KR20160036108A - 알킬화 종으로의 노출과 관련된 상해를 치료하는 방법 - Google Patents

알킬화 종으로의 노출과 관련된 상해를 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

황 머스타드와 같은 알킬화제로의 노출 이후에 기관 상해를 예방하거나 회복시키기 위해 화합물을 투여할 수 있다. 상기 화합물은 치환된 메탈로포르피린일 수 있다.

Description

알킬화 종으로의 노출과 관련된 상해를 치료하는 방법{METHODS FOR TREATING INJURY ASSOCIATED WITH EXPOSURE TO AN ALKYLATING SPECIES}
알킬화 종으로의 노출과 관련된 상해를 치료하는 방법에 관한 것이다.
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에 2008년 5월 23일 출원된 미국가특허출원 61/055,919호에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 이의 기술은 그 전문이 명백하게 본원에 참조로서 포함된다.
연방정부-지원 연구 및 개발 하에 이루어진 본 발명의 권리에 대한 언급
본 발명은 국립보건원이 발행한 허가서 U54 ES015678 하에 적어도 부분적으로 미국 정부의 지원을 받아 수행되었다. 미국정부는 본 발명에 특정 권리를 지닌다.
비스(2-클로로에틸 설파이드) 또는 황 머스타드(mustard)(SM)는 1880년대에 최초로 합성되었고 그 이래로 다수의 경우에 전쟁 작용제(warfare agent)로서 이용되어 왔다. SM은 1차 세계대전에 처음 사용되었고 최근에는 1980년대 후반의 이란-이라크전과 같은 전쟁에 사용되었다. 비록 SM이 이전보다 전쟁에서 덜 위협적이긴 하나, 테러리스트 공격에서 이의 배치에 대한 현재의 관심으로 인해 군대 및 민간인에게 여전히 위협적이다.
황 머스타드는 주로 피부, 눈, 및 호흡계통에 영향을 주는 전통적인 발포제이다. 1980년대 초에 머스타드 가스에 노출된 개체의 의학적 정보조사는 희생자의 일생 동안 이어질 수 있는 폐쇄세기관지염, 천식 및 폐 섬유증을 포함하는 다수의 호흡기 질환을 문서화하였다.
SM 중독에 대해 일반적으로 공지된 해독제는 없다. 노출시, 가장 좋은 대응은 제독 및 지지(supportive) 치료이다. 피부의 제독은 비교적 수월하고 유리한 반면, 황 머스타드의 흡입과 같은 내부 노출은 치료하기가 훨씬 힘들다.
상기 논의로부터, 황 머스타드와 같은 알킬화제로의 노출 (예컨대, 흡입 손상)에서 비롯된 유해한 효과로부터 기관 상해를 약하게 하고/거나, 예방하고/거나 회복시킬 수 있는 작용제를 개발할 요구가 있었음을 알 수 있다. 본 발명은 당 분야의 이러한 요구 및 기타 요구에 관한 것이다.
특히, 치환된 포르피린, 예컨대 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제 및/또는 카탈라아제의 유사체를 활성제 또는 알킬화제 보호제로서 이용하여 알킬화제에 대한 노출 이후 기관 상해를 회복시키거나 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 본 발명의 방법은 하기와 같이 수행될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 피검체에서 알킬화제로의 노출과 관련된 상해를 치료하는 방법은 유효량의 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pat00001
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 -H, -CF3, -CO2R8,
Figure pat00002
일 수 있다.
각 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 및 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R25는 치환되지 않은 알킬, 예컨대 C1-10 알킬 (예컨대 CH3)일 수 있다.
상해는 피검체의 기관과 관련될 수 있다. 특히, 기관은 피부, 폐, 코, 식도, 기관, 또는 기관지일 수 있다. 알킬화제는 황 머스타드, 염소 가스, 포스젠, 및 2-클로로에틸 에틸 설파이드일 수 있다. 특히, 알킬화제는 황 머스타드이다. 알킬화제로의 노출은 미토콘드리아 기능장애를 일으킬 수 있고, 이것은 다시 반응성 산소 종 생성 또는 산화 스트레스의 증가를 초래할 수 있다. 구체적으로, 알킬화제로의 노출은 알킬화제로의 비-노출에 비해 락테이트 데하이드로게나아제(LDH) 수준의 증가, IgM 수준의 증가, 글루타치온 수준의 감소, 및 골수세포형과산화효소 수준의 증가를 야기한다.
화합물은 흡입 투여, 국소 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 복막내 투여, 및 근내 투여에 의해 투여될 수 있다. 화합물은 알킬화제에 노출된 후 약 0.5시간 내지 약 48시간 이내에 피검체에 투여될 수 있다. 더욱 특히, 화합물은 알킬화제에 노출된 후 약 1시간 내지 약 10시간 이내에 피검체에 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 피검체를 알킬화제로의 노출과 관련된 독성 효과로부터 보호하는 방법은 유효량의 화학식(I)의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함한다.
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 -H, -CF3, -CO2R8,
Figure pat00003
일 수 있다.
각 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 및 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R25는 치환되지 않은 알킬, 예컨대 C1-10 알킬 (예컨대 CH3)일 수 있다.
본 발명의 추가의 특징, 이점 및 구체예는 하기 상세한 설명 및 청구범위에 기재되거나 이의 고찰로부터 자명해질 수 있다. 더욱이, 본 발명의 상기 개요 및 하기 상세한 설명 둘 모두는 예시적인 것이고 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않으며 추가의 설명을 제공하기 위한 것임이 이해되어야 한다.
본 발명의 추가의 이해를 제공하기 위해 포함된 첨부된 도면은 본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 구성하며, 본 발명의 구체예를 설명하고, 상세한 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는데 이용된다. 본 발명 및 이것이 실시될 수 있는 다양한 방식의 근본적인 이해를 위해 필요할 수 있는 것보다 더욱 상세하게 본 발명의 구조적 상세를 제시하기 위한 시도는 없었다.
도 1은 SM으로서 공지된 비스(2-클로로에틸 설파이드), 및 이의 유사 클로로에틸 에틸 설파이드(CEES)의 구조를 도시한다.
도 2는 CEES 노출이 사람 기도 상피 세포의 농도-의존적인 상해를 야기하였음을 나타내는 그래프이다. 사람 폐 16HBE 세포를 대략 90% 컨플루언스(confluence)로 성장시키고 600 내지 1000μM의 농도의 CEES로 24시간 동안 처리하였다. 칼세인 AM 형광을 정량함에 의해 측정된 대로, 세포 생존력이 용량-의존적인 방식으로 감소하였다. 데이터를 평균±S.E.M.으로 표시하였고, n=4이며, 이 때 대조군 형광을 100% 생존력으로서 정의하였다.
도 3A-3C는 CEES 노출이 증가된 수준의 미토콘드리아 ROS 기능장애를 일으켰음을 도시하는 그래프이다. SAE 세포 (패널 A) 및 16HBE 세포 (패널 B)를 900μM의 CEES로 2, 4, 6, 8, 12, 24, 및 48시간 동안 처리하였고, 이후 세포를 미토콘드리아 ROS 프로브 MitoSOX (패널 A 및 패널 B)와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. (패널 C) 16HBE 세포를 미토콘드리아 막 포텐셜(potential) 지시제 로다민 123과 30분 동안 인큐베이션하였다. MitoSOX 형광은 증가된 ROS와 서로 관련되었고, 여기서 로다민 123 형광은 미토콘드리아 막 포텐셜과 반비례하였다.
도 4는 하기 실시예 1-6에서 시험된 촉매적 항산화제 메탈로포르피린의 화학적 구조를 도시한다.
도 5는 CEES-유도된 세포 상해에 대한 메탈로포르피린의 보호 효과를 도시하는 그래프이다. 16HBE 세포를 90% 컨플루언스로 성장시키고 900μM의 CEES에 총 24시간 동안 노출시켰다. 초기 CEES 노출 1시간 후에 900μM의 CEES의 존재(검은색 바) 또는 부재(흰색 바)하에 세포를 50μM의 최종 농도의 AEOL 10150, AEOL 10113, AEOL 10303, 또는 MnTBAP로 처리하였다. 데이터를 평균±S.E.M.으로 나타내었다, n=4. ***, CEES-단독 처리군에 비해 p<0.001.
도 6A-D는 CEES-유도된 세포 치사에 대한 AEOL 10150의 구제 효과를 도시하는 그래프이다. SAE 세포 (패널 A 및 패널 B) 및 16HBE 세포 (패널 C 및 패널 D)를 900μM의 CEES에 노출시키고 10, 25, 및 50μM의 농도의 AEOL 10150을 CEES 노출 1시간 후에 첨가하였다. 칼세인 AM (패널 A 및 패널 C) 및 MTT (패널 B 및 패널 D) 염색 둘 모두를 이용하여 세포 생존력을 측정하였고, 대조 값을 100% 생존력으로서 정의하였다. 데이터를 평균±S.E.M.으로 나타내었다, n=4. **, CEES-단독 처리군에 비해 p<0.01; ***, p<0.001.
도 7A-C는 AEOL 10150이 미토콘드리아 ROS 및 기능장애의 CEES-유도된 증가를 회복함을 도시하는 그래프이다. SAE 세포 (패널 A) 및 16HBE 세포 (패널 B)를 900μM의 CEES에 12시간 동안 노출시켰다. AEOL 10150 (50μM)을 CEES 노출 1시간 후에 첨가하였다. 패널 C, 16HBE 세포를 앞과 유사하게 노출시켰으나, 4시간 동안 노출시켰다는 점만이 다르다. 미토콘드리아 막 포텐셜을 로다민 123을 이용하여 결정하였고, 여기서 형광은 미토콘드리아 막 포텐셜과 반비례하였다. 평균 형광을 대조군 수준으로 표준화하였고 대조군은 100%였다. 데이터를 평균±S.E.M.으로 나타내었다, n=3 내지 6; *, 대조군 값에 비해 p <0.05; ***, p <0.001. AEOL 10150의 이원 ANOVA, p=0.1073; CEES, p=0.0033; 상호작용, p=0.042 (A); AEOL 10150, p=0.1073; CEES, p=0.0004; 상호작용, p=0.0001 (B); 및 AEOL 10150, p=0.2876; CEES, p=0.0007; 상호작용, p=0.0051 (C).
