KR20150043568A - ＴＮＦα 관련 질환의 치료 - Google Patents

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로리 케이 테일러
클리브 이 스피글러
다니엘 에드워드 트레이시
엘리엇 케이쓰 챠타쉬
레베카 에스 호프만
윌리암 티 바척
필립 옌
앤워 무르타자
요헨 게 잘펠트
스티븐 피쉬코프
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    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
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    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
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    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
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Abstract

본원에는 TNFα 항체를 포함한 TNFα 억제제를 투여함을 포함하여, TNFα-관련 질환을 치료하는 방법이 기술되어 있다.

Description

ＴＮＦα 관련 질환의 치료{Treatment of TNFα related disorders}
본 출원은 먼저 출원된 미국 임시출원 제60/397,275호(2002년 7월 19일 출원)에 대한 우선권을 주장한다. 또한, 본 출원은 먼저 출원된 미국 임시출원 제60/411,081호(2002년 9월 16일 출원), 및 먼저 출원된 미국 임시출원 제60/417,490호(2002년 10월 10일 출원)에 대한 우선권을 주장한다. 또한, 본 출원은 먼저 출원된 미국 임시출원 제60/455,777호(2003년 3월 18일)에 대한 우선권을 주장한다. 추가로, 본 출원은 미국 특허 제6,090,382호, 제6,258,562호, 및 제6,509,015호와 관련이 있다. 본 출원은 또한 미국 특허원 제09/801,185호(2001년 3월 7일 출원); 미국 특허원 제10/302,356호(2002년 11월 22일 출원); 미국 특허원 제10/163,657호(2002년 6월 2일 출원); 및 미국 특허원 제10/133,715호(2002년 4월 26일 출원)과 관련이 있다.
본 출원은 미국 실용신안출원들, 대리인 사건 번호 제BPI-187호(제목: "Treatment of TNFα-Related Disorders Using TNFα Inhibitors"), 대리인 사건 번호 제BPI-188호(제목: "Treatment of Spondyloarthropathies Using TNFα Inhibitors"), 대리인 사건 번호 제BPI-189호(제목: "Treatment of Pulmonary Disorders Using TNFα Inhibitors"), 대리인 사건 번호 제BPI-190호(제목: "Treatment of Coronary Disorders Using TNFα Inhibitors"), 대리인 사건 번호 제BPI-191호(제목: "Treatment of Metabolic Disorders Using TNFα Inhibitors"), 대리인 사건 번호 제BPI-192호(제목: "Treatment of Anemia Using TNFα Inhibitors"), 대리인 사건 번호 제BPI-193호(제목: "Treatment of Pain Using TNFα Inhibitors"), 대리인 사건 번호 제BPI-194호(제목: "Treatment of Hepatic Disorders Using TNFα Inhibitors"), 대리인 사건 번호 제BPI-195호(제목: "Treatment of Skin and Nail Disorders Using TNFα Inhibitors"), 대리인 사건 번호 제BPI-196호(제목: "Treatment of Vasculitides Using TNFα Inhibitors"), 및 대리인 사건 번호 제BPI-197호(제목: "Treatment of TNFα-Related Disorders Using TNFα Inhibitors")에 관한 것이며, 이들은 모두 본원과 함께 동일에 출원되었다. 이들 특허 및 특허원의 각각의 전문이 참조로서 본원에서 인용된다.
사이토킨, 예를 들면 인터루킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자 (TNF)는 염증 과정의 매개인자로서 확인되어진 다양한 세포, 예를 들면 단세포 및 대식세포에 의해 생성되는 분자이다. TNF를 포함한 사이토킨은, 상처 또는 감염의 결과로서 발생하는 염증 반응의 강도 및 기간을 조절한다. TNFα(또한 TNF로서 지칭되기도 함)는 사람의 각종 질환 및 장애, 예를 들면 패혈증, 감염, 자가면역 질환, 이식 거부증 및 이식편-대-숙주 질환의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Moeller et al . (1990) Cytokine 2:162; 미국 특허 제5,231,024호(Moeller et al .); 유럽 특허 공보 제260 610 B1호(Moeller, A. et al .); Vasilli (1992) Annu . Rev . Immunol. 10:411; Tracey and Cerami (1994) Annu . Rev . Med. 45:491].
TNF α활성이 유해하게 작용하는 TNF α-관련 질환을 안전하고 효과적으로 치료할 필요가 있다. 본 발명은 TNF α활성이 유해하게 작용하는 TNF α-관련 질환의 안전하고 효과적인 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양상은, 질환이 치료되도록 치료학적 유효량의 중화성, 고친화성 TNF α 항체를 피험자에게 투여함을 포함하여, 피험자에게서 TNF α-관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. TNF α-관련 질환의 구체적 예로는 척추관절병증, 폐 질환, 관상동맥(coronary) 질환, 대사 질환, 빈혈, 통증, 간 질환, 피부 질환, 손발톱 질환, 또는 혈관염이 있다. 또 다른 태양에서, TNF α-관련 질환으로는 노화-관련 악액질, 알츠하이머병, 뇌 부종, 염증성 뇌 손상, 만성 피로 증후군, 피부근육염, 약물 반응, 척수 내 및/또는 척수 주위의 부종, 가족성 주기적 발열, 펠티(Felty) 증후군, 섬유증, 사구체신염(예: 연쇄구균 후 사구체신염 또는 IgA 신장병), 보철의 헐거워짐, 미세 다발혈관염, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 골수종, 암 및 악액질, 다발성 기관 질환, 골수형성이상 증후군, 고환염, 골용해, 만성 및 급성 췌장염, 췌장 농양, 치주 질환, 다발근육증, 진행성 신장 부전, 가성통풍, 괴저농피증, 재발성 다발연골염, 류마티스성 심장 질환, 사르코드증, 경화성 담관염, 졸중, 흉복 대동맥류 회복(TAAA), TNF 수용체-관련 주기적 증후군(TRAPS), 황열 접종 관련 증후군, 귀-관련 염증 질환, 만성 이염(耳炎), 또는 소아 이염이 있다. 본 발명의 또 다른 태양에서, TNF α-관련 질환으로는 크론병-관련 질환, 소아 관절염/스틸(Still) 질환(JRA), 포도막염, 좌골신경통, 전립선염, 자궁내막염, 맥락막 혈관신생, 루푸스, 쉐그렌(Sjogren) 증후군, 및 습성 황반 변성이 있다.
일 태양에서, 본 발명의 항체는, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면 사람 TNFα로부터 1x10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα세포독성을 1x10-7M 이하의 IC50으로 중화시키는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다.
또 다른 태양에서, 당해 항체는, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면 사람 TNFα로부터 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고; 서열번호 3의 아미노산 서열 또는 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서 단일 알라닌 치환 또는 위치 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9에서 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 서열번호 3으로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며; 서열번호 4의 아미노산 서열 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서의 단일 알라닌 치환 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12에서 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 서열번호 4로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가지는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 당해 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 당해 항체는 D2E7이며, 이는 또한 HUMIRAR 또는 아달리무맙(adalimumab)으로서 호칭되기도 한다.
본 발명의 또 다른 태양은, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면 사람 TNFα로부터 1x10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα세포독성을 1x10-7M 이하의 IC50으로 중화시키는 TNF α항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 TNF α-관련 질환이 치료되도록 피험자에게 투여함을 포함하여, TNF α-관련 질환으로 고생하는 피험자를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양은, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면 사람 TNFα로부터 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고; 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서 단일 알라닌 치환 또는 위치 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9에서 1 내지 5개의 연속 아미노산 치환에 의해 서열번호 3으로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며; 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서의 단일 알라닌 치환 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12에서 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 서열번호 4로부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가지는 TNF α항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 TNF α-관련 질환이 치료되도록 피험자에게 투여함을 포함하여, TNFα-관련 질환으로 고생하는 피험자를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양은, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는 TNF α항체 또는 이의 항원-결합 부분의 치료학적 유효량을 TNF α-관련 질환이 치료되도록 피험자에게 투여함을 포함하여, TNF α-관련 질환으로 고생하는 피험자를 치료하는 방법을 포함한다. 일 태양에서, 당해 TNF α 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 D2E7이다. 또 다른 태양에서, TNF α항체는 하나 이상의 추가적 치료제와 함께 투여된다.
본 발명의 또 다른 양상은, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면 사람 TNFα로부터 1x10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα세포독성을 1x10-7M 이하의 IC50으로 중화시키는 TNF α항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 사람 피험체에게 투여함을 포함하여, TNF α-관련 질환으로 고생하는 사람 피험체에서 사람 TNF α활성을 억제하는 방법을 특징으로 한다. 일 태양에서, 당해 TNF α 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 D2E7이다.
본 발명의 또 다른 양상은, 치료학적 유효량의 D2E7 또는 이의 항원-결합 단편을 TNF α-관련 질환이 치료되도록 피험자에게 투여함을 포함하여, TNF α-관련 질환으로 고생하는 피험자를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은, 치료학적 유효량의 D2E7 또는 이의 항원-결합 단편을 TNF α-관련 질환이 치료되도록 피험자에게 투여함을 포함하여, TNF α-관련 질환으로 고생하는 피험자를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 태양에서, D2E7 (이는 또한 HUMIRAR 또는 아달리무맙(adalimumab)으로서 지칭되기도 함)는 하나 이상의 추가적 치료제와 함께 투여된다.
본 발명의 또 다른 양상은, TNF α항체 또는 이의 항원-결합 부분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 TNF α-관련 질환을 앓는피험자를 치료하기 위하여 TNF α 항체 약제학적 조성물을 피험자에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트이다. 일 태양에서, TNF α 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 D2E7 (HUMIRAR)이다.
본 발명은 TNF α 활성, 예를 들면 사람 TNF α활성이 유해하게 작용하는 TNF α-관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 치료학적 유효량의 TNF α억제제를 TNF α-관련 질환이 치료되도록 피험자에게 투여함을 포함한다. 또한, 당해 방법은 당해 TNF α억제제를 TNF α-관련 질환을 치료하기 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다양한 양상은 항체 및 항체 단편을 이용한 치료, TNF α억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 TNF α-관련 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
정의
본 발명을 보다 용이하게 이해하기 위하여, 특정 용어가 먼저 정의된다.
본원에서 사용된 "사람 TNFα"(본원에서는 hTNFα 또는 단순히 hTNF로 약칭함)란 용어는 17kD의 분비형 및 26kD의 막-결합형으로 존재하는 사람 사이토킨을 의미하며, 이의 생물학적 활성형은 비공유적으로 결합된 17kD 분자의 3량체로 이루어진다. hTNFα의 구조는 예를 들면 문헌[참조: Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; and Jones, E. Y., et al. (1989) Nature 338: 225-228]에 추가로 기술되어 있다. 사람 TNFα란 용어는, 표준 재조합 발현 방법에 의해 제조되거나 시중에서 구입[판매원: R & D Systems, 카탈로그 제210-TA호, Minneapolis, MN]할 수 있는 재조합 사람 TNFα(rhTNFα)을 포함하는 것으로 이해된다. TNF α는 또한 TNF로서 호칭된다.
"TNF α억제제"란 용어는 TNF α를 억제하는 제제를 포함한다. TNF α억제제의 예로는 에타너셉트(etanercept)(EnbrelR, Amgen), 인플릭스마브(infliximab) (RemicadeR, Johnson and Johnson), 사람 항-TNF 모노클로날 항체 (D2E7/HUMIRAR, Abbott Laboratories), CDP 571(Celltech), CDP 870 (Celltech), 및 TNF α활성이 유해하게 작용하는 질환을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 피험자에게 투여했을 때, 당해 질환이 치료되도록 TNF α활성을 억제하는 기타 화합물이 포함된다. 일 태양에서, TNF α억제제는 TNF α활성을 억제하는 에타너셉트와 인플릭시마브를 제외한 화합물이다. 또 다른 태양에서, 본 발명의 TNF α 억제제는, 섹션 II에서 보다 상세히 기술되는 바와 같이, TNF α-관련 질환을 치료하는 데 사용된다. 일 태양에서, 에타너셉트와 인플릭시마브를 제외한 TNF α억제제가 TNF α-관련 질환을 치료하는 데 사용된다. 또 다른 태양에서, 에타너셉트와 인플릭시마브를 제외한 TNF α억제제는 강직척추염을 치료하는 데 사용된다. 또한, 당해 용어는 본원에 기술된 항-TNF α사람 항체 및 항체 부분 뿐만 아니라 미국 특허 제6,090,382호, 제6,258,562호 및 제6,509,015호 및 미국 특허원 제09/801185호 및 제10/302356호에 기술된 것들을 포함한다.
본원에서 사용된 "항체"란 용어는 디설파이드 결합에 의해 상호연결된 4개의 폴리펩티드 쇄, 즉 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄로 이루어진 면역글로불린 분자를 의미한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서는 HCVR 또는 VH로서 약칭함) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 당해 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉 CH1, CH2 및 CH3로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서는 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)이라 명명된 초가변성 영역으로 더욱 세분될 수 있으며, 이 영역 사이에 주쇄 영역(FR)이라 명명된 보다 보존된 영역이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되고, 다음 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 항체는 미국 특허 제6,090,382호, 제 6,258,562호 및 제6,509,015호, 및 미국 특허원 제09/801185호 및 제10/302356호에 더욱 상세히 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로서 이의 전문이 인용된다.
본원에서 사용된 항체의 "항원-결합 부분" (또는 단순히 "항체 부분")이란 용어는 항원(예: hTNFα)에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 하나 이상의 항체 단편을 의미한다. 항체의 항원-결합 능력이 전체 길이의 항체의 단편에 의해 발휘될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 항체의 "항원-결합 부분"이란 용어 범위 내에 포함되는 결합 단편의 예로는 (i) Fab 단편, 즉 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 즉 힌지(hinge) 영역에서 디설파이드 결합에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편[참조: Ward et al., (1989) Nature 341:544-546]; 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 암호화되더라도, 이들을 재조합 방법을 사용하여 합성 링커에 의해 연결하여, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 쇄 (단일쇄 Fv(scFv)로서 공지됨; 참조: Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883)로 제조할 수 있다. 이러한 단일쇄 항체는 또한 항체의 "항원-결합 부분"이란 용어의 범위 내에 포함된다고 본다. 단일쇄 항체의 다른 형태, 예를 들면 이원체(diabody)도 또한 포함된다. 이원체는, VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩타이드 쇄상에서 발현되어지만, 동일한 쇄상의 이들 2개의 도메인 사이에 쌍을 형성시키기에 너무 짧은 링커를 사용하므로, 할 수 없이 상기 도메인이 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍을 형성하여 두 개의 항원 결합 부위를 형성하는 2가의, 이중특이적(bispecific) 항체이다[참조: Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak, R.J., et al. (1994) Structure 2: 1121-1123]. 본 발명의 항체 부분은 미국 특허 제6,090,382호, 제 6,258,562호 및 제6,509,015호, 및 미국 특허원 제09/801185호 및 제10/302356호에 더욱 상세히 기술되어 있으며, 이들 각각은 본원에 참조로서 이의 전문이 인용된다.
결합 단편은 재조합 DNA 기술, 또는 온전한 면역글로불린의 효소적 또는 화학적 절단에 의해 제조된다. 결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fabc, Fv, 단일쇄, 및 단일쇄 항체를 포함한다. "이중특이적" 또는 "이중기능적" 면역글로불린 또는 항체 이외에, 면역글로불린 또는 항체는 이의 결합 부위가 각각 동일한 것으로 이해된다. "이중특이적" 또는 "이중기능적 항체"는 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공적 하이브리드 항체이다. 이중특이적 항체는 각종 방법, 예를 들면 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결에 의해 제조될 수 있다 [참조 문헌: Songsivilai & Lachmann, Clin . Exp . Immunol . 79:315-321 (1990); Kostelny et al., J. Immunol . 148, 1547-1553 (1992)].
본원에서 사용된 "보존적 아미노산 치환"이란 하나의 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄, 예를 들면 염기성 측쇄 잔기(예: 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예: 아스파르트산, 글루탐산), 비-전하 극성 측쇄(예: 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신 시스테인), 비극성 측쇄(예: 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예: 트레오닌, 발린, 이소루이신) 및 방향족 측쇄(예: 트로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산 잔기의 부류가 당업계에서 규정되었다.
본원에서 사용된 "사람 항체"란 용어는 사람 배주(germline) 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명의 사람 항체는, 사람 배주 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기 (예: 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 도입된 돌연변이체 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이체)를 예를 들어 CDR, 특히 CDR3중에 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용된 "사람 항체"란 용어는, 또 다른 포유동물 종, 예를 들어 마우스의 배주로부터 유래된 CDR 서열이 사람 주쇄 서열에 이식되어진 항체를 포함하는 것은 아닌 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 "재조합 사람 항체"란 용어는, 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나 생성되거나 분리된 모든 사람 항체, 예를 들어 숙주 세포 속에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(추가로 후술됨), 재조합체의 조합적 사람 항체 라이브러리로부터 분리된 항체(추가로 후술됨), 사람 면역글로불린 유전자가 유전자전이된(transgenic) 동물(예: 마우스)로부터 분리된 항체[참조: Taylor, L.D., et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20: 6287-6295], 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 스플라이싱함을 포함하는 기타 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 분리된 항체를 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 배주 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 태양에서, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 사람 Ig 서열이 유전자전이된 동물이 사용된 경우에는, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 겪게 되므로, 재조합 사람 항체의 VH 및 VL의 아미노산 서열은, 사람 배주 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되더라도, 생체내 사람 항체 배주 레퍼토리 내에 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
본원에서 사용된 "분리된 항체"는 상이한 항원성 특이성을 지닌 다른 항체가 실질적으로 부재하는 항체를 의미한다 (예를 들어, hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체에는 hTNFα 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 부재한다). 그러나, hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 항원, 예를 들어 다른 종으로부터의 hTNFα 분자에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다(아래에서 더욱 상세히 기술됨), 게다가, 분리된 항체에는 다른 세포성 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 부재할 수 있다.
본원에서 사용된 "중화 항체" (또는 "hTNFα 활성을 중화시키는 항체")는, hTNFα에 결합함으로써 hTNFα의 생물학적 활성을 중화시키는 항체를 의미한다. hTNFα의 생물학적 활성의 억제는, hTNFα 생물학적 활성의 하나 이상의 지시인자, 예를 들어 hTNFα-유도된 세포독성 (생체내 또는 시험관내), hTNFα-유도된 세포 활성화 및 hTNFα 수용체에 대한 hTNFα의 결합을 측정하여 평가할 수 있다. 이러한 hTNFα 생물학적 활성의 지시인자는 당업계에서 공지된 여러 표준적인 시험관내 및 생체내 분석중의 하나 이상에 의해 평가될 수 있다[참조: 미국 특허 제6,090,382호]. 바람직하게는, hTNFα 활성을 중화시키는 항체의 능력은 L929 세포의 hTNFα-유도된 세포독성을 억제함으로써 평가될 수 있다. hTNFα 활성의 추가적 또는 대안적 매개변수로서, HUVEC상의 ELAM-1의 hTNFα-유도된 발현을 억제하는 항체의 능력을 hTNFα-유도된 세포 활성화의 척도로서 평가할 수 있다.
본원에서 사용된 "표면 플라즈몬 공명"이란 용어는, 예를 들어 BIAcore 시스템(제조원: Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ)을 사용하여, 바이오센서 매트릭스내에서 단백질 농도의 변화를 검출하는 방법으로 생체특이적 상호작용의 실시간 분석을 가능케하는 광학 현상을 의미한다. 추가의 설명에 대해서는, 미국 특허 제6,258,562호의 실시예 1 및 문헌[참조: Jonsson et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26 ; Jonsson et al. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8: 125-131; and Johnnson et al. (1991) Anal. Biochem. 198: 268-277]을 참조한다.
본원에서 사용된 "Koff"란 용어는 항체/항원 복합체로부터 항체가 해리되는 해리 속도 상수를 의미한다.
본원에서 사용된 "Kd"란 용어는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 의미한다.
본원에서 사용된 "IC50"이란 용어는 목적하는 생물학적 종말점을 억제하는 데, 예를 들면 세포독성 활성을 중화시키는 데 요구되는 억제제의 농도를 의미한다.
본원에서 사용된 "핵산 분자"란 용어는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하는 것으로 이해된다. 핵산 분자는 일본쇄 또는 이본쇄일 수 있으나, 바람직하게는 이본쇄 DNA이다.
hTNFα에 결합하는 항체 또는 항체 부분(예: VH, VL, CDR3)을 암호화하는 핵산과 관련하여 본원에서 사용된 "분리된 핵산 분자"란 용어는, 항체 또는 항체 부분을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열에, hTNFα 이외의 항원에 결합하는 항체 또는 항체 부분을 암호화하는 다른 뉴클레오타이드 서열이 부재하는 핵산 분자를 의미하며, 이때 상기 다른 서열은 사람 게놈 DNA 내에서 상기 핵산과 천연적으로 접해 있을 수 있다. 따라서, 예를 들어 항-hTNFα 항체의 VH 영역을 암호화하는 본 발명의 분리된 핵산은 hTNFα 이외의 항원에 결합하는 다른 VH 영역을 암호화하는 다른 서열을 함유하지 않는다.
본원에서 사용된 "벡터"란 용어는 자신과 결합된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 벡터의 한가지 유형은 플라스미드이며, 이는 추가적 DNA 절편이 연결될 수 있는 환상의 이본쇄 DNA 루프를 의미한다. 벡터의 또 다른 유형은 바이러스 벡터이며, 추가적 DNA 절편이 당해 바이러스 게놈내로 연결될 수 있다. 특정 벡터는 이들이 도입되어지는 숙주 세포내에서 자율적으로 복제할 수 있다 (예를 들어, 세균 복제원을 갖는 세균 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터(예: 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포로 도입시 숙주 세포의 게놈내로 통합될 수 있으므로, 숙주 게놈과 함께 복제된다. 게다가, 특정 벡터는 이들에 작동가능하게 연결된 유전자의 발현을 유도할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터" (또는 단순히 "발현 벡터")로서 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기술에서 유용한 발현 벡터는 흔히 플라스미드 형태이다. 본 명세서에서, 플라스미드는 가장 통상적으로 사용되는 벡터 형이기 때문에, "플라스미드"와 "벡터"는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은, 동등한 기능을 제공하는 바이러스 벡터(예: 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스)와 같은 다른 발현 벡터의 형을 포함한다.
본원에서 사용된 "재조합 숙주 세포" (또는 단순히 "숙주 세포")란 용어는 재조합 발현 벡터가 도입되어지는 세포를 의미한다. 이러한 용어는 특정한 대상 세포 뿐만 아니라 이러한 세포의 자손도 의미하는 것으로 이해된다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후속 세대에서 특정 변형이 일어날 수 있기 때문에, 이러한 자손은 실제로 모 세포와 동일하지 않을 수 있으나, 본원에서 사용된 "숙주 세포"란 용어의 범위내에 여전히 포함된다.
본원에서 사용된 "투여"란 용어는 치료 목적(예: TNFα-관련 질환의 치료)을 달성하기 위하여 물질(예: 항-TNFα 항체)을 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "격주 투여 요법", "격주 투약", 및 "격주 투여"란 용어는 치료 목적(예: TNFα-관련 질환의 치료)을 달성하기 위하여 피험자에게 물질(예: 항-TNFα 항체)을 투여하는 시간 과정을 의미한다. 격주 투여 요법은 매주 투여 요법을 포함하는 것이 아닌 것으로 이해된다. 바람직하게는, 물질은 9 내지 19일마다, 보다 바람직하게는 11 내지 17일마다, 보다 더욱 바람직하게는 13 내지 15일마다, 가장 바람직하게는 14일마다 투여된다.
"제2 약제와 배합된 제1 약제"란 문구에서 "배합"이란 용어는 제1 약제와 제2 약제의 공동-투여를 포함하는 것으로, 예를 들면 동일한 약제학적으로 서용되는 담체 중에 용해되거나 서로 섞일 수 있거나, 제1 약제가 투여된 다음에 제2 약제가 투여될 수 있거나, 제2 약제가 투여된 다음에 제1 약제가 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 병용 치료법 및 배합 약제학적 조성물을 포함한다.
"동시적 치료학적 처리"란 문구에서 "동시적"이란 용어는 제2 약제의 존재하에 약제를 투여하는 것을 포함한다. 동시적 치료학적 처리법은 제1, 제2, 제3 또는 추가적 약제를 공동-투여하는 방법을 포함한다. 또한, 동시적 치료학적 처리법은 제1 약제 또는 추가적 약제가 제2 약제 또는 추가적 약제의 존재하에(예를 들면 제2 약제 또는 추가적 약제가 미리 투여될 수 있다) 투여되는 방법을 포함한다. 동시적 치료학적 처리법은 상이한 실행인에 의해 단계적으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 한 실행인이 피험자에게 제1 약제를 투여하고, 제2 실행인이 피험자에게 제2 약제를 투여할 수 있으며, 투여 단계는 동시에, 도는 거의 동시에, 또는 제1 약제 (및 추가적 약제)가 제2 약제 (및 추가적 약제)의 존재하에 투여되는 한, 시간 간격을 두고 수행될 수 있다. 상기 실행인 및 피험자는 같은 대상(예: 사람)일 수 있다.
본원에서 사용된 "병용 요법"이란 용어는 2가지 이상의 치료 물질, 예를 들어 항-TNFα 항체 및 또 다른 약물(예: DMARD 또는 NSAID)을 투여하는 것을 의미한다. 상기 다른 약물(들)은 항-TNFα 항체의 투여와 동시에, 투여 전에 또는 투여 후에, 투여될 수 있다.
"TNF α-매개된 병리상태" 또는 TNF α-관련 질환"이란 용어는, TNF α가 질환의 징후를 유도하는 1차적 매개인자인, 국소적 및/또는 전신적 생리학적 장애를 의미한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "염증 장애" 또는 "염증 질환"이란 용어는 면역이 매개되거나 매개되지 않은 염증-매개된 질병을 의미한다. 염증 질환이란, 과도한 또는 조절되지 않는 염증 반응이 과도한 염증 증상, 숙주 조직 손상 또는 조직 기능의 상실을 유도하는 질환이다. 예로는 류마티스성 관절염 및 척추관절병증 등이 있다. 일 태양에서, 본 발명의 염증 질환은 골관절염 및 류마티스성 척추염을 제외한 염증-매개된 질병을 의미한다.
본원에서 사용된 "폐 질환"이란 용어는 모든 특발성 간질 폐 질환 및/또는 만성 폐색성 기도 질환을 의미한다. 일 태양에서, 폐 질환이란 용어는 호흡 쇽 폐, 만성 폐 염증 질환, 폐 사르코이드증, 폐 섬유증 및 규소폐증을 제외한 모든 폐 질환 및/또는 만성 폐색성 기도 질환을 포함한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "특발성 간질 폐 질환" 또는 "특발성 간질 폐 장애"란 용어는 폐포사이의 간질 조직에서 주로 미만성 병적 변화를 일으키는 유사한 임상적 특징을 갖는 병인이 알려지지 않은 여러 질환 중의 하나를 의미한다. 특발성 간질 폐 질환의 예로는 간질 폐 섬유증(IPF)가 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 태양에서, 특발성 간질 폐 질환은, 폐포사이의 간질 조직에서 주로 미만성 병적 변화를 일으키는 유사한 임상적 특징을 갖는 병인이 알려지지 않은 여러 질환 중의 하나를 포함하지만, 호흡 쇽 폐, 만성 폐 염증 질환, 폐 사르코이드증, 폐 섬유증 및 규소폐증을 제외한다.
본원에서 사용된 "만성 폐색성 기도 질환"이란 용어는, 병인에 상관없이 생리학적으로 결정된 만성적 기류 폐색으로 인한 폐 질환을 의미한다. 만성적 페색 기도 장애의 예로는 천식 및 만성 폐색적 폐 질환(COPD)가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 태양에서, 만성 폐색 기도 장애란 용어는 생리학적으로 결정된 만성적 기류 폐색으로 인한 폐 질환을 포함하지만, 호흡 쇽 폐, 만성 폐 염증 질환, 폐 사르코이드증, 폐 섬유증 및 규소폐증을 제외한다.
"기도 폐색"이란 용어는 특징적 폐활량측정 결과치로 표현되는 기류에 대한 증가된 저항성을 의미한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "심혈관 질환" 또는 "관상동맥 질환"이란 용어는 심혈관계, 예를 들어 심장, 혈관 및/또는 혈액과 관련된 모든 질환, 장애 또는 상태를 의미한다. 관상동맥 질환은 일반적으로 심장에 혈액 및 산소를 공급하는 혈관(관상 동맥)이 좁아짐을 특징으로 한다. 관상동맥 질환은 통상적으로 지방 물질 및 플라크의 축적으로 일어난다. 관상 동맥이 좁아지기 때문에, 심장으로 혈액의 흐름은 느려지거나 정지된다. 본 발명에서 관상동맥 질환은 구조적, 조직학적, 생화학적 또는 기타 모든 비정상적 모든 동맥의 비정상에 적용될 수 있다. 관상 심장 질환의 예로는 재협착증이 있다. 일 태양에서, 관상동맥 질환은 심장의 허혈 및 심부전증을 제외한, 심혈관계와 관련된 모든 질환, 장애 또는 상태를 의미한다.
본원에서 사용된 "재협착증"이란 용어는, 동맥이 협착되거나 수축되는 협착증의 재발을 의미한다. 재협착증은 병든 혈관에서 재건 시술 후 발병하는 예비폐색으로서 종종 일어난다. 당해 용어는 기존 협착증에 뿐만 아니라, 혈관 우회 후 부분적으로 차단된 예전에 정상이었던 혈관에도 적용된다. 또 다른 태양에서, 본 발명은, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 부분을 재협착증이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 피험자에게 투여함을 포함하여, 재협착증을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 "스텐트(stent)"란 용어는, 특히 이전에 차단되었던 통로를 개방시키기 위하여 해부조직상의 혈관, 예를 들어 동맥의 내강에 삽입되는 구조물을 의미한다. 스텐트는 혈관의 한 쪽으로부터 다른 쪽으로의 체액(예: 혈액)의 흐름을 유지하는 데 사용되고, 혈관내 스캐폴딩(scaffolding) 또는 스텐트는 개방된 체내 통로를 유지하고/하거나 이식편 또는 랩(wrap)을 지지한다. 스텐트는 종종 기구 혈관성형술 후 사용되나, 이는 또한 협착증을 치료하기 위한 직접적 요법으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 일 태양에서, 스텐트는 약물-용출형이다. "약물-용출형"이란 용어는 저속 내지 중속 방출성 약물 제형으로 피복된 스텐트를 의미한다. 당해 용어 "약물-용출형" 또는 "약물-방출형" 또는 "약물-피복형"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 스텐트는 관상 동맥 질환을 치료하는 모든 약물, 예를 들면 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로 피복될 수 있다. 또 다른 태양에서, 스텐트는 D2E7을 전달한다. 추가적 태양에서, 스텐트는 관상동맥 질환을 치료하는 데 사용되는 또 다른 약물, 예를 들면 덱사메타손, 알케란, 사이톡산, 레우케란, 시스-플라티늄, BiCNU, 아드리아마이신, 독소루비신, 세루비딘, 이다마이신, 미트라신, 무타마이신, 플루오로우라실, 메톡트렉세이트, 토구아닌, 톡소테레, 에토폭시드, 빈크리스틴, 이리노테칸, 하이캄프틴, 마툴란, 부몬, 헥살린, 하이드록시우레아, 겜자르, 온코빈, 에토포포스, 타크롤리무스(FK506), 및 시롤리무스의의 다음 동족체 (SDZ-RAD, CCI-779, 7-에피-라파마이신, 7-티오메틸-라파마이신, 7-에피-트리메톡시페닐-라파마이신, 7-에피-티오메틸-라파마이신, 7-데메톡시-라파마이신, 32-데메톡시, 2-데스메틸 및 프롤린)와 배합된 D2E7을 전달한다.
본원에서 사용된 "대사 질환"이란 용어는, 신체가 생리학적 기능을 수행하는 데 필요한 물질을 처리하는 방법에 영향을 미치는 질환 또는 장애를 의미한다. 대사 질환의 예로는 당뇨병 및 비만이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 태양에서, "대사 질환"이란 용어는, 자가면역 당뇨병을 제외하고, 신체가 생리학적 기능을 수행하는 데 필요한 물질을 처리하는 방법에 영향을 미치는 질환을 지칭하는 데 사용된다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "당뇨병" 또는 "당뇨 질환" 또는 "진성 당뇨병"이란 용어는 혈액 중의 당(글루코스)의 수준이 상승하는 특징이 있는 질환을 의미한다. 당뇨병은 극히 적은 인슐린(혈당을 조절하기 위하여 체장에서 생성되는 화학물질), 인슐린에 대한 저항성, 또는 이들 둘 모두에 의해 발병할 수 있다.
본원에서 사용된 "당뇨병과 관련된 질환"이란 문구는 통상적으로 당뇨병과 연관이 있거나 관련된 병리상태 및 기타 질환을 의미한다. 당뇨병과 연관된 질환의 예로는 고혈당증, 과인슐린혈증, 과지질혈증, 인슐린 저항성, 손상된 글루코스 대사작용, 비만, 당뇨성 망막병증, 황반 변성, 백내장, 당뇨성 신장병증, 사구체경화증, 당뇨성 신경병증, 발기부전증, 월경전 증후군, 혈관 재협착증, 궤양성 결장염, 관상 심장 질환, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 졸중, 피부 및 결합 조직의 질환, 족 궤양형성, 대사적 산증, 관절염 및 골다공증이 포함된다.
본원에서 사용된 "비만"이란 용어는, 피험자가 적은 체 질량에 비해 과도한 체지방을 가진 병리상태를 의미한다. 일 태양에서, 비만은 피험자의 체중이 신장에 대해 바람직한 최대치를 적어도 약 20% 이상 초과하는 병리상태를 의미한다. 성인이 100 파운드 이상 과체중인 경우에, 그는 병적으로 비만으로 간주된다. 또 다른 태양에서, 비만은 30kg/m2을 초과하는 BMI(체 질량 지수)로서 정의된다.
본원에서 사용된 "빈혈"이란 용어는 순환 적혈구 세포의 수가 비정상적으로 적거나 또는 혈액 중의 헤모글로빈의 농도가 감소된 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "통증"이란 용어는 모든 유형의 통증을 의미한다. 당해 용어는 급성 및 만성 통증, 예를 들면 신경병 통증 및 수술후 통증, 만성 하요통, 군발성 두통, 헤르페스 신경통, 환지통, 중추 통증, 치통, 아편유사제-내성 통증, 내장통, 수술 통증, 골 손상 통증, 진통 및 분만 동안의 통증, 일광화상을 포함한 화상으로 생긴 통증, 산후 통증, 편두통, 앙기나 통증, 및 방광염을 포함하여 비뇨생식관-관련 통증을 의미한다.
본원에서 사용된 "간 질환"이란 용어는 간세포 손상 또는 담도 장애와 관련된 포유동물 및 바람직하게는 사람의 간 질환 또는 병리상태를 의미한다. 일 태양에서, 간 질환은, 간염, 알코올성 간염 및 바이러스성 간염을 제외한, 간세포 손상 또는 담도 장애와 관련된 사람의 간 질환 또는 병리상태를 의미한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "피부 장애" 또는 "피부 질환"이란 용어는 염증 상태를 유도하는 피부의 외상 이외의 비정상을 의미한다. 일 태양에서, 본 발명에서의 피부 질환은, 피부가 모세관 팽창, 백혈구 침윤, 발적(redness), 발열 및/또는 통증이라는 특징을 나타내는 염증성 피부 질환이다. 피부 질환의 예로는 건선, 보통 천포창, 피부경화증, 아토피성 피부염, 사르코이드증, 결절 홍반, 화농 땀샘염, 편평 태선, 스위트(Swet) 증후군, 및 백반증이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "건선"이란 용어는 표피 과다형성과 연관된 피부 질환을 의미한다. 건선의 예로는 만성 플라크 건선, 방울 건선, 역위 건선, 농포 건선, 보통 건선, 및 건선 홍색피부증이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 건선은 또한 다른 염증 질환, 예를 들면 염증성 장 질환(IBD) 및 류마티스성 관절염(RA)과 관련될 수 있다.
"건강한 피부" 또는 "정상적 피부"란 용어는 비-병소 피부, 즉 홍반, 부종, 과대, 과소 또는 불균일 색소 침착, 비늘 형성, 건조증 또는 수포 형성이 가시적으로 명백히 없는 피부를 말한다. 조직학적으로 건강한 또는 정상적 피부는, 잘-조직화된 기저층, 가시층 및 과립층, 및 서로 밀착된 다층의 피부각질층을 포함하는 형태학적 외관을 나타내는 피부 조직을 의미한다.
본원에서 사용된 "손발톱 장애" 또는 "손발톱 질환"이란 용어는 손톱 또는 발톱이 색상, 형상, 조직 또는 두께에 있어서 비정상인 병리상태를 의미한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "혈관염" 또는 "맥관염"이란 용어는 혈관의 염증을 특징으로 하는 일단의 질환을 의미한다. 체내에서 가장 큰 혈관(대동맥)으로부터 피부에서 가장 작은 혈관(모세관)까지의 모든 크기의 혈관이 감염될 수 있다. 감염된 혈관의 크기는 혈관염의 특정 형에 따라 다양하다.
본원에서 사용된 "키트"란 용어는, TNF α-관련 질환의 치료를 위하여 본 발명의 TNF α 항체를 투여하기 위한 성분을 포함하는 패키지 제품을 의미한다. 당해 키트는 바람직하게는 키트의 성분을 담은 상자 또는 용기를 포함한다. 당해 상자 또는 용기에는 라벨 또는 식약청에서 승인된 프로토콜이 첨부된다. 당해 상자 또는 용기는, 바람직하게는 플라스틱, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 또는 프로필렌 용기 속에 함유된 본 발명의 성분을 수용한다. 상기 용기는 뚜껑달린 튜브 또는 병 일 수 있다. 당해 키트는 본 발명의 TNF α항체를 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본 발명의 다양한 양상은 본원에서 보다 상세히 기술된다.
I. 본 발명의 TNF α억제제
본 발명은 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일 태양에서, 이들 방법은, 높은 친화성, 낮은 해리 속도 및 높은 중화능으로 사람 TNFα에 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 격주로 피하 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 사람 항체는 재조합 중화 사람 항-hTNFα항체이다. 본 발명의 가장 바람직한 재조합 중화 항체는 본원에서 D2E7으로서 지칭되며, 또한 HUMIRAR 또는 아달리무맙(adalimumab)으로 지칭된다 (D2E7 VL 영역의 아미노산 서열은 서열번호 1에 제시되어 있고, D2E7 VH 영역의 아미노산 서열은 서열번호 2에 제시되어 있다). D2E7(HUMIRAR )의 특성은 본원에서 참조로 인용되는 문헌[참조: 미국 특허 제6,090,382호(Salfeld 등)]에 기술되어 있다.
일 태양에서, 본 발명의 치료는, D2E7 항체 및 항체 부분, D2E7-관련 항체 및 항체 부분, 및 D2E7와 동등한 특성, 예를 들어 hTNFα에 대한 높은 친화성과 낮은 해리 반응속도론 및 높은 중화 능력을 갖는 기타 사람 항체 및 항체 부분의 투여를 포함한다. 일 태양에서, 본 발명은, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정한 바에 의하면 사람 TNFα로부터 1x10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 1x10-7M 이하의 IC50으로 사람 TNFα 세포독성을 중화시키는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 이용한 치료를 제공한다. 보다 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로부터 5x10-4s-1 이하, 보다 더욱 바람직하게는 1x10-4s-1 이하의 Koff로 해리한다. 보다 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 표준 시험관내 L929 검정에서 1x10-8M 이하의 IC50, 더욱 바람직하게는 1x10-9M 이하의 IC50, 보다 더욱 바람직하게는 1x10-10M 이하의 IC50으로 사람 TNFα 세포독성을 중화시킨다. 바람직한 태양에서, 당해 항체는 분리된 사람 재조합 항체, 또는 이의 항원-결합 부분이다.
항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 도메인이 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화성에 있어 중요한 역할을 한다는 것은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 따라서, 또 다른 양상에서, 본 발명은, hTNFα와의 결합에 대한 느린 해리 반응속도론을 나타내고, D2E7의 것과 구조적으로 동일하거나 관련된 경쇄 및 중쇄 CDR3 도메인을 갖는 사람 항체를 피하 투여하여, 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. D2E7 VL CDR3의 9번 위치는 Koff에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 Ala 또는 Thr에 의해 점유될 수 있다. 따라서, D2E7 VL CDR3에 대한 컨센서스(consensus) 모티프는 아미노산 서열: Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A) (서열번호 3)을 포함한다. 추가로, D2E7 VL CDR3의 위치 12는 Koff에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 Tyr 또는 Asn에 의해 점유될 수 있다. 따라서, D2E7 VH CDR3에 대한 컨센서스컨센서스 아미노산 서열: V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (서열번호 4)을 포함한다. 또한, 실시예 2에서 입증된 바와 같이, D2E7 중쇄 및 경쇄의 CDR3 도메인은, Koff에 실질적으로 영향을 주지 않으면서, (VL CDR3내의 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치, 또는 VH CDR3내의 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서) 단일 알라닌 잔기로 치환될 수 있다. 더욱이, 당해 분야의 숙련가는, D2E7 VL 및 VH CDR3 도메인이 알라닌에 의해 치환될 수 있는 경우, CDR3 도메인내의 다른 아미노산의 치환, 특히 보존적 아미노산에 의한 치환이 가능할 것이며, 여전히 항체의 낮은 해리 속도 상수를 유지할 수 있음을 인지할 것이다. 바람직하게는, 1 내지 5개 이하의 보존적 아미노산 치환이 D2E7 VL 및/또는 VH CDR3 도메인 내에서 이루어진다. 보다 바람직하게는, 1개 이상 내지 3개 이하의 보존적 아미노산 치환이 D2E7 VL 및/또는 VH CDR3 도메인 내에서 이루어진다. 추가로, 보존적 아미노산 치환은 hTNFα에 대한 결합에 있어서 중요한 아미노산 위치에서 이루어지지 않아야 한다. D2E7 VL CDR3의 2 및 5번 위치, 및 D2E7 VH CDR3의 1 및 7번 위치는 hTNFα와의 상호작용에 있어서 중요한 것으로 여겨지므로, 보존적 아미노산 치환은 이들 위치에서 이루어지지 않는 것이 바람직하다(단, 상기한 바와 같이, D2E7 VL CDR3의 5번 위치에서의 알라닌 치환이 허용될 수 있다)(침조 문헌: 미국 특허 제6,090,382호).
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 격주로 피하 투여하여, 항-TNFα항체와 자가면역질환의 치료에서 유용한 하나 이상의 기타 약물의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 하기 특징을 지닌다:
a) 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면, 사람 TNFα로부터 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고;
b) 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 또는 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9번 위치에서의 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 갖고;
c) 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 또는 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12번 위치에서의 1 내지 5개의 보존적 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 갖는다.
보다 바람직하게는, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로부터 5x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다. 보다 더욱 바람직하게는, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로부터 1x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다.
또 다른 양태에서, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3으로부터 1, 4, 5, 7 또는 8번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 함유하고, 또한 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4로부터 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11번 위치에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 함유한다. 바람직하게는, LCVR은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인(즉, D2E7 VL CDR2)를 추가로 갖고, HCVR은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인(즉, D2E7 VH CDR2)를 추가로 갖는다. 보다 바람직하게는, LCVR은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인(즉, D2E7 VL CDR1)을 추가로 가지고, HCVR은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인(즉, D2E7 VH CDR1)을 갖는다. VL에 대한 주쇄 영역은 바람직하게는 VKI 사람 배주 계열로부터, 보다 바람직하게는 A20 사람 배주 Vk 유전자로부터, 가장 바람직하게는 미국 특허 제6,090,382호의 도 1A 및 1B에 도시된 D2E7 VL 주쇄 서열로부터 유래된다. VH에 대한 주쇄 영역은 바람직하게는 VH3 사람 배주 계열, 보다 바람직하게는 DP-31 사람 배주 VH 유전자로부터, 가장 바람직하게는 미국 특허 제6,090,382호의 도 2A 및 2B에 도시된 D2E7 VH 주쇄 서열로부터 유래된다.
따라서, 또 다른 태양에서, 본 발명은 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 투여하여 TNF α-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)(즉, D2E7 VL) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)(즉, D2E7 VH)을 함유한다. 특정 양태에서, 당해 항체는 중쇄 불변 영역, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 중쇄 불변 영역은 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 IgG4 중쇄 불변 영역이다. 또한, 당해 항체는 카파 경쇄 불변 영역이거나 람다 경쇄 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 당해 항체는 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 대안으로, 당해 항체 부분은, 예를 들어, Fab 단편 또는 일본쇄 Fv 단편일 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 투여하여, 항-TNF α항체의 투여가 유리한 TNF α-관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 D2E7-관련 VL 및 VH CDR3 도메인을 함유하며, 예를 들어 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 3, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25 및 서열번호 26로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 가지며, 서열번호 4, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34 및 서열번호 35로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 TNF α억제제는 에타너셉트(etanercept)(참조: WO 91/03553 및 WO 09/406476), 인플릭스마브(infliximab)(참조: 미국 특허 제5,656,272호), CDP 571(사람화 모노클로날 항-TNF αIgG4 항체), CDP 870(사람화 모노클로날 항-TNF α 항체), D2E7(사람 항-TNF mAb), 가용성 TNF 수용체 제I형, 또는 페길화 가용성 TNF 수용체 제I형(PEG TNF-R1) 이다.
