KR20150063458A

KR20150063458A - 내쉬어진 no의 정확한 검출을 위한 마우스피스

Info

Publication number: KR20150063458A
Application number: KR1020157010482A
Authority: KR
Inventors: 에리카 포자니; 농지안 타오; 샤오준 지안; 프란시스 토우
Original assignee: 아리조나 보드 오브 리젠츠 온 비하프 오브 아리조나 스테이트 유니버시티
Priority date: 2012-09-28
Filing date: 2013-09-27
Publication date: 2015-06-09
Also published as: JP6396908B2; BR112015007029A2; JP2016500151A; EP2900132A4; US20150201865A1; US9931055B2; CN104883971A; RU2666590C2; EP2900132A1; WO2014052741A1; RU2015115962A; CN104883971B; CA2885389A1

Abstract

내쉬어진 산화질소(NO)의 정확한 검출을 위한 저 배압 마우스피스는 대상(subject)으로부터 내쉬어진 호기를 수용하기 위한 도관을 포함한다. 또한 샘플 컨디셔닝을 위해 도관 수단에 결합된 산화 필터 수단 - 상기 산화 필터 수단은 출구를 가지며 도관 수단과 산화 필터 수단은 4 cm H₂O 미만의 배압을 생성하도록 작동됨 - 및 출구로부터 수용된 내쉬어진 호기의 하나 이상의 성분의 수준을 측정하기 위한 장치를 포함한다.

Description

내쉬어진 NO의 정확한 검출을 위한 마우스피스{MOUTHPIECE FOR ACCURATE DETECTION OF EXHALED NO}

본 출원은 발명의 명칭이 "내쉬어진 NO의 정확한 검출을 위한 마우스피스"인 2012년 9월 28일자에 출원된 포자니(Forzani) 등의 미국 가특허 출원 번호 제61/707,070호를 우선권 주장한다. 미국 특허 출원 제61/707,070호는 참조로 인용된다.

본 출원은 내쉬어진 NO의 정확한 검출을 위한 마우스피스에 관하 것으로, 본 발명은 하부 호흡계로부터 내쉬어진 호기의 성분의 측정에 관한 것이다.

내쉬어진 폐의 산화질소(NO)는 폐 질병을 모니터링하는데 도움이 될 수 있다. 불행하게도, 내쉬어진 폐의 산화질소(NO)를 측정하는데 있어서, 문제점이 해결되어야 한다. 예를 들어, 코의 NO 농도가 치조(alveolar) NO 농도보다 높을 수 있고, 그 결과 코의 NO에 따른 오염이 발생될 수 있다.

이 문제점에 대한 해결방법을 제공하기 위한 일 시도가 실코프(Silkoff) 등의 문헌["Marked flow-dependence of exhaled nitric oxide using a new technique to exclude nasal nitric oxide," (AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE, Volume: 155, Issue: 1, Pages: 260-267, Published: JAN 1997)]에 의해 개시되었다. 코의 NO에 의한 오염을 방지하기 위한 시도로서 대상이 양의 호기 압력(벨럼 밀폐를 보장함)을 유지함으로써 코의 NO가 없는 폐의 NO를 측정하기 위한 기술이 개발되었다.

불행하게도, 5 cm H₂O 이상의 배압에 대해 호기를 사용하는 이용가능한 기술은 제한된 폐 호기 능력을 갖는 사람에 대해서 상이할 수 있다. 이러한 대상은 수초 동안 일정한 호기 유동을 유지시키는 능력을 나타내지 못한다(예를 들어, 6초 내지 10초 사이에 하나의 상용입수가능한 장치가 요구됨). 추가로, 현재의 상용 장치는 측정을 수행하기 위하여 10-20 cm H2O의 압력을 필요로 하며, 이는 특히 어린이의 측정을 어렵게 한다.

공지된 방법과는 역으로, 이제까지 해결되지 못한 분야에서의 곤란성을 극복하는, NO를 측정하기 위한 신규한 저 배압 마우스피스가 제시된다.

내쉬어진 산화질소(NO)의 정확한 검출을 위한 저 배압 마우스피스로서,

대상(subject)으로부터 내쉬어진 호기를 수용하기 위한 도관 수단,

샘플 컨디셔닝을 위해 도관 수단에 결합된 산화 필터 수단 - 상기 산화 필터 수단은 출구를 가지며 도관 수단과 산화 필터 수단은 4 cm H₂O 미만의 배압을 생성하도록 작동됨 - , 및

출구로부터 수용된 내쉬어진 호기의 하나 이상의 성분의 수준을 측정하기 위한 수단을 포함한다.

도 1a은 내쉬어진 NO 측정의 그래픽.
도 1b는 ERS(European Respiratory Society) 및 ATS(American Thoracic Society)의 공동 언급으로 기록된 바와 같이 NO 농도 및 기도공(airway opening) 대 시간의 플롯을 도시하는 도면.
도 2는 저 배압 마우스피스를 도식적으로 도시하는 도면.
도 3은 저 배압 마우스피스를 도식적으로 도시하는 도면.
도 4는 마우스피스의 배압 데이터의 도시하는 그래프.
도 5는 NO 장치에서 상관 시험의 실험적 구성의 예시를 도식적으로 도시하는 도면.
도 6은 NO 장치에서 상관 시험의 실험적 구성에서 이용되는 전자장치의 예시를 도식적으로 도시하는 도면.
도 7은 골드 스탠더드 방법과 NO 장치 간의 상관 플롯의 예시를 도시하는 도면.
도 8은 퍼징 및 샘플링 기간에 따른 1회 사이클의 시험에 대한 센서 응답의 전형적인 플롯을 도시하는 도면.

