KR20150054845A - 폴리테트라플루오로에틸렌 공중합체 에멀션 - Google Patents

폴리테트라플루오로에틸렌 공중합체 에멀션 Download PDF

Info

Publication number
KR20150054845A
KR20150054845A KR1020157006989A KR20157006989A KR20150054845A KR 20150054845 A KR20150054845 A KR 20150054845A KR 1020157006989 A KR1020157006989 A KR 1020157006989A KR 20157006989 A KR20157006989 A KR 20157006989A KR 20150054845 A KR20150054845 A KR 20150054845A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
water
emulsion
tetrafluoroethylene copolymer
tetrafluoroethylene
agent
Prior art date
Application number
KR1020157006989A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102300478B1 (ko
Inventor
로버트 엘 클리크
에드워드 에이치 컬리
폴 디 드럼헬러
테레사 에이 홀랜드
Original Assignee
더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드 filed Critical 더블유.엘. 고어 앤드 어소시에이트스, 인코포레이티드
Publication of KR20150054845A publication Critical patent/KR20150054845A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102300478B1 publication Critical patent/KR102300478B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
    • A61L17/14—Post-treatment to improve physical properties
    • A61L17/145—Coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D131/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by an acyloxy radical of a saturated carboxylic acid, of carbonic acid, or of a haloformic acid; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D131/02—Homopolymers or copolymers of esters of monocarboxylic acids
    • C09D131/04—Homopolymers or copolymers of vinyl acetate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/12—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for ligaturing or otherwise compressing tubular parts of the body, e.g. blood vessels, umbilical cord
    • A61B17/12022—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires
    • A61B17/12131—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device
    • A61B17/12181—Occluding by internal devices, e.g. balloons or releasable wires characterised by the type of occluding device formed by fluidized, gelatinous or cellular remodelable materials, e.g. embolic liquids, foams or extracellular matrices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
    • A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/04—Coatings containing a composite material such as inorganic/organic, i.e. material comprising different phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/06—Coatings containing a mixture of two or more compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

본 발명은 클래스 III 용매와 같은, 저 독성 용매에 용해될 수 있으며 저 독성 용매에 용해된 플루오르화 공중합체 및 물 또는 염수와 같은 수성 용매에 용해된 친수성 제제(예컨대, 치료제)를 포함하는 안정한 용매 중 물 에멀션을 생성할 수 있는 PTFE 공중합체와 같은 한 부류의 플루오르화 공중합체에 관한 것이다.

