KR20150051367A - 나한과(Siraitia grosvenorii), 오미자(Schisandra chinensis) 및 길경(Platycodon grandiflorum) 추출물을 유효성분으로 함유하는 천식과 아토피의 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
나한과(Siraitia grosvenorii), 오미자(Schisandra chinensis) 및 길경(Platycodon grandiflorum) 추출물을 유효성분으로 함유하는 천식과 아토피의 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 나한과(Siraitia grosvenorii), 오미자(Schisandra chinensis) 및 길경(Platycodon grandiflorum) 의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 천식 및 아토피의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 나한과, 오미자 및 길경을 혼합하여 추출하였을 경우, 상기 추출물을 단독으로 사용하였을 경우보다 현저하게 높은 항천식 및 항아토피 효과를 나타내므로, 상기 혼합추출물은 천식 및 아토피의 예방 및 치료용 약학적 조성물 또는 상기 목적의 건강식품 조성물 또는 사료 첨가용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 나한과(Siraitia grosvenorii), 오미자(Schisandra chinensis) 및 길경(Platycodon grandiflorum) 추출물을 유효성분으로 함유하는 천식 및 아토피 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다
알레르기 질환은 전 세계적으로 20세기 말부터 급격히 증가하고 있으며, 세계보건기구(WHO)에서 21세기 인류가 해결해야 할 주요 질환으로 알레르기 질환을 선포할 만큼 심각성이 대두되고 있다.
알레르기 반응은 크게 4가지 유형으로 나뉘는데, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염 및 기관지천식 등의 알레르기 질환들은 제1형 알레르기 반응에 속한다(Patterson et. al., 1990).
제1형 알레르기 반응은 피부, 호흡기, 림프관 주위, 혈관 주위, 위장관의 점막 및 뇌 등 생체내 결합조직에 널리 분포하고 있는 비만세포(mast cell)에 의하여 발현된다. 상기 발현기작을 상세히 설명하면, 비만세포 표면에 존재하는 면역글로불린 E(immunoglobulin E, IgE)의 수용체인 FceRI에 항원이 결합되어 비만세포가 활성화되고, 이로 인하여 탈과립이 유도됨에 따라 세포내 과립에 저장되어 있는 지질매개물질(히스타민, 프로스타글라딘류, 류코트리엔류 등) 및 사이토카인 등 여러 가지 화학적 매개물질이 유리되며, 그 결과 말초혈관에 대한 투과성 항진과 확장작용, 점막 표면에 대한 분비 항진작용, 기관지 평활근에 대한 수축작용 등이 발생하게된다(Patterson et al,. 1990; Gomes et al., 1994; Ando et al., 1993; Lee et al., 1996; Martin et al., 1993; Dombrowicz et al., 1993; Kim et al., 1994; Ennis et al., 1980).
대표적인 알레르기 질환인 아토피와 천식은 전 세계적으로 5 ~ 40%의 유병률을 보이고 있으며, 한국에서는 천식은 약 15% 내외, 아토피는 30% 내외의 유병률을 보이고 있다(질병관리본부, 2013).
본 발명에서 다루고자 하는 아토피는 아토피는 가려움과 염증을 수반하는 만성 염증성 피부질환으로(Jiang et al., 2009), 전 세계적으로 약 10~20%, 우리나라에서는 소아/청소년을 중심으로 환자가 급증하고 있으며, 특히 1~5세 어린이의 19.2%가 질환을 앓고 있다(질병관리본부, 2012).
아토피의 정확한 발명 원인은 밝혀지지 않았으나, 천식과 유사하게 혈중 IgE 항체 및 IL-4 cytokinine의 분비량 증가 및 IFN- cytokinin의 분비량 감소로 인한 면역체계의 불균형이 가장 큰 발생원인으로 알려져있다(Del Prete et al., 1988; Punnonen et al., 1993).
아토피는 영유아기에 발병하여 성장하면서 천식 등의 다른 알레르기 질환으로 진행될 가능성이 높기 때문에 발병 초기부터 집중적인 관리가 필요하다.
아토피의 치료는 염증반응과 cytokine 생산을 억제하기 위한 스테로이드제 처방이 대부분이지만, 스테로이드를 장기 투여할 경우 피부의 위축, 성장 지연 등의 부작용을 초래하므로 최근에는 비스테로이드제의 사용이 증가하고 있다. 그러나 비스테로이드계 치료제 또한 홍반, 가려움, 부종, 짓무름, 태선화 등의 증상 및 면역력 약화 등의 다양한 부작용이 보고되고 있다(Arelano et al., 2007; Furue et al., 2004).
호흡기계 질환은 현대사회의 대기오염, 기후, 지형 및 생활환경의 변화, 포괄적인 호흡기계를 자극하는 다양한 항원들의 출연, 영유아 면역체계 약화 등 다양한 환경적 요인에 의하여 크게 증가하고 있으며, 호흡기계 질환으로 인한 사회경제적인 비용의 증가 및 삶의 질 저하 등으로 인한 문제들은 최근 전 세계적으로 중요한 보건문제로 대두되고 있다.
본 발명에서 다루고자 하는 천식은 제 1형 알레르기 중 발작적인 호흡곤란, 지속적인 기침, 천명음, 기관지 과민반응 및 가역적인 기류 제한을 특징으로 하는 기도의 만성 염증성 질환으로 현대사회에 흔히 일어나는 알레르기성 호흡기계 질환이다(동의 폐계 내과학, 2002).
천식은 한국인의 만성질환 질병부담순위 5위, 소아청소년기의 질병부담 순위 1위인 유병율이 높은 질병이며(질병관리본부, 2013), 한국은 경제협력개발기구(OECD) 국가 중 천식 등 만성질환관리가 취약한 국가로 보고되어 있으므로 국가적 차원의 관리가 필요한 질병이다. 특히 고령화 사회로 진입한 한국의 사회적 구조로 보아 천식으로 인한 사회적, 경제적 부담이 급격하게 증가될 것으로 여겨지고 있다.
