KR20150042266A - Ror감마t 억제제로서의 4-헤테로아릴 치환된 벤조산 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

Ror감마t 억제제로서의 4-헤테로아릴 치환된 벤조산 화합물 및 그의 용도 Download PDF

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둥산 장
네빌 안토니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 (화학식 I) 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 ROR감마T-매개 질환 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다.
<화학식 I>

Description

ROR감마T 억제제로서의 4-헤테로아릴 치환된 벤조산 화합물 및 그의 용도{4-HETEROARYL SUBSTITUTED BENZOIC ACID COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF}
항원-제시 세포에 의한 활성화시, 나이브 T 헬퍼 세포는 클론성 팽창을 겪고, 궁극적으로 시토카인 분비 이펙터 T 세포, 예컨대 Th1 및 Th2 하위유형으로 분화될 것이다. 점막 표면에서 박테리아 및 진균에 대한 면역을 제공하는데 있어서 주요 역할을 수행하는 제3의 특징적 이펙터 하위세트가 확인되었다 (Kastelein et al., Annu. Rev. Immunol. 25: 221-242, 2007). 상기 이펙터 T 헬퍼 세포 하위세트는 다량의 IL-17/F, IL-21 및 IL-22를 생성하는 그의 능력을 기준으로 구분될 수 있고, Th17로 명명된다 (Miossec et al., New Eng. J. Med. 2361: 888-898, 2009).
다양한 T 헬퍼 하위세트는 계통 특이적 마스터 전사 인자의 발현을 특징으로 한다. Th1 및 Th2 이펙터 세포는 각각 Tbet 및 GATA3을 발현한다. 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 (ROR)의 흉선세포/T 세포 특이적 변이체인 ROR감마T는 Th17 세포에서 고도로 발현된다 (He et al., Immunity 9: 797-806, 1998). ROR감마T는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리에 속한다 (Hirose et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 205: 1976-1983, 1994). ROR감마T는 N-말단 처음 21개 아미노산이 결핍된 ROR감마의 말단절단된 형태이고, 다양한 조직 (심장, 뇌, 신장, 폐, 간 및 근육)에서 발현되는 ROR감마와 달리, 림프계 세포 및 배아 림프성 조직 유도제 세포에서 독점적으로 발현된다 (Sun et al., Science 288: 2369-2372, 2000; Eberl et al., Nat Immunol. 5: 64-73, 2004).
ROR감마T 오픈 리딩 프레임을 GFP (녹색 형광 단백질)로 대체한 이형접합 녹-인(knock-in) 마우스를 사용하는 연구는 소장 고유판 (LP)에 있는 CD4+ T 세포 중 대략 10%에서 Th17 시토카인 IL-17/F 및 IL-22를 공-발현하는 GFP의 구성적 발현을 밝혀냈다 (Ivanov et al., Cell 126: 1121-1133, 2006). ROR감마T가 결핍된 마우스에서, Th17 세포의 수는 LP에서 현저하게 감소하고, Th17 분극화 조건 하에 CD4+ T 세포의 시험관내 자극은 IL-17 발현의 극적인 감소를 야기하였다. 이들 결과는 나이브 CD4+ T 세포에서 IL-17/F 및 IL-22의 유도를 야기하는 ROR감마T 강제 발현을 통해 추가로 입증되었다 (Ivanov et al., Cell 126: 1121-1133, 2006). 상기 연구는 Th17 계통의 분화 및 안정화에서 ROR감마T의 중요성을 입증한다. 또한, ROR 패밀리 구성원인 ROR알파는 Th17분화 및 안정화에 관여하는 것으로 입증되었다 (Yang et al., Immunity 28: 29-39, 2008).
최근에, ROR감마T는 비-Th17 림프성 세포에서 결정적인 역할을 한다는 것이 나타났다. 이들 연구에서, ROR감마T는 Thy1, SCA-1 및 IL-23R 단백질을 발현하는 선천성 림프성 세포에서 결정적으로 중요하였다. 이들 선천성 림프성 세포에 의존적인 마우스 결장염 모델에서 ROR감마의 유전자 파괴는 결장염 발병을 예방하였다 (Buonocore et al., Nature 464: 1371-1375, 2010). 또한, ROR감마T는 다른 비-Th17 세포, 예컨대 비만 세포에서 결정적 역할을 수행하는 것으로 밝혀졌다 (Hueber et al., J. Immunol. 184: 3336-3340, 2010). 최종적으로, ROR감마T 발현 및 Th17-유형의 시토카인 분비는 림프성 조직 유도제 세포, NK T-세포, NK 세포 (Eberl et al., Nat. Immunol. 5: 64-73, 2004) 및 감마-델타 T-세포 (Sutton et al., Nat. Immunol. 31: 331-341, 2009; Louten et al., J. Allergy Clin. Immunol. 123: 1004-1011, 2009)에 대해 보고되었으며, 이는 세포의 이들 하위유형에서 ROR감마T에 대한 중요한 기능을 시사한다.
IL-17 생성 세포 (Th17 또는 비-Th17 세포 중 어느 하나)의 역할에 기반하여, ROR감마T는 여러 질환의 발병기전에서 주요 매개자로서 확인되었다 (Louten et al., J. Allergy Clin. Immunol. 123: 1004-1011, 2009; Annuziato et al., Nat. Rev. Rheumatol. 5: 325-331, 2009). 이것은 자가면역 질환을 대표하는 여러 질환 모델을 사용하여 확인되었다. 마우스에서 ROR감마 유전자의 유전자 절제는 실험적 자가면역 질환, 예컨대 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 및 결장염의 발병을 예방하였다 (Ivanov et al., Cell 126:1121-33, 2006; Buonocore et al., Nature 464: 1371-1375, 2010).
ROR감마T가 Th17-세포 및 다른 비-Th17 세포에서 결정적 매개자이기 때문에, ROR감마T의 전사 활성의 길항작용은 자가면역 질환, 예컨대 비제한적으로 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병 및 천식에 대한 유익한 효과를 갖는 것으로 예상된다 (Annunziato et al., Nat. Rev. Immunol. 5: 325-331, 2009; Louten et al., J. Allergy Clin. Immunol. 123: 1004-1011, 2009). ROR감마T의 길항작용은 또한 Th17 세포의 상승된 수준 및/또는 Th17 특징 시토카인, 예컨대 IL-17, IL-22 및 IL-23의 상승된 수준을 특징으로 하는 다른 질환에서 유익할 수 있다. 이러한 질환의 예는 가와사키병 (Jia et al., Clin. Exp. Immunol. 162: 131-137, 2010) 및 하시모토 갑상선염 (Figueroa-Vega et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 95: 953-62, 2010)이다. 또 다른 예는, 감염성 질환, 예컨대 비제한적으로 점막 리슈마니아증 (Boaventura et al., Eur . J. Immunol. 40: 2830-2836, 2010)을 포함한다. 각각의 상기 예에서 억제는 ROR알파의 동시 억제에 의해 증진될 수 있다.
ROR감마T를 조절하는 화합물이 보고되어 있다. 효능제의 예는 T0901317 및 SR 1078을 포함한다 (Wang et al., ACS Chem. Biol. 5:1029-1034, 2010). 또한, 길항제는 7-산소화 스테롤 (Wang et al., J. Biol. Chem. 285: 5013-5025, 2009) 및 EP2181710 A1에 기재된 화합물과 같이 보고되어 있다.
전세계적으로 수백만명의 환자가 수많은 면역 및 염증성 장애를 계속적으로 앓고 있다. 이들 장애를 치료하는데 있어서 유의한 발전이 이루어졌지만, 예를 들어 해로운 부작용 또는 불충분한 효능으로 인해, 현행 요법이 모든 환자에 대해 만족스러운 결과를 제공하지는 않는다. 보다 우수한 요법을 필요로 하는 하나의 예시적인 면역 장애는 건선이다. 다양한 치료제가 건선을 치료하기 위한 시도로 개발되었다. 그러나, 건선에 대한 종래 요법은 종종 독성 부작용을 갖는다. 보다 우수한 치료를 필요로 하는 예시적인 염증성 장애는 류마티스 관절염이다. 다수의 치료제가 상기 장애를 치료하기 위한 시도로 개발되었다. 그러나, 일부 환자는 현행 요법에 대한 내성이 발생하였다.
따라서, 면역 장애 및 염증성 장애에 대한 개선된 치료에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 상기 필요성을 다루고, 다른 관련 이점을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 ROR감마T와 공동조절제 단백질의 상호작용을 변경하고, 이에 따라 ROR감마T-매개 전사 활성을 길항하는 화합물, ROR감마T-매개 질환 또는 상태, 특히 자가면역 질환 및 염증성 질환을 치료하기 위한 그의 용도, 뿐만 아니라 이러한 화합물 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 CH, CRa 또는 N이고;
n = 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
A4는 CR4 또는 N이고,
A5는 CR5 또는 N이고,
A6은 CR6 또는 N이고,
A7은 CR7 또는 N이고,
단 A4-A7 중 2개 이하는 N일 수 있고;
Ra는 (C1- 4)알킬 또는 (C3- 7)시클로알킬이고;
R1은
(i) (C3-12)카르보시클릴(C0-4)알킬;
(ii) 4- 내지 12-원 헤테로시클릴(C0-4)알킬, 또는
(iii) (C1- 4)알콕시이고,
각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 임의로 치환되고;
R2는 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐(C1-10)알킬, (C1- 10)알킬술폭시아미노카르보닐 또는 카르바모일이고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1- 4)알킬카르보닐옥시, (C1-4) 알킬술포닐아미노, (C1-4) 알킬카르보닐아미노, (C0-4) 알킬아미노, (C1- 4)알킬, 히드록실(C1-4)알킬 또는 (C1- 4)알콕시이고, 여기서 (C1- 4)알킬 및 (C1- 4)알콕시는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R4-R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, (C1- 3)알콕시, (C1- 4)알킬, (C0-10)알킬아미노카르보닐, (C0- 6)알콕시카르보닐아미노, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐아미노, (C1- 4)알킬아미노, 아미노(C1-4)알킬 또는 포름알데히드이고, 여기서 (C1- 3)알콕시, (C1- 4)알킬, (C0- 10)알킬아미노카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1- 4)알킬아미노 및 아미노(C1-4)알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 (C1- 3)알콕시로 임의로 치환되거나; 또는 (C1- 10)알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, (C1- 3)알콕시 중 1개 이상으로 임의로 치환되는 화학식
Figure pct00002
을 갖는 기이고, 여기서 m은 1, 2, 3 또는 4이고;
R6은 추가로
(i) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 둘 다 임의로 치환되는 (C3- 7)시클로알킬 또는 (C3- 5)헤테로시클로알킬 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(ii) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C2- 9)헤테로아릴 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(iii) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C6- 14)아릴 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(iv) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)헤테로시클로알킬카르보닐 또는 (C3-5)헤테로시클로알킬카르보닐(C1-4)알킬 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(v) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1-3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)헤테로시클로알킬아미노 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1- 3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(vi) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)시클로알킬아미노카르보닐 또는 디(C3-5)시클로알킬아미노카르보닐 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(vii) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)시클로알킬카르보닐아미노 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(viii) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3-5)시클로알킬(C1-4)알킬 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(ix) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)시클로알킬아미노 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(x) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1-3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)시클로알킬카르보닐 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1- 3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(xi) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C2- 9)헤테로아릴(C1-4)알킬 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(xii) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C2- 9)헤테로아릴카르보닐 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
(xiii)
Figure pct00003
(xiv) (C1- 4)알킬이 히드록실 또는 아미노로 치환될 수 있는, 1개 이상의 (C1-4)알킬로 임의로 치환되는 (C2-4)알키닐; 또는
(xv) (C1-6)알콕시카르보닐아미노,
(C1-6)알킬카르보닐아미노,
(C1-6)알킬술포닐아미노(C0-4)알킬,
(C1-6)알킬아미노카르보닐아미노,
(C1-6)알콕시카르보닐아미노(C0-4)알킬,
히드록시카르보닐(C1-4)알킬아미노,
히드록시카르보닐,
(C1-6)알킬아미노,
(C1-6)알콕시아미노,
(C0-6)알킬아미노카르보닐(C1-6)알킬, 또는
디(C1-6)알킬아미노카르보닐(C1-6)알킬이고,
각각은 1개 이상의 (C1- 4)알킬, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환되고;
R8은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 히드록시, 옥소(=O), H2NC(O)-, 디(C1-3)알킬아미노, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬, (C3- 7)시클로알킬, (C3- 5)헤테로시클로알킬, (C1- 4)알케닐, (C3- 6)시클로알콕시 또는 (C1- 3)알콕시이고, 여기서 (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
제1 실시양태에서, 화학식 I를 갖는 화합물은 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ia>
Figure pct00004
제2 실시양태에서, 화학식 I를 갖는 화합물은 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ib>
Figure pct00005
제2 실시양태의 제1 하위세트에서, Y가 N인 화합물이다.
제3 실시양태에서, 화학식 I를 갖는 화합물은 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ic>
Figure pct00006
제4 실시양태에서, 화학식 I를 갖는 화합물은 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Id>
Figure pct00007
제4 실시양태의 제1 하위세트에서, Y가 N인 화합물이다.
제1 실시양태의 제1 하위세트에서, 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ie>
Figure pct00008
상기 식에서, x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
제2 하위세트에서, 하기 화학식 If를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 If>
Figure pct00009
제3 하위세트에서, 하기 화학식 Ig를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ig>
Figure pct00010
제4 하위세트에서, 하기 화학식 Ih를 갖는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ih>
Figure pct00011
제5 하위세트에서, 하기 화학식 Ii를 갖는 화합물 및 그의 제약상 염 또는 용매화물이다.
<화학식 Ii>
Figure pct00012
상기 식에서,
R8a는 (C3- 7)시클로알킬 또는 (C3- 5)헤테로시클로알킬이고,
x는 1 또는 2이다.
바람직한 실시양태에서, R8a는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는 (C3-6)시클로알킬이다. 바람직한 실시양태에서, R8a는 시클로프로필 또는 시클로부틸이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R8a는 1개의 헤테로원자, 예컨대 O 또는 N을 갖는, 모르폴리닐, 아제티디닐, 또는 옥세타닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 (C3- 5)헤테로시클로알킬이다.
제1 실시양태의 제5 하위세트에서, A4, A5, A6, A7이 (i) CR4, CR5, CR6, CR7; (ii) N, CR5, CR6, CR7; (iii) CR4, N, CR6, CR7; (iv) CR4, CR5, N, CR7; (v) CR4, CR5, CR6, N; (vi) N, N, CR6,CR7; (vii) CR4, N, N, CR7; (viii) CR4, CR5, N, N; (ix) N, CR5, N, CR7; (x) CR4, N, CR6, N; 및 (xi) N, CR5, CR6, N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이다.
제6 하위세트에서, A4, A5, A6, A7이 (i) CR4, CR5, CR6, CR7; (ii) N, CR5, CR6, CR7; 및 (iii) CR4, N, CR6, CR7로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물이다.
제7 하위세트에서, A4, A5, A6, A7이 (i) CR4, CR5, CR6, CR7, 또는 (ii) N, CR5, CR6, CR7이고; Y가 N인 화합물이다.
제8 하위세트에서, R1이
(i) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 둘 다 임의로 치환되는 (C3- 7)시클로알킬 또는 (C3- 5)헤테로시클로알킬;
(ii) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 임의로 치환되는 (C2-9)헤테로아릴(C0-4)알킬; 또는
(iii) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 임의로 치환되는 (C6-14)아릴(C0-4)알킬
인 화합물이다.
제9 하위세트에서, R1이 (i) (C2- 9)헤테로아릴, 또는 (ii) (C6- 14)아릴이고, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물이다.
제10 하위세트에서, R1이 1 또는 2개의 R8로 임의로 치환되는 (C6- 14)아릴인 화합물이다.
제11 하위세트에서, R1이 1 또는 2개의 R8로 임의로 치환되는 페닐인 화합물이다.
제12 하위세트에서, R2가 C(O)OH인 화합물이다.
