KR20150082203A - 엔잘루타마이드 제제 - Google Patents

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산제이 코나거투
랜디 제이. 왈드
제이슨 에이. 에버렛
쉐일라 매츠
유우끼 타카이시
토시로 사카이
류스케 이리에
신스케 오바
히로야스 토요타
코지 니시무라
아츠시 칸바야시
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Abstract

본 개시내용은 엔잘루타마이드 제제 및 과증식 장애의 치료에 있어서의 그의 용도를 제공한다.

Description

엔잘루타마이드 제제 {FORMULATIONS OF ENZALUTAMIDE}
본 출원은 2012년 9월 11일에 출원된 일련번호 61/699,351을 우선권 주장하며, 이를 참조로 포함한다.
본 개시내용에서 인용된 모든 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 엔잘루타마이드(enzalutamide)의 고형 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시내용은 무정형 엔잘루타마이드를 포함하는 고형 제제, 및 엔잘루타마이드 및 1종 이상의 중합체를 함유하는 고형 분산물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용은 이러한 제제 및 조성물의 제조 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다.
엔잘루타마이드는 안드로겐 수용체 신호전달 억제제이다. 화학명은 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-술파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이다. 구조식은 하기와 같다:
Figure pct00001
엔잘루타마이드는 거세-저항성 전립선암의 치료제로서 사용된다. 예를 들어, US 7,709,517을 참조한다. 엔잘루타마이드는 하나의 캡슐 당 40 mg의 엔잘루타마이드 및 제약 부형제를 포함하는 액체가 충전된 연질 캡슐제 (브랜드명 "엑스탄디(XTANDI)®")로서 시판되고 있다. 1일 투여량이 160 mg이므로, 환자는 하루에 4개의 캡슐제를 복용할 필요가 있다. 특히, 처방량의 엔잘루타마이드를 포함하고, 적합하며 유리한 용해도 및/또는 용해 안정성 및 흡수도를 갖는 적정한 크기의 적합한 단일 정제가 연질 캡슐제에 대한 적합한 대안으로서 유리할 것이다.
특허 문헌에 고형 분산물로서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필셀룰로스와 같은 겔-형성 수용성 중합체에 고정된 난용성 화합물이 보고되어 있고, 여기서 조성물은 붕해 시간 및 용해 프로파일 등을 개선하기 위해 염 물질을 함유한다. 예를 들어, US2002/0031547을 참조한다. 분무 건조법에 의해 제조된, 난용성 화합물을 포함하는 제약 조성물에 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 사용하여 수용해도 및/또는 생체이용률을 개선하는 것이 또한 보고되었다. 예를 들어, US2002/0009494를 참조한다. 그러나, 약물을 가용화 중합체와 배합하는 것이 항상 저용해도 약물의 생체이용률을 개선하는 것은 아니다. 특정 약물의 가용화는 그의 화학 구조 및 물리적 성질에 좌우되므로; 임의의 특정 중합체가 특정 약물을 가용화할지의 여부는 항상 예상가능한 것은 아니다. 약물-중합체의 상호작용에 대한 이해가 부족하므로, 개선된 가용화를 달성하는 중합체를 선택하는 것은 종종 어렵고 시간 소모적이다. 예를 들어, 중합체의 첨가는 실제로 향상된 농도를 제공하기 보다는, 약물의 용해를 가속시킬 수 있다.
도 1. 무정형 엔잘루타마이드, 엔잘루타마이드와 농도-향상 중합체의 3종의 분무-건조 분산물, 및 결정질 엔잘루타마이드의 PXRD 회절도. 실시예 3을 참조한다.
도 2. 무정형 엔잘루타마이드 (100%A 분무-건조된 것) 및 엔잘루타마이드 및 HPMCAS 또는 PVPVA를 포함하는 분무-건조 분산물 (SDD)의 주사형 전자 현미경 사진 (SEM) 영상. 50℃/75%RH 환경에의 노출 전 (초기) 및 노출 1일 후. 실시예 6을 참조한다.
도 3은 실시예 25에 따른, 실시예 17 (1:3), 18 (1:2), 19 (1:1.5), 20 (1:1), 21 (1:0.67) 및 22 (1:5)에 의해 수득된 고형 분산물의 용해 프로파일이다.
도 4는 실시예 25에 따른, 실시예 16 (1:3), 18 (1:2), 및 21 (1:0.67)에 의해 수득된 정제의 용해 프로파일이다.
도 5는 실시예 26에 따른, 실시예 17에 의해 수득된 초기 정제 및 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 보관한 정제의 용해 프로파일이다.
도 6은 제조 직후에 측정하여 입수한, 실시예 16 (1:3), 18 (1:2), 22 (1:5) 및 23 (1:3)에 의해 제조된 고형 분산물 및 결정질 약물 물질의 X선 회절 스펙트럼이다.
도 7은 실시예 29에 따른, 실시예 17에 의해 제조된 고형 분산물 및 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 보관한 고형 분산물의 X선 회절 스펙트럼이다.
엔잘루타마이드는 안드로겐 수용체 신호전달 억제제이다. 화학명은 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-술파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드이다. 구조식은 하기와 같다:
Figure pct00002
엔잘루타마이드는 도세탁셀 요법을 실시한 거세-저항성 전립선암의 치료제로서 사용되며; 엔잘루타마이드는 또한 유방암, 전립선암, 양성 전립선 비대증 및 난소암의 치료제로도 개시되었다; 예를 들어, 미국 특허 7,709,517을 참조한다.
본 개시내용은 엔잘루타마이드의 개선된 용해도 및 흡수와 같은 성질을 갖는 고형 분산물, 및 용해 안정성을 갖는 고형 분산물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 개시내용은 엔잘루타마이드의 용해 안정성을 갖는 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 개시내용에 따라서, (1) 엔잘루타마이드의 용해도 및 흡수가 개선된 제약 조성물, (2) 제약 조성물 (정제 등)이 사용될 때, 엔잘루타마이드의 속붕해 성질 및 분산성을 갖는 상기 제약 조성물, 및 (3) 상기 효과를 갖는 제약 조성물의 제조 방법이 제공될 수 있다.
이러한 투여 형태는 사용 환경에서 수성 농도에 있어서 매우 상당한 향상을 제공한다. 이러한 조성물은 또한 약물의 경구 생체이용률을 개선함으로써, 단일 투여 단위로 엔잘루타마이드의 전체 1일 치료 용량을 투여할 기회를 제공한다.
무정형 엔잘루타마이드
일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드는 무정형 (즉, 비-결정질 상태)이다. 무정형 엔잘루타마이드는 수성 사용 환경, 예컨대 시험관내 용해 테스트의 수성 용해 매체 (예를 들어, 포스페이트 완충 식염수 또는 모델 공복 십이지장액 또는 인공 위액) 또는 위 또는 소장의 생체내 환경에서 결정질 엔잘루타마이드보다 더 신속히 더 많이 용해된다. 이러한 향상된 용해는 결정질 약물과 비교하여 보다 높은 엔잘루타마이드 경구 생체이용률을 초래한다. 엔잘루타마이드의 결정질 형태의 예로는 도 1에서 '벌크 결정질 약물'이라 명시된 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 형태 A가 있다.
일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드는 80%가 넘게 무정형이다 (즉, 20% 미만의 결정질 엔잘루타마이드를 함유함). 일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드는 90%가 넘게 무정형이다 (즉, 10% 미만의 결정질 엔잘루타마이드를 함유함). 일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드는 95%가 넘게 무정형이다 (즉, 5% 미만의 결정질 엔잘루타마이드를 함유함). 일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드는 분말 X선 회절, 소각(low angle) X선 산란, 13C-NMR, 또는 19F-NMR에 의해 측정하였을 때 결정질 특징을 나타내지 않는다.
무정형 엔잘루타마이드는 분무-건조, 고온 용융 압출, 및 비-용매의 첨가에 의한 용액으로부터의 침전을 포함하는 임의의 공지된 수단으로 제조될 수 있다.
제약 조성물
엔잘루타마이드의 정확한 양 (유효 용량)은, 예를 들어 대상체의 종, 연령, 체중 및 전반적인 건강 상태 또는 임상학적 건강 상태, 임의의 치료 장애의 중증도 또는 메카니즘, 사용되는 특정 작용제 또는 비히클, 투여 방법 및 계획 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다.
특정한 투여 방식 및 투여 요법이 담당 임상의학자에 의해, 사례의 세부사항 (예를 들어, 대상체, 질환, 관련된 질환 상태, 및 치료가 예방을 의한 것인지의 여부)을 고려하여 선택될 것이다. 치료는 수일 내지 수개월 또는 심지어 수년 동안에 걸쳐 화합물(들)의 1일 또는 수일 용량을 포함할 수 있다.
그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg (체중)/일, 예를 들어 약 0.01 내지 약 100 mg/kg (체중)/일, 예컨대 약 0.1 mg/kg (수용자의 체중)/일 초과, 또는 약 1 내지 약 10 mg/kg (수용자의 체중)/일의 범위일 것이다. 예를 들어, 적합한 용량은 약 1 mg/kg (체중)/일, 10 mg/kg (체중)/일, 또는 50 mg/kg (체중)/일일 수 있다.
엔잘루타마이드는 편리하게 단위 투여 형태로 투여되고; 예를 들어, 단위 투여 형태 당 0.05 내지 10000 mg, 0.5 내지 10000 mg, 5 내지 1000 mg, 10 내지 200 mg, 또는 40 내지 160 mg의 엔잘루타마이드가 함유된다.
엔잘루타마이드는 편리하게 하루에 단회 용량으로 또는 적절한 간격을 두고 투여되는 나누어진 용량으로, 예를 들어 2회, 3회, 4회 또는 그 초과의 분할 용량으로 제공될 수 있다. 분할 용량은 그 자체가, 예를 들어 별도의 엄격하지 않은 간격의 여러 번의 투여; 예컨대 흡입기로부터의 다회 흡입으로 추가로 나눠질 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 무정형 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 무정형 엔잘루타마이드 및 1종 초과의 농도-향상 중합체를 포함한다.
무정형 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체는 물리적으로 혼합될 수 있는데, 즉 2종의 물질이 별개의 분말로서, 건식 블렌딩, 건식 과립화, 및 습식 과립화를 포함하는, 제약 분야에서 공지된 방법으로 블렌딩될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 고형 무정형 분산물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중의 엔잘루타마이드의 적어도 대부분이 무정형이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 엔잘루타마이드의 "대부분"이라는 용어는 조성물 중의 엔잘루타마이드의 60% 이상이 결정질 형태가 아닌 무정형 형태임을 의미한다. 일부 실시양태에서, 분산물 중의 엔잘루타마이드는 실질적으로 무정형이다. 본원에서 사용된 "실질적으로 무정형"이라는 것은 결정질 형태의 엔잘루타마이드의 양이 약 20%를 초과하지 않음을 의미한다. 일부 실시양태에서, 분산물 중의 엔잘루타마이드는 "거의 완전히 무정형"이고, 이는 결정질 형태의 엔잘루타마이드의 양이 약 10%를 초과하지 않음을 의미한다. 결정질 엔잘루타마이드의 양은 분말 X선 회절, 소각 X선 산란, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 고체 상태 19F-NMR, 고체 상태 13C-NMR, 또는 임의의 다른 표준 정량 측정법으로 측정될 수 있다.
조성물은 약물의 용량 및 농도-향상 중합체의 유효성에 따라, 약 1 내지 약 80 중량%의 엔잘루타마이드를 함유할 수 있다. 수성 엔잘루타마이드 농도 및 상대 생체이용률의 향상은 전형적으로 분산물 중의 엔잘루타마이드의 낮은 수준에서, 전형적으로는 약 75 중량% 미만에서 최상이다. 일부 실시양태에서, 분산물은 20 중량% 초과 내지 75 중량% 미만의 엔잘루타마이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 분산물은 25 중량% 초과 내지 75 중량% 미만의 엔잘루타마이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 분산물은 50 중량% 초과 내지 70 중량% 미만의 엔잘루타마이드를 포함한다.
무정형 엔잘루타마이드는 고형 무정형 분산물 내에서 중합체 전체에 걸쳐서 균일하게 분포된 엔잘루타마이드의 고용체로서, 순수한 상으로 또는 이러한 상태 또는 이들 사이의 중간 상태의 임의의 조합으로 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 분산물은 실질적으로 균일하여, 무정형 엔잘루타마이드가 중합체 전체에 걸쳐서 실질적으로 균일하게 분산된다. "실질적으로 균일하다"는 것은 고형 분산물 내에서 상대적으로 순수한 무정형 도메인에 존재하는 엔잘루타마이드의 분율이 엔잘루타마이드 총량의 대략 20% 미만, 일부 실시양태에서는 10% 미만으로 상대적으로 적음을 의미한다.
일부 실시양태에서, 고형 무정형 분산물은 약간의 엔잘루타마이드-풍부 도메인을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 분산물 자체는 단일 유리 전이 온도 (Tg)를 가지고, 이는 분산물이 실질적으로 균일함을 입증해준다. 이는 일반적으로 하나는 엔잘루타마이드의 Tg이고 또 다른 하나는 중합체의 Tg인 2개의 별도의 Tg를 나타내는, 순수한 무정형 엔잘루타마이드 입자와 순수한 무정형 중합체 입자의 단순 물리적 혼합물과 대비된다. 본원에서 사용된 Tg는, 서서히 가열시 유리질 물질이 유리 상태에서 고무 상태로 상대적으로 신속하게 (예를 들어, 10 내지 100초) 물리적 변화를 일으키는 특징적인 온도이다. 무정형 물질, 예컨대 중합체, 약물 또는 분산물의 Tg는 동적 기계 분석기 (DMA), 팽창계, 유전율 분석기, 및 시차 주사 열량측정계 (DSC)를 포함하는 다양한 기술로 측정될 수 있다. 각각의 기술로 측정된 정확한 값은 어느 정도 달라질 수 있지만, 통상적으로는 서로의 10℃ 내지 30℃ 내에 포함된다. 사용 기술과 상관없이, 무정형 분산물이 단일 Tg를 나타내면, 이는 분산물이 실질적으로 균일함을 나타낸다.
실질적으로 균일한 분산물은 일반적으로 불균일 분산물과 비교하여, 물리적으로 보다 안정하고 개선된 농도-향상 성질을 가져, 결국에는 개선된 생체이용률을 갖는다.
엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체를 포함하는 조성물은 시험관내 용해 테스트에서 향상된 농도의 용해된 엔잘루타마이드를 제공한다. 모델 공복 십이지장 (MFD) 용액 (MFDS) 또는 포스페이트 완충 식염수 (PBS)를 이용한 시험관내 용해 테스트에서의 향상된 약물 농도는 생체내 작용 및 생체이용률의 양호한 지표임이 밝혀졌다. 적절한 PBS 용액은 20 mM의 소듐 포스페이트 (Na2HPO4), 47 mM의 포타슘 포스페이트 (KH2PO4), 87 mM의 NaCl, 및 0.2 mM의 KCl을 포함하고, NaOH로 pH 6.5로 조정된 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 7.3 mM의 소듐 타우로콜산 및 1.4 mM의 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 추가로 존재하는 동일한 PBS 용액이다. 용해 테스트에서, 조성물을 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하고 교반하여 용해를 촉진할 수 있다. 일반적으로, 이러한 테스트에서 용액에 첨가되는 조성물의 양은, 조성물 중의 모든 약물이 용해된다면, 테스트 용액에서의 단독의 결정질 엔잘루타마이드의 평형 용해도의 약 2배 이상, 일부 실시양태에서는 5배 이상인 엔잘루타마이드 농도를 발생시킬 양이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 분산물을 시험관내 매체에 투입한 후 최초 90분 동안에, 농도-향상 중합체를 제외하고는 등량의 결정질 엔잘루타마이드를 포함하는 대조 조성물의 최고 농도의 약 2배 이상인 최고 약물 농도 (MDC)를 제공한다. 달리 말하면, 대조 조성물에 의해 제공되는 최고 농도가 10 ㎍/mL이면, 조성물은 약 20 ㎍/mL 이상의 MDC를 제공한다. 비교 조성물은 통상적으로 결정질 엔잘루타마이드이다. 일부 실시양태에서, 조성물로 달성되는 엔잘루타마이드의 MDC는 대조 조성물의 최고 농도의 약 5배 이상이다. 일부 실시양태에서, 조성물로 달성되는 엔잘루타마이드의 MDC는 대조 조성물의 최고 농도의 약 10배 이상이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 상기에 기재된 시험관내 테스트로 테스트하였을 때, Cmax를 달성한지 1시간 후에 Cmax 농도의 80% 이상인 엔잘루타마이드 농도를 나타내고, 여기서 Cmax는 시험관내 테스트에서 달성되는 최고 엔잘루타마이드 농도이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 사용 환경에의 도입 시점과 사용 환경에의 도입 후 약 270분 사이의 90분 이상의 임의의 기간 동안의 수성 사용 환경에서의 엔잘루타마이드 농도 대 시간 곡선 아래 면적 (AUC90)을 제공하고, 이는 등량의 미분산 결정질 엔잘루타마이드를 포함하는 대조 조성물의 AUC90의 2배 이상이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 사용 환경에의 도입 시점과 사용 환경에의 도입 후 약 270분 사이의 90분 이상의 임의의 기간 동안의 수성 사용 환경에서의 농도 대 시간 AUC90을 제공하고, 이는 상기에 기재된 대조 조성물의 AUC90의 약 5배 이상, 일부 실시양태에서는 상기에 기재된 대조 조성물의 AUC90의 약 10배 이상이다. 수성 농도 대 시간 AUC90 값의 이러한 상당한 향상은 엔잘루타마이드의 매우 낮은 수용해도 및 소수성을 고려하였을 때 놀라운 사실이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 시험관내 테스트하였을 때 Cmax 및 AUC90 기준을 둘다 충족시킨다. 수용액에서의 향상된 약물 농도를 평가하는 시험관내 테스트는 (1) 교반하면서 충분한 양의 대조 조성물, 즉 단독의 결정질 엔잘루타마이드를 시험관내 테스트 매체, 전형적으로는 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하여, 테스트 조건하에서 달성되는 엔잘루타마이드의 최고 농도를 측정하고; (2) 모든 엔잘루타마이드가 용해된다면, 엔잘루타마이드의 이론상의 농도가 엔잘루타마이드의 최고 농도 측정치를 약 20배 초과하도록, 교반하면서 충분한 양의 테스트 조성물 (예를 들어, 엔잘루타마이드 및 중합체)을 동일한 테스트 매체에 첨가하고; (3) 테스트 매체에서의 테스트 조성물의 MDC 및/또는 수성 농도 대 시간 AUC90 측정치를 대조 조성물의 최고 농도 및/또는 수성 농도 대 시간 AUC90과 비교함으로써 수행될 수 있다. 이러한 용해 테스트를 수행할 때, 사용되는 테스트 조성물 또는 대조 조성물의 양은, 모든 엔잘루타마이드가 용해된다면, 테스트 엔잘루타마이드 농도가 대조 엔잘루타마이드 농도의 약 20배 이상일 양이다.
용해된 엔잘루타마이드의 농도는 전형적으로 테스트 매체를 샘플링하고 테스트 매체에서의 엔잘루타마이드 농도를 시간에 대하여 플롯팅함으로써 시간의 함수로서 측정되어, MDC가 확인될 수 있다. MDC는 테스트 기간 동안에 용해된 엔잘루타마이드 측정치의 최고 값으로 간주된다. 엔잘루타마이드의 수성 농도 대 시간 AUC90은 조성물의 수성 사용 환경에의 도입 시점 (시간은 0에 해당됨)과 사용 환경에의 도입 후 270분 (시간은 270분에 해당됨) 사이의 임의의 90분 기간 동안의 농도 대 시간 곡선을 적분하여 계산한다. 전형적으로, 조성물이 약 30분 이내에 신속히 그의 MDC에 도달하면, AUC90을 계산하는 데에 사용되는 시간 간격은 0에 해당되는 시간부터 90분에 해당되는 시간까지이다. 그러나, 조성물의 상기에 기재된 임의의 90분 기간 동안의 AUC90이 상기 기준을 충족시키면, 본 개시내용에 기재된 조성물에 포함된다. 270분의 기간은 그의 생리학적 관련성 때문에 선택된 것이다. 포유동물에서의 약물 흡수는 일반적으로 소장에서 일어나고, 인간에서의 소장 통과 시간은 대략 4.5시간 또는 270분이다. 생체내 상황에서, 예를 들어 인간에게 경구 투여한 후에, 비용해 엔잘루타마이드/중합체 분산물이 용해될 수 있고 약물이 시스템으로부터 흡수에 의해 위장관 벽을 통해 혈류로 제거될 때 용해된 약물과 함께 위장관액을 재공급할 수 있는 것이 중요하다. 분산물이 이러한 재공급 기능을 계속하는 능력은 소위 "막 테스트"로 시험관내에서 테스트될 수 있다. 일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드/중합체 분산물은 시험관내 막 테스트에서 막관통 플럭스를 지원하는 뛰어난 능력을 갖는다.
일부 실시양태에서, 인간 또는 다른 포유동물에게 경구 투여되었을 때, 조성물은 등량의 결정질 약물을 포함하는 대조 조성물이 투여되었을 때 측정치의 약 1.25배 이상인 혈중 엔잘루타마이드 농도 대 시간 곡선 아래 면적 (AUC)을 제공한다. 이러한 조성물은 또한 약 1.25 이상의 상대 생체이용률을 갖는다고 말할 수 있음을 주목한다. 일부 실시양태에서, 인간 또는 다른 동물에게 경구 투여된 조성물은 등량의 결정질 약물을 포함하는 대조 조성물이 투여되었을 때 측정치의 약 2배 이상인 혈중 엔잘루타마이드 AUC를 제공한다. 일부 실시양태에서, 생체내 AUC는 하기에 기재된 바와 같은 AUC0 - 7일이다. 따라서, 조성물은 시험관내 또는 생체내 테스트 중 어느 하나로, 또는 이들 두 테스트 모두에서 평가될 수 있다.