하기 개시는 NO 측정을 위한 저 배압 마우스피스에 대한 몇몇의 실시 형태를 기재한다. 예시적인 실시 형태에 따른 방법 및 시스템의 몇몇의 특징이 도면을 기초로 기재된다. 다른 예시적인 실시 형태에 따른 방법 및 시스템은 도면에 도시된 것과 상이한 추가 절차 및 특징을 포함할 수 있다. 예시 실시 형태가 폐의 NO의 분석에 관해 본 명세서에서 기재된다. 그러나, 이들 예시는 사상을 설명하기 위한 목적이고 본 발명을 제한하기 위한 것은 아닌 것으로 이해될 것이다. 추가로, 일부 예시 실시 형태에 따른 방법 및 시스템이 도면에 도시된 모든 특징을 포함하지 않을 수 있다.

본 문헌에서 달리 요구되지 않는 한, 하기 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 용어 "포함하다" 및 이의 변형, 예컨대 "포함하는"은 포괄적인 방식으로 기재된다.

본 명세서 전체에 걸친 참조 "일 예시" 또는 "예시적인 실시 형태", "일 실시 형태", "실시 형태" 또는 조합 및/또는 이들 용어의 변형은 본 발명의 적어도 하나의 실시 형태에 포함되는 실시 형태를 참조하여 기재된 특정 특징, 구조 및 특성에 관한 것으로 기재된다.

정의

일반적으로, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 하기 용어는 샘플 수집 또는 분석의 문헌 내에서 사용 시에 하기 의미를 갖는다:

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "복수"는 하나 초과를 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 복수는 적어도 3, 4, 5, 70, 또는 이를 초과하는 것으로 지칭된다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "휴대 전화"(또는 "스마트 폰")는 이의 일반적으로 허용된 의미를 가지며 전세계에 걸쳐 다른 모바일 폰 및 고정된 전화기를 포함하는 공공 전화기 네트워크로부터 그리고 이로의 전화 콜을 수신하고 구현할 수 있는 임의의 휴대용 장치를 포함한다. 이는 또한 문자 메시지, 소프트웨어 애플리케이션, MMS, 이-메일, 인터넷 액세스, 근거리 무선 통신(예를 들어, 적외선 및 블루투스)과 같은 다양한 다른 서비스를 지원하는 모바일 장치를 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "태블릿 컴퓨터"는 일반적으로 허용된 의미를 가지며, 모바일 폰 또는 PDA(personal digital assistant)보다 크고 터치 스크린 내로 통합되며 예를 들어, 애플 아이패드(Apple ipad)® 태블릿 컴퓨터와 같은 스크린을 터치함으로써 작동되는 모바일 컴퓨터를 포함한 임의의 모바일 컴퓨터를 포함한다.

예시적인 실시 형태

발명자는 코 오염물을 나타내는 ATS/ERS를 포함한, NO에 따른 자체 경험 및 다른 경험을 주지한다(존재 시에 세척될 수 있음). 이제 도 1a를 참조하면, 카리토노브(Kharitonov)의 문헌["Exhaled and Nasal Nitric Oxide Measurements: Recommendations (Eur Respir J 1997, Vol. 10, pp. 1683-1693)"]에 의해 공고된 내쉬어진 NO 측정치의 그래픽 도면이 내쉬어진 NO의 플래토(plateau)를 도시한다. 이 결과에 따라서, ~3 cm H₂O (=2.3 mmHg)의 배압이 호흡을 종료 시에 안정적인 NO 플래토를 생성하기에 충분하다.

도 1b를 간략히 언급하면, ERS(European Respiratory Society) 및 ATS(American Thoracic Society)의 공동 언급으로 기록된 바와 같이 NO 농도 및 기도공(airway opening) 대 시간의 플롯이 도시된다. 문헌 ["ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide, 2005," (Am J Respir Crit Care Med, Vol.1 71 , pp. 912-930, 2005)] 참조. 내쉬어진 NO 압력 프로파일에서, NO 플래토는 초기 피크가 제거되면 실질적으로 변경되지 않는다. 발명자는 저 배압 마우스피스(본 명세서에서 내쉬어진 NO의 측정을 위한 "주 NO 장치"로 언급됨)의 신규한 구성에서 도달되는 주지된 데이터 및 이의 지식을 이용하였다.

이제 도 2를 참조하면, 저 배압 마우스피스의 예시가 도식적으로 도시된다. 저 배압 마우스피스 장치(1)는 호기 입구 도관(5), 커플러(10), 산화 필터 하우징(12), 제1 복수의 필터(14A), 제2 복수의 필터(14B) 및 출구 튜브(20)를 포함한다. 제1 타입의 여과 입자(15)와 제2 타입의 여과 입자(17)를 포함하는 적어도 두 타입의 여과 입자가 제1 복수의 필터(14A)와 제2 복수의 필터(14B) 사이에서 패킹된다. 일 유용한 실시 형태에서, 여과 하우징(12), 제1 및 제2 복수의 필터(14A, 14B)와 여과 입자(15, 17)는 산화 필터로서 기능을 한다.