천식은 환경적 요인과 유전적 요인의 복합적인 원인으로 발병하는 것으로 알려져 있으며, 발병 기전은 매우 다양한 것으로 알려져 있다. 천식의 발병 요인 중 Th2 (T helper type 2) 타입의 면역반응 증가는 천식 발병 및 진행에 있어 매우 중요한 원인으로 제기되고 있다. 신체가 다양한 자극물질에 노출되어 이로 인한 Th2 타입 면역반응이 증가하게되면 인터루킨-4, 5, 13 등이 증가되게 되며, 이는 특히 호산구를 비롯한 염증세포의 이주를 촉진하게 되어 폐조직내 염증반응을 유발하게 된다. 이러한 폐조직내 염증세포들은 전염증인자, 화학주성인자, 성장인자 등과 같은 매개인자들의 생성 및 방출을 촉진하여, 염증반응을 더욱 악화시키며, 기도내 배상세포의 과형성 및 점액분비를 증가시키고, 기도과민성을 유발하게 된다. 이러한 일련의 반응에 있어, 많은 연구자들은 Th2 면역반응에 중점을 두고 이를 조절 할 수 있는 다양한 물질들을 개발해 오고 있다.
천식의 병리적인 특성은 기도 평활근의 수축, 기도 과민성에 의한 기도 폐쇄 증, 기도 점액의 과다분비, 부종과 세포침윤으로 인하여 점막 비후와 기도 내강에 비정상적으로 농도가 짙고 끈적끈적한 농축된 점액의 축적, 만성 기도 염증, 면역글로불린 E 항체 형성 등이 있으며, 상기의 병리적 특성으로 인하여 기도저항이 증가되어 반복적이고 간헐적인 기침, 호흡곤란, 흉부 압박감과 천명이 유발되는 것으로 알려져 있다(Cellular and Molecular Immunology, 1998).
천식에 사용되는 약제는 크게 급성 천식 증상 완화를 위한 증상 완하제(symptom reliver)와 증상이 없을 때에도 지속적으로 투여하여 알레르기 염증 반응을 조절하는 조절제(controller)로 분류한다(Pyun, 2007).
천식완화제에는 속효성 2-항진제, 항콜린제(antichollinergics), 속효성 테오필린(theophylline) 등이 있는데, 속효성 2-항진제(흡입제인 salbutamol, terbulatin, 경구투여제인 fenoterol 등)는 골격근 진전, 두통, 심계항진, 초조 등의 부작용이 흔히 발생하며, 항콜린제(흡입제 ipratropium bromide 등)는 기관지 확장 발현이 늦고 효과가 낮은 단점이 있으며, 속효성 테오필린제는 호흡개시에는 도움이 되지만, 기관지 확장 효과가 낮은 단점이 있다.
천식 조절제로는 스테로이드(코르티코스테로이드), 튜코트리엔 조절제, 지속성 2-항진제, 테오필린, 면역글로불린E 억제제, 경구용 항알레르기제, 크로몰린 소디움 등이 있다. 흡입용 스테로이제(budesonide, fluticasone 등)는 가장 효과적인 천식 조절제로 전 연령층에 사용되고 있으나, 소아·청소년의 성장속도 감소, 골절 위험성 증가, 시상하부하수체부신(HPA) 억제 유도, HPA 기능의 변화와 부신발증(adrenal crisis), 칸디다증, 쉰목소리, 멍 등의 부작용이 있다.
류코트리엔 조절제(montelukast, pronlukast, zafilukast, zilueton 등)는 기관지 확장효과와 폐기능의 개선 및 알레르기 염증반응을 조절하는 효과가 있으나, 두통, 현기증, 설사, 복통, 구토, 근육통, 무기력, 열 등의 부작용이 있다.
흡입용 지속성 2-항진제(흡입용 salmetetol, formoterol 등, 경구용 formpterol과 bambuterol 등, 패치류 tulobuterol 등)는 흡입용 스테로이드제에 의해 잘 조절되지 않을 때 병용요법으로 사용하여 폐기능의 호전을 돕지만, 심혈관계 자극, 불안, 골격근 진전 등의 부작용이 있다.
테오필린은 주/야간 천식증장의 조절 및 폐기능 개선 효과가 있으며 저용량을 사용하여 항염증 및 기관지수축 억제용 유지요법에 이용한다. 테오필린은 흡입용 스테로이드와 함께 사용시 스테로이드제 절약 효과가 있으나, 식욕부진, 오심, 구토, 두통, 수면장애 등 경증 중추신경계 증상, 심계항진, 빈맥, 부정맥, 복통, 설사 등이 발생할 수 있으며, 드물게는 위출혈 등의 부작용이 보고되어 있다.
면역글로불린E 억제제(omalizumab 등)는 흡입용 스테로이드제에 잘 조절되지 않는 환자에서 제한적으로 사용하며, 스테로이드와 지속성 2-항진제를 사용하던 환자에게는 안전하게 사용되나, 어린 영유아에서는 연구가 부족하다.
아토피와 천식 등 알레르기성 질환은 증상이 완화된 이후에도 재발이 잦으므로 지속적인 관리가 필요하며, 특히 성장기에 발병할 경우 신체 전반적인 성장이 억제될 수 있으므로 영유아기에 발병한 경우 꾸준한 치료를 통해 정상적인 면역기능을 유지하는 것이 중요하다.
그러나 상기 서술한 바와 같이 아토피 및 천식의 기존 치료제는 부작용이 심하여 장기복용하여 관리하기 어려우므로, 장기간 사용하는데 부작용이 없는 약물의 개발이 요구되고 있으며, 특히 부작용이 적고 매일 섭취할 수 있는 천연물질의 효능검증을 통한 소재 개발 연구가 요구되고 있다.