분산물 중의 엔잘루타마이드의 상대 생체이용률은 이러한 측정을 실시하기 위한 통상의 방법을 사용하여 동물 또는 인간에 대하여 생체내에서 테스트될 수 있다. 교차 약동학 연구와 같은 생체내 테스트를 사용하여, 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 조성물 (또는 농도-향상 중합체 없이 무정형 엔잘루타마이드로 구성된 조성물)이 상기에 기재된 바와 같이 중합체 없이 결정질 엔잘루타마이드로 구성된 대조 조성물과 비교하여 향상된 상대 생체이용률을 제공하는지의 여부를 판단할 수 있다. 생체내 교차 연구에서 엔잘루타마이드 및 중합체의 "테스트 조성물"을 테스트 대상체 그룹 중 절반에게 투여하고, 적절한 휴약기 (적어도 42일) 후에 동일한 대상체에게 농도-향상 중합체 없이 등량의 결정질 엔잘루타마이드를 포함하는 "대조 조성물"을 투여한다. 그룹의 나머지 절반에게는 대조 조성물을 먼저 투여한 후에, 테스트 조성물을 투여한다. 상대 생체이용률은 테스트 그룹에 대하여 측정된 혈중 약물 농도 대 시간 곡선 아래 면적 (AUC)을 대조 조성물에 의해 제공된 혈중 AUC로 나누어 측정된다. 일부 실시양태에서, 상기 테스트/대조군 비율을 각각의 대상체에 대하여 측정한 후에, 연구의 모든 대상체에 대한 그 비율을 평균낸다. AUC의 생체내 측정은 가로 좌표 (x축)의 시간에 대하여 세로 좌표 (y축)의 혈중 약물 농도를 플롯팅한 다음, 사다리꼴 방식을 사용함으로써 실시할 수 있다.
따라서, 상기에서 언급된 바와 같이, 한 실시양태는 테스트 조성물의, 상기에 기재된 바와 같이 농도-향상 중합체 없이 결정질 엔잘루타마이드로 구성된 대조 조성물에 대한 상대 생체이용률이 약 1.25 이상인 것이다. (즉, 테스트 조성물에 의해 제공된 생체내 AUC는 대조 조성물에 의해 제공된 생체내 AUC의 약 1.25배 이상이다.) 일부 실시양태에서, 테스트 조성물의, 상기에 기재된 바와 같이 농도-향상 중합체 없이 결정질 엔잘루타마이드로 구성된 대조 조성물에 대한 상대 생체이용률은 약 2 이상이다. AUC의 측정은 널리 공지된 절차이며, 예를 들어 문헌 [Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monograph 185 (1986)]에 개시되어 있다.
엔잘루타마이드의 생체내 AUC 측정을 수행하기 위해, 엔잘루타마이드 테스트 및 대조 조성물을 160 mg의 용량으로 공복 상태에 있는 24 대상체 이상의 코호트(cohort)에게 투여하여야 한다. 혈액 샘플을 0시간 (투여 전), 및 투여 후 시간 15, 30, 및 45분에; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 및 12시간에; 2일째의 0 및 12시간에; 또한 3, 5, 및 7일째의 0시간에 수집하여야 한다 (여기서, 2, 3, 5, 및 7일째의 0시간은 1일째에 실시된 투여 시점에 상응함).
상대 생체이용률은 AUC0 -7일을 사용하여 측정된다. AUC0 -7일의 절대 값은 또한 분산물 제제가 본 개시내용의 조성물; 즉, 24명 이상의 인간 코호트에게 160 mg의 용량으로 투여되었을 때, 150 ㎍·hr/ml 초과의, 투요 시점부터 투여 후 7일까지의 혈중 엔잘루타마이드 농도 대 시간 곡선 아래 면적 평균 (AUC0 -7일)을 제공하는 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 고형 무정형 분산물을 포함하는 제약 조성물에 포함되는지의 여부를 판단하는 데에도 사용된다. 상기 조건은 (150 ㎍·hr/ml)/(160 mg) 초과 또는 보다 일반적으로 0.94 ㎍·hr/ml·mg 초과의 혈중 AUC0 -7일을 제공하는 다른 용량에도 적용되고, 여기서 mg은 엔잘루타마이드 용량의 중량을 나타낸다.
투여 대상체에 대한 혈중 엔잘루타마이드 농도 대 시간 곡선의 연구는 투여 후 기간 동안에 달성되는 최고 엔잘루타마이드 농도 Cmax를 제공할 것이다. 평균 Cmax를 대상체 코호트에 대하여 계산할 수 있다. 본 개시내용은 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 고형 무정형 분산물을 포함하는 제약 조성물을 제공하고, 상기 분산물은 24명 이상의 인간 코호트에게 160 mg의 용량으로 투여되었을 때, 2 ㎍/ml 초과, 일부 실시양태에서는 2.5 ㎍/ml 초과의 평균 최고 혈중 엔잘루타마이드 농도 Cmax를 제공한다. 상기 조건은 (2 ㎍/ml)/(160 mg) 초과의 Cmax를 제공하는 다른 용량에도 적용되고, 여기서 mg은 엔잘루타마이드 용량의 중량을 나타낸다. 일부 실시양태에서, Cmax는 (2.5 ㎍/ml)/(160 mg)을 초과하고; 상기 조건은 12.5 ng/ml·mg 초과의 Cmax를 제공하는 것으로 표현될 수 있다. 일부 실시양태에서, Cmax는 15.6 ng/ml·mg을 초과한다.
농도-향상 중합체
조성물에 사용하기에 적합한 농도-향상 중합체는 엔잘루타마이드와 화학 반응하지 않는다는 점에서 비활성이고, 제약상 허용되며 (즉, 비독성이며), 또한 생리학적으로 관련있는 pH (예를 들어, 1-8)의 수용액에서 적어도 약간의 가용성을 갖는다. 농도-향상 중합체는 중성이거나 이온화가능할 수 있고, 1-8의 pH 범위의 적어도 일부에 걸쳐서 0.1 mg/mL 이상의 수용해도를 가져야 한다.
중합체는 하기 조건 중 적어도 하나, 또는 일부 실시양태에서 둘 모두를 충족시킨다면 "농도-향상 중합체"이다. 첫번째 조건은 농도-향상 중합체가 사용 환경에서 엔잘루타마이드의 시험관내 MDC를, 중합체 없이 등량의 결정질 엔잘루타마이드로 이루어진 대조 조성물과 비교하여 증가시킨다는 것이다. 즉, 조성물이 사용 환경에 도입되었을 때, 중합체가 엔잘루타마이드의 수성 농도를 대조 조성물과 비교하여 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 중합체는 수용액에서의 엔잘루타마이드의 MDC를, 대조 조성물과 비교하여 2배 이상; 일부 실시양태에서는 5배 이상; 일부 실시양태에서는 10배 이상 증가시킨다. 두번째 조건은 농도-향상 중합체가 시험관내 사용 환경에서 엔잘루타마이드의 AUC90을, 상기에 기재된 바와 같이 중합체 없이 엔잘루타마이드로 이루어진 대조 조성물과 비교하여 증가시킨다는 것이다. 즉, 사용 환경에서, 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체를 포함하는 조성물은 중합체 없이 등량의 엔잘루타마이드를 포함하는 대조 조성물의 AUC90의 2배 이상인, 사용 환경에의 도입 시점과 사용 환경에의 도입 후 약 270분 사이의 90분의 임의의 기간 동안의 농도 대 시간 곡선 아래 면적 (AUC90)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물에 의해 제공된 AUC는 대조 조성물의 AUC의 5배 이상; 일부 실시양태에서는 10배 이상이다.
농도-향상 중합체는 셀룰로스성 또는 비셀룰로스성일 수 있다. 중합체는 수용액에서 중성이거나 이온화가능할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체는 이온화가능하고 셀룰로스성이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 이온화가능한 셀룰로스성 중합체이다.
일부 실시양태에서, 중합체는 그 특성이 "양친매성"이고, 이는 중합체가 소수성 및 친수성 부분을 가짐을 의미한다. 소수성 부분은 지방족 또는 방향족 탄화수소 기와 같은 기를 포함할 수 있다. 친수성 부분은 수소 결합할 수 있는 이온화가능 기 또는 비-이온화가능 기, 예컨대 히드록실, 카르복실산, 에스테르, 아민 또는 아미드를 포함할 수 있다. 중합체에서의 소수성, 이온화가능한 친수성, 및 비-이온화가능 친수성 기의 상대 함량은 농도-향상 중합체로서의 개선된 기능을 제공하도록 최적화될 수 있다.
양친매성 중합체는 엔잘루타마이드와 상대적으로 강력한 상호작용을 할 수 있고, 사용 환경에서 다양한 유형의 중합체/약물 조합체의 형성을 촉진할 수 있다. 또한, 이러한 중합체의 유사한 전하를 갖는 이온화된 기의 반발이 중합체/약물 조합체의 크기를 나노미터 또는 서브마이크론 범위로 제한하는 작용을 할 수 있다. 예를 들어, 특정 이론에 구애됨이 없이, 이러한 중합체/약물 조합체는 중합체에 의해 둘러싸인 소수성 엔잘루타마이드 클러스터를 포함할 수 있고, 중합체의 소수성 영역은 엔잘루타마이드를 향하여 안쪽으로 향해있고, 중합체의 친수성 영역은 수성 환경을 향하여 바깥쪽으로 향해있다. 별법으로, 중합체의 극성 관능기는, 예를 들어 수소 결합을 통해, 엔잘루타마이드의 극성 기와 회합될 수 있다. 이온화가능한 중합체의 경우에, 중합체의 친수성 영역은 이온화된 관능기를 포함할 것이다. 용액 중의 이러한 중합체/약물 조합체는 당연히 하전된 중합체 미셀(micelle)-유사 구조를 가질 수도 있다. 작용 메카니즘과 상관없이 어느 경우이든지, 본 발명자들은 이러한 양친매성 중합체, 특히 이온화가능한 셀룰로스성 중합체가 이러한 중합체가 존재하지 않는 결정질 대조 조성물과 비교하여, 시험관내 수용액에서 엔잘루타마이드의 MDC 및/또는 AUC90을 개선하는 것으로 나타났음을 관찰하였다.
놀랍게도, 이러한 양친매성 중합체는 엔잘루타마이드가 사용 환경에 투여되었을 때 수득되는 엔잘루타마이드의 최고 농도를 현저히 향상시킬 수 있다. 또한, 이러한 양친매성 중합체는 엔잘루타마이드와 상호작용하여, 그의 농도가 실질적으로 평형 농도보다 높음에도 불구하고 용액으로부터 엔잘루타마이드의 침전 또는 결정화를 방지한다. 일부 실시양태에서, 조성물이 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 고형 무정형 분산물인 경우에, 조성물은, 특히 분산물이 실질적으로 균일할 때 현저히 향상된 약물 농도를 제공한다. 최고 약물 농도는 결정질 엔잘루타마이드 평형 농도의 5배이고, 때로는 10배를 초과할 수도 있다. 이러한 향상된 엔잘루타마이드 농도는 결국에는 엔잘루타마이드의 실질적으로 향상된 상대 생체이용률을 유도한다.
중합체의 한 부류는 히드록실, 알킬아실옥시, 및 시클릭아미도 치환기를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체, 반복 단위의 적어도 일부를 가수분해되지 않은 (비닐 아세테이트) 형태로 갖는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트; 및 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 중성 비셀룰로스성 중합체를 포함한다.
중합체의 또 다른 부류는 카르복실산-관능화 비닐 중합체, 예컨대 카르복실산 관능화 폴리메타크릴레이트 및 카르복실산 관능화 폴리아크릴레이트, 예컨대 미국 매사추세츠주 몰든 소재의 롬 테크 인크.(Rohm Tech Inc.) 제조의 유드라지트(EUDRAGITS)®; 아민-관능화 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 단백질; 및 카르복실산 관능화 전분, 예컨대 전분 글리콜레이트를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 이온화가능한 비셀룰로스성 중합체를 포함한다.
양친매성인 비셀룰로스성 중합체는 상대적으로 친수성인 단량체 및 상대적으로 소수성인 단량체의 공중합체이다. 그 예로는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체가 있다. 시판 등급의 이러한 공중합체는 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체인 유드라지트®; 및 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐카프로락탐, 및 폴리비닐아세테이트의 그래프트 공중합체를 포함하고, 그래프트 공중합체의 한 시판예는 솔루플러스(SOLUPLUS)®로서 공지되었다.
다른 중합체는 하나 이상의 에스테르- 및/또는 에테르-결합 치환기를 갖는 이온성 및 중성 셀룰로스성 중합체를 포함하고, 여기서 중합체는 각각의 치환기에 대하여 0.1 이상의 치환도를 갖는다. 본원에서 사용된 중합체 명명법에서, 에테르-결합 치환기는 에테르 기에 부착된 잔기로서 "셀룰로스" 앞에 언급되고; 예를 들어, "에틸벤조산 셀룰로스"는 에톡시벤조산 치환기를 갖는다. 마찬가지로, 에스테르-결합 치환기는 카르복실레이트로서 "셀룰로스" 다음에 언급되고; 예를 들어, "셀룰로스 프탈레이트"는 중합체에 에스테르-결합된 각각의 프탈레이트 잔기의 하나의 카르복실산 및 반응하지 않은 다른 카르복실산을 갖는다.
본원에서 사용된 중합체 명칭, 예컨대 "셀룰로스 아세테이트 프탈레이트" (CAP)는 셀룰로스성 중합체의 히드록실 기의 상당한 부분에 에스테르 결합을 통해 부착된 아세테이트 및 프탈레이트 기를 갖는 셀룰로스성 중합체 패밀리 중 임의의 것을 말한다. 일반적으로, 각 치환기의 치환도는 중합체의 다른 기준이 충족되는 한, 0.1 내지 2.9의 범위일 수 있다. "치환도"는 셀룰로스 사슬의 사카라이드 반복 단위가 갖는 히드록실기 3개 중 치환된 평균치를 나타낸다. 예를 들어, 셀룰로스 사슬의 모든 히드록실이 프탈레이트 치환되었으면, 프탈레이트 치환도는 3이다. 중합체의 작용을 실질적으로 변경시키지 않는, 상대적으로 소량 첨가된 추가 치환기를 갖는 셀룰로스성 중합체가 또한 각각의 중합체 패밀리 유형에 포함된다.
양친매성 셀룰로스는 셀룰로스의 각각의 사카라이드 반복 단위에 존재하는 3개의 히드록실 치환기 중 임의의 치환기 또는 모든 치환기를 하나 이상의 상대적으로 소수성인 치환기로 치화시킴으로써 제조될 수 있다. 소수성 치환기는 본질적으로, 충분히 높은 치환 수준 또는 치환도로 치환된다면, 셀룰로스성 중합체를 본질적으로 수불용성으로 만들 수 있는 임의의 치환기일 수 있다. 중합체의 친수성 영역은 비치환 히드록실 자체가 상대적으로 친수성이므로 상대적으로 치환되지 않은 부분, 또는 친수성 치환기로 치환된 영역일 수 있다. 소수성 치환기의 예로는 에테르-결합 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 또는 에스테르-결합 알킬 기, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 에테르- 및/또는 에스테르-결합 아릴 기, 예컨대 페닐, 벤조에이트, 또는 페닐레이트가 있다. 친수성 기는 에테르- 또는 에스테르-결합 비-이온화가능 기, 예컨대 히드록시 알킬 치환기, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 및 알킬 에테르 기, 예컨대 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시를 포함한다. 일부 실시양태에서, 친수성 치환기는 에테르- 또는 에스테르-결합 이온화가능 기, 예컨대 카르복실산, 티오카르복실산, 치환된 페녹시 기, 아민, 포스페이트 또는 술포네이트이다.
셀룰로스성 중합체의 한 부류는 중성 중합체를 포함하는데, 이는 중합체가 수용액에서 실질적으로 이온화가능하지 않음을 의미한다. 이러한 중합체는 에테르-결합 또는 에스테르-결합될 수 있는 비-이온화가능 치환기를 함유한다. 에테르-결합된 비-이온화가능 치환기의 예로는 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 히드록시 알킬 기, 예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 등; 및 아릴 기, 예컨대 페닐이 있다. 에스테르-결합된 비-이온화가능 기의 예로는 알킬 기, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 아릴 기, 예컨대 페닐레이트가 있다. 그러나, 아릴 기가 포함된 경우에는, 중합체가 1 내지 8의 임의의 생리학적으로 관련있는 pH에서 적어도 약간의 수용성을 갖도록, 중합체가 충분한 양의 친수성 치환기를 포함할 필요가 있을 수 있다.
중합체로서 사용가능한 비-이온화가능 중합체의 예로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로스가 있다.
일부 실시양태에서, 중성 셀룰로스성 중합체는 양친매성인 것이다. 이러한 중합체의 예로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트가 있고, 여기서 비치환 히드록실 또는 히드록시프로필 치환기보다 상대적으로 많은 메틸 또는 아세테이트 치환기를 갖는 셀룰로스성 반복 단위는 중합체의 다른 반복 단위와 비교하여 소수성 영역을 구성한다.
일부 실시양태에서, 셀룰로스성 중합체는 생리학적으로 관련있는 pH에서 적어도 부분적으로 이온화가능하고, 에테르-결합 또는 에스테르-결합될 수 있는 하나 이상의 이온화가능한 치환기를 포함하는 중합체를 포함한다. 에테르-결합된 이온화가능 치환기의 예로는 카르복실산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 알콕시벤조산, 예컨대 에톡시벤조산 또는 프로폭시벤조산, 알콕시프탈산의 다양한 이성질체, 예컨대 에톡시프탈산 및 에톡시이소프탈산, 알콕시니코틴산의 다양한 이성질체, 예컨대 에톡시니코틴산, 및 피콜린산의 다양한 이성질체, 예컨대 에톡시피콜린산 등; 티오카르복실산, 예컨대 티오아세트산; 치환된 페녹시 기, 예컨대 히드록시페녹시 등; 아민, 예컨대 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시 등; 포스페이트, 예컨대 포스페이트 에톡시; 및 술포네이트, 예컨대 술포네이트 에톡시가 있다. 에스테르-결합된 이온화가능 치환기의 예로는 카르복실산, 예컨대 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트, 및 피리딘디카르복실산의 다양한 이성질체 등; 티오카르복실산, 예컨대 티오숙시네이트; 치환된 페녹시 기, 예컨대 아미노 살리실산; 아민, 예컨대 천연 또는 합성 아미노산, 예컨대 알라닌 또는 페닐알라닌; 포스페이트, 예컨대 아세틸 포스페이트; 및 술포네이트, 예컨대 아세틸 술포네이트가 있다. 방향족-치환 중합체가 요구되는 수용해도를 갖도록 하기 위해, 충분한 친수성 기, 예컨대 히드록시프로필 또는 카르복실산 관능기가 중합체에 부착됨으로써, 중합체를 적어도 임의의 이온화가능 기가 이온화되는 pH 값에서 수용성으로 만드는 것이 바람직하다. 일부 경우에는, 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환기와 같이, 방향족 기 자체가 이온화가능한 것일 수 있다.
생리학적으로 관련있는 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 셀룰로스성 중합체의 예로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트가 있다.
셀룰로스성 이온화가능한 중합체의 특히 바람직한 하위군은 카르복실산 관능성 방향족 치환기 및 알킬레이트 치환기를 둘다 가지므로, 양친매성인 것이다. 이러한 중합체의 예로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPMCAP), 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트가 있다.
일부 실시양태에서, 셀룰로스성 이온화가능한 중합체는 비-방향족 카르복실레이트 치환기를 갖는 것이다. 이러한 중합체의 예로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 및 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트가 있다.
상기에 열거된 바와 같이 광범위한 중합체가 엔잘루타마이드의 분산물을 형성하기 위해 사용될 수 있지만, 본 발명자들은 상대적으로 소수성인 중합체가 높은 MDC 및 AUC90 시험관내 용해 값으로 입증되는 바와 같이 최상의 작용을 나타냄을 발견하였다. 특히, 비이온화 상태에서는 수불용성이지만 이온화 상태에서는 수용성인 셀룰로스성 중합체가 특별히 우수하게 작용한다. 이러한 중합체의 특정 하위부류는, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 및 특정 등급의 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (HPMCAP) 및 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT)를 포함하는 소위 "장용" 중합체이다. 이러한 중합체로부터 형성된 분산물은 일반적으로 결정질 약물 대조군과 비교하여, 용해 테스트에서 달성되는 최고 약물 농도에 있어서 매우 상당한 향상을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드 분산물에 사용하기 위한 농도-향상 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 (HPMCP), 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 (PVP-VA), 유드라지트 L-100®로서 입수가능한 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트 (대략 1:1의 비율)의 공중합체, 및 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐카프로락탐, 및 폴리비닐아세테이트의 그래프트 공중합체이고, 그래프트 공중합체의 한 시판예는 솔루플러스®로서 공지되었다.
일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드/중합체 분산물은 제조 방법과 상관없이, 계면활성제를 포함하는 1종 이상의 친유성 마이크로상-형성 물질 및 지질 메조상-형성 물질, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 친유성 마이크로상-형성 물질의 예로는 술포네이트화 탄화수소 및 그의 염, 예컨대 디옥틸소듐술포숙시네이트 및 소듐 라우릴술페이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트-80 및 폴리소르베이트-20; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일; 폴리옥시에틸렌 (-40 또는 -60) 수소화 캐스터 오일; 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트; 글리세릴 폴리에틸렌글리콜-8 카프릴레이트/카프레이트; 폴리옥시에틸렌-32 글리세릴 라우레이트; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 폴리글리콜화 글리세리드; 장사슬 지방산, 예컨대 팔미트산 및 스테아르산 및 올레산 및 리시놀레산; 중간 사슬 및 장사슬 포화 및 불포화 모노-, 디- 및 트리-글리세리드 및 이들의 혼합물; 분별화 코코넛 오일; 카프르산 및 카프릴산의 모노- 및 디-글리세리드; 담즙 염, 예컨대 소듐 타우로콜레이트; 및 인지질, 예컨대 난 레시틴, 대두 레시틴, 1,2-디아실-sn-글리세로포스포릴콜린, 예컨대 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로포스포릴콜린, 디팔미토일-sn-글리세로포스포릴콜린, 디스테아로일-sn-글리세로포스포릴콜린, 및 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로포스포릴콜린이 있다.