본 발명의 TNF α항체는 변형될 수 있다. 일부 태양에서, 당해 TNF α항체 또는 이의 항원-결합 단편은 화학적으로 변형되어 목적하는 효과를 제공한다. 예를 들면, 본 발명의 항체 및 항체 단편의 페길화는, 예를 들면 참조 문헌[Focus on Growth Factors 3:4-10 (1992); EP 0 154 316; and EP 0 401 384](이의 각각은 본원에 참조로서 이의 전문이 인용됨)에 기술된 당업계에서 공지된 임의의 페길화 반응에 의해 수행될 수 있다. 바람직하게는, 페길화는 반응성 폴리에틸렌 글리콜 분자 (또는 동족체인 반응성 수용성 중합체)를 이용한 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본 발명의 항체 및 항체 단편의 페길화를 위한 바람직한 수용성 중합체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다. 본원에서 사용된 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화하는 데 사용되어 왔던 모든 PEG 형태, 예를 들면 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 페길화된 항체 및 항체 단편을 제조하는 방법은 일반적으로 (a) 당해 항체 또는 항체 단편이 하나 이상의 PEG 그룹에 부착되어진 조건하에서, 당해 항체 또는 항체 단편을 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 같은 폴리에틸렌 글리콜과 반응시키고, (b) 반응 생성물을 수득하는 단계를 포함할 것이다. 당업자에게 공지된 매개변수 및 목적하는 결과를 토대로 하여 최적 반응 조건 또는 아실화 반응을 선택하는 것이 자명할 것이다.
페길화 항체 및 항체 단편은 일반적으로, 본원에 기술된 TNF α항체 및 항체 단편을 투여하여 본 발명의 TNF α-관련 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 페길화 항체 및 항체 단편은 비-페길화 항체 및 항체 단편에 비하여 반감기를 증가시켰다. 당해 페길화 항체 및 항체 단편은 단독으로, 또는 다른 약제학적 조성물과 함께 또는 배합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에서, TNF α항체 또는 이의 단편은, 당해 항체의 불변 영역이 변형되어 비-변형된 항체에 비해 하나 이상의 불변 영역-매개된 생물학적 효과인자 기능이 저하되도록 변형될 수 있다. Fc 수용체에 대한 결합이 감소되도록 본 발명의 항체를 변형시키기 위하여, 항체의 면역글로불린 불변 영역 절편을 Fc 수용체(FcR) 상호작용에 필요한 특정 영역에서 돌연변이시킬 수 있다[참조 문헌: Canfield, S.M. and S.L. Morrison (1991) J. Exp . Med . 173:1483-1491; and Lund, J. et al . (1991) J. of Immunol . 147:2657-2662]. 항체의 FcR 결합 능력이 감소되면, FcR 상호작용에 의존하는 다른 효과인자 기능, 예를 들면 옵소닌화 및 포식작용 및 항원-의존성 세포의 세포독성이 감소될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분은 유도체화되거나 또 다른 작용성 분자(예: 또 다른 펩타이드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체 및 항체 부분은, 면역흡착 분자를 포함하는 본원에서 기술된 사람 항-hTNFα항체의 유도체화 형태 및 기타 변형된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 하나 이상의 다른 분자, 예를 들어 또 다른 항체(예: 이중특이적 항체 또는 이원체), 검출제, 세포독성제, 약제학적 제제 및/또는 당해 항체 또는 항체 부분과 또 다른 분자(예: 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)와의 결합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩타이드에 기능적으로 연결될 수 있다.
유도체화된 항체 유형 중 하나는 2개 이상의 항체(예를 들어, 동일한 유형의 2개 이상의 항체 또는 이중특이적 항체를 제조하기 위한 상이한 유형의 항체)를 가교시킴으로써 제조된다. 적합한 가교제는, 적당한 스페이서에 의해 분리된 2개의 개별적 반응성 그룹을 갖는 이종이원작용성(예: m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르)이거나, 또는 동종이원작용성(예: 디석신이미딜 수베레이트)인 것들을 포함한다. 이러한 링커는 제조원(Pierce Chemical Company, Rockford, IL)로부터 구입할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분을 유도체화시킬 수 있는 유용한 검출제에는 형광성 화합물이 포함된다. 형광성 검출제의 예에는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 피코에리트린 등이 포함된다. 항체는 또한 검출가능한 효소, 예를 들어 알칼리성 포스파타제, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 글루코스 옥사다제 등으로 유도체화될 수 있다. 항체가 검출가능한 표지로 유도체화된 경우, 이는 추가 시약을 첨가하여 당해 효소가 이를 이용하여 검출가능 반응 생성물을 생성함으로써 검출된다. 예를 들어, 검출제 서양고추냉이 퍼옥시다제가 존재하는 경우, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출될 수 있는 착색된 반응 생성물을 유도한다. 또한, 항체는 비오틴으로 유도체화될 수 있으며, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접적 측정을 통하여 검출될 수도 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분은 숙주 세포에서의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자의 재조합 발현에 의해 제조될 수 있다. 항체를 재조합적으로 발현시키기 위하여, 항체의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA 단편을 보유하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 숙주 세포를 형질감염시켜, 상기 경쇄 및 중쇄가 숙주 세포에서 발현되고, 바람직하게는 숙주 세포가 배양되고 있는 배지내로 분비되고, 당해 배지로부터 항체가 회수될 수 있도록 한다. 표준 재조합 DNA 방법론을 사용하여 항체 중쇄 및 경쇄 유전자를 수득하고, 이들 유전자를 재조합 발현 벡터내로 도입하고, 벡터를 하기 문헌에 기술된 바와 같은 숙주 세포내로 도입한다[참조: Sambrook, Fritsch and Maniais (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N.Y., (1989), Ausubel, F.M. et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) and 미국 특허 제4,816,397호(Boss et al.)].
D2E7 또는 D2E7-관련 항체를 발현시키기 위해, 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 먼저 수득한다. 이들 DNA는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)을 이용하여 배주 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 증폭 및 변형시킴으로써 수득할 수 있다. 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 배주 DNA 서열은 당해 분야에 공지되었다[참조: the "Vbase" human germline sequence database; Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No.91-3242; Tomlinson, I.M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J.Mol. Biol. 227: 776-798; and Cox, J.P.L. et al. (1994) "A Directory of Human Germline V78 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24: 827- 836; 이들 각각의 내용은 본원에 참조로서 명백히 인용된다]. D2E7 또는 D2E7-관련 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위하여, 사람 배주 VH 유전자의 VH3 계열의 구성원을 표준 PCR로 증폭시킨다. 가장 바람직하게는, DP-31 VH 배주 서열을 증폭시킨다. D2E7 또는 D2E7-관련 항체의 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위해, 사람 배주 VL 유전자의 VKI 계열의 구성원을 표준 PCR로 증폭시킨다. 가장 바람직하게는, A20 VL 배주 서열을 증폭시킨다. DP-31 배주 VH 및 A20 배주 VL 서열을 증폭시키는데 사용하기에 적합한 PCR 프라이머는 상기 인용된 참조 문헌에 기술된 뉴클레오타이드 서열을 기초로 하여, 표준 방법을 사용하여 디자인할 수 있다.
일단 배주 VH 및 VL 단편이 수득되면, 이들 서열은 본원에 기술된 D2E7 또는 D2E7-관련 아미노산 서열을 암호화하도록 돌연변이될 수 있다. 배주 VH 및 VL DNA 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 먼저 D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 아미노산 서열과 비교하여, 배주과는 상이한 D2E7 또는 D2E7-관련 서열내의 아미노산 잔기를 동정한다. 이어서, 유전자 코드를 이용하여, 배주 DNA 서열의 적당한 뉴클레오타이드 서열을 돌연변이시켜, 돌연변이된 배주 서열이 D2E7 또는 D2E7-관련 아미노산 서열을 암호화하도록 하여, 뉴클레오타이드가 변화가 이루어졌는지를 결정한다. 배주 서열의 돌연변이유발은 표준 방법, 예를 들어 PCR-매개된 돌연변이유발(이 경우에 돌연변이된 뉴클레오타이드가 PCR 프라이머내에 도입되어 PCR 생성물을 돌연변이를 함유하게된다) 또는 부위-지시된 돌연변이유발에 의해 수행된다.
일단 D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 절편을 암호화하는 DNA 단편이 수득되면(상기한 바와 같이 배주 VH 및 VL 유전자의 증폭 및 돌연변이유발에 의함), 이들 DNA 단편을 표준 재조합 DNA 기술에 의해 추가로 조작하여, 예를 들어 가변 영역 유전자를 전체길이의 항체 쇄 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시킬 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편은 또 다른 단백질을 암호화하는 또 다른 DNA 단편, 예를 들어 항체 불변 영역 또는 유연성 링커에 작동가능하게 연결된다. 이러한 맥락에서 사용된 "작동가능하게 연결된"이란 용어는, 2개의 DNA 단편이 이들 2개의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열이 프레임내에서 유지되도록 연결된 것을 의미하는 것으로 이해된다.
VH 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 당해 VH-암호화 DNA를 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 암호화하는 또 다른 DNA에 작동가능하게 연결시킴으로써 전체길이의 중쇄 유전자로 전환시킬 수 있다. 사람 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당해 분야에 공지되어 있고[참조: Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242], 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH-암호화 DNA는 중쇄 CH1 불변 영역만을 암호화하는 또 다른 DNA에 작동가능하게 연결될 수 있다.
VL 영역을 암호화하는 분리된 DNA는 당해 VL-암호화 DNA를 경쇄 불변 영역인 CL을 암호화하는 또 다른 DNA에 작동가능하게 연결시킴으로써 전체길이의 경쇄 유전자로 전환시킬 수 있다. 사람 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당해 분야에 공지되어 있고[참조: Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242], 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득할 수 있다. 당해 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 카파 불변 영역이다.
scFv 유전자를 생성시키기 위해, VH-암호화 및 VL-암호화 DNA 단편을 유연성 링커를 암호화하는, 예를 들어 아미노산 서열 (Gly4-Ser)3을 암호화하는 또 다른 단편에 작동가능하게 연결시켜, VH 및 VL 서열을 이러한 VL 및 VH 영역이 유연성 링커에 연결된 연속적인 단일쇄 단백질로서 발현될 수 있도록 한다[참조: Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883; McCafferty et al., Nature (1990) 348: 552-554].
본 발명의 항체 또는 항체 부분을 발현시키기 위하여, 상기한 바와 같이 수득한 부분 또는 전체길이의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA를 발현 벡터내에 삽입하여, 당해 유전자가 전사 및 해독 조절 서열에 작동가능하게 연결되도록 한다. 이러한 맥락에서, "작동가능하게 연결된"이란 용어는, 벡터내의 전사 및 해독 조절 서열이 항체 유전자의 전사 및 해독을 조절하는 이들의 의도된 기능을 발휘하도록, 항체 유전자가 벡터에 연결되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 적합하도록 선택된다. 항체 경쇄 유전자 및 항체 중쇄 유전자는 개별적 벡터내에 삽입될 수 있거나, 보다 전형적으로는 두 유전자 모두 동일한 발현 벡터내에 삽입될 수 있다. 항체 유전자는 표준 방법(예: 항체 유전자 단편 및 벡터상의 상보적 제한 부위의 연결, 또는 제한 부위가 존재하지 않는 경우 평활 말단 연결)에 의해 발현 벡터에 삽입될 수 있다. D2E7 또는 D2E7-관련 경쇄 또는 중쇄 서열의 삽입 전에, 발현 벡터는 이미 항체 불변 영역 서열을 보유할 수 있다. 예를 들어, D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 서열을 전체길이의 항체 유전자로 전환시키는 한가지 접근법은, 이들을 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 이미 암호화하는 발현 벡터내에 각각 삽입하여, VH 절편이 벡터내의 CH 절편(들)에 작동가능하게 연결되고 VL 절편이 벡터내의 CL 절편에 작동가능하게 연결되도록 하는 것이다. 추가로 또는 대안으로, 재조합 발현 벡터는, 숙주 세포로부터 항체 쇄의 분비를 촉진하는 시그날 펩타이드를 암호화할 수 있다. 항체 쇄 유전자는 시그날 펩타이드가 당해 항체 쇄 유전자의 아미노 말단에 프레임내에서 연결되도록 벡터내에 클로닝될 수 있다. 시그날 펩타이드는 면역글로불린 시그날 펩타이드 또는 이종 시그날 펩타이드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터의 시그날 펩타이드)일 수 있다.
항체 쇄 유전자 이외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 항체 쇄 유전자의 발현을 제어하는 조절 서열을 보유한다. "조절 서열" 이란 용어는 프로모터, 인핸서, 및 항체 쇄 유전자의 전사 또는 해독을 조절하는 기타 발현 조절 요소(예: 폴리아데닐화 시그날)을 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 조절 서열은 예를 들어 문헌[참조: Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 기술되어 있다. 조절 서열의 선택을 포함하여 발현 벡터의 디자인이 형질전환될 숙주 세포의 선택, 목적하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 따라 좌우될 수 있음은 당해 분야의 숙련가에게 인지될 것이다. 포유동물 숙주 세포 발현에 바람직한 조절 서열은, 포유동물 세포에서 단백질 발현의 고수준을 유도하는 바이러스 요소, 예를 들어 사이토메갈로바이러스(CMV)로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서(예: CMV 프로모터/인핸서), 원숭이 바이러스 40(SV 40)로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서(예: SV 40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서(예: 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP)), 및 폴리오마 바이러스로부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 바이러스 조절 요소 및 이의 서열의 추가적인 설명에 관해서는 문헌[미국 특허 제5,168,062호(Stinski), 미국 특허 제4,510,245호(Bell et al.) 및 미국 특허 제4,968,615호(Schaffner et al.)]을 참조한다.
항체 쇄 유전자 및 조절 서열 이외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 추가 서열, 예를 들어 숙주 세포에서의 벡터의 복제를 조절하는 서열(예: 복제 오리진) 및 선별가능 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선별가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선별을 용이하게 한다[참조: 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호; Axel et al.]. 예를 들어, 통상적으로, 선별가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에 약물, 예를 들어 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선별가능한 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선별/증폭을 이용하여 dhfr- 숙주 세포에서 사용) 및 neo 유전자(G418 선별용)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)을 표준 기술에 의해 숙주 세포에 형질감염시킨다. "형질감염"이란 용어의 다양한 형태는 외인성 DNA를 원핵생물 또는 진핵생물의 숙주 세포내로 도입하는데 통상적으로 사용되는 매우 다양한 기술, 예를 들어 전기천공, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하는 것으로 의도된다. 비록 본 발명의 항체를 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 발현시키는 것이 이론적으로 가능하다 해도, 진핵생물 세포, 가장 바람직하게는 포유동물 숙주 세포에서 항체를 발현시키는 것이 가장 바람직한데, 그 이유는 이러한 진핵 세포, 특히 포유동물 세포가 원핵 세포에 비해, 적절히 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 조립하고 분비하기 쉽기 때문이다. 항체 유전자의 원핵생물에서의 발현이 활성 항체를 고수율로 생성하는데 비효과적임이 보고되었다[참조: Boss, M.A. and Wood, C.R. (1985) Immunology Today 6: 12-13].
본 발명의 재조합 항체를 발현시키는데 바람직한 포유동물 숙주 세포에는 중국 햄스터 난소(CHO 세포)(문헌[참조: R.J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159: 601-621]에 기술된 DHFR 선별가능 마커와 함께 사용되는 문헌[참조: Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216-4220]에 기술된 dhfr- CHO 세포를 포함), NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포가 포함된다. 항체 유전자를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 포유동물 숙주 세포내로 도입하는 경우, 항체는 숙주 세포에서 당해 항체가 발현되거나, 보다 바람직하게는 숙주 세포가 성장중인 배양 배지내로 당해 항체가 분비되기에 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생성될 수 있다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수할 수 있다.
숙주 세포는 또한 온전한 항체의 부분, 예를 들어 Fab 단편 또는 ScFv 단편을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 방법의 변형도 본 발명의 범위내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 숙주 세포를 본 발명의 항체의 경쇄 또는 중쇄(둘 모두는 아님)를 암호화하는 DNA로 형질감염시키는 것이 바람직할 것이다. 또한, 재조합 DNA 기술을 사용하여, hTNFα에 대한 결합에 필수적이지 않은 경쇄 또는 중쇄 또는 이들 둘다를 암호화하는 DNA의 전부 또는 일부를 제거할 수 있다. 이러한 절두된(truncated) DNA 분자로부터 발현된 분자도 또한 본 발명의 항체에 포함된다. 추가로, 본 발명의 항체를 표준 화학적 가교 방법에 의해 제2 항체에 가교시킴으로써, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄는 본 발명의 항체이고 다른 중쇄 및 경쇄는 hTNFα 이외의 항원에 대해 특이적인 이작용성 항체가 생성될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항원-결합 부분의 재조합 발현에 바람직한 시스템에서, 항체 중쇄 및 항체 경쇄 둘다를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 인산칼슘-매개된 형질감염에 의해 dhfr-CHO 세포내에 도입시킨다. 재조합 발현 벡터내에, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자가 각각, 당해 유전자의 고수준 전사를 유도하는 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소에 작동가능하게 연결된다. 재조합 발현 벡터는 또한, 메토트렉세이트 선별/증폭을 사용하여 당해 벡터로 형질감염시킨 CHO 세포의 선별을 가능케하는 DHFR 유전자를 보유한다. 선별된 형질전환체 숙주 세포를 배양하여 항체 중쇄 및 경쇄를 발현시키고, 온전한 항체를 배양 배지로부터 회수한다. 표준 분자생물학 기술을 사용하여, 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키고, 형질전환체를 선별하고, 숙주 세포를 배양하고, 당해 배양 배지로부터 항체를 회수한다.
본원에 기술된 D2E7 또는 이의 항원 결합 부분, 또는 D2E7-관련 항체 이외에, 본 발명의 재조합 사람 항체는 사람 림프구로부터 유래된 mRNA로부터 생성된 사람 VL 및 VH cDNA를 사용하여 제조된 재조합 조합적 항체 라이브러리, 바람직하게는 scFv 파아지 디스플레이 라이브러리를 스크리닝함으로써 분리될 수 있다. 이러한 라이브러리를 제조하고 스크리닝하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 파아지 디스플레이 라이브러리를 제조하기 위한 시판중인 키트[예: Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, 카탈로그 제27-9400-01호; 및 Stratagene SurfZAPTM 파아지 디스플레이 키트, 카탈로그 제240612호] 이외에, 항체 디스플레이 라이브러리를 제조하고 스크리닝하는데 사용하는데 특히 사용할 수 있는 방법 및 시약의 예는 예를 들어 다음 문헌에서 찾아볼 수 있다: 미국 특허 제5,223,409호 (Ladner et al.); PCT 공개공보 WO 92/18619 (Kang et al.); PCT 공개공보 WO 91/17271 (Dower et al.); PCT 공개공보 WO 92/20791 (Winter et al.); PCT 공개공보 WO 92/15679 (Markland et al.); PCT 공개공보 WO 93/01288 (Breitling et al.); PCT 공개공보 WO 92/01047 (McCafferty et al.); PCT 공개공보 WO 92/09690 (Garrard et al.); Fuchs et al. (1991) BiolTechnology 9 : 1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554; Griffiths et al. (1993) EMBO J 12: 725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226: 889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89: 3576-3580; Garrard et al. (1991) Bio/Technology 9 : 1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19: 4133-4137; and Barbas et al. (1991) PNAS 88: 7978-7982. hTNF α에 대하여 높은 친화성 및 낮은 해리 상수를 갖는 사람 항체를 분리하는 방법은 미국 특허 제6,090,382호, 제6,258,562호 및 제6,509,015호 에 기술되어 있으며, 이의 각각은 본원에 참조로서 인용된다.
II . 본 발명의 TNF α억제제의 용도
일 태양에서, 본 발명은, TNF α활성이 유해하게 작용하는 TNF α-관련 질환을 앓고 있는 피험자에서 TNF α활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일 태양에서, TNF α억제제는 D2E7이며, 또한 HUMIRAR(아달리무맙)로서 지칭되기도 한다.
TNF α는 매우 다양한 TNF α-관련 질환, 예를 들면 패혈증, 감염증, 자가면역 질환, 이식거부증 및 이식편-대-숙주 질환의 병리학과 관련이 있다 [참조 문헌: Moeller, A., et al . (1990) Cytokine 2:162-169; U.S. Patent No. 5,231,024 to Moeller et al .; European Patent Publication No. 260 610 B1 by Moeller, A., et al.Vasilli, P. (1992) Annu . Rev . Immunol. 10:411-452; Tracey, K.J. and Cerami, A. (1994) Annu . Rev . Med. 45:491-503]. 본 발명은, TNF α-관련 질환을 앓고 있는 피험자에서의 TNF α활성이 억제되도록 피험자에게 항체, 항체 부분 또는 다른 TNF α억제제를 투여함을 포함하여, TNF α-관련 질환을 앓고 있는 피험자에서의 TNF α활성을 억제하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은, 혈관염을 앓고 있는 피험자에서의 TNF α활성이 억제되거나 감소되도록 당해 피험자에게 본 발명의 항체, 항체 부분 또는 다른 TNF α억제제를 투여함을 포함하여, 혈관염을 앓고 있는 피험자에서의 TNF α활성을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, TNF α는 사람 TNF α이고, 피험자는 사람 피험자이다. 달리, 피험자는 본 발명의 항체와 교차-반응하는 TNF α를 발현하는 포유동물일 수 있다. 또한, 피험자는 hTNF α가 도입되어진 (예를 들면, hTNF α의 투여 또는 hTNFα 전이유전자(transgene)의 발현에 의함) 포유동물일 수 있다. 본 발명의 항체는 치료 목적으로 사람 피험자에게 투여될 수 있다(상세히 후술됨).
더우기, 본 발명의 항체는, 수의학 목적으로 또는 사람 질환의 동물 모델로서, 당해 항체와 교차-반응하는 TNF α를 발현하는 포유동물 (예: 영장류, 돼지 또는 마우스)에 투여될 수 있다. 사람 질환의 동물 모델에 있어서, 이러한 동물 모델은 본 발명의 항체의 치료학적 효능(예를 들면, 투여량 및 투여 시기)을 평가하는 데 있어서 유용할 수 있다. 척추관절병증을 연구하는데 사용된 동물 모델의 예로는 ank/ank 유전자전이된(transgenic) 마우스, HLA-B27 유전자전이된 랫트가 있다[참조 문헌: Taurog et al. (1998) The Spondylarthritides. Oxford:Oxford University Press].
간 질환을 치료하기 위한 약제의 치료학적 효능을 평가하는 데 사용된 동물 모델의 예로는 침팬지 C형 간염 바이러스 모델이 있다[참조 문헌: Shimizu et al . (1990) Proc Natl Acad Sci . USA 87:6441]. 피부 질환 및 손발톱 질환을 연구하는 데 사용된 동물 모델의 예로는 중증 복합 면역결핍(SCID) 마우스 모델(건선) 및 스미드(Smith) 계열(SL) 닭 및 탈색 마우스(백반증)가 있다[참조 문헌: Nickoloff (2000) Investig Dermatol Symp Proc.5:67; Austin et al . (1995) Am J Pathol. 146:1529; Lerner et al . (1986) J Invest Dermatol. 87:299].
대사 질환의 치료를 위한 TNF α항체의 효능을 평가하기 위한 동물 모델의 예로는 NOD 유전자전이된 마우스, Akita 마우스, NSY 유전자전이된 마우스 및 ob/ob 마우스가 있다[참조 문헌: Baeder et al . (1992) Clin Exp Immunol. 89:174; Haseyama et al . (2002) Tohoku J Exp Med. 198:233; Makino et al . (1980): Exp.Anim. 29:1; Kolb (1987) Diabetes / Metabolism Reviews 3:751; Hamada et al.(2001) Metabolism . 50:1282; Coleman, (1978) Diabetologia, 14:141; Bailey et al . (1982) Int .J. Obesity 6:11]. 혈관염을 연구하는 데 사용된 동물 모델의 예로는 마우스 HSV 모델 (베쳇(Behcet) 병), 마우스 L. casei 모델 (가와사키(Kawasaki) 질환), 및 마우스 ANCA 모델 (가와사키 질환)이 있다. 혈관염의 기타 모델로는 McH5-lpr / lpr 종 (Nose, M., et al . (1996) Am . J. Path . 149:1763) 및 마우스의 SCG/Kj 종 (Kinjoh, et al . (1993) Proc . Natl . Acad . Sci ., USA 90:3413)이 있다. 이들 마우스 종에는 자연적으로 췌장, 위, 심장, 자궁 및 난소에서의 소동맥 및 세동맥의 괴사 혈관염 및 초승달 사구체신염이 발생한다. 이들 동물에는 고감마글로불린혈증 및 골수세포형과산화효소(MPO)와 반응하는 ANCA 자가항체가 발생한다. 추가로, 사람 MPO를 사용하여 랫트를 면역화하면, ANCA-관련 괴사성 초승달 신구체신염이 생긴다[참조 문헌: Brouwer, E., et al . (1993) J. Exp . Med. 177:905].
특발성 간질 폐 질환 및 만성 폐색성 기도 질환을 연구하는 데 사용된 동물 모델의 예로는 오발부민(OVA)-유도된 알레르기성 천식 마우스 및 담배 연기-유도된 폐색 질환 마우스가 있다[참조 문헌; Hessel, EM., et al . (1995) Eur J Pharmacol. 293:401; Keast D, et al . (1981) J. Pathol . 135:249]
재협착증을 포함한 관상동맥 질환을 연구하기 위해 통상적으로 사용된 동물 모델에는 랫트 또는 마우스 목동맥 결찰 모델 및 목동맥 손상 모델이 있다[참조 문헌: Ferns et al. (1991) Science 253:1129; Clowes et al. (1983) Lab. Invest. 49:208; Lindner et al. (1993) Circ Res. 73:792]. 목동맥 결찰 모델에서, 동맥 혈류는 말단 분기 부근의 혈관을 결찰함으로써 중단된다. 문헌[Clowes et al.]에 기술된 바와 같이, 목동맥 손상 모델은, 외측 목동맥을 통하여 도입된 풍선 카테터의 관내 통로에 의해 통상 목동맥의 내피가 벗겨지도록 수행된다. 2주째에, 목동맥은 평활근 세포 수축으로 인해 현저하게 협착되나, 2 내지 12주 사이에 내막의 두께가 2배가 되어 내강의 크기가 작아진다. 이들 모든 모델은, 사람의 재협착증의 예방 및 치료에 있어서 본 발명의 TNF α 항체의 잠재적 치료 작용을 측정하는 데 사용될 수 있다.
빈혈을 연구하는데 사용된 동물 모델의 예로는 펩티도글리칸-다당류 중합체를 접종한 랫트가 있다[참조 문헌; Coccia et al ., (2001) Exp Hematology . 29:1201-1209]. 통증을 연구하는데 사용된 동물 모델의 예로는 당업계에 익히 공지되어 있으며, 랫트 좌골 신경 결찰 모델 및 랫트 분절 척추 신경 결찰 모델이 포함된다[참조 문헌; Bennett and Zie, (1988) Pain . 33:87-107; Kim and Chung, (1992) Pain 50:355-363].
본원에 사용된 "TNF α활성이 유해하게 작용하는 TNF α-관련된 질환"이란 용어는, 당해 질환을 앓고 있는 피험자내의 TNF α의 존재가 당해 질환의 병태생리학의 원인이거나 또는 당해 질환, 예를 들어 소아 류마티스 관절염을 악화시키는데 관여하는 인자인 것으로 밝혀지거나 추측되는 TNF α-관련 질환 및 기타 장애를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, TNF α활성이 유해하게 작용하는 TNF α-관련 질환은, TNF α활성의 억제가 당해 질환의 증상 및/또는 진행을 완화시키리라 기대되는 질환이다. 이러한 질환은, 예를 들어 상기한 바와 같이 항-TNF α항체를 사용하여 검출할 수 있는, 예컨대 당해 질환을 앓고 있는 피험자의 생체액 중의 TNF α농도의 증가 (예를 들면, 피험자의 혈청, 혈장, 활액 등의 농도의 증가)에 의해 입증될 수 있다. TNF α활성이 유해하게 작용하는 특정 TNF α-관련 질환의 치료에 있어서 본 발명의 항체, 항체 부분, 및 기타 TNF α억제제의 용도는 추가로 후술된다. 특정 태양에서, 본 발명의 항체, 항체 부분, 또는 기타 TNF α억제제는, 섹션 III에서 후술되는 또 다른 치료제와 배합되어 피험자에게 투여된다.
A. 척추관절병증
TNF α는 매우 다양한 질환, 예를 들면 척추관절병증과 같은 염증 질환의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Moeller, A., et al . (1990) Cytokine 2:162-169; U.S. Patent No. 5,231,024 to Moeller et al .; 유럽 특허 공보 제260 610 B1호(Moeller, A)]. 본 발명은, 척추관절병증을 앓고 있는 피험자에게서 TNF α활성이 억제되도록 항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제를 피험자에게 투여함을 포함하여, 이러한 질환을 앓고 있는 피험자에서의 TNF α활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일 태양에서, 본 발명은 척추관절병증을 치료하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 "척추관절병증" 또는 "척추관절병증들"이란 용어는 척추의 관절을 감염시키는 여러 질환 (이러한 질환은 공통의 임상적, 방사선학적 및 조직학적 특징을 공유한다)중의 하나를 의미한다. 수 많은 척추관절병증은 유전적 특징을 공유한다. 즉 이들은 HLA-B27 대립유전자와 관련이 있다. 일 태양에서, 당해 용어 척추관절병증은, 강직 척추염을 제외하고, 척추의 관절을 감염시키는 여러 질환 (이러한 질환은 공통의 임상적, 방사선학적 및 조직학적 특징을 공유한다)중의 하나를 지칭하는 데 사용된다. 척추관절병증의 예로는 강직 척추염, 건선성 관절염/척추염, 장병증성 관절염, 반응성 관절염 또는 레이터(Reiter) 증후군, 및 미분류 척추관절병증이 있다.
또한, 본 발명의 TNF α항체는 척추관절병증이 발병할 위험이 있는 피험자를 치료하는데 사용될 수 있다. 척추관절병증에 걸릴 위험이 있는 피험자의 예로는 관절염을 앓고 있는 사람이 포함된다. 척추관절병증은 관절염의 다른 형태, 예를 들면 류마티스성 관절염과 연관될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명의 항체는 류마티스성 관절염과 관련된 척추관절병을 앓고 있는 피험자를 치료하는데 사용된다. 본 발명의 TNF α항체로 치료될 수 있는 척추관절병증의 예는 아래에 기술된다:
1. 강직 척추염(AS)
종양 괴사 인자는 강직 척추염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌; Verjans et al. (1991) Arthritis Rheum. 34(4):486; Verjans et al . (1994) Clin Exp Immunol. 97(1):45; Kaijtzel et al . (1999) Hum Immunol. 60(2):140]. 강직 척추염(AS)는 하나 이상의 척추골의 염증을 수반하는 염증성 질환이다. AS는 몸통뼈대 및/또는 주변 관절, 예를 들면 척추의 척추골과 천골장골 사이의 관절, 및 척추와 골반사이의 관절을 감염시키는 만성 염증성 질환이다. AS는 결국에는 감염된 척추골을 용해시키거나 함께 증식시킬 것이다. AS를 포함한 척추관절병증은 건선성 관절염(PsA) 및/또는 염증성 장 질환(IBD), 예를 들면 궤양성 결장염 및 크론병과 관련이 있을 수 있다.
AS의 초기 증상은 CT 스캔 및 MRI 스캔을 포함하여 방사선촬영 시험에 의해 판정될 수 있다. AS의 초기 증상은 천골장골관절염 및 천골장골 관절의 변화를 포함하며, 이는 서브크론드랄(subchrondral) 골의 피질 가장자리가 희미해진 다음, 부식 및 경화에 의해 명시된다. 피로가 또한 AS의 공통적인 증상으로서 알려졌다[참조 문헌: Duffy et al. (2002) ACR 66 th Annual Scientific Meeting Abstract]. 따라서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 AS를 치료하는데 사용될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IBD와 관련된 척추관절병증, 예를 들면 AS를 치료하는데 사용될 수 있다.
AS는 종종 비-스테로이드계 항-염증성 약물(NSAID), 예를 들면 아스피린 또는 인도메타신으로 치료된다. 따라서, 본 발명의 TNF α는 강직 척추염과 통상적으로 관련있는 염증 및 통증을 감소시키는데 통상적으로 사용되는 약제와 배합되어 투여될 수 있다.
2. 건선성 관절염
종양 괴사 인자는 건선성 관절염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Partsch et al. (1998) Ann Rheum Dis. 57:691; Ritchlin et al. (1998) J Rheumatol. 25:1544]. 본원에서 언급된 AS, 건선성 관절염(PsA) 또는 피부와 관련된 건선은 건선과 관련된 만성 염증성 관절염을 의미한다. 건선은 신체상에 붉은 반점을 일으키는 통상적인 만성 피부 병리상태이다. 건선을 앓는 20명 중의 약 한 명은 당해 피부 병리 상태와 함께 관절염이 발생할 것이며, 약 75%의 경우에, 건선이 관절염 보다 먼저 생긴다. PsA는 통상적으로 손가락 및 척추를 감염시키는 중등도 내지 중증 관절염을 다양하게 나타낸다. 척추가 감염된 경우에, 당해 증상은 상기한 강직 척추염의 증상과 유사하다. 본 발명의 TNF α항체 또는 이의 항원-결합 단편은 PsA를 치료하는데 사용될 수 있다.
PsA는 때때로 단절 관절염(arthritis mutilan)를 치료하는데 사용될 수 있다. 단절 관절염은 관절을 절단해야 하는 맨눈의, 부식적인 변형을 초래하는 과도한 골 부식을 특징으로 하는 질환을 의미한다. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단절 관절염을 치료하는데 사용될 수 있다.
3. 반응성 관절염 /레이터 증후군
종양 괴사 인자는 반응성 관절염(이는 또한 레이터 증후군으로서 지칭된다)의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Braun et al. (1999) Arthritis Rheum. 42(10):2039]. 반응성 관절염(RA)는, 종종 장 또는 비뇨생식 감염 후, 신체의 그외의 곳에서의 감염을 악화시키는 관절염을 의미한다. ReA는 종종 특징 임상 증후군, 예를 들면 관절의 염증(관절염), 요도염, 결막염, 및 피부 및 점막의 병변을 특징으로 한다. 추가로, ReA는 성행위로 전염된 질환에 따른 감염, 또는 클라미디아, 캄필로박터, 살모넬라 또는 예르시니아를 포함하는 이질 감염 후 일어날 수 있다. 따라서, 본 발명의 TNF α항체, 이의 항원-결합 단편은 ReA를 치료하는데 사용될 수 있다.
4. 미분류 척추관절병증
일 태양에서, 본 발명의 TNF α항체는 미분류 척추관절병증을 앓고 있는 피험자를 치료하는데 사용된다[참조 문헌: Zeidler et al. (1992) Rheum Dis Clin North Am. 18:187).
미분류 척추관절병증을 기술하는데 사용되는 다른 용어로는 음성혈청반응 소수관절염(oligoarthritis) 및 미분류 소수관절염 등이 있다. 본원에 사용된 미분류 척추관절병증은, 피험자가 척추관절병증과 관련된 증상의 단지 일부만을 인지하는 질환을 의미한다. 이러한 병리상태는 IBD, 건선, 또는 AS 또는 레이터 증후군의 전형적인 증상을 나타내지 않는 젊은 성인에게서 통상 관찰된다. 몇몇 예에서, 미분류 척추관절병증은 AS의 초기 증상일 수 있다. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α항체 또는 이의 항원-결합 단편은 미분류 척추관절병증을 치료하는데 사용될 수 있다.
B. 폐 질환
TNF α는 매우 다양한 폐 질환, 예를 들면 특발성 간질 폐 질환 및 만성 폐색성 기도 장애와 같은 폐 질환의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Piquet PF et al . (1989) J Exp Med . 170:655-63; Whyte M, et al . (2000) Am J Respir Crit Care Med . 162:755-8; Anticevich SZ, et al . (1995) Eur J Pharmacol . 284:221-5]. 본 발명은, 특발성 간질 폐 질환 및 만성 폐색성 기도 장애를 앓고 있는 피험자에게서 TNF α활성이 억제되도록 항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제를 피험자에게 투여함을 포함하여, 이러한 폐 질환을 앓고 있는 피험자에서 TNF α활성을 억제하는 방법을 제공한다. TNF α활성이 유해하게 작용하는 특발성 간질 폐 질환 및 만성 폐색성 기도 장애의 예는 아래에 추가로 후술된다.
1. 특발성 간질 폐 질환
일 태양에서, 본 발명의 TNF α는 특발성 간질 폐 질환에 걸린 피험자를 치료하는데 사용된다. 특발성 간질 폐 질환은 3가지 방법으로 폐를 감염시킨다: 첫째, 폐 조직은 어느 정도 알려진 또는 전혀 알려지지 않은 방법으로 손상되며; 둘째, 폐 속의 공기 주머니의 벽에 염증이 생기며; 마지막으로, 반흔형성 (또는 섬유증)이 간질 (또는 공기 주머니 사이의 조직)에서 시작되고, 폐가 경직된다.
a. 특발성 폐 섬유증(IPF)
종양 괴사 인자는 특발성 폐 섬유증(IPF)의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Piquet PF, et al. (1989) J Exp Med. 170:655-63; Whyte M, et al . (2000) Am J Respir Crit Care Med 162:755-8; Corbett EL, et al . (2002) Am J Respir Crit Care Med. 165:690-3]. 예를 들면, IPF 환자는 대식세포 및 II형 상피 세포에서 TNF 발현의 수준을 증가시킨다는 것이 밝혀졌다[참조 문헌: Piquet et al. (1993) Am J Pathol 143:651; Nash et al . (1993) Histopathology 22:343; Zhang et al . (1993) J Immunol 150:4188]. 특정 유전자 다형성이 또한 증가된 TNF 발현과 관련이 있으며, IPF 및 규소폐증에서의 일정한 역할과 연관이 있다[참조 문헌: Whyte et al ., supra; Corbett EL, et al ., supra].
당해 용어 "특발성 폐 섬유증" 또는 "IPF"는 염증이 생기고 종국에는 심부 폐 조직에 반흔이 형성되어, 숨참을 일으키는 것을 특징으로 하는 일단의 질환을 의미한다. IPF에서 폐포(공기 주머니) 및 이의 지지 구조물에서의 반흔형성은 종국에는 기능성 폐포 단위의 소실 및 공기로부터 혈액으로의 산소 전달의 감소를 일으킨다. IPF는 또한 미만성 폐 유조직 질환; 폐포염; 잠재적 섬유증 폐포염(CFA); 특발성 폐의 폐렴(IPP); 및 통상적 간질 폐렴(UIP)로서 지칭된다. UIP가 IPF의 병리 진단에서 가장 통상적으로 보이는 세포 패턴이기 때문에, IPF는 종종 UIP와 동시에 사용된다("IPF/UIP").
IPF에 걸린 환자는 종종 특정 증상, 예를 들면 마른 기침, 흉통 및/또는 숨참을 나타낸다. IPF를 치료하는데 통상적으로 사용되는 약물은 프레드니손 및 사이톡산이나, 환자의 일부만이 이들 약물의 계속적 복용으로 개선된다[참조 문헌: American Thoracic Society (2000) Am . J. Respir . Crit . Care Med . 161:646].
산소 투여 및 폐의 이식은 치료를 위한 또 다른 선택이다. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α항체는 특발성 폐 섬유증을 치료하기 위한 또 다른 치료제, 예를 들면 산소와 함께 피험자에게 투여된다.
2. 만성 폐색성 기도 장애
일 태양에서, 본 발명의 TNF α항체는 만성 폐색성 기도 장애를 보이는 피험자를 치료하는데 사용된다. 이들 질환에서, 기도 폐색은 만성 및 지속적 또는 일시적 및 재발성일 수 있다. 기도 폐색은 통상적으로, 최대 날숨 동안에 시간에 대하여 내쉰 양을 기록하는 강제 날숨 호흡계에 의해 판정된다. 폐색된 기도를 갖지 않는 피험자에게서, 완전한 강제 날숨은 통상적으로 3 내지 4초 걸린다. 기도가 폐색된 만성 폐색성 기도 장애를 갖는 환자에게서, 이는 통상적으로 15 내지 20초 걸리며, 숨 참는 시간에 의해 제한될 수 있다. 날숨의 처음 두번째에서 정상적 강제 날숨 양(FEV1)은 용이하게 측정되며, 연령, 성별, 및 신장을 토대로 하여 정확하게 예측된다. FEV1 대 강제 폐활량의 비(FEV1/FVC)는 통상적으로 0.75를 초과한다. 강제 날숨 동안에 용적에 대한 기류를 기록하고, 이어서 강제 들숨 (유동-용적 루프)를 기록하는 것이 좁아지는 하부 기도로부터 상부 기도를 구분하는데 주로 유용하다. 만성 폐색성 기도 장애의 예는 아래에 기술된다.
a. 천식
종양 괴사 인자는 천식의 병태생리학에 관련된다[참조 문헌: Anticevich SZ, et al. (1995) Eur J Pharmacol. 284:221-5; Thomas PS, et al . 1995. Am J Respir Crit Care Med. 152:76-80; Thomas PS, Heywood G. (2002) Thorax. 57:774-8]. 예를 들면, 급성 천식 발작이 폐 호중구증가증 및 증가된 BAL TNF 수준과 관련이 있다는 것이 밝혀졌다[참조 문헌: Ordonez CL. et al . (2000) Am J Respir Crit Care Med 161:1185]. 천식 증상의 증증도는 집 먼지 중의 내독소 수준과 상관이 있다는 것이 밝혀졌다. 랫트에서, 항-TNF 항체는 내독소-유도된 기도 변화를 감소시켰다[참조 문헌: Kips et al. (1992) Am Rev Respir Dis 145:332].
본원에서 사용된 "천식"이란 용어는, 기도의 염증으로 인해, 제한되는 폐로 기류가 유입 및 유출되어지는 질환을 의미한다. 또한, 천식은 기관지 천식, 운동-유도된 기관지성 천식, 및 반응성 기도 질환(RAD)로서 지칭된다. 일부 예에서, 천식은 알레르기와 관련이 있고/거나 가족력이 있다. 천식은, 단기간 동안에 기관지 기도의 직경 또는 내경이 광범위하게 변동되어, 폐 기능의 변화를 초래하는 특징이 있는 병리상태를 포함한다. 이에 따른 기류에 대한 저항성이 증가함으로써, 감염된 피험자에게서 숨 가쁨(호흡곤란), 가슴 수축 또는 "조임", 및 쌕쌕거림을 포함한 증상이 일어난다.
천식 환자는 NIH 지침에 따라 특징이 결정되며, 경미한 주기적, 경미한 지속적, 중간 정도의 지속적, 및 심각한 주기적으로서 기술된다[참조 문헌: NAEPP Expert Panel Report Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma-Update on Selected Topics 2002. JACI 2002; 110: S141-S209; Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. NIH Publication 97-4051, July 1997]. 중간 정도의 지속적 천식으로 진단된 환자는 종종 코르티코스테로이드의 흡입으로 치료된다. 심각한 지속적 천식으로 진단된 환자는 종종 코르티코스테로이드 및 p.o. 코르티코스테로이드를 고용량 흡입함으로써 치료된다.
b. 만성 폐색성 폐 질환(COPD)
종양 괴사 인자는 만성 폐색성 폐 질환의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Keatings VM. (2000) Chest. 118:971-5; Sakao S, et al .( 2001) Am J Respir Crit Care Med. 163:420-22; Sakao S, et al. (2002) Chest. 122:416-20]. 본원에서 상호교환적으로 사용되는 "만성 폐색성 폐 질환" 또는 "COPD"란 용어는 다양한 정도의 공기 주머니 팽창 및 폐 조직 파괴에 의해 제한된 기류를 특징으로 하는 일단의 폐 질환을 의미한다. 당해 용어 COPD는 만성 기관지염(술잔 세포 점막밑 선 과다형성을 수반하는 점막 과분비), 만성 폐색성 기관지염, 또는 폐공기종(기도 유조직의 파괴), 또는 이들 증상의 합병증을 포함한다. 폐공기종 및 만성 기관지염은 만성 폐색성 폐 질환의 가장 일반적인 형태이다. COPD는 비가역성 기류 폐색으로 정의된다.
COPD에서, 만성 염증은 작은 기도 협착의 고정 및 폐 유조직 및 폐포 벽 파괴(폐기종)을 유도한다. 이는 폐포 대식세포, 호중구 및 세포독성 T 림프구 수의 증가, 및 다중 염증 매개인자(지질, 케모킨, 사이토킨, 성장 인자)의 방출을 특징으로 한다. 이러한 염증은 작은 기도의 협착 및 페의 기종 파괴를 수반하는 섬유증을 유도한다. 또한, 이러한 염증을 증폭시킬 수 있는 고 수준의 산화적 스트레스가 존재한다.
C. 관상동맥 질환
TNF α는 재협착증을 포함한 매우 다양한 관상동맥 질환의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Clausell et al. (1994), supra; Medall et al . (1997) Heart 78(3):273]. 본원에서 사용된 "TNF α 활성이 유해하게 작용하는 관상동맥 질환"이란 용어는 당해 질환을 앓고 있는 피험자에게서 TNF α의 존재가 심혈관 질환(예: 재협착증)을 포함한 당해 질환의 병태생리학의 원인이거나 당해 질환을 악화시키는데 관여하는 인자인 것으로 밝혀진 또는 의심되는 심장 및 심혈관 질환을 포함하는 것으로 이해된다. TNF α활성이 유해하게 작용하는 심혈관 질환은 종종 동맥의 차단으로 발생한다. 이러한 차단은, 통상적으로 죽상경화증과 관련된 변화로 인해 이미 협착되어진 관상 동맥에서 통상적으로 형성되는 혈괴에 의해 야기될 수 있다. 예를 들면, 동맥 벽 내에 죽상경화성 플라크가 부서지면, 이것이 혈전, 또는 혈괴의 형성을 촉발할 수 있다. 이러한 질환은, 예를 들면 당해 질환을 앓고 있는 환자의 생체액 중의 TNF α 농도의 증가 (예: 피험자의 혈청, 혈장, 활액 등 중의 TNF α농도의 증가) (이는 상기한 바와 같이, 예를 들면 항-TNF α항체를 사용하여 검출될 수 있다)에 의해 입증될 수 있다. 또한, 관상동맥 질환은 동맥 압력의 불균형, 심장의 기능장애, 또는 예를 들면 혈전에 의한 혈관의 폐색에 의해 야기될 수 있다. 관상동맥 질환은 관상 동맥 질환 및 말초 혈관 질환 둘 모두를 포함한다.