제13 하위세트에서, R6이
Figure pct00013
인 화합물이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물의 추가 실시양태는 R4, R5, R6 및 R7 중 1개가 수소 이외의 것인 화합물이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 본 발명의 다양한 측면에서의 A1 내지 A4, R1 내지 R8, Ra, Y, m, n 및 x에 대한 모든 구체적인 정의 및 모든 치환기가 화학식 I의 화합물의 정의 내에서 임의의 조합으로 존재하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
(E)-4-(1-(2-클로로-6-(프로프-1-에닐)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-포르밀-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-인다졸-7-카르복실산;
4-(1-(2-클로로-6-시클로프로폭시벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조산;
3-플루오로-4-(1-(2-페닐프로파노일)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
3-플루오로-4-[1-(메톡시아세틸)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
3-플루오로-4-[1-(피리딘-3-일카르보닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
3-플루오로-4-{1-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]-1H-인다졸-3-일}벤조산;
3-플루오로-4-[1-(나프탈렌-1-일카르보닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
3-플루오로-4-{1-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-3-일}벤조산;
4-{1-[(2-브로모-3-메틸페닐)카르보닐]-1H-인다졸-3-일}-3-플루오로벤조산;
4-[1-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일카르보닐)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로벤조산;
4-(1-{[3-(tert부톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르보닐}-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일카르보닐)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로벤조산;
4-[1-(1-벤조푸란-7-일카르보닐)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로벤조산;
4-{1-[(2-브로모-3-클로로페닐)카르보닐]-1H-인다졸-3-일}-3-플루오로벤조산;
3-플루오로-4-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4-옥소피페리딘-1-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
2-아세트아미도-4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-2-(메틸술폰아미도)벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(6-(아제티딘-1-일)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥세탄-3-일아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메톡시카르보닐아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N-메틸아세트아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로판카르복스아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸술폰아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메틸우레이도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(6-아세트아미도-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N-메틸메틸술폰아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1,3-디메틸우레이도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(6-(2-카르복시에틸아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
3-(4-카르복시페닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-6-카르복실산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필(메틸)카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필(히드록시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로판-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(히드록시(옥사졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥사졸-2-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
소듐 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시부트-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(6-(3-아미노프로프-1-이닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-에티닐-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(6-(5-브로모옥사졸-2-일)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
(E)-4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N'-시아노-N,N-디메틸카르밤이미도일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-6-(티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(5-메틸티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
4-(1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-피리미딘-2-일-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-피리미딘-4-일-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
4-(6-[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-피리딘-2-일-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-6-(티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-피리딘-4-일-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(4-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(3-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(2-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
메틸 4-(1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-6-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸술폰아미도메틸)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(5-아세트아미도-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-5-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-비닐벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(6-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-(디메틸아미노)-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(4-클로로-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4-플루오로-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-시클로부틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-모르폴리노벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메틸모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-메톡시에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인돌-3-일)벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3,5-디플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4-플루오로-1H-인다졸-3-일)-3,5-디플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-시클로부틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1,3-옥사지난-3-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥사졸리딘-3-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(6-(아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(6-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(6-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-메틸-4-모르폴리노벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(디시클로프로필카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(4-아미노-2-클로로-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
4-(1-(2-클로로-6-시클로펜틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산; 및
4-(1-(2-클로로-6-시클로부틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산.
본원에 사용된 용어는 그의 통상적인 의미를 가지며, 이러한 용어의 의미는 그의 각 경우에서 독립적이다. 그럼에도 불구하고, 달리 언급된 경우를 제외하고는, 하기 정의는 명세서 및 특허청구범위 전반에 걸쳐 적용된다. 화학 명칭, 일반 명칭 및 화학 구조는 동일한 구조를 설명하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 화학적 화합물이 화학 구조 및 화학 명칭을 둘 다 사용하여 지칭되고, 구조와 명칭 사이에 모호성이 존재하는 경우에는 구조가 우세하다. 달리 나타내지 않는 한, 이들 정의는 용어가 그 자체로 사용되는지 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는지에 관계없이 적용된다. 따라서, "알킬"의 정의는 "알킬" 뿐만 아니라 "히드록시알킬", "플루오로알킬", "알콕시" 등의 "알킬" 부분에 적용된다.
본원 및 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 그의 수소 원자 중 1개가 결합으로 대체된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 알킬 기는, 예를 들어 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C6 알킬) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자 (C1-C3 알킬)를 함유한다. 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함한다. 한 실시양태에서, 알킬 기는 선형이다. 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 분지형이다.
달리 명시되지 않는 한, "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 모든 이성질체를 비롯한 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하고; 예를 들어, "C1-6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 모든 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 포함한다. "알킬렌"은, 명시된 개수의 탄소를 갖고 두 말단 단부 쇄 부착을 갖는, 모든 이성질체를 비롯한 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 지칭하고; 예를 들어, 용어 "A-C4알킬렌-B"는, 예를 들어 A-CH2-CH2-CH2-CH2-B, A-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-B, A-CH2-CH(CH2CH3)-B, A-CH2-C(CH3)(CH3)-B 등을 나타낸다. "알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 명시된 개수의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고; 예를 들어, "C1-C6 알콕시"는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)5CH3 등을 포함한다.
단지 "비치환된" 또는 단지 "치환된"으로 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 알킬 기는 비치환되거나, 또는 각각의 탄소 원자 상에서 1 내지 3개의 치환기로, 할로, C1-C20 알킬, CF3, NH2, N(C1-C6 알킬)2, NO2, 옥소, CN, N3, -OH, -O(C1-C6 알킬), C3-C10 시클로알킬, (C3- 7)시클로알킬, (C3- 5)헤테로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C0-C6 알킬)S(O)0-2-, (C0-C6 알킬)S(O)0-2(C0-C6 알킬)-, (C0-C6 알킬)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, H2N-C(O)(NH)-, -O(C1-C6 알킬)CF3, (C0-C6 알킬)C(O)-, (C0-C6 알킬)OC(O)-, (C0-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)-, (C0-C6 알킬)C(O)1-2(C0-C6 알킬)-, (C0-C6 알킬)OC(O)NH-, -NH(C1-C6 알킬)NHC(O)NH(C1-C6 알킬), NHC(O)OC1-C6 알킬, -NH(C1-C6 알킬)NHSO2(C1-C6 알킬), -(C0-C6 알킬)NHSO2(C1-C6 알킬), 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클릴알킬, 할로-아릴, 할로-아르알킬, 할로-헤테로사이클, 할로-헤테로시클릴알킬, 시아노-아릴, 시아노-아르알킬, 시아노-헤테로사이클 및 시아노-헤테로시클릴알킬로 치환된다.
용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 1-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,4-헥사디에닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐, 2-부티닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보사이클" (및 그의 변형, 예컨대 "카르보시클릭" 또는 "카르보시클릴")은, 달리 나타내지 않는 한, (i) C3 내지 C8 모노시클릭 포화 또는 불포화 고리, 또는 (ii) C7 내지 C12 비시클릭 포화 또는 불포화 고리계를 지칭한다. (ii)의 각각의 고리는 결합을 통해 부착되거나, 또는 다른 고리에 융합되고 (스피로융합 포함), 각각의 고리는 포화 또는 불포화된 것이다. 카르보사이클은 임의의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착되어 안정한 화합물을 초래할 수 있다.
포화 카르보시클릭은 전체 고리계 (모노- 또는 폴리시클릭)가 포화된 것인 카르보사이클의 하위세트를 형성한다. 포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리는 또한 시클로알킬 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸 등으로서 지칭된다. 융합된 비시클릭 카르보사이클은, 각각의 고리가 포화 또는 불포화된 것이고 2개의 인접한 탄소 원자 (또는 스피로융합의 경우에, 1개의 탄소 원자)가 고리계 내의 각각의 고리에 의해 공유된 것인 C7 내지 C10 비시클릭 고리계인 카르보사이클의 추가의 하위세트이다. 포화 비시클릭 카르보사이클은 고리 둘 다가 포화인 것이다. 불포화 비시클릭 카르보사이클은, 1개의 고리가 불포화된 것이고, 다른 것이 불포화 또는 포화된 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 카르보사이클은 비치환되거나, 또는 C1-6 알킬, C1-6 알케닐, C1-6 알키닐, 아릴, 할로겐, NH2 또는 OH로 치환된다. 융합된 비시클릭 불포화 카르보사이클의 하위세트는 1개의 고리가 벤젠 고리이고 다른 고리가 포화 또는 불포화된 것인 그러한 비시클릭 카르보사이클이며, 임의의 탄소 원자를 통해 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. 이 하위세트의 대표적인 예는 다음을 포함한다.
Figure pct00014
방향족 카르보사이클은 카르보사이클의 또 다른 하위세트를 형성한다. 용어 "아릴"은 다중 고리계 내의 개별 카르보시클릭 고리가 단일 결합을 통해 서로 융합되거나 또는 부착된 방향족 모노- 및 폴리-카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 적합한 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 명시된 전체 고리 탄소 원자를 갖는 알칸의 시클릭 고리; 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 의미한다.
용어 "헤테로사이클" (및 그의 변형, 예컨대 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴")은 광범위하게 (i) 안정한 4- 내지 8-원의 포화 또는 불포화 모노시클릭 고리, 또는 (ii) 안정한 7- 내지 12-원 비시클릭 고리계를 지칭하며, 여기서 (ii)의 각각의 고리는 다른 고리에 결합을 통해 부착되거나 또는 그에 융합되며 (스피로융합 포함), 각각의 고리는 포화 또는 불포화된 것이고, 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리계는 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들어, 1 내지 6개의 헤테로원자, 또는 1 내지 4개의 헤테로원자) 및 나머지 탄소 원자를 함유하고 (모노시클릭 고리는 전형적으로 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하며, 고리계는 전형적으로 적어도 2개의 탄소 원자를 함유함); 여기서 임의의 1개 이상의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화되고, 임의의 1개 이상의 질소 헤테로원자는 임의로 4급화된다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 단 부착으로 인해 안정한 구조가 생성된다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클릭 고리가 치환기를 갖는 경우에, 치환기는 고리 내의 임의의 원자 (헤테로원자 또는 탄소 원자든지)에 부착될 수 있으며, 단 안정한 화학 구조가 생성되어야 한다는 것으로 이해된다.
포화 헤테로시클릭은 헤테로사이클의 하위세트를 형성하고; 즉, 용어 "포화 헤테로시클릭"은 일반적으로 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 지칭하고, 여기서 전체 고리계 (모노- 또는 폴리-시클릭이든지)는 포화된 것이다. 용어 "포화 헤테로시클릭 고리"는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 이루어진 4- 내지 8-원 포화 모노시클릭 고리 또는 안정한 7- 내지 12-원 비시클릭 고리계를 지칭한다. 대표적인 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-티옥사닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸릴 (또는 테트라히드로푸라닐), 테트라히드로티에닐 및 테트라히드로티오피라닐을 포함한다.
헤테로방향족은 헤테로사이클의 또 다른 하위세트를 형성하고; 즉, 용어 "헤테로방향족" (대안적으로 "헤테로아릴")은 일반적으로 전체 고리계 (모노- 또는 폴리-시클릭이든지)가 방향족 고리계인 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 지칭한다. 용어 "헤테로방향족 고리"는 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 이루어진 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리 또는 7 내지 12-원 비시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 치환된 헤테로아릴 고리 (예를 들어, 피리딘)의 경우에, 이러한 치환은 N-옥시드 형성을 유도하는 것일 수 있다. 모노시클릭 헤테로방향족 고리의 대표적인 예는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐 (또는 티오페닐), 티아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 비시클릭 헤테로방향족 고리의 예는 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 이미다조[2,1-b](1,3)티아졸 (즉,
Figure pct00015
), 6-(1-피롤릴)-3-피리딜, 4-(1-피롤릴)페닐, 4-(피리드-3-일)페닐, 4-(피리드-4-일)페닐 및 벤조티오페닐 (즉,
Figure pct00016
)을 포함한다.
헤테로사이클의 또 다른 하위세트는 고리 1개 또는 둘 다가 불포화 (단, 전체 고리계는 방향족이 아님)인 불포화 헤테로사이클이다. 불포화 헤테로사이클의 대표적인 예는 디히드로푸라닐, 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로이미다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 1,4-벤족사지닐, 1,3-벤족사졸리닐, 2,3-디히드로벤조-1,4-디옥시닐 (즉,
Figure pct00017
) 및 벤조-1,3-디옥솔릴 (즉,
Figure pct00018
)을 포함한다. 본원의 특정 문맥에서,
Figure pct00019
는 대안적으로 치환기로서 2개의 인접한 탄소 원자에 부착된 메틸렌디옥시를 갖는 페닐로서 지칭된다. 또한, 크로몬 및 쿠마린과 같은 기가 포함된다.
단지 비치환되거나 또는 단지 치환된 것으로서 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 아릴 (페닐 포함) 및 헤테로아릴 기는 비치환 또는 치환된다 (또한 "임의로 치환되는 것"으로서 지칭됨). 달리 치환기가 구체적으로 제공되지 않는 한, 치환된 또는 임의로 치환되는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 (페닐 포함, 단리된 치환기로서, 또는 아릴옥시 및 아르알킬에서와 같은 치환기의 일부로서), 헤테로아릴 (단리된 치환기로서, 또는 헤테로아릴옥시 및 헤테로아르알킬에서와 같은 치환기의 일부로서)에 대한 치환기는 할로겐 (또는 할로), 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되는 C1-C6 알킬, NH2, N(C1-C6 알킬)2, NO2, 옥소, CN, N3, -OH, 1 내지 5개의 플루오린으로 임의로 치환되는 -O(C1-C6 알킬), C3-C10 시클로알킬, (C3- 7)시클로알킬, (C3- 5)헤테로시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, (C0-C6 알킬)S(O)0-2-, 아릴-S(O)0-2-, (C0-C6 알킬)S(O)0-2(C0-C6 알킬렌)-, (C0-C6 알킬)C(O)NH-, H2N-C(NH)-, (C0-C6 알킬)C(O)-, (C0-C6 알킬)OC(O)-, (C0-C6알킬)O(C1-C6 알킬렌)-, (C0-C6 알킬)C(O)1-2(C0-C6 알킬렌)-, (C0-C6 알킬)2NC(O)-, (C0-C6 알킬)OC(O)NH-, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로-아릴, 할로-아르알킬, 할로-헤테로아릴, 할로-헤테로아르알킬, 시아노-아릴, 시아노-아르알킬, 시아노-헤테로아릴 및 시아노-헤테로아르알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기이다.
용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다 (대안적으로 플루오로 (F), 클로로 (Cl), 브로모 (Br) 및 아이오도 (I)로서 지칭됨).
용어 "할로알킬"은 1개 내지 모든 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "아르알킬" 및 "헤테로아르알킬"은 C1 내지 C4 알킬렌을 통해 분자의 나머지에 연결된 아릴/헤테로아릴을 지칭한다.
"C0-6 알킬렌"과 같은 표현에서 사용된 용어 "C0"은 직접 공유 결합을 의미하거나; 또는 "C0-6 알킬"과 같은 표현에서 사용되는 경우에는 수소를 의미한다. 유사하게, 기 내에서 특정 개수의 원자의 존재를 정의하는 정수가 0인 경우에, 이는 이에 인접한 원자가 결합에 의해 직접 연결됨을 의미하고; 예를 들어, 구조
Figure pct00020
(여기서, s는 0, 1 또는 2의 정수임)에서, s가 0인 경우에 구조는
Figure pct00021
이거나; 또는 이는 지정된 원자가 부재함을 의미하며; 예를 들어 -S(O)0-은 -S-를 의미한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, "불포화" 고리는 부분 또는 완전 불포화 고리이다. 예를 들어, "불포화 모노시클릭 C6 카르보사이클"은 시클로헥센, 시클로헥사디엔 및 벤젠을 지칭한다.
달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들어, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로사이클은 헤테로사이클이 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다.
임의의 가변기가 본 발명의 화합물을 도시하고 기재하는 임의의 구성성분 또는 임의의 화학식에서 1회 초과로 존재하는 경우에, 각각의 경우에 대한 그의 정의는 매번 다른 경우에서의 그의 정의와 무관하다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. 반복 용어를 갖는 용어를 함유한 가변기 정의, 예를 들어 (CRiRj)r (여기서, r은 정수 2이고, Ri는 정의된 변수이고, Rj는 정의된 변수임)에 대하여, Ri의 값은 이것이 존재하는 각각의 경우에 상이할 수 있고, Rj의 값은 이것이 존재하는 각각의 경우에 상이할 수 있다. 예를 들어, Ri 및 Rj가 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우에, (CRiRj)2는
Figure pct00022
일 수 있다.
상기 사용된 바와 같은 용어 (C1- 6)알킬은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 의미한다. (C1- 4)알킬이 바람직하다.
용어 (C1- 5)알킬은 1-5개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 및 n-펜틸을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 (C1- 4)알킬은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이다.
용어 (C1- 3)알콕시는 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하고, 알킬 모이어티는 분지형 또는 비분지형이다.
용어 (C1- 3)알콕시카르보닐은 알콕시 모이어티에서 1-3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐 기를 의미하고, 알콕시 모이어티는 상기 정의된 바와 같은 동일한 의미를 갖는다.