일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드/중합체 분산물은 30 중량% 미만의 친유성 마이크로상-형성 물질을 함유한다. 일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드/중합체 분산물은 20 중량% 미만의 친유성 마이크로상-형성 물질을 함유한다. 일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드/중합체 분산물은 10 중량% 미만의 친유성 마이크로상-형성 물질을 함유한다. 일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드/중합체 분산물은 5 중량% 미만의 친유성 마이크로상-형성 물질을 함유한다.
최상의 작용을 달성하기 위해, 특히 사용 전에 장시간 동안 보관할 때는, 엔잘루타마이드가 가능한 정도까지 무정형 상태를 유지하는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 고형 무정형 분산물의 유리 전이 온도 (Tg)가 실질적으로 조성물의 보관 온도보다 높을 때 최상의 작용이 달성됨을 발견하였다. 특히, 분산물의 무정형 상태의 Tg가 40℃ 이상인 것이 바람직하다. 일부 실시양태에서, 분산물의 무정형 상태의 Tg는 60℃ 이상이다. 엔잘루타마이드/중합체 분산물이 높은 Tg를 달성하기 위해서는, 중합체가 높은 Tg를 갖는 것이 바람직하다. 높은 Tg의 농도-향상 중합체의 예로는 HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT가 있다.
엔잘루타마이드가 고형 분산물로서 운반될 수 있는 한, 중합체는 특별히 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드가 무정형 상태일 수 있는 한, 중합체는 특별히 제한되지 않는다. 이러한 중합체의 예로는 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌옥시드 (PEO), 폴리(비닐 피롤리돈-코-비닐 아세테이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리카프로락탐, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락트산-글리콜산), 지질, 셀룰로스, 풀루란, 덱스트란, 말토덱스트린, 히알루론산, 폴리시알산, 콘드로이틴 술페이트, 헤파린, 푸코이단, 펜토산 폴리술페이트, 스피룰란, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 카르복시메틸 에틸셀룰로스 (CMEC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 덱스트란 중합체 유도체, 및 제약상 허용되는 유도체 형태가 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)이다. 일부 실시양태에서, 이러한 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 및/또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC)이다. 이러한 중합체는 단독으로 또는 이들의 혼합물로 첨가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 M-등급 (HPMCAS-M)이다. 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 M-등급의 예로는 HPMCAS-MG (신에쯔 케미컬 캄파니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.))가 있다.
조성물의 제조
엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 분산물은, 적어도 대부분 (60% 이상)의 엔잘루타마이드가 무정형 상태로 있도록 하는 임의의 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 기계적 방법의 예로는 밀링(milling) 및 고온 용융 압출이 있고; 용융 방법은 고온 융합, 용매 개질 융합 및 용융-응고 방법을 포함하고; 용매 방법은 비-용매 침전, 분무 코팅 및 분무-건조를 포함한다. 분산물을 이러한 임의의 방법으로 제조할 수 있지만, 분산물은 일반적으로, 엔잘루타마이드가 실질적으로 무정형이고 중합체 전체에 걸쳐서 실질적으로 균일하게 분포되도록 중합체에 분산될 때 최고 생체이용률 및 안정성을 갖는다.
엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 고형 무정형 분산물을 형성하기 위한 특히 효과적인 방법은 용매 공정 및 고온 용융 압출이다.
일반적으로, 분산물의 균일도가 증가할수록, 엔잘루타마이드의 수성 농도 및 상대 생체이용률에 있어서의 향상 역시 커진다. 결정질 엔잘루타마이드의 낮은 수용해도 및 생체이용률을 고려하면, 분산물이 가능한 한 균일한 것이 매우 바람직하다. 따라서, 높은 균일도를 나타내는 단일 유리 전이 온도를 갖는 분산물이 가장 바람직하다.
일부 실시양태에서, 실질적으로 무정형이고 실질적으로 균일한 분산물은 상기에 기재된 임의의 방법으로 제조된다. 일부 실시양태에서, 분산물은 엔잘루타마이드 및 중합체를 공동의 용매에 용해시키는 "용매 공정"으로 형성된다. 여기서 "공동의"란 화합물의 혼합물일 수 있는 용매가 약물 및 중합체(들)를 동시에 용해시킬 것임을 의미한다. 엔잘루타마이드 및 중합체가 둘다 용해된 후에, 용매를 증발에 의해 또는 비-용매와의 혼합에 의해 신속히 제거한다. 예시 공정은 분무-건조, 분무-코팅 (팬-코팅, 유동층 코팅 등), 및 중합체 및 약물 용액의 CO2, 물, 또는 일부 다른 비-용매와의 신속한 혼합에 의한 침전이다. 일부 실시양태에서, 용매의 제거는 실질적으로 균일한 고형 분산물을 생성한다. 상기에 기재된 바와 같이, 이러한 실질적으로 균일한 분산물에서, 엔잘루타마이드는 중합체 전체에 걸쳐서 가능한 한 균일하게 분산되고, 중합체(들) 중의 엔잘루타마이드의 고용체로서 간주될 수 있다. 생성 분산물이 중합체 중의 엔잘루타마이드의 고용체를 구성하는 경우에, 분산물은 열역학적으로 안정할 수 있고, 이는 중합체 중의 엔잘루타마이드의 농도가 그의 평형 값과 같거나 그보다 낮음을 의미한다. 별법으로, 조성물은 분산물 중합체(들) 중의 엔잘루타마이드 농도가 그의 평형 값보다 높은 과포화 고용체일 수 있다.
용매는 분무-건조 공정을 통해 제거될 수 있다. 분무-건조는 통상적으로 사용되는 용어이며, 일반적으로 액체 혼합물을 작은 액적으로 세분화 (원자화)하고, 액적으로부터 용매를 증발시키기 위한 강력한 추진력이 존재하는 용기 (분무-건조 장치)에서 혼합물로부터 용매를 신속히 제거하는 것을 포함하는 공정을 말한다. 용매 증발을 위한 강력한 추진력은 일반적으로 분무-건조 장치에서의 용매의 부분 압력을 건조 액적의 온도에서의 용매의 증기압보다 훨씬 낮게 유지함으로써 제공된다. 이는 (1) 분무-건조 장치에서의 압력을 부분 진공 (예를 들어, 0.01 내지 0.50 atm)으로 유지함으로써; (2) 액체 액적을 가온의 건조 기체와 혼합함으로써; 또는 (3) 이들 두 방법 모두에 의해 달성된다. 또한, 용매의 증발을 위해 필요한 열의 적어도 일부는 분무 용액을 가열함으로써 제공될 수 있다.
분무-건조에 적합한 용매는 엔잘루타마이드 및 중합체가 공통으로 가용성인 임의의 유기 화합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 또한 150℃ 이하의 비점을 갖는 휘발성이다. 또한, 용매는 상대적으로 낮은 독성을 가져야 하고 국제 조화 위원회 (The International Committee on Harmonization; ICH) 지침에 따라 허용되는 수준으로 분산물로부터 제거되어야 한다. 이러한 수준으로의 용매의 제거는 분무-건조 또는 분무-코팅 공정 후에 이어지는 공정 단계, 예컨대 트레이-건조를 필요로 할 수 있다. 용매는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 및 부탄올; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 다른 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 톨루엔, 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다. 보다 낮은 휘발성의 용매, 예컨대 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸술폭시드가 또한 사용가능하다. 중합체 및 엔잘루타마이드가 분무-건조 공정의 실시를 가능하게 할 정도로 충분히 가용성인 한, 물과의 혼합물과 마찬가지로, 용매의 혼합물, 예컨대 50%의 메탄올 및 50%의 아세톤 역시 사능가능하다. 일반적으로, 엔잘루타마이드의 소수성 특성 때문에, 비수성 용매가 사용된다. 비수성 용매는 약 10 중량% 미만의 물; 일부 실시양태에서는 1 중량% 미만의 물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드/중합체 용액의 분무 건조를 위한 용매는 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이들의 혼합물, 및 물과의 혼합물이다.
일반적으로, 건조 기체의 온도 및 유량은 중합체/약물-용액 액적이 장치의 벽에 도달할 때까지는 이들이 본질적으로 고형이 될 정도로 충분히 건조되고, 또한 이들이 미세 분말을 형성하고 장치의 벽에 점착되지 않도록 선택된다. 이러한 수준의 건조도를 달성하는 실제 시간은 액적의 크기에 좌우된다. 액적 크기는 일반적으로 그 직경이 1 ㎛ 내지 500 ㎛의 범위이고, 5 내지 100 ㎛가 보다 전형적이다. 액적의 체적에 대한 표면적 비율이 크고 용매의 증발을 위한 추진력이 클 때 수초 이하의, 보다 전형적으로는 0.1초 미만의 실제 건조 시간이 유도된다. 이러한 신속한 건조는 종종 약물-풍부 상 및 중합체-풍부 상으로 분리되는 대신에 균질하고 균일한 분산물을 유지하는 입자에 있어서 중요하다. 상기와 같이, 농도 및 생체이용률에 있어서 상당한 향상을 달성하기 위해서는, 가능한 한 균일한 분산물을 수득할 필요가 종종 있다. 고형화 시간은 100초 미만이어야 한다. 일부 실시양태에서, 고형화 시간은 수초 미만이다. 일부 실시양태에서, 고형화 시간은 1초 미만이다. 일반적으로, 엔잘루타마이드/중합체 용액의 신속한 고형화를 달성하기 위해, 분무-건조 공정 동안에 형성되는 액적의 크기는 그 직경이 약 100 ㎛ 미만이다. 그렇게 형성된 고형 입자는 일반적으로 그 직경이 약 100 ㎛ 미만이다.
고형화 후에, 고형 분말은 전형적으로 분무-건조 챔버에서 약 5 내지 60초 동안 체류하여, 고형 분말로부터 용매를 추가로 증발시킨다. 고형 분산물이 건조기에서 나올 때의 고형 분산물의 최종 용매 함량은 낮아야 하는데, 그 이유는 분산물에서의 엔잘루타마이드 분자의 이동성이 감소하여, 그의 안정성이 개선되기 때문이다. 일반적으로, 분산물이 분무-건조 챔버에서 나올 때의 분산물의 용매 함량은 10 중량% 미만이어야 한다. 일부 실시양태에서, 분산물이 분무-건조 챔버에서 나올 때의 용매 함량은 2 중량% 미만이다. 일부 경우에, 분산물이 악영향을 받지 않는 한, 용매 또는 중합체 또는 다른 부형제의 용액을 분무-건조 챔버에 분무하여 과립을 형성하는 것이 바람직할 수 있다.
분무-건조 공정 및 분무-건조 장비는 일반적으로 문헌 [Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sixth Edition (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pages 20 54 to 20 57]에 개시되어 있다. 분무-건조 공정 및 장비에 관한 보다 상세한 내용은 문헌 [Marshall "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)]에서 논의되었다.
하기의 실시예에서 사용되는 분무 건조 장비는 하기와 같다:
소형 분무 건조기. 이 탁상형 분무 건조기는 수직 배향된 10 cm 직경의 스테인리스강 파이프의 상부 캡(cap)에 있는 애토마이저(atomizer)이다. 애토마이저는 2-유체 노즐 (스프레잉 시스템즈 캄파니(Spraying Systems Co.) 1650 유체 캡 및 64 공기 캡)이다. 원자화 기체 (질소)는 100℃에서 15 gm/분의 유량으로 노즐에 전달되고, 분무 용액은 실온에서 시린지형 펌프 (하바드 어패러투스(Harvard Apparatus), 시린지형 주입 펌프)를 사용하여 1.0　gm/분의 유량으로 노즐에 전달된다. 지지 스크린에 부착된 필터지를 파이프의 하단부에 클램핑하여, 고형 분무-건조된 물질을 수집하고 질소 및 증발된 용매를 방출시킨다.
벤드 실험실용 분무 건조기 ( BLD). BLD는 벤드 리서치, 인크.(Bend Research, Inc.) 제조의 주문 제작형 분무 건조기이다. 분무 용액은 분무 건조 챔버에 위치하는 애토마이저에 전달된다. 챔버는 3개의 구역으로 이루어진다: 상부 구역, 직선형-측면 구역, 및 원뿔형 구역. 상부 구역은 건조 챔버 내부에서 건조 기체 및 원자화된 분무 용액의 규칙적인 병류를 형성하는 천공 플레이트를 함유한다. 건조 기체는 건조-기체 유입구를 통해 상부 구역으로 들어가 천공 플레이트를 통과한다. 그 후에, 건조 기체는 분무 건조 챔버의 직선형 측면 구역으로 들어간다. 애토마이저는 천공 플레이트로부터 약간 돌출되어 있다. 분무 용액은 분무 건조 챔버의 직선형-측면 구역으로 분무된다. 건조 기체 및 분무 용액의 유량은 원자화된 분무 용액이 고형 입자를 형성하도록 선택되고, 이 입자는 분무 건조 챔버의 원뿔형 구역에서 수집된다. 분무 건조된 입자, 증발된 용매, 및 건조 기체는 배출구를 통해 분무 건조 챔버로부터 제거되어 사이클론 분리기로 이송되고, 여기서 분무 건조된 입자가 수집된다. 그 후에, 증발된 용매 및 건조 기체는 방출 전에 임의의 잔류 입자의 제거를 위해 필터로 이송된다.
PSD -1 분무 건조기. 이 분무 건조 장치는 액체 공급물 가공 용기 모델 번호　PSD-1을 갖는 XP 이동형 분무-건조기 (덴마크 조보르크 소재의 니로 아/애스(Niro A/S))이다. PSD-1에 가압 노즐이 설치된다. 가열된 건조 기체 (질소, 전형적으로 100℃)가 유입구 및 노즐을 둘러싸고 있는 DPH 기체 분산기 (니로)를 통해 건조 챔버로 전달된다. 생성된 SDD는 건조 기체와 함께 챔버에서 나와 수송관을 통해 사이클론으로 용매를 증발시킨다. 사이클론의 상부에 질소 및 증발된 용매를 방출시키는 배기구가 있다. SDD는 캐니스터(canister)에 수집된다.
일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드/중합체 무정형 분산물의 형성은 고온 용융 압출을 이용하여 달성된다. 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 분말 혼합물을 가열하고, 압출기, 예컨대 210℃에 도달할 수 있고 1/8 인치의 원주 다이가 설치되어 있는 7.5 mm의 MP&R 압출기를 통해 통과시킨다. 압출된 엔잘루타마이드/중합체 물질이 압출기에서 나온 후에, 이것을 밀링한다. 일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드 용해 테스트에서의 시험관내 Cmax 및 AUC90을 향상시키기 위해, 엔잘루타마이드/중합체 분산물은 150 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 평균 입자 크기는 50 ㎛ 미만이다. 일부 실시양태에서, 고온 용융 압출되는 엔잘루타마이드/중합체 고형 무정형 분산물에 사용하기 위한 농도-향상 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS) 및 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 (PVP-VA)이다.
분산물에 존재하는 엔잘루타마이드의 양에 대한 농도-향상 중합체의 양은 크게 달라질 수 있다. 엔잘루타마이드/중합체 분산물의 조성은, 예를 들어 25%A:HPMCAS-M으로 표시되고, 여기서 25%A는 "25% 활성"을 의미하고 분산물은 25% (중량 기준)의 엔잘루타마이드 및 75% (중량 기준)의 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 M-등급을 함유한다. 본원에 기재된 엔잘루타마이드 분산물에서, 엔잘루타마이드 함량은 일반적으로 20%A를 초과하고; 일부 실시양태에서는 25%A 내지 75%A; 일부 실시양태에서는 50%A 내지 70%A이다. 특정한 농도-향상 중합체에 대하여, 최적의 결과를 제공하는 엔잘루타마이드/중합체 비율은 시험관내 용해 테스트 및/또는 생체내 생체이용률 테스트에서 최적으로 결정된다.
엔잘루타마이드가 고형 분산물로 형성될 수 있는 한, 중합체 대 엔잘루타마이드의 비율은 특별히 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드가 무정형 상태일 수 있는 한, 중합체 대 엔잘루타마이드의 비율은 특별히 제한되지 않는다. 엔잘루타마이드 1 중량부에 대한 중합체의 비율은 구체적으로 일부 실시양태에서 0.5 내지 7 중량부, 일부 실시양태에서 0.5 내지 3 중량부, 일부 실시양태에서 1 내지 3 중량부, 일부 실시양태에서 2 내지 3 중량부, 일부 실시양태에서 3 내지 5 중량부, 일부 실시양태에서 5 중량부이다.
또한, 투여 형태에 사용가능한 농도-향상 중합체의 양은 종종 투여 형태의 전체 덩어리 요건에 의해 제한된다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하는 것이 바람직한 경우에, 낮은 엔잘루타마이드 대 중합체 비율은 약물 및 중합체의 전체 덩어리가 단일 정제 또는 캡슐제로 바람직한 용량을 전달하는 데에 있어서 허용할 수 없을 정도로 클 수 있다. 따라서, 인간이 용이하게 삼킬 수 있도록 충분히 작은 투여 형태로 충분한 엔잘루타마이드 용량을 제공하기 위해, 특정한 투여 형태에 대한 최적값 미만의 엔잘루타마이드 대 중합체 비율을 사용할 필요가 종종 있다.
미세 입자, 예컨대 평균 입자 직경이 50 ㎛ 미만인 입자를 갖는 고형 무정형 분산물은 불량한 유동 특징을 가질 수 있다. 고형 무정형 분산물의 불량한 유동성은 고형 무정형 분산물의 취급 및 압축에 있어서 어려움을 초래할 수 있다. 예를 들어, 고형 무정형 분산물의 불량한 유동성은 공정 장비를 통해 일정하지 않은 유동 및/또는 정제 또는 캡슐제 다이의 일정하지 않거나 불충분한 충전을 초래할 수 있고, 이는 일정하지 않은 투여량의 전달을 초래할 수 있다.
입자 크기 이외에도, 고형 무정형 분산물의 유동 특징은 고형 무정형 분산물의 벌크 비체적에 의해서도 좌우될 수 있다. 분말의 벌크 비체적은 분말의 벌크 밀도에 반비례하고, 분말을 메스실린더와 같은 용기에 부었을 때 분말의 단위 질량이 차지하는 체적 (예컨대, cm3/g)으로서 측정될 수 있다. 일반적으로, 분말의 벌크 비체적이 작을수록, 입자의 유동성이 우수하다. 그러므로, 큰 벌크 비체적을 갖는 고형 무정형 분산물의 경우에는, 고형 무정형 분산물의 유동성을 개선시키는 것이 보다 바람직할 수 있다. 예를 들어, 일부 예시 방법에서, 고형 무정형 분산물은 3 cc/g 이상, 5 cc/g 이상, 8 cc/g 이상, 3 내지 5 cc/g, 및/또는 3 내지 8 cc/g의 벌크 비체적을 가질 수 있다.
고형 무정형 분산물 및 활택제의 고전단 혼합, 예컨대 정렬된 혼합물 및/또는 상호작용적 혼합물의 제조가 혼합 입자의 균질성을 증가시킬 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "활택제"는 분말에 첨가되었을 때, 예컨대 입자간 마찰을 감소시킴으로써 분말의 유동성을 개선시키는 물질을 의미한다. 활택제의 예로는 콜로이드 실리카, 콜로이드 이산화규소, 퓸드 실리카(fumed silica), CAB-O-SIL® M-5P, 에어로실(AEROSIL)®, 탈크, 전분, 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트가 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
고전단 혼합을 이용한 고형 무정형 분산물 및 활택제의 블렌드는 카르 지수(Carr's Index)로 측정하였을 때, 단독의 고형 무정형 분산물의 유동성과 비교하여 개선된 유동성을 가질 수 있다. 일반적으로, 카르 지수가 낮을수록, 물질의 유동성이 우수하다. 본원에서 사용된 용어 "카르 지수"는 물질, 예컨대 분말의 유동성을 특징화하는 데에 사용되는 무차원 파라미터 "C"를 의미하고, 여기서 C = 1 - (B/T)이고, B는 물질의 벌크 밀도이고, T는 물질의 압축 밀도이다. 카르 지수는 백분율로 표시될 수 있는데, 예를 들어 C가 0.5라면, 카르 지수는 50%로 표시될 수 있다. 벌크 밀도는 압축 전의 샘플의 질량/체적 (g/cc)에 해당되고, 압축 밀도는 샘플이 반켈(Vankel) 압축 밀도 장치에서 2000 사이클 동안 압축된 후에 샘플의 질량을 샘플의 체적으로 나눈 값에 해당된다.
낮은 카르 지수를 갖는 분말은 또한 정제로 압축시키기가 보다 용이할 수 있다. 일부 예시 방법에서, 예를 들어 40% 초과의 카르 지수를 갖는 혼합물은 정제로 압축시키기가 어려울 수 있다. 예를 들어, 높은 카르 지수를 갖는 혼합물로부터 형성된 정제는 균열되거나, 파열되거나, 또는 압축 후에 함께 뭉쳐 있거나 정제 형태를 유지하지 못 할 가능성이 클 수 있다. 고전단 혼합으로 활택제를 고형 무정형 분산물에 첨가함으로써 직접적인 압축에 있어서 적합한 낮은 카르 지수, 예컨대 40% 및/또는 35% 미만의 카르 지수를 갖는 혼합물을 제조할 수 있다. 이로써 혼합물의 카르 지수를 적합한 수준으로 감소시키기 위한 중간 과립화 공정을 포함시킬 필요 없이, 고형 무정형 분산물의 직접적인 압축이 허용된다.