일 유용한 실시 형태에서, 필터 하우징(12)의 내부 직경은 적어도 18 mm이고, 화학적 입자는 필터 하우징(12) 내에 수용된다. 일 유용한 실시 형태에서, 커플러(10)는 적어도 12.6 mm의 외부 직경 및 적어도 9.6 mm의 내부 직경을 갖는 아크릴 튜브로부터 제조될 수 있다. 커플러(10)는 가스 유동을 유도하기 위해 사용된다. 일 실시 형태에서, 제1 및 제2 복수의 필터는 바람직하게는 18 mm의 직경을 갖는 고품질 폴리에스테르 섬유 및 약 100% Eco-fi를 포함하는 보강 펠트로부터 제조된 2개의 펠트 단편을 포함한다. 필터는 마우스피스 필터 하우징 내에 화학적 입자를 보유하기 위한 스토퍼로서 사용된다. 선호되는 실시 형태에서, 요소는 4 cm H₂O 미만의 범위, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 3 cm의 H₂O의 저 배압 범위에서 작동된다.

시험 시에, 하기에서 더욱 상세히 기재된 바와 같이, 마우스피스는 4 cm H₂O미만의 배압에 따라 샘플 수집 조건 하에서 ±10%의 연계된 오차에 따라 50 ml/초의 유동으로 호기의 컨디셔닝 능력을 갖는 것으로 도시된다. 일 예시 실시 형태에서, 호기 입구 도관(5)은 샘플 수집을 위한 상용 마우스피스 요소를 포함한다. 산화 필터 요소는 샘플 컨디셔닝을 제공하도록 작동된다. 일 예시적인 실시 형태에서, 산화 필터 하우징(12)은 내측에 패킹된 화학적 입자를 갖는 아크릴 튜빙으로부터 제조된다. 두 종류의 화학적 입자가 산화 필터로서 사용된다: 1) 호기 내의 습도를 감소시키기 위하여 300 mg의 CaS0₄(W.A. HAMMOND DRIERITE CO., LTD로부터 드라이에라이트(drierite), 스톡 번호 23001을 나타냄)를 포함하는 데시컨트(desiccant); 및 2) 최적의 가스 산화를 제공하기 위하여 과망간산나트륨(상표명 푸라필(Purafil)®로 입수가능)으로 함침된 고상 다공성 기재 300 mg을 함유하는 산화제. 푸라필® 매체는 넓은 범위의 습도 수준(10% 내지 95% RH) 하에서 작용한다.

유용한 데시컨트의 추가 예시는 활성 알루미나, 에어로젤, 벤조페논, 벤토나이트 클레이, 칼슘 클로라이드, 칼슘 설페이트, 코발트(ii) 클로라이드, 구리(ii) 설페이트, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 퍼클로라이드, 분자체(molecular sieve), 포타슘 카보네이트, 실리카 겔, 소듐, 소듐 클로레이트, 소듐 클로라이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 설페이트, 스쿠로오스(sucrose) 등을 포함한다. 유용한 산화제의 추가 예시는 산소(O₂), 오존(O₃), 과산화수소(H₂O₂) 및 다른 무기 퍼옥사이드, 플루오린(F₂), 클로린(Cl₂), 및 다른 할로겐, 질산(HNO₃) 및 질산염 화합물, 황산(H₂SO₄), 과산화이황산(H₂S₂O₈), 과산화일황산(H₂SO₅), 클로라이트, 클로레이트, 퍼클로라이트, 및 다른 유사 할로겐 화합물, 하이포클로라이트 및 가정용 표백제(NaClO)를 포함하는 다른 하이포클로라이트 화합물, 육가크롬 화합물, 예컨대 크롬 및 중크롬산 및 삼산화크롬, PCC(pyridinium chlorochromate) 및 클로메이트/디클로메이트 화합물, 과붕산나트륨, 아산화질소(N₂O), 은 산화물(Ag₂O), 사산화오스뮴(OsO₄) 등을 포함한다.

도 3은 마우스피스를 가로질러 배압을 측정하기 위한 시험 구성의 도식적인 도면을 도시한다. 시험 구성은 마우스피스(1), 청정 공기 공급원(30), 밸브(32), 플로우 미터(34) 및 압력 센서(38)를 포함한다.

일 예시적인 공정에서, 마우스피스(1)를 가로지르는 배압이 하기 절차에 따라 측정된다.

1) 가스 실린더와 같은 청정 공기 공급원(30)과 플로우 미터를 마우스피스(1)의 입구(7)에 일렬로 연결하고;

2) 입구 및 출구 둘 모두에서 마우스피스 내에 동일한 직경의 2개의 아크릴 튜브 내에 2개의 홀을 드릴링함으로써 마우스피스(1)를 가로질러 압력 센셔(38)를 연결한다. 압력 센서의 2개의 프로브는 경질 튜빙(hard tubing)을 사용하여 마우스피스를 가로질러 연결된다.

3) 청정 공기 가스 실린더 상에서 밸브를 턴온하고 50 ml/초로 유동 속도를 조절하고;

4) 압력 센서로부터 압력 강하 판독치를 수득한다.