용어 (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐은 알킬아미노카르보닐 기를 의미하며, 그의 아미노 기는, 1-6개의 탄소 원자를 함유하고 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 알킬 기로 일치환 또는 독립적으로 이치환된다. 바람직한 알킬 기는 (C1- 4)알킬이다.
용어 (C3- 7)시클로알킬은 3-7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다. 5-6개의 탄소 원자가 바람직하다.
용어 (C3- 5)헤테로시클로알킬은, 가능하면 질소를 통해 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있는, N, O 및/또는 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 비롯하여 3-5개의 탄소 원자를 갖는 헤테로시클로알킬 기를 의미한다. 헤테로원자의 바람직한 개수는 1 또는 2개이다. 가장 바람직한 개수는 1개이다. 바람직한 헤테로원자는 N 또는 O이다. 가장 바람직한 것은 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐이다.
화학식
Figure pct00023
를 갖는 기는 헤테로시클로카르보닐 기, 예컨대 각각이 임의로 하나 이상의 (C1- 10)알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시 및 (C1- 3)알콕시로 치환되는
Figure pct00024
를 의미한다.
용어 (C2- 9)헤테로아릴은 2-9개의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 방향족 기, 예컨대 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티오페닐 또는 푸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 퀴놀릴을 의미한다. 헤테로원자의 바람직한 개수는 1 또는 2개이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피라졸릴, 티오페닐, 이속사졸릴, 피리딜 및 퀴놀릴이다. (C2-5)헤테로아릴 기는 탄소 원자 또는 가능하면 질소를 통해 부착될 수 있다.
용어 (C6- 14)아릴은 6-14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인데닐, 안트라실을 의미하고, (C6- 10)아릴 기가 보다 바람직하다. 가장 바람직한 방향족 탄화수소 기는 페닐이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "Xa-Xb"는 용어 "Xa -b"와 동일한 의미를 가질 것이며, 여기서 X는 임의의 원자이고, a 및 b는 임의의 정수이다. 예를 들어, "C1-C4"는 "C1-4"와 동일한 의미를 가질 것이다. 추가로, 일반적으로 관능기에 대해 언급하는 경우에, "Ax"는 "AX"와 동일한 의미를 갖고 상호교환가능할 것이며, 여기서 "A"는 임의의 원자이고, "x" 또는 "X"는 임의의 정수이다. 예를 들어, "R1"은 "R1"과 동일한 의미를 갖고 상호교환가능할 것이다.
다관능성 기에 대한 상기 정의에서, 부착 지점은 마지막 기에 있다. 예를 들어, 용어 (C1- 3)알콕시카르보닐은, 예를 들어
Figure pct00025
를 지칭하고, 용어 (C1- 4)알킬카르보닐옥시는, 예를 들어
Figure pct00026
를 지칭한다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자/원자들 상의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며, 치환으로 안정한 화합물을 생성한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 순도 등급으로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물 또는 구조로서 정의된다. 따라서, 치환기 및/또는 가변기를 지칭하는 경우의 용어 "1개 이상"은, 지정된 원자/원자들 상의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체된 것을 의미하며, 단 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며, 치환으로 안정한 화합물을 생성한다.
용어 "임의로 치환되는"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티를 갖는 치환이 명시된 기 상에서 이루어질 수 있거나 또는 없는 것을 의미한다.
치환기의 정의에서 상기 치환기의 "모든 알킬 기"가 임의로 치환되는 것으로 명시된 경우에, 이것은 또한 알콕시 기의 알킬 모이어티를 포함한다.
용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 ROR감마T-매개 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여되는 경우에 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 화학식 I의 화합물 및/또는 추가의 치료제, 또는 그의 조성물의 양을 지칭한다. 본 발명의 조합 요법에서, 유효량은 각각의 개별 작용제, 또는 전체로서의 조합물에 대해 언급될 수 있으며, 여기서 투여되는 모든 작용제의 양은 함께 유효하지만, 조합물의 성분 작용제는 개별적으로 유효량으로 존재하지 않을 수 있다.
"대상체"는 인간 또는 비-인간 포유동물이다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 침팬지이다.
또한, 본원의 문맥, 반응식, 실시예 및 표에서 비충족된 원자가를 갖는 임의의 탄소 뿐만 아니라 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 개수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 간주된다는 것에 주의해야 한다.
본 발명의 화합물은 화합물의 전구약물, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
광학 이성질체 - 부분입체이성질체 - 기하 이성질체 - 호변이성질체
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우에, 시스-형태 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 보유하는 경우에, 이들은 추가로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 실질적으로 순수한 분할된 거울상이성질체와 같은 이러한 모든 가능한 입체이성질체, 그의 라세미 혼합물 뿐만 아니라 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 상기 화학식 I은 특정 위치에서의 확정적인 입체화학 없이 나타낸 것이다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 거울상이성질체의 부분입체이성질체 쌍은, 예를 들어 적합한 용매로부터 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이에 따라 수득된 거울상이성질체의 쌍은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 분할제로서의 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 또는 키랄 HPLC 칼럼 상에서 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다. 추가로, 화학식 I의 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용하여 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합을 함유하는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 이러한 이중 결합은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물 중 일부는 다양한 수소의 부착 지점으로 존재할 수 있다. 이러한 화합물은 호변이성질체로서 지칭된다. 예를 들어, 카르보닐 -CH2C(O)- 기를 포함하는 화합물 (케토 형태)은 히드록실 -CH=C(OH)- 기 (엔올 형태)를 형성하기 위해 호변이성질현상을 경험할 수 있다. 개별적으로 케토 및 엔올 형태 둘 다 뿐만 이나라 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 통상의 기술자에게 익히 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키는 것, 부분입체이성질체를 분리하는 것, 및 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환시키는 것 (예를 들어, 가수분해하는 것)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 일부 화합물은 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 고려된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것이 또한 가능하다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 거울상이성질체 형태 (비대칭 탄소의 부재에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 비롯한, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 입체이성질체가 위치 이성질체와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다.
염
용어 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되는 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우에, 그의 상응하는 염은 편리하게는 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비-독성 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리 (제2 및 제1), 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망가니즈 (제2 및 제1), 칼륨, 나트륨, 아연 등의 염을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 바람직하다. 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기로부터 제조된 염은 자연 발생 및 합성 공급원 둘 다로부터 유도된 1급, 2급 및 3급 아민의 염을 포함한다. 염을 형성할 수 있는 제약상 허용되는 유기 비-독성 염기는, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 디시클로헥실아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우에, 그의 상응하는 염은 편리하게는 제약상 허용되는 비-독성 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은, 예를 들어 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 브로민화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 화학식 I의 화합물의 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 그의 염의 언급을 포함하는 것으로 이해된다.
제약상 허용되는 염이라는 용어는, 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직에 대한 접촉에 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비에 부합하는 염을 나타낸다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 익히 공지되어 있다. 이들은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 자유 염기 관능기를 적합한 무기 산, 예컨대 염산, 인산 또는 황산과, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄술폰산 등과 반응시켜 별도로 수득할 수 있다. 산 관능기는 유기 또는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘, 암모늄 (예를 들어 디에틸아민) 또는 수산화리튬과 반응시킬 수 있다.
용매화물
본 발명은 그의 범위 내에서 화학식 I의 화합물의 용매화물을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 용질 (즉, 화학식 I의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 착물을 지칭한다. 용매의 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용매가 물인 경우에, 용매화물은 수화물로서 공지되어 있고; 수화물은 반수화물, 1수화물, 1.5수화물, 2수화물 및 3수화물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 하전된 화합물이 물로 동결건조되는 경우에는 수화된 종을 형성하거나, 또는 적절한 유기 용매를 갖는 용액으로 농축되는 경우에는 용매화된 종을 형성한다는 것이 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 본 발명의 하나 이상의 화합물은 비용매화 형태, 뿐만 아니라 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하도록 의도된다. "용매화물"은 또한 본 발명의 화합물과 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 비롯한 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄한다. 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
전구약물
본 발명은 그의 범위 내에서 본 발명의 화합물의 전구약물의 용도를 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 요구되는 화합물로 용이하게 전환가능한 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여하는"은 기재된 화학식 I의 화합물로 기재되거나, 또는 화학식 I의 화합물이 아닐 수 있지만 환자에게의 투여 후에 생체내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물로 기재되는 다양한 상태의 치료를 포괄해야 한다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는, 예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 수득하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 변환은 다양한 메카니즘 (예를 들어, 대사 또는 화학적 과정)에 의해, 예컨대 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해를 통해 일어날 수 있다. 전구약물의 논의 및 전구약물의 사용은 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 1987; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
동위원소
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1종 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 본 개시내용에 비추어볼 때, 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 통상의 기술자에게 익히 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 감마 t (ROR감마T)와 공동조절제 단백질의 상호작용을 변경하고, 이에 따라 ROR감마T-매개 전사 활성을 길항하며, 이와 같이 하여 ROR감마T의 억제가 바람직한 질환 및 장애, 예컨대 자가면역 및 염증성 질환 및 장애의 치료에서 유용하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태는 대상체에게 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에서 ROR감마T에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 ROR감마T에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 ROR감마T-매개 질환 또는 ROR감마T 매개 상태의 치료를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 자가면역 질환, 특히 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및 비-Th17 세포가 우세한 역할을 하는 질환의 치료를 위한 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 있다. 이들은 류마티스 관절염의 치료, 건선, 염증성 장 질환, 크론병, 강직성 척추염 및 다발성 경화증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 우세한 역할을 하는 염증성 질환, 예컨대 비제한적으로 호흡기 질환, 골관절염 및 천식의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 우세한 역할을 하는 감염성 질환, 예컨대 비제한적으로 점막 리슈마니아증의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 Th17 특징 시토카인을 발현하는 Th17 세포 및/또는 비-Th17 세포가 우세한 역할을 하는 다른 질환, 예컨대 비제한적으로 가와사키병 및 하시모토 갑상선염의 치료에 사용될 수 있다.
한 측면에서 질환 또는 상태는 자가면역 질환 또는 염증성 질환이다. 질환 또는 상태는 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 강직성 척추염, 건선, 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염 또는 점막 리슈마니아증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명에 따른 화합물은 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염 및 점막 리슈마니아증을 치료 또는 예방하기 위한 요법에서 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명에 따른 화합물은 건선을 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명에 따른 화합물은 염증성 장 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 측면은 ROR감마T에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도를 추가로 포함한다.
투여 경로/투여량
본 발명의 화합물은 활성 성분 화합물을 온혈 동물의 신체 내 작용 부위와 접촉시키는 임의의 수단에 의해 본 발명에 따른 고통, 질환 및 질병의 치료 또는 예방을 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경구, 국소, 예컨대 경피, 안구, 협측, 비강내, 흡입, 질내, 직장, 수조내 및 비경구일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내 주사 또는 주입, 흉골내 및 복강내를 포함하는 투여 방식을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 온혈 동물은 항상성 메카니즘을 보유한 동물계의 구성원이고, 포유동물 및 조류를 포함한다.
화합물은 개별 치료제로서 또는 치료제의 조합으로, 약품과 함께 사용하는데 이용가능한 임의의 통상적 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시를 기초로 하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다.
투여된 투여량은 수용자의 연령, 건강 및 체중, 질환의 범위, 임의의 경우에 병행 치료의 종류, 치료 빈도 및 목적하는 효과의 특성에 좌우될 것이다. 통상적으로, 활성 성분 화합물의 1일 투여량은 하루에 약 1.0-2000 mg일 것이다. 통상적으로, 하나 이상의 적용으로 1일당 10 내지 500 mg이 목적하는 결과를 수득하기에 효과적이다. 이들 투여량은 상기 기재된 고통, 질환 및 질병, 예를 들어 자가면역 및 염증성 질환 및 장애의 치료 및 예방을 위한 유효량이다.
조성물은, 예를 들어 경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 비강, 국부 또는 직장 투여 등에 적합하고, 모두 투여용 단위 투여 형태인 것을 포함한다.
경구 투여를 위해, 활성 성분은 이산 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등으로서 존재할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기에, 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플 중에, 예를 들어 미리 결정된 양의 주사액으로 존재할 수 있고, 또한 사용 전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다.
예를 들어, 표준 참조 문헌 [Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000] (특히 Part 5: Pharmaceutical Manufacturing 참조)에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제와 혼합하여, 활성제는 고체 투여 단위, 예컨대 환제, 정제로 압축되거나, 또는 캡슐 또는 좌제로 가공될 수 있다. 제약상 허용되는 액체에 의해, 활성제는 유체 조성물로서, 예를 들어 주사 제제로서 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태로, 또는 스프레이, 예를 들어 비강 스프레이로서 적용될 수 있다.
고체 투여 단위를 제조하기 위해, 통상의 첨가제, 예컨대 충전제, 착색제, 중합체성 결합제 등을 사용하는 것이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 제약상 허용되는 첨가제가 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제가 고체 조성물로서 투여될 수 있는 적합한 담체는 적합한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 제약상 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 및 멸균 주사가능한 용액을 사용할 수 있다.
제약 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 용어 "부형제" 및 "담체"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 제약 조성물에서와 같은 용어 "조성물"은 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2개 이상의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1개 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1개 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물, 추가의 활성 성분(들) 및 제약상 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I에 의해 나타내어지는 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염), 제약상 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분 또는 아주반트를 포함한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로가 특정한 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 상태의 특성 및 중증도에 좌우될 것이지만, 조성물은 경구, 직장, 국소 및 비경구 (피하, 근육내 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 제약 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제시되고, 제약 업계에 익히 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
활성 성분은 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 트로키, 당의정, 과립 및 분말로, 또는 액체 투여 형태, 예컨대 엘릭시르, 시럽, 에멀젼, 분산액 및 현탁액으로 경구로 투여될 수 있다. 활성 성분은 또한 멸균 액체 투여 형태, 예컨대 분산액, 현탁액 또는 용액으로 비경구로 투여될 수 있다. 다른 투여 형태는 또한 활성 성분을 국소 투여를 위한 연고, 크림, 적하제, 경피 패치 또는 분말로서, 안구 투여를 위한 안과용 용액 또는 현탁액 형태, 즉 점안제로서, 흡입 또는 비강내 투여를 위한 에어로졸 스프레이 또는 분말 조성물로서, 또는 직장 또는 질 투여를 위한 크림, 연고, 스프레이 또는 좌제로서 투여하기 위해 사용될 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말화된 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유한다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 다를 지속 방출 제품으로서 제조하여, 소정 기간에 걸친 의약의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는, 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적인 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 순응도를 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액, 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우, 완충 물질을 함유한다. 항산화제, 예컨대 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 단독으로 또는 조합하기에 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 또한 사용된다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]에 기재되어 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제시 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 화합물은 또한 제제화될 수 있는 분말로서 전달될 수 있고, 분말 조성물은 취입 분말 흡입기 장치에 의해 흡입될 수 있다. 흡입을 위한 바람직한 전달 시스템은 적합한 추진제, 예컨대 플루오로카본 또는 탄화수소에서 화학식 I의 화합물의 현탁액 또는 용액으로서 제제화될 수 있는 계량된 용량 흡입 (MDI) 에어로졸이다.
안구 투여를 위해, 안과용 제제는 적절한 안과용 비히클 중에서 화학식 I의 화합물의 적절한 중량% 용액 또는 현탁액으로 제제화될 수 있어서, 화합물은 화합물이 눈의 각막 및 내부 영역을 침입하도록 하기에 충분한 기간 동안 안구 표면과 접촉되어 유지된다.
본 발명의 화합물의 투여에 유용한 제약 투여-형태는 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 정제, 비경구 주사제 및 경구 현탁액을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
다수의 단위 캡슐은 표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐을 각각 분말화된 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산마그네슘 6 mg으로 충전시킴으로써 제조된다.
소화가능한 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 젤라틴 내에 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성할 수 있다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다.
다수의 정제는 투여량 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg이도록 통상의 절차에 따라 제조된다. 적절한 코팅을 적용하여 기호성을 증가시키거나 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 활성 성분 1.5 중량%를 프로필렌 글리콜 10 부피% 중에 교반함으로써 제조된다. 용액은 주사용수로 부피까지 제조하고, 멸균시킨다.
수성 현탁액은 각각 5 밀리리터가 미분된 활성 성분 100 mg, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 100 mg, 벤조산나트륨 5 mg, 소르비톨 용액, U.S.P. 1.0 그램 및 바닐린 0.025 밀리리터를 함유하도록 하여 경구 투여를 위해 제조된다.
본 발명의 화합물이 단계적으로 또는 또 다른 치료제와 함께 투여되는 경우에, 동일한 투여 형태가 일반적으로 사용될 수 있다. 약물이 물리적 조합으로 투여되는 경우에, 투여 형태 및 투여 경로는 조합된 약물의 호환성에 따라 선택되어야 한다. 따라서, 용어 공투여는 2종의 작용제를 동시에 또는 순차적으로, 또는 대안적으로 2종의 활성 성분의 고정 용량 조합물로서의 투여를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 화학식 I을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제 및 임의로 다른 치료 작용제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보조제는 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 점에서 "허용되는" 것이어야 한다.