도 8A-B는 16HBE 세포에서 세포의 산화적 스트레스 및 AEOL 10150에 의한 예방의 마커에 대한 CEES의 효과를 도시하는 그래프이다. 패널 A: 900μM의 CEES에 12시간 동안 노출된 세포는 감소된 총 세포 GSH 수준을 지녔고, CEES 노출 1시간 후에 처리했을 때 AEOL 10150 (50μM)은 이러한 감소를 회복시켰다. 총 GSH 수준을 단백질의 양에 대해 표준화하였고 단백질의 밀리그램에 대한 GSH의 나노몰로서 표시하였다. 패널 B: CEES는 또한 DNA 산화 마커 80HdG의 수준을 증가시켰고, AEOL 10150 (50μM) CEES-후 처리는 DNA 산화의 수준을 감소시켰다. 데이터를 105 2dG에 대한 80HdG의 비로서 표시하였다. 데이터를 평균±S.E.M.으로서 표시하였다, n=4 내지 8; *, 대조군 수준에 비해 p<0.05; ***, p<0.001. 패널 A: AEOL 10150의 이-원 ANOVA, p=0.1444; CEES, p=0.0001; 상호작용, p=0.0481; 패널 B: AEOL 10150의 이-원 ANOVA, p=0.1394; CEES, p=0.0001; 상호작용, p=0.0004.
도 9A-D는 상해, 부종 및 염증의 마커에 대한 CEES의 효과 및 래트 폐에서 AEOL 10150에 의한 예방을 도시하는 그래프이다. 패널 A: 세포독성 마커 락테이트 데하이드로게나아제(LDH)를 분광광도계에 의해 측정하였다. 패널 B: 부종에 대한 마커인 단백질 수준을 측정하고 분광광도계에 의해 측정하였다. 패널 C: 폐 누출의 마커인 IgM을 ELlSA에 의해 측정하였다. 패널 D: 염증 및 출혈의 마커인 BAL 세포를 차별적인 세포측정법으로 측정하였다.
도 10은 CEES 흡입의 결과로서 BAL에서의 LDH 수준이 증가하였음을 도시하는 그래프이다: 이러한 수준은 AEOL 10150을 CEES에 이어 제공하였을 때 수치를 제어하도록 감소되었다. BAL 누출에서 LDH의 수준은 CEES의 결과로서 현저하게 증가하였고, 이것은 상피 손상 및 이에 따른 손상된 세포로부터의 누출을 나타낸다. 노출 후 AEOL 10150을 이용한 처리는 세포로부터의 LDH 누출을 감소시켰다. 데이터를 평균±S.E.M.으로서 도시한다, 단백질 n-5 내지 9. **, p< 0.01; ***, p<0.001.
도 11A-B는 BAL 단백질 수준 및 BAL IgM에서 CEES-유도된 증가에 대한 AEOL 10150의 보호 효과를 도시하는 그래프이다. CEES에 노출한 지 1 및 9시간 후에, 래트를 AEOL 10150 (5 mg/kg, SC)으로 처리하였다. 노출한 지 18시간 후에, 래트를 세척하고, BAL 단백질 및 IgM의 수준을 측정하였다. 패널 A: CEES 노출은 BAL 단백질의 현저한 증가를 초래한 반면, CEES 노출과 함께 AEOL 10150 처리는 BAL에 있는 단백질의 현저한 감소를 초래하였다. 패널 B: CEES 노출의 결과로서 BAL IgM에서의 현저한 증가 및 CEES 노출에 이어 AEOL 10150 처리로 BAL IgM의 후속적인 현저한 감소를 도시한다. 데이터를 평균±S.E.M.으로서 도시한다, 단백질 n=6 내지 16. ***, p<0.001. IgM n=6. ***, p<0.001.
도 12A-C는 CEES 흡입이 BAL RBC 및 PMN의 증가를 초래하였음을 도시하는 그래프이다; AEOL 10150으로의 처리는 BAL에서 BAL RBC 및 PMN을 감소시켰다. 패널 A: EtOH+PBS 또는 EtOH+AEOL 10150 처리된 래트에서, RBC의 수준은 매우 낮았다, CEES+PBS 그룹에서, 래트는 BAL에서 현저히 증가된 RBC를 지녔는데, 이는 출혈성 상해를 나타낸다. 패널 B: 호중구 (다형핵 세포, PMN)는 또한 EtOH 처리 그룹 둘 모두에 비해 CEES+PBS 처리된 래트에서 현저하게 증가되었다. CEES에 이어 AEOL 10150으로의 처리는 CEES+PBS에 비해 PMN의 현저한 감소를 초래하였다. 포식세포는 어떠한 처리 그룹에서도 현저하게 변화되지 않았다. 데이터는 평균±S.E.M.이다, n=6 내지 13. *, p=0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001.
도 13은 폐 조직 골수세포형과산화효소 수준이 CEES+PBS 그룹에서 현저히 감소되었고; AEOL 10150을 이용한 처리가 CEES+PBS에 비해 폐 골수세포형과산화효소 수준을 현저히 감소시켰음을 도시하는 그래프이다. 폐 조직을 관류시키고 안락사시에 스냅 동결(snap frozen)시켰다. 폐 조직을 HTAB 완충액에서 균질화시켰다. 3분 동안 테트라메틸벤지딘(TMB)의 산화가 이어졌다; 이 데이터를 이용하여 변화율을 산출하였다. 652nm에서 3.9 x 104M-1cm-1의 TMB에 대한 흡광 계수를 이용하여 과산화효소 활성의 유닛을 계산하였고 BCA 단백질 검정을 이용하여 활성을 단백질 수준으로 표준화하였다. 데이터를 평균±S.E.M.으로서 도시한다, n=6. *, p=0.05; **, p<0.01.
도 14는 DNA 산화 마커 8-히드록시데옥시구아노신(8-OHdG)이 CEES 흡입의 결과로서 현저히 증가하였고; AEOL 10150을 이용한 처리가 CEES-유도된 DNA 산화를 현저히 감소시켰음을 도시하는 그래프이다. 데이터를 평균±S.E.M.으로서 도시한다, n=12. *, p=0.O5; **, p<0.01.
도 15는 지질 과산화 마커 4-히드록시노네날(4-HNE)의 수준이 CEES 노출의 결과로서 상승하였고, AEOL 10150을 이용한 처리가 4-HNE의 수준을 현저히 감소시켰음을 도시하는 그래프이다. 데이터는 평균±S.E.M.으로서 도시된다, EtOH+PBS 및 CEES+PBS에 대해 n=11, EtOH+10150 및 CEES+10150에 대해 n=5. * ,p=0.05; **.
본원에 개시된 특정 방법, 프로토콜 및 시약 등이 당업자가 인지하는 대로 다양할 수 있기 때문에 본 발명이 이들로 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 본원에 개시된 용어는 단지 특정 구체예를 기술하기 위해 이용된 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 또한 이해하여야 한다. 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥에서 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 세포 및 이의 등가물에 대한 언급이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 지닌다. 본 발명의 구체예 및 이의 다양한 특징과 이점이 첨부된 도면에 개시되고/거나 설명되고 하기 설명에 상세된 비-제한적인 구체예 및 실시예를 참조로 하여 보다 충분히 설명된다. 도면에 설명된 특징부는 반드시 일정한 비례로 그려진 것이 아니며, 일 구체예의 특징은, 본원에 명백하게 언급되지 않았을지라도, 당업자가 인지하는 대로 다른 구체예에 적용될 수 있다. 널리-공지된 성분 및 가공 기술의 설명은 본 발명의 구체예를 불필요하게 모호하게 하지 않도록 생략될 수 있다. 본원에 사용된 실시예는 단지 본 발명을 실시할 수 있는 방식의 이해를 돕고 당업자로 하여금 본 발명의 구체예를 추가로 실시할 수 있도록 하기 위한 것이다. 따라서, 본원의 실시예 및 구체예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 고려되어서는 안 되며, 본 발명은 첨부된 청구항 및 적용할 수 있는 법에 의해서만 정의된다.
따라서, 바로 아래에 "정의" 섹션이 제공되며, 여기서 본 발명과 관련된 특정 용어는 명확히 하기 위해 구체적으로 정의된 것이나, 모든 정의는 당업자가 이해하고 있는 이러한 용어들과 일치한다. 본원에 개시된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험을 위해 이용될 수 있긴 하지만, 특정 방법, 장치 및 물질이 개시된다. 본원에 언급된 모든 참조문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
SM은 황 머스타드이다.
CEES는 2-클로로에틸 에틸 설파이드이다.
SOD는 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제이다.
ROS는 반응성 산소 종이다.
RNS는 반응성 질소 종이다.
GSH는 글루타치온이다.
80HdG는 8-히드록시데옥시구아노신이다.
MTT는 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드이다.
ANOVA는 분산 분석이다.
HBE는 사람 세기관지 상피 세포이다.
SAEC는 사람 소기관지 상피 세포이다.
4-HNE는 4-히드록시노네날이다.
본원에서 사용된 "알킬화제"는 일반적으로 다른 분자와 용이하게 조합되는 알킬기를 함유하는 화합물을 언급한다. 예를 들어, 알킬화제는 전형적으로 다른 분자에 용이하게 부착하는 알킬기를 함유함으로써 공유 결합을 형성한다. 본 공정은 또한 알킬화로서 언급될 수 있다. 일반적으로, 알킬화제는 (i) DNA 염기를 알킬화시킴에 의해 DNA 합성 및 RNA 전사를 억제, (ii) DNA 가닥에 있는 원자간 결합인 가교의 형성을 매개, 또는 (iii) DNA 가닥에서 뉴클레오티드의 미스페어링을 촉진시켜 돌연변이를 일으키는 등의 상이한 메카니즘을 통해 DNA 기능을 붕괴시킬 수 있다. 또한, 알킬화제는 노출된 기관 시스템의 세포 내에서 산화적 스트레스를 개시하여 세포내 글루타치온(GSH)의 전체적인 감소 및 증가된 DNA 산화를 초래할 수 있다. 알킬화제로의 노출은 피부의 물집형성, 눈 손상 및 기도 손상을 야기할 수 있다. 알킬화제로의 노출은 또한 전신 독성 효과, 예컨대 오심 및 구토, 백혈구 및 적혈구 둘 모두의 감소, 출혈 소인, 부종, 글루타치온의 고갈, 증가된 골수세포형과산화효소 (MPO), 증가된 락테이트 데하이드로게나아제(LDH), 및 증가된 IgM을 초래할 수 있다. 알킬화제는 제한 없이 메클로르에타민 히드로클로라이드를 포함하는 질소 머스타드, 클로르암부실, 부술판, 시클로포스파미드, 및 염소 가스, 포스젠 및 2-클로로에틸 에틸 설파이드를 포함하는 황 머스타드를 포함한다.