이제 도 4를 참조하면, 본 교시에 따라 제조된 마우스피스의 전형적인 배압 데이터가 그래픽으로 도시된다. 발명자에 의해 수행되는 시험에서, 3개의 개별 마우스피스가 준비되고 배압 데이터를 수득하도록 시험된다. 이 예시에서, cm H₂0로 마우스피스의 일 실시 형태의 배압은 마우스피스의 지수에 대해 플롯되며, 평균 및 표준 편차가 계산된다. 시험의 결과는 마우스피스의 배압이 50 ml/초의 유동 속도에서 4 cm H₂0 미만인 경우에 허용가능한 바와 같이 평가된다. 이들 시험에 대해 도시된 바와 같이, 평균은 0.0006 cm H₂0의 표준 편차에 따라 1.027 cm H₂0이다.

이제 도 5를 참조하면, 본 명세서에 개시된 사상에 따라 구성된 NO 장치에 대한 상관 시험(correlation test)의 실험적 구성의 예시가 도식적으로 도시된다. 상관 시험의 목적의 경우, 통합된 NO 장치는 저 배압 마우스피스(1), 밸브(50), 제로잉 필터(52), 펌프(56), 네이션 튜빙(Nation tubing, 58), 센서 챔버(60) 내의 센서 칩(62), 인쇄 회로 판(PCB)(500) 상의 전자장치를 포함하는 것으로 구성된다. 신규한 저 배압 마우스피스(1)를 제외하고, 구성요소는 허용된 엔지니어링 실시(engineering practice)에 따라 연결된 표준 구성요소일 수 있다.

이제 도 6을 참조하면, NO 장치에 대한 상관 시험의 실험적 구성에서 이용되는 전자장치의 예시가 도식적으로 도시된다. 전자장치(500)는 마이크로컨트롤러(502), 블루투스 트랜스시버(Bluetooth transceiver, 504), 복수의 드라이버(506), 피드백 LED 어레이(508), 파워 서플라이(512) 및 스위치(511)를 포함한다. 마이크로컨트롤러 및 드라이버는 사용자와 통신하고 데이터를 저장하고 이를 수득하는데 있어서 소프트웨어 애플리케이션을 실행하도록 작동한다. 스마트 폰(510)은 데이터 수신, 처리 및 디스플레이를 위해 PCB(500)와 통신하도록 이용된다. 일 시험 시에, 윈도우 모바일 6.5 프로페셔널(Windows Mobile 6.5 Professional)을 포함한 HTC HD2 언락 폰(Unlocked Phone)이 이용된다. 피드백 LED 어레이(508)는 일 예시적인 실시 형태에서 백색, 적색, 황색 및 녹색 LED를 포함한다.

표준 컴퓨터 사이언스 원리를 사용하여 기록된 소프트웨어 애플리케이션이 스마트 폰에 설치되어 NO 장치의 블루투스와 통신하고 시험 결과를 디스플레이한다. 애플리케이션은 마이크로소프트 비쥬얼 스튜디어(Microsoft Visual Studio)를 사용하여 기록된다. 작동 시에, 애플리케이션은 사용자가 폰에서 보이는 장치의 리스트로부터 블루투스 장치를 선택하도록 요청한다. 사용자가 센서 장치를 선택할 때, 접속이 수행된다. 장치는 기준 채널 및 감지 채널에 대한 로우 데이터(raw data)를 전송한다. 흡수 값(absorbance value)이 기준 채널에 대한 감지 강도의 비율의 알고리즘 값의 음을 취함으로써 계산된다. 그 뒤에, 퍼징의 기울기와 샘플링의 기울기 간의 차이가 계산된다. 이 차이 값은 NO의 농도에 대한 양이다.

상관 목적의 경우, 사용된 화학발광 설비는 산화질소 분석기(Nitric Oxide Analyzer)(GE 분석용 기기(Analytical Instruments)) 파트 번호: NOA 280i. 시험 셋업의 일 실시 형태에서, 파워 서플라이는 사용입수가능한 배터리 충전기, 즉 미국 캘리포니아 소재의 테네지 코포레이션 오프 프레몬트(Tenergy Corp of Fremont)로부터의 TLP-2000 테네지 유니버셜 스마트 차져(Tenergy Universal Smart Charger), 파트 번호 01211).

상관 시험은 현존 사용 장치와 화학발광 방법 및 주 센서를 이용하여 감지된 산화질소 수준(시버스(Sievers)에 의해 제조되고 콜로라도 볼더 소재의 GE 애널리티컬(GE Analytical)에 의해 판매되며, FDA에 의해 인증된 CO - gold 표준 방법) 간의 정확도를 비교하기 위하여 수행된다. 평가된 시험의 결과는 상관이 90%를 초과하는 경우 허용가능한 것으로 고려된다.

주 NO 장치와 골드 스탠더드(gold standard) 방법 사이의 정확도의 상관 뿐만 아니라 현존 상용 방법이 실제 대상의 NO 수준을 시험함으로써 완료된다. 새로운 센서 칩 및 새로운 마우스피스가 각각의 시험에 대해 사용된다. 하나의 시험 중에, 9개의 상이한 대상(subject)이 시험된다. 각각의 대상(subject)은 동일한 기간 동안에 상이한 시간에 또는 상이한 기간에 다수회 시험될 수 있다. 일부 대상의 경우, 이들의 NO 농도가 이들의 호흡 기관의 염증 상태에 따라 매우 넓은 범위, 예를 들어, 30 ppb 내지 200 ppb로 변화할 수 있다. 더욱 큰 원하는 NO 농도 수준을 갖는 이들 대상이 더욱 시험될 수 있다.