본 발명은 추가로 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 상기 조성물에 적합한 포장 재료와 함께 포함하고, 상기 포장 재료는 상기 기재된 바와 같은 용도를 위한 조성물의 사용 지침서를 포함한다.
활성 성분, 또는 그의 제약 조성물의 투여에 대한 정확한 용량 및 요법은 특정한 화합물, 투여 경로, 및 의약이 투여되는 개별 대상체의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 흡수에 더욱 의존적인 다른 투여 방법보다 더 낮은 투여량을 필요로 한다. 그러나, 인간에 대한 투여량은 바람직하게는 체중 kg당 0.0001-100 mg을 함유한다. 바람직한 용량은 1회 용량으로서, 또는 하루 내내 적절한 간격으로 투여되는 다중 하위용량으로서 제시될 수 있다. 투여량 뿐만 아니라 투여 요법도 여성 및 남성 수용자 간에 상이할 수 있다.
조합 요법
본 발명의 화합물 및 그의 염 및 용매화물, 및 그의 생리학상 기능적 유도체는 부적절한 IL-17 경로 활성과 연관된 질환 및 상태의 치료를 위해 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 요법은 적어도 1종의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 그의 생리학상 기능적 유도체의 투여, 및 적어도 1종의 다른 제약 활성제의 사용을 포함한다. 화학식 I의 화합물(들) 및 다른 제약 활성제(들)는 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우에 이는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물(들) 및 다른 제약 활성제(들)의 양 및 상대적 투여 시점은 목적하는 조합 치료 효과가 달성되도록 선택될 것이다. 염증성 및 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 강직성 척추염, SLE, 포도막염, 아토피성 피부염, COPD, 천식 및 알레르기성 비염의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 1종 이상의 다른 활성제, 예컨대: (1) TNF-a 억제제; (2) 비-선택적 COX-I/COX-2 억제제; (3) COX-2 억제제; (4) 염증성 및 자가면역 질환의 치료를 위한 다른 작용제, 예컨대 글루코코르티코이드, 메토트렉세이트, 레플루노미드, 술파살라진, 아자티오프린, 시클로스포린, 타크롤리무스, 페니실라민, 부실라민, 아크타리트, 미조리빈, 로벤자리트, 시클레소니드, 히드록시클로로퀸, d-페니실라민, 오로티오말레이트, 아우라노핀 또는 비경구 또는 경구 금, 시클로포스파미드, 림포스타트-B, BAFF/APRIL 억제제 및 CTLA-4-Ig 또는 그의 모방체; (5) 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제; (6) LTD4 수용체 길항제; (7) PDE4 억제제; (8) 항히스타민제 HI 수용체 길항제; (9) al- 및 a2-아드레날린수용체 효능제; (10) 항콜린제; (11) β-아드레날린수용체 효능제; (12) 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-1) 모방체; (13) 글루코코르티코스테로이드; (14) 키나제 억제제, 예컨대 야누스 키나제 (JAK 1 및/또는 JAK2 및/또는 JAK 3 및/또는 TYK2), p38 MAPK 및 IKK2의 억제제; (15) B-세포 표적화 생물제, 예컨대 리툭시맙; (16) 선택적 공동자극 조절제, 예컨대 아바타셉트; (17) 인터류킨 억제제, 예컨대 IL-1 억제제 아나킨라, IL-6 억제제 토실리주맙 및 IL12/IL-23 억제제 우스테키누맙과 조합될 수 있다. 이것은 또한 염증성 및 자가면역 질환의 치료를 위한 상가적/상승작용적 반응을 수득하기 위해 항-IL17 항체와 조합될 수 있다.
적절한 경우에 다른 치료 성분(들)이 염의 형태로, 예를 들어 알칼리 금속 또는 아민 염으로서, 또는 산 부가염 또는 전구약물로서, 또는 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르로서, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로서 사용되어, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성, 예컨대 용해도를 최적화할 수 있음이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한 적절한 경우에 치료 성분이 광학적으로 순수한 형태로 사용될 수 있음이 명백할 것이다.
상기 지칭된 조합물은 편리하게는 제약 조성물의 형태로 사용하기 위해 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 본 발명의 추가 측면을 나타낸다. 이들 조합물은 호흡기 질환에서 특히 흥미로우며, 편리하게는 흡입 또는 비강내 전달에 적합화된다.
이러한 조합물의 개별 화합물은 별도의 또는 조합된 제약 조성물로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 개별 화합물은 조합된 제약 조성물로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
따라서, 본 발명의 제약 조성물은 또한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물 뿐만 아니라, 적어도 1종의 추가의 치료 활성제를 포함하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 1종 이상의 다른 약물(들)과 조합하여 포함한다.
합성 방법
본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 및 실시예에 예시된다. 본 개시내용에 비추어볼 때, 다른 합성 프로토콜은 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다. 실시예는 화학식 I의 화합물의 제조를 예시하고, 이와 같이 그에 첨부된 특허청구범위에 기재된 본 발명을 제한하는 것으로 여겨지지는 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 모든 최종 생성물을 NMR 및/또는 LCMS에 의해 분석하였다. 중간체는 NMR 및/또는 TLC 및/또는 LCMS에 의해 분석되었다. 대부분의 화합물을 실리카 겔 상에서의 역상 HPLC, MPLC에 의해 정제하고, 재결정화 및/또는 스위쉬(swish) (용매 중의 현탁 후 고체의 여과)하였다. 반응 과정은 이후에 박층 크로마토그래피 (TLC) 및/또는 LCMS 및/또는 NMR로 수행되었고, 반응 시간은 예시를 위해서만 주어진다.
본원에 사용된 약어는 다음과 같다: EtOAc: 에틸 아세테이트; PE: 석유 에테르; EA: 에틸 아세테이트; DCM: 디클로로 메탄; DMF: N,N-디메틸포름아미드; Dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; AcOH: 아세트산; DMAC: N,N-디메틸아세트아미드; DMAP: N,N-디메틸피리딘-4-아민; TEA: 트리에틸아민; PYAOP: (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트; Pd(PPh3)4 : 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0); Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐 (II); Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); BnBr: 벤질 브로마이드; Ac2O: 아세트산 무수물; LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; PhNTf2: N-페닐-비스(트리플루오로메탄 술폰이미드); S-포스: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐; X-Phos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐; CPME: 시클로펜틸 메틸 에테르.
반응식 1은 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 일반적 방법을 예시한다. 할라이드 A로부터 출발하여, 염기의 존재 하에 카르복실산 또는 상응하는 산 클로라이드로의 N-아실화는 화합물 B의 형성을 유도하였다. 피나콜 보론산 에스테르 또는 산으로의 후속적인 스즈키 커플링 후의 에스테르 가수분해로 최종 화합물을 수득하였다. 특정 경우에서, 에스테르 가수분해는 스즈키 커플링 조건 하에 발생하고, 원 포트 내에서 최종 생성물의 형성을 유도하였다.
<반응식 1>
Figure pct00027
대안적으로 최종 화합물 I은 또한 아실화 및 스즈키 커플링 (반응식 2 참조) 사이의 반응 순서의 순서를 스위칭함으로써 제조할 수 있다. 먼저 할라이드 A를 피나콜 보론산 에스테르 또는 산과 반응시킴으로써 스즈키 커플링으로 중간체 B를 제공하였다. 적절한 염기의 존재 하에 후속적인 아실화 후의 가수분해로 최종 생성물을 제공하였다. 아미드가 가수분해 조건 하에 불안정한 일부 경우에서, 에스테르 모이어티는 먼저 가수분해시킨 후에 산 또는 산 클로라이드와 반응시킴으로써 최종 생성물을 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00028
반응식 3은 A6 위치에 아미드 모이어티를 함유하는 화학식 I의 화합물의 제조에 대한 일반적 방법을 예시한다. 할라이드 A로부터 출발하여, 아실화 후의 에스테르 가수분해로 중간체 B를 제공하였다. 후속적인 스즈키 커플링으로 산 C를 수득하였다. 표준 아미드 커플링 후의 가수분해는 최종 생성물의 형성을 유도하였다.
<반응식 3>
Figure pct00029
반응식 4는 A6 위치에 아릴 또는 헤테로아릴 치환기를 함유하는 화합물에 대한 일반적 방법을 예시한다. 할라이드 A로부터 출발하여, 아실화 후에 스즈키 화합물로 통상의 중간체 B를 제공하였다. 후속적인 스즈키 커플링 및 에스테르 가수분해로 최종 생성물을 제공하였다. 대안적으로, 화합물 B를 먼저 피나콜 보론산 에스테르 또는 산으로 전환시킨 후, 적절한 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드로의 후속적인 스즈키 커플링 및 가수분해로 최종 생성물을 제공할 수 있었다.
<반응식 4>
Figure pct00030
반응식 5는 A6 위치에 아민 또는 락탐 모이어티를 함유하는 화합물의 제조에 대한 일반적 방법을 예시한다. 공통의 중간체 A (그의 제조에 대한 반응식 4 참조)로부터 출발하여, 1급 또는 2급 아민 또는 락탐으로의 Pd-촉매된 반응 후의 에스테르 가수분해로 최종 생성물을 제공하였다.
<반응식 5>
Figure pct00031
반응식 6은 A6 위치에 알콜 또는 케톤 모이어티를 함유하는 화합물의 제조에 대한 일반적 방법을 예시한다. 할라이드 A로부터 출발하여, 아실화 후의 환원제 (예컨대 DIBAL-H)로의 에스테르 모이어티의 환원으로 화합물 B를 수득하였다. 보론산 에스테르 또는 산으로의 스즈키 커플링으로 화합물 C를 제공하였다. 1급 알코올의 산화 후의 그리냐르 시약과의 반응 및 후속적인 에스테르 가수분해로 최종 화합물 I을 제공하였다. 대안적으로, 그리냐르 첨가로부터의 생성물의 산화 후에, 에스테르 가수분해로 케톤 유도체 I'를 수득하였다.
<반응식 6>
Figure pct00032
반응식 7은 A6 위치에 1급 또는 2급 아민의 아미드, 술폰아미드 또는 카르바메이트를 함유하는 화합물의 제조에 대한 일반적 방법을 예시한다. 화합물 A로부터 출발하여, 아실화 후의 환원제 (예컨대 SnCl2)로의 NO2의 환원으로 화합물 B를 수득하였다. 후속적인 스즈키 커플링으로 공통의 중간체 C를 제공하였다. 표준 아미드, 술폰아미드 또는 카르바메이트 형성 반응 후의 에스테르 가수분해로 최종 화합물 I을 제공하였다. 대안적으로, 화합물 C는 염기의 존재 하에 할라이드로 먼저 알킬화시켜 2급 아민을 함유하는 신규 중간체를 수득할 수 있다. 아미드, 술폰아미드 및 카르바메이트의 후속적인 표준 형성 및 가수분해로 최종 화합물을 제공한다.
<반응식 7>
Figure pct00033
반응식 8은 A6 위치에 헤테로아릴 치환기를 함유하지만, 반응식 4에 나타낸 바와 같은 스즈키 커플링을 통해 접근할 수 없는 화합물의 제조에 대한 일반적 전략을 예시한다. 카르복실산 A (그의 합성에 대한 반응식 4 참조)로부터 출발하여, 아미드 커플링으로 중간체 B를 수득하였다. 피리딘의 존재 하에 POCl3과의 반응에 의한 후속적인 고리화 후의 에스테르 가수분해로 A6 위치에 옥사졸 치환기를 함유하는 최종 생성물 I의 형성을 유도하였다. 동일한 전략을 또한 상기 위치에 다양한 헤테로사이클을 함유하는 다수의 다른 유사체의 합성에 사용하였다. 상기 헤테로사이클의 구성은 문헌에서 익히 공지된 경로를 따를 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00034
반응식 9는 삼치환된 벤즈아미드 모티프를 함유하는 화합물의 제조에 대한 일반적 전략을 예시한다. 비보호된 인다졸 또는 인돌 A로부터 출발하여, 브로모-치환된 벤조산 클로라이드 B로의 아실화로 중간체 C를 제공하였다. 다양한 커플링 시약으로의 후속적인 커플링으로 브로민을 다양한 치환기, 예컨대 아민, 히드록실, 알콕시 등으로 전환시킬 수 있다. 최종 가수분해는 최종 생성물 I의 형성을 유도하였다.
<반응식 9>
Figure pct00035
반응식 10은 중간체 B에 접근하기 위한 대안적 방법을 예시한다. 전형적으로 낮은 수율 내지 중간 수율을 거치는, A로부터 B를 형성하는 직접적인 스즈키 커플링 대신에, THP로 먼저 보호하여 중간체 C를 제공한 후, 스즈키 커플링 및 탈보호로 일부 경우에서 유의하게 전체 수율을 개선할 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00036
상업적으로 입수가능한 / 이전에 기재된 물질
하기 표는 상업적 공급원, 및 중간체의 합성에 사용되고, 본 발명의 실시예의 합성에 사용될 수 있는 화학 재료에 대해 이전에 개시된 합성 경로를 나열한다. 이 목록은 완전하거나 독점적이거나 또는 임의의 방식으로 제한하는 것을 의도하지는 않는다.
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
중간체
(E)-2-클로로-6-(프로프-1-에닐)벤조산 (i-1)의 제조
<반응식 i-1>
Figure pct00041
단계 1. 메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트 (i-1b)의 제조. LiOH.H2O (180 mg, 4.24 mmol)를 THF (30 ml) 중 2-브로모-6-클로로벤조산 (i-1a) (1.0 g, 4.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, Me2SO4 (1.1 g, 8.48 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가온하고, 85℃에서 21시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, pH=7-8이 될 때까지 혼합물에 NH3.H2O를 적가하였다. 용액을 물에 붓고, THF를 증발시켰다. 수층을 EA (60 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 800 mg (75%)을 수득하였다.
Figure pct00042
단계 2. 메틸 2-클로로-6-시클로프로필벤조에이트 (i-1c)의 제조. 메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트 (i-1b) (0.8 g, 3.2 mmol), 시클로프로필보론산 (330 mg, 3.84 mmol), Pd(OAc)2 (72 mg, 0.32 mmol), Cy3P (180 mg, 0.64 mmol) 및 K3PO4 (2.0 g, 9.6 mmol)를 톨루엔 (12 ml) 및 H2O (1.2 ml) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (30 ml)에 붓고, EA (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EA=10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 350 mg (52%)을 수득하였다.
Figure pct00043
단계 3. (E)-2-클로로-6-(프로프-1-에닐)벤조산 (i-1)의 제조. 톨루엔 (15 ml) 중 무수 MgI2 (880 mg, 3.18 mmol)의 현탁액에 톨루엔 (5 ml) 중 메틸 2-클로로-6-시클로프로필벤조에이트 (i-1c) (400 mg, 1.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 수분의 배제 하에 환류시키고, 냉각시키고, 10% 수성 NaHCO3 (20 ml)에 부었다. 산을 15% HCl을 이용한 수성 상의 산성화 후, EA로 추출함으로써 단리시켰다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EA=3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 200 mg (54%)을 수득하였다.
Figure pct00044
<반응식 i-2>
Figure pct00045
메틸 2-클로로-6-히드록시벤조에이트 (i-2b)의 제조. CH3OH (100 ml) 중 2-클로로-6-히드록시벤조산 (i-2a) (1.71 g, 10 mmol)의 용액에 진한 황산 (10 ml)을 적가하였다. 혼합물 용액을 N2에 의해 보호하고, 85℃에서 30시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼 (EA:PE=1:4)에 의해 정제하여 생성물 1.5 g (81%)을 수득하였다.
Figure pct00046
단계 2. 메틸 2-클로로-6-시클로프로폭시벤조에이트 (i-2c)의 제조. i-2b (186 mg, 1mmol), 브로모시클로프로판 (1.2 g, 10.0 mmol), Cs2CO3 (414 mg, 3.0 mmol), DMAC (15 ml)의 혼합물을 N2에 의해 보호하고, 150℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼 (EA: PE =1:4)에 의해 정제하여 생성물 198 mg (87%)을 수득하였다.
Figure pct00047
단계 3. 메틸 2-클로로-6-시클로프로폭시벤조산 (i-2d)의 제조. CH3OH (10 ml) 및 H2O (10 ml) 중 2-클로로-6-시클로프로폭시벤조에이트 (i-2c) (226mg, 1.0 mmol)의 용액에 KOH (200 mg)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 85℃에서 12시간 동안 교반하고, 용액을 수성 HCl (1M) 50 ml에 의해 산성화시키고, EA (30mlx3)로 추출하고, 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼 (EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 생성물 186 mg (87%)을 수득하였다.