본 발명에서 사용한 나한과(Siraitia grosvenorii)는 조롱박과의 초본 다년생 식물이며 중국 및 태국 등지에 자생한다. 나한과의 열매와 잎은 한방에서 약재로 사용하는데, 주로 고랭지에서 자생하며 안개가 많고 서늘한 기후와 햇볕을 좋아하고 배수가 잘되며 부식질이 많은 토양에서 서식하므로 재배조건이 까다로워 인위적인 재배가 어려운 식물로 예로부터 귀한 약재로 사용되어 왔다.
나한과의 열매는 한방에서 나한과라 부르며, 맛이 달고 성질은 서늘하며 독이 없고, 청폐윤장(淸肺潤腸)의 효능이 있어 백일해, 담화, 해수 등 호흡기 질환의 치료에 주로 사용한다.
오미자(Schisandra chinensis)는 오미자과의 낙엽 덩굴식물인 오미자나무의 열매로 지름 약 1cm의 붉은빛 과일이다. 단맛, 신맛, 쓴맛, 짠맛 및 매운 맛의 5가지 맛이 나서 오미자로 불리며, 특히 신맛이 강한 특징이 있다. 오미자는 한방에서 혈압을 내리고 면역력을 높여주며, 폐 기능을 강하게 하고, 진해, 거담 작용이 있어 기침이나 갈증 치료에 사용하는 약재로 사용되고 있으며, 민간에서는 말린 열매를 찬물에 담가 우려서 음료로 마시거나 술을 담가 마신다.
길경(Platycodon grandiflorum)은 초롱꽃과의 도라지의 뿌리 또는 주피를 제거하여 만든 약재로 특이한 냄새가 잇고 맛은 쓰고 매우며 차거나 뜨겁지 않고 평한 성질을 가지고 있는 약재이다. 한방에서는 폐에 작용하여 해수와 가래가 많고 호흡이 불편한 증상을 치료하며, 폐를 맑게하고 답답한 가슴을 풀어주며 뱃속의 찬 기운을 풀어주고 기침을 멈추고 담을 없애는 약재로 사용되며, 약리작용으로는 거담작용, 혈당강하작용, 콜레스테롤강하작용, 개선균 억제작용 등이 보고되어 있다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 적으면서 항아토피 및 항천식 활성을 갖는 천연물을 연구하던 중, 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물이 유의적으로 항아토피 및 항천식 효과를 나타내고 이는 현재 시판중인 montelukast보다 현저한 항천식 효과를 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 나한과(Siraitia grosvenorii), 오미자(Schisandra chinensis) 및 길경(Platycodon grandiflorum)의 추출물을 유효성분으로 포함하는 아토피와 천식 등 제 1형 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 나한과, 오미자, 길경의 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 천식 또는 아토피의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 천식 또는 아토피를 예방 및 치료하기 위해 나한과, 오미자 및 길경 추출물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 나한과, 오미자 및 길경의 추출물을 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 나한과, 오미자 및 길경의 추출물을 유효성분으로 포함하는 천식과 아토피의 예방 또는 개선용 사료첨가제를 제공하는 것이다.
본 발명은 나한과(Siraitia grosvenorii), 오미자(Schisandra chinensis) 및 길경(Platycodon grandiflorum)의 추출물을 유효성분으로 함유하는 천식 또는 아토피 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
천식은 일반적으로 폐의 기관지에 알레르기 염증으로 인한 질환의 일종이며, 이로 인하여 기관지가 예민해진 상태를 뜻한다. 아토피는 알레르기는 특정 외래성 물질과 접촉한 생체가 그 물질에 대하여 정상적이지 않은 반응을 나타내는 현상이다. 제 1형 알레르기는 이미 생성된 항체에 감작된 조직세포와 항원간의 반응으로 과민반응이 시작되는 현상이다.
본 발명에서 사용된 예방이란 용어는 조성물의 투여에 의해 천식 또는 아토피의 증상을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 현상을 의미하며, 치료란 조성물의 투여에 의해 천식 또는 아토피 등의 제 1형 알레르기성 질환 또는 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
아울러 본 발명은 나한과, 오미자 및 길경 추출물을 유효성분으로 함유하는 천식 또는 아토피 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
또한 본 발명은 나한과, 오미자 및 길경 추출물을 유효성분으로 함유하는 천식 또는 아토피 예방 또는 치료를 위한 사료용 첨가제를 제공한다.
본 발명의 나한과(Siraitia grosvenorii), 오미자(Schisandra chinensis) 및 길경(Platycodon grandiflorum)의 추출물은 아토피와 천식을 유발하는 혈액의 면역글로불린(IgE)를 억제하였으며, 특히 천식의 주요 발병 원인인 난백알부민 특이적 면역글로불린을 억제하는 효과가 우수하였다.
또한 나한과, 오미자 및 길경의 추출물을 혼합한 조성물은 난백알부민 유도 천식 마우스 모델에서 기도과민성 감소, 기관지 내 염증세포 침윤 억제, 기관지 폐포세척액의 사이토카인 감소, 폐조직의 기도염증 감소 및 기관지 내 점액분비 감소 등의 효과가 우수하였다. 따라서 본 발명에서 개발된 나한과, 오미자 및 길경의 추출물 및 이들의 혼합 조성물은 아토피성 질환 또는 천식의 예방 및 치료를 위한 안전한 제제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 나한과, 오미자 및 길경 추출물이 혈청 내 총 면역글로불린 E(IgE) 억제에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 2는 난백알부민 특이 면역글로불린 E(OVA specific IgE)의 억제에 미치는 나한과, 오미자 및 길경 추출물의 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 조성비에 따른 총 면역글로불린 E(IgE) 형성 저해능을 나타낸 도이다.
도 4는 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 조성비에 따른 난백알부민 특이 면역글로불린 E (OVA specific IgE) 형성 저해능을 나타낸 도이다.
