KR20160003182A

KR20160003182A - 암 치료 방법

Info

Publication number: KR20160003182A
Application number: KR1020157033947A
Authority: KR
Inventors: 로버트 굿나우; 피터 오덴트리치
Original assignee: 신닥스 파마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2013-05-03
Filing date: 2014-05-02
Publication date: 2016-01-08
Also published as: KR102337598B1; HK1223547A1; WO2014179738A1; JP2016522188A; EP2991650A1; CN105492007A; JP6860949B2; JP2019112416A; EP2991650A4

Abstract

본원에서는 피험체에서 암을 치료하는 방법을 기술한다. 특히, 엔티노스타트 및 EGFR 억제제의 조합물을 사용한 폐암의 치료 방법, 또는 엔티노스타트 및 아로마타제 억제제의 조합물을 사용한 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또한, 엔티노스타트의 경구 투여에 있어서 음식물은 분명히 영향을 준다.

Description

암 치료 방법{METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER}

상호 참조

본 출원은 2013년 5월 3일에 출원된 미국 가출원 제61/819,505호를 우선권으로 주장하며, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

기술분야

본 발명은 HDAC 억제제의 병용 투여에 기초한 암 치료 방법에 관한 것이다.

암, 종양, 종양 관련 장애 및 신생물성 질환 상태는 중증이고, 대개는 생명을 위협하는 병태이다. 빠르게 증식하는 세포 성장을 특징으로 하는 상기 질환 및 장애는 계속해서 이를 치료하는 데 있어서 효과적인 치료제를 발굴하는 것에 방향을 맞춘 연구 노력의 대상이 되고 있다. 상기 치료제는 환자의 생존기간을 연장시키거나, 신생물과 관련된 빠르게 증식하는 세포 성장을 억제시키거나, 신생물을 퇴행시킨다.

일반적으로, 수술 및 방사선 요법은 국소적으로 국한된 것으로 간주되는 암을 치료하는 데 있어 고려되는 첫 번째 치료 양상으로서, 최상의 예후를 제공한다. 일부 암에 대한 화학 요법 치료로는 생존율이 통상적으로 기대치에 미치지는 못하지만, 그래도 여전히 생존기간 상의 이점은 제공한다. 예를 들어, 폐암 환자에 있어서는, 엘로티닙과 게피티닙을 사용하는 것과 같은 상피세포 성장인자 수용체 (EGFR) 억제제 화학요법 방식이 이용된다. 환자가 EGFR 억제제 치료법에 반응하지 않는 경우, 현재 사용되는 추가의 종래 치료법으로 제공할 수 있는 이점은 제한되어 있다. 유방암 환자에 있어서는, 레트로졸, 아나스트로졸 또는 엑세메스탄을 사용하는 것과 같은 아로마타제 억제제 화학 요법 방식이 이용된다. 환자가 아로마타제 억제제 치료법에 반응하지 않는 경우, 추가의 종래 치료법으로 제공할 수 있는 이점은 제한되어 있다.

수개의 EGFR 억제제들이 폐암 치료용으로 승인받았음에도 불구하고, EGFR 억제제 요법은 그 사용으로 수반되는 부작용을 비롯한 제약들에 부딪힌다. 더욱 크게 우려되는 점은, 종양 치료를 위한 EGFR 억제제를 사용하면 초기에는 종양 크기를 줄일 수 있지만 결국에는 종양 크기가 비대해질 수 있는데, 다른 그 무엇보다도 이것으로 내성이 생겼다고 보는 견해가 증가한다는 것이다. 광범위하게 사용되는 EGFR 억제제인 엘로티닙은 그의 사용으로 암에 영향을 준다는 점에서는 암 치료에 사용되는 여러 치료제의 유형 중 대표적인 것이 될 수는 있지만, 완전하게 다 알려지지 않은 다른 인자들로 인해 종양은 내성을 키워 발달하게 된다.

조기 및 말기 유방암 치료용으로 수개의 아로마타제 억제제가 승인을 받았음에도 불구하고, 대부분의 치료제와 마찬가지로, 그의 사용으로 부작용이 생긴다. 예를 들어, 일반적인 부작용으로는 안면홍조, 혈관 확장 및 구역질을 포함한다. 더욱 크게 우려되는 점은, 종양 치료를 위한 아로마타제 억제제를 사용하면 초기에는 종양 크기를 줄일 수 있지만 결국에는 종양 크기가 비대해질 수 있는데, 다른 그 무엇보다도 이것으로 내성이 생겼다고 보는 견해가 증가한다는 것이다. 광범위하게 사용되는 아로마타제 억제제인 레트로졸은 그의 사용이 암에 영향을 준다는 점에서 암 치료에 사용되는 치료제 유형 중 대표적인 것이 될 수는 있지만, 완전하게 다 알려지지 않은 다른 인자들로 인해 종양은 내성을 키워 발달하게 된다.

히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제는 크로마틴 리모델링과 유전자 발현 조절을 통해 혈액암 및 고형 악성 종양의 분화 및 아폽토시스를 촉진시키는 새로이 떠오르는 부류의 치료제이다. 벤즈아미드(엔티노스타트), 단쇄 지방산(즉, 페닐부티르산 나트륨); 하이드록삼산(즉, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 및 트리코스타틴 A); 2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시-데카노일 부분을 함유하는 환형 테트라펩티드(즉, 트라폭신 A) 및 2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시-데카노일 부분을 함유하지 않는 환형 펩티드(즉, FK228)를 비롯한, 수개의 HDAC 억제제가 확인되었다. 엔티노스타트는 여러 가지 유형의 고형 종양 및 혈액암에 대해 현재 임상 연구 중에 있는 벤즈아미드 HDAC 억제제이다. 엔티노스타트는 빠르게 흡수되고, 반감기가 약 100시간이며; 중요한 점은 히스톤 아세틸화의 변화가 엔티노스타트 투여 후 수주 동안 지속되었다는 것이다.

따라서, 제제의 효험을 증가시킬 수 있고, 통상적으로 종래의 치료법과 관련된 부작용을 감소시키고/시키거나, 제거할 수 있는 치료학적 병용법에서 나타나는 시너지를 이용하는 암 치료용 조성물 및/또는 치료 방법이 요구되고 있다.

발명의 개요

한 실시양태는 엔티노스타트의 경구 투여를 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에 있어서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 엔티노스타트의 Cmax는, 엔티노스타트가 취식 조건 하에 투여되는 경우보다 절식 조건 하에 투여되는 경우에 증가된다.

한 실시양태는 엔티노스타트의 경구 투여를 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에 있어서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 엔티노스타트의 Tmax는, 엔티노스타트가 절식 조건 하에 투여되는 경우보다 취식 조건 하에 투여되는 경우에 증가된다.

한 실시양태는 엑세메스탄 및 엔티노스타트의 경구 투여를 포함하는, 유방암의 치료가 필요한 환자에 있어서 유방암을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 당해 엔티노스타트는 절식 환자에게 투여된다.

한 실시양태는 엘로티닙 및 엔티노스타트의 경구 투여를 포함하는, 비소세포 폐암의 치료가 필요한 환자에 있어서 비소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 당해 엔티노스타트는 절식 환자에게 투여된다.

한 실시양태는 엔티노스타트의 경구 투여를 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에 있어서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 절식 조건 하의 엔티노스타트의 투여는 취식 조건 하의 엔티노스타트의 투여에 비하여 Cmax가 증가하는 결과를 가져오며, 절식 조건 하에 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율은 약 2 : 1 이상이다.

한 실시양태는 엔티노스타트의 경구 투여를 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에 있어서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 취식 조건 하의 엔티노스타트의 투여는 절식 조건 하의 엔티노스타트의 투여에 비하여 Tmax가 증가하는 결과를 가져오며, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 2 : 1 이상이다.

참조 문헌의 인용

본 명세서에 기술된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원들은 각각의 개별 간행물, 특허 및 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함될 것이라고 명시된 바와 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다. PCT 국제 특허 출원 제PCT/US2012/053551호; 미국 특허 출원 제14/342,354호; 및 미국 특허 출원 공보 제2013/0150386호의 특허 출원들이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 신규한 특징들을 첨부된 특허청구범위에서 자세히 기술한다. 본 발명의 원리가 이용되는 예시적인 실시양태에 관하여 기술하는 하기의 상세한 설명 및 첨부된 도면을 참고하면, 본 발명의 특징 및 이점에 대해 보다 잘 이해할 수 있게 될 것이다: 도 1은 실시예 1에 기술된 음식물의 영향 연구에 대한 약물동태학 분석을 제공하고 있다.

본원에서는 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제 및 아로마타제 억제제 투여에 기초한 유방암 치료 방법을 제공한다. 당해 방법은 음식물 없이(절식하면서) HDAC 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 당해 치료 방법은 치료 중 관찰되는 단백질 리신 아세틸화 수준에 기초한 환자 선별을 포함할 수 있다. 본 방법은 HDAC 억제제 및 아로마타제 억제제의 투여에 하나 이상의 치료제 또는 요법이 보충된 치료법을 추가로 포함할 수 있다.

본원에서는 HDAC 억제제 및 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 억제제 투여에 기초한 폐암 치료 방법을 제공한다. 당해 방법은 음식물 없이 HDAC 억제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 HDAC 억제제 및 EGFR 억제제의 투여에 하나 이상의 치료제 또는 요법이 보충된 치료법을 추가로 포함할 수 있다.

한 실시양태는 엔티노스타트의 경구 투여를 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에 있어서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 절식 조건 하의 엔티노스타트의 투여는 취식 조건 하의 엔티노스타트의 투여에 비하여 Cmax가 증가하는 결과를 가져오며, 절식 조건 하에 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율은 약 2 : 1 이상이다. 또 다른 실시양태는 절식 조건 하에 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율이 약 3 : 1 이상인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 절식 조건 하에 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율이 약 4 : 1 이상인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 절식 조건 하에 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율이 약 5 : 1 이상인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 절식 조건 하에 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율이 약 6 : 1 이상인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 절식 조건 하에 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율이 약 7 : 1 이상인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 당해 암이 폐암인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 당해 폐암이 비소세포 폐암인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 당해 암이 유방암인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 EGFR 억제제의 경구 투여를 추가로 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 당해 EGFR 억제제가 엘로티닙인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엘로티닙을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엘로티닙 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엘로티닙 투여 후 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 150 mg의 엘로티닙을 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엘로티닙을 1일 1회 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제의 경구 투여를 추가로 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 당해 아로마타제 억제제가 엑세메스탄인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엑세메스탄을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엑세메스탄을 식사 후에 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엑세메스탄을 식사와 함께 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 25 mg의 엑세메스탄을 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엑세메스탄을 1일 1회 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 10 mg의 엔티노스타트를 환자에게 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 5 mg의 엔티노스타트를 환자에게 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 1 mg 내지 약 20 mg의 엔티노스타트를 환자에게 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 전 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 30분 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 취식 조건 하에 고지방식을 소비하는 암의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태는 엔티노스타트의 경구 투여를 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에 있어서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 취식 조건 하의 엔티노스타트의 투여는 절식 조건 하의 엔티노스타트의 투여에 비하여 Tmax가 증가하는 결과를 가져오며, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 2 : 1 이상이다. 또 다른 실시양태는 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율이 약 2 : 1 내지 약 5 : 1인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율이 약 5 : 1 내지 약 8 : 1인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율이 약 8 : 1 내지 약 12 : 1인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율이 약 12 : 1 내지 약 15 : 1인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 당해 암이 폐암인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 당해 폐암이 비소세포 폐암인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 당해 암이 유방암인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 EGFR 억제제의 경구 투여를 추가로 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 당해 EGFR 억제제가 엘로티닙인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엘로티닙을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엘로티닙 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엘로티닙 투여 후 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 150 mg의 엘로티닙을 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엘로티닙을 1일 1회 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제의 경구 투여를 추가로 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 당해 아로마타제 억제제가 엑세메스탄인 것인 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엑세메스탄을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엑세메스탄을 식사 후에 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엑세메스탄을 식사와 함께 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 25 mg의 엑세메스탄을 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엑세메스탄을 1일 1회 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 10 mg의 엔티노스타트를 환자에게 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 5 mg의 엔티노스타트를 환자에게 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 1 mg 내지 약 20 mg의 엔티노스타트를 환자에게 투여하는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 전 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 30분 이내에 음식물을 소비하지 않는 암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 취식 조건 하에 고지방식을 소비하는 암의 치료 방법을 제공한다.

본원에 기술된 개시내용을 보다 잘 이해할 수 있도록 하기 위해, 여러 가지 용어들을 하기에 정의한다.

본원에서 사용되는 "비정상적인 세포 성장" 이라는 용어는 정상적인 세포의 비정상적인 성장 및 비정상적인 세포의 성장을 비롯한, 정상적인 조절 기전과는 독립된 세포 성장(예컨대, 접촉 저지(contact inhibition) 손상)을 지칭한다.

본원에 기술된 "신생물" 이라는 용어는 자율 성장 및 체세포 돌연변이에 의해서 정상적인 세포와는 구별되는 세포의 비정상적이고, 조절되지 않으며, 무질서한 증식을 지칭한다. 신생물성 세포가 성장하고 분열함에 따라, 이들은 그의 유전자 돌연변이 및 증식성 특징들을 자손 세포로 전달한다. 신생물 또는 종양은 신생물성 세포의 축적물이다. 일부 실시양태에서, 신생물은 양성 또는 악성일 수 있다.

본원에서 사용되는 "전이" 라는 용어는 림프관 또는 혈관을 통해 종양 세포가 파종(전파)된 것을 지칭한다. 전이란 또한 장막강, 또는 지주막 또는 다른 공간을 통해 직접 확장됨으로써 종양 세포가 이동하는 것을 의미하기도 한다. 전이 과정을 통한 다른 신체 부위로의 종양 세포 이동은 처음 발생한 부위와는 떨어져 있는 영역에 신생물을 확립시킨다.

본원에서 거론된 "혈관형성" 이라는 용어는 종양 형성 및 전이에서 중요하다. 혈관형성 인자는 수개의 고형 종양, 예컨대, 횡문근육종, 망막아세포종, 유잉육종, 신경아세포종 및 골육종과 연관이 있는 것으로 밝혀졌다. 종양은 영양분을 제공하고, 세포 노폐물을 제공하는 혈액 공급없이는 확장되지 못한다. 혈관형성이 중요한 종양으로는 신세포 암종, 간세포 암종과 같은 고형 종양, 청신경종과 같은 양성 종양 및 신경섬유종을 포함한다. 혈관형성은 백혈병과 같은 혈액 매개 종양과 연관이 있다. 혈관형성은 백혈병을 유발하는 골수 이상에서 역할을 하는 것으로 여겨진다. 혈관형성을 막으면, 암성 종양의 성장 및 종양이 존재함으로 인해 결과적으로 발생하는 피험체에 대한 손상을 중단시킬 수 있다.

"피험체" 라는 용어는 영장류(예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 또는 마우스를 포함하나, 이에 한정되지는 않은 동물을 지칭한다. "피험체"와 "환자" 라는 용어는 예를 들어, 포유동물 피험체, 예컨대 인간 피험체와 관련하여 본원에서 서로 호환하여 사용된다.

"치료하다," "치료하는," 및 "치료법" 이라는 용어는 장애, 질환, 또는 병태; 또는 장애, 질환, 또는 병태와 관련된 증상들 중 하나 이상을 완화시키거나, 저지시키거나; 또는 장애, 질환, 또는 병태 그 자체의 원인(들)을 완화시키거나, 근절시킴을 포함하는 것을 지칭한다.

"치료학상 유효량" 이라는 용어는 투여되었을 때, 치료하고자 하는 장애, 질환, 또는 병태의 발병을 예방하거나, 또는 그의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는 데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료학상 유효량" 이라는 용어는 또한 연구원, 수의사, 의사, 또는 임상의가 찾고자 하는 세포, 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 반응 또는 의학적 반응을 유도하는 데 충분한 화합물의 양을 의미하기도 한다.

"약학적으로 허용가능한 담체," "약학적으로 허용가능한 부형제," "생리학상 허용가능한 담체," 또는 "생리학상 허용가능한 부형제" 라는 용어는 약학적으로 허용가능한 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매, 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 각 성분은 약학 제제의 다른 성분들과 혼화될 수 있다라는 점에서 "약학적으로 허용가능한" 것이어야 한다. 이는 또한 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 적당한 이익/위험비에 상응하여, 인간 및 동물의 조직 또는 기관과 접촉시켜 사용하는 데에도 적합하여야 한다. 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005]; [Handbook of Pharmaceutical Excipients , 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007]; [Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004]를 참조할 수 있다.

"약학 조성물"이라는 용어는 본원에 개시된 화합물과, 다른 화학 성분들, 예컨대, 희석제 또는 담체와의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물을 통해 화합물을 유기체에게 쉽게 투여할 수 있다. 다수의 화합물 투여 기법이 당업계에 알려져 있으며, 상기 기법으로는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구 및 국소 투여를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 약학 조성물은 또한 무기산 또는 유기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

"절식하는", "절식한" 또는 "음식물 없이(금식)" 이라는 용어는 일반적으로 본원에 기술된 치료제를 투여하기 적어도 약 30분 전부터 본원에 기술된 치료제를 투여하기 적어도 약 30분 후까지의 기간 동안 음식물을 소비하지 않는 상태를 의미하는 것으로 정의된다. 어떤 경우에는, 본원에 기술된 치료제를 투여하기 적어도 약 2시간 전부터 본원에 기술된 치료제를 투여하기 적어도 약 1시간 후까지 음식물을 소비하지 않는다. 어떤 경우에는, 본원에 기술된 치료제를 투여하기 적어도 약 1시간 전부터 본원에 기술된 치료제를 투여하기 적어도 약 1시간 후까지 음식물을 소비하지 않는다. 어떤 경우에는, 본원에 기술된 치료제를 투여하기 적어도 약 1시간 전부터 본원에 기술된 치료제를 투여하기 적어도 약 2시간 후까지 음식물을 소비하지 않는다.

