CN105338985A - 用于增加瘦素生成的比马前列素 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于增加瘦素生成和食欲抑制的***酰胺类,诸如比马前列素及其前药。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/793,132的权益,该临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
发明领域
本发明涉及用于增加瘦素生成和食欲抑制的***酰胺类(诸如比马前列素及其前药)的用途。
发明背景
瘦素是在脂肪组织中生成的主要激素,已证明该激素调节食欲[HalaasJL、GajiwalaKS、MaffeiM等人。Weight-reducingeffectsoftheplasmaproteinencodedbytheobesegene.Science.1995;269(5223):543-546r]并且改变对食物甜味的味觉[KawaiK,SugimotoK,NakashimaK,MiuraH,NinomiyaY,ProcNatlAcadSciUSA.2000年9月26日;97(20):11044-9]。瘦素也是能量平衡的长期调节的介体,其抑制食物摄取并由此导致体重减轻(Klok,“TheRoleofLeptinandGhrelinintheRegulationofFoodIntakeandBodyWeightinHumans:AReview”.Obes.Rev.2007年1月;8(1):21-34)。
比马前列素(AGN192024)是一种已被用于眼内压降低治疗的合成***酰胺,诸如0.03、0.01和已证明比马前列素诱导睫毛和毛发生长并且为此目的以商品上市销售。还已证明局部敷用(约10%的体表覆盖率)的比马前列素在每天一次局部敷用的6个月研究期间导致大鼠中在敷用部位的远端部位处的皮下脂肪减少(参见图1)。该敷用也导致体重随时间减轻(参见图2)。
发明内容
在此提出:除了其他治疗用途外,比马前列素还可以通过食欲抑制激素-瘦素的调节来介导体重减轻和体重增加。比马前列素的另一个益处可以是维持非肥胖个体的体重控制,亦即抑制具有正常体重的个体的食欲,结合或不结合节食而使用,或者作为减肥手术、胃束带术(Lap-band)或者其中体重控制将会是合适的其他方法(例如,在戒烟计划期间,长时间使用全身类固醇,以减少暴食或者高糖食物摄取)的辅助手段。此外,如本申请中所描述比马前列素的使用可以应用于大范围的病症,诸如代谢性疾病、II型糖尿病、胰岛素抗性综合征、和非酒精性脂肪肝。比马前列素的递送可以是局部、口服、全身(诸如通过皮肤贴剂、皮下、舌下以及通过栓剂),以获得该化合物的全身暴露。
术语“前药”是根据其一般的通常含义而使用,并且意图表示在产生药理作用之前需进行化学或酶促转化从而在体内释放出活性母体药物的化合物。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物的一种载体或赋形剂;该药物组合物通常是安全、无毒且在生物学上或其它方面是合意的,并且包括对于兽用及人药用可接受的载体或赋形剂。本说明书和权利要求中所使用的“药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种和多于一种的这种赋形剂。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在损伤、病变或疾患的治疗或改善方面获得成功的任何标记;包括任何客观或主观的参数,诸如症状的减轻、缓解、减弱或者使患者对损伤、病变或疾患更加可以忍受;退化或衰退速率的减慢;使退化的终点较为虚弱;改善患者的生理或心理状态。症状的治疗或改善可以是基于客观和主观的参数,这些参数包括身体检查、神经精神检查、和/或精神评估的结果。例如,本文中所给出的某些方法通过在抑制癌症生长和/或导致癌症的缓解方面降低癌症的发病率而成功地治疗癌症。