도 5은 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물이 천식유도 동물모델의 기도과민성에 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 6는 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물이 천식유도 동물모델의 기관지 폐포세척액 내 염증세포 수에 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 7은 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물이 천식유도 동물모델의 기관지 폐포세척액 내 Th2 cytokine에 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 8는 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물이 천식유도 동물모델의 기도염증에 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 9은 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물이 천식유도 동물모델의 기관지 내 점액 분비에 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 2는 난백알부민 특이 면역글로불린 E(OVA specific IgE)의 억제에 미치는 나한과, 오미자 및 길경 추출물의 효과를 나타낸 도이다.
도 3은 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 조성비에 따른 총 면역글로불린 E(IgE) 형성 저해능을 나타낸 도이다.
도 4는 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 조성비에 따른 난백알부민 특이 면역글로불린 E (OVA specific IgE) 형성 저해능을 나타낸 도이다.
도 5은 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물이 천식유도 동물모델의 기도과민성에 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 6는 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물이 천식유도 동물모델의 기관지 폐포세척액 내 염증세포 수에 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 7은 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물이 천식유도 동물모델의 기관지 폐포세척액 내 Th2 cytokine에 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 8는 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물이 천식유도 동물모델의 기도염증에 미치는 영향을 확인한 도이다.
도 9은 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물이 천식유도 동물모델의 기관지 내 점액 분비에 미치는 영향을 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 나한과(Siraitia grosvenorii), 오미자(Schisandra chinensis) 및 길경(Platycodon grandiflorum) 추출물을 유효성분으로 포함하는 천식 및 아토피 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 나한과, 오미자 및 길경 추출물은 항천식 및 항아토피 효과를 갖는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 나한과, 오미자 및 길경 추출물의 혼합물은 하기의 단계를 포함하는 제조방법으로 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다:
1) 나한과, 오미자 및 길경에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 나한과, 오미자 및 길경의 추출물을 여과하는 단계;
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압농축하여 연조엑스로 만드는 단계 및;
4) 단계 3)의 연조엑스를 건조하여 건조엑스로 만드는 단계
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 나한과는 재배한 것 또는 시판 되는 것 등 제한없이 사용할 수 있다. 상기 나한과는 나한과 또는 이의 동속근연계 식물의 미숙과와 완숙과 어느 것을 이용하여도 무방하나, 나한과 또는 이의 동속근연계 식물의 미숙과를 채취하여 후숙시켜 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 방법에 있어서 나한과의 후숙은 미숙과를 실온에서 자연건조한 다음 가열건조하는 2단계의 건조방법을 통해 실행하는 것이 바람직하며, 자연건조 방법으로는 15 내지 30의 온도조건과 40 내지 70%의 상대습도의 조건에서 건조하는 것이 바람직하며, 232의 온도조건과 555%의 상대습도에서 건조하는 것이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 방법에 있어서 건조시간으로는 5 내지 10일이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 7 내지 9일, 가장 바람직하게는 6일 16시간(총 160시간) 건조하는 것이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 방법에 있어서 가열건조방법은 열풍건조를 하는 것이 가장 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 건조 온도는 40 내지 70가 바람직하며, 505가 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 건조시간으로는 5 내지 10일이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 6 내지 8일이 바람직하며, 가장 바람직하게는 7일 12시간(180시간)이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서 오미자는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한없이 사용할 수 있다. 상기 오미자는 건조한 것을 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 오미자는 자연건조 한 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서 길경은 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한없이 사용할 수 있다. 상기 방법에 있어서 길경은 도라지와 이의 근속유연식물의 뿌리줄기 중 어느 것을 사용하여도 무방하지만 도라지의 뿌리줄기를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 길경은 건조한 것을 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 길경은 20 mm 이하로 절단한 것을 사용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 상기 단계 1)의 추출용매는 물, 알코올 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 알코올로는 C1 내지 C2의 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 추출방법으로는 진탕추출, soxhlet 추출 또는 환류추출을 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 추출 용매를 건조된 나한과, 오미자 및 길경 분량에 1 내지 10배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하고, 6 내지 9배 첨가하여 추출하는 것이 더욱 바람직하며, 8배 투입하는 것이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 추출온도는 80 내지 100인 것이 바람직하며 60 내지 100인 것이 더욱 바람직하며, 100인 것이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 2 내지 10 시간인 것이 바람직하며, 2 내지 8 시간인 것이 더욱 바람직하고, 5시간인 것이 가장 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 아울러, 추출횟수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 1 내지 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하고, 2회인 것이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공 감압농축기 또는 진공회전 증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 방법에 있어서 연조엑스는 10 내지 3의 비율로 농축된 것이 바람직하며, 6 내지 3의 비율로 농축된 것이 더욱 바람직하며, 4.5:1로 농축된 것이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 4)의 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조, 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 방법에 있어서 건조엑스는 건조감량이 2 내지 10% 이하인 것이 바람직하며, 2 내지 5% 이하인 것이 더욱 바람직하며, 3% 이하인 것이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 나한과, 오미자 및 길경의 추출물은 나한과, 오미자 및 길경을 혼합한 후 추출하여 혼합 추출물을 제조하거나, 각각의 추출물을 따로 제작하여 혼합할 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
상기 나한과, 오미자 및 길경 추출물은 4:2:1 ~ 1:1:1의 중량으로 혼합하는 것이 바람직하고, 4:1:1 ~ 2:1:1의 중량비로 혼합하는 것이 보다 바람직하며, 3:1:1의 중량비로 혼합하는 것이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서 본 발명자들이 나한과, 오미자 및 길경 추출물의 항천식 및 항아토피 효과를 확인하기 위하여, 혈청 내 총 면역글로불린 E(total IgE)의 형성에 미치는 추출물의 영향을 확인한 결과, 나한과, 오미자 및 길경 추출물은 모두 총 면역글로불린 E의 형성을 농도의존적으로 억제하였다(도 1).