본원에서 사용된 "산화"는 물질로부터 산화제로 전자를 이동시키는 화학적 반응이다. 산화 반응은 유리 라디칼을 생성할 수 있는데, 이것은 산화적 스트레스를 초래하고 궁극적으로 세포 치사를 초래할 수 있다.
본원에서 사용된 "반응성 산소 종"은 일반적으로 유리 라디칼, 산소 원자를 함유하는 반응성 음이온, 또는 유리 라디칼을 생성할 수 있거나 이들에 의해 화학적으로 활성화되는 산소 원자를 함유하는 분자를 언급한다. 반응성 산소 종은 제한 없이 슈퍼옥사이드 라디칼, 수소 퍼옥사이드, 퍼옥시니트라이트, 지질 퍼옥사이드, 히드록실 라디칼, 티일 라디칼, 슈퍼옥사이드 음이온, 유기 히드로퍼옥사이드, RO* 알콕시 및 ROO* 퍼옥시 라디칼, 및 차아염소산을 포함할 수 있다. 반응성 산소 종(ROS)이 지방산의 퍼옥시좀 b-산화, 생체이물 화합물의 마이크로솜 시토크롬 P450 대사, 병원균 또는 리포폴리사카라이드에 의한 포식작용의 자극, 아르기닌 대사, 조직 특이적 효소에 의해서도 생성되나, 생체내에서 반응성 산소 종의 주요 공급원은 호기성 호흡이다. 축적된 산화적 손상은 또한 미토콘드리아의 효능에 영향을 주고 ROS 생성율을 추가로 증가시킬 수 있다.
본원에서 사용된 "반응성 질소 종"은 일반적으로 산화질소(NO*)로부터 유래된 생물분자의 패밀리를 언급하고 동물에서 산화질소(NO*)와 슈퍼옥사이드(O2 -)의 반응을 통해 퍼옥시니트라이트(ONOO-)를 형성함에 의해 생성될 수 있다. 일반적으로, 반응성 질소 종은 세포를 손상시키기 위해 반응성 산소 종과 함께 작용하여 질산화적(nitrosative) 스트레스를 초래한다.
본원에서 사용된 "산화적 스트레스"는 일반적으로 ROS에 의해 야기된 세포 손상을 언급한다. 세포에 대한 일차 손상은 단백질 및 DNA에 필수적인, 막 지질의 폴리불포화된 지방산과 같이 거대분자의 ROS-유도된 변화로부터 초래된다. 미국특허 7,189,707호에 개시된 대로, 산화적 스트레스 및 ROS는 알츠하이머병, 암, 당뇨병 및 노화와 같은 수많은 질병과 관련되어 왔다.
본원에서 사용된 "항산화제"는 일반적으로 다른 분자의 산화를 감소 또는 억제하는 능력을 지닌 분자 또는 화합물을 언급한다. 항산화제는 산화 반응으로부터 생성된 유리 라디칼을 제거하고 그들 자신이 산화됨에 의해 다른 산화 반응을 억제할 수 있다. 항산화제는 티올 또는 폴리페놀과 같은 환원제를 포함할 수 있다. 추가로, 항산화제는, 제한 없이, 글루타치온, 비타민 C, 비타민 E, 카탈라아제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제, 글루타치온 퍼옥시다아제, 다양한 다른 퍼옥시다아제, 본 발명의 치환된 포르피린 화합물 및 당 분야에 공지된 반응성 산소 종을 제거할 수 있는 임의의 기타 분자 또는 화합물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "회복(rescue)"은 일반적으로 피검체, 기관, 조직, 세포 또는 생물분자에서 반응성 산소 종 및 다른 유리 라디칼의 유해한 효과를 중화, 복구, 또는 보호를 제공하는 것으로 정의된다.
본원에서 사용된 "기관"은 일반적으로 유기체 내에서 특정 기능 또는 기능군을 수행하는 조직을 언급한다. 기관의 예시적인 목록으로는 폐, 심장, 혈관, 혈액, 침샘, 식도, 위, 간, 쓸개, 췌장, 창자, 직장, 항문, 시상하부 또는 뇌하수체(pituitary 또는 pituitary gland)와 같은 내분비샘, 송과체 또는 송과선, 갑상샘, 부갑상샘, 부신, 피부, 털, 손톱, 림프, 림프절, 편도, 아데노이드, 가슴샘, 비장, 근육, 뇌, 척수, 말초 신경, 신경, 난소, 자궁관, 자궁, 질, 젖샘, 고환, 정관, 정낭, 전립선 및 음경과 같은 생식기, 인두, 후두, 기관, 기관지, 가로막, 골, 연골, 인대, 힘줄, 신장, 요관, 방광, 및 요도가 있다.
본원에서 사용된 "기관 시스템"은 일반적으로 관련 기관의 그룹을 언급한다. 기관 시스템은 제한 없이 순환계, 소화계, 내분비계, 외피계, 림프계, 근계, 신경계, 생식계, 호흡계, 골겨계, 및 비뇨계를 포함한다.
본원에서 사용된 "바이오마커"는 일반적으로 또 다른 표현형 상태(예컨대, 알킬화제에 노출되지 않음)에 비해 하나의 표현형 상태(예컨대, 알킬화제에 노출)의 피검체로부터 수득된 샘플에 차별적으로 존재하는 유기 생물분자를 언급한다. 바이오마커는, 상이한 그룹에서 평균 또는 정중 발현 수준의 바이오마커가 통계적으로 유의하게 산출되는 경우, 상이한 표현형 상태들간에 차별적으로 존재한다. 통계적 유의성에 대한 일반적인 시험으로는 다른 것들 중에서도 t-시험, ANOVA, 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis), 윌콕손(Wilcoxon), 만-휘트니(Mann-Whitney) 및 교차비(odds ratio)가 있다. 바이오마커는, 단독으로 또는 조합하여, 피검체가 하나의 표현형 상태 또는 또 다른 상태에 속하는 상대적인 위험의 척도를 제공한다. 이와 같이, 이들은 질병(진단), 약물의 치료적 유효성(치료 진단) 및 약물 독성에 대한 마커로서 유용하다.
본원에서 사용된 "피검체"는 기관 상해를 촉진할 수 있는 알킬화제로의 노출 또는 가능한 노출로 인해 중재 또는 처치가 필요한 개체를 포함한다. 더욱이, 용어 "피검체"는 사람이 아닌 동물 및 사람을 포함한다.
본원에서 사용된 "활성제"는 일반적으로 세포, 조직, 기관 또는 유기체와 접촉시 세포, 조직, 기관 또는 유기체의 표현형 또는 유전형에서의 변화를 유도할 수 있는 임의의 화합물을 언급한다. 예를 들어, 화합물은 ROS를 제거하고, 산화적 스트레스를 억제 또는 감소시키고, 알킬화제로의 노출로 인한 상해로부터 기관 및 기관 시스템을 보호하는 능력을 지닐 수 있다. 화합물은 본 발명의 임의의 치환된 포르피린 화합물, 예컨대 슈퍼옥사이드 유사체, 카탈라아제 유사체 또는 두 특징 모두를 지니는 유사체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 일반적으로 약제학적 부형제, 예를 들어 활성제와 유해하게 반응하지 않는 장용 또는 비경구용으로 적합한 약제학적으로, 생리적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질을 언급한다.
치환기가 왼쪽에서 오른쪽으로 기재되는 이들의 통상적인 화학식에 의해 명시되는 경우, 이들은 오른쪽에서 왼쪽으로 구조를 기재함으로써 생성된 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포함하며, 예컨대 -CH2O-은 -OCH2-와 같다.
용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 완전히 포화되거나, 모노- 또는 폴리불포화될 수 있는 선형(즉, 분지되지 않음) 또는 분지형 탄소 사슬, 또는 이들의 조합물을 의미하고 지정된 수의 탄소 원자를 지니는 (즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다) 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화된 탄화수소 라디칼의 예로는 이로 제한되는 것은 아니나 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, (시클로헥실)메틸, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸의 동족체 및 이성질체 등의 기가 있다. 불포화된 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 지니는 것이다. 불포화된 알킬기의 예로는 이로 제한되는 것은 아니나 비닐, 2- 프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 높은 차수의 동족체 및 이성질체가 있다. 알콕시는 분자의 나머지에 산소 링커(-O-)를 통해 부착된 알킬이다.
용어 "알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서, 알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하고, 예시적으로 -CH2CH2CH2CH2-이나 이로 제한되지 않는다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 지닐 것이고, 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 지니는 그러한 기들이 본 발명에서 바람직하다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 더 짧은 알킬 또는 알킬렌기이다.
용어 "헤테로알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로서 또는 다른 용어와 함께 하나 이상의 탄소 원자 및 O, N, P, Si, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자로 구성되고, 이 때 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있는 안정한 선형 또는 분지형 사슬, 또는 이들의 조합물을 의미한다. 헤테로원자(들) O, N, P, S, 및 Si는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치 또는 알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 정위될 수 있다. 예로는 이로 제한되는 것은 아니나 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -0-CH2-CH3, 및 -CN이 있다. 2개 이하의 헤테로원자는 연속할 수 있고, 예컨대 -CH2-NH-OCH3이다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 헤테로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미하고, 예시적으로 -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-이나 이로 제한되지 않는다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 사슬 말단의 어느 한 쪽 또는 두 쪽 모두를 점유할 수 있다 (예컨대, 알킬렌옥시, 알킬렌디옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌디아미노 등). 여전히 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 결합기의 경우, 결합기의 배향은 결합기의 화학식이 기재되는 방향을 함축하지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-은 -C(O)2R'-과 -R'C(O)2- 둘 모두를 나타낸다. 상기 개시된 대로, 본원에 사용된 헤테로알킬기는 -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR', 및/또는 -SO2R'과 같이 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착된 그러한 기들을 포함한다. "헤테로알킬"을 언급하고, 이어서 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬기를 열거할 때, 용어 헤테로알킬과 -NR'R"는 중복되는 것이 아니거나 상호 배타적이지 않음이 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬기는 명확성을 더하기 위해 열거된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 -NR'R" 등과 같은 특정 헤테로알킬기를 배제하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
용어 "시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로서 또는 다른 용어와 조합하여 각각 "알킬" 및 "헤테로알킬"의 시클릭 버젼을 의미한다. 추가로, 헤테로시클로알킬의 경우, 헤테로원자는 헤테로사이클이 분자의 나머지에 부착된 위치를 점유할 수 있다. 시클로알킬의 예로는 이로 제한되는 것은 아니나 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등이 있다. 헤테로시클로알킬의 예로는 이로 제한되는 것은 아니나 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로티엔-2-일, 테트라히드로티엔-3-일, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐 등이 있다. "시클로알킬렌" 및 "헤테로시클로알킬렌"은 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 각각 시클로알킬과 헤테로시클로알킬로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 그 자체로서 또는 다른 치환기의 일부로서 플루오르, 클로르, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 이로 제한되는 것은 아니나 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함한다.