TNF α활성이 유해하게 작용하는 관상동맥 질환의 예(재협착증 포함)가 다수존재한다. 특정 관상동맥 질환을 치료하는데 있어서 본 발명의 항체, 항체 부분, 또는 기타 TNF α억제제의 용도는 아래에 추가로 기술된다. 특정 태양에서, 본 발명의 항체, 항체 부분 기타 TNF α억제제는 아래에 기술되는 바와 같이 또 다른 치료제와 배합되어 피험자에게 투여된다.
본 발명은 관상동맥 질환을 가진 피험자에게서 TNF α활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명은, 피험자에게서 TNF α활성이 억제되거나 감소되도록 본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제를 피험자에게 투여함을 포함하여, 관상동맥 질환을 가진 피험자에게서 TNF α활성을 억제하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, TNF α는 사람 TNF α이고 피험자는 사람 피험자이다. 달리, 피험자는 본 발명의 항체와 교차-반응하는 TNF α를 발현하는 포유동물일 수 있다. 또한, 피험자는 hTNF α가 도입되어진 (예를 들면, hTNF α의 투여 또는 hTNF α전이유전자의 발현에 의함) 포유동물일 수 있다. 본 발명의 항체는 치료 목적으로 사람 피험자에게 투여될 수 있다(아래에서 추가로 기술됨). 더우기, 본 발명의 항체는, 수의학 목적으로 또는 사람 질환의 동물 모델로서, 당해 항체와 교차-반응하는 TNF α를 발현하는 사람이외의 포유동물 (예: 영장류, 돼지 또는 마우스)에 투여될 수 있다. 사람 질환의 동물 모델에 있어서, 이러한 동물 모델은 본 발명의 항체의 치료학적 효능(예를 들면, 투여량 및 투여 시기)을 평가하는 데 있어서 유용할 수 있다.
재협착증을 포함하여 관상동맥 질환을 연구하는데 통상적으로 사용되는 동물 모델은 랫트 또는 마우스 목동맥 결찰 모델 및 목동맥 손상 모델을 포함한다[참조 문헌: Ferns et al. (1991) Science 253:1129; Clowes et al. (1983) Lab. Invest. 49:208; Lindner et al. (1993) Circ Res. 73:792]. 목동맥 결찰 모델에서, 동맥 혈류는 말단 분기 부근의 혈관을 결찰함으로써 중단된다. 문헌[Clowes et al.]에 기술된 바와 같이, 목동맥 손상 모델은, 외측 목동맥을 통하여 도입된 풍선 카테터의 관내 통로에 의해 통상 목동맥의 내피가 벗겨지도록 수행된다. 2주째에, 목동맥은 평활근 세포 수축으로 인해 현저하게 협착되나, 2 내지 12주 사이에 내막의 두께가 2배가 되어 내강의 크기가 작아진다. 이들 모든 모델은, 사람의 재협착증의 예방 및 치료에 있어서 본 발명의 TNF α 항체의 잠재적 치료 작용을 측정하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 항체는 TNF α활성이 유해하게 작용하는 심혈관 질환 (이때, TNF α활성의 억제는 당해 관상동맥 질환의 증상 및/또는 진행을 완화시키거나 당해 관상동맥 질환을 예방하리라 기대된다)을 치료하는데 사용될 수 있다. 관상동맥 질환을 앓고 있거나 발병할 위험이 있는 피험자는 임상 증상을 통하여 확인될 수 있다. 관상동맥 질환의 임상 증상은 종종 흉통, 숨참, 허약, 실신 발작, 의식의 변화, 사지통, 발작적 야간 호흡곤란, 일시적 허혈 발작 및 당해 환자가 경험한 기타 현상을 포함한다. 관상동맥 질환의 임상 징후는 또한 EKG 비정상, 변화된 말초 맥박, 동맥 잡음, 비정상적 심장 소리, 심박수 및 쌕쌕거림, 목정맥 팽창, 신경학적 변화, 및 기타 임상의에 의해 인지되는 발견을 포함한다. 또한, 관상동맥 질환은, 예를 들면 당해 질환을 앓고 있는 환자의 생체액 중의 TNFα 농도의 증가 (예: 피험자의 혈청, 혈장, 활액 등 중의 TNF α농도의 증가)에 의해 입증될 수 있다.
심혈관 질환의 예로는 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색, 심장 정지에 의한 심혈관 조직 손상, 심장 우회에 의한 심혈관 조직 손상, 심장 쇽, 고혈압, 죽상경화증, 관상 동맥 연축, 관상 동맥 질환, 판막 질환, 부정맥 및 심근병증이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 심혈관 질환의 치료에 있어서 본 발명의 항체, 항체 부분 및 기타 TNF α억제제의 용도는 아래에 추가로 기술된다. 특정 태양에서, 본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제는 섹션 III에 기술된 바와 같이 또 다른 치료제와 배합되어 피험자에게 투여된다.
1. 재협착증
TNF α는 재협착증의 병태생리학에 관련된다[참조 문헌: Zhou et al. (2002) Atherosclerosis. 161:153; Javed et al . (2002) Exp and Mol Pathol 73:104]. 예를 들면, 쥐의 철사 목동맥 모델에서, TNF -/- 마우스는 야생형 마우스에 비해 초기 과증식이 7배 감소되었음을 입증하였다[참조 문헌: Zimmerman et al . (2002) Am J Phsiol Regul Integr Comp Physiol 283:R505]. 재협착증은 관상 혈관계 또는 말초혈에서의 모든 유형의 혈관 재건의 결과로서 일어날 수 있다[참조 문헌: Colburn and Moore (1998) Myointimal Hyperplasia pp. 690-709 in Vascular Surgery : A Comprehensive Review Philadelphia: Saunders]. 예를 들면, 관상 혈관성형술 후 30 내지 50%의 비율로 재협착 증상이 나타남이 연구 보고되었다[참조 문헌: Berk and Harris (1995) Adv . Intern . Med. 40:455-501]. 또 다른 예로서, 목동맥의 동맥내막절제술 후, 연구된 환자의 20%가 내강이 50% 이상 좁아졌다[참조 문헌: Clagett et al. (1986) J. Vasc. Surg. 3:10-23]. 재협착증은, 관련 혈관의 특성, 잔여 질환의 정도 및 국소 혈류역학을 포함한 인자의 조합으로 인한, 상이한 해부학적 위치에서 예비폐색적 병변을 수반하는 증상의 상이한 정도에서 입증된다.
본원에서 사용된 "협착증"은 폐색 질환 또는 재협착증에서 나타나는 동맥의 협착을 의미한다. 협착증은, 좁아진 동맥 부분을 지나는 혈류의 감소를 반영하는 증상을 수반할 수 있으며, 이 경우에 협착증을 일으키는 장애는 질환 (즉, 폐색성 질환 또는 재협착증 질환)으로 명명된다. 협착증은, 혈관성형술 또는 혈관 실험실 연구와 같은 진단 시술에 의해서만 검출될 수 있을 정도로, 혈관에서 무증상으로 존재할 수 있다.
본 발명의 항체는 재협착증을 앓고 있거나 발병할 위험이 있는 피험자를 치료하는데 사용될 수 있다. 재협착증이 발병할 위험이 있는 피험자는 PTCA를 겪은 피험자를 포함한다. 당해 피험자는 또한 재협착증을 예방하기 위하여 삽입된 스텐트를 보유할 수 있다. 본 발명의 TNF α항체는 심혈관 질환을 앓고 있는 피험자에게서 단독으로 사용되거나 또는 협착증의 재발을 예방하기 위한 스텐트와 함께 사용될 수 있다.
2. 울혈성 심부전증
TNF α는 울혈성 심부전증의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Zhou et al. (2002) Atherosclerosis 161:153]. TNF α의 혈청 수준은, 울혈성 심부전을 가진 환자에게서 당해 질환의 중증도에 정비례하게 상승된다[참조 문헌: Levine et al. (1990) N Engl J Med 323:236; Torre-Amione et al . (1996) J Am Coll Cardiol 27:1201]. 추가로, TNF α의 억제제가 울혈성 심부전증의 증상을 개선시킨다는 것이 밝혀졌다[참조 문헌: Chung et al . (2003) Circulation 107:3133].
본원에서 사용된 "울혈성 심부전증"이란 용어는 신체의 산소 요구량을 공급하는 심장의 기능이 감소됨을 특징으로 하는 병리상태를 포함한다. 울혈성 심부전증의 증상 및 징후는 신체의 각종 조직으로의 혈류의 감소, 각종 조직 내의 과잉 혈액의 축적 (예를 들면, 심장이 대정맥에 의해 심장으로 되돌아온 혈액을 내보낼 수 없을 때), 운동 호흡곤란, 피로 및/또는 말초 부종, 예컨대 좌심실 기능장애로 인한 말초 부종을 포함한다. 울혈성 심부전증은 급성 또는 만성일 수 있다. 울혈성 심부전증의 증상은 통상적으로 심장 기능의 일시적 또는 영구적 상실을 공통으로 하는 각종 심장 또는 전신 질환에 부수하여 일어난다. 이러한 질환의 예로는 고혈압, 관상 동맥 질환, 판막 질환, 및 심근병증, 예를 들면 비대적, 팽창적 또는 제한적 심근병증이 포함된다.
"울혈성 심부전증에 걸렸거나 앓고 있는 피험자"는, 심장이 대사 조직의 요구에 비례하여 혈액을 펌프할 수 없거나, 또는 상승한 충전 압력에서만 펌프할 수 있다는, 손상된 심장 펌프의 공통 분모에 의해서 연결된 다양한 병인의 임상적 증후군을 포함하는 장애를 가진 피험자이다. "울혈성 심부전증이 발병할 위험이 있는 피험자"는 피험자의 심혈관계에 영향을 주는 특정 인자 때문에 울혈성 심부전증의 발병 성향을 가진 피험자이다. 이들 환자에서는 울혈성 심부전증의 발병 위험을 감소시키거나 예방하는 것이 바람직하다. "울혈성 심부전증을 수반하는"이란 문구는, 비록 아직 당해 질환을 앓고 있지는 않더라도 위험 인자를 나타내고 있기 때문에, 전체 집단에 비해 이러한 병리상태를 앓을 위험이 있는 환자를 포함한다. 예를 들면, 고혈압을 치료받지 않은 환자는 울혈성 심부전증을 앓지 않았을 수는 있지만, 자신의 고혈압 상태 때문에 위험이 존재한다. 본 발명의 일 태양에서, 항체 D2E7는 울혈성 심부전증이 발병할 위험이 있는 피험자를 치료하는데 사용된다.
3. 급성 심장 증후군
TNF α는 급성 심장 증후군의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Libby (1995) Circulation 91:2844]. 급성 심장 증후군은, 피험자 혈류가 제한되어 심장으로 충분한 산소가 도달되지 않음으로 인해 통증을 경험하는 질환을 포함한다. 연구를 통해, TNF α가 급성 심장 증후군에서 일정한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 예를 들면, 하류 혈류역학 효과의 부재하에 심근 경색을 유발할 수 있는, 신규 랫트 이종 심장 이식-관상동맥 결찰 모델에서, 키메라 가용성 TNF 수용체(sTNFR)의 투여는 일시적 LV 재형성 및 기능장애를 제거하였다[참조 문헌: Nakamura, et al . (2003) J. Cardiol . 41:41]. 또한, sTNFR 발현 플라스미드를 심장근육에 직접 주사하면, 급성 심근 경색(AMI) 실험 랫트에서 경색 크기가 감소된다는 것이 밝혀졌다[참조 문헌: Sugano et al . (2002) FASEB J 16:1421].
일 태양에서, 본 발명의 TNF α는, 피험자에게서 심근 경색 또는 앙기나인 급성 심장 증후군을 치료하거나 예방하는데 사용된다.
본원에서 사용된 "심근 경색" 또는 "MI"란 용어는 심장 발작을 의미한다. 심근 경색은 심장 영역에 산소가 부적절히 공급됨으로 인한 심장 영역의 괴사 또는 영구적 손상을 포함한다. 이러한 괴사는 통상적으로 죽상경화증 또는 색전증으로 인한 관상 동맥의 폐색에 의해 야기된다. 본 발명의 TNF α에 의해 치료되는 MI는 Q-파 및 비-Q-파 심근 경색 둘 모두를 포함한다. 대부분의 심장 발작은 관상 동맥(혈액 및 산소를 심장 근육에 가져다 주는 혈관) 중의 하나를 차단하는 혈괴에 의해 야기된다. 예를 들면, 관상 동맥 내의 혈괴는 혈액 및 산소가 심장 근육으로 유입되는 것을 차단하여, 그 영역의 심장 세포를 사멸시킨다. 손상된 심장 근육은 이의 수축력을 영구적으로 상실하며, 잔존하는 심장 근육이 이를 보충할 필요가 있다. MI는 또한 개인의 과도한 스트레스에 의해 야기될 수도 있다.
용어 "앙기나"는 연축 통증, 숨막히는 통증, 또는 질식 통증을 의미하며, 특히 대부분의 경우에 심근의 무산소증으로 인한 발작적 흉통인 협심증을 의미한다. 앙기나는 변형 앙기나 및 운동성 앙기나 둘 모두를 포함한다. 앙기나를 가진 피험자는, 종종 왼쪽 어깨로 왼팔을 따라 퍼지는 급성, 중증의 압박 저지(pressing substemal) 통증이 나타나는 허혈성 심장 질환을 가진다. TNF α수준은 MI 및 안정한 앙기나 둘 모두를 갖는 환자에서 상향조절되기 때문에, TNF α는 앙기나와 관련이 있다[참조 문헌: Balbay et al . (2001) Angiology 52109].
4. 죽상경화증
본원에서 사용된 "죽상경화증"이란 용어는, 지방 물질이 동맥 벽을 따라 침착되는 병리상태를 의미한다. 이 지방 물질은 두터워지고, 경화되고, 종국에는 동맥을 차단할 수 있다. 또한, 죽상경화증은 동맥경화증, 동맥의 경화, 및 동맥 플라크 축적으로 지칭된다. TNF α에 대해 유도된 폴리클로날 항체가, 랫트 죽상경화증 모델에서 염증 및 재협착증을 초래하는 TNF α활성을 중화시키는데 효과적임이 밝혀졌다[참조 문헌: Zhou et al., supra]. 따라서, 본 발명의 TNF α는 죽상경화증에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 피험자를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다.
5. 심근병증
본원에서 사용된 "심근병증"이란 용어는, 심장 근육 또는 심근이 약화되어, 통상적으로 부적절한 심장 펌프작용을 하는 심근의 질환을 정의하는데 사용된다. 심근병증은 바이러스 감염, 심장 발작, 알코올중독, 장기간의 중증 고혈압(높은 혈액 압력), 또는 자가면역성 원인에 의해 야기될 수 있다.
심부전증 환자의 약 75 내지 80%에서, 관상 동맥 질환은 심근병증의 잠재적 원인이고, "허혈성 심근병증"으로 명명된다. 허혈성 심근병증은, 심장 근육 또는 심근에서 반흔을 남기는 심장 발작에 의해 야기된다. 이때, 감염된 심근은 심장 펌프 작용에 관여할 수 없다. 반흔이 크거나 심장 발작 회수가 많을 수록, 허혈성 심근병증이 발병할 가능성이 더 많아진다.
잠재적 관상 동맥 질환에 의한 것이 아닌 심근병증은 "비-허혈성 심근병증"으로 명명된다. 비-허혈성 심근병증은 특발성 심근병증, 비대성 심근병증, 알코올성 심근병증, 확장 심근병증, 분만전후 심근병증, 및 제한 심근병증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
D. 대사 질환
TNF α는 매우 다양한 대사 질환, 예를 들면 당뇨병 및 비만과 같은 대사 질환의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Spiegelman and Hotamisligil (1993) Cell 73:625; Chu et al . (2000) Int J Obes Relat Metab Disord. 24:1085; Ishii et al . (2000) Metabolism . 49:1616]. 본 발명은, 대사 질환을 앓고 있는 피험자에게서 TNF α활성이 억제되도록 항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제를 투여함을 포함하여, 이러한 대사 질환을 앓고 있는 피험자에게서 TNF α활성을 억제하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 TNF α항체는 대사 질환이 발병할 위험이 있는 피험자를 치료하는데 사용될 수 있다. 대사 질환은 종종 류마티스 관절염을 포함한 관절염과 연관이 있다. 일 태양에서, 본 발명의 항체는 류마티스 관절염과 관련된 대사 질환을 앓고 있는 피험자를 치료하는데 사용된다. 또 다른 태양에서, 본 발명의 TNF α항체는 당뇨병 또는 비만과 관련 있는 질환을 치료하는데 사용된다.
대사 질환은, 신체가 생리학적 기능을 수행하는데 필요한 물질을 처리하는 방법에 영향을 준다. 본 발명의 수 많은 대사 질환은 특정 특징을 공유한다. 즉, 이들은 인슐린 저항, 혈당 조절 능력의 결여, 체중 증가, 및 체질량 지수의 증가와 관련이 있다. 대사 질환의 예로는 당뇨병 및 비만이 포함된다. 당뇨병의 예로는 1형 진성 당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신경병증, 말초 신경병증, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 궤양형성, 망막병 궤양형성, 당뇨성 거대혈관병증 및 비만이 포함된다. 본 발명의 TNF α로 치료될 수 있는 대사 질환의 예는 아래에 보다 상세히 기술된다:
1. 당뇨병
종양 괴사 인자는 당뇨병의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Navarro J.F., Mora C., Maca, Am J Kidney Dis. 2003 Jul;42(1):53-61; Daimon M et al ., Diabetes Care. 2003 Jul;26(7):2015-20; Zhang M et al ., J Tongji Med Univ. 1999;19(3):203-5, Barbieri M et al ., Am J Hypertens. 2003 Jul;16(7):537-43]. 예를 들면, TNF α는 인슐린 저항에 대한 병태생리학과 관련이 있다. 위장 암을 가진 환자에서의 혈장 TNF α수준이 인슐린 저항과 상관이 있다는 것이 밝혀졌다[참조 문헌: McCall, J. et al . Br. J. Surg. 1992; 79: 1361-3].
당뇨병은 당해 질환의 가장 일반적인 유형 두개, 즉 I형 당뇨병 및 II형 당뇨병을 포함하여, 이 둘은 모두 신체가 인슐린을 조절할 수 없음으로 인해 생긴다. 인슐린은 혈액 중의 증가된 혈당 수준에 반응하여 췌장에 의해 분비되는 호르몬이다.
본원에서 사용된 "1형 당뇨병"이란 용어는, 췌장이 너무 적은 인슐린을 생성하여 적당히 혈당 수준을 조절하지 못하는 경우에 발생하는 만성적 질환이다. 1형 당뇨병은 또한 인슐린 의존형 진성 당뇨병, IDMM, 소아 발병 당뇨병, 및 제I형 당뇨병으로 지칭된다. 1형 당뇨병은 췌장 β-세포의 진행성 자가면역 파괴 및 후속적인 인슐린 결핍의 결과이다.
당해 용어 "2형 당뇨병"은, 종종 신체가 인슐린에 잘 반응하지 못하기 때문에, 췌장이 혈액 글루코스 수준을 정상으로 유지하기에 충분한 인슐린을 제조하지 못하는 경우에 일어나는 질환이다. 2형 당뇨병은 또한 비-인슐린-의존형 진성 당뇨병, NDDM 및 제II형 당뇨병으로 지칭된다.
당뇨병은 글루코스 투여 관용성 시험에 의해 진단될 수 있다. 임상적으로, 당뇨병은 종종 몇몇 기본적 부류로 분류된다. 이들 부류의 1차적 예로는 자가면역 진성 당뇨병, 비-인슐린-의존형 진성 당뇨병(1형 NDDM), 인슐린-의존형 진성 당뇨병(2형 IDDM), 비-자가면역 진성 당뇨병, 비-인슐린-의존형 진성 당뇨병(2형 NIDDM), 젊은이들의 성숙-발병 당뇨병(MODY)가 포함된다. 또 다른 부류는 종종 2차적 부류로서 지칭되며, 이는 당뇨성 증후군을 발생시키거나 발생되도록 하는 어떤 확인가능한 상태에 의해 초래되는 당뇨병을 의미한다. 2차적 부류의 예로는 췌장 질환에 의해 야기되는 당뇨병, 호르몬 비정상, 약물-화학물질-유도된 당뇨병, 인슐린 수용체 비정상에 의해 야기된 당뇨병, 유전적 증후군과 관련된 당뇨병, 및 기타 원인의 당뇨병이 포함된다[참조 문헌: Harrison's (1996) 14th ed., New York, McGraw-Hill].
당뇨병은 전술한 부류에서 그 자체로 나타나고, 아래의 섹션에서 기술되는 몇몇 합병증을 일으킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α항체 또는 이의 항체-결합 단편은 위에서 확인된 부류와 관련된 당뇨병을 치료하는데 사용된다.
당뇨병은 종종 식이, 인슐린 투여, 및 본원에 기술된 각종 의약으로 치료된다. 따라서, 본 발명의 TNF α는 또한 당뇨병과 통상적으로 관련된 대사 질환 및 통증을 치료하는데 통상적으로 사용되는 약제와 배합되어 투여될 수 있다.
일 태양에서, 본 발명의 TNF α는 또한 당뇨병과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 당뇨병은 그 자체로, 당뇨병과 관련된, 아래의 부류를 포함하는 다수의 합병증 및 병리상태에서 나타난다.
a. 당뇨성 신경병증 및 말초 신경병증
종양 괴사 인자는 당뇨성 신경병증 및 말초 신경병증의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Benjafield et al . (2001) Diabetes Care . 24:753; Qiang, X. et al. (1998) Diabetologia.41:1321-6; Pfeiffer et al . (1997) Horm Metab Res. 29:111].
본원에서 사용되는, 신경 손상-당뇨병으로도 지칭되는 "신경병증"이란 용어는 고혈당증(높은 혈당 수준)의 결과로서 신경이 손상된 당뇨병의 통상적 합병증을 의미한다. 각종 당뇨성 신경병증, 예를 들면 감각운동 다발신경병증, 구심 운동(focal motor) 신경병증 및 자율 신경병증이 인지되었다.
본원에서 사용된, 말초 신경염 및 당뇨성 신경병증으로 공지된 "말초 신경병증"이란 용어는, 신경이 뇌 및 척수로부터 및 뇌 및 척수로 정보를 전달하지 못함을 의미한다. 말초 신경병증은 통증, 감각의 상실, 근육 조절불능을 일으킨다. 몇몇 경우에, 신경이 혈관, 장 기능 및 기타 기관을 제어하지 못함으로 인해, 비정상적 혈압, 소화, 기타 기본적 불수의 과정의 상실이 초래된다. 말초 신경병증은 단일 신경 또는 신경 집단에 대한 손상(단발신경병증)을 수반할 수 있으며, 다중 신경(다발신경병증)에 영향을 줄 수 있다.
교감 및 부교감 신경의 미엘린화되거나 미엘린화되지 않은 작은 섬유에 영향을 주는 신경병증은 "말초 신경병증"으로 공지되었다. 또한 말초 신경염 및 당뇨성 신경병증으로서 공지된 말초 신경병증의 관련 질환은, 신경이 뇌 및 척수로부터 및 뇌 및 척수로 정보를 전달하지 못함을 의미한다. 이는 통증, 감각의 상실, 및 근육 조절불능과 같은 증상을 일으킨다. 몇몇 경우에, 신경이 혈관, 장 기능 및 기타 기관을 제어하지 못함으로 인해, 비정상적 혈압, 소화, 기타 기본적 불수의 과정의 상실이 초래된다. 말초 신경병증은 단일 신경 또는 신경 집단에 대한 손상(단발신경병증)을 수반할 수 있으며, 다중 신경(다발신경병증)에 영향을 줄 수 있다.
당해 용어 "당뇨성 신경병증"은 고혈당증(높은 혈당 수준)의 결과로서 신경이 손상된 당뇨병의 통상적 합병증을 의미한다. 당뇨성 신경병증은 또한 신경병증 및 신경 손상-당뇨병으로 지칭된다. 각종 당뇨성 신경병증, 예를 들면 감각운동 다발신경병증, 구심 운동 신경병증 및 자율 신경병증이 인지되었다.
b. 당뇨성 망막병증
종양 괴사 인자는 당뇨성 망막병증의 병태생리학과 과련이 있다[참조 문헌: Scholz et al . (2003) Trends Microbiol . 11:171]. 본원에서 사용된 "당뇨성 망막병증"이란 용어는 장기간의 당뇨병에 의해 야기된 눈 각막에 대한 진행성 손상을 의미한다. 당뇨성 망막병증은 증식성 망막병증을 포함한다. 증식성 망막병증은 또한 신생혈관형성, 퍼레티날(peretinal) 출혈 및 망막 분리를 포함한다.
진행된 망막병증에서, 소 혈관이 망막의 표면상에서 증식한다. 이들 혈관은 취약하고, 출혈하는 경향이 있고, 퍼레티날 출혈을 일으킬 수 있다. 이러한 출혈은 눈이 잘 안보이게 할 수 있으며, 당해 출혈이 흡수되면 섬유 조직은 망막 분리 및 시력 상실을 일으키기 쉬운 형이 된다. 또한, 당뇨성 망막병증은 신생혈관형성, 퍼레티날(peretinal) 출혈 및 망막 분리를 포함하는 증식성 망막병증을 포함한다. 당뇨성 망막병증은 또한 망막 층 내에서 일어나는 변화를 수반하는 "배경 망막병증"을 포함한다.
c. 당뇨성 궤양형성 및 망막병 궤양형성
종양 괴사 인자는 당뇨성 궤양형성의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Lee et al. (2003) Hum Immunol. 64:614; Navarro et al . (2003) Am J Kidney Dis. 42:53; Daimon et al (2003) Diabetes Care. 26:2015; Zhang et al . (1999) J Tongji Med Univ . 19:203; Barbieri et al . (2003) Am J Hypertens. 16:537; Venn et al. (1993) Arthritis Rheum. 36:819; Westacott et al. (1994) J Rheumatol. 21:1710].
본원에서 사용된 "당뇨성 궤양형성"이란 용어는 당뇨병의 합병증으로서 생긴 궤양을 의미한다. 궤양은 염증, 감염, 악성 병리상태, 또는 대사 질환에 의해 야기된 피부 또는 점막상의 분화구형 병변이다. 통상적으로, 당뇨성 궤양은 팔 다리 및 손발, 보다 통상적으로 발에서 발견될 수 있다. 당뇨성 병리상태, 예를 들면 신경병증 및 혈관 기능부족에 의해 야기된 이들 궤양은 허혈 및 불량한 상처 치유를 유발할 수 있다. 보다 광범위한 궤양형성은 골수염으로 진행될 수 있다. 일단 골수염이 발생하면, 항생제만으로 근절시키는 것은 어려우며, 절단이 필요할 수 있다.
본원에서 사용된 "망막병 궤양형성"이란 용어는 눈 및 눈의 망막에 손상을 일으키거나 초래하는 궤양을 의미한다. 망막병 궤양형성은 망막병증 출혈과 같은 병리상태를 포함할 수 있다.
d. 당뇨성 거대혈관병증
종양 괴사 인자는 당뇨성 거대혈관병증과 관련이 있다[참조 문헌: Devaraj et al. (2000) Circulation. 102:191; Hattori Y et al. (2000) Cardiovasc Res. 46:188; Clausell N et al. (1999) Cardiovasc Pathol.8:145]. 본원에서 사용된, "거대혈관 질환"으로도 또한 지칭되는 "당뇨성 거대혈관병증"이란 용어는 당뇨병으로 인해 생긴 혈관의 질환을 의미한다. 당뇨성 거대혈관병 합병증은, 예를 들면 대 혈관에 지방 및 혈괴가 축적되고 혈관 벽에 점착하는 경우에 일어난다. 당뇨성 거대혈관병증은 심장 질환, 대뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 고혈당증, 심혈관 질환 및 졸중을 포함한다.
2. 비만
종양 괴사 인자는 비반의 병태생리학과 관련된다[참조 문헌: Pihlajamaki J et al. (2003) Obes Res.11:912; Barbieri et al. (2003) Am J Hypertens. 16:537; Tsuda et al. (2003) J Nutr. 133:2125]. 비만은 당뇨병, 졸중, 관상 동맥 질환, 고혈압, 고 콜레스테롤, 및 신장 및 담즙 질환으로 인해 사람이 병에 걸리거나 죽게될 위험을 증가시킨다. 또한, 비만은 몇몇 유형의 암에 대한 위험을 증가시킬 수 있으며, 골관절염 및 수면 무호흡증의 발병에 대한 위험 인자일 수 있다. 본 발명의 항체를 사용하여 비만을 치료하거나 다른 대사 질환, 예를 들어 당뇨병과 함께 치료할 수 있다.
E. 빈혈
TNF α는 매우 다양한 빈혈의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Jongen-Lavrencic M., et al . (1997) J. Rheumatol .24(8):1504-9; Demeter J., et al . (2002) Ann Hematol . 81(10):566-9; DiCato M., (2003) The Oncologist 8 (suppl 1):19-21]. 본 발명은, 빈혈을 앓고 있는 피험자에게서 TNF α활성이 억제되도록 본 발명의 TNF α항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제를 피험자에게 투여함을 포함하여, 이러한 질환을 앓고 있는 피험자에게서 TNF α활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 "빈혈"이란 용어는 순환 적혈구 세포의 수가 비정상적으로 낮거나 또는 혈액 중의 헤모글로빈의 농도가 감소된 것을 의미한다. 류마티스 관절염과 관련된 빈혈의 예로는 만성 질환의 빈혈, 철 결핍 빈혈, 및 자가면역 용혈 빈혈이 포함된다. 일 태양에서, 본 발명은, 예를 들면 류마티스 관절염 관련 빈혈, 감염 및 만성 염증 질환 관련 빈혈, 철 결핍 빈혈, 자가면역 용혈 빈혈, 골수황폐(myelophthisic) 빈혈, 무형성 빈혈, 저형성 빈혈, 순수 적혈구 세포 무형성, 및 신부전 또는 내분비 질환과 관련된 빈혈, 큰적혈모세포 빈혈, 헴 또는 글로빈 합성의 결여, 적혈구 세포의 구조적 결함(예: 낫-세포 빈혈), 및 철적모구 빈혈과 같은 미공지 기원의 빈혈, 만성 감염증(예를 들면, 말라리아, 수면증, HIV, 간염 바이러스 또는 기타 바이러스)과 관련된 빈혈, 및 골수 결핍에 의해 야기된 골수황폐 빈혈과 관련된 빈혈을 치료하는 방법을 제공한다.
F. 통증
TNF α는 매우 다양한 통증 증후군의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Sorkin, LS. et al ., (1997) Neuroscience . 81(1):255-62; Huygen FJ., et al . (2002) Mediators Inflamm . 11(1):47-51; Parada CA., et al . (2003) Eur J Neurosci.17(9):1847-52]. 본 발명은 통증으로 고생하는 피험자에게서 TNF α활성이 억제되도록 본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제를 피험자에게 투여함을 포함하여, 이러한 통증 질환으로 고생하는 피험자에게서 TNF α활성을 억제하는 방법을 제공한다. 통증은 침해수용성(nociceptive) 통증 및 신경병증 통증을 포함하여, 다양한 방법으로 정의되어졌다. 가장 통상적으로 경험되는 통증 유형은, 충격이 대뇌에 전달되어지는 신경 말단상의 자극의 효과로서 정의될 수 있다. 통증은 또한 염증 질환, 예를 들면 류마티스 관절염과 통상적으로 관련된다. 일 태양에서, 본 발명의 항체는 류마티스 관절염과 관련된 통증을 앓고 있는 피험자를 치료하는데 사용된다. TNF α활성이 유해하게 작용하는 통증 질환의 예는 아래에 추가로 기술된다.
1. 신경병 통증
종양 괴사 인자는 신경병 통증과 관련된다[참조 문헌: Sommer C., (1999) Schmerz. 13(5):315-23; Empl M et al ., (2001) Neurology . 56(10):1371-7; Schafers M et al ., (2003) J Neurosci . 23(7):3028-38]. 본원에서 사용된 "신경병 통증"이란 용어는 신경, 척수 또는 뇌에 대한 손상으로 초래되며, 종종 신경 초민감성을 포함하는 통증을 의미한다. 신경병 통증의 예로는 만성 하요통, 관절염과 관련된 통증, 암-관련 통증, 헤르페스 신경통, 환지통, 중추 통증, 아편유사제-내성 통증, 골 손상 통증, 및 진통 및 분만 동안의 통증이 포함된다. 신경병 통증의 다른 예로는 수술후 통증, 군발성 두통, 치통, 수술 통증, 중화상, 예를 들어 3도 화상으로 인한 통증, 산후 통증, 앙기나 통증, 및 방광염을 포함하여 비뇨생식관-관련 통증이 포함된다.
신경병 통증은 침해수용 통증과 구분된다. 침해수용 기전과 관련된 통증은 통상적으로 조직 복구의 기간 중으로 제한되며, 일반적으로 이용가능한 진통제 또는 아편유사제에 의해 완화된다[참조 문헌: Myers, Regional Anesthesia 20:173-184 (1995)]. 신경병 통증은 통상적으로 장기 지속적 또는 만성적이며, 종종 초기 급성 조직 손상 후 수일 또는 수 개월이 지나 발생한다. 신경병 통증은 지속적, 자발적 통증 뿐 아니라, 통상적으로 고통스럽지 않은 통증에 대한 통증 반응인 이질통을 포함한다. 신경병 통증은 또한 핀으로 찌르는 것과 같이 통상적으로 경미한 통증 자극에 대해 강화된 반응이 존재하는 통각과민을 특징으로 한다. 침해수용 통증과는 달리, 신경병 통증은 일반적으로 아편유사제 치료에 대해 저항적이다[참조 문헌: Myers, supra, 1995]. 따라서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 신경병 통증을 치료하는데 사용될 수 있다.
2. 침해수용 통증
본원에서 사용된 "침해수용 통증"이란 용어는 온전한 뉴런 경로를 통하여 전달되는 통증, 즉, 신체에 대한 상처에 의해 야기되는 통증을 의미한다. 침해수용 통증은 통증의 신체 감각 및 정상적 기능을 포함하며, 피험자에게 절박한 조직 손상을 알려준다. 침해수용 경로는 피험자를 보호하기 위해 존재한다(예컨대 화상에 대한 반응으로 경험한 통증). 침해수용 통증은 골 통증, 내장통, 연질 조직과 관련된 통증을 포함한다.
종양 괴사 인자는 내장통의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Coelho A., et al. (2000) Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 279:G781-G790; Coelho A, et al. (2000) Brain Res Bull. 52(3):223-8]. 내장통은 A-델타 및 C 신경 섬유상의 수용체에 의해 매개되는 침해수용 통증을 지칭하는데 사용된다. A-델타 및 C 신경 섬유는 피부, 골, 결합 조직, 근육 및 내장에 존재한다. 내장통은 분포가 모호하고, 연축 특성이 있으며, 통상적으로 심부성, 궁성(arching), 압착성, 복통 특성으로 기술된다. 내장통의 예로는, 내장통이 팔, 목 및/또는 등에서 느껴지는 심장 발작과 관련된 통증, 및 내장통이 등 및/또는 오른쪽 어깨에서 느껴지는 간 피막 통증이 포함된다. 따라서, 본 발명의 TNF α항체 또는 이의 항원-결합 단편은 내장통을 치료하는데 사용될 수 있다.
G. 간 질환
TNF α는 매우 다양한 간 질환의 병태생리학과 관련된다[참조 문헌: Colletti LM., et al . (1990) J Clin Invest . 85(6):1936-43; Tiegs G. (1997) Acta Gastroenterol Belg . 60(2):176-9; Fernandez ED., et al . (2000) J Endotoxin Res. 6(4):321-8]. 본 발명은, 간 질환을 앓고 있는 환자에게서 TNF α활성이 억제되도록 본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제를 피험자에게 투여함을 포함하여, 이러한 간 질환을 앓고 있는 피험자에게서 TNF α활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 "TNF α활성이 유해하게 작용하는 간 질환"이란 용어는 당해 질환을 앓고 있는 피험자에서의 TNF α의 존재가 당해 질환의 병태생리학의 원인이거나 당해 질환을 악화시키는데 관여하는 인자인 것으로 밝혀지거나 의심되는 질환 및 기타 장애를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, TNF α활성이 유해하게 작용하는 간 질환은, TNF α활성의 억제가 간 질환의 증상 및/또는 진행을 완화시키리라 기대되는 질환이다.
간 질환은, 간이 부적당하게 기능하거나 기능이 정지된 다수의 질환 및 장애를 포함한다. 간세포의 손상은 알코올성 경화증, α1 항트립신 결핍증, 자가면역 경화증, 잠재성 경화증, 전격 간염, B형 및 C형 간염, 및 지방간염을 포함할 수 있다. 담도 질환의 예로는 낭 섬유증, 1차 담즙 경화증, 경화성 담관염 및 담즙 폐색이 포함된다[참조 문헌: Wiesner, R. H, Current Indications, Contra Indications and Timing for Liver Transplantation (1996), in Transplantation of the Liver, Saunders (publ.); Busuttil, R. W. and Klintmalm, G. B. (eds.) Chapter 6, e.g., Tables 6-3 and 6-5 as well as FIGS. 6-11; Klein, A. W., (1998) Partial Hypertension: The Role of Liver Transplantation, Musby (publ.) in Current Surgical Therapy 6.sup.th Ed. Cameron, J. (ed)].
당해 용어 "간염"은 간의 염증을 의미한다. 간염은 다양한 생물체, 예를 들면 세균, 바이러스(A, B, C 형 바이러스 등), 또는 기생충에 의한 감염에 의해 야기될 수 있다. 화학물질 독소, 예를 들면 알코올, 약물, 또는 독버섯도 또한 간에 손상을 줄 수 있으며, 간에 염증을 일으킬 수 있다. 드물기는 하나, 극히 위험한 간염의 원인은, 치명적일 수 있는 아세트아미노펜(Tylenol)의 과다복용으로 비롯된다. 또한, 체내의 면역 세포가 간을 공격할 수 있으며, 자가면역 간염을 일으킬 수 있다. 간염은 급속히 소산할 수 있거나(급성 간염) 또는 장기간 질환(만성 간염)을 일으킬 수 있다. 일부 예에서, 진행성 간 손상 또는 간부전이 초래될 수 있다. 간염의 발생도 및 중증도는 간 손상의 원인 및 환자의 잠재적인 모든 질환을 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은, 당해 질환이 치료되도록 유효량의 TNF α억제제를 피험자에게 투여함을 포함하여, TNF α활성이 유해하게 작용하는 간염 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 일 태양에서, 간염 질환은 C형 바이러스 간염, 자가면역 간염, 지방간 질환, B형 바이러스 간염, 간독성, 비-알코올성 간염(예: 비-알코올성 지방간염(NASH))으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 간염 질환의 예는 아래에서 추가로 기술된다.
1. C형 간염바이러스 (HCV)
종양 괴사 인자는 C형 간염 바이러스 의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Gonzalez-Amaro. (1994) J Exp Med . 179:841-8; Nelson DR, et al. (1997) Dig Dis Sci 42:2487-94; Kallinowski B, et al. (1998) Clin Exp Immunol . 111:269-77]. "C형 간염 바이러스" 또는 "HCV"란 용어는 비-A, 비-B형 간염의 병원체인 간염 바이러스를 기술하는데 사용된다. C형 간염 바이러스는 간의 염증을 일으킨다. HCV는 C형 간염을 일으킨다. 급성 상태의 C형 간염은 일반적으로 B형 간염 보다 약하나, 이러한 감염의 대부분은 만성이 된다. HCV는 급성 간염 및 만성 간 질환, 예를 들면 경화증 및 간암의 주요 원인이다. HCV는 바이러스(A, B, C, D 및 E)중의 하나이며, 이들 모두 바이러스성 간염의 대부분의 원인이다. 이는 좁은 숙주 범위를 갖는 것으로 여겨지는 플래비바이러스(flaviviridae) 족에 속하는 외피를 가진 RNA 바이러스이다. 당해 바이러스의 중요한 특징은 이의 게놈의 상대적인 변화가능성이며, 이는 아마도 만성적 감염을 유도하는 높은 성향(80%)과 관련이 있다. HCV는 몇몇 독특한 유전형으로 구분되며, 이는 질환의 중중도 및 치료에 대한 반응성을 판정하는데 중요할 수 있다. 일 태양에서, TNF α항체 또는 이의 항원-결합 단편은 HCV를 치료하는데 사용될 수 있다.
일 태양에서, HCV에 감염된 피험자는 본 발명의 TNF α항체로 치료된다. HCV 감염(C형 간염)의 증상은 다음중 하나 이상을 포함한다: 황달, 복통(특히 오른쪽 상단 복부), 피로, 식욕 상실, 구역 및 구토, 약간의 발열, 창백한 또는 점토색의 대변, 야간뇨, 및 전신 가려움. 그러나. C형 간염에 감염된 다수 사람은 증상을 갖지 않으며, C형 간염은 종종 통상적 신체 검사 또는 기타 의학적 시술을 위한 혈액 시험 중에 검출된다.
2. 자가면역 간염(AIH)
종양 괴사 인자는 자가면역 간염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Cookson S. et al ., (1999) Hepatology 30(4):851-6; Jazrawi S. et al., (2003) Liver Transpl . 9(4):377-82]. 본원에서 사용된 "자가면역 간염"이란 용어는, 간의 정상적 세포를 외래 조직 또는 병원체로 오인하는 변이(rogue) 면역세포에 의해 야기된 간의 염증을 특징으로 하는 간 질환을 의미한다. 자가면역 간염은 종종 간 유조직의 진행성 파괴의 원인이며, 치료하지 않는 경우에 높은 치사율을 나타낸다[참조 문헌: Johnson P. J. et al., (1993) Hepatology, 18:998-1005]. 자가면역 간염의 특징 중의 하나는 환자의 혈청의 거의 90%에서 순환 자가항체가 존재한다는 것이다. 이러한 항체는 자가면역 간염에 걸린 피험자를 확인하는데 사용될 수 있다.
환자사이의 임상적 및 혈청학적 차이에 따라 AIH를 두 개의 유형으로 분류한다. 1형은 환자의 혈청중의 항-평활근(SMA) 및/또는 항-핵 항체(ANA)의 존재를 특징으로 하는 반면, II형 환자로부터의 혈청은 항-간 신장 소체 항체 1형(LKM1)을 보여준다[참조 문헌: Homberg J. C. et al ., (1987) Hepatology, 7:1333-1339; Maggiore G. et al., (1993) J. Pediatr . Gastroenterol Nutr., 17:376-381]. 혈청학적 마커인, 항-간 시토졸 I형 항체(LC1)는 AIH II형을 가진 환자의 30%에서 확인되었다. 추가로, LC1은 시험된 환자의 10%에서 유일한 혈청학적 마커로서 입증되었다[참조 문헌: Martini E. et al ., (1988) Hepatology, 8:1662-1666]. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α항체 또는 이의 항원-결합 단편은 AIH를 치료하는데 사용된다.
3. 지방간 질환
종양 괴사 인자는 지방간의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Valenti L. et al ., (2002) Gastroenerology 122(2):274-80; Li Z. et al ., (2003) Hepatology 37(2):343-50]. 지방간 질환은 지방(간세포)이 간에 과도하게 축적된 질환을 의미한다. 지방 간 질환은 영양과도, 알코올의 과다섭취, 당뇨병, 및 약물 투여로 인한 부작용에 의해 야기되는 것으로 믿어진다. 지방간 질환은 만성 간염 및 간경변과 같은 중증 질환을 일으킬 수 있다. 지방간 질환을 가진 환자에서, 지질, 특히 중성 지방이 간세포에 생리학적으로 허용되는 범위를 초과하는 양으로 축적된다. 생화학적 관점에서, 지방간의 판단에 대한 기준은, 중성 지방의 중량이 간 조직의 습윤 중량의 약 10% 이상(100mg/g 습윤 중량)인 것이다. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α 또는 이의 항원-결합 단편은 지방간 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
4. B형 간염 바이러스(HBV)
종양 괴사 인자는 B형 간염 바이러스의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Kasahara S. et al ., (2003) J Virol . 77(4):2469-76; Wang F.S., (2003) World J Gastroenterol . 9(4):641-4;Biermer M. et al ., (2003) J Virol . 77(7):4033-42]. "B형 간염 바이러스(HBV)"란 용어는 사람에게서 B형 바이러스성 간염을 일으키는 바이러스(혈청 간염 바이러스)를 기술하는데 사용된다. 이는 단기의 잠복기를 갖는 A형 간염 바이러스(감염성 간염 바이러스)에 비해 장기의 잠복기(약 50 내지 160일)를 갖는 바이러스 질환이다. B형 간염 바이러스는 통상적으로 감염된 혈액 또는 혈액 유도체의 주사에 의해 또는 단지 오염된 바늘, 랜싯 또는 기타 기구의 사용에 의해 전달된다. 임상학적 및 병리학적으로, 당해 질환은 A형 바이러스성 간염과 유사하다; 그러나 교차-보호적 면역성은 없다. 바이러스 항원(HBAg)는 감염 후 혈청에서 발견된다.