제약 투여 형태의 예시 형성 방법은 엔잘루타마이드 및 중합체를 포함하는 입자를 포함하는 고형 무정형 분산물을 제공하고, 상기 고형 무정형 분산물은 50 ㎛ 미만의 평균 입자 직경을 가지며; 고형 무정형 분산물 및 분말 활택제를 포함하는 블렌드를 고전단 혼합함으로써 정렬된 혼합물을 형성하고, 상기 활택제는 고전단 혼합 후에 고형 무정형 분산물의 평균 입자 직경의 1/5 이하인 평균 입자 직경을 가지며; 정렬된 혼합물을 직접 압축시켜 정제를 형성하는 것 및 정렬된 혼합물을 캡슐화하여 캡슐제를 형성하는 것 중 적어도 하나에 의해 제약 투여 형태를 형성하는 것을 포함한다.
제약 투여 형태의 또 다른 예시 제조 방법은 엔잘루타마이드 및 중합체를 포함하는 입자를 포함하는 고형 무정형 분산물을 제공하고, 상기 고형 무정형 분산물은 50 ㎛ 미만의 평균 입자 직경을 가지며; 고전단 혼합을 이용하여 고형 무정형 분산물 및 활택제를 포함하는 정렬된 혼합물을 형성하고, 상기 정렬된 혼합물은 40% 미만의 카르 지수를 가지며; 정렬된 혼합물을 직접 압축시켜 정제를 형성하거나 또는 정렬된 혼합물을 캡슐화하여 캡슐제를 형성함으로써 제약 투여 형태를 형성하는 것을 포함한다.
제약 투여 형태의 또 다른 예시 형성 방법은 엔잘루타마이드 및 중합체를 포함하는 입자를 포함하는 고형 무정형 분산물을 제공하고, 상기 고형 무정형 분산물은 50 ㎛ 미만의 평균 입자 직경을 가지며; 고전단 혼합을 이용하여 고형 무정형 분산물 및 분말 활택제를 포함하는 블렌드를 형성하고, 상기 고전단 혼합은 0.2 초과의 프루드수(Froude Number)를 가지며; 블렌드를 직접 압축시켜 정제를 형성하는 것 및 블렌드를 캡슐화하여 캡슐제를 형성하는 것 중 적어도 하나에 의해 제약 투여 형태를 형성하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "프루드수"는 혼합 공정을 특징화하는 데에 사용되는 무차원 파라미터 "Fr"을 의미하고, 여기서 Fr = V2/gDc이고, V는 혼합 챔버에서의 입자의 특성 속도이고, Dc는 챔버의 특성 직경이고, g는 지구 중력으로 인한 가속도이다. 회전 교반기, 예컨대 임펠러(impeller)의 경우에, 특성 속도는 V = πDaN으로서 정의될 수 있고, 여기서 Da는 교반기의 직경이고, N은 교반기의 회전 속도 (단위 시간 당 회전수)이다.
본원에서 사용된 용어 "고전단 혼합"은 특정 범위 내의, 예컨대 0.01 초과, 0.1 초과, 0.2 초과, 0.5 초과, 1 초과, 10 초과, 및/또는 20 초과의 프루드수에 의해 특징화되는 분말 혼합 공정을 의미한다. 프루드수가 특정되지 않은 경우에는, 용어 "고전단 혼합"은 1 이상의 프루드수에 의해 특징화되는 분말 혼합 공정을 의미한다. 용어 "고전단 혼합"은 액체를 사용하는 고전단 과립화, 또는 고체의 액체에의 용해 또는 분산을 포함하지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "저전단 혼합"은 고전단 혼합이 아닌 통상의 혼합 공정을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "정렬된 혼합물"은 랜던 혼합에 의해 달성가능한 수준보다 높은 균질성 수준을 갖는 분말의 혼합물을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "상호작용적 혼합물"은 제1 평균 입자 크기를 갖는 제1 분말 및 제1 평균 입자 크기보다 큰 제2 평균 입자 크기를 갖는 제2 분말의 혼합물로서, 제1 분말 입자의 전체, 실질적인 전체 또는 90% 이상이 복수 개의 제2 분말 입자 중 적어도 하나와 상호작용하고 그에 부착된 혼합물을 의미한다. 일부 실시양태에서, 정렬된 혼합물은 또한 상호작용적 혼합물이다.
본원에서 사용된 용어 "평균 입자 크기"는 D50을 의미한다. 용어 D50은 입자의 50 부피%가 이보다 작은 직경을 가지고, 입자의 50 부피%가 이보다 큰 직경을 가짐을 의미한다. 평균 입자 크기는 관련 기술분야에서 공지된 표준 레이저 회절 입자 사이징 기술을 이용하여 측정할 수 있다. 건조 분말의 입자 크기를 측정하는 기구의 한 예는 말베른 인스트루먼츠 리미티드 (Malvern Instruments Ltd; 영국 우스터셔에 소재함) 제조의 마스터사이저(Masteresizer) 2000이다. 일부 실시양태에서, 고전단 혼합 후에 활택제의 평균 입자 직경은 분산물 입자의 평균 입자 직경보다 작다. 이는 블렌드의 주사형 전자 현미경 분석법에 의해 측정될 수 있다. 활택제와의 고전단 혼합 전 및 고전단 혼합 후의 분산물 입자의 비교는 분산물 입자 표면 상의 작은 활택제 입자를 보여줄 것이다.
부형제 및 투여 형태
단순하게 조성물에 존재하는 핵심 성분은 전달하고자 하는 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체(들)이지만, 조성물에 다른 부형제를 포함시키는 것이 유용할 수 있다. 이러한 부형제는 조성물을 정제, 캡슐제, 현탁액제, 현탁액제를 위한 분말제, 크림제, 경피 패치, 데포제(depot) 등으로 제제화하기 위해 엔잘루타마이드 및 중합체 조성물과 함께 이용될 수 있다. 엔잘루타마이드 및 중합체의 조성물은 엔잘루타마이드를 실질적으로 변경시키지 않는 본질적으로 임의의 방식으로 다른 투여 형태 성분에 첨가될 수 있다. 부형제는 분산물과 물리적으로 혼합되고/거나 분산물 내에 포함될 수 있다.
엔잘루타마이드 및 중합체를 포함하는 고형 분산물 (무정형 엔잘루타마이드)은 추가로 제약 조성물을 제조하기 위해 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제와 혼합된다.
첨가제는 제약상 허용되는 한, 특별히 제한되지 않는다. 첨가제의 예로는 충전제, 결합제, 붕해제, 산미제, 발포제, 인공 감미제, 향미제, 윤활제, 착색제, 안정제, 완충제, 산화방지제, 활택제 등이 있다.
충전제는 예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 옥수수 전분, 칼슘 히드로겐 포스페이트 수화물, 마그네슘 카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 정제 수크로스, 글루코스 등으로부터 선택될 수 있다.
결합제는 예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 메틸 셀룰로스, 아라비아 검 등으로부터 선택될 수 있다.
붕해제는 예를 들어, 옥수수 전분, 전분, 결정질 셀룰로스, 카르멜로스 칼슘, 카르멜로스 소듐, 크로스카르멜로스 소듐, 경질 무수성 규산, 칼슘 실리케이트, 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 부분 전호화분 전분, 소듐 카르복시메틸 전분, 아가 분말, 크로스포비돈, 합성 알루미늄 실리케이트, 수크로스 지방산 에스테르, 락토스 수화물, D-만니톨, 무수성 시트르산 등으로부터 선택될 수 있다.
산미제는 예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 말산 등으로부터 선택될 수 있다.
발포제는 예를 들어, 소듐 비카르보네이트 등으로부터 선택될 수 있다.
인공 감미제는 예를 들어, 사카린 소듐, 디포타슘 글리시리지네이트, 아스파탐, 스테비아(stevia), 타우마틴(thaumatin) 등으로부터 선택될 수 있다.
향미제는 예를 들어, 레몬, 레몬-라임, 오렌지, 멘톨 등으로부터 선택될 수 있다.
윤활제는 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 소듐 스테아릴 수마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산 등으로부터 선택될 수 있다.
착색제는 예를 들어, 황색 산화제2철, 적색 산화제2철, 식용색소 황색 제4호, 식용색소 황색 제5호, 식용색소 적색 제3호, 식용색소 적색 제102호, 식용색소 청색 제3호 등으로부터 선택될 수 있다.
완충제는 예를 들어, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산, 또는 이들의 염; 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파르트산, 알라닌, 아르기닌, 또는 이들의 염; 마그네슘 옥시드, 아연 옥시드, 마그네슘 히드록시드, 인산, 붕산, 또는 이들의 염 등으로부터 선택될 수 있다.
산화방지제는 예를 들어, 아스코르브산, 디부틸 히드록시톨루엔, 프로필 갈레이트 등으로부터 선택될 수 있다.
활택제는 예를 들어, 경질 무수성 규산, 티타늄 옥시드, 스테아르산, 콜로이드 실리카, 콜로이드 20 이산화규소, 퓸드 실리카, CAB-O-SIL® M-5P, 에어로실®, 탈크, 전분, 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트 등으로부터 선택될 수 있다.
이러한 첨가제는 적절한 양으로 단독으로, 또는 적절한 양으로 2종 이상의 조합으로 첨가될 수 있다.
엔잘루타마이드/중합체 분산물의 형성 후에 제제에 첨가되는 부형제의 매우 유용한 한 부류는 계면활성제 및 표면 활성제를 포함한다. 적합한 계면활성제 및 표면 활성제는 술포네이트화 탄화수소 및 그의 염, 예컨대 디옥틸소듐술포숙시네이트 및 소듐 라우릴술페이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트-80 및 폴리소르베이트-20; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일; 폴리옥시에틸렌 (-40 또는 -60) 수소화 캐스터 오일; 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트; 글리세릴 폴리에틸렌글리콜-8 카프릴레이트/카프레이트; 폴리옥시에틸렌-32 글리세릴 라우레이트; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 폴리글리콜화 글리세리드; 장사슬 지방산, 예컨대 팔미트산 및 스테아르산 및 올레산 및 리시놀레산; 중간 사슬 및 장사슬 포화 및 불포화 모노-, 디- 및 트리-글리세리드 및 이들의 혼합물; 분별화 코코넛 오일; 카프르산 및 카프릴산의 모노- 및 디-글리세리드; 담즙 염, 예컨대 소듐 타우로콜레이트; 및 인지질, 예컨대 난 레시틴, 대두 레시틴, 1,2-디아실-sn-글리세로포스포릴콜린, 예컨대 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로포스포릴콜린, 디팔미토일-sn-글리세로포스포릴콜린, 디스테아로일-sn-글리세로포스포릴콜린, 및 1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로포스포릴콜린이다. 이러한 물질은 습윤화의 촉진에 의해 용해 속도를 증가시킴으로써 최고 용해 농도를 증가시키기 위해, 또한 착물화, 포접 착물의 형성, 미셀의 형성 또는 고형 결정질 또는 무정형 약물 표면에의 흡착과 같은 메카니즘에 의해 용해된 약물과 상호작용함으로써 약물의 결정화 또는 침전을 억제하기 위해 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 계면활성제는 조성물의 5% 이하를 차지할 수 있다.
pH 조절제, 예컨대 산, 염기, 또는 완충제의 첨가가 또한 조성물의 용해를 지연시키거나 (예를 들어, 농도-향상 중합체가 음이온성인 경우에, 산, 예컨대 시트르산 또는 숙신산), 또는 조성물의 용해 속도를 향상시키므로 (예를 들어, 중합체가 음이온성인 경우에, 염기, 예컨대 소듐 아세테이트 또는 아민) 유익할 수 있다.
통상의 매트릭스 물질, 착화제, 가용화제, 충전제, 붕해 작용제 (붕해제), 또는 결합제가 또한 조성물 자체의 일부로서 첨가되거나 또는 습식 또는 기계식 또는 다른 수단을 통한 과립화에 의해 첨가될 수 있다. 이러한 물질은 조성물의 90 중량% 이하를 차지할 수 있다.
매트릭스 물질, 충전제, 또는 희석제의 예로는 락토스, 만니톨, 크실리톨, 미정질 셀룰로스, 칼슘 디포스페이트, 및 전분이 있다.
붕해제의 예로는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 알기네이트, 카르복시 메틸 셀룰로스 소듐, 메틸 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스 소듐이 있다.
결합제의 예로는 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 전분, 및 검, 예컨대 구아 검, 및 트래거캔트(tragacanth)가 있다.
윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트 및 칼슘 스테아레이트가 있다.
관련 기술분야에서 널리 공지된 부형제를 포함하는 다른 통상의 부형제가 사용될 수 있다. 일반적으로, 부형제, 예컨대 안료, 윤활제, 향미제 등이 통상의 목적으로 조성물의 성질에 악영향을 미치지 않으면서 전형적인 양으로 사용될 수 있다. 이러한 부형제는 조성물을 정제, 캡슐제, 현탁액제, 현탁액제를 위한 분말제, 크림제, 경피 패치 등으로 제제화하기 위해 사용될 수 있다.
조성물은 경구, 비내, 직장, 및 폐를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는 다양한 경로에 의해 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 경로에 의해 전달된다.
고형 분산물 자체 뿐만 아니라, 고형 분산물을 포함하는 제약 조성물은 정제, 분말제, 미립제, 과립제, 건조 시럽제, 캡슐제 등을 포함하는 다양한 투여 형태로 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고형 제약 조성물은 정제 형태이다.
본원에 기재된 조성물은 또한 엔잘루타마이드의 투여를 위한 다양한 투여 형태로도 사용될 수 있다. 투여 형태의 예로는 건조 상태로 또는 물 또는 다른 액체의 첨가에 의해 재구성되어 페이스트제, 슬러리제, 현탁액제 또는 용액제를 형성하여 경구 복용할 수 있는 분말제 또는 과립제; 정제; 캡슐제; 다중 미립제; 및 환제가 있다. 상기의 투여 형태에 적합한 물질을 형성하기 위해 다양한 첨가제가 본원에 기재된 조성물과 함께 혼합되거나, 분쇄되거나, 또는 과립화될 수 있다.
조성물이 액체 비히클 중의 입자의 현탁물로서 전달되도록 하는 다양한 형태로 조성물은 제제화될 수 있다. 이러한 현탁물은 제조시에 액제 또는 페이스트제로서 제제화될 수 있거나, 또는 경구 투여하기 전의 후속 시점에 액체, 전형적으로는 물이 첨가되는 건조 분말제로서 제제화될 수 있다. 현탁액제로 구성되는 이러한 분말제는 종종 사셰(sachet) 또는 구성을 위한 경구용 분말 (OPC) 제제라 명명된다. 이러한 투여 형태는 임의의 공지된 절차를 통해 제제화되고 재구성될 수 있다. 가장 단순한 접근법은 투여 형태를, 단순히 물을 첨가하고 교반함으로써 제구성되는 건조 분말로서 제제화하는 것이다.
일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드의 분산물은 건조 상태가 엔잘루타마이드의 화학적 및 물리적 안정성을 촉진하므로, 건조 상태로 장기간 보관하기 위해 제제화된다. 다양한 부형제 및 첨가제가 조성물과 배합되어 투여 형태를 형성한다. 예를 들어, 하기 중 일부 또는 전부를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다: 보존제, 예컨대 술파이트 (산화방지제), 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤질 알콜 또는 소듐 벤조에이트; 현탁제 또는 증점제, 예컨대 크산탄 검, 전분, 구아 검, 소듐 알기네이트, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리아크릴산, 실리카 겔, 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 또는 티타늄 디옥시드; 고화 방지제 또는 충전제, 예컨대 실리콘 옥시드 또는 락토스; 향미제, 예컨대 천연 또는 인공 향미제; 감미제, 예컨대 당, 예컨대 수크로스, 락토스, 또는 소르비톨 뿐만 아니라, 인공 감미제, 예컨대 아스파탐 또는 사카린; 습윤화제 또는 계면활성제, 예컨대 다양한 등급의 폴리소르베이트, 도큐세이트 소듐, 또는 소듐 라우릴 술페이트; 가용화제, 예컨대 에탄올 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 착색제, 예컨대 FD 및 C 적색 제3호 또는 FD 및 C 청색 제1호; 및 pH 조절제 또는 완충제, 예컨대 카르복실산 (시트르산, 아스코르브산, 락트산 및 숙신산 포함), 카르복실산의 다양한 염, 아미노산, 예컨대 글리신 또는 알라닌, 다양한 포스페이트, 술페이트 및 카르보네이트 염, 예컨대 트리소듐 포스페이트, 소듐 비카르보네이트 또는 포타슘 비술페이트, 및 염기, 예컨대 아미노 글루코스 또는 트리에탄올 아민.
일부 실시양태에서, 추가 농도-향상 중합체가 첨가될 수 있다. 추가 농도-향상 중합체는 투여 전에 액체와 함께 구성된 제제에서 증점제 또는 현탁제로서 작용할 수 있고, 또한 수성 사용 환경에 투여된 후에 모든 투여 형태에 대하여 추가의 침전 억제를 제공할 수 있다.
일부 경우에, 전체 투여 형태 또는 투여 형태를 구성하는 입자, 과립 또는 비드는 장용 중합체로 코팅되면, 투여 형태가 위에서 빠져나올 때까지 용해를 방지하거나 지연시키는 우수한 작용을 할 수 있다. 장용 코팅 물질의 예로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복실산-관능화 폴리메타크릴레이트, 및 카르복실산-관능화 폴리아크릴레이트가 있다.
조성물은 조절 방출 투여 형태로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태에서, 엔잘루타마이드 및 중합체의 조성물은 분해성 중합체 매트릭스 디바이스에 혼입된다. 분해성 매트릭스란 분해 또는 용해를 초래할 정도로 충분히 중합체 매트릭스를 이온화하기 위해 산 또는 염기의 존재를 필요로 하거나 또는 순수한 물에서 분해가능하거나, 팽윤가능하거나, 또는 용해가능하다는 점에서, 수분해성 또는 수팽윤성 또는 수용성임을 의미한다. 수성 사용 환경과 접촉하면, 분해성 중합체 매트릭스는 물을 흡수하고, 엔잘루타마이드 및 중합체의 분산물을 가두는 수팽윤 겔 또는 "매트릭스"를 형성한다. 수팽윤 매트릭스는 사용 환경에서 서서히 분해, 팽윤, 붕해 또는 용해됨으로써, 분산물의 사용 환경으로의 방출을 조절한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 비-분해성 매트릭스 디바이스에 의해 투여되거나 비-분해성 매트릭스 디바이스에 혼입된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 코팅된 삼투성 조절 방출 투여 형태를 사용하여 전달된다. 이러한 투여 형태는 2개의 요소를 갖는다: (a) 삼투성 작용제, 및 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 분산물을 함유하는 코어(core); 및 (b) 약간의 또는 전체 코어의 사용 환경으로의 압출에 의한 약물 방출을 초래하도록, 수성 사용 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 조절하는, 코어 주위의 비-용해성 및 비-분해성 코팅물. 상기 디바이스의 코어에 함유된 삼투성 작용제는 수팽윤성 친수성 중합체, 오스모겐(osmogen), 또는 오스마젠트(osmagent)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 코팅물은 수투과성 중합체이고, 하나 이상의 토출구를 갖는다.
일부 실시양태에서, 조성물은 2개 이상의 요소를 갖는 코팅된 히드로겔 조절 방출 형태를 통해 전달된다: (a) 분산물 및 히드로겔을 포함하는 코어, 및 (b) 투여 형태가 사용 환경에 노출되었을 때 분산물이 그를 통해 통로를 갖는 코팅물.
일부 실시양태에서, 약물 혼합물은 3개 이상의 요소를 갖는 코팅된 히드로겔 조절 방출 투여 형태를 통해 전달된다: (a) 분산물을 함유하는 조성물, (b) 약물-함유 조성물 및 수팽윤성 조성물에 의해 형성된 코어 내에서 별개의 영역에 존재하는 수팽윤성 조성물, 및 (c) 수투과성, 수불용성이고, 그를 통해 하나 이상의 토출구를 갖는, 코어 둘레의 코팅물. 사용시에, 코어는 코팅물을 통해 물을 흡수하여, 수팽윤성 조성물을 팽윤시키고 코어 내의 압력을 증가시키며, 분산물-함유 조성물을 유동화한다. 코팅물이 온전하게 유지되므로, 분산물-함유 조성물은 사용 환경으로 토출구 밖으로 압출된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 다중 미립제로서 투여될 수 있다. 다중 미립제는 일반적으로 크기가 약 10 ㎛ 내지 약 2 mm, 보다 전형적으로는 직경이 약 100 ㎛ 내지 1 mm의 범위일 수 있는 다수의 입자를 포함하는 투여 형태를 말한다. 이러한 다중 미립제는 예를 들어, 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐 또는 수용성 중합체, 예컨대 HPMCAS, HPMC 또는 전분으로부터 형성된 캡슐에 패키징될 수 있거나, 또는 액체 중의 현탁물 또는 슬러리로서 투여될 수 있다.
이러한 다중 미립제는 임의의 공지된 공정, 예컨대 습식- 및 건식-과립화 공정, 압출/구형과립화, 롤러-압밀화에 의해, 또는 시드(seed) 코어의 분무-코팅에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 습식- 및 건식-과립화 공정에서는, 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 조성물을 상기와 같이 제조한다. 그 후에, 이 조성물을 과립화하여 바람직한 크기의 다중 미립제를 형성한다. 다른 부형제, 예컨대 결합제 (예를 들어, 미정질 셀룰로스)를 조성물과 블렌딩하여, 다중 미립제의 가공 및 형성을 용이하게 할 수 있다. 습식 과립화의 경우에, 적합한 다중 미립제의 형성을 용이하게 하기 위해, 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스가 과립화 유체에 포함될 수 있다.