용어 "아실"은 달리 언급되지 않는 한 -C(O)R을 의미하고, 여기서 R은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 함께 융합되거나(즉, 융합된 고리 아릴) 공유적으로 결합된 다수의 고리(바람직하게는 1 내지 3개의 고리)이거나 단일 고리일 수 있는, 폴리불포화된 방향족 탄화수소 치환기를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 함께 융합된 다수의 고리를 언급하는데, 여기서 융합된 고리 중 하나 이상이 아릴 고리이다. 용어 "헤테로아릴"은 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 언급하고, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 사차화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴기 (즉, 함께 융합된 다수의 고리이며, 여기서 융합된 고리 중 하나 이상이 헤테로방향족 고리이다)를 포함한다. 5,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리를 언급하고, 여기서 하나의 고리는 5원이고 다른 고리는 6원이며, 하나 이상의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 유사하게, 6,6-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리를 언급하고, 여기서 하나의 고리는 6원이고 다른 고리는 6원이며, 하나 이상의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 그리고, 6,5-융합된 고리 헤테로아릴렌은 함께 융합된 2개의 고리를 언급하고, 여기서 하나의 고리는 6원이고 다른 고리는 5원이며, 하나 이상의 고리는 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자에 의해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적인 예로는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴, 및 6-퀴놀릴이 있다. 상기 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환기는 하기 개시된 허용되는 치환기의 군으로부터 선택된다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서, 각각 아릴 및 헤테로아릴로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
요약해 보면, 용어 "아릴"은 다른 용어와 함께 사용될 때 (예컨대, 아릴옥시, 아릴티옥시, 아릴알킬) 상기 정의된 아릴 및 헤테로아릴 고리 둘 모두를 포함한다. 따라서, 용어 "아릴알킬"은 탄소 원자(예컨대 메틸렌기)가 예를 들어 산소 원자에 의해 교체된 그러한 알킬기 (예컨대, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등)를 포함하는 알킬기에 아릴기가 부착된 그러한 라디칼(예컨대, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "알킬설포닐"은 화학식 -S(O2)-R'을 지니는 부분을 의미하고, 여기서 R'은 상기 정의된 알킬기이다. R'은 특정된 수의 탄소를 지닐 수 있다 (예컨대, "C1-C4 알킬설포닐").
상기 용어 각각은 (예컨대, "알킬," "헤테로알킬," "아릴," 및 "헤테로아릴") 지시된 라디칼의 치환된 형태 및 치환되지 않은 형태 둘 모두를 포함한다. 각 유형의 라디칼에 대한 바람직한 치환기는 하기에 제공된다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로서 언급되는 그러한 기들 포함)에 대한 치환기는 이로 제한되는 것은 아니나 0개 내지 (2m'+1)개 (여기서, m'는 그러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다)의 -OR', =0, =NR', =N-0R', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(0)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, 및 -NO2로부터 선택된 다양한 기들 중 하나 이상일 수 있다. 각 R', R", R'", 및 R""는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 (예컨대, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 또는 티오알콕시기, 또는 아릴알킬기를 언급한다. 본 발명의 화합물이 하나를 초과하는 R 기를 포함할 때, 예를 들어, 각 R 기는, R', R", R'", 및 R"" 기들 중 하나를 초과하는 기가 존재하는 경우의 각 R', R", R'", 및 R"" 기처럼, 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합하여 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 이로 제한되는 것은 아니나 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함한다. 치환기의 상기 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 할로알킬 (예컨대, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실 (예컨대, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)과 같이, 수소기 이외의 기에 결합된 탄소 원자 함유 기를 포함하려는 것임을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해 개시된 치환기와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 다양하며, 예를 들어 0개 내지 방향족 고리 시스템 상에 있는 열려 있는 원자가의 총 수만큼의 -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R'", -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R'")=NR"", -NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며; R', R", R'", 및 R""는 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나를 초과하는 R 기를 포함할 때, 예를 들어, 각 R 기는, R', R", R'", 및 R"" 기들 중 하나를 초과하는 기가 존재하는 경우의 각 R', R", R'", 및 R"" 기처럼, 독립적으로 선택된다.
둘 이상의 치환기를 임의로 결합시켜 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬기를 형성할 수 있다. 그러한 소위 고리-형성 치환기는 필수적인 것은 아니나 전형적으로 시클릭 기본 구조에 부착되어 존재한다. 일 구체예에서, 고리-형성 치환기는 기본 구조의 인접 구성원에 부착된다. 예를 들어, 2개의 고리-형성 치환기는 시클릭 기본 구조의 인접 구성원에 부착하여 융합된 고리 구조를 생성한다. 또 다른 구체예에서, 고리-형성 치환기는 기본 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 2개의 고리-형성 치환기는 시클릭 기본 구조의 단일 구성원에 부착하여 스피로시클릭 구조를 생성한다. 여전히 또 다른 구체예에서, 고리-형성 치환기는 기본 구조의 비-인접 구성원에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상에 있는 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상에 있는 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 교체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'-, 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합들 중 하나는 임의로 이중 결합으로 교체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접 원자 상에 있는 치환기 중 2개는 임의로 화학식 -(CRR')s-X'-(C"R"')d-의 치환기로 교체될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환기 R, R', R", 및 R"'은 바람직하게는 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P), 및 규소(Si)를 포함한다.
본원에서 사용된 "치환기"는 하기 부분으로부터 선택된 기를 의미한다.
(A) -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 옥소, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(B) 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬. 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
(i) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(ii) 하기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴:
* (a) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴, 및
(b) 옥소, -OH, -NH2, -SH, -CN, -CF3, -NO2, 할로겐, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 및 치환되지 않은 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴.
본원에서 사용된 "크기-제한된 치환" 또는 "크기-제한된 치환기"는 "치환기"에 대해 상기 개시된 모든 치환기로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환되거나 치환되지 않은 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C2O 알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 20원 헤테로알킬이며, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C4-C8 시클로알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
본원에서 사용된 "저급 치환" 또는 "저급 치환기"는 "치환기"에 대해 상기 개시된 모든 치환기로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환되거나 치환되지 않은 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 8원 헤테로알킬이며, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알킬이고, 각각의 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이다.
*용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 개시된 화합물 상에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 비교적 무독성인 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물을 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유할 때, 염기 부가염은 중성 형태의 그러한 화합물을 순수하게(neat) 또는 적합한 비활성 용매에서 충분한 양의 요망되는 염기와 접촉시킴에 의해 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염이 있다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유할 때, 산 부가염은 중성 형태의 그러한 화합물을 순수하게 또는 적합한 비활성 용매에서 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시킴에 의해 수득될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 카르본산, 모노히드로겐카르본산, 인산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 황산, 모노히드로겐황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 것들뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염 등이 포함된다 (예를 들어, 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 특수한 특정 화합물은 화합물이 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 예컨대 약제학적으로 허용되는 산과 함께, 염으로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 염을 포함한다. 그러한 염의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 메탄설포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 (예컨대 (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트, 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물), 숙시네이트, 벤조에이트, 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염이 있다. 이러한 염들은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 중성 형태는 바람직하게는, 염을 염기 또는 산과 반응시키고 통상적인 수단으로 모(parent) 화합물을 분리시킴에 의해 재생된다. 모 형태의 화합물은 극성 용매에서의 용해성과 같은 특정 물리적 성질에 있어서 다양한 염 형태와 차이가 있다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드럭 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 개시된 화합물의 프로드럭은 생리적 조건하에 용이하게 화학적으로 변화되어 본 발명의 화합물을 제공하는 그러한 화합물이다. 추가로, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적합한 효소 또는 화학적 시약을 지닌 경피용 패치 저장소에 정위될 때 서서히 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정형 또는 무정형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 상당하며 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 소유한다: 라세메이트, 부분입체이성질체, 토토머, 기하 이성질체, 및 개개 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 합성 및/또는 분리하기에 지나치게 불안정한 것으로 당 분야에 공지된 것들을 포함하지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에 비천연 부분의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I), 또는 탄소-14 (14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다. 방사성이든 아니든 간에, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변경은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
기호 "
Figure pat00004
"은 분자 또는 화학식의 나머지로의 화학적 부분의 부착 지점을 나타낸다.
본원에서 사용된 "효과적인 용량" 또는 "약제학적으로 효과적인 용량"은 일반적으로 알킬화제 노출의 유해한 효과에 반대작용하는 것과 같은, 요망되는 치료적 효과를 제공하는 본원에 개시된 치환된 포르피린(들)의 양을 언급한다. 그러한 화합물의 효과적인 용량의 정확한 양은 주어진 피검체에서의 치료 효능과 관련하여 가장 유효한 결과를 초래할 것이고, 다른 잠재적인 인자들 중에서도, 본 발명의 특정 치환된 포르피린의 활성, 약동학, 약역학 및 생체이용성, 피검체의 생리적 조건, 제형에서 약제학적으로 허용되는 담체의 특성, 및 투여 경로에 의존적일 것이다. 임상 및 약리 분야의 당업자는 피검체를 모니터링하고 투여량을 조정하는 것으로 구성된 관례적인 실험을 통해 이러한 인자들을 결정할 수 있을 것이다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20.sup.th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)].