모든 시험이 동일한 기간에 그리고 한달 초과의 기간에 완료되지 않는다. 일 상관 시험은 65개의 데이터 포인트를 포함한다. 각각의 시험은 하나의 마우스피스와 하나의 센서 칩을 소비하며, 이에 다라 총 65개의 마우스피스와 65개의 센서 칩이 상관 시험 중에 사용된다. 장치는 대기 조건, 즉 실온, 16°C 내지 30°C 및 20% 내지 60%(비-응축)의 상대 습도(RH)에서 시험하는 것으로 스케쥴링된다.

시험 절차:

다음의 단계가 각각의 시험에 대해 수행된다:

1) NO 장치의 배터리를 이들이 완전 충전될 때까지 충전하였다(시험은 외부 전원 없이 수행됨).

2) 준비된 센서 칩을 NO 장치의 센서 챔버 내로 삽입하였다.

3) 스위치를 켜고 장치를 시험 이전에 20분 동안 웜업 하였다.

4) 웜업 중에, 대응 지시에 따라 NO 분석기(화학발광 설비)와 상용 장치에 따라 대상의 NO 수준을 시험하였다. 일 시험을 각각의 장치에 대해 수행하였고 결과는 이들이 NO 시험 방법에 따라 수행됨에 따라 상관 비교를 위해 사용하였다.

5) 웜업 중에, 마우스피스를 마우스피스 어댑터를 통하여 장치에 연결하였다.

6) 웜업 중에, 주변 대기를 퍼징을 위해 제로잉 필터를 통하여 장치 내로 지속적으로 흡인하였고, 백색 LED를 항시 켜두어 지속되는 웜-업을 나타내었다.

7) 웜업 중에, 소프트웨어를 NO 장치와 통신하도록 스마트폰에서 구동하였다. 웜업 중에 스마트폰은 스크린 상에 "측정하는 중"을 디스플레이할 수 있다.

8) 웜-업이 완료되면, 백색 LED를 자동으로 끄고 황색 LED를 켰다.

9) 대상을 그 뒤에 시험하여 이의 마우스를 마우스피스 상에 배치하고 블로잉하였다(blow). 시험 중에, 대상이 정확한 유동 속도로 샘플을 윈도우에서 공급하기 시작하면 녹색 LED를 켰다. 녹색 LED를 6초 동안 샘플링 기간을 지속할 때, 이러한 기간 동안에 대상은 적어도 6초 동안 이의 호기를 정확한 유동 속도로 유지해야 한다.

10) 대상이 소정 범위의 유동 속도가 구현되지 못하는 경우, 적색 또는 황색 LED가 대상 피드백을 제시하도록 켜진다. LED가 켜지면, 유동 속도가 너무 높은 것을 나타내고 대상은 이의 호기 유동 속도를 감소시켜야 한다. 역으로, 황색 LED가 켜지면, 이는 유동 속도가 너무 낮은 것을 나타내고 대상은 이의 호기 유동 속도를 증가시켜야 한다. 10초 윈도우가 대상에 대해 설정되어 이의 호기 유동 속도를 조절한다. 대상이 10초 윈도우 내에서 6초의 범위 내에서 유동 속도를 유지하지 못하는 경우, 장치는 베이스라인(baseline)으로 되돌아가고 60초 동안 시스템을 퍼징한다. 이 때, 모두 3개의 LED 표시기(적색, 녹색 및 황색)가 꺼진다. 새로운 베이스라인이 형성되면, 황색 LED가 재차 켜지고 대상은 블로잉을 수행하며 재차 시험이 수행된다.

11) 대상이 지속적으로 6초 동안 정확한 유동 속도를 유지함으로써(녹색 LED를 켠 상태로 유지함) 시험을 완료해야 하는 경우, 샘플링 기간이 종료된다. 모든 LED(백색, 적색, 녹색 및 황색을 포함함)가 자동을 켜지면 이는 NO 장치가 스마트폰에 데이터를 전송하는 것을 나타낸다. 스마트폰은 이 기간 동안에 "측정하는 중"을 지속적으로 나타낼 것이다. 대상은 모든 LED가 켜질 때 호기를 중단할 수 있다.

12) 데이터 전송이 완료될 때, 스마트폰 스크린은 농도 및 온도를 디스플레이하도록 변경될 수 있다. 이 농도 값은 스마트폰 애플리케이션에서 주어진 검량선(calibration curve)을 사용함으로써 계산된다. 이 경우에, 주어진 검량선이 실제 호기 시험으로부터 약간 상이할 수 있는 인공 샘플 시험을 기초로 하기 때문에, 상관 비교를 위한 디스플레이된 농도가 사용되지 않는다. 대신에, 실제 센서 응답은 데이터 분석 섹션에서 언급된 절차에 따라 계산된다. 디스플레이된 온도 값은 실제 호기 온도가 아니다(이는 고정된 값임).

13) 샘플 센서 카트리지 상에서 제2 시험을 완료하기 위하여, 장치는 꺼지며, 센서 칩은 동일한 위치에 배치된다. 장치가 배치됨에 따라 웜-업이 재차 수행될 필요가 없다. 마우스피스는 제 위치에 배치된다. 스마트폰 애플리케이션은 스마트폰으로부터 애플리케이션을 중지시킴으로써 재시작될 필요가 있고 그 뒤에 애플리케이션을 재차 연다. 장치에 재차 접속된 후에, 스마트폰 스크린은 접속되면 "측정 중"을 재차 디스프레이할 것이다. 시험이 수행될 때까지 대기한다.