Description

폴리테트라플루오로에틸렌 공중합체 에멀션{POLYTETRAFLUOROETHYLENE CO-POLYMER EMULSIONS}
본 발명은 플루오르화 중합체 에멀션, 및 더 구체적으로, 의료 적용을 위한 테트라플루오로에틸렌-공중합체(TFE-공중합체) 에멀션에 관한 것이다.
폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 공중합체는 당업계에 잘 알려져 있다. PTFE 공중합체는 많은 산업에서 매우 유용하지만, 특히 그들의 불활성 및 생체적합성으로 인하여 의료 적용으로 유용하다.
많은 면에서 유용하지만, 의료 적용을 위한 해결책에서 PTFE 공중합체의 이용은 난점을 갖는다. 수용성인 PTFE 공중합체는 수성 환경에서 용해에 내성이 있거나 불활성이 아니기 때문에 많은 의료 적용에서 유용하지 않다. 다른 한편으로는, 물에 불용성인 PTFE 공중합체는 종종 매우 소수성이며, 이 또한 문제가 된다. 특히, 이러한 타입의 테트라플루오로에틸렌 공중합체을 가용화하기 위해 사용된 용매는 매우 독성이 있을 수 있거나 또는 그렇지 않으면 생체 조직에 해로울 수 있다. 그러므로 생체 내에서 이러한 용액의 사용은 이상적인 시나리오가 되지 않을 수 있다.
또한, 불용성 PTFE 공중합체의 소수성 성질 때문에, 친수성 치료제와 이들 공중합체의 혼합도 또한 PTFE 공중합체의 용해에 적당한 용매가 일반적으로 친수성 제제를 용해하는데 적당하지 않기 때문에 곤란할 수 있다. PTFE-공중합체와 친수성 제제의 혼합을 위한 한 접근법은 에멀션과 같은 콜로이드를 형성하는 것이다. 의료 적용에 유용하기 위해서는, 그러나, 약물 에멀션은 비교적 동역학적으로 안정하여야 한다. 플루오로중합체의 바로 그 소수성 성질은 화학 및 열역학적 불안정성을 제어하기 위해 계면활성제 또는 공 용매의 사용 없이 안정한 에멀션을 형성하는 것은 곤란하게 한다. 사실상, 계면활성제 및 플루오로중합체의 조합의 사용은 PTFE 에멀션을 형성하는 종래의 방식이다. 그러나 계면활성제 또는 공 용매 없이, 특히 낮은 잠재적 독성을 갖는 공 용매 또는 계면활성제로 수행하도록 하는 방법에 대하여는 거의 알려져 있지 않다.
그러므로, 덜 유해한 용매 내에서 폴리테트라플루오로에틸렌 공중합체를 제형화 할 수 있도록 및/또는 이들 폴리테트라플루오로에틸렌 공중합체와 친수성 제제를 혼합할 수 있도록 할 필요가 있다. 특히, "낮은 독성 잠재력이 있는 용매(클래스 III 용매)"로서 FDA에 의해 분류된 용매와 같은 저 독성 용매 내에서 폴리테트라플루오로에틸렌 공중합체를 제형화 할 수 있도록 할 필요가 있다.
바람직하게는, 계면활성제와 같은 또 다른 성분의 첨가 없이 플루오로중합체와, 그러나 친수성 제제를 포함하는 제형을 위해 생체적합성 계면활성제로서 작용하는 중합체 물질 자신과 동역학적으로 안정한 에멀션을 형성할 수 있는 것이 바람직할 것이다.
개시의 요약
본 발명은 클래스 III 용매와 같은 저 독성 용매에 용해될 수 있으며, 저 독성 용매에 용해된 플루오르화 공중합체 및 물 또는 염수와 같은 수성 용매에 용해된 친수성 제제(예컨대, 치료제)를 포함하는 안정한 용매 중 물 에멀션을 생성할 수 있는 PTFE 공중합체와 같은 한 부류의 플루오르화 공중합체에 관한 것이다. 특히 주목할만한 것은 본 발명의 플루오르화 공중합체는 추가의 계면활성제 또는 공 용매의 부재하에 동역학적으로 안정한 에멀션을 형성할 수 있다는 사실이다. 또한, 본 발명에 따라 테트라플루오로에틸렌-공중합체(TFE) 에멀션은 미세 레벨(즉, 친수성 제제 상이 라만 분광법으로 측정하여 약 500nm 미만의 스케일을 포함)에서, 및 분자 레벨(즉, 친수성 제제 상이 변조 시차 주사 열량계로 측정시 약 친수성 제제 분자 크기의 크기에 대한 스케일을 포함)에서 혼합이 발생하도록 친수성 제제와 균일하게 혼합될 수 있다. 이들 에멀션은, 특히, 균일한 방식으로 의료 장치 및 생체 조직을, 임의로 치료제와 함께 코팅하기 위해 및 생체 조직 내의 간극 공간을 충진하거나 또는 루멘 또는 생체 내 루멘의 복합체 시스템의 폐색, 예컨대, 액체 색전 치료를 위해 특히 유용하다.
본 발명의 한 양상은 본 발명의 한 부류의 플루오르화 공중합체가 추가의 계면활성제 또는 화학 및 열역학적 불안정성을 제어하기 위한 추가의 계면활성제 또는 공 용매의 부재하에 동역학적으로 안정한 에멀션을 형성하는 것이다. 일반적으로, 플루오로중합체는 두 범주 중 하나에 속한다: 비수성 및 종종 독성 용매에 용해되는 것 및 매우 수용성인 것. 비-수용성 플루오로중합체를 위하여, 계면활성제 및 플루오로중합체 조합의 사용이 에멀션을 형성한다는 것은 공지되어 있다. 에멀션 형태의 이들 혼합물은 플루오로중합체와 혼합될 소수성 또는 친수성 제제를 허용한다. 그러나, 계면활성제 유사 성질을 포함하는 플루오로중합체, 즉, 친수성 제제의 존재하에 동역학적으로 안정한 에멀션을 형성하는 능력을 갖는 것은 당업계에 공지되어 있다. 계면활성제 또는 공 용매와 같은 또 다른 성분의 첨가 없이 의료 적용을 위해 동역학적으로 안정한 에멀션을 형성하는 본 발명의 플루오르화 공중합체의 능력은 독특한 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 클래스 III 용매와 같은 저 독성 용매에 용해될 수 있으며, 저 독성 용매에 용해된 TFE-공중합체 및 물에 용해된 친수성 제제(수용성 치료제)를 포함하는 안정한 용매 중 물 에멀션을 생성할 수 있는 한 부류의 TFE 공중합체에 관한 것이다. 상기 TFE 공중합체는 아세테이트, 알콜, 아민 또는 아미드 작용기, 뿐만 아니라 그의 조합을 포함하는 작용성 단량체와 TFE의 공중합체, 예컨대 폴리(테트라플루오로에틸렌-비닐 아세테이트)(TFE-VAc), 폴리(테트라플루오로에틸렌-비닐 알콜)(TFE-VOH), 및 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈])(TFE-VOH-AcAm)을 포함한다. 용매는 물과 혼화성인 비수성 용매를 포함하며, PTFE 공중합체를 용해할 것이고, 바람직하게는 저 독성, 예컨대, 수혼화성 클래스 III 용매를 나타낸다. 이들 에멀션은, 특히, 균일한 방식으로 의료 장치 및 생체 조직을, 임의로 치료제와 함께 코팅하기 위해 및 생체 조직 내의 빈 공간 또는 갭을 충진하거나 또는 루멘 또는 생체 조직 내의 루멘의 복합체 시스템의 폐색, 예컨대, 액체 색전 치료를 위해 유용하다.
본원에서 기술된 다른 실시양태는 장치, 시스템, 및 기술된 에멀션의 전달 또는 적용에 이용되는 추가 장치의 이용 방법과 함께 상기 에멀션의 사용 및 제조 방법을 포함한다.
첨부한 도면은 발명의 이해를 더 제공하기 위해 포함되며, 본 명세서의 일부를 구성하고 인용되며, 본 명세서의 실시양태를 설명하고, 상세한 설명과 함께, 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 그 안에서 균일하게 분포된 치료제를 포함하는 테트라플루오로에틸렌 공중합체 에멀션 실시양태의 SEM 이미지를 도시한다.
도 2(a)는 오거 부재를 포함하는 전달 장치 실시양태를 설명한다.
도 2(b)는 복수의 주사기 장치를 포함하는 전달 장치 실시양태를 설명한다.
도 3(a) 내지 3(d)는 본원에서 기술된 바와 같은 에멀션으로 충진된 폐색 케이싱 장치를 설명한다.
도 3(e)는 생체 내의 도 3(d)를 설명한다.
도 4(a) 내지 4(d)는 실시예에서 기술된 바의 (a) 현탁액 D, (b) 현탁액 V, (c) 동역학적으로 불안정한 에멀션 D, (d) 동역학적으로 안정한 에멀션 V에 대한 저장 용기의 평면도이다.
도 5(a)(i) 내지 5(d)(i)는 실시예에서 기술된 바의 (a) 현탁액 D, (b) 현탁액 V, (c) 동역학적으로 불안정한 에멀션 D, (d) 동역학적으로 안정한 에멀션 V에 대한 저장 용기의 측면도이다.
도 5(a)(ii) 내지 5(d)(ii)는 각기 도 5(a)(i) 내지 5(d)(i)의 저장 용기 내에서 에멀션의 물리적 상태의 개략도이다.
도 6(a)는 실시예에서 기술된 바의 현탁액 D, 현탁액 V, 동역학적으로 불안정한 에멀션 D, 또는 동역학적으로 안정한 에멀션 V로 코팅된 필름 샘플 내의 약물 로딩(pg/cm2) 및 총 코팅 질량을 도시한다.
도 6(b)는 실시예에서 기술된 바의 현탁액 D, 현탁액 V, 동역학적으로 불안정한 에멀션 D, 또는 동역학적으로 안정한 에멀션 V로 코팅된 필름 샘플 내의 퍼센트 덱사메타손 소듐 포스페이트(DSP)를 도시한다.
도 7(a) 내지 7(e)는 실시예에서 기술된 바의 (a) 비코팅된 필름, 및 (b) 현탁액 D, (c) 현탁액 V, (d) 동역학적으로 불안정한 에멀션 D, (e) 동역학적으로 안정한 에멀션 V로 코팅된 필름의 SEM 현미경 사진을 도시한다.
도 8(a) 및 8(b)는 각기 색전형성 전 및 후의 양의 신장을 도시한다.
도 9(a) 및 9(b)는 각기 색전형성 전 및 후의 돼지 신장을 도시한다.
도 10은 본원에서 기술된 바의 에멀션으로 충진된 폐색 케이싱 실시양태를 나타낸다.
도 11(a) 내지 11(f)는 본 발명에서 기술된 바의 에멀션으로 내부 누출을 밀봉하는 단계를 설명한다.
도 12는 실시예 24에서 기술된 역전 과잉 열 용량 및 비역전 용융 전이의 크기를 나타낸다.
예시된 실시양태의 상세한 설명
당업자는 본 발명의 다양한 양상이 의도된 기능을 수행할 수 있는 임의의 수의 방법 및 장치에 의해 실현될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 달리 말하면, 다른 방법 및 장치가 의도된 기능을 수행하기 위해 본원에 통합될 수 있다. 또한 본원에서 언급된 첨부한 도면은 일정한 비율로 모두 그려진 것이 아니라, 본 발명의 다양한 양상을 설명하기 위해 과장 될 수 있으며, 이러한 점에서, 도면은 제한하는 것으로 해석되어서는 안 됨을 주목해야 한다.
본 발명은 다양한 원리 및 신뢰와 관련하여 기술될 수 있지만, 본 발명은 이론에 의해 제한되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 발명은 의료 컨텍스트의 안정한 플루오로중합체 에멀션과 관련하여 본원에서 기술된다. 그러나, 본 발명은 플루오로중합체 에멀션이 유용성을 갖는 컨텍스트에서 적용될 수 있다.
또한, 본 출원의 모든 곳에서 언급된 모든 US 특허 문헌을 포함하는 모든 발행된 문헌은 그의 전체를 참고로 본원에서 명시적으로 인용된다.
본 발명은 생체 세포에 저독성이며 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 생성할 수 있는 비수성 용매에 용해될 수 있는 한 부류의 플루오르화 공중합체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비수성 용매에 용해된 PTFE 공중합체 및 물에 용해된 친수성 제제(수용성 제제)의 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 포함한다. 이들 에멀션은 특히, 의료 장치 및 생체 세포, 조직, 또는 기관을 코팅하기 위해, 실질적으로 균일한 방식으로 플루오로중합체 및 치료제 혼합물로 기재를 코팅하기 위해, 생체 조직에 의해 둘러싸인 빈 공간 또는 갭을 충진 하거나 또는 생체 유기체 내의 루멘을 폐색, 예컨대, 색전 치료를 위해, 및 조직 벌킹 적용에 사용하기 위하여 유용하다.
색전 치료는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 과다혈관 종양 및 동정맥 기형의 수술전 관리를 포함하는 다양한 혈관 병소의 치료에 수행되는 최소 침습 절차이다. 색전 치료는 혈관 병리, 예컨대 과다혈관 종양 및 동정맥 기형으로의 혈류의 제어 또는 방지를 위한 목적으로 공동, 혈관, 또는 혈관 시스템을 의도적으로 차단 또는 색전 형성하는 것을 포함한다. 과다혈관 종양은 순환을 제공하는 비정상적으로 많은 수의 혈관을 가지며 악성 또는 양성이 있다. 동정맥 기형은 그의 존재가 뇌졸증 및 사망을 유도할 수 있는 동맥 및 정맥 간의 비정상적인 연결이다. 과다혈관 종양 및 동정맥 기형은 신체의 많은 영역에서 발생할 수 있다. 또한, 색전형성은 접근 봉합, 및 만성 총 폐색을 위해 병변으로 인한 출혈(예컨대 기관 출혈, 위장관 출혈, 혈관 출혈, 뿐만 아니라 동맥류와 관련된 출혈)을 제어하도록 용기를 색전화하고, (동맥류 낭을 충진 또는 플러깅 함에 의해) 누공, 내부누출, 동맥류를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 색전제는 일반적으로 카테터 장치를 통해 신체의 지정된 영역으로 전달된다. 색전제는 영구 이식, 생분해성 이식, 또는 제2 절차에 의해 제거되는 임시 이식일 수 있다. 색전제는 고체 형태(예컨대 금속 코일 또는 카테터 상에서의 벌룬) 또는 생체 내에서 고체, 겔, 또는 중간 상태가 될 수 있는 제2 형태로 경화되는 액체 형태로 전달될 수 있다. 중합체 기재 액체 색전증의 경우, 치료 부위에 색전 용액의 주입시, 경화 과정 중, "액체상", 즉 색전의 용매가 부위에서 멀리 확산 되며, 병소로의 혈류를 방해하는 침전된 중합체를 뒤에 남긴다.
일반적으로, 리피오돌과 같은 용매 중에 용해된 수불용성 중합체를 포함하는 중합체 기재 액체 색전 조성물은 주사기 또는 카테터 기술을 사용하여 타깃 부위로 전달된다. 본원에서 경화로 지칭되는 공정에서 혈액 또는 기타 체액과 접촉 시, 용매는 소멸 되고, 수불용성 중합체는 부위에 침전되어, 액체 상태로부터 응고된 물질 또는 다수의 개별 입자로서 고체 상태, 또는 겔 상태 또는 중간 상태로 전이되어 부위를 색전화 한다.
기술 분야에 이러한 중합체-기재 액체 색전 조성물이 있다. 이들 공지된 조성물은 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해된 폴리(에틸렌-비닐 알콜), 에탄올(EtOH)에 용해된 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 리피오돌에 용해된 시아노아크릴레이트, 및 N-메틸피롤리돈(NMP)에 용해된 폴리(락타이드-글리콜라이드)를 포함한다. DMSO, EtOH, 리피오돌, 및 NMP는 독성 및 부작용 예컨대 혈관연측, 경화증, 중독, 및 통증이 잘 알려져 있다. 그러므로, 그들의 사용은 혈관, 기관, 또는 기타 타깃 부위에 주입될 때 주위 깊게 모니터 되어야한다. 또한, 이들 용매는 수술 및 의료진 및 환자에게 큰 불편을 야기할 수 있는 해로운 증기를 방출한다. DMSO 및 NMP도 또한 일반 카테터 및 중재 물질을 용해 및 손상시킬 수 있으므로, 이들 용매는 특수 및/또는 고가의 카테터 및 기타 수술 장비가 필요하다.
그러므로, 본 발명의 한 실시양태는 생체 조직에 저 독성인 비수성 용매에 용해될 수 있으며 및 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 형성할 수 있는 TFE 공중합체와 같은 한 부류의 플루오르화 공중합체에 관한 것이다. 또한, 상기 용매 중 물 에멀션은 기술된 에멀션이 일반적으로 사용된 카테터를 손상시키지 않거나 단지 조금 손상시키므로 특수화된 카테터가 필요하지 않다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 디메틸술폭시드(DMSO) 또는 메틸피롤리돈(NMP)과 같은 생체 조직에 높은 독성이 있는 비수성 용매에 용해될 수 있으며 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 형성할 수 있는 한 부류의 플루오르화 공중합체에 관한 것이며, 여기에서 용매의 독성은 에멀션으로부터 희석에 의해 감소 된다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 DMSO 또는 NMP와 같은 일반 카테터 물질을 손상할 수 있는 비수성 용매에 용해될 수 있으며, 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 형성할 수 있는 한 부류의 플루오르화 공중합체에 관한 것이며, 이에 의해 용매의 손상 가능성은 에멀션으로부터 희석에 의해 감소 또는 제거될 수 있다. 본 발명은 또한 물에 용해된 친수성 제제(수용성 제제) 및 비수성 용매에 용해된 플루오르화 공중합체의 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 포함한다.
하기 나타낸 예에서와 같이, 플루오르화 공중합체, 예컨대 폴리(테트라플루오로에틸렌-비닐 아세테이트)(TFE-VAc) 및 폴리(테트라플루오로에틸렌-비닐 알콜)(TFE-VOH)은 감소된 독성, 부작용, 및 휘발성이 있는 용매 및 공 용매에 용해될 수 있으며, 및 일반적으로 사용된 카테터를 손상하지 않는다. 이들 용매 및 공 용매는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 알킬렌 글리콜(프로필렌 글리콜, 올리고에틸렌 글리콜, 및 올리고프로필렌 글리콜 포함), 수성 알킬렌 글리콜, 극성 비양성자성 용매 예컨대 DMSO, NMP, 및 그의 조합을 포함한다. 프로필렌 글리콜, 올리고에틸렌 글리콜, 및 그들의 수성 공 용매는, 특히, 그들의 극단적인 저 독성, 광범위한 정맥 내 약제학적 유용성이 공지되어 있으며, Generally Recognized as Safe(GRAS)로서 분류된다. 이들은 혈관연측 및 통증의 치료를 위한 약물 캐리어로서 사용된다.
15.5% 만큼 낮은 TFE 몰 함량을 갖는 TFE-VOH 및 TFE-VAc는 물에서 불용성이다. 놀랍게도, 그러나, 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이, TFE-VAc 및 TFE-VOH는 알킬렌 글리콜 및 생리학적 온도에서 40% 물(w/w)을 갖는 수성 알킬렌 글리콜에 용해될 수 있다. 이들 공 용매 시스템은 친수성 조영제, 치료 화합물, 및 기타 수용성 제제를 가용화할 수 있다. 알킬렌 글리콜 또는 수성 알킬렌 글리콜 내에, 또는 40%(w/w) 물의 수성 DMSO 내에 또는 수성 NMP에 용해될 때, 이들 플루오르화 TFE 공중합체는 혈액 또는 염수와 접촉시 침전하며 경화되어 응고된 물질 또는 다수의 개별 입자로서 고체 또는 겔 유사 색전 물질을 형성한다.
반면, 15.5% 만큼 낮은 에틸렌 몰 함량에서 탄화수소 유사체로부터 TFE를 제조한 비닐 알콜 공중합체, 즉 폴리(에틸렌-비닐 알콜)(EVOH)는 수용성이다. 유기 용매에 용해될 때, 이들 낮은 함량의 에틸렌-함유 공중합체는 혈액 또는 염수와 접촉할 때 침전하지 않을 것이며 경화되어 색전 물질을 형성하지 않을 것이다. 또한, 기술 분야는 이러한 EVOH 화합물이 생리학적 온도보다 상당히 높은 온도에서 만이 알킬렌 글리콜과 같은 용매에 가용성임을 교시한다. 당업자는 TFE-VOH와 같은 더 소수성인 중합체가 생리학적 온도에서 알킬렌 글리콜 및 수성 알킬렌 글리콜에 가용성임을 예측할 수 없을 것이다.
TFE-VAc 및 TFE-VOH가 상술한 바와 같은 용매 거동을 갖는다는 사실은 특히 기술 분야의 유사한 공중합체 예컨대 EVOH 또는 예컨대 폴리(에틸렌-비닐 아세테이트)와 비교하였을 때 놀랍고 기대치 않은 것이다. 결과적으로, TFE-VAc 및 TFE-VOH가 높은 물 함량의, 공 용매 시스템에서 용해될 수 있으므로, 용매 독성/부작용, 용매 증기 휘발성, 및 카테터와의 용매 불혼화성과 관련된 챌린지는 상당히 감소된다. 더욱이, 이들 시스템은 바늘, 카테터, 및 마이크로카테터 전달을 허용하는 점도를 갖는다. 그러므로, 그들의 저점도 및 저 독성으로 인하여, 이들 TFE-VAc 및 TFE-VOH 색전 조성물은 현재 색전 요법보다 더 적은 합병증과 함께 해부학적 타깃 부위로 전달될 수 있다. 이들 물질은 또한 의료 코팅제 또는 조직 벌킹 및/또는 폐색제로서, 단독으로, 또는 임의의 원하는 형상의 다양한 폐색 케이싱과 조합하여 넓은 범위의 적용을 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 비수성 용매에 용해된 상기 플루오르화 공중합체 및 물에 용해된 친수성 제제, 예컨대 약물의 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 포함한다. 이들 조성물은 예를 들어, 친수성 약물 및/또는 조영제도 또한 전달하면서 색전 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 의료 장치 및 생체 조직, 또는 중합체 물질을 포함하는 기재상에 실질적으로 균일한 코팅을 생성하는 비수성 용매에 용해된 상기 플루오르화 공중합체 및 봉입 복합체와 복합체화 되며 물에 용해된 소수성 약물의 상기 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 포함한다. 대안적으로 또는 이에 더하여, 약물은 상기 비수성 용매에 용해될 수 있거나 또는 공중합체와 결합될 수 있으며, 두 경우 모두 본 발명에 따라 에멀션화 된다.
기재, 예컨대 의료 장치 또는 조직은 약물과 같은 제제 및 중합체를 용매에 용해하고 이 용액을 기재에 적용함에 의해 약물-중합체 매트릭스로 일반적으로 코팅된다. 그러나, 친수성 제제(예컨대 단백질, 펩티드, 조영제, 친수성 약물, 약제학적 염, 및 스테로이드 유도체, 및/또는 기타 하기에서 기술되는 제제)는 종종 오로지 물에서만 가용성이며, 한편 많은 생체적합성 중합체는 오로지 유기 용매 내에서만 가용성이다. 이러한 용해도 문제를 회피하기 위하여, 친수성 제제는 비수성 중합체 용액 내에서 현탁될 수 있다. 수득한 현탁액은 그 후 기재에 적용될 수 있다. 그러나, 친수성 제제는 이들 현탁액으로부터 용이하게 침전될 수 있으며, 이에 의해 코팅 장비의 스프레이 노즐을 차단, 또는 이에 의해 침지조의 침전, 이에 의해 코팅 효율 감소 및 불량한 코팅 균일성을 초래한다(실시예 2 및 3에 나타낸 바와 같음). 또한, 친수성 제제의 효능은 순수한 유기 용매 내에서 현탁액에 의해 손상될 수 있다.
당업계에서 몇몇 방법은 이러한 용해도 문제를 회피하기 위해 시도한다. 이들 방법은 기재에 중합체 및 약물을 개별적으로 적용하기 위한 두개의 개별 어플리케이터를 사용하는 것을 포함한다. 이 경우, 적어도 두 스프레이 노즐은 기재를 코팅하기 위하여 사용된다. 한 노즐은 중합체의 유기 용액을 스프레이하고, 다른 노즐은 친수성 제제의 수성 용액을 스프레이한다(예컨대 U.S. 특허 5,980,097 참조). 또 다른 방법은 유기 중합체 상 내에서 친수성 약물의 현탁액을 생성하고, 현탁액을 진탕하여 "잘 혼합된"을 유지하는 것을 포함한다. 상술한 방법은 고가의 장비가 요구되며, 신뢰할 수 없고(예컨대 스프레이 노즐이 막히거나 또는 침지조 침전이 될 수 있다), 및/또는 시간이 소요된다. 또한, 친수성 제제의 분포는 균일하지 않으며 친수성 제제의 효능은 여전히 손상될 수 있다.
플루오르화 공중합체는 그들의 생체적합성, 내구성, 및 불활성으로 인하여 이들 의료 코팅에 특히 유용하다. 이들 바람직한 화학 및 물리적 특성을 갖는 이러한 플루오르화 공중합체는 종종 수불용성이다. 그러므로, 일반 용매는 친수성 약물 및 소수성 플루오로중합체 양자를 가용화하기 위해 사용될 수 없다.
동역학적으로 안정하며, 용매 노출로부터의 손상에 대하여 제제를 보호하고, 기재에 편리하게 적용될 수 있는 소수성 플루오르화 공중합체 및 친수성 제제의 에멀션을 포함하는 조성물은 특히 용매가 생체적합성이며 인간에게 사용하는 것이 안전한 것이라면 매우 유용성이 있을 것이다. 상술한 바와 같이, 비수성 용매에 용해된 플루오르화 TFE 공중합체 및 물에 용해된 친수성 제제를 포함하는 동역학적으로 안정한 신규 용매 중 물 에멀션은 상기 친수성 제제의 불 균일한 분포 및/또는 스프레이 노즐의 막힘 및/또는 침지조의 침전 및/또는 기재를 균일하게 코팅하기 위한 특수 장비를 가질 필요성에 대한 문제점을 경감할 것이다. 장점은 또한 비수성 용매에 용해된 플루오르화 TFE 공중합체 및 상기 비수성 용매에 용해된 치료제를 포함하는 신규 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션으로 실현될 수 있다.
본원에서 정의된 바와 같이, "용매"는 임의의 다른 제제의 첨가 없이 플루오로중합체 공중합체를 용해할 수 있는 유기 용매이며; 용매는 수혼화성 이고, 바람직하게는 저 독성을 나타낸다. 본원에서 정의된 바와 같은 "저 독성 용매"는 미국 식품 의약청(FDA) 또는 International Conference on Harmonixation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH)에 의해 정의된 바의 "클래스 III 용매" 예컨대 아세톤 및 디메틸술폭시드 및 FDA에 의해 정의된 바와 같은 용매 "Generally Recognized as Safe"(GRAS) 예컨대 프로필렌 글리콜을 포함한다(Guidance for Industry: Q3C: Tabls and List", FDA Guidance, Rev 1 , Nov 2003 및 "ICH Guideline: Harmonization of Residual Solvents in Pharmaceuticals", LS Wigman, Pharm Tech, p 102-108, Oct 1996 참조, 양자는 본원에서 그의 전체가 참고로 인용된다). 또한, 용매는 비교적 저 독성인 수혼화성 용매, 예컨대, 수혼화성 및 비교적 저 독성인 FDA 및/또는 ICH 분류된 클래스 2 용매인 일부, 예컨대 아세토니트릴, 디옥산, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 피리딘, NMP, 메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 에틸렌 글리콜, 메톡시메탄올, 피리딘, 피페리딘, 술포란, 테트라히드로푸란, 트리클로로아세트산 등도 또한 포함할 수 있다. 기타 적당한 저 독성 용매는 올리고에틸렌 글리콜 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 표 1(FDA 지침 문서에서 채택된 "클래스 III 용매")은 클래스 III 용매의 목록을 포함한다.
Figure pct00001
본원에서 사용된 바의, "기재(substrate)"는 본 발명의 에멀션 실시양태로 코팅되거나 또는 흡수될 수 있는 임의의 표현이며, 의료 장치, 필름, 멤브레인, 및 표면을 갖는 기타 물체의 표면을 포함한다. 기재는 또한 생체 표면 예컨대 혈관의 내막 또는 외막; 기관의 내부 또는 외부 라이닝 예컨대 식도, 위, 간, 장 등; 척추; 사이너스; 고랑; 조직 예컨대 피부 조직, 근육 조직, 심낭 조직, 또는 임의의 기타 생물학적 조직 또는 기관도 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바의 "콜로이드"는 또 다른 물질을 통해 미시적으로 또는 초미세적으로 균일하게 분산된 물질이다. 본원에서 사용된 바의 "에멀션"은 제2 액체 중의 제1 액체의 현탁액이다. 정의된 바와 같이, 제1 액체는 불연속적일 수 있으며, 제2 액체는 연속적일 수 있다. 달리 말하면, 제1 액체는 제2 액체 내에서 현탁된 개별 미셀 또는 마이크로상 또는 나노상을 포함할 수 있다. 나노상 크기는 물질 분자 크기의 규모 정도로 작을 수 있다. 용매 중 물 에멀션은 제1 액체로서 물 및 제2 액체로서 용매를 포함한다. 본 발명에 따라, 각각의 액체는 한 액체에 가용성이지만 다른 하나에는 가용성이 아닌 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 바의, "불투명도 포인트"는 물의 적가 동안 에멀션이 불투명하게 되는 지점을 의미한다. 물의 양은 동역학적으로 안정한 공중합체 에멀션이 동역학적 불안정성 없이 견딜 수 있는 최대 물의 양으로 구하여지며, 불투명도 포인트로 불리운다. 이 정의는 실시예 11에서 설명되며 실시예에 함유된다.
본원에서 사용된 바의, "동역학적으로 안정한"은 에멀션의 성분이 적어도 1분, 적어도 5분, 적어도 30분, 적어도 60분, 적어도 1개월, 적어도 4개월, 또는 적어도 1년 동안 현탁된 상태로 남아있는 안정도이다(즉, 성분의 침전, 응집, 침강, 분리, 또는 융합은 육안으로 눈에 띄게 감지되지 않는다). 대안적으로, 본원에서 사용된 바의 "동역학적으로 안정한"은 계면활성제, 용매, 공 용매 등과 같은 제3 에멀션화제 없이 및 연속 교반 또는 진탕 또는 복합체 혼합 시스템에 대한 필요 없이 기재를 균일하게 코팅하도록 에멀션의 분산된 성분이 충분히 현탁된 상태로 남아 있는 안정도이다. 본원에서 사용된 바의, "불안정한 에멀션"은 동역학적으로 안정하지 않은 에멀션이다.
본원에서 사용된 바의, "균일한 코팅"은 코팅을 구성하는 성분이 실질적으로 균일한 분포를 갖는 것을 의미한다. 도 1은 본원에서 기술된 바와 같은 에멀션의 균일한 코팅을 도시한다.
본원에서 사용된 바의, "수혼화성"은 물과 모든 비율로 혼합하여 균일한 용액을 형성하는 상기 용매의 성질을 의미한다.
본원에서 사용된 바의 "수용성 제제" 또는 친수성 제제는 물에서 용해되는 제제를 의미하며, 친수성 치료제, 단백질, 펩티드, 조영제, 제약, 또는 약물, 또는 소수성 치료제, 조영제, 제약, 또는 소수성 치료제, 조영제, 제약, 또는 약물(예컨대, 파클리탁셀 또는 덱사메타손)과 복합체화된 봉입 제제(예컨대, 시클로덱스트린)을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 바의 봉입 제제는 친수성 및 소수성 부분 양자를 포함하는 양쪽성 물질이며 친수성(수성) 환경으로부터 소수성 제제를 차폐 또는 격리할 수 있다. 소수성 제제는 수용성 제제가 아닌 것을 의미하며, 소수성 치료제, 단백질, 펩티드, 조영제, 제약, 또는 약물, 또는 봉입 제제를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바의, "증발"은 제2 용매 혼합물, 고체, 또는 기타 물질과 같은 제2 물질로부터 용매 또는 용매 혼합물과 같은 제1 물질의 수동 또는 능동적인 제거를 의미한다. 증발은 공기 건조, 플래시 건조, 동결 건조, 또는 용매를 증발할 수 있는 기타 기술을 포함할 수 있다. 이러한 기술은 건조 코팅의 형성을 초래한다.
본원에서 사용된 바의, "의료 장치"는 혈관 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 의료용 벌룬(예컨대, 혈관 성형 벌룬), 색전 필터, 카테터, 심장 판막, 심장 판막 프레임 또는 사전-스텐트, 폐색기, 센서, 마커, 폐쇄 장치, 필터, 색전 보호 장치, 앵커, 이식가능한 페이싱 리드, 신경 자극 리드, 및 위장 슬리브를 포함한다.
본원에서 사용된 바의, "치료제"(또한 "유익한 제제" 또는 "약물"이라고도 지칭됨)는 임의의 절차, 예컨대, 진단, 수술, 중재, 또는 치료 절차에서 도움이 되는, 또는 진단, 수술, 중재, 치료 및/또는 치유 효과의 제공에 도움이 되는 임의의 물질을 의미한다. 치료제는 친수성, 소수성, 또는 양쪽성일 수 있다.
더 구체적으로, "치료제"는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 조영제 예컨대 이오헥솔, 이오파미돌, 이오프로마이드, 금 나노입자 등; 단백질 및 펩티드 예컨대 평활근 세포 증식을 차단할 수 있는 단클론 항체, 억제 항체, 성장 인자에 대하여 유도된 항체, 및 티미딘 키나제 억제제; 항응고제 예컨대 D-Phe-Pro-Arg, 클로로메틸 케톤, RGD 펩티드-함유 화합물, 헤파린, 히루딘, 항트롬빈 화합물, 혈소판 수용체 길항제, 항-트롬빈 항체, 항혈소판 수용체 항체, 프로스타글란딘 억제제, 혈소판 억제제, 항혈소판 펩티드, 성장 인자, 예컨대 혈관 세포 성장 촉진제 예컨대 성장 인자, 전사 활성인자, 번역 프로모터; 혈관 세포 성장 억제제 예컨대 성장 인자 억제제, 성장 인자 수용체 길항제, 전사 억제인자, 번역 억제인자, 복제 억제제, 성장 인자 및 시토톡신으로 이루어진 2 작용성 분자, 항체 및 시토톡신으로 이루어진 2작용성 분자; 단백질 키나제 및 티로신 키나제 억제제(예컨대, 티르포스틴, 제니스테인, 퀴녹살린), 프로스타사이클린 유사체, 콜레스테롤 강하제, 스타틴, 안지오포이에틴, 내인성 혈관활성 메커니즘으로 방해하는 제제, 백혈구 보충 억제제 예컨대 단클론 항체, 사이토카인, 호르몬 예컨대 β-에스트라디올 3-(β-D-글루쿠로나이드) 나트륨염, β-에스트라디올 3-황산나트륨염, β-에스트라디올 17-(β-D-글루쿠로나이드) 나트륨염, 에스트론 3-황산 나트륨염, 에스트론 3-황산 칼륨염, 에스트라디올 아세테이트, 에스트라디올 시피오네이트; 마취제 예컨대 리도카인 및 케타민 염; 진통제 예컨대 아세틸살리실산, α-메틸-4-(이소부틸)페닐아세트산, 디클로페낙 나트륨염, 베타 히드록시산, 살리실산, 살리실산 나트륨, 나프록센 나트륨, 항생제; 항염증제 예컨대 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손 소듐 아세테이트, 에스트라디올, 프레드니솔론, 코르티코스테론, 부데소나이드, 에스트로겐, 설파살라진 및 메살라민, 시롤리무스 및 에베롤리무스(및 관련 유사체), 및 그의 조합을 포함하며; 또한 세포, 포유동물 세포, 진핵생물, 원핵생물, 체세포, 생식 세포, 적혈구, 혈소판, 바이러스, 프리온, DNA, RNA, 벡터, 세포 분획, 미토콘드리아 등; 항신생물/항증식/항유사분열제 예컨대 파클리탁셀, 디쿠마롤, 및 그의 유사체, 라파마이신 및 그의 유사체, 베타-라파콘 및 그의 유사체, 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 에포틸론, 엔도스타틴, 안지오스타틴, 안지오펩틴, 및 그의 조합; 마취제 예컨대 아스피린, 리도카인, 부피바카인 및 로피바카인, 프로스타글란딘 억제제, 혈소판 억제제, 세포 독성제 예컨대 도세탁셀, 독소루비신, 파클리탁셀, 및 플루오로우라실 및 그의 유사체, 세포 정지제, 세포 증식 작용 인자, 혈관확장제, 실로스타졸, 카르베딜롤, 항생제, 경화제 예컨대 에탄올 및 그의 조합을 포함한다.
비독성, 비수성 용매에 용해될 수 있으며 안정한 용매 중 물 에멀션을 형성할 수 있는 플루오르화 공중합체의 부류는 아세테이트, 알콜, 아민, 또는 아미드, 또는 그의 조합을 포함하는 약 77몰% 이상의 유기 작용기, 및 약 15몰% 이상의 TFE를 포함하는 PTFE 공중합체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 안정한 용매 중 물 에멀션은 수혼화성 유기 용매를 포함하며 적어도 약 50%, 약 47%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 27%, 약 25%, 약 23%, 약 22%, 또는 그의 질량 범위의 물에 견딜 수 있다. 또한, 용매 중 물 에멀션은 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 또는 선택된 특정 공중합체를 근거로 적당한 상기 플루오르화 공중합체의 기타 중량%를 포함할 수 있으며, 0.1% 이하, 0.5% 이하, 1% 이하, 5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 25% 이하, 35% 이하, 45% 이하, 또는 선택된 특정 수용성 제제에 따라 적당한 상기 플루오르화 공중합체의 기타 중량%를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 플루오르화 공중합체의 제조 방법은 하기에 기술되며 당해 분야에 공지되어 있다(예컨대, 문헌『Modena et al., "Vinyl Acetate and Vinyl Alcohol Copolymers with Tetrafluoroethylene," European Polymer Journal, 1967, v.3, pp.5-12』 참조). 본 발명의 플루오르화 공중합체는 하기 표 2에 나열된 특성을 가질 수 있다.
Figure pct00002
하기 실시예에서 설명되는 바와 같이, 본 발명의 에멀션은 모델 친수성 제제 덱사메타손 소듐 포스페이트(DSP)로 의료 장치를 균일하게 코팅하기 위하여 사용될 수 있다. 이 실시양태에서, 동역학적으로 안정한 에멀션은 TFE-VAc 아세톤 용액 및 DSP/물 용액을 조합하여 형성될 수 있다. 수득한 동역학적으로 안정한 에멀션은 필름 기재를 스프레이 코팅하기 위해 사용되었다. 아세톤 및 물의 용매 증발시에, 이 방법은 높은 약물 로드(69 질량% DSP)로 균일한 코팅을 생성한다. 사실상, 최종 코팅 조성물(69질량% 약물, 31질량% 중합체)은 총 고체(질량)에 대한 약물(73%)의 초기 비가 비슷하며 이것은 코팅 방법의 균일성을 나타낸다.