Figure pct00048
단계 4. 2-클로로-6-시클로프로폭시벤조일 클로라이드 (i-2)의 제조. 무수 DCM (10 ml) 중에 용해시킨 메틸 2-클로로-6-시클로프로폭시벤조산 (i-2d) (212 mg, 1 mmol) 및 DMF (0.1 ml)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (190 mg, 1.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물 용액을 N2에 의해 보호하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 300 mg (조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
<반응식 i-3>
Figure pct00049
단계 1. 메틸 2-클로로-6-비닐벤조에이트 (i-3a)의 제조
2-브로모-6-클로로벤조에이트 (1.0 g, 4.0 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.92 g, 6 mmol), Pd(PPh3)4 (230 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3 (1.66g, 12 mmol)의 혼합물에 디옥산 (10 ml) 및 H2O (2.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (50 ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유/EtOAc 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.4 g (51%)을 수득하였다.
Figure pct00050
단계 2. 2-클로로-6-비닐벤조산 (i-3)의 제조
EtOH (15 ml) 및 H2O (7 ml) 중 메틸 2-클로로-6-비닐벤조에이트 (i-3a) (0.2 g, 1.02 mmol)의 용액에 NaOH (0.4 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2N HCl로 pH=2-3으로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 EA (30 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 160 mg (86%)을 수득하였다.
Figure pct00051
<반응식 i-5>
Figure pct00052
단계 1. 2-클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)벤조산 (i-5)의 제조.
2-브로모-6-클로로벤조산 (472 mg, 2 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (400 mg, 2.4 mmol), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mmol), K2CO3 (1238 mg, 9.0 mmol), 디옥산 (3 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 혼합물을 N2에 의해 보호하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼 (EA:PE=1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 200 mg (수율:51%)을 수득하였다.
Figure pct00053
<반응식 i-6>
Figure pct00054
단계 1. 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산 (i-6b)의 제조. THF (500 ml) 중 1,4-디브로모-2,5-디플루오로벤젠 (i-6a) (27.0 g, 100 mmol)의 용액에 n-BuLi (60 ml, 2M)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 과량의 드라이 아이스를 반응 혼합물에 0.5시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 300 ml로 켄칭하고, EA (100 mlx3)로 추출하였다. 수용액을 HCl (2M)로 산성화시키고, EA (150 mlx3)로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 칼럼 (EA:PE = 1:10)에 의해 정제하여 생성물 18.24 g (76%)을 수득하였다.
Figure pct00055
단계 2. 메틸 4-브로모-2,5-디플루오로벤조에이트 (i-6c)의 제조. CH3OH (200 ml) 중 4-브로모-2,5-디플루오로벤조산 (i-6b) (18.24 g, 77.3 mmol)의 용액에 진한 황산 (5 ml)을 적가하였다. 혼합물 용액을 N2에 의해 보호하고, 85℃에서 30시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼 (EA:PE=1:20)에 의해 정제하여 생성물 17.6 g (91%)을 수득하였다.
Figure pct00056
단계 3. 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시벤조에이트 (i-6d)의 제조. 무수 DMF (200 ml) 중 메틸 4-브로모-2,5-디플루오로벤조에이트 (i-6c) (17.6 g, 70.4 mmol)의 용액에 CH3ONa (4.56g, 84.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 N2에 의해 보호하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EA 500 ml로 희석하고, 물 (100mlx3)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼 (EA:PE=1:20)에 의해 정제하여 생성물 14.2 g (77%)을 수득하였다.
Figure pct00057
단계 4. 2 메틸 5-플루오로-2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (i-6)의 제조. 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시벤조에이트 (i-6d) (14.2 mg, 54.2mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2- 디옥사보롤란) (13.8 g, 54.2 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (224mg, 0.2 mmol), 디옥산 (150 ml)의 혼합물을 탈기하고, N2에 의해 보호하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼 (EA:PE=1:4)에 의해 정제하여 생성물 10.6 g (63%)을 수득하였다.
Figure pct00058
<반응식 i-7>
Figure pct00059
단계 1. 메틸 2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (i-7)의 제조. 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트 (i-7a) (1.15 g, 5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.27 g, 5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (204 mg, 0.25 mmol), dppf (138 mg, 0.25 mmol) 및 KOAc (1.47g, 15 mmol)의 혼합물에 디옥산 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (펜탄/EtOAc 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 1.5 g (89 %)을 수득하였다.
Figure pct00060
<반응식 i-8>
Figure pct00061
단계 1. 메틸 1H-인다졸-6-카르복실레이트 (i-8b)의 제조. 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트 (i-8a) (5.0 g, 30.2 mmol)를 AcOH (140 mL) 중에 용해시켰다. 물 (3.5 mL) 중 아질산나트륨 (2.1 g, 30.2 mmol)을 출발 물질의 용액에 빙냉 하에 실온에서 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 용매의 절반을 증발시키고, 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 물 및 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 i-8b (4.4 g, 83%)를 수득하였다.
Figure pct00062
단계 2. 메틸 3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (i-8c)의 제조. 메틸 1H-인다졸-6-카르복실레이트 (i-8b) (5.0 g, 28.3 mmol)를 무수 DMAC (50 mL) 중에 용해시켰다. 아이오딘 (14.4 g, 56.7 mmol) 및 수산화칼륨 (6.3 g, 113.5 mmol)을 빙냉 하에 실온에서 여러 번 나누어 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC (클로로포름 중 25% MeOH)에 의해 모니터링한 다음, 이것을 포화 Na2S2O3 수성 (100 mL)으로 천천히 켄칭하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, n-헥산으로 연화처리하였다. 침전된 물질을 여과하고, 건조시켜 갈색 고체 i-8c (5.3 g, 62%)를 수득하였다.
Figure pct00063
단계 3. 메틸 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (i-8d)의 제조. 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (i-8c) (11.7 g, 38.7 mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (9.1 g, 38.7 mmol), DMAP (4.72 g, 38.7 mmol) 및 CH2Cl2 (30 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3분 동안 교반한 후, TEA (11.2 mL, 77 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 물 30 mL에 붓고, 하부 (유기) 및 상부 (수성) 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 20 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 20 mL 2부분 및 염수 10 mL로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 60 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc 50/1에서 10/1로 용리시키면서 정제하여 엷은 황갈색 고체 i-8d (16.5 g, 84%)를 수득하였다.
Figure pct00064
단계 4. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실산 (i-8)의 제조. THF 10 ml 및 H2O 50 ml 중 메틸 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (i-8d) (16.5g, 32.5 mmol) 및 LiOH (3.40g, 162.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. 5% HCl 수성을 pH가 ~4-5일 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 n-헥산으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 i-8 (16.0g, 83%)을 수득하였다.
Figure pct00065
<반응식 i-9>
Figure pct00066
단계 1. 6-브로모-3-아이오도-1H-인다졸 (i-9b)의 제조. 플라스크에 6-브로모-1H-인다졸 (i-9a) (1.96 g, 10 mmol), KOH (1.68 g, 30 mmol) 및 DMF (60 mL)에 이어서 I2 (5.08 g, 20 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 * 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.84 g (88%)을 수득하였다.
Figure pct00067
단계 2. (6-브로모-3-아이오도-1H-인다졸-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메타논 (i-9c)의 제조. 플라스크에 6-브로모-3-아이오도-1H-인다졸 (i-9b) (3.22 g, 10 mmol), DMAP (1.22 g, 10 mmol), TEA (2.77 mL, 20 mmol) 및 DCM (50 mL)에 이어서 2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드 (2.61 g, 10 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.9 g (82 %)을 수득하였다.
Figure pct00068
단계 3. 메틸 4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조-일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (i-9)의 제조. (6-브로모-3-아이오도-1H-인다졸-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메타논 (i-9c) (1.058 g, 2 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (360 mg, 2 mmol), PdCl2(dppf)2 (82 mg, 0.1 mmol) 및 KF (290 mg, 5 mmol)의 혼합물에 디옥산 (25 ml) 및 H2O (0.5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2 (180 ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 (PE/EA 10/1에서 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 850 mg (81%)을 수득하였다.
Figure pct00069
<반응식 i-10>
Figure pct00070
메틸 4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조-일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (i-10)의 제조. 반응식 i-9에서 나타낸 방법에 따라 합성함.
<반응식 i-11>
Figure pct00071
단계 1. 6-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르보닐산 (i-11a)의 제조.
아세트산 4 ml 및 아세트산 무수물 4 ml 중 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르보닐산 (1 g, 5.56 mmol)의 용액을 40℃로 가열하고, 아세트산 0.6 ml 중 질산 0.6 ml 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40-45℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 흡인 필터로 여과하고, 물 10 ml로 세척하고, 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 700 mg을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00072
단계 2. 6-아미노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르보닐산 (i-11b)의 제조.
MeOH (30ml) 중 6-니트로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르보닐산 (i-11a) (700 mg, 3.11 mmol)의 용액에 Pd/C (33 mg, 0.311 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 H2 (g)의 분위기 하에 두었다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 (500 mg)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00073
단계 3. 6-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르보닐산 (i-11)의 제조.
HCl (5 ml, 6M) 중 6-아미노-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르보닐산 (i-11b) (500 mg, 2.56 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 5 ml 중 NaNO2 (177 mg, 2.56 mmol)의 용액으로 천천히 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 동안, CuCl (506.9 mg, 5.12 mmol) 및 HCl 4 ml의 혼합물을 80℃로 가열하였다. 이어서, 제1 단계의 용액을 가열된 용액에 천천히 첨가한 후, 5시간 동안 환류시켰다. 여과한 후, 여과물을 EA (4*10 ml)로 추출한 다음, 용매를 제거하여 표제 화합물의 조 생성물 (400 mg, 갈색 고체)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00074
<반응식 i-12>
Figure pct00075
단계 1: 메틸 2-클로로-6-모르폴리노벤조에이트 (i-12a)
바이알에 메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트 (430 mg, 1.724 mmol), 모르폴린 (180 μl, 2.068 mmol), Pd2(dba)3 (158 mg, 0.172 mmol), 크산트포스 (150 mg, 0.259 mmol), 탄산세슘 (1123 mg, 3.45 mmol) 및 디옥산 (5.7 mL)을 첨가하고, 반응물을 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨으로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 10-75%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (156 mg, 35%)로서 수득하였다.
Figure pct00076
단계 2: 2-클로로-6-모르폴리노벤조산 (i-12)
바이알에 메틸 2-클로로-6-모르폴리노벤조에이트 (i-12a) (150 mg, 0.587 mmol), 수산화칼륨 (2933 μl, 5.87 mmol), THF (1.5 ml) 및 물 (1.5 ml)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 주말 동안 가열하였다. 반응물을 2N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 3:1 CHCl3:IPA로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (140 mg, 99%)을 수득하였다.
Figure pct00077
<반응식 i-13>
Figure pct00078
단계 1. 2-아미노-6-메틸벤조산 (i-13a)의 제조.
Pd/C (150 mg)를 CH3OH (35 ml) 중 2-메틸-6-니트로벤조산 (1.5 g, 8.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 1.2 g을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00079
단계 2. 2-(디메틸아미노)-6-메틸벤조산 (i-13)의 제조.
2-아미노-6-메틸벤조산 (i-13a) (1.2 g, 8.0 mmol)을 CH3COOH (50 ml) 중에 용해시키고, 40℃로 가열하였다. 이 교반 용액에 (HCHO)n (0.72 g, 24 mmol)에 이어서 NaBH3CN (1.51 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가의 (HCHO)n (0.72 g, 24 mmol) 및 NaBH3CN (1.51 g, 24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EA와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EA = 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 700 mg (50%)을 수득하였다.
Figure pct00080
<반응식 i-14>
Figure pct00081
단계 1. 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸벤조에이트 (i-14a)의 제조. 디옥산 (20 mL) 중 메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트 (500 mg, 2.0 mmol) 및 1-시클로펜테닐보론산 피나콜 에스테르 (429 mg, 2.2 mmol)의 교반 용액에 실온에서 Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.021 mmol), Na2CO3 (430 mg, 4.0 mmol) 및 디옥산 / H2O (10 mL / 2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (30 mL*3)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 잔류물을 정제용-TLC (PE:EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 수율: 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
단계 2. 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸벤조에이트 (i-14b)의 제조. EtOAc (10 mL) 중 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸벤조에이트 (i-14a) (300 mg, 1.02 mmol) 및 Pd/C (30 mg, 1.53 mol)의 용액을 15 psi H2 (g) 하에 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (200 mg, 75%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00083
단계 3. 2-클로로-6-시클로펜틸벤조산 (i-14c)의 제조. EtOH (10 mL) 및 수성 NaOH (10 mL, 30%) 중 메틸 2-클로로-6-시클로펜틸벤조에이트 (i-14b) (200 mg, 0.61 mmol)의 용액을 3일에 걸쳐 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 수성 HCl (1M)에 의해 pH = 3~4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (100 mg, 수율: 39%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00084
단계 4. 2-클로로-6-시클로펜틸벤조일 클로라이드 (i-14)의 제조. 2-클로로-6-시클로펜틸벤조산 (i-14c) (80 mg, 0.36 mmol) 및 SOCl2 5 mL의 혼합물을 환류 하에 N2 하에 24시간 동안 가열하였다. 반응이 끝난 후, 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 증발시켜 표제 화합물 (100 mg, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00085
<반응식 i-15>
Figure pct00086
단계 1. 메틸 3-클로로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트 (i-15a)의 제조. 질소 하에 디옥산 10 mL 및 물 2 mL 중 메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트 (520 mg, 2.00 mmol) 및 1-시클로헥세닐보론산 피나콜 에스테르 (500 mg, 2.40 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (500 mg, 4.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 석유)에 의해 정제하여 표제 화합물 (520 mg, 100%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00087
단계 2. 메틸 2-클로로-6-시클로헥실벤조에이트 (i-15b)의 제조. 에틸 아세테이트 10 mL 중 메틸 3-클로로-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트 (i-15a) (520 mg, 2 mmol) 및 Pd/C (100 mg, 10% 습윤)의 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 형태인 표제 화합물 (500 mg, 70% 순도, 30%의 데-클로로 부산물과 함께)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00088
단계 3. 2-클로로-6-시클로헥실벤조산 (i-15c)의 제조. MeOH/H2O (1:1) 10 mL 중 메틸 2-클로로-6-시클로헥실벤조에이트 (i-15b) (500 mg, 1.04 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (175 mg, 4.16 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 10 mL로 희석하고, PE (200 mL*2)로 추출하였다. 수성 층을 2 M HCl에 의해 pH=3으로 산성화시킨 다음, EtOAc (300 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (300 mg, 64%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00089
단계 4. 2-클로로-6-시클로헥실벤조일 클로라이드 (i-15)의 제조. 2-클로로-6-시클로헥실벤조산 (i-15c) (150 mg, 0.63 mmol) 및 SOCl2 5 mL의 혼합물을 환류 하에 N2 하에 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 증발시켜 표제 화합물 (150 mg, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00090
<반응식 i-16>
Figure pct00091
단계 1. 메틸 2-클로로-6-시클로부틸벤조에이트 (i-16a)의 제조.
메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트 (750 mg, 3 mmol), (PPh3)4Pd (345 mg, 0.3 mmol) 및 시클로부틸아연 브로마이드 (THF 중 12 ml, 6 mmol)의 혼합물을 N2 하에 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EA 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 350 mg (LCMS에서 61%, 약간의 PPh3 함유)을 수득하였다.
Figure pct00092
단계 2. 2-클로로-6-시클로부틸벤조산 (i-16)의 제조.
EtOH (2 ml) 중 메틸 2-클로로-6-시클로부틸벤조에이트 (i-16a) (350 mg, 1 mmol)의 용액에 KOH (H2O 중 2M, 1.5 ml, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하고, 3N HCl로 산성화시키고, EA로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 정제용-HPLC (ACN:H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 125 mg을 수득하였다.
Figure pct00093
<반응식 i-17>
Figure pct00094
단계 1. (3-브로모-1H-인다졸-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 페닐) 메타논 (i-17)의 제조.
DCM (15 mL) 중 3-브로모-1H-인다졸 (500 mg, 2.55 mmol)의 용액에 2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드 (678 mg, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, Et3N (386 mg, 3.825 mmol) 및 DMAP (93 mg, 0.765 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 조 고체 (812 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00095
<반응식 i-18>
Figure pct00096
단계 1. (2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)(3-아이오도-1H-인다졸-1-일)메타논 (i-18)의 제조.
