KR20160045817A - Alkynyl alcohols and methods of use - Google Patents

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니콜 블라키에르
제이슨 버치
조제트 카스타네도
지옌원 에이 펑
바이화 후
싱유 린
스티븐 스타벤
궈셩 우
포-와이 위엔
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (0)의 화합물에 관한 것이다:

Figure pct00660

상기 식에서, A1 내지 A8, R4 및 R5은 각각 본원에 기술된 의미를 갖는다. 화학식 (0)의 화합물 및 이의 약학 조성물은 NF-kB 신호의 비바람직하거나 과도한 활성이 관측되는 질환 및 장애의 치료에 유용하다.The present invention relates to compounds of formula (0)
Figure pct00660

In the above formulas, A 1 to A 8 , R 4 and R 5 each have the meanings as described herein. The compounds of formula (0) and pharmaceutical compositions thereof are useful for the treatment of diseases and disorders in which an undesirable or excessive activity of the NF-kB signal is observed.

Description

알킨일 알콜 및 사용 방법{ALKYNYL ALCOHOLS AND METHODS OF USE}ALKYNYL ALCOHOLS AND METHODS OF USE [0001]

본 발명은, 포유 동물의 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 암 및 염증성 증상을 치료하는데 유용한 NF-kB-유도 키나아제(NIK)의 억제제에 관한 것이다.The present invention relates to inhibitors of NF-kB-induced kinase (NIK) useful for treating organic compounds useful in the treatment or prevention of mammals, particularly cancer and inflammatory conditions.

관련 출원의 상호참조Cross reference of related application

본 출원은, 2013년 8월 22일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2013/000994를 우선권으로 주장하는, 2014년 5월 28일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2014/078684를 우선권으로 주장하는, 2014년 7월 22일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/CN2014/082696을 우선권으로 주장하고, 상기 출원 전체를 본원에 참조로 인용한다.The present application claims priority to International Application No. PCT / CN2014 / 078684, filed on May 28, 2014, which claims priority to International Application No. PCT / CN2013 / 000994, filed on August 22, International Application No. PCT / CN2014 / 082696, filed July 22, 2014, which is hereby incorporated by reference in its entirety.

NF-kB 유도 키나아제(NIK)는 MAPK 키나아제 14(MAP3K14)로서도 공지되어 있고, 세린/트레오닌 키나아제이고, MAPK 패밀리의 일원이다. 이는 원래 TNF 수용체(TNFR) 연관된 인자 2(TRAF2)의 결합 파트너로서 2개의 하이브리드 스크린에 동정되었다(문헌[Malinin, NL, et al, Nature, 1997, 385:540-4]). NIK의 과발현은 NF-kB의 활성화를 유도하고, NIK 결함 키나아제 활성의 우세한 음성 형태는 TNF 및 IL-1 치료와 반응하는 NF-kB 활성화를 억제할 수 있다. 따라서, NIK는 NF-kB 신호 경로의 중요한 요소로서 동정되었다. 과학적 연구는, 암세포에서 NF-kB 신호 경로를 차단하면 이러한 세포가 증식을 멈추고/멈추거나, 죽고/죽거나 다른 항암 치료의 작용에 보다 민감해지게 할 수 있음을 보여주었다. 추가로, 연구는 NF-kB가 염증과 관련된 많은 유전자의 발현을 조절하고, NF-kB 신호가 많은 염증성 증상, 예컨대 루푸스(전신성 홍반 낭창), 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 관절염, 패혈증, 위염 및 천식에 만성적으로 활성임을 보여주었다. 따라서, NIK를 억제하여 NF-kB 신호 경로의 목적하지 않은 활성화 또는 과활성화를 억제하고 약화시키거나 감소시킬 수 있는 유기 화합물은, 이러한 NF-kB 신호의 목적하지 않은 활성화 또는 과활성화가 관찰되는 질환 및 장애를 치료하는데 이점을 제공할 수 있다.NF-kB inducible kinase (NIK) is also known as MAPK kinase 14 (MAP3K14), a serine / threonine kinase, and a member of the MAPK family. It was originally identified on two hybrid screens as a binding partner of TNF receptor (TNFR) associated factor 2 (TRAF2) (Malinin, NL, et al, Nature, 1997, 385: 540-4). Overexpression of NIK induces activation of NF-kB, and dominant negative forms of NIK-deficient kinase activity may inhibit NF-kB activation in response to TNF and IL-1 therapy. Thus, NIK was identified as an important component of the NF-kB signaling pathway. Scientific studies have shown that blocking the NF-kB signaling pathway in cancer cells can cause these cells to stop / stop proliferation, die / die, or become more sensitive to the action of other chemotherapy treatments. In addition, studies have shown that NF-kB regulates the expression of many genes associated with inflammation and that the NF-kB signaling is associated with a number of inflammatory conditions such as lupus (systemic lupus erythematosus), rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, arthritis, It was shown to be chronically active in asthma. Thus, organic compounds capable of inhibiting, attenuating, or reducing unwanted activation or hyperactivation of the NF-kB signaling pathway by inhibiting NIK may be useful in the treatment of diseases in which the undesired activation or hyperactivation of such NF- And disorders. ≪ RTI ID = 0.0 >

본원에서 하기 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염이 제공된다:There is provided herein a compound of formula (O) or a stereoisomer or salt thereof:

Figure pct00001
Figure pct00001

상기 식에서,In this formula,

고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;Ring A is a fused or fused bicyclic ring;

A1는 N 또는 CR1이고;A 1 is N or CR 1 ;

A2는 N, NR2 또는 CR2이고;A 2 is N, NR 2 or CR 2 ;

A3는 N, NR3 또는 CR3이고;A 3 is N, NR 3 or CR 3 ;

A4는 N 또는 CH이고;A < 4 > is N or CH;

A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때One, two or three of A < 1 > to A < 4 > are N,

R1은 H, 할로겐, OH, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3, 또는 CF3로 치환되고;R 1 is H, halogen, OH, NR a R b , C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 C 1 -C 3 alkoxy and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 1 is optionally substituted with F, OH, CN, SH, CH 3 , or CF 3 ;

R2는 H, OH, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴옥시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;R 2 is H, OH, NR a R b , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 6 membered heterocyclyloxy, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 2 is optionally substituted with R c ;

R3은 H, C1-C6 알킬, NRaRb 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;R 3 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, NR a R b and halogen;

R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;R 1 and R 2 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;

R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고; R 2 and R 3 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;

R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, CH 2 F, and CH 2 OH;

R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;R < 5 & gt ; is a 3-11 membered heterocyclyl optionally substituted with R < e & gt ;;

R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;R 4 and R 5 together, and optionally form a substituted C 3 -C 11 cycloalkyl, or optionally the 3-to 11-membered heterocyclyl optionally substituted with R e to R e;

A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;One of A 5 to A 8 is N and the remainder is CR 6 or all are CR 6 ;

R6은 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;R 6 is independently at each occurrence selected from the group consisting of H, F, Cl, NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , OH, OCH 3 , OCHF 2 , OCH 2 F, OCF 3 , SH, SCH 3 , SCHF 2 , SCH 2 F, CN, CH 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 OH, CF 3 , NO 2 and N 3 ;

2개의 R6이 함께, 임의적으로 Re로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;Two R 6 together, and optionally forming a 5- to 6-membered heterocyclyl substituted with R e;

Ra는 H 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;R a is H, and optionally C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH , CH 3 or is selected from a C 1 -C 6 alkyl substituted with CF 3;

Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로, C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3, CF3, 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환될 수 있고;R b is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C (O) R g , phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, R b may be optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 , CF 3 , or 3 to 6 membered heterocyclyl optionally substituted with R e ;

Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1-C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c를 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1-C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1 -C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고; R c and R d are each independently, halogen, - (X 1) 0-1 -CN , - (X 1) 0-1 -NO 2, - (X 1) 0-1 -SF 5, - (X 1) 0-1 -OH, - (X 1) 0-1 -NH 2, - (X 1) 0-1 -N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -CF 3, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, oxo, - (X 1) 0-1 -C 1- C 6 alkyl, - (X 1) 0-1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, - (X 1) 0-1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C 6 -C 10 aryl, -C (= O) (X 1) 1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, -C (= O ) (X 1) 1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -C ( = Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -C ( = Y 1) OH, - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 - N (R 1b) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) (H), - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1 ) OR 1a, - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 1- 2 R 1a , - (X 1 ) 0-1 -N (H) S (O) 1-2 R 1a , - (X 1 ) 0-1 -N (R 1b) S ( O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 0-1 N (H) (R 1a), - (X 1) 0 -1- S (O) 0-1 N (R 1b ) (R 1a ), - (X 1) 0-1 -S ( O) 0-1 NH 2, - (X 1) 0-1 -S (= O) (= NR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 - C (= Y 1) R 1a , - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -C (= NOH) R 1a, - (X 1) 0- 1 -C (= NOR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N ( H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -N (R 1a ) C (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) R 1a, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -OP (= Y 1) (OR 1a) (OR 1b), - (X 1) -SC (= Y 1) OR is selected from the group consisting of (X 1) -SC (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), wherein X 1 is C 1 - - 1a and C 6 alkylene, C 1 - C 6 alkylene-heteroaryl , C 2 - C 6 alkenylene, C 2 - C 6 alkynylene, C 1 - C 6 It is selected from C 7 cycloalkylene, 3-to 11-membered heterocyclic group consisting of tolylene and phenylene-alkylene, C 3; R 1a and R 1b are, each independently, C 1 - C 6 Alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 3 - C 7 cycloalkyl, (C 3 - C 7 cycloalkylene) C 1 - C 6 alkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl , (3 to 11 membered heterocycle tolylene) C 1 - C 6 alkyl, C 6 aryl, and (C 6 -C 10 Arylene) C 1 - C 6, or selected from the group consisting of alkyl, R 1a and R 1b, when attached to the same nitrogen atom, optionally together with, N, O, and 0 to 3 additional heteroatom selected from S Lt; RTI ID = 0.0 > 3-to 11-membered < / RTI > Y 1 is O, NR 1c or S, wherein R 1c is H or C 1 -C 6 alkyl; Wherein any part of the R c or R d substituent, including R 1a , R 1b and R 1c , is in each case independently of one another selected from the group consisting of halogen, CN, NO 2 , SF 5 , OH, NH 2 , -N C 1- C 6 alkyl) 2, -NH (C 1 - C 6 alkyl), oxo, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 hydroxyalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, C 3 - C 7 cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl, -C (= O) N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -C (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2, -C (= O) NH 2, -C (= O) OC 1- C 6 alkyl, -C (= O) OH, -N (H) C ( = O) (C 1 - C 6 alkyl), -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) (C 1 - C 6 alkyl), -N (H) C ( = O) OC 1 - C 6 alkyl, -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) OC 1 - C 6 alkyl, -S (O) 1-2 C 1 - C 6 alkyl, -N (H) S (O ) 1 -2 C 1 - C 6 alkyl, -N (C 1 - C 6 alkyl) S (O) 1-2 C 1 - C 6 alkyl, -S (O) 0-1 N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -S (O) 0-1 N (C 1 - C 6 alkyl) 2, -S (O) 0-1 NH 2, -C (= O) C 1- C 6 alkyl, -C ( = O) C 3- C 7 cycloalkyl, -C (= NOH) C 1- C 6 alkyl, -C (= NOC 1 - C 6 alkyl) C 1 - C 6 alkyl, -NHC (= O) N ( H ) (C 1 - C 6 alkyl), -NHC (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2, -NHC (= O) NH 2, -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O ) N (H) (C 1 - C 6 alkyl), -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) NH 2 , -OC (= O) C 1- C 6 alkyl, -OC (= O ) OC 1- C 6 alkyl, -OP (= O) (OC 1 - C 6 alkyl) 2, -SC (= O) OC 1- C 6 alkyl, and -SC (= O) N (C 1- C 6 0-4 R f is selected from the group consisting of alkyl) 2 Wherein any alkyl portion of R < f > is optionally substituted with halogen;

Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고; R e is selected from the group consisting of halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl and oxo;

Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.R g is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (O) and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.

또 다른 양태에서, 본 발명은 치료 용도의 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 약학 조성물을 제공한다. In another aspect, the invention provides a compound of formula (O) or a pharmaceutical composition thereof for therapeutic use.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 또는 약학 조성물의 용도를 제공한다.In another embodiment, the invention provides the use of a compound or pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory conditions.

또 다른 양태에서, 본 발명은 다른 것들 중에서 암, 염증성 증상, 및 자가면역 질환을 비롯한 질환 및 장애의 치료를 위한 화학식 (O)의 화합물 및 이의 약학 조성물을 제공한다.In another aspect, the invention provides compounds of formula (O) and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases and disorders, including cancer, inflammatory conditions, and autoimmune diseases, among others.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 약학 조성물의, 다른 것들 중에서 암, 염증성 증상, 및 자가면역 질환을 비롯한 질환 및 장애의 치료 방법(또는 용도)를 제공한다. In another aspect, the invention provides a method (or uses) of a compound of formula (O) or a pharmaceutical composition thereof for the treatment of diseases and disorders, among others, cancer, inflammatory conditions, and autoimmune diseases.

또 다른 양태에서, 본 발명은 다른 것들 중에서 암, 염증성 증상, 및 자가면역 질환을 비롯한 질환 및 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (O)의 화합물을 제공한다. In another aspect, the invention provides a compound of formula (O) for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases and disorders, including cancer, inflammatory conditions, and autoimmune diseases, among others.

또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물의 합성에 유용한 화합물 중간체를 제공한다.In another aspect, the invention provides a compound intermediate useful in the synthesis of a compound of formula (O).

본 발명은 화학식 (O)의 화합물, 화학식 (O)의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 NF-kB 신호 경로가 바람직하지 않거나 과활성화된 질환 및 장애, 예컨대, 예를 들어, 특정 암 및 염증성 증상을 치료하기 위한 이러한 화합물 및 조성물의 사용 방법을 제공한다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (O), a compound of formula (O), and a pharmaceutical composition comprising said NF-kB signaling pathway in an undesirable or hyperactive disease and disorder such as, Methods of using such compounds and compositions for treating symptoms are provided.

정의Justice

용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지형-쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 이때 상기 알킬 라디칼은 본원에 기술된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 하나의 양태에서, 상기 알킬 라디칼은 1 내지 18개의 탄소 원자 (C1-C18)를 갖는다. 또 다른 예에서, 상기 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10 , C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4, 또는 C1-C3이다. C0 알킬은 결합을 나타낸다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 알킬"에 대한 치환체는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 또는 피리미딘일 중 1 내지 6개를 포함하고, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 부분은 임의적으로 치환될 수 있다. The term "alkyl" denotes a saturated linear or branched-chain monovalent hydrocarbon radical wherein the alkyl radical may be optionally substituted with one or more substituents described herein. In one embodiment, the alkyl radical has 1 to 18 carbon atoms (C 1 -C 18 ). In another embodiment, the alkyl radical is a C 0 -C 6, C 0 -C 5, C 0 -C 3, C 1 -C 12, C 1 -C 10, C 1 -C 8, C 1 -C 6 , C 1 -C 5 , C 1 -C 4 , or C 1 -C 3 . C 0 alkyl represents a bond. Examples of alkyl groups include methyl (Me, -CH 3), ethyl (Et, -CH 2 CH 3) , 1- propyl (n-Pr, n- propyl, -CH 2 CH 2 CH 3) , 2- propyl ( i-Pr, i- propyl, -CH (CH 3) 2) , 1- butyl (n-Bu, n- butyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 2- methyl-1-propyl (i- Bu, i- butyl, -CH 2 CH (CH 3) 2), 2- butyl (s-Bu, s- butyl, -CH (CH 3) CH 2 CH 3), 2- methyl-2-propyl (t -Bu, t- butyl, -C (CH 3) 3) , 1- pentyl (n- pentyl, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 2- pentyl (-CH (CH 3) CH 2 CH 2 CH 3), 3- pentyl (-CH (CH 2 CH 3) 2), 2- methyl-2-butyl (-C (CH 3) 2 CH 2 CH 3), 3- methyl-2-butyl (- CH (CH 3) CH (CH 3) 2), 3- methyl-1-butyl (-CH 2 CH 2 CH (CH 3) 2), 2- methyl-1-butyl (-CH 2 CH (CH 3) CH 2 CH 3 ), 1-hexyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-hexyl (-CH (CH 3 ) CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) CH (CH 2 CH 3) ( CH 2 CH 2 CH 3)), 2- methyl-2-pentyl (-C (CH 3) 2 CH 2 CH 2 CH 3), 3- methyl-2-pentyl (-CH (CH 3) CH (CH 3 ) CH 2 CH 3), 4- methyl-2-pentyl (-CH (CH 3) CH 2 CH (CH 3) 2), 3- methyl-3-pentyl (-C ( CH 3) (CH 2 CH 3 ) 2 ), 2-methyl-3-pentyl (-CH (CH 2 CH 3) CH (CH 3) 2), 2,3- dimethyl-2-butyl (-C (CH 3) 2 CH (CH 3) 2 ), in 3,3-dimethyl-2-butyl (-CH (CH 3) C ( CH 3) 3, comprises a 1-heptyl and 1-octyl. in some embodiments, the "optionally substituted alkyl" OH, SH, CN, NH 2 , NO 2 , N 3 , COOH, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, oxo, trifluoromethyl, difluoromethyl, sulfonylamino, methanesulfonylamino, SO, SO 2, phenyl, piperidinyl, piperazinyl one lysine, or pyrimidine, and comprising from 1 to 6 of each optionally substituted, wherein the alkyl, aryl and heterocyclyl portion thereof may be optionally substituted.

용어 "알킬렌"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬 (또는 알킬렌) 기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 8개, 1 내지 6개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가질 것이다. "알켄일렌" 및 "알킨일렌"은 각각 2중 또는 3중 결합을 갖고, 전형적으로 2 내지 12개의 탄소 원자, 예컨대 2 내지 8개, 2 내지 6개 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는, "알킬렌"의 불포화된 형태를 나타낸다. "알킬렌", "알켄일렌" 및 "알킨일렌" 기는 임의적으로 치환될 수 있다. The term "alkylene" by itself or as part of another substituent means a divalent radical derived from an alkane, exemplified by -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -. Typically, the alkyl (or alkylene) group will have 1 to 12 carbon atoms, such as 1 to 8, 1 to 6, or 1 to 3 carbon atoms. "Alkenylene" and "alkynylene ", each having a double or triple bond, typically having from 2 to 12 carbon atoms, such as from 2 to 8, from 2 to 6, or from 2 to 3 carbon atoms, Alkylene ". ≪ / RTI > The "alkylene "," alkenylene "and" alkynylene "groups may be optionally substituted.

용어 "헤테로알킬"은 전술된 수의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 나타내거나, 또는, 아무런 것이 기술되지 않는 경우, 18개 이하의 탄소 원자, 및 O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖고, 이때 상기 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의적으로 4기화된다. 일부 실시양태에서, 상기 헤테로원자는 O, N 및 S로부터 선택되고, 이때 상기 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 상기 질소 헤테로원자는 임의적으로 4기화된다. 상기 헤테로원자는, 상기 알킬 기가 분자(예컨대 -O-CH2-CH3)의 잔기에 부착되는 위치를 비롯하여 상기 헤테로알킬 기의 임의의 내부 부분에 위치시킬 수 있다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -OCF3를 포함한다. 2개 이하의 헤테로원자가 예컨대 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3로 연속될 수 있다. 헤테로알킬 기가 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 헤테로알킬"의 예는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개를 포함하고, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 부분은 임의적으로 치환될 수 있다.The term "heteroalkyl" refers to straight or branched monovalent hydrocarbon radicals consisting of the number of carbon atoms indicated above, or, unless otherwise stated, up to and including 18 carbon atoms and O, N, Si and S And wherein said nitrogen and sulfur atoms may optionally be oxidized and said nitrogen heteroatoms optionally being quaternized. In some embodiments, the heteroatom is selected from O, N and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms may optionally be oxidized and the nitrogen heteroatom is optionally quaternized. The hetero atom, the alkyl group may be located on any interior portion of the heteroalkyl group, including the position attached to the moiety of the molecule (e.g., -O-CH 2 -CH 3). Examples include -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -O-CF 3 , -CH 2 -CH 2 -NH-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) -CH 3, -CH 2 -S-CH 2 -CH 3, -S (O) -CH 3, -CH 2 -CH 2 -S (O) 2 -CH 3, -Si (CH 3) 3, - CH 2 -CH = N-OCH 3 , and -OCF 3 . Two or fewer heteroatoms may be contiguous, for example, -CH 2 -NH-OCH 3 and -CH 2 -O-Si (CH 3 ) 3 . The heteroalkyl group may be optionally substituted. In some embodiments, examples of the "optionally substituted heteroaryl alkyl" is F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH 2, NO 2, N 3, COOH, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, oxo, trifluoromethyl, difluoromethyl, sulfonylamino, methanesulfonylamino, SO, SO 2, phenyl, piperidinyl, piperazinyl lysine yl, and pyrimidine, and comprising from 1 to 4 of each optionally substituted, wherein the alkyl, aryl and heterocyclyl portion thereof may be optionally substituted.

용어 "헤테로알킬렌"은 -CH2CH2SCH2CH2, -CH2SCH2CH2NHCH3 및 -OCH2CH3로 예시되는 헤테로알킬로부터 유도되는 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로알킬렌 기의 경우, 헤테로원자는 또한 상기 쇄 말단(예컨대 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등) 중 하나 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 헤테로알킬렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다.The term "heteroalkylene" means a bivalent radical derived from a heteroalkyl as exemplified by -CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2, -CH 2 SCH 2 CH 2 NHCH 3 and -OCH 2 CH 3 . In the case of a heteroalkylene group, the heteroatom may also include one or both of the chain ends (e.g., alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenedioamino, etc.). The heteroalkylene group may be optionally substituted.

"사이클로알킬"은 비-방향족, 포화 또는 부분 불포화된 탄화수소 고리 기를 나타내고, 이때 상기 사이클로알킬 기는 임의적으로 본원에 기술된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 하나의 예에서, 상기 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자 (C3-C12)이다. 다른 예에서, 사이클로알킬은 C3-C6, C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10이다. 다른 예에서, 일환형인 상기 사이클로알킬 기는, C3-C8, C3-C6 또는 C5-C6이다. 또 다른 예에서, 이환형인 상기 사이클로알킬 기는 C7-C12이다. 또 다른 예에서, 스피로 시스템인 상기 사이클로알킬 기는 C5-C12이다. 일환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-엔일, 1-사이클로펜트-2-엔일, 1-사이클로펜트-3-엔일, 사이클로헥실, 퍼듀테리오사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-엔일, 1-사이클로헥스-2-엔일, 1-사이클로헥스-3-엔일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 이환형 사이클로알킬의 예시적인 배열은, 비제한적으로, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템을 포함한다. 예시적인 가교된 이환형 사이클로알킬은, 비제한적으로, 바이사이클로[4.1.0]헵탄, 바이사이클[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다. 스피로 사이클로알킬의 예는, 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 사이클로알킬"에 대한 치환체는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 4개를 포함하고, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 부분은 임의적으로 치환될 수 있다."Cycloalkyl" refers to a non-aromatic, saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring group, wherein the cycloalkyl group may optionally be substituted with one or more substituents described herein. In one example, the cycloalkyl group is 3 to 12 carbon atoms (C 3 -C 12). In another example, the cycloalkyl is C 3 -C 6 , C 3 -C 8 , C 3 -C 10 Or a C 5 -C 10. In another example, the cycloalkyl group, which is cyclic, is C 3 -C 8 , C 3 -C 6 Or C 5 -C 6 . In another example, the cycloalkyl group which is imidazolyl is C 7 -C 12 . In another example, the cycloalkyl group as the spiro system is C 5 -C 12 . Examples of the monocyclic cycloalkyl are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl, cyclohexyl, Cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclohex-3-enyl, And cyclododecyl. Exemplary arrangements of bicyclic cycloalkyl having 7 to 12 ring atoms include, but are not limited to, [4,4], [4,5], [5,5], [5,6], or [ ] Ring system. Exemplary bridged pendant cycloalkyls include, but are not limited to, bicyclo [4.1.0] heptane, bicyclo [3.1.1] heptane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] Bicyclo [3.2.2] nonane. Examples of spirocycloalkyl include spiro [2.2] pentane, spiro [2.3] hexane, spiro [2.4] heptane, spiro [2.5] octane and spiro [4.5] decane. In some embodiments, the substituents for "optionally substituted cycloalkyl" are F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH 2, NO 2, N 3, COOH, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, oxo, trifluoromethyl, difluoromethyl, sulfonylamino, methanesulfonylamino, SO, SO 2, phenyl, piperidinyl, piperazinyl lysine yl, and pyrimidine, and comprising from 1 to 4 of each optionally substituted, wherein the alkyl, aryl and heterocyclyl portion thereof may be optionally substituted.

용어 "사이클로알킬렌"은 사이클로알킬 기로부터 유도된 2가 라디칼을 포함한다. 사이클로알킬렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다.The term "cycloalkylene" includes divalent radicals derived from cycloalkyl groups. The cycloalkylene group may be optionally substituted.

"헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭", "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", 또는 "헤테로사이클로"는 상호교환적으로 사용되고, 임의의 일환형, 이환형, 또는 스피로, 포화 또는 불포화된, 방향족 (헤테로아릴) 또는 비-방향족 (예컨대 헤테로사이클로알킬), 고리 시스템을 나타내고, 이때 상기 고리 원자는 탄소이고, 상기 고리 또는 고리 시스템 내의 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 헤테로원자이다. 사이클릭 시스템의 임의의 원자가 헤테로원자인 경우, 상기 시스템은, 상기 사이클 시스템의 상기 분자의 나머지에 대한 부착 지점과 관계 없이 헤테로사이클이다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 11개의 고리 원자를 포함하고("원", 즉 3 내지 11원 헤테로사이클), 일환형, 이환형, 및 스피로 고리 시스템을 포함하되, 이때 상기 고리 원자는 탄소이고, 상기 고리 또는 고리 시스템 내의 하나 이상의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택된다. 하나의 예에서, 헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 3-원 일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 4-원 일환을 포함한다. 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 6-원 일환을 포함한다. 하나의 예에서, 상기 헤테로사이클릴 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 포함한다. 임의의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있고(예컨대 NO, SO, SO2), 임의의 질소 헤테로원자는 임의적으로 4기화될 수 있다(예컨대 [NR4]+Cl-, [NR4]+OH-). 또 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 9-원 스피로 사이클을 포함한다. 헤테로사이클의 예는 옥시란일, 아지리딘일, 티란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 1,2-다이티에탄일, 1,3-다이티에탄일, 피롤리딘일, 다이하이드로-1H-피롤일, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로티엔일, 테트라하이드로티엔일, 이미다졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 헥사하이드로티오피란일, 헥사하이드로피리미딘일, 옥사지난일, 티아지난일, 티옥산일, 호모피페라진일, 호모피페리딘일, 아제판일, 옥세판일, 티에판일, 옥사제핀일, 옥사제판일, 다이아제판일, 1,4-다이아제판일, 다이아제핀일, 티아제핀일, 티아제판일, 테트라하이드로티오피란일, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 1,1-다이옥소이소티아졸리디노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 4,5,6,7-테트라하이드로[2H]인다졸일, 테트라하이드로벤조이미다졸일, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]이미다졸일, 1,6-다이하이드로이미다졸[4,5-d]피롤로[2,3-b]피리딘일, 티아진일, 옥사진일, 티아디아진일, 옥사디아진일, 다이티아진일, 다이옥사진일, 옥사티아진일, 티아트리아진일, 옥사트리아진일, 다이티아디아진일, 이미다졸린일, 다이하이드로피페리미딘일, 테트라하이드로피페리미딘일, 1-피롤린일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 인돌린일, 티아피란일, 2H-피란일, 4H-피란일, 다이옥산일, 1,3-다이옥솔란일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 다이티안일, 다이티올란일, 피리미디노닐, 피리미딘다이오닐, 피리미딘-2,4-다이오닐, 피레라지노닐, 피페라진다이오닐, 피라졸리딘일이미다졸린일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산일, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄일, 아자바이사이클로[2.2.2]헥산일, 2-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 8-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄, 아자스피로[3.5]노난일, 아자스피로[2.5]옥탄일, 아자스피로[4.5]데칸일, 1-아자스피로[4.5]데칸-2-온일, 아자스피로[5.5]운데칸일, 테트라하이드로인돌일, 옥타하이드로인돌일, 테트라하이드로이소인돌일, 테트라하이드로인다졸일, 1,1-다이옥소헥사하이드로티오피란일이다. 황 또는 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클은 티아졸-2-일 및 티아졸-2-일을 비롯한 티아졸일, N-옥사이드, 티아디아졸일(예컨대 1,3,4-티아디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-5-일, 옥사졸일, 예컨대 옥사졸-2-일, 및 옥사디아졸일, 예컨대 1,3,4-옥사디아졸-5-일, 및 1,2,4-옥사디아졸-5-일)이다. 2 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 5-원 고리 헤테로사이클의 예는 이미다졸일, 예컨대 이미다졸-2-일; 트리아졸일, 예컨대 1,3,4-트리아졸-5-일; 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-5-일, 및 테트라졸일, 예컨대 1H-테트라졸-5-일을 포함한다. 벤조-융합된 5-원 헤테로사이클의 예는 벤족사졸-2-일, 벤즈티아졸-2-일 및 벤즈이미다졸-2-일을 포함한다. 6-원 헤테로사이클의 예는 1 내지 3개의 질소 원자 및 임의적으로 황 또는 산소 원자, 예컨대 피리딜, 예컨대 피리드-2-일, 피리드-3-일, 및 피리드-4-일; 피리미딜, 예컨대 피리미드-2-일 및 피리미드-4-일; 트리아진일, 예컨대 1,3,4-트리아진-2-일 및 1,3,5-트리아진-4-일; 피리다진일, 특히 피리다진-3-일, 및 피라진일을 포함한다. 상기 피리딘 N-옥사이드 및 피리다진 N-옥사이드 및 상기 피리딜, 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리다진일 및 1,3,4-트리아진-2-일 기를 함유하고, 다른 예는 헤테로사이클 기이다. 헤테로사이클은 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, "임의적으로 치환된 헤테로사이클"에 대한 치환체는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1 내지 6개를 포함하고, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 부분은 임의적으로 치환될 수 있다. The term "heterocyclic group", "heterocyclic", "heterocycle", "heterocyclyl" or "heterocyclo" is used interchangeably and refers to any monocyclic, Aromatic (heteroaryl) or non-aromatic (e.g. heterocycloalkyl) ring system wherein the ring atom is carbon and wherein at least one atom in the ring or ring system is a heteroatom selected from nitrogen, sulfur or oxygen, to be. When any atom of the cyclic system is a heteroatom, the system is a heterocycle regardless of the point of attachment to the remainder of the molecule of the cycle system. In one example, a heterocyclyl includes 3 to 11 ring atoms (a "circle", ie, a 3 to 11 membered heterocycle), including a ring system, a bicyclic, and a spiro ring system, Is carbon and at least one atom in the ring or ring system is selected from nitrogen, sulfur or oxygen. In one example, a heterocyclyl contains 1 to 4 heteroatoms. In another example, the heterocyclyl includes a 3- to 7-membered ring having one or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen. In another example, the heterocyclyl includes a 4- to 6-membered ring having one or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen. In another example, the heterocyclyl includes a 3-membered ring. In another example, the heterocyclyl includes a 4-membered ring. In another example, the heterocyclyl includes a 5- to 6- membered ring. In one example, the heterocyclyl group contains 0 to 3 double bonds. Any nitrogen or sulfur heteroatoms may optionally be oxidized (for example, NO, SO, SO 2), any nitrogen heteroatom may be optionally vaporized 4 (e. G. [NR 4] + Cl -, [NR 4 ] + OH -). In another example, the heterocyclyl includes a 3- to 9-membered spirocycle having one or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen. Examples of heterocycles include, but are not limited to, oxiranyl, aziridinyl, tiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, 1,2-diethietanyl, 1,3-diethietanyl, pyrrolidinyl, dihydro Tetrahydrofuranyl, dihydrothienyl, tetrahydrothienyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, isoquinoline, tetrahydroisoquinoline, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranyl, , Thiomorpholinyl, 1,1-dioxo-thiomorpholinyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, hexahydrothiopyranyl, hexahydropyrimidinyl, oxazinolyl, thiazolyl, thioxan Diazepanyl, diazepinyl, thiazepinyl, thia, thiophenyl, thiophenyl, thiophenyl, thiophenyl, thiophenyl, thiophenyl, thiophene, thiophene, thiophene, thiophene, thiophene, Lt; / RTI > pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, Thiazolidinyl, 1,1-dioxoisothiazolidinonyl, oxazolidinonyl, imidazolidinonyl, 4,5,6,7-tetrahydro [2H] indazolyl, tetrahydrobenzimidazolyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzo [d] imidazolyl, 1,6-dihydroimidazole [4,5-d] pyrrolo [2,3- b] pyridinyl, thiazinyl, Thiadiazinyl, thiadiazinyl, oxadiazinyl, dithiazinyl, dioxazinyl, oxathiazinyl, thiatriazinyl, oxytriazinyl, dithiadiazinyl, imidazolinyl, dihydropiperidinyl, tetrahydropiperidyl, Pyranyl, 4-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, pyrrolyl, pyrrolyl, Pyrimidinedioyl, pyrimidine-2,4-dioyl, pyrimidinyl, piperazinidonyl, pyrazolidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, pyrimidinyl, Azabicyclo [3.1.0] hexanyl, 3,6-diazabicyclo [3.1.1] heptanyl, 6-azabicyclo [3.1.1] heptanyl, 3- azabicyclo [3.1.1] heptanyl, 3-azabicyclo [4.1.0] heptanyl, azabicyclo [2.2.2] hexanyl, 2- azabicyclo [3.2.1] octanyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 2-azabicyclo [2.2.2] octane, 8-azabicyclo [2.2.2] octane, 7-oxabicyclo [2.2.1] heptane, azaspiro [3.5 ] Nonanyl, azaspiro [2.5] octanyl, azaspiro [4.5] decanyl, 1-azaspiro [4.5] decan-2-onyl, azaspiro [5.5] undecanyl, tetrahydroindolyl, , Tetrahydroisoindolyl, tetrahydroindazolyl, 1,1-dioxohexahydrothiopyranyl. A 5-membered heterocycle containing a sulfur or oxygen atom and 1 to 3 nitrogen atoms may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of thiazolyl, N-oxide, thiadiazolyl (e.g., 1,3 , 4-thiadiazol-5-yl and 1,2,4-thiadiazol-5-yl, oxazolyl such as oxazol-2-yl and oxadiazolyl such as 1,3,4- 5-yl, and 1,2,4-oxadiazol-5-yl). Examples of 5-membered ring heterocycle containing 2 to 4 nitrogen atoms include imidazolyl, such as imidazol-2-yl; Triazolyl, such as 1,3,4-triazol-5-yl; Triazol-5-yl, 1,2,4-triazol-5-yl, and tetrazolyl such as 1H-tetrazol-5-yl. Examples of benzo-fused 5-membered heterocycles include benzoxazol-2-yl, benzthiazol-2-yl and benzimidazol-2-yl. Examples of 6-membered heterocycles include those having 1 to 3 nitrogen atoms and optionally a sulfur or oxygen atom such as pyridyl, such as pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, and pyrid-4-yl; Pyrimidyl, such as pyrimid-2-yl and pyrimid-4-yl; Triazinyl such as 1,3,4-triazin-2-yl and 1,3,5-triazin-4-yl; Pyridazinyl, especially pyridazin-3-yl, and pyrazinyl. Wherein said pyridine N-oxide and said pyridazine N-oxide and said pyridyl, pyrimid-2-yl, pyrimid-4-yl, pyridazinyl and 1,3,4- Another example is a heterocycle group. The heterocycle may be optionally substituted. For example, the substituents for "optionally substituted heterocyclyl" is F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH 2, NO 2, N 3, COOH, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, oxo, trifluoromethyl, difluoromethyl, sulfonylamino, methanesulfonylamino, SO, SO 2, phenyl, piperidinyl, piperazinyl lysine yl, and pyrimidine, and comprising from 1 to 6 of each optionally substituted, wherein the alkyl, aryl and heterocyclyl portion thereof may be optionally substituted.

용어 "헤테로사이클릴렌"은 헤테로사이클릴 기로부터 유도된 2가 라디칼을 나타낸다. 헤테로사이클릴렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다.The term "heterocyclylene" refers to a divalent radical derived from a heterocyclyl group. The heterocyclylene group may be optionally substituted.

"헤테로아릴"은 임의의 모노-, 바이-, 또는 트라이사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 이때 하나 이상의 고리는 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 고리를 나타내고, 예시적인 실시양태에서, 하나 이상의 헤테로원자는 질소이다. 예컨대 문헌[Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]]을 확인한다. 상기 정의에 포함된 것은 상기 헤테로아릴 고리 중 임의의 것이 아릴 고리에 융합되어 있는 임의의 이환 기이고, 이때 상기 아릴 고리 또는 상기 헤테로아릴 고리는 상기 분자의 나머지에 연결되어 있다. 하나의 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인, 4 내지 6원 일환형 방향족 기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 헤테로아릴은 하나 이상의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소인, 5 내지 6원 일환형 방향족 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 티엔일, 퓨릴, 이미다졸일, 피라졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 테트라졸일, 티아트리아졸일, 옥사트리아졸일, 피리딜, 피페리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 트리아진일, 테트라진일, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일, 이미다졸[1,2-a]피리미딘일 및 퓨린일, 뿐만 아니라 벤조-융합된 유도체, 예컨대 벤족사졸일, 벤조퓨릴, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조트리아졸일, 벤조이미다졸일 및 인돌일을 포함한다. 헤테로아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, "임의적으로 치환된 헤테로아릴"에 대한 치환체는 F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH2, NO2, N3, COOH, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 옥소, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 설포닐아미노, 메탄설포닐아미노, SO, SO2, 페닐, 피페리딘일, 피페리진일, 및 피리미딘일 중 1개 내지 6개를 포함하고, 이때 이의 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 부분은 임의적으로 치환될 수 있다."Heteroaryl" denotes any mono-, bi-, or tricyclic ring system wherein one or more rings are 5- or 6-membered rings containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, Aromatic ring, and in an exemplary embodiment, at least one heteroatom is nitrogen. For example, the literature [Lang's Handbook of Chemistry (Dean , JA, ed.) 13 th ed. Table 7-2 [1985]]. Included in the above definition is any of the above heteroaryl rings optionally fused to an aryl ring, wherein the aryl ring or the heteroaryl ring is connected to the remainder of the molecule. In one embodiment, the heteroaryl comprises a 4- to 6-membered ring aromatic group in which at least one ring atom is nitrogen, sulfur or oxygen. In another embodiment, heteroaryl includes 5- to 6-membered ring aromatic groups wherein at least one ring atom is nitrogen, sulfur or oxygen. Examples of heteroaryl groups are thienyl, furyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, thiatriazolyl, Pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, tetrazinyl, tetrazolo [1,5-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl and Purine as well as benzo-fused derivatives such as benzoxazolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzotriazolyl, benzoimidazolyl and indolyl. The heteroaryl group may be optionally substituted. In some embodiments, the substituents for "optionally substituted heteroaryl" is F, Cl, Br, I, OH, SH, CN, NH 2, NO 2, N 3, COOH, methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, oxo, trifluoromethyl, difluoromethyl, sulfonylamino, methanesulfonylamino, SO, SO 2, phenyl, piperidinyl, piperazinyl lysine yl, and pyrimidine containing from 1 to 6 of each optionally substituted, wherein the alkyl, aryl and heterocyclyl portion thereof may be optionally substituted.

특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴 기의 탄소 원자에 헤테로사이클릴 기가 부착된다. 예로써, 탄소 결합된 헤테로사이클릴 기는 피리딘 고리의 2, 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리다진의 3, 4, 5, 또는 6 위치, 피리미딘 고리의 2, 4, 5, 또는 6 위치, 피라진 고리의 2, 3, 5, 또는 6 위치, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오퓨란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤 고리의 2, 3, 4, 또는 5 위치, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸 고리의 2, 4, 또는 5 위치, 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸 고리의 3, 4, 또는 5 위치, 아지리딘 고리의 2 또는 3 위치, 아제티딘 고리의 2, 3, 또는 4 위치, 퀴놀린 고리의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치 또는 이소퀴놀린 고리의 1, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 위치에서의 결합 배열을 포함한다.In certain embodiments, a heterocyclyl group is attached to the carbon atom of the heterocyclyl group. By way of example, a carbon-bonded heterocyclyl group may be substituted at the 2, 3, 4, 5, or 6 position of the pyridine ring, at the 3, 4, 5, or 6 position of the pyridazine, at 2, 4, 5, or 6 of the pyrimidine ring Position 2, 3, 4, or 5 positions of a pyrazine ring, furan, tetrahydrofuran, thiophene, thiophene, pyrrole or tetrahydropyrrole ring, oxazole, imidazole or Position 3, 4 or 5 of the isothiazole ring, position 2 or 3 of the aziridine ring, 2, 3 or 4 of the azetidine ring, 4, 5, 6, 7, or 8 positions of the quinoline ring, or a 1, 3, 4, 5, 6, 7, or 8 position of the isoquinoline ring.

특정 실시양태에서, 상기 헤테로사이클릴 기는 N-부착된다. 예로써, 상기 질소 결합된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌, 또는 이소인돌린의 위치 2, 모폴린의 위치 4, 및 카바졸 또는 β-카볼린의 위치 9에서의 결합 배열을 포함한다.In certain embodiments, the heterocyclyl group is N-attached. By way of example, the nitrogen-bonded heterocyclyl or heteroaryl group is selected from the group consisting of aziridine, azetidine, pyrrole, pyrrolidine, 2-pyrroline, 3-pyrroline, imidazole, imidazolidine, Position 1 of an imidazoline, 3-imidazoline, pyrazole, pyrazoline, 2-pyrazoline, 3-pyrazoline, piperidine, piperazine, indole, indoline, Position 2, position 4 of the morpholine, and position 9 of the carbazole or beta -carboline.

용어 "알콕시"는 산소 원자를 통한 분자의 잔기에 부착된 알킬 기를 나타낸다. 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시를 포함한다. 알콕시 기는 임의적으로 예컨대 할로겐으로 치환된다.The term "alkoxy" refers to an alkyl group attached to a residue of a molecule through an oxygen atom. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy and propoxy. The alkoxy group is optionally substituted, for example, with a halogen.

용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 알킬 기를 나타낸다. 비제한적인 예는 -SCH3, -SCH2CH3 및 -SCH2CH2CH3를 포함한다. 알킬티오 기는 임의적으로, 예컨대 할로겐으로 치환될 수 있다.The term "alkylthio" refers to an alkyl group attached to the remainder of the molecule through a sulfur atom. Non-limiting examples include -SCH 3, -SCH 2 CH 3 and -SCH 2 CH 2 CH 3. The alkylthio group may be optionally substituted, for example, by halogen.

용어 "할로" 또는 "할로겐"(그 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서)은, 달리 기술되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 용어 "할로알킬"은 "알킬" 및 "할로알킬" 치환체 둘 모두를 포함하는 의미를 가진다. 또한, 용어 "할로알킬"은 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 의미를 가진다.The term " halo "or" halogen "(by itself or as part of another substituent) means a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom unless otherwise stated. The term "haloalkyl" has the meaning of including both "alkyl" and "haloalkyl" In addition, the term "haloalkyl" has the meaning of including monohaloalkyl and polyhaloalkyl.

용어 "옥소"는 =O 또는 (=O)2를 의미한다.The term "oxo" means ═O or (═O) 2 .

용어 "아릴"은, 달리 기술되지 않는 한, 다중불포화된, 전형적으로 방향족, 탄화수소 고리 라디칼을 의미하고, 이는 함께 융합되고, 전술된 수의 아릴 고리 원자를 갖는, 단일 고리 또는 다중 고리(3개의 고리 이하)일 수 있다. 아릴 기는 임의적으로 치환될 수 있다.The term "aryl ", unless otherwise stated, refers to a polyunsaturated, typically aromatic, hydrocarbon ring radical which is fused together and has a single ring or multiple rings Or less). The aryl group may be optionally substituted.

"페닐렌" 기는 페닐 기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 페닐렌 기는 임의적으로 치환될 수 있다."Phenylene" group refers to a divalent radical derived from a phenyl group. The phenylene group may be optionally substituted.

"임의적으로 치환된"은, 달리 특정하지 않는 한, 비치환되거나, 상기 치환체가 동일하거나 상이할 수 있는 기에 대해 나열된 하나 이상(예컨대 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이상)의 치환체에 의해 치환될 수 있는 기를 의미한다. 즉, 임의적으로 치환된 치환체는 각각의 경우에 독립적이다. 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 1개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 2개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 3개의 치환체를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 임의적으로 치환된 기는 4개의 치환체를 갖는다."Optionally substituted" means, unless otherwise specified, one or more (eg, 0, 1, 2, 3, 4, or 5 or more) groups that are unsubstituted or listed for groups in which the substituents may be the same or different Quot; means a group that may be substituted by a substituent. That is, the optionally substituted substituents are independent in each case. In an embodiment, the optionally substituted group has one substituent. In another embodiment, the optionally substituted group has two substituents. In another embodiment, the optionally substituted group has three substituents. In another embodiment, the optionally substituted group has 4 substituents.

알킬 및 사이클로알킬에 대한 임의적인 치환체는, 비제한적으로, 할로겐, 옥소, CN, NO2, N3, OR', 퍼플루오로-C1 -4 알콕시, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 아릴 (예컨대 페닐), 비치환된 헤테로사이클릴, NR'R", SR', SiR'R"R"', OC(O)R', C(O)R', CO2R', CONR'R", OC(O)NR'R", NR"C(O)R', NR"'C(O)NR'R", NR"C(O)2R', S(O)2R', S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", NR"'S(O)2NR'R", 아미디노, 구아니딘, (CH2)1-4OR', (CH2) 1-4NR'R", (CH2) 1-4SR', (CH2) 1-4SiR'R"R"', (CH2)1-4OC(O)R', (CH2)1-4C(O)R', (CH2)1-4CO2R', 및 (CH2) 1-4CONR'R", 또는 이의 조합을 비롯한 0 내지 (2m'+1) 범위의 개수의 다양한 기일 수 있고, 이때 m'은 이러한 라디칼 내의 탄소 원자의 총 수이다. R', R" 및 R"'은, 각각 독립적으로, 예컨대 수소; 비치환된 C1 -6 알킬; 비치환된 헤테로알킬; 비치환된 아릴; 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, 비치환된 C1 -C6 알킬, C1 -C6 알콕시 또는 C1 -C6 티오알콕시 기, 비치환된 아릴-C1-C4 알킬 기, 및 비치환된 헤테로아릴을 비롯한 기를 나타낸다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 상기 질소 원자와 조합되어 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있고, 이때 고리 원자는 N, O 또는 S로 임의적으로 치환된다. 예를 들어, NR'R"은 1-피롤리딘일 및 4-모폴린일을 포함하는 의미를 가진다.Optional substituents for alkyl and cycloalkyl are, but not limited to, halogen, oxo, CN, NO 2, N 3, OR ', perfluoroalkyl -C 1 -4 alkyl, unsubstituted cycloalkyl, unsubstituted aryl (O) R ', C (O) R', CO 2 R ', CONR'R (R'", OC (O) NR'R" , NR "C (O) R ', NR"' C (O) NR'R ", NR" C (O) 2 R ', S (O) 2 R', S (O) 2 NR'R ", NR'S (O) 2 R", NR "'S (O) 2 NR'R", amidino, guanidine, (CH 2) 1-4 OR' , (CH 2) 1-4 NR'R ", (CH 2) 1-4 SR ', (CH 2) 1-4 SiR'R" R "', (CH 2) 1-4 OC (O) R ', (CH 2 ) 1-4 C (O) R ' , (CH 2) 1-4 CO 2 R', and (CH 2) 1-4 CONR'R ", or combinations thereof, including from 0 to (2m '+ 1) range R ', R "and R" are each independently selected from the group consisting of hydrogen, unsubstituted C 1 -6 alkyl, Unsubstituted aryl, aryl substituted with one to three halogens, unsubstituted < RTI ID = 0.0 > A C 1 - C 6 Alkyl, C 1 - C 6 Alkoxy or C 1 - C 6 alkoxy group, a unsubstituted aryl -C 1 -C 4 alkyl group, and a beach, including the unsubstituted heteroaryl beach. When R 'and R "are attached to the same nitrogen atom, they may be combined with the nitrogen atom to form a 3-, 4-, 5-, 6-, or 7-membered ring, O or S. For example, NR'R "has the meaning of including 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl.

유사하게, 상기 아릴 및 헤테로사이클릴 기에 대한 임의적인 치환체는 다양하다. 일부 실시양태에서, 아릴 및 헤테로사이클릴 기에 대한 치환체는, 비제한적으로, 할로겐, OR', OC(O)R', NR'R", SR', R', CN, NO2, CO2R', CONR'R", C(O)R', OC(O)NR'R", NR"C(O)R', NR"C(O)2R', NR'C(O)NR"R"', S(O)R', S(O)2R', S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", N3, 퍼플루오로-C1-C4 알콕시, 퍼플루오로-C1-C4 알콕시, (CH2)1-4OR', (CH2)1-4NR'R", (CH2)1-4SR', (CH2)1-4SiR'R"R"', (CH2)1-4OC(O)R', (CH2)1-4C(O)R', (CH2)1-4CO2R', (CH2)1-4CONR'R", 또는 이의 조합을 포함하는 군으로부터 0 내지 상기 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 총 수의 범위로 선택되고, 이때 R', R" 및 R"'은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C2-C6 알켄일, C2 -C6 알킨일, 비치환된 아릴, 및 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 다른 적합한 치환체는 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬렌 에터에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환체의 각각을 포함한다.Similarly, the optional substituents for the aryl and heterocyclyl groups vary. In some embodiments, aryl groups and substituents for heterocyclyl are, but not limited to, halogen, OR ', OC (O) R', NR'R ", SR ', R', CN, NO 2, CO 2 R ', CONR'R ", C (O ) R', OC (O) NR'R", NR "C (O) R ', NR" C (O) 2 R', NR'C (O) NR " R "', S (O) R', S (O) 2 R ', S (O) 2 NR'R", NR'S (O) 2 R ", N 3, -C 1 -C 4 perfluoroalkyl Alkoxy, perfluoro-C 1 -C 4 Alkoxy, (CH 2) 1-4 OR ' , (CH 2) 1-4 NR'R ", (CH 2) 1-4 SR', (CH 2) 1-4 SiR'R" R "', ( CH 2) 1-4 OC (O) R ', (CH 2) 1-4 C (O) R', (CH 2) 1-4 CO 2 R ', (CH 2) 1-4 CONR'R " , Or a combination thereof, wherein R ', R "and R" are independently selected from the group consisting of hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 - C 6 alkynyl, are selected from unsubstituted aryl, and unsubstituted heteroaryl. Other suitable substituents include each of the above aryl substituents attached to a ring atom by an alkylene ether of one to four carbon atoms.

본원에서, 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 실리콘 (Si)을 포함하는 의미를 가진다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 O, N 또는 S를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 헤테로원자는 O 또는 N을 나타낸다.As used herein, the term "heteroatom" has the meaning of including oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S) and silicon (Si). In some embodiments, a heteroatom represents O, N, or S. In some embodiments, the heteroatom represents O or N.

본원에 사용된 용어 "키랄"은 거울상 파트너의 비중첩 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 용어 "비키랄"은 거울상 파트너 상에서 중첩가능한 분자를 지칭한다.As used herein, the term "chiral " refers to a molecule having non-superimposing properties of a mirror partner, and the term" non-crystal "refers to a superimposable molecule on a mirror partner.

본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는, 동일한 화학 구조를 가지나 공간에서의 원자 또는 기의 배열이 다른 화합물을 지칭한다.The term "stereoisomers " as used herein refers to compounds that have the same chemical structure but differ in the arrangement of atoms or groups in space.

"부분입체 이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고, 분자가 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 지칭한다. 부분입체 이성질체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체 이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고분리능 분석 절차 하에서 분리할 수 있다."Diastereoisomers" refers to stereoisomers having two or more chiral centers and wherein the molecules are not mirror images of one another. The diastereomers have different physical properties such as melting point, boiling point, spectral characteristics and reactivity. Mixtures of diastereoisomers can be separated under high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography.

"거울상 이성질체"는 화합물의 2개의 입체 이성질체를 지칭하며, 이는 서로 중첩가능하지 않은 거울상이다. "Enantiomers" refer to the two stereoisomers of the compounds, which are mirror images that are not overlapping with each other.

본원에 사용된 입체 화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]를 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 상이한 입체 이성질체 형태로 존재한다. 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 혼합물을 포함하는 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 이루는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재한다(즉, 편광면을 회전시키는 능력이 있다). 광학적 활성 화합물을 기재하는 경우, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S가 사용되어 키랄 중심에 대한 분자의 절대 배열을 지칭한다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)가 사용되어 이 화합물에 대한 편광면의 회전 신호를 지정하거나, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d를 갖는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이러한 입체 이성질체는 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 또한, 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이러한 이성질체 혼합물은 종종 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트로 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 과정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성을 갖지 않는 곳에서 일어날 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상 이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다. The stereochemical definitions and conventions used herein are generally described in [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; And [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]. The compounds of the present invention may contain asymmetric or chiral centers and thus exist in different stereoisomeric forms. All stereoisomeric forms of the compounds of the present invention, including mixtures, such as, but not limited to, diastereoisomers, enantiomers and rotavirus isomers as well as racemic mixtures, are intended to be part of this invention. Many organic compounds exist in optically active form (i. E. Have the ability to rotate the plane of polarization). When describing an optically active compound, the prefixes D and L or R and S are used to refer to the absolute arrangement of molecules to the chiral center. The prefixes d and l or (+) and (-) are used to specify the rotation signal of the polarization plane for this compound, or (-) or l means the compound is left-justified. Compounds with the prefix (+) or d are preferential. In a given chemical structure, such stereoisomers are identical except that they are mirror images of each other. In addition, certain stereoisomers may be referred to as enantiomers, and such isomeric mixtures are often referred to as enantiomeric mixtures. A 50:50 mixture of enantiomers is referred to as a racemic mixture or racemate, which can take place in the absence of stereoselective or stereospecificity in a chemical reaction or process. The terms " racemic mixture "and" rachemate "refer to equimolar mixtures of two enantiomeric species that are not optically active.

본원에 사용된 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예컨대, 양성자 호변 이성질체(또한, 양성자성 호변 이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호 전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재이동에 의한 상호 전환을 포함한다.The term " tautomeric "or" tautomeric form "as used herein refers to structural isomers of different energy compatible through a low energy barrier. For example, proton tautomers (also known as proton tautomers) include interconversions through the transfer of protons, such as keto-enol and imine-enamine isomerization. The valence tautomers include interconversions by re-migration of some bonding electrons.

임의의 특정한 키랄 원자의 입체화학이 특정되지 않은 본원에 도시된 구조에서, 이어서 모든 입체이성질체는 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다.In the structures depicted herein wherein the stereochemistry of any particular chiral atom is not specified, then all stereoisomers are contemplated and included as compounds of the present invention.

입체 화학이, 특정 배열을 나타내는 솔리드 웨지(solid wedge) 또는 점선으로 명시된 경우, 그 입체 이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다. 달리 명시되지 않는 한, 솔리드 웨지 또는 점선이 사용되면, 비교 입체 화학이 의도된다. 구조와 이의 명칭 사이에 차이가 존재하는 경우, 구조에 따른다.If the stereochemistry is specified as a solid wedge or dotted line representing a particular arrangement, the stereoisomer is so specified and defined. Unless otherwise specified, if a solid wedge or dashed line is used, comparative stereochemistry is intended. If there is a difference between the structure and its name, it depends on the structure.

본원에 사용된 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 결합체 또는 착체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 착체를 지칭한다. As used herein, the term "solvate" refers to one or more solvent molecules and conjugates or complexes of the compounds of the present invention. Examples of solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine. The term "hydrate" refers to a complex in which the solvent molecule is water.

본원에 사용된 용어 "보호기"는 화합물 상의 특정한 작용기를 차단 또는 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환체를 지칭한다. 예컨대, "아미노-보호기"는, 화합물 내의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는, 아미노기에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(BOC), 벤질옥시카본일(CBZ) 및 9-플루오렌일메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는, 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는, 하이드록시기의 치환체를 지칭한다. 적합한 보호기는 아세틸 및 실릴을 포함한다. "카복시-보호기"는, 카복시 보호기를 차단하거나 보호하는, 카복시기의 치환체를 지칭한다. 일반적인 카복시-보호기는 페닐설폰일에틸, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설폰일)에틸, 2-(p-니트로페닐설펜일)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기의 일반적 기재 및 이의 용도에 대한 것은, 문헌[P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006]을 참조한다.The term "protecting group" as used herein refers to a substituent commonly used to block or protect a particular functional group on a compound. For example, an "amino-protecting group" is a substituent attached to an amino group that blocks or protects the amino group in the compound. Suitable amino-protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, t-butoxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBZ) and 9-fluorenylmethyleneoxycarbonyl (Fmoc). Similarly, a "hydroxy-protecting group" refers to a substituent of the hydroxy group, which blocks or protects the hydroxy functional group. Suitable protecting groups include acetyl and silyl. "Carboxy-protecting group" refers to a substituent of a carboxy group that blocks or protects a carboxy protecting group. Typical carboxy-protecting groups include phenylsulfonyl, cyanoethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, 2- (p- toluenesulfonyl) Ethyl, nitrophenylsulfanyl) ethyl, 2- (diphenylphosphino) -ethyl, nitroethyl and the like. General description of protecting groups and not to the use thereof, reference is made to the literature [Greene TW and PGM Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4 th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006].

본원에 사용된 용어 "포유 동물"은 비제한적으로, 인간, 쥐, 래트, 기니 피그, 원숭이, 개, 고양이, 말, 암소, 돼지 및 양을 포함한다. The term "mammal" as used herein includes, but is not limited to, humans, rats, rats, guinea pigs, monkeys, dogs, cats, horses, cows, pigs and sheep.

"개체", "개인", 또는 "환자"는 척추동물이다. 특정 실시양태에서, 척추동물은 포유류이다. 개체, 개인 또는 환자가 본 발명의 화합물을 필요로 할 수 있다.An "individual", "individual", or "patient" is a vertebrate. In certain embodiments, the vertebrate animal is a mammal. Individuals, individuals or patients may require the compounds of the present invention.

본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 상대적으로 비독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 의미하며, 이는 본원에 기재된 화합물을 기반으로 하는 특정 치환체에 좌우된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 상태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 염기를 순수 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시켜 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는, 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 제 2 철염, 제 1 철염, 리튬, 마그네슘, 망간염, 2가 망간염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연 발생 아민, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 다이에틸아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 2-다이메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트라이에틸아민, 트라이메틸아민, 트라이프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 중성 형태의 이러한 화합물과 충분한 양의 목적하는 산을 순수 또는 적합한 불활성 용매에서 접촉시켜 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소 탄산, 인산, 일수소 인산, 이수소 인산, 황산, 일수소 황산, 요오드화 수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨일설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 상대적으로 비독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 알기네이트 등과 글루쿠론산 또는 갈락투노산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다(예컨대, 문헌[Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되는 염기와 산 작용기 모두를 함유한다. The term "pharmaceutically acceptable salt " as used herein means a salt of an active compound made with a relatively non-toxic acid or base, depending on the particular substituent based on the compounds described herein. When the compound of the present invention contains a functional group that is relatively acidic, such a compound in its neutral state can be contacted with a sufficient amount of the desired base in a pure or suitable inert solvent to obtain a base addition salt. Examples of pharmaceutically acceptable salts derived from inorganic bases include salts derived from inorganic bases such as aluminum salts, ammonium salts, calcium salts, copper salts, ferric salts, ferrous salts, lithium, magnesium, manganese salts, divalent manganese salts, potassium salts, , Zinc salts, and the like. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, cyclic amines, naturally occurring amines such as arginine, betaine, caffeine, choline, N, Benzyl ethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N- ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, Such as hydrazine, hydrazine, hydrazine, hydrazine, hydrazine, hydrazine, hydrazine, hydrazine, hydrazine, hydrazine, hydrazine, hydrazine, hydrazinamine, ≪ / RTI > When the compound of the present invention contains a functional group that is relatively basic, the acid addition salt can be obtained by contacting such compound in neutral form with a sufficient amount of the desired acid in a pure or suitable inert solvent. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, monohydrogen carbonate, phosphoric acid, monohydrogenphosphoric acid, dihydrogenphosphoric acid, sulfuric acid, In addition to the salts, it is also possible to use relatively small amounts of salts such as acetic, propionic, isobutyric, malonic, benzoic, succinic, suberic, fumaric, mandelic, phthalic, benzenesulfonic, Salts derived from non-toxic organic acids. Also included are salts of amino acids such as alginates and salts of organic acids such as glucuronic or galactonic acids and the like (see, for example, Berge, SM, et al., "Pharmaceutical Salts ", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19). Certain of the compounds of the present invention contain both a base and an acid functional group in which the compound is converted to a base or an acid addition salt.

통상적인 방법에 의해 상기 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모 화합물을 단리시켜 상기 화합물의 중성 형태를 재생성할 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매에서의 용해도에서만 다양한 염 형태와 상이하고, 본 발명의 목적에 대한 화합물의 모 형태와 염은 동등이다. The salt may be contacted with a base or acid by conventional methods and the parent compound may be isolated to regenerate the neutral form of the compound. The parent form of the compound differs from the various salt forms only in certain physical properties, such as solubility in polar solvents, and the parent form and salt of the compound for the purposes of the present invention are equivalent.

염 형태 외에, 본 발명은 전구체 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 사용된 용어 "전구체"는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리학적 조건 하에 화학 변화를 용이하게 일으키는 화합물을 지칭한다. 다르게는, 전구체를 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예컨대, 적합한 효소 또는 화학적 시약을 포함한 피부 접착성 패치 저장물에서 전구체를 본 발명의 화합물로 천천히 전환시킬 수 있다. In addition to the salt form, the present invention provides compounds in the form of precursors. The term "precursor " as used herein refers to a compound that readily undergoes a chemical change under physiological conditions to provide a compound of the present invention. Alternatively, the precursor can be converted to a compound of the invention by chemical or biochemical methods in an ex vivo environment. For example, precursors can be slowly converted to the compounds of the invention in skin adhesive patch stores, including suitable enzymes or chemical reagents.

본 발명의 전구체는 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예컨대, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄가 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카르복실산기에 결합한 아마이드 또는 에스터를 통해 공유 결합적으로 연결되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 비제한적으로, 3개의 문자 부호로 일반적으로 지정된 20개의 자연 발생적 아미노산을 포함하거나, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 감마-카복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 3급-부틸글리신을 포함한다. The precursors of the present invention include amino acid residues or polypeptide chains of two or more (e.g., two, three or four) amino acid residues, via amides or esters bound to the free amino, hydroxy or carboxylic acid groups of the compounds of the invention Include covalently linked compounds. Amino acid residues include, but are not limited to, 20 naturally occurring amino acids commonly designated by three letter codes, or include, but are not limited to, phosphoserine, phosphotrysine, phosphotyrosine, 4-hydroxyproline, hydroxylysine, demosine, Carboxy glutamate, hippuric acid, octahydroindole-2-carboxylic acid, statin, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, penicillamine, ornithine, 3 Benzylphenylalanine, phenylglycine, propargylglycine, sarcosine, methionine sulfone, and tert-butylglycine, which are known to those skilled in the art, such as methyl histidine, norvaline, beta-alanine, gamma-aminobutyric acid, citrulline, homocysteine, homoserine, .

또한, 추가 유형의 전구체를 포괄한다. 예컨대, 본 발명의 화합물의 유리 카복실기는 아마이드 또는 알킬 에스터로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 하이드록시기를 포함한 본 발명의 화합물은 문헌[Fleisher, D. et al.,(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 요약된 바와 같이, 하이드록시기를 비제한적으로, 포스페이트 에스터, 헤미숙신에이트, 다이메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카본일기와 같은 기로 전환시켜 전구체로서 유도체화될 수 있다. 또한, 하이드록시 및 아미노기의 카바메이트 전구체도 포함되며, 또한 하이드록시기의 카본에이트 전구체, 설폰에이트 에스터 및 설폰에이트 에스터도 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에터와 같은 하이드록시기의 유도체화 또한 포함되며, 이때 아실기는, 비제한적으로, 에터, 아민 및 카르복실산 작용기를 포함하는 기로 임의적으로 치환된 알킬 에스터일 수 있거나, 아실기는 본원에 기재된 바와 같은 아미노산 에스터이다. 이러한 유형의 전구체는 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예는 알콜기의 수소 원자를 예컨대 (C1-C6)알칸오일옥시메틸, 1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알칸오일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카본일옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카본일아미노메틸, 숙신오일, (C1-C6)알칸오일, 알파-아미노(C1-C4)알칸오일, 아릴아실 및 알파-아미노아실 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 치환하는 것을 포함하며, 각각의 알파-아미노아실기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1 -6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다. It also encompasses additional types of precursors. For example, the free carboxyl groups of the compounds of the present invention may be derivatized as amides or alkyl esters. As another example, compounds of the present invention that contain a free hydroxy group can be prepared by the method of Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations over the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19: The hydroxy group can be derivatized as a precursor by converting the hydroxy group to a group such as, but not limited to, a phosphate ester, hemisuccinate, dimethylaminoacetate or phosphoryloxymethyloxycarbonyl group. Also included are carbamate precursors of hydroxy and amino groups, and also carbonate precursors, sulfonate esters and sulfonate esters of the hydroxy group. (Acyloxy) methyl and (acyloxy) ethyl ether, wherein the acyl group includes, but is not limited to, an alkyl ester optionally substituted with a group comprising ether, amine and carboxylic acid functional groups Or the acyl group is an amino acid ester as described herein. This type of precursor is described in J. Med. Chem., (1996), 39:10. A more specific example is for example a hydrogen atom of the alcohol group (C 1 -C 6) alkanoyl-oxy-methyl, 1 - ((C 1 -C 6) alkanoyl) ethyl, 1-methyl -1 - ((C 1 - C 6) alkanoyl) ethyl, (C 1 -C 6) alkoxy-carbonyl-oxy-methyl, N- (C 1 -C 6) alkoxy-carbonyl-amino-methyl, succinic oil, (C 1 -C 6) alkanoyl, alpha-amino (C 1 -C 4) alkanoyl, aryl, acyl and alpha-aminoacyl, or alpha-aminoacyl-and include substituted amino such as acylamino, each of the alpha-alpha-amino acyl groups of natural amino acids L- , P (O) (OH) 2, -P (O) (O (C 1 -6) alkyl) 2, or independently selected from glycosyl (the radical generated by removing the hemiacetal form of a hydroxyl group of a carbohydrate) do.

전구체 유도체의 추가 예에 대해서는, 예컨대, a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard,(Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.(Academic Press, 1985)]; b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191(1991)]; c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)]; d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988)]; 및 e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)]을 참조하며, 이들 각각은 참고로서 본원에 구체적으로 인용된다.For additional examples of precursor derivatives, see for example: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs ", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992); d. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); And e. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32: 692 (1984), each of which is specifically incorporated herein by reference.

추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사산물을 제공한다. 본원에 사용된 "대사산물"은 특정 화합물 또는 이의 염이 체내에서 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아마이드화, 탈아마이드화, 에스터화, 탈에스터화, 효소 분해 등으로부터 생성될 수 있다. In addition, the present invention provides metabolites of the compounds of the present invention. "Metabolite" as used herein refers to a product in which a particular compound or salt thereof is produced via metabolism in the body. Such products may be generated, for example, from oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzymatic degradation, etc. of the administered compound.