化合物的“有效量”是指足以促进疾病症状的治疗、预防或及减轻的量。在关于疾病治疗进行陈述的情况下,“有效量”也可被称为“治疗有效量”。一种或多种症状的“减轻”(及该短语的语法对等词)意指症状的严重程度或频率的减小、或者症状的消除。药物的“预防有效量”是当向受试者施用时,将具有预期的预防作用(例如,预防或延缓疾病、病症或疾患的发作(或复发))、或者降低疾病、病症或疾患或者其症状的发作(或复发)可能性的药物的量。全部的预防作用不一定通过一个剂量的施用而发生,并且可能只在一系列剂量的施用之后而发生。因此,预防有效量可在一次或更多次施用中而施用。
在本文中所描述方法的上下文中,术语“局部的”在传统意义上涉及掺入合适的药用载体中并且在受试者的局部治疗部位进行施用的化合物或药物组合物的施用。因此,术语“局部用药物组合物”包括其中化合物是通过与局部治疗部位(例如皮肤)直接接触而在外部施用的那些药物形式。术语“局部表皮用药物组合物”是指适合于针对皮肤表皮层(例如眼睑、眉部、头皮或身体)施用的药物组合物。术语“局部施用”是指通过与局部治疗部位直接接触而在外部施用。术语“局部表皮施用”是指通过与表皮直接接触而在外部施用。
本发明的一些实施方案包括在下面的段落中:
1)一种增加人的瘦素水平的方法,该方法包括向人施用比马前列素。
2)如段落1所述的方法,其中全身施用比马前列素。
3)如段落1所述的方法,其中局部施用比马前列素。
4)如段落1-3所述的方法,其中比马前列素增加脂肪组织中的瘦素生成。
5)如段落2-4所述的方法,其中该方法增加前脂肪细胞中的瘦素生成。
6)如段落1-5中所述的方法,其中该方法抑制人的食欲。
7)如段落1和2所述的方法,其中该方法可用于治疗II型糖尿病。
8)如段落1和2所述的方法,其中该方法可用于治疗选自代谢性疾病、II型糖尿病、胰岛素抗性综合征、代谢综合症和非酒精性脂肪肝的疾患。
9)如段落1和2所述的方法,其中口服施用比马前列素。
10)如段落3所述的方法,其中比马前列素通过透皮贴剂来施用。
11)如段落2所述的方法,其中皮下施用比马前列素。
12)如段落1-6所述的方法,其中该方法可用于治疗肥胖症。
13)如段落1-6所述的方法,其中比马前列素呈比马前列素前药的形式。
14)如段落1所述的方法,其中该方法减少或防止如果不施用比马前列素则将会发生的前脂肪细胞的分化。
15)如段落1所述的方法,其中比马前列素的局部或皮下敷用导致在敷用部位和在敷用部位的远端处的脂肪减少。
16)一种减少体重或导致全身体重减轻的方法,该方法包括向患者施用比马前列素。
17)如段落16所述的方法,其中局部敷用比马前列素。
18)如段落1-17所述的方法,其中比马前列素为0.1-3%w/v。
19)如段落1所述的方法,其中该方法防止非酒精性脂肪肝的发作。
20)如段落1和16所述的方法,其中比马前列素浓度选自由.1%、.3%、1%、2%和3%w/w比马前列素组成的浓度。
21)如段落1所述的方法,其中所述比马前列素以透皮贴剂形式向所述患者施用。
附图简述
图1示出了使用媒介物和敷用3%w/v比马前列素在比马前列素敷用部位的远端部位处的皮下脂肪减少;
图2示出了在用马前列素进行治疗后的体重减轻。以图2中所示的剂量,用比马前列素对大鼠进行局部治疗;
图3示出比马前列素增加人前脂肪细胞中的瘦素生成。媒介物是DMSO,比马前列素治疗的浓度为1tM。在8天比马前列素治疗期间对瘦素的刺激;
图4示出比马前列素导致自助餐饮食(cafeteriadiet)大鼠中的瘦素水平升高;以及
图5示出比马前列素以剂量依赖性的方式减小由自助餐饮食诱导的脂肪肝变化。
发明详述
本发明涵盖比马前列素的新型用途,包括其他已知的***酰胺类、和比马前列素结构类似物及其前药(非限制性实例包括:酰基、酰基酯类、氨基酸类和磷酸酯类和***酰胺类,如美国专利第5,688,819号中所公开,该专利的内容以引用的方式并入本文中)。检查了比马前列素对从脂肪组织中释放出的激素的作用。