B형 간염 바이러스는 매우 고 비율로 사람을 감염시킨다. B형 간염에 감염된 대부분의 사람은 6개월내에 당해 바이러스를 제거하며, 이때의 단기 감염은 B형 간염의 "급성" 경우로서 알려졌다. 적어도 약 3억의 사람이 HBV의 만성적 보균자이다. 당해 바이러스에 의한 감염은 경미한 유행성감기-유사 증상에서 부터 사망에 이르는 범위의 임상적 증상을 초래한다. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α또는 이의 항원-결합 단편은 HBV 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
5. 간독성
종양 괴사 인자는 간독성의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Bruccoleri A. et al ., (1997) Hepatology 25(1):133-41; Luster M.I. et al ., (2000) Ann NY Acad Sci . 919:214-20; Simeonova P. et al ., (2001) Toxicol Appl Pharmacol. 177(2):112-20]. 간독성이란 용어는 의약제 및 기타 화학물질 또는 약물에 의해 야기된 간 손상을 의미한다. 피험자에게서 간 독성을 확인하기 위한 최상의 지시인자는 혈액 중의 특정 효소, 예를 들면 AST(아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제), ALT(알라닌 아미노트랜스퍼라제) 및 GOT(글루타메이트 옥살아세테이트 트랜스아미나제) 측정치의 상승이다.
간독성은 영구적 손상 및 사망을 일으킬 수 있다. 간독성의 초기 증상은 급성 위장 증상, 예를 들면 중증 설사를 포함할 수 있다. 간독성의 제2 기는 증상 감소의 특징을 나타낸다. 이러한 외관적 감소 동안에, 간 손상의 생화학적 증거가 나타난다. 감뇨증(감소된 소변 량)은 제2 기 동안에 일반적이다. 현성 간 손상의 제 3기는 화학물질을 섭취하고 3 내지 5일 후에 황달이 나타나면서 임상적으로 분명해진다. 신부전증도 또한 일어날 수 있다. 화학적으로 유도된(약물-유도된) 간염의 증상은 감염성 간염의 증상과 유사하다. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α또는 이의 항원-결합 단편은 간독성을 치료하는데 사용될 수 있다.
6. 간부전(예: 만성적 간부전)
종양 괴사 인자는 간부전(예: 만성 간부전)의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Takenaka K. et al ., (1998) Dig Dis Sci . 43(4):887-92; Nagaki M. et al., (1999) J Hepatol . 31(6):997-1005; Streetz K. et al ., (2000) Gastroenterology. 119(2):446-60]. 만성적 간부전을 포함하여 간부전은 통상적으로 수 년 동안에 걸쳐 진행되고, 간에 대한 반복적 손상(예를 들면: 알코올 남용 또는 간염 바이러스에 의한 감염)에 의해 야기되며, 이는 서서히 당해 기관을 손상시킨다. 덜 일반적으로, 간부전은 급성이고, 수 일 또는 수 주에 걸쳐 일어난다. 급성 간부전의 원인은 간염 바이러스 감염, 약물, 임신, 자가면역 질환, 및 간으로의 급성 혈류 감소를 포함한다. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α또는 이의 항원-결합 단편은 간부전을 치료하는데 사용될 수 있다.
7. 비-알코올성 간염(예: NASH 포함)
종양 괴사 인자는 비-알코올성 지방간염을 포함한 비-알코올성 간염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Crespo J. et al ., (2001) Hepatology . 34(6):1158-63;Pessayre D. et al ., (2002) 282(2):G193-9]. "비-알코올성 지방간염" 또는 "NASH"란 용어는, 알코올의 남용 없이, 과도한 알코올 섭취에 의해 유도된 조직학적 변화에 필적할 만한 조직학적 변화가 간에서 발생한 것을 의미한다. NASH는 거대소낭 및/또는 미세소낭 지방증, 소엽 및 문(portal) 염증, 및 때때로 섬유증 및 경화증을 가진 말로리(Mallory) 신체를 특징으로 한다. NASH는 또한 고지혈증, 비만 및 II형 진성 당뇨병과 통상적으로 관련된다.
간 지방증 및 염증을 특징으로 하는 추가적 임상 상태는 과도한 금식, 공장 우회(jejunolieal bypass), 전체 부모 영양, 만성 C형 간염, 윌슨 병, 및 코르티코스테로이그, 칼슘 채널 차단제, 고용량 합성 에스트로겐, 메토트렉세이트 및 아미오다론과 같은 약물 부작용을 포함한다. 따라서, "비-알코올성 지방간염"이란 용어는, (a) 현저한 알코올 소비, (b) 체중 감량을 위한 이전의 수술, (c) 지방간염과 관련된 약물 사용력, (d) 유전적 간 질환의 증거 또는 (e) 만성 C형 간염 감염의 부재하에서, 상기 생체검사 결과를 나타내는 환자를 기술하는데 사용된다[참조 문헌: Ludwig, J. R. et al ., (1980) Mayo Clin . Proc ., 55:434; Powell E. et al., (1990) Hepatol ., 11:74]. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α또는 이의 항원-결합 단편은 NASH를 치료하는데 사용될 수 있다.
H. 피부 및 손발톱 질환
일 태양에서, 본 발명의 TNF α항체는 피부 및 손발톱 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 "TNF α활성이 유해하게 작용하는 피부 및 손발톱 질환"이란 용어는, 당해 질환을 앓고 있는 피험자에게서 TNF α의 존재가 당해 질환(예: 건선)의 병태생리학의 원인이거나 당해 질환을 악화시키는데 관여하는 인자인 것으로 밝혀지거나 의심되는 피부 및/또는 손발톱 질환을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, TNF α활성이 유해하게 작용하는 피부 및 손발톱 질환은, TNF α활성의 억제가 당해 질환의 증상 및/또는 진행을 완화시키리라 기대되는 질환이다. 특정 피부 및 손발톱 질환의 치료에 있어서 본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제의 용도는 아래에서 추가로 기술된다. 특정 태양에서, 본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제는, 후술되는 섹션 II에 기술된 바와 같이 또 다른 치료제와 배합되어 피험자에게 투여된다. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α항체는 건선의 치료 및 관절염과 관련된 건선의 치료를 위한 또 다른 치료제와 배합되어 피험자에게 투여된다.
1. 건선
종양 괴사 인자는 건선의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Takematsu et al . (1989) Arch Dermatol Res. 281:398; Victor and Gottlieb (2002) J Drugs Dermatol. 1(3):264]. 건선은 발적, 가려움, 및 피부상의 두껍고, 마르고, 은빛나는 비늘의 빈번한 에피소드를 특징으로 하는 피부 염증 (자극 및 발적)으로서 기술된다. 특히, 표피 증식의 1차 및 2차 변형, 피부의 염증 반응, 및 림포카인 및 염증 인자와 같은 조절성 분자의 발현과 관련된 병변이 형성된다. 건선 피부는 표피 세포의 전환(turnover)의 증가, 비후 표피, 비정상적 각질화, 표피 속으로의 염증 세포의 침윤, 및 표피 층으로의 다형핵 백혈구 및 림프구의 침윤으로 인한 기저 세포의 증가라는 형태학적 특징을 나타낸다. 건선은 종종 다른 염증 질환, 예를 들면 류마티스 관절염을 포함한 관절염, 염증성 장 질환(IBD), 및 크론병과 관련이 있다.
건선의 징후는 몸통, 팔꿈치, 무릎, 두피, 피부주름, 또는 손톱에서 가장 통상적으로 나타나지만, 이는 피부의 모든 부분에 영향을 줄 수 있다. 통상적으로, 새로운 피부 세포가 저층으로부터 표면으로 올라오는데 약 1개월이 소요된다. 건선에서, 이러한 과정은 단지 며칠 밖에 안걸려서, 죽은 피부 세포가 축적되고 두꺼운 비늘이 생긴다. 건선의 증상은, 마르고 붉고, 은빛 비늘로 덮히고, 피부의 반점을 증가시키고, 붉은 경계선을 수반하며, 균열될 수 있고 고통스러워지며, 팔꿈치, 무릎, 몸통, 두피 및 손에 위치하는 피부 반점(patch); 농포, 피부의 균열, 피부 발적을 포함하는 피부 병변; 관절염, 예를 들어 건선성 관절염과 관련될 수 있는 관절 통증 또는 가려움을 포함한다.
건선의 치료제는 종종 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 동족체, 및 국소적 또는 경구 레티노이드, 또는 이의 배합물을 포함할 수 있다. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α억제제는 이들 통상적인 치료제 중의 하나와 함께 또는 이의 존재하에 투여된다. 건선의 치료를 위하여 본 발명의 TNF α억제제와 배합될 수 있는 추가적 치료제는 섹션 III.B에 보다 상세히 기술된다.
건선의 진단은 통상적으로 피부의 외관을 기초로 한다. 추가로, 피부 검사, 또는 피부 반점의 긁어내서 배양함이 다른 피부 질환을 제외시키는데 필요할 수 있다. 관절 통증이 존재하고 지속적이면, X-레이를 사용하여 건선 관절염 여부에 대해 검사할 수 있다.
본 발명의 일 태양에서, TNF α억제제는 건선, 예를 들면 만성 플라크 건선, 방울 건선, 역위 건선, 농포 건선, 보통 건선, 건선 홍색피부증, 염증성 장 질환(IBD)과 관련된 건선 및 류마티스성 관절염(RA)과 관련된 건선을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 치료 방법에 속하는 특정 유형의 건선은 아래에 상세히 기술된다:
a. 만성 플라크 건선
종양 괴사 인자는 만성 플라크 건선의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Asadullah et al . (1999) Br J Dermatol.141:94]. 만성 플라크 건선(또한 보통 건선이로도 지칭함)은 건선의 가장 일반적인 형태이다. 만성 플라크 건선은 동전 크기로부터 그 보다 훨씬 더 큰 크기에 이르는 피부의 발적 반점이 증대하는 특징이 있다. 만성 플라크 건선에서, 플라크는 단일 또는 다중이며, 이들은 크기면에서 몇 밀리미터로부터 수 센티미터까지 다양하다. 당해 플라크는 통상적으로 붉고 비늘 표면을 가지며, 살짝 긁었을 때 빛을 반사하여, "은빛" 인상을 준다. 만성 플라크 건선의 병변(이는 종종 대칭적이다)은 전신에 생길 수 있으나, 무릎, 팔꿈치, 허리엉치 영역, 두피 및 손발톱을 포함한 신근 표면을 편중된다. 때때로, 만성 플라크 건선은 음경, 질 및 주름상에 생길 수 있으나, 비늘박리는 통상적으로 없다. 만성 플라크 건선을 가진 환자의 진단은 통상적으로 상기한 바와 같은 임상적 특징을 토대로 한다. 특히, 만성 플라크 건선에서 병변의 분포, 색상, 및 전형적인 은빛 비늘박리는 만성 플라크 건선의 특징이다.
b. 방울 건선
방울 건선은 특징적인 물 방울 모양의 비늘 플라크를 가진 건선 형태이다. 방울 건선의 발적은 일반적으로 감염, 가장 특히 연쇄구균 인후 감염 후에 나타난다. 방울 건선의 진단은 통상적으로 피부의 외관, 및 최근 인후통 병력이 있었던 사실을 기초로 한다.
c. 역위 건선
역위 건선은, 환자가 매끄럽고, 통상적으로 수분이 있는, 붉어지고 염증이 생긴 피부 영역(이는 플라크 건선과 관련된 비늘박리와 다르다)을 갖는 건선 형태이다. 역위 건선은 또한 간선(intertiginous) 건선 또는 주름(flexural) 간선으로 지칭된다. 역위 건선은 대부분이 겨드랑이, 서혜부, 유방 아래, 및 생식기와 둔부 주변의 기타 피부 주름에서 생기며, 태위, 마찰 및 발한의 결과로서, 해당 영역을 자극할 수 있다.
d. 농포 건선
농포 건선은 크기와 위치가 다양한 고름이 채워진 물집을 일으키는 건선 형태이나, 종종 손 및 발에 생길 수 있다. 상기 물집은 신체 대부분의 영역에 위치하거나 번질 수 있다. 농포 건선은 경미하거나 고통스러울 수 있으며, 발열을 일으킬 수 있다.
e. 기타 건선 질환
본 발명의 TNF α항체로 치료될 수 있는 건선 질환의 다른 예로는 건선 홍색피부증, 보통 건선, IBD와 관련된 건선, 및 류마티스성 관절염을 포함한 관절염과 관련된 건선이 포함된다.
2. 보통 천포창
보통 천포창은 종종 구강 점막 및 피부를 감염시키는 심각한 자가면역성 전신 피부 질환이다. 보통 천포창의 병인은 피부 및 구강 점막 데스모솜(desmosome)에서 유도되는 자가면역 과정인 것으로 생각된다. 결과적으로, 세포는 서로 유착하지 않는다. 당해 질환은 체액이 채워진, 터지기 쉬운 커다란 물집으로 나타나며, 독특한 조직학적 외관을 갖는다. 항-염증제가, 매우 치사율이 높은 당해 질환을 위한 유일하게 효과적인 치료제이다. 보통 천포창을 앓고 있는 환자에서 일어나는 합병증으로는 난치 통증, 영양소 및 체액 상실에 의한 간섭, 및 감염증이 있다.
3. 아토피성 피부염/습진
아토피성 피부염 (또한 습진으로 지칭함)은 비늘형의 가려운 플라크로 구분되는 만성 피부 질환이다. 습진에 걸린 사람은 종종 천식, 건초열 또는 습진과 같은 알레르기성 병리상태의 가족력을 갖는다. 아토피성 피부염은, 만성 염증을 야기하는, 피부에 일어나는 과민성 반응 (알레르기와 유사함)이다. 당해 염증은 피부를 가렵고 벗겨지게 한다. 만성 자극 및 생채기는 피부를 두텁게하여 가죽 조직처럼 된다. 피부의 건조, 물에 대한 노출, 온도 변화, 및 스트레스와 같이, 환경 자극원에 대한 노출은 증상을 악화시킬 수 있다.
아토피성 피부염에 걸린 피험자는 특정 증상에 의해 확인될 수 있으며, 이러한 증상에는 종종 강한 가려움, 물이 생기고 딱지가 지는 물집, 물집 주변의 피부 발적 또는 염증, 발진, 마르고 가죽같은 피부 영역, 긁어서 벗겨진 피부 영역, 및 귓물/귓피가 포함된다.
4. 사르코이드증
사르코이드증은 육아종 염증이 림프절, 폐, 간, 눈, 피부 및/또는 기타 조직에 생기는 질환이다. 사르코이드증은 피부 사르코이드증 (피부의 사르코이드증) 및 결절 사르코이드증(림프절의 사르코이드증)을 포함한다. 사르코이드증에 걸린 환자는, 종종 전반적인 불쾌감, 불편함, 또는 아픈 느낌; 발염; 피부 병변 증상에 의해 확인될 수 있다.
5. 결절 홍반
결절 홍반은, 통상적으로 다리 하부의 앞쪽에서 피부 아래의 약한, 붉은 결절을 특징으로 한다. 결절 홍반과 관련된 병변은 종종 편평하게 시작되나, 단단하고, 열이나고 붉은, 아픈 혹이 된다. 수 일 내에, 병변은 자줏빗으로 된 다음에, 수 주에 걸쳐 희미해져서 갈색의 편평한 반점이 된다.
어떤 경우에는, 결절 홍반은 감염성 질환, 예를 들면 스트렙토코투스증(streptococcus), 콕시디오이데스 진균증(coccidioidomycosis), 결핵, B형 간염, 매독, 고양이 찰상병, 야생토끼병, 예르시니아증(yersinia), 렙토스피라증(leptospirosis), 앵무새병(psittacosis), 히스토플라즈마증(histoplasmosis) 및 단핵구증(mononucleosis)(EBV)과 관련될 수 있다. 다른 경우에는, 결절 홍반은 특정 약물, 예를 들면 경구피임제, 페닐실린, 설폰아미드, 설폰, 바비투레이트(barbiturate), 하이단토인(hydantoin), 페나세틴(phenacetin), 살리실레이트, 요오다이드 및 프로제스틴에 대한 과민성과 관련이 있다. 결절 홍반은 종종 기타 질환, 예를 들면 백혈병, 사르코이드증, 류마티스 발열, 및 궤양성 결장염과 관련이 있다.
결절 홍반의 증상은 통상적으로 그 자체가 정강이에 나타나나, 병변은 또한 신체의 다른 부위, 예를 들면 둔부, 장딴지, 발목, 대퇴부 및 팔에 생길 수 있다. 결절 홍반에 걸린 피험자의 다른 증상은 발열 및 권태감을 포함한다.
6. 화농 땀샘염
화농 땀샘염은 부풀고, 아프고, 염증이 생긴 병변 또는 혹이 서혜부 및 때론 팔 아래 및 유방 아래에 발생하는 질환을 의미한다. 화농 땀샘염은, 아포크린 선 배출구가 땀에 의해 막혔을 때 또는 불완전한 선 발달로 인해 정상적으로 배출할 수 없을 때, 생긴다. 상기 선 속에서 막힌 분비물로 인해 땀 및 세균이 주변 조직으로 침투되어, 피하 경화, 염증 및 감염을 일으킨다. 화농 땀샘염은 아포크린 선을 함유하는 신체 부위로 국한된다. 이들 부위로는 겨드랑이, 유도의 유방윤, 서혜부, 회음, 항운주위(circumanal), 및 배꼽주위 부분이 있다.
7. 편평 태선
종양 괴사 인자는 편평 태선의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Sklavounou et al . (2000) J Oral Pathol Med. 29:370]. 편평 태선은, 염증, 가려움, 및 특징적인 피부 병변을 일으키는 피부 및 점막의 질환을 의미한다. 편평 태선은 C형 간염 또는 특정 약물과 관련될 수 있다.
8. 스위트 증후군
종양 괴사 인자를 포함한 염증성 사이토킨은 스위트 증후군의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Reuss-Borst et al . (1993) Br J Haematol . 84:356]. 1964년 스위트(R.D. Sweet)에 의해 기술된 스위트 증후군은 급성 발열, 백혈구증가증 및 피부 발진을 특징으로 한다. 당해 발진은 약한, 홍반성, 잘-구획된 구진 및 플라크로 이루어지며, 이는 현미경상으로 밀집한 호중구 침윤을 보여준다. 병변은 어디든지 나타날 수 있으나, 얼굴을 포함하여 신체 상부에 편중된다. 개개의 병변은 종종 가성소포 또는 가성농포로 기술되나, 분명한 농포, 물집 또는 궤양일 수 있다. 경구 및 눈과의 관련성(결막염 또는 상공막염)이 종종 스위트 증후군을 가진 환자에게서 보고되었다. 백혈병도 또한 스위트 증후군과 관련이 있다.
9. 백반증
백반증은, 피부 부위에서 색소가 소실되어, 정상적 피부 조직을 갖는 불규칙한 백색 반점을 생기는 피부 병리상태를 의미한다. 백반증의 병변 특징은 편평한 탈색소 부위로서 나타난다. 병변의 경계는 뚜렷히 한정되나, 불규칙하다. 백반증에 걸린 환자에게서 자주 감염되는 부위로는 얼굴, 팔꿈치, 무릎, 손, 발 및 생식기관이 포함된다.
10. 피부경화증
종양 괴사 인자는 피부경화증의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Tutuncu Z et al . (2002) Clin Exp Rheumatol . 20(6 Suppl 28):S146-51; Mackiewicz Z et al . (2003) Clin Exp Rheumatol . 21(1):41-8; Murota H et al . (2003) Arthritis Rheum . 48(4):1117-25]. 피부경화증은 피부, 혈관, 골격근 및 내부 기관 내의 변화를 특징으로 하는 미만성 결합조직 질환을 의미한다. 또한, 피부경화증은 CREST 증후군 또는 진행성 전신 경화증으로 지칭되며, 통상적으로 30 내지 50세의 사람들을 감염시킨다. 여성이 남성 보다 많이 감염된다.
피부경화증의 원인은 알려지지 않았다. 당해 질환은 국소 또는 전신 증상을 일으킬 수 있다. 당해 질환의 과정 및 중증도는 감염된 이들에서 매우 다양하다. 피부 및 기타 기관 내의 과도한 콜라겐 침적이 당해 증상을 일으킨다. 또한, 피부 및 감염된 기관 속의 소 혈관에 대한 손상이 일어난다. 당해 피부에서, 궤양형성, 석회화, 및 색소침착의 변화가 일어날 수 있다. 전신 특징은 섬유증 및 심장, 폐, 신장 및 위장관의 퇴행을 포함할 수 있다.
피부경화증을 앓고 있는 환자는 특정 임상적 특징, 예를 들면 열 및 냉에 대한 반응으로 손가락 및 발가락의 창백화, 발적(blueness) 또는 발적 (레이노(Raynaud) 현상), 통증, 경직, 및 손가락 및 관절의 팽윤, 피부 비후화 및 번들거리는 손 및 아래팔, 식도 역류 또는 가슴쓰림, 삼키기 어려움 및 숨참을 나타낸다. 피부경화증을 진단하는데 사용되는 다른 임상적 증상은 적혈구 침강 속도의 상승(ESR), 류마티스 인자(RF)의 상승, 양성 항-핵 항체 시험, 단백질 및 현미경적 혈액을 보여주는 소변검사, 섬유증을 보여줄 수 있는 흉부 X-레이, 및 제한 폐 질환을 보여주는 폐 기능 연구를 포함한다.
11. 손발톱 질환
손발톱 질환은 손발톱의 모든 비정상을 포함한다. 특정 손발톱 질환에는 함요, 숟가락손톱(koilonychia), 보우선(Beau's line), 스푼형 손발톱(spoon nail), 손발톱박리, 황색 손발톱, 익상편(편평 태선에서 관찰됨), 및 백색손발톱이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 함요는 손발톱 표면상의 작은 함몰의 존재를 특징으로 한다. 능선(ridge) 또는 선형 융기가 손발톱을 따라 "세로 방향" 또는 "교차 방향"으로 발생한다. 보우선은 손톱에서 "교차하여"(횡으로) 나타나는 선형 함몰이다. 백색손발톱은 손발톱 상에 백색 줄 또는 반점이 나타난다. 숟가락손톱은 손톱의 비정상 형상이며, 이때 당해 손톱은 능선처럼 일어나고, 얇아지고 오목해진다. 숟가락손톱은 종종 철 결핍과 관련이 있다.
본 발명의 TNFα로 치료될 수 있는 손발톱 질환은 또한 건선 손발톱을 포함한다. 건선 손발톱은 건선으로 인한 손발톱의 변화를 포함한다. 몇몇 예에서, 건선은 손발톱에서만 생길 수 있고, 그 밖의 신체 어느 곳에서도 생기지 않는다. 손발톱에서의 건선 변화는 경미한 것 부터 심각한 것이 있으며, 이는 일반적으로 손발톱 판, 손발톱 기질, 즉 손발톱이 자라는 조직, 손발톱바닥, 즉 손발톱 밑의 조직, 및 손발톱의 기저에 있는 피부의 건선 병발의 정도를 반영한다. 농포 유형의 건선에 의한 손발톱바닥의 손상은 손발톱의 소실을 초래할 수 있다. 건선의 손발톱 변화는 단독으로 또는 함께 속할 수 있는 일반적 범주에 해당하지 않는다. 건선 손발톱의 하나의 범주에서, 손발톱 판은 아마도 건선에 의해 야기된 손발톱 성장의 결여로 인해 깊게 함몰된다. 또 다른 범주에서, 손발톱은 아마도 손발톱바닥의 건선 병발로 인해 황색 내지 황-핑크색 변색을 가진다. 건선 손발톱의 제3 아형은 손발톱 판 밑에 나타나는 백색 부위를 특징으로 한다. 백색 부위는 실제로 반점을 남기는 기포이며, 이 곳에서 손발톱 판이 손발톱 바닥으로 분리되어진다. 또한, 손발톱 주변에 피부의 발적이 있을 수 있다. 제4 범주는 아마도 손발톱 기질 내의 건선 병발로 인한, 황색 반점에서 부서진 손발톱 판, 즉 손발톱이상증으로 나타난다. 제5 범주는 손발톱 기질 및 손발톱 바닥의 건선 병발로 인한 손발톱 전부의 소실을 특징으로 한다.
본 발명의 TNFα 항체는 또한 종종 편평 태선과 관련된 손발톱 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 편평 태선을 가진 피험자의 손발톱은 종종 세로 능선 또는 익상편을 갖는 손발톱의 얇아짐 및 표면의 거칠어짐을 나타낸다.
본 발명의 TNFα 항체는 본원에 기술된 바와 같은 손발톱 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 종종, 손발톱 질환은 피부 질환과 관련된다. 일 태양에서, 본 발명은 TNFα 항체를 이용한 손발톱 질환의 치료 방법을 포함한다. 또 다른 태양에서, 손발톱 질환과 관련된 질환으로는 관절염, 예를 들면 건선 관절염이 있다.
12. 기타 피부 및 손발톱 질환
본 발명의 TNFα 항체는 기타 피부 및 손발톱 질환, 예를 들면 만성 광선 피부염, 물집 유사천포창 및 원형 탈모증을 치료하는데 사용될 수 있다. 만성 광선 피부염(CAD)는 또한 광민감성 피부염/광선 유사세망증 증후군(PD/AR)으로 지칭된다. CAD는 특히 일광 또는 인공 조명에 노출된 부위에서 피부에 염증이 생기는 병리상태이다. 통상적으로, CAD 환자는 이들의 피부와 접촉하는 특정 물질, 특히 각종 꽃, 나무, 향료, 썬스크린 및 고무 화합물에 대해 알레르기를 갖는다. 물집 유사천포창은 몸통 및 사지상에 커다란 물집이 형성됨을 특징으로 하는 피부 질환을 의미한다. 원형 탈모증은 두피 또는 수염 내의 완전한 대머리의 둥근 반점을 특징으로 하는 모발의 상실을 의미한다.
I. 혈관염
TNFα는 각종 혈관염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Deguchi et al. (1989) Lancet. 2:745]. 일 태양에서, 본 발명은 TNFα 활성이 유해하게 작용하는 혈관염을 앓고 있는 피험자에게서 TNFα 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 "TNFα 활성이 유해하게 작용하는 혈관염"이란 용어는, 당해 질환을 앓고 있는 피험자에서 TNFα의 존재가 당해 질환의 병태생리학의 원인이거나 당해 질환을 악화시키는데 관여하는 인자인 것으로 밝혀졌거나 의심되는 혈관염을 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 질환은, 예를 들면 당해 질환을 앓고 있는 환자의 생체액 중의 TNF α 농도의 증가 (예: 피험자의 혈청, 혈장, 활액 등 중의 TNF α농도의 증가) (이는 상기한 바와 같이, 예를 들면 항-TNF α항체를 사용하여 검출될 수 있다)에 의해 입증될 수 있다.
TNFα 활성이 유해하게 작용하는, 베쳇(Behcet) 병을 포함하여 혈관염의 다수의 예가 존재한다. 특정 혈관염의 치료에 있어서 본 발명의 항체, 항체 부분 및 기타 TNFα 억제제의 용도는 아래에 추가로 기술된다. 특정 태양에서, 본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNFα 억제제는 아래에 기술된 바와 같이 또 다른 치료제와 배합되어 치료된다.
본 발명의 항체는, TNFα 활성의 억제가 혈관염의 증상 및/또는 진행을 완화시키거나 혈관염을 예방하리라 기대되는, TNFα 활성이 유해하게 작용하는 혈관염을 치료하는데 사용될 수 있다. 혈관염을 앓고 있거나 발병할 위험이 있는 피험자는 임상 증상 및 시험을 통하여 확인될 수 있다. 예를 들면, 혈관염에 걸린 피험자에는 종종 호중구의 세포질내의 특정 단백질에 대해 항체, 즉 항-호중구 세포질 항체(ANCA)가 발생한다. 따라서, 몇몇 예에서, 혈관염은 ANCA의 존재를 판정하는 시험(예: ELISA)에 의해 입증된다.
혈관염 및 이의 결과는 질환의 유일한 증상일 수 있거나 또 다른 일차 질환의 2차 성분일 수 있다. 혈관염은 단일 기관에 국한될 수 있거나 이는 동시에 여러 기관을 감염시킬 수 있으며, 당해 증후군에 따라, 모든 크기의 동맥 및 정맥이 감염될 수 있다. 혈관염은 신체의 모든 기관을 감염시킬 수 있다.
혈관염에서, 혈관 내강은 통상적으로 약화되는데, 이는 관련 혈관에 의해 공급되는 조직의 허혈과 관련된다. 이러한 과정으로부터 생기는 질환의 광범위는, 혈관(예: 동맥, 정맥, 세동맥, 세정맥, 모세혈관)의 모든 유형, 크기 및 위치가 관련될 수 있다는 사실로 인한 것이다. 혈관염은 일반적으로, 아래에 기술된 바와 같이, 감염된 혈관의 크기에 따라 분류된다. 일부 소형 혈관 및 대형 혈관의 혈관염은 중간-크기의 동맥에는 관여하지 않으나; 대형 및 중간 크기의 혈관의 혈관염은 동 맥 보다도 작은 혈관에는 관여하지 않는다. 대형 혈관 질환에는 거대 세포 동맥염(또한 관자 동맥염 또는 두개 동맥염으로 지칭됨), 다발성 류마티스성 근육병, 및 다카야수(Takayasu) 질환 또는 동맥염(이는 또한 대동맥궁 증후군, 젊은 여성의 동맥염 및 무맥증으로 지칭됨)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 중간 혈관 질환에는 전형적인 결절다발동맥염 및 가와사키(Kawasaki) 병 (이는 점막피부 림프절 증후군으로 공지됨)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 소형 혈관 질환의 비-제한적 예로는 베쳇 증후군, 웨그너(Wegner) 육아종증, 현미경적 다발성혈관염(microscopic polyangitis), 과민성 혈관염 (이는 또한 피부 혈관염으로서 공지됨), 소형 혈관의 혈관염, Henoch-Schonlein 자색반, 알레르기성 육아종증 및 혈관염 (이는 또한 처그 스트라우스(Churg Strauss) 증후군으로 공지됨)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 혈관염으로는 중추 신경계 혈관염, 혈전혈관염(이는 또한 Buerger 질환으로 공지됨)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 전통적인 결절다발동맥염(PAN), 현미경적 PAN, 및 알레르기성 육아종증은 또한 종종 함께 분류되고, 전신성 괴사 혈관염으로 호칭된다. 혈관염의 추가적인 설명은 아래에 기술된다.
1. 대형 혈관 혈관염
일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 대형 혈관 혈관염에 걸린 피험자를 치료하는데 사용된다. 본원에서 사용된 "대형 혈관"이란 용어는 대동맥 및 주요 신체 부위로 향하는 최대 분지를 의미한다. 대형 혈관의 예로는 대동맥, 및 이의 분지 및 상응하는 정맥, 예를 들면 쇄골하 동맥, 완두 동맥, 총 목동맥, 무명 정맥, 내부 및 외부 목정맥, 폐 동맥 및 정매, 대정맥공, 신장 동맥 및 정맥, 대퇴 동맥 및 정맥, 및 목동맥들이 포함된다. 대형 혈관의 혈관염의 예는 아래에 기술된다.
a. 거대 세포 동맥염(GCA)
종양 괴사 인자는 거대 세포 동맥염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Sneller, M.C. (2002) Cleve . Clin . J. Med . 69:SII40-3; Schett, G., et al . (2002) Ann . Rheum . Dis. 61:463]. 거대 세포 동맥염(GCA)는 염증 및 혈관 손상과 관련된 혈관염, 특히, 목의 외측 목동맥으로부터 분지하는 대형 또는 중형 동맥염을 의미한다. GCA는 또한 관자 동맥염 또는 두개 동맥으로 지칭되며, 노인에게서 가장 일반적인 혈관염이다. 이는 거의 대부분 50세 이상의 노인에게만 일어나나, 40대 이하의 젊은 층의 환자도 많이 보고 되었다. GCA는 통상적으로 두개외 동맥을 감염시킨다. GCA는 관자 동맥을 포함하여 목동맥의 분지를 감염시킬 수 있다. GCA는 또한 여러 위치의 동맥을 감염시킬 수 있는 전신 질환이다.
조직병리학적으로, GCA는 혈관 벽내에 염증성 단핵 세포가 침윤되고, 종종 랑한스(Langhans) 유형의 거대 세포가 형성되는 전층동맥염이다. 내막의 증식, 육아종성 염증 및 내부 탄력판의 분절이 나타난다. 기관 내의 병리학적 소견은 관련 혈관에 관한 허혈의 결과이다.
GCA를 앓고 있는 환자는 특정 임상 증상, 예를 들면 발열, 두통, 빈혈, 고도의 적혈구 침감 속도(ESR)을 나타낸다. GCA의 기타 전형적인 증상은 턱 또는 혀의 파행, 두피 압통, 체질 증상, 창백 시신경 유두(pale optic disc edema) (특히 '백악질 백색' 유두), 및 시력 장애를 포함하다. 당해 진단은 관자 동맥의 검사에 의해 확인된다.
b. 다발성 류마티스 근육병
종양 괴사 인자는 다발성 류마티스 근육병의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Straub, R.H., et al. (2002) Rheumatology (Oxford) 41:423; Uddhammar, A., et al . (1998) Br . J. Rheumatol.37:766]. 다발성 류마티스 근육병은 중등도 내지 중증의 근육통 및 목, 어깨 및 엉덩이의 경직과 관련된, 아침에 가장 잘 느껴지는 질환을 의미한다. IL-6 및 IL-1β 발현이, 다발성 류마티스 근육병에 걸린 환자의 순환 단세포의 대부분에서 검출되었다. 다발성 류마티스 근육병은 독립적으로 일어날 수 있거나, 또는 혈관의 염증인 GCA와 동시에 또는 선행하여 나타날 수 있다.
c. 다카야수(Takayasu) 동맥염
종양 괴사 인자는 다카야수 동맥염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Kobayashi, Y. and Numano, F. (2002) Intern . Med . 41:44; Fraga, A. and Medina F. (2002) Curr . Rheumatol . Rep.4:30]. 다카야수 동맥염은 대동맥 또는 이의 주요 분지의 염증을 특징으로 한다. 다카야수 동맥염 (이는 또한 대동맥궁 증후군, 젊은 여성의 동맥염 및 무맥증으로 지칭됨)은 흉부 및 복부 대동맥 및 이의 주요 분지 또는 폐 동맥을 감염시킨다. 대동맥 벽 및 이의 분지(예: 목동맥, 무명동맥 및 쇄골하 동맥)의 섬유성 비후는 대동맥 궁으로부터 생기는 혈관의 내강 크기를 감소시킬 수 있다. 이러한 병리상태는 또한 신장 동맥을 감염시킨다.
다카야수 동맥염은 주로 젊은 여성, 특히 아시아계의 통상적으로 20 내지 40세의 여성을 감염시키며, 권태감, 관절통, 및 사지 파행의 점직적 발병이 나타난다. 대부분의 환자는 비대칭적으로 감소된 맥박을 나타내며, 통상적으로 팔에서 차등적 혈압이 수반된다. 관상 동맥 및/또는 신장 동맥 협착증이 일어날 수 있다.
다카야수 동맥염의 임상적 특징은 염증 질환의 초기 특징과 후기 질환의 특징으로 세분될 수 있다. 다카야수 질환의 초기 염증 상태의 임상적 특징은 권태감, 낮은 발열, 체중 감소, 근육병, 관절통, 및 다형 홍반이다. 다카야수 질환의 후기 상태는 동맥의 섬유성 협착증 및 혈전증을 특징으로 한다. 주로 일어나는 임상적 특징은 허혈 현상, 예를 들면 약하고 비대칭적인 동맥 맥박, 팔 사이에서의 혈압의 차이, 시력 장애, 예를 들면 암점 및 반맹, 기타 신경학적 특징, 예를 들면 현기증, 실신, 반부전마비 또는 졸중이다. 당해 임상적 특징은 동맥 협착증 및 혈전증으로 인한 허혈로 인한 것이다.
2. 중형 혈관 질환
일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 중형 혈관의 혈관염을 가진 피험자를 치료하는데 사용된다. "중형 혈관"이란 용어는 주요 내장 동맥인 혈관을 지칭하는데 사용된다. 중형 혈관의 예로는 창자간 동맥 및 정맥, 장골 동맥 및 정맥, 및 상악골 동맥 및 정맥이 포함된다. 중형 혈관의 혈관염의 예는 아래에 기술된다.
a. 결절 다발 동맥염
종양 괴사 인자는 결절 다발 동맥염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: DiGirolamo, N., et al . (1997) J. Leukoc . Biol. 61:667]. 결절 다발 동맥염 또는 결절성 동맥주위염은, 변이(rogue) 면역세포에 의해 공격을 받아 소형 및 중형 크기의 동맥이 팽윤되고 손상되어진 중증의 혈관 질환을 의미한다. 결절 다발 동맥염은 통상적으로 어린이 보다는 종종 성인을 감염시킨다. 이는, 감염된 동맥이 적절한 혈액 공급 없이 충분한 산소 및 영양분을 받지 못하기 때문에, 감염된 동맥에 의해 공급되는 조직을 손상시킨다.
결절 다발 동맥염에 걸린 환자에서 나타나는 증상은 일반적으로 감염된 기관, 종종 피부, 심장, 신장 및 신경계의 손상으로 인한 것이다. 결절 다발 동맥염의 전신 증상은 발열, 피로, 식욕의 상실, 및 체중 감소를 포함한다. 근육궁(근육통) 및 관절궁(관절통)이 통상적이다. 결절 다발 동맥염에 걸린 환자의 피부는 또한 발진, 팽윤, 궤양 및 혹(결절 병변)을 나타낼 수 있다.
전통적인 PAN (결절 다발 동맥염)은, 신장 및 내장 동맥의 병발이 통상적인 소형 내지 중형의 근육 동맥염의 전신 동맥염이다. 복부 혈관은 PAN 환자의 50%에서 동맥류 또는 폐색을 가진다. 전형적인 PAN는 폐 동맥과는 관련이 없으나, 기관지 혈관은 관련될 수 있다. 육아종, 현저한 호산구증가증 및 알레르기 체질은 당해 증후군의 일부가 아니다. 비록 모든 기관계가 관련될 수 있어도, 가장 통상적인 증상은 말초 신경병증, 다발홑신경염, 장 허혈, 신장 허혈, 고환 통증 및 그물울혈반을 포함한다.
b. 가와사키 질환
종양 괴사 인자는 가와사키 질환의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Sundel, R.P. (2002) Curr. Rheumatol. Rep. 4:474; Gedalia, A.(2002) Curr. Rheumatol. Rep. 4:25]. 비록 가와사키 질환의 원인이 알려지지 않았지만, 이는 관상 동맥의 급성 염증과 관련이 있으므로, 이 질환과 관련된 손상은 염증촉진성(proinflammatory) 제제, 예를 들면 TNFα에 의해 매개될 수 있음이 제시된다. 가와사키 질환은 점막, 림프절, 혈관의 내층 및 심장을 감염시키는 혈관염을 의미한다. 가와사키 질환은 또한 점막피부 림프절 증후군, 점막피부 림프절 질환 및 영아 다발동맥염으로 지칭된다. 가와사키 질환에 걸린 피험자에는, 심근염 및 심장막염을 유발할 수 있는, 관상 동맥과 종종 관련된 혈관염이 발생할 수 있다. 종종 급성 염증이 감소하기 때문에, 관상 동맥은 동맥류 및 혈전증을 일으킬 수 있으며, 심근 경색을 유발할 수 있다.
가와사키 질환은, 경부 림프절의 팽대, 균열된 입술, 및 "딸기 혀"를 수반한 손바닥 및 발바닥의 부종과 관련이 있는 열성 전신 혈관염이다. 당해 염증 반응이 전신의 혈관에서 발견되지만, 최종-기관 손상의 가장 일반적인 부위는 관상 동맥이다. 가와사키 질환은 주로 5세 이하의 어린이를 감염시킨다. 일본에서 가장 많이 발병하였으나, 서방에서 점차 인식하게 되었고, 현재는 미국 어린이의 후천성 심장 질환의 주요 원인이다. 가와사키 질환의 가장 심각한 합병증은, 치료받지 않은 환자의 1/3에서 일어나는 관상 동맥 및 동맥류 형성이다.
3. 소형 혈관 질환
일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 소형 혈관의 혈관염에 걸린 피험자를 치료하는데 사용된다. "소형 혈관"이란 용어는 세동맥, 세정맥 및 모세혈관을 지칭하는데 사용된다. 세동맥은 1 또는 2층의 평활근 세포만을 함유하고, 모세관 망에서 끝나고 이와 연결되는 동맥이다. 세정맥은 모세관 망으로부터 정맥으로 혈액을 운반하고, 모세관은 세동맥과 세정맥을 연결한다. 소형 혈관의 혈관염의 예는 아래에 기술된다.
a. 베쳇(Behcet) 병
종양 괴사 인자는 베쳇 병의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Sfikakis, P.P. (2002) Ann . Rheum . Dis . 61:ii51-3; Dogan, D. and Farah, C. (2002) Oftalmologia. 52:23]. 베쳇 병은 전신의 혈관 염증과 관련된 만성 질환이다. 베쳇 병은 또한 다양한 유형의 피부 병변, 관절염, 장 염증, 및 수막염 (뇌 및 척수의 막의 염증)을 일으킬 수 있다. 베쳇 병의 결과로서, 당해 질환에 걸린 피험자는 전신의 조직 및 기관, 예를 들면 위장관, 중추 신경계, 혈관계, 폐, 및 신장에 염증을 가질 수 있다. 베쳇 병은 여성 보다는 남성에서 3배 이상 일반적이며, 동 지중해 및 일본에서 보다 일반적이다.
베쳇 병에 걸린 피험자는 재발성 경구 궤양 (재발 아프타구배염(canker sores)와 유사)을 포함한 임상적 증상을 나타낼 수 있다. TNFα, IL-8, IL-1, IL-6 INF-γ, 및 IL-12의 혈장 수준이 베쳇 병의 단세포에서 증가됨이 밝혀졌다[참조 문헌: Inflammatory Disease of Blood Vessels (2001) Marcel Dekker, Inc., eds. G.S. Hoffman and C.M. Weyand, p. 473].
b. 베게너(Wegener) 육아종증
종양 괴사 인자는 베게너 육아종증의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Marquez, J., et al . (2003) Curr . Rheumatol . Rep. 5:128; Harman, L.E. and Margo, C.E. (1998) Surv . Ophthalmol . 42:458]. 베게너 육아종증은 상부 호흡관(코, 공동 및 귀), 폐 및 신장에서 혈관의 염증을 일으키는 혈관염을 의미한다. 베게너 육아종증은 또한 치사중심선 육아종을 지칭한다. 베게너 육아종증은 호흡 관과 관련된 육아종 염증, 및 소형 내지 중형 크기의 혈관을 감염시키는 괴사성 혈관염을 포함한다. 베게너 육아종증에 걸린 피험자는 종종 관절염(관절의 염증)을 가진다. 사구체신염이 또한 감염된 피험자에게 존재할 수 있으나, 거의 모든 기관이 관련될 수 있다.
베게너 육아종증에 걸린 환자는 통상적으로, 재발성 부피동염 또는 코피, 점막 궤양형성, 중이염, 객혈 및 호흡곤란을 포함한 임상적 증상을 나타낸다. 베게너 육아종증의 처음 증상은 종종 상부 호흡관 증상, 관절 통증, 및 피로를 포함한다.
c. 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군
종양 괴사 인자는 처그 스트라우스 증후군의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Gross, W.L (2002) Curr . Opin . Rheumatol. 14:11; Churg, W.A.(2001) Mod . Pathol. 14:1284]. 처그-스트라우스 증후군은 전신적이고 천식 및 호산구증가증의 초기 증상을 보이는 혈관염이다. 처그-스트라우스 증후군은 또한 알레르기성 육아종 및 혈관염으로 지칭되며, 비염, 천식 및 호산구증가증의 환경에서 나타난다. 부비동염 및 페 침윤물이 또한 폐 및 심장을 주로 감염시키는 처그-스트라우스 증후군에서 생긴다. 말초 신경병증, 관상 동맥염 및 위장 병발이 통상적이다.
처그-스트라우스 증후군에 걸린 환자는 기관[American College of Rheumatology (ACR)]에 의해 확립된 기준에 따라 진단될 수 있다. 이들 기준은 다른 형태의 혈관염으로부터 CSS를 구별하기 위한 것이다. 모든 환자가 모든 기준을 충족하는 것은 아니다. 실제로, 일부는 단지 2 또는 3개의 기준만을 가지나, 이들은 여전히 처그-스트라우스 증후군으로 분류된다. ACR은 다른 혈관염으로부터 처그-스트라우스 증후군을 가장 잘 구별하는 것들로서 6개의 질환 특징(기준)을 선택했다. 이들 기준은 1) 천식; 2) 호산구증가 [ 차등적 WBC 계수시 >10%]; 3) 단발신경병증; 4) 융부 X-레이 상에서 일시적인 폐 침윤; 5) 부비동 비정상; 및 6) 혈관외 호산구를 가진 혈관을 함유하는 생검.
J. 기타 TNFα-관련 질환
일 태양에서, 본 발명은, 상기 TNFα-관련 질환이 치료되도록 유효량의 TNFα 억제제를 피험자에게 투여함을 포함하여, TNFα 활성이 유해하게 작용하는 TNFα-관련 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다. TNFα 활성이 유해하게 작용하는 TNFα-관련 질환의 예는 아래에 추가로 기술된다.
1. 크론병-관련 질환
종양 괴사 인자는 염증성 장 질환 (IBD)의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Tracy, K.J., et al . (1986) Science 234:470-474; Sun, X-M., et al . (1988) J. Clin . Invest . 81:1328-1331; MacDonald, T.T., et al . (1990) Clin . Exp. Immunol . 81:301-305].
일 태양에서, 본 발명의 TNFα 억제제는 종종 IBD 및 크론 병 관련 질환을 치료하는데 사용된다. 본원에서 상호교환적으로 사용되는 "염증성 장 질환 (IBD)-관련 질환” 또는 "크론 병-관련 질환"이란 용어는 IBD 및 크론 병과 통상적으로 관련된 병리상태 및 합병증을 기술하는데 사용된다. 크론 병-관련 질환의 예로는 방광, 질 및 피부 중의 루(fistula); 장 페색; 농양; 영양 결핍; 코르티코스테로이드 사용에 따른 합병증; 관절의 염증; 결절 홍반; 괴저 농피증; 및 눈의 병변이 포함된다. 크론 병과 통상적으로 관련된 기타 질환에는 크론-관련 관절통, 누공형성 크론, 부정 결장염 및 낭염이 포함된다.