대사산물 생성물은 전형적으로, 본 발명의 화합물의 방사성 표지된(예컨대, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 추적가능한 용량(예컨대, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 레트, 쥐, 기니 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구적으로 투여하고, 대사가 발생할 충분한 시간이 지나고(전형적으로, 약 30초 내지 30시간), 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 전환 생성물을 단리시켜 동정된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에(다른 물질들은 대사산물에서 생존한 에피토프를 결합하는 능력을 가진 항체를 사용하여 단리됨) 용이하게 단리된다. 대사산물 구조는 통상적 방법, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 널리 공지된 통상적 약물 대사 연구와 같은 동일한 방식으로 수행된다. 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 대사산물 생성물은 본 발명의 화합물의 치료 용량에 대한 진단 분석에 유용하다. Metabolite products are typically prepared by preparing radiolabeled (e.g., 14 C or 3 H) isotopes of a compound of the invention and administering it to a subject in a traceable dose (e.g., greater than about 0.5 mg / kg) Is administered parenterally to mice, guinea pigs, monkeys or humans and is identified by isolating the conversion products from urine, blood or other biological samples after a sufficient time (typically between about 30 seconds and 30 hours) for metabolism to occur. Because these products are labeled (other substances are isolated using antibodies with the ability to bind the surviving epitopes in the metabolite), they are readily isolated. The metabolite structure is measured by conventional methods, such as MS, LC / MS or NMR analysis. In general, the analysis of metabolites is performed in the same manner as the conventional drug metabolism studies well known to those skilled in the art. Unless otherwise noted in vivo, the metabolite products are useful for diagnostic assays for the therapeutic doses of the compounds of the present invention.

본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명의 범주 내에 든다.Certain compounds of the invention may exist in solvated form, including hydrated forms, as well as unsolvated forms. The compounds of the present invention may exist in multicrystalline or amorphous forms. In general, all physical forms are within the scope of the present invention.

또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자적 동위 원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 예컨대, 또한, 본 발명은, 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자의 지배적인 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위 원소적으로 표지된 변형체를 포함한다. 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 이의 용도가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예컨대 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위 원소적으로 표지된 화합물(예컨대, 3H 또는 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중 수소화된(3H) 및 탄소-14(14C) 동위 원소는 제조의 용이성 및 검출능에 유용하다. 더 무거운 동위 원소, 예컨대 이중 수소(즉, 2H)로 추가로 치환시키는 것은 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체 내에 반감기 또는 감소된 용량 요건)의 특정 치료 이점을 수득하므로 일부 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위 원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영법(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로, 비동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차와 유사하게 제조될 수 있다. 동위원소적으로 치환된 잔기의 하나의 비제한적인 실시예는 하기와 같다:The compounds of the present invention may also contain non-natural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms making up such compounds. For example, the present invention also encompasses the isotopically enriched isotopic variations of the present invention as described herein, except that one or more of the atoms is replaced with an atom having an atomic weight or mass number different from the dominant atomic mass or mass number of the atom normally found in nature. ≪ / RTI > Any isotope of any particular atom or element and its uses are contemplated to be within the scope of the compounds of the present invention. Exemplary isotopes that can be incorporated into compounds of the present invention is selected from hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine and iodine, such as 2 H ( "D"), 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, 123 I and 125 I. Certain isotopically labeled compounds of the invention (e.g., labeled with 3 H or 14 C) are useful for compound and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated ( 3 H) and carbon-14 ( 14 C) isotopes are useful for ease of manufacture and detection. Further substitution with heavier isotopes such as double hydrogen (i. E., 2 H) may be desirable in some cases because of the particular therapeutic benefit of greater metabolic stability (e.g., increased in vivo half-life or reduced dosage requirements) have. Positron emitting isotopes such as 15 O, 13 N, 11 C and 18 F are useful in positron emission tomography (PET) studies to investigate substrate receptor occupancy. The isotopically labeled compounds of the present invention may generally be prepared analogously to the procedures described in the reaction schemes and / or examples described below, by replacing the non-isotopically labeled reagents with isotopically labeled reagents . One non-limiting example of an isotopically-substituted moiety is:

Figure pct00002
.
Figure pct00002
.

용어 "본 발명의 화합물"은, 달리 기재하지 않는 한, 화학식 (O)의 화합물 및 입체이성질체(예컨대 회전장애 이성질체), 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 동위원소, 염(예컨대 약학적으로 허용가능한 염), 또는 이의 전구체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매화물, 대사물질, 동위원소 또는 전구체, 또는 이의 조합은 배제된다.The term "a compound of the present invention" means a compound of formula (O) and a stereoisomer (such as a rotavirus isomer), a geometric isomer, a tautomer, a solvate, a metabolite, an isotope, Acceptable salt), or a precursor thereof. In some embodiments, solvates, metabolites, isotopes or precursors, or combinations thereof, are excluded.

본원에서 사용된 "치료"(또는 이의 유사 표현)는, 치료되는 개체 또는 세포의 자연적 과정을 변화시키기 위한 시도의 임상적 개입을 말하며, 예방을 위해 또는 임상 병리 과정동안 수행될 수 있다. 치료의 바람직한 효과는 질환의 발생 또는 재발 방지, 증상의 완화, 질환의 임의의 직접 또는 간접적 병리학적 결과의 경감, 전이 방지, 질환 진행 속도의 감소, 질환 상태의 개선 또는 완화, 및 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 질환 또는 장애의 발달을 늦추거나 질환 또는 장애의 진행을 늦추기 위해 사용된다. 치료가 필요한 환자는, 이미 증상 또는 장애를 가진 환자뿐만 아니라 증상 또는 장애를 갖기 쉬운 환자, 또는 상기 증상 또는 장애가 예방되는 환자들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예방은 "치료"의 정의로부터 배제된다. &Quot; Treatment "(or analogous expression thereof) as used herein refers to the clinical intervention of an attempt to alter the natural course of a subject or cell being treated, and may be performed for prevention or during a clinical pathology process. A preferred effect of the treatment is to prevent the occurrence or recurrence of the disease, alleviate the symptoms, alleviate any direct or indirect pathological consequences of the disease, prevent metastasis, reduce the rate of disease progression, improve or alleviate the disease state, Prognosis is included. In some embodiments, the compounds of the invention are used to slow the development of a disease or disorder or to slow the progression of the disease or disorder. A patient in need of treatment includes a patient who is already susceptible to a symptom or disorder as well as a patient who already has a symptom or disorder, or a patient to whom the symptom or disorder is prevented. In some embodiments, prevention is excluded from the definition of "treatment ".

어구 "치료 효과량" 또는 "효과량"은 (i) 특정 질환, 증상 또는 장애를 치료 또는 예방, (ii) 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선 또는 제거, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 증상 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방 또는 지연하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암 치료에서, 효능은, 예컨대 시간 대 질환 진행 경과(TTP)를 평가하거나 반응 속도(RR)를 측정함으로써 측정될 수 있다. 면역 질환의 경우, 치료 효과량은 알레르기성 장애, 자가면역 또는 염증성 증상(예컨대, 건선 또는 염증성 장질환)의 증상, 또는 급성 염증성 반응(예컨대, 천식) 증상을 감소하거나 완화하는 데 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 치료 효과량은 B-세포의 활성 또는 수를 상당히 감소시키는 데 충분한, 본원에 기재된 화학적 물질의 양이다. The phrase "therapeutically effective amount" or "effective amount" refers to any amount or amount of a compound that is effective in treating or preventing a particular disease, Means the amount of a compound of the invention that prevents or delays the occurrence of one or more symptoms of the particular disease, condition, or disorder described herein. In cancer therapy, efficacy can be measured, for example, by assessing the time to disease progression (TTP) or measuring the rate of response (RR). In the case of an immune disorder, the therapeutically effective amount is an amount sufficient to reduce or alleviate allergic disorders, symptoms of autoimmune or inflammatory conditions (e.g., psoriasis or inflammatory bowel disease), or acute inflammatory response (e.g., asthma). In some embodiments, the therapeutically effective amount is an amount of the chemical substance described herein sufficient to significantly reduce the activity or number of B-cells.

용어 "억제하는" 및 "감소시키는" 또는 이들 용어의 임의의 변형은, 바람직한 결과를 달성하기 위한 임의의 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다. 예를 들어, 약, 많아야 약, 또는 최소 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상, 또는 이로부터 추론가능한 임의의 범위로 감소할 수 있고, 활성(예컨대 NIK 활성)의 감소가 일반적인 것에 비교된다. The terms "inhibiting" and "decreasing" or any variation of these terms include any measurable reduction or complete inhibition to achieve a desired result. For example, at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60% , 70%, 75%, 80%, 90%, 95%, 99% or more, or any range deduced therefrom, and the decrease in activity (e.g.

용어 "생체학적이용가능성"은 환자에게 투여되는 주어진 양의 약물의 조직적 이용가능성(즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체학적이용가능성은 투여된 용량 형태로부터 일반적 순환에 도달하는 약물의 시간(속도) 및 총량(정도) 모두를 측정함을 나타내는 절대적 용어이다.The term " bioavailability "refers to the tissue availability (i. E., Blood / plasma level) of a given amount of drug administered to a patient. Biological availability is an absolute term for measuring both the time (rate) and the total amount (degree) of the drug reaching the general circulation from the dosage form administered.

본원에 사용된 "염증성 증상"은 과도하거나 제어되지 않은 염증성 반응이 과도한 염증성 증상, 숙주 조직 손상 또는 조직 기능의 손실을 유도하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭한다. &Quot; Inflammatory condition "as used herein refers to any disease, disorder or syndrome in which an excessive or uncontrolled inflammatory response leads to excessive inflammatory symptoms, host tissue damage or loss of tissue function.

본원에 사용된 "염증"은 해로운 물질 및 손상된 조직 모두를 파괴, 희석 또는 분할(격리)하는 역할을 하는, 조직의 손상 또는 붕괴로 인해 유발된 국지화된 보호성 반응을 지칭한다. 염증은 백혈구 및/또는 호중구 주화성(chemotaxis)의 유입과 특히 연관된다. 염증은, 병원성 유기체 및 바이러스 감염 및 비감염 수단, 예컨대 트라우마 또는 재관류와 동반하는 심근 경색증 또는 뇌졸중, 외부 항원에 대한 면역 반응 및 자가면역 반응으로부터 생길 수 있다. As used herein, "inflammation" refers to a localized protective response caused by tissue damage or collapse, which serves to destroy, dilute or divide (isolate) both harmful and damaged tissues. Inflammation is particularly associated with the influx of leukocytes and / or neutrophil chemotaxis. Inflammation may result from pathogenic organisms and viral infections and noninflammatory means such as myocardial infarction or stroke accompanied by trauma or reperfusion, immune responses to external antigens and autoimmune reactions.

용어 "암"은, 제어되지 않은 세포 성장 또는 증식을 전형적으로 특징으로 하는, 포유 동물에서의 생리학적 증상을 지칭한다. "종양"은 하나 이상의 암세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로, 암종, 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함한다. The term "cancer " refers to physiological symptoms in mammals, typically characterized by uncontrolled cell growth or proliferation. A "tumor" includes one or more cancer cells. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, bloom, sarcoma, and leukemia or lymphoma.

본원에 사용된 "자가면역 질환"은, 조직 손상이, 자신의 체내 구성성분에 호르몬 또는 세포-매개된 반응과 연관된 임의의 질병 군을 지칭한다.As used herein, "autoimmune disease" refers to any disease group in which tissue damage is associated with a hormone or cell-mediated response to a component in its body.

본 발명의 하나의 실시양태에 대하여 논의된 임의의 제한 사항이 본 발명의 임의의 다른 실시양태에 적용될 수 있다는 것이 특히 고려되어야 한다. 또한, 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물은 본 발명의 임의의 방법에서 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 화합물 또는 조성물을 제조하거나 이용하는데 사용될 수 있다.It should be particularly taken into account that any limitation discussed with respect to one embodiment of the present invention may be applied to any other embodiment of the present invention. In addition, any of the compounds or compositions of the present invention may be used in any method of the present invention, and any method of the present invention may be used to make or use any of the compounds or compositions of the present invention.

용어 "또는"의 사용은, 달리 명시하지 않는 한, 단지 대체물을 나타내기 위해 또는 대체물들이 상호 배타적인 것을 나타내기 위해, "및/또는"을 의미하지만, 상기 개시 내용은 단지 대체어 및 "및/또는"을 나타내는 정의를 지지한다.The use of the terms "or" means "and / or" to denote only a substitute or to indicate that alternates are mutually exclusive, unless the context clearly dictates otherwise, / Or ". ≪ / RTI >

본원 전체에서, 용어 "약"은 상기 값을 결정하기 위해 사용되는 장치 또는 방법을 위한 오류의 표준 편차를 포함하는 값을 나타내기 위해 사용된다.Throughout this application, the term " about "is used to denote values that include the standard deviation of errors for an apparatus or method used to determine the value.

본원에서, "하나" 또는 "하나의"는, 달리 명백히 기재하지 않는 한, 하나 이상을 의미한다. 본원에서, "또 다른"은 적어도 2개 이상을 의미한다.In the present application, "one" or "one" means one or more unless otherwise expressly stated. As used herein, "another" means at least two or more.

본원에 사용된 머리말은 단지 조직적인 목적을 위해서만 의도된다.The headings used herein are intended for organizational purposes only.

NIKNIK 의 억제제Inhibitor of

본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염을 제공한다:One aspect of the present invention provides a compound of formula (O), or a stereoisomer or salt thereof:

Figure pct00003
Figure pct00003

상기 식에서,In this formula,

고리 A는 일환(monocycle) 또는 융합된 이환(bicycle)이고;Ring A is a monocycle or a fused bicycle;

A1는 N 또는 CR1이고;A 1 is N or CR 1 ;

A2는 N, NR2 또는 CR2이고;A 2 is N, NR 2 or CR 2 ;

A3는 N, NR3 또는 CR3이고;A 3 is N, NR 3 or CR 3 ;

A4는 N 또는 CH이고; A < 4 > is N or CH;

A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때One, two or three of A < 1 > to A < 4 > are N,

R1은 H, 할로겐, OH, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3, 또는 CF3로 치환되고;R 1 is H, halogen, OH, NR a R b , C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 C 1 -C 3 alkoxy and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 1 is optionally substituted with F, OH, CN, SH, CH 3 , or CF 3 ;

R2는 H, OH, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴옥시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;R 2 is H, OH, NR a R b , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 6 membered heterocyclyloxy, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 2 is optionally substituted with R c ;

R3은 H, 임의적으로 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;R 3 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, NR a R b and halogen, optionally substituted with halogen;

R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;R 1 and R 2 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;

R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고; R 2 and R 3 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;

R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, CH 2 F, and CH 2 OH;

R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;R < 5 & gt ; is a 3-11 membered heterocyclyl optionally substituted with R < e & gt ;;

R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;R 4 and R 5 together, and optionally form a substituted C 3 -C 11 cycloalkyl, or optionally the 3-to 11-membered heterocyclyl optionally substituted with R e to R e;

A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;One of A 5 to A 8 is N and the remainder is CR 6 or all are CR 6 ;

R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R 6 is, in each case independently, H, F, Cl, NH 2, NHCH 3, N (CH 3) 2, OH, OCH 3, OCHF 2, OCH 2 F, OCF 3, SH, SCH 3, SCHF 2 , SCH 2 F, CN, CH 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 OH, CF 3 , NO 2 and N 3 ;

2개의 R6이 함께, 임의적으로 Re로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;Two R 6 together, and optionally forming a 5- to 6-membered heterocyclyl substituted with R e;

Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R a is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;

Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로, C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3, CF3, 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환될 수 있고;R b is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C (O) R g , phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, R b may be optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 , CF 3 , or 3 to 6 membered heterocyclyl optionally substituted with R e ;

Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c를 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1-C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고; R c and R d are each independently, halogen, - (X 1) 0-1 -CN , - (X 1) 0-1 -NO 2, - (X 1) 0-1 -SF 5, - (X 1) 0-1 -OH, - (X 1) 0-1 -NH 2, - (X 1) 0-1 -N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -CF 3, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, oxo, - (X 1) 0-1 -C 1- C 6 alkyl, - (X 1) 0-1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, - (X 1) 0-1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C 6 -C 10 aryl, -C (= O) (X 1) 1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, -C (= O ) (X 1) 1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -C ( = Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -C ( = Y 1) OH, - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 - N (R 1b) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) (H), - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1 ) OR 1a, - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 1- 2 R 1a , - (X 1 ) 0-1 -N (H) S (O) 1-2 R 1a , - (X 1 ) 0-1 -N (R 1b) S ( O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 0-1 N (H) (R 1a), - (X 1) 0 -1- S (O) 0-1 N (R 1b ) (R 1a ), - (X 1) 0-1 -S ( O) 0-1 NH 2, - (X 1) 0-1 -S (= O) (= NR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 - C (= Y 1) R 1a , - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -C (= NOH) R 1a, - (X 1) 0- 1 -C (= NOR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N ( H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -N (R 1a ) C (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) R 1a, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -OP (= Y 1) (OR 1a) (OR 1b), - (X 1) -SC (= Y 1) OR 1a, and - (X 1) -SC (= Y 1) N (R 1a) (R 1b) it is selected from the group consisting of, wherein X 1 is C 1 - C 6 alkylene, C 1 - C 6 alkylene-heteroaryl , C 2 - C 6 alkenylene, C 2 - C 6 alkynylene, C 1 - C 6 It is selected from C 7 cycloalkylene, 3-to 11-membered heterocyclic group consisting of tolylene and phenylene-alkylene, C 3; R 1a and R 1b are, independently, C 1 - C 6 Alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 3 - C 7 cycloalkyl, (C 3 - C 7 cycloalkylene) C 1 - C 6 alkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl , (3 to 11 membered heterocycle tolylene) C 1 - C 6 alkyl, C 6 aryl, and (C 6 -C 10 Arylene) C 1 - C 6, or selected from the group consisting of alkyl, R 1a and R 1b, when attached to the same nitrogen atom, optionally combined to, N, O, and 0 to 3 additional heteroatom selected from S Lt; RTI ID = 0.0 > 3-to 11-membered < / RTI > Y 1 is O, and NR 1c or S, wherein R 1c is H or C 1 - C 6 alkyl; Wherein any part of the R c or R d substituent, including R 1a , R 1b and R 1c , is in each case independently of one another selected from the group consisting of halogen, CN, NO 2 , SF 5 , OH, NH 2 , -N C 1 - C 6 alkyl) 2, -NH (C 1 - C 6 alkyl), oxo, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 hydroxyalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, C 3 - C 7 cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl, -C (= O) N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -C (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2, -C (= O) NH 2, -C (= O) OC 1- C 6 alkyl, -C (= O) OH, -N (H) C ( = O) (C 1 - C 6 alkyl), -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) (C 1 - C 6 alkyl), -N (H) C ( = O) OC 1 - C 6 alkyl, -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) OC 1 - C 6 alkyl, -S (O) 1-2 C 1 - C 6 alkyl, -N (H) S (O ) 1 -2 C 1 - C 6 alkyl, -N (C 1 - C 6 alkyl) S (O) 1-2 C 1- C 6 alkyl, -S (O) 0-1 N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -S (O) 0-1 N (C 1 - C 6 alkyl) 2, -S (O) 0-1 NH 2, -C (= O) C 1- C 6 alkyl, -C ( = O) C 3- C 7 cycloalkyl, -C (= NOH) C 1- C 6 alkyl, -C (= NOC 1 - C 6 alkyl) C 1- C 6 alkyl, -NHC (= O) N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -NHC (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2, -NHC (= O) NH 2, -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) N (H) (C 1 - C 6 alkyl), -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) NH 2 , -OC (= O) C 1- C 6 alkyl, -OC (= O) OC 1- C 6 alkyl, -OP (= O) (OC 1 - C 6 alkyl) 2, -SC (= O) OC 1- C 6 alkyl, and -SC (= O) N (C 1- C 6 alkyl ) 2 < / RTI >< RTI ID = 0.0 > Wherein any alkyl portion of R < f > is optionally substituted with halogen;

Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고; R e is selected from the group consisting of halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl and oxo;

Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg은 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환된다.R g is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, wherein R g is optionally substituted with halogen or oxo.

일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (0a)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로 추가로 정의된다:In some embodiments, the compound of formula (O) is further defined as a compound of formula (0a) or a stereoisomer or salt thereof:

Figure pct00004
Figure pct00004

상기 식에서,In this formula,

고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;Ring A is a fused or fused bicyclic ring;

A1는 N 또는 CR1이고;A 1 is N or CR 1 ;

A2는 NR2 또는 CR2이고;A 2 is NR 2 or CR 2 ;

A3는 NR3 또는 CR3이고;A 3 is NR 3 or CR 3 ;

A4는 N 또는 CH이고;A < 4 > is N or CH;

A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때One, two or three of A < 1 > to A < 4 > are N,

R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3으로 임의적으로 치환되고;R 1 is H, halogen, NR a R b , C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 C 1 -C 3 alkoxy and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 1 is optionally substituted with F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;

R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴옥시, 페놀 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;R 2 is H, NR a R b , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, and 3 to 6 membered heterocyclyloxy, phenol, and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 2 is optionally substituted with R c ;

R3은 H, C1-C6 알킬, NRaRb 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R 3 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, NR a R b and halogen;

R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나; R 1 and R 2 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;

R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고; R 2 and R 3 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;

R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, CH 2 F, and CH 2 OH;

R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나; R < 5 & gt ; is a 3-11 membered heterocyclyl optionally substituted with R < e & gt ;;

R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;R 4 and R 5 together, and optionally form a substituted C 3 -C 11 cycloalkyl, or optionally the 3-to 11-membered heterocyclyl optionally substituted with R e to R e;

A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;One of A 5 to A 8 is N and the remainder is CR 6 or all are CR 6 ;

R6은 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;R 6 is independently at each occurrence selected from the group consisting of H, F, Cl, NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , OH, OCH 3 , OCHF 2 , OCH 2 F, OCF 3 , SH, SCH 3 , SCHF 2 , SCH 2 F, CN, CH 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 OH, CF 3 , NO 2 and N 3 ;

2개의 R6이 함께, 임의적으로 Re로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;Two R 6 together, and optionally form a 5 to 6 membered heterocyclyl is substituted with R e;

Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R a is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;

Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로, C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3, CF3, 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환될 수 있고; R b is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C (O) R g , phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, R b may be optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 , CF 3 , or 3 to 6 membered heterocyclyl optionally substituted with R e ;

Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1는 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c을 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1-C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고; R c and R d are each independently, halogen, - (X 1) 0-1 -CN , - (X 1) 0-1 -NO 2, - (X 1) 0-1 -SF 5, - (X 1) 0-1 -OH, - (X 1) 0-1 -NH 2, - (X 1) 0-1 -N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -CF 3, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, oxo, - (X 1) 0-1 -C 1- C 6 alkyl, - (X 1) 0-1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, - (X 1) 0-1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C 6 -C 10 aryl, -C (= O) (X 1) 1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, -C (= O ) (X 1) 1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -C ( = Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -C ( = Y 1) OH, - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 - N (R 1b) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) (H), - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1 ) OR 1a, - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 1- 2 R 1a , - (X 1 ) 0-1 -N (H) S (O) 1-2 R 1a , - (X 1 ) 0-1 -N (R 1b) S ( O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 0-1 N (H) (R 1a), - (X 1) 0 -1- S (O) 0-1 N (R 1b ) (R 1a ), - (X 1) 0-1 -S ( O) 0-1 NH 2, - (X 1) 0-1 -S (= O) (= NR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 - C (= Y 1) R 1a , - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -C (= NOH) R 1a, - (X 1) 0- 1 -C (= NOR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N ( H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -N (R 1a ) C (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) R 1a, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -OP (= Y 1) (OR 1a) (OR 1b), - (X 1) -SC (= Y 1) OR 1a, and - (X 1) -SC (= Y 1) N (R 1a) (R 1b) it is selected from the group consisting of, wherein X 1 is C 1 - C 6 alkylene, C 1 - C 6 alkylene-heteroaryl , C 2 - C 6 alkenylene, C 2 - C 6 alkynylene, C 1 - C 6 It is selected from C 7 cycloalkylene, 3-to 11-membered heterocyclic group consisting of tolylene and phenylene-alkylene, C 3; R 1a and R 1b are, each independently, C 1 - C 6 Alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 3 - C 7 cycloalkyl, (C 3 - C 7 cycloalkylene) C 1 - C 6 alkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl , (3 to 11 membered heterocycle tolylene) C 1 - C 6 alkyl, C 6 aryl, and (C 6 -C 10 Arylene) C 1 - C 6, or selected from the group consisting of alkyl, R 1a and R 1b, when attached to the same nitrogen atom, optionally combined to, N, O, and 0 to 3 additional heteroatom selected from S Lt; RTI ID = 0.0 > 3-to 11-membered < / RTI > Y 1 is O, NR 1c or S, wherein R 1c is H or C 1 - C 6 alkyl; Wherein any part of the R c or R d substituent, including R 1a , R 1b and R 1c , in each case independently of one another is halogen, CN, NO 2 , SF 5 , OH, NH 2 , -N C 1 - C 6 alkyl) 2, -NH (C 1 - C 6 alkyl), oxo, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 hydroxyalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, C 3 - C 7 cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl, -C (= O) N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -C (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2, -C (= O) NH 2, -C (= O) OC 1- C 6 alkyl, -C (= O) OH, -N (H) C ( = O) (C 1 - C 6 alkyl), -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) (C 1 - C 6 alkyl), -N (H) C ( = O) OC 1 - C 6 alkyl, -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) OC 1 - C 6 alkyl, -S (O) 1-2 C 1 - C 6 alkyl, -N (H) S (O ) 1 -2 C 1 - C 6 alkyl, -N (C 1 - C 6 alkyl) S (O) 1-2 C 1- C 6 alkyl, -S (O) 0-1 N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -S (O) 0-1 N (C 1 - C 6 alkyl) 2, -S (O) 0-1 NH 2, -C (= O) C 1- C 6 alkyl, -C ( = O) C 3- C 7 cycloalkyl, -C (= NOH) C 1- C 6 alkyl, -C (= NOC 1 - C 6 alkyl) C 1- C 6 alkyl, -NHC (= O) N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -NHC (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2, -NHC (= O) NH 2, -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) N (H) (C 1 - C 6 alkyl), -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) NH 2 , -OC (= O) C 1- C 6 alkyl, -OC (= O) OC 1- C 6 alkyl, -OP (= O) (OC 1 - C 6 alkyl) 2, -SC (= O) OC 1- C 6 alkyl, and -SC (= O) N (C 1- C 6 alkyl ) 2 < / RTI >< RTI ID = 0.0 > Wherein any alkyl portion of R < f > is optionally substituted with halogen;

Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고; R e is selected from the group consisting of halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl and oxo;

Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg은 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환된다.R g is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, wherein R g is optionally substituted with halogen or oxo.

일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (O-O)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로 추가로 정의된다:In some embodiments, the compound of formula (O) is further defined as a compound of formula (O-O), or a stereoisomer or salt thereof:

Figure pct00005
Figure pct00005

상기 식에서,In this formula,

고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;Ring A is a fused or fused bicyclic ring;

A1는 NR1 또는 CR1이고;A 1 is NR 1 or CR 1 ;

A2는 NR2 또는 CR2이고;A 2 is NR 2 or CR 2 ;

A3는 N 또는 CR3이고;A 3 is N or CR 3 ;

A4는 N이고;A 4 is N;

A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때One, two or three of A < 1 > to A < 4 > are N,

R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3으로 임의적으로 치환되고;R 1 is H, halogen, NR a R b , C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 C 1 -C 3 alkoxy and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 1 is optionally substituted with F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;

R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;R 2 is H, NR a R b , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 2 is optionally substituted with R c ;

R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R < 3 > is selected from the group consisting of H and halogen;

R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나; R 1 and R 2 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;

R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고; R 2 and R 3 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;

R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, CH 2 F, and CH 2 OH;

R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나; R < 5 & gt ; is a 3-11 membered heterocyclyl optionally substituted with R < e & gt ;;

R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;R 4 and R 5 together, and optionally form a substituted C 3 -C 11 cycloalkyl, or optionally the 3-to 11-membered heterocyclyl optionally substituted with R e to R e;

A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;One of A 5 to A 8 is N and the remainder is CR 6 or all are CR 6 ;

R6은 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R 6 is independently at each occurrence selected from the group consisting of H, F, Cl, NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , OH, OCH 3 , OCHF 2 , OCH 2 F, OCF 3 , SH, SCH 3 , SCHF 2 , SCH 2 F, CN, CH 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 OH, CF 3 , NO 2 and N 3 ;

Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R a is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;

Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;R b is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C (O) R g , phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, R b may be optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;

Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1는 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c을 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1-C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1-C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1 -C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1-C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고; R c and R d are each independently, halogen, - (X 1) 0-1 -CN , - (X 1) 0-1 -NO 2, - (X 1) 0-1 -SF 5, - (X 1) 0-1 -OH, - (X 1) 0-1 -NH 2, - (X 1) 0-1 -N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -CF 3, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, oxo, - (X 1) 0-1 -C 1- C 6 alkyl, - (X 1) 0-1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, - (X 1) 0-1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C 6 -C 10 aryl, -C (= O) (X 1) 1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, -C (= O ) (X 1) 1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -C ( = Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -C ( = Y 1) OH, - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 - N (R 1b) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) (H), - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1 ) OR 1a, - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 1- 2 R 1a , - (X 1 ) 0-1 -N (H) S (O) 1-2 R 1a , - (X 1 ) 0-1 -N (R 1b) S ( O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 0-1 N (H) (R 1a), - (X 1) 0 -1- S (O) 0-1 N (R 1b ) (R 1a ), - (X 1) 0-1 -S ( O) 0-1 NH 2, - (X 1) 0-1 -S (= O) (= NR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 - C (= Y 1) R 1a , - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -C (= NOH) R 1a, - (X 1) 0- 1 -C (= NOR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N ( H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -N (R 1a ) C (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) R 1a, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -OP (= Y 1) (OR 1a) (OR 1b), - (X 1) -SC (= Y 1) OR 1a, and - (X 1) -SC (= Y 1) N (R 1a) (R 1b) it is selected from the group consisting of, wherein X 1 is C 1 - C 6 alkylene, C 1 - C 6 alkylene-heteroaryl , C 2 - C 6 alkenylene, C 2 - C 6 alkynylene, C 1 - C 6 It is selected from C 7 cycloalkylene, 3-to 11-membered heterocyclic group consisting of tolylene and phenylene-alkylene, C 3; R 1a and R 1b are, each independently, C 1 - C 6 Alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 3 - C 7 cycloalkyl, (C 3 - C 7 cycloalkylene) C 1 - C 6 alkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl , (3 to 11 membered heterocycle tolylene) C 1 - C 6 alkyl, C 6 aryl, and (C 6 -C 10 Arylene) C 1 - C 6, or selected from the group consisting of alkyl, R 1a and R 1b, when attached to the same nitrogen atom, optionally combined to, N, O, and 0 to 3 additional heteroatom selected from S Lt; RTI ID = 0.0 > 3-to 11-membered < / RTI > Y 1 is O, NR 1c or S, wherein R 1c is H or C 1 - C 6 alkyl; Wherein any part of the R c or R d substituent, including R 1a , R 1b and R 1c , in each case independently of one another is halogen, CN, NO 2 , SF 5 , OH, NH 2 , -N C 1 - C 6 alkyl) 2, -NH (C 1- C 6 alkyl), oxo, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 hydroxyalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, C 3 - C 7 cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl, -C (= O) N ( H) (C 1- C 6 alkyl), -C (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2, -C (= O) NH 2, -C (= O) OC 1- C 6 alkyl, -C (= O) OH, -N (H) C ( = O) (C 1 - C 6 alkyl), -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) (C 1 - C 6 alkyl), -N (H) C ( = O) OC 1- C 6 alkyl, -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) OC 1 - C 6 alkyl, -S (O) 1-2 C 1 - C 6 alkyl, -N (H) S (O ) 1 -2 C 1- C 6 alkyl, -N (C 1 - C 6 alkyl) S (O) 1-2 C 1 - C 6 alkyl, -S (O) 0-1 N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -S (O) 0-1 N (C 1- C 6 alkyl) 2, -S (O) 0-1 NH 2, -C (= O) C 1- C 6 alkyl, -C ( = O) C 3- C 7 cycloalkyl, -C (= NOH) C 1- C 6 alkyl, -C (= NOC 1 - C 6 alkyl) C 1- C 6 alkyl, -NHC (= O) N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -NHC (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2, -NHC (= O) NH 2, -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) N ( H ) (C 1 - C 6 alkyl), -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) NH 2 , -OC (= O) C 1- C 6 alkyl, -OC (= O) OC 1- C 6 alkyl, -OP (= O) (OC 1 - C 6 alkyl) 2, -SC (= O) OC 1- C 6 alkyl, and -SC (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2 From 0 to 4 R < f > Wherein any alkyl portion of R < f > is optionally substituted with halogen;

Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고; R e is selected from the group consisting of halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl and oxo;

Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg은 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환된다.R g is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, wherein R g is optionally substituted with halogen or oxo.

일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로 추가로 정의된다:In some embodiments, the compound of formula (O) is further defined as a compound of formula (I) or a stereoisomer or salt thereof:

Figure pct00006
Figure pct00006

상기 식에서,In this formula,

고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;Ring A is a fused or fused bicyclic ring;

A1는 N 또는 CR1이고;A 1 is N or CR 1 ;

A2는 N 또는 CR2이고;A 2 is N or CR 2 ;

A3는 N 또는 CR3이고;A 3 is N or CR 3 ;

A4는 N이고; A 4 is N;

A1 내지 A4 중 하나, 2개 또는 3개는 N이고, 이때One, two or three of A < 1 > to A < 4 > are N,

R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;R 1 is H, halogen, NR a R b , C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 C 1 -C 3 alkoxy and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 1 is optionally substituted with F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;

R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;R 2 is H, NR a R b , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, phenyl, and a 3 to 11 membered heterocyclyl, such as 4 to 7 membered heterocycloalkyl or 5 to 6 membered heteroaryl, wherein each R 2 is optionally substituted with R c ≪ / RTI >

R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R < 3 > is selected from the group consisting of H and halogen;

R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나; Wherein R 1 and R 2 are taken together to form a cyclic ring selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and a 3 to 11 membered heterocyclyl (eg, 4 to 7 membered heterocycloalkyl or 5 to 6 membered heteroaryl) Group, wherein said cyclic group is optionally substituted with R < d & gt ;;

R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고; R 2 and R 3 taken together represent a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and a 3 to 11 membered heterocyclyl (eg, 4 to 7 membered heterocycloalkyl or 5 to 6 membered heteroaryl) , Wherein said cyclic group is optionally substituted with R < d & gt ;;

R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, CH 2 F, and CH 2 OH;

R5는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)이거나; R 5 is optionally substituted with R e 3 to 11-membered heterocyclyl (for example, 4 to 7 membered heterocycloalkyl or 5 to 6 membered heteroaryl), or;

R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)을 형성하고;R 4 and R 5 together, optionally R e a C 3 -C 11 cycloalkyl, or optionally R e a 3 to 11-membered heterocyclyl (for example, 4 to 7 membered heterocycloalkyl or a 5 to 6 substituted with substituted with Lt; / RTI >heteroaryl);

A5 내지 A8 중 하나가 N이고 나머지가 CR6이거나, 모두가 CR6이고;One of A 5 to A 8 is N and the remainder is CR 6, or all are CR 6 ;

R6은, 각각의 경우 서로 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R 6 is in each case independently of one another, H, F, Cl, NH 2, NHCH 3, N (CH 3) 2, OH, OCH 3, OCHF 2, OCH 2 F, OCF 3, SH, SCH 3, SCHF 2 , SCH 2 F, CN, CH 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 OH, CF 3 , NO 2 and N 3 ;

Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R a is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;

Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고; R b is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C (O) R g , phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl is selected from the group consisting of cycloalkyl or 5 to 6 membered heteroaryl), wherein R b is optionally substituted by C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3;

Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때, R1a, R1b 및 R1c을 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1-C6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)(C1-C6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 (할로)알킬, -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -N(C1-C6 (할로)알킬)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 (할로)알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 (할로)알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고; R c and R d are each independently halogen, - (X 1) 0-1 -CN , - (X 1) 0-1 -NO 2, - (X 1) 0-1 -SF 5, - ( X 1) 0-1 -OH, - ( X 1) 0-1 -NH 2, - (X 1) 0-1 -N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N ( R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -CF 3, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, oxo, - (X 1) 0-1 -C 1- C 6 alkyl, - (X 1) 0-1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, - (X 1) 0- 1-3 to 11-membered heterocyclyl (for example, 4 to 7 membered heterocycloalkyl or a 5 to 6 membered heteroaryl), - (X 1) 0-1 -C 6 -C 10 aryl, -C (= O) ( X 1) 1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, -C (= O) (X 1) 1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N ( H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -C ( = Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) OH, - (X 1) 0-1 -N (H) C ( = Y 1) (R 1a) , - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C ( = Y 1) (H), - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0-1 -N (H) S (O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0-1 -N (R 1b) S (O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 0-1 N (H) (R 1a ), - (X 1) 0-1 -S (O) 0-1 N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -S ( O) 0-1 NH 2, - (X 1) 0-1 -S (= O) (= NR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 - C (= Y 1) R 1a , - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -C (= NOH) R 1a, - (X 1) 0- 1 -C (= NOR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N ( H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -N (R 1a ) C (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) R 1a, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -OP (= Y 1) (OR 1a) (OR 1b), - (X 1) -SC (= Y 1) OR is selected from the group consisting of (X 1) -SC (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), wherein X 1 is C 1 - - 1a and C 6 alkylene, C 1 - C 6 alkylene-heteroaryl , C 2 - C 6 alkenylene, C 2 - C 6 alkynylene, C 1 - C 6 It is selected from C 7 cycloalkylene, 3-to 11-membered heterocyclic group consisting of tolylene and phenylene-alkylene, C 3; R 1a and R 1b are, independently, C 1 - C 6 Alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 3 - C 7 cycloalkyl, (C 3 - C 7 cycloalkylene) C 1 - C 6 alkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl (for example, 4 to 7 membered heterocycloalkyl or 5 to 6 membered heteroaryl), (3 to 11 membered heterocycle tolylene) C 1 - C 6 alkyl, C 6 aryl, and (C 6 -C 10 Arylene) C 1 - C 6, or selected from the group consisting of alkyl, R 1a and R 1b, when attached to the same nitrogen atom, optionally combined to, N, O, and 0 to 3 additional heteroatom selected from S Lt; RTI ID = 0.0 > 3-to 11-membered < / RTI > Y 1 is O, and NR 1c or S, wherein R 1c is H or C 1 - C 6 alkyl; Wherein any part of the R c or R d substituent, including R 1a , R 1b and R 1c , in each case independently of the others, is selected from the group consisting of halogen, CN, NO 2 , SF 5 , OH, NH 2 , -N (C 1 - C 6 alkyl) 2, -NH (C 1 - C 6 alkyl), oxo, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 hydroxyalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, C 3 - C 7 cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl, -C (= O) N ( H) (C 1- C 6 (halo) alkyl), -C (= O) N (C 1- C 6 ( halo) alkyl) 2, -C (= O) NH 2, -C (= O) OC 1- C 6 ( halo ) alkyl, -C (= O) OH, -N (H) C (= O) (C 1 - C 6 ( halo) alkyl), -N (C 1 - C 6 ( halo) alkyl) C (= O ) (C 1- C 6 (halo) alkyl), -N (H) C ( = O) OC 1 - C 6 ( halo) alkyl, -N (C 1 - C 6 ( halo) alkyl) C (= O ) OC 1- 6 C (halo) alkyl, -S (O) 1-2 C 1 - C 6 ( halo) alkyl, -N (H) S (O ) 1-2 C 1 - C 6 ( halo) alkyl , -N (C 1- C 6 (halo) alkyl) S (O) 1-2 C 1 - C 6 ( halo) alkyl, -S (O) 0-1 N ( H) (C 1 - C 6 ( halo) alkyl), -S (O) 0-1 N (C 1- C 6 ( halo) alkyl) 2, -S (O) 0-1 N H 2, -C (= O) C 1- C 6 ( halo) alkyl, -C (= O) C 3- C 7 cycloalkyl, -C (= NOH) C 1- C 6 ( halo) alkyl, - C (= NOC 1 - C 6 alkyl), C 1- C 6 (halo) alkyl, -NHC (= O) N ( H) (C 1 - C 6 ( halo) alkyl), -NHC (= O) N ( C 1- C 6 (halo) alkyl) 2, -NHC (= O) NH 2, -N (C 1 - C 6 ( halo) alkyl) C (= O) N ( H) (C 1 - C 6 ( halo) alkyl), -N (C 1 - C 6 ( halo) alkyl) C (= O) NH 2 , -OC (= O) C 1- C 6 ( halo) alkyl, -OC (= O) OC 1 - C 6 (halo) alkyl, -OP (= O) (OC 1 - C 6 ( halo) alkyl) 2, -SC (= O) OC 1- C 6 ( halo) alkyl, and -SC (= O) N (C 1- C 6 (halo) alkyl) is further substituted with 0-4 R f is selected from the group consisting of substituents 2;

Re은 할로겐, OH, 임의적으로 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고; R e is selected from the group consisting of halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with halogen and oxo;

Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg는 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환될 수 있다.R g is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, wherein R g may be optionally substituted with halogen or oxo.

일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로 추가로 정의된다:In some embodiments, the compound of formula (O) is further defined as a compound of formula (II) or a stereoisomer or salt thereof:

Figure pct00007
Figure pct00007

상기 식에서,In this formula,

고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;Ring A is a fused or fused bicyclic ring;

A1는 N 또는 CR1이고;A 1 is N or CR 1 ;

A2는 N 또는 CR2이고;A 2 is N or CR 2 ;

A3은 N 또는 CR3이고;A 3 is N or CR 3 ;

A4는 N이고; A 4 is N;

A1 내지 A4 중 하나 또는 2개는 N이고, 이때One or two of A < 1 > to A < 4 > are N,

R1은 H, NRaRb, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;R 1 is selected from H, NR a R b , C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, and 3-11 membered heterocyclyl (eg, 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl) is selected from the group consisting of, wherein each R 1 is optionally substituted with F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3;

R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;R 2 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, NR a R b , phenyl and 3-11 membered heterocyclyl (e.g., 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl), wherein R 2 is optionally substituted with R c ;

R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R < 3 > is selected from the group consisting of H and halogen;

R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나; 또는R 1 and R 2 together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 6 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ; or

R2 및 R3이 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클릴은 각각 임의적으로 Rd로 치환되고; R 2 and R 3 taken together form C 3 -C 6 cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocyclyl, wherein said cycloalkyl and said heterocyclyl are each optionally substituted with R d ;

R4는 C1-C3 알킬이고; R 4 is C 1 -C 3 alkyl;

R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)이거나;R 5 is a 3-11 membered heterocyclyl optionally substituted with R e , such as 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl;

R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)을 형성하고;R 4 and R 5 together, optionally R e a C 3 -C 11 cycloalkyl, or optionally R e a 3 to 11-membered heterocyclyl (for example, 4 to 7 membered heterocycloalkyl or a 5 to 6 substituted with substituted with Lt; / RTI >heteroaryl);

A6은 N, CH 또는 CR6이고; A 6 is N, CH or CR 6, and;

R6은 F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CF3 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;R 6 is F, Cl, NH 2, NHCH 3, N (CH 3) 2, OH, OCH 3, OCHF 2, OCH 2 F, OCF 3, SH, SCH 3, SCHF 2, SCH 2 F, CN, CH 3 , CHF 2 , CH 2 F, CF 3 and N 3 ;

Ra는 H 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R a is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 haloalkyl;

Rb는 H, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R b is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3- to 6-membered heterocyclyl, or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy. Selected;

Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)2(C1-C6 알킬), 페닐, 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 옥소로 치환되고; R c and R d are each independently, halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 die C (O) (C 1 -C 6 alkyl), C (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein each R c and R d each independently are optionally substituted with halogen, OH, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, 5- to 6-membered heterocyclyl, or oxo;

Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다. R e is halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl And oxo.

일부 실시양태에서, R4은 CH3이다. 일부 실시양태에서, R5은 Re로 임의적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴이다.In some embodiments, R 4 is CH 3. In some embodiments, R < 5 > is a 5- to 6-membered heterocyclyl optionally substituted with R < e .

일부 실시양태에서, 예를 들어 화학식 (O), (0a), (O-O), (I), 또는 (II)의 화합물에서, 잔기

Figure pct00008
는
Figure pct00009
로 정의되고, 이때In some embodiments, for example, in compounds of formula (O), (0a), (OO), (I), or (II)
Figure pct00008
The
Figure pct00009
, ≪ / RTI >

A9는 O, NR11 또는 CR11R12이고, R11 및 R12는 각각 독립적으로, H, 할로겐, OH 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;A 9 is O, NR 11 or CR 11 R 12 , and R 11 and R 12 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, OH, and C 1 -C 3 alkyl;

R7 및 R8은 각각 독립적으로, 할로겐, OH 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R8은 함께 =O를 형성하고,R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of halogen, OH and C 1 -C 6 alkyl, or R 7 and R 8 together form ═O,

R9 및 R10은 각각 독립적으로, Re로부터 선택되거나, R9 및 R10은 함께, C5-C6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클릴은 각각 임의적으로 Re로 치환된다.R 9 and R 10 are each independently selected from R e or R 9 and R 10 together are C 5 -C 6 Cycloalkyl or 5- to 6-membered heterocyclyl, wherein said cycloalkyl and said heterocyclyl are each optionally substituted with R e .

일부 실시양태에서, R4 및 R5은 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C8-C10 사이클로알킬을 형성한다. In some embodiments, R 4 and R 5 together form a C 8 -C 10 cycloalkyl optionally substituted with R e .

일부 실시양태에서, R4 및 R5은 함께, 임의적으로 Re로 치환된 4 내지 9원 헤테로사이클릴을 형성한다.In some embodiments, R 4 and R 5 together form a 4 to 9 membered heterocyclyl optionally substituted with R e .

일부 실시양태에서, In some embodiments,

Figure pct00010
는
Figure pct00010
The

Figure pct00011
Figure pct00011

Figure pct00012
Figure pct00012

로 이루어진 군으로부터 선택된다.≪ / RTI >

일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염으로 추가로 정의된다:In some embodiments, the compound of formula (O) is further defined as a compound of formula (III) or a stereoisomer or salt thereof:

Figure pct00013
Figure pct00013

상기 식에서,In this formula,

고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;Ring A is a fused or fused bicyclic ring;

A1는 N 또는 CR1이고;A 1 is N or CR 1 ;

A2는 N 또는 CR2이고;A 2 is N or CR 2 ;

A3는 N 또는 CR3이고;A 3 is N or CR 3 ;

A4는 N이고; A 4 is N;

A1 내지 A4 중 하나 또는 2개는 N이고, 이때One or two of A < 1 > to A < 4 > are N,

R1은 H이고;R < 1 > is H;

R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;R 2 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, NR a R b, and 3-11 membered heterocyclyl (e.g., 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl), wherein R 2 is optionally substituted with R c ;

R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R < 3 > is selected from the group consisting of H and halogen;

R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나; Wherein R 1 and R 2 are taken together to form a cyclic ring selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and a 3 to 11 membered heterocyclyl (eg, 4 to 7 membered heterocycloalkyl or 5 to 6 membered heteroaryl) Group, wherein said cyclic group is optionally substituted with R < d & gt ;;

R2 및 R3이 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 임의적으로 Rd로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고; R 2 and R 3 taken together form C 3 -C 6 cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocyclyl optionally substituted with R d ;

Ra는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R a is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl;

Rb는 H, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R b is H, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl (for example, 4 to 7 membered heterocycloalkyl or 5 to 6 membered heteroaryl), or optionally C 1 C 1 -C 6 alkyl substituted by -C 6 alkoxy;

Rc는 할로겐, OH, C(O)(C1-C6 알킬), 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;R c is halogen, OH, C (O) (C 1 -C 6 alkyl), 3 to 11-membered heterocyclyl (for example, 4 to 7 membered heterocycloalkyl or 5 to 6 membered heteroaryl), or optionally C 1 C 1 -C 6 alkyl substituted by -C 6 alkoxy;

Rd는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.R d is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.

일부 실시양태에서, A1 내지 A4 중 하나는 N이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, A4는 N이다. 일부 실시양태에서, A1 내지 A4 중 2개는 N이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, A1 및 A4은 각각 N이다. 다른 실시양태에서, A3 및 A4은 각각 N이다.In some embodiments, one of A 1 through A 4 is N. For example, in some embodiments, A < 4 > In some embodiments, two of A 1 through A 4 are N. For example, in some embodiments, A < 1 > and A < 4 > In another embodiment, A < 3 > and A < 4 >

일부 실시양태에서, R1은 NRaRb 또는 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)이다.In some embodiments, R 1 is NR a R b or a 3-11 membered heterocyclyl (such as 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-6 membered heteroaryl).

일부 실시양태에서, R2는 H, C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 NRaRb이되, 이때 Ra는 H 또는 CH3이고, Rb는 H, CH3, 사이클로프로필, CH2CH2OCH3, OCH3 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R2는 3 내지 11원 헤테로사이클로알킬이다.In some embodiments, R 2 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl, and methoxy. In some embodiments, R 2 is NR a R b where R a is H or CH 3 and R b is H, CH 3 , cyclopropyl, CH 2 CH 2 OCH 3 , OCH 3, and 5- to 6-membered hetero Cyclic < / RTI > In some embodiments, R < 2 > is 3 to 11 membered heterocycloalkyl.

일부 실시양태에서, Rc는 F, OH, CH3, 이소부틸, C(O)CH3, CH2OCH3, 테트라하이드로퓨라닐 및 티엔일로 이루어진 군으로부터 선택된다.In some embodiments, R < c > F, OH, CH 3, isobutyl, C (O) CH 3, CH 2 OCH 3, are selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl and thienyl days.

일부 실시양태에서, R1 및 R2는 함께, C3-C6 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 F 또는 CH3로 임의적으로 치환된다.In some embodiments, R 1 and R 2 together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl and 3 to 6 membered heterocyclyl, wherein the cyclic group is F or CH 3 Lt; / RTI >

일부 실시양태에서, R2 및 R3은 함께, 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고, 일부 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 Rd로 임의적으로 치환된다.In some embodiments, R 2 and R 3 together form a 5- to 6-membered heteroaryl, and in some embodiments, the heteroaryl is optionally substituted with R d .

일부 실시양태에서, 고리 B는 일환형이다. 일부 실시양태에서, 고리 B는 페닐이다. In some embodiments, ring B is a ring. In some embodiments, ring B is phenyl.

일부 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 하기 화학식 (Ia) 내지 (Id)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염 중 하나로 추가로 정의된다:In some embodiments, the compound of formula (O) is further defined as a compound of formula (Ia) - (Id) or a stereoisomer or salt thereof:

Figure pct00014
Figure pct00014

일부 실시양태에서, Rc 및 Rd은 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1 -C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C7 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴), -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C7 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, 및 -(X1)0-1-C(=Y1)H로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b가, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져서 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 갖는 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c는 H 또는 C1 -C6 알킬이고; R1a, R1b 및 R1c를 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1-C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 또는 3 내지 11원 헤테로사이클릴(예컨대 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환된다.In some embodiments, R c and R d are each independently, halogen, - (X 1) 0-1 -CN , - (X 1) 0-1 -NO 2, - (X 1) 0-1 -SF 5, - (X 1) 0-1 -OH, - (X 1) 0-1 -NH 2, - (X 1) 0-1 -N (H) (R 1a), - (X 1) 0- 1 -N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -CF 3, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, oxo, - (X 1) 0-1 -C 1 - C 6 alkyl, - (X 1) 0-1 -C 3 - C 7 cycloalkyl, - (X 1 ) 0-1 -3 to 11 membered heterocyclyl (e.g., 4 to 7 membered heterocycloalkyl or 5 to 6 membered heteroaryl), - (X 1 ) 0-1 -C 6 -C 10 aryl, -C = O) (X 1) 1 -C 3 - C 7 cycloalkyl, -C (= O) (X 1) 1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (R 1a) ( R 1b), - (X 1 ) 0-1 -C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) OH, - (X 1) 0-1 -N ( H) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) (H), - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1 ) OR 1a, - (X 1 ) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 1-2 R 1a, - (X 1 ) 0-1 -N (H) S ( O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0-1 -N (R 1b) S (O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0- 1 -S (O) 0-1 N ( H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -S (O) 0-1 N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -S ( O) 0-1 NH 2, - (X 1) 0-1 -S (= O) (= NR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 - C (= Y 1) R 1a , and - (X 1) is selected from the group consisting of 0-1 -C (= Y 1) H , wherein X 1 is C 1 - C 6 alkylene, C 1 - C 6 hetero alkylene, C 2 - C 6 alkenylene, C 2 - C 6 alkynylene, C 1 - C 6 It is selected from C 7 cycloalkylene, 3-to 11-membered heterocyclic group consisting of tolylene and phenylene-alkylene, C 3; R 1a and R 1b are, each independently, C 1 - C 6 A C 7-cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl, and or selected from the group consisting of phenyl, R 1a and R 1b, - alkyl, C 1- C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 3 When attached to the same nitrogen atom, are optionally joined to form a 3 to 11 membered heterocyclyl having 0 to 3 additional heteroatoms selected from N, O and S (e.g., 4- to 7-membered heterocycloalkyl or 5- to 6-membered hetero Aryl); Y 1 is O, and NR 1c or S, wherein R 1c is H or C 1 - C 6 alkyl; R 1a, R 1b, and any part of the, including the R 1c, R c or R d substituents are, in each case, each independently, halogen, CN, NO 2, OH, NH 2, -N (C 1 - C 6-alkyl) 2, -NH (C 1- C 6 alkyl), oxo, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 hydroxyalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, consisting of C 7 cycloalkyl, or 3 to 11-membered heterocyclyl (for example, 4 to 7 membered heterocycloalkyl or 5- to 6-membered heteroaryl) - C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, C 3 Lt; RTI ID = 0.0 > Rf < / RTI & Lt; / RTI > is further substituted as a substituent.

일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴 기는 1 내지 3개의 질소 원자, 하나의 산소 원자, 또는 하나의 황 원자, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.In some embodiments, the heterocyclyl group comprises one to three nitrogen atoms, one oxygen atom, or one sulfur atom, or any combination thereof.

일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 중 하나 이상으로 정의된다:In some embodiments, the compounds of the present invention are defined by one or more of the following:

Figure pct00015
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Figure pct00016
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Figure pct00017
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Figure pct00018
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Figure pct00023
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일부 실시양태는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물 또는 약학 조성물은, 염증성 증상(예컨대 루푸스, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스, 신장외 루푸스 및 루푸스 신장염, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스 관절염, 피부염, 자궁 내막증, 및 이식 거부반응)의 치료와 같은 치료법에 사용될 수 있다. 또한, 염증성 증상(예컨대 루푸스, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스, 신장외 루푸스 및 루푸스 신장염, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스 관절염, 피부염, 자궁 내막증, 및 이식 거부반응)의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화합물 또는 약학 조성물의 용도가 제공된다.Some embodiments provide a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. The compounds or pharmaceutical compositions described herein are useful for the treatment of inflammatory conditions such as, for example, lupus such as systemic lupus erythematosus, extrinsic lupus and lupus nephritis, COPD, rhinitis, multiple sclerosis, IBD, arthritis, rheumatoid arthritis, dermatitis, endometriosis, Rejection < / RTI > In addition, medicaments for the treatment of inflammatory conditions (e.g., lupus such as systemic lupus erythematosus, extrathoracic lupus and lupus nephritis, COPD, rhinitis, multiple sclerosis, IBD, arthritis, rheumatoid arthritis, dermatitis, endometriosis, There is provided a use of a compound or a pharmaceutical composition as described herein for the manufacture of a medicament.

또한, 본원에 기술된 화합물 또는 약학 조성물의 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 염증성 증상의 치료 방법이 제공된다. 상기 염증성 증상은 루푸스, 전신성 홍반성 낭창, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁내막증 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선될 수 있다.Also provided is a method of treating an inflammatory condition in a patient, comprising administering to the patient an effective amount of a compound or pharmaceutical composition described herein. The inflammatory condition may be selected from the group consisting of lupus, systemic lupus erythematosus, COPD, rhinitis, multiple sclerosis, IBD, arthritis, rheumatoid arthritis, dermatitis, endometriosis and transplant rejection.

또한, (a) 팔라듐(0) 촉매 및 (b) 스즈키 반응 조건 하의 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 (A)의 화합물을 하기 화학식 (B)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (0)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 (0)의 화합물의 제조 방법이 제공된다:(A) is contacted with a compound of the formula (B) below in the presence of a catalyst (a) palladium (0) catalyst and (b) a base under Suzuki reaction conditions to give a compound of the formula (0), comprising the steps of:

Figure pct00030
Figure pct00030

[상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I임], Wherein X is Cl, Br or I,

Figure pct00031
Figure pct00031

[상기 식에서, [M]은 보론산, 보론산 에스터, 또는 트라이플루오로보레이트 염임],Wherein [M] is a boronic acid, a boronic acid ester, or a trifluoroborate salt,

Figure pct00032
Figure pct00032

[상기 식에서, A1 내지 A8, R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같음].Wherein A 1 to A 8 , R 4 and R 5 are as defined above.

당업계 숙련자는 이러한 반응에 사용된 스즈키 반응 및 반응물에 친숙하다. 예컨대 문헌[Suzuki, J. Organometallic Chem., 576:147-168(1999)]을 참조하라. 팔라듐 촉매의 비제한적인 예는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 및 Pd(PPh3)2Cl2를 포함한다. 염기의 비제한적인 예는 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트 및 세슘 카보네이트, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 반응은 톨루엔, THF, 다이옥산, 1,2-다이클로로에탄, DMF, DMSO 및 아세토나이트릴을 비롯한 다양한 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 조건에 따라 다양하지만, 전형적으로 실온 내지 150℃이다. Those skilled in the art are familiar with the Suzuki reactions and reactants used in these reactions. See, for example, Suzuki, J. Organometallic Chem., 576: 147-168 (1999). Non-limiting examples of palladium catalysts include Pd (PPh 3) 4, Pd (OAc) 2 and Pd (PPh 3) 2 Cl 2 . Non-limiting examples of bases include sodium carbonate, potassium carbonate, and cesium carbonate, or mixtures thereof. The reaction can be carried out in various organic solvents including toluene, THF, dioxane, 1,2-dichloroethane, DMF, DMSO and acetonitrile. The reaction temperature varies depending on conditions, but is typically from room temperature to 150 ° C.

일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 표 1의 화합물을 제공한다:In some embodiments, the invention provides compounds of the following Table 1:

표 1Table 1

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Figure pct00063
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일부 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예 A 내지 Q6의 화합물을 제공한다.In some embodiments, the invention provides compounds of the following Examples A through Q6.

NIKNIK 억제제의 합성 Synthesis of inhibitors

본 발명의 중간체 및 화합물의 제조 방법은 하기 실시예 부분에서 제공된다. 당해 분야 숙련자는 다른 합성 경로를 이용해서 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 특정 출발 물질과 시약이 하기 반응식에 기술되고 논의되고 있지만, 다른 출발 물질과 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 또는 반응 조건을 제공할 수도 있다. 또한, 하기 기재된 방법으로 제조된 다수의 화합물은 당해 분야 숙련자에게 널리 공지된 통상의 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형시킬 수도 있다.Methods for preparing the intermediates and compounds of the present invention are provided in the Examples section below. Those skilled in the art will appreciate that the compounds of the present invention may be synthesized using other synthetic routes. Although certain starting materials and reagents are described and discussed in the following schemes, they may be readily substituted with other starting materials and reagents to provide various derivatives or reaction conditions. In addition, a number of compounds prepared by the methods described below may be further modified in light of this disclosure using conventional chemistry well known to those skilled in the art.

출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼(Aldrich Chemicals)(위스콘신주 밀워키 소재)과 같은 상업적 출처로부터 입수 가능하거나, 또는 당해 분야 숙련자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.)] 또는 [Beilstein's Handbuch der organishcen chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin](바일스타인 온라인 데이타베이스를 통해 입수가능한 추록 포함) 참조).Starting materials are generally available from commercial sources such as Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) or are readily prepared using methods well known to those skilled in the art (see, for example, Louis F. Fieser and (1967-2006 ed.) Or [Beilstein ' s Handbook of Organic Chemistry, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin], edited by Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, NY Including supplementary material available through the database).

화학식 (O)의 화합물 제조 시, 중간체의 원위(remote) 작용기(예컨대, 1급 또는 2급 아민)를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원위 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호의 필요성은 당해 분야 숙련자에 의해 용이하게 결정된다. 예시적인 보호기는 본원에 제공되어 있다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.In the preparation of compounds of formula (O), it may be necessary to protect the remote functionality (e.g., primary or secondary amine) of the intermediate. The need for such protection will depend on the nature of the distal functionality and the conditions of the preparation method. The need for such protection is readily determined by one skilled in the art. Exemplary protecting groups are provided herein. A general description of protecting groups and their uses is given in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991).

부분입체이성질체 혼합물은 당업계 숙련자에게 널리 공지된 방법에 의한 이의 물리 화학적 차이에 기초하여, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 이의 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예컨대 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher's) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 상기 부분입체이성질체를 분리시키고, 상기 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 광학이성질체로 전환시킴으로써(예컨대 가수분해), 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 회전장애 이성질체(atropisomers)(예컨대 치환된 바이아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 간주된다. 광학이성질체는 또한, 키랄 HPLC 컬럼 및 초임계 유체 크로마토그래피를 사용함으로써 분리될 수 있다.The diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers, for example by chromatography or fractional crystallization, based on their physico-chemical differences by methods well known to those skilled in the art. Enantiomers can be prepared by converting an enantiomeric mixture into a diastereomeric mixture by reaction with an appropriate optically active compound such as a chiral auxiliary such as a chiral alcohol or Mosher's acid chloride and separating the diastereomer , And converting the individual diastereomers into the corresponding pure optical isomers (e. G., Hydrolysis). In addition, some of the compounds of the present invention may be atropisomers (such as substituted biaryls) and are considered part of the present invention. Optical isomers can also be separated by using chiral HPLC columns and supercritical fluid chromatography.

단일 입체이성질체, 예컨대 이의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체는, 광학적으로 활성인 용리제를 사용하고 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세믹 혼합물을 용리시킴으로써 수득될 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; [Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세믹 혼합물은 (1) 키랄 화합물과의 이온성 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화제를 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건 하에서 직접적인, 실질적으로 순수하거나 풍부한 입체이성질체의 분리를 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 분리되고 단리될 수 있다. 문헌[Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.Enantiomers that are substantially free of a single stereoisomer, e. G., A stereoisomer thereof, can be obtained by eluting the racemic mixture using an optically active eluent and using methods such as the formation of diastereomers (Eliel (Lochmuller, CH, J. Chromatogr., 113 (3): 283-302 (1975)), and E. Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, ). The racemic mixture of the chiral compounds of the present invention can be prepared by (1) formation of an ionic diastereomeric salt with a chiral compound and separation by fractional crystallization or other methods, (2) formation of a diastereomeric compound using a chiral derivatizing agent, Separation of the stereoisomers and conversion to pure stereoisomers, and (3) separation of the direct, substantially pure or enriched stereoisomers under chiral conditions. See Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).

부분입체이성질성 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등과, 산성 작용기를 갖는 비대칭 화합물, 예컨대 카복실산 및 설폰산의 반응에 의해 형성될 수 있다. 상기 부분입체이성질성 염은 분별 결정화 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카복실산 또는 설폰산, 예컨대 캄포설폰산, 타르타르산, 만델산, 또는 락트산의 첨가는 상기 부분입체이성질성 염의 형성을 유발시킬 수 있다.Diastereoisomeric salts can be prepared from enantiomerically pure chiral bases such as brucine, quinine, ephedrine, strychnine, alpha -methyl- beta -phenylethylamine (amphetamine) and the like, and asymmetric compounds with acidic functionality such as carboxylic acid and sulfonic acid Lt; / RTI > The diastereomeric salt may be derivatized to be separated by fractional crystallization or ion chromatography. For the resolution of the optical isomer of the amino compound, the addition of a chiral carboxylic acid or a sulfonic acid such as camphorsulfonic acid, tartaric acid, mandelic acid, or lactic acid can lead to the formation of said diastereomeric salt.

달리, 용리될 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상 이성질체와 반응시켜 부분입체 이성질체 쌍을 형성한다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322]). 부분입체 이성질체 화합물을, 비대칭 화합물과 거울상 이성질체적으로 순수한 키랄　유도반응제, 예컨대 멘틸 유도체의 반응에 의해 형성시키고, 이어서 부분입체 이성질체를 분리시키고 가수분해시켜 순수하거나 풍부한 거울상 이성질체를 수득할 수 있다. 광학 순도의 측정 방법은 염기, 또는 라세미 혼합물의 모셔 에스터, α-메톡시-α-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트 (Jacob, J. Org. Chem. (1982))의 존재 하에서 키랄 에스터, 예컨대 멘틸 에스터, 예컨대, (-) 멘틸 클로로포르메이트를 제조하는 단계, 및 2개의 회전장애 이성질체성 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 존재 하에서 상기 NMR 스펙트럼을 분석하는 단계를 포함한다. 회전장애 이성질체성 나프틸-이소퀴놀린의 분리를 위한 방법(WO 96/15111)에 의해, 회전장애 이성질체성 화합물의 안정한 부분입체 이성질체가 정상- 및 역상 크로마토그래피에 의해 분리 및 단리된다. 방법 (3)에 의해, 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피([Chiral Liquid Chromatography, W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)]; [Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)])에 의해 분리될 수 있다. 풍부하거나 순수한 거울상 이성질체는 비대칭의 탄소 원자를 가진 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원이색성에 의해 구별될 수 있다. 키랄 중심 및 거울상이성질체의 절대적인 입체화학은 x-레이 결정학에 의해 결정될 수 있다.Alternatively, the substrate to be eluted is reacted with one enantiomer of the chiral compound to form a diastereomeric pair (Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p 322). A diastereomeric compound can be formed by reaction of an asymmetric compound with an enantiomerically pure chiral derivative, such as a menthyl derivative, followed by separation and hydrolysis of the diastereomer to yield a pure or enriched enantiomer. The optical purity can be determined in the presence of a base or a racemic mixture of the esters, [alpha] -methoxy- [alpha] - (trifluoromethyl) phenylacetate (Jacob, J. Org. Chem. (1982) For example, a menthyl ester such as (-) mentyl chloroformate, and analyzing said NMR spectrum in the presence of two rotavirus isomeric enantiomers or diastereomers. By the method for the separation of rotationally isomeric naphthyl-isoquinoline (WO 96/15111), the stable diastereomer of the rotavapped isomeric compound is separated and isolated by normal-and reverse-phase chromatography. According to method (3), the racemic mixture of the two enantiomers can be separated by chromatography using a chiral stationary phase (Chiral Liquid Chromatography, WJ Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, J. of Chromatogr. 513: 375-378 (1990)). Enriched or pure enantiomers can be distinguished by methods used to distinguish other chiral molecules with asymmetric carbon atoms, such as optical rotation and circular dichroism. The absolute stereochemistry of chiral centers and enantiomers can be determined by x-ray crystallography.

이의 합성을 위한 화학식 I의 화합물 및 중간체의 위치 이성질체, 예컨대 E 및 Z 형태는, 특징분석 방법 예컨대 NMR 및 분석 HPLC에 의해 관찰될 수 있다. 상호전환을 위한 에너지 장벽이 충분히 높은 특정 화합물의 경우, 상기 E 및 Z 이성질체는 예컨대 분취용 HPLC에 의해 분리될 수 있다.The positional isomers, such as E and Z forms, of the compounds of formula (I) and intermediates for their synthesis can be monitored by characterization methods such as NMR and analytical HPLC. For certain compounds where the energy barrier for interconversion is sufficiently high, the E and Z isomers can be separated, for example, by preparative HPLC.

약학 조성물 및 투여Pharmaceutical compositions and administration

본 발명이 고려하는 화합물은 NIK 키나아제 억제제이고, 이는 일부 질환, 예컨대 암 또는 염증성 증상에 유용하다.The compounds contemplated by the present invention are NIK kinase inhibitors, which are useful in some diseases, such as cancer or inflammatory conditions.

또한, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한 조성물 및 약제를 제공한다. 본 발명의 조성물은 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서의 NF-kB 신호 활성을 억제, 예컨대 NIK 활성을 억제하는데 사용될 수 있다.The present invention also provides compositions and medicaments comprising a compound of formula (O) and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. The compositions of the present invention may be used to inhibit NF-kB signaling activity in mammals (e. G., Human patients), e. G., To inhibit NIK activity.

"약학적으로 허용가능한"은, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 호환가능해야 하고, 환자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다. "Pharmaceutically acceptable" means that the carrier, diluent or excipient must be compatible with the other ingredients of the formulation and not deleterious to the patient.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물(또는 약제)을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물(또는 약제)의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물 및 화학식 (O)의 화합물을 포함한 조성물을 치료가 필요한 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에 투여하는 방법을 제공한다. In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition (or pharmaceutical) comprising a compound of formula (O) and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. In another embodiment, the invention provides a method of making a composition (or a medicament) comprising a compound of the invention. In another embodiment, the present invention provides a method of administering a composition comprising a compound of formula (O) and a compound of formula (O) to a mammal (e.g., a human patient) in need thereof.