본 발명의 한 실시양태는 수혼화성 유기 용매에 용해된 플루오르화 공중합체; 및 물에 용해된 수용성 제제를 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하며, 여기에서 에멀션은 동역학적으로 안정하다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 수혼화성 유기 용매에 용해된 플루오르화 공중합체; 및 물에 용해된 수용성 제제를 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하며, 여기에서 시스템에 대한 불투명도 포인트는 5중량% 초과 및 60중량% 미만의 물이다. 다양한 실시양태에서, 상기 공중합체는 테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 또한, 상기 공중합체의 제2 단량체는 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드 작용기, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 작용기를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VAc이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VOH이다. 다양한 실시양태에서, 상기 수용성 제제는 치료제, 제약, 또는 약물이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수용성 제제는 조영제이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 치료제는 소수성이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수용성 제제는 친수성 착화제 및 소수성 치료제, 제약, 또는 약물로 이루어진 봉입 복합체가다. 또 다른 실시양태에서, 봉입 복합체는 시클로덱스트린 분자 및 소수성 치료제로 이루어진다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 단일 어플리케이터를 사용하여 기재상에 적용된다. 또 다른 실시양태에서, 어플리케이터는 단일 스프레이 노즐이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기재는 의료 장치, 생체 기관, 및 생체 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기재는 의료 장치이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 의료 장치는 혈관 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 혈관 성형 벌룬, 색전 필터, 카테터, 봉합, 및 이식가능한 페이싱 리드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 에멀션은 상기 기재에 적용하는 동안 혼합 또는 진탕이 필요하지않는 동역학적으로 안정한 것으로 남아있는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 기재에 적용되며, 수혼화성 유기 용매 및 물은 기재상에 플루오르화 공중합체 및 치료제를 포함하는 건조 코팅을 남기고 (증발 또는 건조를 통해) 제거된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 기재에 적용되며, 수혼화성 유기 용매는 기재상에 플루오르화 공중합체 및 치료제를 포함하는 수화 코팅을 남기고 (추출 또는 침출을 통해) 제거되어 에멀션을 경화한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 기재에 적용되며, 수혼화성 유기 용매 및 물은 상기 기재상에 균일하게 분포된 치료제 및 플루오르화 공중합체를 포함하는 건조 코팅을 남기고 (증발 또는 건조를 통해) 제거된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수혼화성 유기 용매는 표 1에서 나타낸 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수혼화성 유기 용매는 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메틸피롤리돈 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 플루오르화 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수용성 제제, 및 수상을 포함하는 기재 예컨대, 의료 장치 또는 조직을 위한 코팅재를 포함하며; 여기에서 상기 성분들이 혼합될 때, 이들은 동역학적으로 안정한 에멀션을 형성한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 의료 장치를 위한 코팅재는 플루오르화 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 치료제, 및 수상을 포함하며; 여기에서 상기 성분이 혼합될 때, 이들은 동역학적으로 안정한 에멀션을 형성한다. 다양한 실시양태에서, 상기 공중합체는 테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 또한, 제2 단량체는 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VAc이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VOH이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수용성 제제는 치료제, 제약, 또는 약물이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 에멀션은 단일 어플리케이터를 사용하여 의료 기재상에 적용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 에멀션은 단일 어플리케이터를 사용하여 의료 장치상에 적용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 단일 어플리케이터는 단일 스프레이 노즐(또는 기타 어플리케이터 시스템 예컨대 바늘, 카테터, 주사기, 분배 팁, 피펫 등)이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 에멀션은 상기 기재상에 적용하는 동안 혼합 및 진탕에 필요한 동역학적으로 안정한 상태로 남아 있는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 기재에 적용되며, 수혼화성 유기 용매 및 물은 (증발 또는 건조를 통해) 제거되어 기재상에 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제를 포함하는 건조 코팅을 남긴다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 기재에 적용되고 수혼화성 유기 용매 및 물은 (증발 또는 건조를 통해) 제거되어 상기 기재상에 균일하게 분포된 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제를 포함하는 건조 코팅을 남긴다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션이 기재에 적용되고, 수혼화성 유기 용매는 (부분 증발, 추출, 또는 침출을 통해) 제거되어 에멀션을 경화하고 기재상에 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제를 포함하는 수화된 코팅을 남긴다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제는 상기 의료 장치상에 균일하게 분포된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 의료 장치는 혈관 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 혈관 성형 벌룬, 색전 필터, 카테터, 및 이식가능한 페이싱 리드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수혼화성 유기 용매는 표 1(상기)에서 나타낸 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수혼화성 유기 용매는 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시양태에서, 코팅은 미시적 스케일로 혼합된 상 일 수 있다, 즉, 혼합된 상 영역은 라만 분광법에 의해 측정시 약 500nm 미만의 스케일을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 코팅은 분자 레벨 상에서 혼합된 상일 수 있다, 즉, 혼합된 상 영역은 변조 시차 주사 열량계(M-DSC)에 의해 측정시 치료제 분자 크기 정도의 크기 스케일을 포함한다. 이러한 분자로 이루어진 상 혼합 코팅에서, 코팅재는 치료제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량에 대하여 그의 과잉 열 용량이 50% 이상 감소 또는 80% 이상 감소될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 코팅은 M-DSC를 사용하여 제1 또는 제2 가열의 실행에서 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 실질적으로 역전 발열을 나타내지 않으며, 실질적으로 비역전 발열을 나타내지 않는다.
기재, 예컨대, 의료 장치 또는 조직의 코팅은 임의의 수의 적용에 사용될 수 있다. 기재의 코팅은 신체의 외부 또는 생체 내에서 발생할 수 있다.
실시양태에서, 적용 방법은 주변 환경으로부터 조직을 차단, 보호 장벽 역할로서 작용하는 조직을 위한 임시 패치 또는 커버를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 기술된 에멀션은 손상된 조직, 예컨대, 화상, 베인 상처, 염증, 감염, 외상, 질환 등에 걸린 조직에 적용될 수 있다. 조직의 코팅은 크거나 작은 영역을 커버할 수 있다. 예를 들어, 기술된 에멀션은 폴립의 제거 후 결장의 영역 또는 Gl관의 길이에 장 내용물로부터의 오염 또는 자극으로부터 영역 또는 섹션을 보호하기 위해 임시 장벽으로 작용하도록 적용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 적용은 생체 내 그라프트를 구축하는 것을 포함할 수 있다. 그라프트는 예를 들어, 혈관 그라프트 또는 위장관 그라프트를 포함할 수 있다. 생체 내 그라프트의 어셈블링은 낮은 전달 프로파일을 용이하게 할 수 있다. 실시양태는 기술된 에멀션의 전달 및 생체 내 관 또는 기타 캐뉼러 삽입된 형태로 에멀션을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 관 형태는 그라프트, 예컨대, 혈관 그라프트 또는 위장관 그라프트를 포함할 수 있다. 실시양태는 보강 부재(들)을 형성된 에멀션에 적용하거나 또는 보강 부재를 이것과 함께 전달하여 어셈블된 구조체에 구조적 지지체를 제공하는 것을 더 포함할 수 있다.
유사하게, 또 다른 적용은 구조 부재, 예컨대, 생체 내 혈관 그라프트를 포함하는 의료 장치 내의 호울 또는 기타 타입의 구조적 결함을 보수하는 것을 포함할 수 있다. 기술된 에멀션은 결함에 적용될 수 있으며 결국 경화될 것이다. 본원에서 사용된 바의 용어 "경화된", "경화"는 압출된 에멀션 및/또는 압출된 에멀션으로 주입하는 비용매, 예컨대 물, 수성 용매, 염수, 혈액 및 혈청과 같은 체액에서 확산하는 용매상을 의미한다. 다양한 실시양태에서, 관류 벌룬은 에멀션을 그라프트에 관류할 수 있다. 벌룬은 TFE 공중합체의 경화를 허용하는 데 필요한 시간 동안 팽창을 유지할 수 있다. 다른 실시양태에서, 에멀션은 관형 부재를 통해 전달될 수 있다. 관형 부재의 원위 단부는 에멀션이 그의 원위 단부로부터 결함 또는 적용 부위로 방출될 수 있도록 그의 전달 경로로부터 곡선 반경 방향 외측으로 조정될 수 있다. 경화 시간을 단축하기 위해서, 보조 루멘은 염수 용액과 같은 비용매를 에멀션의 적용 동안 또는 후속하여 적용 부위 상에 스프레이할 수 있다. 특정 적용의 경우, 에멀션의 전달 전에, 당 업계에 공지된 색전 예방 및/또는 색전 캡처 기술이 침전된 TFE 공중합체 입자의 잠재적인 원치 않는 방출을 방지하기 위해 적절하게 배치될 수 있다.
다른 실시양태에서, 기술된 에멀션은 조직, 기관, 물질의 필름 또는 시이트 또는 그라프트와 같은 그의 일부분의 한 면에 코팅 또는 적용하기 위하여 사용될 수 있다. 적용된 에멀션은 접착제로서 작용할 수 있다. 예를 들어, 에멀션은 그라프트를 조직 또는 의료 장치와 같은 기재에 접착시키기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 장치는 그 사이에 기술된 에멀션을 갖는 2 이상의 층을 포함할 수 있다. 2 이상의 층은 필름 또는 시이트일 수 있다. 층 사이에 위치한 에멀션은 천공, 침식, 찢어지거나 손상된 경우 층의 밀봉을 용이하게 할 수 있다. 장치는 그라프트 부재일 수 있다. 다른 실시양태에서, 장치는 격막일 수 있다. 유사하게, 상기 에멀션은 누출중지 또는 실런트 타입 물질로서 유용할 수 있다.
충진 갭 또는 공극 공간은 많은 적용을 가질 수 있다. 충진 갭 또는 공극 공간은 생체 내 또는 신체 밖에서 발생할 수 있다. 실시양태에서, 기술된 에멀션은 내부누출의 처리를 용이하게 할 수 있거나 또는 그라프트, 스텐트, 또는 스텐트 그라프트의 외부 표면의 적어도 일부를 주변 혈관 또는 인접 그라프트, 스텐트, 또는 스텐트 그라프트에 밀봉 또는 접착을 용이하게 할 수 있다. 도 11a 내지 도 11f를 참고로 하여, 전달 시스템(1100)은 에멀션 원, 예컨대, 사전-로딩된 주사기인 에멀션 전달 카테터(1110)를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 에멀션 전달 카테터(1110)는 내부누출에 접근할 수 있도록 조정된다. 예를 들어, 전달 카테터(1110)는 조향 가능할 수 있으며 및/또는 만곡 또는 각이진 말단 영역을 갖는다. 기술된 에멀션(1130)은 에멀션 전달 카테터의 루멘을 통해 전송될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 에멀션(1130)은 2.5 Fr 카테터를 통해 12 Fr 카테터까지 유동할 수 있다.
임의로, 시스템(1100)은 카테터(1120)의 루멘을 통해 통행할 수 있는 카테터(1120)와 같은 배치가능한 백스톱 또는 보유 기구를 더 포함할 수 있으며 및 주입된 에멀션(1130)을 함유하는 임시 백스톱으로서 작용할 수 있으며 경화에 필요한 정도까지 그대로 유지하는 발포성 부재(1125)를 갖는다. 다양한 실시양태에서, 보유 기구는 도 3에 나타낸 바와 같이 팽창성 슬리브를 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 백스톱 기구는 도 11a 내지 11f에서 나타낸 바와 같이, 말단 섹션 상에 벌룬과 같은 발포성 부재(1125)를 포함하는 카테터(1120)일 수 있다. 발포성 부재(1125)는 충분히 밀봉된 백스톱, 예컨대, 컴플라이언트 벌룬을 생성하도록 하기 위해 상이한 단면적으로 조정될 수 있다. 카테터(1120) 및/또는 발포성 부재(1125)는 유연성 또는 비점착성 표면을 갖도록 조정되어 에멀션(1130)이 충분히 경화된 후 에멀션(1130)을 통해 회수될 수 있도록 할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 에멀션(1130)은 임시적으로 또는 영구적으로 방사선 불투과성이 되도록 조정될 수 있다.
내부누출 처리 방법은 도 11a 내지 도 11f에 나타낸 바와 같이 관내 인공 삽입물과 혈관 사이 또는 인접한 두 관내 인공삽입물 사이의 간극 공간(1150)으로 전달 카테터(1110)를 배치하는 것을 포함할 수 있다. 에멀션(1130)은 카테터(1110)의 루멘을 통해 전송되어 밀봉(1135)을 형성할 수 있다. 임의로, 에멀션(1130)의 전달 전에, 백스톱 기구는 적절하다면, 위치로 설정될 수 있다. 예를 들어, 컴플라이언트 벌룬(1125)은 간극 공간(1150) 내의 원하는 위치에서 팽창되어 원하는 양의 충진될 공간(1150)내에 함유된 에멀션(1130)을 유지할 수 있다. 대안적으로, 전체 동맥류 낭이 충진될 수 있다. 주입된 에멀션(1130)의 위치 또는 체적에 의존할 수 있는 에멀션(1130)이 충분히 경화하기 위한 충분한 소정의 체류 시간 후, 발포성 부재(1125)는 회수될 수 있다.
기술된 에멀션은 대안적인 성질 또는 모폴로지를 위해 기타 물질과 결합될 수 있으며 간극 공간을 충진 또는 코팅하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 기술된 에멀션은 생체흡수성 물질과 혼합될 수 있다. 생체흡수가 발생함에 따라, 기공 또는 스폰지형 중합체 물질을 생성하는 경화된 에멀션 내에 공극이 형성될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 공극 공간은 조직 증식이 발생할 수 있는 부위가 될 수 있다. 생체흡수성 물질의 예는 생체 흡수의 원하는 속도를 달성하기 위해 원하는 비로 조정된 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLA-PGA)를 포함한다. 기타 잠재적으로 유용한 생체 흡수성 물질은 폴리글리콜산(PGA), 폴리-L-락트산(PLA), 폴리디아옥산온(PDS), 폴리히드록시부틸레이트, 히드록시부틸레이트 및 히드록시발레레이트의 공중합체, 락트산 및 E-카프로락톤의 공중합체, 산화된 재생 셀룰로스 및 다양한 형태의 콜라겐을 포함한다. 바람직한 물질은 폴리(글리콜라이드-코-트리메틸렌 카르보네이트) 트리-블록 공중합체(PGA:TMC), 예컨대, 그의 전체가 본원에서 참고로 인용된 발명의 명칭이 "Highly porous self-cohered web materials having hemostatic properties,"인 Biran 등에 의한 미국 특허 제7,659,219호에 기술된 부직포, 생체흡수성 웹 물질이다. 이것 또는 임의의 기타 선택된 공중합체 또는 중합체의 블렌드의 비율은 원하는 흡수율을 달성하기 위해 조정될 수 있다. 다공성 형태를 포함하는 기타 잠재적으로 유용한 생체흡수성 물질은 이들 모두를 본원에서 참고로 인용된 하기 문헌에 기술되어 있다『미국 특허 제4,243,775호 Rosencraft et al.; 제4,300,565호 Rosencraft et al.; 제5,080,665호 Jarrett et al.; 제5,502,092호 Barrows et al.; 제5,514,181호 Light et al. 및 제5,559,621호 Minato et al., 및 공개된 PCT 출원 WO 제90/00060호 Chu et al.』
또 다른 실시양태에서, 기술된 에멀션은 TFE 공중합체 에멀션의 건조 또는 경화 동안 또는 후에 가스를 생성하는 가스 생성 제제와 혼합되어 스폰지형 물질을 형성할 수 있다. 실시양태에서, 상기 가스 생성 제제는 에멀션의 생체 내 전달 전, 동안 또는 후에 결합 될 수 있다. 생성된 가스는 불활성이거나 또는 생물학적 또는 치료 성질을 가질 수 있다. 가스 생성 제제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 니트로글리세린, 아밀 니트라이트, 니트로소티올, 이소소르비드 디니트레이트, 니트로소아세틸아민, 및 니트로소시스테인(산화질소 가스 전구체); NONOate's(니트록실 가스 전구체); 알루미늄 설파이드 및 소듐 하이드로설파이드(황화수소 가스 전구체);암모늄 하이드로설파이드(하이드로설파이드 가스 전구체); 티오니트로스 에스테르(티오니트로스 산 가스 전구체); 탄소/아연 산화물 및 일산화탄소 방출 분자(일산화탄소 가스 전구체); 탄산나트륨 및 시트르산(이산화 탄소 가스 전구체); 및 칼슘 하이포클로라이트(차아염소산 가스 전구체)를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 기술된 에멀션은 TFE 공중합체 에멀션의 건조 또는 경화 동안 기공을 생성하는 침출성 기공형성 물질과 혼합되어 스폰지형 물질을 형성할 수 있다. 실시양태에서, 상기 침출성 기공형성 제제는 에멀션의 생체 내 전달 전, 동안, 또는 후에 결합될 수 있다. 침출성 기공 형성제는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 염화나트륨, 글루코오스, 수크로오스, 생체흡수성 물질, 콜라겐, 알부민, 히드록시아파타이트, 지질, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜 등의 입자를 포함할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 기술된 에멀션은 다양한 물질에 그와 함께 흡수 또는 혼합하여 윤활성을 부가하기 위해 사용될 수 있거나 또는 윤활 유체로서 작용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 기술된 에멀션은 기타 물질과 결합 될 수 있고, 치료제와 함께 조직, 기관, 또는 의료 장치를 코팅, 충진 또는 재충진 하기 위해 사용될 수 있다. 그러므로, 에멀션은 주변 조직 또는 기관에 약물 전달을 제어할 수 있는 약물 저장소 형성에 사용될 수 있다. 예를 들어, 에멀션은 세포(들) 또는 조직의 절충, 예컨대, 신장 신경을 제거하기 위해 사용될 수 있는 경화제를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 에멀션은 신장 신경에 근접한 신장 동맥에 대하여 주입될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 용매상은 경화제, 예컨대 에탄올을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 적용은 캐스트와 같은 구조 부재를 형성할 수 있다. 기술된 에멀션은 원하는 형상으로 형성될 수 있다. 보강 요소는 에멀션과 임의로 혼합될 수 있다. 구조 형태는 임의로 에멀션을 수신하고 원하는 형상의 경화된 에멀션을 제공하도록 이용될 수 있다. 에멀션은, 용매 증발로서 경화되어 구조 부재를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 용매상:수성상의 질량비가 약 99:1 내지 약 1:1 범위인 플루오르화 공중합체 및 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수용성 제제 및 물을 포함하는 수성상을 포함하는 안정한, 용매 중 물 에멀션을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 용매상:수성상의 질량비가 약 99:1 내지 약 1:1 범위인 플루오르화 공중합체, 치료제, 및 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 및 물을 포함하는 수성상을 포함하는 안정한, 용매 중 물 에멀션을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 치료제는 소수성 치료제, 제약, 또는 약물이다. 다양한 실시양태에서, 상기 공중합체는 테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 또한, 제2 단량체는 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드, 및 그의 조합으로부터 선택된 군으로부터의 작용기를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VAc이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VOH이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수혼화성 유기 용매는 표 1에 나타낸 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수혼화성 유기 용매는 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 용매상:수성상의 질량비는 약 15:1 내지 약 1:1 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 플루오르화 공중합체 및 수혼화성 유기 용매를 포함하는 연속상, 및 수용성 제제 및 물을 포함하는 불연속 수성상을 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하며; 여기에서 용매상:수성상의 질량비는 약 99:1 내지 약 1:1 범위이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 플루오르화 공중합체, 치료제, 및 수혼화성 유기 용매를 포함하는 연속상, 및 물을 포함하는 불연속 수성상을 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하며; 여기에서 용매상:수성상의 질량비는 약 99:1 내지 약 1:1 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 치료제는 소수성 치료제, 제약, 또는 약물이다. 다양한 실시양태에서, 상기 공중합체는 테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 또한, 상기 플루오르화 공중합체는 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VAc이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VOH이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수혼화성 유기 용매는 표 1에 나타낸 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수혼화성 유기 용매는 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 용매상:수성상의 질량비는 약 15:1 내지 약 1:1 범위이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 용매 중 물 에멀션을 상기 기재에 적용하는 것을 포함하는 기재의 코팅 방법을 포함하며, 여기에서 상기 용매 중 물 에멀션은 플루오르화 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수용성 제제, 수상을 포함하며, 상기 에멀션은 동역학적으로 안정하고; 및 상기 유기 용매 및 물이 증발하도록 허용한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 용매 중 물 에멀션을 상기 기재에 적용하는 것을 포함하는 기재의 코팅 방법을 포함하며, 여기에서 상기 용매 중 물 에멀션은 플루오르화 공중합체, 치료제, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 및 수상을 포함하며, 상기 에멀션은 동역학적으로 안정하고 및 상기 유기 용매 및 물의 증발을 허용한다. 다양한 실시양태에서, 상기 공중합체는 테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 또한, 상기 플루오르화 공중합체는 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VAc이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VOH이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기재는 의료 장치, 생체 기관, 및 생체 조직 및 그들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 기재는 의료 장치이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 의료 장치는 혈관 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 혈관 성형 벌룬, 색전 필터, 카테터 및 이식가능한 페이싱 리드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 의료 장치는 단일 용도 적용을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 에멀션은 단일 어플리케이터를 사용하여 의료 장치상에 적용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 단일 어플리케이터는 단일 스프레이 노즐(또는 기타 단일 어플리케이터 예컨대 바늘 팁, 카테터 팁, 디스펜서, 피펫 등)이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 에멀션은 상기 기재에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 기재에 적용되고 수혼화성 유기 용매 및 물은 (증발 또는 건조를 통해) 제거되어 기재상에 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제를 포함하는 건조 코팅을 남긴다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 기재에 적용되고 수혼화성 유기 용매 및 물은 (증발 또는 건조를 통해) 제거되어 상기 기재에 균일하게 분포된 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제를 포함하는 건조 코팅을 남긴다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 기재에 적용되고, 수혼화성 유기 용매는 (부분 증발, 추출, 또는 침출을 통해) 제거되어 에멀션을 경화하고, 기재상에 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제를 포함하는 수화된 코팅을 남긴다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제는 상기 기재상에 균일하게 분포된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수용성 제제는 치료제, 제약, 또는 약물이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체 및 치료제는 상기 기재상에 균일하게 분포된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 치료제는 소수성 치료제, 제약, 또는 약물이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 의료 장치는 상기 에멀션으로 딥 코팅된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 에멀션은 페인팅, 피펫팅, 코팅, 스프레잉, 또는 브러싱 기술에 의해 상기 기재에 적용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 플루오르화 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수용성 제제, 및 수상을 포함하는 벌킹 또는 충진제 물질을 포함하며; 여기에서 상기 성분이 혼합될 때, 동역학적으로 안정한 에멀션이 형성된다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 플루오르화 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 치료제, 및 수상을 포함하는 벌킹 또는 충진제 물질을 포함하며; 여기에서 상기 성분이 혼합될 때, 동역학적으로 안정한 에멀션이 형성된다. 다양한 실시양태에서, 상기 공중합체는 테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 또한, 상기 플루오르화 공중합체는 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VAc이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VOH이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수용성 제제는 치료제, 제약, 또는 약물이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 치료제는 소수성이다. 다양한 실시양태에서, 상기 에멀션은 의료 장치에 삽입, 주입 또는 그렇지 않으면 배치될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 의료 장치는 임의의 원하는 형상, 예컨대, 관형, 원형, 또는 필로우 형상의 주입성 또는 충진성 케이싱을 포함한다. 상기 에멀션은 생체 내의 의료 장치를 충진할 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 에멀션은 조직, 빈 공간, 조직에 의해 둘러싸인 결함 또는 갭, 혈관의 루멘, 또는 혈관의 복합체 시스템(총체적으로, "폐색 부위" 또는 "벌킹 부위")에 삽입, 주입, 또는 그렇지 않으면 배치될 수 있다. 상기 에멀션은 의료 장치 및/또는 폐색 부위에 단일 어플리케이터 및/또는 주입기를 사용하여 삽입될 수 있다. 상기 단일 어플리케이터는 단일 스프레이 노즐, 바늘, 카테터 등일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 에멀션은 의료 장치 및/또는 폐색 부위에 도입하는 동안 혼합 및 진탕이 필요하지않는 동역학적으로 안정한 것으로 남는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 상기 의료 장치 및/또는 폐색 부위에 도입되며 수혼화성 유기 용매 및 물은 (침출을 통해) 제거되어 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제를 포함하는 경화된 중합체 물질을 남긴다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 상기 의료 장치 및/또는 폐색 부위에 도입되며 수혼화성 유기 용매 및 물은 (침출을 통해) 제거되어 플루오르화 공중합체 및 치료제를 포함하는 경화된 중합체 물질을 남긴다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 상기 의료 장치 및/또는 폐색 부위에 도입되고 수혼화성 유기 용매 및 물은 (침출을 통해) 제거되어 상기 물질을 통해 균일하게 분포된 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제를 포함하는 경화된 중합체 물질을 남긴다. 또 다른 실시양태에서, 상기 용매 중 물 에멀션은 상기 의료 장치 및/또는 폐색 부위에 도입되고 수혼화성 유기 용매는 (침출을 통해) 제거되어, 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제를 포함하는 경화된, 수화 물질을 남긴다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체 및 수용성 제제는 중합체 물질을 통해 균일하게 분포된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체 및 치료제는 중합체 물질을 통해 균일하게 분포된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 의료 장치는 주입할 수 있는 또는 충진 할 수 있는 케이싱, 혈관 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 혈관 성형 벌룬, 색전 필터, 카테터, 및 이식가능한 페이싱 리드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 수혼화성 유기 용매는 표 1에 나타낸 군으로 부터 선택된다(하기 참조). 