어느 경우에서든, 생성 입자는 그 자체가 다중 미립제 투여 형태를 구성할 수 있거나, 또는 다양한 필름-형성 물질, 예컨대 장용 중합체 또는 수팽윤성 또는 수용성 중합체로 코팅될 수 있거나, 또는 환자에게 투여하는 것을 용이하게 하기 위해 다른 부형제 또는 비히클과 배합될 수 있다.
고형 분산물은 엔잘루타마이드 및 중합체를 제약상 허용되는 용매에 용해 및/또는 현탁시키고, 용매를 제거함으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 첨가제가 엔잘루타마이드를 용해 및/또는 현탁시키는 용매에 첨가될 수 있다.
엔잘루타마이드가 중합체의 존재하에 무정형 상태일 수 있는 한, 제약상 허용되는 용매는 특별히 제한되지 않는다. 제약상 허용되는 용매의 예로는 케톤, 예컨대 아세톤, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 프로파올, 이들의 혼합물, 및 이들 용매 중 1종 이상의 물과의 혼합 용매가 있다. 이러한 제약상 허용되는 용매는 단독으로 또는 2종 이상의 적절한 조합으로 사용될 수 있다.
엔잘루타마이드가 용해 및/또는 현탁될 수 있는 한, 제약상 허용되는 용매의 양은 특별히 제한되지 않는다. 엔잘루타마이드 및 중합체의 총 중량에 대하여, 1 내지 100배 양 (w/w)의 제약상 허용되는 용매, 또는 다른 실시양태에서는 5 내지 20배 양 (w/w)의 제약상 허용되는 용매가 함유될 수 있다.
엔잘루타마이드 및 중합체가 용해 및/또는 현탁된 액체로부터 용매가 제거될 수 있는 한, 제약상 허용되는 용매의 제거 방법은 특별히 제한되지 않는다. 이러한 방법의 예로는 분무 건조, 감압하의 건조, 강제 통풍 건조 등이 있으며, 분무 건조가 다른 실시양태에서 사용될 수 있다.
상기 방법 또는 그 자체가 공지된 방법의 적절한 조합을 통해 바람직한 제약 제제를 제조할 수 있는 한, 제약 조성물 또는 그의 제약 제제의 제조 방법은 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로 예를 들어, 고형 분산물을 1종의 첨가제, 또는 2종 이상의 첨가제와 혼합하고, 그 자체가 공지된 방법을 수행하여 정제, 분말제, 미립제, 과립제, 건조 시럽제, 또는 캡슐제를 수득한다.
상기 방법 또는 그 자체가 공지된 방법의 적절한 조합을 통해 바람직한 제약 제제를 제조할 수 있는 한, 제약 조성물 또는 그의 제약 제제의 제조 방법은 특별히 제한되지 않는다.
제약 조성물은 예를 들어, 블렌딩, 과립화, 특정한 크기로의 조절, 정제화, 필름 코팅 단계 등을 포함하는 임의의 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 분말제, 미립제, 과립제 또는 건조 시럽제 형태에서의 고형 제약 조성물은 (1) 블렌더를 사용하여 고형 분산물을 1종의 첨가제 또는 2종 이상의 첨가제와 혼합하는 단계, 및 (2) 건식 과립기를 사용하는 건식 과립화에 의해 생성 혼합물을 과립화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기의 다양한 제약 첨가제가 필요에 따라 사용되는 경우에, 이러한 제약 첨가제는 임의의 단계에서, 예를 들어 단계 (1) 동안에, 단계 (1)과 단계 (2) 사이에, 또는 단계 (2) 동안에 첨가될 수 있다.
특정한 크기로의 조절 방법은 과립의 입자 크기를 조정할 수 있다. 예를 들어, 크기는 사이징 장치를 사용하여 50 ㎛ 내지 500 ㎛, 또 다른 실시양태에서는 100 ㎛ 내지 300 ㎛, 또 다른 실시양태에서는 100 ㎛ 내지 250 ㎛ 로 조정될 수 있다.
과립은 각각 혼합 단계 전에 분쇄 단계에 적용함으로써 임의의 적합한 크기로 조정될 수 있다. 분쇄 단계에서, 약물 및/또는 제약 첨가제(들)의 제약학적 분쇄가 일반적으로 허용되는 한, 임의의 장치 또는 수단이 사용될 수 있다. 분쇄 후에 이어지는 개별 요소의 혼합 단계에서, 개별 요소의 균질한 상태로의 제약학적 혼합이 일반적으로 허용되는 한, 임의의 장치 또는 수단이 사용될 수 있다.
그 후에, 과립화된 생성물을 정제화하여 정제를 제조한다. 압축 성형된 생성물의 제약학적 제조가 일반적으로 허용되는 한, 임의의 정제화 기술이 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 그 예로는 과립화된 생성물을 1종의 첨가제 또는 2종 이상의 첨가제와의 혼합물로 정제화하는 기술이 있다. 압축 성형된 생성물의 제약학적 제조가 일반적으로 허용되는 한, 임의의 유형의 정제 형성기가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 그 예로는 회전 정제 형성기, 싱글샷(single-shot) 정제 형성기 등이 있다. 정제 경도는 의약의 제조, 유통에 있어서의 취급을 고려하여, 예를 들어 50 내지 300 N, 또는 80 내지 250 N으로 설정된다.
정제화 후에, 정제 표면을 필름 코팅물로 코팅할 수 있다. 제약학적 정제 코팅이 일반적으로 허용되는 한, 임의의 기술이 이러한 목적을 위히 사용될 수 있다. 그 예로는 팬 코팅 공정 등이 있다. 제약학적 정제 코팅을 위한 제약 첨가제로서 일반적으로 사용되는 한, 임의의 유형의 필름 코팅제가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 필름 코팅제는 적절한 양으로 단독으로 또는 필요에 따라 조합되어 첨가될 수 있다.
일반적으로, 정제 표면이 코팅될 수 있는 한, 코팅 속도는 어떤 식으로든 제한되지 않는다.
상기에 기재된 방법 또는 그 자체가 공지된 방법의 적절한 조합에 의해 바람직한 효과를 갖는 제약 제제의 제조가 허용되는 한, 본원에 기재된 제약 조성물 또는 그의 제약 제제를 제조하기 위해 임의의 방법이 사용될 수 있다.
정제 제제화
일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드/중합체 분산물의 정제 투여 형태를 제조하기 위해, 55-65 중량%의 엔잘루타마이드를 함유하는 엔잘루타마이드/중합체 분산물이 사용된다. 일부 실시양태에서, 60%A:HPMCAS-M 분산물이 사용된다. 유용한 정제는 그의 총 중량의 대략 70%를 60%A:HPMCAS-M 분산물로서 함유하고, 그 나머지는 붕해제를 포함하는 불활성 부형제이다. 일부 실시양태에서, 정제는 붕해제로서 소듐 전분 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탭(EXPLOTAB)®)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 붕해제로서 크로스카르멜로스 소듐 (예를 들어, AC-DI-SOL®)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 정제는 6 내지 10 중량%의 붕해제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 381 mg의 정제의 경우에, 266.67 mg의 60%A:HPMCAS-M 분산물 및 30.5 mg의 크로스카르멜로스 소듐을 포함하고; 이는 70 중량%의 분산물 함량 및 8 중량%의 붕해제 함량에 상응한다.
일부 실시양태에서, 정제는 그의 총 중량의 대략 55-65%를 60%A:HPMCAS-M 분산물로서 함유하고, 그 나머지는 붕해제를 포함하는 불활성 부형제이다. 일부 실시양태에서, 정제는 붕해제로서 소듐 전분 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탭®)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 붕해제로서 크로스카르멜로스 소듐 (예를 들어, AC-DI-SOL®)을 함유한다. 일부 실시양태에서, 이러한 정제는 6 내지 10 중량%의 붕해제를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 이러한 유형의 정제는 425 mg의 정제의 경우에, 266.67 mg의 60%A:HPMCAS-M 분산물 및 34 mg의 크로스카르멜로스 소듐을 포함할 수 있다. 이는 62.7 중량%의 분산물 함량 및 8 중량%의 붕해제 함량에 상응한다.
일부 실시양태에서, 정제는 그의 총 중량의 대략 45-55%를 60%A:HPMCAS-M 분산물로서 함유하고, 그 나머지는 붕해제를 포함하는 불활성 부형제이다. 일부 실시양태에서, 소듐 전분 글리콜레이트 (예를 들어, 엑스플로탭®) 또는 크로스카르멜로스 소듐 (예를 들어, AC-DI-SOL®)이 사용된다. 일부 실시양태에서, 정제는 6 내지 10 중량%의 붕해제를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 이러한 유형의 정제는 500 mg의 정제의 경우에, 266.67 mg의 60%A:HPMCAS-M 분산물 및 40 mg의 크로스카르멜로스 소듐을 포함할 수 있다. 이는 53.3 중량%의 분산물 함량 및 8 중량%의 붕해제 함량에 상응한다. 266.67 mg의 60%A:HPMCAS-M 분산물 및 6 중량% 이상의 붕해제; 일부 실시양태에서는 8 중량%의 붕해제를 함유하는 한, 보다 큰 정제가 제조될 수 있다.
엔잘루타마이드/중합체 분산물을 포함하는 정제는 습식 과립화, 건식 과립화, 또는 직접적인 압축에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 건식 과립화 또는 직접적인 압축이 사용된다.
일부 실시양태에서, 정제는 60%A:HPMCAS-M 분산물, 붕해제 크로스카르멜로스 소듐, 및 미정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀(AVICEL)® PH102)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 60%A:HPMCAS-M 분산물, 붕해제 크로스카르멜로스 소듐, 미정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀® PH102), 및 락토스 318 패스트-플로(Fast-Flo)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제는 60%A:HPMCAS-M 분산물, 붕해제 크로스카르멜로스 소듐, 미정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀® PH102), 락토스 318 패스트-플로, 및 실리카 (예를 들어, CAB-O-SIL®)를 포함한다. 예를 들어, 직접적인 압축에 의해 제조된 500 mg 정제 제제는 하기를 포함한다:
60%A:HPMCAS-M 분산물 53.3 중량%;
크로스카르멜로스 소듐 8.0 중량%;
미정질 셀룰로스 19.0 중량%;
패스트-플로 락토스 19.0 중량%;
실리카 0.5 중량%; 및
마그네슘 스테아레이트 0.25 중량%
정제가 160 mg 용량의 엔잘루타마이드를 제공하는 충분한 60%A:HPMCAS-M 분산물을 함유하는 한, 상기 예시 정제가 각 부형제의 양을 약간씩 변화시킴으로써 작용에 대하여 유의한 영향을 미치지 않으면서 보다 크게 또는 작게 제조될 수 있음은 자명할 것이다. 보다 크거나 작은 정제의 일부 실시양태에서, 상기에 열거된 5종의 부형제의 상대 비율은 대략 일정하게 유지된다.
본원에 기재된 조성물은 엔잘루타마이드의 투여에 의해 치료되는 임의의 병태를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 따라서, 조성물은 과증식 장애, 예컨대 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선암, 호르몬 감수성 전립선암), 유방암, 및 난소암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본원에 기재된 조성물을 투여함으로써, 포유동물 (인간 포함)에서 과증식 장애, 예컨대 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선암, 호르몬 감수성 전립선암), 유방암, 및 난소암을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
수용액에서의 향상된 약물 농도를 평가하는 시험관내 용해 테스트는 (1) 교반하면서 충분한 양의 대조 조성물, 즉 단독의 결정질 엔잘루타마이드를 시험관내 테스트 매체, 전형적으로는 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하여, 테스트 조건하에서 달성되는 엔잘루타마이드의 최고 농도를 측정하고; (2) 모든 엔잘루타마이드가 용해된다면, 엔잘루타마이드의 이론상의 농도가 엔잘루타마이드의 최고 농도 측정치를 약 20배 초과하도록, 교반하면서 충분한 양의 테스트 조성물 (예를 들어, 엔잘루타마이드 및 중합체)을 동일한 테스트 매체에 첨가하고; (3) 테스트 매체에서의 테스트 조성물의 MDC 및/또는 수성 농도 대 시간 AUC90 측정치를 대조 조성물의 최고 농도 및/또는 수성 농도 대 시간 AUC90과 비교함으로써 수행될 수 있다. 이러한 용해 테스트를 수행할 때, 사용되는 테스트 조성물 또는 대조 조성물의 양은, 모든 엔잘루타마이드가 용해된다면, 테스트 엔잘루타마이드 농도가 대조 엔잘루타마이드 농도의 약 20배 이상일 양이다.
용해된 엔잘루타마이드의 농도는 전형적으로 테스트 매체를 샘플링하고 테스트 매체에서의 엔잘루타마이드 농도를 시간에 대하여 플롯팅함으로써 시간의 함수로서 측정되어, MDC가 확인될 수 있다. MDC는 테스트 기간 동안에 용해된 엔잘루타마이드 측정치의 최고 값으로 간주된다. 엔잘루타마이드의 농도 대 시간 AUC90은 조성물의 수성 사용 환경에의 도입 시점 (시간은 0에 해당됨)과 사용 환경에의 도입 후 270분 (시간은 270분에 해당됨) 사이의 임의의 90분 기간 동안의 농도 대 시간 곡선을 적분하여 계산한다. 전형적으로, 조성물이 약 30분 이내에 신속히 그의 MDC에 도달하면, AUC90을 계산하는 데에 사용되는 시간 간격은 0에 해당되는 시간부터 90분에 해당되는 시간까지이다. 그러나, 조성물의 상기에 기재된 임의의 90분 기간 동안의 AUC90이 본원에 기재된 조성물의 기준을 충족시키면, 그 조성물은 본 개시내용의 조성물에 포함된다. 270분의 기간은 그의 생리학적 관련성 때문에 선택된 것이다. 포유동물에서의 약물 흡수는 일반적으로 소장에서 일어나고, 인간에서의 소장 통과 시간은 대략 4.5시간 또는 270분이다.
잘못된 측정을 제공할 큰 엔잘루타마이드 미립자를 피하기 위해, 테스트 용액은 여과되거나 원심분리된다. "용해된 엔잘루타마이드"는 전형적으로 0.45 마이크로미터의 시린지 필터를 통과하는 물질 또는 원심분리 후 상청액에 잔류하는 물질로서 간주된다. 여과는 13 mm, 0.45 마이크로미터의 폴리비닐리딘 디플루오라이드 시린지 필터, 예컨대 사이언티픽 리소시즈(Scientific Resources)에 의해 티탄(TITAN)™이라는 상표로 판매되는 필터를 사용하여 수행될 수 있다. 원심분리는 전형적으로 폴리프로필렌 마이크로원심분리관에서 13,000 G로 60초 동안 원심분리함으로써 수행된다. 다른 유사한 여과 또는 원심분리 방법이 이용될 수 있고 유용한 결과가 수득된다. 예를 들어, 다른 유형의 마이크로필터를 사용하는 것이 상기에 명시된 필터로 수득되는 것보다 다소 높거나 낮은 (+/- 10-40%) 값을 제공할 수 있지만, 여전히 분산물의 확인은 가능할 것이다. "용해된 엔잘루타마이드"의 상기 정의는 단량체 용매화 엔잘루타마이드 분자 뿐만 아니라, 서브마이크론 치수를 갖는 중합체/엔잘루타마이드 조합체와 같은 광범위한 화학종, 예컨대 엔잘루타마이드 응집체, 중합체와 엔잘루타마이드 혼합물의 응집체, 미셀, 중합체 미셀, 콜로이드 입자, 중합체/엔잘루타마이드 착물, 및 명시된 용해 테스트에서 여과물 또는 상청액에 존재하는 다른 엔잘루타마이드-함유 화학종을 포함함이 이해된다.
하기 실시예에 기재된 막 투과성 테스트는 하기와 같이 수행된다. 약물-투과성 막을 공급물 저장소와 투과물 저장소 사이에 둔다. 충분한 양의 테스트 조성물을 공급물 테스트 매체에 첨가하여 공급물 저장소에 넣고, 수 비혼화성 유기 용액, 예컨대 데칸올/데칸의 60/40 혼합물을 투과물 저장소에 넣는다. 샘플을 투과물 저장소로부터 제거하여, 시간의 함수로서 약물의 농도에 대하여 분석한다. 이러한 데이터로부터 막을 통과하는 약물의 최고 플럭스가 측정되고, 이는 240분 후에 막을 통과한 약물의 양의 백분율로서 정의되는 총 약물 회수율이다. 상기 막 투과 테스트에 관한 보다 상세한 내용은 미국 특허 7,611,630 B2에 개시되어 있다.
본 명세서의 어느 것도 본 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 제시된 모든 예는 비제한적으로 대표적인 것이다. 상기에 기재된 실시양태는 수정되거나 변화될 수 있으며, 이는 상기 교시내용에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 따라서, 청구범위 및 그의 등가 범주 내에서, 본원에 기재된 실시양태는 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시될 수 있음을 알아야 한다.
하기 실시예에서, "대조군 1"은 US7,709,517B2에서 개시된 바와 같이 수득된 결정질 엔잘루타마이드이고, 이 화합물을 RD162'라 하고; "대조군 2"는 라브라졸(LABRASOL)® (카프릴로카프로일 폴리옥실글리세리드) 중 엔잘루타마이드의 4.23 mg/ml 용액이다.
실시예 1
무정형 엔잘루타마이드의 제조.
아세톤에 용해된 엔잘루타마이드의 3 중량% 용액을 실험실 규모의 분무 건조기에 의해 분무-건조시킴으로써 무정형 엔잘루타마이드를 제조하였다. 실험실 규모의 건조기는 3 초과의 직경 대 높이 비율을 갖는 27.6 cm 직경의 분무 건조기로 이루어졌다. 실험실 규모의 건조기에 슐리크(Schlick) 2.0 가압 노즐을 설치하였다. 가열된 건조 기체 (질소)를 천공 플레이트를 통해 건조 챔버에 전달하여, 건조 챔버를 통해 건조 기체의 등류를 제공하였다. 무정형 엔잘루타마이드를 형성하기 위해, 분무 용액을 20 g/분의 유량 및 110 psig의 압력에서 노즐에 전달하였다. 건조 챔버에서, 원자화된 액적이 질소 건조 기체와 합쳐지고, 이것은 470 g/분의 유량 및 100℃의 온도에서 시스템으로 들어갔다. 분무-건조된 입자, 증발된 용매, 및 건조 기체는 45℃의 온도에서 배출구를 통해 분무-건조 챔버로부터 제거되어 고효율 사이클론 분리기로 이송되고, 여기서 분무-건조된 입자가 수집되었다. 그 후에, 증발된 용매 및 건조 기체는 방출 전에 임의의 잔류 입자를 제거하기 위해 필터로 이송되었다.
실시예 2
농도 향상 중합체가 함유된 엔잘루타마이드 분산물의 제조.
하기와 같은 분무 건조 공정을 이용하여 25 중량%의 엔잘루타마이드 및 75 중량%의 HPMCAS의 고형 무정형 분산물을 제조하였다. 1 중량%의 엔잘루타마이드 및 3 중량% HPMCAS-M을 아세톤에 용해시켜 분무 용액을 제조하였다. 이 용액을 실시예 1에 기재된 실험실 규모의 분무 건조기를 사용하여 분무-건조시켰다. 용액을 114 psig의 압력에서 슐리크 2.0 가압 노즐 애토마이저에 전달하였다. 분무 용액을 20 gm/분의 유량으로 분무 건조기에 전달하였다. 질소 건조 기체를 102℃ 및 470 g/분의 유량에서 노즐에 전달하였다. 분무 건조기의 배출구 온도는 46℃였다. 생성되는 분무 건조된 입자를 사이클론 분리기를 사용하여 제거하였다. 분무 건조 파라미터는 표 2.1에 요약되어 있다.
추가 분산물을 표 2.1에 요약되어 있는 바와 같이, 다양한 중합체 및 제제를 사용하여 제조하였다.
<표 2.1>
엔잘루타마이드와 중합체의 분무-건조 분산물 (SDD)의 제조 조건
Figure pct00003
Figure pct00004
실시예 3
분무-건조된 무정형 약물 및 엔잘루타마이드/중합체 분산물 및 벌크 결정질 약물의 PXRD 회절도.
분산물을 하기 절차에 따라 AXS D8 어드밴스 PXRD 측정 장치 (미국 위스콘신주 매디슨 소재의 브루커 인크.(Bruker, Inc.))를 사용하는 분말 X선 회절 (PXRD)에 의해 분석하였다. 샘플 (대략 30 내지 100　mg)을 컵의 바닥에 Si(511) 플레이트가 고정된 루사이트(Lucite) 샘플 컵에 충전하여 백그라운드 부재 시그널을 제공하였다. 샘플은 결정 방위 효과를 최소화하기 위해 30 rpm의 속도로
Figure pct00005
면에서 회전시켰다. X선 광원 (KCuα, λ = 1.54 Å)을 45 kV의 전압 및 3 mA의 전류에서 작동시켰다. 각 샘플의 데이터를 120분의 시간 동안 연속 검출기 스캔 모드로 8초/단계의 스캔 속도 및 0.04°/단계의 단계 폭에서 수집하였다. 4° 내지 40°의 2θ 범위에서의 회절도를 얻었다.
샤프한(sharp) 결정학적 X선 피크의 부재를 특징으로 하는 도 1의 회절도는 분무-건조된 엔잘루타마이드, 25%A:PVP-VA64 SDD, 25%A:HPMCAS-M SDD, 및 60%A:HPMCAS-MG SDD가 모두 완전히 무정형임을 입증한다.
실시예 4
엔잘루타마이드 제제 및 대조군의 시험관내 용해.