DCM (20 mL) 중 3-아이오도-1H-인다졸 (500 mg, 2.05 mmol)의 용액에 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (547 mg, 2.25 mmol)를 첨가하였다. 이어서, Et3N (311 mg, 3.1 mmol) 및 DMAP (75 mg, 0.615 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 고체 생성물 (750 mg)로서 수득하였다.
Figure pct00097
<반응식 i-19>
Figure pct00098
단계 1. 메틸 2-클로로-6-시클로프로필벤조에이트 (i-19a)의 제조
메틸 2-브로모-6-클로로벤조에이트 (1.0 g, 4.0 mmol), 시클로프로필보론산 (516 mg, 6.0 mmol), Pd(OAc)2 (90 mg, 0.4 mmol), Cy3P (224 mg, 0.8 mmol) 및 K3PO4 (2.5 g, 12.0 mmol)를 N2 (g) 분위기 하에 톨루엔 (20 ml) 및 H2O (2.5 ml) 중에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 ml)에 부었다. 이어서, 혼합물을 EA (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유/EtOAc 15/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.6 g (71%)을 수득하였다.
Figure pct00099
단계 2. 2-클로로-6-시클로프로필벤조산 (i-19b)의 제조
NaOH (380 mg, 9.5 mmol)를 EtOH (15 ml) 및 H2O (6 ml) 중 메틸 2-클로로-6-시클로프로필벤조에이트 (i-19a) (200 mg, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2N HCl로 pH=2-3으로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 EA (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 160 mg (86%)을 수득하였다.
Figure pct00100
단계 3. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피라졸로 [4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (i-19)의 제조
DCM (20 mL) 중 2-클로로-6-시클로프로필벤조산 (i-19b) (160 mg, 0.816 mmol)의 용액에 두 방울의 DMF를 첨가하였다. 옥살릴 디클로라이드 (207 mg, 1.63 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 이어서 DCM (30 ml) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (200 mg, 0.816 mmol), DMAP (100 mg, 0.816 mmol) 및 TEA (123 mg, 1.22 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유/EtOAc, 6/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 208 mg (60%)을 수득하였다.
Figure pct00101
<반응식 i-20>
Figure pct00102
단계 1. (3-브로모-1H-인다졸-1-일)(2-클로로-6-시클로프로필페닐) 메타논 (i-20)의 제조.
DCM (10 mL) 및 DMF (5 방울) 중 2-클로로-6-시클로프로필벤조산 (0.23 g, 1.17 mol) 및 (COCl)2 (0.2 mL, 2.34 mol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다.
DCM (10 mL) 중 3-브로모-1H-인다졸 (0.23 g, 1.17 mol), DMAP (74 mg, 0.59 mol) 및 Et3N (0.32 mL, 2.34 mol)의 혼합물에 상기 DCM 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 H2O (50 mL)로 희석하고, 수성 층을 DCM (30 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00103
<반응식 i-21>
Figure pct00104
단계 1. (3-브로모-4-플루오로-1H-인다졸-1-일)(2-클로로-6-시클로프로필 페닐)메타논 (i-21)의 제조.
DCM (10 mL) 및 DMF (5 방울) 중 2-클로로-6-시클로프로필벤조산 (0.23 g, 1.17 mol) 및 (COCl)2 (0.2 mL, 2.34 mol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다.
DCM (10 mL) 중 3-브로모-4-플루오로-1H-인다졸 (0.25 g, 1.17 mol), DMAP (74 mg, 0.59 mol) 및 Et3N (0.32 mL, 2.34 mol)의 혼합물에 상기 DCM 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 H2O (50 mL)로 희석하고, 수성 층을 DCM (30 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA 10:1)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00105
<반응식 i-22>
Figure pct00106
단계 1. 2-클로로-6-시클로부틸벤조일 클로라이드 (i-22a)의 제조. DCM (5 mL) 중 2-클로로-6-시클로부틸벤조산 (300 mg, 1.43 mmol) 및 옥살릴 디클로라이드 (301 mg, 2.37 mmol)의 용액에 한 방울의 DMF를 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (조 물질 350 mg)을 황색빛 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2. (2-클로로-6-시클로부틸페닐)(3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메타논 (i-22)의 제조. 0℃에서 THF (3 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (300 mg, 1.224 mmol)의 교반 용액에 NaH (59 mg, 2.45 mmol, 광유 중 60%)를 첨가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중 2-클로로-6-시클로부틸벤조일 클로라이드 (i-22a) (조 물질 350 mg)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 추가 2시간 동안 교반한 후, 이 때 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, DCM (20 mL*2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-TLC (PE:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (380 mg, 70.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00107
<반응식 i-23>
Figure pct00108
단계 1. 2-클로로-6-시클로프로필벤조일 클로라이드 (i-23a)의 제조. 0℃에서 DCM 50 mL 중 2-클로로-6-시클로프로필벤조산 (1 g, 7.19 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (13 mL)를 적가한 다음, 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 이어서 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 12 g (86 %)으로서 수득하였다.
Figure pct00109
단계 2. (2-클로로-6-시클로프로필페닐)(4-플루오로-3-아이오도-1H-인다졸-1-일)메타논 (i-23)의 제조. 0℃에서 THF 20 mL 중 4-플루오로-3-아이오도-1H-인다졸 (1.14 g, 4.65 mmol)의 현탁액에 NaH (279 mg, 6.9 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 무수 THF (20 mL) 중 2-클로로-6-시클로프로필벤조일 클로라이드 (i-23a) (1 g, 4.65 mol)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 추가 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 의해 켄칭하고, 물 (100 mL)로 희석하고, EtOAc (150 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE:EtOAc = 5:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.7 g (86.3%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
<반응식 i-24>
Figure pct00111
단계 1. 4-클로로-3-아이오도-1H-인다졸 (i-24a)의 제조. 건조 DMF (20 mL) 중 4-클로로-1H-인다졸 (3.0 g, 20 mmol)의 용액에 KOH (4.5 g, 80 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 교반한 후, I2 (10.0 g, 40 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 용액 (200 mL)에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (6.0 g, 조 물질)을 회색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00112
단계 2. (4-클로로-3-아이오도-1H-인다졸-1-일)(2-클로로-6-시클로프로필페닐) 메타논 (i-24)의 제조. 0℃에서 건조 THF (20 mL) 중 NaH (48 mg, 2 mmol, 광유 중 60%)의 현탁액에 4-클로로-3-아이오도-1H-인다졸 (i-24a) (280 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 이것을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-클로로-6-시클로프로필벤조일 클로라이드 (260 mg, 1.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 표제 화합물 (500 mg, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00113
<반응식 i-25>
Figure pct00114
단계 1. 4-브로모-2-클로로-6-메틸벤조산 (i-25a)의 제조.
무수 DMF (17 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤조산 (4.3 g, 20 mmol), Pd(OAc)2 (223 mg, 1 mmol) 및 NCS (2.7 g, 20 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE: EA=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 2.3 g (수율: 46%)을 수득하였다.
Figure pct00115
단계 2. 4-브로모-2-클로로-6-메틸벤조일 클로라이드 (i-25)의 제조.
DCM (10 ml) 중 4-브로모-2-클로로-6-메틸벤조산 (i-25a) (250 mg, 1 mmol)의 용액에 (COCl)2 (630 mg, 5 mmol) 뿐만 아니라 한 방울의 DMF를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
<반응식 i-26>
Figure pct00116
단계 1. 3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (i-26a)의 제조.
THF 150 mL 중 3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (10 g, 40.1 mmol)의 용액에 DHP (10.3 g, 122.4 mmol) 및 p-TSA (776 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (300 mL *3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 PE:EA=50:1에서 PE:EA=5:1로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물 (7 g, 54%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00117
단계 2. 메틸 3-플루오로-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (i-26b)의 제조.
톨루엔/EtOH(1:1) 70 mL 중 3-아이오도-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (i-26a) (3.5 g, 10.6 mmol) 및 (2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (3.2 g, 15.9 mmol)의 용액에 포화 Na2CO3 용액 7.35 mL 및 Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (867 mg, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 (g)의 분위기 하에 120℃로 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 표제 화합물을 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00118
단계 3. 메틸 3-플루오로-4-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (i-26)의 제조.
조 메틸 3-플루오로-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (i-26b) (5 g, 12.9 mmol)를 4N HCl/MeOH 100 mL에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 NaOH 용액을 사용하여 pH=7로 염기성화시켰다. 백색 고체 침전물을 수집하고, PE (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2 g, 68%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00119
<반응식 i-27>
Figure pct00120
단계 1. 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (i-27a)의 제조. 건조 DCM 20 mL 중 2,6-디플루오로아닐린 (1 g, 7.75 mmol)의 용액에 NBS (1.96 g, 9.29mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 50/1에서 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.61 g, 80.7 % 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00121
단계 2. 에틸 4-아미노-3,5-디플루오로벤조에이트 (i-27b)의 제조. EtOH (100 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (i-27a) (10 g, 48.1 mmol)의 용액에 Et3N (14.6 g, 144 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 CO (2 MPa) 분위기 하에 80℃에서 24시간 동안 교반한 후, 이후에 LCMS는 15% 전환율을 나타내었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=50:1에서 40:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1 g, 10 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00122
단계 3. 에틸 4-브로모-3,5-디플루오로벤조에이트 (i-27c)의 제조. 실온에서 CH3CN 20 mL 중 에틸 4-아미노-3,5-디플루오로벤조에이트 (i-27b) (1 g, 4.98 mmol), t-BuONO (3769 mg, 7.46 mmol)의 용액에 CuBr2 (1.66 g, 7.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물 (40 mL)로 희석하고, EtOAc (40 mL*2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA = 100/1에서 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.9 g, 68 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00123
단계 4. 에틸 3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트 (i-27)의 제조. 톨루엔 (20 mL) 중 에틸 4-브로모-3,5-디플루오로벤조에이트 (i-27c) (600 mg, 2.26 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.73 g, 6.79 mmol) 및 KOAc (666 mg, 6.79 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (60 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 (g)의 분위기 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하고, EtOAc (60 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=100:1에서 8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (340 mg, 48 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00124
실시예
실시예 1A: (E)-4-(1-(2-클로로-6-(프로프-1-에닐)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (1A)의 제조
반응식 A.
Figure pct00125
단계 1. 메틸 3-플루오로-4-(1H-피라졸로[4, 3-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (A-2)의 제조. 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (A-1) (196.9 mg, 1 mol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (198 mg, 1 mol), Pd(PPh3)4 (115 mg, 0.1 mol) 및 K2CO3 (420 mg, 3mol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (5 ml) 및 H2O (1 ml) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 H2O (30 ml)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mlx1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 A-2를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00126
단계 2. (E)-메틸 4-(1-(2-클로로-6-(프로프-1-에닐)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (A-3)의 제조. (COCl)2 (907 mg, 7.14 mmol)를 DCM (20 ml) 중 (E)-2-클로로-6-(프로프-1-에닐)벤조산 (i-1) (700 mg, 3.57 mmol) 및 3 방울의 DMF의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 DCM (20 ml) 중 메틸 3-플루오로-4-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (A-2) (968 mg, 3.57 mmol), Et3N (720 mg, 7.14 mmol) 및 DMAP (436 mg, 3.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE/EA=6:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 133 mg을 수득하였다.
Figure pct00127
단계 3. (E)-4-(1-(2-클로로-6-(프로프-1-에닐)벤조일)-1H-피라졸로 [4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (1A)의 제조. THF (15mL) 및 H2O (15mL) 중 (E)-메틸 4-(1-(2-클로로-6-(프로프-1-에닐)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (A-3) (120 mg, 2.67 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (112 mg, 2.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH = 3-4로 중화시켰다. 혼합물을 EA (50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 17 mg (15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 1B: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-포르밀-1H-인다졸-3-일)벤조산 (1B)의 제조
반응식 B.
Figure pct00129
단계 1. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-4-카르브알데히드 (B-3)의 제조. DCM (10 mL) 및 DMF (5 방울) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조산 (B-2) (0.46 g, 2.07 mol) 및 (COCl)2 (0.32 mL, 3.76 mol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. DCM (10 mL) 중 3-아이오도-1H-인다졸-4-카르브알데히드 (B-1) (0.51 g, 1.88 mol), DMAP (23 mg, 0.19 mol) 및 Et3N (0.52 mL, 3.76 mol)의 혼합물에 상기 DCM 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 H2O (50 mL)로 희석하고, 수성 층을 DCM (30 mLx3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mLx1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA 8:1에서 4:1)하여 목적 생성물 B-3을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00130
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-포르밀-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (B-5)의 제조. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-4-카르브알데히드 (B-3) (0.5 g, 1.05 mol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (B-4) (0.28 g, 1.57 mol), Pd(PPh3)4 (0.13 g, 0.11 mol) 및 K2CO3 (0.43 g, 3.15 mol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA = 4:1)하여 목적 생성물 B-5를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00131
단계 3. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-포르밀-1H-인다졸-3-일)벤조산 (1B)의 제조. THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-포르밀-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (B-5) (40 mg, 0.08 mol) 및 LiOH (17 mg, 0.41 mol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하였다. 2M HCl 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조절하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 1B를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00132
4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (1C)의 제조
반응식 C.
Figure pct00133
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피라졸로 [4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (C-1)의 제조
DCM (2 mL) 중 2-클로로-6-시클로프로필벤조산 (160 mg, 0.82 mmol)의 용액에 두 방울의 DMF를 첨가하였다. 이어서, 옥살릴 디클로라이드 (207 mg, 1.63 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (2 mL)에 녹이고, DCM (5 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (221 mg, 0.816 mmol), DMAP (100 mg, 0.816 mmol) 및 TEA (123 mg, 1.22 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (석유/EtOAc, 6/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00134
단계 2. 4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b] 피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (1C)의 제조
THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 C-1 (110 mg, 0.245 mmol)의 용액에 LiOH (103 mg, 2.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N HCl을 사용하여 PH = 3~4로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00135
실시예 1D: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-인다졸-7-카르복실산 (1D)의 제조
반응식 D.
Figure pct00136
단계 1. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로 [4,3-b]피리딘-3-일)-1H-인다졸-7-카르복실산 (1D)의 제조. 바이알에 메틸 3-플루오로-4-(1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (D-1) (30 mg, 0.11mmol), LiOH (1M, 0.33ml), 메탄올 (0.25ml) 및 THF (0.5ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 나머지 잔류물을 DCM (0.5ml) 중에 용해시키고, 피콜린산 (27 mg, 0.22mmol), 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (37.5 mg, 0.22 mmol), 및 DCM (1 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 합한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 1.0 mL DMSO로 희석하고, 여과하고, 역상 HPLC에 의해 1% 수산화암모늄 완충수/아세토니트릴 구배로 워터스 엑스-브리지(Waters X-Bridge) C-18 칼럼에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 D-1을 수득하였다.
Figure pct00137
표 1에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 A-D에서의 실시예 A, B, C, D에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 1
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 2A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6- (모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (2A)의 제조
<반응식 E>
Figure pct00143
단계 1. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(4-(메톡시- 카르보닐)페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (E-1)의 제조. 디옥산 10 ml 및 순수한 H2O 2 ml 중 i-8 (300 mg, 0.61 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (165 mg, 0.92 mmol), Pd(dppf) Cl2 (50 mg, 0.061 mmol) 및 KOAc (181 mg, 1.83mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAC (50 ml)로 희석하고, 염수 (50 ml x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 20/1)에 의해 정제하여 E-1을 백색 고체 (180 mg, 59%)로서 수득하였다.
Figure pct00144
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (E-2)의 제조. 화합물 E-1 (180 mg, 0.36mmol)을 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해시켰다. 모르폴린 (37mg, 0.43mmol) 및 PYAOP (374 mg, 0.72mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하였다. TEA (0.16mL, 1.08mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAC (20 ml)로 희석하고, 염수 (2 x 20 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 E-2를 백색 고체 (195 mg, 95%)로서 수득하였다.
Figure pct00145
단계 3. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (2A)의 제조. THF 10 ml 및 순수한 H2O 10 ml 중 E-2 (195mg, 0.34mmol) 및 LiOH.H2O (72mg, 1.7mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH=4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 n-헥산으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 2A (184mg, 97%)를 수득하였다.
Figure pct00146
표 2에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 E에서의 실시예 E에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 2
Figure pct00147
Figure pct00148
실시예 3A: 2-아세트아미도-4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (3A)의 제조.
<반응식 F>
Figure pct00149
단계 1. (3-브로모-1H-인다졸-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐) 메타논 (F-2)의 제조. DCM (20 mL) 중 3-브로모-1H-인다졸 (F-1) (200 mg, 1.02 mmol)의 용액에 DMAP (12.5 mg, 0.1 mmol), TEA (0.3 mL, 2 mmol)에 이어서 DCM (5 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (370 mg, 1.53 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, EA (100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 수성, 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 400 mg (99%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00150
단계 2. 메틸 2-아미노-4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (F-3)의 제조. F-2 (110 mg, 0.4 mmol), 메틸 2-아미노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (168 mg, 0.4 mmol), Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmol) 및 K2CO3 (138 mg, 1 mmol)의 혼합물에 디옥산 (15 ml) 및 H2O (1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (펜탄/EtOAc 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 155 mg (71%)을 수득하였다.