조성물은 우수한 의료 행위와 동일한 방식으로 배합되고, 복용되고, 투여된다. 본 문맥에서 고려할 인자는 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유 동물, 개별 환자의 임상적 조건, 장애의 원인, 제제 전달의 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴링 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 효과량은 이러한 고려할 점에 좌우되고, 목적하지 않는 질환 또는 장애, 예컨대 신경퇴화, 아밀로이드증, 신경섬유 매듭의 형성 또는 목적하지 않은 세포 성장(예컨대, 암세포 성장)을 예방 또는 치료하는 데 요구되는 바와 같은, NIK 활성을 억제하는 데에 필요한 최소량이다. 예컨대, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체로서 포유 동물에 독성인 양보다 적은 양일 수 있다. The compositions are formulated, administered, and administered in the same manner as good medical practice. Factors to be considered in this context include the particular disorder being treated, the particular mammal being treated, the clinical condition of the individual patient, the cause of the disorder, site of drug delivery, method of administration, scheduling of administration, and other factors known to the physician. The effective amount of the compound to be administered will depend on these considerations and will be sufficient to prevent or treat an unwanted disease or disorder such as neurodegeneration, amyloidosis, formation of nerve fiber knots, or unwanted cell growth (e.g., cancer cell growth) Is the minimum amount required to inhibit NIK activity, as required. For example, such amount may be less than the amount toxic to a normal cell or mammal as a whole.

하나의 예에서, 복용량 당 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 치료 효과량은 일일당 환자 중량의 약 0.01 내지 100 mg/kg, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg의 범위, 예컨대 0.3 내지 15 mg/kg/일이다. 특정 실시양태에서, 하루 복용량은 단일 하루 복용량으로 주어지거나, 하루에 2 내지 6회로 나뉘는 복용량 또는 연속 서방형 형태이다. 70 kg의 성인인 경우, 총 하루 복용량은 일반적으로 약 7 내지 약 1,400 mg이다. 이 복용 요법을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 화합물은 하루 당 1 내지 4회, 바람직하게는 하루 당 1 또는 2회의 복용 요법으로 투여될 수 있다. In one example, a therapeutically effective amount of a compound of the invention administered parenterally per dose is in the range of about 0.01 to 100 mg / kg, alternatively in the range of about 0.1 to 20 mg / kg of patient weight per day, mg / kg / day. In certain embodiments, the daily dose is given in a single daily dose, or in divided doses two to six times a day, or in a continuous, sustained form. For a 70 kg adult, the total daily dose is generally about 7 to about 1400 mg. This dosing regimen can be adjusted to provide optimal therapeutic response. The compounds may be administered 1 to 4 times per day, preferably 1 or 2 times per day.

본 발명은 화합물은 임의의 통상적 투여 형태, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제, 예컨대 희석제, 담체, pH 개질제, 감미제, 벌크화제 및 다른 활성제와 같은 통상적인 성분을 함유할 수 있다. The compounds of the present invention may be administered in any conventional dosage form such as tablets, powders, capsules, solutions, dispersions, suspensions, syrups, sprays, suppositories, gels, emulsions, patches and the like. Such compositions may contain conventional ingredients such as pharmaceutical preparations such as diluents, carriers, pH modifiers, sweeteners, bulking agents and other actives.

본 발명의 화합물은 구강, 국부(협측 및 설하 포함), 직장, 질, 피부, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 피 내, 척추강 내 및 경막 외 및 비강 내, 및 국소 치료를 원하는 경우, 병소 내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 투입은 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다. The compounds of the present invention can be administered to a mammal in need of oral, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal, skin, parenteral, subcutaneous, intraperitoneal, intrapulmonary, intraparenchymal and epidural and intranasal, In the case of an intravenous route, by intradermal administration. Parenteral dosing includes intramuscular, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, or subcutaneous administration.

화학식 (O)의 화합물을 포함하는 조성물은 약학 조성물로서 표준 약학 규례에 따라 보통 배합된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물을 희석제, 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 희석제, 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 자세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충 용액, 안정화제, 계면 활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 가리움제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 향료, 향미제, 희석제 및 약물의 우아한 외형(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물) 또는 약학 생성물(즉, 약제)의 제조에 도움을 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.A composition comprising a compound of formula (O) is usually formulated as a pharmaceutical composition according to standard pharmaceutical practice. A typical formulation is prepared by admixing the compound of the invention with a diluent, carrier or excipient. Suitable diluents, carriers and excipients are well known to those skilled in the art and are described, for example, in Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; And Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]. The formulations may also contain one or more buffers, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifying agents, suspending agents, preservatives, antioxidants, scabs, scoring agents, processing aids, colorants, sweeteners, flavoring agents, Other known additives may be included to provide an aid to the production of the elegant appearance of the drug (i. E., The compound of the present invention or pharmaceutical composition thereof) or the pharmacological product (i. E., Pharmaceutical).

적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유 동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, PEG 400, PEG 300) 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 제형은 완충 용액, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제 및 기타 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 약학적 산물(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.Suitable carriers, diluents and excipients are well known to those skilled in the art and include materials such as carbohydrates, waxes, water soluble or swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water and the like. The particular carrier, diluent or excipient used will vary depending on the means and purpose for which the compound of the present invention is applied. The solvent is generally selected on the basis of a solvent (GRAS) recognized by those skilled in the art as safe for administration to mammals. Generally, safe solvents are non-toxic aqueous solvents such as water, and other nontoxic solvents that are soluble or miscible in water. Suitable aqueous solvents include water, ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol (e.g., PEG 400, PEG 300), and the like, and mixtures thereof. In addition, the formulations may also be formulated as buffers, stabilizers, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, opacifiers, lubricants, processing aids, colorants, sweeteners, flavors, (I. E., Pharmaceuticals) to provide an elegant appearance of the compounds of the invention (e. G., The compounds of the invention or pharmaceutical compositions thereof), and the like.

허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용된 용량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충 용액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제(예컨대, 옥타데실다이메틸벤질 염화 암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레솔); 저분자량(약 10 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역 글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예컨대 EDTA; 설탕, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착체(예컨대, Zn-단백질 착체); 또는 비이온성 계면 활성제, 예컨대 트윈(TWEEN™), 플루로닉스(PLURONICS™) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 또한, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예컨대, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼에서 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 각각에 의해 제조된 마이크로캡슐에 본 발명의 활성 약학 성분(예컨대, 화학식 (O)의 화합물)을 가둘 수 있다. 이러한 기술은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에 개시된다.Acceptable diluents, carriers, excipients and stabilizers are non-toxic to the recipient at the dosages and concentrations employed and include buffer solutions such as phosphate, citrate and other organic acids; Antioxidants including ascorbic acid and methionine; Preservatives such as octadecyl dimethylbenzyl ammonium chloride, hexamethonium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, phenol, butyl or benzyl alcohol, alkyl parabens such as methyl or propyl paraben, catechol, resorcinol; Cyclohexanol; 3-pentanol; and m-cresol); Low molecular weight (less than about 10 residues) polypeptides; Proteins, such as serum albumin, gelatin or immunoglobulins; Hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone; Amino acids such as glycine, glutamine, asparagine, histidine, arginine or lysine; Monosaccharides, disaccharides and other carbohydrates including glucose, mannose or dextrin; Chelating agents such as EDTA; Sugars such as sucrose, mannitol, trehalose or sorbitol; Salt-forming counterions such as sodium; Metal complexes (e.g., Zn-protein complexes); Or non-ionic surfactants such as TWEEN ( TM ), PLURONICS ( TM ) or polyethylene glycol (PEG). It is also possible to use coacervation techniques or interfacial polymerization techniques in colloidal drug delivery systems (such as liposomes, albumin microspheres, microemulsions, nano-particles and nanocapsules) or macroemulsions, such as hydroxymethylcellulose or gelatin- - (methylmethacrylate) microcapsules, the active pharmaceutical ingredient of the present invention (for example, a compound of the formula (O)) can be put in a microcapsule. This technique is described in the literature [Remington: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21 st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA: The Science and Practice of Pharmacy].

본 발명의 화합물의 서방형 제제가 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는, 화학식 (O)의 화합물을 함유한 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는, 폴리에스터, 하이드로겔(예컨대, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 디폿(LUPRON DEPOT™)(젖산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능한 마이크로스피어) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.A sustained release formulation of a compound of the present invention may be prepared. Suitable examples of sustained release formulations include semipermeable matrices of solid hydrophobic polymers containing compounds of formula (O), which are in the form of shaped articles such as films or microcapsules. Examples of sustained-release matrices include, but are not limited to, polyesters, hydrogels such as poly (2-hydroxyethyl-methacrylate) or poly (vinyl alcohol), polylactides (US Patent 3,773,919), L- Copolymers of gamma-ethyl-L-glutamate, non-degradable ethylene-vinyl acetate, degradable lactic acid-glycolic acid copolymers such as LUPRON DEPOT ( TM ) (an injection consisting of lactic acid-glycolic acid copolymer and leuprolide acetate Possible microspheres) and poly-D - (-) - 3-hydroxybutyric acid.

제형은 본원에 상술된 투여 경로와 적합한 제형을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 투여 형태로 나타내어질 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 기술 및 제형은 일반적으로, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA]에서 알려져 있다. 이러한 방법은 활성 성분과 하나 이상의 부가 성분을 구성하는 담체와 배합하는 단계를 포함한다. The formulations include those suitable for the route of administration detailed herein. The formulations may conveniently be presented in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical arts. Technology and formulations, in general, are known in the literature [Remington: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21 st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA: The Science and Practice of Pharmacy]. Such methods include combining the active ingredient with a carrier that constitutes one or more additional ingredients.

일반적으로, 제형은 활성 성분과 액체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 미분된 고체 담체, 희석제 또는 부형제 또는 모두와 균일하고 상세하게 연합하고, 필요한 경우 생성물을 성형하여 제조된다. 전형적인 제형은 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 상기 제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예컨대, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착체))을 상기한 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해시킨다. 본 발명의 화합물을 전형적으로 약학적 투여 형태로 배합하여 약물의 용이한 조절가능한 복용량을 제공하고, 환자에게 처방된 복용법에 따르게 할 수 있다. In general, the formulations are prepared by uniformly and particulartically associating the active ingredient with a liquid carrier, diluent or excipient or finely divided solid carrier, diluent or excipient, or both, and, if necessary, shaping the product. Typical formulations are prepared by admixing the compound of the invention with a carrier, diluent or excipient. The formulations may be prepared using conventional dissolution and mixing procedures. For example, a bulk drug substance (i. E., A stabilized form of a compound or compound of the invention (e. G., A cyclodextrin derivative or complex with other known complexing agents)) is dissolved in a suitable solvent in the presence of one or more excipients as described above. The compounds of the present invention are typically formulated into pharmaceutical dosage forms to provide an easily adjustable dose of the drug and to conform to the prescribed dosage regimen for the patient.

하나의 예에서, 화학식 (O)의 화합물은 주위 온도에서 적합한 pH에서 및 목적하는 정도의 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 배합될 수 있다. 상기 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 좌우되나, 전형적으로 약 3 내지 약 8의 범위이다. 하나의 예에서, 화학식 (O)의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충 용액에서 배합된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 멸균성이다. 상기 화합물은, 예컨대 고체 또는 비정질 조성물, 동결 건조된 제형 또는 수성 용액으로서 저장될 수 있다.In one example, the compound of formula (O) may be formulated in admixture with a physiologically acceptable carrier at a suitable pH at ambient temperature and at the desired degree of purity. The pH of the formulation depends mainly on the particular application and concentration of the compound, but is typically in the range of from about 3 to about 8. In one example, the compound of formula (O) is formulated in an acetate buffer at pH 5. In another embodiment, the compound of formula (O) is sterile. The compounds may be stored, for example, as solid or amorphous compositions, lyophilized formulations or aqueous solutions.

경구 투여에 적합한 본 발명의 화합물의 제형은 본 발명의 화합물의 미리 결정된 양을 각각 함유하는 개별 단위, 예컨대 알약, 캡슐, 샤쉐 또는 정제로서 제조될 수 있다. Formulations of the compounds of the invention suitable for oral administration may be prepared as discrete units each containing a predetermined amount of a compound of the invention, such as a pill, capsule, shasher or tablet.

압축 정제는 임의적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 임의적으로 코팅하거나 스코어링할 수 있고, 임의적으로 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 조제한다. Compressed tablets may be prepared by compressing the active ingredient in a free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, preservative, surfactant or dispersant into a suitable machine. Molded tablets may be prepared by molding a mixture in which the powdered active ingredient is wetted with an inert liquid diluent in a suitable machine. The tablets may optionally be coated or scored and optionally formulated to provide slow release or controlled release of the active ingredient.

정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭서는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 본 발명의 화합물의 제형(예컨대, 화학식 I의 화합물)은 약학 조성물의 제조에 대해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 이 정제의 제조에 적합한 비독성 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이러한 부형제로는, 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘 또는 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지된 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.Tablets, troches, lozenges, aqueous or oil suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules such as gelatin capsules, syrups or elixirs may be prepared for oral use. Formulations (e. G., Compounds of formula I) of the compounds of the invention intended for oral use may be prepared according to any method known in the art for the manufacture of pharmaceutical compositions, which may include sweetening, flavoring, One or more formulations, including preservatives, may be included to provide a tasty preparation. Tablets containing the active ingredient are suitably mixed with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which are suitable for the manufacture of the tablets. Such excipients include, for example, inert diluents such as calcium carbonate or sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate; Granulation and disintegration, such as corn starch or alginic acid; Binders such as starch, gelatin or acacia; And lubricants such as magnesium stearate, stearic acid or talc. Tablets may be uncoated or coated with known techniques, including microencapsulation, to delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract and to provide sustained action over a prolonged period of time. For example, time delay materials such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate may be used alone or in combination with the wax.

경구 투여 형태에 적합한 예는 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg 및 500 mg, 또는 유도가능한 임의의 범위의 본 발명의 화합물과 약 5 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제이다. 첫째로, 분말화된 성분을 함께 혼합한 후, PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조시키고, 과립화시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 장비를 사용하여 정제 형태로 압착시킬 수 있다. 에어로졸 제형의 예를 화합물, 예컨대 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충 용액, 예컨대 포스페이트 완충 용액에 용해시키고, 필요한 경우 긴장제, 예컨대 염, 예를 들면 염화 나트륨을 첨가하여 제조할 수 있다. 상기 용액을, 예컨대 0.2 마이크론 필터를 사용해 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다. Suitable examples for oral dosage forms include, but are not limited to, about 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg and 500 mg, About 5 to 30 mg of anhydrous lactose, about 5 to 40 mg of sodium croscarmellose, about 5 to 30 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP) K30, and about 1 to 10 mg of magnesium stearate Lt; / RTI > First, the powdered ingredients are mixed together and then mixed with a solution of PVP. The resulting composition can be dried, granulated, mixed with magnesium stearate, and compressed into tablets using conventional equipment. An example of an aerosol formulation can be prepared by dissolving a compound, for example, 5 to 400 mg of the compound of the invention in a suitable buffer solution such as a phosphate buffered solution and, if necessary, adding a toning agent such as a salt such as sodium chloride . The solution may be filtered using, for example, a 0.2 micron filter to remove impurities and contaminants.

눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 조제되는 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 조제될 수도 있다.For the treatment of the eye or other external tissues such as mouth and skin, the formulation is preferably applied as a topical ointment or cream containing the active ingredient (s) in an amount, for example, from 0.075 to 20% w / w. When formulated as ointments, the active ingredient may be used with a paraffinic or water-miscible ointment base. Alternatively, the active ingredient may be formulated as a cream with an oil-in-water cream base.

필요한 경우, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록실 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-다이올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제형은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 다이메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다. If desired, the aqueous phase of the cream base may comprise polyhydric alcohols, i.e. alcohols having two or more hydroxyl groups such as propylene glycol, butane 1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol and polyethylene glycol (including PEG 400) can do. Topical formulations may suitably comprise a compound that enhances absorption or penetration of the active ingredient through the skin or other sites. Examples of such skin penetration enhancers include dimethyl sulfoxide and related analogs.

본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 상이 유화제를 단지 포함할 수 있는 경우, 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일과 함께 하나 이상의 유화제를 함유한 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 오일 및 지방을 모두 포함하는 것이 바람직하다. 종합하면, 유화제는 안정화제와 함께 또는 안정화제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈® 60, 스팬(Span®) 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.The oil phase of the emulsion of the present invention can be constituted from known components in a known manner. Where the phase may only comprise an emulsifier, it preferably comprises a mixture containing at least one emulsifier together with the fat or the oil or fat and the oil. The hydrophilic emulsifier is preferably included with a lipophilic emulsifier which acts as a stabilizer. Further, it is preferable to include both oil and fat. Taken together, the emulsifier constitutes the so-called emulsified wax with or without the stabilizer, and the wax together with the oil and the fat constitute the so-called emulsified ointment base which forms an oil-dispersed phase of the cream formulation. Suitable emulsifiers and emulsion stabilizer include Tween ® 60, Span for use in the formulations of the invention (Span ®) 80, cetostearyl alcohol, benzyl alcohol, myristyl alcohol, glyceryl mono-stearate, and sodium lauryl sulfate.

본 발명의 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알긴에이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 천연 포스파타이드(예컨대, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 또한, 수성 현탁액은 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.Aqueous suspensions of the compounds of the present invention contain the active materials mixed with excipients suitable for the manufacture of aqueous suspensions. Such excipients include suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, croscarmellose, povidone, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia and dispersing or wetting agents, For example, natural phosphatides such as lecithin, condensation products of fatty acids and alkylene oxides such as polyoxyethylene stearate, condensation products of long chain aliphatic alcohols with ethylene oxide such as heptadecaethyleneoxycetanol, And condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from hexitol anhydride (e.g., polyoxyethylene sorbitan monooleate). The aqueous suspensions may also contain one or more preservatives such as ethyl or n-propyl p-hydroxybenzoate, one or more coloring agents, one or more perfumes and one or more sweetening agents such as sucrose or saccharin.

본 발명의 화합물의 제형은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 또한, 멸균 주사성 제제는 비독성의 비경구 허용가능한 비히클 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 임의의 상표의 고정 오일이 이용될 수 있고, 그 예로는 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.Formulations of the compounds of the present invention may be in the form of a sterile injectable preparation, e. G., A sterile injectable aqueous or oleaginous suspension. This suspension can be prepared according to known techniques using the above-mentioned suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. In addition, the sterile injectable preparation may be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally acceptable vehicle or solvent, such as a solution in 1,3-butanediol, or may be prepared as a lyophilized powder. Among the acceptable vehicles and solvents that may be employed are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile, fixed oils may be conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this purpose, any brand of stationary oil may be used, examples of which include synthetic monoglycerides or diglycerides. In addition, fatty acids, such as oleic acid, can likewise be used in the preparation of injectables.

단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 인간에게 경구 투여하려는 시간-방출 제형은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변할 수 있는 적당하고 편리한 양의 담체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예컨대, 정맥 내 주입용으로 의도된 수용액은 용액 1 ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유하여 약 30 ml/hr 속도의 적합한 용량이 주입될 수 있다.The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the host being treated and the particular mode of administration. For example, a time-release formulation intended to be orally administered to humans may contain about 1-1000 mg of active material, in combination with a suitable and convenient amount of carrier material that can vary from about 5 to about 95% (by weight) of the total composition can do. The pharmaceutical compositions may be formulated to provide an easily measurable amount upon administration. For example, an aqueous solution intended for intravenous infusion may contain from about 3 to 500 [mu] g of active ingredient per ml of solution, and a suitable volume of about 30 ml / hr can be injected.

비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충 용액, 세균발육정지제 및 제형을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.Formulations suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions which may contain antioxidants, buffer solutions, bacterial growth inhibitors and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the intended receptor; And aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending agents and thickening agents.

또한, 눈에 국소 투여하기에 적합한 제형은 적합한 담체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 제형에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20% w/w, 약 0.5 내지 10% w/w, 예컨대 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.In addition, formulations suitable for topical administration to the eye include suitable carriers, particularly eye drops in which the active ingredient is dissolved or suspended in an aqueous solvent of the active ingredient. In such formulations, the active ingredient is preferably present in a concentration of about 0.5 to 20% w / w, about 0.5 to 10% w / w, such as about 1.5% w / w.

입에 국소 투여하기에 적합한 제형은 가향(flavored) 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.Formulations suitable for topical administration to the mouth include lozenges containing the active ingredient in a flavored base, usually sucrose and acacia or tragacanth; Pastilles containing the active ingredient in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and acacia; And mouthwashes containing the active ingredient in a suitable liquid carrier.

직장 투여용 제형은, 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적합한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.Formulations for rectal administration may be presented as suppositories, for example, with a suitable base containing cocoa butter or salicylate.

폐내 또는 비측 투여에 적합한 제형은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 μm 범위(0.5, 1, 30 μm, 35 μm 등과 같은 μm 증분으로 0.1 내지 500 μm 범위의 입자 크기를 포함함)이고, 비강을 통한 급속 흡입 또는 폐포낭에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 제형은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 하기 기재된 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.Formulations suitable for intrapulmonary or nasal administration are those in which the particle size is in the range of, for example, 0.1 to 500 μm (including particle sizes in the range of 0.1 to 500 μm in μm increments such as 0.5, 1, 30 μm, 35 μm, etc.) By inhalation through the mouth to reach the inhalation or alveolar sac. Suitable formulations include aqueous or oil solutions of the active ingredient. Formulations suitable for aerosol or anhydrous powder administration may be prepared according to conventional methods and may be delivered with other therapeutic agents such as compounds used to date to treat or prevent the disorders described below.

질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 외에 당업자에게 적합한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.Formulations suitable for vaginal administration may be presented in the form of pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays containing, in addition to the active ingredient, carriers known to those skilled in the art.

이 제형은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 전술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 상기 언급된 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할 용량이나 이의 적합한 분획을 함유하는 제형이다.The formulations may be packaged in unit dose or multi-dose containers, such as sealed ampoules and vials, and may be stored in a lyophilized condition requiring only the addition of a sterile liquid carrier, such as water, for injection just prior to use. Temporary injection solutions and suspensions are made from sterile powders, granules and tablets of the kind described above. A preferred unit dosage form is a formulation containing a daily dose or unit of 1-day divided dose of the above-mentioned active ingredients or a suitable fraction thereof.

증상 및 치료 방법Symptoms and treatment methods

화학식 (O)의 화합물은 NIK의 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물이 포유 동물, 예컨대 인간 환자에의 질환 및 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 환자에게 NIK의 억제가 치료 효과적이다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서 과활성 또는 목적하지 않는 NF-kB 신호, 예컨대 NIK의 과활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예컨대 시험관 내 분석 설정에서 상기 화학식 (O)의 화합물을 NIK와 접촉시켜 NIK의 활성을 억제하는 데 사용된다. 예컨대, 화학식 (O)의 화합물이 시험관 내 분석 설정에서 대조 화합물로서 사용될 수 있다.Compounds of formula (O) inhibit the activity of NIK. Thus, in another embodiment of the present invention, the compounds of the invention may be used to treat diseases and disorders in mammals, such as human patients, and inhibition of NIK in patients is therapeutically effective. For example, the compounds of the present invention are useful in treating diseases or disorders associated with hyperactivity of NF-kB signaling, such as NIK, with hyperactive or non-desired in mammals (e.g., human patients). In one embodiment, the compounds of the present invention are used to inhibit the activity of NIK, for example, by contacting the compound of formula (O) with NIK, e.g., in an in vitro assay setting. For example, a compound of formula (O) may be used as a control compound in in vitro assay settings.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물이 사용되어, 예컨대 세포 증식 분석에서 세포를 화학식 (O)의 화합물에 도입하여 NF-kB의 목적하지 않는 신호를 억제한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에서 과활성 또는 목적하지 않는 NF-kB 신호(예컨대, 암, 염증성 질환 등)와 연관된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 포유 동물(예컨대, 인간 환자)에게 본 발명의 화합물을 치료 효과량 투여하는 것을 포함한다. In another embodiment, a compound of the invention is used to inhibit unwanted signaling of NF-kB, such as by introducing a cell into a compound of formula (O) in a cell proliferation assay. In another embodiment, the invention provides a method of treating a disease or disorder associated with an overactive or unwanted NF-kB signal (e.g., cancer, inflammatory disease, etc.) in a mammal (e.g., a human patient) The method includes administering a therapeutically effective amount of a compound of the invention to a mammal (e.g., a human patient) in need of such treatment.

본 발명의 방법에 따라 치료가능한 질환 및 장애는 암, 염증성 증상, 자가면역 질환 및 수술 후 유도된 증식(예컨대, 관절염, 이식편 거부 반응, 염증성 장질환, 혈관 성형술 후 유도된 세포 증식 등)을 포함한다. 하나의 실시양태에서, 포유 동물(예컨대, 인간 환자)을 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클로 처리하며, 이때 본 발명의 화합물은 NF-kB 신호를 억제하는, 예컨대 비제한적으로, NIK를 억제하는 양으로 존재한다. Diseases and disorders treatable according to the methods of the present invention include cancer, inflammatory conditions, autoimmune diseases and post-surgical induced proliferation (e.g., arthritis, graft rejection, inflammatory bowel disease, angioplasty induced cell proliferation, etc.) do. In one embodiment, a mammal (e.g., a human patient) is treated with a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle, wherein the compound of the present invention inhibits the NF-kB signal, Limited, exists in an amount that suppresses NIK.

하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포 증식 장애의 치료에서 사용될 수 있다.In one embodiment, the compounds of the invention may be used in the treatment of cell proliferative disorders.

본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물에 의해 치료될 수 있는 암은 폐암(기관지 암종(비소세포폐암); 위장관-직장암, 대장직장 및 결장암; 요생식로-신장암(유두 모양의 신장 세포 암종); 및 두피암 및 경부 편평상피 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. In one embodiment of the invention, the cancer that can be treated by the compound of formula (O) is selected from the group consisting of lung cancer (bronchial carcinoma (non-small cell lung cancer); gastrointestinal-rectal cancer; colon and rectum cancer; Shaped renal cell carcinoma), and scalp cancer and cervical squamous cell carcinoma.

하나의 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 두경부 편평상피 세포 암종, 조직구 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 비소세포폐암, 췌장암, 유두 모양의 신장 세포 암종, 폐암, 위암, 결장암, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 교모 세포종 및 유방 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료에 사용될 수 있다. In one embodiment, the compound of formula (O) is selected from the group consisting of head and neck squamous cell carcinoma, histiocytic lymphoma, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, pancreatic cancer, papillary renal cell carcinoma, lung cancer, gastric cancer, Lymphoma, multiple myeloma, sarcoma, and breast carcinoma.

하나의 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 조직구 림프종, 폐 선암, 소세포 폐암, 췌장암, 간암, 위암, 결장암, 백혈병, 림프종, 다발 골수종, 교모 세포종 및 유방 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료에 사용될 수 있다. In one embodiment, the compound of formula (O) is selected from the group consisting of histiocytic lymphoma, lung adenocarcinoma, small cell lung cancer, pancreatic cancer, liver cancer, stomach cancer, colon cancer, leukemia, lymphoma, multiple myeloma, Lt; / RTI >

하나의 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물은 림프종, 백혈병 및 다발 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료에 사용될 수 있다. In one embodiment, the compound of formula (O) may be used for the treatment of cancer selected from the group consisting of lymphoma, leukemia and multiple myeloma.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 림프종, 백혈병 또는 다발 골수종을 치료하기 위한 화학식 (O)의 화합물을 포함하는 약제의 제조에 대하여 제공한다. In one embodiment, the invention provides for the manufacture of a medicament comprising a compound of formula (O) for the treatment of lymphoma, leukemia or multiple myeloma.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 림프종, 백혈병 또는 다발 골수종의 치료에 대하여 제공한다.In one embodiment, the invention provides for the treatment of lymphoma, leukemia or multiple myeloma, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of formula (O).

하나의 실시양태에서, 본 발명은 루푸스(예컨대, 전신성 홍반성 루푸스, 신장외 루푸스 및 루푸스 신장염), 천식, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 장질환, 류마티스 관절염, 피부염, 자궁 내막증, 이식 거부반응, 심근 경색, 알츠하이머병, 제 2 형 당뇨병, 염증성 장질환, 패혈증 및 동맥 경화를 포함하는 증상의 치료에 유용하다.In one embodiment, the invention provides a method of treating or preventing a condition selected from the group consisting of lupus (e.g., systemic lupus erythematosus, extrinsic lupus and lupus nephritis), asthma, COPD, rhinitis, multiple sclerosis, IBD, arthritis, intestinal disease, rheumatoid arthritis, Myocardial infarction, Alzheimer ' s disease, type 2 diabetes, inflammatory bowel disease, sepsis and atherosclerosis.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상을 치료하기 위한 화학식 (O)의 화합물의 용도를 제공한다.In one embodiment, the invention provides the use of a compound of formula (O) for the treatment of inflammatory conditions.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 (O)의 화합물의 용도를 제공한다. In one embodiment, the present invention provides the use of a compound of formula (O) for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory conditions.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상을 치료하기 위한 화학식 (O)의 화합물을 제공한다. In one embodiment, the invention provides a compound of formula (O) for the treatment of inflammatory conditions.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 염증성 증상의 치료 방법을 제공하여, 이 방법은 화학식 (O)의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 효과량 투여하는 것을 포함한다. In one embodiment, the present invention provides a method of treating an inflammatory condition comprising administering an effective amount of a compound of formula (O) to a patient in need thereof.

하나의 실시양태에서, 루푸스(예컨대, 전신성 홍반성 루푸스, 신장외 루푸스 및 루푸스 신장염), COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 피부염, 자궁 내막증, 및 이식 거부반응을 포함하는 증상의 치료를 제공하고, 상기 방법은 본 발명은 화학식 (O)의 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.In one embodiment, the treatment of symptoms including lupus (e.g., systemic lupus erythematosus, extrinsic lupus and lupus nephritis), COPD, rhinitis, multiple sclerosis, IBD, arthritis, dermatitis, endometriosis, The method comprising administering an effective amount of a compound of formula (O).

병용 요법Combination therapy

화학식 (O)의 화합물을 단독으로 또는 치료를 위한 다른 치료제와 병용하여 사용할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 화학 치료제와 병용하여 사용할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 항염증제와 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가 약물, 예컨대 상이한 작용 메커니즘에 의해 작동하는, 항염증 화합물 또는 항암 화합물과 병용하여 사용할 수 있다. 약학적 병용 제형의 제 2 화합물 또는 복용량 섭생은 바람직하게는 본 발명의 화합물에 상호 보완적 활성을 가지므로, 이들은 서로 불리하게 영향을 미치지 않는다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다. 화합물은 통합된 약학 조성물과 함께 또는 분리되어 투여될 수 있으며, 분리해서 투여되는 경우, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다. 이러한 순차적인 투여는 시간 내에서 가깝거나 시간 내에서 멀 수 있다. The compounds of formula (O) may be used alone or in combination with other therapeutic agents for treatment. In one embodiment, the compounds of the present invention may be used alone or in combination with a chemotherapeutic agent. In one embodiment, the compounds of the present invention may be used alone or in combination with an anti-inflammatory agent. The compounds of the present invention may be used in combination with one or more additional drugs, such as anti-inflammatory or anti-cancer compounds, which operate by different mechanisms of action. The second compound or dosage regimen of the pharmaceutical combination regimen preferably has complementary activity to the compounds of the present invention, so that they do not adversely affect each other. Such molecules are suitably present in combination in amounts effective for their intended purpose. The compounds may be administered separately or together with the integrated pharmaceutical composition, and when administered separately, they may be administered simultaneously or sequentially in any order. This sequential administration may be close in time or distant within time.

특정 실시양태에서, 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 하위 화학식이 약학적 병용 제형, 또는 병용 치료법으로서 항염증성 또는 항암 특성을 갖거나 염증, 면역반응 장애 또는 과증식성 장애(예컨대, 암)를 치료하는 데 유용한 제 2 치료 화합물을 포함한 복용량 섭생과 조합된다. 제 2 치료제는 NSAID(비스테로이드성 항염증성 약물) 또는 다른 항염제일 수 있다. 제 2 치료제는 화학 치료제일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (O)의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 대사산물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 치료제, 예컨대 NSAID와 병용하여 포함한다. In certain embodiments, a compound of formula (O) or a sub-formula thereof is administered in combination with a pharmaceutical, or combination therapy with anti-inflammatory or anti-cancer properties, or with an anti-inflammatory, immune response disorder or hyperproliferative disorder Is combined with a dose regimen that includes a second therapeutic compound that is useful for the treatment. The second therapeutic agent may be an NSAID (non-steroidal anti-inflammatory drug) or other anti-inflammatory agent. The second therapeutic agent may be a chemotherapeutic agent. In one embodiment, the pharmaceutical compositions of this invention comprise a compound of formula (O) or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, solvate, metabolite or pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, with a therapeutic agent such as an NSAID .

실시예Example

본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 할 것이다. 이러한 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 화합물, 조성물 및 본 발명의 방법을 제조하고 사용하기 위해 당업자에게 지침을 제공한다. 본 발명의 특정 실시양태에 기재된 바와 같이, 당업자는 다양한 변화 및 개질이 본 발명의 의도와 범주에 벗어남 없이 실행될 수 있음을 인식할 것이다. The present invention will be more fully understood by reference to the following examples. However, they should not be construed as limiting the scope of the invention. These embodiments are not intended to limit the scope of the invention, but provide guidance to those skilled in the art to make and use the compounds, compositions and methods of the present invention. As described in the specific embodiments of the present invention, those skilled in the art will appreciate that various changes and modifications can be effected without departing from the spirit and scope of the invention.

실시예에 기재된 화학 반응을 용이하게 조절하여 본 발명의 많은 다른 본 발명의 화합물을 제조할 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안적 방법은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비예시적 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 개질에 의해, 예컨대 반응성 작용기를 적절하게 보호하고/하거나, 기재된 것 이외에 당 분야에 공지된 다른 적합한 시약을 사용하고/하거나 반응 조건을 통상적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나, 당 분야에 공지된 다른 반응물이 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적용될 수 있는 것으로 간주될 것이다.The chemical reactions described in the examples can be readily adjusted to produce many other inventive compounds of this invention and alternative methods for preparing the compounds of this invention are considered to be within the scope of this invention. For example, the synthesis of non-cure compounds according to the present invention can be carried out by modification apparent to those skilled in the art, for example by suitably protecting the reactive functional groups and / or by using other suitable reagents known in the art besides those described and / Can be successfully performed. Alternatively, other reactants disclosed herein or known in the art will be considered to be applicable to the preparation of other compounds of the present invention.

본 발명의 중간체 및 화합물은 하기 도시된 반응식 A 내지 Y에 따라 합성될 수 있고, 이때 R, R', R", R1 및 R2는 각각의 경우 독립적으로, 일반적으로 비-개입 치환체(달리 기재되지 않는 한, 특정한 치환체는 반응식의 기술에서 명시됨)를 나타내고; 부호 Ar은 각각의 경우, 독립적으로 방향족 기를 나타내고; 부호 Het는 각각의 경우, 독립적으로 헤테로아릴 기를 나타내고; 부호 X는 각각의 경우, 독립적으로 임의의 할로겐을 나타낸다(달리 기재하지 않는 한, 특정 할로겐은 반응식의 기술에서 명시됨).The intermediates and compounds of the present invention can be synthesized according to schemes A to Y shown below, wherein R, R ', R ", R 1 and R 2 are each independently in each case generally a non- The symbol Het in each case independently represents a heteroaryl group and the symbol X represents an aromatic group in each case independently of one another, (Unless otherwise stated, the particular halogen is indicated in the description of the reaction scheme).

일반적인 절차 A: SNArGeneral Procedure A: SNAr

Figure pct00064
Figure pct00064

N,N-다이메틸포름아미드(2 mL/mmol) 중의 질소-함유 핵산(1 당량) 및 세슘 카보네이트(3.0 당량)의 용액에 2-할로헤테로사이클(1.1 당량)을 가하였다. 반응물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 생성물이 카복실산을 함유하는 경우 10 % 수성 HCl 용액으로 pH = 1로 산성화시키거나, 중성인 경우 물로 희석시켰다. 용액을 다이클로로메탄으로 2회 세척하였다. 유기 층을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질 물질을 후속적인 반응에 바로 사용하거나 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.To a solution of the nitrogen-containing nucleic acid (1 eq) and cesium carbonate (3.0 eq) in N, N-dimethylformamide (2 mL / mmol) was added a 2-haloheterocycle (1.1 eq.). The reaction was heated to 100 < 0 > C and stirred at this temperature for 2 hours. The reaction was then cooled to room temperature and acidified to pH = 1 with 10% aqueous HCl solution if the product contained carboxylic acid, or diluted with water if neutral. The solution was washed twice with dichloromethane. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude material was used directly in the subsequent reaction or purified by flash chromatography.

일반적인 절차 B: 헤테로사이클릭 카복실산으로부터의 아미드 합성General Procedure B: Synthesis of Amides from Heterocyclic Carboxylic Acids

Figure pct00065
Figure pct00065

방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 산(1 당량) 및 HATU(1.2 당량)를 칭량하고, 바이알로 옮겨서 여기에 DMF 및 DIPEA(3 내지 5 당량)를 연속적으로 가하였다. 짧은 시간 후 상기 아민(HNRR)을 자유 염기 또는 HCl 염으로서 반응 혼합물에 가하고, 반응물을 실온에서 또는 50℃에서 2 내지 18시간 동안 교반시켰다. 반응 전환을 LCMS로 모니터링하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고, 물의 첨가를 통해 조질 생성물을 마쇄하고, 여과로 수집하거나 포화 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하였다. 크로마토그래피로 마쇄하거나 정제하여 상기 아미드를 제공하였다.Aromatic or non-aromatic heterocyclic acid (1 eq.) And HATU (1.2 eq.) Were weighed and transferred to the vial to which DMF and DIPEA (3-5 equivalents) were added successively. After a short time the amine (HNRR) was added to the reaction mixture as a free base or HCl salt and the reaction was stirred at room temperature or at 50 < 0 > C for 2-18 h. Reaction conversions were monitored by LCMS. Upon completion, the reaction was cooled, the crude product was triturated with addition of water, collected by filtration or extracted with saturated ammonium chloride and DCM. Chromatography or purification gave the amide.

일반적인 절차 C: 찬-람(Chan-Lam) 교차-커플링General procedure C: Chan-Lam cross-coupling

Figure pct00066
Figure pct00066

작은 바이알 내에, N,N-다이메틸포름아미드(2 mL/mmol) 및 피리딘(3.0 당량) 중의 질소-함유 친핵체(1 당량), 아릴보론산(1.5 당량), 구리(II) 아세테이트 모노하이드레이트(0.3 당량)를 가하였다. 반응물을 산소 기체 하에 90℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 희석시키고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.(1 eq.), Arylboronic acid (1.5 eq.), Copper (II) acetate monohydrate (1 eq) in N, N-dimethylformamide (2 mL / mmol) and pyridine 0.3 eq.) Was added. The reaction was stirred at 90 < 0 > C for 6 hours under oxygen gas. The reaction was then cooled to room temperature, diluted with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and the aqueous phase extracted three times with dichloromethane. The organic phases were combined, washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude material was purified by flash chromatography.

일반적인 절차 D: 니트릴의 1차 아미드로의 가수분해General procedure D: Hydrolysis of nitrile to primary amide

Figure pct00067
Figure pct00067

에탄올(0.8 mL/mmol) 및 물(0.04 mL/mmol) 중의 아릴 니트릴(1 당량)의 용액에 하이드라이도(다이메틸포스핀산-kp)[수소 비스(다이메틸포스피니토 -kp)]플래티늄(II)(0.05 당량)을 가하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 대기 하에서 교반시켰다. 용액을 이어서 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합치고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질 물질을 후속적인 반응에 직접 사용하거나 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.To a solution of aryl nitrile (1 eq.) In ethanol (0.8 mL / mmol) and water (0.04 mL / mmol) was added hydrido (dimethylphosphinic acid-kp) [hydrogen bis (dimethylphosphino-kp)] platinum (II) < / RTI > (0.05 eq.). The reaction was stirred at 90 < 0 > C for 2 hours under air. The solution was then cooled to room temperature and extracted twice with ethyl acetate or dichloromethane. The organic layers were combined, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude material was used directly in the subsequent reaction or purified by flash chromatography.

아릴-할라이드(ArX)의 말단 알킨 교차-커플링에 대한 일반적인 절차:General procedure for terminal alkyne cross-coupling of aryl-halide (ArX):

Figure pct00068
Figure pct00068

일반적인 절차 E: 아릴 할라이드를 칭량하고, 밀봉된 튜브로 옮기고, 아세토니트릴(3mL/mmol) 및 트라이에틸아민(3mL/mmol)중에서 취하였다. 용액을 질소로 탈기시키고, 요오드화 구리(I)(0.05 당량) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.1 당량)를 가했다. 이어서, DMF(3mL/mmol)를 가한 후, 알킨(2 내지 3 당량)을 적가했다. 반응 혼합물을 3 내지 18시간 동안 80℃에서 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고, 조 생성물에 물을 가해 마쇄하고, 여과에 의해 수집하거나 포화 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC 정제용으로 제공했다. General Procedure E : The aryl halide was weighed, transferred to a sealed tube, and taken up in acetonitrile (3 mL / mmol) and triethylamine (3 mL / mmol). The solution was degassed with nitrogen and copper (I) iodide (0.05 eq) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.1 eq.) Were added. Subsequently, DMF (3 mL / mmol) was added, and then alkyne (2-3 equivalents) was added dropwise. The reaction mixture was heated at 80 < 0 > C for 3-18 h and the consumption of starting material was monitored by LCMS. Upon completion, the reaction was allowed to cool, the crude product was triturated with water, collected by filtration or extracted with saturated ammonium chloride and DCM, and the organic layer was dried, filtered and concentrated to dryness. The crude product was provided for reversed phase HPLC purification.

일반적인 절차 F: 아릴 할라이드(이때, X = 브로마이드)(1 당량), 요오드화 구리(I)(0.06 당량), 트라이-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(0.2 당량) 및 다이클로로비스(페닐 시아나이드)팔라듐(0.1 당량)을 칭량하고 마이크로파 용기에 옮겼다. DMSO(3 mL/mmol)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 탈기하고, 여기에 다이이소프로필아민(3 당량) 중의 알킨(3 당량) 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃로 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 후처리는 상기 절차 E와 같다. General Procedure F : A mixture of the aryl halide (where X = bromide) (1 eq.), Copper iodide (I) (0.06 eq.), Tri-t- butylphosphonium tetrafluoroborate (0.2 eq.) And dichlorobis Nide) palladium (0.1 eq.) Was weighed and transferred to a microwave vessel. DMSO (3 mL / mmol) was added, then the reaction mixture was degassed, and thereto was added dropwise a solution of alkyne (3 eq.) In diisopropylamine (3 eq.). The reaction mixture was sealed, heated to 80 < 0 > C and consumption of the starting material was monitored by LCMS. The post-processing is the same as the procedure E above.

일반적인 절차 G: 아릴 할라이드(이때, X = 브로마이드)를 칭량하고, 밀봉된 튜브로 옮기고, DMSO 또는 DMF(3 mL/mmol) 및 트라이에틸아민(3 mL/mmol)에 가했다. 용액을 질소로 탈기하고, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(0.2당량) 및 알킨(2 내지 3당량)을 가했다("구리-부재(free)" 조건). 반응 혼합물을 2 내지 18시간 동안 80℃에서 가열하고, LCMS에 의해 출발 물질의 소모를 모니터링하였다. 후처리는 상기 절차 E와 같다. General Procedure G : The aryl halide (where X = bromide) was weighed, transferred to a sealed tube and added to DMSO or DMF (3 mL / mmol) and triethylamine (3 mL / mmol). The solution was degassed with nitrogen and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride (0.2 equivalents) and alkyne (2-3 equivalents) were added ("copper-free" conditions). The reaction mixture was heated at 80 < 0 > C for 2-18 h and the consumption of starting material was monitored by LCMS. The post-processing is the same as the procedure E above.

일반적인 절차 H: 나트륨 메톡사이드/포름아미드를 사용하는 에스터에서 아미드로의 전환 General procedure H : Conversion of ester to amide using sodium methoxide / formamide

Figure pct00069
Figure pct00069

N,N-다이메틸포름아미드 중의 헤테로사이클릭 에스터의 용액에 포름아미드(10 당량)를 가하고, 나트륨 메톡사이드(3 당량)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 교반시키거나, 40℃에서 가열하고, 완료를 위해 LC-MS로 모니터링하였다. 조질 반응 물질을 포화 암모늄 클로라이드를 가하여 마쇄하거나, 생성물이 석출되지 않는 경우 다이클로로메탄으로 추출하였다. 생성물이 중간체인 경우, 조질 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다. Formamide (10 eq.) Was added to a solution of the heterocyclic ester in N, N-dimethylformamide and sodium methoxide (3 eq) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature or heated at 40 < 0 > C and monitored by LC-MS for completion. The crude reaction material was ground with saturated ammonium chloride or, if the product did not precipitate, extracted with dichloromethane. If the product is an intermediate, the crude material is used directly in the next step.

일반적인 절차 I: 다이옥산 중의 암모늄 하이드록사이드를 사용하는 에스터에서 아미드로의 전환 General Procedure I : Conversion of ester to amide using ammonium hydroxide in dioxane

Figure pct00070
Figure pct00070

다이옥산(10mL/mmol) 중의 헤테로사이클릭 에스터의 용액에 물(50 당량, 14 mmol) 중의 암모늄 하이드록사이드(25 질량%)를 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 교반시키고, 완료를 위해 LC-MS로 모니터링하였다. 조질 반응 혼합물을 농축 건고시키고, 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다.To a solution of the heterocyclic ester in dioxane (10 mL / mmol) was added ammonium hydroxide (25 mass%) in water (50 equiv., 14 mmol). The reaction mixture was stirred at 40 < 0 > C and monitored by LC-MS for completion. The crude reaction mixture was concentrated to dryness and purified by reverse phase HPLC to give the product.

일반적인 절차 J: 에스터 비누화 General procedure J : ester saponification

Figure pct00071
Figure pct00071

1:1의 테트라하이드로퓨란/물 중의 헤테로사이클릭 에스터의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(3 내지 10 당량)를 가하였다. 반응물을 실온에서 교반시키거나 50℃에서 가열하고, 완료를 위해 LC-MS로 모니터링하였다. 테트라하이드로퓨란을 이어서 증발시키고, 생성물이 석출되고 단리되는 경우 수성 조질 반응 혼합물의 pH를 3으로 조절하거나, 생성물이 석출되지 않는 경우 다이클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성물이 중간체인 경우, 조질 물질을 다음 단계에서 바로 사용하였다. Lithium hydroxide monohydrate (3-10 equivalents) was added to a solution of the heterocyclic ester in 1: 1 tetrahydrofuran / water. The reaction was stirred at room temperature or heated at 50 < 0 > C and monitored by LC-MS for completion. The tetrahydrofuran is then evaporated and the pH of the aqueous crude reaction mixture is adjusted to 3 when the product is precipitated and isolated or, if the product does not precipitate, extracted with dichloromethane or ethyl acetate. If the product is an intermediate, the crude material is used directly in the next step.

일반적인 절차 K: 케톤/알데히드 환원 General procedure K : ketone / aldehyde reduction

Figure pct00072
Figure pct00072

메탄올 중의 헤테로사이클릭 케톤/알데하이드의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(1 내지 3 당량)를 가하였다. 버블링이 가라앉을 때까지 반응물을 0℃ 또는 실온에서 교반시키고, 완료를 위해 LC-MS로 모니터링하였다. 유기 층이 건조될 때, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 및 포화 암모늄 클로라이드로 추출하고, 여과시키고, 증발시켜서 조질 헤테로사이클릭 알코올 중간체를 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.Sodium borohydride (1 to 3 equivalents) was added to a solution of the heterocyclic ketone / aldehyde in methanol. The reaction was stirred at 0 < 0 > C or room temperature until the bubbling subsided and monitored by LC-MS for completion. When the organic layer was dried, the reaction mixture was extracted with dichloromethane and saturated ammonium chloride, filtered and evaporated to give crude heterocyclic alcohol intermediate which was used directly in the next step.

일반적인 절차 L: 플루오르화 General Procedure L : Fluorination

Figure pct00073
Figure pct00073

다이클로로메탄 또는 다이클로로에탄 중의 알코올, 알데히드 또는 케톤의 용액에 4 당량의 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST) 또는 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(디옥소-플루오르)를 가하였다. 반응물을 실온에서 교반시키거나 45℃로 가열하고, 완료를 위해 LC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축 건고시키고, 상기 조질 중간체를 물의 첨가를 통해 마쇄하고, 이를 추가의 정제 없이 후속적인 반응에 사용하였다.4 equivalents of diethylaminosulfur trifluoride (DAST) or bis (2-methoxyethyl) aminosulfur trifluoride (dioxo-fluoride) are added to a solution of the alcohol, aldehyde or ketone in dichloromethane or dichloroethane . The reaction was stirred at room temperature or heated to 45 < 0 > C and monitored by LC-MS for completion. The reaction mixture was concentrated to dryness and the crude intermediate was triturated through addition of water, which was used in the subsequent reaction without further purification.

일반적인 절차 M: 보론산 또는 보론산 에스터의 아릴 할라이드와의 스즈키 커플링. General procedure M Suzuki coupling with an aryl halide of a boronic acid or a boronic acid ester.

Figure pct00074
Figure pct00074

아릴 할라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 또는 팔라듐(II) 비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드(0.05 당량) 및 보론산 또는 피나콜 에스터 (1.2 당량)를 마이크로파 용기 또는 밀폐된 튜브 내로 칭량하였다. 아세토니트릴 (3mL/mmol) 및 나트륨 카보네이트의 1M 수성 용액(3 당량)을 가하였다. 용기의 마개를 막고, 3 내지 18시간 동안 100℃에서 열적으로 가열하였다. 완료시, 반응물을 냉각시키고, 조질 생성물을 물의 첨가 및 여과에 의한 수집으로 마쇄하거나 포화 암모늄 클로라이드 및 DCM으로 추출하였다. 상기 조질 생성물을이 중간체인 경우, w/o 추가의 정제 없이 대부분의 경우 다음 단계로 이동하거나, 달리 최종 생성물인 경우 역상 HPLC 정제로 제공한다.(Triphenylphosphine) palladium or palladium (II) bis (triphenylphosphine) dichloride (0.05 eq.) And boronic acid or pinacol ester (1.2 eq.) In a microwave vessel or sealed tube Respectively. Acetonitrile (3 mL / mmol) and a 1 M aqueous solution of sodium carbonate (3 equivalents) were added. The vessel was capped and thermally heated at 100 ° C for 3 to 18 hours. Upon completion, the reaction was allowed to cool and the crude product was triturated with addition of water and collection by filtration, or with saturated ammonium chloride and DCM. If the crude product is this intermediate, it will migrate to the next step in most cases without w / o further purification, or otherwise provided as a reversed phase HPLC purification if it is the final product.

일반적인 절차 N: 아릴알데히드의 환원성 아민화 General procedure N : Reductive amination of aryl aldehydes

Figure pct00075
Figure pct00075

바이알에 DMF 중의 10% 아세트산(6mL/mmol) 중의 아릴 알데히드(1 당량)에 분자체(1 중량% 당량), 아민(HNR1R2, 4 당량), 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.2 당량)를 가하였다. 반응물을 45℃ 또는 실온에서 가열하고, 교반시켰다. 완료시, 반응물을 DCM 및 포화 암모늄 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시키고, 조질 생성물로 농축시키고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. To the vial was added molecular sieves (1 wt% equivalent), amine (HNR 1 R 2 , 4 eq) followed by sodium cyanoborohydride (1.2 eq.) To the aryl aldehyde (1 eq) in 10% acetic acid (6 mL / ) Was added. The reaction was heated at 45 [deg.] C or room temperature and stirred. Upon completion, the reaction was extracted with DCM and saturated ammonium chloride. The organic layer was dried with magnesium sulfate, filtered and concentrated to a crude product which was used in the next step without further purification.

일반적인 절차 O: 아릴 요오다이드의 카보닐화성 메탄올분해 General procedure O: aryl iodide carbonyl Mars methanol decomposition of Id

Figure pct00076
Figure pct00076

TEA(3mL/mmol), DMF(3mL/mmol) 및 MeOH(3mL/mmol) 중의 아릴 요오다이드의 질소-퍼지된 용액에 팔라듐(II)아세테이트(0.03 당량) 및 잔포스(0.06 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 일산화탄소 가스로 플러슁하고, 이어서 부착된 CO 벌룬으로 밀봉시키고, 3시간 동안 60℃로 가열하였다. 완료시, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 조질 생성물을 마쇄하고 물의 첨가를 통해 여과로 수집하였다. 조질 중간체를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. Palladium (II) acetate (0.03 eq.) And zanphor (0.06 eq.) Were added to a nitrogen-purged solution of aryl iodide in TEA (3 mL / mmol), DMF (3 mL / mmol) and MeOH Respectively. The reaction mixture was flushed with carbon monoxide gas for several minutes, then sealed with attached CO balloons and heated to 60 ° C for 3 hours. Upon completion, the reaction was cooled to room temperature and the crude product was triturated and collected by filtration through addition of water. The crude intermediate was used in the next step without further purification.

일반적인 절차 P: HMDS를 사용한 카보닐화성 아민화General procedure P: Carbonylation amination with HMDS

Figure pct00077
Figure pct00077

DMF(170 당량) 중의 일반 아릴 요오다이드(Ar-I)의 질소-탈기된 용액에 팔라듐(II)비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드(0.05 당량) 및 헥사메틸다이실라잔(6 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 몇 분 동안 일산화탄소 가스로 플러슁하고, 이어서 부착된 CO 벌룬으로 밀봉시키고, 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 완료시, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 조질을 마쇄하고, 물의 첨가를 통해 여과로 수집하였다. 조질 중간체를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.(II) bis (triphenylphosphine) dichloride (0.05 eq.) And hexamethyldisilazane (6 eq.) In a nitrogen-degassed solution of a common aryl iodide (Ar-I) in DMF Were added. The reaction mixture was flushed with carbon monoxide gas for several minutes, then sealed with attached CO balloons and heated to 70 DEG C for 18 hours. Upon completion, the reaction was cooled to room temperature, the crude was triturated and collected by filtration through addition of water. The crude intermediate was used in the next step without further purification.

일반적인 절차 Q: 슈틸레 반응, 아릴 할로에서 아릴 비닐에터로의 전환 General procedure Q : Stille reaction, conversion of arylhalo to aryl vinyl ether

Figure pct00078
Figure pct00078

질소 하에, N,N-다이메틸포름아미드 중의 아릴 할로(1 당량), 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난(1 당량), Pd(PPh3)2Cl2(0.1 당량)의 현탁액을 약 60℃에서 1 내지 10시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응물을 칼륨 플루오라이드 수성 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 침전물을 여과해내고, 여액을 수집하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.(1 equiv.), Tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane (1 eq.) And Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 (0.1 eq.) In N, N- dimethylformamide under nitrogen Was stirred at about < RTI ID = 0.0 > 60 C < / RTI > After cooling, the reaction was quenched with aqueous potassium fluoride solution and diluted with ethyl acetate. The precipitate was filtered off, the filtrate was collected, and washed with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography.

일반적인 절차 R: 산화, 아릴 비닐 에터에서 에스터로의 전환 General procedure R : Oxidation, conversion from aryl vinyl ether to ester

Figure pct00079
Figure pct00079

물 중의 나트륨 과요오드산염(2 당량)의 용액을 1,4-다이옥산 중의 아릴 비닐 에터(1 당량)의 용액에 가하였다. 이어서, 칼륨 퍼망가네이트(0.5 당량)를 가하고, 혼합물을 1 내지 10시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료 후, 혼합물을 포화 칼륨 카보네이트 용액으로 pH 7 내지 8로 조절하였다. 침전물을 여과해내고, 잔사를 다이클로로메탄으로 철저히 헹구었다. 합친 여액을 물로 세척하고, 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.A solution of sodium and iodate in water (2 eq) was added to a solution of aryl vinyl ether (1 eq) in 1,4-dioxane. Then potassium permanganate (0.5 eq.) Was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 to 10 hours. After completion, the mixture was adjusted to pH 7-8 with saturated potassium carbonate solution. The precipitate was filtered off and the residue was thoroughly rinsed with dichloromethane. The combined filtrate was washed with water and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography.

일반적인 절차 S: 메탄올 중의 암모니아를 사용하는 에스터에서 아미드로의 전환 General procedure S : Conversion of ester to amide using ammonia in methanol

Figure pct00080
Figure pct00080

메탄올 중의 에스터(1 당량)의 교반된 용액을 메탄올 중의 포화 암모니아(20 당량 초과)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반시키거나 40℃로 가열하고, 반응물을 LC-MS로 모니터링하였다. 조질 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하였다.A stirred solution of the ester (1 eq) in methanol was treated with saturated ammonia in methanol (over 20 equivalents). The mixture was stirred at room temperature or heated to 40 < 0 > C and the reaction was monitored by LC-MS. The crude reaction mixture was concentrated and purified by reverse phase HPLC.

일반적인 절차 T: HCl에 의한 SEM 탈보호 General procedure T : SEM deprotection by HCl

Figure pct00081
Figure pct00081

SEM-보호된 아민 또는 알코올 및 다이옥산 중의 4.0 M 하이드로염산(17.0 당량)을 에탄올(4.0 mL/mmol) 중에서 합치고, 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 샘플을 이어서 진공 하에 농축시키고, 후속적인 반응에 바로 사용하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.4.0 M Hydrochloric acid (17.0 eq.) In SEM-protected amine or alcohol and dioxane was combined in ethanol (4.0 mL / mmol) and stirred at 50 < 0 > C for 2 h. The sample was then concentrated in vacuo, immediately used in the subsequent reaction, and purified by flash chromatography.

아릴트라이플루오로보레이트를 사용하는 스즈키 커플링에 대한 일반적인 절차:General Procedure for Suzuki Coupling Using Aryl Trifluoroborate:

Figure pct00082
Figure pct00082

일반적인 절차 U: 에탄올 중의 아릴클로라이드/브로마이드(1 당량) 및 아릴트라이플루오로보레이트(1 당량)의 용액을 함유하는 튜브를 질소로 퍼지시킨 후, Pd(OAc)2(0.06 당량), RuPhos(0.12 당량), 및 나트륨 카보네이트(2 당량)를 가하였다. 튜브를 1회용의 테플론 셉텀으로 라이닝된 마개로 밀폐시키고, 85℃에서 12 내지 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과시키고 역상 HPLC 정제로 직접 처리하거나, 또는 다이클로로메탄 및 포화 암모늄 클로라이드의 용액으로 추출한 다음 건조, 증발 및 역상 정제에 적용시키거나 정제 없이 후속적인 단계에서 사용하였다. General Procedure U : A tube containing a solution of aryl chloride / bromide (1 eq) and aryl trifluoroborate (1 eq.) In ethanol was purged with nitrogen and then treated with Pd (OAc) 2 (0.06 eq.), RuPhos , And sodium carbonate (2 eq.) Were added. The tube was sealed with a cap lined with disposable Teflon septum and heated at 85 ° C for 12-20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through Celite ® and reverse phase HPLC directly processed into tablets, or dichloromethane, and a saturated ammonium extracted with a solution of chloride and then dried, evaporated, and either subjected to reverse phase purification or subsequent without purification. .

일반적인 절차 V: 20% 수성 다이옥산(0.28 M) 중의 아릴클로라이드/브로마이드(1 당량) 및 아릴트라이플루오로보레이트(1 당량)의 용액을 세슘 카보네이트(3 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량)을 가하기 전에 탈기시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 일반적인 절차 U와 동일하게 후처리하였다. General Procedure V : A solution of aryl chloride / bromide (1 eq.) And aryl trifluoroborate (1 eq.) In 20% aqueous dioxane (0.28 M) was treated with cesium carbonate (3 eq.) And tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) < / RTI > (0.05 eq.). The reaction mixture was heated at 100 < 0 > C for 1 hour and then cooled to room temperature. The same procedure as in the general procedure U was followed.

일반적인 절차 W: 아세토니트릴(0.25M) 중의 아릴클로라이드/브로마이드(1 당량) 및 아릴트라이플루오로보레이트(1 당량)의 용액을 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량) 및 1M 나트륨 카보네이트(2 당량) 및 1M 칼륨 아세테이트(2 당량)의 1:1 혼합물을 가함으로써 탈기시켰다. 반응을 5 mL 바이오타지(Biotage®) 마이크로파 튜브 내에서 수행하고, 20 내지 40분 동안 140℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 일반적인 절차 U와 동일하게 후처리하였다. General Procedure W : A solution of aryl chloride / bromide (1 eq.) And aryl trifluoroborate (1 eq) in acetonitrile (0.25M) was treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) Degassed by the addition of a 1: 1 mixture of sodium carbonate (2 eq) and 1M potassium acetate (2 eq). The reaction was carried out in a 5 mL Biotage ( R ) Microwave tube, heated to 140 DEG C for 20 to 40 minutes, and then cooled to room temperature. The same procedure as in the general procedure U was followed.

Figure pct00083
Figure pct00083

칼륨 트라이플루오로-(3-요오도페닐)보라누이드(1 당량)를 트라이에틸아민(14 당량) 및 N,N-다이메틸포름아미드(26 당량)의 1:1 용액 내에서 취하였다. 상기 용액을 질소로 퍼지시킨 후, 요오드화 구리(0.05 당량), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.05 당량) 및 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온(1.05 당량)을 한꺼번에 가하였다. 반응 혼합물을 반응 혼합물이 진공 하에 농축될 때까지 40℃에서 밤새(18 시간) 가열시켜서 어두운 갈색 오일을 수득하였다. 물을 가하고, 용액 중에 오렌지-갈색 고체가 침전될 때까지 상기 용액을 초음파처리하였다. 고체를 여과해내고, 수성 층을 고 진공 하에 농축시켜서 어두운 적색 슬러지를 수득하였다. 슬러지를 헥산으로 3회 공비혼합시키고, 메탄올 중에서 취하고, 초음파처리시키고, 수득된 밝은 갈색 고체를 이어서 여과시키고, 수집하여 칼륨 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트를 80% 수율로 수득하였다. Potassium trifluoro - (3-iodophenyl) borane (1 equivalent) was added to a solution of Was taken in a 1: 1 solution of triethylamine (14 equiv.) And N, N-dimethylformamide (26 equiv.). The solution was purged with nitrogen and then copper iodide (0.05 eq), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (0.05 eq) and ( 3R ) -3- -Methyl-pyrrolidin-2-one (1.05 eq.) In one portion. The reaction mixture was heated at 40 < 0 > C overnight (18 h) until the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a dark brown oil. Water was added and the solution was sonicated until an orange-brown solid precipitated in the solution. The solid was filtered off and the aqueous layer was concentrated under high vacuum to give a dark red sludge. The sludge was azeotropically mixed three times with hexane, taken in methanol, sonicated and the resulting light brown solid was then filtered and collected to give potassium (S) -trifluoro (3- ( Methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate in 80% yield.

실시예 A: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example A: Preparation of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] pyrimidine- Synthesis of Mid

Figure pct00084
Figure pct00084

에탄올(0.25 M) 중의 2-클로로피리미딘-4-카복사미드(0.24 g, 1 당량) 및 칼륨 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트(1 당량)의 용액을 함유하는 튜브를 질소로 퍼지시킨 후, Pd(OAc)2(0.06 당량), RuPhos(0.12 당량), 및 나트륨 카보네이트(2 당량)를 가하였다. 튜브를 밀폐시키고, 85℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄 및 포화 암모늄 클로라이드로 추출하고, 이어서 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건고시켰다. 조질 물질을 역상 정제에 가하여 53 mg의 표제 화합물(10%)을 수득하였다. M+H = 337.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 - 9.11 (m, 1H), 8.70 - 8.60 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H).(0.24 g, 1 eq.) And potassium (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-ox A solution of Pd (OAc) 2 (0.06 eq.), RuPhos (0.12 eq.), And sodium carbonate (1 eq) 2 eq.) Was added. The tube was sealed and stirred at 85 < 0 > C for 18 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, extracted with dichloromethane and saturated ammonium chloride, then dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated to dryness. The crude material was added to the reverse phase tablet to yield 53 mg of the title compound (10%). M + H = 337.0; (M, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 2H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H).

실시예 B: 6-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성Example B: Preparation of 6- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] pyridine- Synthesis of

Figure pct00085
Figure pct00085

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모피리딘-2-카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 30 mg의 표제 화합물(24%)을 수득하였다. M+H = 356.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H).6-Bromopyridine-2-carboxamide was reacted with (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- 3-yl) ethynyl) phenyl) borate to give 30 mg of the title compound (24%). M + H = 356.0; (M, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 8.23 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.43 (m, 2H), 8.09-8.08 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H) m, 1 H), 2.24-2.16 (m, 1 H).

실시예 C: 4-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-2-카복사미드의 합성Example C: Synthesis of 4- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] pyrimidine- Synthesis of Mid

Figure pct00086
Figure pct00086

일반적인 절차 V에 기술된 바와 유사하게, 4-브로모피리미딘-2-카보니트릴(100 mg)을 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트(1.5 당량), 세슘 카보네이트(3 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량)과 100℃에서 1시간 동안 반응시켜, 4-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-2-카보니트릴을 추출 후 수득하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 D에 기술된 바와 유사하게, 4-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-2-카보니트릴을 반응시켜서 23 mg의 표제 화합물(45%)을 수득하였다. M+H = 337.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.42 - 8.33 (m, 3H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H).4-Bromopyrimidine-2-carbonitrile (100 mg) was reacted with (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- (1.5 eq.), Cesium carbonate (3 eq.) And tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.05 eq.) At 100 < 0 > C for 1 hour 3-yl] ethynyl] phenyl] pyrimidine-2-carbonitrile as a starting material after extraction of 4- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy- . This intermediate was used in the next step without purification. In analogy to the general procedure D, 4- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] Methyl-pyridine-2-carbonitrile were reacted to yield 23 mg of the title compound (45%). M + H = 337.0; (M, 3H), 8.27 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.83 (s, IH) 1H), 2.25-2.16 (m, 1 H), 2.48-2.43 (m, 2H) .

실시예 D: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Example D: Preparation of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] quinazoline- Synthesis of Mid

Figure pct00087
Figure pct00087

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로퀴나졸린-4-카복실레이트(0.1 g)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]퀴나졸린-4-카복실레이트를 제공하였다. 조질 물질을 이어서 1,4 다이옥산(75 당량) 중에서 현탁시키고, 이때 암모늄 하이드록사이드(50 당량)를 가하고, 상기 용액을 50℃에서 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 반응물을 농축 건고시키고 역상 정제하여 36 mg의 표제 화합물(22%)을 수득하였다. M+H = 387.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 - 8.75 (m, 1H), 8.71 - 8.64 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H).Ethyl 2-chloroquinazoline-4-carboxylate (0.1 g) was reacted with (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- 3-yl) ethynyl) phenyl) borate to give ethyl 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy- ] Ethynyl] phenyl] quinazoline-4-carboxylate. The crude material was then suspended in 1,4 dioxane (75 eq.), Where ammonium hydroxide (50 eq.) Was added and the solution was heated at 50 < 0 > C until the reaction was complete. The reaction was concentrated to dryness and purification by reverse phase to yield 36 mg of the title compound (22%). M + H = 387.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.79-8.75 (m, 1H), 8.71-8.64 (m, 2H), 8.63 J = 7.1, 5.8 Hz, 2H), 7.30 (d, IH), 8.02 (m, 2.82 (s, 3H), 2.48-2.45 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H).