在图1中,对大鼠每天一次局部敷用比马前列素,持续6个月。对大鼠的治疗导致明显的局部皮下脂肪减少,以及在相邻部位和远端部位的局部皮下脂肪减少。图2描述了通过测量治疗后该化合物的血液水平而获得的比马前列素的全身暴露(局部敷用)。比马前列素作用的主要标靶是前脂肪细胞,正如通过其抑制分化的活性所测定的。另外,对人前脂肪细胞的处理导致瘦素生成的增加。也发现将比马前列素施于前脂肪细胞但不是成熟脂肪细胞导致体外瘦素(已知抑制食欲的蛋白质)水平的升高(图3)。比马前列素的体内作用可能具有双重机制:抑制食物摄取和在正常的更新期间抑制脂肪细胞的补充。图4示出了每天一次用含有局部比马前列素的BSHG制剂(0.3%、1%、或3%)或媒介物(参见图2)对自助餐饮食(CAF)的雄性大鼠进行治疗。每2周抽血一次,并且通过luminex测定来分析血清中的瘦素水平。在用0.3%比马前列素给药的雄性大鼠中显示瘦素水平升高(p<0.01,双因素ANOVA)。自助餐饮食是指包含典型“垃圾食品”的高糖和高脂肪饮食:
表I:
图5示出接受0.3%和1%比马前列素制剂的大鼠与对照相比具有减小的脂沉积。比马前列素的局部施用抑制由自助餐饮食诱导的脂肪肝疾病。给大鼠喂食自助餐饮食达10周,并且每天一次施用比马前列素。在10周的结束时,将肝切除并且进行组织学检查。此结果表明比马前列素可以抑制由于来自自助餐饮食的脂肪和糖的过量膳食消费所导致的肝中脂滴沉积。这在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的潜在治疗中具有重要的意义。
本文中所公开的化合物和药物组合物可以多种形式进行制备和施用,所述形式包括皮肤贴剂或透皮贴剂、经皮植入物、乳膏、洗剂、洗发剂、溶液、乳剂、凝胶、胶体或泡沫剂。因此,本文中所涵盖的药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂、以及一种或多种本文中所描述的化合物。
本文中所涵盖的药物组合物可通过将治疗有效量的比马前列素或另一种***酰胺与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合而制备。适用于本发明的药物混合物包括例如在PHARMACEUTICALSCIENCES(第17版,MackPub.Co.,Easton,PA)和WO96/05309中所描述的那些药物混合物,这两篇参考文献中的教义以引用的方式并入本文中。
本发明的组合物另外还可包含提供持续释放和/或舒适感的组分。此类组分包括高分子量、阴离子黏膜类似聚合物、凝胶化多糖和微细的药物载体基质。这些组分更详细地描述于美国专利号4,911,920、5,403,841、5,212,162和4,861,760中。这些专利的全部内容整体以引用的方式并入本文中用于所有目的。
表2:一些比马前列素制剂包括:
表3:示例性组分及其功能和浓度范围
比马前列素或另一种***酰胺可以以在组合物的0.0001和15%(w/v)之间、0.0001和10%(w/v)之间、在0.0001和5%(w/v)之间、在0.0005和3%(w/v)之间、在0.00075和2%(w/v)之间、在0.001和1.0%(w/v)之间、在0.001和0.1(w/v)之间、在0.005和.05%(w/v)之间、或者0.01%(w/v)的量而包含在本文所公开实施方案的组合物中。在一些实施方案中,活性化合物(诸如比马前列素或另一种***酰胺)的量为0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、2.5%、3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%、7.0%、7.5%、8.0%、9%和10%w/w。