2. 소아 관절염
종양 괴사 인자는 소아 관절염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Grom et al. (1996) Arthritis Rheum . 39:1703; Mangge et al . (1995) Arthritis Rheum. 8:211]. 일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 소아 류마티스 관절염을 치료하는데 사용된다.
본원에서 사용된 "소아 류마티스 관절염" 또는 "JRA"란 용어는, 결절 또는 결합 조직에 손상을 일으킬 수 있는 16세 전에 생기는 염증성 질환을 의미한다. JRA는 또한 소아 만성 다발관절염 및 스틸(Still) 병으로 지칭된다.
JRA는 16세 이하의 어린이에게서 6주 이상 동안 관절 염증 및 경직을 일으킨다. 염증은 관절에서 발적, 팽윤, 온감 및 동통을 일으킨다. 모든 관절이 감염될 수 있고, 염증은 감염된 관절의 이동성을 제한할 수 있다. JRA의 한 유형은 내부 기관을 감염시킬 수 있다.
JRA는 종종, 관련 관절의 수, 증상, 혈액 검사에 의해 발견되는 특정 항체의 존재 또는 부재에 의해 3가지 유형으로 분류된다. 이들 분류는 의사가 당해 질환이 어떻게 진행할 것인지를 결정하고, 내부 기관 또는 피부가 감염될 것 인지를 결정하는데 도움이 된다. JRA의 분류는 아래의 것을 포함한다.
a. 소수 관절 JRA; 당해 환자는 4개 이하의 감염된 관절을 갖는다. 소수관절염은 JRA의 가장 일반적 형이고, 통상적으로 큰 관절, 예를 들면 무릎을 감염시킨다.
b. 다수관절 HRA; 5개 이상의 관절이 감염된다. 작은 관절, 예를 들면 손 및 발에 있는 관절들이 가장 일반적으로 감염되나, 당해 질환은 또한 큰 관절을 감염시킬 수 있다.
c. 전신 JRA는 관절 팽윤, 발열, 광 피부 발질을 특징으로 하며, 이는 또한 내부 기관, 예를 들면 심장, 간, 비장 및 림프절을 감염시킬 수 있다. 전신 JRA는 또한 스틸 질환으로 지칭된다. 이들 어린이의 적은 비율은 다수의 관절에서 관절염을 일으키고, 성인까지 계속되는 중증 관절염을 가질 수 있다.
3. 자궁내막증
자궁내막증을 가진 여성은 TNF의 복막 수준이 증가되기 때문에, 종양 괴사 인자는 자궁내막증의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Eisermann J, et al. (1988) Fertil Steril 50:573; Halme J. (1989) Am J Obstet Gynecol 161:1718; Mori H, et al. (1991) Am J Reprod Immunol 26:62; .Taketani Y, et al. (1992) Am J Obstet Gynecol 167:265; Overton C, et al. (1996) Hum Reprod 1996; 11:380]. 일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 자궁내막증을 치료하는데 사용된다. 본원에서 사용된 "자궁내막증"이란 용어는 자궁의 안쪽을 정상적으로 감싸는 조직(자궁내막)이 신체의 다른 부위에서 성장하여, 통증, 불규칙한 출혈, 및 종종 불임을 일으키는 병리상태를 의미한다.
4. 전립선염
만성적 전립선염 및 만성적 골반 통증을 가진 남성들은 대조군에 비해 혈청 중에 현저하게 높은 수준의 TNF 및 IL-1을 갖기 때문에, 종양 괴사 인자는 전립선염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Alexander RB, et al. (1998) Urology 52:744; Nadler RB, et al. (2000) J Urol 164:214; Orhan et al. (2001) Int J Urol 8:495]. 또한, 전립선염의 랫트 모델에서, TNF 수준이 또한 대조군에 비해 증가되었다[참조 문헌: Asakawa K, et al. (2001) Hinyokika Kiyo 47:459; Harris et al. (2000) Prostate 44:25]. 일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 전립선염을 치료하는데 사용된다.
본원에서 사용된 "전립선염"이란 용어는 전립선의 염증을 의미한다. 전립선염은 또한 골반 통증 증후군으로 지칭된다. 전립선염은 그 자체로 다양한 형태로, 예를 들면 비-세균성 전립선염, 급성 전립선염, 세균 전립선염, 및 급성 전립선염으로 나타난다. 급성 전립선염은 갑자기 발생하는 전립선의 염증을 의미한다. 급성 전립선염은 통상적으로 전립선의 세균 감염에 의해 야기된다. 만성 전립선염은 점차적으로 발생하여, 장기간 동안 지속되고, 통상적으로 희미한 증상을 갖는 전리번의 염증이다. 만성 전립선염도 또한 통상적으로 세균 감염에 의해 야기된다.
5. 자가면역 질환
종양 괴사 인자는 루프스를 포함하여 다수의 자가면역 질환의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Shvidel et al . (2002) Hematol J. 3:32; Studnicka-Benke et al . (1996) Br J Rheumatol . 35:1067]. 일 태양에서 본 발명의 TNFα 항체는 자가면역 질환, 예를 들면 루푸스, 다중시스템 자가면역 질환, 및 자가면역 난청을 치료하는데 사용된다.
본원에서 사용된 "루푸스"란 용어는 피부, 관절 및 내부 기관을 포함한 다수의 기관계를 감염시킬 수 있는, 홍반루푸스란 불리는 만성 염증을 의미한다. 루푸스는 수 많은 특정 유형의 루푸스, 예를 들면 전신 루푸스, 루푸스 신염 및 루푸스 뇌염을 포함하는 일반적인 용어이다. 전신 루푸스(SLE)에서, 신체의 자연 방어가 자신의 신체에 대항하게 되고, 변이(rogue) 면역세포가 신체 조직을 공격한다. 당해 신체의 혈액 세포, 기관 및 조직에 대하여 반응할 수 있는 항체가 생성될 수 있다. 이러한 반응은 감염된 시스템을 공격하는 면역 세포를 유도하여, 질환을 일으킨다. 루푸스 신염(이는 또한 루푸스 사구체 질환으로 지칭됨)은 통상적으로 SLE의 합병증이고, 사구체에 대한 손상 및 진행성 신장 기능 상실을 특징으로 하는 신장 질환이다. 루푸스 뇌염은 뇌 및/또는 중추 신경계의 염증인 SLE의 또 다른 합병증이다.
6. 맥락막 혈관신생
종양 괴사 인자는 맥락막 혈관신생의 병태생리학과 관련이 있다. 예를 들면, 외과수술로 절개된 맥락막 신생혈관 막에서, 신생혈관은 TNF 및 IL-1 둘 모두에 대해 양성으로 염색되었다[참조 문헌: Oh H et al. (1999) Invest Ophthalmol Vis Sci 40:1891]. 일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 맥락막 혈관신생을 치료하는데 사용된다. 본원에서 사용된 "맥락막 혈관신생'이란 용어는 부루츠(Bruch) 막의 틈을 통하여 맥락막으로부터 기원하는 새로운 혈관이 망막하 색소 상피(sub-RPE) 또는 망막하 공간으로 성장하는 것을 의미한다. 맥락막 혈관신생 (CNV)은 이러한 병리상태를 가진 환자에서 시력 상실의 주요 원인이다.
7. 좌골신경통
종양 괴사 인자는 좌골신경통의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Ozaktay et al . (2002) Eur Spine J. 11:467; Brisby et al .(2002) Eur Spine J. 11:62]. 일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 좌골신경통을 치료하는데 사용된다. 본원에서 사용된 "좌골신경통"이란 용어는 좌골 신경의 손상에 의해 야기된, 다리에서의 손상된 운동 및/또는 감각과 관련된 병리상태를 의미한다. 좌골신경통은 또한 통상적으로 좌골 신경의 신경병증 및 좌골 신경 기능장애로 지칭된다. 좌골신경통은 말초 신경병증의 형태이다. 이는 다리의 뒷쪽에 위치한 좌골 신경이 손상되면 생긴다. 좌골 신경은 무릎 및 다리 하부의 뒷쪽의 근육을 제어하고, 대퇴부 뒤쪽, 다리 하부의 일부 및 발바닥에 감각을 제공한다. 좌골신경통은 또 다른 질환, 예를 들면 요추 추간판탈출증, 척추관 협착증, 퇴행성 디스크 질환, 협부 척추전방전위증, 및 피니포미스(piniformis) 증후군의 지시인자일 수 있다.
8. 쉐그렌(Sjogren) 증후군
종양 괴사 인자는 쉐그렌 증후군의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Koski et al . (2001) Clin Exp Rheumatol. 19:131]. 일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 쉐그렌 증후군을 치료하는데 사용된다. 본원에서 사용된 "쉐그렌 증후군"이란 용어는 구강 건조, 눈물의 감소 및 기타 건조한 점막을 특징으로 하는 전신 염증성 질환을 의미하고, 이느 종종 자가면역 질환, 예를 들면 류마티스 관절염과 관련이 있다. 눈 및 입의 건조감이 이 증후군의 가장 일반적인 증상이다. 당해 증상은 단독으로 또는 다른 결합 조직 질환과 관련된 증상과 함께 생길 수 있다. 침샘의 팽대가 수반될 수 있다. 기타 기관이 감염될 수 있다. 당해 증후군은 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부경화증, 다발근육염 및 기타 질환과 관련될 수 있다.
9. 포도막염
종양 괴사 인자는 포도막염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Wakefield and Lloyd (1992) Cytokine 4:1; Woon et al . (1998) Curr Eye Res. 17:955]. 일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 포도막염을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 "포도막염"이란 용어는, 공막과 망막 사이의, 홍채, 섬모체 및 맥락막을 포함하는 층인 포도막의 염증을 의미한다. 포도막염은 또한 통상적으로 홍채염, 평면 부염, 맥락막염, 맥락망막염, 전방 포도막염 및 후방 포도막염으로 지칭된다. 포도막염의 가장 일반적인 형태는 눈의 앞 부분, 즉 통상적으로 홍채에 위치하는 곳에 염증이 생기는 전방 포도막염이다. 당해 병리상태는 종종 홍채염으로 불린다. 일 태양에서, 포도막염이란 용어는 자가면역 질환과 관련된 염증을 제외하는, 즉 자가면역 포도막염을 제외하는 포도막의 염증을 의미한다.
10. 습윤 황반 변성
종양 괴사 인자는 습윤 황반 변성의 병태생리학과 관련이 있다. 일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 습윤 황반 변성을 치료하는데 사용된다. 본원에서 사용된 "습윤 황반 변성"이란 용어는 황반(눈의 일부분)을 감염시키고, 시력의 감소 및 중심시의 상실 가능성을 야기하는 질환을 의미한다. 습윤 황반 변성을 가진 환자에게는 망막 밑에 새로운 혈관이 발생하여, 출혈, 팽윤 및 반흔 조직을 야기한다.
11. 골다공증
종양 괴사 인자는 골다공증의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Tsutsumimoto et al. (1999) J Bone Miner Res . 14:1751]. 골다공증은 진행성 골 밀도 손실 및 골 조직의 약화를 특징으로 하는 질환을 지칭하는데 사용된다. 골다공증은, 신체가 충분히 새로운 골을 형성하지 못하는 경우, 또는 너무 많은 오래된 골이 신체에 의해 재흡수되는 경우, 또는 이 둘 모두의 경우에 생긴다. 본 발명의 TNFα항체 또는 이의 항원-결합 단편은 골다공증을 치료하는데 사용될 수 있다.
12. 골관절염
종양 괴사 인자는 골관절염의 병태생리학과 관련이 있다[참조 문헌: Venn et al. (1993) Arthritis Rheum. 36:819; Westacott et al. (1994) J Rheumatol. 21:1710]. 골관절염(OA)은 또한 비대 골관절염, 골관절증 및 퇴행성 관절 질환으로 지칭된다. OA는 골격 관절의 만성 퇴행성 질환이고, 이는 모든 연령의 성인에게서 특정 관절, 통상적으로 무릎, 엉덩이, 손 관절 및 척추를 감염시킨다. OA는 수 많은 다음 증상, 예를 들면 "궤양" 또는 분화구의 발생과 관련된 관절연골의 퇴행 및 약화, 골증식체의 형성, 변연에서의 골의 비대, 및 활액막에서의 변화, 및 감염된 관절의 팽대를 특징으로 한다. 또한, 골관절염은 특히 장기간의 활동 후 통증 및 강직을 수반한다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 골관절염을 치료하는데 사용된다. 골관절염의 특징적인 방사선사진의 특징은 관절 공간의 협착, 연골하 경화증, 골증식증, 연골하 낭 형성, 골 유리체(loose osseous body) (또는 "관절 마우스")을 포함한다.
골관절염을 치료하는데 사용되는 약제로는 각종 비-스테로이드계 항-염증성 약물(NSAID)가 포함된다. 또한, COX 2 억제제, 예를 들면 세레브렉스(Celebrex), 비옥스(Vioxx) 및 벡스트라( Bextra) 및, 에토리콕시브(Etoricoxib)가 또한 OA를 치료하는데 사용된다. 관절에 직접 주사되는 스테로이드도 또한 염증 및 통증을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 NSAID, COX2 억제제 및/또는 스테로이드와 배합되어 투여된다.
13. 기타
본 발명의 항체 및 항체 부분은 또한 TNFα 활성이 유해하게 작용하는 다양한 기타 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. TNFα 활성이 병태생리학과 관련이 있고, 따라서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분을 사용하여 치료할 수 있는 기타 질환 및 장애의 예로는 연령-관련 악액질, 알츠하이머 병, 뇌 부종, 염증성 뇌 손상, 암, 암과 악액질, 만성 피로 증후군, 피부근육염, 약물 반응(예를 들어, 스티븐-존슨(Stevens-Johnson) 증후군 및 야리쉬-헉스하이머(Jarisch-Herxheimer) 반응), 척수 중 및/또는 척수 주위의 부종, 가족성 주기적 발열, 펠티(Felty) 증후군, 섬유증, 사구체신염(예: 연쇄구균 후 사구체신염 또는 IgA 신장병), 보철의 헐거워짐, 현미경적 다발혈관염, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 골수종, 암 및 악액질, 다발성 기관 질환, 골수형성이상 증후군, 고환염, 골용해, 만성 및 급성 췌장염, 췌장 농양, 치주 질환, 다발근육증, 진행성 신장 부전, 가성통풍, 괴저농피증, 재발성 다발연골염, 류마티스성 심장 질환, 사르코드증, 경화성 담관염, 졸중, 흉복 대동맥류 회복(TAAA), TNF 수용체-관련 주기적 증후군(TRAPS), 황열 접종 관련 증후군, 귀-관련 염증 질환, 진주종이 존재하거나 부재하는 만성 이염(耳炎), 소아 이염, 미오토시스(myotosis), 난소암, 결장직장 암, 이식과 관련된 질환, 유도된염증성 증후군과 관련된 치료(예: IL-2 투여 후 증후군), 및 재관류 손상과 관련된 질환이 포함된다.
위에서 언급된 모든 TNF α-관련 질환이 경우에 따라 성인 및 소아 형 둘다를 포함하는 것으로 이해된다. 또한, 위에서 언급된 모든 질환이 당해 질환의 만성 및 급성 형태를 둘다 포함하는 것으로 이해된다. 추가로, 본 발명의 TNF α항체는 위에서 언급된 각각의 TNF α-관련 질환을 단독으로 또는 또 다른 질환과 함께, 예를 들면 포도막염과 루푸스를 앓고 있는 피험자를 치료하는데 사용될 수 있다.
III . 약제학적 조성물 및 약제 투여
A. 조성물 및 투여
본 발명의 항체와 항체 부분, 및 자가면역 질환을 치료하는데 유용한 약물은 본원에 기술된 방법으로 피험자에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물중에 혼입될 수 있다. 통상적으로, 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 (또는 항체 부분) 및/또는 자가면역 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 기타 약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 용매, 분산 매질, 피복제, 항균제 및 항진균제, 등장성 흡수 지연제 및 생리학적으로 적합하고 본원에서 기술된 방법으로 피험자에게 투여하기에 적합한 것 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예에는 하나 이상의 물, 염수, 포스페이트 완충된 염수, 덱스토로스, 글리세롤, 에탄올 등 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 많은 경우에, 당해 조성물중에 등장제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예를 들어 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체는 항체 또는 항체 부분의 저장수명 또는 효과를 증가시키는 소량의 보조 물질, 예를 들어 습윤제, 유화제, 보존제 또는 완충제가 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들어, 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예를 들어 액체 용제(예: 주사액 및 주입액), 분산제 또는 현탁제, 정제, 환제, 산제, 리포좀 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 투여 방식 및 치료 용도에 따라 결정된다. 통상적으로 바람직한 조성물은 주사 또는 주입 액제, 예를 들어 다른 항체를 이용한 사람의 수동 면역에 사용되는 것과 유사한 조성물 형태이다. 바람직한 투여 방식은 비경구(예: 정맥내, 피하, 복강내, 근육내) 투여이다. 바람직한 양태에서, 항체를 포함하는 약제학적 조성물은 정맥내 주입 또는 주사로 투여한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 항체는 근육내 주사로 투여된다. 특히 바람직한 양태에서, 당해 항체는 피하 주사로 투여한다.
치료학적 조성물은 전형적으로 제조 및 보관 조건하에 멸균성이고 안정적이여야 한다. 당해 조성물은 액제, 미세유제, 분산제, 리포좀, 또는 고농도 약물에 적합한 기타 정연한 구조로서 제형화될 수 있다. 멸균 주사액은, 필요한 양의 활성 화합물(즉, 항체 또는 항체 부분)을 필요에 따라 상기 열거한 하나 이상의 성분과 함께 적당한 용매에 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산제는 기본적 분산 매질 및 상기 기재한 것중에서 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클 속에 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 액제를 제조하기 위한 멸균 산제의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 방법으로서, 이를 통해 미리 멸균-여과한 용액으로부터 활성 성분 및 모든 추가적인 목적 성분의 산제를 수득한다. 액제의 적당한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 피복제를 사용하거나, 분산제의 경우 필요한 입자 크기를 유지하거나, 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다. 주사용 조성물의 장기간의 흡수는, 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 당해 조성물중에 포함시킴으로써 달성된다.
보충적 활성 화합물을 당해 조성물에 혼입시킬 수도 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 하나 이상의 추가 치료제와 함께 공동-제형화하고/하거나 공동투여한다. 예를 들어, 본 발명의 항-hTNFα항체 또는 항체 부분은, 메토트렉세이트, 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가 항체(예: 다른 사이토킨에 결합하는 항체 또는 세포 표면 분자에 결합하는 항체), 하나 이상의 사이토킨, 가용성 TNFα수용체[참조: PCT 공개공보 WO 94/06476] 및/또는 hTNFα생성 또는 활성을 억제하는 하나 이상의 화학적 제제(예: PCT 공개공보 WO 93/19751에 기술된 사이클로헥산일리덴 유도체) 또는 이들의 임의의 배합물과 함께 공동제형화되고/되거나 공동투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 하나 이상의 항체는 2개 이상의 상기한 치료제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 병용 치료요법은 유리하게도, 투여된 치료제를 보다 적은 투여량으로 이용할 수 있으므로, 각종 단일치료요법과 관련된 가능한 부작용, 합병증 또는 환자에 의한 낮은 수준의 반응을 피할 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은, TNF α-관련 질환, 예를 들면 좌골신경통, 자궁내막증 및 전립선염을 치료하는데 효과적인 유효량의 TNF α 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 항체, 항체-부분 및 기타 TNF α억제제는 당업계에 공지된 다양한 방법으로 투여될 수 있으나, 다수의 치료학적 적용을 위하여, 바람직한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 당업자에 의해 인지되는 바와 같이, 투여 경로/방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 태양에서, 활성 화합물은, 급속한 방출에 대하여 당해 화합물을 보호하는 담체, 예를 들면 임플란트, 경피 패치 및 미세캡슐화 전달 시스템을 포함하는 조절 방출 제형과 함께 제조될 수 있다. 생물분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들면 에틸렌 비닐 아세테이트, 중합무수물(polyanhydride), 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하기 위한 다수의 방법이 당업자에게 일반적으로 공지되었다[참조 문헌: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978].
본 발명의 TNF α항체는 또한 피복된 입자를 형성하는 중합체성 담체 내에 캡슐화된 단백질 결정의 배합물을 포함하는 단백질 결정 제형의 형태로 투여될 수 있다. 단백질 결정 제형의 피복된 입자는 구형 형태를 가질 수 있으며, 직경이 500 마이크로 미터 이하의 미세구일 수 있으며, 이는 다소 다른 형태를 가질 수 있으며 미세입자일 수 있다. 단백질 결정의 증가된 농도는 본 발명의 항체를 피하로 투여하는 것을 가능하게 한다. 일 태양에서, 본 발명의 TNF α 항체는 단백질 투여 시스템을 통해 투여되는데, 이때 하나 이상의 단백질 결정 제형 또는 조성물은 TNF α-관련 질환을 가진 피험자에게 투여된다. 전체 항체 결정 또는 항체 단편 결정의 안정화된 제형을 제조하기 위한 조성물 및 방법은 또한 문헌[WO 02/072636]에 기술되어 있으며, 이는 본원에 참조로서 인용된다. 일 태양에서, 실시예 37 및 38에 기술된 결정화된 항체 단편을 포함하는 제형은 TNF α-관련 질환을 치료하는데 사용된다.
특정 태양에서, 본 발명의 항체, 항체-부분 및 기타 TNF α억제제는, 예를 들면 불활성 희석제 또는 동화성 식용가능 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다. 당해 화합물 (및 원하는 경우 기타 성분)은 경질 또는 연질 껍질의 캡슐 속에 봉입될 수 있거나, 정제 속에 압축될 수 있거나, 피험자의 음식 속에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료학적 투여의 경우에, 당해 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 소화가능한 정제, 협측 정제, 트로치제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제 등의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여외의 방법으로 본 발명의 화합물 투여하기 위하여, 당해 화합물의 불활성화를 방지하는 물질로 피복하거나, 당해 화합물을 이러한 물질과 함께 공동 투여할 필요가 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체 부분 및/또는 기타 약물(들)의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료학적 유효량"은 목적하는 치료 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 투여되는 유효량을 의미한다. 치료학적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 체중, 및 항체 또는 항체 부분이 개체에서 목적하는 반응을 유도할 수 있는 능력에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료학적 유효량은 유리한 효과가 항체 또는 항체 부분 또는 기타 약물(들)의 부작용을 능가하는 양이다. "예방학적 유효량"은 목적하는 예방 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 투여되는 유효량을 의미한다. 전형적으로, 예방학적 투여량은 질환 초기 단계 전 또는 질환 초기 단계에 피험자에서 사용되기 때문에, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 적을 것이다.
투여 방법은 목적하는 최적 반응(예: 치료학적 또는 예방학적 반응)을 제공하기 위하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 단발 일시주사(single bolus)로 투여하거나, 수개의 분할된 용량으로 시간 경과에 따라 투여하거나, 투여량을 치료 상황의 긴급성에 의해 지시되는 바에 따라 비례적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 이는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 비경구용 조성물을 제형화하는데 특히 유리하다. 본원에서 사용된 투여 단위 형태는 치료될 포유동물 피험자를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 계산된 예정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 규격은 (a) 활성 화합물의 특유 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개체의 민감성을 치료하기 위한 상기한 활성 화합물을 혼합하는 기술상의 고유한 한계에 의해 영향을 받고 이에 직접적으로 의존한다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분의 치료학적 또는 예방학적 유효량에 대한 예시적 비제한적 범위는 10 내지 150mg, 보다 바람직하게는 20 내지 80mg이며, 가장 바람직하게는 약 40mg이다. 투여량 값이 완화시키고자 하는 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 또한, 특정 피험자의 경우, 구체적 투여 방법이 개체의 요구 및 당해 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적인 판단에 의거하여 시간에 따라 조정되어야 하며, 본원에서 설정된 투여량 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실행을 제한하고자 하는 것은 아니다. 위에서 인용된 농도의 범위 사이의 값, 예를 들면 약 6 내지 144mg/ml도 또한 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 예를 들면, 상한치 및/또는 하한치와 같은 위에서 인용된 값의 모든 조합을 사용한 값의 범위가 포함되는 것으로 고려된다.
본 발명은 또한, 상기한 바와 같이, 본 발명의 TNF α 억제제 및 TNF α-관련 질환을 치료하는데 당해 억제제를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양상은 항-TNF α 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 및 TNF α-관련 질환을 치료하기 위한 약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 각각 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물을 함유하는 키트를 포함한다. 달리, 당해 키트는 항-TNF α 항체, TNF α-관련 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 단일 약제학적 조성물을 포함한다. 당해 키트는, 항-TNF α항체의 투여가 유익한 TNF α-관련 질환, 예를 들면 루푸스의 치료를 위한 약제학적 조성물의 투여를 위한 지침서를 함유한다.
본 발명은 또한, 상기한 바와 같이, 본 발명의 TNF α억제제 및 TNF α활성이 유해하게 작용하는 특정 질환을 치료하는데 당해 억제제를 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키지 약제학적 조성물 또는 키트를 포함한다. 달리, 당해 패키지 또는 키트는 TNF α억제제를 함유할 수 있으며, 이는 본원에 기술된 질환의 치료 목적으로, 당해 패키지내에 또는 동봉 안내서를 통하여 사용이 장려된다. 패키지 약제 또는 키트는 제1 약제(본원에 기술된 바와 같음)와 함께 제2 약제를 사용하기 위한 지침서와 함께 패키지되거나 공동장려된 제2 약제 (본원에 기술된 바와 같음)를 추가로 포함할 수 있다.
B. 추가적 치료제
본 발명은 TNF α-관련 질환의 치료를 위한 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법을 포함한다. 당해 약제학적 조성물은 TNF α-관련 질환을 예방하거나 억제하기 위한 제1 약제를 포함한다. 당해 약제학적 조성물은 또한 활성 약제학적 성분인 제2 약제를 포함할 수 있으며; 제2 약제는 치료제이며, 이의 기능은 불활성 성분, 예를 들면 약제학적 담체, 보존제, 희석제 또는 완충제의 활성 이상이다. 제2 약제는 TNF α-관련 질환을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다. 제2 약제는 표적 질환과 관련된 하나 이상의 증상(들)을 감소시키거나 치료할 수 있다. 제1 약제 및 제2 약제는 유사한 또는 무관한 작용 기전에 의해 이의 생물학적 효과를 발휘할 수 있거나; 또는 제1 약제 및 제2 약제 중 하나 또는 둘다는 다중 작용 기전에 의해 이의 생물학적 효과를 발휘할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 제3 화합물 또는 보다 많은 화합물을 포함할 수 있으며, 이때 제3 (및 제4, 등) 화합물은 제2 약제와 동일한 특징을 갖는다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은, 동일한 약제학으로 허용되는 담체 내에 또는 각각 기술된 태양에 대해 상이한 약제학적으로 허용되는 담체내에 제1 및 제2, 제3 약제 또는 추가적 약제를 가질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 제1, 제2, 제3 및 추가적 약제는 기술된 태양 내에서 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다는 것을 이해해야한다. 달리, 제1 및 제2 약제는 동시에 투여될 수 있고, 제3 또는 추가적 약제는 처음 두개의 약제 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 약제학적 조성물 내에서 사용된 약제의 배합은 치료하고자 하는 표적 병리상태(들) 또는 질환(들)에 치료학적으로 부가적 또는 상승적 효과를 가질 수 있다. 본원에 기술된 방법 및 약제학적 조성물 내에서 사용된 약제의 배합은 또한, 단독으로 투여시 또는 특정 약제학적 조성물의 다른 약제 없이 사용되는 경우에 하나 이상의 약제와 관련된 유해한 효과를 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 특정 약제의 부작용의 독성은 당해 조성물의 다른 약제에 의해 약독화될 수 있으므로, 투여량을 늘일 수 있으며, 환자의 순응도를 향상시키고, 치료 결과를 향상시킬 수 있다. 당해 조성물의 부가적 또는 상승적 효과, 이점 및 이익은 구조적 또는 기능적 부류인 치료학적 약제의 부류에 적용되거나 또는 개개의 화합물 그 자체에 적용된다.
보충적 활성 화합물이 또한 당해 조성물 속에 혼입될 수 있다. 특정 태양에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은, TNF α 활성이 유해하게 작용하는 TNF α-관련 질환을 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가적 치료제와 함께 공동제형화되고/되거나 공동투여된다. 예를 들면, 본 발명의 항-TNF α 항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제는 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가적 항체(예: 다른 사이토킨에 결합하거나 또는 세포 표면 분자에 결합하는 항체), 하나 이상의 사이토킨, 가용성 TNF α수용체(참조 문헌: PCT 공보 제WO94/06476호), 및/또는 hTNF α생성 또는 활성을 억제하는 하나 이상의 화학물질 제제(예를 들면, PCT 공보 제WO93/19751호에 기술된 사이클로헥산-일리덴 유도체)와 함께 공동제형화되고/되거나 공동투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 다른 TNF α억제제는 두 개 이상의 전술한 치료제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 병용 치료법은 투여되는 치료제의 저용량을 유리하게 활용할 수 있으므로, 각종 단일치료법과 관련된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다. 일반적으로, 특정 치료제(들)은 아래에 기술된 바와 같이 치료하고자 하는 특정 TNF α-관련 질환에 따라 선택된다.
본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNF α억제제와 배합될 수 있는 치료제의 비제한적 예는 아래와 같다: 비-스테로이드계 항-염증성 약물(들)(NSAID); 사이토킨 억제성 항-염증성 약물(들)(CSAID); CDP-571/BAY-10-3356(사람화된 항-TNFα항체; Celltech/Bayer); cA2/인플시마브(infliximab)(키메라 항-TNFα항체; Centocor); 75kd TNFR-IgG/에타네르셉트(etanercept)(75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44,235A]; 55kd TNFR-IgG (55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 [비-고갈성 영장류화된 항-CD4 항체; IDEC/SmithKline; 참조: Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S 185]; DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2 [IL-2 융합 단백질; Seragen; 참조: Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36,1223]; 항-Tac(사람화된 항-IL-2Rα; Protein Design Labs/Roche); IL-4(항-염증성 사이토킨; DNAX/Schering); IL-10(SCH 52000; 재조합 IL-10, 항-염증성 사이토킨; DNAX/Schering); IL-4 ; IL-10 및/또는 IL-4 효능제 (예: 효능제 항체); IL-1RA(IL-1 수용체 길항제; Synergen/Amgen); TNF-bp/s-TNFR[가용성 TNF 결합 단백질; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284; Amer. J. Physiol.-Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42]; R973401[포스포디에스테라제 IV형 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282]; MK-966[COX-2 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S81]; 일로프로스트(Iloprost) [참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S82]; 메토트렉세이트; 탈리도미드[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282] 및 탈리도미드-관련 약물(예: Celgen); 레플루노미드[항-염증성 및 사이토킨 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S131 ; Inflammation Research (1996) Vol. 45, pp. 103-107]; 트라넥삼산[플라스미노겐 활성의 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284]; T-614[사이토킨 억제제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S282]; 프로스타글란딘 E1 [참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S282]; 테니답(Tenidap)(비-스테로이계 항-염증제; 참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S280]; 나프록센(Naproxen)(비-스테로이드계 항-염증제; 참조: Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213); 멜록시캄(Meloxicam) (비-스테로이드계 항-염증제); 이부프로펜(Ibuprofen)(비-스테이로이드계 항-염증제); 피록시캄(Piroxicam)(비-스테로이드계 항-염증제); 딕클로페낙(Diclofenac)(비-스테이로이드계 항-염증제); 인도메타신(Indomethacin)(비-스테이로이드계 항-염증제); 설파살라진(Sulfasalazine)[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S281]; 아자티오프린(Azathioprine)[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S281]; ICE 억제제(효소 인터류킨-1β 전환 효소의 억제제); zap-70 및/또는 Ick 억제제(티로신 키나제 zap-70 또는 lck의 억제제); VEGF 억제제 및/또는 VEGF-R 억제제(혈관 내피 세포 성장 인자 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체의 억제제; 혈관생성의 억제제); 코르티코스테로이드 항-염증제(예: SB203580); TNF-전환효소 억제제; 항-IL-12 항체; 인터류킨-11[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S296]; 인터류킨-13[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S308]; 인터류킨-17 억제제[참조: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol.39, No.9 (supplement), S120]; 금; 페니실아민; 클로로퀸; 하이드록시클로로퀸; 클로르암부실; 사이클로로포스파미드; 사이클로로스포린; 전체 림프계 방사선조사; 항-흉선세포 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; 경구-투여되는 펩티드 및 콜라겐; 로벤자리트 이나트륨; 사이토킨 조절제(CRA) HP228 및 HP466(Houghten Pharmaceuticals, Inc.); ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오타이드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1(TP10; T Cell Sciences, Inc.); 프레드니손; 오르고테인; 글리코사미노글리칸 폴리설페이트; 미노사이클린; 항-IL2R 항체; 해양성 및 식물성 지질[어류 및 식물 종자 지방산; 참조: DeLuca et al. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21: 759-777]; 아우라노핀; 페닐부타존; 메클로페남산; 플루페남산; 정맥내 면역글로불린; 질레우톤; 미코페놀산(RS-61443); 타크롤리무스(FK-506); 시롤리무스(라파마이신); 아미프릴로스(테라펙틴); 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신); 및 아자리빈; 메트로트렉세이트; 항바이러스제; 및 면역 조절제. 위에서 언급된 모든 약제는 TNF α-관련 질환을 치료하기 위하여 본 발명의 TNF α항체와 배합되어 투여될 수 있다.
일 태양에서, 본 발명의 TNF α항체는 류마티스 관절염의 치료를 위하여 아래의 약제 중의 하나와 배합되어 투여된다: KDR의 소분자 억제제 (ABT-123), Tie-2의 소분자 억제제; 메토트렉세이트; 프레드니손; 셀레콕시브; 폴산; 하이드록시클로로퀸 설페이트; 로페콕시브; 에타네르셉트; 인플릭시마브; 레플루노미드; 나프록센; 발데콕시브; 설파살라진; 메틸프레드니솔론; 이부프로펜; 멜록시캄; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 황금 나트륨 티오말레이트; 아스피린; 아자티오프린; 트라암시놀론 아세토니드; 프롭시펜 납실레이트/아팝(apap); 폴레이트; 나부메톤; 디클로페낙; 피록시캄; 에토돌락; 디클로페낙 나트륨; 옥사프로진; 옥시코돈 hcl; 하이드로코돈 비타르트레이트/아팝; 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨; 펜타닐; 아나킨라, 사람 재조합체; 투트라마돌 hcl; 살살레이트; 설린닥; 사이노코발라민/파(fa)/피리독신; 아사트아미노펜; 알렌드로네이트 나트륨; 프레드니솔론; 모르핀 설페이트; 리도카인 하이드로클로라이드; 인도메타신; 글루코스아민 설페이트/촌드로이틴(chondroitin); 사이클로스포린; 아미트립틸린 hcl; 설파디아진; 옥시코돈 hcl/아세타아미노펜; 올로파타딘 hcl; 미소프로스톨; 나프폭센 나트륨; 오메프라졸; 미코페놀레이트 모페틸; 사이클로포스파미드; 리툭시마브; IL-1 TRAP; MRA; CTLA4-IG; IL-18 BP; ABT-874; ABT-325 (항-IL 18); 항-IL 15; BIRB-796; SCIO-469; VX-702; AMG-548; VX-740; 로플루미라스트(Roflumilast); IC-485; CDC-801; 및 메소프람. 또 다른 태양에서, 본 발명의 TNF α항체는, 류마티스 관절염의 치료를 위한 상기 약제 중의 하나와 배합되어 TNF α-관련 질환의 치료를 위하여 투여된다.
일 태양에서, 본 발명의 TNF α 항체는 , TNF α 활성이 유해하게 작용하는 TNF α-관련 질환의 치료를 위한 치료적 단백질인 아래의 약제 중의 하나와 배합되어 투여된다: 항-IL12 항체 (ABT 874); 항-IL18 항체 (ABT 325); LCK의 소분자 억제제; COT의 소분자 억제제; 항-IL1 항체; MK2의 소분자 억제제; 항-CD19 항체; CXCR3의 소분자 억제제; CCR5의 소분자 억제제; CCR1l 항-E/L 셀렉틴 항체의 소분자 억제제; P2X7의 소분자 억제제; IRAK-4의 소분자 억제제; 글루코코르티코이드 수용체의 소분자 효능제; 항-C5a 수용체 항체; C5a 수용체의 소분자 억제제; 항-CD32 항체; 및 CD32.
또 다른 태양에서, 본 발명의 TNF α 항체는 항생물질 또는 항-감염제와 배합되어 투여된다. 항-감염제로는 바이러스, 진균, 기생충 또는 세균 감염을 치료하는 당업계에 공지된 약제를 포함한다. 본원에서 사용된 "항생물질"이란 용어는 미생물의 성장을 억제하거나 이를 사멸시키는 화학 물질을 의미한다. 미생물에 의해 생성된 항생물질 뿐 아니라 당업계에 공지된 합성 항생물질(예: 동족체)이 이 용어에 포함된다. 항생물질로는 클라리트로마이신 (BiaxinR), 시프로플록사신 (CiproR), 및 메트로니다졸 (FlagylR)이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 TNF α 항체는 좌골신경통 또는 통증을 치료하는 추가적 치료제와 배합되어 투여된다. 좌골신경통 또는 통증의 증상을 감소시키거나 억제하는데 사용될 수 있는 약제의 예로는 하이드로코돈/아팝(apap), 로페콕시브, 사이클로벤자프린 hcl, 메틸프레드닉솔론, 나프록센, 이부프로펜, 옥시돈 hcl/아세트아미노펜, 셀레콕시브, 발데콕시브, 메틸프레드솔론 아세테이트, 프레디손, 코데인 포스페이트/아팝, 트라마돌 hcl/아세트아미노펜, 메탁살론, 맬록시캄, 메토카바몰, 리도카인 하이드로클로라이드, 디클로페낙 나트륨, 가바펜틴, 덱사메타손, 카리소프로돌, 케토롤락 트로메트아민, 인도메타신, 아세트아미노펜, 디아제팜, 나부메톤, 옥시코돈 hcl, 티자니딘 hcl, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 프로폭시펜 납실레이트/아팝, 아사(asa)/옥시코드/옥시코돈 테르(ter), 이부프로펜/하이드로코돈 비트(bit), 트라마돌 hcl, 에토돌락, 프로폭시펜 hcl, 아미트립틸린 hcl, 카리소프로돌/코데인 포스(phos)/아사(asa), 모르핀 설페이트, 멀티비타민, 나프록센 나트륨, 오르펜아드린 시트레이트 및 테마제팜이 포함된다.
또 다른 태양에서, TNF α-관련 질환은, 혈액투석과 병행하여 본 발명의 TNF α항체로 치료한다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 TNF α항체는 크론 병 또는 크론-관련 질환을 치료하는데 사용된 약물과 배합되어 사용된다. 크론병을 치료하는데 사용될 수 있는 치료제의 예로는 메살아민, 프레드니손, 아자티오프린, 머캅토푸린, 인플릭시마브, 부데소니드, 설파살라진, 메틸프레드니솔론 소드(sod) 석(succ), 디페녹실레이트/아트롭 설프(atrop sulf), 로페르아미드 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 오메프라졸, 폴레이트, 시프로플록사신/덱스트로스-물, 하이드로코돈 비타르트레이트/아팝(apap), 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 플루오시노니드, 메트로니다졸, 티메로살/붕산, 콜레스티르아민/수크로스, 시프로폴록사신 하이드로클로라이드, 히오스시아민(hyoscyamine) 설페이트, 메페리딘 하이드로클로라이드, 미다졸람 하이드로클로라이드, 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜, 프로메타진 하이드로클로라이드, 나트륨 포스페이트, 설파메톡사졸/트리메토프림, 셀레콕시브, 폴리카보필, 프로폭시펜 납실레이트, 하이드로코르티손, 멀티비타민, 발살아지드 이나트륨, 코데인 포스페이트/아팝(apap), 코레세베람 hcl, 시아노코발아민, 폴산, 레보플록사신, 메틸프레드니솔론, 나탈리주마브, 및 인터페론-감마가 포함된다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 TNF α 항체는 천식을 치료하는 추가적 치료제와 배합되어 투여된다. 천식의 증상을 감소시키거나 억제하는데 사용될 수 있는 약제는 다음의 것을 포함한다: 알부테롤; 살메테롤/플루티카손; 나트륨; 풀루티카손 프로피오네이트; 부데소니드; 프레드니손; 살메테롤 크시나포에이트(xinafoate); 레발부테롤 hcl; 설페이트/이프라프퓸; 프레드니솔론 나트륨 포스페이트; 트리암시놀론 아세토니드; 베클로메타손 디프로피오네이트; 이프라트로퓸 브로마이드; 아지트로마이신; 피르부테롤 아세테이트, 프레드니솔론, 테오필린 무수물, 메틸프레드니솔론 소드 석(sod succ), 클라리트로마이신, 자피루카스트, 포르모테롤 푸마레이트, 인플루엔자 바이러스 백신, 메틸프레드니솔론, 트리하이드레이트, 플루니솔리드, 알레르기 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔리드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플록사신, 흡입기 보조 장치, 구아이펜신, 덱사메타손 소드(sod) 포스페이트; 목시플락사신 hcl; 히클레이트(hyclate); 구아이페네신/d-메토르판; 펩헤드린/코드(cod)/클로르페니르(chlorphenir); 가티플록사신; 세티리진 하이드로클로라이드; 모테나손 푸로에이트; 살메테롤 크시나포에트(xinafoate); 벤조나테이트; 세팔렉신; 페(pe)/하이드로코돈/클로르페니르; 세티리진 hcl/슈도에페드(pseudoephed); 페닐에프린/코드(cod)/프로메타진; 코데인/프로메티진; 세프프로질(cefprozil); 덱사메타손; 구아이페네신/슈도에페드린(pseudoephedrine), 클로르페니르아민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 테르부탈린 설페이트, 에피네프린 및 메틸프레드니솔론, 메타프로테레놀 설페이트.
또 다른 태양에서, 본 발명의 TNFα는 COPD를 치료하기 위한 추가적 치료제와 배합되어 투여된다. COPD를 감소시키거나 억제하는데 사용될 수 있는 예로는 알부테롤 설페이트/이프트로퓸; 이프라트로퓸 브로마이드; 살메테롤/플루티카손; 알부테롤; 살메테롤; 크시나폴레이트(xinafoate); 플루티카손 프로피오네이트; 프레드니손; 테오필린 무수물; 메틸프레드니솔론 소드(sod) 석(succ); 몬텔루카스트 나트륨; 부데소니드; 포르모테롤 푸마레이트; 트리암시놀론 아세토니드; 레보플록사신; 구아이펜신; 아지트로마이신; 베콜로메타손; 디프로피오네이트; 레발부테롤 hcl; 플루니솔리드; 나트륨; 트라하이드레이트; 가티폴록사신; 자피르루카스트; 아목시실린/클라불라네이트; 플루니솔리드/멘톨; 클로르페니르아민/하이드로코돈; 메타프로테레놀 설페이트; 메틸프레드니솔론; 푸로에이트; -엡헤드린(ephedrine)/코드(cod)/클로르페니르; 피르부테롤 아세테이트; -엡헤드린/로라타딘; 테르부탈린 설페이트; 티오트로퓸 브로마이드; (R,R)-포르모테롤; TgAAT; 실로밀라스트(Cilomilast) 및 로플루밀라스트(Roflumilast)가 포함된다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 IPF를 치료하기 위한 추가적 치료제와 배합되어 투여된다. IPF의 증상을 감소시키거나 억제하는데 사용될 수 있는 약제의 예로는 프레드니손; 아자티로프린; 알부테롤; 콜치신(colchicines); 설페이트; 디곡신; 감마 인테페론; 메틸프레드니솔론 소드(sod) 석(succ); 푸로세미드; 리신노프릴; 니트로글리세린; 스피로노락톤; 사이클로포스파미드; 이프라트로퓸 브로마이드; 액티노마이신 d; 알테프라제; 플루티카손 프로피오네이트; 레보플록사신; 메타프로테레놀 설페이트; 모르핀 설페이트; 옥시코돈 hcl; 염화칼륨; 트라암시놀론 아세토니드; 타크롤리무스 무수물; 칼슘; 인테페론-알파; 메토트렉세이트; 미코페놀레이트 모페틸이 포함된다.
본 발명의 일 태양에서, TNFα 항체는 척추관절병증을 치료하는데 통상적으로 사용되는 약제와 배합되어 투여된다. 이러한 약제의 예로는 비스테로이드계, 항-염증제(NSAID), COX 2 억제제, 예를 들면 CelebrexR , VioxxR, 및 BextraR, 및 에토리콕시브이 포함된다. 물리치료가 또한, 통상적으로 비-스테로이드계 약제와 함께, 척추관절병증을 치료하는데 일반적으로 사용된다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 강직성 척추염을 치료하기 위한 추가적 치료제와 배합되어 투여된다. 강직성 척추염의 증상을 감소시키거나 억제시키는데 사용될 수 있는 약제의 예로는 이부프로펜, 디클로페낙 및 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설푸살라진, 프레드니손, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노사이클린, 프레드니손, 에타네르셉트 및 인플릭시마브가 포함된다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 건선성 관절염을 치료하기 위하여 추가적 치료제와 배합되어 투여된다. 건선성 관절염의 증상을 감소시키거나 억제하는데 사용될 수 있는 약제의 예로는 메토트렉세이트; 에타네르셉트; 로페콕시브; 셀레콕시브; 폴산; 설파살라진; 나프록센; 레플루노미드; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 인도메타신; 하이드록시클로로퀸 설페이트; 설린닥; 프레드니손; 증대된 베타메타손 디프롭(diprop); 인플릭시마브; 메토트렉세이트; 폴레이트; 트리암시놀론 아세토니드; 디클로페낙; 디메틸설폭시드; 피록시캄; 디클로페낙 나트륨; 케토프로펜; 멜록시캄; 프레드니손; 메틸프레드니솔론; 나부메톤; 톨메틴 나트륨; 칼시포트리엔; 사이클로스포린; 디클로페낙; 나트륨/미소프로스톨; 플루오신노니드; 글루코스아민 설페이트; 황금 나트륨 티오말레이트; 하이드로코돈; 비타르트레이트/아팝(apap); 이부프로펜; 리세드로네이트 나트륨; 설파디아진; 티오구아닌; 발데콕시브; 알레파셉트; 및 에팔리주마브가 포함된다.