실시예 E: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-모폴리노-피리미딘-4-카복사미드의 합성Example E: Synthesis of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin- Synthesis of pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00088
Figure pct00088

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트(0.5 g)를 모폴린과 반응시켜서 메틸 2-클로로-6-모폴리노-피리미딘-4-카복실레이트(0.28 g)를 마쇄 후 제공하였다. 일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-모폴리노피리미딘-4-카복실레이트(75 mg)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜　에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-모폴리노피리미딘-4-카복실레이트를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-모폴리노-피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 22.4 mg의 표제 화합물(18%)을 제공하였다. M+H = 422.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.54 (m, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 8H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H).Methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate (0.5 g) was reacted with morpholine to give methyl 2-chloro-6-morpholino-pyrimidin- Carboxylate (0.28 g) was provided after grinding. Methyl-2-chloro-6-morpholinopyrimidine-4-carboxylate (75 mg) was added to a solution of (S) -trifluoro (3- (3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin-1- 3-yl] ethynyl] phenyl] -6-morpholinopyrimidine-4-carboxylate. This intermediate was used in the next step without purification. Pyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- -6-morpholino-pyrimidine-4-carboxylate were reacted to give 22.4 mg of the title compound (18%). M + H = 422.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.58-8.54 (m, 1H), 8.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.46-6.42 (m, 1H), 3.81-3.68 m, 1 H), 2.25-2.14 (m, 1 H).

실시예 F: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카복사미드의 합성Example F: Preparation of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-pyrrolidin- Synthesis of 1-yl-pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00089
Figure pct00089

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 피롤리딘과 반응시켜서 2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응하여 14 mg의 표제 화합물(9%)을 제공하였다. M+H = 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.77 - 3.63 (m, 2H), 3.55 - 3.42 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 4H).In analogy to the general procedure A, 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxamide (75 mg) was reacted with pyrrolidine to give 2-chloro-6-pyrrolidin- 4-carboxamide. ≪ / RTI > This intermediate was used in the next step without purification. 2-Chloro-6-pyrrolidin-1-yl-pyrimidine-4-carboxamide was then reacted with (S) -trifluoro (3- -1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate gave 14 mg of the title compound (9%). M + H = 406.0; (D, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.75-3.63 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 4H).

실시예 G: 6-(다이메틸아미노)-2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example G: Synthesis of 6- (dimethylamino) -2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy- 1 -methyl-2- oxo-pyrrolidin- ] Pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00090
Figure pct00090

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 다이메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜서 2-클로로-6-(다이메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(다이메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 19 mg의 표제 화합물(13%)을 제공하였다. M+H = 380.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.22 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H).Dichloropyrimidine-4-carboxamide (75 mg) was reacted with dimethylamine hydrochloride to give 2-chloro-6- (dimethylamino) pyrimidine -4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. 2-Chloro-6- (dimethylamino) pyrimidine-4-carboxamide is then reacted with (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- Methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 19 mg of the title compound (13%). M + H = 380.0; 1H, NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.57 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.36 3H), 2.48-2.42 (m, 2H), 3.28 (m, 2H) 1H), 2.25-2.14 (m, 1H).

실시예 H: 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example H: 6- (4-Acetylpiperazin-1-yl) -2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy- Yl] ethynyl] phenyl] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00091
Figure pct00091

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 1-아세틸피페라진과 반응시켜서 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-클로로-피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 6-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-클로로-피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 9 mg의 표제 화합물(5%)을 제공하였다. M+H = 463.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 4H), 3.64 - 3.57 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.07 (s, 3H).In analogy to the general procedure A, 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxamide (75 mg) was reacted with 1-acetylpiperazine to give 6- (4-acetylpiperazin- -2-chloro-pyrimidine-4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. 6- (4-Acetylpiperazin-1-yl) -2-chloro-pyrimidine-4-carboxamide was then reacted with (S) -trifluoro 3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 9 mg of the title compound (5%). M + H = 463.0; 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.5, 1.7 Hz, 2H), 2.81 (s, 1H), 3.91-3.74 (m, 4H), 3.64-3.74 (m, 2H) s, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.07 (s, 3H).

실시예 I: 6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)-2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example I: Preparation of 6- (3,3-difluoroazetidin-1-yl) -2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy- Pyridin-3-yl] ethynyl] phenyl] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00092
Figure pct00092

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드와 반응시켜서 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 12 mg의 표제 화합물(7%)을 제공하였다. M+H = 428.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.72 - 4.63 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H).In analogy to the general procedure A, 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxamide (75 mg) was reacted with 3,3-difluoroazetidine hydrochloride to give 2-chloro-6- ( 3,3-difluoroazetidin-1-yl) pyrimidine-4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. 2-Chloro-6- (3,3-difluoroazetidin-1-yl) pyrimidine-4-carboxamide was then reacted with (S) -trifluoro ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 12 mg of the title compound (7%). M + H = 428.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.58 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.43 (s, (M, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 2H), 7.05 (s, m, 1 H), 2.25-2.15 (m, 1 H).

실시예 J: 6-(사이클로프로필아미노)-2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example J: 6- (Cyclopropylamino) -2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl- ] Pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00093
Figure pct00093

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 사이클로프로필아민과 반응시켜서 2-클로로-6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 10 mg의 표제 화합물(6%)을 제공하였다. M+H = 392.0Dichloropyrimidine-4-carboxamide (75 mg) was reacted with cyclopropylamine to give 2-chloro-6- (cyclopropylamino) pyrimidin- -Carboxamide. ≪ / RTI > This intermediate was used in the next step without purification. 2-Chloro-6- (cyclopropylamino) pyrimidine-4-carboxamide was then reacted with (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- Methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 10 mg of the title compound (6%). M + H = 392.0

실시예 K: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example K: Preparation of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxo-pyrrolidin- (Methyl) amino] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00094
Figure pct00094

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 N-(2-메톡시에틸)메틸아민과 반응시켜서 2-클로로-6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 39 mg의 표제 화합물(23%)을 제공하였다. M+H = 424.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.52 (m, 1H), 8.52 - 8.49 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.07 - 3.67 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H).Dichloropyrimidine-4-carboxamide (75 mg) was reacted with N- (2-methoxyethyl) methylamine to give 2-chloro-6- ( Cyclopropylamino) pyrimidine-4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. (S) -trifluoro (3 - ((3 (S) -trifluoromethylphenyl) Methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 39 mg of the title compound (23%). M + H = 424.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.57-8.52 (m, 1H), 8.52-8.49 (m, IH), 8.36 (s, IH), 7.76 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.28 (s, < RTI ID = 0.0 > 3H), 2.20 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H).

실시예 L: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example L: Synthesis of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-pyrrolidin- Azaspiro [3.3] heptan-2-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00095
Figure pct00095

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄과 반응시켜서 2-클로로-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 49 mg의 표제 화합물(29%)을 제공하였다. M+H = 434.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 4H), 4.41 - 4.31 (m, 4H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H).4-carboxamide (75 mg) was reacted with 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane to give 2-chloro-6- (6-oxa-2-azaspiro [3.3] heptan-2-yl) pyrimidine-4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. 2-aza-spiro [3.3] heptan-2-yl) pyrimidine-4-carboxamide was then reacted with (S) -trifluoro (3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate gave 49 mg of the title compound (29%). M + H = 434.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.55 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.35 2H), 6.84 (s, 1H), 4.80-4.71 (m, 4H), 4.41-4.31 (m, 2H) s, 3H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H).

실시예 M: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example M: 2- [3- [2 - [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin- Synthesis of pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00096
Figure pct00096

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(75 mg)를 메틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜서 2-클로로-6-(메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 4 mg의 표제 화합물(3%)을 제공하였다. M+H = 366.0Dichloropyrimidine-4-carboxamide (75 mg) was reacted with methylamine hydrochloride to give 2-chloro-6- (methylamino) pyrimidin- -Carboxamide. ≪ / RTI > This intermediate was used in the next step without purification. 2-Chloro-6- (methylamino) pyrimidine-4-carboxamide was then reacted with (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- 2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 4 mg of the title compound (3%). M + H = 366.0

실시예 N: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메틸-피리미딘-4-카복사미드의 합성Example N: Preparation of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00097
Figure pct00097

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-카복실레이트(0.08 g)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메틸-피리미딘-4-카복실레이트를 제공하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메틸-피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 25 mg의 표제 화합물(18%)을 제공하였다. M+H = 351.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 - 8.56 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H).Methyl-pyrimidine-4-carboxylate (0.08 g) was reacted with (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- (3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidone was prepared by reacting ethyl 2- [3- [2- [ 3-yl] ethynyl] phenyl] -6-methyl-pyrimidine-4-carboxylate. The crude material was used without further purification. Pyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- -6-methyl-pyrimidine-4-carboxylate were reacted to provide 25 mg of the title compound (18%). M + H = 351.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.72-8.56 (m, 3H), 7.96 (s, IH), 7.84 2H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H).

실시예 O: 6-아미노-2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example O: 6-Amino-2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] pyrimidine- Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00098
Figure pct00098

일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 6-아미노-2-클로로-4-피리미딘카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 58 mg의 표제 화합물(37%)을 제공하였다. M+H = 352.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 - 8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H).Amino-2-chloro-4-pyrimidinecarboxamide was converted to (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- Sipyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 58 mg of the title compound (37%). M + H = 352.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.58 - 8.52 (m, IH), 8.49 (s, IH), 8.32 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.24 (s, 2H) 2.15 (m, 1 H).

실시예 P: 5-플루오로-6-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성Example P: Preparation of 5-fluoro-6- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxo-pyrrolidin- Synthesis of 2-carboxamide

Figure pct00099
Figure pct00099

일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-피리딘-2-카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 59 mg의 표제 화합물(38%)을 제공하였다. M+H = 354.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.03 - 7.97 (m,1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.48 - 2.41 (m,1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H).6-Bromo-5-fluoro-pyridine-2-carboxamide was prepared from (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- - oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 59 mg of the title compound (38%). M + H = 354.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.26 (s, IH), 8.17-8.12 (m, IH), 8.11-8.06 (m, 2H), 8.03-7.97 ), 7.58-7.55 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.39-3.35 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.48-2.41 ).

실시예 Q: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-이소프로필-피리미딘-4-카복사미드의 합성Example Q: Synthesis of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin- Methyl-4-carboxamide < / RTI >

Figure pct00100
Figure pct00100

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-이소프로필-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터(95 mg)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-이소프로필-피리미딘-4-카복실레이트를 제공하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-이소프로필-피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 55 mg의 표제 화합물(33%)을 제공하였다. M+H = 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 - 8.60 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H).2-Chloro-6-isopropyl-pyrimidine-4-carboxylic acid methyl ester (95 mg) was converted to (S) -trifluoro (3- (3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidine-1-carboxylic acid was prepared by reacting ethyl 2- [3- [2- 3-yl] ethynyl] phenyl] -6-isopropyl-pyrimidine-4-carboxylate. The crude material was used without further purification. Pyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- -6-isopropyl-pyrimidine-4-carboxylate were reacted to give 55 mg of the title compound (33%). M + H = 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.73-8.60 (m, 3H), 7.98 (s, IH), 7.85 (M, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.50-2.43 Hz, 6H).

실시예 R: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메톡시-피리미딘-4-카복사미드의 합성Example R: Preparation of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] -6- Methyl-4-carboxamide < / RTI >

Figure pct00101
Figure pct00101

MeOH(0.25M) 중의 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트(1g)의 용액에 나트륨 메톡사이드(메탄올 중의 25 질량%, 1 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 농축 건고시키고, 이어서 MeOH 중에서 재현탁시키고, 여과시켜서 메틸 2-클로로-6-메톡시-피리미딘-4-카복실레이트(925 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. 일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-메톡시-피리미딘-4-카복실레이트(100 mg)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메톡시-피리미딘-4-카복실레이트를 제공하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-메톡시-피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 41mg의 표제 화합물(23%)을 제공하였다. M+H = 367.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.61 - 8.58 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H).Sodium methoxide (25% by weight in methanol, 1 eq.) Was added to a solution of methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate (1 g) in MeOH (0.25 M). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight, concentrated to dryness then resuspended in MeOH and filtered to yield methyl 2-chloro-6-methoxy-pyrimidine-4-carboxylate (925 mg) as a white solid. Methyl-2-chloro-6-methoxy-pyrimidine-4-carboxylate (100 mg) was added to a solution of (S) -trifluoro (3- (3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidine-1-carboxylic acid was prepared by reacting ethyl 2- [3- [2- 3-yl] ethynyl] phenyl] -6-methoxy-pyrimidine-4-carboxylate. The crude material was used without further purification. Pyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- -6-methoxy-pyrimidine-4-carboxylate were reacted to give 41 mg of the title compound (23%). M + H = 367.0; (D, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.61-8.58 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.94 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.43 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H).

실시예 S: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example S: Synthesis of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] -6- (trifluoro- Methyl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00102
Figure pct00102

에탄올(0.25M) 중의 3-브로모벤즈아미딘 하이드로클로라이드(100 mg) 및 에틸 5,5,5-트라이플루오로-2,4-다이옥소-펜타노에이트(1 당량)의 용액에 나트륨 에톡사이드(에탄올 중의 21 질량 %, 4 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 물로 켄칭하고, 수성 용액을 pH 3으로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과로 수집하여 37 mg의 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산을 제공하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 37 mg의 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 조질 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-카복사미드(37 mg)를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸-피롤리딘-2-온과 반응시켜서 4 mg의 표제 화합물(8%)을 제공하였다. M+H = 405.0To a solution of 3-bromobenzamidine hydrochloride (100 mg) and ethyl 5,5,5-trifluoro-2,4-dioxo-pentanoate (1 eq) in ethanol (0.25 M) The side (21% by weight in ethanol, 4 eq.) Was added. The reaction mixture was stirred at 80 < 0 > C for 18 hours. The reaction mixture was quenched with 20 mL of water and the aqueous solution was acidified to pH 3. The resulting solid was collected by filtration to give 37 mg of 2- (3-bromophenyl) -6- (trifluoromethyl) pyrimidine-4-carboxylic acid. The crude material was used without further purification. 2- (3-Bromophenyl) -6- (trifluoromethyl) pyrimidine-4-carboxylic acid was reacted with ammonium chloride analogously to the procedure described in General Procedure B to give 37 mg of 2- Phenyl) -6- (trifluoromethyl) pyrimidine-4-carboxamide. The crude material was used without further purification. 2- (3-Bromophenyl) -6- (trifluoromethyl) pyrimidine-4-carboxamide (37 mg) was added to a solution of (3R) -3- Hydroxy-l-methyl-pyrrolidin-2-one to give 4 mg of the title compound (8%). M + H = 405.0

실시예 T: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example T: Preparation of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin- Methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00103
Figure pct00103

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(100 mg)를 2-(메톡시메틸)피롤리딘과 반응시켜서 2-클로로-6-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 72 mg의 표제 화합물(31%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.04 (d, J = 69.3 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.62 - 4.06 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 4H).Dichloropyrimidine-4-carboxamide (100 mg) was reacted with 2- (methoxymethyl) pyrrolidine to give 2-chloro-6- [2- - (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. 2-Chloro-6- [2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide was then reacted with (S) -trifluoro (3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 72 mg of the title compound (31%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82-7.77 2H), 3.37 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 7.04 (d, J = 69.3 Hz, (s, 3H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.11-1.92 (m, 4H).

실시예 U: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[메톡시(메틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example U: Synthesis of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] -6- [methoxy Methyl) amino] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00104
Figure pct00104

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜서 2-클로로-6-(메톡시(메틸)아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(메톡시(메틸)아미노)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 59 mg의 표제 화합물(36%)을 제공하였다. M+H = 396.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 8.53 - 8.51 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H).Dichloropyrimidine-4-carboxamide (80 mg) was reacted with N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride to give 2-chloro-6- ( Methoxy (methyl) amino) pyrimidine-4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. 4-carboxamide is then reacted with (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxypyridin- -1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 59 mg of the title compound (36%). M + H = 396.0; 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.5, 1.6 Hz, (S, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.39 (m, 2H) , 2.48-2.43 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H).

실시예 V: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-인돌린-1-일-피리미딘-4-카복사미드의 합성Example V: Preparation of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] -Yl-pyrimidine-4-carboxamide < / RTI >

Figure pct00105
Figure pct00105

메틸 2,4-다이클로로피리미딘-6-카복실레이트(150 mg)를 DMF(0.1 M) 중의 인돌린(1 당량) 및 나트륨 하이드라이드(1.1 당량)의 미리-교반된(0.5 hr) 혼합물과 반응시켜서 메틸 2-클로로-6-인돌린-1-일-피리미딘-4-카복실레이트를 DCM 및 포화 암모늄 클로라이드로 표준 추출 후처리 후 갈색 반고체로서 수득하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-인돌린-1-일-피리미딘-4-카복실레이트를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-인돌린-1-일-피리미딘-4-카복실레이트를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-인돌린-1-일-피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 4.1 mg의 표제 화합물(3%)을 수득하였다. M+H = 454.0Methyl 2,4-dichloropyrimidine-6-carboxylate (150 mg) was added to a pre-stirred (0.5 hr) mixture of indoline (1 eq.) And sodium hydride (1.1 eq.) In DMF Reaction gave methyl 2-chloro-6-indolin-1-yl-pyrimidine-4-carboxylate as a brown semi solid after standard extraction with DCM and saturated ammonium chloride. This intermediate was used in the next step without purification. Methyl-2-chloro-6-indolin-1-yl-pyrimidine-4-carboxylate was converted to (S) -trifluoro (3- (3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidine-1-carboxylic acid was prepared by reacting ethyl 2- [3- [2- Yl] ethynyl] phenyl] -6-indolin-1-yl-pyrimidine-4-carboxylate. This intermediate was used in the next step without purification. Pyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- Indolin-1-yl-pyrimidine-4-carboxylate were reacted to give 4.1 mg of the title compound (3%). M + H = 454.0

실시예 W: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-옥사-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example W: Synthesis of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxo-pyrrolidin- -8- azaspiro [3.4] octan-8-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00106
Figure pct00106

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄 옥살레이트와 반응시켜서 2-클로로-6-(2-옥사-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(2-옥사-8-아자스피로[3.4]옥탄-8-일)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 7 mg의 표제 화합물(4%)을 제공하였다. M+H = 448.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 - 8.65 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.24 - 6.29 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H).Dichloropyrimidine-4-carboxamide (80 mg) was reacted with 2-oxa-5-azaspiro [3.4] octanoxalate to give 2-chloro- 6- (2-oxa-8-azaspiro [3.4] octan-8-yl) pyrimidine-4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. (2-oxa-8-azaspiro [3.4] octan-8-yl) pyrimidine-4-carboxamide was then reacted with (S) -trifluoro (3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate gave 7 mg of the title compound (4%). M + H = 448.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.78-8.65 (m, 2H), 8.43 (s, IH), 7.79 2H), 3.42-3.33 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.39 (m, 3H), 2.24 (s, 2.14 (m, 1 H), 1.94-1.82 (m, 2 H).

실시예 X 및 실시예 Y: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[(2R)-2-메틸아제티딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드 및 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example X and Example Y: 2- [3- [2 - [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin- [(2R) -2-methylazetidin-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide and 2- [3- [2- [ Yl] ethynyl] phenyl] -6- [(2S) -2-methylazetidin-1 -yl] pyrimidine-

Figure pct00107
Figure pct00107

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 2-메틸아제티딘 하이드로클로라이드와 반응시켜서 2-클로로-6-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 역상 및 키랄 정제 후 각각 21 mg 및 18 mg(22% 전체 비율)을 수득하였다. In analogy to the general procedure A, 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxamide (80 mg) was reacted with 2-methylazetidine hydrochloride to give 2-chloro-6- (2- Thiazin-1-yl) pyrimidine-4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. (S) -trifluoro (3 - ((3- (4-fluorophenyl) pyridin- Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to yield 21 mg and 18 mg (22% overall ratio) respectively after reversed phase and chiral purification.

M+H = 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.1 Hz, 3H).M + H = 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.52 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 8.35 (M, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.45 (m, 2H) (M, 1H), 2.31-2.92 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 2H) 1.55 (d, J = 6.1 Hz, 3 H).

M+H = 406.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.49 - 8.47 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H).M + H = 406.0; 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H) (M, 1H), 3.40 (s, 3H), 4.40 (s, 2H) (M, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H) 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3 H).

실시예 Z: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example Z: 2- [3- [2 - [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin- -3-hydroxypyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00108
Figure pct00108

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 3-피롤리딘올과 반응시켜서 2-클로로-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 이어서 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 7 mg의 표제 화합물(4%)을 제공하였다. M+H = 422.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.05 (d, J = 32.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.91 - 3.51 (m, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 2H).Dichloropyrimidine-4-carboxamide (80 mg) was reacted with 3-pyrrolidinol to give 2-chloro-6- (3-hydroxypyrrolidine Di-l-yl) pyrimidine-4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. 2-Chloro-6- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) pyrimidine-4-carboxamide was then reacted with (S) -trifluoro (3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 7 mg of the title compound (4%). M + H = 422.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.58 (dt, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.36 (M, 2H), 7.00-6.89 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.05 (d, J = 32.2 Hz, 1H), 4.51-4.40 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.14-1.89 (m, 2H).

실시예 AA 및 실시예 BB: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[(2R)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드 및 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[(2S)-2-이소부틸피롤리딘-1-일]피리미딘-4-카복사미드의 합성. Example AA and Example BB: 2- [3- [2- [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl- [(2R) -2-isobutylpyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide and 2- [3- [2- [ Oxo-pyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl] -6 - [(2S) -2-isobutylpyrrolidin-1-yl] pyrimidine-4-carboxamide.

Figure pct00109
Figure pct00109

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 2-이소부틸피롤리딘과 반응시켜서 (R)-2-클로로-6-(2-이소부틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, (R)-2-클로로-6-(2-이소부틸피롤리딘-1-일)피리미딘-4-카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 역상 및 키랄 정제 후 13 mg 및 12 mg(13% 전체 수율)을 수득하였다. 4-carboxamide (80 mg) was reacted with 2-isobutylpyrrolidine to give (R) -2-chloro-6- ( 2-isobutylpyrrolidin-1-yl) pyrimidine-4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. In analogy to the procedure described in general procedure W, (R) -2-chloro-6- (2-isobutylpyrrolidin-1-yl) pyrimidine- (3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 13 mg and 12 mg (13% overall yield) after reversed phase and chiral purification Respectively.

M+H = 462.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 - 8.50 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 1H), 4.10 - 3.62 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 1.92 (m, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.44 - 1.21 (m, 1H), 1.15 - 1.03 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).M + H = 462.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.63-8.50 (m, 2H), 8.34 (s, IH), 7.74 2H), 2.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.42 (s, (M, 2H), 1.44-1.21 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.24-2.15 , 1H), 1.15-1.03 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

M+H = 462.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.47 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 1H), 4.09 - 3.61 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.18 (m, 1H), 1.14 - 1.02 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3H).M + H = 462.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.65-8.47 (m, 2H), 8.34 (s, IH), 7.74 2H), 2.81 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.42 (s, (M, 2H), 1.45-1.88 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.24-2.15 , 1H), 1.14-1.02 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3H).

실시예 CC 및 실시예 DD: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[[(3S)-테트라하이드로퓨란-3-일]아미노]피리미딘-4-카복사미드 및 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-[[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example CC and Example DD: 2- [3- [2 - [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin- 3 - [(3S) -tetrahydrofuran-3-yl] amino] pyrimidine-4-carboxamide and 2- [3- [2- [ Yl] ethynyl] phenyl] -6 - [[(3R) -tetrahydrofuran-3-yl] amino] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00110
Figure pct00110

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복사미드(80 mg)를 3-아미노테트라하이드로퓨란과 반응시켜서 2-클로로-6-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 3mg 및 10 mg(8% 전체 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. M+H = 422.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.51 - 8.48 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.74 - 4.60 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.15 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H).Dichloropyrimidine-4-carboxamide (80 mg) was reacted with 3-aminotetrahydrofuran to give 2-chloro-6- (tetrahydrofuran-3 -Ylamino) pyrimidine-4-carboxamide. This intermediate was used in the next step without purification. (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxymethyl) pyridin-4-yl) Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 3 mg and 10 mg (8% overall yield) of the title compound. M + H = 422.0; (D, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 8.51-8.48 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.05 (s, , 3.92-3.83 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H).

2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Synthesis of 2-chloro-6- (2-methylpyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00111
Figure pct00111

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트(100 mg)를 18시간 동안 100℃에서 밤새 다이메톡시에탄(0.25M) 및 1M 나트륨 카보네이트(3당량)의 용액 중의 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피라졸(1 당량) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(0.1 당량)과 반응시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, DME를 진공 하에 제거하고, 수성 용액을 이어서 pH 3으로 산성화시켰다. 수득된 고체를 여과로 수집하고, 밤새 진공 하에 건조시켜서 2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실산을 제공하였다. 이 중간체를 추가의 정제 없이 사용하였다. Methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate (100 mg) was reacted with dimethoxyethane (0.25M) and 1M sodium carbonate (3 mg) at 100 < (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaballolan-2-yl) pyrazole (1 eq) and tetrakis (triphenylphosphine) F) palladium (0) (0.1 eq.). The solution was cooled to room temperature, the DME was removed in vacuo, and the aqueous solution was then acidified to pH 3. The resulting solid was collected by filtration and dried under vacuum overnight to give 2-chloro-6- (2-methylpyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid. This intermediate was used without further purification.

일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 포화 암모늄 클로라이드로부터의 마쇄 후 110 mg(96%)의 2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드를 제공하였다. (2-methylpyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid was reacted with ammonium chloride to give 110 mg (96%) of the title compound after the grinding from saturated ammonium chloride, %) Of 2-chloro-6- (2-methylpyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxamide.

실시예 EE: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example EE: Synthesis of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin- Pyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00112
Figure pct00112

일반적인 절차 W에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드(110 mg)를 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 6 mg(4%)의 표제 화합물을 제공하였다. M+H = 417.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 3H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H).In analogy to the procedure described in general procedure W, 2-chloro-6- (2-methylpyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxamide (110 mg) was reacted with (S) -trifluoro (3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give 6 mg (4%) of the title compound. M + H = 417.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.72 (s, IH), 8.70-8. 64 (m, 2H), 8.24 2H), 2.82 (s, 3H), 2.48-2.43 (m, IH), 7.30 (d, , 2.26-2.16 (m, 1H).

실시예 FF: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example FF: Synthesis of 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4-carboxamide

단계 1: 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성Step 1: Synthesis of 4,6-dichloro-1-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine

Figure pct00113
Figure pct00113

에탄올(120 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-카브알데히드(8 g, 37.84 mmol, 1.00 당량)의 용액에 메틸하이드라진의 40% 물 용액(4 mL, 37.98 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸아민(16 mL)을 -78℃에서 가하였다. 수득된 혼합물을 30분 동안 -78℃에서, 이어서 2시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 완료 후 반응물을 가열하지 않고 진공 하에 농축시켰다. 이어서 에틸 아세테이트를 가하고, 상기 용액을 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 가열하지 않고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6 g(78%)의 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 203 [M+H]+.To a solution of 2,4,6-trichloropyrimidine-5-carbaldehyde (8 g, 37.84 mmol, 1.00 eq) in ethanol (120 mL) was added a 40% water solution of methylhydrazine (4 mL, 37.98 mmol, ) And triethylamine (16 mL) at -78 < 0 > C. The resulting mixture was stirred at -78 < 0 > C for 30 minutes and then at 0 < 0 > C for 2 hours. After completion, the reaction was concentrated in vacuo without heating. Ethyl acetate was then added and the solution was washed with saturated ammonium chloride solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo without heating. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 1) to give 6 g (78%) of 4,6-dichloro-1-methyl-1H-pyrazolo [3,4- d] pyrimidine as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 203 [M + H] < + >.

단계 2: 6-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘의 합성Step 2: Synthesis of 6-chloro-4- (1-ethoxyethenyl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine

Figure pct00114
Figure pct00114

일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(1.3 g, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 239 [M+H]+.3,4-d] pyrimidine was reacted with tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane to give 4,6-dichloro-1-methyl-1H-pyrazolo [3,4- The title compound (1.3 g, 55%) was obtained as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 239 [M + H] < + >.

단계 3: 에틸 6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 6-chloro-l-methyl-lH-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-

Figure pct00115
Figure pct00115

일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 6-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘을 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(600 mg, 46%)을 제공하고, 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 241 [M+H]+. Similar to that described in general procedure R, 6-chloro-4- (1-ethoxyethenyl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine was reacted with potassium permanganate To give the title compound (600 mg, 46%) which was obtained as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 241 [M + H] < + >.

단계 4: 에틸 6-(3-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 4: Synthesis of ethyl 6- (3-bromophenyl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-

Figure pct00116
Figure pct00116

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(180 mg, 40%)을 제공하고, 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 361, 363 [M+H]+.3,4-d] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with (3-bromophenyl) boronic acid in analogy to the procedure described in general procedure M to give ethyl 6-chloro-1-methyl-1H-pyrazolo [3,4- The compound (180 mg, 40%) was provided as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 361, 363 [M + H] < + >.

단계 5: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 5: Ethyl 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00117
Figure pct00117

일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(160 mg, 92%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 420 [M+H]+.3,4-d] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ( 3R ) -3 (3-bromophenyl) -Ethynyl-3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (160 mg, 92%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 420 [M + H] < + >.

단계 6: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 6: 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Yl] [3,4-d] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00118
Figure pct00118

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 54%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.58-3.49 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) Methyl-lH-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia in methanol to give the title compound (80 mg, 54%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 391 [M + H] < + >. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 2H), 2.98 (s, 3H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.41-2.33 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H).

실시예 GG: 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이소퀴놀린-1-카복사미드의 합성Example GG: Preparation of 3- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) isoquinoline- Synthesis of Mid

Figure pct00119
Figure pct00119

단계 1: 3-클로로-1-(1-에톡시에텐일)이소퀴놀린의 합성Step 1: Synthesis of 3-chloro-1- (1-ethoxyethenyl) isoquinoline

Figure pct00120
Figure pct00120

일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 1,3-다이클로로이소퀴놀린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(2 g, 56%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 234 [M+H]+.Similar to that described in General Procedure Q, 1,3-dichloroisoquinoline was reacted with tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane to provide the title compound (2 g, 56%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 234 [M + H] < + >.

단계 2: 에틸 3-클로로이소퀴놀린-1-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 3-chloroisoquinoline-1-carboxylate

Figure pct00121
Figure pct00121

일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 3-클로로-1-(1-에톡시에텐일)이소퀴놀린을 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(800 mg, 40%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 236 [M+H]+. Similar to that described in general procedure R, 3-chloro-l- (l-ethoxyethenyl) isoquinoline was reacted with potassium permanganate to give the title compound (800 mg, 40%) as a colorless oil. LC-MS (ES, m / z ): 236 [M + H] < + >.

단계 3: 에틸 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이소퀴놀린-1-카복실레이트의 합성Step 3: Ethyl 3- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) isoquinoline- Synthesis of

Figure pct00122
Figure pct00122

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 3-클로로이소퀴놀린-1-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-{2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐}페닐)보라누이드와 반응시켜서 표제 화합물(120 mg, 34%)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]+.Ethyl 3-chloroisoquinoline-1-carboxylate was reacted with potassium trifluro (3- {2- [(3R) -3-hydroxy-1-methyl- 3-yl] ethynyl} phenyl) boranoid to give the title compound (120 mg, 34%) as a brown oil. LC-MS (ES, m / z ): 415 [M + H] < + >.

단계 4: 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이소퀴놀린-1-카복사미드의 합성Step 4: Preparation of 3- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) isoquinoline- Synthesis of

Figure pct00123
Figure pct00123

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이소퀴놀린-1-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(24.7 mg, 22%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 386 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12-8.11 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H).General procedure similar to the described for S, ethyl 3- (3- [2-ethynyl [(3 R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) Isoquinoline-1-carboxylate was reacted with ammonia in methanol to give the title compound (24.7 mg, 22%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 386 [M + H] < + >. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12-8.11 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1H, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J = Hz, 1H), 7.45-7.41 1H), 3.45-3. 19 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H).

실시예 HH: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example HH: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00124
Figure pct00124

단계 1: 2,4-다이클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성Step 1: Synthesis of 2,4-dichloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine

Figure pct00125
Figure pct00125

테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(480 mg, 12.00 mmol, 1.10 당량, 60%)의 용액에, 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(2 g, 10.64 mmol, 1.00 당량)의 용액을 천천히 가하였다. 수득된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 메틸 요오다이드(1.66 g, 11.70 mmol, 1.10 당량)를 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 완료 후, 20 mL의 물을 혼합물에 가하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.1 g(98%)의 2,4-다이클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 202 [M+H]+. Tetrahydrofuran, sodium hydride in 2,4-dichloro -7 H To a solution of (480 mg, 12.00 mmol, 1.10 equiv, 60%), tetrahydrofuran (50 mL) in (50 mL) - pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidine (2 g, 10.64 mmol, 1.00 eq) was added slowly. The resulting solution was stirred at 0 < 0 > C for 30 min, then methyl iodide (1.66 g, 11.70 mmol, 1.10 eq) was added at 0 < 0 > C. The mixture was stirred at room temperature overnight. After completion, 20 mL of water was added to the mixture, and the solution was extracted with ethyl acetate and washed with brine. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) to give 2.1 g (98%) of 2,4-dichloro- d] pyrimidine as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 202 [M + H] < + >.

단계 2: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-4- (1-ethoxyethynyl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine

Figure pct00126
Figure pct00126

일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(1.75 g, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 238 [M+H]+.Similar to that described in general procedure Q, 2,4-dichloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine was reacted with tributyl (1-ethoxyethylene) The title compound (1.75 g, 71%) was provided as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 238 [M + H] < + >.

단계 3: 에틸 2-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 2-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-

Figure pct00127
Figure pct00127

일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(800 mg, 45%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 240 [M+H]+.Pyrrolor2,3-d] pyrimidine potassium permanganate in analogy to the procedure described in General Procedure R, the title compound was prepared by reacting 2-chloro-4- (l-ethoxyethynyl) The compound (800 mg, 45%) was provided as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 240 [M + H] < + >.

단계 4: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 4: Ethyl 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-carboxylate

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-{2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐}페닐)보라누이드와 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 29%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]+.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with potassium 2-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [ 3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl} phenyl) boraneate gave the title compound (100 mg, 29%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 419 [M + H] < + >.

단계 5: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 5: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Oxo-2,3-d] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00129
Figure pct00129

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(65 mg, 70%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H).Ethyl 2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia in methanol to give the title compound (65 mg, 70%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 390 [M + H] < + >. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (M, IH), 3.98-3.52 (m, IH), 3.98-3.52 (m, (s, 3H), 2.72-2.67 (m, IH), 2.46-2.38 (m, IH).

실시예 II: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example II: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) thieno [ d] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00130
Figure pct00130

단계 1： 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)티에노[3,2-d]피리미딘의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloro-4- (1-ethoxyethenyl) thieno [3,2-d] pyrimidine

Figure pct00131
Figure pct00131

일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로티에노[3,2-d]피리미딘을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(500 mg, 68%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 241 [M+H]+.Dichloro thieno [3,2-d] pyrimidine was reacted with tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane to give the title compound (500 mg, 68 %) As a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 241 [M + H] < + >.

단계 2:Step 2:

Figure pct00132
Figure pct00132

일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)티에노[3,2-d]피리미딘 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 243 [M+H]+.The title compound (200 mg, 40%) was prepared by reacting 2-chloro-4- (1-ethoxyethenyl) thieno [3,2-d] pyrimidine potassium permanganate, ) As a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 243 [M + H] < + >.

단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 2- (3-bromophenyl) thieno [3,2-d] pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00133
Figure pct00133

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 363, 365 [M+H]+.(80 mg, 33%) was prepared by reacting 2-chlorothieno [3,2-d] pyrimidine-4-carboxylate with (3-bromophenyl) boronic acid in analogy to general procedure M, As a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 363, 365 [M + H] < + >.

단계 4: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 4: Preparation of ethyl 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) thieno [ d] pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00134
Figure pct00134

일반적인 절차 F에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(65 mg, 70%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+.(3-bromophenyl) thieno [3,2-d] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with (3-bromophenyl) boronic acid to give the title compound (65 mg, 70%) as a yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 422 [M + H] < + >.

단계 5: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 5: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) thieno [ ] Pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00135
Figure pct00135

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(28.7 mg, 47%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 393 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79-8.78 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) thiazole 3, 2-d] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia in methanol to give the title compound (28.7 mg, 47%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 393 [M + H] < + >. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.79-8.78 (m, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 8.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz 2H), 2.91 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, (m, 1H).

실시예 JJ: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복사미드의 합성 Example JJ: 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) thieno [ d] pyrimidine-2-carboxamide

Figure pct00136
Figure pct00136

단계 1: 에틸 4-하이드록시티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 4-hydroxyt eno [3,2-d] pyrimidine-2-carboxylate

Figure pct00137
Figure pct00137

아세트산(50 mL) 중의 메틸 3-아미노티오펜-2-카복실레이트(6 g, 38.17 mmol, 1.00 당량)의 용액에 2-에톡시-2-옥소아세토니트릴(7.5 g, 75.69 mmol, 2.00 당량) 및 농축 하이드로염산(5 mL)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과로 수집하고, 물(50 mL)로 세척하였다. 1N 나트륨 하이드록사이드 용액을 첨가하여 여액의 pH를 약 5로 조절하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 고 진공 하에 건조시켜서 5.2 g(61%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 225 [M+H]+. 2-oxoacetonitrile (7.5 g, 75.69 mmol, 2.00 eq) was added to a solution of methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate (6 g, 38.17 mmol, 1.00 eq) in acetic acid (50 mL) And concentrated hydrochloric acid (5 mL) were added. The mixture was heated at 70 < 0 > C for 3 hours and then cooled to room temperature. The solid was collected by filtration and washed with water (50 mL). The pH of the filtrate was adjusted to about 5 by adding 1N sodium hydroxide solution. The precipitated solid was collected by filtration and washed with water. The solids were dried under high vacuum to yield 5.2 g (61%) of the title compound as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 225 [M + H] < + >.

단계 2: 에틸 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 4-chlorothieno [3,2-d] pyrimidine-2-carboxylate

Figure pct00138
Figure pct00138

인 옥시클로라이드(40 mL) 중의 에틸 4-하이드록시티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트(3 g, 13.38 mmol, 1.00 당량)를 105℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 톨루엔을 농축된 혼합물에 가하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.7 g(83%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 243 [M+H]+.Hydroxypheno [3,2-d] pyrimidine-2-carboxylate (3 g, 13.38 mmol, 1.00 eq.) In phosphorus oxychloride (40 mL) was heated at 105 <0> C for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo. Toluene was added to the enriched mixture and the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 2) to give 2.7 g (83%) of the title compound as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 243 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 4-(3-브로모페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 4- (3-bromophenyl) thieno [3,2-d] pyrimidine-2-carboxylate

Figure pct00139
Figure pct00139

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-클로로티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(320 mg, 43%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 363, 365 [M+H]+.Chlorothieno [3,2-d] pyrimidine-2-carboxylate was reacted with (3-bromophenyl) boronic acid in analogy to the procedure described in General Procedure M to give the title compound (320 mg, 43% ) As a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 363, 365 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 에틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트의 합성Step 4: Preparation of ethyl 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) thieno [ d] pyrimidine-2-carboxylate

Figure pct00140
Figure pct00140

일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-(3-브로모페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(330 mg, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+.3- (3-bromophenyl) thieno [3,2-d] pyrimidine-2-carboxylate was reacted with ( 3R ) -3- 1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (330 mg, 95%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 422 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복사미드의 합성Step 5: Preparation of 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) thieno [ ] Pyrimidine-2-carboxamide

Figure pct00141
Figure pct00141

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-2-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(136.8 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 393 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 3.51-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.46 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) Thieno [3,2-d] pyrimidine-2-carboxylate was reacted with ammonia in methanol to give the title compound (136.8 mg, 45%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 393 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H ), 7.76-7.74 (m, IH), 7.70-7.68 (m, IH), 3.51-3.51 (m, 2H), 2.97 , 1H).

실시예 KK: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example KK: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Synthesis of cyclopenta [d] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00142
Figure pct00142

단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloro-4- (1-ethoxyethenyl) -5H, 6H, 7H-cyclopenta [d] pyrimidine

Figure pct00143
Figure pct00143

일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(1.7 g, 29%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 225 [M+H]+.Dichloro-5H, 6H, 7H-cyclopenta [d] pyrimidine was reacted with tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane to give the title compound 1.7 g, 29%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 225 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 2-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 2-chloro-5H, 6H, 7H-cyclopenta [d] pyrimidine-

Figure pct00144
Figure pct00144

일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(1.1 g, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 227 [M+H]+.5H, 6H, 7H-cyclopenta [d] pyrimidine potassium permanganate in analogy to the general procedure R, the title compound (1.1 g, , 64%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 227 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 2- (3-bromophenyl) -5H, 6H, 7H-cyclopenta [d] pyrimidine-

Figure pct00145
Figure pct00145

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트를 에틸 2-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트와 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 347, 349 [M+H]+.Chloro-5H, 6H, 7H-cyclopenta d] pyrimidine-4-carboxylate was converted to ethyl 2-chloro-5H, 6H, 7H- cyclopenta [d] Pyrimidine-4-carboxylate to give the title compound (300 mg, 18%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 347,349 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 4: Ethyl 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Synthesis of cyclopenta [d] pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00146
Figure pct00146

일반적인 절차 F에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(330 mg, 94%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]+.D] pyrimidine-4-carboxylate with ( 3R ) -3-ethynyl-pyrimidine-4-carboxylate in analogy to the procedure described in general procedure F, Hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (330 mg, 94%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 406 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 5: Preparation of 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -5H, 6H, 7H- Penta [d] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00147
Figure pct00147

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[d]피리미딘-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 377 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H).Ethyl 2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -5H, 6H, 7H-cyclopenta [d] pyrimidine-4-carboxylate with ammonia in methanol provided the title compound as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 377 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m , 2H), 3.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.62 (m , &Lt; / RTI &gt; 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H).

실시예 LL: 7-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Example LL Preparation of 7-fluoro-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) quinazoline Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00148
Figure pct00148

단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-플루오로퀴나졸린의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloro-4- (1-ethoxyethenyl) -7-fluoroquinazoline

Figure pct00149
Figure pct00149

일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-7-플루오로퀴나졸린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(378 mg, 32%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]+.(378 mg, 32%) was prepared in analogy to the procedure described in general procedure Q by reacting 2,4-dichloro-7-fluoroquinazoline with tributyl (1-ethoxyethenyl) As a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 253 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 2-클로로-7-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 2-chloro-7-fluoroquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00150
Figure pct00150

일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-플루오로퀴나졸린 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(254 mg, 67%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.Was reacted with 2-chloro-4- (1-ethoxyethynyl) -7-fluoroquinazoline potassium permanganate to give the title compound (254 mg, 67%) as an off-white solid Lt; / RTI &gt; LC-MS (ES, m / z ): 255 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 2- (3-bromophenyl) -7-fluoroquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00151
Figure pct00151

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-플루오로퀴나졸린을 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서　표제 화합물(196 mg, 61%)을 회백색 고체로서 제공하였다(조질, 91% 순도). LC-MS (ES, m/z): 375, 377 [M+H]+.(1-ethoxyethynyl) -7-fluoroquinazoline was reacted with (3-bromophenyl) boronic acid in analogy to the general procedure M to afford the title compound (196 mg, 61 %) As an off-white solid (crude, 91% purity). LC-MS (ES, m / z ): 375, 377 [M + H] + .

단계 4: 에틸 7-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 4: Preparation of ethyl 7-fluoro-2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) quinazoline -4-carboxylate

Figure pct00152
Figure pct00152

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 87%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(조질, 72% 순도). LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]+.( 3R ) -3-Ethynyl-3-hydroxy-1- (4-fluorophenyl) -7-fluoroquinazoline- Methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (100 mg, 87%) as a light yellow solid (crude, 72% purity). LC-MS (ES, m / z ): 434 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 7-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Step 5: Preparation of 7-fluoro-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) quinazoline- Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00153
Figure pct00153

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 7-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(31.6 mg, 34%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS-(ES, m/z): 405 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.00 (m, 1H), 8.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H).In analogy to the procedure described in general procedure S, ethyl 7-fluoro-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl- 2- oxopyrrolidin- Ethynyl] phenyl) quinazoline-4-carboxylate was reacted with ammonia in methanol to give the title compound (31.6 mg, 34%) as an off-white solid. LC-MS: (ES, m / z ): 405 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 9.00 (m, 1H), 8.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.58-8.54 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz (M, 1H), 7.55-7.42 (m, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.56-2.50

실시예 MM: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Example MM: Synthesis of 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -7-methoxyquinazoline Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00154
Figure pct00154

단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-7-메톡시퀴나졸린의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloro-4- (1-ethoxyethynyl) -7-methoxyquinazoline

Figure pct00155
Figure pct00155

일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-7-메톡시퀴나졸린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(650 mg, 61%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 265 [M+H]+.(650 mg, 61%) was reacted with tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane to give the title compound as an off-white solid As a solid. LC-MS (ES, m / z ): 265 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of methyl 2-chloro-7-methoxyquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00156
Figure pct00156

일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-7-메톡시-4-(1-메톡시에텐일)퀴나졸린 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(362 mg, 76%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 267 [M+H]+.Was reacted with 2-chloro-7-methoxy-4- (1-methoxyethenyl) quinazoline potassium permanganate to give the title compound (362 mg, 76%) as a white solid Lt; / RTI &gt; LC-MS (ES, m / z ): 267 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 2- (3-bromophenyl) -7-methoxyquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00157
Figure pct00157

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(124 mg, 43%)을 회백색 고체로서 제공하였다(조질, 84% 순도). LC-MS (ES, m/z): 387, 389 [M+H]+.(124 mg, 43%) was prepared as an off-white solid by reacting 2-chloro-7-methoxyquinazoline-4-carboxylate with (3-bromophenyl) (Crude, 84% purity). LC-MS (ES, m / z ): 387, 389 [M + H] + .

단계 4: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 4: Ethyl 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -7-methoxyquinazoline -4-carboxylate

Figure pct00158
Figure pct00158

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 87%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(조질, 71% 순도). LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.(3R) -3-ethynyl-3-hydroxy-1-methyl &lt; / RTI &gt; Pyrrolidine-2-one to give the title compound (100 mg, 87%) as a light yellow solid (crude, 71% purity). LC-MS (ES, m / z ): 446 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성 Step 5: Preparation of 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -7-methoxyquinazoline- Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00159
Figure pct00159

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(35.2 mg, 37%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H).Ethyl 2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -7-methoxyquinazoline-4-carboxylate was reacted with ammonia in methanol to give the title compound (35.2 mg, 37%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 417 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.76-8.75 (m, 1H), 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m 2H), 7.35 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55-3.49 2.68-2.60 (m, 1 H), 2.40-2.30 (m, 1 H).

실시예 NN: 8-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Example NN: 8- (3- [2 - [(3 S) -3- ethynyl-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) imidazo [1,2- a] pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00160
Figure pct00160

단계 1: 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트의 합성 Step 1: Synthesis of methyl 5-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate

Figure pct00161
Figure pct00161

아세토니트릴(30 mL) 중의 메틸 5-아미노피라진-2-카복실레이트(2 g, 13.06 mmol, 1.00 당량), N-브로모석신이미드(2.8 g, 15.73 mmol, 1.20 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 바로 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.6 g(53%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 232[M+H]+.A solution of methyl 5-aminopyrazine-2-carboxylate (2 g, 13.06 mmol, 1.00 eq), N -bromosuccinimide (2.8 g, 15.73 mmol, 1.20 eq) in acetonitrile (30 mL) Lt; / RTI &gt; The reaction mixture was immediately concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 1) to give 1.6 g (53%) of the title compound as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 232 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 8-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of methyl 8-bromoimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate

Figure pct00162
Figure pct00162

밀폐된 튜브 내에, 아세토니트릴(8 mL) 중의 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(200 mg, 0.86 mmol, 1.00 당량), 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(148 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량)의 용액을 마이크로파 조사 하에 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 바로 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 20 mg(9%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 256[M+H]+.A solution of methyl 5-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate (200 mg, 0.86 mmol, 1.00 eq), 2-bromo-1,1-dimethoxy Ethane (148 mg, 0.88 mmol, 1.00 eq) was heated at 150 &lt; 0 &gt; C for 2 h under microwave irradiation. The reaction mixture was immediately concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel chromatography eluting with dichloromethane / methanol (10: 1) to give 20 mg (9%) of the title compound as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 256 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: (R)-메틸 8-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성Step 3: ( R ) -Methyl 8- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) imidazo [1,2- a] pyrazine -6-carboxylate

Figure pct00163
Figure pct00163

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 8-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-{2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐}페닐)보라누이드와 반응시켜서 표제 화합물(60 mg, 26%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+.Methylimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate was reacted with potassium trifluro (3- {2 - [( 3R ) -3- Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl} phenyl) boranoid gave the title compound (60 mg, 26%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 391 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 8-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성 Step 4: 8- (3- [2 - [(3 S) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) imidazo [1,2-a ] Pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00164
Figure pct00164

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(10.5 mg, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) Pyrazolo [4,3-c] pyridine-3-carboxylate was reacted with ammonia in methanol to give the title compound (10.5 mg, 19%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 375 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.20 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m , 3H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, IH), 2.39-2.32 (m, IH).

실시예 OO: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복사미드의 합성Example OO: 1- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Synthesis of cyclopenta [c] pyridine-3-carboxamide

Figure pct00165
Figure pct00165

단계 1: 3-(에톡시카보닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-2-늄-2-올레이트의 합성Step 1: Synthesis of 3- (ethoxycarbonyl) -5H, 6H, 7H-cyclopenta [c] pyridin-

Figure pct00166
Figure pct00166

다이클로로메탄(5 mL) 중의 에틸 5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복실레이트(200 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량), m-CPBA(304 mg, 1.76 mmol, 1.70 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 이어서 포화 나트륨 설파이트 용액으로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 220 mg(조질)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 208[M+H]+.A solution of ethyl 5H, 6H, 7H-cyclopenta [c] pyridine-3-carboxylate (200 mg, 1.05 mmol, 1.00 eq.), M -CPBA (304 mg, 1.76 mmol, 1.70 eq.) In dichloromethane (5 mL) Was stirred overnight at room temperature. The reaction was then quenched with a saturated sodium sulphite solution and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 220 mg (crude) of the title compound as light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 208 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 1-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 1-chloro-5H, 6H, 7H-cyclopenta [c] pyridine-

Figure pct00167
Figure pct00167

포스포록시 클로라이드(3 mL) 중의 3-(에톡시카보닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-2-늄-2-올레이트(220 mg, 1.06 mmol, 1.00 당량)의 용액을 50℃에서 밤새 교반시키고, 물(1 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 포화 나트륨 카보네이트로 pH 8로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 190 mg(79%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 226[M+H]+.To a solution of 3- (ethoxycarbonyl) -5H, 6H, 7H-cyclopenta [c] pyridin-2-yn-2-olate (220 mg, 1.06 mmol, 1.00 eq) in phosphorus oxychloride The solution was stirred at 50 &lt; 0 &gt; C overnight and quenched with water (1 mL). The mixture was adjusted to pH 8 with saturated sodium carbonate. The mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 20) to give 190 mg (79%) of the title compound as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 226 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복실레이트의 합성Step 3: Ethyl 1- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Synthesis of cyclopenta [c] pyridine-3-carboxylate

Figure pct00168
Figure pct00168

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 1-클로로-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-{2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐}페닐)보라누이드와 반응시켜서 표제 화합물(32 mg, 10%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405[M+H]+.Ethyl 1-chloro -5H, 6H, 7H- cyclopenta [c] pyridine-3-carboxylate with potassium trifluoro be similarly as described in the general procedures U, (3- {2 - [ (3 R) -3 3-yl] ethynyl} phenyl) boranoid to give the title compound (32 mg, 10%) as a yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 405 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복사미드의 합성Step 4: 1- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -5H, 6H, 7H- Synthesis of penta [c] pyridine-3-carboxamide

Figure pct00169
Figure pct00169

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 1-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5H,6H,7H-사이클로펜타[c]피리딘-3-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 376[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.06 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.60-7.39 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.97 (s, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H).( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) -5H, 6H, 7H-cyclopenta [c] pyridine-3-carboxylate was reacted with ammonia in methanol to provide the title compound as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 376 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.10-8.06 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.60-7.39 (m, 1H), 5.62 (s, 1H ), 3.55-3.47 (m, IH), 3.42-3.35 (m, IH), 3.14-3.02 (m, 4H), 2.97 , &Lt; / RTI &gt; 1H), 2.20-2.11 (m, 2H).

실시예 PP: 8-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Example PP: 8-Fluoro-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) quinazoline Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00170
Figure pct00170

단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-8-플루오로퀴나졸린의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloro-4- (1-ethoxyethenyl) -8-fluoroquinazoline

Figure pct00171
Figure pct00171

일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(600 mg)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]+.Dichloro-8-fluoroquinazoline was reacted with tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane to give the title compound (600 mg) as an off-white solid Respectively. LC-MS (ES, m / z): 253 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 2-chloro-8-fluoroquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00172
Figure pct00172

일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-8-플루오로퀴나졸린을 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(140 mg)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.(1-ethoxyethynyl) -8-fluoroquinazoline was reacted with potassium permanganate to give the title compound (140 mg) as an off-white solid, in analogy to the procedure described in General Procedure R Respectively. LC-MS (ES, m / z ): 255 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 2- (3-bromophenyl) -8-fluoroquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00173
Figure pct00173

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(80 mg)을 회백색 고체로서 제공하였다(조질, 71% 순도). LC-MS (ES, m/z): 375, 377 [M+H]+.Similar to that described in general procedure M, ethyl 2-chloro-8-fluoroquinazoline-4-carboxylate was reacted with (3-bromophenyl) boronic acid to give the title compound (80 mg) as an off-white solid (Crude, 71% purity). LC-MS (ES, m / z): 375, 377 [M + H] + .

단계 4: 에틸 8-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 4: Preparation of ethyl 8-fluoro-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) quinazoline -4-carboxylate

Figure pct00174
Figure pct00174

일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(70 mg)을 회백색 고체로서 제공하였다(조질, 64% 순도). LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]+. (3R) -3-Ethynyl-3-hydroxy-1-methyl-propionic acid ethyl ester was prepared in analogy to the procedure described in general procedure E by replacing ethyl 2- (3-bromophenyl) -8-fluoroquinazoline- Pyrrolidin-2-one to give the title compound (70 mg) as an off-white solid (crude, 64% purity). LC-MS (ES, m / z): 434 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 8-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Step 5: Preparation of 8-fluoro-2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) quinazoline- Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00175
Figure pct00175

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 8-플루오로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)퀴나졸린-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(9.1 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.80-8.70 (m, 3H), 7.81-7.64 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H).In analogy to the procedure described in general procedure S, ethyl 8-fluoro-2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl- 2- oxopyrrolidin- Ethynyl] phenyl) quinazoline-4-carboxylate was reacted with ammonia in methanol to give the title compound (9.1 mg) as a white solid. LC-MS (ES, m / z): 405 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.80-8.70 (m, 3H), 7.81-7.64 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 1H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.96 ( s, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H).

실시예 QQ: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Example QQ: Preparation of 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-4-carboxamide

Figure pct00176
Figure pct00176

단계 1: 에틸 2-(5,5-다이메틸-2-옥소사이클로헥실)-2-옥소아세테이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2- (5,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl) -2-oxoacetate

Figure pct00177
Figure pct00177

일반적인 절차 Y 단계 1에 기술된 바와 유사하게, 4,4-다이메틸사이클로헥산-1-온을 다이에틸 옥살레이트와 반응시켜서 백색 고체의 표제 화합물(3.5 g, 20%)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 227 [M+H]+.General Procedure Y In analogy to that described in step 1, 4,4-dimethylcyclohexan-1-one was reacted with diethyl oxalate to give the title compound as a white solid (3.5 g, 20%), Was used in the next step without purification. LC-MS (ES, m / z ): 227 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 2-(3-브로모페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 2- (3-bromophenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00178
Figure pct00178

에탄올(20 mL) 중의 3-브로모벤젠-1-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(876.1 mg, 3.72 mmol, 0.60 당량), 에틸 2-(5,5-다이메틸-2-옥소사이클로헥실)-2-옥소아세테이트(1.5 g, 6.63 mmol, 1.00 당량) 및 나트륨 에톡사이드(272 mg, 4.00 mmol, 1.1 당량)의 용액을 0℃에서 15분 동안, 이어서 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 1N 하이드로염산을 사용하여 상기 용액의 pH 값을 6으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물(110 mg, 4%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS: (ES, m/z): 389,391 [M+H]+.To a solution of 3-bromobenzene-1-carboximidamide hydrochloride (876.1 mg, 3.72 mmol, 0.60 eq), ethyl 2- (5,5-dimethyl-2- oxocyclohexyl) -2 (1.52 g, 6.63 mmol, 1.00 eq.) And sodium ethoxide (272 mg, 4.00 mmol, 1.1 eq) was stirred at 0 <0> C for 15 min and then at 80 <0> C for 2 h. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride and the pH value of the solution was adjusted to 6 using 1N hydrochloric acid. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified on a silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1:20) to give the title compound (110 mg, 4%) as a yellow solid. LC-MS: (ES, m / z ): 389, 391 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 3: Ethyl 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00179
Figure pct00179

일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg 87%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 448 [M+H]+, 489 [M+CH3CN+H]+.Ethyl-2- (3-bromophenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-4-carboxylate was reacted with (3R) - 3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (100 mg, 87%) as a yellow oil. LC-MS (ES, m / z): 448 [M + H] +, 489 [M + CH 3 CN + H] +.

단계 4: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Step 4: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -6,6- Synthesis of 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-4-carboxamide

Figure pct00180
Figure pct00180

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6,6-다이메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실레이트를 메탄올 중의 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(17.4 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 (s, 6H).Ethyl 2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -6,6-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-4-carboxylate was reacted with ammonia in methanol to give the title compound (17.4 mg, 19%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 419 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.08 ( t, J = 6.8 Hz, 2H ), 2.96 (s, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.77 (t, J = 6.8 Hz , &Lt; / RTI &gt; 2H), 1.05 (s, 6H).

실시예 RR: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Example RR: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Synthesis of 8-tetrahydroquinazoline-4-carboxamide

Figure pct00181
Figure pct00181

단계 1: 에틸 2-옥소-2-(2-옥소사이클로헥실)아세테이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2-oxo-2- (2-oxocyclohexyl) acetate

Figure pct00182
Figure pct00182

일반적인 절차 Y 단계 1에 기술된 바와 유사하게, 사이클로헥산온을 다이에틸 옥살레이트와 반응시켜서 표제 화합물(20 g, 조질)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS(ES, m/z): 199[M+H]+.General Procedure Y In analogy to that described in step 1, the cyclohexanone was reacted with diethyl oxalate to give the title compound (20 g, crude) as a yellow solid which was used in the next step without further purification. LC-MS (ES, m / z ): 199 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실산의 합성Step 2: Synthesis of 2- (3-bromophenyl) -5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-4-carboxylic acid

Figure pct00183
Figure pct00183

에탄올(120 mL, 2.07 mol, 93.10 당량) 중의 에틸 2-옥소-2-(2-옥소사이클로헥실)아세테이트(4.4 g, 22.20 mmol, 1.00 당량), 3-브로모벤젠-1-카복스이미드아미드 하이드로클로라이드(5 g, 21.23 mmol, 1.00 당량) 및 나트륨 에톡사이드(5 g, 73.48 mmol, 3.30 당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 에터로 세척하였다. 1N 수소 클로라이드를 사용하여 수성 층의 pH 값을 3으로 조절하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 3.6 g(39%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 333, 335[M+H]+.To a solution of ethyl 2-oxo-2- (2-oxocyclohexyl) acetate (4.4 g, 22.20 mmol, 1.00 eq.) In ethanol (120 mL, 2.07 mol, 93.10 eq.), 3-bromobenzene-1-carboximidamide A solution of hydrochloride (5 g, 21.23 mmol, 1.00 eq) and sodium ethoxide (5 g, 73.48 mmol, 3.30 eq) was stirred at room temperature overnight. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and washed with ethyl ether. The pH value of the aqueous layer was adjusted to 3 using 1N hydrogen chloride. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo to give 3.6 g (39%) of the title compound as a yellow oil which was used in the next step without further purification. LC-MS (ES, m / z ): 333, 335 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 2-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Step 3: Synthesis of 2- (3-bromophenyl) -5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-4-carboxamide

Figure pct00184
Figure pct00184

일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복실산 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(600 mg, 60%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 332,334[M+H]+.(600 mg, 60%) was prepared by reaction of 2- (3-bromophenyl) -5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-4-carboxylic acid ammonium chloride in analogy to the general procedure B, As a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 332, 334 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Step 4: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -5,6,7,8 -Tetrahydroquinazoline-4-carboxamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00185
Figure pct00185

일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-4-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(15 mg, 6%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 4H).2- (3-Bromophenyl) -5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-4-carboxamide was reacted with ( 3R ) -3-ethynyl- -Hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (15 mg, 6%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 391 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.14 ( t, J = 6.3 Hz, 2H ), 3.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 4H).

일반적인 절차 X: 아릴 할라이드를 사용하는 보론산 또는 보론산 에스터의 스즈키 커플링. General procedure X : Suzuki coupling of boronic acid or boronic acid ester using an aryl halide.

Figure pct00186
Figure pct00186

아릴 할라이드, 팔라듐 (II) 비스(트라이페닐포스핀) 다이클로라이드 또는 테트라키스 (트라이페닐포스핀) 팔라듐(0.05당량), 보론산 또는 피나콜 에스터(1.1당량) 및 세슘 플루오라이드(2당량)를 마이크로파 용기 또는 밀폐된 튜브 내로 칭량하였다. 에탄올(3 mL/mmol) 및 물(0.6 mL/mmol)을 가하였다. 용기의 마개를 막고, 70 내지 100℃에서 1시간 동안 열적으로 또는 마이크로파 용기 내에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 스즈키 커플링 생성물을 수득하였다.(0.05 eq.), Boronic acid or pinacol ester (1.1 eq.) And cesium fluoride (2 eq.) In the presence of a base such as triethylamine or triethylamine, Weighed into a microwave vessel or a sealed tube. Ethanol (3 mL / mmol) and water (0.6 mL / mmol) were added. The vessel was capped and heated at 70-100 ° C for 1 hour either thermally or in a microwave vessel. The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography to give the Suzuki coupling product.

실시예 SS: (R)-4-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복사미드의 합성Example SS: Synthesis of (R) -4- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) 4,5-c] pyridine-6-carboxamide

Figure pct00187
Figure pct00187

단계 1: 2,6-다이클로로-N-메틸피리딘-4-아민의 합성Step 1: Synthesis of 2,6-dichloro- N -methylpyridin-4-amine

Figure pct00188
Figure pct00188

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,4,6-트라이클로로피리딘을 메틸 아민과 반응시켜서 표제 화합물(700 mg, 36%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 177 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, 2,4,6-trichloropyridine was reacted with methylamine to provide the title compound (700 mg, 36%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z): 177 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2,6-다이클로로-N-메틸-3-나이트로피리딘-4-아민의 합성Step 2: Synthesis of 2,6-dichloro-N-methyl-3-nitropyridin-4-

Figure pct00189
Figure pct00189

25-mL 환저 플라스크 내에 2,6-다이클로로-N-메틸피리딘-4-아민(600 mg, 3.39 mmol, 1.00 당량), 질산(1 mL, 22.30 mmol, 6.58 당량), 및 황산(5 mL, 93.80 mmol, 27.68 당량)을 0℃에서 두었다. 1시간 후, 수득된 용액을 얼음/물과 혼합시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 나트륨 카보네이트 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 5 mL의 황산 중에 용해시켰다. 수득된 용액을 실온에서 밤새 교반시키고, 10 mL의 얼음/물로 천천히 부었다. 고체를 여과로 수집하였다. 이는 표제 화합물(600 mg, 80%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 222 [M+H]+.25-mL round-bottom flask in a 2,6-dichloro - N - methyl-pyridin-4-amine (600 mg, 3.39 mmol, 1.00 eq.), Nitric acid (1 mL, 22.30 mmol, 6.58 equiv), and sulfuric acid (5 mL, 93.80 mmol, 27.68 eq.) At 0 &lt; 0 &gt; C. After 1 hour, the resulting solution was mixed with ice / water, extracted with ethyl acetate, washed with aqueous sodium carbonate and brine. The organic phase was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in 5 mL of sulfuric acid. The resulting solution was stirred overnight at room temperature and slowly poured into 10 mL of ice / water. The solid was collected by filtration. This gave the title compound (600 mg, 80%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 222 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 2,6-다이클로로-4-N-메틸피리딘-3,4-다이아민의 합성Step 3: Synthesis of 2,6-dichloro-4- N -methylpyridine-3,4-diamine

Figure pct00190
Figure pct00190

50-mL 환저 플라스크 내에 2,6-다이클로로-N-메틸-3-나이트로피리딘-4-아민(300.0 mg, 1.35 mmol, 1.00 당량), 주석(II)클로라이드(1.02 g, 5.40 mmol, 4.00 당량), 메탄올(20 mL), 및 농축된 수소 클로라이드(2.5 mL)를 가하였다. 수득된 용액을 1시간 동안 55℃에서 교반시켰다. 상기 용액의 pH 값을 나트륨 하이드록사이드(1 M)를 사용하여 8로 조절하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이는 표제 화합물(250 mg, 96%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 192 [M+H]+.In a 50-mL round bottom flask, 2,6-dichloro - N - methyl-3-nitro-4-amine (300.0 mg, 1.35 mmol, 1.00 eq), tin (II) chloride (1.02 g, 5.40 mmol, 4.00 , Methanol (20 mL), and concentrated hydrogen chloride (2.5 mL). The resulting solution was stirred at 55 [deg.] C for 1 hour. The pH value of the solution was adjusted to 8 using sodium hydroxide (1 M). The resulting solution was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. This provided the title compound (250 mg, 96%) as a brown solid. LC-MS (ES, m / z ): 192 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘의 합성Step 4: Synthesis of 4,6-dichloro-1-methyl-1H-imidazo [4,5-c] pyridine

Figure pct00191
Figure pct00191

메탄올(10 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-N-메틸피리딘-3,4-다이아민(250 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸 오쏘포르메이트(5 mL)의 용액을 55℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 상기 용액의 pH 값을 나트륨 하이드록사이드(1 M)를 사용하여 9로 조절하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이는 220 mg(84%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 202 [M+H]+.A solution of 2,6-dichloro-4- N -methylpyridine-3,4-diamine (250 mg, 1.30 mmol, 1.00 eq) and triethyl orthoformate (5 mL) in methanol (10 mL) Lt; 0 &gt; C for 16 hours. The reaction was quenched with water. The pH value of the solution was adjusted to 9 using sodium hydroxide (1 M). The resulting solution was extracted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gave 220 mg (84%) of the title compound as a brown solid. LC-MS (ES, m / z ): 202 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: (R)-3-((3-(6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일)페닐)에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 5: (R) -3 - ((3- (6-Chloro-1 -methyl-1 H-imidazo [4,5- c] pyridin- Synthesis of 1-methylpyrrolidin-2-one

Figure pct00192
Figure pct00192

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 20%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]+.4,5-c] pyridine was reacted with potassium (R) -trifluoro (3 - ((3-hydroxymethyl) -1H-imidazo [ Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate gave the title compound (80 mg, 20%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 381 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 6: 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트의 합성Step 6: Preparation of methyl 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Imidazo [4,5-c] pyridine-6-carboxylate

Figure pct00193
Figure pct00193

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-(3-[6-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(10 mg, 12%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+.( 3R ) -3- [2- (3- [6-Chloro-l-methyl-lH-imidazo [4,5- c] pyridin- ) Ethynyl] -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (10 mg, 12%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 405 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 7: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복사미드의 합성Step 7: 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Diaza [4,5-c] pyridine-6-carboxamide

Figure pct00194
Figure pct00194

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(5.5 mg, 29%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.77 - 8.65 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 -7.52 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.30(m, 1H).( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) Methyl-lH-imidazo [4,5- c] pyridine-6-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (5.5 mg, 29%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 390 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.77 - 8.65 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 -7.52 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H).