또 다른 실시양태에서, 상기 수혼화성 유기 용매는 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 수혼화성 유기 용매 내에 플루오르화 공중합체를 용해시켜 제1 상을 형성하는 단계, 물 중에 수용성 제제를 용해하여 제2 상을 형성하는 단계, 및 에멀션이 동역학적으로 안정하게 되도록 제1 상 및 제2 상을 결합하는 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션의 제조 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 수혼화성 유기 용매 내에 플루오르화 공중합체 및 치료제를 용해하여 제1 상을 형성하는 단계, 물을 제공하여 제2 상을 형성하는 단계, 및 에멀션이 동역학적으로 안정하게 되도록 제1 상 및 제2 상을 결합하는 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션의 제조 방법을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 공중합체는 테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 또한, 상기 플루오르화 공중합체는 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VAc 이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VOH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 수혼화성 유기 용매 내에 플루오르화 공중합체를 용해하여 제1 상을 형성하는 단계, 물에 수용성 제제를 용해하여 제2상을 형성하는 단계, 및 에멀션이 동역학적으로 안정하게 되도록 99:1 내지 1:1의 비로 제1 상 및 제2상을 결합하는 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션의 제조 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 수혼화성 유기 용매 내에 플루오르화 공중합체 및 치료제를 용해하여 제1 상을 형성하는 단계, 물을 제공하여 제2 상을 형성하는 단계, 및 에멀션이 동역학적으로 안정하게 되도록 99:1 내지 1:1의 비로 제1 상 및 제2 상을 결합하는 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션의 제조 방법을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 상기 공중합체는 테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 또한, 상기 플루오르화 공중합체는 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VAc이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VOH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 플루오르화 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수용성 제제, 수상을 포함하는 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 제공하는 단계, 및 에멀션을 기재에 제공하는 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하는 기재의 코팅 방법을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 플루오르화 공중합체, 치료제, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 및 수상을 포함하는 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 제공하는 단계, 및 에멀션을 기재에 적용하는 단계를 포함하는. 용매 중 물 에멀션을 포함하는 기재의 코팅 방법을 포함한다. 용매, 및 임의로 물은, 그 후 증발, 추출, 또는 침출을 통해 제거될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 기재는 상기 에멀션이 예컨대 스프레이를 통해 적용되어 임시 또는 영구 코팅, 그라프트, 또는 패치할 수 있는 조직을 포함할 수 있다. 예를 들어, 기재는 혈관, 요관, 장, 또는 식도의 내막 또는 외막일 수 있다. 카테터의 원위 단부 상에 반경, 원주 스프레이 패턴을 제공하는 스프레이 헤드가 주변 내막 또는 외막에 에멀션을 적용하기 위해 사용될 수 있다. 유사하게, 기재는 그 위에 코팅을 형성하는 의료 장치를 포함할 수 있다. 상기 에멀션은 어플리케이터의 사용으로 기재에 적용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 에멀션은 페인팅, 피펫팅, 코팅, 스프레잉, 또는 브러싱 기술에 의해 상기 기재에 적용된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 플루오르화 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수용성 제제, 수상을 포함하는 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 제공하는 단계, 및 에멀션을 기재에 적용하는 단계 및 용매 및 물을 제거하는 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하는 기재의 코팅 방법을 포함하며, 여기에서 가용성 제제 상은 라만 분광법에 의해 측정시 약 500nm 미만이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 플루오르화 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수용성 제제, 수상을 포함하는, 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 제공하는 단계, 및 기재에 에멀션을 적용하는 단계 및 용매 및 물을 제거하는 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하는 기재의 코팅 방법을 포함하며, 여기에서 가용성 제제 상은 M-DSC에 의해 측정시서 분자적으로 혼합된다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 플루오르화 공중합체, 치료제, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수상을 포함하는 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 제공하는 단계, 및 기재에 에멀션을 적용하는 단계 및 용매 및 물을 제거하는 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하는 기재의 코팅 방법을 포함하며, 여기에서 가용성 제제 상은 라만 분광법에 의해 측정시 약 500nm 미만이다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 플루오르화 공중합체, 치료제, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수상을 포함하는, 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 제공하는 단계, 및 기재에 에멀션을 적용하는 단계 및 용매 및 물을 제거하는 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하는 기재의 코팅 방법을 포함하며, 여기에서 가용성 제제 상은 M-DSC에 의해 측정시서 분자적으로 혼합된다. 다양한 실시양태에서, 상기 공중합체는 테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 또한, 상기 플루오르화 공중합체는 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VAc이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 플루오르화 공중합체는 TFE-VOH 이다.
본원에서 기술된 추가의 실시양태는 본원에서 기술된 바의 에멀션 및 전달 장치를 포함하는 시스템 또는 키트를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 전달 장치는 전달 경로를 제공하여 상기 에멀션을 이식 부위로 용이하게 전달하는 이식 가이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 전달 장치는 이식 가이드 및 변환 및/또는 회전 부재를 포함하며, 여기에서 변환 및/또는 회전 부재는 이식 가이드에 의해 정의된 전달 경로를 따라 상기 에멀션의 변환을 용이하게 한다. 변환 부재 실시양태는 주사기, 이식 피스톤 부재, 또는 전달 경로를 따라 상기 에멀션의 변환을 용이하게 하는 기타 장치를 포함한다.
도 2(b)를 참고로 하여, 변환 부재를 포함하는 전달 장치는 하나 이상의 주사기 장치를 포함한다. 주사기는 루멘을 포함하는 세장형 부재로 상기 에멀션의 양을 주입하기 위해 사용될 수 있다. 그 후, 플런저는 루멘을 통해 이식 부위 쪽으로 에멀션을 누르기 위해 사용될 수 있다. 플런저는 회수될 수 있고 이 방법은 원하는 경우 반복된다. 플런저 밀봉은 플런저의 회수 시, 상기 에멀션도 또한 회수되지 않도록 한 방향 밀봉을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 전달 장치는 또한 주사기, 예컨대 스크루, 레버, 유압 장치 등에서 기계적 장점을 적용하는 성분도 또한 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 전달 장치는 회전 부재를 포함할 수 있다. 회전 부재 실시양태는 오거 부재 또는 상기 에멀션의 변환을 용이하게 하는 임의의 다른 회전 장치를 포함할 수 있다. 도 2(a)를 참고로 하여, 오거 전달 장치 실시양태가 도시된다. 회전 오거 부재는 적어도 일부분의 세장형의 루멘 내에 수용된 코르크스크루 형상의 구조를 포함하며 본원에서 기술된 바와 같은 에멀션의 전달을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다.
실시양태에서, 본원에서 기술된 에멀션 제제를 사용한 기재의 코팅을 위한 전달 장치는 스프레이 분무기, 에어로졸, 에어 브러시 등도 또한 포함할 수 있다. 실시양태에서, 상기 분무기, 에어 브러시 등은 원하는 스프레이 패턴, 예컨대, 완전 원뿔형, 중공 원뿔형, 평판형 스프레이, 또는 방사 스프레이 패턴을 가질 수 있다.
실시양태에서, 도 10을 참고로 하여, 에멀션 제제를 사용한 기재의 코팅을 위한 전달 장치는 또한 관류 가능한 벌룬을 포함할 수 있다. 벌룬은 에멀션으로 팽창될 수 있으며, 벌룬 물질은 에멀션이 벌룬 벽 또는 벌룬 외층을 통해 관류하도록 구성되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 벌룬 물질은 에멀션이 그의 벽을 통과하도록 구성된 미세다공성 물질의 멤브레인을 포함할 수 있다. 이러한 미세다공성 물질의 예는 발포된 폴리테트라플루오로에틸렌과 같은 피브릴화된 미세구조를 포함하는 중합체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 물질은 미세기공을 갖는 필름 또는 시이트 물질을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 벌룬 물질은 마이크로밸브를 포함할 수 있다.
도 3(a) 내지 3(e)를 참고로 하여, 또 다른 실시양태는 폐색 케이싱에 삽입할 수 있는 본원에서 기술된 바의 에멀션을 포함한다. 상기 폐색 케이싱(390)은 에멀션으로 충진 또는 주입될 수 있는 루멘 또는 공동을 한정하는 임의의 구조를 포함할 수 있다. 폐색 케이싱(390) 및 에멀션 조합은 조직 벌킹, 빈 공간, 갭, 또는 조직에 의해 둘러싸인 결함의 충진, 또는 혈관의 루멘을 폐색하기 위해 이용될 수 있다.
실시양태에서, 폐색 케이싱은 팽창 또는 발포하여 혈관의 루멘 또는 주변 빈 공간에 근접하게 일치 및 점유할 수 있다. 예를 들어, 폐색 케이싱(390)은 상기 에멀션의 도입시 발포할 수 있는 주름 또는 니트 구조를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 폐색 케이싱(390)은 상기 에멀션의 도입시 신장 및/또는 발포하는 가요성 물질을 포함할 수 있다. 또한, 폐색 케이싱(390)은 주변 공간에 거의 부합하는 것이 용이하도록 하기 위하여 팽창성 및 컴플라이언트 필름 또는 직물을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 그에 더하여, 폐색 케이싱(390)은 폐색 케이싱(390) 내에 함유된 에멀션의 회선형 물질을 생성하는 상기 에멀션과 주입될 때 그 자신이 굽힘 및 접힘에 의해 체적을 점유할 수 있다.
폐색 케이싱(390)은 원하는 루멘 또는 체강을 폐색하기 위한 적당한 임의의 형상 또는 물질일 수 있다. 형상의 예는 구형 또는 타원형, 관형, 원뿔형, 필로우 형상, 또는 적용에 적당한 임의의 다른 형상을 포함한다. 예로서, 폐색 케이싱(390)은 팽창성 슬리브를 포함할 수 있다. 팽창성 슬리브는 일반적으로 근위 및 원위 단부를 갖는 관 형상 및 그를 통과하는 루멘을 포함한다. 원위 단부는 상기 에멀션(392)이 영구적으로 함유하도록 도입되면 폐쇄될 수 있다. 이식 가이드(380)는 상기 에멀션(392)이 근위 단부를 통해 전달되도록 삽입될 수 있다.
이식 가이드(380)가 일단 회수될 때 폐색 물질(392)이 폐색 케이싱(390)으로부터 누출되지 않도록 폐색 케이싱(390)을 폐쇄하기 위하여, 폐색 케이싱(390)은 가이드(380)의 회수 시 근위 단부를 적어도 실질적으로 폐쇄하도록 자가 밀봉될 수 있거나 또는 클로저를 포함할 수 있다. 클로저는 폐색 케이싱(390)의 근위 단부를 폐쇄할 것인 임의의 기구 또는 구성을 포함할 수 있다. 예를 들어, 클로저는 폐색 케이싱(390)의 자가 붕괴 섹션, 예컨대 이식 가이드(380)의 철회시 폐색 케이싱(390)의 근위 단부를 붕괴 및 폐쇄할 탄성 밴드를 포함할 수 있다. 기타 클로저 실시양태는 펄스 스트링, 클립, 합자 등을 포함할 수 있다.
유사하게, 폐색 케이싱(390)은 케이싱을 통해 상기 에멀션의 통행을 실질적으로 방지하는 필름 또는 직물을 포함할 수 있다. 실시양태에서, 필름 또는 직물은 개구, 미세다공성 구조, 직물 또는 편물 요소 사이의 공간이 원하는 크기, 예컨대, 100μm를 초과하지 않도록 구성된다. 그럼에도 불구 하고, 폐색 케이싱(390)은 또한 중합체 물질로부터 침출 또는 확산과 같은 주변 환경으로의 치료제의 통행을 허용하도록 충분히 투과성인 물질도 또한 가질 수 있다.
실시양태에서, 상기 에멀션(392)은 치료제를 포함하며, 치료제의 전달은 폐색 케이싱(390)의 특정 부분 만을 통하여 투과에 제한될 필요가 있다. 따라서, 폐색 케이싱(390)은 적어도 루멘, 갭, 또는 조직으로의 초기 도입 동안 치료제에 대하여 불투과성으로 남아있는 섹션 또는 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 폐색 케이싱(390) 상의 불투과성 단부 캡(들)은 원하지 않는 치료제의 투과를 완화시킬 수 있다. 폐색 케이싱(390)의 영역은 락트산 및 글리콜산(PLA PGA)의 공중합체와 같은 생체적합성 실런트를 사용한 코팅에 의해 불투과성이 되도록 만들거나, 또는 이들 영역에서 미세구조 또는 두께를 변화시켜 덜 투과성이 되도록 만들 수 있다.
또 다른 실시양태에 따라, 폐색 장치(300) 전달의 방법은 가이드 와이어(394) 상의 폐색 케이싱(390)을 혈관에 삽입하는 단계; 가이드와이어(394) 위의 이식 가이드(380)를 폐색 케이싱(390)의 루멘에 통과시키는 단계; 및 상기 에멀션(392)을 폐색 케이싱(390)의 루멘에 주입하는 단계를 포함할 수 있다. 이식 가이드(380)는 주입 후 철회될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태가 본원에서 도시 및 기술되었지만, 본 발명은 이러한 도면 및 설명으로 제한되는 것은 아니다. 변경 및 변형이 하기의 특허청구범위 내에서 본 발명의 일부로서 혼입 및 구현될 수 있음은 명백하다. 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 더 제공된다.
실시예
실시예 1:
테트라플루오로에틸렌 및 아세테이트를 포함하는 작용기를 포함하는 공중합체(TFE-VAc)의 합성
비닐 아세테이트:테트라플루오로에틸렌(VAc:TFE)의 몰 비를 변화시키는 것을 포함하는 공중합체가 하기 일반 합성 도식에 따라 제조되었다. 진공하에 질소 퍼징된 1L 압력 반응기에 500g DI 물, 2.0g의 20% 수성 암모늄 퍼플루오로옥타노에이트, 30ml의 증류된 비닐 아세테이트, 10g의 n-부탄올, 및 0.2g의 과황산암모늄을 첨가하였다. 테트라플루오로에틸렌 단량체는 그 후 반응기 압력이 1500KPa에 도달될 때까지 반응기로 공급하였다. 혼합물은 교반하고 및 50℃로 가열하였다. 압력 강하가 관찰될 때, 25ml의 추가의 비닐 아세테이트를 서서히 반응기로 공급하였다. 반응은 비닐 아세테이트 첨가 후 또 다른 150KPa 압력 강하가 될 때 정지하였다. 공중합체는 라텍스 에멀션의 동결 해동 응고로부터 수득하였고 메탄올/물 추출로 세정하였다. 공중합체의 조성 및 분자량은 하기 표 3에 나열되어 있다.
Figure pct00003
실시예 2:
이 실시예는 비수성 플루오로중합체 용액 내의 수용성 약물의 현탁액의 제조 및 사용과 기재를 코팅하기 위한 상기 현탁액의 사용과 연관된 고유의 어려움을 기술한다.
용액(여기에서 용액 D로서 언급됨)은 100g의 플루오리너트(Fluorinert) FC77(3M, St. Paul, MN) 내에 미국 특허 출원 공보 2006/0198866(WL Gore & Associates, Inc, Lot CV30V-0203)에서 기술된 바와 같은 0.10g의 테트라플루오로에틸렌 및 퍼플루오로메틸 비닐 에테르의 공중합체("PATT- D")를 용해하여 제조하였다.
현탁액(여기에서 현탁액 D로서 언급됨)은 0.27g의 덱사메타손 소듐 포스페이트(DSP)(Spectrum, Gardena, CA)를 용액 D에 첨가하여 형성되었다. 수득한 현탁액 D는 대략 99.63% FC77, 0.27% DSP, 및 0.10% PATT-D(g/g 총 현탁액)를 함유하였다. 이 현탁액 내에서 DSP 및 PATT-D의 이론적 고체 로딩(g/g 총 고체)은 각기 73% 및 27%이었다. 현탁액 D는 종래의 교반 플레이트를 사용하여 대략 1시간(hr) 동안 교반 하였다. 교반 하는 동안, DSP 응집체는 플루오리너트가 DSP에 대하여 비용매 이기 때문에 현탁액 D에서 볼 수 있었다. 교반이 정지되었을 때, 현탁액의 고유 동역학적 불안정성을 나타내는 도 4a 및 5(a)(i)에서 도시된 바와 같이 저장 용기의 저부에서 DSP는 즉시(30초 이내에) 침전되었다(DSP 응집체는 도 5(a)(ii)에서 도식적으로 나타낸다).
발포 폴리테트라플루오로에틸렌(WL Gore & Associates, Inc.)의 필름은 평평한 표면에 고정시켰다. 현탁액 D는 30psig, 분무 스프레이, 노즐(Spraying Systems Co., Laguna Hills, CA)을 통해 10ml/분에서 펌프 되었다. 스프레이 노즐은 30초 내에 차단되었다. 5의 원형 필름 샘플(DS1 내지 DS5; 15.5mm 직경)은 코팅된 필름에서 절단하였다.
샘플 DS1 내지 DS3(DS1-3)는 하기 단계에 의해 DSP 로딩에 대하여 분석하였다. 첫 번째로, 모든 샘플은 칭량 하였다. 적용된 총 코팅 질량을 추정하기 위하여, 샘플 DS1-3의 질량은 동일 크기의 비코팅된 필름 샘플의 평균 질량과 비교하였다. 샘플 DS1-3의 평균 코팅 질량은 0±0μg/cm2이었다. 스프레이 노즐이 막히게 되므로, 거의 없는 코팅이 ePTFE 필름상에 증착되었다.
그 후, 샘플 DS1-3은 3ml 인산염 완충 염수(PBS)(0.5M NaCl, pH7.4, Invitrogen Corporation Carlsbad, CA)를 함유하는 개별 바이알에 넣었다. 샘플은 PBS 내에 72시간 동안 잔류시켰다. 이 시간 후, 각 샘플의 PBS 상청액 내의 DSP는 242nm에서 UV 흡수 측정에 의해 분석하였다. 구체적으로, PBS 내의 DSP의 표준 공지량을 준비하고 UV 분광법에 의하여 분석하였다. 그 후 DSP 농도 대 242nm에서 흡광도의 선형 표준 곡선이 생성되었다. 각 샘플의 상청액 내에서 흡광도는 그 후 DSP 농도를 계산하기 위하여 표준 곡선과 비교하였다. 필름 샘플 DS1-3 내의 평균 DSP 로딩은 실질적으로 코팅 내에 DSP가 존재하지 않는다는 것을 나타내는 0±0μg/cm2(도 6)이었다.
주사 전자 현미경(SEM)은 코팅된 필름의 샘플을 영상화 하기 위하여 사용되었다. 도 7(b)에서 나타낸 바와 같이, DSP 응집체는 가끔 필름상에서 볼 수 있지만(그러나 UV 분광법의 검출 한계 미만), 필름은 DSP로 실질적으로 비코팅 되었음을 나타내었다.
이들 결과에서 나타난 바와 같이, 수용성 약물과 플루오르화 용매에 용해된 플루오로중합체의 동역학적으로 불안정한 현탁액은 이들 현탁액이 코팅 노즐의 입자 침강 및 차단을 초래하므로 기재의 코팅에 사용하기에는 실질적으로 곤란할 수 있다.
실시예 3:
이 실시예는 비수성 플루오르화 공중합체 용액 내의 수용성 약물의 현탁액의 제조 및 사용과 기재를 코팅하기 위한 상기 현탁액의 사용과 연관된 고유의 어려움을 기술한다.
용액(여기에서 용액 V로서 언급됨)은 100g의 아세톤(Sigma Aldrich, St. Louis, MO) 내에 0.10g의 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAC)(실시예 1에 따라 합성됨, #100-0)를 용해시켜 제조하였다.
현탁액(여기에서 현탁액 V로서 언급됨)은 0.27g의 덱사메타손 소듐 포스페이트(DSP)(Spectrum, Gardena, CA)DSP를 용액 V에 첨가하여 형성되었다. 수득한 현탁액 V는 대략 99.63% 아세톤, 0.27% DSP, 및 0.10% TFE-VAc(g/g 총 현탁액)를 함유하였다. 이 현탁액 내에서 DSP 및 TFE-VAc의 이론적 고체 로딩(g/g 총 고체)은 각기 73% 및 27%이었다. 현탁액 V는 종래의 교반 플레이트를 사용하여 대략 1시간(hr) 동안 교반 하였다. 교반 하는 동안, DSP 응집체는 아세톤이 DSP에 대하여 비용매 이기 때문에 현탁액 V에서 볼 수 있었다. 교반이 정지되었을 때, 현탁액의 고유 동역학적 불안정성을 나타내는 저장 용기(도 4b 및 5(b)(i))의 저부에서 DSP는 즉시(30초 내) 침전되었다(DSP 침전물은 도 5(b)(ii)에서 도식적으로 나타내었다).
발포된 폴리테트라플루오로에틸렌(WL Gore & Associates, Inc.)의 필름은 평평한 표면에 고정시켰다. 현탁액 V는 30psig, 분무 스프레이, 노즐(Spraying Systems Co., Laguna Hills, CA)을 통해 10ml/분에서 대략 10분 동안 펌프 되었다. 5의 원형 필름 샘플(VS1 내지 VS5; 15.5mm 직경)은 코팅된 필름에서 절단하였다.
샘플 VS1 내지 VS3(VS1-3)는 하기 단계에 의해 DSP 로딩에 대하여 분석하였다. 첫 번째로, 모든 샘플은 칭량 하였다. 적용된 총 코팅 질량을 추정하기 위하여, 샘플 VS1-3의 질량은 동일 크기의 비코팅된 필름 샘플의 평균 질량과 비교하였다. 샘플 VS1-3의 평균 코팅 질량은 485.62±17.23μg/cm2이었다.
그 후, 샘플 VS1-3은 3ml 인산염 완충 염수(PBS)(0.5M NaCl, pH7.4, Invitrogen Corporation Carlsbad, CA)를 함유하는 개별 바이알에 넣었다. 샘플은 PBS 내에 72시간 동안 잔류시켰다. 이 시간 후, PBS 상청액 내의 DSP는 242nm에서 UV 흡수 측정에 의해 분석하였다. 구체적으로, PBS 내의 DSP의 표준 공지량을 준비하고 UV 분광법에 의하여 분석하였다. 그 후 DSP 농도 대 242nm에서 흡광도의 선형 표준 곡선이 생성되었다. 각 샘플의 상청액 내에서 흡광도는 그 후 DSP 농도를 계산하기 위하여 표준 곡선과 비교하였다. 필름 샘플 내의 평균 DSP 로딩은 도 6(a)에서 도시된 바와 같이 265.97±4.16μg/cm2이었다(총 코팅 질량의 55%, 도 6(b)).
주사 전자 현미경(SEM)은 코팅된 필름(도 7c)의 샘플(샘플 VS5)을 영상화 하기 위하여 사용하였다. 도 7c에서 나타낸 바와 같이, 필름은 약물 함량의 표면 균일성이 마이크로스케일에서 일치하지 않음(대략적으로 10 마이크로미터 약물 입자 보다 더 큼)을 나타내는 불균일한 외관을 갖는다. DSP 응집체를 갖는 고밀도 중합체는 필름상에서 볼 수 있었다.
이들 결과에서 나타난 바와 같이, 수용성 약물과 유기 클래스 III 용매에 용해된 플루오로중합체의 동역학적으로 불안정한 현탁액은 코팅에 사용하기에 실질적으로 곤란할 수 있다. 현탁액 V가 필름을 코팅하기 위하여 사용될 때, 수득한 코팅은 단지 55% DSP만을 함유하였다. 이 로딩은 현탁액 내의 이론 DSP 로딩(73%) 보다 적은 것이었다. 추가로, 현탁액 V는 주변 조직에 단위 표면적당 일관된 용량을 전달하는 능력을 제한하는, 표면상에 불균일한 마이크로스케일 약물 커버리지의 코팅을 초래한다.
실시예 4:
이 실시예는 비수성 플루오로중합체 용액 및 수용성 약물 용액을 포함하는 동역학적으로 불안정한 에멀션 및 기재를 코팅하는 상기 불안정한 에멀션의 사용과 연관된 고유의 어려움을 기술한다.
용액 D는 실시예 2에서와 같이 제조하였다. 제2 용액(여기에서 용액 A로서 언급됨)은 3.0g의 물 내에 1.0g 덱사메타손 소듐 포스페이트(DSP)(Spectrum, Gardena, CA)용액을 용해하여 형성하였다.
동역학적으로 불안정한 에멀션(여기에서 불안정한 에멀션 D로서 언급됨)은 1.11g의 용액 A를 100g의 용액 D에 교반하면서 첨가하여 형성하였다. 즉각적인 상 분리가 일정한 교반에도 불구하고 발생하는 것으로 나타났다. 불안정한 에멀션 D는 대략 98.81% FC77, 0.82% 물, 0.27% DSP, 및 0.10% PATT-DAc(g/g 총 불안정한 에멀션)를 함유하였다. 불안정한 에멀션 D 내의 DSP 및 PATT-D의 이론적 고체 로딩(g/g 총 고체)은 각기 73% 및 27% 이었다. 불안정한 에멀션 D는 종래의 교반 플레이트를 사용하여 대략 1시간 동안 계속해서 교반 하였다. 교반이 정지 되었을 때, 수성상은 현탁액의 고유 동역학적 불안정성(도 5(c)(ii)에서 개략적으로 나타낸 수성상 분할)을 나타내는 도 4(c) 및 5(c)(i)에서 도시된 바와 같은 저장 용기의 상부 상에서 즉시(30초 내에) 분할이 나타났다.
발포된 폴리테트라플루오로에틸렌의 필름(WL Gore & Associates, Inc.)은 평평한 표면에 고정시켰다. 불안정한 에멀션 D는 30psig, 분무 스프레이, 노즐(Spraying Systems Co., Laguna Hills, CA)을 통해 10ml/분에서 대략 10분 동안 펌프 되었다. 5의 원형 필름 샘플(DE1 내지 DE5; 15.5mm 직경)은 코팅된 필름에서 절단하였다.
샘플 DE1 내지 DE3(DE1-3)는 하기 단계에 따라 DSP 로딩에 대하여 분석하였다. 첫 번째로, 모든 샘플은 칭량 하였다. 적용된 총 코팅 질량을 추정하기 위하여, 샘플 DE1-3의 질량은 동일 크기의 비코팅된 필름 샘플의 평균 질량과 비교하였다. 샘플 DE1-3의 평균 코팅 질량은 1001.07±89.54μg/cm2이었다.
그 후, 샘플 DE1-3은 3ml 인산염 완충 염수(PBS)(0.15M NaCl, pH7.4, Invitrogen Corporation Carlsbad, CA)를 함유하는 개별 바이알에 넣었다. 샘플은 PBS 내에 72시간 동안 잔류시켰다. 이 시간 후, PBS 상청액 내의 DSP는 242nm에서 UV 흡수 측정에 의해 분석하였다. 구체적으로, PBS 내의 DSP의 표준 공지량을 준비하고 UV 분광법에 의하여 분석하였다. 그 후 DSP 농도 대 242nm에서 흡광도의 선형 표준 곡선이 생성되었다. 각 샘플의 상청액 내에서 흡광도는 그 후 DSP 농도를 계산하기 위하여 표준 곡선과 비교하였다. 샘플 내의 평균 DSP 로딩은 도 6(a)(0.21%, 도 6(b))에서 도시된 바와 같이 2.12±0.20μg/cm2이었으며, 이것은 이론 73% 로딩보다 훨씬 아래이다.
주사 전자 현미경(SEM)은 코팅된 필름(도 7(d))의 샘플(샘플 DE5)을 영상화 하기 위하여 사용되었다. 도 7d에서 나타낸 바와 같이, 균일한 중합체 층이 필름의 코팅에서 나타났지만, 약물은 볼 수 없었다.
이들 결과에서 나타난 바와 같이, 수성 DSP 용액과 결합된 플루오르화 용매 및 플루오로중합체와의 동역학적으로 불안정한 에멀션은 치료제를 사용한 기재의 코팅에 대하여 동역학적으로 안정한 용액을 형성하지 않는다.
실시예 5:
이 실시예는 비수성 플루오르화 공중합체 용액(클래스 III 용매) 및 수용성 약물 용액을 포함하는 동역학적으로 안정한 에멀션의 제조 및 기재의 코팅에 사용하는 상기 안정한 에멀션의 유용성을 기술한다.
용액 V는 실시예 3에 따라 제조하였다. 용액 A는 실시예 4에 따라 제조하였다.
안정한 에멀션(여기에서 안정한 에멀션 V로서 언급됨)은 1.11g의 용액 A를 100g의 용액 V에 교반하면서 첨가하여 형성하였다. 수득한 에멀션은 외관이 불투명하였지만, 상 분리는 진행되지 않았다. 안정한 에멀션 V는 대략 98.81% 아세톤, 0.82% 물, 0.27% DSP, 및 0.10% TFE-VAc(g/g 총 에멀션)를 함유하였다. 안정한 에멀션 내의 DSP 및 TFE-VAc의 이론적 고체 로딩(g/g 총 고체)은 각기 73% 및 27% 이었다. 안정한 에멀션 V는 종래의 교반 플레이트를 사용하여 대략 1시간 동안 교반하였다. 교반이 정지 되었을 때, 도 4d 및 5(d)(i)에서 도시된 바와 같이 놀랍게도 상분리 또는 DSP 침전이 적어도 15분 동안 발생하지 않았고, 따라서 동역학적으로 안정한 것으로 결정하였다(상 분리 또는 DSP 침전 없음은 개략적으로 도 5(d)(ii)에서 나타내었다).
발포된 폴리테트라플루오로에틸렌의 필름(WL Gore & Associates, Inc.)은 평평한 표면에 고정시켰다. 안정한 에멀션 V는 30psig, 분무 스프레이, 노즐(Spraying Systems Co., Laguna Hills, CA)을 통해 10ml/분에서 대략 10분 동안 펌프 되었다. 5의 필름 샘플(VE1 내지 VE5; 15.5mm 직경)은 코팅된 필름에서 절단하였다.
샘플 VE1 내지 VE3(VE1-3)는 하기 단계에 따라 DSP 로딩에 대하여 분석하였다. 첫 번째로, 모든 샘플은 칭량 하였다. 적용된 총 코팅 질량을 추정하기 위하여, 샘플 VE1-3의 질량은 동일 크기의 비코팅된 필름 샘플의 평균 질량과 비교 하였다. 샘플 VE1-3의 평균 코팅 질량은 839.00±56.10μg/cm2이었다.
그 후, 샘플 VE1-3은 3.0ml 인산염 완충 염수(PBS)(0.5M NaCl, pH7.4, Invitrogen Corporation Carlsbad, CA)를 함유하는 개별 바이알에 넣었다. 샘플은 PBS 내에 72시간 동안 잔류시켰다. 이 시간 후, PBS 상청액 내의 DSP는 242nm에서 UV 흡수 측정에 의해 분석하였다. 구체적으로, PBS 내의 DSP의 표준 공지량을 준비하고 UV 분광법에 의하여 분석하였다. 그 후 DSP 농도 대 242nm에서 흡광도의 선형 표준 곡선이 생성되었다. 각 샘플의 상청액 내에서 흡광도는 그 후 DSP 농도를 계산하기 위하여 표준 곡선과 비교하였다. 샘플 내의 평균 DSP 로딩은 578.27±18.19μg/cm2(도 6(a))이었다. 최종 코팅에서 DSP 퍼센트(69%; 도 6(b))는 이 코팅 방법의 균일성을 나타내는 안정한 에멀션 V(73%) 내의 총 고체에 대한 DSP의 비에 근접한 것으로 나타났다.
주사 전자 현미경(SEM)은 코팅된 필름(도 7(e))의 샘플(샘플 VE5)을 영상화 하기 위하여 사용되었다. 도 7(e)에서 나타난 바와 같이, 필름은 균일한 외관을 갖는다. 마이크로스케일 상에서 혼합된 DSP 입자와의 균일한 중합체 층이 필름상에서 볼 수 있었다. 약물 상의 균일한 마이크로스케일 분포는 선행 기술에서 볼 수 있는 바와 같은 약물 상 분리 또는 침전에 있어보다 우세하다.
이들 결과에서 나타난 바와 같이, 수용성 약물과의 유기 클래스 III 용매에 용해된 플루오로중합체의 동역학적으로 안정한 에멀션은 유용성이 있는 것이다. 이론 및 실제 DSP 로딩은 이 시스템에 대하여 일정하였으며, 표면상에 균일한 마이크로스케일 약물 커버리지는 여기에서 설명된 이유 때문에 매우 바람직하다.
실시예 6:
이 실시예는 비수성 플루오르화 공중합체 용액(클래스 III 용매) 및 혈관조영술 조영제 이오헥솔의 수성 용액을 포함하는 동역학적으로 안정한 에멀션의 제조를 기술한다.
맑고, 투명한 용액(여기에서 용액 V5로서 언급됨)은 1000g의 아세톤(Sigma Aldrich, St. Louis, MO) 내에 1.00g의 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)(실시예 1에 따라 합성, #100-0)을 용해하여 제조하였다. 제2 용액(여기에서 용액 I5로서 언급됨)은 5g의 물 내에 1.04g의 이오헥솔(Chemos Gmbh, Regenstauf, Germany)을 용해하여 제조하였다. 용액 I5는 외관이 맑고 투명하였다.
동역학적으로 안정한 에멀션(여기에서 안정한 에멀션 V5로서 언급됨)은 대략 2.0g 용액 I5를 교반하면서 185.0g 용액 V5에 첨가하여 형성하였다. 동역학적으로 안정한 에멀션 V5는 외관이 불투명하였다. 교반이 정지되었을 때, 적어도 15분 동안 상 분리 또는 침전이 나타나지 않았다.
발포된 폴리테트라플루오로에틸렌의 필름(WL Gore & Associates, Inc.)은 평평한 표면에 고정시켰다. 안정한 에멀션 V5는 30psig, 분무 스프레이, 노즐(Spraying Systems Co., Laguna Hills, CA)을 통해 10ml/분에서 대략 20분 동안 펌프 되었다. 3의 코팅된 필름 샘플(15.5mm 직경)은 필름에서 절단하고 이오헥솔 로딩에 대하여 분석하였다.
코팅된 샘플은 첫 번째로 칭량 하였다. 적용된 총 코팅 질량을 추정하기 위하여, 각각의 코팅된 샘플의 질량은 동일 크기의 비코팅된 필름 샘플의 평균 질량과 비교하였다. 평균 코팅 질량은 899.17±122.01μg/cm2이었다.
그 후, 코팅된 샘플은 3ml 인산염 완충 염수(PBS)(0.15M NaCl, pH7.4, Invitrogen Corporation Carlsbad, CA)를 함유하는 개별 바이알에 넣었다. 샘플은 PBS 내에 120시간 동안 잔류시켜 이오헥솔 추출을 허용하였다. 이 시간 후, PBS 상청액 내의 이오헥솔은 245nm에서 UV 흡수 측정에 의해 분석하였다. PBS 내의 이오헥솔의 표준 공지량을 또한 준비하고 UV 분광법에 의하여 분석하였다. 그 후 이오헥솔 농도 대 245nm에서 흡광도의 선형 표준 곡선이 생성되었다. 이 곡선은 그 후 각각의 코팅된 샘플의 상청액 내에서 이오헥솔 농도를 추정하기 위하여 사용되었다.
코팅된 샘플 내에서 평균 이오헥솔 로딩은 495.81±46.55μg/cm2이었다. 최종 코팅 내의 이오헥솔 퍼센트(55%)는 이 코팅 방법의 균일성을 나타내는 안정한 에멀션 V5(65%) 내에서의 총 고체에 대한 이오헥솔의 비와 근접한 것으로 나타났다.
이들 결과에서 나타난 바와 같이, 수용성 제제와 함께 유기 클래스 III 용매에 용해된 플루오로중합체의 동역학적으로 안정한 에멀션은 유용성이 있다. 이론 및 실제 로딩은 이 시스템에 대하여 일치하였다.
실시예 7:
이 실시예는 비수성 플루오르화 공중합체 용액(클래스 III 용매) 및 수성, 콜로이드 금 용액을 포함하는 동역학적으로 안정한 에멀션의 제조를 기술한다.
맑고, 투명한 용액(여기에서 용액 V6로서 언급됨)은 1000g의 아세톤(Sigma Aldrich, St. Louis, MO) 내에 2.68g의 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)(실시예 1에 따라 합성, #100-0)을 용해하여 제조하였다. 제2 용액(여기에서 용액 G6으로서 언급됨)은 Sigma Aldrich(St. Louis, MO)로부터 수득하였다. 용액 G6는 대략 0.01% 염화금산(HAuCl4; 중량)을 함유하였다. 용액 G6은 붉은 색조의 외관으로 반투명하였다.
동역학적으로 안정한 에멀션(여기에서 안정한 에멀션 V6로서 언급됨)은 대략 26.0g의 용액 G6를 교반하면서 95g의 용액 V6에 첨가하여 형성하였다. 안정한 에멀션 V6는 보라색 색조의 외관으로 반투명하였다. 교반이 정지되었을 때, 상 분리 또는 침전이 적어도 30분 동안 나타나지 않았으며, 따라서 동역학적으로 안정하였다.