난백알부민 특이적 면역글로불린 E의 형성에 미치는 나한과, 오미자 및 길경 추출물의 영향을 분석하여 이들의 항천식효과를 확인한 결과, 나한과, 오미자 및 길경 혼합 추출물은 농도의존적으로 난백알부민 특이적 면역글로불린 E의 형성을 억제하였으며, 특히 나한과 추출물의 난백알부민 특이적 면역글로불린 E 억제능이 우수하였다(도 2).
또한, 본 발명의 구체적인 실시예에서 나한과, 오미자 및 길경 추출물의 혼합조성물의 조성비에 따른 혈청 내 면역글로불린 E 억제효과를 확인하여 이들의 항아토피 효과를 확인하고자 하였다. 그 결과, 나한과, 오미자 및 길경의 추출물은 혼합하여 사용했을 때 그 효과가 더욱 우수하였으며, 특히 나한과, 오미자 및 길경을 3:1:1의 비율로 혼합했을 때 colby 계산식을 이용하여 구한 상기 조합의 예상되는 총 면역글로불린 E 억제활성보다 효과가 크게 우수한 것으로 나타났다(도 2).
본 발명의 구체적인 실시예에서 난백알부민 특이적 면역글로불린 E의 형성에 미치는 나한과, 오미자 및 길경 추출물의 혼합 조성물의 영향을 확인하여 이들의 항천식효과를 구명한 결과, 나한과, 오미자 및 길경의 추출물을 단독으로 사용하는 것보다 혼합조성물을 만들어 사용하는 것이 효과적이었으며, 특히 나한과, 오미자 및 길경을 3:1:1로 혼합했을 때 항천식효과가 급격하게 증가하여 여러 추출물의 혼합으로 인한 효과 상승율이 가장 높은 것으로 나타났다(도 4).
본 발명의 구체적인 실시예에서 나한과, 오미자 및 길경추출물을 3:1:1로 혼합한 조성물을 양성대조구인 montelukast와 같은 농도(30 mg/kg)로 천식유도 동물모델에 투여한 결과, 기도과민성 억제(도 3), 기관지폐포세척액 내 염증세포의 감소(도 4), 기관지폐포세척액 내 Th2 cytokine 발현 억제(도 5), 기도 염증 침윤 감소(도 6), 기관지 내 점액분비 감소(도 7)등의 효과가 우수하였다.
따라서 본 발명에서 개발된 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물은 아토피를 유발하는 면역글로불린 E의 형성을 뚜렷하게 억제했으며, 기존에 시판되고 있는 가장 대표적인 천식 치료제인 montelukast와 같은 농도(30mg/kg)에서 이보다 우수하거나 유사한 항천식효과를 나타내므로 아토피와 천식의 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경 혼합 추출물을 함유하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이 때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 낙석등 추출물 또는 이의 분획물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다.
투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배를 함유하거나 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 구체적으로 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다. 본 발명의 조성물의 유효용량은 0.0001 ~ 10 g/일 수 있고, 구체적으로 0.001 ~ 1 g/kg일 수 있으며, 하루 1 ~ 6회 투여될 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또 하나의 양태로써 본 발명은 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 천식 및 아토피의 예방 및 개선용 조성물의 용도를 제공한다. 상기 나한과, 오미자 및 길경의 추출물, 천식, 아토피, 예방 및 치료는 상기에서 설명한 바와 같다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 나한과, 오미자 및 길경 추출물을 이용한 건강기능식품 및 건강식품을 제공한다. 본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 추출물이 식품 첨가물로 사용될 경우 상기 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 다른 식품의 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 건강기능식품 및 건강식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 나한과, 오미자 및 길경 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 혼합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 나한과, 오미자 및 길경 추출물을 유효성분으로 포함하는 천식 및 아토피 등 제1형 알레르기 예방 또는 치료용 사료 첨가제를 제공한다.
상기 사료첨가제는 감금류, 가축 등에게 꾸준히 섭취하게 함으로써 천식, 아토피 및 염증 등 1형 알레르기와 관련된 증상을 예방할 수 있고, 이미 발생한 천식, 아토피 및 염증 등의 제1형 알레르기 증상을 치료할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시 예, 실험 예 및 제조 예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시 예, 실험 예 및 제조 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시 예, 실험 예 및 제조 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
나한과 추출물을 제조하기 위하여 중국 광서성에서 채집한 나한과 10 kg을 세척 및 건조하여 추출탱크에 투입하고, 정제수를 나한과 중량의 8배로 첨가하고 100에서 3시간 환류냉각 추출하였다. 상기 추출과정에서 추출액은 400목의 여과포로 여과하였으며, 상기 여과액은 60 이하에서 감압농축하여 55~60 brix의 연조엑스로 사용하거나, 분무건조하여 건조엑스로 사용하였다.
오미자 추출물을 제조하기 위하여 중국 요녕성에서 채집한 오미자 10 kg을 세척 및 건조하여 추출탱크에 투입하고, 정제수를 오미자 중량의 8배로 첨가하고 100에서 3시간 환류냉각 추출하였다. 상기 추출과정에서 추출액은 400목의 여과포로 여과하였으며, 상기 여과액은 60 이하에서 감압농축하여 55~60 brix의 연조엑스연조엑스로 사용하거나, 분무건조하여 건조엑스로 사용하였다.
길경의 추출물을 제조하기 위하여 중국 산동성에서 채집한 길경 10 kg을 세척 및 건조하여 추출탱크에 투입하고, 정제수를 나한과 중량의 8배로 첨가하고 100에서 3시간 환류냉각 추출하였다. 상기 추출과정에서 추출액은 400목의 여과포로 여과하였으며, 상기 여과액은 60 이하에서 감압농축하여 55~60 brix의 연조엑스연조엑스로 사용하거나, 분무건조하여 건조엑스로 사용하였다.