Figure pct00151
단계 2. 메틸 2-아세트아미도-4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (F-4)의 제조. 플라스크에 화합물 F-3 (180mg, 0.38 mmol), 아세틸 클로라이드 (36 mg, 0.46 mmol), 및 DCM (30 mL)에 이어서 TEA (1.3 mL, 0.95 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (펜탄/EtOAc, 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 210 g (97 %)을 수득하였다.
Figure pct00152
단계 3. 2-아세트아미도-4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (3A)의 제조. 화합물 F-4 (210mg, 0.41 mmol)의 교반 용액에 THF (8.0 mL), H2O (2.0 mL) 및 LiOH.H2O (172 mg, 4.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 4.0으로 조정하고, THF (30 mL)에 붓고, 염수 (20mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 층을 증발시키고, 정제용-HPLC에 적용하였다. 생성물 45 mg (23 %)을 수집하였다.
Figure pct00153
표 3에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 F에서의 실시예 3A에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 3
Figure pct00154
Figure pct00155
실시예 4A. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (4A)의 제조
Figure pct00156
단계 1. 메틸4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (G-1)의 제조. 메틸-4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (i-9) (108 mg, 0.2 mmol), 아제티딘-3-올 (26mg, 0.24 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.02 mmol), Xphos (20 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3 (196 mg, 0.6 mmol)의 혼합물에 디옥산 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2 (100 ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (펜탄/EtOAc=10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 120 mg (98%)을 수득하였다.
Figure pct00157
단계 2. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (4A)의 제조. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (G-1) (159mg, 0.3 mmol)의 교반 용액에 THF (8.0 ml), H2O (2.0 ml) 및 LiOH.H2O (126 mg, 3 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 4.0으로 조정하고, THF (30 ml)에 붓고, 염수 (20mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 층을 증발시키고, 정제용-HPLC (ACN/H2O)에 적용하였다. 생성물 55 mg (68 %)을 수집하였다.
Figure pct00158
표 4에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 G에서의 실시예 4A에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 4
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 5A. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6- (메톡시카르보닐아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (5A)의 제조
<반응식 H>
Figure pct00161
단계 1. 3-브로모-6-니트로-1H-인다졸 (H-2)의 제조. THF 20 ml 중 6-니트로-1H-인다졸 (H-1) (5 g, 30 mmol) 및 NaOH (2 M, 20 ml)의 혼합물을 제조하고, NaOH (2 M, 100 ml) 중 용해된 Br2 (9.5 g, 60 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 침전된 고체를 여과하고, 물 (30 ml) 및 n-헥산 (50 ml)으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 H-2를 수득하였다.
Figure pct00162
단계 2. (3-브로모-6-니트로-1H-인다졸-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로 메틸)페닐)메타논 (H-3)의 제조. 250 mL 둥근-바닥 플라스크에 3-브로모-6-니트로-1H-인다졸 (H-2) (9.4 g, 38.7 mmol), (2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일 클로라이드) (10.3g, 42.6mmol), DMAP (472 mg, 3.87 mmol) 및 CH2Cl2 (100mL)를 첨가하고, 3분 동안 실온에서 교반한 후, TEA (11.2 mL, 77 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 30 mL 물에 붓고, 하부 (유기) 및 상부 (수성) 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 50 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 20 ml 2부분 및 염수 10 ml로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA 50/1에서 10/1)에 의해 정제하여 고체 H-3을 수득하였다.
Figure pct00163
단계 3. (6-아미노-3-브로모-1H-인다졸-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로 메틸)페닐)메타논 (H-4)의 제조. EtOH 100 ml 중 (3-브로모-6-니트로-1H-인다졸-1-일) (2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메타논 (H-3) (10g, 20 mmol) 및 SnCl2 (21 g, 10 mmol)의 혼합물을 제조하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 EtOAc (100 mlx3) 및 물 (200 ml)로 증발시켰다. 유기 상을 수집하고, 증발-건조시켜 회백색 고체 H-4를 수득하였다.
Figure pct00164
단계 4. 메틸 4-(6-아미노-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)ben- zoyl)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (H-5)의 제조. 30ml 마이크로웨이브 바이알을 무수 THF (5 ml) 중 용해된 (6-아미노-3-브로모-1H-인다졸-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 페닐)메타논 (H-4) (2 g, 4.8 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐) 페닐보론산 (1g, 5.2 mmol), Pd(OAc)2 (54 mg, 0.24 mmol), 카탁시움 A (86 mg, 0.24 mmol) 및 KF (835 mg, 14.4 mmol)로 채웠다. 교반용 막대를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 반응을 80℃의 일정한 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 수집한 다음, 칼럼 크로마토그래피 (DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물 H-5를 수득하였다.
Figure pct00165
단계 5. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메톡시카르보닐아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (H-6)의 제조. 메틸 4-(6-아미노-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (H-5) (186 mg, 0.38mmol), 메틸 카르보노클로리데이트 (40 mg, 0.43mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol) 및 CH2Cl2 (100 mL)를 합하고, 3분 동안 실온에서 교반한 후, TEA (0.1 mL, 0.77 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 고체 H-6을 수득하였다.
Figure pct00166
단계 6. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메톡시-카르보닐아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (5A)의 제조. THF 10 ml 및 순수한 H2O 10 ml 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메톡시카르보닐아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로 벤조에이트 (H-6) (38 mg, 0.07 mmol) 및 LiOH.H2O (16 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH =4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (10 ml) 및 n-헥산 (10 ml)으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 5A를 수득하였다.
Figure pct00167
실시예 5B. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N-메틸아세트아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (5B)의 제조
<반응식 I>
Figure pct00168
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (I-1)의 제조. 빙조 하에 DMF 10 ml 중 메틸 4-(6-아미노-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (H-5) (344 mg, 0.7 mmol)의 용액을 제조하고, CH3I (0.07 ml, 0.14mmol)를 첨가한 다음, 빙조를 제거하고, 5시간 동안 실온에서 교반을 수행하였다. 용매를 EtOAc (30 ml) 및 물 (3 x 20 ml)로 추출하고, 유기 상을 수집하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (PE/DCM=2:1)로 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 I-1을 수득하였다.
Figure pct00169
단계 2. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N-메틸- 아세트아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (I-2)의 제조. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리-플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (I-1) (192 mg, 0.38mmol), 아세틸 클로라이드 (33 mg, 0.43mmol), DMAP (5 mg, 0.04 mmol) 및 CH2Cl2 (100mL)를 합하고, 3분 동안 실온에서 교반한 후, TEA (0.1 ml, 0.77 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 고체 I-3을 수득하였다.
Figure pct00170
단계 3. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N-메틸- 아세트아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (5B)의 제조. THF 10 ml 및 순수한 H2O 10 ml 중 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N-메틸아세트아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (I-2) (38 mg, 0.07mmol) 및 LiOH.H2O (16mg, 0.37mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5%)을 pH = 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (10 ml) 및 n-헥산 (10 ml)으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 5B를 수득하였다.
Figure pct00171
표 5에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 H, I에서의 실시예 번호 5A, 5B에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 5
Figure pct00172
Figure pct00173
실시예 6A. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (6A)의 제조
<반응식 J>
Figure pct00174
단계 1. 메틸-4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (J-1)의 제조. 마이크로웨이브 튜브에 메틸-4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (i-9) (70mg, 0.14 mmol), 디옥산 (1.5ml), 이미다졸리딘-2-온 (17mg,0.21mmol), Pd2(dba)3 (6.3mg, 0.007mmol), 크산트포스 (11.7 mg, 0.021 mmol), Cs2CO3(86 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브처리하고, 유기 층을 정제 없이 후속 단계에서 사용하기 위해 증발시켰다.
Figure pct00175
단계 2. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (6A)의 제조. 이전 단계로부터의 디옥산 (1.5ml) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (J-1)의 교반 용액에 LiOH.H2O (59mg, 1.4mmol) 및 H2O (0.5 ml)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였고, LCMS는 주요 생성물 피크를 나타내었다. 용액을 1 N HCl을 사용하여 pH=3으로 조절하였다. 상부 유기 층을 수집하고, 수성 층을 THF (2x1mL)로 추출하였다. 합한 유기 층에 MeOH 0.5mL를 첨가하고, 정제용-HPLC (H2O/ACN)에 적용하여 2단계에 대한 수율이 26%인 생성물 10 mg을 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 6B. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (6B)의 제조
<반응식 K>
Figure pct00177
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (K-1)의 제조. 메틸 4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (554 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (79 mg,0.1 mmol), 아제티딘-2-온 (114 mg, 2.0 mmol), TEA (20 ml) 및 DMF (20 ml)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고, 목적 생성물이 나타났음을 나타내었다. 생성된 용액을 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA)에 의해 정제하여 생성물 248 mg (45%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00178
단계 2. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (6B)의 제조. THF (30 ml) 및 물 (10 ml) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (K-1) (53.1 mg, 0.1mmol)의 용액에 LiOH (240 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. HCl 수층 100 ml를 첨가한 후, EA (30mlx3)로 추출하고, 유기 층을 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼 (EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 생성물 27 mg (51%)을 수득하였다.
Figure pct00179
실시예 6C. 4-(6-(2-카르복시에틸아미노)-1-(2-클로로-6- (트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (6C)의 제조
<반응식 L>
Figure pct00180
단계 1. 4-(6-(2-카르복시에틸아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸- l)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (6C)의 제조. THF (30 ml) 및 물 (10 ml) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (K-1) (53.1 mg, 0.1mmol)의 용액에 LiOH (240 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. HCl 수층 100 ml를 첨가한 후, EA (30mlx3)로 추출한 다음, 유기 층을 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼 (EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 생성물 39 mg (수율:72%)을 수득하였다.
Figure pct00181
표 6에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 J, K, L에서의 실시예 번호 6A, 6B, 6C에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 6
Figure pct00182
Figure pct00183
실시예 7A. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (7A)의 제조
<반응식 M>
Figure pct00184
단계 1. 5-브로모-2-메틸피리딘-3-아민 (M-2)의 제조. EtOH (300 mL) 및 물 (70 ml) 중 5-브로모-2-메틸-3-니트로피리딘 (1) (15 g, 69.4 mmol)의 용액에 실온에서 철 분말 (46.7 g, 833 mmol) 및 염화암모늄 (4.5 g, 83.4 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 40분 동안 가열하였다. 반응물을 뜨거운 상태로 여과하고, EtOAc로 헹구었다. 여과물을 중탄산나트륨 (200 mL)의 포화 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 오렌지색 고체 (11.7 g, 62.9 mmol, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00185
단계 2. N-(5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (M-3)의 제조. 디클로로메탄 (575 mL) 중 5-브로모-2-메틸피리딘-3-아민 (M-2) (10.7 g, 57.5 mmol)의 용액에 0℃에서 아세트산 무수물 (12 mL, 126.5 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (22 mL, 158 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 18시간 동안 교반하고, 이 때 추가 당량의 아세트산 무수물 (6 mL, 63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 추가 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 수용액 (500 mL)으로 켄칭하고, 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 (500 mL)으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 이 고체를 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (8.28 g, 36 mmol, 63%)로서 수득하였다.
Figure pct00186
단계 3. 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (M-4)의 제조. 주위 온도에서 클로로포름 (550 mL) 중 N-(5-브로모-2-메틸피리딘-3-일)아세트아미드 (M-3) (8.3 g, 36 mmol)의 용액에 아세트산칼륨 (4.3 g, 43.6 mmol), 아세트산 (2.5 mL, 43.6 mmol)을 첨가한 후, 아세트산 무수물 (6.9 mL, 72.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 40℃로 가열하였다. 이어서, tert-부틸 니트라이트 (6.5 mL, 54 mmol)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 중탄산나트륨의 포화 용액 (500 mL)에 천천히 부었다. 유기 상을 유지시키고, 수성 상을 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기부를 갈색 오일로 농축시키고, 이를 메탄올 (500 mL) 중에 용해시켰다. 수성 수산화나트륨 (2 M, 500 mL)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 메탄올을 진공 하에 제거하였다. 이어서, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (5.5 g, 27.9 mmol, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00187
단계 4. 메틸 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (M-5)의 제조. 메탄올 (15 ml) 및 아세토니트릴 (7 ml) 중 6-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (M-4) (0.5 g, 2.5 mmol)의 용액에 Et3N (2.2 ml, 5.6 mmol), Binap (0.17 g, 0.63 mmol) 및 팔라듐 디클로라이드 (0.17 g, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20 bar의 일산화탄소 하에 두고, 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 정제용-TLC에 의해 정제하여 백색 고체 310 mg (69 %)을 수득하였다.
Figure pct00188
단계 5. 메틸 3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (M-6)의 제조. DMAC (30 ml) 중 메틸 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (M-5) (316 mg, 1.8 mmol)의 용액에 KOH (40 mg, 7.18 mmol)를 첨가하였다. 격렬히 교반하는 혼합물을 아이오딘 (550 mg, 2.15 mmol)으로 처리하고, 5분에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음, 60분 동안 교반하였다. 반응물을 20% 시트르산 용액 20 ml에 이어서 포화 NaHSO3 용액 16 ml로 켄칭한 다음, 고체 NaHCO3으로 pH = 8로 조절하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고, DMAC를 함유하는 암적색 오일로 농축시키고, 이를 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00189
단계 6. 메틸 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (M-7)의 제조. 무수 DCM (10 ml) 중에 용해시킨 메틸 3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (M-6) (400 mg, 1.32 mmol), Et3N (290 mg) 및 DMAP (32 mg, 0.26 mmol)의 용액에 무수 DCM (10 ml) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (630 mg, 2.64 mmol)를 적가하였다. 혼합물 용액을 N2에 의해 보호하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 생성물 500 mg (78 %)을 수득하였다.
Figure pct00190
단계 7. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실산 (M-8)의 제조. THF (15 mL) 및 H2O (5 mL) 중 메틸 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (M-7) (700 mg, 1.37 mmol)의 용액에 LiOH (242 mg, 10.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml)을 첨가한 다음, 용액을 HCl (2 M)에 의해 산성화시키고, EtOAc (20 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여 670 mg (99%)을 수득하였다.
Figure pct00191
단계 8. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실산 (M-9)의 제조. 디옥산 (4 ml) 및 H2O (0.5 mL) 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실산 (M-8) (100 mg, 0.20 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐 페닐보론산 (100 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (44 mg, 0.06 mmol), Na2CO3 (50 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여 생성물 60 mg (58 %)을 수득하였다.
Figure pct00192
단계 9. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6- (모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (M-10)의 제조. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실산 (M-9) (180 mg, 0.36 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해시켰다. 모르폴린 (37 mg, 0.43 mmol) 및 PYAOP (374 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하였다. TEA (0.16 mL, 1.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (20 ml)로 희석하고, 염수 (20 ml x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체 195 mg (95%)을 수득하였다.
Figure pct00193
단계 10. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(morphol- ine-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (7A)의 제조. THF 10 ml 및 H2O 10 ml 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (M-10) (195 mg, 0.34 mmol) 및 LiOH (72 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH가 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 n-헥산으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 184 mg (97%)을 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 7B: 3-(4-카르복시페닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-인다졸-6-카르복실산 (7B)의 제조
<반응식 N>
Figure pct00195
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (N-2)의 제조. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실산 (M-9) (100 mg, 0.19 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시켰다. O,N-디메틸히드록실아민 (22 mg, 0.23 mmol) 및 HATU (94 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반한 후, TEA (23 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (15 ml)로 희석하고, 염수 (15 mlx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 고체 N-2 (80 mg)를 수득하였다.
Figure pct00196
단계 2. 3-(4-카르복시-2-플루오로페닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실산 (7B)의 제조. THF 5 ml 및 H2O 5 ml 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (N-1) (80 mg, 0.14 mmol) 및 LiOH·H2O (30 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH가 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 생성물을 EtOAc에 의해 추출하고, 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 생성물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 7B (10 mg), 수율 14.1%를 수득하였다. 7B에 대한 물리적 특성화 데이터는 다음과 같았다:
Figure pct00197
표 7에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 M, N에서의 실시예 7A, 7B에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 7
Figure pct00198
Figure pct00199
실시예 8A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필 (히드록시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (8A)의 제조
<반응식 O>
Figure pct00200
단계 1. 메틸 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (O-2)의 제조. THF (50 mL) 중 메틸 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (O-1) (2 g, 11.3 mmol)의 용액에 NBS (3 g, 16.9 mmoL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 메탄올을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, EtOAc로 연화처리하고, 여과하고, 표제 화합물 2.5 g (87%)을 백색 고체로서 수집하였다.