실시예 TT: (R)-8-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Example TT: Synthesis of (R) -8- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- -6-carboxamide

Figure pct00195
Figure pct00195

단계 1: 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 5-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate

Figure pct00196
Figure pct00196

아세토니트릴(30 mL) 중의 메틸 5-아미노피라진-2-카복실레이트(2.852 g, 18.62 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(3.98 g, 22.36 mmol, 1.20 당량)의 용액을 12시간 동안 20℃에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 정제된 생성물을 30 mL의 뜨거운 물로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물(1.1 g, 26%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 232, 234 [M+H]+.A solution of methyl 5-aminopyrazine-2-carboxylate (2.852 g, 18.62 mmol, 1.00 eq) and NBS (3.98 g, 22.36 mmol, 1.20 eq) in acetonitrile (30 mL) was stirred for 12 h at 20 < . The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1: 1). The purified product was washed with 30 mL of hot water and dried to give the title compound (1.1 g, 26%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 232, 234 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 8-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of methyl 8-bromoimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate

Figure pct00197
Figure pct00197

아세토니트릴(10 mL) 중의 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(300 mg, 1.29 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(218 mg, 1.29 mmol, 1.00 당량)의 용액을 마이크로파를 사용하여 2시간 동안 150℃에서 조사하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(321 mg, 97%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 256, 258 [M+H]+.To a solution of methyl 5-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate (300 mg, 1.29 mmol, 1.00 eq) and 2-bromo-1,1-dimethoxyethane (218 mg, 1.29 mmol, 1.00 eq) was irradiated at 150 &lt; 0 &gt; C for 2 h using microwave. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column using dichloromethane / methanol (10: 1) to give the title compound (321 mg, 97%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 256,258 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성Step 3: Preparation of methyl 8- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) imidazo [ ] Pyrazine-6-carboxylate

Figure pct00198
Figure pct00198

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 8-브로모이미다조 [1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(205 mg, 34%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+.Methylimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate was reacted with potassium (R) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- Yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (205 mg, 34%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 405 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Step 4: Preparation of 8- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) imidazo [ Synthesis of pyrazin-6-carboxamide

Figure pct00199
Figure pct00199

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(114.5 mg, 41%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 376 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).Similar to that described in general procedure S, 8- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] [L, 2-a] pyrazine-6-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (114.5 mg, 41%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 376 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H ), 7.67-7.56 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.38-2.31 (m,

실시예 UU: (R)-5-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복사미드의 합성Example UU: Synthesis of (R) -5- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- c] pyridine-7-carboxamide

Figure pct00200
Figure pct00200

단계 1: 2-브로모-6-클로로-3-나이트로피리딘의 합성Step 1: Synthesis of 2-bromo-6-chloro-3-nitropyridine

Figure pct00201
Figure pct00201

t-부틸 나이트라이트(8.5 g, 82.43 mmol, 1.80 당량)를 아세토니트릴(120 mL, 2.28 mol) 중의 6-클로로-3-나이트로피리딘-2-아민(8 g, 46.09 mmol, 1.00 당량) 및 구리(II) 브로마이드(12.3 g, 55.07 mmol, 1.20 당량)의 혼합물에 질소 하에 가하였다. 수득된 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트와 2 M 수성 하이드로염산으로 분배하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 표제 화합물(8.2 g, 75%)을 황색 고체로서 제공하였다.6-Chloro-3-nitropyridin-2-amine (8 g, 46.09 mmol, 1.00 eq) and t -butyl nitrite (8.5 g, 82.43 mmol, 1.80 eq.) in acetonitrile Was added to a mixture of copper (II) bromide (12.3 g, 55.07 mmol, 1.20 eq) under nitrogen. The resulting mixture was stirred at 65 &lt; 0 &gt; C for 30 minutes and partitioned between ethyl acetate and 2M aqueous hydrochloric acid. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 5). This provided the title compound (8.2 g, 75%) as a yellow solid.

단계 2: 7-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 합성Step 2: Synthesis of 7-bromo-5-chloro-lH-pyrrolo [2,3-c]

Figure pct00202
Figure pct00202

질소 하에 THF(60 mL) 중의 2-브로모-6-클로로-3-나이트로피리딘(2.5 g, 10.53 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 브로모(에텐일)마그네슘(THF 중의 1M, 63 mL, 6 당량)을 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 -50℃에서 교반시키고, 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 표제 화합물(1.3 g, 53%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 231 [M+H]+.A solution of 2-bromo-6-chloro-3-nitropyridine (2.5 g, 10.53 mmol, 1.00 eq) in THF (60 mL) under nitrogen was cooled to -78 <0> C and bromo (ethenic) magnesium 63 mmol, 6 eq. In THF) was added dropwise. The reaction was stirred at -50 &lt; 0 &gt; C for 1 h, quenched with aqueous ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and dried in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 3). This provided the title compound (1.3 g, 53%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 231 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of methyl 5-chloro-lH-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-carboxylate

Figure pct00203
Figure pct00203

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 7-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(380 mg, 84%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 211 [M+H]+.5-chloro-lH-pyrrolo [2,3-c] pyridine was reacted with carbon monoxide to give the title compound (380 mg, 84%) as a white solid Respectively. LC-MS (ES, m / z ): 211 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 메틸 5-클로로-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트의 합성Step 4: Synthesis of methyl 5-chloro-l- [(4-methylbenzene) sulfonyl] -lH- pyrrolo [2,3-c] pyridine- 7-

Figure pct00204
Figure pct00204

다이클로로에탄(10 mL) 및 트라이에틸아민(8 mL) 중의 메틸 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트(420 mg, 1.99 mmol, 1.00 당량), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(570 mg, 2.99 mmol, 1.50 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(25 mg, 0.20 mmol, 0.10 당량)의 용액을 5시간 동안 50℃에서 교반시켜 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(400 mg, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 365 [M+H]+.To a solution of methyl 5-chloro-lH-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-carboxylate (420 mg, 1.99 mmol, 1.00 eq), 4 -Methylbenzene-1-sulfonyl chloride (570 mg, 2.99 mmol, 1.50 eq.) And 4-dimethylaminopyridine (25 mg, 0.20 mmol, 0.10 eq) was heated at 50 <0> C for 5 h. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 3) to give the title compound (400 mg, 55%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 365 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 메틸 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트의 합성Step 5: Methyl 5- (3- [2 - [(3 R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl]] phenyl) -1 - [(4-methylbenzenesulfonate) Sulfonyl] -lH- pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-carboxylate

Figure pct00205
Figure pct00205

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 5-클로로-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(6 mg, 40%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 544 [M+H]+.Pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-carboxylate was reacted with potassium (R) -methanol in analogy to the procedure described in general procedure U, using methyl 5-chloro-l - [(4-methylbenzenesulfonyl) (6 mg, 40%) was reacted with trifluro (3 - ((3-hydroxy- l -methyl-2-oxopyrrolidin- Lt; / RTI &gt; LC-MS (ES, m / z ): 544 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 6: 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복사미드의 합성Step 6: 5- (3- [2 - [( 3 R) ethynyl-3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) -1H- pyrrolo [2,3-c ] Pyridine-7-carboxamide

Figure pct00206
Figure pct00206

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(39.6 mg, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 8.39-8.32 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H)(3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) - 2,3-c] pyridine-7-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (39.6 mg, 19%) as a white solid . LC-MS (ES, m / z ): 375 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 11.60 (s, 1H), 8.39-8.32 (m, 3H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H) , 7.50-7.46 (m, IH), 7.20-7.40 (m, IH), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, IH), 3.39-3.36 (m, 1 H), 2.24-2.19 (m, 1 H)

실시예 VV: (R)-4-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카복사미드의 합성Example VV: Preparation of (R) -4- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) 2,3-d] pyrimidine-2-carboxamide

Figure pct00207
Figure pct00207

단계 1: 2,4-다이클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 합성Step 1: Synthesis of 2,4-dichloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine

Figure pct00208
Figure pct00208

2,4-다이클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(1.053 g, 5.60 mmol, 1.00 당량)을 THF(60 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(256.9 mg, 10.71 mmol, 1.90 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 수득된 용액을 또 다른 30분 동안 교반시키고, 이어서 메틸 요오다이드(1.2723 g, 8.96 mmol, 1.60 당량)를 0℃에서 적가하였다. 수득된 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(1.042 g (92%))을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 202, 204 [M+H]+.(256.9 mg, 10.71 mmol, 1.90 eq) in THF (60 mL) was added dropwise to a stirred solution of 2,4- dichloro-7H- pyrrolo [2,3- d] pyrimidine (1.053 g, 5.60 mmol, At O &lt; 0 &gt; C. The resulting solution was stirred for another 30 minutes and then methyl iodide (1.2723 g, 8.96 mmol, 1.60 eq) was added dropwise at 0 &lt; 0 &gt; C. The resulting solution was stirred for 12 h at 25 &lt; 0 &gt; C, quenched with water, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) to give the title compound (1.042 g (92%)) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z): 202,204 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: (3R)-3-[2-(3-[2-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 2: ( 3R ) -3- [2- (3- [2-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2,3- -1-methylpyrrolidin-2-one

Figure pct00209
Figure pct00209

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 422 mg(조질)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 381, 383 [M+H]+.Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) -3, 3-dihydro- 1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave 422 mg (crude) of the title compound as light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 381, 383 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-카복사미드의 합성Step 3: 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] -Luro [2,3-d] pyrimidine-2-carboxamide

Figure pct00210
Figure pct00210

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-(3-[2-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(21.6 mg, 14%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.01 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.38-2.31(m, 1H).Similar to the described in the general procedures S, (3R) -3- [2- (3- [2- chloro-7-methyl -7H- pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] phenyl ) Ethynyl] -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (21.6 mg, 14%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 390 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67-7.59 (m, 2H ), 7.01 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.56-3.44 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 m, 1H).

실시예 WW: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피콜린아미드의 합성Example WW: Synthesis of (R) -6- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Synthesis of 4-triazol-1-yl) picolinamide

Figure pct00211
Figure pct00211

단계 1: 2,6-다이클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘의 합성Step 1: Synthesis of 2,6-dichloro-4- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridine

Figure pct00212
Figure pct00212

2,4,6-트라이클로로피리딘(1 g, 5.48 mmol, 1.00 당량), Cs2CO3(2.4 g, 7.37 mmol, 1.30 당량), 1-메틸-2-피롤리딘온(4 mL), 및 1H-1,2,4-트라이아졸(373 mg, 5.40 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액을 150 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(495 mg, 42%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 215 [M+H]+.2,4,6-chloropyridine (1 g, 5.48 mmol, 1.00 equiv), Cs 2 CO 3 (2.4 g, 7.37 mmol, 1.30 eq), 1-methyl-2-pyrrolidinone (4 mL), and 1H-1,2,4-triazole (373 mg, 5.40 mmol, 1.00 eq) was stirred at 60 &lt; 0 &gt; C for 4 hours. The resulting solution was diluted with 150 mL of ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was added to a silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) to give the title compound (495 mg, 42%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z): 215 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: Step 2:

(3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성( 3R ) -3- (2- [3- [6-chloro-4- (1H-1,2,4-triazol- Synthesis of hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one

Figure pct00213
Figure pct00213

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘을 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(185 mg, 37%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 394 [M+H]+.(1H-1,2,4-triazol-l-yl) pyridine was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave the title compound (185 mg, 37%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 394 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Ethyl 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- , 2,4-triazol-1-yl) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00214
Figure pct00214

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(95 mg, 48%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 432 [M+H]+.( 3R ) -3- (2- [3- [6-Chloro-4- (1H-1,2,4-triazol- 1 -yl) pyridin- 2- Ethynyl) -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (95 mg, 48%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 432 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피콜린아미드의 합성 Step 4: (R) -6- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- -Triazol-1-yl) picolinamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00215
Figure pct00215

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(11.7 mg, 16%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 403 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ9.57 (s, 1H), 8.62-8.59(m, 2H), 8.43(s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.65-7.55 (m, 2H), 3.56-3.50(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) (1H-1,2,4-triazol-1-yl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (11.7 mg, 16%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 403 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD, ppm): δ9.57 (s, 1H), 8.62-8.59 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.4Hz, 2H) , 7.65-7.55 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m,

실시예 XX: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피콜린아미드의 합성Example XX: Preparation of (R) -6- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- -Yl) picolinamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00216
Figure pct00216

단계 1: 2,6-다이클로로-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘의 합성Step 1: Synthesis of 2,6-dichloro-4- (1H-pyrazol-1-yl) pyridine

Figure pct00217
Figure pct00217

2,4,6-트라이클로로피리딘(2 g, 10.96 mmol, 1.00 당량), 세슘 카보네이트(4.23 g, 12.98 mmol, 1.20 당량), 1-메틸-2-피롤리딘온(7 mL), 및 1H-피라졸(740 mg, 10.87 mmol, 1.00 당량)의 혼합물을 4시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(0.98 g, 43%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 214 [M+H]+.(2 g, 10.96 mmol, 1.00 eq), cesium carbonate (4.23 g, 12.98 mmol, 1.20 eq.), 1-methyl-2- pyrrolidinone (7 mL) Pyrazole (740 mg, 10.87 mmol, 1.00 eq) was stirred for 4 h at 60 &lt; 0 &gt; C. The resulting solution was diluted with ethyl acetate, washed with brine, extracted with ethyl acetate and concentrated in vacuo. The residue was added to a silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1:20) to give the title compound (0.98 g, 43%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z): 214 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 2: ( 3R ) -3- (2- [3- [6-chloro-4- (lH-pyrazol- l-yl) pyridin- 2- yl] phenyl] ethynyl) -3- Synthesis of pyrrolidin-2-one

Figure pct00218
Figure pct00218

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘을 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(176 mg, 32%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 393 [M+H]+.In analogy to the general procedure U, 2,6-dichloro-4- (lH-pyrazol-l-yl) pyridine is reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) -3- Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave the title compound (176 mg, 32%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 393 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Ethyl 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- 1-yl) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00219
Figure pct00219

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(130 mg, 74%)을 어두운 적색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 431 [M+H]+.( 3R ) -3- (2- [3- [6-Chloro-4- (lH-pyrazol-l-yl) pyridin-2- yl] phenyl] ethynyl ) -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (130 mg, 74%) as a dark red solid. LC-MS (ES, m / z ): 431 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 4: 6- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) -4- (1H- pyrazol-1- Yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00220
Figure pct00220

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(19.2 mg, 26%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 402 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.37(s, 1H), 8.27 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.56-7.53 (d, 3H, J = 11.4Hz), 6.65 (s, 1H), 3.49 (d, 2H, J = 4.5Hz), 2.94(s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) Pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (19.2 mg, 26%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 402 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.6Hz, 2H), 7.86 (s, 1H 2H, J = 4.5 Hz), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.60 (m, 1H), 7.56-7.53 (d, 3H, J = 11.4Hz) , 2.37-2.28 (m, 1 H).

실시예 YY: (R)-4-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 합성Example YY Synthesis of (R) -4- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Pyrazol-5-yl) pyrimidine-2-carboxamide

Figure pct00221
Figure pct00221

단계 1: 2,4-다이클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘의 합성Step 1: Synthesis of 2,4-dichloro-6- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrimidine

Figure pct00222
Figure pct00222

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 2,4,6-트라이클로로피리미딘을 (1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(256 mg, 51%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 229 [M+H]+.(256 mg, 51%) was reacted with (l-methyl-lH-pyrazol-5-yl) boronic acid to give the title compound As a solid. LC-MS (ES, m / z): 229 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: (3R)-3-(2-[3-[2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 2: ( 3R ) -3- (2- [3- [2-Chloro-6- (l -methyl- lH- pyrazol-5-yl) pyrimidin- Synthesis of Roxy-1-methylpyrrolidin-2-one

Figure pct00223
Figure pct00223

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘을 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(180 mg, 67%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+.Pyrimidine was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) - (1-methyl-1H-pyrazol- 3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave the title compound (180 mg, 67%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 408 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Methyl 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] -1H-pyrazol-5-yl) pyrimidine-2-carboxylate

Figure pct00224
Figure pct00224

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(123 mg, 73%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 432 [M+H]+.( 3R ) -3- (2- [3- [2-Chloro-6- (l -methyl-lH-pyrazol-5-yl) pyrimidin- ] Phenyl] ethynyl) -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (123 mg, 73%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 432 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-카복사미드의 합성Step 4: 4- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) -6- (1-methyl -1H- pyrazol 5-yl) pyrimidine-2-carboxamide

Figure pct00225
Figure pct00225

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(20 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) -6- (l -methyl-lH-pyrazol-5-yl) pyrimidine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (20 mg, 41%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 417 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J = 3.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.67-2.59

실시예 ZZ: (S)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Example ZZ: (S) -Ethyl 2- (3- (3-hydroxy-3- (5-methyloxazol- [2,3-d] pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00226
Figure pct00226

단계 1: (S)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: ( S ) -ethyl 2- (3- (3-hydroxy-3- (5-methyloxazol-2-yl) -d] pyrimidine-4-carboxylate &lt; / RTI &gt;

Figure pct00227
Figure pct00227

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(31 mg, 12%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 431 [M+H]+.Methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R Yl) ethynylphenyl) boraneide to give the title compound (31 mg, 12%) as a yellow oil. LC-MS (ES, m / z): 431 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: 2- [3 - [(3 S ) -3- hydroxy-3- (5-methyl-1,3-oxazol-2-yl) boot-1-yl] phenyl] -7-methyl -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00228
Figure pct00228

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(8.9 mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 402 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 1.98 (s, 1H). Similar to the described in the general procedures S, ethyl 2- [3 - [(3 S ) -3- hydroxy-3-a (5-methyl-1,3-oxazol-2-yl) -1-boot Yl] phenyl] -7-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (8.9 mg, 31% . LC-MS (ES, m / z ): 402 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 3H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.81 ( d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.39 (s, 1H), 1.98 (s, 1H).

실시예 AAA: (S)-8-플루오로-2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Example AAA: Synthesis of (S) -8-fluoro-2- (3- (3-hydroxy-3- (5-methyloxazol- Synthesis of carboxamide

Figure pct00229
Figure pct00229

단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-8-플루오로퀴나졸린의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloro-4- (1-ethoxyethenyl) -8-fluoroquinazoline

Figure pct00230
Figure pct00230

일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(572 mg, 58%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]+.(572 mg, 58%) was reacted with tributyl (1-ethoxyethenyl) stannane to give the title compound as an off-white solid Obtained as a solid. LC-MS (ES, m / z): 253 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 2-chloro-8-fluoroquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00231
Figure pct00231

일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-8-플루오로퀴나졸린을 칼륨 퍼망가네이트(VII)와 반응시켜서 표제 화합물(177 mg, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.The title compound (177 mg, 31%) was prepared by reacting 2-chloro-4- (l-ethoxyethynyl) -8-fluoroquinazoline with potassium permanganate (VII) ) As an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 255 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 2- (3-bromophenyl) -8-fluoroquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00232
Figure pct00232

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(77 mg, 48%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 375 [M+H]+.Was reacted with ethyl 2-chloro-8-fluoroquinazoline-4-carboxylate (3-bromophenyl) boronic acid in analogy to the general procedure X to give the title compound (77 mg, 48% . LC-MS (ES, m / z ): 375 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 에틸 8-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 4: Ethyl 8-fluoro-2- [3 - [( 3S ) -3-hydroxy-3- (5-methyl-1,3-oxazol- Yl] phenyl] quinazoline-4-carboxylate

Figure pct00233
Figure pct00233

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-8-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (2S)-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜서 표제 화합물(66 mg, 84%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.Ethyl 2- (3-bromophenyl) -8-fluoroquinazoline-4-carboxylate was reacted with ( 2S ) -2- (5-methyl- Yl) but-3-yn-2-ol to give the title compound (66 mg, 84%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 446 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 8-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Step 5: 8-Fluoro-2- [3 - [(3S) -3-hydroxy-3- (5-methyl-1,3-oxazol-2-yl) boot-1-yl] phenyl] Synthesis of quinazoline-4-carboxamide

Figure pct00234
Figure pct00234

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 8-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복실레이트(66 mg, 0.15 mmol, 1.00 당량)를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(33.6 mg, 54%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.79-8.72 (m, 2H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.60-7.57 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.83 (s, 1H), 2.41-2.40 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).In analogy to the procedure described in general procedure S, ethyl 8-fluoro-2- [3 - [( 3S ) -3-hydroxy-3- (5-methyl-1,3-oxazol- -1- yl] phenyl] quinazoline-4-carboxylate (66 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq.) Was reacted with ammonia to provide the title compound (33.6 mg, 54%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 417 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.79-8.72 (m, 2H), 7.80-7.67 (m, 3H), 7.60-7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H) , 6.83 (s, 1 H), 2.41 - 2.40 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H).

실시예 BBB: (S)-7-플루오로-2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Example BBB: Preparation of (S) -7-fluoro-2- (3- (3-hydroxy-3- (5-methyloxazol- Synthesis of carboxamide

Figure pct00235
Figure pct00235

단계 1: 에틸 7-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 1: With ethyl 7-fluoro-2- [3 - [(3 S) -3-hydroxy-3- (5-methyl-1,3-oxazol-2-yl) boot-1-yl; Phenyl] quinazoline-4-carboxylate

Figure pct00236
Figure pct00236

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-플루오로퀴나졸린-4-카복실레이트를 (2S)-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜서 표제 화합물(70 mg, 84%)을 어두운 적색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.Similar to the described in general procedure G, ethyl 2- (3-bromophenyl) of quinazolin-4-carboxylate-7-fluoro (2 S) -2- (5- methyl-1,3-oxazole Yl) but-3-yn-2-ol to give the title compound (70 mg, 84%) as a dark red solid. LC-MS (ES, m / z): 446 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 7-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Step 2: 7-Fluoro-2- [3 - [(3 S) -3-hydroxy-3- (5-methyl-1,3-oxazol-2-yl) boot-1-yl] phenyl ] Quinazoline-4-carboxamide

Figure pct00237
Figure pct00237

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 7-플루오로-2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]퀴나졸린-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(36.5 mg, 56%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 8.72-8.68 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 3H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H).In analogy to the procedure described in general procedure S, ethyl 7-fluoro-2- [3 - [(3S) -3-hydroxy-3- (5-methyl-1,3-oxazol- Yl] phenyl] quinazoline-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (36.5 mg, 56%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 417 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, DMSO -d 6) δ 8.95 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 8.72-8.68 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 12.6 , 2.4 Hz, 1H), 7.77-7.62 (m, 3H), 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.89 (s , 3H).

실시예 CCC: (S)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Example CCC: (S) -Ethyl 2- (3- (3-hydroxy-3- (5-methyloxazol-2- yl) but- 1-ynyl) phenyl) -7-methoxyquinazoline- - Synthesis of carboxylate

Figure pct00238
Figure pct00238

단계 1: 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2- (3-bromophenyl) -7-methoxyquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00239
Figure pct00239

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(90.0 mg, 52%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 387 [M+H]+.Was reacted with ethyl 2-chloro-7-methoxyquinazoline-4-carboxylate (3-bromophenyl) boronic acid in analogy to the general procedure X to give the title compound (90.0 mg, 52% . LC-MS (ES, m / z): 387 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 2: Ethyl 2- [3 - [(3 S ) -3- hydroxy-3- (5-methyl-1,3-oxazol-2-yl) boot-1-yl] phenyl] -7-methoxyquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00240
Figure pct00240

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 (2S)-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜서 표제 화합물(90.0 mg, 85%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]+.Similar to the described in general procedure G, ethyl 2- (3-bromophenyl) -7-methoxy-quinazolin-4-carboxylate (2 S) -2- (5- methyl-1,3-oxazole 2-yl) but-3-yn-2-ol to give the title compound (90.0 mg, 85%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 458 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Step 3: 2- [3 - [( 3 S) -3- hydroxy-3- (5-methyl-1,3-oxazol-2-yl) boot-1-yl] phenyl] - Synthesis of 7-methoxyquinazoline-4-carboxamide

Figure pct00241
Figure pct00241

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-7-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(33.7 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 429 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H).Similar to the described in the general procedures S, ethyl 2- [3 - [(3 S ) -3- hydroxy-3-a (5-methyl-1,3-oxazol-2-yl) -1-boot Yl] phenyl] -7-methoxyquinazoline-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (33.7 mg, 40%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 429 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.52 ( d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H), 2.33 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H).

실시예 DDD: (S)-2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸옥사졸-2-일)부트-1-인일)페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Example DDD: (S) -2- (3- (3-Hydroxy-3- (5-methyloxazol-2-yl) but- 1-ynyl) phenyl) -8-methoxyquinazolin- Synthesis of carboxamide

Figure pct00242
Figure pct00242

단계 1: 에틸 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-8-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 1: Ethyl 2- [3 - [(3 S ) -3- hydroxy-3- (5-methyl-1,3-oxazol-2-yl) boot-1-yl] phenyl] -8 Synthesis of methoxyquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00243
Figure pct00243

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-8-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 (2S)-2-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 458 [M+H]+.Similar to the described in general procedure G, ethyl 2- (3-Bromo-phenyl) -8-methoxy-quinazolin-4-carboxylate (2 S) -2- (5- methyl-1,3-oxazole Yl) but-3-yn-2-ol to give the title compound (100 mg, 71%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 458 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-8-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Step 2: 2- [3 - [(3 S ) -3- hydroxy-3- (5-methyl-1,3-oxazol-2-yl) boot-1-yl] phenyl] -8-methoxy Lt; / RTI &gt; quinazoline-4-carboxamide

Figure pct00244
Figure pct00244

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[(3S)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]-8-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(24.1 mg, 26%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z) 429 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.99(s, 3H).Similar to the described in the general procedures S, ethyl 2- [3 - [(3 S ) -3- hydroxy-3-a (5-methyl-1,3-oxazol-2-yl) -1-boot Yl] phenyl] -8-methoxyquinazoline-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (24.1 mg, 26%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ) 429 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H ), 7.58-7.54 (m, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, (s, 3 H).

실시예 EEE: (R)-3-아미노-5-플루오로-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성Example EEE: Preparation of (R) -3-amino-5-fluoro-6- (3 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Synthesis of choline amide

Figure pct00245
Figure pct00245

단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: ( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) pyridine -2-carboxylate

Figure pct00246
Figure pct00246

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 39%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 384 [M+H]+.3-Amino-6-bromo-5-fluoropyridine-2-carboxylate was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) Yl] ethynylphenyl) boraneide to give the title compound (300 mg, 39%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 384 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 2: 3-Amino-5-fluoro -6- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl]] phenyl) pyridine- Synthesis of 2-carboxamide

Figure pct00247
Figure pct00247

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(1.04 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 369 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H) , 7.92 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H) , 6.99 (d, J =13.6 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).In analogy to the procedure described in general procedure S, methyl 3-amino-5-fluoro-6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 3-yl] ethynyl] phenyl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (1.04 g, 54%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 369 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD)? 7.99 (s, 1H), 7.92 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 6.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.54-3.46 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.64-2. 58 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).

실시예 FFF: (R)-3-클로로-5-플루오로-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성Example FFF: (R) -3-Chloro-5-fluoro-6- (3 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2- oxopyrrolidin- Synthesis of choline amide

Figure pct00248
Figure pct00248

단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 3-amino-5-fluoropyridine-2-carboxylate

Figure pct00249
Figure pct00249

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(150 mg, 4%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 171 [M+H]+.Bromo-5-fluoropyridin-3-amine was reacted with carbon monoxide to give the title compound (150 mg, 4%) as a light yellow solid, in analogy to the procedure described in General Procedure O. LC-MS (ES, m / z): 171 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of methyl 3-amino-6-bromo-5-fluoropyridine-2-carboxylate

Figure pct00250
Figure pct00250

아세토니트릴(15 mL) 중의 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(150.00 mg, 0.88 mmol, 1.00 당량), NBS(172.61 mg, 0.97 mmol, 1.10 당량)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(200 mg, 91%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 249.251 [M+H]+.A solution of methyl 3-amino-5-fluoropyridine-2-carboxylate (150.00 mg, 0.88 mmol, 1.00 eq.), NBS (172.61 mg, 0.97 mmol, 1.10 eq) in acetonitrile (15 mL) And stirred at room temperature. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was added to a silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1: 3) to give the title compound (200 mg, 91%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 249.251 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 6-브로모-3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of methyl 6-bromo-3-chloro-5-fluoropyridine-2-carboxylate

Figure pct00251
Figure pct00251

메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(150.00 mg, 0.60 mmol, 1.00 당량), 3-메틸부틸 나이트라이트(141.12 mg, 1.20 mmol, 2.00 당량), 아세토니트릴(5 mL), 및 구리(II)클로라이드(97.18 mg, 0.72 mmol, 1.20 당량)의 혼합물을 질소 하에 밀폐된 튜브 내에 가하고, 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(120 mg, 74%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 268 [M+H]+.A solution of methyl 3-amino-6-bromo-5-fluoropyridine-2-carboxylate (150.00 mg, 0.60 mmol, 1.00 eq), 3-methylbutyl nitrite (141.12 mg, 1.20 mmol, 2.00 eq) (5 mL), and copper (II) chloride (97.18 mg, 0.72 mmol, 1.20 eq) was added in a sealed tube under nitrogen and heated at 60 [deg.] C for 24 h. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was added to a silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1: 3) to give the title compound (120 mg, 74%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 268 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 메틸 3-클로로-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 4: Methyl 3-chloro-5-fluoro--6- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) pyridine -2-carboxylate

Figure pct00252
Figure pct00252

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-3-클로로-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(76 mg, 46%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 403 [M+H]+.3-Chloro-5-fluoropyridine-2-carboxylate was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) Yl] ethynylphenyl) boraneide to give the title compound (76 mg, 46%) as a pale yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 403 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 3-클로로-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: 3-chloro-5-fluoro -6- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl]] phenyl) pyridine- Synthesis of 2-carboxamide

Figure pct00253
Figure pct00253

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-클로로-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(23 mg, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 388 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14-8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).Similarly prepared as described in general procedure S, methyl 3-chloro-5-fluoro-6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 3-yl] ethynyl] phenyl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (23 mg, 36%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 388 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.14-8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 2H), 7.62-7.51 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, IH), 2.38-2.29 (m, IH).

실시예 GGG: (S)-5-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)이미다조[1,2-f]피리미딘-7-카복사미드의 합성Example GGG: Synthesis of (S) -5- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) imidazo [ Synthesis of Mine-7-carboxamide

Figure pct00254
Figure pct00254

단계 1: 메틸 6-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 6-amino-2-chloropyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00255
Figure pct00255

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(240 mg, 44%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 188 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (240 mg, 44%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 188 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of methyl 5-chloroimidazo [1,2-c] pyrimidine-7-carboxylate

Figure pct00256
Figure pct00256

아세토니트릴(6 mL) 중의 메틸 6-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(260 mg, 1.39 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(1.1 g, 6.51 mmol, 4.00 당량)의 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 조사하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물(162 mg, 55%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 212 [M+H]+.To a solution of methyl 6-amino-2-chloropyrimidine-4-carboxylate (260 mg, 1.39 mmol, 1.00 eq.) And 2-bromo-1,1-dimethoxyethane (1.1 g, 6.51 mmol, 4.00 eq.) Was irradiated using microwave irradiation at 120 &lt; 0 &gt; C for 1 hour. The solid was collected by filtration to give the title compound (162 mg, 55%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 212 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카복실레이트의 합성Step 3: Ethyl 5- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) imidazo [ ] Pyrimidine-7-carboxylate

Figure pct00257
Figure pct00257

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 5-클로로이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 42%)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+.Methylimidazo [l, 2-c] pyrimidine-7-carboxylate is reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) 3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave the title compound (80 mg, 42%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 405 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카복사미드의 합성Step 4: 5- (3- [2 - [( 3R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) imidazo [1,2-c] pyrimidine - Synthesis of 7-carboxamide

Figure pct00258
Figure pct00258

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-7-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(19.5 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 376 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 2H) ,8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) , 7.85 (s, 1H) , 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1 H) , 7.69-7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.51-3.48 (m, 2 H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).In a similar manner to that described in general procedure S, ethyl 5- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Diazo [l, 2-c] pyrimidine-7-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (19.5 mg, 26%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 376 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.94 2.37-2.30 (m, 1 H).

실시예 HHH: (R)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피라진-2-카복사미드의 합성Example HHH: (R) -3-Amino-6- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Synthesis of Mid

Figure pct00259
Figure pct00259

단계 1: 메틸 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피라진-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 3-amino-6- (3-bromophenyl) pyrazine-2-carboxylate

Figure pct00260
Figure pct00260

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(3-브로모페닐)보론산(201 mg, 1.00 mmol, 1.00 당량)과 반응시켜서 표제 화합물(170 mg, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 308 [M+H]+.Was reacted with methyl 3-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate (3-bromophenyl) boronic acid (201 mg, 1.00 mmol, 1.00 eq.) In analogy to the general procedure X to give the title compound 170 mg, 55%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 308 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피라진-2-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 3-amino-6- (3-bromophenyl) pyrazine-2-carboxamide

Figure pct00261
Figure pct00261

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피라진-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(130 mg, 80%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 293 [M+H]+.Similar to that described in general procedure S, methyl 3-amino-6- (3-bromophenyl) pyrazine-2-carboxylate was reacted with ammonia to provide the title compound (130 mg, 80%) as a yellow solid . LC-MS (ES, m / z ): 293 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 3-아미노-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피라진-2-카복사미드의 합성Step 3: Preparation of 3-amino-6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Synthesis of carboxamide

Figure pct00262
Figure pct00262

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피라진-2-카복사미드(120 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량)를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(20.7 mg, 14.4%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.47 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.55-3.47(m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.30(m, 1H).3-Amino-6- (3-bromophenyl) pyrazine-2-carboxamide (120 mg, 0.41 mmol, 1.00 eq) was added to a solution of ( 3R ) -3- -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (20.7 mg, 14.4%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 352 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.47 (d, J = 4.8Hz, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H).

실시예 III: (R)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성Example III: Synthesis of (R) -3-amino-6- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) picolinamide

Figure pct00263
Figure pct00263

단계 1: 메틸 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 3-amino-6-bromopyridine-2-carboxylate

Figure pct00264
Figure pct00264

아세토니트릴(25 mL) 중의 메틸 3-아미노피리딘-2-카복실레이트(1 g, 6.57 mmol, 1.00 당량) 및 N-브로모석신이미드(1.29 g, 7.25 mmol, 1.10 당량)의 용액을 실온에서 교반시켰다. 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 가하여　표제 화합물(0.81 g, 54%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 231, 233 [M+H]+.A solution of methyl 3-aminopyridine-2-carboxylate (1 g, 6.57 mmol, 1.00 eq) and N-bromosuccinimide (1.29 g, 7.25 mmol, 1.10 eq) in acetonitrile (25 mL) Lt; / RTI &gt; After stirring for 2 hours, the mixture was concentrated in vacuo. The residue was added to a silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (2: 1) to give the title compound (0.81 g, 54%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 231, 233 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 3-amino-6-bromopyridine-2-carboxamide

Figure pct00265
Figure pct00265

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(780 mg, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 216, 218 [M+H]+.Similar to that described in general procedure S, methyl 3-amino-6-bromopyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (780 mg, 71%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 216, 218 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 3-아미노-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐) 피리딘-2-카복사미드의 합성Step 3: 3-Amino-6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Synthesis of carboxamide

Figure pct00266
Figure pct00266

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복사미드3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(45.1 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 351 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).Amino-6-bromopyridine-2-carboxamide 3-Amino-6-bromopyridine-2-carboxamide was reacted with potassium trifluro (3-2- (45.1 mg, 28%) as a white solid by the reaction of [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynylphenyl) . LC-MS (ES, m / z ): 351 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.29 (m,

실시예 JJJ 및 실시예 KKK: (R)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드 및 (S)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성Examples JJJ and Examples KKK: (R) -3-Amino-6- (3 - ((3-hydroxy-2- oxo-tetrahydrofuran-3- yl) ethynyl) phenyl) picolinamide and Synthesis of 3-amino-6- (3 - ((3-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3- yl) ethynyl) phenyl) picolinamide

Figure pct00267
Figure pct00267

단계 1: 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피콜린아미드의 합성Step 1: Synthesis of 3-amino-6- (3-bromophenyl) picolinamide

Figure pct00268
Figure pct00268

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-브로모피콜린아미드를 3-브로모-페닐 보론산과 반응시켜서 표제 화합물(62 mg, 조질)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 292, 294 [M+H]+.In analogy to the procedure described in general procedure X, 3-amino-6-bromopicolinamide was reacted with 3-bromo-phenylboronic acid to give the title compound (62 mg, crude) as a white solid. LC-MS (ES, m / z): 292, 294 [M + H] + .

단계 2: (R)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드 및 (S)-3-아미노-6-(3-((3-하이드록시-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성Step 2: (R) -3-amino-6- (3 - ((3-hydroxy-2-oxo- - (3 - ((3-hydroxy-2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl) ethynyl) phenyl) picolinamide

Figure pct00269
Figure pct00269

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-(3-브로모페닐)피콜린아미드를 3-에티닐-3-하이드록시옥솔란-2-온과 반응시켜서 20 mg(12%)의 3-아미노-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-2-옥소옥솔란-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드를 황색 고체로서, 및 20 mg(12%)의 3-아미노-6-(3-[2-[(3S)-3-하이드록시-2-옥소옥솔란-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드를 황색 고체로서 제공하였다. Amino-6- (3-bromophenyl) picolinamide was reacted with 3-ethynyl-3-hydroxyoxolan-2-one to give 20 mg (12% 3-yl] ethynyl] phenyl) pyridine-2-carboxamide as a yellow solid (yield: , And 20 mg (12%) of 3-amino-6- (3- [2- [(3S) -3-hydroxy-2- oxooxolan- Carboxamide as a yellow solid.

두 이성질체의 입체화학은 임의적으로 할당된다. 이성질체 A (3R-이성질체): tR = 17.14 min (키랄팩(CHIRALPAK) IC-3, 0.46*15cm, Hex:EtOH=70:30, 1.0 ml/min); 이성질체 B (3S-이성질체): tR = 14.67 min 키랄팩 IC-3, 0.46*15cm, (Hex:EtOH=70:30, 1.0 ml/min); 두 이성질체 모두 하기 도시된 동일한 LC-MS 및 1H NMR을 나타내었다.The stereochemistry of the two isomers is arbitrary . Isomer A (3R- isomer): t R = 17.14 min (Chiralpak (CHIRALPAK) IC-3, 0.46 * 15cm, Hex: EtOH = 70: 30, 1.0 ml / min); Isomer B (3S- isomer): t R = 14.67 min Chiralpak IC-3, 0.46 * 15cm, (Hex: EtOH = 70: 30, 1.0 ml / min); Both isomers showed the same LC-MS and 1 H NMR as shown below.

LC-MS (ES, m/z): 338 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD): 8.13 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H) , 2.63-2.54 (m, 1H).LC-MS (ES, m / z ): 338 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (CD 3 OD) : 8.13 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H).

실시예 LLL: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example LLL Preparation of (R) -2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Imidazol-5-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00270
Figure pct00270

단계 1: (R)-에틸 2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: (R) - ethyl 2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) -6- (1-methyl -1H- imidazol- 5-yl) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00271
Figure pct00271

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 1-메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-이미다졸과 반응시켜서 표제 화합물(133 mg, 49%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] was reacted with ethyl 6-chloro-2- Yl) -1H-imidazole was reacted with 1-methyl-5- (tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) 49%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 446 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: 2- (3- [2 - [( 3 R) -3- ethynyl-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) -6- (1-methyl -1H- already 5-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00272
Figure pct00272

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(43.9 mg, 35%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.54(t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29(s, 3H), 3.53-3.43(m, 2H), 2.96(s, 3H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.39-2.32(m, 1H).Ethyl 2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) Yl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (43.9 mg, 35%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 417 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (CD 3 OD, 400 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H ), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58-7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.53-3.43 , 2.66-2.60 (m, 1 H), 2.39-2.32 (m, 1 H).

실시예 MMM: (R)-6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example MMM: (R) -6- (1-Ethyl-1 H-pyrazol-5-yl) -2- (3 - ((3-hydroxy- Yl) ethynyl) phenyl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00273
Figure pct00273

단계 1: 에틸 2-클로로-6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-6- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrimidine-

Figure pct00274
Figure pct00274

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 (1-에틸-1H-피라졸-5-일)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(108 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 281 [M+H]+.Methyl-2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate was reacted with (l-ethyl-lH-pyrazol-5-yl) boronic acid in analogy to the general procedure X to give the title compound (108 mg, %) As an off-white solid. LC-MS (ES, m / z): 281 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실산의 합성Step 2: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- ] Ethynyl] phenyl) pyrimidine-4-carboxylic acid

Figure pct00275
Figure pct00275

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(36 mg, 12%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 432 [M+H]+.Ethyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with potassium trifluoro (3-2 - [( 3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave the title compound (36 mg, 12%) as a brown solid. LC-MS (ES, m / z ): 432 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: 6- (l-Ethyl-lH-pyrazol-5-yl) -2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy- Yl] ethynyl] phenyl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00276
Figure pct00276

일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 6-(1-에틸-1H-피라졸-5-일)-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실산 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(8.5 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 431 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.61-7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.17 (s, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H) , 3.53-3.42 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.62 (t, J=7.2 Hz, 3H).Ethyl-1H-pyrazol-5-yl) -2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- Yl] ethynyl] phenyl) pyrimidine-4-carboxylic acid ammonium chloride was reacted to give the title compound (8.5 mg, 28%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 431 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.74 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2H), 2.96 (s, IH), 2.66-2.60 (m, 2H), 7.61-7.57 (t, J = 7.8 Hz, m, 1 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 1.62 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

실시예 NNN: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example NNN: (R) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Pyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00277
Figure pct00277

단계 1: 에틸 2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-6- (1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-

Figure pct00278
Figure pct00278

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 1-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 반응시켜서 표제 화합물(40.0 mg, 33%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 267 [M+H]+.4-carboxylate was converted to l-methyl-3- (tetramethyl-l, 3,2-dioxaballolan-2-yl) - Pyrazole to give the title compound (40.0 mg, 33%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z): 267 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: Ethyl 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Pyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00279
Figure pct00279

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(10.0 mg, 9%)을 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with potassium trifluro (3-2 - [ 3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide to give the title compound (10.0 mg, 9%) as an oil. LC-MS (ES, m / z ): 446 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Pyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00280
Figure pct00280

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(3.9 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).Ethyl 2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) Pyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (3.9 mg, 28%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 417 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m , 2H), 7.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66 -2.60 (m, 1 H), 2.39 - 2.32 (m, 1 H).

실시예 OOO: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example 3: Preparation of (R) -2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- -Yl) pyrimidine-4-carboxamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00281
Figure pct00281

단계 1: 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Ethyl 6-chloro-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) pyrimidine- Synthesis of Rate

Figure pct00282
Figure pct00282

일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-요오도페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 400 [M+H]+.(3R) -3-ethynyl-3-hydroxy-1-methylpiperazine was prepared in analogy to the procedure described in General Procedure E, using ethyl 6-chloro-2- 2-one to give the title compound (300 mg, 58%) as a yellow oil. LC-MS (ES, m / z): 400 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: Ethyl 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxopyrrolidin- - yl) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00283
Figure pct00283

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, (1H-피라졸-5-일)보론산을 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트와 반응시켜서 표제 화합물(123 mg, 65.5 %)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 432 [M+H]+.(1H-pyrazol-5-yl) boronic acid was prepared from ethyl 6-chloro-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- Yl] ethynyl] phenyl) pyrimidine-4-carboxylate to give the title compound (123 mg, 65.5%) as an orange oil. LC-MS (ES, m / z ): 432 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: 2- (3- [2 - [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -6- (lH- 5-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00284
Figure pct00284

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(21.1 mg, 38%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 403 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.57-3.51 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H). Ethyl 2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -6- (lH-pyrazol-5-yl) pyrimidine-4-carboxylate with ammonia provided the title compound (21.1 mg, 38%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 403 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H, J = 7.8 Hz, ).

실시예 PPP: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example PPP: Synthesis of (R) -2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- -Yl) pyrimidine-4-carboxamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00285
Figure pct00285

단계 1: 메틸 2-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 2-chloro-6- (1H-imidazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00286
Figure pct00286

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 1H-이미다졸과 반응시켜서 표제 화합물(140 mg, 24%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 239 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate was reacted with 1H-imidazole to give the title compound (140 mg, 24%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 239 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실산의 합성Step 2: 2- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) -6- (1H- imidazol-1-yl Yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

Figure pct00287
Figure pct00287

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(210 mg, 83%)을 어두운 적색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 404 [M+H]+.(3R) - (3R) -3- (2-Chloro-6- (1H-imidazol- Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave the title compound (210 mg, 83%) as a dark red solid. LC-MS (ES, m / z ): 404 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -6- (1H- -1-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00288
Figure pct00288

일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(10 mg, 5%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 403 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.96(s, 1H),8.77 (s, 1H), 8.70 (d, J =7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.27 (s, 1H),3.68-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).(3- [2- [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) - 6- (lH-imidazol-l-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid was reacted with ammonium chloride to give the title compound (10 mg, 5%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 403 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H 2H), 2.96 (s, 3H), 2.60-2.68 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.55 m, 1 H), 2.39-2.30 (m, 1 H).

실시예 QQQ: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example QQQ: (R) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Pyrazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00289
Figure pct00289

단계 1: 메틸 2-클로로-6-하이드라진일피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 2-chloro-6-hydrazinopyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00290
Figure pct00290

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 하이드라진 하이드레이트를 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트와 반응시켜서 표제 화합물(1 g, 51%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 203 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, hydrazine hydrate was reacted with methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate to give the title compound (1 g, 51%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 203 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 2-클로로-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of methyl 2-chloro-6- (5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyrimidine-

Figure pct00291
Figure pct00291

에탄올(30 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-하이드라진일피리미딘-4-카복실레이트(300 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량) 및 4-메틸벤젠-1-설폰산(30 mg, 0.17 mmol, 0.10 당량)의 용액에 (3E)-4-메톡시부트-3-엔-2-온(145 mg, 1.45 mmol, 1.00 당량)을 가하였다. 반응물을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 0.32 g(86%)의 표제 화합물을 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]+.To a solution of methyl 2-chloro-6-hydrazinopyrimidine-4-carboxylate (300 mg, 1.48 mmol, 1.00 eq) and 4-methylbenzene-1-sulfonic acid (30 mg, 0.17 mmol, 0.10 (3 E ) -4-methoxybut-3-en-2-one (145 mg, 1.45 mmol, 1.00 eq). The reaction was heated to 40 &lt; 0 &gt; C and stirred at this temperature for 2 hours. The reaction was then cooled to room temperature, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography using ethyl acetate / petroleum ether (1:20). This provided 0.32 g (86%) of the title compound as a solid. LC-MS (ES, m / z ): 253 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실산의 합성Step 3: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- 1H-pyrazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid

Figure pct00292
Figure pct00292

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(0.15 g, 73%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 418 [M+H]+.(5-methyl-lH-pyrazol-l-yl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with potassium trifluro (3-2 - [ 3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave the title compound (0.15 g, 73%) as a brown solid. LC-MS (ES, m / z ): 418 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 4: 3-yl] ethynyl] phenyl) -6- (5-methyl-1H-pyrazole -1-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00293
Figure pct00293

일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실산을 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(0.0157g,5.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.67(d, J = 4 Hz, 1H), 7.56(d, J = 4 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 4.91-3.49(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.67-2.61(m, 1H), 2.42-2.32(s, 1H).(3- [2- [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) - Carboxylic acid was reacted with ammonium chloride to give the title compound (0.0157 g, 5.4%) as a white solid, m.p. LC-MS (ES, m / z ): 417 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.67 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.91-3.49 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.42-2.32 (s,

실시예 RRR: (R)-5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example RRR: ( R ) -5-Amino-2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Pyrazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00294
Figure pct00294

단계 1: 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 5-amino-2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00295
Figure pct00295

50-mL 밀폐된 튜브 내의 에틸 아세테이트(30 mL) 중의 에틸 2,6-다이클로로-5-나이트로피리미딘-4-카복실레이트(1 g, 3.76 mmol, 1.00 당량) 및 염화 제1 주석 클로라이드 다이하이드레이트(3.38 g, 14.98 mmol, 1.00 당량)의 현탁액을 5시간 동안 70℃에서 교반시켜 가열하였다. 수득된 용액을 50 mL의 물로 희석시키고, 상기 용액의 pH 값을 나트륨 카보네이트를 사용하여 9로 조절하고, 3x100 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(572 mg, 64%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 236 [M+H]+.To a solution of ethyl 2,6-dichloro-5-naphthopyrimidine-4-carboxylate (1 g, 3.76 mmol, 1.00 eq.) In ethyl acetate (30 mL) in a 50-mL sealed tube and a primary tin chloride di The hydrate (3.38 g, 14.98 mmol, 1.00 eq) suspension was heated for 5 hours at 70 &lt; 0 &gt; C with stirring. The resulting solution was diluted with 50 mL of water, the pH value of the solution was adjusted to 9 using sodium carbonate, extracted with 3 x 100 mL of ethyl acetate, washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, Concentrate in vacuo. The residue was purified by silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) to give the title compound (572 mg, 64%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 236 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 5-아미노-2-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 5-amino-2-chloro-6- ( 1H -pyrazol-1-yl) pyrimidine-

Figure pct00296
Figure pct00296

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 1H-피라졸과 반응시켜서 표제 화합물(170 mg, 28%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 268 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, ethyl 5-amino-2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate was reacted with 1H -pyrazole to give the title compound (170 mg, 28%) as a light yellow solid Respectively. LC-MS (ES, m / z ): 268 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 3: Preparation of methyl 5-amino-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- 1H-pyrazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00297
Figure pct00297

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(150 mg, 93%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 461 [M+H]+ 。 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.40-3.37 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H).Amino-2-chloro-6- ( 1H -pyrazol-l-yl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with potassium trifluoro 3R) -3-hydroxy-l -methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave the title compound (150 mg, 93%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z):. 461 [M + H] + 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.70 (m (M, 3H), 3.83 (m, 3H), 2.83 (s, 3H) ), 2.53-2.47 (m, IH), 2.26-2.19 (m, IH), 2.11-2.05 (m, IH), 1.99-1.96 (m, IH).

단계 4: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 4: 5-amino-2- (3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) -6- (1H- pyrazol -1-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00298
Figure pct00298

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(19.6 mg, 14%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 418 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1 H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).Analogous to that described in general procedure S, ethyl 5-amino-2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- ] Phenyl) -6- (lH-pyrazol-l-yl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (19.6 mg, 14%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 418 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD)? 8.99 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61

실시예 SSS: (R)-8-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-1,7-나프티리딘-6-카복사미드의 합성Example SSS: (R) -8- (3- ((3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) -1,7-naphthyridin- Synthesis of carboxamide

Figure pct00299
Figure pct00299

단계 1: N-tert-부틸-3-메틸피리딘-2-카복사미드의 합성Step 1: Synthesis of N -tert-butyl-3-methylpyridine-2-carboxamide

Figure pct00300
Figure pct00300

황산(15.0 mL, 281.41 mmol, 2.20 당량)의 교반된 용액에 3-메틸피리딘-2-카보니트릴(15.0 g, 126.97 mmol, 1.00 당량), 및 tert-부탄올(40 mL)을 70℃에서 적가하였다. 수득된 용액을 30분 동안 75℃에서 교반시키고, 200 mL의 물로 희석시키고, 상기 용액의 pH 값을 암모늄 하이드록사이드를 사용하여 8로 조절하였다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1;20)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여　표제 화합물(21.0 g, 86%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 193 [M+H]+.3-Methylpyridine-2-carbonitrile (15.0 g, 126.97 mmol, 1.00 eq) and tert-butanol (40 mL) were added dropwise at 70 &lt; 0 &gt; C to a stirred solution of sulfuric acid (15.0 mL, 281.41 mmol, 2.20 eq) . The resulting solution was stirred for 30 minutes at 75 DEG C, diluted with 200 mL of water, and the pH value of the solution was adjusted to 8 using ammonium hydroxide. The resulting mixture was concentrated in vacuo, extracted with ethyl acetate and concentrated in vacuo. The residue was added to a silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1: 20) to give the title compound (21.0 g, 86%) as a pale yellow oil. LC-MS (ES, m / z): 193 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 3-[2-(tert-부틸카바모일)피리딘-3-일]-2-옥소프로파노에이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 3- [2- (tert-butylcarbamoyl) pyridin-3-yl] -2-oxopropanoate

Figure pct00301
Figure pct00301

헥산(24.0 mL) 중의 n-BuLi(3.84 g, 59.95 mmol, 2.00 당량)의 교반된 용액에 THF(100 mL) 중의 N-tert-부틸-3-메틸피리딘-2-카복사미드(5.8 g, 30.17 mmol, 1.00 당량)를 -78℃에서 질소 하에 가하였다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(3.48 g, 1.00 당량)을 이어서 적가하고, 수득된 용액을 30분 동안 -78℃에서 교반시켰다. 이 혼합물에 THF(100 mL) 중의 다이에틸 옥살레이트(8.76 g, 59.94 mmol, 2.00 당량)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 수득된 용액을 추가의 1시간 동안 -78℃에서 교반시키고, 포화 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(2.18 g, 25%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 293 [M+H]+.To a stirred solution of n- BuLi (3.84 g, 59.95 mmol, 2.00 eq) in hexane (24.0 mL) was added N -tert- butyl- 3- methylpyridine- 2- carboxamide (5.8 g, 30.17 mmol, 1.00 eq.) Was added at -78 <0> C under nitrogen. N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine (3.48 g, 1.00 eq) was then added dropwise and the resulting solution was stirred for 30 minutes at -78 ° C. To this mixture was added a solution of diethyl oxalate (8.76 g, 59.94 mmol, 2.00 eq) in THF (100 mL) at -78 <0> C. The resulting solution was stirred at -78 [deg.] C for an additional hour, quenched with saturated aqueous ammonium chloride, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was added to a silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) to give the title compound (2.18 g, 25%) as a pale yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 293 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 8-옥소-7,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 8-oxo-7,8-dihydro-1,7-naphthyridine-6-carboxylate

Figure pct00302
Figure pct00302

아세트산(15 mL) 중의 에틸 3-[2-(tert-부틸카바모일)피리딘-3-일]-2-옥소프로파노에이트(1.5 g, 5.13 mmol, 1.00 당량) 및 암모늄 아세테이트(790 mg, 10.25 mmol, 2.00 당량)의 용액을 110℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 고체를 수집하고, 감압 하에 오븐 내에서 건조시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(0.9 g, 80%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 219 [M+H]+.(1.5 g, 5.13 mmol, 1.00 eq) and ammonium acetate (790 mg, 10.25 eq.) In acetic acid (15 mL) mmol, 2.00 eq.) in DMF (10 mL) was stirred at 110 &lt; 0 &gt; C for 12 h. The solids were collected and dried in an oven under reduced pressure. The residue was added to a silica gel column using dichloromethane / methanol (20: 1) to give the title compound (0.9 g, 80%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 219 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트의 합성Step 4: Synthesis of ethyl 8-chloro-1,7-naphthyridine-6-carboxylate

Figure pct00303
Figure pct00303

인 옥시클로라이드(20.0 mL) 중의 에틸 8-옥소-7,8-다이하이드로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트(850.0 mg, 3.90 mmol, 1.00 당량)의 용액을 30분 동안 110℃에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(800.0 mg, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 237 [M+H]+.A solution of ethyl 8-oxo-7,8-dihydro-1,7-naphthyridine-6-carboxylate (850.0 mg, 3.90 mmol, 1.00 eq) in phosphorus oxychloride (20.0 mL) Lt; / RTI &gt; The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was added to a silica gel column using dichloromethane / methanol (10: 1) to give the title compound (800.0 mg, 87%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 237 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 에틸 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트의 합성Step 5: Ethyl 8- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Synthesis of carboxylate

Figure pct00304
Figure pct00304

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 8-클로로-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(50.0 mg, 24%)을 어두운 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 416 [M+H]+.Similar to that described in general procedure U, ethyl 8-chloro-1,7-naphthyridine-6-carboxylate was converted to potassium trifluoro (3-2 - [(3R) -3-hydroxy- Oxopyridol-3-yl] ethynylphenyl) boraneide, the title compound (50.0 mg, 24%) was obtained as a dark red oil. LC-MS (ES, m / z ): 416 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 6: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1,7-나프티리딘-6-카복사미드의 합성Step 6: 8- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) - 1,7-naphthyridine-6-car Synthesis of Radiation Meade

Figure pct00305
Figure pct00305

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1,7-나프티리딘-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(17.7 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 387 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51-8.46 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H).Ethyl 8- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -1,7-naphthyridine-6-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (17.7 mg, 38%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 387 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.01 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 1H), 8.51-8.46 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 7.73 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H) , 2.83 (s, 3H), 2.54 - 2.48 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H).

실시예 TTT: (R)-4-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성Example TTT: Synthesis of (R) -4- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) 4,3-c] pyridine-6-carboxamide

Figure pct00306
Figure pct00306

단계 1: 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데히드의 합성Step 1: Synthesis of 2,4,6-trichloropyridine-3-carbaldehyde

Figure pct00307
Figure pct00307

n-BuLi(35 mL, 헥산 중의 2.5 M)의 교반된 용액에 -78℃에서 질소 하에 무수 THF(200 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘(15 g, 82.22 mmol, 1.00 당량)을 적가하였다. 30분 후, 에틸 포름에이트(10 mL, 215.31 mmol)를 -78℃에서 가하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(13 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 210 [M+H]+.To a stirred solution of n-BuLi (35 mL, 2.5 M in hexanes) at -78 <0> C was added 2,4,6-trichloropyridine (15 g, 82.22 mmol, 1.00 eq) in anhydrous THF . After 30 minutes, ethyl formate (10 mL, 215.31 mmol) was added at -78 [deg.] C. The resulting solution was diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1:10) to give the title compound (13 g, 75%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z): 210 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-인다졸의 합성Step 2: Synthesis of 4,6-dichloro-1-methyl-1H-indazole

Figure pct00308
Figure pct00308

트라이에틸아민(5.8 mL)/에탄올(100 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데히드(3 g, 14.26 mmol, 1.00 당량)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 메틸하이드라진(1.55 mL, 26.58 mmol, 1.90 당량)을 천천히 가하였다. 30분 후, 수득된 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 52%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 202 [M+H]+.A solution of 2,4,6-trichloropyridine-3-carbaldehyde (3 g, 14.26 mmol, 1.00 eq) in triethylamine (5.8 mL) / ethanol (100 mL) was cooled to -78 & (1.55 mL, 26.58 mmol, 1.90 eq) was added slowly. After 30 minutes, the resulting solution was concentrated, diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1:10) to give the title compound (1.5 g, 52%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 202 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: (3R)-3-[2-(3-[6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐) 에티닐] -3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 3: ( 3R ) -3- [2- (3- [6-Chloro-l-methyl-lH- pyrazolo [4,3- c] pyridin- Synthesis of hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one

Figure pct00309
Figure pct00309

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 4,6-다이클로로-1-메틸-1H-피라졸로를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(152.1 mg, 20 당량)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]+.Similarly prepared as described in general procedure U, 4,6-dichloro-1-methyl-1H-pyrazolo is reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) -3-hydroxy- -Oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide to give the title compound (152.1 mg, 20 eq.) As a pale yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 381 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성Step 4: 3-yl] ethynyl] phenyl) -1-methyl-1H-pyrazolo [4,4-d] pyrimidin- 3-c] pyridine-6-carboxamide

Figure pct00310
Figure pct00310

일반적인 절차 P에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-(3-[6-클로로-1-메틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(0.0366 g)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).( 3R ) -3- [2- (3- [6-Chloro-l-methyl-lH-pyrazolo [4,3- c] pyridin- ) Ethynyl] -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (0.0366 g) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 390 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 4.22 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.67-2.61 (m,

실시예 UUU: (R)-8-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Example UUU: (R) -8- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- 2-a] pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00311
Figure pct00311

단계 1: 메틸 8-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 8-bromo-3-methylimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate

Figure pct00312
Figure pct00312

아세토니트릴(20 mL) 중의 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(500 mg, 2.15 mmol, 1.00 당량), 2-브로모-1,1-다이메톡시프로판(1.2 g, 6.56 mmol, 3.00 당량), p-톨루엔설폰산(76 mg, 0.44 mmol, 0.20 당량)의 용액을 12시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 400 mg(69%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 270 [M+H]+.To a solution of methyl 5-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate (500 mg, 2.15 mmol, 1.00 eq), 2-bromo-1,1-dimethoxypropane (1.2 g, 6.56 mmol, 3.00 eq.) And p-toluenesulfonic acid (76 mg, 0.44 mmol, 0.20 eq) was stirred for 12 h at 80 <0> C. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column eluting with dichloromethane / methanol (10: 1). This provided 400 mg (69%) of the title compound as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 270 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 8-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 8-bromo-3-methylimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00313
Figure pct00313

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 8-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(380 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. 조질 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.Methylimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (380 mg, crude) as a yellow solid Lt; / RTI &gt; The crude product was used directly in the next step without further purification. LC-MS (ES, m / z ): 255 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Step 3: Preparation of 8- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] 1,2-a] pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00314
Figure pct00314

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 8-브로모-3-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토를 반응시켜서 표제 화합물(65.2 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 1H).3-methylimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxamide was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide were reacted to give the title compound (65.2 mg, 11%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 390 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 8.88 (s, 1H), 8.81 (s, 3H), 8.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 4H), 2.39-2.32 (m,

실시예 VVV: (R)-8-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Example VVV: Preparation of (R) -8- (3- ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- 2-a] pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00315
Figure pct00315

단계 1: 메틸 8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 8-bromo-2-methylimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate

Figure pct00316
Figure pct00316

설포란(10 mL) 및 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(10 mL) 중의 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(500 mg, 2.15 mmol, 1.00 당량), 1-브로모프로판-2-온(1.5 g, 10.95 mmol, 5.10 당량)의 용액을 75℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 얼음-포화 나트륨 수소 카보네이트 용액으로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(2:3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 140 mg(24%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 270 [M+H]+.To a solution of methyl 5-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate (500 mg, 2.15 mmol, 1.00 eq), 1-bromopropane-2 -One (1.5 g, 10.95 mmol, 5.10 eq) was stirred at 75 &lt; 0 &gt; C for 24 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into an ice-saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and dried in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (2: 3) to give 140 mg (24%) of the title compound as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 270 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 8-bromo-2-methylimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00317
Figure pct00317

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.Similar to that described in general procedure S, the title compound (200 mg, crude) was reacted with methyl 8-bromo-2-methylimidazo [1,2- a] pyrazine-6- As a solid. LC-MS (ES, m / z ): 255 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Step 3: Preparation of 8- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] 1,2-a] pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00318
Figure pct00318

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토로 추출하여 표제 화합물(31.6 mg,10%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 390 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).Methylimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxamide was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide provided the title compound (31.6 mg, 10%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 390 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 9.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70-8.68 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.62 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).

실시예 WWW: (R)-6-(5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)-2,3-다이하이드로벤조퓨란-7-일)피콜린아미드의 합성Example WWW: Synthesis of (R) -6- (5 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) -2,3-dihydrobenzofuran- Synthesis of picolinamide

Figure pct00319
Figure pct00319

단계 1: 에틸 6-(5-브로모-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 6- (5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) pyridine-

Figure pct00320
Figure pct00320

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모피리딘-2-카복실레이트를 (5-브로모-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 57%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 348, 350 [M+H]+.Similar to that described in general procedure M, ethyl 6-bromopyridine-2-carboxylate was reacted with (5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) boronic acid to give the title compound (200 mg, 57%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 348, 350 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 6-(5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Ethyl 6- (5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] -2,3-dihydro-1-benzofuran -7-yl) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00321
Figure pct00321

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(5-브로모-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)피리딘-2-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 86%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]+.(3R) -3-ethynyl-pyridin-2-carboxylate was prepared from ethyl 6- (5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran- 3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (200 mg, 86%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 407 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 6-(5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 3: Preparation of 6- (5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] -2,3-dihydro- Benzofuran-7-yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00322
Figure pct00322

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(26.3 mg, 14%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 378 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).In analogy to the procedure described in general procedure S, ethyl 6- (5- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- , 3-dihydro-1-benzofuran-7-yl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (26.3 mg, 14%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 378 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 8.39 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06-7.98 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.79-4.74 ( m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.64-2.58

실시예 XXX: (R)-3-클로로-5-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복사미드의 합성Example XXX: (R) -3-Chloro-5- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- 2,3-c] pyridine-7-carboxamide

Figure pct00323
Figure pct00323

단계 1: 메틸 3,5-다이클로로-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트의 합성Step 1: LH-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-carboxylate [0254]

Figure pct00324
Figure pct00324

아세토니트릴(15 mL) 중의 메틸 5-클로로-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트(150 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량) 및 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(82.5 mg, 0.62 mmol, 1.50 당량)의 용액을 마이크로파를 사용하여 70분 동안 100℃에서 조사하였다. 수득된 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 75 mg(46%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]+.2,3-c] pyridine-7-carboxylate (150 mg, 0.41 mmol, 1.00 (1 H, (82.5 mg, 0.62 mmol, 1.50 eq.) Was irradiated at 100 &lt; 0 &gt; C for 70 min using microwave. The resulting solution was concentrated, diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column using dichloromethane / methanol (20: 1) to give 75 mg (46%) of the title compound as light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 399 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 3-클로로-5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트의 합성Step 2: Methyl 3-chloro -5- (3- [2 - [(3 R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl]] phenyl) -1 - [(4 - methylbenzenesulfonyl] -lH-pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-carboxylate

Figure pct00325
Figure pct00325

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3,5-다이클로로-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(110 mg, 38%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 592 [M+H]+.Pyrrolo [2,3-c] pyridine-7-carboxylate was reacted with potassium 3,5-dichloro-l- [(4- methylbenzenesulfonyl) 3-yl] ethynylphenyl) boraneide to give the title compound (110 mg, 38 &lt; RTI ID = 0.0 & %) As a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 592 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 3-클로로-5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복사미드의 합성Step 3: 3-Chloro-5- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] 2,3-c] pyridine-7-carboxamide

Figure pct00326
Figure pct00326

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-클로로-5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-[(4-메틸벤젠)설포닐]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(42.3 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 1H).In analogy to the procedure described in general procedure S, the title compound was prepared from methyl 3-chloro-5- (3- [2 - [(3 R ) -3-hydroxy- 1 -methyl- 2- oxopyrrolidin- 2,3-c] pyridine-7-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (42.3 mg, 50%) as a white solid. Obtained as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 409 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ 1.84 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H ), 7.86 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.53-7.42 (m, 2H), 6.47 2.45 (m, 1 H), 2.25-2.08 (m, 1 H).

실시예 YYY: (R)-5-플루오로-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(옥세탄-3-일아미노)피콜린아미드의 합성Example YYY Preparation of (R) -5-fluoro-6- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Cetan-3-ylamino) picolinamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00327
Figure pct00327

단계 1: 메틸 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 5-fluoro-3-iodopyridine-2-carboxylate

Figure pct00328
Figure pct00328

아세토니트릴(20 mL) 중의 혼합물을 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(800 mg, 4.70 mmol, 1.00 당량), tert-부틸 나이트라이트(730 mg, 7.08 mmol, 1.50 당량), 및 구리(I) 요오다이드(1.3 g, 6.83 mmol, 1.50 당량)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(5:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 770 mg(58%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 282 [M+H]+.A mixture of methyl 3-amino-5-fluoropyridine-2-carboxylate (800 mg, 4.70 mmol, 1.00 eq), tert-butyl nitrite (730 mg, 7.08 mmol, 1.50 eq.) In acetonitrile , And copper (I) iodide (1.3 g, 6.83 mmol, 1.50 eq) was stirred at 60 &lt; 0 &gt; C for 2 hours. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. Dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (5: 1) to give 770 mg (58%) of the title compound as yellow oil. LC-MS (ES, m / z): 282 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of methyl 5-fluoro-3 - [(oxetan-3-yl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00329
Figure pct00329

DMSO(15 mL) 중의 메틸 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-카복실레이트(700 mg, 2.49 mmol, 1.00 당량), 옥세탄-3-아민(912 mg, 12.48 mmol, 5.00 당량), Pd2(dba)3(229 mg, 0.25 mmol, 0.10 당량), 잔포스(290 mg, 0.50 mmol, 0.20 당량), 및 세슘 카보네이트(1.6 g, 4.91 mmol, 2.00 당량)의 현탁액을 마이크로파 조사를 사용하여 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310 mg, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 227 [M+H]+.(700 mg, 2.49 mmol, 1.00 eq.), Oxetane-3-amine (912 mg, 12.48 mmol, 5.00 eq.) In DMSO (15 mL) A suspension of Pd 2 (dba) 3 (229 mg, 0.25 mmol, 0.10 eq.), Zofos (290 mg, 0.50 mmol, 0.20 eq.) And cesium carbonate (1.6 g, 4.91 mmol, 2.00 eq) And heated at 90 DEG C for 1 hour. After cooling, the mixture was diluted with dichloromethane, washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane / methanol (10: 1) to give the title compound (310 mg, 55%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 227 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of methyl 6-bromo-5-fluoro-3 - [(oxetan-3-yl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00330
Figure pct00330

아세토니트릴(20 mL) 중의 메틸 5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트(150 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량) 및 N-브로모석신이미드(142 mg, 0.80 mmol, 1.20 당량)의 용액을 12시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. LC-MS(ES, m/z): 305 [M+H]+.Carboxylate (150 mg, 0.66 mmol, 1.00 eq) and N -bromosuccinimide in acetonitrile (20 mL) was added to a solution of methyl 5-fluoro-3 - [(oxetan- (142 mg, 0.80 mmol, 1.20 eq) was stirred at 25 &lt; 0 &gt; C for 12 h. The mixture was concentrated in vacuo to give the crude product which was used directly in the next step without further purification. LC-MS (ES, m / z ): 305 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 4: Synthesis of 6-bromo-5-fluoro-3 - [(oxetan-3-yl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00331
Figure pct00331

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(145 mg, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 290 [M+H]+.Carboxylate was reacted with ammonia in analogy to the procedure described in general procedure S to give the title compound (145 mg, 0.20 mmol) using methyl 6-bromo-5-fluoro-3 - [(oxetan- , 95%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 290 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: 5-Fluoro -6- (3- [2 - [(3 R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) -3 - [(octanoic Cetane-3-yl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00332
Figure pct00332

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(40.6 mg, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.94-4.91 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 4.46-4.43 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H).3- [(oxetan-3-yl) amino] pyridine-2-carboxamide was reacted with potassium trifluro (3-2- 3-yl] ethynylphenyl) boraneide to give the title compound (40.6 mg, 19%) as a white solid . LC-MS (ES, m / z ): 425 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (s 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.05 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.48 (M, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.47-2.42 (m, 2H).