그의 제조가 실시예 2에 기재된 제제의 하위군에 대하여 시험관내 용해 연구를 수행하였다. 이러한 용해 연구는 상기에 기재된 마이크로원심분리 용해 테스트를 이용하였다. 테스트 제제는 무정형 엔잘루타마이드, 다양한 엔잘루타마이드/중합체 분무-건조 분산물 (SDD), 및 대조군 1 및 2였다. 결정질 약물과 비교하여 엔잘루타마이드 과포화를 달성하고 과포화를 유지하는 제제의 능력을 평가하기 위해, 결정질 엔잘루타마이드의 용해도보다 10 내지 20배 더 큰 용해도를 갖도록 200 ㎍/ml 용량의 엔잘루타마이드를 선택하였다. 용해 매체는 20 mM의 Na2HPO4, 47 mM의 KH2PO4, 87 mM의 NaCl, 0.2 mM의 KCl을 포함하고 (pH 6.5 및 290 mOsm/kg), 7.3 mM의 소듐 타우로콜산 및 1.4 mM의 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린을 추가로 함유하는 수용액으로 이루어진 모델 공복 십이지장 용액 (MFDS)이었다.
<표 4.1>
엔잘루타마이드 분무-건조 분산물 (SDD), 무정형 엔잘루타마이드, 및 대조군의 마이크로원심분리 용해 테스트 데이터
Figure pct00006
<표 4.2>
엔잘루타마이드 분무-건조 분산물 (SDD), 무정형 엔잘루타마이드, 및 대조군의 마이크로원심분리 용해 데이터 (Cmax 및 AUC90)
Figure pct00007
표 4.1 및 4.2의 데이터는 무정형 엔잘루타마이드, 엔잘루타마이드의 라브라졸 용액, 및 엔잘루타마이드와 중합체 HPMCAS 및 PVP-VA64의 다양한 분무-건조 분산물 (SDD)이 모두 용해되었을 때, 결정질 엔잘루타마이드와 비교하여 상당한 엔잘루타마이드 과포화를 나타내고, 또한 이러한 과포화를 유지하는 능력을 나타냄을 입증한다.
표 4.2의 SDD의 AUC90 값은 모두 결정질 엔잘루타마이드 (대조군 1)의 AUC90의 5배를 초과한다. 표 4.2의 SDD의 Cmax 90 값은 모두 결정질 엔잘루타마이드 (대조군 1)의 Cmax 90의 5배를 초과한다.
실시예 5
상대 습도의 함수로서 유리 전이 온도 (Tg).
Tg보다 낮은 온도에서, 무정형 물질은 분자 이동성이 매우 제한되는 "유리질" 상태라고 한다. Tg보다 높은 온도에서, 무정형 물질은 분자 이동성이 "유리질" 상태와 비교하여 상당히 증가한 상태이다. 무정형 엔잘루타마이드 및 엔잘루타마이드와 HPMCAS-M 또는 PVP-VA64의 분무-건조 분산물 (SDD)의 유리 전이 온도 (Tg)를 <5% 및 75% 상대 습도 (RH)에서 측정하였다. Tg를 하기 프로토콜에 따라 변조 시차 주사 열량측정법 (mDSC)에 의해 측정하였다. 샘플 (약 5 mg)을 주위 온도의 주위환경 챔버에서 밤새 바람직한 RH에서 평형화하였다. 그 후에, 샘플을 팬에 로딩하고 주위환경 챔버 내부에서 밀봉하였다. 샘플을 Q1000 mDSC (미국 델라웨어주 뉴캐슬 소재의 티에이 인스트루먼츠(TA Instruments))로 분석하였다. 샘플을 전형적으로 -40℃ 내지 180℃의 온도 범위에 걸쳐서, 2.5℃/분의 스캔 속도 및 ±1.5℃/분의 변조 속도에서 스캐닝하였다. 데이터 샘플링 간격은 0.20 sec/포인트였다. Tg를 반폭치에 기초하여 계산하였다.
Tg 데이터가 표 5.1에 제시되어 있다. 일반적으로 관찰되는 바와 같이, 무정형 물질은 %RH가 증가할 때 혼입된 수증기에 의해 가소화되기 때문에 Tg는 RH가 증가함에 따라 감소한다. 일반적으로, Tg는 %RH가 증가할 때 거의 선형으로 감소한다.
<표 5.1>
상대 습도 (RH)의 함수로서 엔잘루타마이드 SDD의 Tg
Figure pct00008
분산물이 그의 무정형 특성 (또한 그에 따라 용액을 과포화시키는 능력)을 유지할 것임을 확인하기 위해, Tg가 생성물의 보관 가능 온도보다 높은 분산물 조성물을 선택하는 것이 바람직하다. 생성물이 그의 Tg보다 높은 온도에서 보관된다면, 분산물 내의 무정형 약물은 상대적으로 이동가능할 것이고, 약물-풍부 패치로 확산될 수 있고 결정화가능하다. 이는 바람직하지 않다. 미국 식품의약국(US Food and Drug Administration)에 의해 요구되는 전형적인 보관 검사 조건은 40℃/25%RH, 50℃/20%RH, 30℃/60%RH, 및 40℃/75%RH이다. 75% RH에서, 100%A 분무-건조 엔잘루타마이드 (순수한 무정형 엔잘루타마이드) 및 엔잘루타마이드/HPMCAS SDD는 각각의 FDA 검사 조건보다 높은 Tg를 나타낸다 (30℃, 40℃, 50℃). 이는 매우 바람직하며, 이들 물질은 고습도 환경에서 이들을 보호하기 위한 보호 패키징을 필요로 하지 않을 것이다.
농도-향상 중합체 PVP-VA64가 함유된, 25%A 및 40%A 엔잘루타마이드 분산물은 각각 30.8℃ 및 34.9℃의 Tg를 나타낸다. 엔잘루타마이드/PVP-VA 분산물이 그의 Tg보다 높은 보관 조건에 적용되면 (예컨대 40℃), 이들 분산물은 바람직하지 않은 변화를 일으킬 수 있다. 따라서, 엔잘루타마이드/PVP-VA 분산물은 수증기의 분산물로의 유입을 방지하는 보호 패키징 (예컨대, 호일-호일 블리스터)하에 보관되어야 한다.
무정형 엔잘루타마이드 및 MCV3100/HPMCAS 분산물은 높은 Tg를 갖는다.
실시예 6
무정형 엔잘루타마이드 및 엔잘루타마이드와 HPMCAS 및 PVP-VA의 SDD의 입자 형태론.
50℃/75%RH 환경에의 노출 전 및 노출 1일 후에 샘플의 주사형 전자 현미경 사진 (SEM)을 입수하였다. 이러한 SEM은 도 2에 제시되어 있다. 이들 샘플의 상기 검사 보관 환경에의 노출 후에, 결정은 관찰되지 않았고, 이는 샘플이 엔잘루타마이드의 무정형 특성을 유지할 수 있음을 시사한다. 1일 보관 검사는 4개의 샘플 중 3개에서 입자의 융합이 초래되어 보다 큰 입자가 형성되었고 (100%A 분무-건조, 80%A:HPMCAS-MG, 40%A:PVPVA), 이러한 효과는 40%A:PVPVA에 대하여 가장 크다. 따라서, 이들 3개의 실시양태는 그의 효과를 유지하기 위해 조절 보관 조건을 필요로 할 것이다. 60%A:HPMCAS-MG SDD는 1일 보관 검사 동안에 보다 큰 입자로의 융합이 일어나지 않았고, 효과를 유지하기 위한 조절 보관 조건을 필요로 하지 않을 것이다.
일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드/HPMCAS SDD는 80% 미만의 약물 함량을 갖는다.
실시예 7
엔잘루타마이드 SDD가 수성 매체에서의 현탁 후에 과포화를 유지하는 능력.
약물 및 약물 제제는, 특히 소아과 환자의 경우에 수성 현탁액제로서 투여될 때가 있다. 다양한 엔잘루타마이드 SDD가 시험관내에서 약물 과포화를 유지하는 능력을 지속시키는 능력은 수중 0.5% 메틸셀룰로스에 2시간 동안 현탁시킨 후에 약물 용해를 측정하는 마이크로원심분리 용해 테스트에 의해 평가되었다. 메틸셀룰로스는 경구 현탁액제 투여 형태에서 약물 입자를 현탁물로 유지하는 데에 사용되는 표준 점성화 현탁제이다. 하기 표는 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁시키기 전후의 시험관내 용해 작용을 나타낸다.
<표 7.1>
2시간 동안 수성 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁시키기 전후의 SDD의 시험관내 용해 거동
Figure pct00009
무정형 엔잘루타마이드 및 HPMCAS-MG가 함유된 SDD는 수성 메틸셀롤로스에 2시간 동안 현탁된 후에 과포화를 지속시키는 그의 능력을 유지하였다. 25%A:PVPVA64 SDD를 2시간 동안 수성 메틸셀룰로스에 인큐베이션하면 AUC90에 의해 측정된 바와 같이, 과포화 능력의 26% 손실이 초래되었다.
실시예 8
막-투과 (MP) 용해 테스트.
그의 상세한 내용이 상기에 기재된 MP-용해 테스트는 실시예 4 및 7에서 이용된 마이크로원심분리 용해 테스트에서 측정되지 않은 저용해도 약물 제제의 능력을 측정한다. 이 테스트는 위장관에서의 생체내 환경의 양상을 모방한다. 생체내 환경에서, 용액 중의 유리 약물 (즉, 제제 요소와의 회합 없이 위장관액에 용해된 개별 약물 분자)은 위장관 벽을 통과하여 혈류로 흡수되는 화학종인 것으로 일반적으로 인식된다. 유리 약물이 흡수될 때, 제제는 흡수를 위해 보다 많은 유리 약물을 공급할 수 있어야 한다. 막 투과 테스트는 중합체 막 (위장관 벽의 모델로서)을 통과하는 약물의 양을 시간의 경과에 따라 측정하고, 따라서 중합체 막을 통과하여 추가로 수동 수송되는 용액에 유리 약물을 재공급하는 제제의 능력을 반영한다. 하기 표 8.1에서, 최고 플럭스는 240분의 실험 기간 중의 임의의 기간 동안의 흡수 곡선의 기울기에 기초하여, 막 면적에 대하여 표준화된 중합체 막을 통과하는 최고 투과 속도 측정치이다. 총 약물 회수율은 테스트가 240분에 종료되었을 때, 초기 약물 용량에 대하여 막을 통과한 %이다.
<표 8.1>
다양한 엔잘루타마이드 SDD 및 대조군의 막 투과 테스트
Figure pct00010
상기 데이터 (표 8.1)는 무정형 엔잘루타마이드 및 PVP-VA64 및 HPMCAS가 함유된 SDD가 유리 약물이 중합체 막을 통과하여 수송될 때, 결정질 엔잘루타마이드 (대조군 1)보다 우수한 속도 (플럭스) 및 범위로 유리 약물을 재공급할 수 있음을 입증한다. 이러한 측면에서, SDD는 무정형 엔잘루타마이드보다 우수하게 작용한다. 무정형 엔잘루타마이드의 능력이 보다 덜 우수한 것은 아마도 보다 높은 소수성 때문에, SDD보다 느려진 용해 때문일 것이다. 표 8.1의 데이터는 또한 25%A, 40%A 및 60%A의 HPMCAS-SDD가 80%A의 HPMCAS-SDD보다 우수함을 나타낸다. 따라서, 일부 실시양태에서, 엔잘루타마이드/HPMCAS SDD는 80%A 미만의 엔잘루타마이드 함량을 갖는다. 표 8.1의 데이터는 또한 M- 및 H-등급의 HPMCAS가 함유된 엔잘루타마이드 SDD가 대등하게 우수하게 작용함을 나타낸다.
실시예 9
중합체 HPMC, HPMCP 및 유드라지트-L100®이 함유된 엔잘루타마이드 SDD.
하기 3종의 중합체를 각각 함유하는 60%A 엔잘루타마이드 SDD를 제조하였다: 히드록시프로필메틸셀룰로스 (E3 Prem 등급) (HPMC E3 Prem); 히드록시메틸셀룰로스 프탈레이트 (31%의 공칭 프탈레이트 함량을 갖는 등급) (HPMCP-55); 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 음이온성 1:1 공중합체 (유드라지트 L100®). 상기 3종의 중합체를 함유하는 60%A SDD를 소형 분무 건조기 및 표 2에 제시된 조건을 이용하여 제조하였다. 3종의 60%A SDD는 각각 그의 PXRD 회절도에서 샤프한 특징을 나타내지 않았고, 따라서 무정형이었다.
60%A HPMCAS-M 분산물 및 대조군 1 (결정질 엔잘루타마이드)과 함께, 3종의 60% SDD를 시험관내 마이크로원심분리 용해 테스트에서 테스트하였다. 표 9.1은 용해 데이터를 나타내고, 표 9.2는 이러한 용해 데이터로부터 유도된 Cmax 및 AUC90 값을 나타낸다. 4종의 SDD가 모두 결정질 약물과 비교하여, 엔잘루타마이드 과포화 (Cmax) 및 과포화 지속 (AUC90)을 나타냈다 (표 9.1 및 9.2).
표 9.1은 HPMCP-55 및 유드라지트 L100®이 함유된 엔잘루타마이드 SDD가 40분의 시점 후에 용액에서 감소한 엔잘루타마이드 농도를 나타내는 반면에, HPMCAS 및 HPMC E3 Prem이 함유된 SDD는 그렇지 않음을 보여준다. 이는 표 9.2에 제시된 시험관내 AUC90 데이터에도 반영된다.
<표 9.1>
다양한 엔잘루타마이드 SDD 및 결정질 엔잘루타마이드의 시험관내 용해 (마이크로원심분리 용해 테스트)
Figure pct00011
<표 9.2>
다양한 엔잘루타마이드 SDD 및 결정질 엔잘루타마이드의 Cmax 및 AUC90 값 (마이크로원심분리 용해 테스트)
Figure pct00012
HPMCAS-M, HPMC E3 Prem, HPMCP-55 및 유드라지트-L100이 함유된 60%A 엔잘루타마이드 SDD에 대하여 막 투과 테스트를 실시예 8에 기재된 바와 같이 수행하였다. 표 9.3의 데이터는 4종의 SDD가 각각 결정질 엔잘루타마이드보다 높은 막관통 플럭스를 나타내고, 또한 흡수된 유리 약물을 대체하는 능력을 가짐을 입증한다. 표 9.3의 데이터는 또한 HPMCAS-M 및 HPMC E3 Prem이 함유된 SDD가, HPMCP-55 및 유드라지트-L100이 함유된 SDD보다 증가한 막관통 플럭스를 가지고, 그에 따라 흡수된 유리 약물을 대체하는 능력이 증가함을 입증한다.
<표 9.3>
SDD 및 결정질 엔잘루타마이드의 막-투과 테스트 결과
Figure pct00013
실시예 10
60%A:HPMCAS-M SDD (분산물 D18)의 1 킬로 규모의 배치. 60%A:HPMCAS-M SDD의 대용량 배치를 PSD-1 분무-건조기를 사용하여 제조하였다. 분무-건조 조건은 표 10.1 (및 표 2.1)에 제시되어 있다. 트레이-건조 후의 분무-건조된 물질의 분말 성질이 또한 표 10.1에 제시되어 있다.
<표 10.1>
60%A:HPMCAS-M 엔잘루타마이드 SDD (분산물 D18)의 1 킬로 규모 로트의 분무-건조 조건 및 분말 성질
Figure pct00014
실시예 11
고온 용융 압출 (HME)에 의한 엔잘루타마이드 약물/중합체 분산물의 제조.
3가지의 상이한 약물 부하를 갖는 엔잘루타마이드 및 HPMCAS-M 또는 PVP VA의 건조-분말 블렌드를 사용하여 HME 분산물을 제조하였다: 25%A, 40%A 및 60%A. 정량식 분말 주입기를 사용하여, 블렌드를 조절된 속도로 7.5 mm MP&R™ 모델 ME7.5 이축 압출기 (미국 뉴저지주 해컨색 소재의 MP&R)에 공급하였다. 압출기는 210℃에 도달할 수 있고 1/8 인치의 원주 다이가 설치되었다. 압출물을 후속 테스트를 위해 절구공이를 사용하여 수동 밀링하였다. 표 11.1은 다양한 압출 실험에 있어서, 압출 온도, 분산물의 결정도 (무정형이 바람직함), 및 DSC에 의해 측정된 유리 전이 온도 (Tg)를 나타낸다.
<표 11.1>
압출 온도, 및 절구공이를 사용한 밀링 후의 압출물 성질
Figure pct00015
표 11.1의 결과는 25%A 및 40%A의 무정형 엔잘루타마이드:PVP-VA64 분산물이 HME에 의해 제조될 수 있음을 입증한다. 무정형 60%A:PVP-VA64 분산물 역시, 온도가 190℃에서 유지된다면 제조될 수 있다. HPMCAS-M이 함유된 엔잘루타마이드 분산물은 사용 압출기에서 가능한 온도에서 제조하였을 때, 결정질 또는 부분 결정질이었다. 220℃의 고온 플레이트에서의 제조는 무정형 40%A:HPMCAS-M 분산물을 생성하였다. 200℃보다 높은 온도에서의 HPMCAS가 함유된 MDC3100 분산물의 HME 제조는, HPMCAS가 상기 온도 범위에서 분해되므로 적절하지 않다.
HME에 의해 제조된 엔잘루타마이드/중합체 분산물의 용해를, 분산물을 체질하여 다양한 입자 크기 범위를 제공한 후에, 마이크로원심분리 용해 테스트를 이용하여 평가하였다. 용해 결과는 표 11.2에 제시되어 있다.
<표 11.2>
고온 용융 압출에 의해 제조된 엔잘루타마이드 분산물의 마이크로원심분리 용해 테스트 결과. 투여된 샘플의 총량은 200 mcg/ml (용해 매체)였다. 용해 매체는 모델 공복 십이지장 용액 (MFDS) (PBS 중의 0.5 중량% NaTC/POPC, pH 6.5, 290 mOsm)이었다. 유사한 조성의 SDD에 대한 결과가 비교용으로 제시되었다.
Figure pct00016
표 11.2의 데이터는 엔잘루타마이드의 HME-제조 분산물을 사용하였을 때 과포화에 대하여 입자 크기 효과가 있음을 입증한다. <50 ㎛의 입자 크기를 갖는, HPMCAS 또는 PVP-VA가 함유된 HME 분산물은 동일한 조성의 SDD만큼 효과적이다. 일부 경우에, 50-150 ㎛의 입자 크기를 갖는 HME 분산물 역시 동일한 조성의 SDD와 효과가 유사하다. 150-355 ㎛의 입자 크기를 갖는 HME 분산물은 일반적으로 엔잘루타마이드의 과포화를 달성하고 유지하는 데에 있어서 SDD보다 덜 효과적이다.
실시예 12
엔잘루타마이드 무정형 약물 및 분무-건조 분산물 제제의 래트에서의 상대 생체이용률.
5개 그룹의 경정맥-캐뉼라 삽입 CD® 래트 (그룹 당 n = 6)에 5종의 엔잘루타마이드 제제를 2 ml/kg의 체적 중 20 mg/kg의 용량으로 경구 위관에 의해 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 1, 3, 6, 12, 24, 36, 48, 60 및 72시간에 수득하였다.
분석물질: 엔잘루타마이드, MDPC0002 및 MDPC0001, 및 내부 표준 (IS): N-13CD3-엔잘루타마이드, MDPC0002-13CD3 및 MDPC0001-13CD3를 액체-액체 추출 절차에 의해 0.050　μL의 래트 혈장으로부터 추출하였다. 내부 표준 모액 (25.0 μL)을 매트릭스 블랭크를 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 25.0 μL 체적의 아세토니트릴을 모든 매트릭스 블랭크 샘플에 첨가하였다. 완충제 수용액으로 5% 소듐 비카르보네이트 200 μL를 첨가한 후에, 플레이트를 대략 10초 동안 와동시켰다. 탐텍 쿼드라(Tomtec Quadra) 96-웰 피펫터(pipettor)를 사용하여 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 1.050 mL를 모든 웰에 첨가하고, 혼합한 다음, 대략 1.00　mL의 유기 층을 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 샘플을 가열된 질소하에 증발시키고, 메탄올/물 (40:60,　v/v) 중의 0.1% 포름산 250 μL로 재구성하였다. 플레이트를 덮고 대략 10초 동안 완만하게 와동시켰다. 추출물을 ACE 5　C18 HPLC 5 ㎛, 2.1　x　30　mm의 컬럼에서 역상 조건하에 크로마토그래피하였다. 화합물을 터보 이온스프레이(Turbo IONSPRAY)® 프로브가 설치된 MDS 사이엑스(Sciex) API 3000에서 양이온 모드로 이중 질량분석법에 의해 검출하고 정량화하였다. 보정 기준으로부터 데이터의 선형 회귀 (가중 1/x2)를 수행함으로써 보정 곡선을 얻었다.
혈중 엔잘루타마이드 농도 대 시간 곡선을 작성하고, 하기 파라미터 값을 측정하였다. Cmax는 각각의 래트에 대하여 측정된 최고 엔잘루타마이드 농도이다. Tmax는 Cmax가 최초 달성된 시간이다. AUC0 -72는 투여 후 72시간까지의 혈중 엔잘루타마이드 농도 대 시간 플롯팅의 곡선 아래 면적이다. 연구 제제의 약동학적 데이터가 표 12.1에 제시되어 있다.
<표 12.1>
엔잘루타마이드 제제의 래트에서의 평균 약동학 파라미터 (± 표준 편차). 결정질 약물, 무정형 약물 및 SDD를 0.5% 메틸셀룰로스 비히클 중의 현탁물로 투여하였다.
Figure pct00017
상기 데이터는 무정형 엔잘루타마이드의 현탁물 투여가 결정질 약물 (대조군 1)의 현탁물을 투여한 후보다 높은 Cmax 및 AUC를 초래함을 입증한다. 라브라졸 용액, 25%A:HPMCAS-M SDD, 또는 60%A:HPMCAS-M SDD를 투여한 후에 훨씬 더 큰 개선이 관찰된다.