14) 단계 13을 동일한 센서 칩에 대한 제3 시험 중에 반복하였다.

15) 소정의 "r" 값 상관 계수 체크 기능이 소프트웨어 프로그램으로 통합되어 스마트폰 애플리케이션은 시험의 품질을 평가하기 위하여 수득된 데이터의 "r" 값(상관 계수)을 자동으로 체크할 것이다. "r" 값은 소정의 임계값보다 작은 경우, 애플리케이션은 스크린 상에 "시험 실패"를 디스플레이할 것이며, 이는 이 시험이 허용가능한 측정으로써 여겨지지 않고 새로운 시험이 수행될 필요가 있는 것을 의미한다.

16) 장치가 꺼지고, 새로운 센서 칩이 NO 장치의 챔버 내로 삽입되는 동안에 새로운 마우스피스가 준비된다. 시험 단계가 상이한 농도 수준을 제공하기 위하여 새로운 시험 대상으로 단계 3 내지 단계 14가 반복된다. 필요한 경우, 장치의 배터리가 충전된다. 완전 충전된 장치는 3개의 상이한 센서 칩을 시험할 수 있어야 한다.

데이터 분석

각각의 시험의 로우 데이터를 스마트폰으로 전송하고 이 내에 자동으로 저장하였다. 더욱 정확한 농도를 취하기 위하여, 폰에 디스플레이되는 농도는 최종 결과치로서 사용되지 않고 이는 상기 농도가 인공 샘플 시험으로부터 취해진 검량선을 기초로 하기 때문이다. 하기 절차가 데이터 분석을 위해 다음을 따른다:

1) txt 포맷을 갖는 로우 데이터가 스마트폰으로부터 복사되고 데이터 처리를 위해 개인용 컴퓨터 내에 저장된다.

2) txt 파일은 오리진(Origin)(미국 메사추세츠 노샘프턴 소재의 오리진랩(OriginLab)으로부터 입수가능한 공용 데이터 분석 소프트웨어)을 사용하여 열리고 시간 단위가 HH:MM:SS로부터 초로 변경되고 데이터가 플롯된다.

3) 도 8은 퍼징 및 샘플링 기간 중에 1 사이클의 시험에 대한 센서 응답의 전형적인 플롯을 나타낸다. 시간의 함수로서 신호로부터의 기울기가 샘플링 및 퍼징 기간 중에 평가된다. 선형 피팅이 대략 60초 동안 지속되는 퍼징 기간과 6초 동안 지속되는 샘플링 기간 동안에 수행된다.

4) 센서 응답이 다음에 따라 계산된다: 센서 응답 = 기울기 _샘플링 - 기울기 _퍼징. 센서 응답의 값은 NO 농도에 비례한다.

5) 각각의 시험의 경우, 대상은 총 3회의 판독을 위해 3회 시험하였다. 이들 3가지이 판독값의 평균이 계산된다.

6) 각각의 시험의 평균이 NO 분석기(화학발광 설비, 골드 스탠더드(gold standard))로부터 NO 농도와 함께 플롯되고 선형 피팅이 적용된다. 그 뒤에 선형 피팅이 내부 검량선으로서 사용되었다.

7) 단계 6으로부터 얻어진 내부 검량선을 사용하여 원래의 NO 센서 응답(A.U./S)이 농도(ppb)로 변환된다.

8) 상용입수가능한 장치로부터 대응 응답과 비교되는 대상 저 배압 마우스피스 NO 장치로부터 센서 응답(ppb)에 대한 상관 플롯이 구성된다. 골드 스탠더드(화학 발광 설비)과 대상 장치를 비교하는 또 다른 플롯이 또한 평가된다.

9) 선형 피팅이 이들 플롯에 대해 수행된다. 그 뒤에, "r" 값이 선형 피팅으로부터 수득된다. 0.9보다 큰 "r" 값은 대상 NO 장치가 사용 장치와 90%보다 더 우수한 상관을 나타낸다.

10) 선형 피팅 파라미터에 따라, 평가의 표준 오차 및 나머지가 하기 공식에 따라 계산될 수 있다.

예견된 값: Y_i= A + B*X_i

여기서,X_i는 비교 방법으로부터의 농도이고; Y_i는 회기 곡선에 따른 예견된 값이다. 나머지는 다음에 따라 계산된다: 나머지_i = y_i - Y_i

여기서, y_i는 NO 장치로부터 대응 농도이다.

나머지는 비교 방법으로부터 대응 농도에 대해 플롯된다. 나머지의 표준 오차는 상이한 범위의 NO 농도에 대해 계산된다: <50ppb, 50-100ppb, >100ppb.

이제 도 7을 참조하면, 대상 NO 장치와 화학발광 설비 방법 간의 상관 플롯의 예시가 도시된다. 화학발광 기술이 일반적으로 NO 감지의 골드 스탠더드로서 고려되기 때문에, 이 기술은 NO 샘플의 실제 농도를 측정하기 위하여 사용된다. 그래픽 표현은 골드 스탠더드로부터 NO 농도(ppb)를 나타내는 가로좌표와 비교하여 시험 하에서 마우스피스로부터 판독 시의 NO 농도(ppb)를 나타내는 세로좌표를 포함한다. 데이터 포인트(X, Y)는 NO 농도의 "골드 스탠더드" (GS) 측정에 따라 본 명세서에 개시된 원리에 따라서 구성된 저 배압 마우스피스를 포함한 NO 장치의 상관으로부터 실지 상관 시험 값을 나타낸다. 곡선(100)은 0.94062의 잔여 값(R)을 나타내는 데이터의 선형 피팅이다.