상기 <실시예 1>, <실시예 2> 및 <실시예 2>의 방법으로 제조된 나한과, 오미자 및 길경 추출물을 혼합하여 천식 및 아토피 예방 및 치료용 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 오미자와 길경의 추출물을 1:1로 혼합한 다음, 이를 나한과 추출물과 1:2, 1:1, 3:2, 2:1의 중량비율이 되도록 조제하여 나한과, 오미자 및 길경 추출물을 각 1:1:1, 2:1:1, 3:1:1 및 4:1:1의 중량비율로 섞어 사용하였다. 혼합물의 균질화를 위하여 각 추출물을 분량대로 투입한 다음 균질기 또는 자력교반기(약 30 ~ 60 rpm)로 고르게 균질하였다.
실험 동물 및 난백알부민으로 기관지 천식을 유도한 동물모델로 하기의 실험을 진행하였다. ㄱ구체적으로, 암컷 6 주령의 SPF (specific pathogen-free) Balb/c 생쥐 (20 g)를 샘타코 (Samtako, Korea)사에서 공급받아 사용하였다. 동물은 실험 당일까지 고형사료 (항생제 무첨가, 삼양사료 Co.)와 물을 충분히 공급하고 온도 22±2℃, 습도 55±15%, 12 시간 (light-dark cycle)의 환경에서 1 주간 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 1주간의 순화기간을 거친 생쥐에게 2주 간격으로 2 mg 수산화알루미늄 (A8222, Sigma-Aldrich, MO, USA)과 난백알부민 20 ug (A5503, Sigma-Aldrich)을 현탁한 인산완충용액 200 uL을 복강에 주입하여 감작시켰다. 첫 번째 난백알부민 복강투여 후 21일부터 23일까지 1% 난백알부민을 초음파분무기 (NE-U12, Omron Corp., Japan)를 이용하여 30 분간 흡입시켰다. 마지막 난백알부민 노출 후 48시간 뒤에 펜토바비탈 (50 mg/kg, Entobal, Hanil, Korea)를 복강투여하여 마취시킨 후 혈액채취 및 해부하여 병리학적 변화를 검정하였다.
실험군은 정상대조군 (NC, 난백알부민 투여 및 흡입하지 않는 군), 천식유발군 (OVA, 난백알부민 투여 및 흡입한 군), 양성대조군 (montelukast 30 mg/kg 투여 + 난백알부민 투여 및 흡입한 군), 시료투여군 (나한과, 오미자 및 길경 추출물의 추출물 또는 이들의 혼합 조성물 + 난백알부민 투여 및 흡입한 군)으로 설정하여 진행하였다. 약물 및 시료는 첫 번째 난백알부민 투여 후 21일부터 23일까지 경구투여하였다. 각 군당 7 두의 생쥐를 사용하였다.
혈청 내 총 면역글로불린 E (total IgE) 및 난백알부민 특이 면역글로불린 E 측정하고자 <실시예 5>의 방법으로 후대정맥을 통하여 수득한 혈액을 상온에서 30분간 반응시킨 후, 원심분리 (3000 rpm, 15 min) 하여 혈청을 얻었다. 혈청 내 IgE 및 난백알부민 특이 IgE의 측정을 위하여 ELISA법을 이용하였다. IgE는 시판되는 IgE (Biolegend Ins., USA)를 사용하여 측정하였으며, 난백알부민 특이 IgE는 96-well flat bottom ELISA plate에 난백알부민을 20 ug/mL의 농도로 0.1 M NAHCO3 완충액 (pH 8.3)에 녹여 4에서 16시간 반응시켰다. 그 후 1% bovine serum albumin 이 함유된 PBS로 비특이 반응을 억제시켰다. 혈청 검체는 1:400 으로 희석하여 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 0.05% Tween 20이 함유된 PBS로 세척하였다. peroxidase가 결합된 HRP-conjugated goat anti-rat IgG polyclonal A를 4000 배 희석하여 실온에서 1시간 반응시킨 후, 발색은 3.35.5-tetramethylbenzidine substrate로 반응시킨 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 혈청내 총 면역글로불린 E(IgE)는 천식유발군에서 크게 증가하였으며, 반면 양성대조군인 Montelukast 투여군은 천식유발군에 비해 현저하게 감소되었고, 시료투여군 또한 혈청내 total IgE가 천식유발군에 비해 감소하였다(도 1). 나한과 추출물이 가장 농도의종적으로 IgE 형성을 저해하였으며, 특히 15 mg/kg 이상 투여했을 때 저해능이 크게 향상되었다(도 1).
난백알부민 특이 면역글로불린 E(OVA specific IgE)의 결과 또한 총 면역글로불린 E의 결과와 유사하게 나타났다. 천식 유발군은 OVA specific IgE가 정상군에 비해 크게 증가하는 반면, 양성대조군과 시료투여군은 천식유발군에 비하여 감소하였디. 모든 시료투여군이 15mg 이상 투여했을 때 저해능이 우수했으며, 특히 나한과의 추출물은 15mg 이상에서 농도의존적으로 저해능이 크게 향상되었다(도 2).
나한과, 오미자 및 길경 추출물의 혼합조성물이 혈청 내 총 면역글로불린 E (total IgE) 및 난백알부민 특이 면역글로불린 E에 미치는 영향을 측정하고자 상기 <실시예 1>, <실시예 2>, <실시예 3>, 및 <실시예 4>의 방법으로 조제한 단일 또는 혼합 추출물을 상기 <실시예 5>와 <실시예 6>의 방법으로 실험하였다. 구체적으로 각 조합의 현저한 효과를 확인하기 위하여 <도 1>과 <도2>의 결과를 이용하여, 각 조합의 예상치를 하기의 <수학식 1>을 이용하여 구하였으며, 상기 수학식으로 도출한 예상값과 실제 총 면역글로불린E 또는 난백알부민 특이적 면역글로불린E의 저해능(측정값)을 비교하였다.