실시예 ZZZ: (R)-5-플루오로-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)피콜린아미드의 합성Example ZZZ Preparation of (R) -5-fluoro-6- (3 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- 2-methoxyethyl) amino) picolinamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00333
Figure pct00333

단계 1: N-(2-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드의 합성Step 1: Synthesis of N- (2-bromo-5-fluoropyridin-3-yl) -2-methoxyacetamide

Figure pct00334
Figure pct00334

다이클로로메탄(10 mL) 중의 2-메톡시아세틸 클로라이드(5.20 g, 47.92 mmol, 6.00 당량)의 용액을 다이클로로메탄(100 mL) 및 트라이에틸아민(6.65 g, 65.72 mmol, 8.00 당량) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민(1.50g, 7.85 mmol, 1.00 당량)의 교반된 용액에 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 수득된 용액을 16시간 동안 실온에서 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하였다. 이는 1.9 g(92%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 263 [M+H]+.A solution of 2-methoxyacetyl chloride (5.20 g, 47.92 mmol, 6.00 eq.) In dichloromethane (10 mL) was added to a solution of 2 (1 g) in dichloromethane (100 mL) and triethylamine (6.65 g, 65.72 mmol, 8.00 eq) -Bromo-5-fluoropyridin-3-amine (1.50 g, 7.85 mmol, 1.00 eq) at 0 &lt; 0 &gt; C under nitrogen. The resulting solution was stirred at room temperature for 16 h and concentrated in vacuo. The residue was added on a silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 5). This provided 1.9 g (92%) of the title compound as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 263 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-브로모-5-플루오로-N-(2-메톡시에틸)피리딘-3-아민의 합성Step 2: Synthesis of 2-bromo-5-fluoro-N- (2-methoxyethyl) pyridin-3-amine

Figure pct00335
Figure pct00335

THF(50 mL) 및 BH3-THF(22.8 mL, 236.12 mmol, 3.00 당량) 중의 N-(2-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)-2-메톡시아세트아미드(1.9 g, 7.22 mmol, 1.00 당량)의 용액을 4시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 반응물을 이어서 수성 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 농축된 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물 0.8 g(44%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 249 [M+H]+.THF (50 mL) and BH 3 -THF (22.8 mL, 236.12 mmol, 3.00 eq), N- (2- bromo-5-fluoro-3-yl) -2-methoxy-acetamide (1.9 g of, 7.22 mmol, 1.00 eq.) In DMF (5 mL) was stirred at room temperature for 4 h. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. The reaction was then quenched with aqueous ammonium chloride. Concentration of the residue on a silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) gave 0.8 g (44%) of the title compound as yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 249 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of methyl 5-fluoro-3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00336
Figure pct00336

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-5-플루오로-N-(2-메톡시에틸)피리딘-3-아민을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(110 mg, 65%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 229 [M+H]+.The title compound (110 mg, 65%) was prepared in analogy to the procedure described in General Procedure O by reaction of 2-bromo-5-fluoro-N- (2- methoxyethyl) pyridin- As an oil. LC-MS (ES, m / z ): 229 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 4: Synthesis of methyl 6-bromo-5-fluoro-3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00337
Figure pct00337

아세토니트릴(10 mL) 및 NBS(98.5 mg, 0.55 mmol, 1.10 당량) 중의 메틸 5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트(110 mg, 0.48 mmol, 1.00 당량)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(150 mg, 86%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 307 [M+H]+.Amino] pyridine-2-carboxylate (110 mg, 0.48 mmol, 1 eq.) In acetonitrile (10 mL) and NBS (98.5 mg, 0.55 mmol, 1.00 eq.) In DMF (10 mL) was stirred at room temperature for 16 h. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was added on a silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 4) to give the title compound (150 mg, 86%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 307 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 6-브로모-5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: Synthesis of 6-bromo-5-fluoro-3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00338
Figure pct00338

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(110 mg, 93%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 292 [M+H]+.(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia in analogy to the procedure described in General Procedure S to give the title compound (110 mg, 93%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 292 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 6: 5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 6: 5-fluoro-6- (4- [2-ethynyl [(3 R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) -3 - [(2 -Methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00339
Figure pct00339

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(32.2 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 427 [M+H]+. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.80 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 6.63 (s, 2H), 3.51-3.36 (m, 7H), 2.97 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H).6-Bromo-5-fluoro-3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2- carboxamide was reacted with potassium trifluro (3-2- [ (3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide to give the title compound (32.2 mg, 22%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 427 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.80 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 2H), 3.63 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) m, 1H).

실시예 AAAA 및 BBBB: 5-플루오로-6-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(((R)-옥세탄-2-일메틸)아미노)피콜린아미드 및 5-플루오로-6-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(((S)-옥세탄-2-일메틸)아미노)피콜린아미드의 합성Example AAAA and BBBB Preparation of 5-fluoro-6- (3 - (((R) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- ((R) -oxetane-2-ylmethyl) amino) picolinamide and 5-fluoro-6- (3 - (((R) -3-hydroxy- Ethynyl) phenyl) -3 - (((S) -oxetan-2-ylmethyl) amino) picolinamide

Figure pct00340
Figure pct00340

단계 1: 메틸 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 5-fluoro-3-iodopyridine-2-carboxylate

Figure pct00341
Figure pct00341

MeCN(20 mL) 중의 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(800 mg, 4.70 mmol, 1.00 당량)의 용액에 tBuONO(730 mg, 7.08 mmol, 1.50 당량) 및 CuI(1.3 g, 6.83 mmol, 1.50 당량)를 질소 하에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:15)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(460 mg, 35%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 281 [M+H]+.To a solution of methyl 3-amino-5-fluoropyridine-2-carboxylate (800 mg, 4.70 mmol, 1.00 eq) in MeCN (20 mL) was added tBuONO (730 mg, 7.08 mmol, 1.50 eq.) And CuI , 6.83 mmol, 1.50 eq.) Was added under nitrogen. The reaction mixture was stirred at 60 &lt; 0 &gt; C for 1.5 h and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1:15) to give the title compound (460 mg, 35%) as a yellow oil. LC-MS (ES, m / z): 281 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of methyl 5-fluoro-3- [(oxetan-2-ylmethyl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00342
Figure pct00342

DMSO(20 mL) 중의 메틸 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-카복실레이트(300 mg, 1.07 mmol, 1.00 당량), 옥세탄-2-일메탄아민(185 mg, 2.12 mmol, 2.00 당량), 잔포스(123 mg, 0.21 mmol, 0.20 당량) 및 Cs2CO3(700 mg, 2.15 mmol, 2.00 당량)의 혼합물을 마이크로파 조사를 사용하여 80℃에서 70분 동안 조사하였다. 반응물을 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(45 mg, 18%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 241 [M+H]+.To a solution of methyl 5-fluoro-3-iodopyridine-2-carboxylate (300 mg, 1.07 mmol, 1.00 eq), oxetan- 2- ylmethanamine (185 mg, 2.12 mmol, 2.00 eq.) In DMSO ), Xanthos (123 mg, 0.21 mmol, 0.20 eq.) And Cs 2 CO 3 (700 mg, 2.15 mmol, 2.00 eq.) Were irradiated at 80 ° C for 70 minutes using microwave irradiation. The reaction was then diluted with ethyl acetate, washed with brine, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) to give the title compound (45 mg, 18%) as an orange oil. LC-MS (ES, m / z ): 241 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of methyl 6-bromo-5-fluoro-3 - [(oxetan-2- ylmethyl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00343
Figure pct00343

아세토니트릴(20 mL) 중의 메틸 5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트(180 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량)의 용액에 NBS(160 mg, 0.90 mmol, 1.20 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(0.2 g, 84%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 319 [M+H]+.To a solution of methyl 5-fluoro-3- [(oxetan-2-ylmethyl) amino] pyridine-2-carboxylate (180 mg, 0.75 mmol, 1.00 eq) in acetonitrile (20 mL) , 0.90 mmol, 1.20 eq.). The reaction mixture was stirred at 25 &lt; 0 &gt; C for 2 h and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 10) to give the title compound (0.2 g, 84%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 319 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 4: Synthesis of 6-bromo-5-fluoro-3 - [(oxetan-2-ylmethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00344
Figure pct00344

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(0.2 g, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 304 [M+H]+.2-ylmethyl) amino] pyridine-2-carboxylate with ammonia in analogy to the general procedure S, the title compound (0.2 g, 95%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 304 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 5-플루오로-6-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(((R)-옥세탄-2-일메틸)아미노)피콜린아미드 및 5-플루오로-6-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(((S)-옥세탄-2-일메틸)아미노)피콜린아미드의 합성Step 5: Ethynyl) phenyl) -3 - (((R) - ((R) -3-hydroxy- 2-ylmethyl) amino) picolinamide and 5-fluoro-6- (3 - ((R) -3-hydroxy- Ethynyl) phenyl) -3 - (((S) -oxetan-2-ylmethyl) amino) picolinamide

Figure pct00345
Figure pct00345

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-3-[(옥세탄-2-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 2S-옥세탄 이성질체(0.019 g, 4%)를 백색 고체로서, 및 2R-옥세탄 이성질체(0.002 g, 0.4%)를 백색 고체로서 제공하였다. 두 이성질체의 입체화학은 임의적으로 할당된다. 2R-옥세탄 이성질체: tR = 7.98 min (키랄팩 IA-3, 0.46*5cm, Hex:EtOH=50:50, 1.0 ml/min); 2S-옥세탄 이성질체: tR = 3.98 min(키랄팩 IA-3, 0.46*5cm, Hex:EtOH=50:50, 1.0 ml/min); 두 이성질체 모두 하기 도시된 바와 같은 동일한 LC-MS 및 1H NMR을 나타내었다. LC-MS (ES, m/z): 439 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.01(s,1H), 8.08-8.01(m,2H), 7.93(s,1H), 7.58(s, 1H), 7.50-7.30(m, 3H), 6.48(s, 1H), 4.95-4.93(m, 1H), 4.55-4.44(m, 2H), 3.52-3.47(m, 2H), 3.37-3.30(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.72-2.64(m, 1H), 2.50-2.41(m, 2H), 2.23-2.16(m, 1H).5-fluoro-3 - [(oxetan-2-ylmethyl) amino] pyridine-2-carboxamide was reacted with potassium trifluro (3-2 Oxetane isomer (0.019 g, 4%) was obtained as white oily substance by reaction with [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- As a solid, and 2R-oxetane isomer (0.002 g, 0.4%) as a white solid. The stereochemistry of the two isomers is arbitrarily assigned. 2R- oxetane isomer: t R = 7.98 min (Chiralpak IA-3, 0.46 * 5cm, Hex: EtOH = 50: 50, 1.0 ml / min); 2S- oxetane isomer: t R = 3.98 min (Chiralpak IA-3, 0.46 * 5cm, Hex: EtOH = 50: 50, 1.0 ml / min); Both isomers showed the same LC-MS and &lt; 1 &gt; H NMR as shown below. LC-MS (ES, m / z ): 439 [M + H] + . 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 6.48 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (m, 2H) -2.64 (m, 1 H), 2.50 - 2.41 (m, 2 H), 2.23 - 2.16 (m, 1 H).

실시예 CCCC: (R)-5-플루오로-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)피콜린아미드의 합성Example CCCC: (R) -5-Fluoro-6- (3 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- 2,2,2-trifluoroethyl) amino) picolinamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00346
Figure pct00346

단계 1: 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 6-bromo-5-fluoro-3 - [(2,2,2-trifluoroethyl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00347
Figure pct00347

트라이플루오로아세트산(10 mL) 중의 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(400 mg, 1.61 mmol, 1.00 당량)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(200 mg, 5.29 mmol, 3.30 당량)를 나누어 가하였다. 70℃에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 물로 켄칭하였다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(260 mg, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 331, 333 [M+H]+.To a solution of methyl 3-amino-6-bromo-5-fluoropyridine-2-carboxylate (400 mg, 1.61 mmol, 1.00 eq) in trifluoroacetic acid (10 mL) was added sodium borohydride (200 mg, 5.29 mmol, 3.30 eq.). After stirring at 70 [deg.] C for 12 hours, the reaction was cooled to room temperature and quenched with 20 mL of water. The resulting solution was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified on a silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 10) to give the title compound (260 mg, 49%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z): 331,333 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 6-브로모-5-플루오로-3-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 6-bromo-5-fluoro-3 - [(2,2,2-trifluoroethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00348
Figure pct00348

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(180 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 316, 318 [M+H]+.Amino] pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give methyl 6-bromo-5-fluoro-3 - [(2,2,2- trifluoroethyl) The compound (180 mg, 99%) was obtained as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 316, 318 [M + H] + .

단계 3: 5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 3: 5-Fluoro-6- (3- [2 - [(3R) -3-hydroxy- (2,2,2-trifluoroethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00349
Figure pct00349

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-3-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(67.1 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 451 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H).6-Bromo-5-fluoro-3 - [(2,2,2-trifluoroethyl) amino] pyridine-2-carboxamide was reacted with potassium trifluro The title compound (67.1 mg, 28%) was prepared as a white solid by the reaction of 3-2 - [(3R) -3-hydroxy-1 -methyl- 2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynylphenyl) Obtained as a solid. LC-MS (ES, m / z ): 451 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 8.03 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59

실시예 DDDD: (R)-3-아미노-6-(2-플루오로-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성Example DDDD: (R) -3-Amino-6- (2-fluoro-5 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Synthesis of choline amide

Figure pct00350
Figure pct00350

단계 1: 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 1: Synthesis of 3-amino-6- (5-bromo-2-fluorophenyl) pyridine-

Figure pct00351
Figure pct00351

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복사미드를 (5-브로모-2-플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(152 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 310 [M+H]+.Reaction of 3-amino-6-bromopyridine-2-carboxamide with (5-bromo-2-fluorophenyl) boronic acid gave the title compound (152 mg, 71% ) As a white solid. LC-MS (ES, m / z): 310 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 3-아미노-6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 2: 3-Amino-6- (2-fluoro -5- [2 - [(3 R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) pyridine- Synthesis of 2-carboxamide

Figure pct00352
Figure pct00352

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘-2-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(24 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 369 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.12-8.09 (m, 1H), 7.74-7.43 (m, 1H), 7.26-7.16(m, 2H), 3.51-3.42(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H).3-Amino-6- (5-bromo-2-fluorophenyl) pyridine-2-carboxamide was reacted with ( 3R ) -3- Methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (24 mg, 16%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 369 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.12-8.09 (m, 1H), 7.74-7.43 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.95 ( s, 3H), 2.65-2.57 (m, IH), 2.37-2.31 (m, IH).

실시예 EEEE: (R)-6-(2-플루오로-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-(옥세탄-3-일아미노)피콜린아미드의 합성Example EEEE: Synthesis of (R) -6- (2-fluoro-5 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Cetan-3-ylamino) picolinamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00353
Figure pct00353

단계 1: 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 3-fluoropyridine-2-carboxylate

Figure pct00354
Figure pct00354

에탄올(20 mL) 중의 3-플루오로피리딘-2-카복실산(1.4 g, 9.92 mmol, 1.00 당량) 및 황산(0.5 mL, 9.38 mmol, 0.20 당량)의 용액을 90℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수로 세척하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(1.5 g, 89%)을 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 170 [M+H]+.A solution of 3-fluoropyridine-2-carboxylic acid (1.4 g, 9.92 mmol, 1.00 eq) and sulfuric acid (0.5 mL, 9.38 mmol, 0.20 eq) in ethanol (20 mL) was stirred at 90 <0> C for 10 hours. The resulting mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was diluted with ethyl acetate and washed with brine. The residue was chromatographed on silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1:20) to give the title compound (1.5 g, 89%) as a colorless solid. LC-MS (ES, m / z): 170 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 3 - [(oxetan-3-yl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00355
Figure pct00355

DMSO(18 mL) 중의 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트(600 mg, 3.55 mmol, 1.00 당량), 트라이에틸아민(900 mg, 8.89 mmol, 2.50 당량), 및 옥세탄-3-아민(1.32 g, 18.06 mmol, 5.00 당량)의 용액을 마이크로파를 사용하여 150℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 수득된 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(0.39 g, 49%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 223 [M+H]+.(600 mg, 3.55 mmol, 1.00 eq.), Triethylamine (900 mg, 8.89 mmol, 2.50 eq.), And oxetane-3-amine (1 eq) in DMSO 1.32 g, 18.06 mmol, 5.00 eq.) Was irradiated using microwave at 150 &lt; 0 &gt; C for 1.5 h. The reaction was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The resulting solution was diluted with 20 mL of ethyl acetate and washed with brine. The residue was added to a silica gel column using ethyl acetate / petroleum ether (1: 3) to give the title compound (0.39 g, 49%) as a yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 223 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 6-브로모-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 6-bromo-3 - [(oxetan-3-yl) amino] pyridine-2-carboxylate

아세토니트릴(20 mL) 중의 에틸 3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트(390 mg, 1.75 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(370 mg, 2.08 mmol, 1.20 당량)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(0.4 g, 76%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 301 [M+H]+.To a solution of ethyl 3 - [(oxetan-3-yl) amino] pyridine-2-carboxylate (390 mg, 1.75 mmol, 1.00 eq) and NBS (370 mg, 2.08 mmol, 1.20 eq) in acetonitrile The solution was stirred at room temperature for 12 hours. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was chromatographed on a silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 10) to give the title compound (0.4 g, 76%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 301 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 6-브로모-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 4: Synthesis of 6-bromo-3- [(oxetan-3-yl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00357
Figure pct00357

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(0.45 g, 94%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 272 [M+H]+.The title compound (0.45 g, 94%) was prepared by reacting ethyl 6-bromo-3- [(oxetan-3- yl) amino] pyridine-2-carboxylate with ammonia, As a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 272 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: Synthesis of 6- (5-bromo-2-fluorophenyl) -3 - [(oxetan-3-yl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00358
Figure pct00358

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드를 (5-브로모-2-플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(0.109 g, 40%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 366 [M+H]+.(5-bromo-2-fluorophenyl) boronic acid and &lt; RTI ID = 0.0 & To give the title compound (0.109 g, 40%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 366 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 6: 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 6: 3-yl] ethynyl] phenyl) -3 - [(oxetane (2-fluoro-2- Yl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00359
Figure pct00359

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(옥세탄-3-일)아미노]피리딘-2-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(0.027 g, 20%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 425 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.00 (d, J =3Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.06 (d, J = 4.5Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.92 (t, J = 6.6Hz, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.44 (t, J = 6Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H).(5-bromo-2-fluorophenyl) -3- [(oxetan-3-yl) amino] pyridine- 2- carboxamide was reacted with (3R) - 3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (0.027 g, 20%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 425 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 9.00 (d, J = 3Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H ), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.06 (d, J = 4.5Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.92 (t, J = 6.6Hz, 2H ), 4.77-4.70 (m, 1H) , 4.44 (t, J = 6Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.22 -2.15 (m, 1 H).

실시예 FFFF: (R)-6-(2-플루오로-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((2-메톡시에틸)아미노)피콜린아미드의 합성Example FFFF: Preparation of (R) -6- (2-fluoro-5 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- 2-methoxyethyl) amino) picolinamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00360
Figure pct00360

단계 1: 에틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00361
Figure pct00361

아세토니트릴(16 mL) 중의 2-메톡시에탄-1-아민(600 mg, 7.99 mmol, 10.00 당량) 및 트라이에틸아민(200 mg, 1.98 mmol, 2.50 당량)의 용액에 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트(140 mg, 0.83 mmol, 1.00 당량)를 가하고, 반응물을 24시간 동안 90℃로 가열하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하여 표제 화합물(0.16 g, 86%)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 225 [M+H]+.To a solution of 2-methoxyethan-l-amine (600 mg, 7.99 mmol, 10.00 eq.) And triethylamine (200 mg, 1.98 mmol, 2.50 eq) in acetonitrile (16 mL) was added 3-fluoropyridin- -Carboxylate (140 mg, 0.83 mmol, 1.00 eq) was added and the reaction heated to 90 &lt; 0 &gt; C for 24 h. The resulting mixture was cooled to room temperature and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 20) to give the title compound (0.16 g, 86%) as an orange oil. LC-MS (ES, m / z): 225 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 6-bromo-3- [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00362
Figure pct00362

아세토니트릴(50 mL) 중의 에틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트(1.4 g, 6.24 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(1.32 g, 7.42 mmol, 1.20 당량)의 용액을 1.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 가하였다. 이는 1.8 g(95%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 303 [M+H]+.A solution of ethyl 3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxylate (1.4 g, 6.24 mmol, 1.00 eq) and NBS (1.32 g, 7.42 mmol, 1.20 eq) in acetonitrile Was stirred at room temperature for 1.5 hours. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was added on a silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1:10). This gave 1.8 g (95%) of the title compound as an orange oil. LC-MS (ES, m / z ): 303 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 3: Synthesis of 6-bromo-3- [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00363
Figure pct00363

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(0.8 g, 88%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 274 [M+H]+.Carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (0.8 g, 88%) as yellow gum in a similar manner to that described in general procedure S, using ethyl 6-bromo-3 - [(2- methoxyethyl) amino] pyridine- As a solid. LC-MS (ES, m / z ): 274 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 4: Synthesis of 6- (5-bromo-2-fluorophenyl) -3- [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00364
Figure pct00364

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 (5-브로모-2-플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(0.5 g, 75%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 368 [M+H]+.(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxamide was reacted with (5-bromo-2- fluorophenyl) boronic acid in analogy to the general procedure X, To give the title compound (0.5 g, 75%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 368 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: 3 - [(2-fluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- -Methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00365
Figure pct00365

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(0.003 g, 1.3%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 427 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.13-8.07 (m,1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.55 (t, J = 5.6Hz, 1H), 3.41-3.03 (m, 7H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H).3- (2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxamide was reacted with ( 3R ) - 3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (0.003 g, 1.3%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 427 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 -7.39 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.55 (t, J = 5.6Hz, 1H), 3.41-3.03 (m, 7H), 2.79 (s, 3H ), 2.51-2.41 (m, 1 H), 2.27-2.13 (m, 1 H).

실시예 GGGG: (R)-5-(사이클로프로필아미노)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example GGGG: Synthesis of (R) -5- (cyclopropylamino) -2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) pyrimidine Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00366
Figure pct00366

단계 1: 에틸 2-클로로-5-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-5- (cyclopropylamino) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00367
Figure pct00367

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 사이클로프로필아민과 반응시켜서 표제 화합물(320 mg, 54%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 242 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, ethyl 2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate was reacted with cyclopropylamine to give the title compound (320 mg, 54%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 242 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-클로로-5-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-5- (cyclopropylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00368
Figure pct00368

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(190 mg, 70%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 213 [M+H]+.Similar to that described in general procedure S, ethyl 2-chloro-5- (cyclopropylamino) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to provide the title compound (190 mg, 70%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 213 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: 2- (3- [2 - [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -5 - [(2- Ethyl) amino] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00369
Figure pct00369

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-(사이클로프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(52.8 mg, 14%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 433 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50-8.44 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.36 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 2H), 0.57-0.55 (m, 2H).Pyrimidine-4-carboxamide was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) -3-hydroxy-1 -Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave the title compound (52.8 mg, 14%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 433 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50-8.44 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 2H), 6.48 (s, 1H), 3.36 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.65 ), 0.87-0.85 (m, 2H), 0.57-0.55 (m, 2H).

실시예 HHHH: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(옥세탄-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example HHHH: (R) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Amino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00370
Figure pct00370

단계 1: 에틸 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일)아미노]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-5 - [(oxetan-3-yl) amino] pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00371
Figure pct00371

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 옥세탄-3-아민과 반응시켜서 표제 화합물(120 mg, 24%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 258 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, ethyl 2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate was reacted with oxetane-3-amine to give the title compound (120 mg, 24% Respectively. LC-MS (ES, m / z): 258 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-5 - [(oxetan-3-yl) amino] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00372
Figure pct00372

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 94%)을 황색 고체로서 제공하였다. (100 mg, 94%) was prepared by reacting ethyl 2-chloro-5 - [(oxetan-3-yl) amino] pyrimidine-4-carboxylate with ammonia analogously as described in general procedure S As a yellow solid.

단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(옥세탄-3-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: 2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- 3-yl) amino] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00373
Figure pct00373

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(24.2 mg, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35(s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 5.12-5.06 (m, 2H), 4.96-4.90 (m, 2H), 4.65-4.61 (m, 2H), 3.50-3.45(m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).3-yl) amino] pyrimidine-4-carboxamide was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) - Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave the title compound (24.2 mg, 15%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 408 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 5.12-5.06 ( 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-3. 2.28 (m, 1 H).

실시예 IIII: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((2-메톡시에틸)아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example IIII: Synthesis of (R) -2- (3 - ((3-hydroxy-1 -methyl-2-oxopyrrolidin- ) Amino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00374
Figure pct00374

단계 1: 에틸 2-클로로-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-5 - [(2-methoxyethyl) amino] pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00375
Figure pct00375

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 2-메톡시에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(240 mg, 38%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 260 [M+H]+.Chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate was reacted with 2-methoxyethan-1-amine to give the title compound (240 mg, 38%) as an orange As a solid. LC-MS (ES, m / z): 260 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-클로로-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-5 - [(2-methoxyethyl) amino] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00376
Figure pct00376

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(220 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 231 [M+H]+.The title compound (220 mg, crude) was prepared from ethyl 2-chloro-5 - [(2-methoxyethyl) amino] pyrimidine- Lt; / RTI &gt; LC-MS (ES, m / z ): 231 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: 2- (3- [2 - [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -5 - [(2- Ethyl) amino] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00377
Figure pct00377

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(52.8 mg, 14%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 410 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).4-carboxamide was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) -3, 3-dihydro- Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynylphenyl) boraneide gave the title compound (52.8 mg, 14%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 410 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD)? 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.

실시예 JJJJ: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-메톡시피콜린아미드의 합성Synthesis of (R) -6- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) -4-methoxypicolinamide

Figure pct00378
Figure pct00378

단계 1: (3R)-3-[2-[3-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 1: (3 R ) -3- [2- [3- (6-bromo-4-methoxypyridin-2-yl) phenyl] ethynyl] -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin- Synthesis of

Figure pct00379
Figure pct00379

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이브로모-4-메톡시피리딘을 칼륨 트라이플루오로(3-2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐페닐)보라나이데토와 반응시켜서 표제 화합물(180 mg, 54%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 401 [M+H]+.In analogy to the general procedure U, 2,6-dibromo-4-methoxypyridine was reacted with potassium trifluro (3-2 - [(3R) -3-hydroxy- 3-yl] ethynylphenyl) boraneide to give the title compound (180 mg, 54%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 401 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-메톡시피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Methyl-6- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxide ethynyl, Sophie 3-yl] - phenyl) -4-methoxypyridine-2-carboxylate Synthesis of Rate

Figure pct00380
Figure pct00380

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-[3-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(130 mg, 76%)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]+.( 3R ) -3- [2- [3- (6-Bromo-4-methoxypyridin-2- yl) phenyl] ethynyl] -3-hydroxy-isoquinolin- Methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (130 mg, 76%) as a red solid. LC-MS (ES, m / z ): 381 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-메톡시피리딘-2-카복사미드의 합성Step 3: 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -4- methoxypyridin- Synthesis of carboxamide

Figure pct00381
Figure pct00381

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-메톡시피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(35.1 mg, 28.11%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 366 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.57-7.56 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 1H),2.30-2.21 (m, 1H).(3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) - 4-Methoxypyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to provide the title compound (35.1 mg, 28.11%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 366 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 8.31 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H).

실시예 KKKK: (R)-2-(2-플루오로-3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example KKKK: Synthesis of (R) -2- (2-fluoro-3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Synthesis of carboxamide

Figure pct00382
Figure pct00382

단계 1: 2-클로로피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloropyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00383
Figure pct00383

일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로피리미딘-4-카복실산 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(1.1 g, 69%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 158 [M+H]+.Was reacted with 2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid ammonium chloride analogously as described in general procedure B to give the title compound (1.1 g, 69%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 158 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2- (3-bromo-2-fluorophenyl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00384
Figure pct00384

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로피리미딘-4-카복사미드를 (3-브로모-2-플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(450 mg, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 296 [M+H]+.Chloropyrimidine-4-carboxamide was reacted with (3-bromo-2-fluorophenyl) boronic acid to give the title compound (450 mg, 48%) as a yellow solid Lt; / RTI &gt; LC-MS (ES, m / z ): 296 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 2-(2-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: 2- (2-Fluoro-3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) pyrimidine- Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00385
Figure pct00385

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(120.3 mg, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 355 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 4H), 2.38-2.32 (m, 1H).2- (3-Bromo-2-fluorophenyl) pyrimidine-4-carboxamide was prepared from ( 3R ) -3-ethynyl- Methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (120.3 mg, 22%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 355 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 4H), 2.38-2.32 (m,

실시예 LLLL: (R)-6-(2-플루오로-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피콜린아미드의 합성Example LLLL Synthesis of (R) -6- (2-fluoro-5 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) picolinamide

Figure pct00386
Figure pct00386

단계 1: 에틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 6- (5-bromo-2-fluorophenyl) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00387
Figure pct00387

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모피리딘-2-카복실레이트를 (5-브로모-2-플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 62%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 324, 326 [M+H]+.(200 mg, 62%) was prepared as a yellow solid by the reaction of ethyl 6-bromopyridine-2-carboxylate with (5-bromo-2- fluorophenyl) Lt; / RTI &gt; LC-MS (ES, m / z): 324, 326 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Ethyl 6- (2-fluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Synthesis of Rate

Figure pct00388
Figure pct00388

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리딘-2-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 85%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 383 [M+H]+.2-carboxylate was prepared from (3R) -3-ethynyl-3-hydroxy-1-methylpiperazin-1- 2-one to give the title compound (200 mg, 85%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 383 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 3: 6- (2-Fluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) Synthesis of carboxamide

Figure pct00389
Figure pct00389

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(55.7 mg, 30%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 354 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.23-8021 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.23-2.17 (s, 1H).Similar to that described in general procedure S, ethyl 6- (2-fluoro-5- [2- [( 3R ) -3-hydroxy- Ethynyl] phenyl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (55.7 mg, 30%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 354 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.23-8021 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 1H ), 7.72 (s, IH), 7.61-7.57 (m, IH), 7.44-7.39 (m, IH), 3.38-3.35 ), 2.23-2.17 (s, 1 H).

실시예 MMMM: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Example MMMM: Synthesis of (R) -2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) -6- methoxyquinazolin- Synthesis of carboxamide

Figure pct00390
Figure pct00390

단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)-6-메톡시퀴나졸린의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloro-4- (1-ethoxyvinyl) -6-methoxyquinazoline

Figure pct00391
Figure pct00391

일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메톡시퀴나졸린을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(550 mg, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 265 [M+H]+.(550 mg, 48%) was reacted with tributyl (1-ethoxyethynyl) stannane to give the title compound As a solid. LC-MS (ES, m / z): 265 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 2-chloro-6-methoxyquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00392
Figure pct00392

일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-6-메톡시퀴나졸린 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(260 mg, 26%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 267 [M+H]+.Was reacted with 2-chloro-4- (1-ethoxyethenyl) -6-methoxyquinazoline potassium permanganate to give the title compound (260 mg, 26%) as a yellow solid Lt; / RTI &gt; LC-MS (ES, m / z ): 267 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 2-(3-브로모페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 2- (3-bromophenyl) -6-methoxyquinazoline-4-carboxylate

Figure pct00393
Figure pct00393

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트 (3-브로모페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(160 mg, 42%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 387 [M+H]+.Was reacted with ethyl 2-chloro-6-methoxyquinazoline-4-carboxylate (3-bromophenyl) boronic acid in analogy to the general procedure X to give the title compound (160 mg, 42%) as a yellow solid Respectively. LC-MS (ES, m / z ): 387 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: (R)-에틸 2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트의 합성Step 4: (R) -Ethyl 2- (3- ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) -6- methoxyquinazolin- Synthesis of carboxylate

Figure pct00394
Figure pct00394

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-브로모페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(130 mg, 71%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 446 [M+H]+.(3R) -3-ethynyl-3-hydroxy-1-methyl &lt; / RTI &gt; Pyrrolidin-2-one to give the title compound (130 mg, 71%) as a yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 446 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복사미드의 합성Step 5: (R) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) -6-methoxyquinazoline- Synthesis of Radiation Meade

Figure pct00395
Figure pct00395

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-메톡시퀴나졸린-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(67.1 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.68-8.65 (m, 3H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.60-7.59 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.39-3.37 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.47-2.44 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H). Ethyl 2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -6-methoxyquinazoline-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (67.1 mg, 55%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 417 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )? 8.68-8.65 (m, 3H), 8.29-8.26 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.76-7.73 (M, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) m, 1H).

실시예 NNNN: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)-5-메틸페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example NNNN: (R) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) -5- methylphenyl) pyrimidine- Synthesis of Mid

Figure pct00396
Figure pct00396

단계 1: 2-클로로피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloropyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00397
Figure pct00397

티오닐 클로라이드(10 mL) 중의 2-클로로피리미딘-4-카복실산(500 mg, 1.00 당량)의 용액을 90℃로 30분 동안 가열하고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 반응물을 0℃에서 20 mL의 암모늄 하이드록사이드로 처리하였다. 수득된 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이는 320 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 158 [M+H]+.A solution of 2-chloropyrimidine-4-carboxylic acid (500 mg, 1.00 eq) in thionyl chloride (10 mL) was heated at 90 <0> C for 30 min and then concentrated in vacuo. The reaction was treated with 20 mL of ammonium hydroxide at 0 &lt; 0 &gt; C. The resulting solution was extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gave 320 mg of the title compound as a white solid. LC-MS (ES, m / z): 158 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-(3-브로모-5-메틸페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2- (3-bromo-5-methylphenyl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00398
Figure pct00398

일반적인 절차 M에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로피리미딘-4-카복사미드를 (3-브로모-5-메틸페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 292, 294 [M+H]+.(300 mg, 54%) was obtained as a white solid by reacting 2-chloropyrimidine-4-carboxamide with (3-bromo-5-methylphenyl) boronic acid in analogy to the general procedure M Respectively. LC-MS (ES, m / z ): 292, 294 [M + H] + .

단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)-5-메틸페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: (R) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) -5- methylphenyl) pyrimidine- Synthesis of

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-브로모-5-메틸페닐)피리미딘-4-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(54.6 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 351 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.36-2.33 (m, 1H). 2- (3-Bromo-5-methylphenyl) pyrimidine-4-carboxamide was reacted with ( 3R ) -3-ethynyl- 2-one to give the title compound (54.6 mg) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 351 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 9.10 (d, J = 5.2Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.48 (m, IH), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, IH), 2.50 (s, 3H), 2.36-2.

실시예 OOOO: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example OOOO: (R) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- -Yl) pyrimidine-4-carboxamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00400
Figure pct00400

단계 1: (R)-에틸 2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: (R) -Ethyl 2- (3- ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- - yl) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00401
Figure pct00401

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 (6-메틸피리딘-3-일)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(156 mg, 46%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 457 [M+H]+.3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] was reacted with ethyl 6-chloro-2- Yl) phenyl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with (6-methylpyridin-3-yl) boronic acid to give the title compound (156 mg, 46%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 457 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: (R) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00402
Figure pct00402

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(56.4 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 428 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71-8.65 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz,2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H).Ethyl 2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -6- (6-methylpyridin-3-yl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (56.4 mg, 43%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 428 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71-8.65 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.66-2.63 (m,

실시예 PPPP: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(피라진-2-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example PPPP: Synthesis of (R) -2- (3 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Synthesis of pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00403
Figure pct00403

단계 1: (R)-에틸 2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(피라진-2-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: (R) -Ethyl 2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Synthesis of pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00404
Figure pct00404

DMF(10 mL) 중의 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트(200 mg, 0.50 mmol, 1.00 당량), 2-(트라이부틸스태닐)피라진(550 mg, 1.49 mmol, 3.00 당량), 및 Pd(PPh3)2Cl2(40 mg, 0.06 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 2시간 동안 80℃에서 질소 하에 교반시켰다. 냉각시킨 후 반응물을 포화 칼륨 플루오라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 침전물을 여과해내고, 여액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(130 mg, 59%)을 적색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 444 [M+H]+.DMF (10 mL) of ethyl 6-chloro-2-of (3- [2 - [(3 R) ethynyl-3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) (550 mg, 1.49 mmol, 3.00 eq.) And Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 (40 mg, 0.35 mmol) , 0.06 mmol, 0.10 eq.) Was stirred under nitrogen at 80 &lt; 0 &gt; C for 2 h. After cooling, the reaction was quenched with saturated potassium fluoride solution and diluted with ethyl acetate. The precipitate was filtered off and the filtrate was washed with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane / methanol (10: 1) to give the title compound (130 mg, 59%) as a red solid. LC-MS (ES, m / z): 444 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(피라진-2-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: (R) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Methyl-4-carboxamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00405
Figure pct00405

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(피라진-2-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아로 처리하여 표제 화합물(54.7 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 415 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.86-8.80 (m, 4H), 8.75 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H). Ethyl 2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -6- (pyrazin-2-yl) pyrimidine-4-carboxylate was treated with ammonia to give the title compound (54.7 mg, 45%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 415 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )? 9.87 (s, IH), 8.92 (s, IH), 8.86-8.80 (M, 2H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.82 (s, 3H).

실시예 QQQQ: (R)-6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example QQQQ: (R) -6- (3,5-Difluorophenyl) -2- (3 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- ) Phenyl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00406
Figure pct00406

단계 1: (R)-에틸 6-클로로-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: (R) -Ethyl 6-chloro-2- (3 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) pyrimidine- Synthesis of Rate

Figure pct00407
Figure pct00407

일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-요오도페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(424 mg, 82%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 400, 402 [M+H]+.( 3R ) -3-Ethyl-3-hydroxypyrrolidine-4-carboxylate was prepared from ethyl 6-chloro-2- 2-one to give the title compound (424 mg, 82%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 400, 402 [M + H] + .

단계 2: (R)-에틸 6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: (R) -Ethyl 6- (3,5-difluorophenyl) -2- (3 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- ) Phenyl) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00408
Figure pct00408

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 (3,5-다이플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(84 mg, 47%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 478 [M+H]+.3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] was reacted with ethyl 6-chloro-2- Yl) phenyl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with (3,5-difluorophenyl) boronic acid to give the title compound (84 mg, 47%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 478 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: (R)-6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: (R) -6- (3,5-Difluorophenyl) -2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Phenyl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00409
Figure pct00409

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸6-(3,5-다이플루오로페닐)-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐) 피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(57.5 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 449 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.48(s, 1H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.69(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H).2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-ox 3-yl] ethynyl] phenyl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (57.5 mg, 38%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 449 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.68 -2.62 (m, 1 H), 2.40 - 2.34 (m, 1 H).

실시예 RRRR: (R)-6-(2,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example RRRR: (R) -6- (2,5-Difluorophenyl) -2- (3 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- ) Phenyl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00410
Figure pct00410

단계 1: Step 1:

(R)-에틸6-(2,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복실레이트의 합성(R) -ethyl 6- (2,5-difluorophenyl) -2- (3 - ((3-hydroxy- Synthesis of pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00411
Figure pct00411

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 (2,5-다이플루오로페닐)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(125 mg, 조질)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 478 [M+H]+.3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] was reacted with ethyl 6-chloro-2- Yl) phenyl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with (2,5-difluorophenyl) boronic acid to give the title compound (125 mg, crude) as a brown solid. LC-MS (ES, m / z): 478 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: (R)-6-(2,5-다이플루오로페닐)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: (R) -6- (2,5-Difluorophenyl) -2- (3 - ((3-hydroxy- 1 -methyl- 2- oxopyrrolidin- Phenyl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00412
Figure pct00412

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(2,5-다이플루오로페닐)-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(43.1 mg, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 449 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H).2- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyridin- 3-yl] ethynyl] phenyl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (43.1 mg, 23%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 449 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.40-2.33 (m , 1H).

실시예 SSSS: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example SSSS: Preparation of (S) -2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Synthesis of pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00413
Figure pct00413

단계 1: 2-(3-요오도페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실산의 합성Step 1: Synthesis of 2- (3-iodophenyl) -6- (oxetane-3-yloxy) pyrimidine-4-carboxylic acid

Figure pct00414
Figure pct00414

THF(50 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(150 mg, 6.25 mmol, 3.00 당량)를 THF(50 mL) 중의 옥세탄-3-올(950 mg, 12.82 mmol, 10.00 당량)의 교반된 용액에 질소 하에 적가하였다. 몇 분 후, 에틸 6-클로로-2-(3-요오도페닐)피리미딘-4-카복실레이트(500 mg, 1.29 mmol, 1.00 당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 0.45 g(88%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]+.To a stirred solution of oxetan-3-ol (950 mg, 12.82 mmol, 10.00 eq) in THF (50 mL) was added dropwise under nitrogen to a stirred solution of sodium hydride (150 mg, 6.25 mmol, 3.00 eq) in THF Respectively. After a few minutes, ethyl 6-chloro-2- (3-iodophenyl) pyrimidine-4-carboxylate (500 mg, 1.29 mmol, 1.00 eq) was added and the reaction stirred at room temperature for 2 hours. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane / methanol (1:20). This gave 0.45 g (88%) of the title compound as an orange oil. LC-MS (ES, m / z): 399 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-(3-요오도페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2- (3-iodophenyl) -6- (oxetane-3-yloxy) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00415
Figure pct00415

일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-요오도페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실산 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(0.3 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 398 [M+H]+.The title compound (0.3 g, 75%) was prepared by reaction of 2- (3-iodophenyl) -6- (oxetan- 3-yloxy) pyrimidine-4- carboxylic acid ammonium chloride analogously as described in general procedure B, ) As a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 398 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: (R) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- ) Pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00416
Figure pct00416

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 2-(3-요오도페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(0.0541g, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.95-5.91 (m, 1H), 5.17-5.13 (m, 2H), 4.89-4.82 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61(m, 1H), 2.39-2.34 (m, 1H).2- (3-Iodophenyl) -6- (oxetane-3-yloxy) pyrimidine-4-carboxamide was reacted with (3R) -3-ethynyl- -Hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (0.0541 g, 35%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 409 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (CD 3 OD)? 8.61 (s, IH), 8.56-8.50 (m, IH), 7.68-7.63 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H) ), 2.39-2.34 (m, 1 H).

실시예 TTTT: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(옥세탄-3-일메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example TTTT: ( R ) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Methylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00417
Figure pct00417

단계 1: 에틸 2-클로로-5-(옥세탄-3-일메틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성 Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-5- (oxetan-3-ylmethylamino) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00418
Figure pct00418

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 옥세탄-3-일메탄아민과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 25%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 272 [M+H]+.The title compound (100 mg, 25%) was prepared as a yellow solid by the reaction of ethyl 2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate with oxetan-3- ylmethanamine analogously as described in general procedure A. Lt; / RTI &gt; LC-MS (ES, m / z): 272 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-클로로-5-(옥세탄-3-일메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-5- (oxetan-3-ylmethylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00419
Figure pct00419

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 45%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 243 [M+H]+.The title compound (100 mg, 45%) was prepared by reacting ethyl 2-chloro-5- [(oxetan-3-ylmethyl) amino] pyrimidine- As a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 243 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(옥세탄-3-일메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: ( R ) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Amino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00420
Figure pct00420

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[(옥세탄-3-일메틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(31.6 mg, 20%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48-8.42(m, 2H), 8.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 7.8, 6.0Hz , 2H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H).4-carboxamide was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - (((4-fluorophenyl) Yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (31.6 mg, 20%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 422 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 2H), 8.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83 (s , 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 7.8, 6.0Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (t, 1H, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, .

실시예 UUUU: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2-메톡시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example UUUU: (R) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- - methylpropylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00421
Figure pct00421

단계 1: 에틸 2-클로로-5-(2-메톡시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성 Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-5- (2-methoxy-2-methylpropylamino) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00422
Figure pct00422

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 2-메톡시-2-메틸프로판-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 288 [M+H]+.Ethyl 2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate was reacted with 2-methoxy-2-methylpropan-1- amine in analogy to the general procedure A to give the title compound (300 mg, 71 %) As a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 288 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-클로로-5-(2-메톡시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-5- (2-methoxy-2-methylpropylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00423
Figure pct00423

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(250 mg, 93%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 259 [M+H]+.Similar to that described in general procedure S, ethyl 2-chloro-5 - [(2-methoxy-2-methylpropyl) amino] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound %) As a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 259 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2-메톡시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성 Step 3: ( R ) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Methylpropylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00424
Figure pct00424

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(2-메톡시-2-메틸프로필)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(60.8 mg, 30%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 438 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.31 (s, 6H).(2-methoxy-2-methylpropyl) amino] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3- (3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (60.8 mg, 30%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 438 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD)? 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.60 .

실시예 VVVV: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example VVVV: Preparation of ( R ) -2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Amino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00425
Figure pct00425

단계 1: 에틸 2-클로로-5-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-5- (2-morpholinoethylamino) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00426
Figure pct00426

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 2-(모폴린-4-일)에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(290 mg, 63%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 315 [M+H]+.Reaction of ethyl 2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate with 2- (morpholin-4-yl) ethan- 1- amine in analogy to the general procedure A provided 290 mg , 63%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 315 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-클로로-5-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-5- (2-morpholinoethylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00427
Figure pct00427

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[[2-(모폴린-4-일)에틸]아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(230 mg, 90%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 286 [M+H]+.Ethyl] amino] pyrimidine-4-carboxylate with ammonia in analogy to the general procedure S, the title compound (230 mg, , 90%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 286 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2-모폴리노에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: ( R ) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- ) Pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00428
Figure pct00428

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[[2-(모폴린-4-일)에틸]아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(84.7 mg, 24%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 465 [M+H]+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.45-3.35 (m, 4H), 2.81(s, 3H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.50-2.45 (m, 5H), 2.23-2.16 (m, 1H).(Morpholin-4-yl) ethyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3-hydroxy-l -methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate gave the title compound (84.7 mg, 24%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 465 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47-8.41 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H) , 3.60 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.45-3.35 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.50-2.45 (m, 5H), 2.23-2.16 (m, 1 H).

실시예 WWWW: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-모폴리노피리미딘-4-카복사미드의 합성Example WWWW: Preparation of ( R ) -2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) -5-morpholinopyrimidine- Synthesis of carboxamide

Figure pct00429
Figure pct00429

단계 1: 에틸 2-클로로-5-모폴리노피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-5-morpholinopyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00430
Figure pct00430

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 모폴린과 반응시켜서 표제 화합물(300 mg, 53%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 272 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, ethyl 2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate was reacted with morpholine to provide the title compound (300 mg, 53%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 272 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-클로로-5-모폴리노피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-5-morpholinopyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00431
Figure pct00431

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-(모폴린-4-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(260 mg, 100%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 243 [M+H]+.Similar to that described in general procedure S, ethyl 2-chloro-5- (morpholin-4-yl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (260 mg, 100%) as a yellow solid Respectively. LC-MS (ES, m / z ): 243 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-모폴리노피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: ( R ) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) -5-morpholinopyrimidin- Synthesis of carboxamide

Figure pct00432
Figure pct00432

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-(모폴린-4-일)피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(55.1 mg, 12%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.73 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.20 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H) (Morpholin-4-yl) pyrimidine-4-carboxamide was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3- -1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate gave the title compound (55.1 mg, 12%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 422 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, DMSO -d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.80 (s, J = 4.5 Hz, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.20 (t, J = 4.5 Hz, 4H) ), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.42 (m, IH), 2.23-2.14

실시예 XXXX: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example XXXX: ( R ) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Pyrazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00433
Figure pct00433

단계 1: (R)-메틸 2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성 Step 1: ( R ) -Methyl 2- (3- ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Pyrazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00434
Figure pct00434

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-클로로-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 4-메틸-1H-피라졸과 반응시켜서 표제 화합물(157.5 mg, 97%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 432, 434 [M+H]+.In analogy to the procedure described in general procedure A, ethyl 6-chloro-2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- ethynyl] phenyl) pyrimidine-4-carboxylate 4-methyl -1 H - reacted with pyrazole to yield the title compound (157.5 mg, 97%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 432, 434 [M + H] + .

단계 2: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: ( R ) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- 1-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00435
Figure pct00435

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(15.2 mg, 10%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 417 [M+H]+. 1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 3H).( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) -6- (4-methyl-lH-pyrazol-l-yl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (15.2 mg, 10%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 417 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD)? 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.66 , 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.96 2.39-2.33 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H).

실시예 YYYY: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example YYYY Synthesis of ( R ) -2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Yl) methylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00436
Figure pct00436

단계 1: 에틸 2-클로로-5-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-5 - ((3-methyloxetan-3-yl) methylamino) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00437
Figure pct00437

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 (3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민과 반응시켜서　표제 화합물(200 mg, 48%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 286 [M+H]+.(2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate was reacted with (3-methyloxetan-3-yl) methylamine in analogy to the general procedure A to give the title compound %) As a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 286 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-클로로-5-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-5 - ((3-methyloxetan-3-yl) methylamino) pyrimidine-

Figure pct00438
Figure pct00438

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(170 mg, 조질)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 257 [M+H]+.Methyl] amino] pyrimidine-4-carboxylate with ammonia in analogy to the general procedure S, the title compound 170 mg, crude) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 257 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: ( R ) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- 3-yl) methylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00439
Figure pct00439

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(72 mg, 27%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 4.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).Methyl] amino] pyrimidine-4-carboxamide was reacted with potassium ( R ) -trifluoroacetic acid in analogy to the procedure described in general procedure U, using 2-chloro-5 - [[ (3- ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (72 mg, 27%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 436 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 4.59 (d, 2H, J = 5.7 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.50 2.37-2.28 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H).

실시예 ZZZZ: (R)-5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example ZZZZ: ( R ) -5-Amino-2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Yloxy) pyrimidine-4-carboxamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00440
Figure pct00440

단계 1: 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 5-amino-2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00441
Figure pct00441

에틸 아세테이트(15 mL) 중의 에틸 2,6-다이클로로-5-나이트로피리미딘-4-카복실레이트(400 mg, 1.5 mmol, 1.00 당량) 및 염화 제1 주석 다이하이드레이트(857mg, 3.8 mmol, 3.0 당량)의 용액을 12시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 완료 후 반응물을 물로 켄칭하고, 나트륨 카보네이트 용액으로 pH 8 내지 9로 조절하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(460 mg, 32%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 236 [M+H]+.To a solution of ethyl 2,6-dichloro-5-naphthyrimidine-4-carboxylate (400 mg, 1.5 mmol, 1.00 eq) and tin chloride dihydrate (857 mg, 3.8 mmol, 3.0 eq) in ethyl acetate (15 mL) Equivalent) was stirred at 70 &lt; 0 &gt; C for 12 hours. After completion, the reaction was quenched with water and adjusted to pH 8-9 with sodium carbonate solution. The solution was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) to give the title compound (460 mg, 32%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 236 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 5-아미노-2-클로로-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of 5-amino-2-chloro-6- (oxetane-3-yloxy) pyrimidine-

Figure pct00442
Figure pct00442

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 옥세탄-3-올과 반응시켜서 표제 화합물(234 mg, 73%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 302 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, ethyl 5-amino-2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate was reacted with oxetan-3-ol to give the title compound (234 mg, 73% As a solid. LC-MS (ES, m / z ): 302 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 3: Ethyl 5-amino-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Oxo-3-yloxy) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00443
Figure pct00443

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-클로로-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 48%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 453 [M+H]+.Amino-2-chloro-6- (oxetane-3-yloxy) pyrimidine-4-carboxylate was converted to potassium ( R ) -trifluoro (3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate gave the title compound (200 mg, 48%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 453 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 4: Preparation of 5-amino-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxospiro [ Cetane-3-yloxy) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00444
Figure pct00444

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥세탄-3-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(45.8 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 424 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m , 2H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.89-4.86 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H).Analogous to that described in general procedure S, ethyl 5-amino-2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- ] Phenyl) -6- (oxetane-3-yloxy) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (45.8 mg, 17%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 424 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD)? 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 5.92-5.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.89-4.86 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.38-2.31 (m , 1H).

실시예 A5: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example A5: Synthesis of 5-amino-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Oxo-4-yloxy) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00445
Figure pct00445

단계 1: 에틸 5-아미노-2-클로로-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 5-amino-2-chloro-6- (tetrahydro- 2H -pyran-4-yloxy) pyrimidine-

Figure pct00446
Figure pct00446

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 옥산-4-올과 반응시켜서 표제 화합물(600 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 358 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, ethyl 5-amino-2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate was reacted with oxan-4-ol to give the title compound (600 mg, 99%) as a white solid . LC-MS (ES, m / z): 358 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥산-4일옥시)-피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: Ethyl 5-amino-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Yloxy) -pyrimidine-4-carboxylate &lt; / RTI &gt;

Figure pct00447
Figure pct00447

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 옥산-4-일 5-아미노-2-클로로-6-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(366 mg, 85%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 481 [M+H]+.4-yloxy) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with potassium ( R ) -trifluoro ( (3-hydroxy-l -methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate gave the title compound (366 mg, 85%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 481 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: 5-Amino-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- -4-yloxy) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00448
Figure pct00448

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(옥산-4-일옥시)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(25.9 mg, 8%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 452 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s,1H), 8.35-8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 2H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H).Analogous to that described in general procedure S, ethyl 5-amino-2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- ] Phenyl) -6- (oxo-4-yloxy) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (25.9 mg, 8%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 452 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.35-8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 5.60-5.58 (m, 1H) 2H), 2.76-2.60 (m, 2H), 3.96-3.70 (m, 2H) 1H), 2.24-2.20 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 2H).

실시예 B5: (R)-5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복사미드의 합성.Example B5: ( R ) -5-Amino-2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Methoxyethoxy) pyrimidine-4-carboxamide.

Figure pct00449
Figure pct00449

단계 1: 5-아미노-2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of 5-amino-2-chloro-6- (2-methoxyethoxy) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00450
Figure pct00450

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 2-메톡시에탄-1-올과 반응시켜서 표제 화합물(216 mg, 65%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 306 [M+H]+.Amino-2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate was reacted with 2-methoxyethan-1-ol to give the title compound (216 mg, 65%), As a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 306 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: 5-amino-2- (3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) -6- (2-methoxy Ethoxy) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00451
Figure pct00451

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-메톡시에틸 5-아미노-2-클로로-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(287 mg, 48%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 455 [M+H]+.(2-Methoxyethoxy) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with potassium ( R ) -trifluoro ( (3-hydroxy-l -methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate gave the title compound (287 mg, 48%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 455 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: 5-Amino-2- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- -Methoxyethoxy) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00452
Figure pct00452

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(13.5 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 426 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 4.73-4.70 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.50-3.43 (m, 5H), 2.92 (s, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H).Analogous to that described in general procedure S, ethyl 5-amino-2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- ] Phenyl) -6- (2-methoxyethoxy) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (13.5 mg, 5%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 426 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 4.73-4.70 (t, J = 4.5 Hz 2H), 3.87 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.50-3.43 (m, 5H), 2.92 (s, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.35-2.26 (m,

실시예 C5: (R)-2-(2-플루오로-5-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example C5: Synthesis of ( R ) -2- (2-fluoro-5 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- -Methoxyethylamino) pyrimidine-4-carboxamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00453
Figure pct00453

단계 1: 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트의 합성 Step 1: Synthesis of ethyl 2- (5-bromo-2-fluorophenyl) -5-fluoropyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00454
Figure pct00454

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 5-브로모-2-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(310 mg, 37%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 343, 345 [M+H]+.(310 mg, 37%) was prepared by reacting ethyl 2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate with 5-bromo-2-fluorophenylboronic acid analogously as described in general procedure X. [ As a colorless oil. LC-MS (ES, m / z): 343, 345 [M + H] + .

단계 2: 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 2- (5-bromo-2-fluorophenyl) -5 - [(2-methoxyethyl) amino] pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00455
Figure pct00455

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 2-메톡시에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(400 mg, 78%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 398, 400 [M+H]+.In analogy to the general procedure A, ethyl 2- (5-bromo-2-fluorophenyl) -5-fluoropyrimidine-4-carboxylate was reacted with 2-methoxyethan- The title compound (400 mg, 78%) was provided as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 398, 400 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 2-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 3: Preparation of ethyl 2- (2-fluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- - [(2-methoxyethyl) amino] pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00456
Figure pct00456

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(355 mg, 77%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 457 [M+H]+.5- (2-methoxyethyl) amino] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ( R ) -3 -Ethynyl-3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (355 mg, 77%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 457 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 2-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 4: 2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] -Methoxyethyl) amino] pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00457
Figure pct00457

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2-메톡시에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(49.3 mg, 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 428 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 5.4Hz, 1H), 3.68 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.61-3.46 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.63-2.45 (m ,1H), 2.36-2.29 (m, 1H).Similar to that described in general procedure S, ethyl 2- (2-fluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- (2-methoxyethyl) amino] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (49.3 mg, 15%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 428 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 3.68 (t , J = 2.1 Hz, 2H), 3.61-3.46 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.63-2.45 (m, 1H), 2.36 -2.29 (m, 1 H).

실시예 D5: 5-아미노-2-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example D5: 5-Amino-2- (2-fluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl- 2- oxopyrrolidin- Phenyl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00458
Figure pct00458

단계 1: 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-5-플루오로피리미딘의 합성Step 1: Synthesis of 2-chloro-4- (1-ethoxyethenyl) -5-fluoropyrimidine

Figure pct00459
Figure pct00459

일반적인 절차 Q에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘을 트라이부틸(1-에톡시에텐일)스태난과 반응시켜서 표제 화합물(600 mg, 49%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 203 [M+H]+.(600 mg, 49%) was reacted with tributyl (1-ethoxyethynyl) stannane to give the title compound As an oil. LC-MS (ES, m / z): 203 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00460
Figure pct00460

일반적인 절차 R에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-4-(1-에톡시에텐일)-5-플루오로피리미딘 칼륨 퍼망가네이트와 반응시켜서 표제 화합물(400 mg, 66%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 205 [M+H]+.Was reacted with 2-chloro-4- (1-ethoxyethenyl) -5-fluoropyrimidine potassium permanganate to give the title compound (400 mg, 66%) as light yellow Oil. LC-MS (ES, m / z ): 205 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 2- (5-bromo-2-fluorophenyl) -5-fluoropyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00461
Figure pct00461

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 5-브로모-2-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(150 mg, 22%)을 무색의 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 343, 345 [M+H]+.(150 mg, 22%) was prepared by reacting ethyl 2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate with 5-bromo-2-fluorophenylboronic acid in analogy to the general procedure X, As a colorless oil. LC-MS (ES, m / z ): 343, 345 [M + H] + .

단계 4: 5-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성 Step 4: Synthesis of 5-amino-2- (5-bromo-2-fluorophenyl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00462
Figure pct00462

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 당량)를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(70 mg, 51%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 311, 313 [M+H]+.(150 mg, 0.44 mmol, 1.00 eq.) Was added to a solution of ethyl 2- (5-bromo-2- fluorophenyl) -5-fluoropyrimidine-4-carboxylate To give the title compound (70 mg, 51%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 311,313 [M + H] + .

단계 5: 5-아미노-2-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 5: 5-amino-2- (2-fluoro -5- [2 - [(3 R ) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) pyrimidine Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00463
Figure pct00463

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 5-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)피리미딘-4-카복사미드를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(31.3 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 370 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.20-4.25 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).(5-Bromo-2-fluorophenyl) pyrimidine-4-carboxamide was reacted with ( R ) -3-ethynyl- Methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (31.3 mg, 38%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 370 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.20-4.25 (m, 1H), 3.47 3.49 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.63-2. 58 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H).

실시예 E5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Example E5: 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- -1H-pyrazol-1-yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00464
Figure pct00464

단계 1: 메틸 2-클로로-6-하이드라진일피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 2-chloro-6-hydrazinopyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00465
Figure pct00465

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트를 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜서 표제 화합물(1.5 g, 77%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 203 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate was reacted with hydrazine hydrate to provide the title compound (1.5 g, 77%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 203 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-클로로-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-6- (5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyrimidine-

Figure pct00466
Figure pct00466

에탄올(30 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-하이드라진일피리미딘-4-카복실레이트(1.5 g, 7.40 mmol, 1.00 당량), (3E)-4-메톡시부트-3-엔-2-온(739 mg, 7.38 mmol, 1.00 당량), p-톨루엔설폰산(127 mg, 0.74 mmol, 0.10 당량)의 현탁액을 18시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 완료 후 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(810 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]+.To a solution of methyl 2-chloro-6-hydrazinylpyrimidine-4-carboxylate (1.5 g, 7.40 mmol, 1.00 equiv), ( 3E ) -4-methoxybut- (739 mg, 7.38 mmol, 1.00 eq.) And p -toluenesulfonic acid (127 mg, 0.74 mmol, 0.10 eq) was stirred for 18 h at 40 <0> C. Upon completion, the reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1:20) to give the title compound (810 mg, 43%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 253 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of methyl 2- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6- (5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyrimidine-

Figure pct00467
Figure pct00467

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 3-브로모-4-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 391, 393 [M+H]+.Methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate was prepared from 3-bromo-4-fluorophenylboron Acid to give the title compound (200 mg, 26%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 391, 393 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 메틸 2-(4-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 4: Methyl 2- (4-fluoro-3- [2 - [(3 R) ethynyl-3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) -6- (5 - methyl-1H-pyrazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00468
Figure pct00468

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(150 mg, 65%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 450 [M+H]+.4-fluorophenyl) -6- (5-methyl-lH-pyrazol-l-yl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with 2- ( R ) -3-ethynyl-3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (150 mg, 65%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 450 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxospiro [ 1H-pyrazol-1-yl) pyridine-2-carboxamide

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(39.9 mg, 28%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 435 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87-8.58 (m, 2H), 8.50-8.49 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H).( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) (5-methyl-lH-pyrazol-l-yl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (39.9 mg, 28%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 435 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.87-8.58 (m, 2H), 8.50-8.49 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2. 53 (m, 1H), 2.41-2.36 (m,

실시예 F5:Example F5:

5-아미노-8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성 5-amino -8- (3- [2 - [( 3 R) ethynyl-3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) imidazo [1,2- a] pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00470
Figure pct00470

단계 1: 메틸 5-아미노-8-클로로이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 5-amino-8-chloroimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate

Figure pct00471
Figure pct00471

아세토니트릴(20 mL) 중의 메틸 3,5-다이아미노-6-클로로피라진-2-카복실레이트(1.2 g, 5.92 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(2 g, 11.83 mmol, 2.00 당량)의 용액을 마이크로파를 사용하여 120℃에서 40분 동안 조사하였다. 완료 후 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(300 mg, 22%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 227 [M+H]+.To a solution of methyl 3,5-diamino-6-chloropyrazine-2-carboxylate (1.2 g, 5.92 mmol, 1.00 eq) and 2-bromo-1,1-dimethoxyethane g, 11.83 mmol, 2.00 eq.) was irradiated with microwave at 120 &lt; 0 &gt; C for 40 min. The solution obtained after completion was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column eluting with dichloromethane / methanol (10: 1) to give the title compound (300 mg, 22%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 227 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 5-아미노-8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Step 2: 5-amino -8- (3- [2 - [( 3 R) ethynyl-3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) imidazo [1,2- a] pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00472
Figure pct00472

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 5-아미노-8-클로로이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 29%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]+.6-carboxamide was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3-hydroxydiphenylphosphino) Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate gave the title compound (80 mg, 29%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 406 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 5-아미노-8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Step 3: Preparation of 5-amino-8- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] , 2-a] pyrazin-6-carboxamide

Figure pct00473
Figure pct00473

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 5-아미노-8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(8 mg, 17%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 391 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.17 (d, J = 11.1Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H).In a similar manner to that described in general procedure S, the title compound was prepared from methyl 5-amino-8- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Yl) phenyl) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (8 mg, 17%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 391 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.56-8.52 (m, 1H), 8.17 (d, J = 11.1Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5Hz, 1H ), 7.51-7.49 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.65-2. 59 (m, 1H), 2.37-2.27 (m,

실시예 G5: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Example G5: Preparation of 8- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -3- (trifluoromethyl ) Imidazo [1,2-a] pyrazin-6-carboxamide

Figure pct00474
Figure pct00474

단계 1: 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 5-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate

Figure pct00475
Figure pct00475

아세토니트릴(30 mL) 중의 메틸 5-아미노피라진-2-카복실레이트(2.0 g, 13.06 mmol, 1.00 당량) 및 N-브로모석신이미드(2.79 g, 15.68 mmol, 1.20 당량)의 현탁액을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 완료 후 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.42 g, 47%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 232, 234 [M+H]+.A suspension of methyl 5-aminopyrazine-2-carboxylate (2.0 g, 13.06 mmol, 1.00 eq) and N -bromosuccinimide (2.79 g, 15.68 mmol, 1.20 eq) in acetonitrile (30 mL) Lt; / RTI &gt; at room temperature. The solution obtained after completion was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 1) to give the title compound (1.42 g, 47%) as a light yellow solid . LC-MS (ES, m / z): 232, 234 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 8-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of methyl 8-bromoimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate

Figure pct00476
Figure pct00476

아세토니트릴(10 mL) 중의 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트(600 mg, 2.59 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모-1,1-다이메톡시에탄(1.73 g, 10.24 mmol, 4.00 당량)의 용액을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파를 사용하여 조사하였다. 완료 후 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(411 mg, 62%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 256, 258 [M+H]+.To a solution of methyl 5-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate (600 mg, 2.59 mmol, 1.00 eq.) And 2-bromo-1,1-dimethoxyethane (1.73 g, 10.24 mmol, 4.00 eq) was irradiated at 150 &lt; 0 &gt; C for 1 hour using microwave. The solution obtained after completion was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) to give the title compound (411 mg, 62%) as a light yellow solid . LC-MS (ES, m / z ): 256,258 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 8-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of methyl 8- (3-bromophenyl) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate

Figure pct00477
Figure pct00477

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 8-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 3-브로모페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(250 mg, 47%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 322, 324 [M+H]+.(250 mg, 47%) was prepared by reacting methyl 8-bromoimidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate with 3-bromophenylboronic acid in analogy to the general procedure X As a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 322,324 [M + H] + .