간략히 말하면, 10-210 ppb 범위의 내쉬어진 산화질소(eNO) 농도를 갖는 상이한 대상이 상관을 평가하기 위하여 골드 스탠더드 방법, 또 다른 상용 장치, 및 현재 개시된 저 배압 마우스피스에 의해 시험된다. 저 배압 마우스피스는 주변 조건, 즉 16°C 내지 30°C의 실온, 및 20% 내지 60%(비응축)의 상대 습도(RH)에서 시험된다.

당업자는 본원의 이점을 가진 후에, 본 발명의 범위 및 진의를 벗어나지 않고 수정 및 변경이 본원에 설명한 실시 형태들로 이루어질 수 있고, 상이한 재료들이 대체될 수 있고, 균등한 특징들이 사용될 수 있고, 제조 공정들의 단계들에 변화가 이루어질 수 있고, 부가적인 요소들 및 단계들이 추가될 수 있음을 이해할 것이다.

참조 문헌

1. 키라토브, 에스(Kharitonov, S) 등의 문헌["Exhaled and nasal nitric oxide measurements: recommendations," EUROPEAN RESPITORY JOURNAL, Volume: 10, Pages 1683 - 1693 Published: 1997].

2. 실코프 피이(Silkoff, PE) 등의 문헌["Marked flow-dependence of exhaled nitric oxide using a new technique to exclude nasal nitric oxide" AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE Volume: 1 55 Issue: 1 Pages: 260-267 Published: JAN 1997].

3. 카리토노브, 세르게이 에이(Kharitonov, Sergei A) 등의 문헌["Nasal contribution to exhaled nitric oxide during exhalation against resistance or during 호기 holding," THORAX, Volume: 52 Pages: 540-544 Published 1997].

4. 호그마, 엠(Hogman, M) 등의 문헌["Nitric oxide from the human respiratory tract efficiently quantified by standardized single breath measurements," SCANDINAVIAN PHYSIOLOGICAL SOCIETY, Volume: 159, Pages: 345-346, Published: 1997].

5. 말버그, 엘. 피(Malmberg, L. P) 등의 문헌["Exhaled nitric oxide rather than lung function distinguishes preschool children with probable asthma," THORAX, Volume: 58, Pages: 494-499, Published 1997].

6. 문헌[American Thoracic Society and European Respiratory Society, "ATS/ERS Recommendations for Standarized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide," AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE, Volume 171, Pages 912 - 930, Published, 2005].

7. 구스타프손, 엘. 이(Gustafsson, L. E) 등의 문헌["Endogenous Nitric Oxide is Present in the Exhaled Air of Rabbits, Guinea Pigs and Humans, "BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, Volume: 181, Number: 2, Pages: 852-857, Published December 1991].

8. 퍼슨, 마그누스(Persson, Magnus) 등의 문헌["Single-breath nitric oxide measurements in asthmatic patients and smokers," LANCET, Volume: 343, Pages: 146-147, Published: 1994].

9. 마트수모토, 아키히로(Matsumoto, Akihiro) 등의 문헌["Increased Nitric Oxide in the Exhaled Air of Patients with Decompensated Liver Cirrhosis," ANN. INTERN MED., Volume 123, Pages: 110-11 3, Published 1995].