발포된 폴리테트라플루오로에틸렌(WL Gore & Associates, Inc.)의 원형 필름(대략 직경 2.0인치)은 평평한 표면에 고정시켰다. ePTFE 필름은 15psig 공기압으로 설정된 Badger 에어브러시(Model 350, Badger Air Brush Co., Franklin Park, IL)를 사용하여 안정한 에멀션 V6로 스프레이 코팅하였다. 스프레이 코팅은 2-3분 동안 수행하였다. 그 후, 코팅은 필름이 다시 스프레이 코팅되기 전에 공기 건조를 허용하였다. 이 반복적인 공정은 대략 121.0g의 안정한 에멀션 V6으로 필름을 스프레이 하기 위하여 사용하였다. 에어 브러시의 막힘 또는 기타 오작동은 관측되지 않았다.
이들 결과에서 나타난 바와 같이, 비수성 플루오르화 공중합체 용액(클래스 III 용매) 및 수성, 콜로이드 금 용액을 포함하는 동역학적으로 안정한 에멀션은 기재를 코팅하기 위해 성공적으로 이용되었다.
실시예 8:
테트라플루오로에틸렌 및 알콜을 포함하는 작용기를 포함하는 공중합체(TFE-VOH)의 합성
실시예 1의 공중합체 #100-0의 비닐 아세테이트기는 하기와 같이 비닐 알콜로 가수분해하였다. 50ml의 둥근 바닥 플라스크에 0.5g의 공중합체 #100-0(10ml 메탄올에 미리 용해시킴) 및 0.46g의 NaOH(2ml DI 물에 미리 용해시킴)를 첨가하였다. 혼합물은 교반하고 60℃로 5시간 동안 교반 및 가열하였다. 반응 혼합물은 그 후 pH 4로 산성화하고, DI 물에서 침전시키며, 메탄올에서 용해시키고, 및 다시 DI 물에서 침전시켰다. 수득한 생성물은 TFE-VOH의 공중합체 이었다.
실시예 9:
비수성 플루오로중합체 용액 및 수성 약물 용액을 포함하는 에멀션의 제조
에멀션은 하기 일반 도식을 사용하여 제조하였다. 실시예 1로부터의 각각의 공중합체의 제1 용액은 99.9g의 아세톤(Sigma Aldrich, St. Louis, MO)에 0.1g의 TFE-VAc 공중합체를 용해시켜 0.1중량% 중합체 용액을 제조하였다. 제2 용액은 15.0g의 물 내에 5.0g의 덱사메타손 소듐 포스페이트(DSP)(Spectrum, Gardena, CA)를 용해하여 25중량%의 약물 용액을 생성하여 형성하였다.
에멀션은 0.52g의 약물 용액을 50g의 각각의 중합체 용액에 격렬하게 교반하면서 적가하여 형성하였다. 수득한 에멀션은 외관이 불투명하였다. 결과의 에멀션은 대략 98.83%의 아세톤, 0.80%의 물, 0.27%의 DSP, 및 0.10%의 TFE-VAc(g/g 총 에멀션)을 함유하였다.
실시예 10:
비수성 플루오로중합체 용액 및 수성 약물 용액을 포함하는 에멀션의 동역학 안정성
실시예 9의 에멀션의 동역학 안정성을 시험하기 위하여, 각각의 에멀션은 4시간 동안 작업대에서 방치하고, 그 후 육안 검사하였다. 모든 에멀션은 이 시간 프레임에서 에멀션의 동역학 안정성을 나타내는 가시적인 침전 또는 겔화의 부재를 나타내었다. 안성성의 추가적인 시험으로서, 각각의 에멀션은 20psi의 압력에서 Badger 에어 브러시(Model 350, Badger Air Brush Co., Franklin Park, IL)를 사용하여 알루미늄 시험 기재에 스프레이 하였다. 에멀션 안정성을 추가로 나타내는 것으로 서, 팁은 에멀션에 대한 스프레이 시험 동안 막히지 않았다.
실시예 9의 에멀션의 장기간 동역학 안정성을 시험하기 위하여, 이들은 7일 동안 작업대에서 방치하였다. 1일 후, 모든 에멀션은 이 시간 프레임에서 에멀션의 동역학 안정성을 나타내는 가시적인 침전 또는 겔화의 부재를 나타내었다. 7일 후, 공중합체 #100-1 및 #100-2를 포함하는 에멀션은 겔화 되었으며, 한편 공중합체 #100-0, #100-3 및 #100-4를 포함하는 에멀션은 안정한 것으로 남았다. #100-1 및 #100-2를 포함하는 에멀션을 비롯한 모든 에멀션은 막힘 또는 그렇지 않으면 스프레이 팁의 차단 없이 20psi의 압력에서 알루미늄 시험 기재상에 성공적으로 스프레이 되었다.
이들 결과에서 나타난 바와 같이, 실시예 9의 모든 에멀션은 동역학적으로 안정한 에멀션이다.
실시예 11:
불투명도 포인트에 도달하는 플루오로중합체 에멀션 내의 최대 물 함량
실시예 1의 공중합체는 아세톤에 용해하고, 그 후 물은 격렬하게 교반하면서 첨가하여 에멀션을 형성하였다. 에멀션에 첨가될 수 있는 최대 물은 하기 절차에 의해 구하였다. 중합체 용액은 99.0g의 아세톤에 실시예 1의 공중합체 1.0g을 용해하여 1중량% 용액을 제조하였다. 2.0g의 이 중합체 용액은 20ml 바이알에 첨가하고, 탈이온수는 격렬하게 교반 하면서 적가 하여 에멀션을 형성하였다. 물은 에멀션이 불투명하게 될 때까지 계속해서 적가 하였다. 이 물의 양은 맑은 동역학적으로 안정한 공중합체 에멀션이 견딜 수 있는 최대 물 함량으로 구하였으며, 불투명도 포인트라고 하였다. 그 결과 가장 높은 비닐 아세테이트 함량 및 분자량을 갖는 공중합체 100-3으로 제조된 에멀션이 기타 공중합체로 제조된 에멀션보다 더 많은 물을 견딜 수 있으며, 따라서 더 높은 불투명도 포인트를 갖는 것으로 나타났다.
Figure pct00004
실시예 12:
TFE-VOH 플루오로중합체 에멀션을 포함하는 색전의 제조
TFE-VOH 에멀션을 포함하는 색전은 하기 일반 절차를 사용하여 시험관 내에서 시험하였다. DMSO, 트리에틸렌 글리콜(TEG, Fluka), 폴리에틸렌 글리콜 200(PEG200, Spectrum), 및 프로필렌 글리콜(PG, Aldrich)을 포함하는 유기 용매를 다양한 중량%에서 물과 혼합하여 용매/물 혼합물을 형성하였다. TFE-VOH(실시예 8에 따라 합성됨)은 칭량하여 유리 바이알에 넣고, 알려진 질량의 용매/물 혼합물을 바이알에 첨가하였다. 바이알은 2시간 동안 서서히 텀블링하면서 80℃에서 가열하여 공중합체를 유화하고, 그 후 실온으로 냉각하였다. 에멀션은 22ga 주사기 바늘을 통해 인산염 완충 염수(PBS)로 충진된 페트리 접시로 압출하였으며, 그 결과 용매/물 혼합물은 에멀션으로부터 확산 되었다. 분산 또는 입자화 없이 바늘의 팁에서 응집성이 있는 응고된 볼러스를 형성하는 에멀션의 능력을 평가하였다. 비교를 위하여, 오로지 용매(물 없음)에 용해된 공중합체의 용액을 유사하게 제조하고 평가하였다.
Figure pct00005
실시예 13:
TFE-VOH 색전 에멀션 내의 최대 물 함량
TFE-VOH(실시예 8에 따라 합성)는 DMSO에 용해시켜 10중량% 용액을 형성하고, 그 후 물은 격렬하게 교반 하면서 적가하여 에멀션을 형성하였다. 에멀션이 불투명해질 때까지 에멀션에 적가될 수 있는 최대 물은 47% 물인 것으로 구하여 졌다. 이 결과는 실시예 11과 비교하여 TFE-VOH 공중합체 에멀션은 불투명도 포인트에 도달하기 전 TFE-VAc 공중합체 에멀션과 비교하여 상당히 더 많은 물에 견딜 수 있음을 나타낸다.
실시예 14:
비수성 플루오르화 공중합체 용액 및 수성 약물 용액을 포함하는 에멀션의 제조
TFE-VOH를 포함하는 에멀션을 포함하는 색전은 하기 일반 절차를 사용하여 시험관 내에서 시험하였다. 수용성 상 조영제, 이오헥솔 USP(Omnipaque, GE Healthcare)를, 140 및 240mg l/ml의 농도에서 60중량% DMSO/40중량% 물 중 용해시켜 제조하였다. TFE-VOH 공중합체(실시예 8에 따라 합성)는 6, 8, 및 10중량% 농도에서 첨가하고, 2시간 동안 서서히 텀블링하면서 80℃로 가열하여 에멀션을 형성ㅎ하였다. 에멀션은 2.5Fr 카테터(Rebar, EV3)를 통해 PBS로 충진된 페트리 접시로 압출하였다. 모든 에멀션은 PBS와 접촉시 소프트 스킨을 형성하였으며, 분산 또는 입자화 없이 응집성의 온전한 볼러스를 형성하였다. 모든 볼러스는 압출 후 20분에 싱글-샷 노출 형광투시법 하에서 방사선 불투과성 및 가시성이었으며; 24시간 후, 그들은 볼러스로부터 상 조영제의 확산을 나타내는 싱글-샷 노출 형광투시법 하에서 더 이상 방사성 불투과성이 아니었다.
실시예 15:
TFE-VOH 플루오로중합체를 포함하는 에멀션의 동역학 안정성
실시예 12 및 실시예 14의 선택된 에멀션은 작업대에서 교란되지 않은 상태로 방치하였다. 동역학 안정성의 표시로서, 그들은 주기적으로 투명도에 대하여 및 침전, 겔화, 상 분리, 또는 불투명도에 대하여 검사하였다. 이오헥솔 상 조영제가 있거나 없는 하기의 에멀션은 장기간 동역학 안정성을 나타내는 것으로, 투명하였고, 침전, 겔화, 상 분리, 또는 불투명도가 적어도 1년 동안 없었다.
Figure pct00006
* 이오헥솔이 에멀션에 첨가되지 않음
실시예 16:
비수성 플루오로중합체 용액 및 수성 약물 용액을 포함하는 에멀션을 사용한 양의 신장의 색전형성
TFE-VOH의 에멀션은 기관을 색전할 수 있는 그의 능력에 대하여 생체 내 시험하였다. 암컷 사육 양을 마취시켰다. 신장 동맥은 마이크로카테터 기술을 사용하여 대퇴 동맥을 통해 접근하였다. 2.5Fr 마이크로카테터(Rebar, EV3)는 60/40% DMSO/물의 용액으로 준비하고, 그 후 신장 동맥에 삽입하였다. 6중량% TFE-VOH(실시예 8에 따라 합성됨) 및 60/40% DMSO/물 중의 140mg l/ml 이오헥솔(Omnipaque, GE Healthcare)을 포함하는 대략 1ml의 에멀션은 혈관조영술 시각화하에 신장 동맥으로 주입하였다.
혈관조영술은 혈관연측의 증거 없이 에멀션의 원위 침투를 나타내었다. 마이크로카테터는 생체 내 2분 동안 잔류시켜 압출된 에멀션이 스킨을 형성하였고 응집성 색전 볼러스로 경화하도록 하였다. 2분의 체류 시간 후, 마이크로카테터를 회수하였으며, 볼러스가 카테터 팁에 부착되거나 또는 신장 동맥을 외번 하였다는 증거는 없었다. 더욱이, DMSO/물 용액이 마이크로카테터 또는 기타 수술 장비를 손상시켰다는 증거는 없었다. 콘트라스트 혈관조영술은 신장의 색전형성을 확인하였다. 도 8(a) 및 도 8(b)는 양 신장의 색전 형성 전 및 후를 각기 도시한다.
실시예 17:
비수성 플루오로중합체 용액 및 수성 약물 용액을 포함하는 에멀션을 사용한 양 신장의 색전형성
TFE-VOH의 에멀션은 동맥을 색전할 수 있는 그의 능력에 대하여 생체 내 시험하였다. 암컷 사육 양을 마취시켰다. 신장 동맥은 마이크로카테터 기술을 사용하여 대퇴 동맥을 통해 접근하였다. 2.5Fr 마이크로카테터(Rebar, EV3)는 60/40% DMSO/물의 용액으로 준비하고, 그 후 신장 동맥으로 삽입하였다. 8중량% TFE-VOH(실시예 8에 따라 합성됨) 및 60/40% DMSO/물에 용해된 240mg l/ml 이오헥솔을 포함하는 대략 1ml의 에멀션은 혈관조영술 시각화하에 신장 동맥으로 주입하였다.
혈관조영술은 혈관연측의 증거 없이 에멀션의 원위 침투를 나타내었다. 마이크로카테터는 생체 내 2분 동안 잔류시켜 압출된 에멀션이 스킨을 형성하고 응집성 색전 볼러스로 경화하도록 하였다. 2분의 체류 시간 후, 마이크로카테터를 회수하였으며, 볼러스가 카테터 팁에 부착되거나 또는 신장 동맥을 외번 하였다는 증거는 없었다. 더욱이, DMSO/물 용액이 마이크로카테터 또는 기타 수술 장비를 손상시켰다는 증거는 없었다. 콘트라스트 혈관조영술은 신장의 색전형성을 확인하였다.
실시예 18:
비수성 플루오로중합체 용액 및 수성 약물 용액을 포함하는 에멀션을 사용한 돼지 신장의 색전형성
TFE-VOH의 에멀션은 동맥을 색전할 수 있는 그의 능력에 대하여 생체 내 시험하였다. 암컷 사육 돼지를 마취시켰다. 신장 동맥은 마이크로카테터 기술을 사용하여 대퇴 동맥을 통해 접근하였다. 2.8Fr 마이크로카테터(Rebar, EV3)는 60/40% PG/물의 용액으로 준비하고, 그 후 신장 동맥으로 삽입하였다. 8중량%의 TFE-VOH(실시예 8에 따라 합성됨) 및 60/40% PG/물 중에 용해된 140mg l/ml 이오헥솔을 포함하는 대략 1ml의 에멀션은 혈관조영술 시각화하에 신장 동맥으로 주입하였다. 혈관조영술은 혈관연측의 증거 없이 에멀션의 원위 침투를 나타내었다. 마이크로카테터는 생체 내 2분 동안 잔류시켜 압출된 에멀션이 스킨을 형성하고 응집성 색전 볼러스로 경화하도록 하였다. 2분의 체류 시간 후, 마이크로카테터를 회수하였으며, 볼러스가 카테터 팁에 부착되거나 또는 신장 동맥을 외번 하였다는 증거는 없었다. 더욱이, PG/물 용액이 마이크로카테터 또는 기타 수술 장비를 손상시켰다는 증거는 없었다. 콘트라스트 혈관조영술은 신장의 색전형성을 확인하였다. 도 9(a) 및 도 9(b)는 돼지 신장의 색전형성 전 및 후를 각기 도시한다.
실시예 19:
비수성 플루오로중합체 용액 및 수성 약물 용액을 포함하는 에멀션을 사용한 양의 햄스트링의 색전형성
TFE-VOH의 에멀션은 근육을 색전할 수 있는 그의 능력에 대하여 생체 내 시험하였다. 암컷 사육 양을 마취시켰다. 실시예 17의 대략 1ml의 에멀션은 혈관조영술 시각화 하에 18g 바늘을 통해 햄스트링으로 주입하였다. 혈관조영술은 근육 경련의 증거 없이 에멀션의 원위 침투를 나타내었다. 콘트라스트 혈관조영술은 근육의 색전형성을 확인하였다.
실시예 20:
케이싱으로의 비수성 플루오로중합체 용액 및 수성 약물 용액을 포함하는 에멀션의 주입
TFE-VOH의 에멀션은 신체 루멘 또는 공간을 폐색하기 위하여 케이싱으로 주입되는 그의 능력에 대하여 현장 외 시험하였다. .
케이싱은 ePTFE 필름 튜브로 제조하였다. ePTFE 필름 튜브는 대략 20°의 각도에서 바이어스 플라이 방식으로 14mm 직경 SST 맨드릴을 나선형으로 랩핑하여 12mm 폭 ePTFE 필름으로부터 제조하였다. 맨드릴 및 필름 튜브는 그 후 370℃의 그리브 산업용 오븐(Grieve Industrial Oven) 모델 NT-1000에서 15분 동안 열처리를 수행하고 냉각시켰다. 필름 튜브는 그 후 맨드릴로부터 제거하고, 직경이 대략 3mm로 감소될 때까지 종방향으로 신장시켰다. 매듭을 필름 튜브의 한쪽 단부에서 묶고, 과잉 물질은 매듭으로부터 대략 14mm의 길이에서 가위로 트리밍 하였다. 필름 튜브의 반대쪽 단부는 시아노아크릴레이트 접착제로 접착제 분배 바늘(Nordson EFD, East Providence, Rhode Island; 품번 7018068)에 부착시키고, 상기와 같이 동일한 ePTFE 필름을 오버랩하였다. 수득한 케이싱은 대략 3mm 직경 ePTFE 필름-튜브를 포함하며, 한 단부가 밀봉되었고, 반대쪽 단부에 분배 바늘이 부착되어 있으며, 분배 바늘을 통해 필름 튜브로의 유체 매체의 주입에 의해 직경 약 12mm로 팽창시켰다.
실시예 18에 따라 제조된 대략 2ml의 에멀션은 분배 바늘을 통해 케이싱으로 주입하였다. 에멀션은 분배 바늘을 통해 용이하게 주입되며, 부분적으로 케이싱을 팽창시켰다. 케이싱은 메탄올에 간단히 침지시켜 ePTFE를 습윤시키고, 그 후 즉시 탈이온수로 충진된 비이커로 전송하였다. 에멀션으로부터의 프로필렌 글리콜은 탈이온수로 ePTFE 필름 튜브을 걸쳐 확산이 관측되었다. 대략 1ml의 탈이온수는 후속하여 케이싱으로 주입하고 한편 그것은 비이커에서 침지시켰다. 에멀션은 스폰지를 형성하는 것으로 관측되었으며, 침전 또는 입자화 없이 10분 이내에 케이싱 내의 컴플라이언트 질량은 ePTFE 필름 튜브를 횡단하거나 또는 그렇지않으면 케이싱을 이탈하는 것으로 관측되었다. 도 10은 폐색 케이싱으로 주입된 제조된 에멀션을 도시한다.
실시예 21:
비수성 플루오로중합체 용액 내에서 분산된 수용성 제제의 에멀션으로부터 형성된 코팅된 필름 내에서의 약물 분포의 특성
약물 코팅된 필름은 실시예 2-5에 따라 제조하였으며 각기 DS, VS, DE, 및 VE로서 언급되었다. 공초점 라만 분광법(LabRAM ARAMIS; Horiba Scientific; Kyoto, Japan)은 필름상에서 이용되어 ePTFE 기재, DSP 성분, 및 코팅에 사용된 공중합체의 특수한 맵을 얻었다. 이 맵핑 자료는 커버리지의 코팅 일관성 및 약물 함량 균일성의 정도를 추론할 수 있다. 공중합체 및 DSP에 대한 파장은 각기 631.2 및 532.0 cm-1이었다.
수용성 약물과 함께 플루오르화 용매에 용해된 플루오르중합체의 동역학적으로 불안정한 현탁액을 포함하는 샘플 DS는 공초점 라만 분광법을 사용하여 실질적으로 코팅이 없으며 약물 커버리지가 없는 것으로 나타났다.
수용성 약물과 함께 유기 클래스 3 용매에 용해된 플루오르중합체의 동역학적으로 불안정한 현탁액을 포함하는 샘플 VS는 공초점 라만 분광법을 사용하여 작은 이산 응집체로서 존재하는 임의의 약물이 관측되었으므로 일관성 없는 약물 커버리지를 나타내었다.
수성 DSP 용액과 결합된 플루오로중합체 및 플루오르화 용매의 동역학적으로 불안정한 에멀션을 포함하는 샘플 DE는 공초점 라만 분광법을 사용하여 실질적으로 약물이 없는 것으로 나타났다.
수용성 약물과 함께 유기 클래스 III 용매에 용해된 플루오로중합체의 동역학적으로 안정한 에멀션을 포함하는 샘플 VE는, 공초점 라만 분광법을 사용하여 높은 약물 함량에서 균일한 약물 분포를 갖는 일관된 높은 수준의 커버리지를 나타내었다.
실시예 22:
테트라플루오로에틸렌 및 아민을 포함하는 작용기를 포함하는 공중합체(TFE-VOH-AcAm)의 합성
아민-함유 플루오로중합체, 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드아세탈])(TFE-VOH-AcAm)은 하기 조건을 사용하여 제조되었다.
실시예 8의 공중합체는 2.5%w/v에서 메탄올에 용해시켰다. 50g의 이 용액에 33ml의 DI 물을 와동교반 하면서 첨가하여 균일한 용액을 제조하였다. 이 용액에 0.153g의 아미노부티르알데히드 디메틸 아세탈(Aldrich), 및 0.120ml의 37% HCI 용액을 첨가하였다. 용액은 48시간 동안 질소 하 80℃에서 교반하여 반응시켰다. 1M의 수산화나트륨 용액은 약 9.0의 pH로 적가하였다. 수득한 TFE-VOH-AcAm 공중합체는 풍부한 DI 물에서 침전에 의해 회수되었다. 침전물은 2이상의 사이클 동안 여과하고, 메탄올에서 재용해시키고, 풍부한 DI 물로 재침전 시켰다. 최종 생성물은 60℃에서 3시간 동안 진공하에 건조시켰다. FTIR 및 탄소 NMR은 테트라플루오로에틸렌 및 아세탈기를 통해 중합체 백본에 연결된 아민을 포함하는 작용기를 포함하는 중합체 구조를 확인하였다.
실시예 23:
비수성 플루오로중합체 용액 및 수성 약물 용액을 포함하는 에멀션의 제조
하기 일반 도식을 사용하여 에멀션을 제조하였다. 제1 용액은 99.9g의 아세톤 내에 실시예22로부터의 TFE-VOH-AcAm 공중합체 0.1g을 용해하여 0.1 중량% 중합체 용액을 제조하였다. 제2용액은 15.0g의 물 내에 5.0g의 덱사메타손 소듐 포스페이트(DSP)(Spectrum, Gardena, CA)를 용해하여 25중량% 약물 용액을 제조하였다.
에멀션은 0.52g의 약물 용액을 격렬하게 교반하면서 50g의 중합체 용액에 적가하여 형성되었다. 수득한 에멀션은 상 분리가 진행되지 않는 약물 용액 0.52g을 적가하여 수행되었다. 에멀션은 외관이 불투명하지만, 상 분리가 진행되지 않았다. 수득한 에멀션은 대략 98.83% 아세톤, 0.80% 물, 0.27% DSP, 및 0.10% TFE-VOH-AcAm(g/g 총 에멀션)을 함유한다. 에멀션은 종래의 교반 플레이트를 사용하여 대략 1시간 동안 교반 하였다. 교반이 중지되었을 때, 상 분리 또는 DSP 침전이 적어도 15분 이상 동안 발생하지 않았으며, 이에 따라 동역학적으로 안정한 것으로 결정하였다.
실시예 24:
분자 혼합의 정도를 평가하기 위한 M-DSC 연구
이 실시예는 변조 시차 주사 열량계(M-DSC)에 의해 측정된 바와 같이, 기재상으로 코팅될 때 플루오르화 공중합체 및 수용성 약물 간의 분자 혼합을 기술한다.
기재 상에 적용될 때, TFE-VAc를 포함하는 플루오르화 공중합체 상 및 DSP를 포함하는 수용성 약물 간의 분자 혼합의 정도를 시험하기 위해 M-DSC가 사용되었다.
M-DSC는 진동 가열 램프 동안 중합체의 열 성질에 대한 열역학적 및 동역학적 기여를 판별할 수 있다(예를 들어, JD Menczel, 중합체의 열 분석에서 "시차 주사 열량계(DSC)": Fundamentals and Applications, JD Menczel(Ed.), Wiley, 2009, pp 168-208, 본원에서 참고로 인용됨). 총 열 흐름은 역전(열역학적) 및 비역전(동역학적) 열 흐름으로 분할된다. 역전 열 흐름은 샘플 열 용량으로부터 유래한다; 공중합체 도메인 디믹싱/리믹싱, 중합체 사슬 언폴딩/리폴딩, 공중합체 상 재구성 등과 같은 현상은 역전 발열 전이로서 측정된 과잉 열 용량에 기여한다. 이들 전이는 진동 가열 램프에 반응하는 가역적 사건이다. 비역전 열 흐름은 비역전 흡열 전이로서 측정된 용융과 같은 전이를 포함하는, 진동 가열 램프에 반응하지 않는 사건이다.
플루오르화 공중합체 상 및 수용성 약물 상 사이의 분자-스케일 상호작용의 존재 또는 부재는 역전 및 비역전 열 흐름에서 검출될 수 있다. 수용성 약물 상은 플루오르화 공중합체 상과 분자 스케일로 혼합할 수 있으며, 그것은 플루오르화 공중합체의 결정성을 가소화 할수 있거나, 및/또는 중합체 사슬의 플루오르화 및 비-플루오르화 세그먼트의 상용화에 도움을 줄 수 있다. 이러한 사건은 각기 비역전 흡열 전이 및/또는 역전 발열 전이에서 검출가능하다.
코팅된 기재 "TFE-VAc 코팅된"을 제조하였다. 실시예 3의 용액 V는 실시예 3의 절차에 따라 발포된 폴리테트라플루오로에틸렌(WL Gore & Associates, Inc.)의 필름상에 코팅하여 코팅된 기재 "TFE-VAc 코팅된"을 형성하였다. "TFE-VAc 코팅된"의 평균 코팅 질량은 건조 후 대략 431μg/cm2이 었다.
코팅된 기재 "현탁액 V"는 실시예 3에 따라 제조하였다.
코팅된 기재 "안정한 용액 V"를 제조하였다. 실시예 3으로부터의 100g의 용액 V에 1.0g 덱사메타손(Spectrum)을 첨가하여, 9% TFE-VAc 중합체:91% 덱사메타손의 비를 제공하였다. 아세톤은 덱사메타손을 위한 용매이고, 덱사메타손은 용액 V에서 완전하게 용해하는 것으로 나타났다. 용액은 실시예 3의 절차에 따라 발포된 폴리테트라플루오로에틸렌의 필름(WL Gore & Associates, Inc.) 상에 스프레이하여 코팅된 기재 "안정한 용액 V"를 형성하였다. "안정한 용액 V"의 평균 코팅 질량은 건조 후 대략 2720μg/cm2이었다.
코팅된 기재 "안정한 에멀션 V"는 실시예 5에 따라 제조하였다.
M-DSC 분석에 대하여, 각각의 코팅된 기재의 샘플 5-10mg은 매 40초당 +/-0.5℃의 진동 속도로 5℃/분의 가열 램프를 사용하여 -20℃ 내지 100℃의 M-DSC 모델 #Q2000(TA Instruments, New Castle, DE)을 사용하여 시험하였다. 가열 후, 샘플은 적어도 2 시간 동안 실온으로 복원시키고, 두 번째를 실행하였다.
TFE-VAc(실시예 1에 따라 합성됨, #100-0, "TFE-VAc 수지")는 약 45-55℃의 온도 범위에서 현저한 비역전 흡열(용융 전이)과 오버랩되는 현저한 역전 발열(과잉 열용량)을 나타내었다. 발포된 폴리테트라플루오로에틸렌, PATT-D, DSP, 및 덱사메타손은 이 온도 범위에서 역전 또는 비역전 전이를 나타내지 않으며; 따라서, 약 45-55℃ 범위 내에서 관측된 임의의 전이는 TFE-VAc 공중합체 성분에 전적으로 기인하는 것이었다.
도 12는 제1 및 제2 역전 과잉 열 용량(Cp1 및 Cp2)의 크기를 나타내며 및 제1 및 제2 가열로부터의 제1 및 제2 비역전 용융(Hm1 및 Hm2) 전이는 각 샘플에 존재하는 TFE-VAc의 질량으로 정규화된 약 45-55℃의 범위에서 시험 샘플에 대하여 실행한다.
TFE-VAc가 용매에 용해되고 기재("TFE-VAc 코팅된")에 적용될 때, 베이스 수지("TFE-VAc 수지")와 비교된 Cp1(약 75%) 및 Hm1(약 45%)의 감소가 있다. 이 결과는 코팅 동안, 용해, 스프레이, 및 건조 공정에 기인할 수 있는 TFE-VAc의 과잉 열 용량의 일부 손실 및 결정성의 일부 손실을 나타낸다. 그러나, 코팅된 기재의 제2 가열 실행(Cp2 및 Hm2)은 베이스 수지와 거의 동일하며, 이것은 TFE-VAc의 고유 열 성질에 영향을 주지 않는다는 것을 나타낸다.
비수성 TFE-VAc 용액 내의 수용성 DSP의 현탁액이 기재("현탁액 V) 상에 적용될 때, 제1 및 제2 Cp 및 Hm은 오로지 TFE-VAc를 포함하는("TFE-VAc 코팅된")기재와 거의 동일하였다. 이것은 DSP 상이 TFE-VAc 상과 감지할 수 있을 정도의 분자 스케일로 혼합되지 않았으며 분리된 상으로 남아있음을 나타낸다.
비수성 TFE-VAc 용액 내의 용매-가용성 덱사메타손의 용액이 기재("안정한 용액 V") 상에 적용될 때, "TFE-VAc 코팅된" 또는 "현탁액 V"와 비교시 Hm1 및 Hm2의 큰 감소(약 90%) 및 Cp1 및 Cp2의 소멸이 있다. 이들 감소는 덱사메타손 상 및 TFE-VAc 상 간의 분자 스케일로 발생된 혼합, TFE-VAc 상의 결정성 감소 및 TFE-VAc 상의 세그먼트 상용화 증가를 나타낸다.
물 및 비수성 TFE-VAc 내에서 수용성 DSP의 동역학적으로 안정한 에멀션이 기재상에 공급될 때("안정한 에멀션 V"), 그것은 또한 Hm1 및 Hm2(각기 약 80% 및 약 70%)의 큰 감소 및 Cp1 및 Cp2의 소멸이 "TFE-VAc 코팅된" 또는 "현탁액 V"와 비교할 때 나타났다. 다시, 이러한 감소는 DSP 상 및 TFE-VAc 상 간에서 발생된 분자 스케일의 혼합, 결정성 감소 및 TFE-VAc 상의 세그먼트 상용화 증가를 나타낸다. 이것은 "현탁액 V"에 의해 설명된 바와 같이 당업자는 DSP 및 TFE-VAc가 분자 레벨에서 혼합할 수 없다는 것을 예측할 수 있으므로 이것은 놀랍고도 기대치 않은 결과이다. 임의의 특정 이론에 의해 제한됨이 없이, 에멀션은 DSP 입자가 얼마나 작게 또는 미세하게 현탁될 수 있는가에 상관없이 TFE-VAc 내의 DSP의 현탁액을 사용하여 얻을 수 없는 현상인 TFE-VAc 상과 DSP 상의 분자 스케일에서의 혼합을 돕는 것으로 생각된다.
본 발명의 다수의 특성 및 장점은 본 발명의 구조 및 기능의 상세한 설명과 함께 바람직하고 대안적인 실시양태를 포함하는 전술한 기술에서 설명되었다. 본 발명은 오로지 예시적인 것이며 이에 따라 속속들이 규명하고자 하는 것은 아니다. 다양한 변형이 첨부된 특허청구범위가 표현되는 광범위하고 일반적인 의미로 표시되는 최대 한도로 본 발명의 원리 내에서 구조, 물질, 원소, 성분, 형상, 크기 및 부품의 배치로 만들어질 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이들 다양한 변형이 첨부된 특허청구범위의 사상 및 범위를 벗어남이 없는 범위 내에서, 이들은 본원에 포함되는 것으로 의도된다. 상기에서 기술된 실시양태 및 하기의 특허청구범위에 관한 것에 더하여, 본 발명은 또한 상기 기술된 특징 및 하기 특허청구범위의 상이한 결합을 갖는 실시양태에 관한 것이다. 이에 따라, 본 발명은 또한 하기 청구된 종속항의 특징의 임의의 다른 가능한 조합을 갖는 다른 실시양태에 관한 것이다.
1. 에멀션에 대한 불투명도 포인트가 5중량% 초과 및 60중량% 미만의 물의 물인, 수혼화성 유기 용매에 용해된 테트라플루오로에틸렌 공중합체; 및 물에 용해된 수용성 제제를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
2. 제1항에 있어서, 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
3. 제2항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)인 용매 중 물 에멀션.
4. 제2항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)인 용매 중 물 에멀션.
5. 제2항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈])인 용매 중 물 에멀션.
6. 제2항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 용매 중 물 에멀션.
7. 제6항에 있어서, 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀, 시롤리무스, 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
8. 제1항에 있어서, 상기 수용성 제제가 친수성 착화제 및 소수성 치료제로 이루어진 봉입 복합체인 용매 중 물 에멀션.
9. 제8항에 있어서, 봉입 복합체가 시클로덱스트린 분자 및 소수성 치료제로 이루어진 용매 중 물 에멀션.
10. 제1항에 있어서, 상기 에멀션이 기재상에 적용되는 용매 중 물 에멀션.
11. 제10항에 있어서, 상기 에멀션이 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 또는 오거형 부재를 포함하는 단일 어플리케이터를 사용한 상기 기재에 적용되는 용매 중 물 에멀션.
12. 제10항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치, 기관, 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
13. 제12항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치인 용매 중 물 에멀션.
14. 제13항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 의료용 벌룬, 필터, 카테터, 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
15. 제13항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용을 갖는 용매 중 물 에멀션.
16. 제10항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 용매 중 물 에멀션.
17. 제10항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 수용성 제제가 상기 기재상에 균일하게 분포된 용매 중 물 에멀션.
18. 제1항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
19. 제1항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 FDA 클래스 III 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
20. 제1항에 있어서, 에멀션이 교반 또는 진탕 없이 25℃에서 5분 이상 동안 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
21. 제1항에 있어서, 에멀션이 교반 또는 진탕 없이 25℃에서 4개월 이상 동안 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
22. 하기 성분이 함께 혼합될 때 동역학적으로 안정한 에멀션을 형성하는, 하기 성분을 포함하는 의료 장치를 위한 코팅재: 테트라플루오로에틸렌 공중합체; 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상; 수용성 제제; 및 수상.
23. 제22항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 코팅재.
24. 제23항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 코팅재.
25. 제23항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-비닐 알콜)(TFE-코-VOH)인 코팅재.
26. 제23항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 코팅재.
27. 제22항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 코팅재.
28. 제27항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
29. 제22항에 있어서, 상기 에멀션이 의료 장치상에 적용될 수 있는 코팅재.
30. 제29항에 있어서, 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 및 오거형 부재 중 하나를 포함하는 단일 어플리케이터를 사용하여 상기 의료 장치상에 상기 에멀션이 적용되는 코팅재.
31. 제29항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 의료 장치상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 코팅재.
32. 제29항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 수용성 제제가 상기 의료 장치상에 균일하게 분포된 코팅재.
33. 제29항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 의료용 벌룬, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 필터, 카테터, 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
34. 제29항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용을 갖는 코팅재.
35. 제22항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
36. 용매상:수성상의 비가 약 99:1 내지 약 1:1인 하기를 포함하는 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션: 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상; 수용성 제제 및 물을 포함하는 수성상.
37. 제36항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
38. 제37항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
39. 제37항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 용매 중 물 에멀션.
40. 제37항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
41. 제36항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
42. 제36항에 있어서, 용매상:수성상의 비가 약 15:1 내지 약 1:1 중량인 용매 중 물 에멀션.
43. 용매 중 물 에멀션은 테트라플루오로에틸렌 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수용성 제제, 수상을 포함하며, 상기 에멀션은 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 상기 기재에 적용하는 단계; 및 상기 혼화성 유기 용매 및 물을 증발하는 단계를 포함하는 기재의 코팅 방법.
44. 제43항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 방법.
45. 제44항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 방법.
46. 제44항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 방법.
47. 제44항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 방법.
48. 제43항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치, 기관, 및 조직, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
49. 제49항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치인 방법.
50. 제49항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 스텐트 그라프트, 의료용 벌룬, 필터, 카테터 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
51. 제49항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용을 갖는 방법.
52. 제49항에 있어서, 상기 에멀션이 단일 어플리케이터를 사용하여 상기 의료 장치상에 적용될 수 있는 방법.