단계 4: 메틸 8-(3-브로모페닐)-3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성 Step 4: Synthesis of methyl 8- (3-bromophenyl) -3-iodoimidazo [1,2-a] pyrazine-6-

Figure pct00478
Figure pct00478

DMF(6 mL) 중의 메틸 8-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트(250 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), N-요오도석신이미드(338 mg, 1.50 mmol, 2.00 당량), 및 세릭 암모늄 나이트레이트(82.5 mg, 0.15 mmol, 0.20 당량)의 용액을 40℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 완료 후 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(292 mg, 85%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 458, 460 [M+H]+.To a solution of methyl 8- (3-bromophenyl) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate (250 mg, 0.75 mmol, 1.00 eq), N -iodosuccinimide (338 mg, 1.50 mmol, 2.00 eq.) and ceric ammonium nitrate (82.5 mg, 0.15 mmol, 0.20 eq.) at 40 &lt; 0 &gt; C for 12 hours. After completion, the reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) to give the title compound (292 mg, 85%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 458, 460 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 메틸 8-(3-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트의 합성Step 5: Synthesis of methyl 8- (3-bromophenyl) -3- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate

Figure pct00479
Figure pct00479

DMF(5 mL) 중의 메틸 8-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트(250 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), 구리(I) 요오다이드(518 mg, 2.72 mmol, 3.60 당량), 및 메틸 2,2-다이플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트(524 mg, 2.73 mmol, 3.60 당량)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 완료 후 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(201 mg, 67%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 400, 402 [M+H]+.To a solution of methyl 8- (3-bromophenyl) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxylate (250 mg, 0.75 mmol, 1.00 eq), copper (I) iodide 518 mg, 2.72 mmol, 3.60 eq.) And methyl 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate (524 mg, 2.73 mmol, 3.60 eq) was stirred at 80 <0> C for 8 hours . After completion, the reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 10) to give the title compound (201 mg, 67%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 400, 402 [M + H] + .

단계 6: 8-(3-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Step 6: Synthesis of 8- (3-bromophenyl) -3- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00480
Figure pct00480

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 8-(3-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(152 mg, 조질)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 385, 387 [M+H]+.In analogy to the procedure described in general procedure S, methyl 8- (3-bromophenyl) -3- (trifluoromethyl) imidazo [1,2- a] pyrazine-6-carboxylate was reacted with ammonia to give the title The compound (152 mg, crude) was provided as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 385, 387 [M + H] + .

단계 7: 8-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드의 합성Step 7: 8-3- (trifluoromethyl) (3-phenyl [2 [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl]) imidazo [ 1,2-a] pyrazine-6-carboxamide

Figure pct00481
Figure pct00481

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 8-(3-브로모페닐)-3-(트라이플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복사미드를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서　표제 화합물(54.8 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 444 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).(Trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyrazine-6-carboxamide was reacted with ( R ) -3 -Ethynyl-3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (54.8 mg, 26%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 444 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H).

실시예 H5: 1-에틸-4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성Example H5: Preparation of 1-ethyl-4- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Pyrazolo [4,3-c] pyridine-6-carboxamide

Figure pct00482
Figure pct00482

단계 1: 4,6-다이클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성Step 1: Synthesis of 4,6-dichloro-1-ethyl-1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine

Figure pct00483
Figure pct00483

에틸하이드라진(2.16 g, 14.39 mmol, 1.00 당량)을 -78℃에서 질소 하에 에탄올(100 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데히드(3 g, 14.26 mmol, 1.00 당량) 및 트라이에틸아민(4.3 g, 42.49 mmol, 3.00 당량)의 용액에 가하였다. 수득된 용액을 3시간 0℃에서 교반시켰다. 완료 후 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 216 [M+H]+.Ethylhydrazine (2.16 g, 14.39 mmol, 1.00 eq.) Was added to a solution of 2,4,6-trichloropyridine-3-carbaldehyde (3 g, 14.26 mmol, 1.00 eq) in ethanol Was added to a solution of triethylamine (4.3 g, 42.49 mmol, 3.00 eq). The resulting solution was stirred for 3 h at 0 &lt; 0 &gt; C. Upon completion, the reaction was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1:20) to give the title compound (800 mg, 26%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 216 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: (3R)-3-[2-(3-[6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성 Step 2: ( 3R ) -3- [2- (3- [6-Chloro-l-ethyl-lH- pyrazolo [4,3- c] pyridin- Synthesis of hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one

Figure pct00484
Figure pct00484

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 4,6-다이클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(340 mg, 25%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 395 [M+H]+.4-c] pyridine was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3-hydroxydiphenylphosphino) Methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate were reacted to give the title compound (340 mg, 25%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 395 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 1-에틸-4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트의 합성Step 3: Preparation of methyl 1-ethyl-4- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Pyrazolo [4,3-c] pyridine-6-carboxylate

Figure pct00485
Figure pct00485

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-(3-[6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐)에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(120 mg, 45%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]+.( 3R ) -3- [2- (3- [6-Chloro-l-ethyl-lH-pyrazolo [4,3- c] pyridin- ) Ethynyl] -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (120 mg, 45%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 419 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 1-에틸-4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성Step 4: 1-Ethyl-4- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] Gt; [4,3-c] pyridine-6-carboxamide &lt; EMI ID =

Figure pct00486
Figure pct00486

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 1-에틸-4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(21.5 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 404 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 4.62-4.60 (m, 2H), 3.37-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.20-2.15 (m,1H), 1.45 (t, J=7.2Hz, 3H).Similar to the described in the general procedures S, methyl 1-ethyl-4- (3- [2-on [(3 R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] Yl] phenyl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine-6-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (21.5 mg, 19%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 404 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 2H) 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.48 (m, 1H), 2.20-2. 15 (m, , 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).

실시예 I5: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성Example I5: 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] -Yl) -lH-pyrazolo [4,3-c] pyridine-6-carboxamide

Figure pct00487
Figure pct00487

단계 1: 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데히드의 합성Step 1: Synthesis of 2,4,6-trichloropyridine-3-carbaldehyde

Figure pct00488
Figure pct00488

n-BuLi(2M, 15 mL, 1.00 당량)를 THF(100 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘(6 g, 32.89 mmol, 1.00 당량)의 용액에 -78℃에서 질소 하에 가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 에틸 포르메이트(3.192 g, 43.09 mmol, 1.30 당량)를 가하고, 수득된 용액을 3시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 완료 후 반응물을 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여서 표제 화합물(6 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다. n-BuLi (2M, 15 mL, 1.00 eq.) was added to a solution of 2,4,6-trichloropyridine (6 g, 32.89 mmol, 1.00 eq) in THF (100 mL) at -78 <0> C under nitrogen. After stirring at -78 &lt; 0 &gt; C for 0.5 h, ethyl formate (3.192 g, 43.09 mmol, 1.30 eq) was added and the resulting solution was stirred at -78 &lt; 0 &gt; C for 3 h. After completion, the reaction was quenched with ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 20) to give the title compound (6 g, 87%) as a white solid.

단계 2: 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성Step 2: Synthesis of 4,6-dichloro-1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine

Figure pct00489
Figure pct00489

질소 하에 하이드라진 하이드레이트(3.8 g, 75.91 mmol, 4.00 당량)를 에탄올(100 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로피리딘-3-카브알데히드(4 g, 19.01 mmol, 1.00 당량) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(7.5 g, 58.03 mmol, 3.10 당량)의 용액에 -20℃에서 가하였다. 수득된 용액을 16시간 동안 -20℃에서, 및 16시간 동안 30℃에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 표제 화합물(1.6 g, 45%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 188 [M+H]+.Hydrazine hydrate (3.8 g, 75.91 mmol, 4.00 eq.) Under nitrogen was added to a solution of 2,4,6-trichloropyridine-3-carbaldehyde (4 g, 19.01 mmol, 1.00 eq) Was added to a solution of N-isopropylpropane-2-amine (7.5 g, 58.03 mmol, 3.10 eq) at -20 < The resulting solution was stirred at -20 &lt; 0 &gt; C for 16 h and at 30 &lt; 0 &gt; C for 16 h. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 2). This provided the title compound (1.6 g, 45%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 188 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 4,6-다이클로로-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘의 합성Step 3: Synthesis of 4,6-dichloro-1- (propan-2-yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine

Figure pct00490
Figure pct00490

아세토니트릴(20 mL) 중의 4,6-다이클로로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(510 mg, 2.71 mmol, 1.00 당량), 칼륨 카보네이트(714 mg, 5.17 mmol, 1.90 당량), 및 2-요오도프로판(867 mg, 5.10 mmol, 1.90 당량)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:9)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(250 mg, 40%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 230 [M+H]+.(510 mg, 2.71 mmol, 1.00 eq.), Potassium carbonate (714 mg, 5.17 mmol, 1.90 eq.) In acetonitrile (20 mL) And 2-iodopropane (867 mg, 5.10 mmol, 1.90 eq) was stirred at 60 &lt; 0 &gt; C for 16 hours. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 9). This provided the title compound (250 mg, 40%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 230 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 4: ( 3R ) -3- (2- [3- [6-chloro-1- (propan- Synthesis of 3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one

Figure pct00491
Figure pct00491

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 4,6-다이클로로-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(450 mg, 63%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+.The title compound was prepared from 4,6-dichloro-1- (propan-2-yl) -1H-pyrazolo [4,3- c] pyridine in analogy to the general procedure U by reaction with potassium ( R ) -trifluoro - ((3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate gave the title compound (450 mg, 63%) as a brown solid. LC-MS (ES, m / z ): 409 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트의 합성Step 5: Methyl 4- (3- [2 - [( 3 R) ethynyl-3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) - 1 - (propane-2-yl) -LH-pyrazolo [4,3-c] pyridine-6-carboxylate

Figure pct00492
Figure pct00492

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-4-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 63%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 433 [M+H]+.( 3R ) -3- (2- [3- [6-Chloro-1- (propan-2-yl) -1H- pyrazolo [4,3- c] pyridine Yl] phenyl] ethynyl) -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (200 mg, 63%) as a brown solid. LC-MS (ES, m / z ): 433 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 6: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복사미드의 합성Step 6: 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Yl) -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine-6-carboxamide

Figure pct00493
Figure pct00493

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-1-(프로판-2-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-6-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(40.9 mg, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 418 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5Hz,1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.65-7.56 (m,2H), 5.17-5.08 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m,1H), 1.63 (s, 3H), 1.62 (s, 3H). ( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) Pyrazolo [4,3-c] pyridine-6-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (40.9 mg, 28%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 418 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD)? 8.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 5.17-5.08 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.57 s, 3H), 1.62 (s, 3H).

실시예 J5: 3-아미노-5-플루오로-6-(4-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Example J5: 3-Amino-5-fluoro-6- (4-fluoro-3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- Yl] ethynyl] phenyl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00494
Figure pct00494

단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 3-amino-5-fluoropyridine-2-carboxylate

Figure pct00495
Figure pct00495

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(2 g, 56%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 171 [M+H]+.2-Bromo-5-fluoropyridin-3-amine was reacted with carbon monoxide to give the title compound (2 g, 56%) as a yellow solid, in analogy to the procedure described in General Procedure O. [ LC-MS (ES, m / z): 171 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성 Step 2: Synthesis of methyl 3-amino-6-bromo-5-fluoropyridine-2-carboxylate

Figure pct00496
Figure pct00496

아세토니트릴(50 mL) 중의 용액을 메틸 3-아미노-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(500 mg, 2.94 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(620 mg, 3.48 mmol, 1.20 당량)의 용액을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(0.56 g, 77%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 249, 251 [M+H]+.A solution of methyl 3-amino-5-fluoropyridine-2-carboxylate (500 mg, 2.94 mmol, 1.00 eq) and NBS (620 mg, 3.48 mmol, 1.20 eq) in acetonitrile (50 mL) &Lt; / RTI &gt; at room temperature. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1:10). This gave the title compound (0.56 g, 77%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 249, 251 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복사미드의 합성Step 3: Synthesis of 3-amino-6-bromo-5-fluoropyridine-2-carboxamide

Figure pct00497
Figure pct00497

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(0.5 g, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 234, 236 [M+H]+.Similar to that described in general procedure S, methyl 3-amino-6-bromo-5-fluoropyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to provide the title compound (0.5 g, 95% . LC-MS (ES, m / z ): 234, 236 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 3-아미노-6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복사미드의 합성 Step 4: Synthesis of 3-amino-6- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-fluoropyridine-2-

Figure pct00498
Figure pct00498

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피리딘-2-카복사미드를 3-브로모-4-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(0.16 g, 29%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 328, 330 [M+H]+.3-Bromo-5-fluoropyridine-2-carboxamide was reacted with 3-bromo-4-fluorophenylboronic acid to give the title compound (0.16 g, , 29%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 328, 330 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 3-아미노-5-플루오로-6-(4-플루오로-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: 3-Amino-5-fluoro-6- (4-fluoro-3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- ] Phenyl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00499
Figure pct00499

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복사미드를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(0.055 g, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 387 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H).(3-Bromo-4-fluorophenyl) -5-fluoropyridine-2-carboxamide was reacted with ( R ) -3-ethynyl- Hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (0.055 g, 37%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 387 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.36-2.31 (m,

실시예 K5: 3-아미노-6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피라진-2-카복사미드의 합성Example K5: Preparation of 3-amino-6- (2-fluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Phenyl) pyrazine-2-carboxamide

Figure pct00500
Figure pct00500

단계 1: 메틸 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피라진-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 3-amino-6- (5-bromo-2-fluorophenyl) pyrazine-2-carboxylate

Figure pct00501
Figure pct00501

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트를 5-브로모-2-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(0.26 g, 35%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 326, 328 [M+H]+.(0.26 g, 35%) was prepared by reacting methyl 3-amino-6-bromopyrazine-2-carboxylate with 5-bromo-2-fluorophenylboronic acid in analogy to the general procedure X As a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 326, 328 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 3-amino-6- (5-bromo-2-fluorophenyl) pyrazine-2-carboxamide

Figure pct00502
Figure pct00502

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피라진-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(120 mg, 63%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 311, 313 [M+H]+.The title compound (120 mg, 63%) was prepared by reacting methyl 3-amino-6- (5-bromo-2- fluorophenyl) pyrazine-2-carboxylate with ammonia analogously as described in general procedure S. As a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 311,313 [M + H] + .

단계 3: 3-아미노-6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피라진-2-카복사미드의 합성 Step 3: 3-Amino-6- (2-fluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- ) Pyrazine-2-carboxamide

Figure pct00503
Figure pct00503

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 3-아미노-6-(5-브로모-2-플루오로페닐)피라진-2-카복사미드를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(36.5 mg, 31%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 370 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 1 H), 2.22-2.19 (m, 1 H).( R ) -3-Ethynyl-3-hydroxy-isoquinolin-2-one was prepared in analogy to the procedure described in general procedure G from 3-amino- Methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (36.5 mg, 31%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 370 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H ), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 1H), 2.22-2.19 (m, 1H).

실시예 L5: 3-아미노-6-(2,4-다이플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Example L5: 3-Amino-6- (2,4-difluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl- 2- oxopyrrolidin- Ethynyl] phenyl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00504
Figure pct00504

단계 1: 메틸 3-아미노-6-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 3-amino-6- (5-bromo-2,4-difluorophenyl) pyridine-

Figure pct00505
Figure pct00505

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-브로모피리딘-2-카복실레이트를 2-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란과 반응시켜서 표제 화합물(0.08 g, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 343 [M+H]+.Methyl-3-amino-6-bromopyridine-2-carboxylate was prepared from 2- (5-bromo-2,4-difluorophenyl) Tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolane to give the title compound (0.08 g, 49%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 343 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 3-아미노-6-(2,4-다이플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Preparation of methyl 3-amino-6- (2,4-difluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl- 2- oxopyrrolidin- Ethynyl] phenyl) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00506
Figure pct00506

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(5-브로모-2,4-다이플루오로페닐)피리딘-2-카복실레이트를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(0.045 g, 55%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 402 [M+H]+.Methyl-3- (5-bromo-2,4-difluorophenyl) pyridine-2-carboxylate was prepared from ( R ) Hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (0.045 g, 55%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 402 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 3-아미노-6-(2,4-다이플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 3: 3-amino-6- (2,4-difluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- ) Synthesis of pyridine-2-carboxamide

Figure pct00507
Figure pct00507

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(2,4-다이플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(0.0097g, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H).In analogy to the procedure described in general procedure S, methyl 3-amino-6- (2,4-difluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- Yl] ethynyl] phenyl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (0.0097 g, 20%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.16 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17- 1H), 7.09 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.56 (m,

실시예 M5: 6-(4-시아노-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드의 합성Example M5 Synthesis of 6- (4-cyano-3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- - (ethylamino) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00508
Figure pct00508

단계 1: 에틸 3-(에틸아미노)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 3- (ethylamino) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00509
Figure pct00509

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 에틸아민 하이드로클로라이드와 반응시켜서 표제 화합물(537 mg, 92%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 195 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, ethyl 3-fluoropyridine-2-carboxylate was reacted with ethylamine hydrochloride to give the title compound (537 mg, 92%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 195 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 6-브로모-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 6-bromo-3- (ethylamino) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00510
Figure pct00510

아세토니트릴(15 mL) 중의 에틸 3-(에틸아미노)피리딘-2-카복실레이트(650 mg, 3.35 mmol, 1.00 당량) 및 N-브로모석신이미드(726 mg, 4.08 mmol, 1.00 당량)의 현탁액을 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(387 mg, 42%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 273, 275 [M+H]+.To a suspension of ethyl 3- (ethylamino) pyridine-2-carboxylate (650 mg, 3.35 mmol, 1.00 eq) and N -bromosuccinimide (726 mg, 4.08 mmol, 1.00 eq) in acetonitrile Was stirred at room temperature for 12 hours. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 4). This provided the title compound (387 mg, 42%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 273,275 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 6-브로모-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 3: Synthesis of 6-bromo-3- (ethylamino) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00511
Figure pct00511

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(359 mg, 100%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 244, 246 [M+H]+.Similar to that described in general procedure S, ethyl 6-bromo-3- (ethylamino) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to provide the title compound (359 mg, 100%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 244, 246 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 6-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 4: Synthesis of 6- (3-chloro-4-cyanophenyl) -3- (ethylamino) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00512
Figure pct00512

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드를 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조니트릴과 반응시켜서 표제 화합물(154 mg, 62%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 301, 303 [M+H]+.(Ethylamino) pyridine-2-carboxamide was reacted with 2-chloro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3 , 2-dioxaborolan-2-yl) benzonitrile gave the title compound (154 mg, 62%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 301,303 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 6-(4-시아노-3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: 6- (4-cyano-3- [2 - [(3 R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxide ethynyl, Sophie 3-yl]] phenyl) -3- (ethylamino ) Synthesis of pyridine-2-carboxamide

Figure pct00513
Figure pct00513

일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 6-(3-클로로-4-시아노페닐)-3-(에틸아미노)피리딘-2-카복사미드를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(2.5 mg, 2%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 404 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.52-3.47 (m. 1H), 2.96 (s, 3H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.35-1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).6- (3-Chloro-4-cyanophenyl) -3- (ethylamino) pyridine-2- carboxamide was reacted with ( R ) -3- 1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (2.5 mg, 2%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 404 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 1H), 2.96 (s, 3H), 2.71-2.65 (m, IH), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, , 2.40-2.33 (m, 1H), 1.35-1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

실시예 N5: 5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Example N5: Preparation of 5-fluoro-6- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- - [(1,2-oxazol-3-ylmethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00514
Figure pct00514

단계 1: N-(2-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드의 합성Step 1: Synthesis of N - (2-bromo-5-fluoropyridin-3-yl) -1,2-oxazole-3-carboxamide

Figure pct00515
Figure pct00515

일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민을 1,2-옥사졸-3-카복실산과 반응시켜서 표제 화합물(2 g, 70%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 286 [M+H]+.(2 g, 70%) was reacted with 2-bromo-5-fluoropyridin-3-amine with 1,2-oxazole-3-carboxylic acid analogously as described in general procedure B to give the title compound Lt; / RTI &gt; LC-MS (ES, m / z): 286 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-브로모-5-플루오로-N-(1,2-옥사졸-3-일메틸)피리딘-3-아민의 합성Step 2: Synthesis of 2-bromo-5-fluoro- N- (1,2-oxazol-3-ylmethyl) pyridin-

Figure pct00516
Figure pct00516

THF(100 mL) 중의 N-(2-브로모-5-플루오로피리딘-3-일)-1,2-옥사졸-3-카복사미드(2 g, 6.99 mmol, 1.00 당량), BH3-THF(35 mL, 365.72 mmol, 1.00 당량)의 용액을 25℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 물과 혼합시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 272 [M+H]+.To a solution of N- (2-bromo-5-fluoropyridin-3-yl) -1,2-oxazole-3-carboxamide (2 g, 6.99 mmol, 1.00 equiv), BH 3 In THF (35 mL, 365.72 mmol, 1.00 eq) was stirred overnight at 25 &lt; 0 &gt; C. The mixture was concentrated in vacuo, mixed with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 1) to give the title compound (1.3 g, 68%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 272 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 5-fluoro-3 - [(1,2-oxazol-3-ylmethyl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00517
Figure pct00517

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-5-플루오로-N-(1,2-옥사졸-3-일메틸)피리딘-3-아민을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(600 mg, 41%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 266 [M+H]+.3-ylmethyl) pyridin-3-amine was reacted with carbon monoxide to give the title compound (600 mg, 0.20 mmol) and 2-bromo-5-fluoro-N- , 41%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 266 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 에틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 4: Synthesis of ethyl 6-bromo-5-fluoro-3 - [(1,2-oxazol-3- ylmethyl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00518
Figure pct00518

아세토니트릴(100 mL) 중의 에틸 5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트(600 mg, 2.26 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(602 mg, 3.38 mmol, 1.50 당량)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 수득된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(280 mg, 36%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 344 [M+H]+.2-carboxylate (600 mg, 2.26 mmol, 1.00 eq) and NBS (1.00 eq.) In acetonitrile (100 mL) 602 mg, 3.38 mmol, 1.50 eq) was stirred at 25 &lt; 0 &gt; C for 12 hours. The resulting mixture was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 1). This provided the title compound (280 mg, 36%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 344 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 6-브로모-5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: Synthesis of 6-bromo-5-fluoro-3 - [(1,2-oxazol-3-ylmethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00519
Figure pct00519

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(220 mg, 86%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 315 [M+H]+.Amino] pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give ethyl 6-bromo-5-fluoro-3 - [(1,2-oxazol- The title compound (220 mg, 86%) was provided as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 315 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 6: 5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 6: 5-fluoro-6- (4- [2-ethynyl [(3 R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) -3 - [(1 , 2-oxazol-3-ylmethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00520
Figure pct00520

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-5-플루오로-3-[(1,2-옥사졸-3-일메틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(48.9 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 405 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.02 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H).2-carboxamide is reacted with potassium ( R ) - (2, 3-dihydroxy- (48.9 mg, 16%) was prepared as a white solid by the reaction of 3- (trifluoromethoxy) phenyl) -butyrolactone with 3- &Lt; / RTI &gt; LC-MS (ES, m / z ): 405 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 8.53 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.02 ( d, J = 14.0 Hz, 1H ), 6.42 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.52-2.46 (m, 1H), 2.25 -2.18 (m, 1 H).

실시예 O5: 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)벤즈아미드의 합성Example O5: Synthesis of 3- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl)

Figure pct00521
Figure pct00521

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 3-요오도벤즈아미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(15 mg, 11%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 335 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.14 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).3-iodobenzamide is reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Ethynyl) phenyl) borate were reacted to give the title compound (15 mg, 11%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 335 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.14 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.72-7.68 (m , 1H), 7.58 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.64-2.57 ( m, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H).

실시예 P5: Example P5:

6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-카복사미드의 합성6- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) -4- (oxetane-3-yloxy ) Synthesis of pyridine-2-carboxamide

Figure pct00522
Figure pct00522

단계 1: 2,6-다이클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘의 합성Step 1: Synthesis of 2,6-dichloro-4- (oxetane-3-yloxy) pyridine

Figure pct00523
Figure pct00523

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,4,6-트라이클로로피리딘을 옥세탄-3-올과 반응시켜서 표제 화합물(90 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 220 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, 2,4,6-trichloropyridine was reacted with oxetan-3-ol to give the title compound (90 mg, 25%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z): 220 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 2: ( 3R ) -3- (2- [3- [6-chloro-4- (oxetane-3-yloxy) pyridin-2- yl] phenyl] ethynyl) -3- 2-one &lt; / RTI &gt;

Figure pct00524
Figure pct00524

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(250 mg, 31%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]+.3-yloxy) pyridine is reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy-1- Methyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (250 mg, 31%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 399 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Preparation of methyl 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Yloxy) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00525
Figure pct00525

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(270 mg, 73%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 423 [M+H]+.( 3R ) -3- (2- [3- [6-Chloro-4- (oxetane-3-yloxy) pyridin-2- yl] phenyl] ethynyl) -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (270 mg, 73%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 423 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 4: Preparation of 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Yloxy) pyridine-2-carboxamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00526
Figure pct00526

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(89.6 mg, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 408 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.12-8.06 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.41-7.21 (m, 4H), 5.39-5.36 (m, 1H), 4.98-4.95 (m, 2H), 4.62-4.61 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H).( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) (Oxetan-3-yloxy) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (89.6 mg, 37%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 408 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400MHz, CD 3 OD) δ 8.12-8.06 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.41-7.21 (m, 4H), 5.39-5.36 (m, 1H), 4.98-4.95 (m, 2H), 4.62-4.61 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.53-2.

실시예 Q5: 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-메틸벤즈아미드의 합성Example Q5: Synthesis of 3- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] synthesis

Figure pct00527
Figure pct00527

단계 1: (3R)-3-[2-[3-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 1: ( 3R ) -3- [2- [3- (6-bromo-4-methylpyridin-2-yl) phenyl] ethynyl] -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin- synthesis

Figure pct00528
Figure pct00528

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이브로모-4-메틸피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 26%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 385, 387 [M+H]+.In analogy to the general procedure U, 2,6-dibromo-4-methylpyridine is reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3- hydroxy- Yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (200 mg, 26%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 385, 387 [M + H] + .

단계 2: 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-메틸피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Methyl-6- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) -4-methyl-pyridine-2-carboxylate Synthesis of

Figure pct00529
Figure pct00529

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-[3-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(280 mg, 74%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 365 [M+H]+.( 3R ) -3- [2- [3- (6-Bromo-4-methylpyridin-2- yl) phenyl] ethynyl] -3-hydroxy-1 -Methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (280 mg, 74%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 365 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-메틸벤즈아미드의 합성Step 3: Synthesis of 3- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -5-methylbenzamide

Figure pct00530
Figure pct00530

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-메틸벤조에이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(56.7 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 350 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.56-7.49 (m ,2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 1H).( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) -5-methylbenzoate was reacted with ammonia to give the title compound (56.7 mg, 21%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 350 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.56-7.49 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.70-2.59 (m, IH), 2.54 (s, 3H), 2.37-2.

실시예 R5: 4-아미노-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Example R5: 4-Amino-6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Synthesis of carboxamide

Figure pct00531
Figure pct00531

단계 1: (3R)-3-[2-[3-(4-아미노-6-클로로피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 1: Synthesis of ( 3R ) -3- [2- [3- (4-amino-6-chloropyridin-2-yl) phenyl] ethynyl] -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-

Figure pct00532
Figure pct00532

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로피리딘-4-아민을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 6%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 342 [M+H]+.In analogy to the procedure described in general procedure U, 2,6-dichloropyridin-4-amine is reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- Yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (80 mg, 6%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 342 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 4-아미노-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 2: 4-Amino-6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Synthesis of carboxamide

Figure pct00533
Figure pct00533

일반적인 절차 P에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-[3-(4-아미노-6-클로로피리딘-2-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 헥사메틸다이실라잔과 반응시켜서 표제 화합물(15.7 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 351 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H).( 3R ) -3- [2- [3- (4-Amino-6-chloropyridin-2-yl) phenyl] ethynyl] -3- Methylpyrrolidin-2-one was reacted with hexamethyldisilazane to give the title compound (15.7 mg, 16%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 351 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD, ppm) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz , 7.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H).

실시예 G02925803: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Example G02925803: 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- -1H-pyrazol-5-yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00534
Figure pct00534

단계 1: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Ethyl 6- (3- [2 - [( 3 R) ethynyl-3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) -4- (1-methyl -1 H -Pyrazol-5-yl) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00535
Figure pct00535

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 1-메틸-1H-피라졸-5-일보론산과 반응시켜서 표제 화합물(115 mg, 52%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+.In a manner similar to that described in General Procedure X, ethyl 4-chloro-6- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Yl) phenyl) pyridine-2-carboxylate was reacted with 1-methyl- 1H -pyrazole-5-ylboronic acid to give the title compound (115 mg, 52%) as a brown solid. LC-MS (ES, m / z): 445 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 2: 6- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) -4- (1-methyl -1H- pyrazol 5-yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00536
Figure pct00536

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(26.3 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 416 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) Pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (26.3 mg, 28%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 416 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.64-2. 56 (m, 1H), 2.36-2.27 (m,

실시예 S5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Example 5: Synthesis of 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- -1H-pyrazol-1-yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00537
Figure pct00537

단계 1: 2,6-다이클로로-4-하이드라진일피리딘의 합성Step 1: Synthesis of 2,6-dichloro-4-hydrazinylpyridine

Figure pct00538
Figure pct00538

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,4,6-트라이클로로피리딘을 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜서 표제 화합물(330 mg, 34%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 178 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, 2,4,6-trichloropyridine was reacted with hydrazine hydrate to give the title compound (330 mg, 34%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z): 178 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2,6-다이클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘의 합성Step 2: Synthesis of 2,6-dichloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)

Figure pct00539
Figure pct00539

에탄올(30 mL) 중의 2,6-다이클로로-4-하이드라진일피리딘(610 mg, 3.43 mmol, 1.00 당량), (3E)-4-메톡시부트-3-엔-2-온(342 mg, 3.42 mmol, 1.00 당량), 및 p-톨루엔설폰산(59 mg, 0.34 mmol, 0.10 당량)의 용액을 40℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(300 mg, 38%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 228 [M+H]+.(610 mg, 3.43 mmol, 1.00 eq.) And (3 E ) -4-methoxybut-3-en-2-one (342 mg, , 3.42 mmol, 1.00 eq.), And p -toluenesulfonic acid (59 mg, 0.34 mmol, 0.10 eq) was stirred at 40 <0> C for 18 h. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 5). This provided the title compound (300 mg, 38%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 228 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 3: ( 3R ) -3- (2- [3- [6-Chloro-4- (5-methyl-1H-pyrazol- Synthesis of hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one

Figure pct00540
Figure pct00540

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,6-다이클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(200 mg, 32%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 407 [M+H]+.(5-methyl-lH-pyrazol-l-yl) pyridine was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3- Yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (200 mg, 32%) as a brown solid. LC-MS (ES, m / z ): 407 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 4: Preparation of methyl 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] -1H-pyrazol-1-yl) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00541
Figure pct00541

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-(2-[3-[6-클로로-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]페닐]에티닐)-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(150 mg, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 431 [M+H]+.( 3R ) -3- (2- [3- [6-Chloro-4- (5-methyl-lH- pyrazol- 1- yl) pyridin- Phenyl] ethynyl) -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (150 mg, 71%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 431 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: 6- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) -4- (5-methyl -1H- pyrazol 1-yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00542
Figure pct00542

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(17.9 mg, 12%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 416 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.19-8.12 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 1H).( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) (5-methyl-lH-pyrazol-l-yl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (17.9 mg, 12%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 416 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.26 (s, 1H), 8.19-8.12 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 6.31 (s, 1H) , 3.44-3.35 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 4H), 2.26-2.19 (m, 1H).

실시예 T5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Example T5 Synthesis of 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Pyridin-3-yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00543
Figure pct00543

단계 1: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Ethyl 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Yl) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00544
Figure pct00544

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 (6-메틸피리딘-3-일)보론산과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 42%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 456 [M+H]+.In a manner similar to that described in General Procedure X, ethyl 4-chloro-6- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Yl) phenyl) pyridine-2-carboxylate was reacted with (6-methylpyridin-3-yl) boronic acid to give the title compound (100 mg, 42%) as a brown solid. LC-MS (ES, m / z): 456 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 2: 6- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) -4- (6-methyl-3- Yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00545
Figure pct00545

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(6-메틸피리딘-3-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(46 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 427 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43-8.40 (m, 3H), 8.40-8.26 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.40.-2.31 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) (6-methylpyridin-3-yl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (46 mg, 55%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 427 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.43-8.40 (m, 3H), 8.40-8.26 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H) , 3.55-3.50 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 4H), 2.40-2.13 (m,

실시예 U5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피라진-2-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Example U5: 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -4- (pyrazin- -Yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00546
Figure pct00546

단계 1: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피라진-2-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Ethyl 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Synthesis of pyridine-2-carboxylate

Figure pct00547
Figure pct00547

1,4-다이옥산(3 mL) 중의 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트(100.00 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량), 2-(트라이부틸스태닐)피라진(111.06 mg, 0.30 mmol, 1.20 당량), Pd(OAc)2(5.63 mg, 0.03 mmol, 0.10 당량), 및 SPhos(20.59 mg, 0.05 mmol, 0.20 당량)의 혼합물을 마이크로파를 사용하여 2시간 동안 110℃에서 조사하였다. 반응물을 칼륨 플루오라이드 용액으로 켄칭하였다. 침전물을 여과해내고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70 mg, 63%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 443 [M+H]+.To a solution of ethyl 4-chloro-6- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- ethynyl] phenyl) pyridine-2-carboxylate (100.00 mg, 0.25 mmol, 1.00 equiv), 2- (tri-butyl-scan taenil) pyrazine (111.06 mg, 0.30 mmol, 1.20 eq.), Pd (OAc) 2 (5.63 mg, 0.03 mmol, 0.10 eq.) And SPhos (20.59 mg, 0.05 mmol, 0.20 eq.) Was irradiated at 110 [deg.] C for 2 h using microwave. The reaction was quenched with potassium fluoride solution. The precipitate was filtered off, the filtrate was extracted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (2: 1) to afford the title compound (70 mg, 63%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 443 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피라진-2-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 2: 6- (3- [2 - [( 3 R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-ethynyl-3-yl] - phenyl) -4- (pyrazin-2-yl) pyridine -2-carboxamide

Figure pct00548
Figure pct00548

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피라진-2-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(29.7 mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS(ES, m/z): 414 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.84-9.83 (m, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.73-8.72 (m, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 3.51-3.49 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.36-2.32 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) (Pyridin-2-yl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (29.7 mg, 63%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 414 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 9.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.84-9.83 (m, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.73-8.72 (m, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 2H), 3.51-3.49 2.61 (m, 1 H), 2.36 - 2.32 (m, 1 H).

실시예 V5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Example V5: Synthesis of 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00549
Figure pct00549

단계 1: 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 3-fluoropyridine-2-carboxylate

Figure pct00550
Figure pct00550

에탄올(30 mL) 중의 3-플루오로피리딘-2-카복실산(1 g, 7.09 mmol, 1.00 당량)의 용액에 황산(0.2 mL, 3.75 mmol, 0.50 당량)을 가하였다. 수득된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하고, 나트륨 설페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(0.66 g, 55%)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 170 [M+H]+.To a solution of 3-fluoropyridine-2-carboxylic acid (1 g, 7.09 mmol, 1.00 eq) in ethanol (30 mL) was added sulfuric acid (0.2 mL, 3.75 mmol, 0.50 eq.). The resulting solution was stirred at 80 &lt; 0 &gt; C for 3 hours and concentrated in vacuo. The residue was poured into water, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 10) to give the title compound (0.66 g, 55%) as a colorless oil. LC-MS (ES, m / z): 170 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00551
Figure pct00551

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 2-메톡시에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(1.89 g, 95%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 225 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, ethyl 3-fluoropyridine-2-carboxylate was reacted with 2-methoxyethan-1-amine to give the title compound (1.89 g, 95%) as a pale yellow oil . LC-MS (ES, m / z ): 225 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 에틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 6-bromo-3- [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00552
Figure pct00552

아세토니트릴(40 mL) 중의 에틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트(1.00 g, 4.46 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(950 mg, 5.34 mmol, 1.20 당량)의 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.332 g, 99%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 303 [M+H]+.A solution of ethyl 3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxylate (1.00 g, 4.46 mmol, 1.00 eq) and NBS (950 mg, 5.34 mmol, 1.20 eq) in acetonitrile Was stirred at 25 &lt; 0 &gt; C for 3 hours. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) to give the title compound (1.332 g, 99%) as a pale yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 303 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 4: Synthesis of 6-bromo-3- [(2-methoxyethyl) amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00553
Figure pct00553

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(769 mg, 85%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 274 [M+H]+.The title compound (769 mg, 85%) was prepared in analogy to the procedure described in general procedure S by reacting ethyl 6-bromo-3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyridine- As a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 274 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: 6- (3- [2 - [(3 R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl) -3 - [(2-methoxyethyl) Amino] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00554
Figure pct00554

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-브로모-3-[(2-하이드록시에틸)아미노]피리딘-2-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(412 mg, 52%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 409 [M+H]+. 1H NMR (300MHz,CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.66-3.30 (m,7H), 3.30 (s, 1H), 2.9 2(s, 3H), 2.69-2.55 (m, 1H), 2.35-2.26 (m,1H).(2-hydroxyethyl) amino] pyridine-2-carboxamide was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3- Yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (412 mg, 52%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 409 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) δ 8.08 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.33 ( d, J = 9.0 Hz, 1H ), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.66-3.30 (m, 7H), 3.30 (s, 1H), 2.9 2 (s, 3H), 2.69-2.55 (m, 1H ), 2.35-2.26 (m, 1 H).

실시예 W5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Example W5 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -4- (pyrimidin- 2-yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00555
Figure pct00555

단계 1: 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Ethyl 4-chloro-6- (3- [2 - [(3 R ) -3-hydroxy-1 -methyl-2- oxopyrrolidin- Synthesis of

Figure pct00556
Figure pct00556

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 4,6-다이클로로피리딘-2-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(400 mg, 21%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 399 [M+H]+.Methyl 4,6-dichloropyridine-2-carboxylate was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- Yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (400 mg, 21%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 399 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Ethyl 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -4- (pyrimidin- ) Pyridine-2-carboxylate

Figure pct00557
Figure pct00557

1,4-다이옥산(3 mL) 중의 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트(300.00 mg, 0.75 mmol, 1.00 당량), 2-(트라이부틸스태닐)피리미딘(333.18 mg, 0.90 mmol, 1.20 당량), Pd(OAc)2(16.89 mg, 0.08 mmol, 0.10 당량), 및 SPhos(61.76 mg, 0.15 mmol, 0.20 당량)의 용액을 2시간 동안 110℃에서 교반시켰다. 반응물을 이어서 수성 칼륨 플루오라이드 용액으로 켄칭하였다. 침전물을 여과해내고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(120 mg, 36%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 443 [M+H]+.To a solution of ethyl 4-chloro-6- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- 2-carboxylate (300.00 mg, 0.75 mmol, 1.00 eq.), 2- (tributylstannyl) pyrimidine (333.18 mg, 0.90 mmol, 1.20 eq.), Pd (OAc) 2 , 0.08 mmol, 0.10 eq.) And SPhos (61.76 mg, 0.15 mmol, 0.20 eq.) In DMF (2 mL) was stirred at 110 &lt; 0 &gt; C for 2 h. The reaction was then quenched with aqueous potassium fluoride solution. The precipitate was filtered off, the filtrate was extracted with ethyl acetate and washed with brine. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 1). This provided the title compound (120 mg, 36%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 443 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 3: 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -4- (pyrimidin- -Yl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00558
Figure pct00558

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(피리미딘-2-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(55.6 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 414 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.07-9.00 (m, 4H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) (Pyrimidin-2-yl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (55.6 mg, 60%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 414 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 9.07-9.00 (m, 4H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H).

실시예 X5: 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성Example X5: 3-Amino-5-fluoro-6- [3 - [( 3R ) -3-hydroxy- But-1-yn-1-yl] phenyl] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00559
Figure pct00559

단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Methyl 3-amino-5-fluoro-6- [3 - [( 3R ) -3-hydroxy-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol- But-1-yn-1-yl] phenyl] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00560
Figure pct00560

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(3-브로모페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 (2R)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-3-인-2-올과 반응시켜서 표제 화합물(250 mg, 68%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 397 [M+H]+.Similarly, methyl 3-amino-6- (3-bromophenyl) (2 R) -5-fluoro-pyridine-2-carboxylate as described in general procedure G-2- (5- methyl-1, Yl) but-3-yn-2-ol to give the title compound (250 mg, 68%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 397 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 2: 3-amino-5-fluoro-6- [3 - [( 3R ) Yl] phenyl] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00561
Figure pct00561

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(98.1 mg, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 382 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 6.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). In analogy to the procedure described in general procedure S, methyl 3-amino-5-fluoro-6- [3 - [( 3R ) -3-hydroxy-3- (5- Yl] phenyl] pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (98.1 mg, 57%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 382 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 6.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.57 ( s, 3H), 1.98 (s, 3H).

실시예 Y5: 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Example Y5: 3-Amino-5-fluoro-6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl- 2- oxopiperidin- Phenyl) pyridine-2-carboxamide

Figure pct00562
Figure pct00562

단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Preparation of methyl 3-amino-5-fluoro-6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl- 2- oxopiperidin- Phenyl) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00563
Figure pct00563

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(3-브로모페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 (3R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피페리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(100 mg, 82%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 398 [M+H]+.Carboxylate was prepared from ( 3R ) -3-ethynyl-3-hydroxy-5-fluoropyridine-2- Methylpiperidin-2-one to give the title compound (100 mg, 82%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 398 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 2: ( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopiperidin-3-yl] ethynyl] phenyl} pyridine- Synthesis of 2-carboxamide

Figure pct00564
Figure pct00564

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(40 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 383 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H) , 7.01 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.55-3.32 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.37-2.07 (m, 4H).In analogy to the procedure described in general procedure S, methyl 3-amino-5-fluoro-6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopiperidin- 3-yl] ethynyl] phenyl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (40 mg, 21%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 383 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.01 (d, J = 13.2Hz, 1H), 3.55- 3.32 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.37-2.07 (m, 4H).

실시예 Z5: 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성Example Z5: 3-Amino-5-fluoro-6- [3 - [( 3R ) -3-hydroxy- But-1-yn-1-yl] phenyl] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00565
Figure pct00565

단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Preparation of methyl 3-amino-5-fluoro-6- [3 - [( 3R ) -3-hydroxy- But-1-yn-1-yl] phenyl] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00566
Figure pct00566

일반적인 절차 E에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-6-(3-브로모페닐)-5-플루오로피리딘-2-카복실레이트(100 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량)를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(50 mg, 41%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 397 [M+H]+.Carboxylate (100 mg, 0.31 mmol, 1.00 eq) was added to a solution of ( R ) - (3-amino-6- 3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (50 mg, 41%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 397 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복사미드의 합성Step 2: 3-amino-5-fluoro-6- [3 - [( 3R ) Yl] phenyl] pyridine-2-carboxamide

Figure pct00567
Figure pct00567

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 3-아미노-5-플루오로-6-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부트-1-인-1-일]페닐]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(23.2 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 382 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.03 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).In analogy to the procedure described in general procedure S, methyl 3-amino-5-fluoro-6- [3 - [( 3R ) -3-hydroxy-3- (5- Yl] phenyl] pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (23.2 mg, 19%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 382 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, CD 3 OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.03 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.68 ( s, 3H), 2.20 (s, 3H).

실시예 A6: 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-2-메틸벤즈아미드의 합성Example A6: Preparation of 5- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] synthesis

Figure pct00568
Figure pct00568

단계 1: 2-(메톡시카보닐)-3-메틸피리딘-1-늄-1-올레이트의 합성Step 1: Synthesis of 2- (methoxycarbonyl) -3-methylpyridin-1-yn-1-olate

Figure pct00569
Figure pct00569

다이클로로메탄(20 mL) 중의 메틸 3-메틸피리딘-2-카복실레이트(800 mg, 5.29 mmol, 1.00 당량) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(1826 mg, 10.58 mmol, 2.00 당량)의 용액을 4시간 동안 45℃에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 이는 표제 화합물(850 mg, 96%)을 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 168 [M+H]+.A solution of methyl 3-methylpyridine-2-carboxylate (800 mg, 5.29 mmol, 1.00 eq) and 3-chloroperoxybenzoic acid (1826 mg, 10.58 mmol, 2.00 eq) in dichloromethane (20 mL) Gt; 45 C &lt; / RTI &gt; The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 3). This provided the title compound (850 mg, 96%) as a yellow oil. LC-MS (ES, m / z): 168 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 6-클로로-3-메틸피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of methyl 6-chloro-3-methylpyridine-2-carboxylate

Figure pct00570
Figure pct00570

인 옥시클로라이드(2 mL) 중의 2-(메톡시카보닐)-3-메틸피리딘-1-늄-1-올레이트(500 mg, 2.99 mmol, 1.00 당량)의 용액을 4시간 동안 110℃에서 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, pH를 7로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물(230 mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 186 [M+H]+.A solution of 2- (methoxycarbonyl) -3-methylpyridin-1-yn-1-olate (500 mg, 2.99 mmol, 1.00 eq) in phosphorus oxychloride (2 mL) . The reaction was quenched with water, the pH was adjusted to 7 and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 5) to give the title compound (230 mg, 41%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 186 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-메틸피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Preparation of methyl 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] - Synthesis of carboxylate

Figure pct00571
Figure pct00571

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-클로로-3-메틸피리딘-2-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 24%)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 365 [M+H]+.Methyl-6-chloro-3-methylpyridine-2-carboxylate is reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- Ethyl) phenyl) borate as starting materials to give the title compound (80 mg, 24%) as a red solid. LC-MS (ES, m / z ): 365 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-2-메틸벤즈아미드의 합성Step 4: Synthesis of 5- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -2-

Figure pct00572
Figure pct00572

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 메틸 5-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-2-메틸벤조에이트 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(55 mg, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 350 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H).General procedure similar to the described for S, methyl 5- (3- [2-ethynyl [(3 R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) -2-methylbenzoate was reacted with ammonia to give the title compound (55 mg, 72%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 350 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.24 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.83 ( d, J = 8.7Hz, 1H) , 7.53-7.50 (m, 2H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 1H) , 2.37-2.28 (m, 1 H).

실시예 B6: 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복사미드의 합성 Example B6: 6- (2-Fluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- - [(2-methoxyethyl) amino] pyrazine-2-carboxamide

Figure pct00573
Figure pct00573

단계 1: 3-클로로-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-아민의 합성Step 1: Synthesis of 3-chloro- N- (2-methoxyethyl) pyrazin-2-amine

Figure pct00574
Figure pct00574

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 2,3-다이클로로피라진을 2-메톡시에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(4 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 189 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, 2,3-dichloropyrazine was reacted with 2-methoxyethan-l-amine to give the title compound (4 g, 79%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z): 189 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 메틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of methyl 3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyrazine-2-carboxylate

Figure pct00575
Figure pct00575

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 3-클로로-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-아민을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(761 mg, 34%)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 212 [M+H]+.Similar to that described in general procedure O, 3-chloro-N- (2-methoxyethyl) pyrazin-2-amine was reacted with carbon monoxide to give the title compound (761 mg, 34%) as a yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 212 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of methyl 6-bromo-3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyrazine-2-carboxylate

Figure pct00576
Figure pct00576

아세토니트릴(50 mL) 중의 메틸 3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트(700.00 mg, 3.31 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(710 mg, 3.99 mmol, 1.20 당량)의 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 표제 화합물(690 mg, 72%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 290 [M+H]+.A solution of methyl 3 - [(2-methoxyethyl) amino] pyrazine-2-carboxylate (700.00 mg, 3.31 mmol, 1.00 eq) and NBS (710 mg, 3.99 mmol, 1.20 eq) in acetonitrile Was stirred at 25 &lt; 0 &gt; C for 4 h. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 10). This provided the title compound (690 mg, 72%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 290 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: 메틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트의 합성Step 4: Synthesis of methyl 6- (5-bromo-2-fluorophenyl) -3- [(2-methoxyethyl) amino] pyrazine-2-carboxylate

Figure pct00577
Figure pct00577

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-브로모-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트를 5-브로모-2-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(315 mg, 79%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 385 [M+H]+.(2-methoxyethyl) amino] pyrazine-2-carboxylate was reacted with 5-bromo-2-fluorophenylboronic acid to give methyl 6-bromo-3- The compound (315 mg, 79%) was obtained as a pale yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 385 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 메틸 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트의 합성Step 5: 3-yl] ethynyl] phenyl) -3 - [(( R ) -2-oxo-pyrrolidin- 2-methoxyethyl) amino] pyrazine-2-carboxylate

Figure pct00578
Figure pct00578

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(205 mg, 89%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 443 [M+H]+.3- (2-methoxyethyl) amino] pyrazine-2-carboxylate was prepared from ( R ) -3 -Ethynyl-3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (205 mg, 89%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 443 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 6: 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복사미드의 합성Step 6: 3 - [(2-fluoro-5- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- -Methoxyethyl) amino] pyrazine-2-carboxamide

Figure pct00579
Figure pct00579

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]피라진-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(39.1 mg, 20%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 428 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.01-8.01 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.76 (s,1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.43-2.13 (m,1H).Similar to that described in general procedure S, the title compound was prepared from 6- (2-fluoro-5- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- (2-methoxyethyl) amino] pyrazine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (39.1 mg, 20%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 428 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, DMSO- d 6) δ 9.01-8.01 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.44 1H), 3.32 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.43-2.13 (m, 1H).

실시예 C6: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸 2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복사미드의 합성Example C6: 6- (3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -4- (trifluoromethyl ) Synthesis of pyridine-2-carboxamide

Figure pct00580
Figure pct00580

단계 1: 메틸 4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of methyl 4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00581
Figure pct00581

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(1.9 g, 70%)을 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 206 [M+H]+.In analogy to the procedure described in general procedure O, 2-bromo-4- (trifluoromethyl) pyridine was reacted with carbon monoxide to give the title compound (1.9 g, 70%) as a red oil. LC-MS (ES, m / z): 206 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-(메톡시카보닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-늄-1-올레이트의 합성Step 2: Synthesis of 2- (methoxycarbonyl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-1-yn-1-olate

Figure pct00582
Figure pct00582

다이클로로메탄(10 mL) 중의 메틸 4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트(500 mg, 2.44 mmol, 1.00 당량), 우레아 퍼옥사이드(459 mg, 4.63 mmol, 2.00 당량), 및 트라이플루오로아세트산 무수물(1024 mg, 4.88 mmol, 2.00 당량)의 용액을 14시간 동안 실온에서 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 여액을 진공 하에 농축시켜서 표제 화합물(400 mg, 74%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 222 [M+H]+.A solution of methyl 4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylate (500 mg, 2.44 mmol, 1.00 eq), urea peroxide (459 mg, 4.63 mmol, 2.00 eq) and tri A solution of fluoroacetic anhydride (1024 mg, 4.88 mmol, 2.00 eq) was stirred at room temperature for 14 h. The solid was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give the title compound (400 mg, 74%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 222 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 메틸 6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of methyl 6-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylate

Figure pct00583
Figure pct00583

인 옥시클로라이드(10 mL) 중의 2-(메톡시카보닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-1-늄-1-올레이트(400 mg, 1.81 mmol, 1.00 당량)의 용액을 60℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이는 표제 화합물(300 mg, 69%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 240 [M+H]+.A solution of 2- (methoxycarbonyl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-l-en-1-olate (400 mg, 1.81 mmol, 1.00 eq) in phosphorus oxychloride ( 10 mL) Lt; / RTI &gt; for 14 hours. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1: 5). This provided the title compound (300 mg, 69%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 240 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 4: (R)-에틸 6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피콜리네이트의 합성Step 4: ( R ) -ethyl 6- (3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) -4- (trifluoromethyl) picolinate synthesis

Figure pct00584
Figure pct00584

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(230 mg, 61%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 433 [M+H]+.(Trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylate was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- Methyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (230 mg, 61%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 433 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸 2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복사미드의 합성Step 5: 6- (3- [2 - [( 3 R) ethynyl-3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl] - phenyl) -4- (trifluoromethyl) pyridin-2 Synthesis of carboxamide

Figure pct00585
Figure pct00585

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(70 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 404 [M+H]+. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.39 (t, J = 1.5Hz, 2H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) (Trifluoromethyl) pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (70 mg, 33%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 404 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ 8.39 (t, J = 1.5Hz, 2H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.63-7.52 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, IH), 2.38-2.28 (m, IH).

실시예 D6: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-메톡시피리미딘-2-카복사미드의 합성Example D6: Preparation of 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -6-methoxypyrimidine -2-carboxamide

Figure pct00586
Figure pct00586

단계 1: (3R)-3-[2-[3-(2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온의 합성Step 1: ( 3R ) -3- [2- [3- (2-Chloro-6-methoxypyrimidin-4-yl) phenyl] ethynyl] -3-hydroxy-1-methylpyrrolidin- synthesis

Figure pct00587
Figure pct00587

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메톡시피리미딘을 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 8.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 358 [M+H]+.In a similar manner to that described in general procedure U, 2,4-dichloro-6-methoxypyrimidine is reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- Yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (80 mg, 8.5%) as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z): 358 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-메톡시피리미딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Ethyl 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -6-methoxypyrimidin- Synthesis of carboxylate

Figure pct00588
Figure pct00588

일반적인 절차 O에 기술된 바와 유사하게, (3R)-3-[2-[3-(2-클로로-6-메톡시피리미딘-4-일)페닐]에티닐]-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온을 일산화탄소와 반응시켜서 표제 화합물(36 mg, 65%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 396 [M+H]+.( 3R ) -3- [2- [3- (2-Chloro-6-methoxypyrimidin-4- yl) phenyl] ethynyl] -3- hydroxy- Methylpyrrolidin-2-one was reacted with carbon monoxide to give the title compound (36 mg, 65%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 396 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-메톡시피리미딘-2-카복사미드의 합성Step 3: Preparation of 4- (3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) -6-methoxypyrimidine- Synthesis of 2-carboxamide

Figure pct00589
Figure pct00589

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-6-메톡시피리미딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(6.3 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 367 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) - 6-methoxypyrimidine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (6.3 mg, 19%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 367 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H ), 4.03 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.53-2. 47 (m, 1H), 2.25-2.18 (m,

칼륨 (R)-트라이플루오로(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)보레이트의 합성1-yl) phenyl) - &lt; / RTI &gt; &lt; RTI ID = 0.0 & Synthesis of borate

Figure pct00590
Figure pct00590

칼륨 트라이플루오로-(3-요오도페닐)보라누이드(1 당량)를 1:1 트라이에틸아민(14 당량) 및 N,N-다이메틸포름아미드(26 당량)의 용액에서 취하였다. 상기 용액을 질소로 퍼지시킨 후, 요오드화 구리(0.05 당량), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.05 당량) 및 (R)-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-3-인-2-올(1.05 당량)을 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새(18 시간) 교반시키고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜서 갈색 오일을 수득하였다. 물을 가하고, 오렌지-갈색 고체가 용액 외부로 침전될 때까지 상기 용액을 초음파 처리시켰다. 고체를 여과해내고, 수성 층을 고 진공 하에 농축시켜서 황색 오일을 양적 수율로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. Potassium trifluoro - (3-iodophenyl) borane (1 equivalent) was added to a solution of Was taken in a solution of 1: 1 triethylamine (14 eq.) And N, N-dimethylformamide (26 eq. ) . The solution was purged with nitrogen, then copper iodide (0.05 eq), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (0.05 eq) and (R) -2- -Oxadiazol-2-yl) but-3-yn-2-ol (1.05 eq.) Was added in one portion. The reaction mixture was stirred at 40 &lt; 0 &gt; C overnight (18 h) and the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a brown oil. Water was added and the solution was sonicated until the orange-brown solid precipitated out of the solution. The solids were filtered off and the aqueous layer was concentrated under high vacuum to give a yellow oil as a quantitative Yield, which was used without further purification.

에틸 2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Synthesis of ethyl 2-chloro-6- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrimidine-

Figure pct00591
Figure pct00591

에탄올(0.25 M) 중의 2-클로로-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복실산(1.15 g)의 용액에 하이드로염산(1,4-다이옥산 중의 4 mol/L, 4 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 환류 교반시키고, 이어서 주변 온도로 천천히 냉각시키고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 농축 건고시키고, 메탄올로 마쇄하여 에틸 2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(608 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다. To a solution of 2-chloro-6- (2-methylpyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid (1.15 g) in ethanol (0.25 M) was added hydrochloric acid (4 mol / L in 1,4- 4 eq.) Was added. The reaction mixture was refluxed at 120 &lt; 0 &gt; C for 1.5 hours, then slowly cooled to ambient temperature and stirred overnight. The reaction mixture was then concentrated to dryness and triturated with methanol to give ethyl 2-chloro-6- (l -methyl- lH-pyrazol-5-yl) pyrimidine-4- carboxylate (608 mg) .

실시예 E6: 2-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인일]페닐]-6-(2-메틸피라졸-3-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example E6: 2- [3 - [(3R) -3-Hydroxy-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol- - (2-methylpyrazol-3-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00592
Figure pct00592

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트(78 mg)를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)보레이트와 반응시켜서 (R)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트를 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, (R)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 27.9 mg의 표제 화합물(22.2%)을 수득하였다. M+H = 430.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 - 8.71 (m, 2H), 8.68 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).4-carboxylate (78 mg) was reacted with potassium (R) -trifluoroacetic acid in analogy to the procedure described in general procedure U, using ethyl 2-chloro-6- Yl) phenyl) borate to give (R) -methyl-3- (3-hydroxy- - ethyl) -2- (3- (3-hydroxy-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol- Methyl-lH-pyrazol-5-yl) pyrimidine-4-carboxylate, which was used in the next step without further purification. (R) -ethyl 2- (3- (3-hydroxy-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) pyrimidine-4-carboxylate were reacted to yield 27.9 mg of the title compound (22.2%). M + H = 430.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)? 8.76 - 8.71 (m, 2H), 8.68 (dt, J = 7.7,1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.7,1.5 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 , &Lt; / RTI &gt; 3H), 1.95 (s, 3H).

실시예 F6: 2-[3-[(3R)-3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인일]페닐]피리미딘-4-카복사미드의 합성Example F6: 2- [3 - [(3R) -3-Hydroxy-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol- Synthesis of 4-carboxamide

Figure pct00593
Figure pct00593

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로피리미딘-4-카복실레이트(80 mg)를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)보레이트와 반응시켜서 (R)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, (R)-에틸 2-(3-(3-하이드록시-3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부트-1-인-1-일)페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 7.4 mg의 표제 화합물(4.8%)을 제공하였다.Ethyl 2-chloropyrimidine-4-carboxylate (80 mg) was reacted with potassium (R) -trifluoro (3- (3-hydroxy- (R) -ethyl 2- (3- (3-hydroxy-3- (5 &lt; RTI ID = 0.0 & Yl) but-1-yn-1-yl) phenyl) pyrimidine-4-carboxylate which was used in the next step without further purification . (R) -ethyl 2- (3- (3-hydroxy-3- (5-methyl-1,3,4-oxadiazol- Yl) phenyl) pyrimidine-4-carboxylate were reacted to give 7.4 mg of the title compound (4.8%).

M+H = 350.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).M + H = 350.2; 7.94 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.99 (s, IH) , 7.67-7.56 (m, 2H), 7.03 (s, IH), 2.55 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).

실시예 G6: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-피라졸-1-일-피리미딘-4-카복사미드의 합성Example G6: 2- [3- [2 - [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] -6- -Yl-pyrimidine-4-carboxamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00594
Figure pct00594

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 1-부탄올(0.25 M) 중의 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트(500 mg)를 나트륨 바이카보네이트(2 당량) 및 피라졸(1 당량)과 반응시켜서 메틸 2-클로로-6-피라졸-1-일피리미딘-4-카복실레이트(60 mg)를 정제 후 수득하였다. 일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-피라졸-1-일피리미딘-4-카복실레이트(60 mg)를 칼륨 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-피라졸-1-일피리미딘-4-카복실레이트를 형성하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 I에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-피라졸-1-일피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 23.4 mg의 표제 화합물(21.4%)을 형성하였다. M+H = 403.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.79 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H).In analogy to the general procedure A, methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate (500 mg) in 1-butanol (0.25 M) was treated with sodium bicarbonate (2 eq) and pyrazole ) To obtain methyl 2-chloro-6-pyrazol-1-ylpyrimidine-4-carboxylate (60 mg) after purification. (60 mg) was added to a solution of potassium (S) -trifluoro (3 - ((3- (4-fluoro- Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) borate to give ethyl 2- [3- [2- [ -Pyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl] -6-pyrazol-1-ylpyrimidine-4-carboxylate, which was used in the next step without further purification. Pyrrolidin-3-yl] ethynyl] phenyl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin- -6-pyrazol-1-ylpyrimidine-4-carboxylate were reacted to form 23.4 mg of the title compound (21.4%). M + H = 403.2; 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 9.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.79 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 8.74 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 2H), 6.75 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H).

실시예 H6: 6-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-5-메틸-피리딘-2-카복사미드의 합성Example H6 Preparation of 6- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin- Synthesis of 2-carboxamide

Figure pct00595
Figure pct00595

일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-카복실산(250 mg) 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-카복사미드를 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 6-클로로-5-메틸-피리딘-2-카복사미드를 칼륨 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 75.9 mg의 표제 화합물(47.9%)을 형성하였다. M+H = 350.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H).Chloro-5-methyl-pyridine-2-carboxylic acid (250 mg) ammonium chloride analogously as described in general procedure B provided 6-chloro-5-methyl-pyridine- , Which was used in the next step without further purification. 6-Chloro-5-methyl-pyridine-2-carboxamide is reacted with potassium (S) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- Oxo-pyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate to give 75.9 mg of the title compound (47.9%). M + H = 350.2; 1 H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.56 - 7.47 ( (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H).

실시예 I6: 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example I6: Preparation of 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin- Imidazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00596
Figure pct00596

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2,6-다이클로로피리미딘-4-카복실레이트(500 mg)를 나트륨 하이드라이드(1.05 당량) 및 메틸 이미다졸(1 당량)의 미리-교반된(30분 동안) 용액에 가하여 메틸 2-클로로-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(160 mg)를 정제 및 NMR 구조 확인 후 수득하였다. 일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 메틸 2-클로로-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트(145 mg)를 칼륨 (S)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 형성하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 J에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실레이트를 반응시켜서 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실산(240 mg)을 형성하였다. 이 중간체를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 일반적인 절차 B에 기술된 바와 유사하게, 2-[3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일]에티닐]페닐]-6-(2-메틸이미다졸-1-일)피리미딘-4-카복실산 암모늄 클로라이드와 반응시켜서 10.1 mg의 표제 화합물(4.1%)을 제공하였다.Methyl 2,6-dichloropyrimidine-4-carboxylate (500 mg) was reacted with sodium hydride (1.05 eq.) And methyl-imidazole (1 eq.) In a pre-stirred Was added to the solution to obtain methyl 2-chloro-6- (2-methylimidazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate (160 mg) after purification and NMR structure confirmation. In analogy to the procedure described in general procedure U, methyl 2-chloro-6- (2-methylimidazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate (145 mg) was reacted with potassium (S) -trifluoro (3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3yl) ethynyl) phenyl) Yl] ethynyl] phenyl] -6- (2-methylimidazol-1-yl) pyrimidine-4-carboxylate Step without further purification. 3- [2 - [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] Carboxylate to give 2- [3- [2 - [(3R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxo Yl] ethynyl] phenyl] -6- (2-methylimidazol-l-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid (240 mg). This intermediate was used in the next step without purification. 3- [2 - [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-pyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl] - Was reacted with 6- (2-methylimidazol-l-yl) pyrimidine-4-carboxylic acid ammonium chloride to give 10.1 mg of the title compound (4.1%).

M+H = 417.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.60 (m, 2H), 8.12 - 8.02 (m, 3H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 7.4, 5.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H).M + H = 417.2; 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 - 8.60 (m, 2H), 8.12 - 8.02 (m, 3H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.02 (d , J = 1.7 Hz, 1H) , 6.48 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 7.4, 5.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 1H).

실시예 J6 및 실시예 K6: 2-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드 및 2-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example J6 and Example K6: 2- (3 - ethynyl (((R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)) phenyl) -5 - ((S ) - tetrahydrofuran-3-ylamino) pyrimidine-4-carboxamide and 2- (3 - ((( R ) -3- ) Ethynyl) phenyl) -5 - (( R ) -tetrahydrofuran-3-ylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00597
Figure pct00597

단계 1: 에틸 2-클로로-5-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-5- (tetrahydrofuran-3-ylamino) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00598
Figure pct00598

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 옥솔란-3-아민과 반응시켜서 표제 화합물(535 mg, 77%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 272 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, ethyl 2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate was reacted with oxolan-3-amine to give the title compound (535 mg, 77% Respectively. LC-MS (ES, m / z): 272 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-클로로-5-(테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-5- (tetrahydrofuran-3-ylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00599
Figure pct00599

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(옥솔란-3-일)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(340 mg, 76%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 243 [M+H]+.The title compound (340 mg, 76%) was prepared by reacting ethyl 2-chloro-5 - [(oxolan-3- yl) amino] pyrimidine-4-carboxylate with ammonia analogously as described in general procedure S As a yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 243 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: 2-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((S)-테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드 및 2-(3-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-((R)-테트라하이드로퓨란-3-일아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: 2- (3 - ((( R ) -3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) -5 - (( S ) -tetrahydrofuran 3-ylamino) pyrimidine-4-carboxamide and 2- (3 - ((( R ) -3-hydroxy- ) -5 - (( R ) -tetrahydrofuran-3-ylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00600
Figure pct00600

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-[(옥솔란-3-일)아미노]피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물을 R/S 혼합물로서 제공하였다. 키랄 분리 후, 69.6 mg(12%)의 5R-이성질체(황색 고체) 및 86.4 mg(15%)의 5S-이성질체(황색 고체)를 단리시켰다. 5R-이성질체: tR = 2.28 min(키랄팩 IA-3, 0.46*5cm, MeOH = 100%, 1.0 ml/min); 5S-이성질체: tR = 5.09 min(키랄팩 IA-3, 0.46*5cm, MeOH = 100%, 1.0 ml/min). 두 이성질체 모두 하기 도시된 바와 같은 동일한 LC-MS 및 1H NMR을 나타내었다. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]+. 1HNMR (300Mhz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48-8.37 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.37 (br, 1H), 3.96-3.76 (m, 3H), 3.63-3.60 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49-2.14 (m, 3H), 1.81-1.77 (m, 1H).3-yl) amino] pyrimidine-4-carboxamide was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3 1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate gave the title compound as a R / S mixture. After the chiral separation, 5 R of 69.6 mg (12%) - isomer was isolated (light yellow solid) - 5 S-isomer of (a yellow solid), and 86.4 mg (15%). 5 R - isomer: t R = 2.28 min (Chiralpak IA-3, 0.46 * 5cm, MeOH = 100%, 1.0 ml / min); 5 S - isomer: t R = 5.09 min (Chiralpak IA-3, 0.46 * 5cm, MeOH = 100%, 1.0 ml / min). Both isomers showed the same LC-MS and &lt; 1 &gt; H NMR as shown below. LC-MS (ES, m / z ): 422 [M + H] &lt; + &gt;. 1 HNMR (300Mhz, DMSO- d 6 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.48-8.37 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 2H), 2.81 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 2.14 (m, 3 H), 1.81 - 1.77 (m, 1 H).

실시예 L6: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피콜린아미드의 합성Example L6: ( R ) -6- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- Pyrazol-5-yl) picolinamide

Figure pct00601
Figure pct00601

단계 1: (R)-에틸 6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피콜린에이트의 합성Step 1: ( R ) -Ethyl 6- (3 - ((3-hydroxy- 1 -methyl-2-oxopyrrolidin- Pyrazol-5-yl) picolinate &lt; / RTI &gt;

Figure pct00602
Figure pct00602

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 4-클로로-6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리딘-2-카복실레이트를 (1-메틸-1H-피라졸-5-일) 보론산과 반응시켜서 표제 화합물(115 mg, 52%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 445 [M+H]+.In a manner similar to that described in General Procedure X, ethyl 4-chloro-6- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) boronic acid gave the title compound (115 mg, 52%) as a brown solid. LC-MS (ES, m / z): 445 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: (R)-6-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피콜린아미드의 합성Step 2: (R) -6- (3 - ( (3- hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) -4- (1-methyl -1H- pyrazole-5 -Yl) picolinamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00603
Figure pct00603

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(26.3 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 416 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H).3- [2 - [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3- yl] ethynyl] phenyl) Pyridine-2-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (26.3 mg, 28%) as a white solid. LC-MS (ES, m / z ): 416 [M + H] &lt; + &gt;. 1 HNMR (300 MHz, CD 3 OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.26-8.19 (m, 3H), 7.59-7.49 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 2H), 2.92 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H).