"취식 조건" 이라는 용어는 식사를 한 상태를 지칭한다. 어떤 경우에는 음식물은 고지방식이거나 고칼로리식이다. 고칼로리식은, 이에 제한되지는 않지만, 500 칼로리 이상, 약 300 내지 약 800 칼로리, 약 500 칼로리 내지 약 1,000 칼로리 및 약 800 칼로리 내지 약 1,500 칼로리를 포함하는 식사를 포함한다. 어떤 경우에는, 고지방식은 이에 제한되지는 않지만, 1일 칼로리 섭취량의 약 20% 내지 약 50%, 약 30 내지 약 60% 및 약 40 내지 약 70%의 비율이 지방인 칼로리를 포함한다. 일부 실시양태에서, 식사는 고지방식이 아니다. 일부 실시양태에서, 식사는 고칼로리식이 아니다.

"생체이용률" 이라는 용어는 일반적으로 활성 성분이 치료제로부터 흡수되어 활성 부위에서 이용가능하게 되는 비율 및 정도를 의미한다. 경구 제형에 있어서, 생체이용률은 활성 성분이 경구 제형으로부터 방출되어 활성 부위로 이동하는 과정에 관련이 있다. 정량적으로, "경구 생체이용률" 또는 "%F" 이라는 용어는 AUC_oral/AUC_iv로 정의되는데, 여기서 AUC_oral은 경구 투여 후 측정된 AUC이고, AUC_iv는 iv 투여 후 측정된 AUC이다.

"AUC" 는 약물 농도 곡선 아래의 면적을 지칭한다. "AUC⁰ ^- ^t" 는 0에서부터 t시간까지의 약물 농도 곡선 아래의 면적을 지칭한다. "AUClast" 는 0에서부터 t시간까지의 약물 농도 곡선 아래의 면적을 지칭한다. "AUC⁰ ^- ^t" 는 0에서부터 약물 농도 곡선의 마지막 데이터 지점까지의 약물 농도 곡선 아래의 면적을 지칭한다. "AUC⁰ ^-∞" 또는 "AUCinf"는 0에서부터 무한대의 시간까지의 약물 농도 곡선 아래의 면적을 지칭한다.

"t_1/2" 은 표시된 종의 제거 반감기를 나타낸다. "T_max" 는 표시된 종의 최대 농도일 때의 시간을 지칭한다. "C_max" 는 표시된 종의 최대 농도를 지칭한다.

유방암의 치료

히스톤 데아세틸라아제

HDAC는 3개의 부류(클래스 I, II 및 III)로 분류되는, 18가지 이상의 효소를 포함하는 패밀리이다. 클래스 I HDAC는 HDAC 1, 2, 3 및 8을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 클래스 I HDAC는 핵에서 발견될 수 있으며, 전사 제어 억제물질(repressor)과 연관되어 있는 것으로 여겨진다. 클래스 II HDAC는 HDAC 4, 5, 6, 7 및 9를 포함하나, 이에 한정되지는 않으며, 세포질 뿐만 아니라 핵에서도 발견될 수 있다. 클래스 III HDAC는 NAD 의존성 단백질인 것으로 여겨지며, 시르투인 단백질 패밀리의 구성원을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 시르투인 단백질의 비제한적인 예로서는 SIRT1-7을 포함한다. 본원에서, "선택성 HDAC" 라는 용어는 상기 3가지 HDAC 부류 모두와 상호작용을 하지 않는 HDAC 억제제를 지칭한다.

HDAC 억제제

HDAC 억제제는 범용 HDAC 억제제 및 선택성 HDAC 억제제로 광범위하게 분류될 수 있다. 비록 공지된 HDAC 억제제에는 많은 구조상 다양성이 존재하기는 하지만, 이들은 공통된 특징들: 효소 활성 부위와 상호작용하는 부분 및 상기 활성 부위로 이어지는 채널 내부에 안치되어 있는 측쇄를 공유하고 있다. 이는 SAHA와 같은 하이드록사메이트로 알 수 있는데, 이 하이드록사메이트 기가 활성 부위와 상호작용하는 것으로 생각된다. 뎁시펩티드의 경우, 이황화 결합의 세포내 환원을 통해 4-탄소 알케닐 쇄에 부착된 유리 티올 기 (이는 활성 부위와 상호작용한다)가 형성되는 것으로 생각된다. HDAC 억제제들 간의 차이는, 이들이 활성 부위에 대하여 채널의 반대쪽 단부에 있는 HDAC 채널의 테두리와 상호작용하는 방식에 있다. SAHA와 같은 범용 HDAC 억제제와 뎁시펩티드와 같은 선택성 HDAC 억제제 간에 관찰되는 일부 차이를 적어도 부분적으로는 설명해주고 있는 것은 바로 이러한 HDAC 억제제와 채널의 테두리 사이의 상호작용이라고 생각된다. 특히 바람직한 HDAC 억제제는 엔티노스타트이다. 엔티노스타트의 화학명은 N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일)메톡시카보닐아미노-메틸]-벤즈아미드이고, 그의 화학 구조는 하기에 나타나 있다:

엔티노스타트의 화학 구조

아로마타제

에스트로겐은 여성 성 호르몬 중 하나이며, 체내에서 많은 기능을 한다. 유방암 종양 중 약 80%가 에스트로겐 수용체를 과다발현하여 에스트로겐의 존재에 대해 양성으로 반응한다. 폐경 후 여성에게 있어서는 난소 에스트로겐 생산이 감소되고, 혈장 에스트로겐 수준은 폐경 전 여성에게 있어서보다 일반적으로 더 낮다.

폐경 후 여성에게 있어서 에스트로겐의 나머지 공급원은 아로마타제에 의해 촉매화되는 안드로겐으로부터의 에스트로겐 합성이다. 아로마타제 활성을 억제시키면, 에스트로겐 수준은 감소하게 되며, 이에 따라서 에스트로겐의 존재에 대해 양성으로 반응하는 유방암 종양의 성장은 감소하게 된다. 아로마타제는 시토크롬 P450 패밀리이고, CYP19 유전자의 생성물이다. 아로마타제의 화학적 작용은 테스토스테론을 에스트라디올로 전환시키고, 안드로스텐디온을 에스트론으로 전환시키는 것이다.

아로마타제 억제제

아로마타제 억제제는 효소 아로마타제가 안드로겐을 에스트로겐으로 전환시키는 것을 차단시킴으로써 체내 에스트로겐을 감소시킨다. 조기 유방암 치료에 있어서는, 타목시펜 대신에, 또는 타목시펜을 2년 이상 사용한 후에 특정 아로마타제 억제제를 보조 요법으로서 사용할 수 있다. 전이성 유방암 치료에 있어서는, 아로마타제 억제제에 대해 타목시펜을 이용한 호르몬 요법과 비교하는 임상 시험에서 테스트 중에 있다.

본원에 기술된 바와 같이, "아로마타제 억제제"는 아로마타제 효소의 활성을 억제시키는 분자이다. 아로마타제의 억제제인 화합물은 예컨대, 1,2-³H-안드로스텐디온에서 에스트론으로의 전환 억제를 측정하는 표준 약리학적 테스트 방법과 같은 방법을 사용함으로써 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.

요약하면, 문헌 [Thompson and Siiteri (J. Biol. Chem, Vol. 249, p. 5364 (1974))]에 기술되어 있는 바와 같은 방법에 의해 인간 태반으로부터 미세소체 분획을 제조한다. 상기와 같이 수득된 미세소체 제제를 동결건조시켜 -40℃에서 보관한다. 인간 태반 미세소체를 1,2-³H-안드로스텐디온에 첨가하여 37℃에서 20분 동안 항온배양시킨다. 표지화된 기질의 방향족화된 양을 ³H₂O의 항온배양 배지 내로 손실되는 양에 의해 검출한다. 기질을 클로로포름 추출에 의해 제거한 후, 현탁액 중에서 목탄에 흡착시킨다. 원심분리하여 목탄을 제거하고, 액체 섬광 계수기에서 스테로이드 무함유 배지를 계수한다. 미세소체를 첨가하기 전에 조성물을 항온배양 배지에 첨가함으로써 아로마타제 억제 활성에 대해 테스트한다. 조성물 포함시 및 미포함시에 수득된 상대적인 값(cpm)을 사용하여 안드로스텐디온의 에스트론으로의 방향족화 억제율(%)을 계산한다. IC₅₀ 값은 그래프상에서 안드로스텐디온의 에스트론으로의 방향족화가 대조군 값의 50%로 감소된 시점에 있어서의 테스트 조성물의 농도인 것으로 측정될 수 있다.

피하 지방은 아로마타제 활성의 주요 부위이며, 혈장 에스트로겐 수준이 체질량 지수와 상관관계가 있음은 제안된 바가 있다(문헌 [Longcope et al., Metabolism 1986, 35, 235-7]). 폐경기에 혈장 에스트로겐 수준은 약 110 pg/mL에서 약 7 pg/mL의 훨씬 더 낮은 수준으로까지 감소하는 것으로 제안된 바 있다. 그러나, 폐경 후 여성에게 있어서, 에스트라디올의 종양내 농도는 혈장보다 약 10배 더 높은 것으로 밝혀졌는데, 이는 아마도 종양내 아로마타제 활성 때문일 것이다.

유방암에 대한 치료 옵션으로서 아로마타제를 억제시키는 것에 대해 연구되고 있으며, 일부는 성공을 거두었다. 현재 3가지 아로마타제 억제제가 폐경 후 여성에 있어서의 다양한 병기의 유방암 치료용으로 미국에서 시판될 수 있는 것으로 승인을 받은 상태이다. 레트로졸(페마라(Femara)®)는 5년 동안 타목시펜으로 사전 치료를 받은 폐경 후 여성에 있어서의 조기 유방암에 대한 연장된 보조 치료법, 호르몬 수용체 양성인 (또는 미지의) 국소 진행 또는 전이된 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성에 대한 치료법, 및 항에스트로겐 요법 이후 질환이 진행된 폐경 후 여성의 진행성 유방암에 대한 치료법을 비롯한 수개의 치료 옵션에 대해 권고된다.

아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)®)은 호르몬 수용체-(+) 조기 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성에 대한 보조 치료법, 호르몬 수용체-(+) (또는 미지의) 국소 진행 또는 전이된 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성에 대한 1차 치료법, 및 타목시펜 요법 이후 질환이 진행된 폐경 후 여성의 진행성 유방암에 대한 치료법을 비롯한 수개의 치료 옵션에 대해 권고된다.

엑세메스탄(아로마신(Aromasin)®)은 2-3년 동안 타목시펜으로 치료를 받은 에스트로겐 수용체-(+) 조기 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성에 대한 보조 치료법 및 타목시펜 요법 이후 질환이 진행된 폐경 후 여성의 진행성 유방암에 대한 치료법을 비롯한 수개의 치료 옵션에 대해 권고된다.

상기 약물은 2가지 부류로 분류된다: (1형) 엑세메스탄은 스테로이드 화학 구조에 기초하며, (2형) 레트로졸 및 아나스트로졸은 비스테로이드 화학 구조에 기초한다. 임상 시험을 통해 진행성 ER(+) 질환 치료에서는 레트로졸이 타목시펜보다 우수한 것으로 밝혀졌다. 조기 질환에서는 재발의 위험이 감소하였다는 점에서 아나스트로졸을 이용한 보조 요법이 타목시펜을 이용한 요법보다 우수한 것으로 나타났다. 최근 임상 시험 결과를 통해 아로마타제 억제제가 유방암 치료를 위한 치료 기준으로서 타목시펜을 대신하게 되었다.

유방암

오늘날, 미국 여성들 사이에서는 유방암이 여전히 가장 빈번하게 진단되고 있는 암이다. 미국 여성 8명 중 1명은 유방암이 발병될 위험을 안고 있다. 연령, 가족력, 섭식 및 유전적 요인이 유방암에 대한 위험 인자인 것으로 확인되었다. 유방암은 여성 사망의 원인 중 2위를 차지하고 있다.

HER2 / neu 양성 유방암

HER2/neu의 과다발현과 관련된 암으로는 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 위암, 타액선암, 췌장암, 결장직장암, 경구암 및 비소세포 폐암을 포함한다. 유방암은 항-HER2/neu 치료법의 초점이 되어 왔다.

유방암 중 대략 25-30%는 HER2/neu 유전자의 증폭 또는 그의 단백질 생성물의 과다발현을 가진다. 유방암에서 상기 수용체의 과다발현은 질환 재발 증가 및 예후 불량화와 연관이 있다.

호르몬 양성 암

다수의 유방암은 호르몬 에스트로겐의 성장을 필요로 한다. 폐경기를 맞은 여성에서, 에스트로겐의 주요 공급원은 안드로겐의 에스트로겐으로의 전환을 통한 것이다. 상기에서 논의된 바와 같이, 이러한 과정은 아로마타제 효소에 의해 수행된다.

삼중 음성 유방암

암이 에스트로겐 수용체 음성, 프로게스테론 수용체 음성 및 HER2 음성인 삼중 음성 유방암의 치료에서, 본원에 기술된 조성물 및 요법을 다른 치료제들과 함께 병용할 수 있다. 그러한 치료제로는 단지 일례로서, 세툭시맙, 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁산 제제, 예를 들어 아브락산(Abraxane)®(ABI-007), 파클리탁셀-크레모포르 EL, 파클리탁셀 폴리글루멕스 및 파클리탁셀 주사용 에멀젼(PIE)을 포함한다. 이러한 병용은 HER2 과다발현과 관련된 암이 존재하지만 HER2 발현을 정량화하는 데 사용되는 테스트에서의 기술상의 한계로 인해 검출되지 못하는 경우에 이로울 수 있다.

호르몬 요법은 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암(BC) 치료의 주축이 된다. 호르몬제의 임상 활성, 및 전반적으로 바람직한 부작용 프로파일과 내성이라는 양자 모두를 이유로, 치료 기준은 내성의 발생 및/또는 내장 발증으로 인해 화학 요법으로 교체해야 하는 경우가 발생할 때까지, 호르몬제의 순서를 결정하는 것을 통상적으로 수반한다. 폐경 후 여성에게 있어, 아로마타제 억제제(AI)는 내인성 에스트로겐 합성을 차단함으로써 작용하는 바람직한 부류의 항에스트로겐 요법 중 하나이다. 엑세메스탄은 아로마타제 효소에 비가역적으로 결합하여 그를 불활성화시키는 스테로이드성 AI로서, 그의 효능은 비스테로이드성 AI(NSAI), 즉 레트로졸 또는 아나스트로졸 진행 후의 전이성 환경에서 입증되었다(문헌 [Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al: Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 26:1664-1670, 2008]).

진행성 BC에서 호르몬 요법에 대한 내성이 발생하면 유의적인 변화가 나타난다. 내성에 대한 추정 기전으로는 에스트로겐 비의존성 성장, 저농도의 에스트로겐에 대한 과민성, 사이클린 D1 과다발현, 구성적 핵 인자 카파 B(NFκB) 활성화, 성장 인자 신호전달 경로의 상향조절 및 에스트로겐 수용체 알파(ERα) 발현의 하향조절을 포함한다. 이러한 경로 및 기전은 치료학적 개입에 대한 잠재적 표적을 제공한다. 엔티노스타트는 클래스 1 HDAC에 대한 특이성이 높고, 매주 투약하는 것을 가능하도록 허용하는 독특한 약리학적 프로파일을 가지는 히스톤 데아세틸라제(HDAC)의 신규한 경구 억제제이다. HDAC를 억제시키면 종양 및 말초 혈액 세포에서 단백질 리신 아세틸화는 증가하게 되는데, 이는 활성에 대한 대용의 잠재적인 약리학적 마커로서의 역할을 한다. 엔티노스타트는 그의 클래스 1의 특이성으로 인해 미국(US) 식품 의약품국(FDA)에서 승인을 받은 HDAC 억제제(HDACi)인 보리노스타트(졸린자(Zolinza)®) 및 로미뎁신(이스토닥스(Istodax)®)과 구별된다. 임상 전 방식으로, 엔티노스타트는 에스트로겐 비의존성 성장 인자 신호전달 경로의 하향조절, ERα 수준 정상화 및 아로마타제 효소 수준 증가의 결과로서, ERα 양성 종양 성장의 억제 및 호르몬 감응성 회복을 입증하였다(문헌 [Sabnis GJ, Goloubeva O, Chumsri S, et al.: Functional activation of the estrogen receptor-α and aromatase by the HDAC inhibitor entinostat sensitizes ER-negative tumors to letrozole. Cancer Res 71:1893-903, 2011]; [Sabnis GJ, Kazi A, Goloubeva O, Brodie AMH. HDAC Inhibitor Entinostat Restores Responsiveness of Letrozole Resistant MCF-7Ca Xenografts to AIs through Modulation of Her-2. (2010년 12월 8-12일에 미국 텍사스주 산 안토니오에서 개최된 제33회 산 안토니오 유방암 연례 심포지엄에서 발표됨)]). 본원에 기술된 특정 임상 시험 결과는, ER+ 유방암에서 엔티노스타트와 엑세메스탄을 병용하면 호르몬 요법에 대한 내성 기전을 억제시킴으로써 엑세메스탄을 이용하는 항에스트로겐 요법에 대하여 세포를 감작화시킬 수 있다는 것을 입증하고 있다.

추가 요법

본원에 개시된 요법과 함께 병용하여 이롭게 사용될 수 있는 이용가능한 추가의 유방암 치료법으로는 방사선 요법, 화학 요법, 항체 요법 및 보조 요법으로서 티로신 키나제 억제제를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다.