53. 제52항에 있어서, 상기 단일 어플리케이터가 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 및 오거형 부재로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
54. 제43항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재상에 적용되는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 방법.
55. 제43항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 수용성 제제가 상기 기재상에 균일하게 분포된 방법.
56. 제43항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 방법.
57. 제56항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
58. 제49항에 있어서, 상기 에멀션이 하나 이상의 딥 코팅, 피펫팅, 스프레잉, 및 브러싱에 의해 상기 의료 장치에 적용되는 방법.
59. 제43항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
60. 하기 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션의 제조 방법: a. 수혼화성 유기 용매에 테트라플루오로에틸렌 공중합체를 용해하는 단계; b. 물 내에 수용성 제제를 용해하는 단계; 및 c. 에멀션이 동역학적으로 안정하도록, 수용성 제제와 테트라플루오로에틸렌 공중합체를 합하는 단계.
61. 하기 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하는 기재의 코팅 방법: a. 테트라플루오로에틸렌 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수용성 제제, 수상을 포함하는, 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 제공하는 단계; b. 용매 중 물 에멀션을 기재에 적용하는 단계; 및 c. 용매 및 물을 제거하는 단계.
62. 제61항에 있어서, 상기 수용성 제제 상이 라만 분광법으로 약 500nm 미만인 방법.
63. 에멀션에 대한 불투명도 포인트가 5중량% 초과 및 60중량% 미만의 물인, 수혼화성 유기 용매에 용해된 테트라플루오로에틸렌 공중합체; 치료제; 및 물을 포함하는 용매 중 물 에멀션.
64. 제63항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
65. 제64항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
66. 제64항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 용매 중 물 에멀션.
67. 제64항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
68. 제63항에 있어서, 상기 치료제가 수용성 제제인 용매 중 물 에멀션.
69. 제63항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
70. 제63항에 있어서, 상기 치료제가 봉입 복합체를 형성하는 친수성 착화제로 복합체화 된 용매 중 물 에멀션.
71. 제70항에 있어서, 봉입 복합체가 시클로덱스트린 분자 및 소수성 치료제로 이루어진 용매 중 물 에멀션.
72. 제63항에 있어서, 상기 에멀션이 기재상에 적용된 용매 중 물 에멀션.
73. 제72항에 있어서, 상기 에멀션이 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 또는 오거형 부재를 포함하는 단일 어플리케이터를 사용하여 상기 기재상에 적용된 용매 중 물 에멀션.
74. 제72항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치, 기관, 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
75. 제74항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치인 용매 중 물 에멀션.
76. 제75항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 의료용 벌룬, 필터, 카테터, 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
77. 제75항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용을 갖는 용매 중 물 에멀션.
78. 제72항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 용매 중 물 에멀션.
79. 제72항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 수용성 제제가 상기 기재상에 균일하게 분포된 용매 중 물 에멀션.
80. 제63항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
81. 제63항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 FDA 클래스 III 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
82. 제63항에 있어서, 에멀션이 25℃에서 5분 이상 동안 교반 또는 진탕 없이 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
83. 제63항에 있어서, 에멀션이 25℃에서 4개월 이상 동안 교반 또는 진탕 없이 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
84. 하기를 포함하는 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션: 수혼화성 유기 용매에 용해된 테트라플루오로에틸렌 공중합체; 및 물에 용해된 수용성 제제.
85. 제84항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
86. 제85항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
87. 제85항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 용매 중 물 에멀션.
88. 제85항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
89. 제84항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 용매 중 물 에멀션.
90. 제89항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
91. 제84항에 있어서, 상기 수용성 제제가 친수성 착화제 및 소수성 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된 봉입 복합체인 용매 중 물 에멀션.
92. 제91항에 있어서, 봉입 복합체가 시클로덱스트린 분자 및 소수성 치료제로 이루어진 용매 중 물 에멀션.
93. 제84항에 있어서, 상기 에멀션이 기재상에 적용되는 용매 중 물 에멀션.
94. 제93항에 있어서, 상기 에멀션이 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 또는 오거형 부재를 포함하는 단일 어플리케이터를 사용하여 상기 기재에 적용되는 용매 중 물 에멀션.
95. 제93항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치, 기관, 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
96. 제93항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치인 용매 중 물 에멀션.
97. 제96항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 의료용 벌룬, 필터, 카테터, 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
98. 제96항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용을 갖는 용매 중 물 에멀션.
99. 제93항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 용매 중 물 에멀션.
100. 제84항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 수용성 제제가 상기 기재상에 균일하게 분포된 용매 중 물 에멀션.
101. 제84항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
102. 제84항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 FDA 클래스 III 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
103. 제84항에 있어서, 에멀션이 교반 또는 진탕 없이 25℃에서 5분 이상 동안 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
104. 제84항에 있어서, 에멀션이 교반 또는 진탕 없이 25℃에서 4개월 이상 동안 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
105. 하기를 포함하는 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션: 수혼화성 유기 용매에 용해된 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 소수성 제제; 및 물.
106. 제105항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
107. 제106항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
108. 제106항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 용매 중 물 에멀션.
109. 제106항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
110. 제105항에 있어서, 상기 소수성 제제가 치료제를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
111. 제110항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
112. 제105항에 있어서, 상기 소수성 제제가 친수성 착화제 및 소수성 치료제로 이루어진 봉입 복합체인 용매 중 물 에멀션.
113. 제112항에 있어서, 봉입 복합체가 시클로덱스트린 분자 및 소수성 치료제로 이루어진 용매 중 물 에멀션.
114. 제105항에 있어서, 상기 에멀션이 기재상에 적용된 용매 중 물 에멀션.
115. 제114항에 있어서, 상기 에멀션이 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 또는 오거형 부재를 포함하는 단일 어플리케이터를 사용하여 상기 기재에 적용되는 용매 중 물 에멀션.
116. 제114항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치, 기관, 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
117. 제114항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치인 용매 중 물 에멀션.
118. 제117항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 의료용 벌룬, 필터, 카테터, 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
119. 제117항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용을 갖는 용매 중 물 에멀션.
120. 제114항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 용매 중 물 에멀션.
121. 제114항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 소수성 제제가 상기 기재상에 균일하게 분포된 용매 중 물 에멀션.
122. 제105항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
123. 제105항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 FDA 클래스 III 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
124. 제105항에 있어서, 에멀션이 교반 또는 진탕 없이 25℃에서 5분 이상 동안 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
125. 제105항에 있어서, 에멀션이 교반 또는 진탕 없이 25℃에서 4개월 이상 동안 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
126. 하기 성분이 함께 혼합될 때 동역학적으로 안정한 에멀션을 형성하는, 하기 성분을 포함하는 기재용 코팅재: 테트라플루오로에틸렌 공중합체; 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상; 소수성 치료제; 친수성 착화제; 및 수상.
127. 제126항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 코팅재.
128. 제127항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 코팅재.
129. 제127항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-비닐 알콜)(TFE-코-VOH)인 코팅재.
130. 제127항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 코팅재.
131. 제126항에 있어서, 코팅재가 하나 이상의 의료 장치 및 생체 조직을 포함하는 기재에 적용되는 코팅재.
132. 제126항에 있어서, 상기 소수성 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
133. 제126항에 있어서, 상기 에멀션이 단일 어플리케이터를 사용하여 상기 기재상에 적용될 수 있는 코팅재.
134. 제133항에 있어서, 상기 단일 어플리케이터가 하나 이상의 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 및 오거형 부재를 포함하는 코팅재.
135. 제131항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 코팅재.
136. 제131항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 소수성 치료제가 상기 기재상에 균일하게 분포된 코팅재.
137. 제131항에 있어서, 상기 기재가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 의료용 벌룬, 필터, 카테터, 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 의료 장치의 적어도 일부분인 코팅재.
138. 제131항에 있어서, 상기 기재가 단일 용도 적용을 갖는 의료 장치의 적어도 일부분인 코팅재.
139. 제126항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
140. 하기 성분이 함께 혼합될 때 동역학적으로 안정한 에멀션을 형성하는, 하기 성분을 포함하는 기재용 코팅재: 테트라플루오로에틸렌 공중합체; 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상; 소수성 치료제; 및 수상.
141. 제140항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 코팅재.
142. 제141항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 코팅재.
143. 제141항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-비닐 알콜)(TFE-코-VOH)인 코팅재.
144. 제141항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 코팅재.
145. 제140항에 있어서, 코팅재가 하나 이상의 의료 장치 및 생체 조직의 적어도 일부분을 포함하는 기재에 적용되는 코팅재.
146. 제140항에 있어서, 상기 소수성 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
147. 제145항에 있어서, 상기 에멀션이 단일 어플리케이터를 사용하여 상기 기재상에 적용될 수 있는 코팅재.
148. 제147항에 있어서, 상기 단일 어플리케이터가 하나 이상의 스프레이 노즐, 침지조, 바늘, 피펫, 디스펜서, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 및 오거형 부재를 포함하는 코팅재.
149. 제145항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 코팅재.
150. 제145항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 소수성 치료제가 상기 기재상에 균일하게 분포된 코팅재.
151. 제145항에 있어서, 상기 기재가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 의료용 벌룬, 필터, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 카테터, 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 의료 장치의 적어도 일부분인 코팅재.
152. 제145항에 있어서, 상기 기재가 단일 용도 적용을 갖는 의료 장치의 적어도 일부분인 코팅재.
153. 제140항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
154. 용매상:수성상의 비가 약 99:1 내지 약 1:1 범위인, 하기를 포함하는 동역학적으로 안정한, 용매 중 물 에멀션: 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상; 소수성 제제, 친수성 착화제, 및 물을 포함하는 수성상.
155. 제154항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
156. 제155항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
157. 제155항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 용매 중 물 에멀션.
158. 제155항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
159. 제154항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
160. 제154항에 있어서, 용매 상:수성 상의 비가 약 15:1 내지 약 1:1 중량인 용매 중 물 에멀션.
161. 용매상:수성상의 비가 약 99:1 내지 약 1:1 범위인, 하기를 포함하는 동역학적으로 안정한, 용매 중 물 에멀션:테트라플루오로에틸렌 공중합체, 소수성 제제, 및 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매 상; 및 물을 포함하는 수성 상.
162. 제161항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
163. 제162항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
164. 제162항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE- VOH)인 용매 중 물 에멀션.
165. 제162항에 있어서,상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
166. 제161항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
167. 제161항에 있어서, 용매상:수성상의 비가 약 15:1 내지 약 1:1 중량인 용매 중 물 에멀션.
168. 용매 중 물 에멀션이; 테트라플루오로에틸렌 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 소수성 제제 및 친수성 착화제, 수상을 포함하며, 상기 에멀션은 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 상기 기재에 적용하는 단계; 및 상기 유기 용매 및 물을 증발시키는 단계를 포함하는, 기재의 코팅 방법.
169. 제168항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 방법.
170. 제169항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 방법.
171.제169항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 방법.
172. 제169항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 방법.
173. 제168항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치, 기관, 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
174. 제173항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치인 방법.
175. 제174항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 의료용 벌룬, 필터, 카테터 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
176. 제174항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용을 갖는 방법.
177. 제168항에 있어서, 상기 에멀션이 단일 어플리케이터를 사용하여 의료 장치상에 적용될 수 있는 방법.
178. 제177항에 있어서, 상기 단일 어플리케이터가 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 및 오거형 부재로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
179. 제168항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 방법.
180. 제168항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 소수성 제제가 상기 기재상에 균일하게 분포된 방법.
181. 제168항에 있어서, 상기 소수성 제제가 치료제인 방법.
182. 제181항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
183. 제174항에 있어서, 상기 에멀션이 하나 이상의 딥 코팅, 피펫팅, 스프레잉, 및 브러싱에 의해 상기 의료 장치에 적용되는 방법.
184. 제168항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
185. 용매 중 물 에멀션이; 테트라플루오로에틸렌 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 소수성 제제, 수상을 포함하며, 상기 에멀션은 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 기재에 적용하는 단계; 및 상기 유기 용매 및 물을 증발시키는 단계를 포함하는 기재의 코팅 방법.
186. 제185항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 방법.
187. 제186항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 방법.
188. 제186항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 방법.
189. 제186항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 방법.
190. 제185항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치, 기관, 및 조직으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
191. 제185항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치인 방법.
192. 제191항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 의료용 벌룬, 필터, 카테터 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
193. 제191항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용을 갖는 방법.
194. 제185항에 있어서, 상기 에멀션이 단일 어플리케이터를 사용하여 의료 장치상에 적용될 수 있는 방법.
195. 제194항에 있어서, 상기 단일 어플리케이터가 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 및 오거형 부재로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
196. 제185항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 방법.
197. 제185항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 소수성 제제가 상기 기재상에 균일하게 분포된 방법.
198. 제185항에 있어서, 상기 소수성 제제가 치료제인 방법.
199. 제198항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
200. 제191항에 있어서, 상기 에멀션이 하나 이상의 딥 코팅, 피펫팅, 스프레잉, 및 브러싱에 의해 상기 의료 장치에 적용되는 방법.
201. 제185항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 및 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
202. 하기 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션의 제조 방법: a. 수혼화성 유기 용매에 테트라플루오로에틸렌 공중합체를 용해하는 단계; b. 물 내에 친수성 착화제 및 소수성 제제를 용해하는 단계; 및 c. 에멀션이 동역학적으로 안정하게 되도록 착화제 및 소수성 제제와 공중합체 용액을 결합하는 단계.
203. 하기 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션의 제조 방법: a. 수혼화성 유기 용매 내에 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 소수성 제제를 용해하는 단계; b. 물을 제공하는 단계; 및 c. 에멀션이 동역학적으로 안정하게 되도록 물과 공중합체 및 제제 용액을 결합하는 단계.
204. 하기 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하는 기재의 코팅 방법: a. 테트라플루오로에틸렌 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 친수성 착화제, 수용성 제제, 수상을 포함하는, 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 제공하는 단계; b. 에멀션을 기재에 적용하는 단계; 및 c. 용매 및 물을 제거하는 단계.
205. 제204항에 있어서, 상기 소수성 제제 상이 라만 분광법으로 약 500nm 미만인 방법.
206. 하기 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하는 기재의 코팅 방법: a. 테트라플루오로에틸렌 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 소수성 제제, 수상을 포함하는, 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 제공하는 단계; b. 에멀션을 기재에 적용하는 단계; 및 c. 용매 및 물을 제거하는 단계.
207. 제206항에 있어서, 상기 수용성 제제 상이 라만 분광법으로 약 500nm 미만인 방법.
208. 코팅재는 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 50% 이상 감소된, 수용성 제제와 혼합된 테트라플루오로에틸렌 공중합체를 포함하는 코팅재.
209. 제208항에 있어서, 코팅재가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 80% 이상 감소된 코팅재.
210. 제208항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 코팅재.
211. 제208항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 코팅재.
212. 제208항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 코팅재.
213. 제208항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 코팅재.
214. 제208항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 코팅재.
215. 제214항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
216. 코팅재가 변조 DSC로 측정된 바의 혼합된 상인, 수용성 제제와 혼합된 테트라플루오로에틸렌 공중합체를 포함하는 코팅재.
217. 제216항에 있어서, 코팅재가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 50% 이상 감소된 코팅재.
218. 제216항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 코팅재.
219. 제216항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 코팅재.
220. 제216항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 코팅재.
221. 제216항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 코팅재.
222. 제216항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 코팅재.
223. 제222항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
224. 제22항에 있어서, 코팅재가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 50% 이상 감소된 코팅재.
225. 제224항에 있어서, 코팅재가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 80% 이상 감소된 코팅재.
226. 제22항에 있어서, 코팅재가 변조 시차 주사 열량계로 측정시 혼합된 상인 코팅재.
227. 제22항에 있어서, 코팅재가 제1 가열 실행에서 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 실질적으로 역전 발열을 나타내지 않으며, 실질적으로 비역전 발열을 나타내지 않는 코팅재.
228. 수혼화성 유기 용매 및 물의 증발시에, 수득한 볼러스는 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 수용성의 과잉 열 용량이 50% 이상 감소된, 수혼화성 유기 용매에 용해된 테트라플루오로에틸렌 공중합체; 및 물에 용해된 수용성 제제를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
229. 제228항에 있어서, 볼러스가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 볼러스와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 80% 이상 감소된 용매 중 물 에멀션.
230. 제229항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
231. 제228항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
232. 제228항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 용매 중 물 에멀션.
233. 제228항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
234. 제228항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 용매 중 물 에멀션.
235. 제234항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
236. 수혼화성 유기 용매에 용해된 테트라플루오로에틸렌 공중합체; 및 물에 용해된 수용성 제제를 포함하며, 수혼화성 유기 용매 및 물의 증발시에, 수득한 볼러스는 변조 시차 주사 열량계에 의해 측정시 혼합된 상인, 용매 중 물 에멀션.
237. 제236항에 있어서, 볼러스가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 볼러스와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 50% 이상 감소된 용매 중 물 에멀션.
238. 제236항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
239. 제236항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
240. 제236항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 용매 중 물 에멀션.
241. 제236항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
242. 제236항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 용매 중 물 에멀션.
243. 제242항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
244. 제1항에 있어서, 수혼화성 유기 용매 및 물의 증발시에, 수득한 볼러스는 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 볼러스와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 50% 이상 감소된 용매 중 물 에멀션.
245. 제224항에 있어서, 수혼화성 유기 용매 및 물의 증발시에, 수득한 볼러스는 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 볼러스와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 80% 이상 감소된 코팅재.
246. 제1항에 있어서, 수혼화성 유기 용매 및 물의 증발시에, 수득한 볼러스는 변조 시차 주사 열량계로 측정시 혼합된 상인 코팅재.
247. 제1항에 있어서, 수혼화성 유기 용매 및 물의 증발시에, 수득한 볼러스는 변조 시차 주사 열량계로 측정시 제1 가열 실행에서 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 실질적으로 역전 발열이 나타나지 않으며 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 실질적으로 비역전 발열이 나타나지 않는 코팅재.