AUC0 -72 데이터는 25%A:HPMCAS-M 및 60%A:HPMCAS-M 분산물이 분무-건조 무정형 약물보다 큰 생체이용률을 제공함을 입증한다. 60%A:HPMCAS-M 분산물은 Cmax 및 AUC0-72가 라브라졸 용액과 대등하다.
실시예 13
엔잘루타마이드 무정형 약물 및 고온 용융 압출 (HME) 분산물 제제의 래트에서의 상대 생체이용률.
6개 그룹의 경정맥-캐뉼라 삽입 CD® 래트 (그룹 당 n = 6)에 6종의 엔잘루타마이드 제제를 2 ml/kg의 체적 중 20 mg/kg의 용량으로 경구 위관에 의해 투여하나, 꼬리 정맥을 통해 정맥내 투여하는 한 그룹은 예외로 하였다. 혈액 샘플을 투여 후 1, 3, 6, 12, 24, 36, 48, 60 및 72시간에 수득하였다.
분석물질: 엔잘루타마이드, MDPC0002 및 MDPC0001, 및 내부 표준 (IS): N-13CD3-엔잘루타마이드, MDPC0002-13CD3 및 MDPC0001-13CD3를 액체-액체 추출 절차에 의해 0.050　μL의 래트 혈장으로부터 추출하였다. 내부 표준 모액 (25.0 μL)을 매트릭스 블랭크를 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 25.0 μL 체적의 아세토니트릴을 모든 매트릭스 블랭크 샘플에 첨가하였다. 완충제 수용액으로 5% 소듐 비카르보네이트 200 μL를 첨가한 후에, 플레이트를 대략 10초 동안 와동시켰다. 탐텍 쿼드라 96-웰 피펫터를 사용하여 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 1.050 mL를 모든 웰에 첨가하고, 혼합한 다음, 대략 1.00　mL의 유기 층을 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 샘플을 가열된 질소하에 증발시키고, 메탄올/물 (40:60,　v/v) 중의 0.1% 포름산 250 μL로 재구성하였다. 플레이트를 덮고 대략 10초 동안 완만하게 와동시켰다. 추출물을 ACE 5　C18 HPLC 5 ㎛, 2.1　x　30　mm의 컬럼에서 역상 조건하에 크로마토그래피하였다. 화합물을 터보 이온스프레이® 프로브가 설치된 MDS 사이엑스 API 3000에서 양이온 모드로 이중 질량분석법에 의해 검출하고 정량화하였다. 보정 기준으로부터 데이터의 선형 회귀 (가중 1/x2)를 수행함으로써 보정 곡선을 얻었다.
혈중 엔잘루타마이드 농도 대 시간 곡선을 작성하고, 하기 파라미터 값을 측정하였다. Cmax는 각각의 래트에 대하여 측정된 최고 엔잘루타마이드 농도이다. Tmax는 Cmax가 최초 달성된 시간이다. AUC0 -72는 투여 후 72시간까지의 혈중 엔잘루타마이드 농도 대 시간 플롯팅의 곡선 아래 면적이다. 연구 제제의 약동학적 데이터가 표 13.1에 제시되어 있다.
<표 13.1>
엔잘루타마이드 제제의 래트에서의 평균 AUC0 - inf 및 생체이용률 (%). 결정질 약물, 무정형 약물 및 HME 분산물 제제를 0.5% 메틸셀룰로스 비히클 중의 현탁물로 투여하였다. 정맥내 투여를 위해서는, 엔잘루타마이드를 50% 폴리에틸렌글리콜-400/20% 에탄올 (200 프루프(proof))/30% 멸균 주사용수 (USP)에 용해시키고, 꼬리 정맥을 통해 투여하였다.
Figure pct00018
* 생체이용률 = 평균 AUC0 - inf /IV 평균 AUC0 - inf. 예를 들어, 62.6/231 = 27.1%
상기 데이터는 무정형 엔잘루타마이드의 현탁물 투여가 결정질 약물 (대조군 1)의 현탁물을 투여한 후보다 높은 AUC를 초래함을 입증한다. 중합체 PVP-VA64 및 HPMCAS가 함유된 엔잘루타마이드의 HME 분산물을 투여한 후에 훨씬 더 큰 개선이 관찰된다. HPMCAS가 함유된 HME 분산물은 PVP-VA64가 함유된 분산물보다 높은 생체이용률을 제공하였다.
실시예 14
엔잘루타마이드/중합체 분무-건조 분산물의 정제.
엔잘루타마이드 정제를 표 14.1의 배합으로부터 직접적인 압축에 의해 제조하였다.
<표 14.1>
정제의 조성
Figure pct00019
하기 절차를 사용하여 정제를 형성하였다. 먼저, 고형 무정형 분산물을 적절한 용기에 첨가하였다. 일정 분량의 고형 무정형 분산물 (콜로이드 이산화규소 중량의 대략 3 내지 10배)을 콜로이드 이산화규소를 함유하는 LDPE 백(bag)에 첨가하였다. SDD를 대략 2분 동안 이산화규소와 수동 혼합하였다. 혼합물을 제30호 메시 스크린(mesh screen)을 통해 통과시키고, 용기에 첨가하였다. 혼합물을 터블러(Turbula) 믹서를 사용하여 12 rpm으로 15분 동안 블렌딩하였다. 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물 및 크로스카르멜로스 소듐을 용기에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 블렌딩하였다.
그 후에, 혼합물을 0.032 인치의 스크린 및 1601 임펠러 (임펠러 속도 1000　rpm)가 설치된 코밀(Comil) 197을 통해 통과시킴으로써 고전단 혼합에 적용하였다. 코밀이 2.2 인치의 챔버 직경을 가지므로, 상기 고전단 혼합의 프루드수는 약 125이다. 밀링 물질을 용기에 첨가하였다. 일정 분량 (마그네슘 스테아레이트 중량의 대략 3 내지 10배)을 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 LDPE 백에 첨가하였다. 물질을 대략 30초 내지 2분 동안 마그네슘 스테아레이트와 수동 혼합하고, 제20호 메시 스크린을 통해 통과시킨 다음, 용기에 첨가하였다. 혼합물을 터블러 믹서를 사용하여 12 rpm으로 5분 동안 블렌딩하였다.
정제를 회전 단일층 프레스(press)를 사용하여, 13/32" 표준 원형 볼록 조형으로 압축시켰다. 정제는 각각 500 mg으로 칭량되었고, 12 내지 16 kP의 경도를 가졌다.
카르 지수 테스트
실시예 14의 정제 블렌드 및 단독 분산물의 유동성을, 벌크 밀도 및 압축 밀도로부터 계산한 카르 지수를 이용하여 평가하였다. 먼저, 벌크 밀도를 메스실린더를 사용하여 측정하였다. 비어 있는 실린더를 칭량하고, 물질을 첨가하고, 최종 중량 및 체적을 측정한 다음, 벌크 밀도를 하기에 나타낸 바와 같이 계산하였다.
벌크 밀도 = 샘플의 중량 (g) ÷ 샘플의 체적 (cc)
압축 밀도를 측정하기 위해, 상기 실린더 내의 샘플을 반켈 압축 밀도 기구에 2000 사이클 동안 두었다. 최종 체적을 기록하고, 압축 밀도를 하기에 나타낸 바와 같이 계산하였다.
압축 밀도 = 샘플의 중량 (g) ÷ 2000 압축 사이클 후의 샘플의 체적 (cc)
카르 지수를 하기 수학식을 사용하여 결정하였다.
Figure pct00020
여기서, ρB는 벌크 밀도에 해당되고, ρT는 압축 밀도에 해당된다. 그 결과가 하기 표 A에 나타나 있다.
표 A: 카르 지수
Figure pct00021
실시예 14 제제의 보다 낮은 카르 지수는 분산물의 개선된 유동 성질을 입증하고, 이로써 직접적인 압축 공정에 의한 정제 형성이 가능해진다.
실시예 15
인간 약동학 연구.
무작위 두 기간 교차 예비 생물학적 동등성 및 음식물 효과 연구를 인간에 대하여 수행하였다. 이 연구는 2종의 제제를 비교하였다. 기준 제제는 라브라졸에 용해된 40 mg의 엔잘루타마이드를 함유하는 액체 충전된, 연질 젤라틴 캡슐제였고; 160 mg의 용량을 전달하기 위해 이러한 캡슐제 4개가 필요하였다. 테스트 제제는 60%A:HPMCAS-M 분무-건조 분산물의 형태로 160 mg의 엔잘루타마이드를 함유하는 정제였다. 액체-충전된 캡슐제 제제는 거세-저항성 전립선암에 대한 임상 연구에서 이미 사용되었다. 4개의 캡슐제 요법은, 특히 암 환자가 복수의 약물을 복용해야 한다는 사실을 고려할 때, 복용해야 하는 캡슐제의 개수 때문에 불편하다. 인간 약동학 연구의 목적은 하기와 같다:
1. 공복 상태의 건강한 남성 대상체에게 160 mg의 용량을 단회 투여한 후에 엔잘루타마이드의 2종의 경구 제제의 생물학적 동등성 평가;
2. 식후 상태의 건강한 남성 대상체에게 160 mg의 용량을 단회 투여한 후에 엔잘루타마이드의 2종의 경구 제제의 생물학적 동등성 평가;
3. 건강한 남성 대상체에게 160 mg의 용량을 단회 투여한 후에 2종의 경구 제제의 흡수 속도 및 범위에 대한 음식물 효과의 평가;
4. 공복 또는 식후 상태의 건강한 남성 대상체에게 160 mg의 용량을 단회 투여한 후에 엔잘루타마이드의 2종의 경구 제제의 안전성 및 내성의 평가.
60명의 건강한 성인 남성 대상체를 하기와 같이 4개의 코호트로 나누었다.
Figure pct00022
공복 상태는 투여 전에 밤새 금식 (최소 10시간)하는 것을 포함하고, 식후 상태는 투여 전 30분 이내에 섭취된 표준 고지방 고칼로리 식사를 포함한다. 고지방 고칼로리 식사는 미국 FDA에서 발간한 "US FDA Guidance for Industry: Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (December 2002)"에서 개시되었다. 공복 상태와 식후 상태 두 경우 모두에, 연구 의약을 온수로 약 240 mL의 총 체적을 만들어 임상 연구 대상체에게 대략 0800시에 투여하였다. 대상체에게 의약을 삼키기 전에 씹지 말고 연구 의약 그대로 삼키도록 요구하였다. 대상체에게 투여 후 최초 4시간 동안에는 물 이외의 음료수를 자제하도록 요구하였다. 물은 투여 전후 1시간을 제외하고는 허용되었다. 중식은 투여 후 약 4시간에 제공되었고, 석식은 투여 후 약 9 내지 10시간에 제공되었다.
약동학적 측정을 위한 혈액 샘플을 각각의 기간에 하기와 같이 수집하였다:
1일째: 투여 전 (0 hr), 및 투여 후 15, 30 및 45분; 및 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 12시간;
2일째: 0 및 12시간;
3일, 5일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일 및 42일째: 0시간.
전혈 샘플로부터 단리된 혈장을 엔잘루타마이드 및 그의 대사물질 MDPC0001 및 MDPC0002의 농도에 대하여, 액체 크로마토그래피 및 이중 질량분광법 (LC/MS/MS)에 기반한 감수성을 갖는 특이적 검증 분석법을 이용하여 분석하였다. 분석물질: 엔잘루타마이드, MDPC0002 및 MDPC0001, 및 내부 표준 (IS): N 13CD3 엔잘루타마이드, MDPC0002 13CD3 및 MDPC0001-13CD3를 액체 추출 절차에 의해 0.050　μL의 혈장으로부터 추출하였다. 내부 표준 모액 (25.0 μL)을 매트릭스 블랭크를 제외한 모든 웰에 첨가하였다. 25.0 μL 체적의 아세토니트릴을 모든 매트릭스 블랭크 샘플에 첨가하였다. 완충제 수용액으로 5% 소듐 비카르보네이트 200 μL를 첨가한 후에, 플레이트를 대략 10초 동안 와동시켰다. 탐텍 쿼드라 96-웰 피펫터를 사용하여 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 1.050 mL를 모든 웰에 첨가하고, 혼합한 다음, 대략 1.00　mL의 유기 층을 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮겼다. 샘플을 가열된 질소하에 증발시키고, 메탄올/물 (40:60,　v/v) 중의 0.1% 포름산 250 μL로 재구성하였다. 플레이트를 덮고 대략 10초 동안 완만하게 와동시켰다. 추출물을 ACE 5　C18 HPLC 5 ㎛, 2.1　x　30　mm의 컬럼에서 역상 조건하에 크로마토그래피하였다. 화합물을 터보 이온스프레이® 프로브가 설치된 MDS 사이엑스 API 3000에서 양이온 모드로 이중 질량분석법에 의해 검출하고 정량화하였다. 보정 기준으로부터 데이터의 선형 회귀 (가중 1/x2)를 수행함으로써 보정 곡선을 얻었다.
약동학적 파라미터의 요약이 표 15.1에 제시되어 있다.
<표 15.1>
제제의 생물학적 동등성의 분석: 처치법 및 음식물 조건에 의한 혈중 엔잘루타마이드의 약동학적 파라미터 값의 기하 평균 (CV%)
A. 공복 상태에서의 정제 및 캡슐제 제제의 비교
Figure pct00023
B. 식후 상태에서의 정제 및 캡슐제 제제의 비교
Figure pct00024
n = PK 파라미터의 요약 통계에 기여하는 전체 대상체 수
a 0 시점부터 7일까지의 혈중 농도-시간 프로파일 곡선 아래 면적 (AUC1 -7일), 0 시점부터 측정가능한 최종 농도까지의 AUC (AUC0 -t), 0 시점부터 무한대까지의 AUC (AUC0 - inf), 최고 혈중 농도 (Cmax), 및 최고 혈중 농도가 될 때까지의 시간 (tmax).
b 교차-치료의 생물학적 동등성의 통계학 테스트에 기반한 최소 자승법 평균 (테스트/기준)의 비율.
c 중앙값　(범위).
d 평행-치료의 생물학적 동등성의 통계학 테스트에 기반한 최소 자승법 평균 (테스트/기준)의 비율.
상기 분석은 테스트 및 기준 제제의 경구 생체이용률 범위가 대등하고, 2종의 제제에 대한 AUC가 음식물 조건 (공복 또는 식후)과 상관없이 본질적으로 동일함을 나타낸다.
실시예 16
엔잘루타마이드 (MDV3100) 1 중량부 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-MG, 신에쯔 케미컬 캄파니, 리미티드; 이하 동일한 것이 사용되었음) 3 중량부를 아세톤에 용해시킨 후에, 분무 건조기 (QSD-0.8-CC, GEA)를 사용하여 고형 분산물 (무정형 엔잘루타마이드)을 수득하였다.
고형 분산물을 칼슘 히드로겐 포스페이트 수화물, 크로스카르멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트와 절구공이로 혼합하고, 오일 프레스 정제 형성기를 12 kN의 정제화 압력에서 사용함으로써 혼합물을 정제로 형성하여 고형 분산물을 함유하는 정제를 수득하였다. 제제가 표 16에 나타나 있다.
실시예 17
엔잘루타마이드 1 중량부 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 3 중량부를 아세톤에 용해시킨 후에, 분무 건조기 (QSD-0.8-CC, GEA)를 사용하여 고형 분산물을 수득하였다.
고형 분산물을 칼슘 히드로겐 포스페이트 수화물, 크로스카르멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후에, 건조 과립 형성기 (롤러 압축기, TF-MINI, 프로인트(FREUND))를 사용하여 혼합물을 과립으로 형성하였다. 생성 과립을 크로스카르멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후에, 회전 정제 형성기를 사용하여 혼합물을 정제로 형성하여 고형 분산물을 함유하는 정제를 수득하였다. 정제화 후에, 필름 코팅기 (HCT-30 Hi 코팅기 30, 프로인트)를 사용하여 정제를 필름 코팅하였다. 제제가 표 16에 나타나 있다.
<표 16>
Figure pct00025
실시예 18
엔잘루타마이드 1 중량부 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 2 중량부를 아세톤에 용해시킨 후에, 분무 건조기 (QSD-0.8-CC, GEA)를 사용하여 고형 분산물을 수득하였다. 추가로, 실시예 16과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. 제제가 표 16에 나타나 있다.
실시예 19
엔잘루타마이드 1 중량부 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 1.5 중량부를 포함하는 고형 분산물을 실시예 18과 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 20
엔잘루타마이드 1 중량부 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 1 중량부를 포함하는 고형 분산물을 실시예 18과 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 21
엔잘루타마이드 1 중량부 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 0.67 중량부를 포함하는 고형 분산물을 실시예 18과 동일한 방법르로 제조하였다.
고형 분산물을 콜로이드 이산화규소와 혼합하였다. 미정질 셀룰로스, 락토스 일수화물, 및 크로스카르멜로스 소듐을 혼합물에 첨가하고, 블렌딩을 계속하였다. 그 후에, 혼합물을 밀링하였다. 마그네슘 스테아레이트를 밀링된 혼합물과 혼합한 후에, 코어 정제를 정제 프레스에서 압축시켰다. 정제를 필름 코팅기를 사용하여 필름 코팅하였다.
실시예 22
엔잘루타마이드 1 중량부 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-MG, 신에쯔 케미컬 캄파니, 리미티드) 5 중량부를 아세톤에 용해시킨 후에, 분무 건조기 (QSD-0.8-CC, GEA)를 사용하여 고형 분산물을 수득하였다.
고형 분산물을 칼슘 히드로겐 포스페이트 수화물 및 크로스카르멜로스 소듐과 혼합한 후에, 건조 과립 형성기 (롤러 압축기, TF-MINI, 프로인트)를 사용하여 혼합물을 과립으로 형성하였다. 생성 과립을 크로스카르멜로스 소듐 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후에, 회전 정제 형성기를 사용하여 혼합물을 정제로 형성하여 고형 분산물을 함유하는 정제를 수득하였다. 정제화 후에, 필름-코팅기 (HCT-30 Hi 코팅기 30, 프로인트)를 사용하여 정제를 필름-코팅하였다. 제제가 표 16에 나타나 있다.
실시예 23
엔잘루타마이드 1 중량부, 히프로멜로스 2 중량부, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-MG, 신에쯔 케미컬 캄파니, 리미티드) 1 중량부를 물과 아세톤의 혼합물에 용해시킨 후에, 분무 건조기 (QSD-0.8-CC, GEA)를 사용하여 고형 분산물을 수득하였다.
고형 분산물을 경질 무수성 규산, 칼슘 히드로겐 포스페이트 수화물 및 크로스카르멜로스 소듐과 혼합한 후에, 건조 과립 형성기 (롤러 압축기, TF-MINI, 프로인트)를 사용하여 혼합물을 과립으로 형성하였다. 생성 과립을 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후에, 회전 정제 형성기를 사용하여 혼합물을 정제로 형성하여 고형 분산물을 함유하는 정제를 수득하였다. 정제화 후에, 필름-코팅기 (HCT-30 Hi 코팅기 30, 프로인트)를 사용하여 정제를 필름-코팅하였다. 제제가 표 16에 나타나 있다.
실시예 24: 용해도 테스트
엔잘루타마이드 및 중합체를 2 mL의 50% 아세톤 및 50% USP 6.8 완충액에 용해시켰다. 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 (TC-5E, 신에쯔 케미컬 캄파니, 리미티드), 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 (TC-5R, 신에쯔 케미컬 캄파니, 리미티드), 폴리비닐피롤리돈(콜리돈(Kollidon), 바스프(BASF)), 코폴리비돈 (콜리돈 VA-64, 바스프), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS-MG, 신에쯔 케미컬 캄파니, 리미티드)가 각각 사용되었고, 일본 약전 제15 개정판(Japanese Pharmacopoeia fifteenth edition)에서 개시된 용해 테스트에서 사용되는 붕해 테스트용 제2 유체 500 mL에 용해되었다. 비교용으로, 이러한 중합체 없이, 2 mL의 50% 아세톤 및 50% USP 6.8 완충액에 분산된 엔잘루타마이드를 제조하였다.
각각의 용기에, 엔잘루타마이드 용액 2 mL를 첨가하고, 5분 후에 엔잘루타마이드의 용해도를 측정하였다. 테스트 용액으로서 USP 포스페이트 완충액 (pH 6.8) 900 mL를 사용하여 테스트를 수행하였다.
각각의 용해도가 표 17에 나타나 있다.
<표 17>
Figure pct00026
실시예 25: 용해 테스트
실시예 17 내지 22에서 제조된 고형 분산물 또는 실시예 16, 18 및 21에서 제조된 정제 각각의 약물 방출 성질을 액체-대체 용해 테스트에 의해 평가하였고, 여기서 0.03 N 염산 (pH 1.2) 300 mL를 사용하여 패들법 (paddle method; 50 rpm)을 시작하였고, 용해 테스트용 액체 조건은 USP 34-NF 29의 시작 후 30분에 pH 6.8 및 900 mL로 변화시켰다. 약물 방출 성질을 평가하였다. 고형 분산물 및 정제로부터의 엔잘루타마이드 용해 프로파일은 각각 도 3, 도 4에 도시되어 있다.
실시예 26: 용해 안정성의 평가
실시예 17에서 수득된 정제를 제제화 직후 (보관하기 시작할 때) 및 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 보관한 후의 용해를 연구하기 위해 용해 테스트에 적용하였다. 용해 테스트를 미국 약전에서 개시된 패들법으로 수행하였다. 액체-대체 용해 테스트에서, 0.03 N 염산 (pH 1.2) 300 mL를 사용하여 패들법 (50 rpm)을 시작하였고, 용해 테스트용 액체 조건은 USP 34-NF 29의 시작 후 30분에 pH 6.8 및 900 mL로 변화시켰다. 약물 방출 성질을 평가하였다. 용해 프로파일은 도 5에 도시되어 있다.