방법
일 측면에서, 치환된 포르피린을 이용하여 알킬화제로의 노출에서 비롯된 유해한 효과로부터 피검체의 기관 및 기관 시스템을 치료, 회복 및/또는 보호하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 피검체에서 알킬화제로의 노출과 관련된 상해를 치료하는 방법은 유효량의 하기 개시된 화합물 (또한 "치환된 포르피린"으로서도 언급됨)을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 알킬화제로의 노출과 관련된 독성 효과로부터 피검체를 보호하는 방법은 유효량의 하기 개시된 화합물 (또한 "치환된 포르피린"으로서도 언급됨)을 이를 필요로 하는 피검체에게 예방적으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 치환된 메탈로포르피린과 같은 치환된 포르피린을 알킬화제 보호제의 활성제로서 투여함에 의해 기관 상해를 회복시키거나 보호하는 방법이 제공된다.
그러한 방법에 적합한 화합물 및 조성물이 제공된다. 화합물은 치환된 메탈로포르피린을 포함하는, 저분자량의 치환된 포르피린을 포함한다. 일부 구체에에서, 상기 화합물은 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD) 및 카탈라아제와 같은, 내인성 항산화제의 작용을 모방할 수 있다.
유용한 치환된 포르피린은 미국특허 7,189,707호 및 미국특허공개 2007/0149498호에 개시된 임의의 포르피린 화합물을 포함하고, 각 참조문헌의 내용은 그 전문이 본원에 명백히 포함된다. 일부 구체예에서, 치환된 포르피린은 이미다졸륨 포르피린이다. 일 구체예에서, 본원에 제공된 방법에 유용한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pat00005
화학식(I)에서, 치환된 포르피린은 금속에 결합될 수 있다. 하기 화학식(II)에서, M은 망간, 철, 코발트, 구리, 니켈, 아연 및 이들의 이온을 포함할 수 있고 하기 화학식을 지닐 수 있는 금속이다:
Figure pat00006
특정 구체예에서, 금속은 망간이고 하기 화학식을 지닌다:
Figure pat00007
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 -H, -CF3, -CO2R8,
Figure pat00008
일 수 있다.
R1, R2, R3, 및 R4가 양전하를 함유할 때, 당업자는 화합물이 용액에 있을 때 음이온성 화합물 또는 분자가 존재할 것임을 바로 인지할 것이다. 임의의 적용가능한 음이온성 화합물은 양전하 치환기에 반대이온으로서 이용될 수 있고, 예를 들어 클로라이드, 플루오라이드, 설파이드, 설페이트, 카르보네이트 또는 포스페이트를 포함한다.
각 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 및 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴일 수 있다. R25는 C1-10 알킬 (예컨대 CH3)과 같이 치환되지 않은 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 (예컨대 C1-C6) 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10원 (예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 (예컨대, C5-C7) 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 (예컨대, 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 C5-C8 (예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원 (예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구체예에서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24 중 하나 이상은 치환되지 않는다. 일 구체예에서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 (예컨대, C1-C6 또는 C1-C3) 알킬이다.
일 구체예에서, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, R26-치환되거나 치환되지 않은 알킬, R26-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R26-치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, R26-치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, R26-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R26-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴일 수 있다. R20은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, R27-치환되거나 치환되지 않은 알킬, R27-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R27-치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, R27-치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, R27-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R27-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 일 구체예에서, R26은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R27-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 (예컨대, C1-C6) 알킬, R27-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10원 (예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R27-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 (예컨대, C5-C7) 시클로알킬, R27-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 (예컨대, 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R27-치환되거나 치환되지 않은 C5-C8 (예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R27-치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원 (예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
R27은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, R28-치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬, R28-치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, R28-치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, R28-치환되거나 치환되지 않은 아릴, 또는 R28-치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이다. 일 구체예에서, R27은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, R28-치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 (예컨대, C1-C6) 알킬, R28-치환되거나 치환되지 않은 2 내지 10원 (예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, R28-치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 (예컨대, C5-C7) 시클로알킬, R28-치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 (예컨대, 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, R28-치환되거나 치환되지 않은 C5-C8 (예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 R28-치환되거나 치환되지 않은 5 내지 8원 (예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다. R28은 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, -COOR25, 치환되지 않은 알킬, 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 아릴, 또는 치환되지 않은 헤테로아릴이다.
일 구체예에서, R26 및/또는 R27은 치환기, 크기-제한된 치환기 또는 저급 치환기로 치환된다. 또 다른 구체예에서, R27 및 R28은 독립적으로 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2, -COOH, COOR25, 치환되지 않은 C1-C10 (예컨대, C1-C6) 알킬, 치환되지 않은 2 내지 10원 (예컨대, 2 내지 6원) 헤테로알킬, 치환되지 않은 C3-C8 (예컨대, C5-C7) 시클로알킬, 치환되지 않은 3 내지 8원 (예컨대, 3 내지 6원) 헤테로시클로알킬, 치환되지 않은 C5-C8 (예컨대, C5-C6) 아릴, 또는 치환되지 않은 5 내지 8원 (예컨대, 5 내지 6원) 헤테로아릴이다.
특정 구체예에서, 각 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 독립적으로 알킬, 및 특히 C1-20 알킬, 보다 특히 C1-10 알킬, 및 심지어 보다 특히 C1-4 알킬, 및 보다 특히 메틸, 에틸, 또는 프로필이다.
보다 특수한 구체예에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로
Figure pat00009
일 수 있다.
특수한 구체예에서, 본 발명의 저분자량의 화합물은 하기 화학식을 지닐 수 있다:
Figure pat00010
Figure pat00011
.
또 다른 특수한 구체예에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로
Figure pat00012
일 수 있다.
또 다른 특수한 구체예에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로
Figure pat00013
일 수 있다.
추가의 특수한 구체예에서, 본 발명의 치환된 포르피린 화합물은 하기 화학식을 지닐 수 있다:
Figure pat00014
일부 구체예에서, 상기 화합물 (예컨대, 화학식(I)-(X))에 개시된 각 치환기는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 보다 구체적으로, 일부 구체예에서, 상기 화합물 (예컨대, 화학식(I)-(X))에 개시된 각 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기로 치환된다. 다른 구체예에서, 이러한 기들 중 적어도 하나 또는 모두는 하나 이상의 크기-제한된 치환기로 치환된다. 대안적으로, 이러한 기들 중 적어도 하나 또는 모두는 하나 이상의 저급 치환기로 치환된다.
상기 개시된 화합물 (예컨대, 화학식(I)-(X))의 다른 구체예에서, 각 치환되거나 치환되지 않은 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C20 알킬이고, 각 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 20원 헤테로알킬이며, 각 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8 시클로알킬이고, 각 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 3 내지 8원 헤테로시클로알킬이다.
일부 구체예에서, 각 치환되거나 치환되지 않은 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬이고, 각 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 2 내지 8원 헤테로알킬이며, 각 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 C5-C7 시클로알킬이고, 각 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클로알킬은 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 7원 헤테로시클로알킬이다.
또 다른 구체예에서, 화합물은 하기 실시예 섹션에 있는 표 1에 기재된 화합물 중 어느 하나 또는 모두이다.
알킬화제
알킬화제는 전형적으로 공유 결합을 통해 다른 분자에 용이하게 조합되는 알킬기를 함유한다. 알킬화제는 세 가지 메카니즘에 의해 DNA 기능을 붕괴시킬 수 있다: (i) DNA 염기를 알킬화시켜 DNA 합성 및 RNA 전사 억제, (ii) DNA 가닥에 있는 원자들간 결합인 가교 형성의 매개, 또는 (iii) DNA 가닥에서 뉴클레오티드의 미스페어링을 촉진시켜 DNA 가닥에서 돌연변이 야기. 또한, 알킬화제는 노출된 기관 시스템의 세포 내에서 산화적 스트레스를 개시하여 세포내 글루타치온(GSH)의 전체적인 감소 및 증가된 DNA 산화를 초래할 수 있다.
알킬화제로는, 제한 없이, 메클로르에타민 히드로클로라이드와 같은 질소 머스타드, 클로르암부실, 부술판, 시클로포스파미드, 및 염소 가스, 포스젠 및 2-클로로에틸 에틸 설파이드(CEES)와 같은 황 머스타드가 있다. 알킬화제로의 노출은 피부의 물집형성, 눈 손상 및 기도 손상을 야기할 수 있다. 알킬화제로의 노출은 또한 전신 독성 효과, 예컨대 오심 및 구토, 출혈 소인, 부종 및 백혈구와 적혈구 둘 모두의 감소를 야기할 수 있다.
황 머스타드 (2,2'-디클로로 디에틸 설파이드)는 공지된 유력한 발포제이고 흡입은 기도 상피의 아폽토시스 및 괴사, 염증, 부종 및 거짓막 형성을 초래한다. 2-클로로에틸 에틸 설파이드 (CEES, 하프 머스타드(half mustard))는 상해 메카니즘을 설명하고 치료제의 초기 스크리닝제로서 사용될 수 있는 SM의 일작용기성 유사체이다. SM 및 CEES 둘 모두는 (도 1) 단백질, DNA 및 지질을 포함하는 거대분자에 결합할 수 있는 알킬화제이다.
산화적 스트레스는 SM/CEES 매개된 손상에서 중대한 임무를 수행한다. 예를 들어, CEES로의 노출은 ROS/RNS의 생성에 있어서 불균형을 초래하고 항산화제는 전자에 유리하게 방어한다. SM/CEES 노출 후에 ROS의 증가에 기여하는 다수의 인자가 존재한다. 예를 들어, SM/CEES로의 노출은 다형핵 백혈구(PMN)와 같은 염증 세포의 증식을 촉진하는데, 이것은 다시 슈퍼옥사이드 및 차아염소산(HOCl)을 포함하는 산화제를 생성한다. 더욱이, CEES로의 노출은 또한 미토콘드리아 기능장애를 초래하며, 이것은 추가로 ROS 생성을 증가시키고, 궁극적으로 산화적 스트레스를 유도한다.
상기 논의된 대로, SM/CEES로의 노출 후에, 기도 상피의 아폽토시스 및 괴사와 같이, 기도는 돌이킬 수 없게 손상된다. 그러나, 본 발명의 특정 구체예에서, 알킬화제 노출에 이어 본 발명의 치환된 포르피린의 투여는 결과를 현저하게 개선시키는 것으로 나타났다. 예를 들어, CEES 노출 후에 본 발명의 치환된 포르피린의 투여는 알킬화제-유도된 독성으로부터 폐 세포 및 기도 세포를 회복시키고, 알킬화제-매개된 ROS 및 기능장애, 및 알킬화제-유도된 산화적 스트레스를 억제하는 것으로 나타났다. 추가의 구체예에서, 본 발명의 치환된 포르피린은 알킬화제-유도된 세포독성을 감소시키고, 폐에서 단백질 및 IgM의 알킬화제-유도된 증가를 감소시키고, 폐의 RBC 및 염증 세포의 수준을 감소시키고, PMN의 조직 축적을 저하시키고, 알킬화제-유도된 산화적 스트레스를 억제하는 것으로 나타났다.