Claims (120)

  1. 하기 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션(water in solvent emulsion)의 제조 방법:
    a. 수혼화성 유기 용매에 테트라플루오로에틸렌 공중합체를 용해하는 단계,
    b. 수상을 제공하는 단계,
    c. 수용성 제제(agent) 및 소수성 제제 중 하나를 포함하는 제제를 용해하는 단계, 및
    d. 에멀션이 동역학적으로 안정(kinetically stable)하도록, 용해된 제제와 테트라플루오로에틸렌 공중합체를 합하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제가 치료제인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제제가 소수성 제제 및 친수성 착화제를 포함하는 봉입 복합체(inclusion complex)인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제제가 수상에 용해되는 수용성 제제인 방법.
  5. 하기 단계를 포함하는 용매 중 물 에멀션을 포함하는 기재의 코팅 방법:
    a. 테트라플루오로에틸렌 공중합체, 수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상, 수용성 제제 및 소수성 제제 중 하나를 포함하는 제제, 수상을 포함하는 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션을 제공하는 단계;
    b. 기재에 용매 중 물 에멀션을 적용(application)하는 단계; 및
    c. 용매 및 물을 제거하는 단계.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제제가 소수성 제제 및 친수성 착화제를 포함하는 봉입 복합체인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 수상이 라만 분광법에 의해 약 500nm 미만인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 방법.
  11. 제5항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 방법.
  12. 제5항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치, 기관, 및 조직, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 의료용 벌룬, 필터, 카테터, 및 이식 가능한 리드(lead)로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용(single use application)을 갖는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 에멀션이 단일 어플리케이터를 사용하여 의료 장치상에 적용될 수 있는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 단일 어플리케이터가 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 또는 오거형 부재(auger-shaped member)로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
  18. 제5항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 방법.
  19. 제5항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 수용성 제제가 기재상에 균일하게 분포된 방법.
  20. 제5항에 있어서, 상기 제제가 치료제인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제(cytostatic agent); 세포 증식 작용 인자(affector); 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제13항에 있어서, 상기 에멀션이 딥 코팅, 피펫팅, 스프레잉, 및 브러싱 중 적어도 하나에 의해 상기 의료 장치에 적용되는 방법.
  23. 제5항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제5항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 FDA 클래스 III 용매로 이루어진 군으로부터 선택되는 용매 중 물 에멀션.
  25. 하기를 포함하는 용매 중 물 에멀션:
    수혼화성 유기 용매에 용해된 테트라플루오로에틸렌 공중합체; 및
    에멀션에 대한 불투명도 포인트(opacity point)가 5중량% 초과 및 60중량% 미만의 물인 수용성 제제 및 소수성 제제 중 하나를 포함하는 제제.
  26. 제25항에 있어서, 상기 제제가 소수성 제제 및 친수성 착화제를 포함하는 봉입 복합체인 용매 중 물 에멀션.
  27. 제25항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
  28. 제25항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
  29. 제25항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 용매 중 물 에멀션.
  30. 제25항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
  31. 제25항에 있어서, 상기 제제가 치료제인 용매 중 물 에멀션.
  32. 제31항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  33. 제26항에 있어서, 상기 봉입 복합체가 시클로덱스트린 분자 및 소수성 치료제를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
  34. 제25항에 있어서, 상기 에멀션이 단일 어플리케이터를 사용하여 기재상에 적용되는 용매 중 물 에멀션.
  35. 제34항에 있어서, 상기 단일 어플리케이터가 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 및 오거형 부재를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
  36. 제34항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치, 기관, 및 조직, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  37. 제34항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치인 용매 중 물 에멀션.
  38. 제37항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 의료용 벌룬, 필터, 카테터 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  39. 제37항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용을 갖는 용매 중 물 에멀션.
  40. 제34항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 용매 중 물 에멀션.
  41. 제34항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 제제가 상기 기재상에 균일하게 분포된 용매 중 물 에멀션.
  42. 제25항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  43. 제25항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 FDA 클래스 III 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  44. 제25항에 있어서, 에멀션이 교반 또는 진탕 없이 25℃에서 5분 이상 동안 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
  45. 제25항에 있어서, 에멀션이 교반 또는 진탕 없이 25℃에서 4개월 이상 동안 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
  46. 동역학적으로 안정한, 하기를 포함하는 용매 중 물 에멀션:
    수혼화성 유기 용매에 용해된 테트라플루오로에틸렌 공중합체;
    수상; 및
    수용성 제제 및 소수성 제제 중 하나를 포함하는 제제.
  47. 제46항에 있어서, 상기 제제가 친수성 착화제 및 소수성 치료제를 포함하는 봉입 복합체인 용매 중 물 에멀션.
  48. 제47항에 있어서, 상기 봉입 복합체가 시클로덱스트린 분자 및 소수성 치료제를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
  49. 제46항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
  50. 제46항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
  51. 제46항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 용매 중 물 에멀션.
  52. 제46항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
  53. 제46항에 있어서, 상기 제제가 치료제인 용매 중 물 에멀션.
  54. 제53항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  55. 제46항에 있어서, 상기 에멀션이 기재상에 적용되는 용매 중 물 에멀션.
  56. 제55항에 있어서, 상기 에멀션이 스프레이 노즐, 침지조, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 또는 오거형 부재 중 하나를 포함하는 단일 어플리케이터를 사용하여 상기 기재상에 적용되는 용매 중 물 에멀션.
  57. 제55항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치, 기관, 및 조직, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  58. 제57항에 있어서, 상기 기재가 의료 장치인 용매 중 물 에멀션.
  59. 제58항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 의료용 벌룬, 필터, 카테터 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  60. 제58항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용을 갖는 용매 중 물 에멀션.
  61. 제55항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 기재상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 용매 중 물 에멀션.
  62. 제46항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 제제가 상기 기재상에 균일하게 분포된 용매 중 물 에멀션.
  63. 제46항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  64. 제46항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 FDA 클래스 III 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  65. 제46항에 있어서, 에멀션이 교반 또는 진탕 없이 25℃에서 5분 이상 동안 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
  66. 제46항에 있어서, 에멀션이 교반 또는 진탕 없이 25℃에서 4개월 이상 동안 동역학적으로 안정한 용매 중 물 에멀션.
  67. 하기 성분이 함께 혼합될 때, 이들은 동역학적으로 안정한 에멀션을 형성하는, 하기 성분을 포함하는 기재용 코팅재(coating):
    테트라플루오로에틸렌 공중합체;
    수혼화성 유기 용매를 포함하는 용매상;
    수용성 제제 및 소수성 제제 중 하나를 포함하는 제제; 및
    수상.
  68. 제67항에 있어서, 상기 제제가 소수성 제제 및 친수성 착화제를 포함하는 봉입 복합체인 코팅재.
  69. 제67항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 코팅재.
  70. 제67항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 코팅재.
  71. 제67항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-비닐 알콜)(TFE-코-VOH)인 코팅재.
  72. 제67항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 코팅재.
  73. 제67항에 있어서, 상기 제제가 치료제인 코팅재.
  74. 제73항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제: 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
  75. 제67항에 있어서, 상기 에멀션이 의료 장치상에 적용될 수 있는 코팅재.
  76. 제75항에 있어서, 상기 에멀션이 스프레이 노즐, 침지조, 피펫, 디스펜서, 바늘, 카테터, 마이크로카테터, 주사기, 및 오거형 부재로 이루어진 군으로부터 선택된 단일 어플리케이터를 사용하여 상기 의료 장치상에 적용되는 코팅재.
  77. 제75항에 있어서, 상기 에멀션이 상기 의료 장치상에 적용하는 동안 교반 또는 진탕되지 않는 코팅재.
  78. 제75항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체 및 상기 제제가 상기 의료 장치상에 균일하게 분포된 코팅재.
  79. 제75항에 있어서, 상기 의료 장치가 그라프트, 스텐트, 스텐트 그라프트, 혈관 패치, 연조직 패치, 심장 판막, 봉합, 의료용 벌룬, 필터, 카테터 및 이식 가능한 리드로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
  80. 제75항에 있어서, 상기 의료 장치가 단일 용도 적용을 갖는 코팅재.
  81. 제67항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 알콜, 에스테르, 케톤, 글리콜, 알데히드 및 극성 비양성자성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
  82. 제67항에 있어서, 상기 수혼화성 유기 용매가 FDA 클래스 III 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  83. 제5항에 있어서, 용매 및 물의 제거 단계가 추출, 침출, 공기 건조, 동결 건조 및 플래시 건조 중 하나를 포함하는 방법.
  84. 수용성 제제와 혼합된 테트라플루오로에틸렌 공중합체를 포함하는 코팅재로서,
    코팅재가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 50% 이상 감소된 코팅재.
  85. 제84항에 있어서, 코팅재가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 80% 이상 감소된 코팅재.
  86. 제84항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 코팅재.
  87. 제84항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 코팅재.
  88. 제84항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 코팅재.
  89. 제84항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 코팅재.
  90. 제84항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 코팅재.
  91. 제90항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
  92. 수용성 제제와 혼합된 테트라플루오로에틸렌 공중합체를 포함하는 코팅재로서,
    코팅재가 변조 시차 주사 열량계에 의해 측정시 혼합된 상인 코팅재.
  93. 제92항에 있어서, 코팅재가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 50% 이상 감소된 코팅재.
  94. 제92항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 코팅재.
  95. 제92항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 코팅재.
  96. 제92항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 코팅재.
  97. 제92항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 코팅재.
  98. 제92항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 코팅재.
  99. 제98항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅재.
  100. 제98항에 있어서, 코팅재가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 50% 이상 감소된 코팅재.
  101. 제97항에 있어서, 코팅재가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 80% 이상 감소된 코팅재.
  102. 제97항에 있어서, 코팅재가 변조 시차 주사 열량계에 의해 측정시 혼합된 상인 코팅재.
  103. 제97항에 있어서, 코팅재가 제1 가열 실행(run)에서 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 실질적으로 역전 발열(reversing exotherm)을 나타내지 않으며, 실질적으로 비역전 발열을 나타내지 않는 코팅재.
  104. 수혼화성 유기 용매에 용해된 테트라플루오로에틸렌 공중합체; 및
    물에 용해된 수용성 제제
    를 포함하는 용매 중 물 에멀션으로서,
    수혼화성 유기 용매 및 물의 증발시에, 수득한 볼러스는 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 코팅재와 비교시 수용성의 과잉 열 용량이 50% 이상 감소된 용매 중 물 에멀션.
  105. 제104항에 있어서, 볼러스가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 볼러스와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 80% 이상 감소된 용매 중 물 에멀션.
  106. 제104항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
  107. 제104항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
  108. 제104항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 용매 중 물 에멀션.
  109. 제104항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
  110. 제104항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 용매 중 물 에멀션.
  111. 제110항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물; 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  112. 수혼화성 유기 용매에 용해된 테트라플루오로에틸렌 공중합체; 및
    물에 용해된 수용성 제제
    를 포함하는 용매 중 물 에멀션으로서,
    수혼화성 유기 용매 및 물의 증발시에, 수득한 볼러스는 변조 시차 주사 열량계에 의해 측정시 혼합된 상인 용매 중 에멀션.
  113. 제112항에 있어서, 볼러스가 수용성 제제가 없는 테트라플루오로에틸렌 공중합체의 볼러스와 비교시 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 과잉 열 용량이 50% 이상 감소된 용매 중 물 에멀션.
  114. 제112항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 아세테이트, 알콜, 아민 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 작용기를 포함하는 용매 중 물 에멀션.
  115. 제112항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 아세테이트)(TFE-VAc)인 용매 중 물 에멀션.
  116. 제112항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜)(TFE-VOH)인 용매 중 물 에멀션.
  117. 제112항에 있어서, 상기 테트라플루오로에틸렌 공중합체가 폴리(테트라플루오로에틸렌-코-비닐 알콜-코-비닐[아미노부티르알데히드 아세탈(TFE-VOH-AcAm)인 용매 중 물 에멀션.
  118. 제112항에 있어서, 상기 수용성 제제가 치료제인 용매 중 물 에멀션.
  119. 제118항에 있어서, 상기 치료제가 조영제; 단백질 및 펩티드; 항응고제; 혈관 세포 성장 억제제; 진통제; 항생제; 항염증제; 포유동물 세포; 진핵생물; 원핵생물: 체세포; 생식 세포; 적혈구; 혈소판; 바이러스; 프리온; DNA; RNA 벡터; 세포 분획; 미토콘드리아; 항신생물제; 항증식제; 항유사분열제; 마취제; 프로스타글란딘 억제제; 혈소판 억제제; 세포 독성제; 파클리탁셀; 시롤리무스; 세포 정지제; 세포 증식 작용 인자; 혈관확장제; 실로스타졸; 카르베딜롤; 항생제; 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중 물 에멀션.
  120. 제112항에 있어서, 수혼화성 유기 용매 및 물의 증발시에, 수득한 볼러스는 변조 시차 주사 열량계로 측정시 제1 가열 실행에서 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 실질적으로 역전 발열을 나타내지 않으며, 테트라플루오로에틸렌 공중합체 질량 기준으로 실질적으로 비역전 발열을 나타내지 않는 코팅재.
KR1020157006989A 2012-09-13 2013-09-13 폴리테트라플루오로에틸렌 공중합체 에멀션 KR102300478B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261700842P 2012-09-13 2012-09-13
US61/700,842 2012-09-13
US201361780913P 2013-03-13 2013-03-13
US61/780,913 2013-03-13
US14/025,706 US9731017B2 (en) 2012-09-13 2013-09-12 Polytetrafluoroethylene co-polymer emulsions
US14/025,708 2013-09-12
US14/025,706 2013-09-12
US14/025,708 US10092653B2 (en) 2012-09-13 2013-09-12 Polytetrafluoroethylene co-polymer emulsions
PCT/US2013/059787 WO2014043556A2 (en) 2012-09-13 2013-09-13 Polytetrafluoroethylene co-polymer emulsions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150054845A true KR20150054845A (ko) 2015-05-20
KR102300478B1 KR102300478B1 (ko) 2021-09-10