E: 예상값,
A: 나한과 추출물의 저해능, 및
B: 오미자와 길경 1:1 혼합물의 저해능
그 결과, 양성대조군과 나한과, 오미자 및 길경의 단일 또는 혼합 추출물을 30mg/kg으로 투여했을 때 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물에서 총 면역글로불린 E 억제능이 우수하였으며, 특히 나한과, 오미자 및 길경을 3:1:1로 혼합했을 때 저해능이 크게 향상되었다(도 3).
난백알부민 특이 면역글로불린 E의 저해능도 총 면역글로불린 저해능과 유사한 경향을 보였으며, 동일한 농도로 투여했을 때 나한과, 오미자 및 길경을 3:1:1로 혼합한 조성물이 저해능이 가장 우수하였으며, 30mg/kg의 농도에서 양성대조군인 Montelukast보다 난백알부민 특이 면역글로불린 E 저해능이 우수하여 천식 치료및 예방용으로 효과적으로 사용될 수 있는 것으로 나타났다(도 4).
상기 <실시예 4>의 방법으로 제조된 나한과, 오미자, 길경의 혼합추출물 (3:1:1)이 천식동물모델의 기도과민성에 미치는 영향을 확인하였다.
구체적으로, <실시예 5>의 방법으로 감작시킨 동물모델을 대상으로 첫 번째 난백알부민 복강투여 후 21일부터 23일까지 1% 난백알부민을 초음파분무기 (NE-U12, Omron Corp., Japan)를 이용하여 30 분간 흡입시켰다. 마지막 난백알부민 노출 후 24시간 뒤, 기도과민성을 측정하였다. 천식 발생에 의한 기도과민성을 측정하기 위해 one chamber plethysmography (All Medicus, Korea)를 이용하였다. 기도 저항의 정도는 enhaced pause (Pehn)을 측정하여 평가하였다. Pehn 의 측정은 정상 호흡 상태에서 기저값을 측정한 후 PBS를 초음파분무기를 이용하여 3분간 흡입시킨 후 3분간 측정하였다. 이후 메타콜린 (A2251, Sigma-Aldrich)을 12, 25, 50 mg/mL의 농도로 점차 증가시키면서 흡입시킨 후 Penh 값을 수학식 1을 사용하여 측정하였다.
그 결과, 도 5에서 나타나는 바와 같이, 혼합조성물의 기도과민성 감소 효과는 매우 우수하였다. 상기 천식유도군은 정상대조군에 비하여 기도과민성이 크게 증가하였으며, 양성대조군인 montelukast 투여군은 천식유도군에 비해 유의성있게 감소하였다. 또한 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 조성물은 methylcholine 농도가 증가함에 따라 천식유발군에 비해 현저한 기도과민성의 감소가 관찰되었으며, 양성대조군보다 기도과민성 억제효과가 우수하였다(도 5).
상기 <실시예 4>의 방법으로 제조된 나한과, 오미자, 길경의 혼합추출물 (3:1:1)을 <실시예 5>의 방법으로 천식을 유도한 동물모델에 투여하여 기관지 폐포세척액 내 염증세포 수에 미치는 영향을 확인하였다.
구체적으로, 23일동안 난백알부민에 노출된 동물모델이 마지막으로 난백알부민에 노출된 후 48시간 뒤에 펜토바비탈 (50 mg/kg, Entobal, Hanil, Korea)를 복강투여하여 마취시킨 후 기관지 절개를 실시하여 총 1.4 mL의 PBS로 기관지폐포 세척을 실시하여 검체를 수거하였다.
각 개체의 기관지폐포 세척액은 회수된 즉시 Trypan blue로 염색하여 죽은 세포를 제외한 총 세포수를 hematocytometer를 이용하여 계산한 다음 Cytoapin으로 표본 도말 후 Diff-Quick 염색을 실시하여 호산구와 그 외의 염증세포를 감별계산하였다.
그 결과, 천식유도군에서는 정상군에 비해 총 염증세포의 수가 크게 증가하였으며, 특히 천식에 걸렸을 때 증가되는 것으로 알려진 호산구의 증가가 특징적으로 관찰되었다. 반면, 나한과, 오미자 및 길경의 3:1:1 혼합추출물 투여군에서는 호산구를 비롯한 염증세포의 수가 천식유발군에 비해 현저하게 감소되었으며, 양성대조군인 montelukast보다 염증세포가 많이 감소하여 항천식효과가 우수한 것으로 나타났다(도 6).
상기 <실시예 4>의 방법으로 제조된 나한과, 오미자, 길경의 혼합추출물 (3:1:1)을 <실시예 5>의 방법으로 천식을 유도한 동물모델에 투여하여 <실시예 9>의 방법으로 기관지 폐포세척액을 회수하여 폐포세척액 내 Th2 cytokinie에 미치는 영향을 확인하였다.
구체적으로, 각 개체에서 분리한 기관지폐포세척액에서 인터루킨 (Interleukin)-4, -5, -13 의 생성량은 시판용 효소면역분석 (Enzyme-liked immunosorbent assay, ELISA) kit (R&D System, USA)를 이용하여 측정하였다. 각 cytokine 분석은 제조사의 실험방법에 따라 실시하였으며, ELISA reader(Molecular Devices, USA) 기를 통해 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, Th2 cytokine인 IL-4, IL-5 IL-13은 천식유발군에서 정상군에 비해 현저하게 증가되었다. 반면 양성대조군인 Montelukast 투여군과 나한과, 오미자 및 길경의 3:1:1 혼합추출물 투여군에서는 Th2 cytokine이 천식유발군에 비해 크게 억제되었으며, 혼합추출물 투여군과 양성대조군의 억제량은 거의 유사하게 나타났다(도 7).