일 태양에서, 당해 TNFα 억제제는 관상동맥 심장 질환을 치료하기 위한 초기 시술 후 투여된다. 이러한 시술의 예로는 관상 동맥 우회 이식(CABG) 및 경피 경관 관상동맥 풍선 혈관성형술 (PTCA) 또는 혈관성형술이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 태양에서, 당해 TNFα 억제제는, 협착증이 재발하는 것을 예방하기 위하여, 투여된다. 본 발명의 또 다른 태양에서, TNFα 억제제는 재협착증을 예방하거나 치료하기 위하여 투여된다. 본 발명은 또한, 관상동맥 심장 질환을 치료하기 위한 시술을 받은 피험자의 동맥에 스텐트를 삽입하기 전, 삽입과 함께, 또는 삽입한 후 TNFα 억제제가 투여되는 치료 방법을 제공한다. 일 태양에서, 상기 스텐트는 CABG 또는 PTCA 후에 투여된다. 매우 다양한 스텐트 이식편이, 본 발명의 범위 내에서, 목적하는 치료 부위 및 특성에 따라 사용될 수 있다. 스텐트 이식편은, 예를 들면 분기형 또는 튜브형 이식편, 실린더형 또는 테이퍼형, 자가-확장형 또는 풍선-확장형, 일체형 또는 모듈형일 수 있다. 또한, 스텐트 이식편은 단지 원심 말단에 또는 스텐트의 전신을 따라 약물을 방출하도록 적합화될 수 있다. 본 발명의 TNFα 억제제는 또한 스텐트 상에 투여될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체, 예를 들면 D2E7/HUMIRA는 약물-용출 스텐트에 의해 투여된다.
본 발명의 TNFα 항체는 재협착증을 치료하기 위하여 추가적 치료제와 배합되어 투여될 수 있다. 재협착증을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있는 약제의 예로는 시롤리무수, 파클리탁셀, 에베롤리무스, 타크롤리무스, ABT-578, 및 아세트아미노펜이 포함된다.
본 발명의 TNFα 항체는 심근 경색을 치료하기 위하여 추가적 치료제와 배합되어 투여될 수 있다. 심근 경색을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있는 약제의 예로는 아스피린, 니트로글리세린, 메토프롤롤 타르트레이트, 에녹사파린 나트륨, 헤파린 나트륨, 클로피도그렐 바이설페이트, 카르베딜롤, 아테놀롤, 모르핀 설페이트, 메토프롤로 석시네이트, 와르파린 나트륨, 리신노프릴, 이소소르비드 모노니트레이트, 디곡신, 푸로세미드, 심바스타틴, 라미프릴, 테넥테프라제, 에날라프릴 말레에이트, 토르세미드, 레바바세, 로사르탄 칼륨, 퀴나프릴 hcl/마그(mag) 카르브(carb), 부메타니드, 알테플라제, 에날라프릴라트, 아미노다론 하이드로클로라이드, 티로피반 hcl m-하이드레이트, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 캡토프릴, 이르베사르탄, 발라사르탄, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 포시노프릴 나트륨, 리도카인 하이드로클로라이드, 엡티피바티드, 세파졸린 나트륨, 아트로핀 설페이트, 아미노카프로산, 스피로노락톤, 인테페론, 소탈롤 하이드로클로라이드, 염화칼륨, 도쿠세이트 나트륨, 도부타민 hcl, 알프라졸람, 프라밧스타틴 나트륨, 아토바스타닌 칼슘, 미다졸람 하이드클로라이드, 메페리딘 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 에피네프린, 도파민 하이드로클로라이드, 비발리루딘, 로수바스타틴, 에제티미브/시바스타틴, 아바시미브, 아브식시마브(abciximab) 및 카리포리드가 포함된다.
본 발명의 TNFα 항체는 앙기나를 치료하기 위하여 추가적 치료제와 배합되어 투여될 수 있다. 앙기나를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있는 약제의 예로는 아스피린; 니트로글리세린; 이소소르비드 모노니트레이트; 메토프롤롤 석시네이트; 아테놀롤; 메토프롤롤 타르트레이트; 암로디핀 베실레이트, 딜리타젬 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트; 클로피도그렐 바이설페이트; 니페디핀; 아토바스타틴 칼슘; 염화칼륨; 푸로세미드; 심바스타틴; 베라파밀 hcl; 디곡신; 프로프라놀롤 hcl; 카르베딜로; 리시노프릴; 스프리오노락톤; 하이드로클로로티아지드; 에날라프릴 말레에이트; 마돌롤; 라미프릴; 에녹사파린 나트륨; 헤파린 나트륨; 발사르탄; 소탈롤 하이드로클로라이드; 페노피브레이트; 아제티미브; 부메타니드; 로사르탄 칼륨; 리시노프릴/하이드로클로로티아지드; 펠로디핀; 캡토프릴; 및 비소프롤롤 푸마레이트가 포함된다.
본 발명의 일 태양에서, TNFα 항체는 C형 바이러스 간염을 치료하는데 통상적으로 사용되는 약제와 배합되어 투여된다. 이러한 약제의 예로는 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파 con1, 인터페론-알파-n1, 페길화 인터페론-알파-2a, 페길화 인터페론-알파-2b, 리바비린(Ribavirin), 펙인터페론-알파-2b 및 리바비린, 우르소데옥시콜산, 글리시리즈산(Glycyrrhizic Acid), 티말파신(Thymalfasin), 막스아민(Maxamine), 및 VX-497가 포함된다.
본 발명의 TNFα 항체는 건선의 치료를 위하여 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 동족체, 및 국소 및 경구 레티노이드, 또는 이의 배합물과 함께 투여된다. 추가로, 본 발명의 TNFα 항체는 건선의 치료를 위하여 아래의 약제 중의 하나와 배합되어 투여된다: KDR의 소분자 억제제 (ABT-123), Tie-2의 소분자 억제제, 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루시노니드, 증대된 베타메타손 디프롭, 플루오시놀론, 아세토니드, 아시트레틴, 타르(tar) 삼포(shampoo), 베타메타손 발레레이트, 모메타손 푸로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루란드레놀리드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰(emoll), 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 가습 제형, 폴산, 데소니드, 콜타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타네르셉트, 폴레이트, 락트산, 메톡스살렌, hc/비스무쓰(bismuth) 서브갈(subgal)/지녹스(znox)/레소르(resor), 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 썬스크린, 살리실산, 할시노니드, 안트랄린 , 클로코르톨론 피발레이트, 석탁 추출물, 콜타르/살리실산, 콜타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 연화제, 피메크로리무스(pimecrolimus) 연화제, 플루오시노니드/연화제, 광유/파마자유/나(na) 락트(lact), 광유/땅콩유, 석유/이소프로필 미리스테이트, 프소랄렌(psoralen), 살리실산, 비누/트리브롬살란, 티메로살/붕소산, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 알페파셉트(alefacept), 에팔리주마브(efalizumab), 타크롤리무스, 피메크롤리무스, PUVA, UVB, 및 설파살라진.
본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNFα 억제제는 피부 병리상태를 치료하기 위하여 다른 약제와 배합되어 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNFα 억제제는 PUVA 요법과 병행될 수 있다. PUVA는 다수의 상이한 피부 병리상태를 치료하는데 사용되는, 프소랄렌(psoralen) (P) 및 장파-자외선 방사선 (UVA)의 배합물이다. 본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNFα 억제제는 또한 피메크롤리무스와 배합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 항체, 항체 부분 또는 기타 TNFα 억제제는 또한 건선을 치료하기 위하여 사용되며, 이때 당해 항체는 타크롤리무스(tacrolimus)와 배합되어 투여된다. 추가적 태양에서, 타크롤리무스 및 TNFα 억제제는 메토트렉세이트 및/또는 사이클로스포린과 배합되어 투여된다. 또 다른 태양에서, 본 발명의 TNFα 억제제는 건선을 치료하기 위한 엑시머 레이저와 병용하여 투여된다.
피부 및 손발톱 질환을 치료하기 위하여 TNFα 억제제와 배합될 수 있는 기타 치료제의 비제한적 예로는 UVA 및 UVB 광치료법이 포함된다. TNFα 억제제와 함께 사용될 수 있는 다른 비제한적 예로는, 항체를 포함하여, 항-IL-12 및 항-IL-18 치료제가 포함된다.
일 태양에서, 본 발명의 TNFα 항체는 베쳇(Behcet) 병의 치료에서 추가적 치료제와 배합되어 투여된다. 베쳇 병을 치료하는데 사용될 수 있는 추가적 치료제로는 프레드니손, 사이클로포스아미드(Cytoxan), 아자티오프린 (이는 또한 이무란으로 불린다), 메토트렉세이트, 티메토프림/설파메톡사졸(이는 또한 박트림(bactrim) 또는 셉트라(septra)로 불린다) 및 폴산이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
위에서 언급된 치료제 중의 하나는, 단독으로 또는 서로 배합되어, TNFα 활성이 유해하게 작용하는 TNFα-관련 질환을 앓고 있는 피험자에게, 본 발명의 TNFα 항체와 함께 투여될 수 있다. 일 태양에서, 위에서 언급된 치료제 중의 하나는, 단독으로 또는 서로 배합되어, 류마티스 관절염을 앓고 있는 피험자에게, TNFα-관련 질환을 치료하기 위한 TNFα 항체에 추가하여 투여될 수 있다.
본 발명은 중화성 고친화성 TNFα 항체를 피험자에게 투여하여, TNFα 활성이 유해한 TNF-α관련 질환을 안전하고 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명은 아래의 실시예로 추가로 설명되나, 이는 제한으로서 간주되어서는 안된다. 본 출원을 통해 인용된 모든 참조 문헌, 특허 및 공개된 특허출원의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
실시예 1: 강직 척추염에 대한 랫트 모델에서의 TNF α 억제제
진행성 강직증의 억제를 시험하기 위한, 사람 백혈구 항원-B27( HLA ) 랫트에 대한 TNF 항체의 투여
사람 주요 조직적합성 복합체 제1 부류 대립유전자 B27 및 β2-마이크로글로불린 유전자의 고 복사체 수를 보유하도록 유전자 조작된 Fisher 344 랫트는 사람 척추관절병증, 특히 강직성 척추염(AS)과 유사한 증상으로 나타낸다[참조 문헌: Zhang et al. Curr Rheumatol Rep. 2002: 4:507]. 유전자전이된 사람 백혈구 항원-B27 (HLA-B27) 숫컷 랫트는 10주령 때에 구입하여, 40주령 때까지 동물 시설에 수용한다. 일단의 Fisher 344 랫트를 구입하여 비-유전자전이된 대조군으로서 사용한다. 대조군 랫트는 36주령 때에 구입하여, 추가로 3 내지 4주 동안 동일한 조건하에 동물 시설에 수용한다.
실험 처리 전에, HLA-B27 유전자전이된 랫트 및 대조군 랫트 둘 모두에 대해 체중을 측정하여 둘 사이에 현저한 차이가 없음을 확인한다. 이어서, 랫트들에게, 위약 또는 랫트 TNF α에 결합하여 이를 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12)를 복강내(i.p.)로 투여한다[참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]. 랫트들을, 약 36주령 때에 시작하여 당해 연구 동안 계속된 아래의 시험을 사용하여 AS의 증상에 대해 평가한다: 체중, 철망을 앞발로 움켜쥠, 거꾸로된 철망에 매달리는 능력, 걸음걸이, 흉부 유연성, 척추 이동성, 및 발적 및 팽윤 면에서 눈, 피부, 발톱, 생식기 및 주변 골격 관절 및 중축 골격 관절의 외관, 관절 변형, 및 이동성. 랫트를 또한 관절염의 징후, 특히 치료된 랫트에서 AS 증상의 감소에 대하여 조사하고, 성장 특징 및 피부 및 발톱에서의 변화를 면밀히 관찰한다. 4, 6, 8, 10, 12, 16, 및 20 주 째에, 랫트를 방사선사진 분석 및 현미경적 분석을 위해 희생시킨다.
실시예 2: AS 증상에 미치는 TNF 억제제의 효과
강직 척추염-임상적 고려사항
AS와 통상적으로 관련된 증상을 나타내는 환자를 검사하고 시험하여, 이들이 AS를 앓고 있는지, 따라서 본 연구에 적합한지를 판정한다. AS와 통상적으로 관련된 증상으로는 비-활동 후의 악화, 하요의 경직 및 제한된 움직임, 둔부의 통증 및 경직, 가슴을 펴는 것이 제한됨, 움직임(특히 척추 및 둔부와 관하여) 범위의 제한, 어깨, 무릎 및 발목의 관절 통증 및 관절 팽윤, 목의 통증, 뒷꿈치 통증, 증상을 완화시키기 위한 만성적 웅크림, 피로, 저 등급 발열, 식욕 상실, 체중 감소 및/또는 눈 염증이 있다. 환자의 신체를 검사하여, 이들이 AS와 관련된 제한된 척추 움직임 또는 가슴 확장을 나타내는 어떠한 특징적 증상을 보이는 지를 판정한다. AS를 나타내는 시험의 예로는, AS와 관련된 특징적 결과를 보여주는 천골장골 관절 및 척추의 X-레이가 포함된다.
강직 척추염은 변형된 뉴욕(New York) 기준[참조: Moll et al. (1973) Ann Rheum Dis 32:354; Van der Linden et al. (1984) Arthritis Rheum 27:361]을 사용하여 진단한다. 강직 척추염에 대한 뉴욕 기준은 1966년 중에 뉴욕의 CIOMS 심포지엄에서 제한된 로마 기준의 변형이다. 이는 천골장골의 임상 기준 및 방사선사진 결과 둘 모두를 조합한다. 뉴욕 기준의 임상 기준은 다음과 같다:
(a) 3면 전부(전방 굽힘, 측면 굽힘, 젖힘)에서 요추 척추의 움직임의 제한. 본 실험을 보조하기 위한 피부 상품은 문헌[Moll, supra]에 제시된다;
(b) 등쪽 요추 연접부 또는 요추 척추에서의 통증의 경험 또는 이러한 통증의 존재; 및
(c) 네번째 늑간 공간의 수준에서 측정시, 1 인치 (2.5 cm) 이하로 가슴 확장이 제한됨.
뉴욕 기준의 스코어 지수
천골장골 관절(들)에서의 방사선사진 변화 등급
정상 0
의심스러움 1
최소의 천골장골관절염 2
어느 정도의 천골장골관절염 3
강직증 4
AS의 임상 과정을 다양한 AS 증상을 평가하기 위한 다수의 장비를 사용하여 측정한다. 통상적으로 사용되는 등급의 일부는 강직성 척추염 (ASAS), 바쓰(Bath) 강직성 척추염 질환 활성 지수 (BASDAI) (Garrett et al. (1994) J Rheumatol 21:2286), 바쓰 강직성 척추염 계측 지수 (BASMI) (Jenkinson et al. (1994) J Rheumatol 21:1694), 및 바쓰 강직성 척추염 기능 지수 (BASFI) (Calin et al. (1994) J Rheumatol 21:2281)의 평가를 포함한다. 이들 지수를 사용하여, 환자를 시간 경과에 따라 모니터하고 개선을 판정할 수 있다. 각각의 등급은 하기에 추가로 기재한다.
AS 의 임상 과정을 측정하기 위한 기준
1. 강직성 척추염의 평가 (ASAS20)는 중추적 3기 AS 연구의 1차 종점이다. 4개의 영역, 즉 피험자 전체적 평가, 통증, 기능 및 염증 중의 3개 이상에서 20% 이상의 개선 및 10 단위(0 내지 100 등급) 이상의 순수 개선. 잠재적 잔존 영역에서의 악화는 없다(악화는 20% 이상의 악화 및 10단위 (0 내지 100 등급) 이상의 순수 악화의 변화로서 정의된다)
2. 바쓰 강직성 척추염 질환 활성 지수(BASDAI)는 AS를 가진 환자에서 질환 활성의 수준을 평가하는데 사용될 수 있다. BASDAI는 AS의 염증 양상의 징후 및 증상, 야간 및 전체 등 통증, 환자의 전체적 평가, 및 척추 이동성의 실제 신체 측정(예를 들면 쇼버(Schober) 시험, 가슴 확장 스코어 및 후두 내지 벽 측정)에 집중한다. BASDAI는 피로, 척추 통증, 말초 관절염, 골부착부위염(건/인대/관절포가 골에 들어가는 지점에서의 염증), 및 아침 경직에 관한 6개의 질문을 토대로 하여 질환 활성을 측정한다. 이들 질문에 대하여는, 피로, 척추 및 말초 관절 통증, 국소 압통, 및 아침 경직의 중증도를 측정하는(정성적 및 정량적 모두 포함), 10cm 수평선선의 시각적 상사 척도((visual analog scale)로 답해진다. 최종 BASDAI 스코어는 0 내지 10의 범위를 가진다.
3. 바쓰 강직성 척추염 기능 지수(BASFI)는 AS에 의한 신체적 기능 손상을 측정하며, 이는 AS의 기능에 관한 8개의 특정 질문, 및 일상 생활에서 대처할 수 있는 환자의 능력에 대한 질문으로 이루어진 자가-평가 수단이다. 각 질문에 대하여는, 10cm 수평선상의 시각적 상사 척도로 답해지며, 이의 평균치는 BASFI 스코어 (0-10)를 제공한다.
4. 바쓰 강직성 척추염 계측 지수(BASMI)는, 혼성 지수 및 AS의 질환 상태를 정의하는 5개의 간단한 임상 측정치로 이루어진다. 계측의 분석(20개의 측정치)을 통하여, 중축 상태를 가장 발 반영하는 5개의 측정치, 즉 목 회전, 이주(tragus)에서 벽 거리, 측면 굽힘, 변형된 쇼버(Schober) 시험 및 복사사이 거리를 확인하였다. BASMI는 신속하고 (7 분), 재현가능하고, 질환의 전체 범위에 대한 변화에 대해 민감하다. BASMI 지수는 AS에서의 둔부 및 척추 이동성의 5개 측정치를 포함한다. 0(경증) 내지 10(중증) 등급의, 5개의 BASMI 측정치는 이주(tragus)에서 벽 거리, 목 회전, 허리 굽힘, 허리 측면 굽힘, 및 복사사이의 거리를 포함한다.
위에서 언급된 기준의 조합을 사용하여 환자를 평가한다. 추가로, 방사선사진, MRI, 및 골 및 연골 분해 마커를 사용하여 AS 환자의 질환 활성을 측정할 수 있다.
활성 AS 를 갖는 사람 피험자에서 D2E7 을 평가하기 위한 임상 연구
환자에게 수 주에 걸친 위약-조절된 임상 시험에서 일정량의 D2E7를 피하(s.c)로 투여하고, 다음 해에 2 내지 6주 마다 재-조사하여 AS 증상이 감소되거나 치료되었는 지를 판정한다. 격주로 40mg의 용량(이는 류마티스 관절염을 치료하는데 효과적이고 안전하다)을 본 연구에서 사용한다. 다음 3개의 기준, 즉 BASDAI 지수, 통증에 대한 시각적 상사 척도 (VAS), 및 아침 경직성의 존재 중의 2개를 갖는 것으로 정의된 활성 AS의 진단이 확인된 환자만을 본 연구를 위하여 선택한다. BASDAI 지수는 위에 보다 상세히 기술되어있다. 상기 연구에 등록하기 위하여는, 환자가 스크리닝시 및 기저시에 현저한 통증, 10-cm VAS에대해 4 초과의 통증 스코어 및 4 이상의 BASDAI 스코어를 가져야 한다.
질환-조절 항-류마티스 약물(DMARDS) 또는 기타 면역억제제가 본 연구에서 허용된다. 환자에게 하루에 10mg 미만의 용량에 해당하는 프레드니손이 투여되는 경우에, 이들 환자는 등록이 허용된다.
각 환자의 병력 및 현재의 소견을 확인하기 위하여, 본 연구 등록 전에 스크리닝 조사를 수행한다. 아래의 정보가 각 환자로부터 수득된다: 아침 경직(기간 및 중증도), 전방 포도막염의 발생(에피소드의 수 및 기간), 및 염증이 생긴 말초 관절의 수. 각 환자에 대하여, 척추 및 천골장골 관절의 방사선사진을 구한다. 자기 공명 영상화를 사용하여 등록된 환자의 척수골을 입증한다.
환자들을 무작위로 실험 그룹과 대조군 그룹으로 나누고, 맹검 방식으로 12 또는 24주까지, 2주 마다 한번씩 D2E7 또는 위약을 투여한다. D2E7은, 류마티스 관절염을 효과적으로 치료하는데 사용되어왔던 20 내지 80mg의 용량으로 투여하였으며; 40mg의 용량이 효과적인 것으로 판명되었다. 보다 많은 용량은 척추 염증을 치료하는데 필요하므로, 보다 많은 용량 (무반응자이고 메토트렉세이트를 투여하지 않은 환자들에게 1주마다 40mg)을 본 연구에서 사용한다. ASAS20를 성취한 환자의 %를 계산한다.
실시예 3: 건선 관절염에 대한 임상 연구에서의 TNF 억제제
건선 관절염을 가진 사람 피험자에서의 D2E7
중등도 내지 중증의 모든 아유형의 건선 관절염 (원심 지절간 관절의 관절염, 절단성 관절염, 대칭성 다발관절염, 비대칭성 소수관절염 및/또는 척추관절병증)을 가진 환자를 본 연구를 위해 선택한다. 환자들은 비-스테로이드계 항-염증제(NSAID) 또는 질환-조절 항-류마티스 약물(DMARD)에 대해 비관용성(intolerance)을 나타내거나 이들로 치료되지 못했다. 치료는 단독으로 제공되거나 NSAID 및 DMARDs와 함께 제공된다.
평가되어진 투여량 범위는 격주 마다 40mg을 포함하는데, D2E7 투여의 경우에, 이 투여량이 류마티스 관절염 환자를 치료하는데 가장 효과적인 것으로 밝혀졌다. 보다 많은 투여량(매주 40mg)이 또한 연구되었다. 연구는, 장기간의 안전성 및 효능을 결정하기 위한, 12 내지 24주 동안에 이어, 개방 라벨(open label) 치료 동안의 위약에 대한 비교이다.
환자를 스크리닝 때, 기준선 때, 및 치료 동안에 빈번히 임상적으로 검사한다. 징후 및 증상에 대한 1차 효능은 12주 째에 개선에 대한 기준[American College of Rheumatology preliminary criteria (ACR20)]에 따라 측정한다. 추가적 1차 종점은, 구조적 손상의 변화를 평가하기 위한 6 내지 12 개월에 걸친 방사선학적 변화의 평가를 포함한다. 다수의 기타 평가, 예를 들면 건선성 관절염 반응 기준(PsARC), 삶의 질 (QOL) 측정치, 및 건선 병변에 대한 효능을 측정하기 위한 피부 평가 (건선 부위 중증도 지수(PASI) 및 표적 병변 평가)를 치료 중에 수행한다.
실시예 4: 천식에 대한 마우스 모델에서의 TNF α억제제
오발부민 ( OVA )-유도된 알레르기성 천식 모델을 사용한 TNF 항체 연구
알레르기성 천식의 마우스 OVA 모델[Hessel, E.M., et al . (1995) Eur . J. Pharmacol. 293:401; Daphne, T., et al . (2001) Am . J. Respir . Cell Mol . Biol. 25:751]을 알레르기성 천식을 연구하기 위한 다음의 연구에서 사용한다.
모든 마우스는 OVA (계란 알부민, 조악 등급 V; Sigma, St. Louis, MO)에 대해 감작시킨다. 활성 감작화를, 0.5ml 발열물질-부재 염수 중의 10㎍ OVA를 복강내로 하루 걸러 주사(1일에 1회 주사)하여, 애주번트 없이 수행한다. 최종 감작화한지 3주 후, 마우스를 16 OVA 챌린지(challenge) (발열물질-부재 염수 중의 2 mg/ml) 또는 16 염수 에어로졸 챌린지에 매일 5분 동안 노출시킨다(하루에 1회 에어로졸). 또 다른 그룹의 마우스에게 먼저 8 OVA 에어로졸을 제공한 다음, 8 염수 에어로졸(OVA/염수, 자발적 결심 그룹)을 제공한다.
알레르기성 천식의 보다 중증의 진행 모델에서의 실험을 위하여, 2.25mg 알룸((AlumImject; Pierce, Rockford, IL)상에 흡착된 10㎍ OVA를 포함하는 0.1ml 알룸-침전된 항원을 복강내에 2회 주사(7일 간격)하여 활성 감작화하는 방법으로, 모든 마우스를 OVA에 대해 감작화시킨다. 제2 감작화한지 2주 후, 마우스를 6 OVA 챌린지 (발열물질-부재 염수 중의 10 mg/ml) 또는 6 염수 에어로졸 챌린지에 3일 마다 20분 동안 노출시킨다(3일 마다 1회 에어로졸). 또 다른 그룹의 마우스에게 먼저 3 OVA를 제공한 다음에 3 염수 에어로졸 (OVA/염수, 자발적 결심 그룹)을 제공한다.
에어로졸 치료는, 6 리터/분의 유속의 압축 공기로 구동되는 Pari LC Star 분무기 (PARI Respiratory Equipment, Richmond, VA; 입자 크기 2.5 내지 3.1㎛)가 결합된 플렉시글라스 노출 챔버(5 리터) 속에서 수행한다. 에어로졸을 8마리 이하의 동물로 이루어진 그룹에 제공한다.
TNF α에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12) [참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]를, 당업계에 공지된 표준 프로토콜에 따라 제2 감작화 후 일정 범위의 용량으로 OVA-감작화된 마우스에 투여한다. 적당한 위약 대조군도 투여한다.
기도 반응을, 기압식 전신 혈량측정법(plethysmography)을 사용하여 흡입된 메타콜린(아세틸-β-메틸콜린 클로라이드; Sigma)에 대한 반응에서 호흡압 곡선을 기록함으로써, 의식있고, 억제되지 않은 마우스에서 측정한다. 요약하면, 마우스를 전신 챔버에 넣고, 기본 판독치를 수득하고, 3분에 대해 평균을 구한다. 에어로졸화된 염수를 메타콜린의 농도(1.6 내지 50mg/ml 염수의 범위)를 배가시킨 다음에, 3분 동안 분무하고, 각 분무 후 판독치를 구하고 3분에 대해 평균을 구한다. 메타콜린에 대한 용량-의존 곡선(DRC)은, 반복 측정의 일반적 선형 모델로 통계학적으로 분석한 후, 그룹 간 post - hoc 비교를 한다. 데이터를 분석 전에 LOG 전환시켜, 모든 그룹에서 격차를 같게한다.
생체내 기도 반응도의 측정 후, 발열물질-부재 염수 중의 10% 우레탄(Sigma) 1ml을 복강내에 주사하여 마우스를 희생시킨다. 이어서, 심장 천자로 마우스를 출혈시키고, OVA-특이적 IgE를 ELISA로 측정한다. 요약하면, 미세역가 플레이트 (Nunc A/S, Roskilde, Denmark)를 포스페이트-완충 염수(PBS)중에 희석시킨 2㎍/ml 랫트 항-마우스 IgE (클론 EM95)로 밤새 4℃에서 피복한다. 다음 날, 실온에서 ELISA를 수행한다. ELISA 완충액 (0.5% 소 혈청 알부민 [Sigma], 2mM EDTA, 136.9mM NaCl, 50mM Tris, 0.05% Tween-20 [Merck, Whitehouse Station, NJ을 함유하는 PBS, pH 7.2)로 1시간 동안 차단시킨 후, ELISA 완충액으로 희석시킨 혈청 샘플 및 이중 표준 곡선 (1:10 출발)을 2시간 동안 첨가한다. OVA-특이적 IgE 참조 표준물을 OVA로 복강내 면역화시켜 수득하고, 10,000 실험 단위/ml (EU/ml)의 값을 임의로 부여한다. 항온배양(incubation) 후, ELISA 완충액 중에 DIG-3-o-메틸카보닐-β-아미노카프로산-N-하이드록시-석신이미드-에스테르(Roche Diagnostics, Basel, Switzerland)를 함유하는 키트로부터 제조된 디옥시게닌(DIG)에 결합된 1㎍/ml의 OVA를 1.5시간 동안 첨가한 다음에, ELISA 완충액 중에 1:500으로 희석시킨 서양고추냉이 퍼옥시다제 (Roche Diagnostics)에 결합된 항-DIG-Fab 단편과 함께 1 시간 동안 항온배양한다. PBS 중의 o-페닐렌디아민-디클로라이드 기질 (0.4 mg/ml, Sigma) 및 4 mM H2O2를 사용하여 발색시키고, 4M H2SO4를 첨가하여 중단시킨다. Benchmark 마이크로플레이트 판독기(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA)를 사용하여, 광학 밀도를 492 nm에서 측정한다. ELISA의 검출 한계는 0.5 EU/ml IgE 이다.
마우스를 출혈시킨 직후에, 기관지 폐포 세척 (BAL)을 수행한다. 요약하면, 기도를, 기관 캐놀라를 통해 37℃로 가온된 발열물질-부재 염수 1 ml로 5회 세척한다. 회수된 세척액을 모으고, 세포를 펠릿화하고(32x g, 4℃, 5 분), 150㎕ PBS 중에 재현탁시킨다. BALF 중의 세포의 총 수를, Burker-Turk 계수-챔버(Karl Hecht Assistent KG, Sondheim/R hm, Germany)를 사용하여 측정한다. 차등적 BALF 세포 계수를 위하여, 시토신 제제를 제조하고 Diff-Quick (Dade AG, D dingen, Switzerland)로 염색시킨다. 시토신 당, 400개 세포들을 계수하고, 표준 형태학에 의해 단백 세포(단세포, 대식세포, 림프구), 호산구 및 호중구로 구별한다. 통계학적 분석을 비지표 Mann-Whitney U 시험으로 수행한다.
폐 조직에서 항원-자극된 T 세포에 의해 생성된 사이토킨을 앞서 기술한 바와 같이 측정한다[참조 문헌: Hofstra, C.L., et al . (1999) Inflamm . Res . 48:602]. 요약하면, 폐를 상기한 바와 같이 세척하고, 우심실을 통해 100 U/ml 헤파린을 함유하는 4 ml 염수로 관류시켜 모든 혈액 및 혈관내 백혈구를 제거한다. 완전한 폐 조직을 제거하고 냉동 멸균된 PBS로 옮긴다. 이어서, 폐를 잘게 썰고, 2.4 mg/ml 콜라게나제 A 및 DNase I (등급 II) (둘 모두의 제조원: RocheDiagnostics)을 함유하는 3 ml의 RPMI 1640 중에서 30분 동안 37℃에서 분해시킨다. 태 송아지 혈청 (FCS)를 첨가하여, 콜라게나제 활성을 중단시킨다. 폐 조직 분해물을, 70-㎛ 나일론 세포 염색기 (Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ)을 통해 10 ml RPMI 1640을 사용하여 여과시켜, 단일-세포 현탁액을 수득한다. 폐-세포 현탁액을 세척하고, 배양 배지 (10% FCS, 1% 글루타막스 I, 및 겐타미신 [이들 모두의 제조원: Life Technologies, Gaithersburg, MD]을 함유하는 RPMI 1640) 및 50 mM β-머캅토에탄올 (Sigma) 중에 재현탁시키고 폐 세포의 총 수를 Burker-Turk 계수-챔버를 사용하여 측정한다. 폐 세포 (8 x 105 폐 세포/웰)를 환저 96-웰 플레이트 (Greiner Bio-One GmbH, Kremsmuenster, Austria)에서 OVA (10㎍/ml)의 존재하에 또는 단지 배지 속에서 배양한다. 양성 대조군으로서, 세포를 플레이트-결합된 랫트 항-마우스 CD3 (클론 17A2, 50㎍/ml, 4℃에서 밤새 피복)의 존재하에서 배양한다. 각각의 시험관내 자극을 3회 수행한다. 37℃에서 배양한지 5일 후에, 상청액을 수거하고, 자극당 수집하고, 사이토킨 수준이 ELISA에 의해 측정될 때 까지 -20℃에서 보관한다.
IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-10, 및 IL-13 ELISA를 제조자의 지침 (PharMingen, San Diego, CA)에 따라 수행한다. ELISA의 검출 한계는 IFN-γ의 경우 160 pg/ml이고, IL-4의 경우 16 pg/ml이고, IL-5의 경우 32 pg/ml이고, IL-10 및 IL-13의 경우 100 pg/ml이다.
모든 실험에서, 메타콜린에 대한 기도 반응, 혈청중의 OVA-특이적 IgE 수준, BALF 내의 세포 침윤, 및 폐 조직에서의 T-세포 반응을, 각 마우스에서의 최종 챌린지한지 24시간 후에 측정한다.
실험 마우스에서 천식의 개선은, BALF 내의 단핵 세포 (예를 들면, 단세포, 대식세포, 및 림프구), 호산구 및 호중구 수의 감소, 기도 과잉반응의 감소, 및 폐 조직에서 항원-재자극된 T 세포에 의해 생성된 사이토킨 생성의 감소에 의해 표시된다.
실시예 5: 만성 폐색성 폐 질환( COPD )의 마우스 모델에서의 TNF α억제제
폐포 팽대 및 염증 치료를 조사하기 위한 연구
아래의 연구를 담배 연기 유도된 COPD 마우스 모델 (Keast, D.et al . (1981) J. Pathol. 135:249; Hautmaki, R.D., et al . (1997) Science 277:2002)을 사용하여 수행한다. 담배 연기에 대한 반응으로, 염증 세포가 폐로 모이고, 이어서 폐기종의 특징적인 병리학적 변화가 관찰되었다. 예전의 연구들은, 진행성 염증성 세포의 점증이 흡연 첫 달내에 시작되고, 이어서 담배 노출 3 내지 4개월 후에 공기 공간 팽대되는 것을 밝혀내었다[참조 문헌: Hautmaki et al . (1997) Science 277:2002].
마우스를, 마우스를 위해 개조한 챔버를 가진 흡연 장치를 사용하여, 6개월 동안 1주일에 6일씩, 하루에 2회 비-여과된 담개 연기에 노출시킨다. 비-흡연의, 연령이 일치하는 동물을 대조군으로서 사용한다. 상기한 바와 같이 연기에 노출 시킨지 6개월 후에, TNF α에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12) [참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]를 당업계에 공지된 표준 프로토콜에 따라 일정 범위 용량으로 투여한다. 적당한 위약 대조군을 또한 투여한다. 마우스에게 21일의 기간 동안에 항체 치료제를 투여한다. 마우스를 희생시킨 다음, 폐 용적 및 탄성, 사이토킨 측정, 조직학적 점막 지수 측정, 폐포관 팽대, 공기 공간 측정, 폐포 및 간질 대식세포 계수, 및 폐포 크기를 아래에 기술된 바와 같이 조사한다.
항체 치료 후, 세기관지 세척을 안락사시킨 동물에서 수행하며; 기관(氣管)을 비절개박리로 분리하고, 소구경 관을 삽입하여 기도에 고정시킨다. 0.1% BSA를 함유하는 1.0 ml의PBS의 2 용적을 주입하고, 약하게 흡인하고, 수집한다. 각각의 BAL 유액 샘플을 원심분리시키고, 상청액을 사용할 때까지 -70℃에서 보관한다. 사이토킨 측정을 실시예 5에 기술된 바와 같다.
폐 용적 및 탄성을 측정하기 위하여, 동물을 마취시키고, 기관(氣管)에 관을 삽입하고, "T" 편 부착을 통해 폐에 100% O2를 공급한다. 이어서, 기관을 클램프로 고정시키고, 진행중인 폐 관류의 표면에 산소를 흡수시킨다. 이러한 탈기과정의 말엽에, 폐 및 심장을 일괄로 제거하고, 0 내지 30 cm로 점차 증가하는 압력하에 PBS로 팽창시킨다. 5-cm 간격마다 폐의 크기를 용적 변위(volume displacement)로 평가한다. 위약 치료된 대조군 동물에 비해, 치료된 동물의 폐 용적의 크기는 COPD에서의 개선을 나타낸다.
조직학적 분석을 위하여, 동물을 희생시키고, 중앙 흉골절개술을 수행하고, 우측 심장 관류를 칼슘- 및 마그네슘-부재 PBS로 수행하여, 폐 혈관내 공간을 깨끗이한다. 이어서, 폐를 중성 완충 10% 포르말린으로 압력(25 cm)로 고정시키고, 10% 포르말린 중에 밤새 고정시키고, 파라핀 속에 매몰시키고, 5㎛로 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 및 디아스타제와 과요오드산-쉬프(periodic acid Schiff) (D-PAS)로 염색시킨다.
조직학적 점막 지수(HMI)는, 단위 기도 기저막 당 D-PAS+인 상피 세포의 %의 측정치를 제공한다[참조 문헌:Cohn, L., et al . (1997) J. Exp . Med . 186:1737]. 위약으로 치료된 대조군 동물에 비해, 치료된 동물의 HMI의 감소는 COPD에서의 개선을 나타낸다.
공기 공간 크기의 지시인자인, Lm은 15 마리의 램덤 필드(random field)로부터의 각각에 대하여 50-라인 계수 그리드(counting grid) (전체 길이 10-mm)를 사용하여 200회 계산한다. 당해 결과는 두 명의 독립적인 조사원의 측정의 평균치이다. 위약 치료된 동물에 비해, 치료된 동물의 공기 주머니 크기의 증가는 COPD에서의 개선을 나타낸다.
폐포관 팽대를 측정하기 위하여, 말단 세기관지-폐포관이 당해 관속으로 250㎛ 신장하는 전이로부터의 근심 표면적을, Optimus 5.2 영상 분석 소프트웨어 (Optimus, Bothell, WA)를 사용하여 측정한다. 위약 치료된 대조군 동물에 비해, 치료된 동물의 폐포관 크기의 감소는 COPD에서의 개선을 나타낸다.
폐포 및 간질 대식세포를, 아비딘-바이오틴 알카린을 사용하여 쥐의 Mac-3 [1:4000 희석도로 사용되는, 마우스에 대한 랫트 항체(0.5 mg/ml); PharMingen, San Diego, CA] 면역염색에 의해 동정된 대식세포를 계수하는 방법으로 정량한다. 위약 치료된 대조군 동물에 비해, 치료된 동물의 폐포 및 간질 대식세포 수의 감소는 COPD에서의 개선을 나타낸다.
폐포 크기를 공기 공간의 평균 코드(cord) 길이로부터 산정한다[참조 문헌: Ray, P., et al . (1997) J. Clin . Invest . 100:2501]. 이러한 측정은, 공기 공간 크기의 표준 측정인 평균 선 절편(mean linear intercept)과 유사하지만, 이는 폐포 중격 크기와 무관하다는 이점을 갖는다. 아래 기술된 바와 같이 절편을 준비한다. 분석을 위해 무작위로 영상을 수득하기 위하여, 각각의 유리 슬라이드를 프린트된 직각 그리드 위에 놓고, 일련의 점적을 그리드 라인의 교차점에, 즉 약 1mm 간격으로 커버슬립위에 넣는다. 2-mm 간격의 전신 스캐닝으로, 각 점적에 가능한 근접한 필드를 수득한다. 확인가능한 인공물 또는 비-폐포 구조물, 예를 들면 기관혈관 다발 또는 늑막을 없앤다.
각 마우스로부터의 10개의 필드의 최소치를 획득하여 프레임그라버 보오드(framegrabber board)를 통해 Macintosh G3 컴퓨터(Apple Computer Inc., Cupertino, California, USA)에 입력한다. 마이크론당 1.5 픽셀의 최종 배율에서 8-비트 그레이(gray)-단위로 영상이 획득된다. 당해 영상을, 웹 사이트(http://rsb.info.nih.gov/nih-image)에서 구할 수 있는 고객-작성 마크로(custom-written macro)를 사용하여 NIH에서 Wayne Rasband에 의해 작성된 공용 NIH 이미지 프로그램(됨)을 사용하여 Macintosh 컴퓨터로 분석한다. 영상을 수동으로 한계설정(thresholded)한 다음, 간략하게 하고, 도치시킨다. 이어서, 당해 영상에 대해, 연속적 논리 영상 일치(sequential logical image match) "및" 수평적 그리드 및 수직적 그리드를 이용한 작업을 수행한다. 각 동물에 대하여, 필드 당 적어도 300 측정치가 제작된다. 함유된 공기 공간의 공기를 평균 코드(chord) 길이로서 평균을 낸다. 코드 길이는 폐포의 팽대에 따라 증가한다. 위약 치료된 대조군 동물에 비해, 치료된 동물의 폐포 크기의 증가는 COPD에서의 개선을 나타낸다.
실시예 6: 특발성 폐 섬유증( IPF ) 마우스 모델에서 TNF α 억제제
블레오마이신 -유도된 폐 섬유증 마우스 모델을 사용한 IPF 치료의 연구
아래의 연구를 블레오마이신 유도된 폐 섬유증 마우스 모델[공급원: Bowden, D.H. (1984) Lab . Invest . 50:487; Tokuda, A., et al . (2000) J. Immunol . 164:2745]을 사용하여 수행한다.
블레오마이신 설페이트를 8 내지 10주령의 C57BL/6J 암컷 마우스에 투여한다. 요약하면, C57BL/6J 마우스를 200㎕의 5 mg/ml 펜토바르비탈을 복강내로 주사하여 마취한 다음, 50㎕ 멸균 염수 중의 3 mg/kg 블레오마이신 설페이트를 기관내 주입한다.
마우스 TNF α에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α 항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12) [참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]을, 상기와 같이 블레오마이신의 기관내 주입 후, 일정 용량의 범위로 블레오마이신 유도된 폐 섬유증의 마우스에게 투여한다. 적당한 위약 대조군을 또한 투여한다. 마우스를 14일 동안에 하루에 두 번 치료한다.
블레오마이신 치료한 후 20일 및 60일째에 마우스를 희생시킨다. 조직을 10% 완충 포르말린으로 고정시키고 파라핀 속에 매몰시킨다. 절편들을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 광학 현미경으로 조사한다. 폐-침윤 백혈구 계수, 사이토킨 측정치, 및 전체 콜라겐 함량을 아래에 기술된 바와 같이 측정한다.
BAL 세포 및 폐-침윤 백혈구를 문헌[Smith et al . (1994) J. Immunol . 153:4704]에 기술된 바와 같이 준비한다. 요약하면, 마취 후, 1 ml PBS를 주입하고, 기관내 캐눌라를 통해 폐로부터 5회 배출시킨다. BAL 유액을 수집하고, RBC 용해 후, 전체 백혈구 계수를 측정한다. 세포 차이를 사이토스핀(cytospin) 원심분리 수 측정한다. 샘플을 Diff-Quik 제품 (Baxter, Miami, FL)으로 염색한다.
폐-침윤 백혈구를 분리하기 위하여, 폐를 염수로 관류시키고, 흉강을 절개한 다음, 가위로 잘게 썬다. 각각의 샘플을, 15 ml 분해성 완충액 (1% 콜라게나제를 함유하는 RPMI 1640 중의 10% FCS; Wako Pure Chemical, Osaka, Japan) 중의 로커(rocker)에서, 30분 동안 37℃에서 항온배양한다. 다음, 샘플을 나일론 메쉬에 통과시키고, 세척한 후 10% FCS-RPMI 1640 중에 현탁시킨다. 당해 세포 현탁액을 Histopaque-1119 (Sigma, St. Louis, MO)로 처리하고, 2000 rpm로 20 분간 원심분리하여, 폐 유조직 세포 및 RBC를 제거한다. 당해 펠릿을, 세척한 후, 2.5% FCS-PBS 중에 재현탁시킨다. 세포 계수를 수행한 후, 유동세포측정(flow cytometric) 면역형광 분석을 수행한다.
말초 혈액 백혈구 및 폐-침윤 백혈구의 면역형광 분석을, 이미 문헌[Yoneyama et al . (1998) J. Clin . Invest . 102:1933; Murai et al . (1999) J. Clin. Invest . 104:49]에 기술된 바와 같이, Epics Elite 세포 분별기 (Coulter Electronics, Hialeah, FL)를 사용하여 수행한다. 말초 혈액 백혈구를 RBC 용해 완충액을 이용하여, 정상 마우스로부터 수득한다. Fc Block (항-CD16/32; PharMingen, San Diego, CA)와 함께 10분간 항온배양한 후, 세포를 CD3, CD4, CD8, CD11b, CD11c, 및 Gr-1 (PharMingen)에 대한 PE-접합된 mAb로 염색시키고, 또한 20㎍/ml의 토끼 항-CCR1 폴리클로날 Ab로 염색시킨 다음, FITC-접합된 염소 항-토끼 IgG (Leinco Technologies, St. Louis, MO)로 염색시킨다. 분석 전에, 프로피듐 요오다이드 (Sigma) 염색을 수행하여 사멸한 세포를 제거한다. 위약으로 치료한 대조군 동물에 비해, 치료된 동물의 폐-침윤 백혈구 수의 감소는 IPF에서의 개선을 나타낸다.