Family

ID=50233483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157006989A KR102300478B1 (ko) 2012-09-13 2013-09-13 폴리테트라플루오로에틸렌 공중합체 에멀션

Country Status (12)

Country Link
US (5) US9731017B2 (ko)
EP (1) EP2895210B1 (ko)
JP (3) JP6254596B2 (ko)
KR (1) KR102300478B1 (ko)
CN (2) CN104797275B (ko)
AU (1) AU2013315142B2 (ko)
BR (1) BR112015005363A2 (ko)
CA (1) CA2882768C (ko)
ES (1) ES2788327T3 (ko)
HK (1) HK1206286A1 (ko)
RU (1) RU2015113410A (ko)
WO (1) WO2014043556A2 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10369327B2 (en) * 2010-04-28 2019-08-06 Clph, Llc Catheters with lubricious linings and methods for making and using them
US9731017B2 (en) * 2012-09-13 2017-08-15 W. L. Gore & Associates, Inc. Polytetrafluoroethylene co-polymer emulsions
US20180022846A1 (en) * 2015-02-20 2018-01-25 Daikin Industries, Ltd. Hydrophilizing agent, composition containing hydrophilizing agent, and porous polymer film
CN107614565B (zh) * 2015-04-21 2021-04-09 Ran生物技术公司 氟化表面活性剂
US10793327B2 (en) 2017-10-09 2020-10-06 Terumo Bct Biotechnologies, Llc Lyophilization container and method of using same
CN114127501B (zh) 2019-03-14 2023-02-17 泰尔茂比司特生物技术有限公司 多部分冻干容器及使用方法
EP4058073A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 W.L. Gore & Associates, Inc. Liquid composition and porous hardened material comprising tetrafluoroethylene and vinyl moiety co-polymers
JP2023511978A (ja) * 2020-01-24 2023-03-23 ダブリュ．エル．ゴア アンド アソシエイツ，インコーポレイティド 外膜又は外膜周囲の神経アブレーションのための徐放性マトリックス及びその使用
CN112986216B (zh) * 2021-05-06 2021-07-30 江西省药品检验检测研究院 表面增强拉曼光谱检测护肤中药产品典型化学成分的方法
WO2023201067A2 (en) 2022-04-14 2023-10-19 W. L. Gore & Associates, Inc. Chemical entities

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5188890A (en) * 1991-03-15 1993-02-23 Japan Gore-Tex, Inc. Metallized porous flourinated resin and process therefor
KR20090037643A (ko) * 2007-10-12 2009-04-16 (주) 태웅메디칼 약물 방출 스텐트용 코팅제와 약물 방출 스텐트용 코팅제의제조방법
US20100121421A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-13 Jeffrey B Duncan Implantable lead
US20110064781A1 (en) 2009-09-17 2011-03-17 Cleek Robert L Novel heparin entities and methods of use
JP2011510751A (ja) * 2008-02-01 2011-04-07 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 薬剤を区別して放出する薬剤にてコーティングされた医療器具
US20110098797A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Cleek Robert L Drug eluting composite
US8048442B1 (en) * 2008-09-16 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Modified heparin-based coatings and related drug eluting stents

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243775A (en) 1978-11-13 1981-01-06 American Cyanamid Company Synthetic polyester surgical articles
US4300565A (en) 1977-05-23 1981-11-17 American Cyanamid Company Synthetic polyester surgical articles
SE8200751L (sv) 1982-02-09 1983-08-10 Olle Larm Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter
JPH02502832A (ja) 1987-11-20 1990-09-06 アライド‐シグナル・インコーポレーテッド フッ素化共重合体、そのフィルム及び該共重合体の製造法
US4950483A (en) 1988-06-30 1990-08-21 Collagen Corporation Collagen wound healing matrices and process for their production
US5080665A (en) 1990-07-06 1992-01-14 American Cyanamid Company Deformable, absorbable surgical device
JPH05261256A (ja) * 1992-03-19 1993-10-12 Japan Gore Tex Inc 含フッ素共重合体膜及び分離膜
US5559621A (en) 1993-07-22 1996-09-24 Toppan Printing Co., Ltd. Liquid crystal having a plurality of rectilinear barrier members
GB2282328B (en) 1993-09-29 1997-10-08 Johnson & Johnson Medical Absorbable structures for ligament and tendon repair
US5413863A (en) * 1993-11-04 1995-05-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Recording medium with inproved adhesion to glass
US5502092A (en) 1994-02-18 1996-03-26 Minnesota Mining And Manufacturing Company Biocompatible porous matrix of bioabsorbable material
EP0823146B1 (en) 1996-02-23 2001-10-24 Koninklijke Philips Electronics N.V. Reduced complexity signal converter
US20040024448A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-05 Chang James W. Thermoplastic fluoropolymer-coated medical devices
US20040063805A1 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Pacetti Stephen D. Coatings for implantable medical devices and methods for fabrication thereof
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
FR2877846B1 (fr) 2004-11-15 2008-12-05 Univ Lille Sciences Tech Biomateriaux porteurs de cyclodextrines aux proprietes d'absorption ameliorees et de liberation progressive et retardee de molecules therapeutiques
US7655584B2 (en) 2005-07-29 2010-02-02 Gore Enterprise Holdings, Inc. Highly porous self-cohered web materials
US20090053391A1 (en) 2005-12-06 2009-02-26 Ludwig Florian N Method Of Coating A Drug-Releasing Layer Onto A Substrate
JP4447550B2 (ja) * 2005-12-12 2010-04-07 株式会社トクヤマ 適合試験用分離材
US8062282B2 (en) * 2006-02-13 2011-11-22 Fossa Medical, Inc. Methods and apparatus for temporarily occluding body openings
US8637144B2 (en) 2007-10-04 2014-01-28 W. L. Gore & Associates, Inc. Expandable TFE copolymers, method of making, and porous, expended articles thereof
WO2009053391A2 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Basf Se Security element
CN101977619B (zh) 2008-02-15 2013-06-05 诺沃百欧公司 姜黄素的可溶性复合物
CN101353502B (zh) * 2008-09-11 2010-08-04 哈尔滨工程大学 用于医疗器械表面的聚四氟乙烯涂层材料及其涂装方法
CN101474160A (zh) * 2009-01-08 2009-07-08 上海交通大学 油包油-油包油-油包水制备微球的方法
EP2471497A4 (en) 2009-08-26 2013-10-09 Otsuka Medical Devices Co Ltd MEDICAL DEVICE FOR PLACING IN A LIGHT AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
US9731017B2 (en) 2012-09-13 2017-08-15 W. L. Gore & Associates, Inc. Polytetrafluoroethylene co-polymer emulsions

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5188890A (en) * 1991-03-15 1993-02-23 Japan Gore-Tex, Inc. Metallized porous flourinated resin and process therefor
KR20090037643A (ko) * 2007-10-12 2009-04-16 (주) 태웅메디칼 약물 방출 스텐트용 코팅제와 약물 방출 스텐트용 코팅제의제조방법
JP2011510751A (ja) * 2008-02-01 2011-04-07 ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド 薬剤を区別して放出する薬剤にてコーティングされた医療器具
US8048442B1 (en) * 2008-09-16 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Modified heparin-based coatings and related drug eluting stents
US20100121421A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-13 Jeffrey B Duncan Implantable lead
US20110064781A1 (en) 2009-09-17 2011-03-17 Cleek Robert L Novel heparin entities and methods of use
WO2011035001A2 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Gore Enterprise Holding, Inc. Novel heparin entities and methods of use
US20110098797A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Cleek Robert L Drug eluting composite

Also Published As

Publication number Publication date
CA2882768C (en) 2018-04-24
CN109771696B (zh) 2022-04-22
BR112015005363A2 (pt) 2017-07-04
WO2014043556A2 (en) 2014-03-20
JP2018070630A (ja) 2018-05-10
CN109771696A (zh) 2019-05-21
US20190224323A1 (en) 2019-07-25
JP2019189634A (ja) 2019-10-31
WO2014043556A3 (en) 2014-05-08
US9731017B2 (en) 2017-08-15
EP2895210B1 (en) 2020-02-12
EP2895210A2 (en) 2015-07-22
HK1206286A1 (en) 2016-01-08
US20230285565A1 (en) 2023-09-14
CN104797275A (zh) 2015-07-22
US11642412B2 (en) 2023-05-09
US20140072514A1 (en) 2014-03-13
RU2015113410A (ru) 2016-11-10
AU2013315142A1 (en) 2015-03-12
KR102300478B1 (ko) 2021-09-10
JP6626076B2 (ja) 2019-12-25
JP6254596B2 (ja) 2017-12-27
US20190000979A1 (en) 2019-01-03
US10092653B2 (en) 2018-10-09
ES2788327T3 (es) 2020-10-21
US10688188B2 (en) 2020-06-23
CA2882768A1 (en) 2014-03-20
US20140072518A1 (en) 2014-03-13
JP2015528381A (ja) 2015-09-28
CN104797275B (zh) 2019-03-19
JP6898387B2 (ja) 2021-07-07
AU2013315142B2 (en) 2016-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6898387B2 (ja) ポリテトラフルオロエチレンコポリマーエマルジョン
US9883865B2 (en) In-situ forming foams with outer layer
US10420862B2 (en) In-situ forming foams for treatment of aneurysms
EP2680894B1 (en) Eluting medical devices
WO2004110347A2 (en) Compositions and methods for reducing scar tissue formation
WO2014004160A1 (en) In-situ forming foams for treatment of aneurysms
AU2020382625B2 (en) Liquid composition and porous hardened material comprising tetrafluoroethylene and vinyl moiety co-polymers
CN116710156A (zh) 涂覆的医疗产品
WO2023211924A1 (en) Methods, systems, and devices for the occlusion of the left atrial appendage

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right