알킬화제의 바이오마커
본 발명의 특정 구체예는 알킬화제 노출에 특징적인 바이오마커에 관한 것이다. 알킬화제 노출의 바이오마커는 ROS, 예컨대 슈퍼옥사이드 라디칼, 수소 퍼옥사이드, 퍼옥시니트라이트, 지질 퍼옥사이드, 히드록실 라디칼, 티일 라디칼, 슈퍼옥사이드 음이온, 유기 히드로퍼옥사이드, RO* 알콕시 및 ROO* 퍼옥시 라디칼, 및 차아염소산, 반응성 질소 화합물, 및 산화적 스트레스를 나타내는 화합물, 예컨대 지질 과산화 생성물을 포함할 수 있다.
특수한 구체예에서, 하프 머스타드 가스인 CEES로의 노출에 특징적인 바이오마커는 글루타치온, 골수세포형과산화효소(MPO), 락테이트 데하이드로게나아제(LDH), IgM, 8-OHdG, 4-HNE, 및 부종과 관련된 세포외 단백질의 증가를 포함한다. 구체적으로, CEES 노출 후에, 글루타치온의 고갈, 증가된 수준의 골수세포형과산화효소(MPO), 증가된 수준의 LDH, 증가된 수준의 IgM, 증가된 수준의 8-옥소-2dG와 같은 산화된 DNA 마커, 및 증가된 수준의 4-히드록시노네날(4HNE)와 같은 지질 산화 마커가 존재한다. 특정 측면에서, 증가된 LDH 수준의 존재는 증가된 세포독성을 나타낼 수 있고, 증가된 단백질 수준의 존재는 상피 세포 치사를 나타낼 수 있으며, 증가된 IgM 수준의 존재는 증가된 혈관 투과성을 나타낼 수 있고, MPO의 존재는 염증 반응을 나타낼 수 있다. 산화제 생성이 항산화제 방어를 능가할 때, 산화적 스트레스가 일어난다. 따라서, 산화적 손상의 한 마커는 DNA 산화이며, 이것은 80-HdG의 형성에 의해 측정될 수 있다. 산화적 손상의 또 다른 마커는 4-히드록시노네날(4-HNE)을 포함하는 지질 과산화 생성물의 형성이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 알킬화제 노출 후의 바이오마커 프로필을 화합물의 치료적 효능 또는 독성을 측정하는데 이용할 수 있다. 화합물이 피검체에 약제학적 영향을 주는 경우, 바이오마커의 표현형(예컨대, 패턴 또는 프로필)으로서 알킬화제로의 노출 이후의 기관 또는 세포는 비-노출 프로필을 향해 변화한다. 예를 들어, 글루타치온은 알킬화제 노출 이후에 고갈되고 락테이트 데하이드로게나아제(LDH)는 알킬화제 노출 이후에 증가한다. 따라서, 당업자는 치료를 진행하는 동안 피검체, 기관 또는 세포에서 이러한 바이오마커의 양의 추이를 추적할 수 있다. 따라서, 상기 방법은 알킬화제에 노출시 하나 이상의 바이오마커를 측정하는 것을 포함한다. 특정 바이오마커를 특정하는 방법은 일상적인 실험의 문제이며 당업자에게 공지되어 있고, 그 전문이 본원에 참조로서 명백히 포함된 미국특허 7,189,707호에 개시되어 있다.
제형
또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 저분자량의 치환된 포르피린 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 (예컨대, 담체)와 함께 저분자량의 치환된 포르피린을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액 (예컨대, 링거액), 알코올, 오일, 젤라틴, 및 락토오스, 아밀로오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 지방산 에스테르, 히드록시메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 그러한 제조물은 살균될 수 있고, 요망되는 경우 본 발명의 화합물과 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충제, 착색제, 및/또는 방향 물질 등과 같은 보조제와 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 피검체에게 단독으로 투여되거나 공동-투여될 수 있다. 공동-투여는 개개 화합물 또는 조합된 화합물(하나를 초과하는 화합물)의 동시 투여 또는 순차적 투여를 포함한다. 제조물은 요망되는 경우 다른 활성 물질 (예컨대, 항산화제)과 조합될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 글루타치온, 비타민 C, 비타민 E, 카탈라아제, 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제, 글루타치온 퍼옥시다아제, 다양한 다른 퍼옥시다아제, 및 당업자에게 공지된 반응성 산소 종을 제거할 수 있는 임의의 기타 분자 또는 화합물과 공동-투여될 수 있다.
본 발명의 치환된 포르피린 화합물은 광범하게 다양한 경구, 비경구 및 국소 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사(예컨대, 정맥내, 근내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복막내)에 의해 투여될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 흡입, 예를 들어 비내로 투여될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 경피에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 다수의 투여 경로(예컨대, 근내, 경구, 경피)가 이용될 수 있는 것으로 또한 구상된다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 약제학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제조물은 분말, 정제, 알약, 캡슐, 사쉐, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물 중 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적합한 정도의 필요한 결합 성질을 지니는 담체와 혼합되고 요망되는 형상 및 크기로 밀집된다.
분말 및 정제는 5% 내지 70%의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저온 용융 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제조물"은 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질을 지니는 활성 화합물의 제형을 포함하고 여기서 활성 성분은, 다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이, 담체에 의해 둘러싸이므로 이것과 결합된다. 유사하게, 사쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 이용될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터와 같은 저온 용융 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 교반시키면서 그 안에 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질한 혼합물을 이후 편리한 크기의 몰드에 붓고, 냉각되게 하여 응고시킨다.
액체형 제조물은 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제조물은 폴리에틸렌 글리콜 수용액에서 용액으로 제형화될 수 있다.
비경구 적용이 요구되거나 요망되는 경우, 본 발명의 화합물에 특히 적합한 혼합물은 주사가능한 살균 용액, 바람직하게는 지성 용액 또는 수용액뿐 아니라 현탁액, 에멀젼 또는 좌제를 포함하는 임플란트이다. 특히, 비경구 투여용 담체는 덱스트로오스의 수용액, 염수, 순수한 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 낙화생유, 참기름, 폴리옥시에틸렌-블록 폴리머 등을 포함한다. 앰플은 편리한 단위 투여형이다. 본 발명의 화합물은 또한 리포좀에 혼입되거나 경피 펌프 또는 패치를 통해 투여될 수 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 약제학적 혼합물은, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) and WO 96/05309]에 기재된 것들을 포함하고, 상기 두 문헌 모두의 설명은 본원에 참조로서 포함된다.
경구용으로 적합한 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 요망에 따라 첨가시킴에 의해 제조될 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액은, 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및 다른 널리-공지된 현탁화제와 함께 물에 분산시킴에 의해 제조될 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체형 제조물로 전환되는 고체형 제조물이 포함된다. 상기 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이러한 제조물은 활성 성분 외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
투여형
약제학적 제조물은 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 그러한 형태에서, 제조물은 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제조물, 분리된 양의 제조물을 함유하는 패키지, 예컨대 바이알 또는 앰플에 있는 포장된 정제, 캡슐, 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 패키징된 형태의 이들 중 적합한 수의 임의의 것일 수 있다.
단위 용량 제조물에서 활성 성분의 양은 특정 용도 및 활성 성분의 효능에 따라 0.1mg 내지 10000mg, 보다 전형적으로 1.0mg 내지 1000mg, 가장 전형적으로 10mg 내지 500mg으로 다양하거나 조정될 수 있다. 조성물은 요망되는 경우 다른 상용가능한 치료제를 또한 함유할 수 있다.
일부 화합물은 물에서 제한된 용해성을 지닐 것이므로 조성물에서 계면활성제 또는 다른 적합한 보조-용매를 필요로 할 수 있다. 그러한 보조-용매로는 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 플루로닉 F-68, F-84, 및 P-103; 시클로덱스트린; 및 폴리옥실 35 피마자유가 있다. 상기 보조-용매는 통상적으로 약 0.01 내지 약 2중량%의 수준으로 사용된다.
단순 수용액보다 큰 점도는 제형을 분배함에 있어서 가변성의 감소, 제형의 현탁액 또는 에멀젼의 성분들의 물리적 분리 감소 및/또는 달리 제형을 개선시키기 위해 요망될 수 있다. 그러한 점도 빌딩제(building agent)로는 예를 들어 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰루오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 콘드로이틴 설페이트 및 이의 염, 히알루론산 및 이의 염, 및 상기의 조합물이 있다. 그러한 작용제는 전형적으로 약 0.01 내지 약 2중량%의 수준으로 사용된다.
본 발명의 조성물은 지속된 방출 및/또는 편안함을 제공하기 위한 성분을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 성분으로는 고분자량의 음이온성 뮤코미메틱(mucomimetic) 폴리머, 겔화 다당류, 및 미세-분할된 약물 담체 물질이 있다. 이러한 성분들은 미국특허 4,911,920호; 5,403,841호; 5,212,162호; 및 4,861,760호에 더욱 상세하게 논의되어 있다. 상기 특허의 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로서 포함된다.
투여되는 본 발명의 조성물의 투여량은 과도한 실험 없이 결정될 수 있고 활성제의 특성(금속 결합되었든 금속이 없든 간에), 투여 경로, 피검체, 및 달성하고자 하는 결과를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것이다. IV 또는 국소적으로 투여되는 화합물의 적합한 투여량은 약 0.01 내지 약 50mg/kg/일, 및 보다 특히 약 0.1mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위로 예상될 수 있다. 에어로졸 투여를 위한 용량은 약 0.001mg/kg/일 내지 약 5/. Mg/kg/일, 및 보다 구체적으로 약 0.01mg/kg/일 내지 약 1mg/kg/일의 범위일 것이다. 화합물의 적합한 용량은 예를 들어 화합물 및 추구하는 결과에 따라 다양할 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 알킬화제로의 노출에 대한 보호제로서 기능하도록 예방적으로 투여될 수 있다. 화합물은 알킬화제에 노출되기 약 1시간 내지 약 48시간 전에 상기 명시된 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 알킬화제에 노출되기 약 1시간 내지 약 24시간, 보다 구체적으로 약 1시간 내지 약 12시간, 보다 구체적으로 약 1시간 내지 약 6시간, 및 심지어 보다 구체적으로 약 1시간 내지 약 6시간 전에 투여될 수 있다.