폐 샘플의 면역조직화학을 아래와 같이 수행한다: 폐 샘플을 이미 문헌[Yoneyama et al . (1998) J. Clin . Invest . 102:1933; Murai et al . (1999) J. Clin. Invest . 104:49]에 기술된 바와 같이 수득한다. 요약하면, 폐 샘플을 과요오드산염-리신-파라포름알데히드 중에 고정시키고, 수크로스를 함유하는 PBS로 세척하고, Tissue-Tek OCT 화합물 (Miles, Elkhart, IN) 중에 매몰시키고, 액체 질소로 동결시키고, 크라이어스태트(cryostat)로 7㎛ 두께의 절편으로 절단한다. 내인성 퍼옥시다제 활성을 억제시킨 후, 당해 절편을 제1 Ab와 항온배양한다. 사용된 Ab는 토끼 항-CCR1 Ab, 랫트 항-F4/80 (BMA Biomedicals, Geneva, Switzerland), 랫트 항-CD4, 랫트 항-CD8, 랫트 항-Gr-1 (PharMingen), 랫트 항-비림프계 수지상 세포(NLDC)-145, 및 랫트 항-MHC 부류 II (BMA Biomedicals)이다. 음성 대조군으로서, 토끼 IgG 또는 랫트 IgG를 각각 사용한다. 이들을 연속적으로 HRP-접합된 염소 항-토끼 IgG(Cedarlane Laboratories, Hornby, Ontario, Canada) 또는 HRP-접합된 염소 항-랫트 IgG (BioSource International, Camarillo, CA)로 처리한다. 3,3'-디아미노벤지딘 (Wako Pure Chemical) 또는 3-아미노-9-에틸카바졸 기질 키트 (Vector Laboratories, Burlingame, CA)을 사용하여 염색한 후, 샘플을 Mayer의 헤마톡실린으로 대응염색시키다. 위약 치료된 동물에 비해, 치료된 동물의 세포가 함유하는 CCR1의 감소, 및 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 비림프계 수지상 세포(NLDC) 및 MHC 부류 II의 감소는 IPF에서의 개선을 나타낸다.
전체 콜라겐 함량을, 제조자의 지침에 따라 Sircol Collagen Assay 키트 (Biocolor, Northern Ireland)을 사용하여 전체 가용성 콜라겐을 분석하여 측정한다. 요약하면, 블레오마이신 투여한 후 14일 째에 폐를 수거하고, 약 1 mg 펩신/10 mg 조직 잔류물을 함유하는 10ml의 0.5 M 아세트산 중에 균질화시킨다. 각 샘플을 24시간 동안 4℃에서 항온배양하며 염색한다. 원심분리 후, 각 상청액의 200㎕를 분석한다. 콜라겐에 결합하는 Sircol 염료 시약 1 밀리리터를 각 샘플에 첨가한 다음, 30분간 혼합한다. 원심분리 후, 당해 펠릿을, 당해 키트 중에 포함된 1 ml의 알카리 시약 중에 현탁시키고, 분광기로 540nm에서 판독한다. 콜라겐 표준 용액을 활용하여 표준 곡선을 작성한다. 콜라겐은 약 14중량% 하이드록시프롤린을 함유하고, 이러한 방법으로 수득된 콜라겐 함량은 제조자의 데이터에 따른 하이드록시프롤린 함량과 서로 매우 관련이 있다. 위약으로 치료한 대조군 동물에 비해, 치료된 동물의 폐의 콜라겐 함량의 감소는 IPF에서의 개선을 나타낸다.
블레오마이신 유도된 폐 섬유증 마우스를 사용하여, 마우스를 BAL 세포 계수의 감소, 및 말초 혈액 백혁구 및 폐 침윤 백혈구의 감소에 대해 조사한다. 또한, 마우스를, 위약 치료된 마우스에 비해, D2E7 치료된 마우스에서의 전체 폐 콜라겐 함량의 감소에 대해 조사한다.
실시예 7: 천식의 치료에서의 TNF α억제제
천식을 가진 사람 피험자에서의 D2E7 의 임상적 연구
12 내지 65세의 환자들은, 이들이 2년 이상의 기간 동안 입증된 천식 진단을 받았거나, 6개월 전 내에 알부레롤의 투여 후 15% 이상의 FEV1의 증가와 함께 입증가능한 가역적 기관지연축을 가졌더라면, 본 연구에 적합하다. 추가적 포함 기준에는 예기된 정상의 50% 내지 80%의 기준 FEV1, 천식 외에 임상적으로 현저한 질환의 부재, 흡입 코르티코스테로이드를 매일 사용한 경험, 및 본 연구를 시작하기 30일 전에 β2-효능제 사용의 중지가 포함된다.
기준 방문은 스크리닝 방문 후 7일 내에 이루어진다. 모든 환자는 FEV1의 상승을 경험하며, 완전한 신체 검사를 받는다. 폐 청진 및 구강인두 조사를 수행하고, 천식 증상을 판정한다. 적합한 환자들을 무작위로 위약 그룹을 포함한 치료 그룹으로 나눈다.
기준 측정 후, 환자를 치료하기 시작한다. 이들을 무작위로 맹검 방식으로 D2E7 또는 위약으로 치료한다. 15일 및 29일 째에, 기준 방문시에 수행했던 모든 조사를 반복한다. 12-리드(lead) ECG를 또한 수행한다. 다른 약물의 사용 및 모든 부작용에 관한 환자의 일지를 검토한다.
각 방문시에 측정된 폐활량측정 시험에 따라 개선을 판정한다. 이들에는 FEV1, 피크 날숨 유속(PEFR), 강제 폐활량(FCV), 및 25% 내지 75%의 FVC에서의 강제 날숨 유속이 포함된다. 최종 방문시의 FEV1는 효능의 일차 척도로서 간주된다. 환자에게 하루에 2회 수행한 PEFR 시험을 비교하고, 구조 약물의 흡입의 수를 계산한다. 천식 증상(가쁜 숨, 가슴의 답답함, 숨참 및 기침)의 환자/의사의 평가는 중증도를 특징으로 한다. 환자의 일지를 검토하고 사용되지 않은 연구 약물을 수집하여, 순응도를 평가한다.
실시예 8: COPD 의 치료에서의 TNF α억제제
COPD 를 가진 사람 피험자에서 D2E7 을 조사한 임상 연구
연구 집단은 COPD 진단을 받은 40 내지 80세의 남성 및 여성이다. 피험자는, 0.70이하의 최상의 FEV1/FVC 비, 알부테롤의 투여 후 FEV1의 증가가 15% 이하 또는 ≤200 ml 이하 (또는 둘다)인 것으로 정의된 고정된 기도 폐색, 및 예기된 것의 30 내지 70%의 알부테롤 후의 FEV1을 가져야 한다. 피험자는 또한 연간 10 보루 이상의 흡연 경력이 있는 현재 또는 과거의 흡연자이어야 한다.
기준 측정 후, 환자를 치료하기 시작한다. 이들을 무작위로 맹검 방식으로 D2E7 또는 위약으로 치료한다.
연구 약물 투여 후 예비-기관지확장제 FEV1의 투여전 기준으로부터의 증가, 및 환자의 삶의 질의 개선을 나타내는 세인트 조오지의 호흡 앙케트[St. George's Respiratory Questionnaire (Jones, P.W., et al . (1991) Resp . Med . 85(suppl):25)]의 전체 스코어의 기준으로부터의 변화에 의해 개선이 표시된다. 또한, 최저에서의 기준 FVC으로부터의 증가, 최초 COPD 악화까지의 시간의 증가, 및 운동 후 숨가쁜의 기준으로부터의 감소로서 개선이 보일 수 있다[참조 문헌: modified Borg Scale; Stulbarg, M., Adams, L. Dyspnea. In: Murray J, Nadel J, eds. Textbook of Respiratory Medicine. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2000; 541 552]. 안전성의 척도는 부작용, 치명적 징후, 모든 이중-맹검 방분에서의 심전도, 및 실험실 평가이다.
실시예 9: IPF 의 치료에서의 TNF α 억제제
IPF 를 가진 사람 피험자에서 D2E7 의 임상 연구
D2E7를 사용한 IPF 환자의 치료와 위약을 사용한 치료를 비교한, 다중-중심, 이중-맹검, 위약-조절된 연구를 수행한다. 환자들은, 이들이 병력상 입증된 IPF를 가졌으며 본 연구를 시작하기 12개월 전에 폐 기능이 10% 이상 감소하였다면, 6개월 이상 동안 글루코르티코이드 또는 기타 면역억제제 또는 이 둘다로 지속적으로 또는 반복적으로 치료를 받았더라도, 본 연구에 적합하다. IPF를 확인하는데 사용되는 주요 조직학적 특징은, 늑막하 및 주변(periacinar) 섬유증 병변이 존재하며, 세포 침윤은 단지 경미한 것이다. 고 해상도의 단층촬영에서 좌우대칭의 반점상의 침윤물의 부재, 및 주로 주변에 분포된 병병의 입증이 당해 질환을 확인하기 위한 방사선학적 기준이다. 폐 섬유증을 일으키는 것으로 공지된 유기 또는 무기 분진 또는 약물에 대해 노출된 경력이 있는 환자 또는 결합조직 질환 또는 기타 만성적 폐 질환을 가진 환자는 배제한다. 예상된 정상치의 45% 미만의 전체 폐 용량을 기준으로 확인된, 말기의 IPF를 가진 환자도 또한 배제한다. 반복된 폐 기능 시험, FVC, 전체 폐 용량(TLC), 및 산소 포화도에 대한 기준 값을 구한다.
기준 측정 후, 환자를 치료하기 시작한다. 이들을 무작위로 맹검 방식으로 D2E7 또는 위약으로 치료한다.
IPF 환자에서의 개선은, 연구 중의 환자의 전체 생존 비율의 증가, 및 FVC, 전체 폐 용량(TLC) 및 산소 포화도의 증가를 포함한다. 폐 기능의 개선은, 예상된 FVC 또는 TLC 값의 10% 이상의 증가, 또는 휴식시 또는 활동시의 동일한 분획의 내쉰 공기를 이용한 산소 포화도에서의 3% 이상의 증가로서 정의된다. 각 측정에서 유사한 방식의 감소는 악화로서 간주된다. 개선 또는 악화를 보이지 않는 환자는 안정한 것으로 간주된다.
실시예 10: 염증 및 재협착증의 감소에서의 TNF α 억제제
마우스 목동맥 모델을 사용한 재협착증의 연구
아래의 재협착증의 연구를 마우스 목동맥 모델을 사용하여 수행한다[참조 문헌: Kumar and Lindner (1997) Arterioscler . Thromb . Vasc . Biol . 17:2238; de Waard et al. (2002) Arterioscler . Thromb . Vasc . Biol . 22:1978]. 2 내지 4월령의 마우스를 크실라진(xylazine) 용액을 복강내(i.p.) 주사하여 마취시킨다. 좌측의 공통 목동맥을 절개하여 목동맥 분기점 부근에 결찰한다. 이어서, 마우스를 회복시킨다.
마우스 TNF α에 결합하여 중화시키는 것으로 공지된 모노클로날 항-TNF α 항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12)[참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]을 실험 그룹에 투여한다. 마우스에게 항-TNF 또는 위약을 1주일에 하루 피하 주사로 투여한다. 목동맥을 결찰한 후 2.5 또는 4 주 째에, 마우스를 희생시키고, 이어서, PBS 중의 4% 파라포름알데히드로 관류시켜 고정시킨다. 목동맥을 잘라내고, 70% (v/v) 에탄올 중에 침지시키고, 파라핀 속에 매몰시킨다. 결찰하지 않은 우측 목동맥은 D2E7 주사된 마우스와 위약 주사된 마우스 모두에 대한 내부 대조군으로서 이용한다. 형태측정 분석을 위하여, 문헌[de Waard et al ., supra]에 기술된 바와 같이, 연속적으로 절편을 절단한다.
형태측정 분석은, 공통의 신체적 참조 지점으로부터 특정하게 정해진 거리에서 치료된 결찰 목동맥 및 미치료된 결찰 목동맥에 대한 전체 혈관 면적의 측정치를 제공한다. 결찰로 인해 동맥이 협착됨(구성적 재형성)이 이미 밝혀졌다[참조 문헌: Kumar and Lindner, supra; Kumar et al. (1997) Circulation 96:4333]. 목동맥의 횡단면을 현미경의 슬라이드 상에 놓고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한다. 목동맥의 영상은 현미경적 디지탈 사진을 사용하여 수득하고, 내막 및 매질의 횡단 면적을, 위약 주사된 마우스와 비교하여, 동맥 협착의 감소(즉, 보다 큰 혈관 직경)에 대해 측정한다.
실시예 11. 죽상경화증의 원숭이 모델에서의 TNF α 억제제
죽상경화증의 원숭이 모델에서 D2E7 의 효과
아래의 연구를 음식-유도된 죽상경화증의 원숭이 모델을 사용하여 수행한다[참조 문헌: Lentz SR et al . (2002) Circulation 106(7):842-6; Sundell CL et al. (2003)305(3):1116-23].
성체 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이 (Macaca fascicularis)에게, 콜레스테롤 0.7% 및 지방으로서 전체 칼로리 43%를 함유하는 죽상형성 음식을 공급한다. 죽상형성 음식을 제공하고 44±1 개월 후, 동물들을 케타민 하이드로클로라이드 (20mg/kb IM)로 진정시키고, 나트륨 펜토바르비탈 (20mg/kg IV)로 마취시킨다. 비-폐색성 카테터를 혈액 채취를 위하여 겨드랑이 동맥 속에 삽입하고, 겨드랑이 정맥에 관을 삽입하여 D2E7 또는 위약 및 보충적 마취제(시간 당 나트륨 펜토바르비탈 5mg/kg)를 투여한다. D2E7는 시노몰구스 원숭이를 포함한 다양한 종에서 TNF α 활성을 억제하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다[참조 문헌: 미국 특허 제6,258,562호).
D2E7 또는 위약의 주입 전에, 혈액을 겨드랑이 동맥 카테터로부터 직접적으로, 3.8% 나트륨 시트레이트의 1/10 용적으로 수집하여, 지혈 분석을 수행한다. 수집 후, 혈액 샘플을 얼음 위에 즉시 놓고, 2500g에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하여 혈장을 분리한다. 추가적 혈액 샘플을, 콜레스테롤을 측정하기 위한 혈청 분리기 튜브 속에 수집하거나, 또는 전체 혈장 호모시스테인(tHCY)을 측정하기 위하여 3.4 mmol/L EDTA로 제조된 혈청 분리기 튜브 속에 수집한다.
D2E7 또는 위약은 겨드랑이 정맥 카테터를 통하여 10분에 걸쳐 10ml의 염수 중에 주입한다. 주입 후, 혈액 샘플을 규칙적으로 수집한다.
치료 후 동물이 죽상경화증을 앓는 정도는 다양한 방식으로 평가한다. 혈청 샘플을 원숭이로부터 규칙적으로 채취하여 전체 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, tHCY 및 트리글리세리드에 대하여 평가한다. 치료된 원숭이를 조사하여, 전체 콜레스테롤, 및 LDL 콜레스테롤 및 tHCY 수준이 위약 치료된 원숭이에 비해 낮아졌는지의 여부 및 HDL 수준이 더 높아졌는지의 여부를 판정한다.
실시예 12: 환자에서 재협착증의 치료시의 TNF α 억제제
재협착증을 가진 사람 피험자에서 D2E7 의 연구
풍선 혈관성형술을 받은 환자를 본 연구를 위하여 선택하는데, 그 이유는 이들이 혈관성형술 후 처음 6개월 내에 재협착증이 발생할 가능성이 높기 때문이다.
치료 전에, 안내 카테터를 참조로 하여 혈관 및 병변의 매개변수의 평가를 작성한다. 평가는 참조 혈관 직경(RVD), 치료전 최소 구경 직경 (MLD, 이는(RVD X [1-시술전 협착 직경 %]에 의해 측정된다), 시술후 MLD (이는 (RVD X [1- 시술후 협착 직경 %]에 의해 측정된다), 급성 증가 (시술후 MLD - 시술전 MLD), 병에 걸린 혈관의 수, 및 치료된 혈관의 수를 포함한다.
환자의 실험 그룹에 2주 및 1주 마다 D2E7 또는 위약을 투여한다. 투여량은 재협착증에 관한 당업자에 의해 조정될 수 있다. 환자들을, 혈관성형술 후 6 개월 째에 평가하여 재협착증이 발생하였는지를 판정한다. 환자들을 또한 9개월 째 및 더 긴 기간에 평가하여, 재협착증이 치료에 의해 예방되거나 감소한 그룹 중에서 지연된 재협착증의 효과를 측정한다. 혈관 및 병변 매개변수의 펑가를 D2E7 치료 후 기록한다. 통계적 분석을 수행하여 환자에서의 재협착증의 정도를 비교한다[참조 문헌: Jackson et al . (2003) Am Heart J 145:875].
실시예 13: 심부전 치료시의 TNF α 억제제
심부전을 가진 사람 피험자에서 D2E7 의 임상 연구
안정한 뉴욕 협회(New York Association (NYHA)) 부류 II 또는 IV 심부전증 및 35% 미만의 좌심실 박출율을 가진 환자를 본 연구를 위해 선택한다. NYHA 표준 하에서, 부류 III 환자는 활동이 현저히 제한된 환자로서 정의되며, 즉, 이들은 휴식중에만 편안하고, 부류 IV 환자는 완전한 휴식을 취해야하는 환자, 즉 침대 또는 의자에만 있어야 하거나, 어떠한 신체 활동도 불편함을 가져오고 휴식시 증상이 나타나는 경우로서 정의된다. 문헌[참조: Burns et al .,]에 기술된 바와 같이, 좌심실 박출율은 6개월 사망율과 관련이 있다[참조 문헌:Burns et al . (2002) J Am Coll Cardiol. 39:30].
환자에게 2주마다 D2E7 40 mg의 용량을 투여하거나, 또는 심부전에 관한 당업자에 의해 투여량을 조정한다. 대조군 그룹에게는 위약을 제공한다. 1, 2, 6, 10, 14, 20, 및 18 주 째에 환자를 검사한다. 각각의 방문시, 각 환자를 검사하고, 본 연구의 개시시의 이들의 상태와 비교한, 이들의 전체적인 심부전증 상태의 평가를 제공하며, 즉 이들의 NYHA 부류를 산정한다. 당해 심부전증 연구의 말기에, 환자의 최종 NYHA 부류를 초기 NHYA 부류와 비교한다.
실시예 14: 당뇨병에 대한 마우스 모델에서의 TNF α 억제제
NOD 마우스 모델에서 TNF 항체의 연구
아래의 연구를, 1형 당뇨병에 대한 비-비만 당뇨병 (NOD) 마우스 모델을 사용하여 수행한다. 본 연구의 개시시에, NOD 마우스의 혈액 중의 글루코스 수준을 시험하여, 인슐린 수준을 정립한다. 마우스를 밤새(17 시간) 금식시켜 기준 인슐린 수준을 정립한다. 혈중 글루코스 수준을 확인하고, 글루코스를 투여한지 4분 후 다시 확인한다. 혈중 글루코스를 반사 계기(reflectance meter)를 사용하여 측정한다. 글루코스 (0.85% 염화나트륨 중 200 mg/mL)를 1 mL 시린지에서 40℃로 예비가온시키고, 마우스에게 3g/kg(체중)으로 복강내로 주사한다. 제2 혈중 글루코스 측정치를 글루코스를 투여한지 4분 후에 측정한다. 제2 혈중 글루코스 측정의 샘플은 Glucometer Elite를 사용한 혈중 글루코스 수준을 측정하는데 사용된다. 혈액의 잔존 샘플을 마이크로퓨즈 튜브(microfuge tube)속에 수집하고, 인슐린 또는 C-펩티드 측정을 위해 혈청을 분리하는데 사용한다. 인슐린 수준을, 제조자의 지침에 따라 설치류 방사선면역검정(RIA) 키트 또는 효소-연결된 면역검정(ELISA)을 사용하여 측정한다.
혈중 글루코스 판독치가 300 mg/dL 이상인 것을 기준으로 하여, 당뇨병 마우스를 선택한다. 글루코스 측정기에 의할 때 글루코스 판독치가 200 mg/dL이하인 비-당뇨병 마우스를 선택한다. NOD 마우스 (상기한 글루코스 판독치를 나타내는 마우스)에서 당뇨병이 발생하도록 두고, 위약, 또는 TNF α에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α 항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12) [참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]를 일정 용량으로 투여한다. 마우스에 매일 TNF 항체 또는 위약을 피하 주사한다. 인슐린 및 글루코스 수준을 1주 마다 측정하여, 혈중 글루코스 수준이 감소되었는지를 판정한다.
실시예 15: 당뇨병의 마우스 모델에서의 TNF α 억제제
2형 당뇨병 마우스 모델에서 TNF 항체의 연구
아래의 연구를 NSY 마우스 모델 (2형 당뇨병) (Ueda et al , Diabetes Vol. 48, May 1999, 1168: 1174)을 사용하여 수행한다. NSY 마우스는, 발병이 연령-의존적이며, 당해 동물이 심각하게 비만이 아니며, 인슐린 저항성, 및 글루코스에 대한 손상된 인슐린 반응 둘 모두가 질환 발병에 관여하지 않는다는 점에서, 사람의 2형 당뇨병과 매우 흡사하다. 본 연구는 표현형 데이터, 예를 들면 마우스의 글루코스 수준, 인슐린 수준, 신장 및 체중을 평가한다.
표준 기법, 예를 들면 정맥내 글루코스-관용성 시험에 따라, 글루코스를 NSY 마우스에서 측정한다. 기준 글루코스 저항성은 본 연구을 시작하기 12주 전에 측정하며, 따라서, 글루코스, 인슐린, 신장 및 체중을 도표로 만든다.
NSY 마우스에게, 마우스 TNF α에 결합하여 중화시키는 것으로 공지된 모노클로날 항-TNF α 항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12)[참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]을 투여한다. 마우스에게 항-TNF 항체 또는 위약을 매일 피하 주사한다. 본 연구의 개시 후 0, 12, 24, 36, 및 48 주째에, 글루코스를 복강내에 투여한지 120 분 후에 글루코스 수준 측정치를 취히여, 글루코스 불내성이 감소되었는지를 조사한다.
실시예 16: 비만 마우스 모델에서 TNF α 억제제
비만에 대한 마우스 모델에서 TNF 항체의 연구
아래의 연구를 비만 마우스 (ob / ob) 쥐 모델을 사용하여 수행한다. 마우스를 체중 감소 및 이의 체질량 지수의 감소에 대하여 평가한다. 당해 마우스는, 현저한 비만, 과식증, 일시적인 과혈당증, 및 랑게르한스 섬의 베타 세포의 수 및 크기의 증가와 관련있는 현저히 상승한 혈장 인슐린 농도를 특징으로 한다[참조 문헌: Coleman, supra]. 비만 마우스(ob / ob)는, 체중을 기준으로 하여 약 26일령인 이들의 여윈 한배 새끼(ob/+ 및 +/+)와 표현형상으로 구별된다. 비만 마우스는 빠르게 체중이 늘어가서, 5주령 때에 현저하게 비만이 되었다. 비만 마우스는 7 내지 8개월 내에 60 내지 70 그램의 최대 체중에 도달하며, 여윈 한배 새끼는 3 내지 4개월 내에 30 내지 40 그램의 이들의 최대 중량에 도달한다[참조 문헌: Coleman, supra; Westman (1968) Diabetologia 4:141; Bray & York (1971) Physiological reviews. 51:598].
13주령의 ob / ob 마우스 및 정합된(matched) 야생형 대조군 마우스의 체중을 재어 기준 체중을 정립한다. 당해 마우스에게 위약, 또는 마우스 TNF α에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α 항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12) [참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]를 일정 용량으로 투여한다. 마우스에게, TNF 항체 또는 위약을 매일 피하 주사한다. 모든 마우스에게 고 지방 음식 (58% 지방, Research Diets D12330)을 12 주 동안 공급한다. 체중을 1주 마다 기록한다. 12주 후에, 마우스를 안락사시키고, 지방 덩이를 절개하여 중량을 재고, 또한 동물의 최종 중량을 재어, 최종 체질량 지수 (BMI) 및 비만의 발병을 측정한다.
달리, ob / ob 마우스를 출산시에 시작하여 D2E7로 치료하고, 규칙적 식사, 즉 저 지방, 고 지방이 아닌 음식을 공급한다. 치료된 마우스 및 대조군 마우스 (ob/ob 한배 새끼)의 중량을 1주일 마다 잰다. 통상적으로, 5주 째에, ob / ob 마우스는 BMI를 나타내며, 이는 이들이 비만임을 나타내는 것이다. 마우스를 5주 째에 조사하여, 이들이 대조군 보다 낮은 BMI을 갖는지를 판정한다.
실시예 17: 사람의 2형 당뇨병 치료시의 TNF α 억제제
2형 당뇨병을 가진 사람 피험자에서 D2E7 의 연구
2형 당뇨병을 가진 것을 진단된 환자를 본 연구를 위해 선택한다. 아래의 포함 기준이 사용된다: 연령이 40 내지 65세이고, 알려진 당뇨병 기간이 12개월 이상이고, 안정한 BMI가 35 kg/m2 미만이고, 누운자세 혈압이 140/90 mm/Hg 미만이고, 혈청 크레아틴이 106 μmol/l 미만이고, 처음 평가하기 전 3개월 동안 또는 15일의 위약 투여 기간 동안에 1주일 마다 평가된 샘플 중에서 m24-h UAE가 20 내지 200 μg/분 이고, 본 연구의 시작 전에 심혈관, 간 또는 전신 질환이 없다. 피험자는 이들의 당뇨병을 치료하기 약물 이외에는 어떠한 추가적 약물도 복용하지 않는다. 본 연구의 전 3일 동안 또는 본 연구 기간 동안에, 환자는 이소칼로릭(isocaloric) 식사 (~0.13 mJ x kg -1 X 일 -1 ; 50% 탄수화물, 35% 지질, 15% 단백질)를 따르나, 나트륨 섭취에는 제한이 없다. 식사 권고를 지키는지를 각 방문시에 점검한다.
환자에게 격주 투여 방식으로 40 mg의 D2E7를 투여하지만, 이 투여량 및 투여 빈도는 HCV 치료에 관한 당업자에 의해 조정될 수 있다. 환자를 12주 동안 적어도 1주 마다 모니터하고, D2E7 치료의 개시 전에 수행되었으며 아래에 기술된 바와 같은 분석을 반복한다.
연구 동안의 각 환자의 평가를 위하여, 아래의 기준 실험을 수행한다: 누운자세의 혈압 측정; BMI; 3회의 24 시간 소변 샘플의 평균; 혈중 글루코스 수준; 24 시간의 소변 글루코스; 혈장 크레아틴 수준; 크레아틴 제거; 및 심전도 판독. 또한, 각 피험자는 전형적인 2형 당뇨병 증상, 예를 들면 피로, 과도한 갈증, 빈뇨, 흐린 시력, 높은 감염 비율, 천천히 치유되는 상처, 기분 변화, 및 성적 문제를 모니터하기 위하여 매일 일지를 쓴다. 환자를 검사하여, D2E7에서의 혈중 글루코즈 수준의 감소 뿐만 아니라 II형 당뇨병의 전형적인 증상, 예를 들면, 피로, 과도한 갈증, 빈뇨, 흐린 시력, 높은 감염 비율, 천천히 치유되는 상처 및 기분 변화의 감소가 있는지를 판정한다.
실시예 18: 철 결핍 빈혈에서의 TNF α 억제제
철 결핍의 랫트 모델에서 TNF 항체의 연구
아래의 연구를 철 결핍 빈혈의 랫트 모델을 사용하여 수행한다[참조 문헌: Catani et al (2003) Braz . J. Med . Biol . Res . 36;693]. 숫컷 Wistar-EPM 랫트 (약 3주령)에게 AIN-93G (American Institute of Nutrition Rodent Diets) 철-부재 음식을 2주의 기간 동안 공급하여 철 결핍 빈혈을 유도한다. 랫트에게 위약 또는 랫트 TNF α에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12)[참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen)를 일정한 용량으로 투여한다. 혈액 샘플을 치료 전 및 후에 채취하여 헤모글로빈 및 적혈구용적율 값을 측정한다. 적혈구용적율 및 헤모글로빈 농도의 분석을 위하여, 혈액을 수집하고 5ml의 0.5M EDTA와 혼합한다. 적혈구용적율은 밀봉된 헤파린화 모세관에서 혈액을 원심분리시켜 측정한다. 헤모글로빈 농도는 546nm에서의 시안메트헤모글로빈의 흡광도로부터 계산한다. 랫트를 검사하여, 적혈구용적율 측정이 개선되었는지를 판정한다.
실시예 19: 만성 질환 빈혈의 TNF α 억제제 연구
만성 염증성 질환과 관련된 빈혈에 관한 TNF α 항체의 연구
아래의 연구를 만성 질환의 빈혈의 랫트 모델을 사용하여 수행한다[참조 문헌: Coccia et al, (2001) Exp . Hematology 29;1201]. 8 내지 10주령의 암컷 Lewis 랫트에게, 15㎍ 람노스/kg의 투여로 평형화된 0.85% 염수 중에 현탁된 펩티도글리칸-폴리삭카리드 중합체(PG-APS)를 0일 째에 복강내 주사하여 접종시킨다. 혈액을 꼬리 정맥을 통해 EDTA-피복된 Microtainer 속에 채혈하고, 전혈 계수 (CBC)를 랫트 혈액에 대해 교정된 ADVA 120 Hematology 시스템에서 수행한다. 추가적 혈액 샘플을 수집하고, Microtainer 혈청 분별기 원심분리 튜브 상에서 분리하고, 혈청을 철, 빌리루빈 및 내생성 EPO 농도에 대해 분석한다. 랫트에게, 위약 또는 마우스 TNF α에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α 항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12) [참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]을 일정 용량으로 투여하고, 철, 빌리루빈 및 내생성 EPO 농도가 개선되었는지를 조사한다.
실시예 20: 빈혈에 대한 TNF α 억제제
빈혈을 가진 사람 피험자에서 D2E7 항체의 연구
빈혈과 통상적으로 관련된 증상을 나타내는 환자를 검사하고 시험하여, 이들이 빈혈을 앓고 있는지를 판정한다. 빈혈과 통상적으로 관련된 증상은 피로, 흉통, 숨참, 창백한 안색, 및 빠른 심장박동이다. 빈혈을 나타내는 시험의 예로는 전혈 계수(CBC), 망상적혈구 계수, 혈청 철을 포함한 철 공급의 측정, 전체 철-결합능의 측정, 및 혈청 페리틴의 측정이 있다. 중증 빈혈 및 적혈구 세포 형태학에서 비정상을 가진 환자에서, 골수 흡입물 및 생검은 중요한 진단 도구이다. 빈혈을 앓고 있는 환자를 본 연구를 위해 선택한다.
CBC 시험에서, 자동 세포 계수기는 CBC의 일부로서 수 많은 매개인자, 예를 들면 헤모글로빈, 적혈구 세포 계수, 적혈구 세포 용적 분포, 혈소판 계수, 및 백혈구 계수를 측정한다. 상기 계수기는 또한 적혈구용적율 (RBC 계수 및 용적을 기초로 함), 평균 세포 용적 (MCV) (용적 분포를 기초로 함), 평균 세포 헤모글로빈 (MCH)(적혈구용적율로 나눈 헤모글로빈), 및 적혈구 세포 분포 폭 (RDW)를 계산한다. 당해 적혈구 세포 지수 및 RDW는, Wright-염색된 혈액 도말의 직접적 검사와 함께 사용하여 적혈구 형태를 평가할 수 있다.
CBC 시험과 마찬가지로, 망상적혈구 계수의 정확한 측정은 모든 빈혈의 초기 분류에서 중요하다. 망상적혈구는 신생 적혈구 세포이며, 이는 충분한 잔류 RNA를 함유하므로, 이들이 수프라바이탈(supravital) 염료로 염색될 수 있고, 순환 적혈구 세포 집단의 %로서 계수될 수 있다. 기저 상태에서, 정상적 망상적혈구 계수 범위는 계수 방법에 따라 1 내지 2% 이다. 이는 순환 적혈구 세포 집단의 약 1%를 통상적으로 매일 대체하는 것과 상관관계가 있다. 망상적혈구 계수의 증가는 빈혈에 대한 적혈구 세포 집단의 신뢰할만한 수치를 제공한다.
생성 단위로서 망상적혈구 계수를 사용하기 위하여, 이는 먼저 환자의 적혈구용적율의 변화에 대해 및 골수 망상적혈구의 순환으로의 초기 방출에 미치는 적혈구생성소(erythropoietin)의 효과에 대해 교정되어야 한다. 적혈구용적율 (HCT) 교정은 망상적혈구 %를 절대 수로 전환시킨다:
망상적혈구 % X 환자 HCT = 망상적혈구 절대 %
45%
골수 망상적혈구 (이동) 교정은, 말초혈액 도말상에 현저한 다염성이 있을 때마다, 절대%를 1.5 내지 2.5 율로 나눔을 포함한다.
이동(shift) 교정은 항상 빈혈 및 매우 높은 망상적혈구 계수를 가진 모든 환자에게 적용되어 효과적인 적혈구 세포 생성의 진정한 지수를 제공하여야 한다. 정상 환자는 30% 미만의 적혈구용혈율에 반응하며 망상적혈구 생성 지수가 2 내지 3배 증가할 것이다. 따라서, 이러한 수치는 단독으로, 환자가 적당한 적혈구생성소 반응, 정상적 적혈구 골수, 및 챌린지를 충족시키기에 충분한 철 공급을 가진다는 사실을 입증할 것이다. 망상적혈구 지수가 2 이하로 떨어지는 경우에, 골수 증식 또는 전구체 성숙에 결함이 있음이 틀림없다.
철 공급의 표준 측정은 혈청 철, 전달성 철-결합능 (TIBC), 및 혈청 페리딘 수준을 포함한다. 정상 혈청 철의 범위는 9 내지 27μmol/L (50 내지 150㎍/dL)인 반면, 정상 TIBC는 54 내지 64μmol/L (300 내지 360 ㎍/dL)이다. 따라서, 기저 상태에서, 순환 전달의 단지 30 내지 50%만이 철로 포화된다. 중요한 정보가 각각의 측정 뿐만 아니라 계산된 포화%에 의해 제공된다. 혈청 페리틴을 사용하여 신체의 철 저장을 평가한다. 성인 남성은 50 내지 150 mg/L 수준의 혈청 페리틴 수준을 가지며, 이는 600 내지 1000 mg의 철 저장에 상응한다. 성인 여성은 더 낮은 혈청 페리틴 수준 (15 내지 50 mg/L) 및 더 적은 철 저장 (0 내지 300 mg)을 갖는다. 더 낮은 혈청 페리틴 수준은, 철 저장이 고갈되었을 때 관찰되며; 5mg/L 이하의 수준은 저장 소모 및 철 결핍을 나타내는 것이다.
골수의 샘플은 바늘 흡입물 또는 생검에 의해 용이하게 수득된다. 이는 과증식 빈혈 또는 적혈구 세포 성숙을 가지는 환자에서 최대 값을 가지며, 골수 구조 및 세포충실성 뿐 아니라 전구체 증식 및 성숙에 관한 유용한 정보를 제공한다. 적혈구 대 과립구 전구체의 비(E/G 비)를 사용하여 적혈구 전구체의 증식능력을 평가한다. 과증식성 빈혈 및 2 미만의 망상적혈구 지수를 가진 환자는 E/G 비율이 ≤ 1:3 또는 1:2 임을 입증해준다. 반대로, 3 내지 5 이하의 생성 지수를 갖는 용혈성 빈혈 환자는 E/G 비가 >1:1 이다. 적혈구 세포 전구체 성숙 결함은 E/G 비와 망상적혈구 생성 지수 사이의 불일치로부터 확인된다. 이들 각각은 E/G 비가 1:1 보다 크며, 또한 성숙 장애의 효과적인 적혈구생성의 전형인 낮은 망상적혈구 지수를 입증해준다.
기준 측정 후, 환자를 치료하기 시작한다. 이들을 무작위로 맹검 방식으로 D2E7 또는 위약으로 치료한다. 환자의 전혈 계수 (CBC), 망상적혈구 계수, 및 철 공급의 측정을 적어도 2주 마다 모니터 한다.
실시예 21: 신경병증 통증의 동물 모델에서 TNF α 억제제
랫트의 좌골 신경 결찰 모델에서의 TNF 항체
아래의 연구를, 신경병증 통증에 대한 랫트의 좌골 신경 결찰 모델을 사용하여 수행한다[참조 문헌: Bennett and Zie (1988) Pain 33:87]. 기준 행태 측정(기계적 이질통증 및 열 통각과민에 대한 반응, 프로토콜은 후술)을 수술 전에 수행한다. 열 통각과민은 랫트 열 통증 한계치를 의미하며, 기계적 이질통증은 광 촉각 자극에 대한 반응 한계치를 의미한다. 중량이 120 내지 150mg인 숫컷 Sprague-Dawley 랫트를 마취시키고 좌골 신경 결찰 시술을 각각에 대하여 수행한다. 좌골 신경 결찰 시술은, 공통의 좌골 신경을 노출시키고, 이어서, 4개의 결찰사로 약 1mm 간격으로 느슨하게 묶는 것을 포함한다. 랫트가 회복되도록 두고, 위약 또는 랫트 TNFα에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 항-TNFα 항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12)를 일정한 용량으로 투여한다[참조문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]. 실험 그룹에게 주 마다 매일 TNF 항체 또는 위약을 피하 주사한다.
수술 후, 기계적 이질통증 및 열 통각과민을 10주 동안 주 단위로 수행한다. 무통증 시험은 유해한 열에 대한 반응을 조사하고, 랫트를 바닥이 투명한 유리인 챔버 속에 넣고, 바닥 밑으로부터 방사상의 열원이 감염된 발의 발바닥 표면에 향하도록 하는 방법으로 판정한다. 움츠림 잠복기 및 기간을 기록한다. 처리 후 뒷발 움츠림에 대한 잠복기의 증가는 무통증 활성을 입증하는 것이다.
통상적으로 무해한 기계적 자극에 대한 반응 (기계적 이질통증 측정)은, 랫트를 스크린 바닥이 있는 챔버 속에 넣고, 뒷발의 발바닥을 눈금이 있는 본 프레이 헤어(von Frey hair)(이는 이들을 구부리는데 요구되는 그람의 힘으로 교정된다)로 자극하여 측정한다. 좌골 신경을 결찰한 랫트는, 발의 반사성 움츠림에 의해 처리하지 않은 랫트 보다도 더 적은 그램의 기계적 자극에 대해 반응한다. 통상적으로 무해한 자극에 대한 반응은 이질통증으로 명명된다. 처리 후 발을 움츠리는데 요구되는 기계적 힘의 그램의 증가는 항-이질통증 활성 및 신경병증 통증의 감소를 입증해 주는 것이다.
실시예 22: 신경병증 통증의 동물 모델에서 TNF α 억제제
랫트의 분절 척추 신경 결찰 모델에서 TNF 항체의 연구
아래의 연구를 신경병증 통증을 위한 랫트의 분절 척추 신경 결찰 모델을 사용하여 수행한다[참조 문헌: Kim and Chung, Pain 50 (1992) 355-363.]. 120 내지 150g의 숫컷 Sprague-Dawley 랫트를 마취시키고, 웅크린 자세로 두었다. 좌측의 척추옆 근육을 척추 돌기로부터 L4-S2 수준으로 분리한다. 좌측 L5 및 L6 신경근을 노출시키고, 6-0 수술용 봉합 견사 말단을 등쪽 근 신경절에 강하게결찰시킨다. 랫트가 회복되도록 두고, 위약 또는 랫트 TNFα항체에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNFα 항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12)를 일정 용량으로 투여한다[참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]. 실험 그룹에게 TNF 항체 또는 위약을 1주일 마다 매일 피하 주사한다. 기준 행태 측정 (상기한 바와 같은 기계적 이질통에 대한 반응 및 열 통각과민)를 수술전에 수행한다. 수술 후, 신경병증 통증에 대한 기계적 이질통 및 무통증 시험을 10주 동안 주 단위로 수행한다.
실시예 23: 신경병증 통증의 치료에서 TNF α 억제제
신경병증 통증을 가진 사람 피험자에서 D2E7 을 조사하는 연구
신경병증 통증으로 진단받은 환자를 본 연구를 위해 선택한다. 임상적 신경병증 통증은 임상적 근거, 예를 들면 병력, 신체 검사 및 환자에 의해 표현된 증상 및 징후의 적당한 조사를 토대로 결정된다. 국제 협회[International Association for the Study of Pain (IASP) Classification of Chronic Pain]에서 정의된 진단 기준의 정의를 사용하여 신경병증 통증의 임상 진단을 지지한다. 신경병증 통증의 평가를 손상시킬 수 있는 동일하거나 더 심각한 또 다른 통증 문제; 신경병증 통증의 평가를 손상시킬 수 있는 신경병 통증의 원인과 무관한 현저한 신경학적 또는 정신과 질환; 현재의 약물 또는 알코올 남용; 및 임상학적으로 현저한 간, 신장 또는 폐 질환 등을 포함한 기준을 토대로 하여, 환자를 배제한다.
환자의 신경병 통증의 평가는 표준 통증 산정 기구, 예를 들면 단답형-McGill 통증 앙케트 (SF-MPQ); 100-mm 수직선상의 시각적 상사 척도 (VAS) (0 = 무통증, 100 = 참을수 없는 통증); 및 임상의 전체적인 인상 변화(Clinician Global Impression of Change (CGIC))을 사용하여 작성한다. 환자들은 그들의 신경병증 통증이 스코어를 매기기 위하여 일지를 이용할 수 있다. 저녁 마다, 환자는 24 시간 전 동안의 이들의 통증의 강도에 등급을 매긴다.
일주일의 기준 측정 후, 환자를 치료하기 시작한다. 이들을 무작위로 맹검 방식으로 D2E7 또는 위약으로 치료한다. 환자들을 2주 마다 모니터하고, 환자의 일지에 기술된 바와 같은 환자의 신경병증 통증 산정 및 평균 통증 강도의 감소에 대하여 검토한다.
실시예 24: C형 간염 감염에 대한 동물 모델에서의 TNF α 억제제
HCV 침팬지 모델에서 D2E7 의 연구
아래의 연구를 C형 간염 바이러스 (HCV) 모델을 사용하여 수행한다[참조 문헌: Shimizu et al. (1990) Proc . Natl . Acad Sci . USA 87:6441].
침팬지에게, 수술후 급성 비-A형, 비-B형 간염을 가진 환자로부터 수득된 희석되지 않은 혈장 0.5ml를 정맥내(i.v.)로 접종한다. 접종물은, 예를 들면 ml 당 106.5침팬지 50% 감염성 용량 (CID50/ml)의 HCV를 함유한다. 혈청 샘플 및 간 생검 샘플은 접종 전 및 치료 후 1주일 마다 취한다. 접종 후, 침팬지에게 D2E7 또는 위약을 투여한다. D2E7는 종들에 대해 높은 친화성으로 TNF에 결합하는데 효과적이다[참조 문헌: 미국 특허 제6,258,562호].
접종 후 HCV 수준을 다수의 방법으로 모니터한다. 혈청 샘플을 침팬지로부터 규칙적으로 채취하고 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)에 대해 검정한다. ALT 검정은 간 기능 시험 (또는 LFT)로서 알려진 시험 그룹 중의 하나이고, 이는 간에 대한 손상을 모니터하는데 사용된다. HCV에 대한 순환 항체 (항-C100-3 항체)를 BCV 항체 ELISA 시험 시스템으로 검출한다. 추가로, HCV를 혈청 샘플에서 검출하고, cDNA/PCR 검정을 문헌[Weiner et al, (1990) Lancet 335;1]에 기술된 바와 같이 수행한다. 동결된 간 생검 샘플을 또한, 문헌[참조: Shimizu et al (1985) Proc. Natl . Acad . Sci . USA 82;2138]에 기술된 방법에 따라 모노클로날 항체 48-1을 이용한 면역형광 염색에 의해 세포질 항원에 대하여 시험한다. 치료된 침팬지를 조사하여, ALT 수준 및 HCV 혈청 수준이 위약 치료된 침팬지에 비해 더 낮아졌는지를 판정한다.
실시예 25: 사람 HCV 감염에서 TNF α 억제제
사람에서 HCV 를 치료하는데 D2E7 의 연구
대상성 만성 HCV 감염을 가진 18세 내지 70세의 남성 및 여성을 선택한다. 본 연구을 위한 자격을 얻기 위하여, 환자들은 항-HCV (차세대 효소 면역검정) 및 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR)에 의한 HCV RNA에 대한 시험에 양성이어야 한다. 환자는 또한 만성 간염을 보이는 연구 개시의 해 내에 간 생검을 받으며 치료 개시하기 전 적어도 6개월 동안 증가된 혈청 알라닌 트랜스퍼라제 (ALT) 수준을 갖는다. 개시 백혈구 계수는 적어도 2,500/μL이어야 하며; 혈소판 계수는 70,000/μL 이상이어야 한다. 배제 기준은 간 질환 또는 기타 관련 질환의 다른 모든 원인, 예를 들면 사람 면역결핍증 또는 B형 간염 바이러스 공동감염; 임상적으로 현저한 심장 또는 심혈관 비정상, 기관 이식, 전신 세균 또는 진균 감염, 임상적으로 현저한 출혈 질환, 1년 전 내의 알코올 또는 약물 남용은 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
치료전 및 치료후 혈청 HCV RNA를 표준화된 RT-PCR 검정으로 정량한다. HCV RNA의 정성적 검출은 치료후 수득된 혈청 샘플 중의 RT-PCR로 수행한다. HCV의 유전형결정은 역 하이브리브화 검정으로 수행한다. 감정적 및 심리적 상태는 생활 규모의 적합한 건강-관련 상태를 사용하여 측정한다.