실시예 27: 개 흡수 테스트
실시예 16, 18, 21, 22 및 23에서 제조된 정제 및 대조군으로서의 연질 캡슐제를 개에게 경구 투여하였다. 연질 캡슐제의 배합은 표 18에 나타나 있다. 연질 캡슐제와 비교한 엔잘루타마이드의 혈액 노출 백분율 (%AUC 및 %Cmax)을 평가하였다.
테스트 제제를 50 mL의 물과 함께 밤새 공복 상태였던 개에게 투여하였다. 테스트 제제는, 160 mg의 엔잘루타마이드를 포함하는 정제 (실시예 21)의 경우에는 1개의 정제, 80 mg의 엔잘루타마이드를 포함하는 정제 (실시예 16, 18, 22 및 23)의 경우에는 2개의 정제, 또는 대조군으로는 40 mg의 엔잘루타마이드를 포함하는 4개의 캡슐제를 사용하였다.
테스트 제제를 경구 투여한 후에, 혈액 샘플을 시간의 경과에 따라 수집하였다. 혈중 약물 농도 (ng/mL)를 측정하고 최고 약물 농도 (Cmax) 및 168시간 동안의 AUC (AUC 0-168h:ng*h/mL)를 계산하였다. 위에서의 산도를 조정한 개를 건강한 개체라는 가정하에 본 테스트에서 사용하였다.
각 제제의 %AUC 및 %Cmax는 표 19에 나타나 있다.
<표 18>
Figure pct00027
<표 19>
Figure pct00028
실시예 28: X선 분석법
실시예 16, 18, 22 및 23에서 제조된 고형 분산물 및 결정질 엔잘루타마이드를 X선을 사용하여 결정도에 대하여 평가하였다. 또한, 실시예 17에서 제조된 초기 정제 및 실시예 17의 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 보관한 후의 정제를 평가하였다.
도 6에 도시된 바와 같이, 실시예 16, 18, 22 및 23에서 제조된 고형 분산물은 무정형이었다. 도 7에 도시된 바와 같이, 실시예 17에서 제조된 고형 분산물을 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1개월 동안 보관함으로써 수득된 실시예 17의 정제 또한 무정형이었다.

Claims (95)

  1. 무정형 엔잘루타마이드(enzalutamide).
  2. 20% 미만의 결정질 엔잘루타마이드를 함유하는 무정형 엔잘루타마이드.
  3. 10% 미만의 결정질 엔잘루타마이드를 함유하는 무정형 엔잘루타마이드.
  4. 16.5±1 및 24±1°2-θ에 집중된 2개의 광폭 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 무정형 엔잘루타마이드.
  5. 무정형 엔잘루타마이드를 포함하는 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 존재하는 엔잘루타마이드 총량의 약 80 중량% 이상이 무정형 형태인 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 농도 향상 중합체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 수성 사용 환경에 투여되었을 때, 등량의 결정질 형태 엔잘루타마이드만으로 본질적으로 이루어진 대조 조성물에 의해 제공된 것의 5배 이상인 사용 환경에서의 엔잘루타마이드 최고 용해 농도를 제공하는 제약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 수성 사용 환경에 투여되었을 때, 등량의 결정질 형태 엔잘루타마이드만으로 본질적으로 이루어진 대조 조성물의 AUC의 5배 이상인, 사용 환경에의 도입 시점과 사용 환경에의 도입 후 약 270분 사이의 90분 이상의 임의의 기간 동안의 사용 환경에서의 엔잘루타마이드 농도 대 시간 곡선 아래 면적 (AUC)을 제공하는 제약 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 수성 사용 환경에 투여되었을 때, 등량의 결정질 형태 엔잘루타마이드만으로 본질적으로 이루어진 대조 조성물에 의해 제공된 것의 10배 이상인 사용 환경에서의 엔잘루타마이드 최고 용해 농도를 제공하는 제약 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 수성 사용 환경에 투여되었을 때, 등량의 결정질 형태 엔잘루타마이드만으로 본질적으로 이루어진 대조 조성물의 AUC의 10배 이상인, 사용 환경에의 도입 시점과 사용 환경에의 도입 후 약 270분 사이의 90분 이상의 임의의 기간 동안의 사용 환경에서의 엔잘루타마이드 농도 대 시간 곡선 아래 면적 (AUC)을 제공하는 제약 조성물.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서, 수성 사용 환경이 (a) 20 mM Na2HPO4; (b) 47 mM KH2PO4; (c) 87 mM NaCl; (d) 0.2 mM KCl; (e) 7.3 mM 소듐 타우로콜레이트; (f) 1.4 mM 1-팔미토일-2-올레일-sn-글리세로-포스포릴콜린; (g) pH 6.5; (h) 290 mOsm/kg; 및 (i) 37℃의 온도로 본질적으로 이루어지고; 여기서 사용 환경의 총량은 약 1.8 mL이고, 엔잘루타마이드의 양은 모두 용해되었다면 200 mcg/mL가 될 양인 제약 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 존재하는 엔잘루타마이드 총량의 약 80 중량% 이상이 무정형 형태인 제약 조성물.
  14. 제7항에 있어서, 농도 향상 중합체가 이온화가능한 셀룰로스성 중합체, 비-이온화가능 셀룰로스성 중합체, 및 비셀룰로스성 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 농도 향상 중합체가 이온화가능한 셀룰로스성 중합체이고, 이온화가능한 셀룰로스성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 및 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 농도 향상 중합체가 비-이온화가능 셀룰로스성 중합체이고, 비-이온화가능 셀룰로스성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 농도 향상 중합체가 비셀룰로스성 중합체이고, 비셀룰로스성 중합체가 카르복실산 관능화 폴리메타크릴레이트; 카르복실산 관능화 폴리아크릴레이트; 아민-관능화 폴리아크릴레이트; 아민-관능화 폴리메타크릴레이트; 단백질; 카르복실산 관능화 전분; 히드록실, 알킬아실옥시, 및 시클릭아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체; 하나 이상의 친수성, 히드록실-함유 반복 단위 및 하나 이상의 소수성, 알킬- 또는 아릴-함유 반복 단위의 비닐 공중합체; 반복 단위의 적어도 일부를 가수분해되지 않은 형태로 갖는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; PVP-VA라고도 하는 폴리비닐 피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐카프로락탐 및 폴리비닐아세테이트의 그래프트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  18. 제7항에 있어서, 무정형 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 물리적 혼합물을 포함하는 제약 조성물.
  19. 제7항에 있어서, 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체의 고형 무정형 분산물 형태인 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 고형 무정형 분산물이 단일 유리 전이를 나타내는 것인 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 유리 전이가 약 40℃ 초과의 온도에서 발생하는 것인 제약 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 유리 전이가 약 60℃ 초과의 온도에서 발생하는 것인 제약 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 고형 무정형 분산물이 약 20 중량% 이상의 엔잘루타마이드를 포함하는 것인 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 고형 무정형 분산물이 약 25 중량% 내지 약 75 중량%의 엔잘루타마이드를 포함하는 것인 제약 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 고형 무정형 분산물이 약 50% 내지 약 70%의 엔잘루타마이드를 포함하는 것인 제약 조성물.
  26. 제19항에 있어서, 존재하는 엔잘루타마이드 총량의 약 80 중량% 이상이 무정형 형태인 제약 조성물.
  27. 제19항에 있어서, 농도-향상 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS); 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC); 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 (HPMCP); 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 (PVP-VA); 대략 1:1 비율의 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트의 공중합체; 및 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐카프로락탐 및 폴리비닐아세테이트의 그래프트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  28. 제19항에 있어서, 60 중량%의 엔잘루타마이드 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는 제약 조성물.
  29. 55-65 중량%의 엔잘루타마이드 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는, 45-70 중량%의 제19항의 고형 무정형 분산물을 포함하는 정제.
  30. 제29항에 있어서, 45-55 중량%의 고형 무정형 분산물을 포함하는 정제.
  31. 제29항에 있어서, 60 중량%의 엔잘루타마이드 및 히드록시프로필셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는, 53.3 중량%의 고형 무정형 분산물을 포함하는 정제.
  32. 제29항에 있어서, 6 중량% 내지 10 중량%의 붕해제를 추가로 포함하는 정제.
  33. 제32항에 있어서, 붕해제가 크로스카르멜로스 소듐 및 소듐 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 정제.
  34. 제31항에 있어서, 크로스카르멜로스 소듐 및 소듐 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택된, 6 중량% 내지 10 중량%의 붕해제를 추가로 포함하는 정제.
  35. 8.0 중량%의 크로스카르멜로스 소듐, 및 60 중량%의 엔잘루타마이드 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 포함하는 53.3 중량%의 고형 무정형 분산물을 포함하는 정제.
  36. (a) 엔잘루타마이드를 용매를 포함하는 분무 용액에 용해시키고; (b) 분무 용액으로부터 용매를 급속 증발시켜 엔잘루타마이드의 무정형 형태를 제공하는 것을 포함하는, 무정형 엔잘루타마이드의 제조 방법.
  37. 제34항에 있어서, 용매가 아세톤, 에탄올, 메탄올, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  38. (a) 엔잘루타마이드를 용매 및 농도 향상 중합체를 포함하는 분무 용액에 용해시키고; (b) 분무 용액으로부터 용매를 급속 증발시켜 엔잘루타마이드 및 농도 향상 중합체의 고형 무정형 분산물을 제공하는 것을 포함하는, 제19항의 고형 무정형 분산물의 제조 방법.
  39. 제38항에 있어서, 농도 향상 중합체가 이온화가능한 셀룰로스성 중합체, 비-이온화가능 셀룰로스성 중합체, 및 비셀룰로스성 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 농도 향상 중합체가 이온화가능한 셀룰로스성 중합체이고, 이온화가능한 셀룰로스성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트 및 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 농도 향상 중합체가 비-이온화가능 셀룰로스성 중합체이고, 비-이온화가능 셀룰로스성 중합체가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  42. 제39항에 있어서, 농도 향상 중합체가 비셀룰로스성 중합체이고, 비셀룰로스성 중합체가 카르복실산 관능화 폴리메타크릴레이트; 카르복실산 관능화 폴리아크릴레이트; 아민-관능화 폴리아크릴레이트; 아민-관능화 폴리메타크릴레이트; 단백질; 카르복실산 관능화 전분; 히드록실, 알킬아실옥시, 및 시클릭아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체; 하나 이상의 친수성, 히드록실-함유 반복 단위 및 하나 이상의 소수성, 알킬- 또는 아릴-함유 반복 단위의 비닐 공중합체; 반복 단위의 적어도 일부를 가수분해되지 않은 형태로 갖는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; PVP-VA라고도 하는 폴리비닐 피롤리돈 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐카프로락탐 및 폴리비닐아세테이트의 그래프트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  43. 제38항에 있어서, 농도-향상 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS); 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC); 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 (HPMCP); 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 (PVP-VA); 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트 (대략 1:1의 비율)의 공중합체; 및 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐카프로락탐 및 폴리비닐아세테이트의 그래프트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  44. 제38항에 있어서, 용매가 아세톤, 에탄올, 메탄올, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
  45. 제38항 방법의 생성물.
  46. (a) 엔잘루타마이드를 농도 향상 중합체와 블렌딩하여 고형 혼합물을 형성하고, (b) 고형 혼합물을 용융시키고 고형 혼합물을 압출기 오리피스를 통해 진행시켜 압출물을 형성하고, (c) 압출물을 밀링(milling)하는 것을 포함하는, 제19항의 고형 무정형 분산물의 제조 방법.
  47. 제46항에 있어서, 농도 향상 중합체가 폴리비닐피롤리돈 폴리비닐아세테이트 공중합체; 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 및 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐카프로락탐 및 폴리비닐아세테이트의 그래프트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  48. 제46항 방법의 생성물.
  49. 약 150 ㎛ 미만의 평균 입자 직경을 갖는, 제46항 방법의 생성물.
  50. 약 50 ㎛ 미만의 평균 입자 직경을 갖는, 제46항 방법의 생성물.
  51. 제19항에 있어서, 24명 이상의 공복 인간 대상체 코호트(cohort)에게 160 mg 투여되었을 때, 투여 후 최초 24시간 동안에 2 ㎍/ml 초과의 평균 최고 혈중 약물 농도 Cmax를 제공하는 제약 조성물.
  52. 제19항에 있어서, 24명 이상의 공복 인간 대상체 코호트에게 투여되었을 때, 투여 후 최초 24시간 동안에 12.5 ng/ml·mg 초과의 평균 최고 혈중 약물 농도 Cmax를 제공하고, 여기서 mg는 엔잘루타마이드 용량의 중량을 나타내는 것인 제약 조성물.
  53. 제19항에 있어서, 24명 이상의 공복 인간 대상체 코호트에게 160 mg 투여되었을 때, 투여 후 최초 24시간 동안에 2.5 ㎍/ml 초과의 평균 최고 혈중 약물 농도 Cmax를 제공하는 제약 조성물.
  54. 제19항에 있어서, 24명 이상의 공복 인간 대상체 코호트에게 투여되었을 때, 투여 후 최초 24시간 동안에 15.6 ng/ml·mg 초과의 평균 최고 혈중 약물 농도 Cmax를 제공하고, 여기서 mg는 엔잘루타마이드 용량의 중량을 나타내는 것인 제약 조성물.
  55. 제19항에 있어서, 24명 이상의 공복 인간 대상체 코호트에게 투여되었을 때, 결정질 엔잘루타마이드를 포함하는 대조 조성물을 투여한 후 측정치의 1.25배를 초과하는 평균 AUC0 -7일을 제공하는 제약 조성물.
  56. 제19항에 있어서, 24명 이상의 공복 인간 대상체 코호트에게 투여되었을 때, 결정질 엔잘루타마이드를 포함하는 대조 조성물을 투여한 후 측정치의 2배를 초과하는 평균 AUC0-7일을 제공하는 제약 조성물.
  57. 제19항에 있어서, 24명 이상의 공복 인간 대상체 코호트에게 160 mg 투여되었을 때, 150 ㎍·hr/mL 초과의 평균 AUC0 -7일을 제공하는 제약 조성물.
  58. 제19항에 있어서, 24명 이상의 공복 인간 대상체 코호트에게 투여되었을 때, 0.94 ㎍·hr/mL·mg 초과의 평균 AUC0-7일을 제공하고, 여기서 mg는 엔잘루타마이드 용량의 중량을 나타내는 것인 제약 조성물.
  59. 과증식 장애 환자에게 무정형 엔잘루타마이드를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 과증식 장애 환자의 치료 방법.
  60. 제59항에 있어서, 과증식 장애가 양성 전립선 비대증, 전립선암, 유방암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 과증식 장애가 전립선암이고, 전립선암이 호르몬 불응성 전립선암 및 호르몬 감수성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  62. 과증식 장애 환자에게 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체를 포함하는 고형 무정형 분산물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 과증식 장애 환자의 치료 방법.
  63. 제62항에 있어서, 과증식 장애가 양성 전립선 비대증, 전립선암, 유방암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  64. 제62항에 있어서, 과증식 장애가 전립선암이고, 전립선암이 호르몬 불응성 전립선암 및 호르몬 감수성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  65. 제62항에 있어서, 농도-향상 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS); 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC); 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 (HPMCP); 폴리비닐피롤리돈비닐아세테이트 (PVP-VA); 메타크릴산 및 메틸메타크릴레이트 (대략 1:1의 비율)의 공중합체; 및 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐카프로락탐 및 폴리비닐아세테이트의 그래프트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  66. 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체를 포함하는 입자를 포함하는 분무-건조 분산물을 제공하고, 상기 분산물은 50 ㎛ 미만의 평균 입자 직경을 가지며;
    분산물 및 분말 활택제를 포함하는 블렌드를 고전단 혼합함으로써 정렬된 혼합물을 형성하고, 상기 활택제는 고전단 혼합 후에 분산물의 평균 입자 직경의 1/5 이하인 평균 입자 직경을 가지며;
    정렬된 혼합물을 직접 압축시켜 정제를 형성하는 것 및 정렬된 혼합물을 캡슐화하여 캡슐제를 형성하는 것 중 적어도 하나에 의해 제약 투여 형태를 형성하는 것
    을 포함하는, 제약 투여 형태의 형성 방법.
  67. 제66항에 있어서, 정렬된 혼합물 중의 활택제가 고전단 혼합 후에 정렬된 혼합물 중의 분산물의 평균 입자 직경의 1/10 이하인 평균 입자 직경을 갖는 것인 방법.
  68. 제66항에 있어서, 정렬된 혼합물 중의 활택제가 고전단 혼합 후에 정렬된 혼합물 중의 분산물의 평균 입자 직경의 1/20 이하인 평균 입자 직경을 갖는 것인 방법.
  69. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 정렬된 혼합물이 상호작용적 혼합물인 방법.
  70. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 분산물이 고전단 혼합 전에 30 ㎛ 미만의 평균 입자 직경을 갖는 것인 방법.
  71. 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 분산물이 고전단 혼합 전에 20 ㎛ 미만의 평균 입자 직경을 갖는 것인 방법.
  72. 제66항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 분산물이 정제의 50 중량% 이상을 차지하는 것인 방법.
  73. 제66항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 고전단 혼합이 1 이상의 프루드수(Froude Number)를 갖는 것인 방법.
  74. 제66항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 블렌드가 1종 이상의 다른 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  75. 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체를 포함하는 입자를 포함하는 분무-건조 분산물을 제공하고, 상기 분산물은 50 ㎛ 미만의 평균 입자 직경을 가지며;
    고전단 혼합을 이용하여 분산물 및 활택제를 포함하는 정렬된 혼합물을 형성하고, 상기 정렬된 혼합물은 40% 미만의 카르 지수(Carr's Index)를 가지며;
    정렬된 혼합물을 직접 압축시켜 정제를 형성하거나 또는 정렬된 혼합물을 캡슐화하여 캡슐제를 형성함으로써 제약 투여 형태를 형성하는 것
    을 포함하는, 제약 투여 형태의 제조 방법.
  76. 엔잘루타마이드 및 농도-향상 중합체를 포함하는 입자를 포함하는 분무-건조 분산물을 제공하고, 상기 분산물은 50 ㎛ 미만의 평균 입자 직경을 가지며;
    고전단 혼합을 이용하여 분산물 및 분말 활택제를 포함하는 블렌드를 형성하고, 상기 고전단 혼합은 0.2 초과의 프루드수를 가지며;
    블렌드를 직접 압축시켜 정제를 형성하는 것 및 블렌드를 캡슐화하여 캡슐제를 형성하는 것 중 적어도 하나에 의해 제약 투여 형태를 형성하는 것
    을 포함하는, 제약 투여 형태의 형성 방법.
  77. 과증식 장애의 치료 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 무정형 엔잘루타마이드의 용도.
  78. 제77항에 있어서, 과증식 장애가 양성 전립선 비대증, 전립선암, 유방암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  79. 제78항에 있어서, 과증식 장애가 전립선암이고, 전립선암이 호르몬 불응성 전립선암 및 호르몬 감수성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  80. 과증식 장애의 치료에 사용하기 위한 무정형 엔잘루타마이드.
  81. 제80항에 있어서, 과증식 장애가 양성 전립선 비대증, 전립선암, 유방암, 및 난소암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 무정형 엔잘루타마이드.
  82. 제81항에 있어서, 과증식 장애가 전립선암이고, 전립선암이 호르몬 불응성 전립선암 및 호르몬 감수성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 무정형 엔잘루타마이드.
  83. 엔잘루타마이드 및 중합체를 함유하는 고형 분산물을 포함하는 제약 조성물.
  84. 제83항에 있어서, 엔잘루타마이드가 무정형 상태인 제약 조성물.
  85. 제83항에 있어서, 중합체가 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌옥시드, 폴리(비닐 피롤리돈-코-비닐 아세테이트), 폴리메타크릴레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일, 폴리카프로락탐, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리(락트산-글리콜산), 지질, 셀룰로스, 풀루란, 덱스트란, 말토덱스트린, 히알루론산, 폴리시알산, 콘드로이틴 술페이트, 헤파린, 푸코이단, 펜토산 폴리술페이트, 스피룰란, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 및 덱스트란 중합체 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 중합체 또는 2종 이상의 중합체인 제약 조성물.
  86. 제85항에 있어서, 중합체가 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트인 제약 조성물.
  87. 제83항에 있어서, 중합체의 양이 엔잘루타마이드 1 중량부에 대하여 0.5 내지 7 중량부인 제약 조성물.
  88. 제83항에 있어서, 중합체의 양이 엔잘루타마이드 1 중량부에 대하여 0.5 내지 3 중량부인 제약 조성물.
  89. 제83항에 있어서, 중합체의 양이 엔잘루타마이드 1 중량부에 대하여 3 내지 5 중량부인 제약 조성물.
  90. 제83항에 있어서, 중합체의 양이 엔잘루타마이드 1 중량부에 대하여 3 중량부인 제약 조성물.
  91. 제83항에 있어서, 중합체의 양이 엔잘루타마이드 1 중량부에 대하여 5 중량부인 제약 조성물.
  92. 제83항에 있어서, 엔잘루타마이드의 용해도가 엔잘루타마이드와 비교하여 2배 이상인 제약 조성물.
  93. 제83항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
    엔잘루타마이드 화합물 및 중합체를 제약상 허용되는 용매에 용해 및/또는 현탁시키고,
    분무 건조에 의해 용매를 제거하여 고형 분산물을 제조하는 것
    을 포함하는 방법에 의해 제조된 제약 조성물.
  94. (1) 엔잘루타마이드 및 중합체의 고형 분산물을 제조하고,
    (2) 고형 분산물을 혼합 및/또는 과립화하고,
    (3) 고형 분산물을 정제화하는 것
    을 포함하는, 엔잘루타마이드 및 중합체를 함유하는 고형 분산물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  95. 제94항에 있어서,
    (1) 엔잘루타마이드 및 중합체의 고형 분산물을 제조하고,
    (2) 고형 분산물을 1종의 첨가제 또는 2종 이상의 첨가제와 혼합하여 혼합물을 과립화하고,
    (3) 과립을 정제화하는 것
    을 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
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