실시예 M6: (R)-5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example M6: ( R ) -5-Amino-2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) pyrimidine- Synthesis of Radiation Meade

Figure pct00604
Figure pct00604

단계 1: (R)-에틸 5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: ( R ) -Ethyl 5-Amino-2- (3 - ((3-hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin-3- yl) ethynyl) phenyl) pyrimidine- Synthesis of Rate

Figure pct00605
Figure pct00605

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-클로로피리미딘-4-카복실레이트를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물(40 mg, 18%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 381 [M+H]+.Amino-2-chloropyrimidine-4-carboxylate was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3 - ((3-hydroxy- Yl) ethynyl) phenyl) borate to give the title compound (40 mg, 18%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 381 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: (R)-5-아미노-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: (R) -5- amino-2- (3 - ((3-ethynyl-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)) phenyl) Synthesis of pyrimidin-4-carboxamide

Figure pct00606
Figure pct00606

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 5-아미노-2-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(15.5 mg, 42%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 1H), 8.45-8.39 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H).In analogy to the procedure described in general procedure S, ethyl 5-amino-2- (3- [2- [( 3R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- Yl) phenyl) pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (15.5 mg, 42%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 352 [M + H] &lt; + &gt;. 1 HNMR (300MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 8.45-8.39 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 6.46 ( (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.46-2.

실시예 N6: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Example N6: ( R ) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Trifluoromethyl-amino) pyrimidine-4-carboxamide &lt; / RTI &gt;

Figure pct00607
Figure pct00607

단계 1: 에틸 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)피리미딘-4-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 2-chloro-5- (2,2,2-trifluoroethylamino) pyrimidine-4-carboxylate

Figure pct00608
Figure pct00608

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-카복실레이트를 2,2,2-트라이플루오로에탄-1-아민과 반응시켜서 표제 화합물(180 mg, 13%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 284 [M+H]+.Reacting ethyl 2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate with 2,2,2-trifluoroethane-l-amine in analogy to the general procedure A, the title compound (180 mg, 13%) as a yellow solid. LC-MS (ES, m / z): 284 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 2: Synthesis of 2-chloro-5- (2,2,2-trifluoroethylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00609
Figure pct00609

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 2-클로로-5-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리미딘-4-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물(80 mg, 50%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 255 [M+H]+.Similar to that described in general procedure S, ethyl 2-chloro-5 - [(2,2,2-trifluoroethyl) amino] pyrimidine-4-carboxylate was reacted with ammonia to give the title compound (80 mg, 50%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 255 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 3: (R)-2-(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드의 합성Step 3: ( R ) -2- (3 - ((3-Hydroxy-1-methyl-2- oxopyrrolidin- Fluoroethylamino) pyrimidine-4-carboxamide

Figure pct00610
Figure pct00610

일반적인 절차 U에 기술된 바와 유사하게, 2-클로로-5-(2,2,2-트라이플루오로에틸아미노)피리미딘-4-카복사미드를 칼륨 (R)-트라이플루오로(3-((3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)보레이트와 반응시켜서 표제 화합물 4.4 mg(3%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]+. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H).(2,2,2-Trifluoroethylamino) pyrimidine-4-carboxamide was reacted with potassium ( R ) -trifluoro (3- ( (3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) ethynyl) phenyl) borate to give 4.4 mg (3%) of the title compound as an off-white solid. LC-MS (ES, m / z ): 434 [M + H] &lt; + &gt;. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 )? 8.59 (s, 2H), 8.35 (s, IH), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, IH), 8.01 (s, IH), 7.51-7.48 , 7.38 (m, IH), 5.77 (s, IH), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.58-3.49 -2.65 (m, 1 H), 2.42 - 2.35 (m, 1 H).

실시예 O6: 4-(3-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-5-[(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노]피리미딘-2-카복사미드의 합성Example O6: 4- (3- [2 - [(3R) -3-Hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin- , 2-trifluoroethyl) amino] pyrimidine-2-carboxamide

Figure pct00611
Figure pct00611

표제 화합물을 실시예 N6으로부터 부 생성물(1.4 mg, 1%)로 단리시켰다; 회백색 고체; LC-MS (ES, m/z): 434 [M+H]+. 1HNMR: (300MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H). The title compound was isolated as a byproduct (1.4 mg, 1%) from Example N6; Off-white solid; LC-MS (ES, m / z ): 434 [M + H] &lt; + &gt;. 1 HNMR: (300MHz, CD 3 OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 4.15 ( m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.38-2.28 (m,

실시예 P6 및 실시예 Q6: 6-(2-플루오로-5-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일아미노)피콜린아미드 및 6-(2-플루오로-5-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((S)-1-메톡시프로판-2-일아미노)피콜린아미드의 합성Example P6 and Example Q6 6- (2-Fluoro-5 - ((( R ) -3-hydroxy-1-methyl- 2- oxopyrrolidin- 3 - ((R) -1-methoxy-propan-2-ylamino) picolinic amide, and 6- (2-fluoro -5 - (((R) -3- hydroxy-1-methyl-2-oxide Ethynyl) phenyl) -3 - (( S ) -1-methoxypropan-2-ylamino) picolinamide

Figure pct00612
Figure pct00612

단계 1: 에틸 3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 1: Synthesis of ethyl 3 - [(1-methoxypropan-2-yl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00613
Figure pct00613

일반적인 절차 A에 기술된 바와 유사하게, 에틸 3-플루오로피리딘-2-카복실레이트를 1-메톡시프로판-2-아민과 반응시켜서 표제 화합물(1.2 g, 57%)을 밝은 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 239 [M+H]+.Similar to that described in general procedure A, ethyl 3-fluoropyridine-2-carboxylate was reacted with 1-methoxypropan-2-amine to give the title compound (1.2 g, 57%) as a light red solid . LC-MS (ES, m / z): 239 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 2: 에틸 6-브로모-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 2: Synthesis of ethyl 6-bromo-3 - [(1-methoxypropan-2-yl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00614
Figure pct00614

아세토니트릴(40 mL) 중의 에틸 3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트(1.20 g, 5.04 mmol, 1.00 당량) 및 NBS(1.08 g, 6.07 mmol, 1.20 당량)의 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 수득된 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 88%)을 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 317, 319 [M+H]+.Carboxylate (1.20 g, 5.04 mmol, 1.00 eq) and NBS (1.08 g, 6.07 mmol, 1.20 mmol) in acetonitrile (40 mL) Was stirred at 25 &lt; 0 &gt; C for 4 hours. The resulting solution was concentrated in vacuo and the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate / petroleum ether (1:10) to give the title compound (1.4 g, 88%) as a pale yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 317,319 [M + H] + .

단계 3: 에틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 3: Synthesis of ethyl 6- (5-bromo-2-fluorophenyl) -3- [(1-methoxypropan-2- yl) amino] pyridine-

Figure pct00615
Figure pct00615

일반적인 절차 X에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-브로모-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 5-브로모-2-플루오로페닐보론산과 반응시켜서 표제 화합물(470 mg, 91%)을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. LC-MS(ES, m/z): 411, 413 [M+H]+.2-yl) amino] pyridine-2-carboxylate was reacted with 5-bromo-2-fluorophenylboronic acid Acid to give the title compound (470 mg, 91%) as a light yellow oil. LC-MS (ES, m / z ): 411, 413 [M + H] + .

단계 4: 에틸 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트의 합성Step 4: Ethyl 6- (2-fluoro-5- [2 - [(3 R ) -3-hydroxy-1 -methyl-2- oxopyrrolidin- Methoxypropan-2-yl) amino] pyridine-2-carboxylate

Figure pct00616
Figure pct00616

일반적인 절차 G에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 (R)-3-에티닐-3-하이드록시-1-메틸피롤리딘-2-온과 반응시켜서 표제 화합물(215 mg, 94%)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES, m/z): 470 [M+H]+.(1-methoxypropan-2-yl) amino] pyridine-2-carboxylate (prepared as described in General Procedure G) was reacted with ethyl 6- (5-bromo-2-fluorophenyl) R ) -3-ethynyl-3-hydroxy-1-methylpyrrolidin-2-one to give the title compound (215 mg, 94%) as a light yellow solid. LC-MS (ES, m / z ): 470 [M + H] &lt; + &gt;.

단계 5: 6-(2-플루오로-5-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((R)-1-메톡시프로판-2-일아미노)피콜린아미드 및 6-(2-플루오로-5-(((R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)에티닐)페닐)-3-((S)-1-메톡시프로판-2-일아미노)피콜린아미드의 합성Step 5: 6- (2-fluoro-5-ethynyl (((R) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl)) phenyl) -3 - ((R) -1 ( R ) -3-hydroxy-1-methyl-2-oxopyrrolidin-3-yl) -methoxypropan- Ethynyl) phenyl) -3 - (( S ) -1-methoxypropan-2-ylamino) picolinamide

Figure pct00617
Figure pct00617

일반적인 절차 S에 기술된 바와 유사하게, 에틸 6-(2-플루오로-5-[2-[(3R)-3-하이드록시-1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일]에티닐]페닐)-3-[(1-메톡시프로판-2-일)아미노]피리딘-2-카복실레이트를 암모니아와 반응시켜서 표제 화합물을 R/S 혼합물로서 수득하였다. 키랄 분리 후, 19.2 mg(10%)의 3R-이성질체(백색 고체) 및 21.5 mg(11%)의 3S-이성질체(백색 고체)를 단리시켰다. 3R-이성질체: tR = 2.64 min(룩스 셀룰로오스(Lux Cellulose)-4, 0.46*5cm, Hex:EtOH = 50:50, 1.0 ml/min); 3S-이성질체: tR = 3.59 min(룩스 셀룰로오스-4, 0.46*5cm, Hex:EtOH = 50:50, 1.0 ml/min). 두 이성질체 모두 하기 도시된 바와 같이 동일한 LC-MS 및 1H NMR을 나타내었다. LC-MS (ES, m/z): 441 [M+H]+. 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 8.11 (dd, J = 2.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H).Similar to that described in general procedure S, ethyl 6- (2-fluoro-5- [2- [( 3R ) -3-hydroxy- Yl) amino] pyridine-2-carboxylate with ammonia gave the title compound as a R / S mixture. After chiral separation, 19.2 mg (10%) of the 3R -isomer (white solid) and 21.5 mg (11%) of the 3S -isomer (white solid) were isolated. 3 R -isomer: t R = 2.64 min (Lux Cellulose -4, 0.46 * 5 cm, Hex: EtOH = 50:50, 1.0 ml / min); 3 S - isomer: t R = 3.59 min (lux cellulose -4, 0.46 * 5cm, Hex: EtOH = 50:50, 1.0 ml / min). Both isomers showed the same LC-MS and &lt; 1 &gt; H NMR as shown below. LC-MS (ES, m / z ): 441 [M + H] &lt; + &gt;. 1 HNMR (400MHz, CD 3 OD ) δ 8.11 (dd, J = 2.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.36 3H), 2.94 (s, 3H), 2.63 (m, IH) -2.57 (m, 1 H), 2.35 - 2.32 (m, 1 H).

아릴 치환 반응Aryl substitution reaction

하기 반응식에서, A1 내지 A4 및 R4 내지 R6은 본 명세서에 정의되어 있다.In the following schemes, A 1 to A 4 and R 4 to R 6 are defined herein.

Figure pct00618
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유형 C의 화합물은, 3-알킨일아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 에스터(B1) 또는 트라이플루오로보레이트 염(B2)의 할로헤테로사이클 A로의 스즈키-유형 커플링을 통해 제조될 수 있다(문헌[Molander et al Acc . Chem . Res. 2007]). 유형 B의 화합물은, 입체적으로 접근가능한 C-H 결합(D)을 함유하는 아렌의 직접적인 보릴화(문헌[Hartwig, J. F. et al. Chem . Rev . 2010]), 또는 아릴 또는 헤테로아릴보론에스터 또는 트라이플루오로보레이트(F)로의 소노가시라 커플링을 비롯한 다양한 루트로 제조될 수 있다.Compounds of type C can be prepared via Suzuki-type coupling of 3-alkynyl aryl or heteroaryl boronic acids, ester (B1) or trifluoroborate salt (B2) to halo heterocycle A, Molander et al Acc . Chem . Res. 2007 ). The compounds of the type B is a direct view of the arene containing a three-dimensional approach to the possible CH bond (D) rilhwa (lit. [Hartwig, JF et al. Chem . Rev. 2010]), or an aryl or heteroaryl boronic ester or trifluoromethyl 0.0 &gt; Sonogashira &lt; / RTI &gt; coupling to rovolate (F).

알킨일Alkiney 부분에 인접한  Adjacent to 잔기의Residue 제조 Produce

예컨대 하기 도시된 잔기는, 2013년 2월 15일에 출원되고 "Tricyclic Compounds and Methods of Use Therefor,"라는 제목의 미국 특허 출원 번호 13/768,873에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 이를 본원에 참조로 인용한다.For example, the residues shown below may be prepared as described in U.S. Patent Application No. 13 / 768,873, entitled " Tricyclic Compounds and Methods of Use Therefor, " filed February 15, 2013, .

Figure pct00620
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이들 유형의 잔기를 평가하기 위한 임의적인 방법이 또한 하기에 기술된다:An optional method for evaluating these types of residues is also described below:

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할로아렌으로의 소노가시라 커플링 반응에서 사용하기 위한 말단 알킨(F)은 상기 반응식에 기술된 것들을 비롯한 수많은 방법에 의해 발생될 수 있다. 에티닐마그네슘 브로마이드의 치환된 케톤(G)으로의 첨가 또는 리튬 트라이메틸실릴아세틸라이드의 첨가, 이어서 트라이메틸실릴 기의 단백질 가수분해 제거는 치환된 프로파길 알코올을 발생시킬 것이다. 달리, 알데히드(H)를, 코레이-푸쉬(Corey-Fuchs) 공정(문헌[Corey Tetrahedron Lett . 1972]의 단계 1 내지 3)을 통해 또는 길버트-세이퍼스(Gilbert-Seyferth) 공정(문헌[Bestmann Synthesis, 2004])의 베스트만-오히라(Bestmann-Ohira) 개질을 위한 조건을 통해, 말단 알킨으로 전환할 수 있다.The terminal alkyne (F) for use in the Sonogashira coupling reaction with haloranes can be generated by a number of methods including those described in the above reaction schemes. Addition of ethynyl magnesium bromide to the substituted ketone (G) or addition of lithium trimethylsilylacetylide followed by addition of trimethylsilyl Protein hydrolysis will generate substituted propargyl alcohol. Alternatively, the aldehyde (H) may be purified by a Corey-Fuchs process (Corey Tetrahedron Lett . 1972 ] Can be converted to the terminal alkyne either through the steps 1 to 3 or via conditions for the Bestmann-Ohira modification of the Gilbert-Seyferth process (Bestmann Synthesis , 2004 ) have.

하기 표의 화합물을 상기 제시된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:The following table compounds were prepared using methods analogous to those set forth above:

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NIK 효소 억제 분석: 아데노신-5'-트라이포스페이트(ATP)의 가수분해를 촉진하는 핵 인자-카파 B (NF-kB)-유도 키나아제 (NIK)의 능력을 트랜스크리너 (Transcreener) ADP (아데노신-5'-다이포스페이트) 분석 (벨브룩 랩스 (BellBrook Labs))을 사용하여 모니터링하였다. 바큘로바이러스-감염된 곤충 세포 발현 시스템으로부터 유도된 정제된 NIK (0.5 nM)를, 10 mM의 MgCl2, 2 mM의 다이티오트레이톨, 10 μM의 ATP, 0.01%의 트리톤 X-100, 소 혈액으로부터의 0.1%의 감마-글로불린, 1%의 다이메틸설폭사이드 (DMSO), 7 μg/mL의 ADP 항체 및 5 nM의 ADP-MR121 633 추적제 (tracer)를 함유하는 50 mM의 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에탄설폰산 완충액 (pH 7.2) 중에서 1 내지 3.5시간 동안 시험 화합물과 함께 배양하였다. 20 mM의 2,2',2",2'"-(에탄-1,2-다이일다이나이트릴로)테트라아세트산 및 0.01%의 브리(Brij) 35를 가하여 반응을 켄칭하였다. 항체에 결합된 추적제를 NIK 반응 도중 생성된 ADP로 대체하였다 (이는, 633 nm에서 레이저 여기시켜 형광 상관 분광법 플러스 (Fluorescence Correlation Spectroscopy Plus) 판독기 (에보텍 (Evotec) AG)로 측정되는 형광 분극을 감소시킴). 밀착 결합의 포텐셜을 고려하는 모리슨 (Morrison) 이차 방정식을 사용하고, 미카엘리스 (Michaelis) 상수 (K m)에 대한 분석에 사용된 기질의 경쟁적 억제 및 농도를 고려하는 전환 인자를 또한 적용하여, 활성 대 억제제 농도의 플롯으로부터 NIK 억제제에 대한 평형 해리 상수 (K i) 값을 계산하였다. 상기 표 1에 열거된 화합물은 하기 표 2에 제시되는 NIK의 상응 억제값 (NIK ADP-FP, μmol 단위의 Ki)을 갖는다.NIK Enzyme Inhibition Assay: The ability of nuclear factor-kappa B (NF-kB) -induced kinase (NIK) to promote hydrolysis of adenosine-5'-triphosphate (ATP) was tested in transcreener ADP &Apos; -diphosphate) assay (BellBrook Labs). Purified NIK (0.5 nM) derived from the baculovirus-infected insect cell expression system was incubated with 10 mM MgCl 2 , 2 mM dithiothreitol, 10 μM ATP, 0.01% Triton X-100, 50 [mu] g 2- [4 (4-hydroxy-4-methylphenyl) -1,2,3,4-tetrahydropyran-2-ylamine] containing 0.1% gamma-globulin, 1% dimethyl sulfoxide (DMSO), 7 μg / mL ADP antibody and 5 nM ADP- - (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] ethanesulfonic acid buffer (pH 7.2) for 1 to 3.5 hours. The reaction was quenched by the addition of 20 mM 2,2 ', 2 ", 2''- (ethane-1,2-dyadinonitriloyl) tetraacetic acid and 0.01% Brij 35. The tracer bound to the antibody was replaced with the ADP generated during the NIK reaction, which was laser excited at 633 nm to generate fluorescence polarization measured by a Fluorescence Correlation Spectroscopy Plus reader (Evotec AG) . Using a Morrison quadratic equation that takes the potential of the tight junction into consideration and also applying a conversion factor that takes into account the competitive inhibition and concentration of the substrate used in the analysis for the Michaelis constant ( K m ) Equilibrium dissociation constants ( K i ) values for NIK inhibitors were calculated from plots of inhibitor concentrations. The compounds listed in Table 1 above have a corresponding inhibition value of NIK (NIK ADP-FP, Ki in μmol) as shown in Table 2 below.

세포 분석: NIK 억제제의 세포 활성을 프로파일화하기 위해 몇몇 분석을 진행하였다. Cell analysis : Several assays were performed to profile the cellular activity of NIK inhibitors.

(1) 제 1 분석은, 시험 화합물이 세포 생존능에 영향을 미치지 않고 NIK 억제를 통해 NF-kB 신호를 억제할 수 있는지를 프로파일화 하는데 사용될 수 있다. 이러한 분석에서는, 인간 배아 신장 293 세포를, 사이토메갈로바이러스 프로모터 및 2개의 리포터 DNA 구조체를 함유하는 테트라사이클린-유도성 NIK DNA 구조체로 안정하게 형질감염시켰다. 상기 리포터들 중 하나의 리포터는 ELAM-1 유전자로부터의 NF-kB 반응 요소의 3회 반복의 제어 하에 반딧불이 루시퍼라아제 (luciferase)를 코딩하고 세포에서 NIK 활성의 수준을 반영하며, 나머지 하나의 리포터는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나아제 프로모터의 제어 하에 레닐라 (Renilla) 루시퍼라아제를 구성적으로 발현시키고 세포 생존능의 일반적 척도로서 기능한다. 판매자의 프로토콜에 따라 듀얼 글로 (Dual Glo) 루시퍼라아제 검출 시스템 (프로메가 (Promega))을 사용하여 리포터 신호를 검출한 후, 1 μg/mL의 독시사이클린 및 텟-시스템 (tet-system) 승인된 10%의 소 태아 혈청 (클론테크 (Clontech))을 함유하는 배지 중에서 세포를 상이한 농도의 화합물 (최종 0.2% DMSO)과 함께 24시간 동안 배양하였다.(1) The first assay can be used to profile whether a test compound can inhibit the NF-kB signal through NIK inhibition without affecting cell viability. In this assay, human embryonic kidney 293 cells were stably transfected with a tetracycline-inducible NIK DNA construct containing a cytomegalovirus promoter and two reporter DNA constructs. One reporter of these reporters encoded firefly luciferase under the control of three repetitions of the NF-kB response element from the ELAM-1 gene and reflected the level of NIK activity in the cells, and the other reporter , Constitutively expresses Renilla luciferase under the control of the herpes simplex virus thymidine kinase promoter and functions as a general measure of cell viability. Reporter signals were detected using the Dual Glo luciferase detection system (Promega) according to the vendor's protocol, followed by 1 μg / mL of doxycycline and tet-system approved Cells were incubated with different concentrations of compound (final 0.2% DMSO) for 24 hours in medium containing 10% fetal bovine serum (Clontech).

(2) 제 2 세트의 세포 분석을 사용하여, 고전적 NF-kB 신호 전달 대 비고전적 NF-kB 신호 전달의 억제에 대한 NIK 억제제의 선택도를 정의하였으며, 이는, 고함량 세포 이미지화를 사용하는 p52 (NF-kB2) 및 REL-A (p65)의 핵 전위(translocation)의 정량화에 의존한다. p52 (비고전적 NF-kB 신호 전달) 핵 전위 분석의 경우, HeLa 세포를 10%의 소 태아 혈청을 함유하는 배지 중에서 상이한 농도의 화합물 (최종 0.2% DMSO)로 처리하고, 이어서 100 ng/mL의 항-림포톡신 베타 수용체 항체 (R&D 시스템)로 5시간 동안 자극하였다. REL-A 핵 전위 분석에서는, HeLa 세포를, 10%의 소 태아 혈청을 함유하는 배지 중에서 화합물 (최종 0.2% DMSO)과 함께 4.5시간 동안 배양한 후, 10 ng/mL의 종양 괴사 인자 (TNF)-α (R&D 시스템)로 30분 동안 자극하였다. 세포를 4%의 파라포름알데하이드로 고정하고, 포스페이트 완충된 식염수 중의 0.1%의 트리톤 X-100을 첨가하여 투과성화하고, 이어서 2 μg/mL의 항-p52 항체 (밀리포어 (Millipore)) 또는 400 ng/mL의 항-REL-A (p65) 항체 (산타 크루즈 바이오테크놀로지 (Santa Cruz Biotechnology))와 함께 배양하였다. 최종적으로, 세포를 알렉사 (Alexa)488-표지된 2차 항체 (인비트로겐 (Invitrogen)) 및 DRAQ5 DNA 착색제 (stain) (바이오스테이터스 (Biostatus))와 함께 배양하였다. 오페라 (Opera) 판독기 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))를 사용하여 이미지화를 수행하고, 아카펠라 (Acapella) 소프트웨어 (퍼킨 엘머)로 데이터를 분석하였다. 핵 내로의 p52 또는 REL-A 전위를 핵 대 세포질 신호 강도의 비율로 정량화하였다. 상기 세포 분석에서 50% 억제에 필요한 억제제 농도 (IC50 값)를 신호 대 억제제 농도의 플롯으로부터 유도하였다. (2) Using a second set of cell assays, we defined the selectivity of NIK inhibitors for the inhibition of classical NF-kB signaling versus non-classical NF-kB signaling, indicating that p52 (NF-kB2) and REL-A (p65). p52 (nonclassical NF-kB signaling) For nuclear potential analysis, HeLa cells were treated with different concentrations of compound (final 0.2% DMSO) in medium containing 10% fetal bovine serum, followed by 100 ng / Stimulated with anti-lymphotoxin beta receptor antibody (R & D system) for 5 hours. In the REL-A nuclear potential analysis, HeLa cells were cultured for 4.5 hours with the compound (final 0.2% DMSO) in a medium containing 10% fetal bovine serum and then treated with 10 ng / mL tumor necrosis factor (TNF) -α (R & D system) for 30 minutes. Cells were fixed with 4% paraformaldehyde and permeabilized by addition of 0.1% Triton X-100 in phosphate buffered saline followed by addition of 2 μg / ml anti-p52 antibody (Millipore) or 400 ng / mL anti-REL-A (p65) antibody (Santa Cruz Biotechnology). Finally, cells were incubated with Alexa 488-labeled secondary antibody (Invitrogen) and DRAQ5 DNA stain (Biostatus). Imaging was performed using an Opera reader (Perkin Elmer) and data was analyzed with Acapella software (Perkin Elmer). The p52 or REL-A potential into the nucleus was quantified as a ratio of nuclear to cytoplasmic signal intensity. The inhibitor concentration (IC 50 value) required for 50% inhibition in this cell assay was derived from a plot of signal-to-inhibitor concentration.

상기 표 1에 제시된 화합물은 상기 표 2에 제시된 전위 분석에 대한 상응 억제값(μmol 단위의 IC50)을 갖는다.The compounds shown in Table 1 above have a corresponding inhibition value (IC 50 in μmol) for the potential analysis presented in Table 2 above.

표 2Table 2

Figure pct00629
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Figure pct00630
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Claims (35)

하기 화학식 (0)의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 염:
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상기 식에서,
고리 A는 일환(monocycle) 또는 융합된 이환(bicycle)이고;
A1는 N 또는 CR1이고;
A2는 N, NR2 또는 CR2이고;
A3는 N, NR3 또는 CR3이고;
A4는 N 또는 CH이고;
A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때
R1은 H, 할로겐, OH, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3, 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, OH, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 3 내지 6원 헤테로사이클릴옥시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H, 임의적으로 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;
R6은, 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
2개의 R6이 함께, 임의적으로 Re로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로, C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3, CF3, 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c를 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1-C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1-C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg은 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환된다.Compounds of the formula (0) or stereoisomers or salts thereof:
Figure pct00633

In this formula,
Ring A is a monocycle or a fused bicycle;
A 1 is N or CR 1 ;
A 2 is N, NR 2 or CR 2 ;
A 3 is N, NR 3 or CR 3 ;
A &lt; 4 &gt; is N or CH;
One, two or three of A &lt; 1 &gt; to A &lt; 4 &gt; are N,
R 1 is H, halogen, OH, NR a R b , C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 C 1 -C 3 alkoxy and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 1 is optionally substituted with F, OH, CN, SH, CH 3 , or CF 3 ;
R 2 is H, OH, NR a R b , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 3 to 6 membered heterocyclyloxy, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 2 is optionally substituted with R c ;
R 3 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, NR a R b and halogen, optionally substituted with halogen;
R 1 and R 2 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;
R 2 and R 3 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;
R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, CH 2 F, and CH 2 OH;
R &lt; 5 & gt ; is a 3-11 membered heterocyclyl optionally substituted with R &lt; e & gt ;;
R 4 and R 5 together, and optionally form a substituted C 3 -C 11 cycloalkyl, or optionally the 3-to 11-membered heterocyclyl optionally substituted with R e to R e;
One of A 5 to A 8 is N and the remainder is CR 6 or all are CR 6 ;
R 6 is, in each case independently, H, F, Cl, NH 2, NHCH 3, N (CH 3) 2, OH, OCH 3, OCHF 2, OCH 2 F, OCF 3, SH, SCH 3, SCHF 2 , SCH 2 F, CN, CH 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 OH, CF 3 , NO 2 and N 3 ;
Two R 6 together, and optionally forming a 5- to 6-membered heterocyclyl substituted with R e;
R a is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;
R b is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C (O) R g , phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, R b may be optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 , CF 3 , or 3 to 6 membered heterocyclyl optionally substituted with R e ;
R c and R d are each independently, halogen, - (X 1) 0-1 -CN , - (X 1) 0-1 -NO 2, - (X 1) 0-1 -SF 5, - (X 1) 0-1 -OH, - (X 1) 0-1 -NH 2, - (X 1) 0-1 -N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -CF 3, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, oxo, - (X 1) 0-1 -C 1- C 6 alkyl, - (X 1) 0-1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, - (X 1) 0-1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C 6 -C 10 aryl, -C (= O) (X 1) 1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, -C (= O ) (X 1) 1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -C ( = Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -C ( = Y 1) OH, - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 - N (R 1b) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) (H), - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1 ) OR 1a, - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 1- 2 R 1a , - (X 1 ) 0-1 -N (H) S (O) 1-2 R 1a , - (X 1 ) 0-1 -N (R 1b) S ( O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 0-1 N (H) (R 1a), - (X 1) 0 -1- S (O) 0-1 N (R 1b ) (R 1a ), - (X 1) 0-1 -S ( O) 0-1 NH 2, - (X 1) 0-1 -S (= O) (= NR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 - C (= Y 1) R 1a , - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -C (= NOH) R 1a, - (X 1) 0- 1 -C (= NOR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N ( H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -N (R 1a ) C (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) R 1a, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -OP (= Y 1) (OR 1a) (OR 1b), - (X 1) -SC (= Y 1) OR 1a, and - (X 1) -SC (= Y 1) N (R 1a) (R 1b) it is selected from the group consisting of, wherein X 1 is C 1 - C 6 alkylene, C 1 - C 6 alkylene-heteroaryl , C 2 - C 6 alkenylene, C 2 - C 6 alkynylene, C 1 - C 6 It is selected from C 7 cycloalkylene, 3-to 11-membered heterocyclic group consisting of tolylene and phenylene-alkylene, C 3; R 1a and R 1b are, independently, C 1 - C 6 Alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 3 - C 7 cycloalkyl, (C 3 - C 7 cycloalkylene) C 1 - C 6 alkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl , (3 to 11 membered heterocycle tolylene) C 1 - C 6 alkyl, C 6 aryl, and (C 6 -C 10 Arylene) C 1 - C 6, or selected from the group consisting of alkyl, R 1a and R 1b, when attached to the same nitrogen atom, optionally combined to, N, O, and 0 to 3 additional heteroatom selected from S Lt; RTI ID = 0.0 &gt; 3-to 11-membered &lt; / RTI &gt; Y 1 is O, and NR 1c or S, wherein R 1c is H or C 1 - C 6 alkyl; Wherein any part of the R c or R d substituent, including R 1a , R 1b and R 1c , is in each case independently of one another selected from the group consisting of halogen, CN, NO 2 , SF 5 , OH, NH 2 , -N C 1 - C 6 alkyl) 2, -NH (C 1 - C 6 alkyl), oxo, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 hydroxyalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, C 3 - C 7 cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl, -C (= O) N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -C (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2, -C (= O) NH 2, -C (= O) OC 1- C 6 alkyl, -C (= O) OH, -N (H) C ( = O) (C 1 - C 6 alkyl), -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) (C 1 - C 6 alkyl), -N (H) C ( = O) OC 1 - C 6 alkyl, -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) OC 1- C 6 alkyl, -S (O) 1-2 C 1 - C 6 alkyl, -N (H) S (O ) 1 -2 C 1 - C 6 alkyl, -N (C 1 - C 6 alkyl) S (O) 1-2 C 1- C 6 alkyl, -S (O) 0-1 N ( H) (C 1 - C 6 alkyl), -S (O) 0-1 N (C 1 - C 6 alkyl) 2, -S (O) 0-1 NH 2, -C (= O) C 1- C 6 alkyl, -C ( = O) C 3- C 7 cycloalkyl, -C (= NOH) C 1- C 6 alkyl, -C (= NOC 1 - C 6 alkyl) C 1- C 6 alkyl, -NHC (= O) N ( H) ( C 1 - C 6 alkyl), -NHC (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2, -NHC (= O) NH 2, -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) N (H) (C 1 - C 6 alkyl), -N (C 1 - C 6 alkyl) C (= O) NH 2 , -OC (= O) C 1- C 6 alkyl, -OC (= O) OC 1- C 6 alkyl, -OP (= O) (OC 1 - C 6 alkyl) 2, -SC (= O) OC 1- C 6 alkyl, and -SC (= O) N (C 1- C 6 alkyl) 2 &lt; / RTI &gt; selected from the group consisting of &lt; RTI ID = 0.0 & Wherein any alkyl portion of R &lt; f &gt; is optionally substituted with halogen;
R e is selected from the group consisting of halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl and oxo;
R g is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl, wherein R g is optionally substituted with halogen or oxo. 제 1 항에 있어서,
하기 화학식 (O-O)의 화합물로 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
Figure pct00634

상기 식에서,
고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
A1는 NR1 또는 CR1이고;
A2는 NR2 또는 CR2이고;
A3는 N 또는 CR3이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 1개, 2개 또는 3개는 N이고, 이때
R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3으로 임의적으로 치환되고;
R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나는 N이고 나머지는 CR6이거나 모두가 CR6이고;
R6은 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 및 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1는 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1는 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때 R1a, R1b 및 R1c을 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -C(=O)N(C1-C6 알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)(C1 -C6 알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)OC1-C6 알킬, -S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 알킬, -N(C1 -C6 알킬)S(O)1-2C1-C6 알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 알킬), -S(O)0-1N(C1 -C6 알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 알킬), -N(C1 -C6 알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 알킬, -OC(=O)OC1-C6 알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고, 이때 Rf의 임의의 알킬 부분은 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rg은 임의적으로 할로겐 또는 옥소로 치환된다.The method according to claim 1,
A compound further defined as a compound of the formula (O-O), or a stereoisomer or salt thereof:
Figure pct00634

In this formula,
Ring A is a fused or fused bicyclic ring;
AOneNROne Or CROneego;
A2NR2 Or CR2ego;
A3Is N or CR3ego;
A4Is N;
AOne To A4 Lt; RTI ID = 0.0 &gt; N, &lt; / RTI &gt;
ROneIs H, halogen, NRaRb, COne-C3 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl, COne-C3 Alkoxy and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R &lt; RTI ID = 0.0 &gt;OneF, OH, CN, SH, CH3 Or CF3Lt; / RTI &gt;
R2Is H, NRaRb, COne-C6 Alkyl, C3-C7 Cycloalkyl, COne-C6 Alkoxy, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R &lt; RTI ID = 0.0 &gt;2Is optionally Rc&Lt; / RTI &gt;
R3Is selected from the group consisting of H and halogen;
ROne And R2Together, C3-C7 Cycloalkyl, phenyl and 3- to 11-membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with Rd&Lt; / RTI &gt;
R2 And R3Together, C3-C7 Cycloalkyl, phenyl and 3- to 11-membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with Rd&Lt; / RTI &gt;
R4COne-C6 Alkyl, CH2F and CH2OH; &lt; / RTI &gt;
R5Optionally, Re&Lt; / RTI &gt; or 3 to 11 membered heterocyclyl;
R4 And R5Together with ReC3-C11 Cycloalkyl or optionally R &lt; RTI ID = 0.0 &gt;eLt; RTI ID = 0.0 &gt; 3 &lt; / RTI &gt; to 11 membered heterocyclyl;
A5 To A8 Lt; RTI ID = 0.0 &gt; CR &lt; / RTI &6Or both CR6ego;
R6Is independently at each occurrence H, F, Cl, NH &lt; RTI ID = 0.0 &gt;2, NHCH3, N (CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 And N3&Lt; / RTI &gt;
RaIs H, and COne-C3 Alkoxy, F, OH, CN, SH, CH3 Or CF3COne-C6 Alkyl; &lt; / RTI &gt;
RbH, COne-C6 Alkyl, COne-C6 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkyl, C (O) Rg, Phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein R &lt; RTI ID = 0.0 &gt;bLt; RTI ID = 0.0 &gt; COne-C3 Alkoxy, F, OH, CN, SH, CH3 Or CF3&Lt; / RTI &gt;
Rc And RdAre each independently selected from the group consisting of halogen, - (XOne)0-1-CN, - (XOne)0-1-NO2, - (XOne)0-1-SF5, - (XOne)0-1-OH, - (XOne)0-1-NH2, - (XOne)0-1-N (H) (R1a), - (XOne)0-1-N (R1b) (R1a), - (XOne)0-1-CF3, COne -C6 Alkyl, COne -C6 Haloalkyl, COne -C6 Heteroalkyl, COne -C6 Alkoxy, COne -C6 Alkylthio, oxo, - (XOne)0-1-COne-C6 Alkyl, - (XOne)0-1-C3 -C10 Cycloalkyl, - (XOne)0-1-3 to 11 membered heterocyclyl, - (XOne)0-1-C6-C10 Aryl, -C (= O) (XOne)One-C3 -C10 Cycloalkyl, -C (= O) (XOne)One-3 to 11 membered heterocyclyl, - (XOne)0-1-C (= YOne) N (H) (R1a), - (XOne)0-1-C (= YOne) NH2, - (XOne)0-1-C (= YOne) N (R1a) (R1b), - (XOne)0-1-C (= YOne) OR1a, - (XOne)0-1-C (= YOne) OH, - (XOne)0-1-N (H) C (= YOne) (R1a), - (XOne)0-1-N (R1b) C (= YOne) (R1a), - (XOne)0-1-N (R1b) C (= YOne) (H), - (XOne)0-1-N (H) C (= YOne) OR1a, - (XOne)0-1-N (R1b) C (= YOne) OR1a, - (XOne)0-1-S (O)1-2R1a, - (XOne)0-1-N (H) S (O)1-2R1a, - (XOne)0-1-N (R1b) S (O)1-2R1a, - (XOne)0-1-S (O)0-1N (H) (R1a), - (XOne)0-1-S (O)0-1N (R1b) (R1a), - (XOne)0-1-S (O)0-1NH2, - (XOne)0-1-S (= O) (= NR1b) R1a, - (XOne)0-1-C (= YOne) R1a, - (XOne)0-1-C (= YOne) H, - (XOne)0-1-C (= NOH) R1a, - (XOne)0-1-C (= NOR1b) R1a, - (XOne)0-1-NHC (= YOne) N (H) (R1a), - (XOne)0-1-NHC (= YOne) NH2, - (XOne)0-1-NHC (= YOne) N (R1b) (R1a), - (XOne)0-1-N (R1a) C (= YOne) N (H) (R1a), - (XOne)0-1-N (R1a) C (= YOne) N (R1a) (R1b), - (XOne)0-1-N (R1a) C (= YOne) NH2, - (XOne)0-1-OC (= YOne) R1a, - (XOne)0-1-OC (= YOne) H, - (XOne)0-1-OC (= YOne) OR1a, - (XOne)0-1-OP (= YOne) (OR1a) (OR1b), - (XOne) -SC (= YOne) OR1a And - (XOne) -SC (= YOne) N (R1a) (R1b), Wherein X &lt; RTI ID = 0.0 &gt;OneCOne -C6 Alkylene, COne -C6 Heteroalkylene, C2 -C6 Alkenylene, C2 -C6 Alkynylene, COne -C6 Alkyleneoxy, C3 -C7 Cycloalkylene, 3 to 11 membered heterocyclylene, and phenylene; R1a And R1bAre each independently selected from the group consisting of COne -C6 Alkyl, COne -C6 Haloalkyl, COne -C6 Heteroalkyl, C3 -C7 Cycloalkyl, (C3 -C7 Cycloalkylene) COne -C6 Alkyl, 3- to 11-membered heterocyclyl, (3- to 11-membered heterocyclylene) COne -C6 Alkyl, C6 Aryl, and (C6-C10 Arylene) COne -C6 Alkyl, or R1a And R1bWhen attached to the same nitrogen atom, are optionally joined to form a 3 to 11 membered heterocyclyl comprising 0 to 3 additional heteroatoms selected from N, O and S; YOneIs O, NR1c Or S, wherein R1cIs H or COne -C6 Alkyl; Wherein R1a, R1b And R1cIncluding Rc Or Rd Any portion of the substituents is, in each case independently of each other, halogen, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N (COne -C6 Alkyl)2, -NH (COne -C6 Alkyl), oxo, COne -C6 Alkyl, COne -C6 Hydroxyalkyl, COne -C6 Heteroalkyl, COne -C6 Alkoxy, COne -C6 Alkylthio, C3 -C7 Cycloalkyl, 3- to 11-membered heterocyclyl, -C (= O) N (H) (COne -C6 Alkyl), -C (= O) N (COne-C6 Alkyl)2, -C (= O) NH2, -C (= O) OCOne-C6 Alkyl, -C (= O) OH, -N (H) C (= O) (COne -C6 Alkyl), -N (COne -C6 Alkyl) C (= O) (COne -C6 Alkyl), -N (H) C (= O) OCOne -C6 Alkyl, -N (COne -C6 Alkyl) C (= O) OCOne-C6 Alkyl, -S (O)1-2COne -C6 Alkyl, -N (H) S (O)1-2COne -C6 Alkyl, -N (COne -C6 Alkyl) S (O)1-2COne-C6 Alkyl, -S (O)0-1N (H) (COne -C6 Alkyl), -S (O)0-1N (COne -C6 Alkyl)2, -S (O)0-1NH2, -C (= O) COne-C6 Alkyl, -C (= O) C3-C7 Cycloalkyl, -C (= NOH) COne-C6 Alkyl, -C (= NOCOne -C6 Alkyl) COne-C6 Alkyl, -NHC (= O) N (H) (COne -C6 Alkyl), -NHC (= O) N (COne-C6 Alkyl)2, -NHC (= O) NH2, -N (COne -C6 Alkyl) C (= O) N (H) (COne -C6 Alkyl), -N (COne -C6 Alkyl) C (= O) NH2, -OC (= O) COne-C6 Alkyl, -OC (= O) OCOne-C6 Alkyl, -OP (= O) (OCOne -C6 Alkyl)2, -SC (= O) OCOne-C6 Alkyl and -SC (= O) N (COne-C6 Alkyl)2&Lt; / RTI &gt; &lt; RTI ID = 0.0 &gt;f , &Lt; / RTI &gt; wherein R &lt; RTI ID = 0.0 &gt;fLt; / RTI &gt; is optionally substituted with halogen;
ReIs selected from the group consisting of halogen, OH, COne-C6 Alkyl and oxo;
RgCOne-C6 Alkyl and C3-C6 Cycloalkyl, wherein R &lt; RTI ID = 0.0 &gt;gIs optionally substituted with halogen or oxo. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
하기 화학식 (I)의 화합물로 추가로 정의된 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
Figure pct00635

상기 식에서,
고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
A1는 N 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3는 N 또는 CR3이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 하나, 2개 또는 3개는 N이고, 이때
R1은 H, 할로겐, NRaRb, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, NRaRb, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
R2 및 R3이 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C6 알킬, CH2F 및 CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
A5 내지 A8 중 하나가 N이고 나머지가 CR6이거나, 모두가 CR6이고;
R6은, 각각의 경우 서로 독립적으로, H, F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CH2OH, CF3, NO2 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H, 및 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, C(O)Rg, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Rb는 임의적으로 C1-C3 알콕시, F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
Rc 및 Rd는, 각각 독립적으로, 할로겐, -(X1)0-1-CN, -(X1)0-1-NO2, -(X1)0-1-SF5, -(X1)0-1-OH, -(X1)0-1-NH2, -(X1)0-1-N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-CF3, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, 옥소, -(X1)0-1-C1-C6 알킬, -(X1)0-1-C3 -C10 사이클로알킬, -(X1)0-1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C6-C10 아릴, -C(=O)(X1)1-C3 -C10 사이클로알킬, -C(=O)(X1)1-3 내지 11원 헤테로사이클릴, -(X1)0-1-C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-C(=Y1)OH, -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(R1a), -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)(H), -(X1)0-1-N(H)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-N(R1b)C(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(H)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-N(R1b)S(O)1-2R1a, -(X1)0-1-S(O)0-1N(H)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-S(O)0-1NH2, -(X1)0-1-S(=O)(=NR1b)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)R1a, -(X1)0-1-C(=Y1)H, -(X1)0-1-C(=NOH)R1a, -(X1)0-1-C(=NOR1b)R1a, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-NHC(=Y1)NH2, -(X1)0-1-NHC(=Y1)N(R1b)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(H)(R1a), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)N(R1a)(R1b), -(X1)0-1-N(R1a)C(=Y1)NH2, -(X1)0-1-OC(=Y1)R1a, -(X1)0-1-OC(=Y1)H, -(X1)0-1-OC(=Y1)OR1a, -(X1)0-1-OP(=Y1)(OR1a)(OR1b), -(X1)-SC(=Y1)OR1a 및 -(X1)-SC(=Y1)N(R1a)(R1b)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X1은 C1 -C6 알킬렌, C1 -C6 헤테로알킬렌, C2 -C6 알켄일렌, C2 -C6 알킨일렌, C1 -C6 알킬렌옥시, C3 -C7 사이클로알킬렌, 3 내지 11원 헤테로사이클릴렌 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a 및 R1b는, 각각 독립적으로, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C3 -C7 사이클로알킬, (C3 -C7 사이클로알킬렌)C1 -C6 알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, (3 내지 11원 헤테로사이클릴렌)C1 -C6 알킬, C6 아릴, 및 (C6-C10 아릴렌)C1 -C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R1a 및 R1b는, 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 임의적으로 합쳐져서, N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고; Y1은 O, NR1c 또는 S이고, 이때 R1c은 H 또는 C1 -C6 알킬이고; 이때, R1a, R1b 및 R1c을 비롯한, Rc 또는 Rd 치환체의 임의의 부분은, 각각의 경우, 각각 독립적으로, 할로겐, CN, NO2, SF5, OH, NH2, -N(C1 -C6 알킬)2, -NH(C1 -C6 알킬), 옥소, C1 -C6 알킬, C1 -C6 할로알킬, C1 -C6 하이드록시알킬, C1 -C6 헤테로알킬, C1 -C6 알콕시, C1 -C6 알킬티오, C3 -C7 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, -C(=O)N(H)(C1-C6 (할로)알킬), -C(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -C(=O)NH2,-C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -C(=O)OH, -N(H)C(=O)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)(C1-C6 (할로)알킬), -N(H)C(=O)OC1 -C6 (할로)알킬, -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -N(H)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -N(C1-C6 (할로)알킬)S(O)1-2C1 -C6 (할로)알킬, -S(O)0-1N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -S(O)0-1N(C1-C6 (할로)알킬)2, -S(O)0-1NH2, -C(=O)C1-C6 (할로)알킬, -C(=O)C3-C7 사이클로알킬, -C(=NOH)C1-C6 (할로)알킬, -C(=NOC1 -C6 알킬)C1-C6 (할로)알킬, -NHC(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -NHC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2, -NHC(=O)NH2, -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)N(H)(C1 -C6 (할로)알킬), -N(C1 -C6 (할로)알킬)C(=O)NH2, -OC(=O)C1-C6 (할로)알킬, -OC(=O)OC1-C6 (할로)알킬, -OP(=O)(OC1 -C6 (할로)알킬)2, -SC(=O)OC1-C6 (할로)알킬 및 -SC(=O)N(C1-C6 (할로)알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 4개의 Rf 치환체로 추가로 치환되고;
Re은 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rg은 C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 3. The method according to claim 1 or 2,
A compound or a stereoisomer or salt thereof, further defined as a compound of formula (I)
Figure pct00635

In this formula,
Ring A is a fused or fused bicyclic ring;
A 1 is N or CR 1 ;
A 2 is N or CR 2 ;
A 3 is N or CR 3 ;
A 4 is N;
One, two or three of A &lt; 1 &gt; to A &lt; 4 &gt; are N,
R 1 is H, halogen, NR a R b , C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 7 C 1 -C 3 alkoxy and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 1 is optionally substituted with F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;
R 2 is H, NR a R b , C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 2 is optionally substituted with R c ;
R &lt; 3 &gt; is selected from the group consisting of H and halogen;
R 1 and R 2 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;
R 2 and R 3 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;
R 4 is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, CH 2 F, and CH 2 OH;
R &lt; 5 &gt; is a 3-11 membered heterocyclyl optionally substituted with R &lt; e & gt ;;
R 4 and R 5 together, and optionally form a substituted C 3 -C 11 cycloalkyl, or optionally the 3-to 11-membered heterocyclyl optionally substituted with R e to R e;
One of A 5 to A 8 is N and the remainder is CR 6, or all are CR 6 ;
R 6 is in each case independently of one another, H, F, Cl, NH 2, NHCH 3, N (CH 3) 2, OH, OCH 3, OCHF 2, OCH 2 F, OCF 3, SH, SCH 3, SCHF 2 , SCH 2 F, CN, CH 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 OH, CF 3 , NO 2 and N 3 ;
R a is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;
R b is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, C (O) R g , phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, R b is optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy, F, OH, CN, SH, CH 3 or CF 3 ;
R c and R d are each independently halogen, - (X 1) 0-1 -CN , - (X 1) 0-1 -NO 2, - (X 1) 0-1 -SF 5, - ( X 1) 0-1 -OH, - ( X 1) 0-1 -NH 2, - (X 1) 0-1 -N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N ( R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -CF 3, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, oxo, - (X 1) 0-1 -C 1- C 6 alkyl, - (X 1) 0-1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, - (X 1) 0- 1-3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C 6 -C 10 aryl, -C (= O) (X 1) 1 -C 3 - C 10 cycloalkyl, -C (= O) (X 1) 1 -3 to 11-membered heterocyclyl, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) OR 1a , - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) OH, - (X 1) 0-1 -N (H) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) (H), - (X 1) 0-1 - N (H) C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -N (R 1b) C (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 1 -2 R 1a, - (X 1 ) 0-1 -N (H) S (O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0-1 -N (R 1b) S ( O) 1-2 R 1a, - (X 1) 0-1 -S (O) 0-1 N (H) (R 1a), - (X 1) 0 -1- S (O) 0-1 N (R 1b ) (R 1a ), - (X 1) 0-1 -S ( O) 0-1 NH 2, - (X 1) 0-1 -S (= O) (= NR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 - C (= Y 1) R 1a , - (X 1) 0-1 -C (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -C (= NOH) R 1a, - (X 1) 0- 1 -C (= NOR 1b) R 1a, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -NHC (= Y 1) N (R 1b) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N ( H) (R 1a), - (X 1) 0-1 -N (R 1a) C (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), - (X 1) 0-1 -N (R 1a ) C (= Y 1) NH 2, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) R 1a, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) H, - (X 1) 0-1 -OC (= Y 1) OR 1a, - (X 1) 0-1 -OP (= Y 1) (OR 1a) (OR 1b), - (X 1) -SC (= Y 1) OR is selected from the group consisting of (X 1) -SC (= Y 1) N (R 1a) (R 1b), wherein X 1 is C 1 - - 1a and C 6 alkylene, C 1 - C 6 alkylene-heteroaryl , C 2 - C 6 alkenylene, C 2 - C 6 alkynylene, C 1 - C 6 It is selected from C 7 cycloalkylene, 3-to 11-membered heterocyclic group consisting of tolylene and phenylene-alkylene, C 3; R 1a and R 1b are, independently, C 1 - C 6 Alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 3 - C 7 cycloalkyl, (C 3 - C 7 cycloalkylene) C 1 - C 6 alkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl , (3 to 11 membered heterocycle tolylene) C 1 - C 6 alkyl, C 6 aryl, and (C 6 -C 10 Arylene) C 1 - C 6, or selected from the group consisting of alkyl, R 1a and R 1b, when attached to the same nitrogen atom, optionally combined to, N, O, and 0 to 3 additional heteroatom selected from S Lt; RTI ID = 0.0 &gt; 3-to 11-membered &lt; / RTI &gt; Y 1 is O, and NR 1c or S, wherein R 1c is H or C 1 - C 6 alkyl; Wherein any part of the R c or R d substituent, including R 1a , R 1b and R 1c , in each case independently of the others, is selected from the group consisting of halogen, CN, NO 2 , SF 5 , OH, NH 2 , -N (C 1 - C 6 alkyl) 2, -NH (C 1 - C 6 alkyl), oxo, C 1 - C 6 alkyl, C 1 - C 6 haloalkyl, C 1 - C 6 hydroxyalkyl, C 1 - C 6 heteroalkyl, C 1 - C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkylthio, C 3 - C 7 cycloalkyl, 3 to 11-membered heterocyclyl, -C (= O) N ( H) (C 1- C 6 (halo) alkyl), -C (= O) N (C 1- C 6 ( halo) alkyl) 2, -C (= O) NH 2, -C (= O) OC 1- C 6 ( halo ) alkyl, -C (= O) OH, -N (H) C (= O) (C 1 - C 6 ( halo) alkyl), -N (C 1 - C 6 ( halo) alkyl) C (= O ) (C 1- C 6 (halo) alkyl), -N (H) C ( = O) OC 1 - C 6 ( halo) alkyl, -N (C 1 - C 6 ( halo) alkyl) C (= O ) OC 1- 6 C (halo) alkyl, -S (O) 1-2 C 1 - C 6 ( halo) alkyl, -N (H) S (O ) 1-2 C 1 - C 6 ( halo) alkyl , -N (C 1- C 6 (halo) alkyl) S (O) 1-2 C 1 - C 6 ( halo) alkyl, -S (O) 0-1 N ( H) (C 1 - C 6 ( halo) alkyl), -S (O) 0-1 N (C 1- C 6 ( halo) alkyl) 2, -S (O) 0-1 N H 2, -C (= O) C 1- C 6 ( halo) alkyl, -C (= O) C 3- C 7 cycloalkyl, -C (= NOH) C 1- C 6 ( halo) alkyl, - C (= NOC 1 - C 6 alkyl), C 1- C 6 (halo) alkyl, -NHC (= O) N ( H) (C 1 - C 6 ( halo) alkyl), -NHC (= O) N ( C 1- C 6 (halo) alkyl) 2, -NHC (= O) NH 2, -N (C 1 - C 6 ( halo) alkyl) C (= O) N ( H) (C 1 - C 6 ( halo) alkyl), -N (C 1 - C 6 ( halo) alkyl) C (= O) NH 2 , -OC (= O) C 1- C 6 ( halo) alkyl, -OC (= O) OC 1 - C 6 (halo) alkyl, -OP (= O) (OC 1 - C 6 ( halo) alkyl) 2, -SC (= O) OC 1- C 6 ( halo) alkyl, and -SC (= O) N (C 1- C 6 (halo) alkyl) is further substituted with 0-4 R f is selected from the group consisting of substituents 2;
R e is selected from the group consisting of halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl and oxo;
R g is selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 (II)로 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
Figure pct00636

상기 식에서,
고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
A1는 N 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3은 N 또는 CR3이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 하나 또는 2개는 N이고, 이때
R1은 H, NRaRb, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 R1은 임의적으로 F, OH, CN, SH, CH3 또는 CF3로 치환되고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나; 또는
R2 및 R3이 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클릴은 각각 임의적으로 Rd로 치환되고;
R4는 C1-C3 알킬이고;
R5는, 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴이거나;
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환된 C3-C11 사이클로알킬 또는 임의적으로 Re로 치환된 3 내지 11원 헤테로사이클릴을 형성하고;
A6은 N, CH 또는 CR6이고;
R6은 F, Cl, NH2, NHCH3, N(CH3)2, OH, OCH3, OCHF2, OCH2F, OCF3, SH, SCH3, SCHF2, SCH2F, CN, CH3, CHF2, CH2F, CF3 및 N3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬아미노, C1-C6 다이알킬아미노, C(O)(C1-C6 알킬), C(O)2(C1-C6 알킬), 페닐, 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 각각의 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로, 임의적으로 할로겐, OH, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시, 5 내지 6원 헤테로사이클릴, 또는 옥소로 치환되고;
Re는 할로겐, OH, C1-C6 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 4. The method according to any one of claims 1 to 3,
A compound or a stereoisomer or salt thereof, further defined by the following formula (II):
Figure pct00636

In this formula,
Ring A is a fused or fused bicyclic ring;
A 1 is N or CR 1 ;
A 2 is N or CR 2 ;
A 3 is N or CR 3 ;
A 4 is N;
One or two of A &lt; 1 &gt; to A &lt; 4 &gt; are N,
R 1 is selected from the group consisting of H, NR a R b , C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein each R 1 is optionally F, OH, which is substituted by CN, SH, CH 3 or CF 3;
R 2 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, NR a R b , phenyl, and 3-11 membered heterocyclyl, wherein R 2 is optionally substituted with R c ;
R &lt; 3 &gt; is selected from the group consisting of H and halogen;
R 1 and R 2 together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 6 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ; or
R 2 and R 3 taken together form C 3 -C 6 cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocyclyl, wherein said cycloalkyl and said heterocyclyl are each optionally substituted with R d ;
R 4 is C 1 -C 3 alkyl;
R &lt; 5 & gt ; is a 3-11 membered heterocyclyl optionally substituted with R &lt; e & gt ;;
R 4 and R 5 together, and optionally form a substituted C 3 -C 11 cycloalkyl, or optionally the 3-to 11-membered heterocyclyl optionally substituted with R e to R e;
A 6 is N, CH or CR 6, and;
R 6 is F, Cl, NH 2, NHCH 3, N (CH 3) 2, OH, OCH 3, OCHF 2, OCH 2 F, OCF 3, SH, SCH 3, SCHF 2, SCH 2 F, CN, CH 3 , CHF 2 , CH 2 F, CF 3 and N 3 ;
R a is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 haloalkyl;
R b is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3- to 6-membered heterocyclyl, or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy. Selected;
R c and R d are each independently, halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylamino, C 1 -C 6 die C (O) (C 1 -C 6 alkyl), C (O) 2 (C 1 -C 6 alkyl), phenyl, and 3-6 membered heterocyclyl, wherein each R c and R d each independently are optionally substituted with halogen, OH, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, 5- to 6-membered heterocyclyl, or oxo;
R e is halogen, OH, C 1 -C 6 alkyl And oxo. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4가 CH3인, 화합물.5. The method according to any one of claims 1 to 4,
R 4 is CH 3 in the compound. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가, 임의적으로 Re로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릴인, 화합물.6. The method according to any one of claims 1 to 5,
R &lt; 5 & gt ; is a 5 to 6 membered heterocyclyl optionally substituted with R &lt; e &gt;. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
잔기
Figure pct00637
가
Figure pct00638

로 정의되는, 화합물:
상기 식에서,
A9는 O, NR11 또는 CR11R12이되, 이때 R11 및 R12는 각각 독립적으로, H, 할로겐, OH 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로, 할로겐, OH 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R7 및 R8은 함께 =O를 형성하고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로, Re로부터 선택되거나, R9 및 R10은 함께, C5-C6 사이클로알킬 또는 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 상기 사이클로알킬 및 상기 헤테로사이클릴은 각각 임의적으로 Re로 치환된다.4. The method according to any one of claims 1 to 3,
Residue
Figure pct00637
end
Figure pct00638

Lt; RTI ID = 0.0 &gt; of:
In this formula,
A 9 is O, NR 11 or CR 11 R 12 , wherein R 11 and R 12 are each independently selected from the group consisting of H, halogen, OH, and C 1 -C 3 alkyl;
R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of halogen, OH and C 1 -C 6 alkyl, or R 7 and R 8 together form ═O,
R 9 and R 10 are each independently selected from R e or R 9 and R 10 taken together form C 5 -C 6 cycloalkyl or 5 to 6 membered heterocyclyl wherein said cycloalkyl and said hetero Cycles are each optionally substituted with R e . 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환되는 C8-C10 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.4. The method according to any one of claims 1 to 3,
R 4 and R 5 together form a C 8 -C 10 cycloalkyl optionally substituted with R e . 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R4 및 R5가 함께, 임의적으로 Re로 치환되는 4 내지 9원 헤테로사이클릴을 형성하는, 화합물.4. The method according to any one of claims 1 to 3,
R &lt; 4 &gt; and R &lt; 5 &gt; together form a 4 to 9 membered heterocyclyl optionally substituted with R &lt; e &gt;. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
잔기
Figure pct00639
가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
Figure pct00640
4. The method according to any one of claims 1 to 3,
Residue
Figure pct00639
Is selected from the group consisting of:
Figure pct00640
 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 (III)의 화합물로 추가로 정의되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
Figure pct00641

상기 식에서,
고리 A는 일환 또는 융합된 이환이고;
A1는 N 또는 CR1이고;
A2는 N 또는 CR2이고;
A3는 N 또는 CR3이고;
A4는 N이고;
A1 내지 A4 중 하나 또는 2개는 N이고, 이때
R1은 H이고;
R2는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, NRaRb 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R2는 임의적으로 Rc로 치환되고;
R3은 H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R2가 함께, C3-C7 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 11원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 Rd로 치환되거나;
R2 및 R3이 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 임의적으로 Rd로 치환된 3 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
Ra는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 H, C1-C6 알콕시, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 11원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 할로겐, OH, C(O)(C1-C6 알킬), 3 내지 11원 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.4. The method according to any one of claims 1 to 3,
A compound or a stereoisomer or salt thereof, further defined as a compound of formula (III)
Figure pct00641

In this formula,
Ring A is a fused or fused bicyclic ring;
A 1 is N or CR 1 ;
A 2 is N or CR 2 ;
A 3 is N or CR 3 ;
A 4 is N;
One or two of A &lt; 1 &gt; to A &lt; 4 &gt; are N,
R &lt; 1 &gt; is H;
R 2 is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, NR a R b and 3-11 membered heterocyclyl, wherein R 2 is optionally substituted with R c ;
R &lt; 3 &gt; is selected from the group consisting of H and halogen;
R 1 and R 2 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 7 cycloalkyl, phenyl and 3 to 11 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with R d ;
R 2 and R 3 taken together form C 3 -C 6 cycloalkyl or 3 to 6 membered heterocyclyl optionally substituted with R d ;
R a is selected from the group consisting of H and C 1 -C 6 alkyl;
R b is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, 3 to 11 membered heterocyclyl, or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy. Selected;
R c is selected from the group consisting of halogen, OH, C (O) (C 1 -C 6 alkyl), 3 to 11 membered heterocyclyl, or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with C 1 -C 6 alkoxy. Selected;
R d is selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
A1 내지 A4 중 하나가 N인, 화합물.12. The method according to any one of claims 1 to 11,
Wherein one of A 1 through A 4 is N. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
A4가 N인, 화합물.13. The method according to any one of claims 1 to 12,
A &lt; 4 &gt; 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
A1 내지 A4 중 2개가 N인, 화합물.12. The method according to any one of claims 1 to 11,
Wherein two of A &lt; 1 &gt; to A &lt; 4 &gt; 제 1 항 내지 제 11 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
A1 및 A4가 각각 N인, 화합물.15. The method according to any one of claims 1 to 11 and 14,
A &lt; 1 &gt; and A &lt; 4 &gt; are each N. 제 1 항 내지 제 11 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
A3 및 A4가 각각 N인, 화합물.15. The method according to any one of claims 1 to 11 and 14,
A &lt; 3 &gt; and A &lt; 4 &gt; are each N. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 NRaRb 또는 3 내지 11원 헤테로사이클릴인, 화합물.17. The method according to any one of claims 1 to 16,
Wherein R &lt; 1 &gt; is NR & lt ; a & gt ; R &lt; b & gt ; or 3 to 11 membered heterocyclyl. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 H, C1-C6 알킬, 트라이플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.18. The method according to any one of claims 1 to 17,
R 2 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 alkyl, trifluoromethyl and methoxy. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 NRaRb이되, 이때 Ra이 H 또는 CH3이고, Rb가 H, CH3, 사이클로프로필, CH2CH2OCH3, OCH3 및 5 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.18. The method according to any one of claims 1 to 17,
R 2 is NR a R b wherein R a is H or CH 3 and R b is selected from the group consisting of H, CH 3 , cyclopropyl, CH 2 CH 2 OCH 3 , OCH 3 and 5 to 6 membered heterocyclyl &Lt; / RTI &gt; 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2가 3 내지 11원 헤테로사이클로알킬인, 화합물.18. The method according to any one of claims 1 to 17,
And R &lt; 2 &gt; is 3 to 11 membered heterocycloalkyl. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
Rc이 F, OH, CH3, 이소부틸, C(O)CH3, CH2OCH3, 테트라하이드로퓨라닐 및 티엔일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.18. The method according to any one of claims 1 to 17,
R c F, OH, CH 3, isobutyl, C (O) CH 3, CH 2 OCH 3, tetrahydrofuranyl, and the compound is selected from the group consisting of thienyl days. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 및 R2가 함께, C3-C6 사이클로알킬, 페닐 및 3 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클릭 기를 형성하고, 이때 상기 사이클릭 기는 임의적으로 F 또는 CH3로 치환되는, 화합물.16. The method according to any one of claims 1 to 15,
R 1 and R 2 taken together form a cyclic group selected from the group consisting of C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl and 3 to 6 membered heterocyclyl, wherein said cyclic group is optionally substituted with F or CH 3 , compound. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
R2 및 R3가 함께 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하는, 화합물.18. The method according to any one of claims 1 to 17,
R 2 and R 3 taken together form a 5- to 6-membered heteroaryl. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 B가 페닐인, 화합물.24. The method according to any one of claims 1 to 23,
And ring B is phenyl. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 화학식 (Ia) 내지 (Id)의 화합물로 추가로 정의되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 염:
Figure pct00642
25. The method according to any one of claims 1 to 24,
A compound further defined as a compound of the following formulas (Ia) - (Id), or a stereoisomer or salt thereof:
Figure pct00642
 하기로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00643

Figure pct00644

Figure pct00645

Figure pct00646

Figure pct00647

Figure pct00648

Figure pct00649

Figure pct00650

Figure pct00651

Figure pct00652

Figure pct00653

Figure pct00654

Figure pct00655

Figure pct00656
A compound selected from:
Figure pct00643

Figure pct00644

Figure pct00645

Figure pct00646

Figure pct00647

Figure pct00648

Figure pct00649

Figure pct00650

Figure pct00651

Figure pct00652

Figure pct00653

Figure pct00654

Figure pct00655

Figure pct00656
 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.26. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 26 and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient therefor. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 용도를 위한 화합물 또는 약학 조성물.28. The method according to any one of claims 1 to 27,
A compound or pharmaceutical composition for therapeutic use. 염증성 증상의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학 조성물의 용도.27. Use of a compound or pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 27 for the treatment of inflammatory conditions. 염증성 증상 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학 조성물의 용도.27. Use of a compound or pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 27 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory conditions. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,
상기 염증성 증상이 루푸스, 전신성 홍반성 낭창, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁내막증 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.32. The method according to claim 29 or 30,
Wherein the inflammatory condition is selected from the group consisting of lupus, systemic lupus erythematosus, COPD, rhinitis, multiple sclerosis, IBD, arthritis, rheumatoid arthritis, dermatitis, endometriosis and transplant rejection. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 약학 조성물의 효과량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 염증성 증상의 치료 방법.27. A method for treating an inflammatory condition in a patient, comprising administering to the patient an effective amount of a compound or pharmaceutical composition as defined in any one of claims 1 to 27. 제 32 항에 있어서,
상기 염증성 증상이 루푸스, 전신성 홍반성 낭창, COPD, 비염, 다발성 경화증, IBD, 관절염, 류마티스성 관절염, 피부염, 자궁내막증 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 방법.33. The method of claim 32,
Wherein said inflammatory condition is selected from the group consisting of lupus, systemic lupus erythematosus, COPD, rhinitis, multiple sclerosis, IBD, arthritis, rheumatoid arthritis, dermatitis, endometriosis and transplant rejection. (a) 팔라듐(0) 촉매 및 (b) 스즈키 반응 조건 하의 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 (A)의 화합물을 하기 화학식 (B)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 (0)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 (0)의 화합물의 제조 방법:
Figure pct00657

[상기 식에서, X는 Cl, Br 또는 I임],
Figure pct00658

[상기 식에서, [M]은 보론산, 보론산 에스터, 또는 트라이플루오로보레이트 염임],
Figure pct00659

[상기 식에서, A1 내지 A8, R4 및 R5는 제 1 항에 정의된 바와 같음].(0) by contacting a compound of formula (A) with a compound of formula (B) below in the presence of (a) a palladium (0) catalyst and (b) a base under Suzuki reaction conditions, (0) according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt;
Figure pct00657

Wherein X is Cl, Br or I,
Figure pct00658

Wherein [M] is a boronic acid, a boronic acid ester, or a trifluoroborate salt,
Figure pct00659

Wherein A 1 to A 8 , R 4 and R 5 are as defined in claim 1. 본원에 전술된 발명.The invention as hereinbefore described.
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