방사선 요법은 암 세포를 사멸시키거나, 암 세포가 성장하는 것을 막기 위해 고에너지의 x선 또는 다른 유형의 방사선을 사용하는 암 치료법이다. 화학 요법은 암 세포를 사멸시킴으로써 또는 암 세포의 분열을 중단시킴으로써 암 세포의 성장을 중단시키기 위해 약물을 사용하는 암 치료법이다. 화학 요법을 위해 약물을 입으로 복용하거나, 정맥 또는 근육 내 주사를 맞을 경우, 약물은 혈류로 유입되어 몸 전역을 거쳐 암 세포에 도달할 수 있다(전신 화학 요법). 화학 요법을 위해 약물을 척추, 기관, 또는 체강, 예컨대 복부에 직접 배치할 경우, 약물은 주로 상기 부위의 암 세포에 영향을 미친다(국소 화학 요법). 화학 요법이 제공하는 방식은 치료되는 암의 유형 및 병기에 따라 달라진다.

유방암 치료를 위한 상이한 화학 요법제들이 당업계에 공지되어 있다. 유방암 치료를 위해 사용되는 세포독성제로는 독소루비신, 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 미토마이신 C, 미톡산트론, 파클리탁셀, 탁산 제제, 예컨대 단지 일례로서, 아브락산(Abraxane)®(ABI-007), 파클리탁셀-크레모포르 EL, 파클리탁셀 폴리글루멕스, 및 파클리탁셀 주사용 에멀젼(PIE), 젬시타빈, 도세탁셀, 카페시타빈 및 에피루비신을 포함한다.

유방암에 대한 다른 화학 요법으로는 벤다무스틴, 카보플라틴(예를 들어, 파라플라틴(Paraplatin)®), 카르무스틴(예를 들어, BCNU®), 클로람부실(예를 들어, 류케란(Leukeran)®), 시스플라틴(예를 들어, 플라티놀(Platinol)®), 사이클로포스파미드 주사제(예를 들어, 시톡산(Cytoxan)®), 경구용 사이클로포스파미드(예를 들어, 시톡산®), 다카르바진(예를 들어, DTIC®), 이포스파미드(예를 들어, 이펙스(ifex)®), 로무스틴(예를 들어, CCNU®), 메클로에타민(예를 들어, 질소 머스타드, 무스타겐(Mustargen)®), 멜팔란(예를 들어, 알케란(Alkeran)®), 프로카바진(예를 들어, 마툴란(Matulane)®), 블레오마이신(예를 들어, 블레녹산(Blenoxane)®), 독소루비신(예를 들어, 아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 에피루비신, 이다루비신(예를 들어, 이다마이신(Idamycin)®), 미톡산트론(예를 들어, 노반트론(Novantrone)®), 젬시타빈(예를 들어, 겜자르(Gemzar)®), 경구용 머캅토퓨린(예를 들어, 푸리네톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트, 펜토스타틴 IV(예를 들어, 니펜트(Nipent)®), 경구용 티오구아닌(예를 들어, 란비스(Lanvis)®), 경구용 에토포시드(예를 들어, VP-16, 베페시드(VePesid)®, 에토포포스(Etopophos)) - 에토포시드 IV(예를 들어, VP-16, 베페시드®, 에토포포스), 빈블라스틴(예를 들어, 벨반(Velban)®), 빈크리스틴(예를 들어, 온코빈(Oncovin)®), 비노렐빈(예를 들어, 나벨빈(Navelbine)®), 덱사메타손(예를 들어, 데카드론(Decadron)®), 메틸프레드니솔론(예를 들어, 메드롤(Medrol)®) 및 프레드니손(예를 들어, 델타손(Deltasone)®) 중 하나 이상을 이용하는 치료법을 포함한다.

단일 클론 항체 요법은 단일 유형의 면역계 세포로부터 실험실에서 제조된 항체를 사용하는 암 치료법이다. 이러한 항체는 암 세포 상의 물질, 또는 암 세포 성장을 도울 수 있는 일반 물질을 확인할 수 있다. 항체는 상기 물질에 부착되어 암 세포를 사멸시키거나, 암 세포의 성장을 차단시키거나, 또는 암 세포의 확산을 방해한다. 단일 클론 항체는 주입에 의해 제공된다. 이는 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 약물, 독소, 또는 방사성 물질을 직접 암 세포에 운반하도록 사용될 수 있다. 단일 클론 항체는 또한 보조 요법으로서 화학 요법과 함께 병용하여 사용되기도 한다.

트라스투주맙(허셉틴(Herceptin)®)은 성장 신호를 유방암 세포로 전송하는 성장 인자 단백질 HER2의 영향을 차단하는 단일 클론 항체이다.

트라스투주맙은 단일 작용제로서 임상적인 반응을 유도하여 진행성 HER2 양성 유방암에 대한 화학 요법에 부가되었을 때에는 생존기간을 개선시킨다. 그러나, 일부 환자는 트라스투주맙에 대해 반응하지 않고, 대개는 결국 임상적 내성이 발생하게 된다. 트라스투주맙에 대한 내인성 및 후천성 내성의 기전에 관해서는 충분히 이해되고 있지 못하다. 내성과 연관된 유전자 및 단백질 변형을 설명하기 위해 세포주 기반 접근법을 사용하는 한 연구가 보고된 바 있다(문헌 [D. Tripathy et al., Journal of Clinical Oncology, 2005 Vol 23, No 16S, 3121]). 이 연구자들은 시험관내 내성이 방증될 때까지, 트라스투주맙의 존재하에서 연속적으로 계대배양된 2가지의 HER2 양성 유방암 세포주(BT474 및 SKBR3)를 연구하였다. 내성 세포주가 12개월 후에 출현하였고, 이는 트라스투주맙의 부재하에서 3배 더 빠른 성장 속도를 보였다. 트라스투주맙 노출 이후, 내성 세포와 비교하였을 때, 감응성 세포에서는 G₀/G₁기 정체가 관찰되었으며(84 대 68%), S기에서는 세포가 거의 관찰되지 않았다(3 대 14%). 내성 세포주는 트라스투주맙을 이용하였을 때, 감응성 세포와 비교하여 유전자 발현에 있어서 거의 변함이 없었을 뿐만 아니라, 케모카인 수용체 CXCR4 및 유사분열 체크포인트 조절 인자의 상향조절, 및 PTEN의 하향조절을 보였다.

본원에 개시된 조성물 및 요법과 함께 이롭게 병용될 수 있는 추가의 예시적인 치료법으로는 라파티닙을 포함하나, 이에 한정되지는 않은 작용제를 단독으로, 또는 카페시타빈, 도세탁셀, 에피루비신, 에포틸론 A, B 또는 D, 고세렐린 아세테이트, 파클리탁셀, 파미드로네이트, 베바시주맙 또는 트라스투주맙과 함께 병용하여 투여하는 것을 포함할 수 있으나, 여기에 한정되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 추가 요법으로는 피험체에게 독소루비신, 사이클로포스파미드, 파클리탁셀, 라파티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 베바시주맙, 젬시타빈, 에리불린 또는 냅-파클리탁셀 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는 화학 요법을 포함한다.

유방암의 치료 방법

한 실시양태는 (i) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 수행하기 전, 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계, (ii) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 수행하는 단계, (iii) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법 수행 후, 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계, (iv) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법 수행 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준을 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법 수행 이전의 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교하는 단계, 및 (v) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법 수행 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준이 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법 수행 이전의 단백질 리신 아세틸화 수준보다 클 경우, 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 이용한 치료를 계속 진행하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 경우, 엔티노스타트를 절식 환자에게 투여한다.

한 실시양태는 (i) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 수행하는 단계, 및 (ii) 요법 이전의 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교하여 상기 요법을 진행하는 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준의 변화를 측정하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 경우, 엔티노스타트를 절식 환자에게 투여한다.

한 실시양태는 (i) 요법 수행 이전의 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계, (ii) 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 수행하는 단계, 및 (iii) 요법을 진행하는 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 환자에 있어서 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 경우, 엔티노스타트를 절식 환자에게 투여한다.

엔티노스타트와 같은 치료제의 경구 생체이용률을 증대시켜, 환자에게 있어 치료 효과의 정도를 증대시키는 것이 바람직하다. 일반적으로, 음식물은 치료제의 생체이용률에 가변적으로 영향을 주게 된다. 치료제와 음식물 간의 상호작용으로 인해 전신에 약물의 효용(지속시간)을 감소시키거나, 지연시키거나 또는 증대시키는 결과를 가져올 수 있다. 음식물은 하기의 시기에서 치료제와 상호작용할 수 있다: (i) 위장에서 흡수되기 전과 흡수되는 동안; (ii) 분배되는 동안; (iii) 신진대사가 행해지는 동안; 및 (iv) 배설하는 동안. 한 실시양태에서, 엔티노스타트의 생체이용률은 음식물이 투여되는 경우 감소한다.

음식물은 위 공복 상태를 지연시켜 장내 이동 시간을 연장시킴으로써 최대 노출(Cmax)과 최대 노출되는 시간(Tmax)에 영향을 줄 수 있다. 어떤 경우에는, 음식물이 총 노출, 즉 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC)에 영향을 준다. 일부 실시양태에서, Cmax는 음식물과 함께 엔티노스타트를 투여하는 경우의 Cmax와 비교할 때, 음식물 없이 엔티노스타트를 투여하는 경우에 더 높다. 일부 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 2 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 3 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 4 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 5 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 6 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 7 : 1 이상이다.

일부 실시양태에서, Tmax는 음식물과 함께 엔티노스타트를 투여하는 경우의 Tmax와 비교할 때, 음식물 없이 엔티노스타트를 투여하는 경우에 더 낮다. 일부 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 2 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 3 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 4 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 5 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 6 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 7 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 8 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 9 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 10 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 11 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 12 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 13 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 14 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax : 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율은 약 15 : 1 이상이다.

일부 실시양태에서, 엑세메스탄을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여한다. 한 실시양태에서, 엑세메스탄은 식사 후에 투여한다. 한 실시양태에서, 엑세메스탄은 식사와 함께 투여한다.

또 다른 실시양태는 상기 요법을 진행하는 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준의 변화를 측정하는 단계를 요법의 약 2일 후, 요법의 약 5일 후, 요법의 약 7일 후, 요법의 약 15일 후, 또는 요법의 약 21일 후에 수행하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 단백질 리신 아세틸화 수준을 B 세포, T 세포, 또는 단핵구로부터 선택되는 조직 샘플로부터 수득하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제가 엑세메스탄인 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제가 아나스트로졸인 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제가 레트로졸인 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제를 매일 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제가 엑세메스탄이고, 이를 매일 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 28일 주기 중 매 7일마다 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 28일 주기 중 매 14일마다 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법이 28일 주기 중 매 7일마다 엔티노스타트를 경구 투여하고, 엑세메스탄을 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법이 28일 주기 중 매 14일마다 엔티노스타트를 경구 투여하고, 엑세메스탄을 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 28일 주기 중 매 7일마다 절식 환자에게 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 28일 주기 중 매 14일마다 절식 환자에게 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법이 28일 주기 중 매 7일마다 엔티노스타트를 절식 환자에게 경구 투여하고, 엑세메스탄을 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법이 28일 주기 중 매 14일마다 엔티노스타트를 절식 환자에게 경구 투여하고, 엑세메스탄을 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 요법을 진행하는 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계를 1회 초과로 수행하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법을 진행하는 동안의 단백질 리신 아세틸화 수준을 측정하는 단계를 1회 수행하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 요법을 진행하는 동안 단백질 리신 아세틸화 수준이 증가하는 경우, 추가 치료를 위해 환자를 선별하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 요법을 진행하는 첫째 주 동안 단백질 리신 아세틸화 수준이 증가하는 경우, 추가 치료를 위해 환자를 선별하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법을 진행하는 첫째 주 및 둘째 주 동안 단백질 리신 아세틸화 수준이 증가하는 경우, 추가 치료를 위해 환자를 선별하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플 중 단백질 리신 아세틸화 수준을 요법을 개시하기 전에 측정된 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교하는 단계를 포함하는, 추가의 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 위해 환자를 선별하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플 중 단백질 리신 아세틸화 수준을 요법을 개시하기 전에 측정된 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교하는 단계를 포함하며, 이때 요법을 개시한 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준의 증가는 환자가 추가 요법으로부터 이익을 얻게 될 것이라는 것을 시사하는 것인, 추가의 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 위해 환자를 선별하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플 중 단백질 리신 아세틸화 수준을 1회 초과로 측정하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준의 증가가 1주 동안에 걸쳐 일어나는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준을 2일째, 8일째 및 15일째에 측정하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 증가가 약 10% 내지 약 500%인 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 10% 내지 약 400%인 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 10% 내지 약 300%인 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 10% 내지 약 200%인 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 10% 내지 약 100%인 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50% 또는 약 60%인 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 증가가 약 25%, 약 50%, 약 75%, 약 100%, 약 125% 또는 약 150%인 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 조직 샘플이 B 세포, T 세포, 또는 단핵구로부터 선택되는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플이 요법을 개시한 이후 2일 이상 경과하였을 때 수득된 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플이 요법을 개시한 이후 2일째 내지 28일째에 수득된 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플이 요법을 개시한 이후 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15일째에 수득된 것인 방법을 제공한다.

한 실시양태는 요법을 개시한 이후 수득된 조직 샘플 중 단백질 리신 아세틸화 수준의 변화율(%)을 요법을 개시하기 전에 측정된 단백질 리신 아세틸화 수준과 비교하는 단계를 포함하며, 이때 요법을 개시한 이후의 단백질 리신 아세틸화 수준의 감소율(%)이 약 5% 내지 약 50%이었다면, 이는 환자가 추가 요법으로부터 이익을 얻지 못할 것임을 시사하는 것인, 추가의 엔티노스타트-아로마타제 억제제 병용 요법을 위해 환자를 선별하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 환자에게 엔티노스타트 및 아로마타제 억제제를 포함하는 조합물을 투여하는 단계를 포함하며, 이때 환자는 아로마타제 억제제를 이용하는 사전 치료 중 6개월 초과의 시간 동안 완전 반응, 부분 반응 또는 안정한 질환을 보이지 않은 것인, 사전 아로마타제 억제제 요법에 대하여 내성을 보이는 유방암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부의 경우에, 엔티노스타트를 절식 환자에게 투여한다.

또 다른 실시양태는 환자가 치료 중에 보조 요법으로서 제공된 사전 비스테로이드성 아로마타제 억제제 완료시 또는 완료로부터 6개월 이내에 재발 상태가 된 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 환자가 비스테로이드성 아로마타제 억제제를 이용한 3개월 이상의 사전 치료 이후 진행성 질환을 보인 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 유방암이 ER 양성인 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 엔티노스타트와 병용하여 투여되는 아로마타제 억제제가 레트로졸인 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트와 병용하여 투여되는 아로마타제 억제제가 아나스트로졸인 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트와 병용하여 투여되는 아로마타제 억제제가 엑세메스탄인 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 엔티노스타트 및 아로마타제 억제제를 어느 순서로든 순차적으로, 또는 동시에 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트 및 아로마타제 억제제를 동시에 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제를 먼저 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 아로마타제 억제제를 매일 투여하고, 엔티노스타트를 주기적으로 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 매주 투여하고, 아로마타제 억제제를 매일 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 진행 중인 아로마타제 억제제 요법 과정에 도입하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 엔티노스타트와, 레트로졸, 아나스트로졸 또는 엑세메스탄, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택되는 아로마타제 억제제의 조합물 이외에, 하나 이상의 요법을 피험체에게 수행하는 단계를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 하나 이상의 요법이 방사선 요법, 화학 요법, 줄기 세포 이식을 이용한 고용량 화학 요법, 및 단일 클론 항체 요법 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 방사선 요법이 내부 및/또는 외부 방사선 요법을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학 요법이 피험체에게 독소루비신, 사이클로포스파미드, 파클리탁셀, 라파티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 베바시주맙, 젬시타빈, 에리불린, 또는 냅-파클리탁셀 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다.

한 실시양태는 엑세메스탄과 엔티노스타트의 경구 투여를 포함하는 유방암의 치료가 필요한 환자에 있어서 유방암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이때 당해 엔티노스타트는 절식 환자에게 투여한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 1시간 미만인 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 90분 미만인 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 2시간 미만인 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 30분 내지 2시간인 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 150 ng/mL 이상인 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 125 ng/mL 이상인 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 100 ng/mL 이상인 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 80 ng/mL 이상인 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 50 ng/mL 이상인 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 5 mg의 엔티노스타트를 투여하는 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 10 mg의 엔티노스타트를 투여하는 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 1 mg 내지 약 20 mg의 엔티노스타트를 투여하는 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 1주에 1회 투여하는 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 28일 주기 동안 투여하는 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엔티노스타트 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엔티노스타트 투여 전 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 환자가 엔티노스타트 투여 후 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엔티노스타트 투여 후 30분 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엑세메스탄을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엑세메스탄을 식사 후에 투여하는 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엑세메스탄을 식사와 함께 투여하는 유방암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 25 mg의 엑세메스탄을 1일 1회 투여하는 유방암의 치료 방법을 제공한다.

폐암의 치료

상피세포 성장인자 수용체

지난 수년간, 암 거동과 연관된 분자 기전 및 세포 형질전환에 대한 지식은 증가해왔다. 여러 가지 유형의 암의 발암 과정들에 대한 특이적 표적화 치료가 개발된 이래로 한층 더 이에 대한 관심은 증폭되었다. 1990년대에 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)가 종양의 생물학 및 거동에 있어서 중요한 역할을 한다는 사실이 발견되었다. EGFR 자극을 통해 세포 증식과 가동화, 혈관형성 및 기타 기전들에 영향을 주는 세포내 신호 전달 및 캐스케이드가 활성화된다. 정상적인 세포들은 외부 요인들에 의해 영향을 받는데, 종양 세포에서는 이러한 수용체에 의해 매개되는 세포 증식의 활성화는 더 이상 외부 자극을 필요로 하지 않고, 독립적이며 자체적으로 행동한다는 사실이 밝혀졌다. NSCLC의 경우, 이러한 수용체의 과다발현 뿐만 아니라 특정 체세포 돌연변이도 병기, 생존기간 및 화학요법 반응과 깊이 연관되어 있어 예후에 영향을 줄 수 있는, 티로신 키나제 활성을 갖는 그들의 세포내 도메인 (엑손 18번과 21번 사이)에서 발생하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 데이터는 EGFR (예컨대, 세툭시맙, 어비툭스(Erbitux)®)의 세포외 도메인 특이적 단일 클론 항체 및 EGFR (예컨대, 게피티닙 및 엘로티닙)의 티로신 키나제 세포내 도메인 (티로신 키나제 억제제, TKI)을 억제하는 소분자를 비롯한, 다양한 물질의 개발 및 연구로 이어지게 되었다. 이들 TKI로 수행한 무작위 임상 시험의 1차적 결과는, 진행성 질환을 앓고 있는 환자에 있어서 이들의 사용은 유효하여, 이러한 환자들이 특히 아시아인 계통이면서 선암의 조직학적 아류형(특히 기관지 폐포암)을 가진, 흡연을 하지 않는 여성 환자의 하위 집단에서 더욱 흔히 발견되는 EGFR에 돌연변이가 있는 경우에 생존기간을 현저히 증가시켰음을 보여주었다. 이러한 결과들 중의 일부는 매우 인상적이어서 이러한 현상은 라자루스 효과(Lazarus effect)로 명명되었고, 엘로티닙은 미국과 유럽에서 NSCLC 환자의 2차 및 3차 치료용으로서; 게피티닙은 유럽에서 EGFR 돌연변이가 있는 환자용으로 승인을 받기에 이르렀다(문헌 [del Mello, et al., World J Clinc Oncol, Vol.2, p.367 (2011)]).

ErbB1 또는 Her1으로도 알려진 EGFR은, 7번 염색체상에 위치한 유전자(7p12.1-12.3)에 의해 암호화된 막관통 당단백질이다. EGFR은 1186개의 아미노산(a.a.)과 26개의 엑손을 포함한다. 엑손 1-14는 세포외 도메인을 암호화하며, 엑손 15는 막관통 영역을 암호화하고, 엑손 16-26은 세포내 도메인을 암호화한다. 이 당단백질은 ErbB2(HER2/neu), ErbB3(HER3) 및 ErbB4(HER4)로 이루어지는 ErbB 수용체 패밀리에 속한다. 이들 각 단백질은 구조적으로 세포외 도메인, 소수성 막관통 도메인 및 고유의 티로신 키나제(TK) 활성을 갖는 세포내 도메인으로 구성된다(ErbB3은 제외). 이러한 수용체들은 비활성 단량체로 존재하며, 세포외 도메인을 통해 EGF 패밀리의 성장 인자들과 상호작용함으로써 활성화된다. ErbB 수용체 분자가 이들 리간드 중 하나에 대해 결합하게 되면, 이는 동일한 패밀리의 다른 단량체와 상호작용하게 된다(수용체 이량체화). 이러한 이량체화는 두 개의 동일한 수용체들 간(동종이량체화, 예컨대, ErbB1-ErbB1) 또는 두 개의 다른 수용체들 간(이종이량체화, 예컨대, ErbB1-ErbB3)에서 일어날 수 있다. 특이적 리간드로 야기된 자극은 독특한 패턴의 이량체화를 촉발시키는데, 이 역시 당해 현상이 일어나는 조직/종양에 특이적이다. 수용체는 이량체화를 통해 자기인산화를 유도하는데, 이로써 TK가 활성화되고 증식, 분화, 아폽토시스 및 세포 이동과 같은 다양한 활동을 조절하는 세포내 생화학적 과정의 캐스케이드가 활성화된다.

E- 카데린 ( cadherin )

카데린-1, CAM 120/80 또는 우보모룰린(uvomorulin)으로도 알려진 상피성 카데린(E-카데린)은 CDH1 유전자에 의해 암호화되는 인간에 존재하는 단백질이다. E-카데린은 카데린 수퍼패밀리의 전형적인 구성원이다. E-카데린은 세포외 도메인 내 5개의 세포외 카데린 반복단위(EC1-EC5), 막관통 도메인, p120-카테닌 및 베타-카테닌과 결합하는 세포내 도메인, 및 강보존성(highly conserved) 세포질 꼬리로 구성된, 칼슘 의존성인 세포간 부착 당단백질이다. 당해 세포내 도메인은 베타-카테닌 결합 및 이로 인한 E-카데린 기능에 필수적인 강인산화 영역을 함유하고 있다. 베타-카테닌은 알파-카테닌에도 결합할 수 있다. 알파-카테닌은 액틴을 함유하는 세포골격 필라멘트의 조절에 관여한다. 상피 세포에서, E-카데린을 함유하는 세포간 접합부는 액틴을 함유하는 세포골격의 필라멘트에 인접하는 경우가 많다.

이 유전자에서의 돌연변이는 위암, 유방암, 결장직장암, 갑상선암 및 난소암과 상관관계가 있다. 기능 또는 발현의 손상은 암의 진행 및 전이에 기인하는 것으로 생각된다. E-카데린 하향조절은 조직 내에서 세포 부착성 강도를 감소시켜, 세포 운동성을 증대시키는 결과를 가져온다. 이는 결국 암 세포가 기저막을 가로질러 주위 조직을 침범하도록 만들 수 있다.

E- 카데린 수준 측정 방법

E-카데린 단백질 수준은 ELISA에 의해 정량적으로 측정될 수 있다. 일부 E-카데린 ELISA 키트, 예컨대 다카라(TaKaRA)사에 의해 공급되는 E-카데린 EIA 키트는 2단계의 항온배양법을 사용하여 인간의 E-카테린을 검출하기 위해 2개의 마우스 단일 클론 E-카테린 항체(이중 하나는 플레이트 상에 코팅되어 있고, 다른 하나는 POD로 표지됨)를 이용하는 고체상 샌드위치 EIA이다. 제1 단계에서, 샘플을 항체가 코팅된 마이크로타이터 플레이트에서 항온배양한다. 제2 단계 동안에는, 상기 플레이트를 세척하고 POD로 표지된 E-카데린 항체를 사용하여 항온배양한다. 기질을 첨가하고, POD와 기질(H₂0₂, TMBZ) 사이의 반응은 발색 현상을 야기한다. 가용성 E-카데린 샘플의 양은 EIA 플레이트 판독기를 사용하여 흡광도를 측정함으로써 측정한다. 가용성 E-카데린 샘플의 정확한 농도는 이들의 특정 흡광도를 표준 곡선상에 도시된 기준에 대해 수득된 흡광도와 비교함으로써 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, E-카데린 단백질 수준은 ELISA에 의해 정량적으로 측정한다.

E-카데린 단백질 수준은 면역조직화학 검사법에 의해 검출할 수 있다. 침지 고정된 세포 중에서 E-카데린 수준을 검출하기 위해, 세포를 10 μg/mL의 인간 E-카데린 항원 친화성-정제된 다클론 항체 (R&D 시스템즈(Systems)® 카탈로그 # AF648)를 사용하여 실온에서 3시간 동안 항온배양한다. 이후, 세포를 노던라이츠(NorthernLights)™ 557-접합된 항염소 IgG 2차 항체 (R&D 시스템즈® 카탈로그 # NL001)를 사용하여 염색하고 DAPI로 대비 염색을 하였다. E-카데린과 DAPI는 형광 현미경과 사용된 표지에 적절한 필터 세트를 사용하여 시각화할 수 있다. 일부 실시양태에서, E-카데린 단백질 수준은 면역조직화학 검사법에 의해 검출할 수 있다.

E-카데린 단백질 수준은 면역세포화학 검사법에 의해 검출할 수 있다. 면역세포화학 (ICC) 검사를 위한 커버슬립(커버글라스)은 젤라틴을 이용하여 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, ICC를 위한 커버슬립을 제조하는 방법은 a) 멸균된 커버슬립을 24-웰 플레이트의 웰 내에 배치하는 단계, b) 400 μL의 젤라틴 코팅 용액을 첨가하는 단계 및 c) 상기 커버슬립을 실온에서 10분간 항온배양하는 단계를 포함한다. 이후, 상기 젤라틴 코팅 용액을 제거하고 커버슬립을 15분간 통풍 건조시킨다. 상기 건조된 커버슬립을 사용할 때까지 실온에서 저장할 수 있다. 일단 커버슬립이 제조되면, 세포를 준비하여 하기와 같이 고정시킬 수 있다. 약 5,000개의 세포를 함유하고 있는 500 μL의 배양 배지를 젤라틴 코팅된 커버슬립을 포함하는 세포 배양 플레이트의 웰에 첨가하여 세포를 배양시킨다. 세포가 목적하는 밀도/연령에 도달하게 되면, 각 웰에서 배양 배지를 제거하고 PBS로 2회 세척한다. 각 웰에 300-400 μL의 2-4% 포름알데하이드 고정액을 첨가하고, 실온에서 20분간 항온배양시킨다. 상기 웰들을 PBS로 2회 세척하고 400 μL의 세척 버퍼로 덮었다. 커버슬립은 2-8℃에서 3개월까지 저장할 수 있거나, 또는 이들을 즉시 염색시킬 수 있다. 일단 세포가 준비되면, 세포를 ICC를 위해 하기와 같이 염색할 수 있다. 고정된 세포를 함유하고 있는 커버슬립을 400 μL의 세척 버퍼 중에서 2회 세척한다. 400 μL의 차단 버퍼를 첨가하여 비특이적 염색을 차단하고 실온에서 45분간 항온배양한다. 차단 버퍼를 제거한다. 헹굼은 필요하지 않다. 결합되지 않은 1차 항체(또는 형광물질이 접합된 1차 항체)를 제조업자의 지침서에 따라 희석 버퍼 중에서 희석한다. R&D 시스템즈 항체를 이용한 커버슬립 상에서 세포의 형광 ICC 염색을 위해서는, 실온에서 1시간 동안 항온배양하는 것이 권고된다. 다르게는, 2-8℃에서 밤새 항온배양한다. 400 μL의 세척 버퍼 중에서 2회 세척한다. 만일 직접 형광 접합체를 갖는 1차 항체를 사용하는 경우에는 8단계로 간다. 2차 항체를 제조업자의 지침서에 따라 희석 버퍼 중에서 희석한다. 웰에 400 μL를 첨가하고, 실온의 암실에서 1시간 동안 항온배양한다. 이 단계부터 앞으로는 샘플은 빛으로부터 보호되어야 한다. 400 μL의 세척 버퍼 중에서 2회 헹군다. 300 μL의 희석된 DAPI 용액을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 2-5분간 항온배양한다. DAPI는 DNA에 결합하는 편리한 핵 대비 염색제이다. 이는 358 nm에서 흡수가 최대가 되며, 461 nm의 최대 방출 지점에서 파란 형광빛을 낸다. PBS로 1회, 물로 1회 헹군다. 웰에서 커버슬립을 조심스레 제거하고 남아 있는 물기를 닦아내어 제거한다. 커버슬립 1개당 현미경 슬라이드 1개 위에 한 방울의 퇴광 방지(anti-fade) 봉입제를 떨어뜨린다. 현미경 슬라이드를 향하도록 커버슬립에 세포를 얹혀놓는다. 형광 현미경과 사용된 표지에 적절한 필터 세트를 사용하여 시각화한다. 슬라이드는 차후 검사를 위해 < -20℃의 슬라이드 박스 내에 저장할 수도 있다. 일부 실시양태에서, E-카데린 단백질 수준은 면역세포화학 검사법에 의해 검출할 수 있다.

E-카데린 유전자 발현은 E-카데린 메틸화를 측정함으로써 측정할 수 있다. E-카데린 메틸화 키트, 예컨대 밀리포아(Millipore)®에 의해 공급되는 CpG WIZ® E-카데린 증폭 키트는 메틸화-특이적 PCR (MSP)에 의해 E-카데린 프로모터의 메틸화 상태를 측정한다. 당해 키트는 중아황산염 처리 후 서열이 가장 많이 분기되는 프로모터 영역에 표적화된 프라이머를 함유하고 있다. PCR 파라미터는 당해 키트 내의 모든 프라이머 세트가 동일한 조건 하에 증폭하도록 동정되었다. E-카데린을 위한 대조군 게놈 DNA 샘플 (메틸화 및 비메틸화)도 포함된다. 일부 실시양태에서, E-카데린 유전자 발현은 E-카데린 메틸화를 측정함으로써 측정한다.

한 실시양태는 엔티노스타트 및 EGFR 억제제를 포함하는 조합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 사전 요법을 진행중인, EGFR 억제제를 전혀 복용하지 않은 높은 E-카데린 발현 수준을 나타내는 환자에 있어서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 높은 E-카데린 발현 수준은 ELISA, 면역조직화학 검사법, 면역세포화학 검사법 또는 E-카데린 메틸화 수준의 측정으로 특성화되는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 높은 E-카데린 발현 수준은 면역조직화학 검사법에 의해 측정하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 높은 E-카데린 발현 수준이 면역조직화학 검사법으로 측정시 +3으로 스코어링되는 것인 방법을 제공한다.

폐암

폐암은 미국과 전세계적으로 남성과 여성에 있어서 암 사망의 주된 요인이다. 폐암은 여성의 암 사망 주요 요인으로서 유방암을 훨씬 뛰어넘었다. 2010년 미국에서는, 157,300명의 사람들이 폐암으로 사망한 것으로 예상되었는데, 이는 결장암과 직장암, 유방암 및 전립선암으로 사망한 사람들보다도 많은 수이다. 신체의 다른 부분으로 암이 퍼진 폐암으로 진단된 사람의 약 2%만이 진단 후 5년간 생존하지만, 매우 조기에 진단된 폐암에 있어서는 약 49%가 5년 이상 생존할 정도로 그 생존율이 보다 높다.

암은 정상 세포가 형질이 변화를 겪어 세포가 제멋대로 성장해 크게 증가하는 경우에 발병한다. 세포는 그것이 발생하는 주위의 조직들과는 다른 덩어리 혹은 종양을 형성한다. 종양은 건강한 세포로부터 산소, 영양분 및 공간을 취하고, 건강한 조직에 침입하여 정상 조직이 작용하는 능력을 파괴 또는 감소시키기 때문에 위험하다.

대부분의 폐 종양은 악성이다. 이는 종양들이 그들 주위의 건강한 조직에 침입하여 이들을 파괴하고 신체 전반에 걸쳐 자신들을 퍼뜨릴 수 있다는 것을 의미한다. 종양은 림프절 부근 또는 혈류를 통해 다른 기관들까지 퍼질 수 있다. 이 과정을 전이라고 부른다. 폐암이 전이되는 경우, 폐 속의 종양을 1차 종양이라고 부르며, 신체의 다른 부분의 종양을 2차 종양 또는 전이성 종양이라고 부른다.

폐 속의 일부 종양들은 신체의 다른 부분의 암으로부터 전이된다. 폐는 전이에 있어서 공통되는 부위이다. 만일 이것이 사실이라면, 당해 암은 폐암으로 간주되지 않는다. 예를 들어, 전립선암이 혈류를 통해 폐로 퍼지는 경우라면, 이는 폐 속의 전이성 전립선암(2차 암)인 것이지 폐암으로 부르진 않는다.

폐암은 다른 유형의 종양들의 그룹을 포함한다. 폐암은 모든 경우의 약 95%를 차지하는 두 가지의 주요 군으로 통상 분류된다. 이러한 군 분류는 암을 구성하는 세포의 유형에 기초한 것이다. 폐암의 두 가지 주된 유형은 현미경으로 보았을 때의 종양 세포 크기를 특징으로 한다. 이들은 소세포 폐암(SCLC)과 비소세포 폐암(NSCLC)이다. NSCLC는 수개의 종양의 하위 유형을 포함한다. SCLC는 덜 흔한 편이지만, NSCLC보다 더 빨리 성장하여 전이되기가 더 쉽다. SCLC는 암으로 진단되었을 때 이미 신체의 다른 부분에 퍼진 경우가 많다. 폐암의 약 5%는 유암종, 림프종 및 기타 종양을 포함하는 드문 세포 유형이다. 본원에서, "폐암" 이라는 용어는, 이에 제한되지는 않지만, SCLC, NSCLC, 유암종, 림프종 및 이들의 다양한 하위 유형들을 포함한다.

비소세포 폐암

NSCLC는 소세포 암종(귀리 세포 암종) 유형이 아닌 폐암이다. "비소세포 폐암" 이라는 용어는 다양한 유형의 기관지원성 암종(기관지의 내벽에서 발생한 암종)에 적용된다. NSCLC의 구체적인 유형의 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 선암종, 편평상피 세포 암종 및 대세포암(즉, 대세포 미분화 암종)을 포함한다.

선암종은 기관의 내벽, 즉 내부 표면에서 발생하는 암이다. 선암종은 가장 흔한 유형의 폐암으로, 전체 폐암의 30%-40%를 차지한다. 선암종의 하위 유형은 기관지폐포 세포 암종으로 불리는데, 이는 흉부 x선에서 폐렴과 유사한 모습을 나타낸다.

편평상피 세포 암종은 편평상피 세포에서 시작되는 암이다. 편평상피 세포는 현미경으로 보았을 때 물고기 비늘처럼 보이는 얇고 편평한 세포이다. 편평상피 세포는 피부 표면, 신체의 중공 장기의 내벽 및 흐흡기관과 소화관의 통로를 형성하는 조직에서 발견된다. 편평상피 세포 암종은 이들 조직 중 어느 곳에서나 발생할 수 있다. 편평상피 세포 암종은 두 번째로 가장 흔한 유형의 폐암으로, 전체의 약 30%를 차지한다.

대세포 암종은 편평상피상 또는 선상 세포의 성숙에 대한 증거를 보이지 않는다. 따라서, 이러한 종양은 다른 모든 가능성들이 배제될 경우 디폴트로 진단(치료중단, 어떤 경우에도 해당되지 않음)되는 경우가 많다. 이러한 종양은 조직 검사 전에 이들에 대한 진단을 암시하는 어떠한 진단적 특징들도 가지고 있지 않다. 이들은 빠르게 성장하며, 일찍 전이되는 경향이 있고, 흡연과 깊이 연관되어 있다. 대세포 종양은 크고, 부피가 거대하며, 잘 국한되어 있는, 빛바랜 핑크색의 덩어리로서 광범위한 출혈과 괴사를 수반한다. 이들이 비록 공통적으로 중심성 괴사를 수반하고 있긴 하지만, 이들은 좀처럼 공동을 만들지 않는다. 이들은 폐 영역의 중간부 내지 주변(말초)부에 존재하는 경향이 있다. 이들은 국소적으로 확장하여 분절 또는 소분절의 기관지에 관련될 수도 있다. 대세포 암종의 변이체는 거대 세포 암종이다. 이 하위 유형은 특히나 공격적이어서 예후가 매우 좋지 않다. 이러한 종양은 일반적으로 중심 괴사성 성분을 가지면서 말초부에 거대한 덩어리로 존재한다. 이들은 직접적인 확장에 의한 것이 아니라면 대기도와는 연관이 없다. 대세포암은 전체 폐암의 10%-20%를 차지한다.

소세포 폐암

SCLC는 귀리 세포 폐암으로도 불리우며, 현미경으로 볼 때 세포가 작고 둥글게 보이는 폐암 유형이다. SCLC는 이들의 임상적 및 생물학적 특성들 때문에 다른 폐암들과는 뚜렷이 구별되는 것으로 여겨진다. 소세포 폐암은 빠른 성장, 원거리 부위로의 조기 확대, 화학요법과 방사선에 대해 정밀한 감응성 및 특유의 부신생물 증후군(paraneoplastic syndrome)과의 빈번한 연계성과 함께 공격적인 거동을 보인다. 소세포 암종은 기관지주위 위치에서 발생하여 기관지의 점막하 조직으로 침투한다. 질환이 진행되는 초기에 광범위한 전이가 일어나며, 종격 림프절, 간, 뼈, 부신 및 대뇌에도 통상적으로 퍼지게 된다. 또한, 다양한 펩타이드 호르몬이 생성되면서 광범위한 부신생물 증후군이 발생하게 되는데; 이들 중 가장 흔한 것은 항이뇨호르몬 분비이상증후군(SIADH)과 이소성 부신피질자극호르몬(ACTH) 생성 증후군이다. 그 밖에, 자가면역 현상은 다양한 신경학적 증후군, 예컨대 람베르트-이튼 증후군(Lambert-Eaton syndrome)으로 이어질 수 있다. SCLC는 전체의 20%를 차지한다.

유암종

유암종은 세로토닌 호르몬을 대량으로 분비하는 종양이다. 유암종은 기은성 세포종(argentaffinoma)으로도 불린다. 이 종양은 통상 위장관에 속하는 위와 직장 사이(가장 좋아하는 장소는 충수 내임)의 어디에서든 발생하여, 이곳으로부터 간까지 전이될 수 있다. 간에서 종양은 다량의 세로토닌을 생성하여 전신의 혈류 내로 방출한다. 그 결과, 유암종 증후군으로 불린다. 이는 직접적으로 세로토닌에 기인한 것으로서, 안면의 홍조와 적면, 부기(특히 눈 주위), 피부의 편평 맥관종(flat angioma, 확장된 혈관의 소규모 집합), 설사, 기관지 경련, 빠른 맥박, 저혈압 및 흔히 구토 증세를 수반하는 삼첨판 협착증과 폐동맥판 협착증(심장의 삼첨판과 폐동맥판의 축소)을 포함한다. 유암종 치료를 위해 하기 네 종류의 치료법 중 하나 이상이 사용된다: (암을 적출하기 위한) 수술; (암 세포를 사멸시키기 위해 고용량의 x선을 사용하는) 방사선 요법; (암과 싸우기 위해 신체의 자연 면역계를 사용하는) 생물학적 요법; 및 (암 세포를 사멸시키기 위해 약물을 사용하는) 화학요법. 유암종은 이들이 호르몬(세로토닌)을 분비하기 때문에 내분비 종양의 유형으로 간주된다. 이들은 제1형 다발성 내분비샘 신생물(종양)(MEN) 및 제1형 신경섬유종증(NF1 또는 폰레클링하우젠병(von Recklinghausen disease))과 같은 특정 유전적 질환의 일부로서 발생할 수 있다. 유암종은 전체의 1%를 차지한다.

림프종

림프종은 림프구라고 불리며 주로 신체의 림프계와 관련된 세포를 대표하는 면역계의 세포와 연관된 암의 일종이다. 림프종은 B 혹은 T 세포, 또는 이들의 하위 유형이 악성으로 변환된 것이다. 림프종은 하기의 두 가지 주요 범주 중 하나에 속한다: 호지킨 림프종 (HL, 예전에는 호지킨병으로 불림) 및 기타의 모든 림프종 (비호지킨 림프종, 즉 NHL). 이들 두 유형은 동일한 장소에서 발생하고, 동일한 증상을 동반할 수 있으며, 신체 검사시 유사한 외관을 보이는 경우가 많다. 그러나, 이들은 현미경 검사를 통해 쉽게 구분될 수 있다. 호지킨병은 특이적인 비정상 B 림프구 계통에서 발생한다. NHL은 비정상적인 B 또는 T 세포에서 유래할 수 있으며, 독특한 유전적 마커에 의해 구별된다. 호지킨병에는 5가지의 하위 유형이, 비호지킨병에는 약 30개의 하위 유형이 있다. 림프종에는 서로 다른 종류의 하위 유형들이 매우 많이 존재하기 때문에, 림프종의 분류는 복잡하다(이는 현미경으로 관찰한 외관 뿐만 아니라 유전자 마커와 분자 마커를 모두 포함한다). 많은 NHL의 하위 유형들은 서로 유사해 보이지만, 이들은 기능적으로 꽤 상이하여 서로 다른 치료 확률을 갖는 다른 요법에 반응한다. HL의 하위 유형들은 현미경으로 볼 때 뚜렷이 구별되며, 유형의 분류는 현미경적 차이 및 질환의 정도에 기초한다.

EGFR 억제제

EGFR 억제제는 표적 세포에서 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)를 통해 신호전달을 방해한다. 엘로티닙과 같은 특정 EGFR 억제제가 전이성 NSCLC의 치료용으로 승인된 바 있다. 진행성 NSCLC에 있어서는, 게피티닙과 같은 EGFR 억제제가 승인되었다. 수개의 더 많은 EGFR 억제제가 NSCLC 및 추가의 폐암 치료용으로 임상 시험 중에 있다.

본원에서, "EGFR 억제제" 는 EGF 수용체의 활성을 억제하는 분자이다. EGFR 억제제 화합물은, 예를 들어 키나제 반응에서 형성된 ADP를 측정하는 EGFR 키나제 분석법과 같은 방법을 사용하여 당업계의 숙련자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.

폐암에 대한 치료 옵션으로 EGFR 억제에 대해 연구되고 있으며, 일부는 성공을 거두었다. 현재 3가지의 EGFR 억제제인 엘로티닙, 게피티닙 및 세툭시맙이 폐암 치료용으로 미국에서 시판을 승인받았다.

엘로티닙(타세바(Tarceva)®)은 전이성 비소세포 폐암 및 수술로 제거될 수 없거나 전이되어 버린 췌장암을 치료하도록 승인받았다. 이 소분자 약물은 EGFR의 티로신 키나제 활성을 억제한다.

게피티닙(이레사(Iressa)®)은 진행성 비소세포 폐암을 앓고 있는 환자 치료를 위해 승인받았다. 이 소분자 약물은, 담당 치료 의사의 소견으로 게피티닙 치료법으로 현재 혜택을 보고 있거나, 또는 예전에 혜택을 입었던 환자에게 사용하도록 제한된다. 게피티닙은 여러 유형의 암 세포에 의해 과잉생산된 상피세포 성장인자 수용체 (EGFR)의 티로신 키나제 활성을 억제한다.

세툭시맙(어비툭스®)은 두경부암 또는 결장직장암의 편평상피 세포 암종을 앓고 있는 일부 환자들을 치료하기 위해 승인된 단일 클론 항체이다. 당해 요법은 EGFR의 외부 부분에 결합함으로써 수용체가 성장 신호에 의해 활성화되는 것을 방지하는데, 이는 신호 전달을 억제하여 항증식성 효과를 유도할 수 있다.

EGFR 억제제의 추가의 예로서는, 이에 제한되지는 않지만, 파니투무맙, 반데타닙, 라파티닙, 카네르티닙, 아파티닙, 넥시투무맙, 니모투주맙, PF299804, RO5083945, ABT-806 및 AP26113을 포함한다.

파니투무맙(벡티빅스(Vectibix)®)은 전이성 대장암을 앓고 있는 일부 환자 치료를 위해 승인받았다. 이 단일 클론 항체는 EGFR에 부착하여 이것이 성장 신호를 전송하는 것을 방해한다.

반데타닙(카프렐사(Caprelsa)®)은 수술이 부적절한 전이성 갑상선수질암을 앓고 있는 환자 치료를 위해 승인받았다. 이 소분자 약물은 EGFR을 비롯한 수개의 티로신 키나제 효소, 혈관 내피세포 성장인자(VEGF)를 위한 수개의 수용체 및 RET에 결합하여 이들의 성장 촉진 활성을 차단한다.

라파티닙(타이커브(Tykerb)®)은 특정 유형의 진행성 또는 전이성 유방암의 치료용으로 승인받았다. 이 소분자 약물은 HER-2의 티로신 키나제 활성을 비롯한 수개의 티로신 키나제를 억제한다. 라파티닙 치료법은 HER-2 신호가 세포 성장을 활성화하는 것을 방지한다.

카네르티닙은 EGFR, HER-2, ErbB-3 및 ErbB-4를 표적으로 하는, 경구 투여를 통해 생체적으로 이용가능한 비가역적인 범용 ErbB 티로신 키나제 억제제이다. 이것은 EGFR과 HER-2 모두를 함께 발현하면서 MAPK와 AKT 모두의 인산화를 억제하는 식도의 편평상피 세포 암종의 성장을 효과적으로 억제한다. 인간의 암 세포주의 시험관내 연구는 카네르티닙이 티로신 키나제 활성을 신속하며, 강력하고, 지속적으로 억제하는 결과를 가져온다는 점을 보여준다.

아파티닙은 비가역적인 EGFR/HER-2이다. 세포 무함유 시험관내 키나제 분석법에서, 아파티닙은 L858R EGFR에 대한 효능에 있어 게피티닙과 유사하게, 야생형 및 돌연변이 형태의 EGFR과 HER-2에 대해 강한 활성을 나타내지만, 게피티닙 내성의 L858R-T790M EGFR 이중 돌연변이체에 대해서는 약 100배 이상의 활성을 나타낸다. 아파티닙은 야생형(HI 666) 또는 L858R/T790M(NCI-H1975) EGFR이 잠복하고 있는 폐암 세포주의 생존을 억제하는데 효과적이었다. 유표피 암종 세포주 A431의 표준 이종이식 모형에서 평가되었다. 25일 동안 20 mg/kg의 아파티닙으로 매일 경구 투여하여 치료하였더니, 2%의 누적 치료군/대조군의 종양 부피 비율(T/C 비율)로 종양이 극적으로 퇴행하는 결과를 가져왔다. 라파티닙 및 네라티닙과 유사하게, 아파티닙은 인간의 상피세포 성장인자 수용체 2(Her2) 및 상피세포 성장인자 수용체(EGFR) 키나제를 비가역적으로 억제하는 차세대 티로신 키나제 억제제(TKI)이다. 아파티닙은 엘로티닙 또는 게피티닙과 같은 제1세대 TKI에 의해 표적화된 EGFR 돌연변이체에 대해서뿐만 아니라, 이러한 표준 요법들에 감응하지 않는 것들에 대해서도 활성이다. Her2에 대한 이의 추가적인 활성 때문에, 유방암에 대해서뿐만 아니라 기타 EGFR 및 Her2로 유발된 암들에 대해서도 조사 연구되고 있다.

넥시투무맙은 강력한 항종양 활성을 갖는, 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 특이적인 완전한 인간 IgGl 단일 클론 항체이다. 넥시투무맙은 EGFR의 리간드 결합 부위에 결합하여 이를 차단함으로써 수용체의 활성화 및 후속 이량체화를 방지한다. 이는 EGFR 의존성 하향 경로를 억제하도록 유도함으로써 EGFR 의존성 종양 세포의 증식과 전이를 억제할 수 있다.

니모투주맙은 강력한 항종양 활성을 갖는, 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 특이적인 인간화된 단일 클론 항체이다. 니모투주맙은 EGFR에 결합하여 이를 억제함으로써, EGFR을 과다발현하는 종양 세포의 성장을 억제하는 결과를 가져온다. 이 제제는 방사선 요법과 함께 작용하여 상승 효과를 낼 수 있다.

PF299804는 인간 상피세포 성장인자 수용체(HER)-1/EGFR, -2 및 -4 티로신 키나제(TK)의 강력한 비가역적인 억제제로서, E-감응성 및 -내성 임상 전 모형에서 활성이다. PF299804는 EGFR TK 억제제 (TKI)-면역성 NSCLC의 I/II상 임상 시험에서 임상적 활성을 지닌다.

RO5083945는 면역 작용 세포 상에 발현된 모든 FcγRIIIa 변이체에 대해 증가된 결합 친화도를 나타내는 당조작된 항 EGFR IgG1 mAb이다. RO5083945는 ADCC 기반의 분석법에서 세포 사멸을 현저하게 향상시켰고, 생체내 모델에서 세툭시맙과 파니투무맙에 비해 더 큰 활성을 보였음을 입증하고 있다. 이러한 이유로, RO5083945는 KRAS의 돌연변이인 CRC를 비롯한 고형 종양을 갖는 환자에 있어서 임상적 활성을 나타내는 잠재력을 보유하고 있다.

ABT-806은 항종양 활성을 갖는, 인간 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대해 인간화된 단일 클론 항체(MoAb)이다. MoAb ABT-806은 EGFR 결실 변이체, de2-7 EGFR 뿐만 아니라, 수용체를 과다발현하는 세포에서 발현된 야생형 EGFR을 표적으로 삼아 수용체의 활성화 및 후속 이량체화를 방지하는데; 당해 수용체의 활성화 및 이량체화가 감소되면 신호 전달과 항증식 효과가 억제되는 결과를 가져오게 된다. 이러한 MoAb는 비정상적인 EGFR을 발현하는 세포를 표적으로 삼기 때문에, 방사성 동위원소 또는 독소 접합체의 생성을 위한 이상적인 후보 물질이 될 수 있다.

AP26113은 강력한 항종양 활성을 갖는, 악성 림프종 키나제(ALK) 및 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대해 경구 투여로 이용가능한 수용체 티로신 키나제 억제제이다. ALK/EGFR의 이중 억제제인 AP26113은 ALK 키나제와 ALK 융합 단백질 뿐만 아니라 EGFR과 이의 돌연변이 형태에도 결합하여 이를 억제한다. 이는 ALK 키나제와 EGFR 키나제의 억제를 유도하여, 이들의 신호전달 경로를 방해하여 결국에는 민감한 종양 세포에 있어서 종양 세포의 성장을 억제한다. 또한, AP26113은 돌연변이를 기반으로 한 내성을 극복하는 것으로 보인다. ALK는 인슐린 수용체의 수퍼패밀리에 속하며, 신경계 발달에 있어서 중요한 역할을 하며; ALK 조절장애 및 유전자 재배열은 일련의 종양을 동반하게 된다. EGFR은 여러 가지의 암 세포 유형에서 과다발현된다.

추가 요법

본원에 개시된 요법과 함께 병용하여 이롭게 사용될 수 있는 이용가능한 추가의 폐암 치료법으로는 방사선 요법, 화학 요법, 항체 요법, 및 보조 요법으로서 티로신 키나제 억제제를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

방사선 요법은 암 세포를 사멸시키거나, 그의 성장을 막기 위해 고에너지 x선 또는 다른 유형의 방사선을 사용하는 암 치료법이다. 화학 요법은 암 세포를 사멸시킴으로써 또는 그의 분열을 중단시킴으로써 상기 세포의 성장을 중단시키기 위해 약물을 사용하는 암 치료법이다. 화학 요법을 위해 약물을 입으로 복용하거나, 정맥 또는 근육내 주사를 맞을 경우, 약물은 혈류로 유입되어 몸 전역을 거쳐 암 세포에 도달할 수 있다(전신 화학 요법). 화학 요법을 위해 약물을 척추, 기관, 또는 체강, 예컨대, 복부에 직접 배치할 경우, 약물은 주로 상기 부위의 암 세포에 영향을 미친다(국소 화학 요법). 화학 요법이 제공하는 방식은 치료되는 암의 유형 및 병기에 따라 달라진다.

폐암 치료를 위한 상이한 화학 요법제가 당업계에 공지되어 있다. 폐암 치료를 위해 사용되는 세포독성제로는 카보플라틴(예를 들어, 파라플라틴(Paraplatin)®, 파라플라트(Paraplat)®), 시스플라틴(예를 들어, 플라티놀(Platinol)®, 플라티놀-Aq®), 크리조티닙(예를 들어, 잘코리(Xalkori)®), 에토포시드(예를 들어 토포사르(Toposar)®, 베페시드(VePesid)®), 에토포시드 포스페이트(예를 들어, 에토포포스(Etopophos)®), 젬시타빈 하이드로클로라이드(예를 들어, 젬자르(Gemzar)®), 젬시타빈-시스플라틴, 메토트렉세이트(예를 들어, 아비트렉세이트(Abitrexate)®, 폴렉스(Folex)®, 폴렉스 Pfs®, 메토트렉세이트 Lpf®, 멕세이트(Mexate)®, 멕세이트-Aq®), 파클리탁셀(예를 들어, 탁솔(Taxol)®), 페메트렉시드 이나트륨(예를 들어, 알림타(Alimta)®) 및 토포테칸 하이드로클로라이드(예를 들어, 하이캄틴(Hycamtin)®)을 포함한다.

베바시주맙(아바스틴(Avastin)®)은 혈관형성촉진 사이토카인인 혈관 내피세포 성장인자(VEGF)에 특이적인 인간화된 재조합 단일 클론 항체이다. 베바시주맙은 VEGF에 결합하여 VEGF 수용체를 억제함으로써 종양 혈관의 성장 및 유지를 방해한다. 베바시주맙은 현재 수개 유형의 암, 예컨대 특정 유형의 결장직장암, 폐암, 유방암과 신장암, 및 교아세포종을 치료하는데 사용된다.

폐암의 치료 방법

한 실시양태는 사전 요법을 진행중인, EGFR 억제제를 전혀 복용하지 않은 환자에 있어서 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이때 상기 방법은 (1) 환자의 E-카데린 발현 수준을 측정하는 단계; (2) +3으로 스코어링된 높은 E-카데린 발현 수준을 나타내는 환자를 선별하는 단계; 및 (3) 엔티노스타트 및 EGFR 억제제를 포함하는 조합물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부의 경우, 엔티노스타트는 절식 환자에게 투여된다.

일부 실시양태에서, Cmax는 음식물과 함께 엔티노스타트를 투여하는 경우의 Cmax와 비교할 때, 음식물 없이 엔티노스타트를 투여하는 경우에 더 높다. 일부 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 2 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 3 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 4 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 5 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 6 : 1 이상이다. 한 실시양태에서, 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax : 취식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 Cmax의 비율은 약 7 : 1 이상이다.

일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여한다. 한 실시양태에서, EGFR 억제제는 절식 환자에게 투여한다.

또 다른 실시양태는 사전 요법이 1종의 사전 화학요법인 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 사전 요법이 2종 이상의 사전 화학요법인 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 높은 E-카데린 발현 수준을 ELISA, 면역조직화학 검사법, 면역세포화학 검사법 또는 E-카데린 메틸화 수준의 측정에 의해 측정하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 높은 E-카데린 발현 수준을 면역조직화학 검사법에 의해 측정하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 높은 E-카데린 발현 수준이 면역조직화학 검사법에 의해 측정시 +3으로 스코어링되는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 당해 암이 폐암인 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 당해 폐암이 비소세포 폐암인 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 엔티노스타드와 함께 병용 투여되는 EGFR 억제제가 엘로티닙인 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 엔티노스타트 및 EGFR 억제제를 어느 순서로든 순차적으로, 또는 동시에 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트 및 EGFR 억제제를 동시에 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 EGFR 억제제를 먼저 투여하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 EGFR 억제제를 매일 투여하고, 엔티노스타트를 주기적으로 투여하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 EGFR 억제제를 매일 투여하고, 엔티노스타트를 매주 투여하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 엔티노스타트 및 EGFR 억제제를 포함하는 조합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 사전 요법을 진행중인, EGFR 억제제를 전혀 복용하지 않은 높은 E-카데린 발현 수준을 나타내는 환자에 있어서 암을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 엔티노스타트 및 EGFR 억제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것 이외에 하나 이상의 추가의 요법을 피험체에게 수행하는 단계를 포함하여, 사전 요법을 진행중인, EGFR 억제제를 전혀 복용하지 않은 높은 E-카데린 발현 수준을 나타내는 환자에 있어서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 하나 이상의 요법이 방사선 요법, 화학요법, 줄기세포 이식을 이용한 고용량의 화학요법 및 단일 클론 항체 요법 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 방사선 요법이 내부 및/또는 외부 방사선 요법을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학 요법이 피험체에게 독소루비신, 사이클로포스파미드, 파클리탁셀, 라파티닙, 카페시타빈, 트라스투주맙, 베바시주맙, 젬시타빈, 에리불린, 또는 냅-파클리탁셀 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학 요법이 피험체에게 하나 이상의 IGF-1R 억제제를 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 IGF-1R 억제제가 AEW541인 것인 방법을 제공한다.

한 실시양태는 엘로티닙 및 엔티노스타트의 경구 투여를 포함하는, 비소세포 폐암의 치료가 필요한 환자에 있어서 비소세포 폐암을 치료하는 방법을 제공하는데, 여기서 당해 엔티노스타트는 절식 환자에게 투여된다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 1시간 미만인 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 90분 미만인 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 2시간 미만인 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 30분 내지 2시간인 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 150 ng/mL 이상인 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 125 ng/mL 이상인 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 100 ng/mL 이상인 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 80 ng/mL 이상인 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 50 ng/mL 이상인 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 10 mg의 엔티노스타트를 투여하는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 1 mg 내지 약 20 mg의 엔티노스타트를 투여하는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 매 14일마다 투여하는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엔티노스타트를 1개월 동안 투여하는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엔티노스타트 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엔티노스타트 투여 전 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엔티노스타트 투여 후 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엔티노스타트 투여 후 30분 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엘로티닙을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 엘로티닙을 절식 환자에게 1일 1회 투여하는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엘로티닙 투여 후 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 환자가 엘로티닙 투여 후 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 약 150 mg의 엘로티닙을 투여하는 것인 비소세포 폐암의 치료 방법을 제공한다.

경구용 제제

본원에 기술된 활성 약학 성분을 함유하는 경구용 제제는 정제, 캡슐제, 환제, 트로키, 로젠지, 향정, 카세제, 펠렛, 약물처리된 츄잉껌, 과립제, 벌크 분말제, 발포성 또는 비발포성 분말제 또는 과립제, 액제, 에멀젼, 현탁제, 액제, 웨이퍼, 스프링클제, 엘릭시르제, 시럽제, 협측용 제형, 및 경구용 액제를 비롯한 통상적으로 사용되는 임의의 경구용 제형을 포함할 수 있다. 캡슐제는 활성 화합물(들)과 불활성 충전제 및/또는 희석제, 예컨대, 약학적으로 허용가능한 전분(예컨대, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말형 셀룰로스, 예컨대, 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 곡분, 젤라틴, 검 등의 혼합물을 함유할 수 있다. 유용한 정제 제제는 통상적인 압착, 습식 과립화 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조될 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면 변형제(계면활성제), 스테아린산 마그네슘, 스테아린산, 탈크, 소듐 라우릴 술페이트, 미세결정질 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 크산탄 검, 시트르산나트륨, 실리케이트 복합체, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 제2인산칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 탈크, 건조 전분 및 분말 당을 포함하나, 이에 한정되지는 않은 현탁화제 또는 안정화제를 이용한다. 일부 실시양태에서, 계면 변형제는 비이온성 및 음이온성 계면 변형제를 포함한다. 예를 들어, 계면 변형제로는 폴록사머 188, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아린산 칼슘, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 소르비탄 에스테르, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 트리에탄올아민을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 경구용 제제는 활성 화합물(들)의 흡수를 변형시키기 위해 표준 지연 또는 지속 방출형 제제를 사용할 수 있다. 경구용 제제는 또한 필요에 따라, 적절한 가용화제 또는 유화제를 함유하는 물 또는 과즙 중 활성 성분을 투여하는 것으로 구성될 수 있다.

경구 투여

본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 병용 요법은 동시에 제공될 수 있거나, 또는 시차를 두고 실행되는 방식으로 제공될 수 있으며, 엔티노스타트는 화학 요법을 진행하는 동안 EGFR 억제제와는 다른 시점에 제공될 수 있다. 상기 두 화합물 투여 사이의 이와 같은 시간차는 수분, 수시간, 수일, 수주 이상의 범위일 수 있다. 따라서, 병용이라는 용어가 반드시 동시에 또는 단위 투여로서 투여되는 것을 의미하는 것은 아니며, 상기 성분들은 각각 원하는 치료기간 동안에 투여된다. 상기 제제들은 또한 상이한 경로에 의해서도 투여될 수 있다. 화학 요법 치료의 전형적인 경우와 같이, 화학 요법 과정은 수주 이후에 반복될 수 있고, 두 화합물 투여에 대해서는 같은 기간으로 진행될 수 있거나, 또는 환자 반응에 기초하여 변형될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 약학 조성물은 경구 투여를 위해 고체, 반고체, 또는 액체 제형으로 제공될 수 있다. 본원에서, 경구 투여는 또한 협측, 설측, 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 제형으로는 정제, 캡슐제, 환제, 트로키, 로젠지, 향정, 카세제, 펠렛, 약물처리된 츄잉껌, 과립제, 벌크 분말제, 발포성 또는 비발포성 분말제 또는 과립제, 액제, 에멀젼, 현탁제, 액제, 웨이퍼, 스프링클제, 엘릭시르제 및 시럽제를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 활성 성분(들) 이외에도, 약학 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료 이동 억제제, 감미제 및 향미제를 포함하나, 이에 한정되지는 않는, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.

결합제 또는 과립제는 정제가 압착 이후에도 온전한 상태 그대로 유지될 수 있도록 하기 위해 정제에 응집성을 부여한다. 적합한 결합제 또는 과립제로는 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분 및 호화 전분(예컨대, 전분 1500); 젤라틴; 당, 예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아일랜드 이끼 추출물, 판워(Panwar) 검, 가티 검, 이삽골(isabgol) 겉껍질의 점액, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 비검, 낙엽송 아라비노갈락탄, 분말형 트라가칸트 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC); 미세결정질 셀룰로스, 예컨대, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC 코포레이션(FMC Corp.: 미국 펜실베이니아주 마커스 훅 소재); 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 적합한 충전제로는 탈크, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 호화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 결합제 또는 충전제는 본원에서 제공되는 약학 조성물 중 약 50 내지 약 99중량%로 존재할 수 있다.

적합한 희석제로는 제2인산칼슘, 황산칼슘, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말 당을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 특정 희석제, 예컨대, 만니톨, 락토스, 소르비톨, 수크로스 및 이노시톨은 충분한 양으로 존재할 때, 저작에 의해 입안에서 붕해될 수 있는 특성을 일부 압착된 정제에 부여할 수 있다. 상기 압착된 정제는 저작성 정제로서 사용될 수 있다.

적합한 붕해제로는 아가; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대, 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스; 목재 생성물; 해면 스펀지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 검, 예컨대, 구아 검 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교된 셀룰로스, 예컨대, 크로스카멜로스; 가교된 중합체, 예컨대, 크로스포비돈; 가교된 전분; 탄산칼슘; 미세결정질 셀룰로스, 예컨대, 전분글리콘산나트륨; 폴라크릴린 칼륨; 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 호화 전분; 점토; 얼라인(aligns); 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 제공되는 약학 조성물 중 붕해제의 양은 제제 유형에 따라 다르며, 이는 당업계의 숙련자에게 쉽게 인식될 수 있다. 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량% 또는 약 1 내지 약 5중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.

적합한 윤활제로는 스테아린산 칼슘; 스테아린산 마그네슘; 광유; 경광유; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대, 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아린산; 소듐 라우릴 술페이트; 탈크; 땅콩유, 면실유, 해바라시씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유를 비롯한 식물성 경화유; 스테아린산 아연; 에틸 올레이트; 에틸 라우레이트; 아가; 전분; 리코포듐; 실리카 또는 실리카겔, 예컨대, 에어로실(AEROSIL)® 200(W.R. 그레이스 컴퍼니(W.R. Grace Co.: 미국 메릴랜드주 볼티모어 소재)) 및 CAB-O-SIL®(카보트 컴퍼니(Cabot Co.: 미국 매사추세츠주 보스톤 소재)); 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 0.1 내지 약 5중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.

적합한 활택제로는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL®(카보트 컴퍼니: 미국 매사추세츠주 보스톤 소재) 및 무석면 탈크를 포함한다. 착색제로는 승인받은 공인된 수용성 FD&C 염료, 알루미나 수화물 상에 현탁된 수불용성 FD&C 염료 및 레이크 안료, 및 이들의 혼합물 중 임의의 것을 포함한다. 레이크 안료는 중금속의 가수산화물에 수용성 염료를 흡착시킴으로써 불용성 형태의 염료로 만든 조합물이다. 향미제로는 식물, 예컨대, 과일로부터 추출된 천연 풍미제, 및 좋은 미감을 내는 화합물, 예컨대, 페퍼민트 및 메틸 살리실레이트의 합성 혼화물을 포함한다. 감미제로는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽제, 글리세린 및 인공 감미료, 예컨대, 사카린 및 아스파탐을 포함한다. 적합한 유화제로는 젤라틴, 아카시아, 트라가칸트, 벤토나이트 및 계면활성제, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 20(트윈(TWEEN)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 80(트윈® 80),및 트리에탄올아민 올레이트를 포함한다. 현탁화제 및 분산제로는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 펙틴, 트라가칸트, 비검, 아카시아, 소듐 카보메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 보존제로는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨 및 알콜을 포함한다. 습윤제로는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 용매로는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알콜 및 시럽을 포함한다. 에멀젼에서 사용되는 비수성 액체의 예로는 광유 및 면실유를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨 및 탄산나트륨을 포함한다.

여러 담체 및 부형제들은 심지어 같은 제제 내에서도 여러 가지 기능을 할 수 있다는 점을 이해하여야 한다.

추가의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 압착된 정제, 습제 정제, 저작성 로젠지, 신속하게 용해되는 정제, 다중 압착된 정제, 또는 장 피복된 정제, 당의정, 또는 필름 코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장 피복된 정제는 위산의 작용에 대해서는 잘 견딜 수 있지만, 장내에서는 용해되거나 붕해됨으로써, 활성 성분을 위의 산성 환경으로부터 보호하는 물질로 피복된, 압착된 정제이다. 장 피복제로는 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셀락, 암모니아가 첨가된 셀락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 당의정은 불쾌한 맛 또는 냄새를 차폐시키는 데, 정제를 산화로부터 보호하는 데 도움이 될 수 있는, 당 코팅제로 둘러싸인 압착된 정제이다. 필름 코팅된 정제는 수용성 물질의 박층 또는 필름으로 피복된 압착된 정제이다. 필름 코팅제로는 하이드록시에틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 필름 코팅제는 당 코팅제와 동일한 일반적인 특징을 부여한다. 다중 압착된 정제는 1회 초과의 압착 사이클에 의해 제조된 압착된 정제로, 층상 정제 및 프레스 코팅된 정제 또는 건식 코팅된 정제를 포함한다.

정제 제형은 분말형, 결정질, 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터 단독으로 제조되거나, 또는 결합제, 붕해제, 서방형 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 비롯한, 본원에 기술된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 함께 제조될 수 있다. 향미제 및 감미제는 저작성 정제 및 로젠지를 제조하는 데 특히 유용하다.

본원에서 제공되는 약학 조성물은 메틸셀룰로스, 전분, 또는 알긴산 칼슘으로부터 제조될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐제로서 제공될 수 있다. 건식 충전된 캡슐제(DFC)로도 알려져 있는 경질 젤라틴 캡슐제는 두 부분으로 구성으로 되는데, 한 부분이 나머지 한 부분에 미끄러지면서 덮어싸면서 끼워지게 되어 있어, 활성 성분을 완전하게 밀봉할 수 있다. 연질 탄성 캡슐제(SEC)는 글리세린, 소르비톨 또는 유사 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는 연질의 구형 쉘, 예컨대 젤라틴 쉘이다. 연질 젤라틴 쉘은 미생물의 성장을 방해하기 위해 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 및 소르브산을 비롯한, 본원에 기술된 것들이 있다. 본원에서 제공되는 액체, 반고체 및 고체 제형은 캡슐제로 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 제형은 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중의 액제 및 현탁제를 포함한다. 상기 액제를 함유하는 캡슐제는 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호 및 제4,410,545호에 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 활성 성분의 용해를 변형 또는 지속시키기 위해서 캡슐제는 또한 당업계에 의해 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 에멀젼, 액제, 현탁제, 엘릭시르제 및 시럽제를 비롯한 액체 및 반고체 제형으로 제공될 수 있다. 에멀젼은 한 액체가 또 다른 액체 전반에 걸쳐 작은 구상체 형태로 분산되어 있는 2상 시스템으로서, 이는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 에멀젼은 약학적으로 허용가능한 비수성 액체 또는 용매, 유화제, 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁제는 약학적으로 허용가능한 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 알콜 수용액은 약학적으로 허용가능한 아세탈, 예컨대, 저급 알킬 알데히드의 디(저급 알킬) 아세탈("저급"이라는 용어는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬을 의미한다), 예컨대, 아세트알데히드 디에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록실기를 가지는 수혼화성 용매, 예컨대, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르제는 투명한 가당 수성알콜계 액제이다. 시럽제는 당, 예를 들어, 수크로스의 농축 수용액이고, 이는 또한 보존제를 함유할 수도 있다. 액체 제형인 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 액제는 투여를 위한 측정을 용이하게 할 수 있도록 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 액체 담체, 예컨대, 물로 희석될 수 있다.

다른 유용한 액체 및 반고체 제형으로는 본원에서 제공되는 활성 성분(들), 및 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르(여기서, 350, 550, 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 의미한다)를 비롯한 디알킬화된 모노 또는 폴리알킬렌 글리콜을 함유하는 것을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 제제들은 하나 이상의 산화방지제, 예컨대, 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 중아황산염, 메타중아황산 나트륨, 티오디프로피온산 및 그의 에스테르, 및 디티오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.

본원에서 제공되는 경구 투여용 약학 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 마이크로스피어 또는 나노시스템 형태로 제공될 수 있다. 미셀 제형은 미국 특허 제6,350,458호에 기술되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 액체 제형으로 재구성될 수 있도록 비발포성 또는 발포성 과립제 및 분말제로서 제공될 수 있다. 당해 비발포성 과립제 또는 분말제에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제, 및 습윤제를 포함할 수 있다. 당해 발포성 과립제 또는 분말제에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소의 공급원을 포함할 수 있다.

착색제 및 향미제는 상기의 모든 제형에 사용될 수 있다.

본원에서 제공되는 약학 조성물은 지연 방출형, 지속 방출형, 펄스 방출형, 서방형, 표적 방출형 및 프로그램화된 방출형을 비롯한, 즉시 또는 변형 방출형 제형으로서 제조될 수 있다.

추가의 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 원하는 치료 작용에 손상을 주지 않는 다른 활성 성분과 함께, 또는 원하는 작용을 보조해 주는 물질과 함께 공동으로 제조될 수 있다.

실시예

실시예 1 국소적으로 재발 또는 전이된 ER+ 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성 및 진행성 비소세포 폐암을 앓고 있는 남성과 여성에 있어서, 엔티노스타트의 약물통태학에 대한 음식물의 영향을 평가하기 위한 무작위 1상 공개 진행 연구

프로토콜

제목: 국소적으로 재발 또는 전이된 ER+ 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성 및 진행성 비소세포 폐암을 앓고 있는 남성과 여성에 있어서, 엔티노스타트의 약물통태학에 대한 음식물의 영향을 평가하기 위한 1상 연구

연구 단계: 1상

증상: 유방암; 비소세포 폐암

1차 목적:

·유방암을 앓고 있는 여성 및 비소세포 폐암(NSCLC)을 앓고 있는 남성과 여성에 있어서 엔티노스타트의 약물통태학에 대한 음식물의 영향을 평가하기 위함

2차 목적:

·안정성: 약물 부작용 사례, 실험 파라미터 및 심전도 평가에 의해 측정된, 엑세메스탄 또는 엘로티닙과 함께 병용된 엔티노스타트의 안전성 및 내성을 평가하기 위함

연구 목적:

· 엔티노스타트 투여로 유발된 단백질 리신 아세틸화 변화의 정도에 대한 음식물의 영향을 측정함

· 엔티노스타트 혈중 농도와 치료 지속기간과 관련하여 엔티노스타트를 투여받은 환자에 있어서 아세틸화의 정도를 평가함

· 엑세메스탄 또는 엘로티닙의 첨가가 엔티노스타트 투여로 유발된 아세틸화 변화의 정도에 영향을 주었는지에 대한 여부를 측정함

연구 디자인:

본 연구는 엔티노스타트에 대해, 2개의 정해진 주기를 사용하며, 2개의 실험 투여군을 교차 설계한, 무작위 1상 공개 진행 연구이다. 환자는 무작위로 주기(C: Cycle) 1의 1일(D: Day)째에 (C1D1) 음식물과 함께 또는 음식물 없이 엔티노스타트 10 mg을 1 : 1 비율로 투여받을 것이다. C1D1에 음식물과 함께 엔티노스타트를 무작위로 투여받은 환자는 주기 1의 15일째에 음식물 없이 2회 분의 엔티노스타트 10 mg을 투여받을 것이다. 이와 유사하게, C1D1에 음식물 없이 엔티노스타트를 무작위로 투여받은 환자는 C1D15에 음식물과 함께 2회 분의 엔티노스타트 10 mg을 투여받을 것이다. 무작위화는 성별에 의해 계층화될 것이다. 연구에서 각 주기는 28일 동안 지속될 것이다. 혈액 샘플은 투여 전 채취될 것이고, 일련의 혈액 샘플은 약물통태학을 평가하기 위해 각각 투여 후 채취될 것이다. 또한, 혈액 샘플은 엔티노스타트 아세틸화의 평가를 위해서도 채취할 것이다.

주기 2와 모든 후속 주기에 있어서, 모든 환자는 각 주기의 1일째와 15일째에 10 mg의 엔티노스타트를 계속 투여받을 것이다. 유방암을 앓고 있는 환자들 또한 주기 2의 1일째부터 시작하여 1일 1회(qd) 25 mg의 엑세메스탄을 경구(po) 투여받을 것이다. NSCLC를 앓고 있는 환자들 또한 주기 2의 1일째부터 시작하여 1일 1회(qd) 150 mg의 엘로티닙을 경구(po) 투여받을 것이다.

환자들은 표준 임상 평가 및 실험실 평가를 사용하여 연구에 등록하는 동안에 스크리닝 및 처방전 기간에 대해 평가받을 것이다. 환자들은 또한 각각의 2개의 주기 이후 종양 반응에 대해서도 평가받을 것이다. 종양의 진행에 대해서는 CT, MRI 또는 기타 적절한 방사선학 연구법에 의해 평가될 것이다. 환자들은 연구자들이 관찰했을 때 요법의 중단이 필요하다고 판단되는 종양 진행 또는 약물 부작용 사례들이 발생할 때까지 적절한 주기의 연구 치료를 계속 받을 것이다.

종점:

약물통태학적 1차 종점

· Cmax, 최대 혈중 농도

· Tmax, 최대 혈중 농도의 시점

· AUClast, 0 시간에서부터 마지막 측정가능한 농도 지점까지의 혈중 농도-시간 곡선 아래의 면적

· AUCinf, 0 시간에서부터 AUClast+ Clast/λz를 통해 무한대 시간까지 외삽된 혈중 농도-시간 곡선 아래의 면적

· λz, 말단 제거(소실) 속도 상수(Terminal elimination rate constant)

약물통태학적 2차 종점

· 말초 혈액 단핵구로 측정시 단백질 리신 아세틸화의 기준선 변화가 있는 경우

안정성 종점

· 치료로 발생한 약물 부작용 사례, 심각한 약물 부작용 사례, 연구 약물의 영구 투여 중단을 초래하는 약물 부작용 사례가 있는 경우, 및 연구 약물을 마지막 투여한 때로부터 30일 이내에 사망자가 발생한 경우

· 실험실, 활력 징후 및 심전도 결과에서의 기준선 변화가 있는 경우

샘플 크기:

24명의 환자(실험 치료 투여군 당 약 12명)가 연구 치료의 주기 1을 완료하도록 하기 위하여, 28명 이하의 환자(유방암을 앓고 있는 약 14명의 환자와 NSCLC를 앓고 있는 14명의 환자, 최소한 4명은 남성 환자임)들이 등록될 것이다.

피험체 자격 기준 요약:

본 연구는 최초 진단시 조직학상 또는 세포학상 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 유방암으로 판명된 폐경 후 여성으로서, 연구자가 해당 환자에 대해 엑세메스탄을 투여받을 후보자임을 결정하기까지 그 질환이 진행되기에 이른 폐경 후 여성을 등록할 것이다. 또한, 조직학상 또는 세포학상 병기 IIIb 또는 IV의 NSCLC로 판명된 엘로티닙 요법의 후보 대상인 성인도 등록할 것이다. 모든 환자들은 미 동부 종양학 협력 그룹(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group)에서 제정한 활력 상태가 0 또는 1인, 18세 이상이어야 한다.

조사 약물 제품:

엔티노스타트는 분자식이 C₂₁H₂₀N₄O₃이고 분자량이 376.41인 합성 소분자이다. 엔티노스타트는 항종양제로 분류되며, 특히 뉴클레오솜 히스톤의 과아세틸화를 촉진함으로써 히스톤 데아세틸라아제의 억제제로서 작용한다. 엔티노스타트는 경구 투여로 생체 내에서 이용가능하며, 5.0 mg의 활성 성분을 함유하는 황색 코팅정으로 제공될 것이다.

연구 치료:

한 주기는 28일의 연구 치료로 규정될 것이다.

모든 환자들: 주기 1만 해당됨

· 그룹 A: 절식 시험 조건 하의 1일째와 취식 시험 조건 하의 15일째에 엔티노스타트 10 mg 경구 투여(po)

· 그룹 B: 취식 시험 조건 하의 1일째와 절식 시험 조건 하의 15일째에 엔티노스타트 10 mg 경구 투여(po)

유방암 환자만: 주기 2와 모든 후속 주기가 해당됨

· 엑세메스탄 25 mg을 주기 2의 1일째부터 시작하여 1일 1회 투여할 것이다.

· 엔티노스타트를 1일째와 15일째에 10 mg의 용량으로, 아침 식사를 하고 2시간 이상이 지난 후에 투여한 후, 1시간 이상 절식할 것이다.

NSCLC 환자만: 주기 2와 모든 후속 주기가 해당됨

· 엘로티닙 150 mg을 주기 2의 1일째부터 시작하여 1일 1회 투여할 것이다.

약물동태학적 평가, 모든 환자 (주기 1의 연구 1일째 및 15일째만 해당)

환자들에게 무작위적으로 하기 두 치료법 중 하나를 수행할 것이다: 취식 시험 조건 하의 10 mg의 엔티노스타트 또는 절식 시험 조건 하의 10 mg 엔티노스타트. 모든 치료법에는 240 mL의 물과 함께 단일 투여량으로 제공될 것이다. 물은 모든 치료 그룹에서 투약하기 2시간 전까지 원하는 만큼 허용될 것이며, 이후에는 취식 치료 그룹에서 아침 식사 동안 섭취하는 액체를 제외하고는 투약 후 2시간까지는 제한될 것이다. 엔티노스타트의 농도 측정을 위해 하기 시간대에 혈액을 채취할 것이다: 투약하기 전 (투약 전 60분 이내), 및 투약하고 나서 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 72, 120, 168, 240 및 336시간 후. ECG는 투약하기 60분 전과 45분 전에 채취할 것이고, 이후 PK 혈액 샘플도 동일한 시점에 채취할 것이다. 주기 1의 1일째와 15일째에 투약 전부터 투약 후 12시간까지에 대하여 홀터 모니터(Holter monitor)를 사용할 것이다.

약동태학적 평가, 모든 환자

주기 1의 연구 1일째 및 15일째

엔티노스타트의 아세틸화를 측정하기 위해 하기의 시간대에 혈액을 채취할 것이다: 투약하기 전 (투약 전 60분 이내), 및 투약하고 나서 12, 24, 168 및 336시간 후

주기 3의 연구 1일째

주기 3의 1일째에 투약 전 단백질의 아세틸화를 측정하기 위해 혈액을 채취할 것이다.

연구 평가의 종료

최종 연구 방문시에 단백질의 아세틸화를 측정하기 위해 혈액을 채취할 것이다.

연구 지속기간

환자는 진행성 질환 또는 허용 불가능하거나 감내할 수 없는 독성에 부딪힐 때까지 계속 프로토콜 요법을 투여받을 것이다.

통계학적 고찰:

구간 가설에 대한 쉬르만의 두 개의 단측검정 절차(Schuirmann's two one-sided test procedure)를 사용하여 평균 생체이용률에 있어서의 차이에 대해 취식 및 절식 상태를 비교할 것이다. 평균 생체이용률에 있어서의 차이는 AUC_last 및 C_max에 기초한 엔티노스타트의 노출 정도에 의해 측정될 것이다.

로그 변환된 데이터에 기초해, 취식 상태를 절식 상태의 것과 비교하기 위하여 하기의 가설 세트를 시험할 것이다:

H ₀ : μ_Fed/μ_Fasted ≤ 0.80 또는 μ_Fed/μ_Fasted ≥ 1.25

H ₁ : 0.80 < μ_Fed/μ_Fasted < 1.25

(상기 식에서, μ_Fed 및 μ_Fasted는 각각 취식 및 절식 조건에 대한 모집단 평균 AUC_last, AUC_inf, 또는 C_max를 나타낸다)

90%의 검정력과 5%의 제1종 오차율로 상기 언급한 취식 및 절식 조건 간의 평균 생체이용률의 차이를 검출하기 위해서는, 실험 치료 투여군 당 12명인 총 24명의 평가가능한 환자가 요구될 것이다. 환자간 변동 계수(CV)는 22%로 추정된다. 취식 및 절식 조건 간의 진평균 비율은 1.0으로 추정된다.

환자들이 무작위화에 의해 규정된 조건들(즉, 취식 또는 절식)에 따라 각 치료 기간 내에 엔티노스타트를 투여받은 경우, 이들은 PK 분석에 대해 평가가능한 것으로 간주될 것이다. 환자들은 또한 PK 파라미터(예컨대, Cmax, AUClast)의 의미있는 평가를 제공하기 위하여, 각 치료기간에 있어서 충분한 혈중 농도-시간 데이터도 보유해야 한다.

개별 환자의 농도-시간 데이터를 열거하여 선형 및 로그 스케일 상에 그래프로 도시할 것이다. 농도-시간 데이터는 표와 그래프 형태(선형 및 로그 스케일)로 요약 기술할 것이다. 비구획(noncompartmental) 방법을 사용하여 추정된 PK 파라미터들은 버전 5.1 이상의 윈논린(WinNonlin) 프로그램을 사용하여 산출될 것이다. 이러한 추정치들은 표와 그래프 형태로 요약 기술할 것이다.

선택된 PK 파라미터(예컨대, Cmax, AUClast)에 대해서, 선형 혼합 효과(linear mixed effects) 아노바(ANOVA) 모형을 사용하여 취식 및 절식 조건 간의 비교를 수행할 것이다. 당해 모형은 치료 조건(취식, 절식), 기간, 고정 효과의 실험 투여군 및 무작위 효과의 실험 투여군 내의 환자를 포함할 것이다. 생물학적 동등성 평가는 구간 가설에 대한 쉬르만의 두 개의 단측 검정 절차와 운용상 동등한 고전적인(가장 짧은) 신뢰 구간 접근법에 기초할 것이다. 아노바 모형의 추정치들은 취식 및 절식 조건에 있어서의 진평균 AUC의 비율을 위한 90%의 신뢰성 한계를 산출하는데 사용될 것이다. 평균 생체 이용률의 생물학적 동등성은, (역변환된) 비율에 대해 90% 신뢰 구간이 80% 내지 125%의 신뢰성 한계 범위 내에 전부 포함되어 있는 경우에 동등성이 있다고 판명될 것이다.

엔티노스타트의 혈중 농도가 최대로 관측된 시간(Tmax)은 기술적 통계 및 그래프 도시를 사용하여 취식 및 절식 조건에 대해서 요약될 것이다. 취식 및 절식 조건 간의 Tmax에 대한 개별 환자의 차이들이 계산될 것이며; 중앙값 차이에 대한 대칭되는 비모수적(nonparametric) 신뢰 구간이 제공될 것이다. 취식 및 절식 조건 간의 Tmax의 추정적 비교는 윌콕슨의 부호 순위 검정(Wilcoxon's signed rank test)을 사용하여 수행할 것이다.

단백질 리신 아세틸화에 있어서의 변화(본 연구에서 1차적 약물통태학적 파라미터)는 PK 분석에 대해 상기 기술된 바와 동일하거나 유사한 방식으로 분석할 것이다. 아세틸화에 의한 PK의 공동 분석도 수행할 수 있다.

안정성 데이터 분석은 1회 분 이상의 엔티노스타트를 투여받은 모든 환자에 대해 수행할 것이다. 분석은 임상 및 실험 파라미터와 약물 부작용 사례에 대한 데이터 요약으로 구성될 것이다. 별도로 명시하지 않는 한, 안정성 분석은 1차 진단에 의해 수행할 것이다. 하나 이상의 약물 부작용 사례를 가진 환자의 수 및 비율(%)은 개별 연구 치료에 대한 관계 및 중증도 등급에 의해 요약될 것이다. 중증도 등급은 NCI-CTCAE(버전 4.0)를 사용하여 결정될 것이다. 약물 부작용 사례는 규제 활동을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology, MedDRA) 용어집을 사용하여 코딩될 것이다. 실험 파라미터는 기술적 통계를 사용하여, 기준치에 대해 상대적인 변화 및 임상적으로 유의미한 비정상적 양태의 데이터 목록들에 의해 요약할 것이다. 활력 징후 및 ECG 데이터는 기술적 통계를 사용한 기준치 변화에 의해 요약될 것이다.

결과

음식물의 영향 연구 결과를 하기에 제시한다. 도 1은 절식 또는 취식 조건 하에 10 mg의 엔티노스타트 투여 후 평균 농도 시간의 프로파일을 도시한 것이다. 약물동태학적 파라미터에 대해 요약한 것을 표 1에 제시하였다.

음식물과 함께 10 mg의 엔티노스타트를 공동으로 투여하였더니, 약물 흡수가 지체되고 Tmax도 지연되는 결과를 가져왔다(절식 조건 하의 중앙값 Tmax = 0.76시간; 취식 조건 하의 중앙값 Tmax = 11시간). 최대 약물 농도에서 유의미한 감소(Cmax 71% 감소)가 관찰되었다. AUC_last와 AUC_inf에 의해 추정되는 총 노출은 엔티노스타트가 고지방식과 함께 투여되는 경우에 약 15-17%까지 감소되었다. 엔티노스타트의 평균 제거 반감기는 절식 조건 하에서는 140시간으로, 취식 조건 하에서는 178시간으로 추정되었다. 취식 그룹에 대한 반감기 추정치에서 높은 수준의 변동성(%CV = 70%)이 관찰되었는데, 이는 아마도 소규모의 샘플 크기 때문일 것이다. 취식 그룹의 몇몇 개체는 현저하게 연장된 t₁ _/2 값을 가졌다. t₁ _/2 값에 대한 중앙값은 두 그룹이 비슷하다는 것을 시사한다.

결론: 엔티노스타트가 고지방식과 함께 투여되는 경우, 엔티노스타트에 대해 음식물은 분명이 영향을 미쳐, Tmax는 지연되었고, Cmax와 AUC는 감소되는 결과를 가져왔다.

실시예 2

엔티노스타트 및 비스테로이드성 아로마타제 억제제인 엑세메스탄의 투여에 의한, 국소 재발성 또는 전이성 에스트로겐 수용체-양성 유방암을 앓고 있는 폐경 후 여성의 치료 방법

본 연구의 목적은 진행성 유방암 치료에서 엑세메스탄과 함께 병용된 엔티노스타트의 안전성 및 효능을 평가하고자 하는 것이다.

1차 결과 척도는 무작위화 수행 당일부터 측정된 무진행 생존기간(PFS: progression free survival)의 지속 기간으로 측정한, 엑세메스탄 단독의 효능을 엑세메스탄 + 엔티노스타트의 것과 비교하는 것이다.

2차 결과 척도는 객관적 반응률(ORR: objective response rate) 및 임상적 이익 비율(CBR: clinical benefit rate)을 비교하는 것과, 부작용 사례 및 실험 안전성 파라미터에 의해 측정한, 엑세메스탄과 함께 병용된 엔티노스타트의 안전성 및 내성을 평가하는 것이다.

연구 디자인

자격 기준

연구 적격 연령: 18세 이상

연구 적격 성별: 여성

건강한 지원자 수락 여부: 수락하지 않음.

포함 기준:

· 폐경 후의 여성 환자

· 조직학상 또는 세포학상 판명된 ER+ 유방암

· AI를 이용한 사전 치료 중 재발 또는 진행

· 전이성 질환은 측정가능하여야 함

· 표적이 아닌 병변에 고식적 방사선을 받고 있는 환자는 등록 이전에 치료 완료 후 2주간의 세척기간을 가져야 함

· 환자는 1차 요법의 일부로서 1회의 사전 화학요법을 받은 것이 사전 AI의 개시 이전에 제공되었다면 그 사전요법은 허용됨

· ECOG 활력 상태: 0 내지 1

· 실험 파라미터: a) 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL; 혈소판 ≥ 100.0 x 10⁹/L; ANC ≥ 1.5 x 10⁹/L(조혈 성장 인자 사용 안함), b) 크레아티닌: 기관의 정상치 상한의 2.5배 미만, c) AST 및 ALT: 기관의 정상치 상한의 2.5배 미만

· 사전 동의서 이해와 작성 가능 및 연구 절차 준수.

배제 기준:

· 보조요법 환경하의 환자가 12개월 미만의 기간이 경과한 후에 비스테로이드성 AI를 이용하여 치료시 재발된 경우

· 전이성 질환 환자에서 가장 최근의 AI를 이용한 치료시 3개월 미만의 기간이 경과한 후에 진행성 질환이 있는 경우

· 빠른 진행성, 생명을 위협하는 전이인 경우

· 측정가능한 병변에 임의의 고식적 방사선요법을 받은 경우

· 엔티노스타트 또는 발프론산을 비롯한 임의의 다른 HDAC 억제제를 이용한 사전 치료법을 받은 경우

· 벤즈아미드 또는 연구 약물의 불활성 성분에 대해 알레르기성인 경우

· 엑세메스탄의 임의의 활성 또는 불활성 성분에 대해 알레르기 병력이 있는 경우

· 적절한 연구 치료법에 대한 순응을 방해하는 임의의 동반 의학적 병태가 있는 경우

· 환자가 현재 또 다른 조사 약물 연구에 등록되어 있는 경우(또는 그 연구를 연구 약물 투여 이전 30일 이내에 완료한 경우)

· 환자가 현재 발프론산, 졸린자(보리노스타트) 또는 임의의 다른 HDAC 억제제 또는 DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제 또는 임의의 전신 항암 치료법(단, 루프론(Lupron) 제외)을 이용한 치료법을 받고 있는 경우.

실시예 3

엘로티닙과 엔티노스타트의 조합물 투여에 의한, 엘로티닙 치료를 진행중인 비소세포 폐암종을 앓고 있는 환자의 치료 방법

1차 결과 척도:

질환 억제율(완전한 반응, 부분 반응, 또는 3개월 이상 안정한 질환 상태 유지)

2차 결과 척도:

2개월째의 무진행 생존율

4개월째의 무진행 생존율

연구 디자인

자격 기준

연구 적격 연령: 18세 이상

연구 적격 성별: 여성

건강한 지원자 수락 여부: 수락하지 않음.

포함 기준:

· 조직학상 또는 세포학상 병기 IIIb(흉막 삼출증) 또는 IV로 판명된 NSCLC

· 2번 이상의 스캔(마지막 스캔은 연구 등록 4주 이내의 것으로, 연구에 포함시킬 환자를 스크리닝하기 위한 기준 스캔으로 작용할 수 있음)에 기초했을 때, 엘로티닙 치료법 수행시 질환이 진행 중임(치료에 반응이 없거나, 또는 객관적인 반응 후에 후속 재발되는 경우)

· 가장 최근의 암 치료와 관련된 임의의 독성으로부터 회복됨(CTCAE 스케일 상 또는 사전 기준 조건에 대해 1등급 이상의 독성이 없는 경우)

· 통상적인 CT 스캔으로 ≥ 20mm 또는 나선형 CT 스캔으로 ≥ 10mm인, 1개 이상의 측정가능한 병변

· ECOG 활력 상태 점수가 0, 1 또는 2이고, 기대 수명이 3개월 이상

· 상관관계 연구를 위해 이용가능한 파라핀-포매 종양 시험편

· 18세 이상의 남성 또는 여성

· 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL; 혈소판 ≥ 75 x 10⁹/L; ANC ≥ 1.0 x 10⁹/L(조혈 성장 인자 사용 안함)

· 정상 범위 내의 응집 검정

· 빌리루빈 및 크레아티닌: 기관의 정상치 상한의 2배 미만

· AST 및 ALT: 기관의 정상치 상한의 3배 미만

· 칼륨, 마그네슘 및 인: 기관의 정상 범위 내(보충은 허용가능함)

· 연구를 진행하는 동안과 엔티노스타트의 마지막 투여 후 3개월의 기간 동안 일반적으로 용인된 유효한 피임법을 사용할 용의(남성과 여성 모두 적절하게)

· 임의의 연구 특이적 절차(전문적인 스크리닝 검정 포함)를 수행하기 전에 환자 또는 법적으로 허용된 대표자의 사전 동의서 인정

배제 기준:

· 사전에 줄기 세포를 이식한 경우

· 증상이 있는 CNS 침범이 있는 경우

· HDAC 억제제를 사용한 사전 치료를 받은 경우

· 항암 요법을 병행하는 경우(단, 표적이 아닌 연구 병변을 위한 방사선요법은 예외)

· 금지된 의약 목록 상의 약(들)을 현재 복용하고 있는 경우

· 등록 전 28일 이내에 전신 화학요법 또는 조사 연구용 약제를 사용한 치료법으로 치료를 받고 있는 경우

· 발프론산을 현재 사용하고 있는 경우

· 연구 약물 투여 4주 이내에 치료되지 않거나 불안정한 대뇌 전이가 있거나, 이러한 병태 때문에 스테로이드를 복용한 경우

· 지난 5년 이내에 치유된 기저 또는 편평상피 세포 피부 암종, 자궁경부상피내암, 또는 표재성 방광암 이외에, 현재 활성인 2차 종양 또는 임의의 종양이 있는 경우

· 경구용 의약을 삼킬 수 없거나, 위장관 흡수 불량 병태가 있는 경우

· IV 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제를 필요로 하는 제어되지 않는 감염, 공지된 HIV 감염, 또는 활성 B형 또는 C형 간염 감염이 있는 경우

· ECG 상에서 임상적으로 유의미한 발견(다초점 PVC, 심근 경색 또는 급성 허혈과 일치하는 ST-T파 변화, 500 msec 초과의 QTc)으로 규정되는 비정상적인 심장 기능, 심계 항진 또는 MUGA 스캔 상에서 40% 미만의 좌심실 박출율(left ventricular ejection fraction)이 감지된 경우

· 등록 3개월 이내에 또 다른 심각한 또는 제어되지 않는 의학적 병태, 예컨대 고혈압, 진성 당뇨병 또는 면역 억제를 가지는 경우

· 벤즈아미드에 대해 공지된 과민증을 가지는 경우

· 병적 비만증의 경우

· 현재 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성의 경우

· 환자가 현재 또 다른 조사 약물 연구에 등록되어 있는 경우(또는 그 연구를 연구 약물 투여 이전 28일 이내에 완료한 경우)

· 환자를 연구 당시 또는 후속 평가에 이용할 수 없는 경우

· 연구 참여에 있어서 환자를 매우 위험한 상태에 놓이게 하거나, 사전 동의서를 작성하고/하거나 연구 절차 및 요건을 준수하는 환자의 능력을 위태롭게 하는 임의의 종류의 의학적, 정신과적 또는 행동학적 장애를 환자가 앓고 있는 경우

Claims

엑세메스탄 및 엔티노스타트의 경구 투여 단계를 포함하는, 유방암의 치료가 필요한 환자에 있어서 유방암을 치료하는 방법으로서, 상기 엔티노스타트를 절식 환자에게 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 1시간 미만인 방법.
제1항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 90분 미만인 방법.
제1항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 2시간 미만인 방법.
제1항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 30분 내지 2시간인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 150 ng/mL 이상인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 125 ng/mL 이상인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 100 ng/mL 이상인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 80 ng/mL 이상인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 50 ng/mL 이상인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 mg의 엔티노스타트를 투여하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg의 엔티노스타트를 투여하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 20 mg의 엔티노스타트를 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트를 주당 1회 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트를 28일의 주기 동안 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엔티노스타트 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엔티노스타트 투여 전 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엔티노스타트 투여 후 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엔티노스타트 투여 후 30분 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑세메스탄을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑세메스탄을 식사 후에 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑세메스탄을 식사와 함께 투여하는 것인 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25 mg의 엑세메스탄을 1일 1회 투여하는 것인 방법.
엘로티닙 및 엔티노스타트의 경구 투여 단계를 포함하는, 비소세포 폐암의 치료가 필요한 환자에 있어서 비소세포 폐암을 치료하는 방법으로서, 상기 엔티노스타트를 절식 환자에게 투여하는 방법.
제24항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 1시간 미만인 방법.
제24항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 90분 미만인 방법.
제24항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 2시간 미만인 방법.
제24항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Tmax가 투여 후 30분 내지 2시간인 방법.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 150 ng/mL 이상인 방법.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 125 ng/mL 이상인 방법.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 100 ng/mL 이상인 방법.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 80 ng/mL 이상인 방법.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트의 Cmax가 엔티노스타트의 경구 투여 후 50 ng/mL 이상인 방법.
제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg의 엔티노스타트를 투여하는 것인 방법.
제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 20 mg의 엔티노스타트를 투여하는 것인 방법.
제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트를 14일마다 투여하는 것인 방법.
제24항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엔티노스타트를 1개월 동안 투여하는 것인 방법.
제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엔티노스타트 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엔티노스타트 투여 전 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제24항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엔티노스타트 투여 후 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제24항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엔티노스타트 투여 후 30분 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제24항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엘로티닙을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 것인 방법.
제24항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엘로티닙을 절식 환자에게 1일 1회 투여하는 것인 방법.
제24항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엘로티닙 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제24항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엘로티닙 투여 후 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제24항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 mg의 엘로티닙을 투여하는 것인 방법.
엔티노스타트의 경구 투여 단계를 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에 있어서 암을 치료하는 방법으로서, 절식 조건 하의 엔티노스타트의 투여가 취식 조건 하의 엔티노스타트의 투여에 비하여 Cmax 증가의 결과를 가져오며, 절식 조건 하에 투여 후 Cmax 대 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율이 적어도 약 2 : 1인 방법.
제47항에 있어서, 절식 조건 하에 투여 후 Cmax 대 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율이 적어도 약 3 : 1인 방법.
제47항 또는 제48항에 있어서, 절식 조건 하에 투여 후 Cmax 대 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율이 적어도 약 4 : 1인 방법.
제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 절식 조건 하에 투여 후 Cmax 대 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율이 적어도 약 5 : 1인 방법.
제47항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 절식 조건 하에 투여 후 Cmax 대 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율이 적어도 약 6 : 1인 방법.
제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 절식 조건 하에 투여 후 Cmax 대 취식 조건 하에 투여 후 Cmax의 비율이 적어도 약 7 : 1인 방법.
제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 폐암인 방법.
제53항에 있어서, 상기 폐암이 비소세포 폐암인 방법.
제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 유방암인 방법.
제53항 또는 제54항에 있어서, EGFR 억제제의 경구 투여 단계를 추가로 포함하는 방법.
제56항에 있어서, 상기 EGFR 억제제가 엘로티닙인 방법.
제57항에 있어서, 상기 엘로티닙을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 것인 방법.
제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 환자가 엘로티닙 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엘로티닙 투여 후 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제57항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 mg의 엘로티닙을 투여하는 것인 방법.
제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엘로티닙을 1일 1회 투여하는 것인 방법.
제55항에 있어서, 아로마타제 억제제의 경구 투여 단계를 추가로 포함하는 방법.
제63항에 있어서, 상기 아로마타제 억제제가 엑세메스탄인 방법.
제64항에 있어서, 상기 엑세메스탄을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 것인 방법.
제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 엑세메스탄을 식사 후에 투여하는 것인 방법.
제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 엑세메스탄을 식사와 함께 투여하는 것인 방법.
제64항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25 mg의 엑세메스탄을 투여하는 것인 방법.
제64항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑세메스탄을 1일 1회 투여하는 것인 방법.
제47항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg의 엔티노스타트를 상기 환자에게 투여하는 것인 방법.
제47항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 mg의 엔티노스타트를 상기 환자에게 투여하는 것인 방법.
제47항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 20 mg의 엔티노스타트를 상기 환자에게 투여하는 것인 방법.
제47항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제47항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 전 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제47항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제47항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 30분 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제47항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 취식 조건 하에 고지방식을 소비하는 것인 방법.
엔티노스타트의 경구 투여 단계를 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에 있어서 암을 치료하는 방법으로서, 취식 조건 하의 엔티노스타트의 투여가 절식 조건 하의 엔티노스타트의 투여에 비하여 Tmax 증가의 결과를 가져오며, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax 대 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율이 적어도 약 2 : 1인 방법.
제78항에 있어서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax 대 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율이 약 2 : 1 내지 약 5 : 1인 방법.
제78항에 있어서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax 대 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율이 약 5 : 1 내지 약 8 : 1인 방법.
제78항에 있어서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax 대 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율이 약 8 : 1 내지 약 12 : 1인 방법.
제78항에 있어서, 취식 조건 하에 투여 후 Tmax 대 절식 조건 하에 투여 후 Tmax의 비율이 약 12 : 1 내지 약 15 : 1인 방법.
제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 폐암인 방법.
제83항에 있어서, 상기 폐암이 비소세포 폐암인 방법.
제78항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 유방암인 방법.
제83항 또는 제84항에 있어서, EGFR 억제제의 경구 투여 단계를 추가로 포함하는 방법.
제86항에 있어서, 상기 EGFR 억제제가 엘로티닙인 방법.
제87항에 있어서, 상기 엘로티닙을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 것인 방법.
제87항 또는 제88항에 있어서, 상기 환자가 엘로티닙 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 엘로티닙 투여 후 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제87항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 약 150 mg의 엘로티닙을 투여하는 것인 방법.
제87항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엘로티닙을 1일 1회 투여하는 것인 방법.
제85항에 있어서, 아로마타제 억제제의 경구 투여 단계를 추가로 포함하는 방법.
제93항에 있어서, 상기 아로마타제 억제제가 엑세메스탄인 방법.
제94항에 있어서, 상기 엑세메스탄을 엔티노스타트와는 다른 시점에 투여하는 것인 방법.
제94항 또는 제95항에 있어서, 상기 엑세메스탄을 식사 후에 투여하는 것인 방법.
제94항 또는 제95항에 있어서, 상기 엑세메스탄을 식사와 함께 투여하는 것인 방법.
제94항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 약 25 mg의 엑세메스탄을 투여하는 것인 방법.
제94항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엑세메스탄을 1일 1회 투여하는 것인 방법.
제78항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10 mg의 엔티노스타트를 상기 환자에게 투여하는 것인 방법.
제78항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5 mg의 엔티노스타트를 상기 환자에게 투여하는 것인 방법.
제78항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 mg 내지 약 20 mg의 엔티노스타트를 상기 환자에게 투여하는 것인 방법.
제78항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 전 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제78항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 전 1시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제78항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 2시간 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제78항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 절식 조건 하에 엔티노스타트 투여 후 30분 이내에 음식물을 소비하지 않는 것인 방법.
제78항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 취식 조건 하에 고지방식을 소비하는 것인 방법.
엔티노스타트의 경구 투여 단계를 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에 있어서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 엔티노스타트의 Cmax는, 엔티노스타트가 취식 조건 하에 투여되는 경우보다 절식 조건 하에 투여되는 경우에 증가되는 방법.
엔티노스타트의 경구 투여 단계를 포함하는, 암의 치료가 필요한 환자에 있어서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 엔티노스타트의 Tmax는, 엔티노스타트가 절식 조건 하에 투여되는 경우보다 취식 조건 하에 투여되는 경우에 증가되는 방법.