상기 <실시예 4>의 방법으로 제조된 나한과, 오미자, 길경의 혼합추출물 (3:1:1)을 <실시예 5>의 방법으로 천식을 유도한 동물모델에 투여한 다음 부검하여 기도염증에 미치는 병리학적 변화를 확인하였다.
구체적으로, 마취 후 동물모델의 폐를 떼어내어 즉시 10% formaldehyde 용액에 고정한 후 세절하여 흐르는 물에 8 시간 수세한 다음, epoxy에 포매하고, 이것을 microtome으로 절편을 만들어 표준방법에 의하여 폐조직내 염증을 관찰하기 위하여 Hematoxylin & Eosin 염색을, 기관지내 점액분비를 관찰하기 위하여 periodic acid Schiff (PAS, IMEB Inc., USA) 염색 수행하였다. 광학현미경을 이용하여 폐조직의 병리학적 변화를 검경하였다.
그 결과, 천식유발군에서는 폐조직의 기도 및 혈관주위에 광범위한 염증세포의 침윤이 관찰되었다. 반면 양성대조군인 Montelukast 투여군은 이러한 염증세포의 침윤이 감소하였고, 복합추출물의 투여군 또한 기도 및 혈관주위의 염증세포의 침윤이 천식유발군에 비해 크게 감소하였다(도 8).
상기 <실시예 11>의 방법으로 본 발명에서 개발된 혼합 추출물이 기관지 내 점액분비에 미치는 영향을 병리학적으로 관찰하였다.
그 결과, 천식유발군은 기관지 내 과도한 점액분비가 관찰되었다. 반면 양성대조군인 Montelukast 투여군과 혼합추출물 투여군에서는 점액분비가 현저하게 감소되었다. 특히 혼합추출물의 점액분비의 감소는 양성대조군과 유사하게 관찰되었으므로(도 9), 나한과, 오미자 및 길경의 3:1:1 혼합추출물은 효과적인 천식의 예방 및 치료용 조성물로 사용될 수 있음이 확인되었다.
<제조예 1>
약학적 제제의 제조방법을 개발하기 위하여 하기의 방법으로 제조하였다.
<1-1> 산제의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 100
옥수수전분 100
유 당 100
스테아린산 마그네슘 2
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 100
옥수수전분 100
유 당 100
스테아린산 마그네슘 2
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 환의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
<1-5> 과립의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 150
대두추출물 50
포도당 200
전분 600
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 을 첨가하여 섭씨 60에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<제조예 2>
본 발명의 발명품을 이용한 건강식품의 제조방법을 개발하기 위하여 하기의 방법으로 제조하였다.
<2-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 0.5 ~ 5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하였다.
<2-2> 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 0.1 ~ 5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-3> 그라운드 비프(ground beef)의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
<2-4> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 5~10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-5> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합물을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합물(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<제조예 3>
본 발명에서 개발된 나한과, 오미자 및 길경의 3:1:1 복합 추출물을 이용한 음료를 개발하기 위하여 하기의 방법으로 제조하였다.
<3-1> 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 5 g을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 제조하였다.
<3-2> 야채 주스의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 5 g을 토마토 또는 당근 주스 1,000 에 가하여 야채 주스를 제조하였다.
<3-3> 과일 주스의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 1 g을 사과 또는 포도 주스 1,000 에 가하여 과일 주스를 제조하였다.
<제조예 4> 사료용 첨가제의 제조
본 발명의 나한과, 오미자 및 길경의 혼합추출물 10%
지방분해효소(Lipase) 0.1%
제3인산칼슘 10%
비타민 E 0.05%
효소분말 10%
유산균 10%
바실러스(Bacilus) 배양액 5%
포도당 50%
상기의 성분을 혼합하여 사료용 첨가제로 만든 후, 시판중인 일반 사료 10% 중량비로 첨가하여 제조하였다.
Claims (14)
- 나한과(Siraitia grosvenorii), 오미자(Schisandra chinensis) 및 길경(Platycodon grandiflorum)의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 천식 예방 및 치료용 약학적 조성물
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 나한과, 오미자 및 길경을 3:1:1로 혼합하여 추출한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서 상기 추출물은 물, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 추출된 것인 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 알코올은 C1 내지 C2 저급 알코올인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 4항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올을 특징으로 하는 약학적 조성물
- 상기의 청구항에 있어서, 상기 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물은 하기의 활성을 나타내어 천식 및 아토피 등 제1형 알레르기 질환의 치료 및 예방 효과가 있는 것을 특징으로 하는 조성물
(a) 혈액 내 총 면역 글로불린 E 감소
(b) 혈액 내 난백알부민 특이 면역 글로불린 E 감소
(c) 기도과민성 감소
(d) 기관지 폐포세척액 내 염증 감소
(e) 기관지 폐포세척액 내 Th2 cytokine 억제
(f) 기관지내 염증세포 침윤억제
(g) 폐조직의 기도염증 감소
(h) 기관지 내 점액분비 감소
- 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 및 천식의 예방 및 개선용 건강식품 또는 건강기능식품.
- 제 7항에 있어서, 상기 추출물은 나한과, 오미자 및 길경을 3:1:1 내지 4:1:1의 중량비로 혼합한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 상기 추출물은 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출하는 것을 특징으로 하는 건강식품 또는 건강기능식품.
- 제 7항에 있어서, 상기 나한과, 오미자 및 길경 추출물은 항아토피 또는 항천식 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 건강식품 또는 건강기능식품.
- 나한과, 오미자 및 길경의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 천식 및 아토피의 예방 및 개선용 사료 첨가제.
- 제 11항에 있어서, 상기 추출물은 나한과, 오미자 및 길경을 3:1:1 내지 4:1:1의 중량비로 혼합한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 11항에 있어서, 상기 추출물은 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출하는 것을 특징으로 하는 사료용 첨가제.
- 제 11항에 있어서, 상기 나한과, 오미자 및 길경 추출물은 항아토피 또는 항천식 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 사료용 첨가제.
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-
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