Claims

내쉬어진 산화질소(NO)의 정확한 검출을 위한 저 배압 마우스피스로서,
대상(subject)으로부터 내쉬어진 호기를 수용하기 위한 도관 수단,
샘플 컨디셔닝을 위해 도관 수단에 결합된 산화 필터 수단 - 상기 산화 필터 수단은 출구를 가지며 도관 수단과 산화 필터 수단은 4 cm H₂O 미만의 배압을 생성하도록 작동됨 - , 및
출구로부터 수용된 내쉬어진 호기의 하나 이상의 성분의 수준을 측정하기 위한 수단을 포함하는 장치.
제1항에 있어서, 산화 필터 수단은 화학적 입자를 수용한 아크릴 튜빙을 포함하는 장치.
제1항에 있어서, 화학적 입자는 데시컨트, 산화제 및 과망간산나트륨이 함침된 고상 다공성 기재로 구성된 군으로부터 선택되는 장치.
제3항에 있어서, 데시컨트는 CaSO₄, 활성 알루미나, 에어로젤, 벤조페논, 벤토나이트 클레이, 칼슘 클로라이드, 칼슘 설페이트, 코발트(ii) 클로라이드, 구리(ii) 설페이트, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 퍼클로라이드, 분자체, 포타슘 카보네이트, 실리카 겔, 소듐, 소듐 클로레이트, 소듐 클로라이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 설페이트, 스쿠로오스(sucrose) 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 장치.
제3항 또는 제4항에 있어서, 산화제는 푸라필(Purafil) 매체, 산소(O₂), 오존(O₃), 과산화수소(H₂O₂), 무기 퍼옥사이드, 플루오린(F₂), 클로린(Cl₂), 할로겐, 질산(HNO₃) 및 질산염 화합물, 황산(H₂SO₄), 과산화이황산(H₂S₂O₈), 과산화일황산(H₂SO₅), 클로라이트, 클로레이트, 퍼클로라이트, 할로겐 화합물, 하이포클로라이트, 하이포할라이트 화합물, 가정용 표백제(NaClO), 육가크롬 화합물, 크롬산, 중크롬산, 삼산화크롬, PCC(pyridinium chlorochromate), 클로메이트/디클로메이트 화합물, 과망간산염 화합물, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 이산화질소(N₂O), 은 산화물(Ag₂O), 사산화오스뮴(OsO₄) 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 장치.
제5항에 있어서, 데시컨트는 10% 내지 95% RH의 상대 습도 수준의 범위에서 작용하는 장치.
제2항에 있어서, 아크릴 튜빙의 내부 직경은 18 mm 이상이고, 모든 화학적 입자가 아크릴 튜빙 내에 수용되는 장치.
제7항에 있어서, 아크릴 튜빙은 9.6 mm 이상의 내부 직경 및 12.6 mm 이상의 외부 직경을 갖는 장치.
제1항에 있어서, 18 mm의 직경을 갖는 2개 이상의 펠트 단편이 마우스피스 내에 화학적 입자를 보유하기 위한 스토퍼로서 사용되는 장치.
제9항에 있어서, 2개의 이상의 펠트 단편이 폴리에스테르 섬유를 포함하는 장치.
제1항에 있어서, 마우스피스가 4 cm H₂O 미만의 배압에 따라 샘플 수집 조건 하에서 ±10%의 연계된 오차에 따라 50 ml/초의 유동으로 호기의 컨디셔닝 능력을 갖는 장치.
제9항에 있어서, 내쉬어진 호기의 압력의 순간 디스플레이를 대상에게 제공하기 위한 수단을 추가로 포함하고 이에 따라 대상은 일정 압력을 유지하기 위하여 호기력을 조절할 수 있는 장치.
제1항에 있어서, 하나 이상의 성분이 이산화탄소, 산소, 산화질소, 질소, 이산화질소, 과산화수소, 단백질, 계면활성제, DNA, 아세톤, 암모니아, 황 화합물, 아세틸렌, 일산화탄소, 에탄 및 펜탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 장치.
제1항에 있어서, 하나 이상의 성분이 산화질소인 장치.
내쉬어진 산화질소(NO)의 정확한 검출을 위한 방법으로서,
저 배압 마우스피스에 부착된 도관을 통하여 대상으로부터 내쉬어진 호기를 수용하는 단계 - 저 배압 마우스피스는 4 cm H₂O 미만의 배압 값을 가짐 - ;
샘플 컨디셔닝을 위해 산화 필터 수단을 이용하는 단계 - 저 배압 마우스피스는 4 cm H₂O 미만의 배압 값을 가짐 - ; 및
수용된 내쉬어진 호기의 하나 이상의 성분의 수준을 측정하는 단계를 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 산화 필터 수단은 화학적 입자를 수용한 아크릴 튜빙을 포함하는 방법.
제16에 있어서, 화학적 입자는 데시컨트, 산화제 및 과망간산나트륨이 함침된 고상 다공성 기재로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제17에 있어서, 데시컨트는 CaSO₄, 활성 알루미나, 에어로젤, 벤조페논, 벤토나이트 클레이, 칼슘 클로라이드, 칼슘 설페이트, 코발트(ii) 클로라이드, 구리(ii) 설페이트, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 퍼클로라이드, 분자체, 포타슘 카보네이트, 실리카 겔, 소듐, 소듐 클로레이트, 소듐 클로라이드, 소듐 하이드록사이드, 소듐 설페이트, 스쿠로오스(sucrose) 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 산화제는 푸라필(Purafil) 매체, 산소(O₂), 오존(O₃), 과산화수소(H₂O₂), 무기 퍼옥사이드, 플루오린(F₂), 클로린(Cl₂), 할로겐, 질산(HNO₃) 및 질산염 화합물, 황산(H₂SO₄), 과산화이황산(H₂S₂O₈), 과산화일황산(H₂SO₅), 클로라이트, 클로레이트, 퍼클로라이트, 할로겐 화합물, 하이포클로라이트, 하이포할라이트 화합물, 가정용 표백제(NaClO), 육가크롬 화합물, 크롬산, 중크롬산, 삼산화크롬, PCC(pyridinium chlorochromate), 클로메이트/디클로메이트 화합물, 과망간산염 화합물, 포타슘 퍼망가네이트, 소듐 퍼보레이트, 이산화질소(N₂O), 은 산화물(Ag₂O), 사산화오스뮴(OsO₄) 및 이의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제19에 있어서, 데시컨트는 10% 내지 95% RH의 상대 습도 수준의 범위에서 작용하는 방법.
제15항에 있어서, 마우스피스가 4 cm H₂O 미만의 배압에 따라 샘플 수집 조건 하에서 ±10%의 연계된 오차에 따라 50 ml/초의 유동으로 호기의 컨디셔닝 능력을 갖는 방법.
제20항에 있어서, 내쉬어진 호기의 압력의 순간 디스플레이를 대상에게 제공하기 위한 수단을 추가로 포함하고 이에 따라 대상은 일정 압력을 유지하기 위하여 호기력을 조절할 수 있는 방법.
제15항에 있어서, 하나 이상의 성분이 이산화탄소, 산소, 산화질소, 질소, 이산화질소, 과산화수소, 단백질, 계면활성제, DNA, 아세톤, 암모니아, 황 화합물, 아세틸렌, 일산화탄소, 에탄 및 펜탄으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제15항에 있어서, 하나 이상의 성분이 산화질소인 방법.