols and methods of use
TW202028198A (zh) 單醯基丙三醇脂酶調節劑
TW202035409A (zh) 單醯基甘油脂肪酶調節劑
TW202216720A (zh) 作為雄激素受體調節劑的吲哚化合物
CN116670144A (zh) 三环类化合物及用途
KR20160045817A (ko) 알킨일 알콜 및 사용 방법
KR20160045819A (ko) 알킨일 알코올 및 이용 방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination