KR20150129735A - 렙틴 생성의 향상을 위한 비마토프로스트 - Google Patents

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KR20150129735A
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leptin
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닐 제이. 포로소
로버트 엠. 버크
마이클 이. 가스트
데이비드 에프. 우드워드
티모시 제이. 마지아즈
수잔느 캐널리
그랜틀리 샤를
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

렙틴 생성 및 식용 억제의 향상을 위한 비마토프로스트와 같은 프로스타마이드 및 그의 전구약물.

Description

렙틴 생성의 향상을 위한 비마토프로스트{BIMATOPROST FOR ENHANCEMENT OF LEPTIN PRODUCTION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2013년 3월 15일자에 제출된 미국 임시출원 번호 61/793,132의 우선권으로 주장하며, 그 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 렙틴 생성 및 식용 억제의 향상을 위한 비마토프로스트와 같은 프로스타마이드 및 그의 전구약물의 용도에 관한 것이다.
렙틴(Leptin)은 식욕을 조절하는 것으로 나타난 지방조직에서 생성되는 주요 호르몬이고[Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science. 1995;269 (5223):543-546r], 식품의 단맛에 대한 미각을 변화시킨다[Kawai K, Sugimoto K, Nakashima K, Miura H, Ninomiya Y, Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Sep 26;97(20):11044-9]. 또한 렙틴은 에너지 균형의 장기간 조절의 매개체이고, 식품 섭취를 억제하고 그렇게 함으로써 체중 감소를 유도한다(Klok, "The Role of Leptin and Ghrelin in the Regulation of Food Intake and Body Weight in Humans: A Review." Obes. Rev. 2007, Jan; 8(1): 21-34).
비마토프로스트(Bimatoprost)(AGN 192024)는 LUMIGAN® 0.03, LUMIGAN® 0.01 및 GANFORT®와 같은 안압 저하 치료법에 사용되는 합성 프로스타마이드(prostamide)이다. 또한 비마토프로스트는 속눈썹 및 모발 성장을 유도하는 것으로 나타나며 상품 LATISSE®으로 그 목적을 위해 시판되고 있다. 또한 국소적으로 적용된 비마토프로스트는 하루 한번 국소적으로 적용(~10% 신체 표면 범위)의 6개월 연구 동안 랫트에서 적용 부위로부터 떨어진 부위에 피하 지방 손실의 결과가 나타났다 (도 1 참조). 또한 해당 적용은 시간에 따른 체중의 감소를 야기하였다(도 2 참조).
발명의 요약
본 발명에 의하여, 다른 치료 용도에 더하여, 비마토프로스트가 식욕 억제 호르몬 랩틴의 조절을 통해 체중 감소 및 증가를 매개할 수 있는 것에 대하여 제안한다. 부수 이익은 비만이 아닌 개인에서 체중 조절이 유지될 수 있으며, 즉 정상 체중을 가진 개인에서 식욕을 억제하는 것이며, 식이요법 하는 것과 함께 또는 없이 사용되거나, 또는 비만대사 수술, 위밴드 수술(랩-밴드) 또는 체중 조절에 적합할 수 있는 다른 방법들 (예를 들면, 과식, 또는 설탕이 높은 식품의 섭취를 완화시키기 위해 금연 프로그램 동안 장기적인 전신적 스테로이드 사용)에 대한 보조로서 사용될 수 있다. 게다가, 본원에 기재된 바와 같이 비마토프로스트의 용도는 대사성 질환, 제 2형 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 및 비알콜성 지방간과 같은 다양한 질환에 적용될 수 있다. 비마토프로스트의 전달은 국소, 경구, 피부 패치에 의한 것과 같은 전신, 피하, 설하 및 화합물의 전신적 노출을 얻기 위해 좌약에 의할 수 있다.
용어 "전구약물(prodrug)"은 그것 그대로의 통상적인 의미에 따라 사용되며 약리학적 효과를 생성하기 이전에 생체 내에서 활성 모 약물을 방출하기 위해 화학적 또는 효소적 변형을 요구하는 화합물을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)"는 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 그렇지 않으면 바림직하지 않은 것도 아닌 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 담체 또는 부형제를 의미하고, 그리고 인간 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도를 위해 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체/부형제"는 모두 이러한 부형제를 하나 이상 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 경감; 완화; 증상들의 감소 또는 손상, 병리 또는 상태를 환자에게 더 견딜 수 있도록 하고; 퇴행 또는 쇠퇴 속도를 늦추고; 퇴행의 최종점을 덜 쇠약하게 하고; 환자의 신체적 또는 정신적 행복을 개선시키는 것과 같은 임의의 주관적 또는 객관적 매개변수를 포함하는, 손상, 병리 또는 상태의 치료 또는 개선에서 성공의 임의의 표시를 나타낸다. 치료 또는 증상의 개선은 주관적 또는 객관적 매개변수에 기초될 수 있으며; 신체검사, 신경 정신병학적 검사, 및/또는 정신과적 평가의 결과를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에 있는 어떤 방법은 암의 성장을 억제하고/하거나 암의 완화를 야기하는 것에서, 암의 발생을 감소시킴으로써 암을 성공적으로 치료한다.
화합물의 "유효량"은 질환의 한 증상 또는 증상들의 치료, 예방 또는 감소에 기여하는데 충분한 양이다. 질환 치료와 관련하여 언급될 때, "유효량"은 또한 "치료요법적으로 유효량"으로도 지칭될 수 있다. 한 증상 또는 증상들의 "감소"(및 이 구절에 문법적으로 대등한 것들)는 증상(들)의 심각성 또는 빈도의 감소, 또는 증상(들)의 제거를 의미한다. 약의 "예방학적 유효량"은 개체에게 투여될 때, 예를 들면, 질환, 장애 또는 상태의 발병(또는 재발)을 예방 또는 지연시키거나, 또는 질환, 장애 또는 상태 또는 이의 증상의 발병(또는 재발)의 가능성을 감소시키는 의도된 예방적 효과를 가질 것이다. 완전한 예방 효과는 한 번의 투여량의 투여에 의해 반드시 일어나는 것은 아니고, 일련의 투여량의 투여 후에만 일어날 수 있다. 따라서, 예방학적 유효량은 한번 이상의 투여로 투여될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 방법들의 내용에서 용어 "국소"는 통상적인 의미에서 적합한 약학적 담체에 혼입되고, 개체의 국소 치료 부위에 투여되는 화합물 또는 약학적 조성물의 투여에 관한 것이다. 따라서, 용어 "국소 약학적 조성물"은 화합물이 국소적 치료 부위, 예를 들면, 피부와 직접 접촉되어 외부에서 투여되는 그런 약학적 형태를 포함한다. 용어 "국소 표피 약학적 조성물"은 피부의 표피층, 예를 들면, 눈꺼풀, 눈썹, 두피 또는 신체에 직접 투여하는데 적합한 약학적 조성물을 나타낸다. 용어 "국소 투여"는 국소 치료 부위와 직접 접촉되어 외부에서 투여하는 것을 나타낸다. 용어 "국소 표피 투여"는 표피와 직접 접촉되어 외부에서 투여하는 것을 나타낸다.
본 발명의 일부 구체예들은 다음 구절들에 포함된다:
1) 인간에게 비마토프로스트를 투여하는 것을 포함하는 인간에서 렙틴 수준을 향상시키는 방법.
2) 구절 1의 방법에서, 상기 비마토프로스트는 전신적으로 투여된다.
3) 구절 1의 방법에서, 상기 비마토프로스트는 국소적으로 투여된다.
4) 구절 1 - 3의 방법에서, 상기 비마토프로스트는 지방조직에서 렙틴 생성을 향상시킨다.
5) 구절 2 - 4의 방법에서, 상기 방법은 지방전구세포들에서 렙틴 생성을 향상시킨다.
6) 구절 1 - 5의 방법에서, 상기 방법은 인간에서 식욕을 억제시킨다.
7) 구절 1 및 2의 방법에서, 상기 방법은 제 2형 당뇨병 치료에 유용하다.
8) 구절 1 및 2의 방법에서, 상기 방법은 대사성 질환, 제 2형 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군 및 비알콜성 지방간으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환을 치료하는데 유용하다.
9) 구절 1 및 2의 방법에서, 비마토프로스트는 경구로 투여된다.
10) 구절 3의 방법에서, 비마토프로스트는 경피 피부 패치에 의해 투여된다.
11) 구절 2의 방법에서, 비마토프로스트는 피하로 투여된다.
12) 구절 1 - 6의 방법에서, 상기 방법은 비만을 치료하는데 유용하다.
13) 구절 1 - 6의 방법에서, 비마토프로스트는 비마토프로스트 전구약물의 형태이다.
14) 구절 1의 방법에서, 상기 방법은 만약 비마토프로스트를 투여하지 않는 경우에 일어나는 것 보다 지방전구세포의 분화를 감소하거나 예방한다.
15) 구절 1의 방법에서, 상기 비마토프로스트의 국소 또는 피하 투여는 적용 부위에서 그리고 적용 부위의 원위(distal)에서 지방 감소를 야기한다.
16) 환자에게 비마토프로스트를 투여하는 것을 포함하는 체중을 감소시키거나 전신적 체중 감소를 야기시키는 방법.
17) 구절 16의 방법에서, 상기 비마토프로스트는 국소적으로 적용된다.
18) 구절 1 - 17의 방법에서, 상기 비마토프로스트는 0.1 - 3% w/v 이다.
19) 구절 1의 방법에서, 상기 방법은 비알콜성 지방간의 발병을 예방한다.
20) 구절 1 및 16의 방법에서, 상기 비마토프로스트 농도는 0.1 %, 0.3%, 1 %, 2% 및 3% w/w 비마토프로스트로 구성된 것으로부터 선택된다.
21) 구절 1의 방법에서, 상기 비마토프로스트는 경피 피부 패치로 환자에 투여된다.
도 1은 비히클(vehicle) 및 3% w/v 비마토프로스트 적용으로 비마토프로스트의 적용 부위의 원위(distal) 부위에서 피하 지방 감소를 나타낸다;
도 2는 비마토프로스트로 처리한 후 체중 감소를 나타낸다. 랫트는 도 2에 나타낸 투여량으로 비마토프로스트로 국소적으로 투여되었다;
도 3은 비마토프로스트가 인간 지방전구세포에서 렙틴 생성을 증가시키는 것을 나타낸다. 비히클은 DMSO이고, 1 μΜ으로 비마토프로스트 처리. 비마토프로스트 처리의 8일에 걸쳐서 랩틴의 자극;
도 4는 비마토프로스트가 카페테리아 식이요법에서 랫트의 증가된 렙틴 수준을 야기하는 것을 나타낸다; 그리고
도 5는 비마토프로스트가 카페테리아 식이요법으로 유도된 지방간 변화를 투여량-의존적으로 감소시키는 것을 나타낸다.
본 발명은 다른 알려진 프로스타마이드를 포함하는 비마토프로스트, 및 비마토프로스트의 구조적 유사체 및 그 전구약물(비-제한적 예시는 아실, 아실 에스테르, 아미노산 및 인산염 및 본 명세서에 참고문헌으로 포함되는 미국 특허 제 5,688,819호에 개시된 프로스타마이드를 포함한다)의 신규한 용도를 다루고 있다. 비마토프로스트는 지방 조직으로부터 분비된 호르몬에 대한 효과에 대해 조사하였다.
도 1에서, 비마토프로스트는 랫트에 6달 동안 하루에 한번 국소적으로 적용되었다. 랫트의 치료는 상당한 국소적 피하 지방 감소뿐만 아니라, 근위 및 원위 부위에서 감소를 야기하였다. 도 2는 치료 후 화합물의 혈중 수준을 측정함으로써 비마토프로스트의 전신 노출(국소적으로 적용된)을 설명한다. 작용에 대한 비마토프로스트의 주요 표적은 분화를 억제하는 그것의 활성에 의해 결정되는 바와 같이, 지방전구세포이다. 관련하여, 인간 지방전구세포의 치료는 렙틴 생성의 증가를 야기한다. 또한 성숙 지방세포가 아닌, 지방전구세포에 대한 비마토프로스트의 적용은 식욕을 억제하는 것으로 알려진 단백질, 렙틴 수준을 시험관 내에서 증가시키는 것을 야기하는 것을 발견하였다(도 3). 비마토프로스트의 생체 내 작용은 식품 섭취를 억제하고 정상적인 회전율 동안 지방 세포의 보충을 억제하는 이중 메커니즘일 것 같다. 도 4는 카페테리아 식이요법(cafeteria diet, CAF)의 수컷 랫트는 매일 비마토프로스트가 포함된 BSHG 제제(0.3%, 1 %, 또는 3%) 또는 비히클을 국소적으로 처리하였다(도 2 참조). 혈액은 2주마다 뽑았고 혈청은 루미넥스 분석에 의해 렙틴 수준에 대해 분석하였다. 0.3% 비마토프로스트로 투여된 수컷 랫트는 렙틴의 높은 수준을 보였다(p<0.01, 2-way ANOVA). 카페테리아 식이요법은 전형적인 "정크 푸드"로서 높은 설탕과 지방 식이요법이다.
[표 1]
Figure pct00001
도 5는 0.3% 및 1% 비마토프로스트 제제를 받은 랫트가 대조용과 비교하여 지방증이 감소된 것을 보여준다. 비마토프로스트의 국소 투여는 카페테리아 식이요법으로 유도된 지방간 질환을 억제하였다. 랫트를 10주 동안 카페테리아 식이요법을 공급하였고 매일 비마토프로스트를 투여하였다. 10주의 말에, 간을 절제한 후 조직학적으로 조사하였다. 이런 결과는 비마토프로스트가 카페테리아 식이요법으로부터 유래된 지방 및 설탕의 과도한 식이요법성 소모에 기인한 간에서 지방방울(lipid droplet) 침착을 억제할 수 있는 것을 보여준다. 이것은 비알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)의 잠재적인 치료에 중요한 결과이다.
본 명세서에 개시된 화합물 및 약학적 조성물은 진피 또는 경피 피부 패치, 경피 이식, 크림, 로션, 샴푸, 용액, 에멀젼, 젤, 콜로이드, 또는 폼을 포함하는 다양한 형태로 제조되어 투여될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 고려되는 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 염 또는 부형제 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 명세서에 고려되는 약학적 조성물은 비마토프로스트 또는 또다른 프로스타마이드의 치료학적으로 유효량을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 배합시킴에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 약학적 혼합물은 예를 들면, 조제학(PHARMACEUTICAL SCIENCES; 17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA) 및 WO 96/05309에 개시되어 있는 것들을 포함하며, 둘 모두의 내용이 본 명세서에 참조문헌으로 포함된다.
본 발명의 조성물은 서방출 및/또는 안정을 제공하는 성분을 추가적으로 포함할 수 있다. 이런 성분은 고분자량, 음이온 뮤코미메틱스 중합체(mucomimetic polymer), 겔화 다당류, 및 세분되는 약물 담체 기질을 포함한다. 이들 성분들은 미국 특허 제 4,911,920호; 제 5,403,841호; 제 5,212,162호; 및 제 4,861,760호에서 보다 상세하게 논의된다. 이들 특허들의 전체 내용은 모든 목적을 위해 그들 전체가 본 명세서에 참조문헌으로 포함된다.
[표 2] 일부 비마토프로스트 제제는 다음을 포함한다:
Figure pct00002
[표 3] 기능 및 농도 범위가 있는 실시예 성분
Figure pct00003
비마토프로스트 또는 또다른 프로스타마이드는 조성물의 0.0001 및 15% (w/v) 사이, 0.0001 및 10% (w/v) 사이, 0.0001 및 5% (w/v) 사이, 0.0005 및 3% (w/v) 사이, 0.00075 및 2% (w/v) 사이, 0.001 및 1.0% (w/v) 사이, 0.001 및 0.1 (w/v) 사이, 0.005 및 0.05% (w/v) 사이, 또는 0.01 % (w/v)의 양으로 본 명세서에 개시된 실시예의 조성물에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 비마토프로스트 또는 또다른 프로스타마이드와 같은 활성 성분의 양은 0.01 %, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1 %, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1 %, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 9% 및 10% w/w이다.
일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 활성 성분의 유효량, 예를 들면 치료학적 유효량은 약 1x10-7 내지 50% (w/w), 약 0.001 내지 50% (w/w), 약 0.01 내지 50% (w/w), 약 0.1 내지 50% (w/w), 또는 약 1 내지 50% (w/w)의 농도에서 공급된다. 일부 실시형태에서, 약학적 조성물에서 비마토프로스트 또는 또다른 프로스타마이드와 같은 활성 화합물의 치료학적 유효량은 0.01 %, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.1 %, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9% 및 1.0%, 1.1 %, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 3.0%, 4.0% 및 5.0% w/w이다.
실시예 1: 렙틴 생성 향상 및 체중 감소를 위한 비마토프로스트 패치의 사용
병적으로 비만인 51세 백인 남성은 그의 팔에 비마토프로스트 경피 피부 패치를 적용하였으며, 이는 30일 기간에 걸쳐서 5% w/w 비마토프로스트 제제를 균일하게 방출한다. 30일 기간 동안, 환자의 렙틴 수준은 억제된 식욕 및 체중 감소로 이어지는 것으로 증가한다. 환자는 그가 비마토프로스트 경피 피부 패치를 사용하지 않고 다르게 감소하는 것 보다 6 파운드를 더 감소한다.
실시예 2: 체중 유지하는 국소 비마토프로스트의 사용
43세의 히스패닉 여성은 하루에 한 번 그녀의 피부에 3% w/w 비마토프로스트 젤을 적용하였다. 며칠 후, 43세의 히스패닉 여성은 식욕을 억제하는 증가된 렙틴 수준을 경험한다. 육십(60)일 기간에 걸쳐서, 환자는 식욕 억제를 통해 그녀의 체중을 유지한다.
실시예 3: 당뇨병 전기(prediabete) 환자에서 글루코즈 수준을 조절하는 비마토프로스트 패치의 사용
높은 혈압을 가진 61세 아프리카-아메리카 남성은 당뇨병 전기를 가지는 것으로 의사에 의해 결정되었다. 저지방, 저설탕 식이요법을 하고 있는 것과 더불어, 환자는 진피를 통하고 혈류 안으로 3% w/w 비마토프로스트 제제가 방출되는 경피 비마토프로스트 패치를 사용한다. 환자는 혈중 렙틴 수준에서 즉각적인 증가 및 식욕 감소를 경험하고 비마토프로스트 패치를 사용하는 동안 체중 감소를 경험한다.
실시예 4: 비알콜성 지방간을 치료하는 국소적으로 전달되는 비마토프로스트의 사용
70세의 백인 남성은 비알콜성 지방간으로 진단된다. 환자는 2% w/w 비마토프로스트 제제가 방출되는 경피 비마토프로스트 패치를 적용한다. 환자는 환자가 비마토프로스트를 투여되지 않은 경우에 일어났을 간에서 지방증의 감소를 경험한다.
실시예 5: 식이요법에서 국소 전달 비마토프로스트의 사용
체중 감소를 위한 노력으로 27세 백인 여성은 저지방 식이요법을 한다. 그녀의 식욕을 억제하기 위해, 27세 백인 여성은 30일 동안 1% w/w 비마토프로스트 제제를 지속적으로 방출하는 비마토프로스트 경피 피부 패치를 적용한다. 결과적으로, 그녀의 렙틴 수준은 상승하고 그녀는 그녀가 비마토프로스트를 포함하는 경피 피부 패치를 적용하지 않는 경우와 비교하여 그녀의 식욕의 억제 및 더 큰 체중 감소를 경험한다.

Claims (18)

  1. 인간에게 비마토프로스트(bimatoprost)를 투여하는 것을 포함하는 인간에서 렙틴 수준을 향상시키는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 비마토프로스트는 전신적으로 투여되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 비마토프로스트는 국소적으로 투여되는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 비마토프로스트는 지방조직에서 렙틴 생성을 향상시키는 방법.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 방법은 지방전구세포(pre-adipocyte)에서 렙틴 생성을 향상시키는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 방법은 인간에서 식욕을 억제하는 방법.
  7. 제 3항에 있어서, 상기 방법은 제 2형 당뇨병 치료에 유용한 방법.
  8. 제 3항에 있어서, 상기 방법은 대사성 질환, 제 2형 당뇨병, 인슐린 저항성 증후군, 대사 증후군 및 비알콜성 지방간으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환을 치료하는데 유용한 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 방법은 체중 감소를 야기하는 방법.
  10. 제 3항에 있어서, 비마토프로스트는 경피 피부 패치에 의해 투여되는 방법.
  11. 제 2항에 있어서, 비마토프로스트는 피하로 투여되는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 방법은 비만을 치료하는데 유용한 방법.
  13. 제 1항에 있어서, 비마토프로스트는 비마토프로스트 전구약물인 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 방법은 지방전구세포의 분화를 감소하거나 예방하는 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 상기 비마토프로스트의 국소적 또는 피하 투여는 적용 부위에서 그리고 적용 부위의 원위(distal)에서 지방 감소를 야기하는 방법.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 방법은 비알콜성 지방간의 발병(onset)을 예방하고 감소하는 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 비마토프로스트 농도는 0.1 %, 0.3%, 1 %, 2% 및 3% w/w 비마토프로스트로 구성된 것으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 비마토프로스트는 경피 패치로 환자에 투여되는 방법.
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