기준 측정 후, 환자를 치료하기 시작한다. 이들을 무작위로 맹검 방식으로 D2E7 또는 위약으로 치료한다. 환자에게 격주 투여 방식으로 40 mg의 D2E7를 투여하나, 이러한 투여량 및 투여 빈도는 HCV에 관한 당업자에 의해 조정될 수 있다. D2E7 치료의 개시 전에 수행되었던 검정과 유사한 검정을 반복하며, 환자를 적어도 4주 마다 모니터한다. 위약만을 투여한 경우에 비해 HCV 수준이 감소함은 보다 약한 RT-PCR 시그날을 입증하는 것이다.
실시예 26: 건선에 대한 마우스 모델에서 TNF α억제제
건선의 SCID 마우스 모델에서 TNF 항체의 연구
사람의 건선 플라크를 이식받은 중증의 복합 면역결핍(SCID) 마우스를 건선을 연구하기 위한 동물 모델로서 선택하는데, 이는 이들 마우스가 장기간 동안에 전형적 임상적 및 조직학적 특징을 가지기 때문이다[참조 문헌: Nickoloff et al . (1995) Am J Pathol 146:580-8].
2 내지 3월령의 암컷에서 나온 C.B17 SCID 마우스를 병원체-부존재 동물 사육 시설로부터 수득한다. 사람 피부 샘플을 만성 플라크 건선을 가진 백인 남성 환자로부터 수득한다. 임상적으로 관련된 피부를 포함하는 크기가 1 x 3 cm 인치인 방추형 피부 샘플을 국소 마취하에 수득하고, 피하 지방 제거에 의해 이식용으로 수득하고, 냉각된 포스페이트-완충된 염수(PBS) 중에 유지한다. 피부 샘플을 1 내지 2 시간 내에 이식한다.
전체-두께의 피부 샘플을 직경이 8 내지 10mm인 조각으로 절단한 다음, 하나의 이식물을 보유하는 각각의 마우스의 등에 이식한다. 외과 시술을 위하여, 마우스에게 미다조람 및 펜타닐 디하이드로겐 시트레이트의 1:1 혼합물을 복강내(i.p.) 주사하여 마취시킨다. 전체 두께의 피부의 방추형 조각을, 면도한 중앙 등의 상응하는 적출한 전체 두께 결핍부에 이식하고, 6-0 비외상 모노필라멘트 봉합사로 고정시킨다. 멸균 베이스라인(Vaseline) 함침된 거즈를 붙인 후, 인접한 측면 피부를 이용하여 이식된 부위를 피부 주머니로 봉합함으로써 이식편을 상처로부터 보호한다. 봉합사 및 꽉 묵인 주머니를 이들이 2 내지 3주 후에 자연적으로 용해될 때까지 그대로 방치한다.
SCID-사람 피부 키메라는 사람 건선과 유사한 증상을 나타낸다. SCID 마우스에 이식된 플라크는 건선의 전형적 임상적 특징, 예를 들면 비늘, 홍반 및 비후화를 나타낸다. 이 모델은 또한 건선의 전형적인 조직학적 특징, 예를 들면 이상각화증, 가시세포증, 길쭉한 망상 융기부, 과-유두 작아짐(supra-papillary thinning) 및 유도 진피 내의 림프핵성 침윤을 나타낸다.
이식된 SCID 마우스에게, 위약 또는 마우스 TNF α항체에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12)를 병변 부위에 피하 주사한다[참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]. 실험 그룹에게 TNF 항체 또는 위약을 1주일 당 매일 피하 주사한다. TNF 항체 치료된 SCID 마우스에서의 개선은 건선 플라크와 관련된 증상의 감소로 나타난다.
실시예 27: 건선에 대한 임상 연구에서 TNF α 억제제
건선을 가진 사람 피험자에서 D2E7
경증 내지 중증의 만성 플라크 건선을 가진 환자를 본 연구를 위해 선택한다. 환자의 누구에게도 4주 이상 동안 어떠한 건선 치료제도 투여하지 않거나 연구 개시하기 2주 이상 동안 어떠한 국소 치료제도 투여하지 않는다. D2E7의 투여는 1주마다 40 mg 또는 격주 마다 40 mg의 피하 주사로 시작한다.
환자를 2 내지 4주 마다 임상 검사한다. 건선 피부 병변의 임상 활성은, 동일한 조사원에 의한 건선 부위 및 중증도 지수(PASI)(Fredriksson and Pettersson (1978) Dermatologica 157:238-44) 및 의사의 전체적 평가(Physician's Global Assessment)로 평가하여, 일관된 평가를 보장한다. 12주 째에, 기준에 비해 PASI가 75% 이상 감소한 환자 비율의 1차 종점을 결정한다. 가려움증은 입증된 단위를 사용하여 평가한다. 생활 질의 평가는 입증된 수단, 예를 들면 DLQI, SF-36, 및 EQ-5D 등을 사용하여 측정한다. 얼굴을 제외한 전신 사진을 본 연구 동안 계획된 방문시에 찍는다.
피부 생검 샘플을 본 연구 동안 계획된 간격으로 수득하여, 피부에서의 조직학 및 생체마커와 치료 사이의 상관관계를 결정한다. 정상 피부의 생검을 건선 피부와의 비교를 위해 기준시에 수득한다.
실시예 28: 베쳇 병에 대한 동물 모델에서 TNF α억제제
베쳇 증후군 마우스 모델에서 TNF 항체의 연구
아래의 연구를 베쳇 병의 마우스 HSV 모델을 사용하여 수행한다[참조 문헌: Hirata, Y., et al . (1993) Acta . Otolaryngol . Suppl. 503:79]. 사람 TNF α를 발현하는 마우스의 귓불[참조 문헌: EMBO J (1991) 10:4025-4031 for further description]에 바늘로 생채기를 내고, 헤르페스 심플렉스(Herpes Simplex) 바이러스 1형 (HSV1) (KOS 주) 용액의 1.0 x 106 플라크-형성 단위 (pfu)/mL로 접종하면, 염증 세포가 혈관 속 및 주변에 축적되게된다. 결과적으로, 장, 구강, 귓불 및 생식기 상피 병변이 생긴다. 베쳇 병-유사 증후군을 가진 마우스는, 사람 베쳇 병에서 보이는 전형적인 형태학적 변화와 유사한 1 또는 2개의 증상으로서 정의된다.
마우스 TNF α항체에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α 항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12) [참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]을 HSV-유도된 베쳇 증후군 마우에게 접종 전 또는 후, 또는 병변 발생일로부터 일정 용량의 범위로 투여한다. 적당한 위약 대조군도 또한 투여한다. 모발 상실, 마우스의 궤양형성 및 생식기 피부및 눈 병발을 모니터하고, 조직 샘플을 병변으로부터 채취한다. 조직 샘플을 절단 분석을 위하여 포르말린으로 고정시키고 파라핀으로 매몰시킨다. 병변 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고 염증성 세포의 외관을 조사한다. 대조군으로서, 30마리의 마우스에게 동일한 부위에 배양 배지를 접종한다. 4 주후, 동일한 방법을 사용하여 제2 접종을 수행한 후, 16주 간 관찰한다.
마우스를, 모발 재성장 및 위약 치료된 마우스에 비해 치료된 마우스에서 궤양형성의 감소에 대해 조사한다. 궤양형성 부위에서 염증의 감소 및 궤양형성 부위에서의 염증 세포, 예를 들면 T 세포 수의 감소를 나타내는, 육안 검사 및 조직학적 분석을 통하여 결정된 치료된 마우스에서의 병변의 개선은 추가적 개선의 징후이다.
실시예 29. 가와사키 질환에서 TNF α 억제제
엘. 카세이 (L. casei ) 마우스 모델을 사용한 가와사키 질환에서의 TNF 항체의 효과
가와사키 질환의 마우스 엘. 카세이 모델[참조 문헌: Lehman, T.J., et al . (1985) Arthritis Rheum 28:652; Duong, T.T. (2002) Int Immunol 15:79; Brahn, E., et al . (1999) Clin Immunol 90:147]을 사용하여, 아래의 연구를 수행한다. 사람 TNF α를 발현하는 마우스(상기 참조)에 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei) 세포 단편을 복강내(ip)로 1회 주사하여 관상 동맥염을 유도한다. 엘. 카세이로 치료된 마우스의 심장의 조직학적 절편은, 가와사키 질환을 가진 어린이의 중간 크기의 관상 동맥에서 관찰된 혈관염 및 동맥류와 흡사하다는 것이 밝혀졌다[참조 문헌: Lehman et al . (1985) Arthritis Rheum 28:652; Duong (2002) Int Immunol 15:79; Brahn et al . (1999) Clin Immunol 90:147].
엘. 카세이를 주사한 마우스에게, 대조군 위약 또는 마우스 TNF α항체에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α 항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12) [참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]을 표준 프로토골에 따라 복강내로 투여한다. 주사 맞은 마우스로부터 심장을 본 연구의 14일째(초기 질환) 또는 본 연구의 말기(확립된 질환)에 수거한다. 조직학적 절편을 혈관염에 대해 맹검 방식으로 스코어를 매긴다.
관상 동맥염의 감소는, 위약 치료된 동물에 비해, TNF 항체 치료된 마우스의 관상 혈관 벽의 염증 병변이 감소됨을 측정하여, 평가한다. 관상 동맥염의 감소는, 위약 치료된 동물에 비해, 내막 증식의 감소 및 혈관 내강이 덜 협착됨이 수반되는 관상 혈관 벽으로의 염증성 단핵 세포 침윤의 감소로서 평가된다.
실시예 30: 가와사키 질환에 대한 동물 모델에서 TNF α 억제제
ANCA 마우스 모델을 사용한 가와사키 질환에서의 TNF 항체
아래의 연구를 가와사키 질환의 마우스 항-내피 세포 항체(ANCA) 모델을 사용하여 수행한다[참조 문헌: Grunebaum et al . (2002) Clin . Exp . Immunol . 130:233; Blank et al . (1995) Clin . Exp . Immunol . 102:120; Tomer et al . (1995) Arthritis Rheum . 38:1375; Damianovich et al . (1996) J. Immunol . 156:4946]. 동물을, Wegener의 육아종 환자의 혈장으로부터 유래된 프로테아제 3-특이적 항체를 함유하는 항-내피세포 항체(ANCA)로 면역화시키다. 마우스를 정제된 ANCA로 면역화시키고 대조군 마우스에게 정상적 IgG를 주사한다. 마우스에게, 위약 또는 마우스 TNF α항체에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α 항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12) [참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]을 4개월 까지 1주일 마다 투여한다. 사람 ANCA로 면역화한지 3개월 후, 마우스에는 ANCA에 대한 내생 항체가 발생된다. 마우스를 안락사시키고, 폐, 신장 및 심장을 세동맥 및 세정맥 주위의 림프계 세포 침윤에 대하여 뿐 아니라, 가와사키 질환을 가진 환자에서 관찰된 것과 유사한 혈관 벽의 외부에 Ig의 침적에 대하여 임상학적으로 조사한다.[참조 문헌: Grunebaum et al . (2002) Clin. Exp . Immunol . 130:233; Blank et al . (1995) Clin . Exp . Immunol . 102:120; Tomer et al . (1995) Arthritis Rheum . 38:1375; Damianovich et al . (1996) J. Immunol. 156:4946]. 림프계 세포 침윤 및 혈관 벽내의 IgG 침적의 감소 및 ANCA의 항체 역가의 감소는 가와사키 질환의 개선을 나타내는 것이다.
실시예 31: 가와사키 질환의 치료에서 TNF α억제제
가와사키 질환을 가진 사람 피험자에서 D2E7 의 임상 연구
가와사키 질환(KD)를 앓고 있는 환자를 본 연구에 등록한다; 모든 환자는 열이 나고, KD에 공개된 5개의 임상 기준 중 4개 이상을 가진다[참조 문헌: Barron, K.S., et al . (1999) J. Rheumatol . 26:170]. 증례 대조군을 또한 확인한다. 관상 동맥의 직경을 심장초음파검사로 측정하고 신체 표면적에 대해 교정한다. 심전도는 KD에서 나타날 수 있는 전형적인 변화, 예를 들면 연장된 PR 또는 QT 간격, 비정상 Q 파, ST- 및 T-파 변화, 낮은 전압 또는 부정맥에 대하여 스크리닝한다. KD 환자에게 2주 마다 및 1주 마다 D2E7 4mg 또는 위약을 투여한다. 투여량은 KD에 관한 당업자에 의해 조정될 수 있다. 환자를 발열 감소에 대하여 모니터한다. 애주번트 요법, 예를 들면 코르티코스테로이드를 필요하면 투여한다. 환자를 모니터하고, 이어서 심장초음파검사를 사용하여 관상 동맥 손상이 일어났는지 또는 개선된 심전도 결과를 통해 입증된 관상 동맥 병변의 개선이 일어났는지를 판정한다.
실시예 32: 베쳇 병의 치료에서 TNF α 억제제
베쳇 병을 가진 사람 피험자에서 D2E7 의 임상 연구
구강 궤양형성 및 2곳의 생식기 궤양형성, 전형적으로 규정된 눈 병변, 전형적으로 규정된 피부 병변 또는 양성 이상초과민 시험[참조 문헌: Lancet. (1990) 335:1078; Kaklamani, V.G. et al . (2001) Semin . Arthritis Rheum . 30:299]의 존재를 평균 6년 동안 요구하는 국제 연구 그룹 기준을 충족하는 환자를 본 연구를 위해 선택한다. 베쳇 환자에게 2주 마다 및 1주 마다 D2E7 40mg 또는 위약을 투여한다. 투여량은 베쳇 병에 관한 당업자에 의해 조정될 수 있다. 치료된 환자 및 위약 환자를 전신 검사하고, 상세한 안과학적 평가, 예를 들면 시력, 안압의 측정, 틈새등현미경, 및 후방 부의 간접적 검안경검사에 이은 안저 사진을 치료 전 및 후에 모두 수행한다. 환자를 베쳇 병과 관련된 입증된 증상의 개선, 예를 들면 눈 염증의 감소 및 구강 궤양 수 또는 중증도의 감소에 대해 조사한다.
실시예 33: 루푸스에 대한 동물 모델에서 TNF α 억제제
마우스 루푸스 모델에서 TNF 항체의 연구
MRL/lpr 마우스 모델을 선택하여 루푸스를 연구한다[참조 문헌: Reilly and Gilkeson (2002) Immunologic Research . 25(2):143-153; Mishra et al . (2003) J Clin Invest . 111(4):539-552]. MRL/lpr 마우스는 약 8주령에 시작되는 폴리클로날 B 세포 활성화 및 고감마글로불린혈증을 나타내는 가속된 자가면역 증후군의 발병을 나타낸다. MRL/lpr 마우스에서, 자가항체, 예를 들어 항-이본쇄 DNA (항-dsDNA) 자가항체의 배열, 및 저보체혈증이 12 내지 16 주령에 나타난다. MRL/lpr 마우스는 동맥염, 광범위 림프절병증, 비장비대, 혈관염, 및 사구체신염(GN)을 16 내지 24주령 때에 나타낸다. MRL/lpr 마우스의 약 50%는 주로 신부전증으로 인해 24 주령때에 죽는다.
8주령의 암컷 MRL/lpr 마우스를 본 연구에서 사용한다. 14주 째에, MRL/lpr 마우스에게 다양한 농도의 위약을 복강내(i.p.)로 주사하거나, 또는 랫트가 회복하도록 두고, 위약 또는 마우스 TNF α항체에 결합하여 중화시키는 것으로 알려진 모노클로날 항-TNF α항체, 예를 들면 항체 TN3 (TN3-19.12) [참조 문헌: Marzi et al. (1995) Shock 3:27; Williams et al . (1992) Proc Natl Acad Sci U S A. 89:9784; BD Biosciences Pharmingen]을 투여한다. 실험 그룹에게 TNF 항체 또는 위약을 1주일 마다 매일 피하 주사한다.
루푸스를 가진 일부 환자에서는, 신장의 지속적 염증(자극 및 팽윤)으로 정의되는 루푸스 신염이 발생한다. 이들 환자에서는 종국적으로 신부전증이 발생하고, 투석 또는 신장 이식이 요구된다. 신장 질환을 검사하기 위하여, MRL/lpr 마우스를 대사 우리(metabolic cage)에 넣고, D2E7를 주사한 후 24-시간 뇨를 수집한다. 뇨 알부민 분비물을, TNF α치료 전 및 후에, 마우스 알부민[공급원: Cappel Research products, Durham, North Carolina, USA, as described in Weinberg et al. (1994) J Exp Med . 179:651]의 공지된 농도의 표준 곡선을 사용하여 ELISA로 측정한다. 초기 질환 징후 및 단백뇨의 진행의 개선은, 치료 후 평균 알부민 분비의 감소에 의해 입증된다.
마우스를 19주 째에 이소플루란 마취 후 경부 탈구로 희생시키고, 신장을 제거한다. 하나의 신장을 완충된 프로말린으로 고정시키고, 파라핀 속에 매몰시키고, 절편을 H&E로 염색시킨다. 신장 병리현상을 조사하고, 사구체 염증, 증식, 초승달 형성, 및 괴사로 등급을 매긴다. 간질 변화 및 혈관염도 또한 기록한다. 0 내지 3의 스코어를 부여하거나, 각각의 특징을 서로 합하여 최종 신장 스코어를 산출한다[참조 문헌: Watson et al . (1992) J Exp Med . 176:1645-1656]. 괴사 및 초승달 형성은 첨가 전에 배가된다. 예를 들면, 사구체 염증은 다음과 같이 등급이 매겨진다: 0, 정상; 1, 거의 없는 염증 세포; 2, 어느 정도의 염증; 및 3, 심각한 염증. 위약 치료된 마우스에 비교할 때, D2E7 치료된 마우스로부터의 신장 절편 중의 염증 또는 세포 증식의 최소 징후(낮은 신장 병리 지수)에 의해 개선이 입증된다.
또한, 비장 중량을 측정하여 마우스에서의 루푸스 활성의 진행의 지연 또는 예방을 판정한다. 비장 크기는 당해 질환의 주요 면역병리학을 반영하는 루푸스 활성의 지시인자이다. MRL/lpr 마우스에서는 질환이 진행됨에 따라 광범위 비장비대 및 림프절병증이 발생한다. 비장 크기를 측정하기 위하여, 19주령 때에, 각 그룹 (치료 및 위약)으로부터의 마우스 동물을 희생시키고, 평균 비장 중량을 측정한다. 평균 비장 중량이 낮은 것은 폐에서의 개선을 나타내는 것이다.
실시예 34: 루푸스에 대한 TNF α 억제제 치료
루푸스를 가진 사람 피험자에서 D2E7 를 조사하는 연구
루푸스 진단을 받은 환자를 기준에 의거해 본 연구를 위해 선택한다. 환자가 루푸스와 통상적으로 관련되는 증상, 예를 들면 발열, 피로, 전반적인 불편감, 불안감 또는 아픈 느낌(권태), 체중 감소, 피부 발진, "나비" 발진, 일광에 의해 악화된 피부 발진, 일광에 대한 민감성, 관절 통증 및 팽윤, 관절염, 근육통, 구역 및 구토, 흉부 통증, 발작 및 정신병을 나타내는 것을 기준으로 하여, 환자를 선택한다. 추가적 증상은 혈뇨, 각혈, 코피, 삼키기 어려움, 창백한 피부색, 피부상의 발적, 가압 또는 냉각시 색이 변화는 손가락(레이노 현상), 저림 및 쑤심, 구강 궤양, 모발 상실, 복통,및 시각 장애를 포함한다. 환자를 신체 검사하여, 이들이 루푸스를 나타내는 특징적 증상을 나타내는지를 판정한다. 루푸스의 진단은 당해 질환의 11개의 전형적인 특징 중 4개 이상이 존재하는 것을 기존으로 한다.
이들 질환 징후의 존재를 판정하기 위한 시험은 다양하나, 다음 중 몇몇을 포함한다: 항핵 항체 (ANA) 패널, 예를 들어 항-DNA 및 항-스미쓰(Smith) 항체(이때, 이들 두 개의 시험은 일반적으로 루푸스에서만 양성이다); 특징적 피부 발진 또는 병변; 흉막염 또는 심장막염을 보여주는 흉부 X-레이; 심장 마찰음 또는 흉부 마찰음을 나타내기 위한 청진기를 이용한 흉부의 청취; 뇨 중에 혈액, 캐스트(cast), 또는 단백질을 보여주는 소변검사; 일부 세포 유형의 감소를 보여주는 전혈 계수; 신장 생검; 및 신경학적 검사. 이들 질환은 또한 아래의 시험의 결과를 변화시킬 수 있다: WBC 계수; 혈청 글로불린 전기영동; 류마티스 인자; 단백질; 뇨; 단백질 전기영동-혈청; 단핵구증 반점 시험; 적혈구 침강 속도 (ESR); 한랭글로불린; 직접적 콤스 시험(Coombs' test); 보체 성분 3 (C3); 보체; 항갑상선 미세소체 항체; 항갑상선글로불린 항체; 항미토콘드리아 항체; 및 항-평활근 항체.
환자를 무작위로 실험 그룹 및 위약 그룹으로 나누고, D2E7 또는 위약을 투여한다. 투여량 범위를 본 연구에서 사용하여 루푸스를 치료하는데 가장 효과적인 투여량을 결정한다. 투여는 40mg에서 시작하는데, 이는 D2E7의 경우에 환자의 류마티스 관절염을 치료하는데 가장 효과적인 것으로 밝혀진 투여량이다. 환자에게 D2E7 또는 위약을 4 내지 7회 주입한다. 환자를 격주마다 재검사하여, 루푸스 증상이 감소되거나 치료되었는지를 결정하는데, 이는 ESR 및 C-반응성 단백질 (CRP) 수준의 감소에 의해 결정된다.
실시예 35: 쇼그렌 증후군에서의 TNF α억제제
쇼그렌 증후군을 가진 사람 피험자에서 D2E7 를 조사하는 연구
일차 쇼그렌 질환에 대한 유럽 및 미국 대학의 류마티스학 분류를 충족하는 환자를 본 연구를 위해 선택한다[참조 문헌: Vitali et a. (1993) Arthritis Rheum 36:340-7; Fox et al . (1986) Arthritis Rheum. 29:577-85]. 환자는 18세 이상이다. 등록 시에, 모든 환자는, 스크리닝시에 적어도 적혈구 침강 속도의 상승 (ESR; >25/mm/hr) 고감마글로불린혈증 (>1.4 gm/liter)을 나타내는 것으로 정의되는 활성 일차 쇼그렌 질환을 가져야 한다. 질환-개질 항-류마티스 약제 (DMARD) 및 코르티코스테로이드는 본 연구 동안 허용되지 않으며, 적어도 기준 4주 전에 중단해야 한다. 배제 기준은, 3개월 전의 심각한 감염증, 잠복 결핵증, 입증된 사람 면역결핍 바이러스 또는 C형 간염 바이러스 감염, 생명을 위협하는 혈관염, 공지된 암, 부수적인 심각하거나 통제되지 않는 질환, 및 기타 모든 결합조직 질환의 존재를 포함한다.
본 연구는, 0, 2, 및 6 주째에 D2E7(약 40 mg의 용량)를 3회 주입한 다음에, 10주 및 14주 째에 방문한다. 환자는 계속하여 인공 눈물을 사용할 수 있으나, 용량 및 스케줄은 연구 동안에 일정해야 한다.
임상적, 안과학적 및 생물학적 평가를 기준시 및 2, 4, 6, 10, 및 14 주째에 수행한다. 임상적 평가는 동일한 의사가 수행한다. 이들에는 전반적인 신체 검사, 입안 건조 평가 (0 내지 2의 등급 사용, 이때 0= 건조하지 않음, 1= 경미 내지 어느 정도의 건조감, 및 2= 심각한 건조감), 및 연설 시험(2분 동안에 "puttica"란 단어를 반복할 수 있는 횟수; 런던에서 1997년 1월에 개최된 회의[New Advances in Basic Science, Diagnosis and Treatment of Sjogren's Syndrome]에서 쉬로우(P.J. Shirlaw)에 의해 제시된 기법)를 포함한다. 추가로, 자극되지 않은 완전한 타액을 정립된 방법에 따른 침뱉기 기법을 사용하여 5분 동안 수집하고, 샘플의 중량을 분석 저울로 측정하여, 수득된 타액의 용적을 측정한다 (1 gm=1ml) [참조 문헌: Navazesh (1993) Ann NY Acad Sci 694:72-7]. 또한, 눈의 건조감 평가를 수행하고 (0 내지 2의 등급으로 스코어를 매김, 이때 0= 증상 없음, 1= 인공 눈물(AT)에 의해 완화되는 경미 내지 어느 정도의 증상, 및 2= AT에 의해 완화되지 않는 심각한 증상), AT의 사용 빈도를 측정한다.
환자의 피로 평가 (0-100 mm 시각적 상사 척도 (VAS))를 수행하고, 피로 앙케트에 대해 답을 달도록 한다 (0= 피로 없음, 1 = 일상 생활에 지장을 지지 않는 경미한 피로, 2= 일상 생활에 지장을 주는 어느 정도의 피로, 및 3 = 심각하게 활동이 감소된 피로). 임상 평가는 또한 약한 관절 계수 (최대 64),약한 지점 계수 (최대 18), 및 환자의 통증 평가 (0-100-mm VAS)를 포함한다. 환자 및 의사의 전반적인 평가를 0-100 mm VAS를 사용하여 작성한다.
모든 안과학적 평가는 동일한 의사에 의해 수행하며, 이에는 형광물질 눈물막 파괴 시간 (TBUT) 시험, Schirmer I 시험, 및 리자아민 그린(lissamine green) 염색에 의해 수행된 각막 평가 (0 내지 9의 van Bijsterveld 스코어)가 포함된다. 생물학적 매개변수를 본 연구를 통하여 측정하며, 이에는 ESR, C-반응성 단백질 수준 (CRP), 전혈 세포 계수, 신장 및 간 기능 시험, 늘어나는 포스포키나제 수준, IgA, IgM, IgG, 항핵 항체 (ANA), 및 류마티스 인자(RF, 및 림프구 유형결정 ( CD4= 및 CD8= 세포의 수)의 혈장 수준이 포함된다. 쇼그렌 증후군 증상과 과련된 증상의 감소는 약한 관절 및 말초 관절의 통증의 감소를 포함한다.
실시예 36: 소아 류마티스 관절염에서의 TNF α 억제제
소아 류마티스 관절염을 가진 어린이에서 D2E7 를 조사하는 연구
소아 류마티스 관절염으로 진단 받은 환자를 본 연구를 위해 선택한다. 환자에게 16주 동안 D2E7를 투여한 다음에, 무작위로 실험 그룹 및 위약 그룹으로 나눈다. 이어서, 환자에게 D2E7 또는 위약을 투여한다. 환자에게는 약 20 mg/m2 /BSA(신체 표면적) 내지 최대 40 mg의 범위의 용량을 격주로 투여한다. 환자에게 치료 동안에 격주로 D2E7 또는 위약을 피하 주사한다. 환자를 격주로 재검사하여, JRA의 증상이 감소되거나 치료되었는지를 판정한다. JRA의 개선은 당해 질환의 임상 증상의 감소에 의해 결정된다. JRA의 개선은 기안니니(Giannini)에 의해 정의된 기준[참조 문헌: Giannini et al . (1997) Arthritis & Rheumatism 40:1202]을 사용하여 결정한다. 이러한 기준을 사용하여, 개선의 정의는 코어 셋트에서 6개의 변수 중 3개에서 기준으로부터 30% 이상 개선되며, 나머지 변수 중 하나 이하가 30% 미만으로 악화되는 것이다. 코어 셋트 중의 변수는 질환의 활성에 대한 의사의 전박적인 평가, 전체적인 안녕에 대한 환자/환자 평가(각각 10-cm 시각적 상사 척도로 스코어가 매겨짐), 기능력, 활성 관절염을 가진 관절의 수, 움직임이 제한되는 관절의 수, 및 적혈구 침강 속도로 이루어진다.
실시예 37: D2E7 F( ab )'2 단편의 결정화
D2E7 F( ab )'2 단편의 제조 및 정제
D2E7 F(ab)'2 단편을 아래의 과정에 따라 제조하고 정제하였다. 2 ml의 D2E7 IgG (약 63 mg/ml)을 1 리터의 완충액 A (20 mM NaOAc, pH 4)에 대하여 밤새 투석한다. 투석 후, 단백질을 20 mg/ml의 농도로 희석시킨다. 고정된 펩신 (Pierce; 6.7 ml의 슬러리)를 27 ml의 완충액 A와 혼합하고, 혼합하고, 원심분리한다 (Beckman 바닥 원심분리기, 5000 rpm, 10 분). 상청액을 제거하고, 이러한 세척 과정을 2회 이상 반복한다. 세척된 고정된 펩신을 13.3 ml의 완충액 A에 재현탁시킨다. D2E7 (7.275 ml, 20 mg/ml, 145.5 mg)를 7.725 ml의 완충액 A 및 7.5 ml의 세척된 고정된 펩신 슬러리와 혼합한다. D2E7/펩신 혼합물을 37℃에서 4.5 시간 동안 항온배양하면서, 진탕시킨다(300 rpm). 이어서, 고정된 펩신을 원심분리로 분리한다. SDS-PAGE에 의한 상청액의 분석은, D2E7의 분해물이 실질적으로 완전하다 (~115 kDa 밴드 환원되지않음, ~30 및 ~32 kDa 밴드 환원됨)는 것을 나타낸다.
D2E7 F(ab)'2 단편을, 단백질 A 크로마토그래피를 사용하여, 온전한 D2E7 및 Fc 단편으로부터 분리한다. 상기 반응 상청액의 1/2 (10 ml)를 10 ml의 완충액 B (20 mM Na 포스페이트, pH 7)로 희석시키고, 0.45 m Acrodisk 필터를 통해 여과하고, 5 ml 단백질 A 세파로스 칼럼 (Pharmacia Hi-Trap; 사전에 50 ml의 완충액 B로 세척함)에 충전시킨다. 분획을 수집하였다. 단백질 혼합물을 충전시키고, 280nm에서의 흡광도가 기준을 재정립할 때까지 칼럼을 완충액 B로 세척하였다. 결합된 단백질을 5 ml의 완충액 C (100 mM 시트르산, pH 3)으로 용출시켰다; 이들 분획물을 0.2 ml의 2 M Tris HCl, pH 8.9를 첨가하여 중화시켰다. 분획물을 SDS-PAGE로 분석하였으며; D2E7 F(ab)'2 단편을 함유하는 것을 수집하였다 (~42 ml). 단백질 농도를 6 M 구아니딘 HCl, pH 7 중에서 280nm에서의 흡광도에 의해 측정하였다(흡광 계수를 계산하였다: D2E7, 1.39 (AU-ml)/mg; F(ab)'2, 1.36 (AU-ml)/mg). 유동을 통한 수집물은 ~38.2 mg 단백질 (농도, 0.91 mg/ml)을 함유하였으며, 이는 F(ab)'2의 79% 수율을 나타낸다 (이론적 수율은 2로 나눈[정제된 것의 단지 반] 출발 물질의 ~2/3이다 즉, ~48.5 mg이다).
D2E7 F(ab)'2 단편을 크기-배제 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 수집된 단백질 A 유동물을 ~42 내지 ~20 ml로 농축시키고, 이어서 일부 (5 ml, ~7.5 mg)을, 완충액 D (20 mM HEPES, pH 7, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA)로 미리 평형화시킨 ( 그리고 용출시킨) Superdex 200 칼럼 (26/60, Pharmacia) 상에서 크로마토그래피하였다. 2개의 피크가 280nm 흡광도에 의해 나타났다: 172-200 ml에서 용출시킨 피크 1은 F(ab)'2으로 이루어지며 (SDS-PAGE에 의한 분석; ~115 kDa 밴드 환원되지않음, ~30 및 ~32 kDa 밴드 환원됨); 236 내지 248 ml에서 용출시킨 피크 2는 저분자량의 단편(들) (~15 kDa, 환원되거나 환원되지 않음)로 이루어졌다. 피크 1을 결정화를 위해 5.3 mg/ml로 농축시켰다.
D2E7 F( ab )'2 단편의 결정화
D2E7 F(ab)'2 단편 (20 mM HEPES 중의 5.3 mg/ml, pH 7, 150 mM NaCl, 0.1 mM EDTA)를, 시팅 드롭 증기 확산(sitting drop vapor diffusion) 방법을 사용하여, 동일 용적의 F(ab)'2와 결정화 완충액(각각 약 1㎕)을 혼합하고 당해 혼합물을 4 내지 18℃에서 결정화 완충액에 대하여 평형화시키는 방법으로 결정화시켰다. 사용된 결정화 완충액은 Hampton Research Crystal Screens I (용액 1-48) 및 II (용액 1-48), Emerald Biostructures Wizard Screens I 및 II (각 용액 1-48), 및 Jena Biosciences screens 1-10 (각 용액 1-24)로 이루어졌다. 결정을 표 1에 요약된 다수의 상이한 조건하에서 수득하였다.
[표 1-1]
Figure pat00001
[표 1-2]
Figure pat00002
아래의 조건 (표 1에 기술된 바와 같음)은, 회절 품질의 결정을 위하여 사용될 수 있는 결정을 생성시켰다: Wizard II, 11, 18, 10% 2-프로판올, 0.1M 카로딜레이트 pH 6.5, 0.2M Zn(Oac)2, 작은 육방정계 또는 사방형. Xtals; Wizard II, 10% PEG 8K, 0.1M Na/K 포스페이트 pH 6.2, 0.2M NaCl, 클러스터로 증대되는 대형 플레이트 xtals; JB 3, C6, 18, 25% PEG 4K, 0.1M Na 시트레이트 pH 5.6, 0.2M 암모늄 아세테이트, 길고 얇은 침상형; Hampton 2, 15, 18, 0.5M AS, 0.1M Na 아세테이트 트리하이드레이트 pH 5.6, 1.0M Li 설페이트 모노하이드레이트, 작은 침상형 클러스터
실시예 38: D2E7 Fab 단편의 결정화
D2E7 Fab 단편의 제조 및 정제
D2E7 Fab 단편을 아래의 과정에 따라 제조하고 정제하였다. 4 ml의 D2E7 IgG (약 20 mg/ml으로 희석됨)을 4 ml의 완충액 E (20 mM Na 포스페이트, 5 mM 시스테인ㆍHCl, 10 mM EDTA, pH7)로 희석시키고, 고정된 파파인( (Pierce, 1%; 사전에 26 ml의 완충액 E로 2회 세척함)의 슬러리 6.5ml와 혼합하였다. D2E7/파파인 혼합물을 37℃에서 밤새 항온배양하며, 진탕시켰다 (300 rpm). 고정된 파파인 및 침전된 단백질을 원심분리로 분리하였으며; SDS-PAGE에 의한 상청액의 분석은, D2E7의 분해물이 부분적으로 완전하다는 것을 나타내었다 (~55, 50, 34, 및 30 kDa 밴드 환원되지않음, 이때 ~115 및 ~150 kDa에서 일부는 온전하고 부분적으로 분해된 D2E7; ~30 및 ~32 kDa 밴드 환원됨, ~50 kDa 밴드도 마찬가지임). 그럼에도 불구하고, 분해를 중지하고 정제하였다.
D2E7 Fab 단편을, 상기에서 F(ab)'2 단편에 대하여 기술된 바와 같이, 단백질 A 크로마그래피 및 Superdex 200 크기-배제-크로마토그래피로 정제하였다. 단백질 A 칼럼의 유동 수집물 (21 ml)은 ~9.2 mg (0.44 mg/ml)을 함유하는 반면에, 단백질 A 용출물 (4 ml)은 ~19.5 mg (4.9 mg/ml)을 함유하였다. SDS-PAGE에 의한 분석은, 유동물은 실질적으로 순수한 Fab 단편 (~48 및 ~30 kDa 환원되지 않음, 환원된 ~30 kDa에서 폭넓은 밴드)인 반면, 용출물은 온전하고 부분적으로 분해된 D2E7였다. Fab 단편을 추가로 Superdex 200 칼럼 상에서 정제하여, 216 내지 232 ml에서 용출시켰다(즉, 예상한 대로, F(ab)'2 단편 후 그러나 작은 Fc 단편 전). D2E7 Fab 단편을 아래에 기술한 바와 같이 결정화 시험을 위하여 12.7 mg/ml로 농축하였다.
D2E7 Fab 단편의 결정화
D2E7 Fab 단편 (20 mM HEPES 중의 12.7 mg/ml, pH 7, 150 mM NaCl, 0.1mM EDTA)를, F(ab)'2 단편에 대하여 위에서 실질적으로 기술된 바와 같이, 시팅 드롭 증기 확산 방법을 사용하여 결정화하였다. 결정은 표 2에 요약된 바와 같이, 다수의 상이한 조건하에서 수득되었다.
[표 2-1]
Figure pat00003
[표 2-2]
Figure pat00004
아래의 조건 (표 2에 기술된 바와 같음)은 회절 품질의 결정을 위하여 사용될 수 있는 결정을 생성시켰다: Hampton 2, 1, 4C, 2M NaCl, 10% PEG 6K, 소형 플레이트 클러스터; Hampton 1 46, 4C, 0.2M Ca 아세테이트, 0.1M Na 카코딜레이트, pH 6.5, 18% PEG 8K, 대형 플레이트 클러스터; Wizard I, 28, 4C, 20% PEG 3K, 0.1M Hepes pH 7.5, 0.2M NaCl, 대형 또는 사방정계 플레이트 클러스터; Wizard II 3, 4C, 20% PEG 8K, 0.1M Tris pH 8.5, 0.2M MgCl2, sep 상 중의 lrg 헥스(hex) 또는 오르트(orth) 플레이트 클러스터.
등가물
당업자는 통상적 실험만을 사용하여 본원에 기술된 본 발명의 구체적 태양과 동등한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 포함되는 것으로 이해된다.
<110> Abbott Biotechnology Ltd. <120> Treatment of TNFαrelated disorders <130> BPI-187PC <150> US 60/397,275 <151> 2002-07-19 <150> US 60/411,081 <151> 2002-09-16 <150> US 60/417,490 <151> 2002-10-10 <150> US 60/455,777 <151> 2003-03-18 <160> 37 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> VARIANT <222> 9 <223> Xaa = Thr or Ala <223> Mutated human antibody <400> 3 Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Xaa 1 5 <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> VARIANT <222> 12 <223> Xaa = Tyr or Asn <223> Mutated human antibody <400> 4 Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Xaa 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 5 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 6 Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu 1 5 10 15 Gly <210> 7 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 7 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 8 Asp Tyr Ala Met His 1 5 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 9 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr 85 90 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<211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 13 Gln Lys Tyr Gln Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 14 Gln Lys Tyr Ser Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 15 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 16 Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 17 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Tyr 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 18 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Asn 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 19 Gln Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 20 Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Asn 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 21 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Ala Tyr Ser 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 22 Gln Gln Tyr Asn Ser Ala Pro Asp Thr 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 23 Gln Lys Tyr Asn Ser Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 24 Gln Lys Tyr Ile Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 25 Gln Lys Tyr Asn Arg Pro Pro Tyr Thr 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 26 Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 27 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 27 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 <210> 28 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 28 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Lys 1 5 10 <210> 29 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 29 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 30 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 30 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asp 1 5 10 <210> 31 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 31 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Phe Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 32 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 32 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu His Tyr 1 5 10 <210> 33 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 33 Ala Ser Phe Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10 <210> 34 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 34 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10 <210> 35 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 35 Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 <210> 36 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 36 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtagggga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcaagtca gggcatcaga aattacttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctacagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaagg tataaccgtg caccgtatac ttttggccag 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 37 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Mutated human antibody <400> 37 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ccggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcgg cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggaatg ggtctcagct atcacttgga atagtggtca catagactat 180 gcggactctg tggagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggat acggccgtat attactgtgc gaaagtctcg 300 taccttagca ccgcgtcctc ccttgactat tggggccaag gtaccctggt caccgtctcg 360 agt 363

Claims (17)

  1. TNFα-관련 질환이 치료되도록 치료학적 유효량의 중화성, 고친화성 TNF α 항체를 피험자에게 투여함을 포함하여, 피험자에게서 척추관절병증, 폐 질환, 심장 질환, 대사 질환, 빈혈, 통증, 간 질환, 피부 질환, 손발톱 질환, 또는 혈관염으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 TNFα-관련 질환을 치료하는 방법.
  2. TNFα-관련 질환이 치료되도록 피험자에게서 베쳇(Behcet) 병, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 재협착증, 당뇨병, 빈혈, 통증, 크론병-관련 질환, 소아 류마티스 관절염(JRA), C형 간염 바이러스 감염, 건선, 건선성 관절염 및 만성 플라크 건선으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 TNFα-관련 질환을 치료하는 방법.
  3. TNFα-관련 질환이 치료되도록 피험자에게서 노화-관련 악액질, 알츠하이머병, 뇌 부종, 염증성 뇌 손상, 만성 피로 증후군, 피부근육염, 약물 반응, 척수 내 및/또는 척수 주위의 부종, 가족성 주기적 발열, 펠티(Felty) 증후군, 섬유증, 사구체신염(예: 연쇄구균 후 사구체신염 또는 IgA 신장병), 보철의 헐거워짐, 미세 다발혈관염, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 골수종, 암 및 악액질, 다발성 기관 질환, 골수형성이상 증후군, 고환염, 골용해, 만성 및 급성 췌장염, 췌장 농양, 치주 질환, 다발근육증, 진행성 신장 부전, 가성통풍, 괴저농피증, 재발성 다발연골염, 류마티스성 심장 질환, 사르코드증, 경화성 담관염, 중풍, 흉복 대동맥류 회복(TAAA), TNF 수용체-관련 주기적 증후군(TRAPS), 황열 백신접종 관련 증후군, 귀-관련 염증 질환, 만성 이염(耳炎), 또는 소아 이염, 크론병-관련 질환, 소아 관절염/스틸(Still) 질환(JRA), 포도막염, 좌골신경통, 전립선염, 자궁내막염, 맥락막 혈관신생, 루푸스, 쉐그렌(Sjogren) 증후군, 및 습성 황반 변성으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 TNFα-관련 질환을 치료하는 방법.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체가 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면 사람 TNFα로부터 1x10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα세포독성을 1x10-7M 이하의 IC50으로 중화시키는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분인 방법.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체가
    a) 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면 사람 TNFα로부터 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고;
    b) 서열번호 3의 아미노산 서열 또는 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서 단일 알라닌 치환 또는 위치 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9에서 1 내지 5 개의 연속 아미노산 치환에 의해 서열번호 3으로 부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며;
    c) 서열번호 4의 아미노산 서열 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서의 단일 알라닌 치환 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12에서 1 내지 5개의 연속 아미노산 치환에 의해 서열번호 4로 부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가지는 특징을 갖는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분인 방법.
  6. 제1항, 제2항 또는 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분인 방법.
  7. 제1항, 제2항 또는 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 항체가 D2E7인 방법.
  8. 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면 사람 TNFα로부터 1x10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 검정에서 사람 TNFα세포독성을 1x10-7M 이하의 IC50으로 중화시키는 TNFα 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 TNFα-관련 질환이 치료되도록 피험자에게 투여함을 포함하여, 베쳇 병, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 재협착증, 당뇨병, 빈혈, 통증, 크론병-관련 질환, 소아 류마티스 관절염(JRA), C형 간염 바이러스 감염, 건선, 건선성 관절염 및 만성 플라크 건선으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 TNFα-관련 질환을 앓고 있는 피험자를 치료하는 방법.
  9. a) 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면 사람 TNFα로부터 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고;
    b) 서열번호 3의 아미노산 서열 또는 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서 단일 알라닌 치환 또는 위치 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9에서 1 내지 5 개의 연속 아미노산 치환에 의해 서열번호 3으로 부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며;
    c) 서열번호 4의 아미노산 서열 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서의 단일 알라닌 치환 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12에서 1 내지 5개의 연속 아미노산 치환에 의해 서열번호 4로 부터 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가지는 특징을 갖는 TNFα 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 TNFα-관련 질환이 치료되도록 투여함을 포함하여, 베쳇 병, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 재협착증, 당뇨병, 빈혈, 통증, 크론병-관련 질환, 소아 류마티스 관절염(JRA), C형 간염 바이러스 감염, 건선, 건선성 관절염 및 만성 플라크 건선으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 TNFα-관련 질환을 앓고 있는 피험자를 치료하는 방법.
  10. 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는 TNFα 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 치료학적 유효량을 TNFα-관련 질환이 치료되도록 투여함을 포함하여, 베쳇 병, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 재협착증, 당뇨병, 빈혈, 통증, 크론병-관련 질환, 소아 류마티스 관절염(JRA), C형 간염 바이러스 감염, 건선, 건선성 관절염 및 만성 플라크 건선으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 TNFα-관련 질환을 앓고 있는 피험자를 치료하는 방법.
  11. 제8항, 제9항 또는 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 D2E7인 방법.
  12. 제8항, 제9항 또는 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, TNFα 항체가 하나 이상의 추가적 치료제와 함께 투여되는 방법.
  13. TNFα-관련 질환이 치료되도록 베쳇 병, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 재협착증, 당뇨병, 빈혈, 통증, 크론병-관련 질환, 소아 류마티스 관절염(JRA), C형 간염 바이러스 감염, 건선, 건선성 관절염 및 만성 플라크 건선으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 TNFα-관련 질환을 앓고 있는 피험자를 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, D2E7이 하나 이상의 추가적 치료제와 함께 투여되는 방법.
  15. a) TNF α항체 또는 이의 항원-결합 부분, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및
    b) TNF α-관련 질환을 앓고 있는 피험자를 치료하기 위하여 TNF α 항체 약제학적 조성물을 피험자에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트.
  16. 제15항에 있어서, TNFα-관련 질환이 베쳇 병, 강직성 척추염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 특발성 폐 섬유증(IPF), 재협착증, 당뇨병, 빈혈, 통증, 크론병-관련 질환, 소아 류마티스 관절염(JRA), C형 간염 바이러스 감염, 건선, 건선성 관절염 및 만성 플라크 건선으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 키트.
  17. 제16항에 있어서, TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 부분이 D2E7인 키트.
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