추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 알킬화제에 노출된 지 약 1시간 내지 약 48시간 이내에 상기 명시된 투여량으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 알킬화제에 노출된 지 약 1시간 내지 약 24시간, 보다 구체적으로 약 1시간 내지 약 12시간, 보다 구체적으로 약 1시간 내지 약 6시간, 및 심지어 보다 구체적으로 약 1시간 내지 약 6시간 후에 투여될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 결정될 수 있다. 표적 농도는, 예를 들어 글루타치온, LDH, IgM 및 8O-HdG와 같이, 알킬화제 노출을 나타내는 바이오마커의 존재, 부재, 또는 수준에서의 변화를 모니터링함에 의해, 알킬화제의 효과에 반대작용할 수 있는 활성 화합물(들)의 그러한 농도일 것이다. 그러한 화합물의 수준을 측정하는 방법은 당업자에게 공지되어 있고 일상적인 실험의 문제이다.
사람에 사용되는 치료적 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 사람을 위한 용량은 동물에서 효과적인 것으로 나타난 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 사람에서의 투여량은 알킬화제로의 노출을 나타내는 바이오마커의 수준을 모니터링하고 투여량을 높거나 낮게 조정함에 의해 조정될 수 있다.
투여량은 환자의 요건 및 사용된 화합물에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에서 환자에게 투여되는 용량은 경시적으로 환자에서 유리한 치료적 반응을 초래하기에 충분하여야 한다. 용량의 크기는 또한 임의의 부작용의 존재, 특성 및 정도에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 적은, 보다 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은 상황하에 최적 효과에 도달할 때까지 조금씩 증분시킴에 의해 증가된다.
투여량 및 간격은 치료되는 특정 징후에 효과적인 투여된 화합물의 수준을 제공하도록 개별적으로 조정될 수 있다. 이것은 알킬화제로의 노출 후 개체 반응의 중증도에 상응하는 치료적 섭생을 제공할 것이다.
본원에서 제공된 교시를 이용하여, 실질적인 독성을 야기하지 않으며 특정 환자에 의해 드러난 임상적 증상을 치료하는데 완전히 효과적인 유효한 예방적 또는 치료적 치료 섭생이 계획될 수 있다. 이러한 계획은 화합물 효능, 상대적 생체이용성, 환자의 체중, 부작용의 존재 및 중증도, 바람직한 투여 방식, 및 선택된 작용제의 독성 프로필과 같은 인자들을 고려하여 활성 화합물의 신중한 선택을 수반하여야 한다.
*추가의 설명 없이도, 당업자는 전술한 설명을 이용하여 본 발명을 충분히 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 하기 실시예는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 식으로든 설명을 제한하지 않는다.
실시예
하기 특정 실시예를 위해, 상기 상세한 설명에 개시된 화학식(III)-(IX)의 화합물을 바로 밑에 있는 표 1에 지시된 대로 지정할 것이다.
화합물의 화학식 AEOL 번호 지정
IV AEOL 10153
V AEOL 10158
VI AEOL 10123
VII AEOL 10150
VIII AEOL 10151
IX AEOL 10303
X AEOL 10113
실시예 1: CEES-유도된 기도 상피 세포 상해
사람 폐 16HBE 세포를 대략 90% 컨플루언스로 성장시키고 약 600 내지 약 000μM 범위의, 증가하는 농도의 CEES로 처리하였다. 세포 생존력을 칼세인 AM의 형광을 측정함에 의해 결정하였고 이것은 600μM의 CEES 이용시 80%에서 1000μM의 CEES 이용시 10% 이하로 용량-의존적인 방식으로 감소하는 것으로 나타났다 (도 2). 900μM의 CEES를 시토프로텍션(cytoprotection) 연구를 수행하기 위한 최적 용량으로서 사용하였는데, 그 이유는 이것이, 잠재적인 치료제의 효능 및 두 세포 시스템에서 가장 일관된 세포 상해 반응을 나타내기에 충분한 세포 상해(약 50%)를 제공하기 때문이다. 16HBE 세포 이용시 보여지는 CEES 독성에 대한 SAE 세포의 관찰된 증가된 내성으로 인해, 이러한 노출을 SAE 세포에서 48시간까지 연장시켜 세포 시스템간 항산화제 보호 효과의 비교를 위한 유사한 상해 반응을 제공하였다.
실시예 2: 미코콘드리아 ROS의 지연된 증가 및 CEES 노출을 이용한 기능장애
상기 논의된 대로, 미코콘드리아는 세포의 ROS 생성의 주요 공급원이다. SAE 및 16HBE 세포 둘 모두를 900μM의 CEES에 2, 4, 6, 8, 12, 24, 및 48시간 동안 노출시켰고, 이후 세포를 MitoSOX (MitoSOX는 미토콘드리아에 의해 표적화된 ROS 프로브이다)와 인큐베이션하고 흐름 세포측정법을 이용하여 형광을 측정하였다. CEES 노출은 12시간에 최고가 되는 ROS 수준을 증가시켰고, 이러한 시간-의존적인 증가는 SAE (도 3A)와 16HBE (도 3B) 세포 둘 모두에서 보여졌다. 결과적으로, 세포의 스트레스 마커를 측정하는 추가의 노출 연구는 노출한 지 12시간 후에 조사되었다.
다음으로 CEES를 조사하여 CEES 노출이 임의의 미토콘드리아 기능장애와 관련되는 지를 결정하였다. 미토콘드리아는 활발히 ATP를 만들어내는 막 포텐셜을 유지할 필요가 있다. 이를 조사하기 위해, 측정한 Rho 123 형광을 평가하였고, 이것은 미토콘드리아 막 포텐셜과 반비례하였다. 사람 폐 16HBE 세포를 2, 4, 6, 8, 12, 24, 및 48시간 동안 CEES에 노출시켰고, 이후 세포를 Rho 123과 인큐베이션하고, 흐름 세포측정법을 이용하여 형광을 측정하였다. 결과는, CEES가 4시간까지 미토콘드리아 막 포텐셜의 감소를 초래하였고, 이것은 Rho 123 형광의 증가에 의해 입증된 대로 24시간까지 이어짐을 나타내었다 (도 3C). 명백히, 48시간에 Rho 123 형광이 현저하게 감소되었는데, 이것은 사전의 세포 생존력 시험을 기초로 하여 일어날 것으로 예상된 세포 치사 때문일 수 있다.
실시예 3: 메탈로포르피린은 CEES-유도된 독성으로부터 사람 폐 세포를 회복시킨다.
여러 개의 구조적으로 상이한 메탈로포르피린 (AEOL 10150, AEOL 10113, AEOL 10303, 및 MnTBAP)을 초기 노출 1시간 후에 CEES 독성에 대한 효능에 대해 16HBE 세포에서 스크리닝하였다 (도 4). 세포를 1시간 동안 37℃에서 CEES로 처리한 후, 화학식 10150 (화학식 VI, 상기), 10113 (화학식 IX, 상기), 10103 (화학식 VIII, 상기)의 화합물 및 MnTBAP를 50μM의 최종 농도로 첨가하였다. 24시간 후에, 세포 생존력을 칼세인 AM 형광을 이용하여 측정하였다. 세 개의 촉매적 항산화제 화합물은 CEES-노출된 세포에서의 세포 생존력을 CEES-단독 노출된 세포에서의 단지 20%에 비해 10150, 10113, 10103 그룹에서 60, 56, 및 41%까지 현저하게 증가시켰다 (도 5). 시험된 네 개의 화합물 중에서, MnTBAP만이 어떠한 보호도 나타내지 않았다.
실시예 4: AEOL 10150은 CEES-유도된 독성으로부터 사람 일차 기도 세포를 보호한다.
일차 사람 폐 SAE 세포 및 16HBE 세포를 900μM의 CEES에 48시간 동안 노출시켰다. 초기 CEES 노출 1시간 후에 AEOL 10150 (10, 25, 및 50μM)으로 처리하였다. AEOL 10150 (50μM) 단독은 칼세인 AM (도 6, A 및 C) 및 MTT (도 6, B 및 D) 검정 둘 모두에 의해 측정된 대로, 세포의 생존력을 변화시키지 않았다. 단독의 CEES는 세포 생존력의 50% 감소를 초래하였고, 이것은 가장 높은 농도의 AEOL 10150으로, SAE 세포에서 대조군의 80%까지 (도 6, A 및 B) 및 16HBE 세포에서 거의 90%까지 (도 6, C 및 D) 현저하게 약화되었다. 10 또는 25μM의 AEOL 10150 중 어느 것도 SAE 세포에서 생존력의 현저한 증가를 나타내지 않았으나, 25μM의 AEOL 10150은 16HBE 세포에서 생존력의 현저한 증가를 나타내었다. 유사한 결과가 세포 생존력을 평가하기 위해 사용된 칼세인 AM 및 MTT 검정 둘 모두에서 수득되었다.
실시예 5: AEOL 10150은 CEES-매개된 미토콘드리아 ROS 및 기능장애를 억제한다.
시토프로텍션 효과가 미토콘드리아 ROS 및 기능장애에 있어서 CEES-매개된 변화와 관련되는 지를 측정하기 위해 AEOL 10150을 평가하였다. 세포를 대략 90% 컨플루언스로 성장시키고 AEOL 10150 (50μM)과 함께 그리고 AEOL 10150 없이 900μM의 CEES에 노출시켰다. CEES 노출 12시간 후에, 세포를 MitoSOX와 인큐베이션하고, 흐름 세포측정법을 이용하여 형광을 측정하였다. CEES 처리 1시간 후에 첨가된 AEOL 10150은 SAE (도 7A)와 16HBE (도 7B) 세포 둘 모두에서 CEES 노출된 세포에 비해 미토콘드리아 ROS를 현저하게 감소시켰다. AEOL 10150 단독은 미토콘드리아 ROS에서의 변화를 야기하지 않았다.
추가로, AEOL 10150이 CEES-유도된 기능장애로부터 미토콘드리아를 보호할 수 있는 지를 결정하기 위해 AEOL 10150을 평가하였다. 폐 16HBE 세포를 4시간 동안 900μM의 CEES에 노출시켰고, 초기 CEES 노출 1시간 후에 50μM의 AEOL 10150을 첨가하였다. CEES-단독 처리된 그룹은 로다민 123 형광의 증가를 나타내었는데, 이는 미토콘드리아 막 포텐셜의 상당한 손실을 나타내며, 이러한 손실은 AEOL 10150-처리된 세포에서 약화되었다 (도 7C).