在一些实施方案中,药物组合物中活性化合物的有效量(例如治疗有效量)是以约1×10-7至50%(w/w)、约0.001至50%(w/w)、约0.01至50%(w/w)、约0.1至50%(w/w)、或者约1至50%(w/w)的浓度而提供。在一些实施方案中,药物组合物中的活性化合物(诸如比马前列素或另一种***酰胺)的治疗有效量为0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%和1.0%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、3.0%、4.0%和5.0%w/w。
实施例1:比马前列素贴剂用于增加瘦素生成和体重减轻的用途。
一名51岁的病态肥胖的白种男性将比马前列素透皮贴剂敷用于他的手臂上,该贴剂在三十天期间内均匀地释放出5%w/w的比马前列素制剂。在这三十天期间内,患者的瘦素水平增加,从而导致食欲被抑制和体重减轻。该患者比不使用比马前列素透皮贴剂的另外方式多减少了6磅的体重。
实施例2:局部比马前列素用于维持体重的用途。
一名43岁的西班牙裔女性每天一次将3%的w/w比马前列素凝胶剂敷用于她的皮肤上。若干天后,该43岁的西班牙裔女性经历瘦素水平升高,从而抑制食欲。在六十(60)天期间内,该患者通过食欲抑制而维持她的体重。
实施例3:比马前列素贴剂用于控制前驱糖尿病患者中的葡萄糖水平的用途。
一名血压升高的61岁非洲裔美国男性已被医生确诊为患有前驱糖尿病。除了采用低脂肪、低糖饮食以外,患者还使用透皮比马前列素贴剂,此贴剂释放出3%w/w的比马前列素制剂,比马前列素经过皮肤且进入血流。该患者经历了血液瘦素水平的立即增加和食欲的减小,并且在使用比马前列素贴剂的同时经历体重减轻。
实施例4:局部递送的比马前列素用于治疗非酒精性脂肪肝的用途。
一位70岁的白种男性被诊断患有非酒精性脂肪肝。该患者敷用释放出2%w/w比马前列素制剂的透皮比马前列素贴剂。该患者经历了肝中脂沉积的减少,肝中脂沉积将会在不施用比马前列素的患者中发生。
实施例5:局部递送的比马前列素在节食方面的用途。
一位正努力减轻体重的27岁健康白种女性采用低脂肪饮食。为了抑制她的食欲,该27岁白种女性敷用持续释放出1%w/w比马前列素比的马前列素透皮贴剂达30天。结果,她的瘦素水平升高,并且她经历了食欲抑制以及与不敷用含有比马前列素的透皮贴剂的情况相比更大的体重减轻。
Claims (18)
1.一种增加人的瘦素水平的方法,所述方法包括向所述人施用比马前列素。
2.如权利要求1所述的方法,其中全身施用所述比马前列素。
3.如权利要求1所述的方法,其中局部施用所述比马前列素。
4.如权利要求3所述的方法,其中所述比马前列素增加脂肪组织中的瘦素生成。
5.如权利要求3所述的方法,其中所述方法增加前脂肪细胞中的瘦素生成。
6.如权利要求1所述的方法,其中所述方法抑制人的食欲。
7.如权利要求3所述的方法,其中所述方法可用于治疗II型糖尿病。
8.如权利要求3所述的方法,其中所述方法可用于治疗选自代谢性疾病、II型糖尿病、胰岛素抗性综合征、代谢综合症和非酒精性脂肪肝的疾患。
9.如权利要求1所述的方法,其中所述方法导致体重减轻。
10.如权利要求3所述的方法,其中比马前列素通过透皮贴剂来施用。
11.如权利要求2所述的方法,其中皮下施用比马前列素。
12.如权利要求1所述的方法,其中所述方法可用于治疗肥胖症。
13.如权利要求1所述的方法,其中比马前列素是比马前列素前药。
14.如权利要求1所述的方法,其中所述方法减少或防止前脂肪细胞的分化。
15.如权利要求1所述的方法,其中比马前列素的局部或皮下敷用导致在所述敷用部位和在所述敷用部位的远端处的脂肪减少。
16.如权利要求1所述的方法,其中所述方法防止并减少非酒精性脂肪肝的发作。
17.如权利要求1所述的方法,其中所述比马前列素浓度选自由.1%、.3%、1%、2%和3%w/w比马前列素组成的浓度。
18.如权利要求1所述的方法,其中所述比马前列素以透皮贴剂形式向所述患者施用。
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