실시예 6: AEOL 10150은 CEES-유도된 산화적 스트레스를 억제한다.
산화적 스트레스는 산화제 생성과 항산화제 방어간의 불균형으로부터 초래될 수 있다. 상기 논의된 대로, GSH는 중요한 세포 항산화제이다. 따라서, 총 세포 GSH 수준에 대한 CEES의 효과를 측정함은 물론, AEOL 10150이 GSH 수준에서 CEES-매개된 변화를 개질시켰는 지를 측정하였다. 사람 폐 16HBE 세포를 12시간 동안 CEES에 노출시키고, AEOL 10150 (50μM)을 CEES 처리한 지 1시간 후에 첨가하였다. 단독의 AEOL 10150은 세포내 GSH 수준을 변경시키지 않은 반면, CEES는 세포내 GHS 수준의 현저한 감소를 야기하였다 (도 8A). AEOL 10150 처리는 GSH에서 CEES-유도된 감소를 억제하였고, 이것은 추가로 AEOL 10150에 의해 가역적일 수 있는 산화환원 상태의 불균형이 CEES에 의해 야기되었음을 함축한다.
산화적 스트레스의 한 가지 결과는 세포 거대분자의 산화에 있어서의 증가이다. DNA 산화에 대한 전통적인 마커는 8-히드록시데옥시구아노신(80-HdG)의 형성인데, 이것을 CEES 노출 12시간 후에 측정하였다. CEES는 고성능 액체크로마토그래피에 의해 측정된 대로 폐 16HBE 세포에서 80HdG 수준의 현저한 증가를 야기하였다 (도 8B). 더욱이, CEES 노출 1시간 후에 첨가된 AEOL 10150은 CEES-매개된 DNA 산화를 감소시켰다. 이러한 데이터는 CEES-매개된 상해에서 산화적 스트레스를 경감시키는 촉매적 항산화제 메탈로포르피린인 AEOL 10150의 역할을 추가로 지지한다.
실시예 7: AEOL 10150는 래트에서 CEES-유도된 폐 상해를 보호한다.
래트를 15분 동안 5% CEES에 노출시키고, 18시간 후에 치사시켰다. CEES에 노출한 지 1시간 후에 래트의 그룹은 AEOL 10150 (5 mg/kg sc, bid)을 투여받았다. 래트 폐를 세척하고 세포독성, 염증 및 부종의 마커를 기관지 폐포 세척액(BALF)에서 측정하였다. 도 9에 도시된 대로, CEES는 ROS의 현저한 증가를 야기하였다. 또한 CEES 노출 1시간 후에 첨가된 AEOL 10150은 CEES-매개된 DAN 산화를 감소시켰다. 이러한 데이터는 CEES-매개된 상해에서 산화적 스트레스를 경감시키는 촉매적 항산화제 메탈로포르피린인 AEOL 10150의 역할을 추가로 지지한다.
실시예 8: AEOL 10150은 LDH 방출에 의해 측정된 CEES-유도된 세포독성을 감소시킨다.
폐에서의 LDH 방출을 측정함에 의해 CEES-유도된 세포독성을 평가할 수 있다. 기관지 폐포 세척액(BAL)에서 LDH 방출은 상피에서 세포 상해의 마커이다. 도 10은 LDH의 방출 수준이 EtOH + PBS 및 EtOH + AEOL 10150 처리된 동물에서 차이가 없음을 나타내었다. PBS 처리와 함께 CEES 노출 후에, LDH 방출은 대조군에 비해 2배가 되었다 (p<0.01). CEES-노출 후 AEOL 10150을 래트에게 투여했을 때, LDH 수준은 CEES + PBS 그룹에 비해 현저하게 감소되었다 (p<0.001).
실시예 9: AEOL 10150은 단백질 및 IgM에서 CEES-유도된 BAL 증가를 감소시킨다.
AEOL 10150의 투여는 폐의 단백질 및 IgM의 알킬화제-유도된 증가를 감소시킨다. 정상 래트의 BAL은 포식세포 및 낮은 수준의 큰 단백질, 예컨대 알부민으로 구성된다. BAL 중 단백질 수준을 측정하는 것은 기도에서 혈관외 단백질의 축적을 측정하는 한 방법이다. 도 11A에 도시된 대로, EtOH + PBS 또는 EtOH + AEOL 10150에 비해, BAL의 단백질 수준은 5% CEES + PBS의 결과로서 현저하게 증가되었다 (p<0.001). BAL의 단백질 수준은 동물에게 AEOL 10150을 투여했을 때 CEES + PBS로부터 현저하게 감소되었다 (p<0.001). BAL에서의 증가된 단백질 수준이 또한 CEES 노출로 인한 손상된 상피세포의 용해를 나타낼 수 있으므로 이것이 혈관 투과성의 명백한 표시자는 아닐 수 있지만, IgM (900kD)과 같은 매우 고분자량 분자의 존재는 명백하게 증가된 혈관 투과성을 나타낸다. 따라서, 도 11B는 BAL에서의 IgM 수준이 CEES + PBS 래트의 결과에서 EtOH + PBS 또는 EtOH + AEOL 10150에 비해 현저하게 증가되었음을 입증한다 (p<0.001). IgM 수준은 CEES + AEOL 10150 처리시 CEES + PBS에 비해 현저하게 감소하였다. 종합해 보면, 이러한 데이터는 CEES 노출 후 AEOL 10150의 투여가 BAL에서 단백질 수준을 감소시킴은 물론 IgM 수준도 감소시킴을 입증한다.
실시예 10: AEOL 10150 처리는 BAL에서 RBC 및 염증 세포의 수준을 감소시킨다.
알킬화제 노출 이후에 AEOL 10150을 투여하는 것은 폐에서 적혈구(RBC) 및 염증 세포의 수준을 감소시킨다. RBC는 출혈성 상해가 아닌 한 임의의 상당한 수준으로 폐에 존재해서는 안 된다. 5% CEES + PBS로의 노출은 BAL에서 증가된 RBC 수준에 의해 도시된 대로 현저히 증가된 출혈을 초래하였다 (p<0.001). 이러한 CEES-유도된 손상은 CEES에 노출한 지 18시간 후에 AEOL 10150 처리로 경감된다 (p<0.05). BAL에서 PMN 또는 호중구의 수준은 CEES + PBS 래트에서 EtOH + PBS 또는 EtOH + 10150에 비해 현저하게 증가되었다 (p<0.001). CEES-유도된 호중구 증가는 AEOL 10150으로 처리시 현저하게 감소하였다 (p<0.05). CEES 노출시 포식세포 수준이 감소되었으나, 이러한 변화는 EtOH 노출된 동물에 대해 유의성에 도달하지 않았다.
실시예 11 : 폐 균질액에서 골수세포형과산화효소(MPO)
MPO는 골수 직계의 모든 세포에서 발현되는 당단백질이나 PMN의 아주르친화 과립에 가장 풍부하다. 전체 폐 균질액에서 측정된 활성화된 PMN에 의해 방출된 MPO는 조직 축적을 나타내고, BAL에서 PMN을 측정하는 유용한 보체(complement)이다. MPO 수준은 CEES + PBS의 결과로서 현저하게 증가되었고, 이는 PMN 조직 축적의 증가를 나타낸다 (p<0.01, 도 12). CEES 처리 후 AEOL 10150 처리는 PMN의 조직 축적을 현저하게 감소시켰다 (p<0.05).
실시예 12: AEOL 10150은 CEES-유도된 산화적 스트레스를 억제한다.
산화적 스트레스는 산화제 생성이 항산화제 방어를 능가할 때 일어난다. 산화적 손상의 한 마커는 DNA 산화이며, 이것은 8-히드록시-2-데옥시구아노신(80-HdG)의 형성에 의해 측정될 수 있다. 8OHdG는 노출한 지 18시간 후에 HPLC에 의해 측정했을 때 EtOH + PBS (p<0.01) 또는 EtOH + 10150 (p<0.05) 처리에서의 수준에 비해 CEES + PBS 래트에서 현저하게 증가하였다 (도 13). 래트를 CEES에 노출시킨 다음 AEOL 10150을 투여했을 때, 80-HdG 수준은 CEES + PBS에 비해 현저하게 감소하였다 (p<0.05). 이러한 데이터는 CEES-매개된 상해에서 산화적 스트레스를 경감시키는 촉매적 항산화제 메탈로포르피린인 AEOL 10150의 역할을 추가로 지지한다.
산화적 손상의 또 다른 마커는 4-히드록시노네날 (4-HNE)을 포함하는 지질 과산화 생성물의 형성이다. 4-HNE는 지질 과산화 동안 형성된 불포화된 총 알데히드의 주요 생성물이다. CEES에 노출한 지 18시간 후에 폐에서 4-HNE 수준의 측정은 EtOH + PBS 처리된 래트에 비해 현저한 감소를 초래하였다 (도 14). AEOL 10150은 CEES-유도된 지질 과산화를 현저하게 억제하였다.
상기 제공된 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 모든 가능한 구체예, 적용 또는 변형을 철저히 열거한 것이 아니다. 따라서, 개시된 본 발명의 방법 및 시스템의 다양한 변형 및 변화가 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않으며 당업자에게 자명할 것이다. 비록 본 발명을 특정 구체예에 관해 기술하였으나, 청구된 본 발명은 그러한 특정 구체예로 부당하게 제한되어서는 안 됨을 이해하여야 한다. 실제로, 세포 및 분자 생물학, 화학 또는 관련 분야의 당업자에게 명백한, 본 발명을 수행하기 위한 기술된 방식의 다양한 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에 있다.
상기 인용된 모든 참조문헌 및 간행물의 기술은 각각이 개별적으로 참조로서 포함되는 것과 동일한 한도로 그 전문이 명백하게 참조로서 포함된다.

Claims (1)

  1. 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 단계를 포함하여, 피검체에서 알킬화제로의 노출과 관련된 상해를 치료하는 방법:
    Figure pat00015

    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로
    Figure pat00016

    이고, 여기서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 치환되지 않거나 치환된 알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로알킬, 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클로알킬, 치환되지 않거나 치환된 아릴, 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -NH2 및 -COOH로 구성된 군으로부터 선택된다.
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