Figure pct00201
단계 2. 메틸 3-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일) -1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (O-3)의 제조. DCM (100 mL) 중 메틸 3-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실레이트 (O-2) (2.5 g, 9.8 mmol)의 용액에 TEA (2 mL, 14.7 mmol), DMAP (240 mg, 2 mmol)에 이어서 DCM (10 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (3.1 g, 12.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 수성으로 세척하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 4.3 g (95%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00202
단계 3. (3-브로모-6-(히드록시메틸)-1H-피라졸로[4,3-b] 피리딘-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메타논 (O-4)의 제조. 건조 THF (50 mL) 중 메틸 3-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b] 피리딘-6-카르복실레이트 (O-3) (2 g, 4.3 mmol)의 용액에 DIBAL (THF 중 1M, 13 mL)을 -40℃에서 천천히 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 15% NaOH 수성 (5 ml) 및 물 (5 mL)을 연속적으로 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 정제하여 표제 화합물 1.4 g (75%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00203
단계 4. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(히드록시메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (O-5)의 제조. 디옥산 및 물 (7:1) 8 mL 중 (3-브로모-6-(히드록시메틸)-1H-피라졸로 [4,3-b]피리딘-1-일) (2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)메타논 (O-4)의 혼합물 (1.3 g, 3.0 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (1.2 g, 6.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (367 mg, 0.45 mmol), 및 K3PO4 (1.9 g, 9.0 mmol)을 오일-조로 1시간 동안 10℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 세척하고, 유기 상을 농축시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 정제하여 황색 고체 O-5 (800 mg), 수율 52.6%를 수득하였다. O-5에 대한 물리적 특성화 데이터는 다음과 같았다:
Figure pct00204
단계 5. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-포르밀-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (O-6)의 제조. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(히드록시메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (O-5) (670 mg, 1.32 mmol)를 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 데스-마르틴 시약 (840 mg, 1.98 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 정제하여 고체 O-6 (580 mg), 수율 87%를 수득하였다. O-6에 대한 물리적 특성화 데이터는 다음과 같았다:
Figure pct00205
단계 6. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필(히드록시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (O-7)의 제조. 50 mL 둥근-바닥 플라스크를 질소로 탈기하고, -78℃로 냉각시키고, 시클로프로필마그네슘 브로마이드 (4 mL, 2.0 mmol)를 첨가한 다음, THF (3 mL, 무수) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-포르밀-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (O-6) (80 mg, 0.16 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 실온으로 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 정제용-HPLC로 정제하여 백색 고체 O-7 (26 mg), 수율 29.7%를 수득하였다. O-7에 대한 물리적 특성화 데이터는 다음과 같았다:
Figure pct00206
단계 7. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필 (히드록시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (8A)의 제조. THF 2 ml 및 H2O 2 ml 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필 (히드록시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (O-7) (26 mg, 0.05 mmol) 및 LiOH·H2O (10 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 생성물을 EtOAc에 의해 추출하고, 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 생성물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 O-8 (4 mg), 수율 15.79%를 수득하였다. 8A에 대한 물리적 특성화 데이터는 다음과 같았다:
Figure pct00207
실시예 8B: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로판-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (8B)의 제조
<반응식 P>
Figure pct00208
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6- (시클로프로판카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (P-2)의 제조. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필(히드록시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (P-1) (25 mg, 0.05 mmol)를 DCM (5 mL) 중에 용해시키고, 데스-마르틴 시약 (29 mg, 0.069 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=4:1)로 정제하여 조 고체 P-2 (10 mg)를 수득하였다. P-2에 대한 물리적 특성화 데이터는 다음과 같았다:
Figure pct00209
단계 2. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로판카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (8B)의 제조. THF 2 mL 및 H2O 2 mL 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로판카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (P-2) (10 mg, 0.02 mmol) 및 LiOH·H2O (8 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 생성물을 EtOAc에 의해 추출하고, 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 생성물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 8B (2 mg), 수율 2.35%를 수득하였다. 8B에 대한 물리적 특성화 데이터는 다음과 같았다:
Figure pct00210
표 8에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 O, P에서의 실시예 8A, 8B에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 8:
Figure pct00211
Figure pct00212
실시예 9A: 소듐 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (9A)의 제조
<반응식 Q>
Figure pct00213
단계 1: 메틸 1H-인다졸-6-카르복실레이트 (Q-2)의 제조. 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트 (Q-1) (5.0 g, 30.2 mmol)를 AcOH (140 mL) 중에 용해시켰다. 물 (3.5 mL) 중 아질산나트륨 (2.1 g, 30.2 mmol)을 출발 물질의 용액에 빙냉 하에 실온에서 적가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매의 절반을 증발시키고, 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mLx3)로 추출하였다. 수집된 유기 상을 물 및 염수 (200 mLx2)로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 조 생성물 Q-2 (4.4 g)를 수득하였다.
Figure pct00214
단계 2: 메틸 3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (Q-3)의 제조. 메틸 1H-인다졸-6-카르복실레이트 (Q-2) (5.0 g, 28.3 mmol)를 무수 DMAC (50 mL) 중에 용해시켰다. 아이오딘 (14.4 g, 56.7 mmol) 및 수산화칼륨 (6.3 g, 113.5 mmol)을 빙냉 하에 실온에서 여러 번 나누어 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC (클로로포름 중 25% MeOH)에 의해 모니터링한 다음, Na2S2O3 (물 중 포화 용액, 100 mL)으로 천천히 켄칭하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAC (100 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, n-헥산으로 연화처리하였다. 침전된 물질을 여과하고, 건조시켜 갈색 고체 Q-3 5.3 g (62%)을 수득하였다.
Figure pct00215
단계 3: 메틸 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (Q-5)의 제조. 250 mL 둥근-바닥 플라스크에 화합물 메틸 3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (Q-3) (11.7 g, 38.7 mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (Q-4) (10.3 g, 42.6 mmol), DMAP (4.72 g, 38.7 mmol) 및 CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3분 동안 교반한 후, TEA (11.2 mL, 77 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 물 30 mL에 붓고, 하부 (유기) 및 상부 (수성) 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 20 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 20 mL 2부분 및 염수 10 mL로 연속적으로 세척하였다. 생성된 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 60 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE/EA 50/1에서 10/1로 용리시키면서 정제하여 엷은 황갈색 고체 Q-5 16.5 g (84%)을 수득하였다.
Figure pct00216
단계 4: 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실산 (Q-6)의 제조. THF 10 mL 및 순수한 H2O 50 mL 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (Q-5) (16.5 g, 32.48 mmol) 및 LiOH (3.40 g, 162.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 n-헥산으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 Q-6 16.0 g (83%)을 수득하였다.
Figure pct00217
단계 5: 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (Q-7)의 제조. 디옥산 10 mL 및 순수한 H2O 2 mL 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실산 (Q-6) (300 mg, 0.61 mmol), 4-(메톡시카르보닐) 페닐보론산 (165 mg, 0.92 mmol), Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.061 mmol) 및 KOAc (181 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EA (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mLx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc = 20/1)에 의해 정제하여 백색 고체 Q-7 180 mg (59%)을 수득하였다.
Figure pct00218
단계 6: 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소프로필카르바모일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (Q-8)의 제조. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (Q-7) (180 mg, 0.36 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해시켰다. 1-아미노프로판-2-온 히드로클로라이드 (47 mg, 0.43 mmol) 및 PYAOP (374 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하였다. TEA (0.16 mL, 1.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAC (20 ml)로 희석하고, 염수 (20 mlx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 Q-8 (191 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00219
단계 7: 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일) -6-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (Q-9)의 제조. POCl3 (3.5 mL)을 25℃에서 피리딘 (7 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소프로필카르바모일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (Q-8) (191 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 70℃로 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 완결시, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)의 차가운 (0℃) 용액에 붓고, EtOAc (25 mLx3)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 조 생성물 Q-9 (40 mg)를 수득하였다.
Figure pct00220
단계 8: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (Q-10)의 제조. THF 10 mL 및 순수한 H2O 10 mL 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (Q-9) (40 mg, 0.07 mmol) 및 LiOH (16 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH가 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 n-헥산으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 Q-10 36 mg (98%)을 수득하였다.
Figure pct00221
단계 9: 소듐 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (9A)의 제조. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일) 벤조산 (Q-10) (36 mg, 0.069 mmol)을 H2O (10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 초음파처리하였다. 이어서, 0.1 mol/L NaOH (0.7 mL, 0.07 mmol)을 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 동결 건조기에 의해 건조시켜 화합물 9A 38 mg (100%)을 수득하였다.
Figure pct00222
표 9에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 Q에서의 실시예 9A에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 9:
Figure pct00223
Figure pct00224
실시예 11A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (11A)의 제조
<반응식 S>
Figure pct00225
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (S-2)의 제조. DMF (5 mL) 및 TEA (10 mL) 중 메틸 4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (S-1) (53.5 mg, 0.1 mmol)의 용액에 아르곤 하에 2-(프로프-2-이닐옥시)-테트라히드로-2H-피란 (16.8 mg, 0.12 mmol), 아이오딘화구리 (I) (10 mg, 0.01 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (펜탄/EtOAc, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 48 mg (58%)을 수득하였다.
Figure pct00226
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6- (3-히드록시프로프 -1-이닐)- 1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (S-3)의 제조. MeOH (10 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (S-2) (200 mg, 0.34 mmol)의 용액에 0℃에서 TsOH (12 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (펜탄/EtOAc, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 110 mg (64%)을 수득하였다.
Figure pct00227
단계 3. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (11A)의 제조. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (S-3) (300 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 THF (8.0 mL), H2O (2.0 mL) 및 LiOH.H2O (108 mg, 2.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 4.0으로 조절하고, THF (30 mL)에 붓고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 정제용-HPLC에 적용하였다. 생성물 100 mg을 수집하였다. 수율: 32%.
Figure pct00228
실시예 12A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시부트-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (12A)의 제조
<반응식 T>
Figure pct00229
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-6-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (T-2)의 제조. DMF (10 mL) 및 TEA (20 mL) 중 메틸 4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (T-1) (200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 2-(프로프-2-이닐옥시)-테트라히드로-2H-피란 (60 mg, 0.43 mmol), 아이오딘화구리(I) (6.8 mg, 0.036 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (25 mg, 0.036 mmol)를 아르곤 하에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (펜탄/EtOAc, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 111 mg (51%)을 수득하였다.
Figure pct00230
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (T-3)의 제조. MeOH/H2O (20/2 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (T-2) (111 mg, 0.18 mmol)의 용액에 0℃에서 TsOH (15 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (펜탄/EtOAc, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 45 mg (47%)을 수득하였다.
Figure pct00231
단계 3. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-옥소프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (T-4)의 제조. DCM (20 mL) 중 메틸4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (T-3) (45 mg, 0.085 mmol)의 용액에 0℃에서 데스-마르틴 시약 (108 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2 (3x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (펜탄/EtOAc, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 40 mg (88%)을 수득하였다.
Figure pct00232
단계 4. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일) -6-(3-히드록시부트-1-이닐)-1H -인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (T-5)의 제조. 건조 THF (5 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-옥소프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (T-4) (40 mg, 0.076 mmol)의 용액에 -60℃에서 MeMgBr (0.18 mL, 0.53 mmol, 에테르 중 3 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc (3x80 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (펜탄/EtOAc, 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 41 mg (85%)을 수득하였다.
Figure pct00233
단계 5. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시부트-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (12A)의 제조. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일-6-(3-히드록시부트-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (T-5) (41 mg, 0.075 mmol)의 교반 용액에 THF (8.0 mL), H2O (2.0 mL) 및 LiOH.H2O (32 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 4.0으로 조절하고, THF (30 mL)에 붓고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 정제용-HPLC에 적용하여 생성물 5 mg (수율 12%)을 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 13A: 4-(6-(3-아미노프로프-1-이닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (13A)의 제조
<반응식 U>
Figure pct00235
단계 1. 메틸 4-(6-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로프-1-이닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (U-2)의 제조. 메틸 4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (U-1) (554 mg, 1.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (105 mg, 0.1 mmol), CuI (60 mg, 0.15 mmol), Et3N (20 mL) 및 DMF (20 mL)의 혼합물을 N2로 퍼징하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었고, 목적 생성물이 형성되었음을 나타내었다. 생성된 용액을 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 432 mg (68.7%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00236
단계 2. 메틸 4-(6-(3-아미노프로프-1-이닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (U-3)의 제조: THF (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 4-(6-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로프-1-이닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (U-2) (629 mg, 1.0 mmol)의 용액에 TFA (970 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc (30 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼 (EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 생성물 461 mg (수율: 87.5%)을 수득하였다.
Figure pct00237
단계 3. 4-(6-(3-아미노프로프-1-이닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (13A)의 제조: THF (30 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 4-(6-(3-아미노프로프-1-이닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (U-3) (529 mg, 1.0 mmol)의 용액에 LiOH (240 mg, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc (30 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 플래쉬 크로마토그래피 (EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 최종 생성물 431 mg (수율: 84%)을 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 14A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-에티닐-1H-인다졸-3-일)벤조산 (14A)의 제조
<반응식 V>
Figure pct00239
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-6-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (V-2)의 제조. DMF (10 mL) 및 TEA (20 mL) 중 메틸 4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (V-1) (108 mg, 0.2 mmol)의 용액에 아르곤 하에 에티닐트리메틸실란 (24 mg, 0.24 mmol), 아이오딘화구리(I) (4 mg, 0.02 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2 (14 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (펜탄/EtOAc, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 90 mg (87%)을 수득하였다.
Figure pct00240
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-에티닐-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (V-3)의 제조. THF (10 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (V-2) (50 mg, 0.09 mmol)의 용액에 0℃에서 TBAF (23 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (3x80 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (펜탄/EtOAc, 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 35 mg (92%)을 수득하였다.
Figure pct00241
단계 3. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-에티닐-1H-인다졸-3-일)벤조산 (14A)의 제조. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-에티닐-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (V-3) (170 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 THF (8.0 mL), H2O (2.0 mL) 및 LiOH.H2O (74 mg, 1.76 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 1N HCl을 사용하여 pH = ~ 4.0으로 산성화시키고, THF (30 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여 최종 생성물 43 mg (수율: 26%)을 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 15A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (15A)의 제조
<반응식 W>
Figure pct00243
단계 1. (2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)(3-아이오도-6- (3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-인다졸-1-일)메타논 (W-2)의 제조. DCM (20 mL) 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실산 (W-1) (0.2 g, 0.4 mmol), N'-히드록시아세트이미드아미드 (59 mg, 0.8 mmol), 및 HATU (0.3 g, 0.8 mmol) 및 DIPEA (0.13 mL, 0.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl 용액, 포화 NaHCO3 용액, 및 염수 각각으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1,4-디옥산 (20 mL) 중에 용해시키고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mLx1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (PE:EA=5:2)로 정제하여 목적 생성물 W-2를 백색 고체 (85 mg, 40%)로서 수득하였다.
Figure pct00244
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일) -6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (W-4)의 제조. (2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)(3-아이오도-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-인다졸-1-일)메타논 (W-2) (100 mg, 0.19 mol), W-3 (56 mg, 0.29 mol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0.019 mol), s-phos (8 mg, 0.019 mol) 및 K3PO4 (121 mg, 0.57 mol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 H2O (50 mL)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mLx1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 W-4를 황색 고체 (65 mg, 45%)로서 수득하였다.
Figure pct00245
단계 3. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-6-(3-메틸 -1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (15A)의 제조. THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (W-4) (150 mg, 0.27 mmol) 및 LiOH (57 mg, 1.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하고, 2N HCl 용액으로 pH=~3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mLx1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 15A를 백색 고체 (130 mg, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 16A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (16A)의 제조
<반응식 X>
Figure pct00247
단계 1: 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(프로프-2-이닐카르바모일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (X-2)의 제조. 1-(2-클로로-6-트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (X-1) (100 mg, 0.2 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해시킨 후, 프로프-2-인-1-아민 (13 mg, 0.24 mmol) 및 PYAOP (208 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반한 후, TEA (0.16 mL, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAC (20 mL)로 희석하고, 염수 (20 mLx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 85 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00248
단계 2: 메틸 4-(6-(5-(아세톡시메틸)옥사졸-2-일)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (X-3)의 제조. 메틸-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(프로프-2-이닐카르바모일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (X-2) (85 mg, 0.15 mmol)를 AcOH (15 mL) 중에 용해시킨 후, (디아세톡시아이오도) 벤젠 (73 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAC (20 mL)로 희석하고, 염수 (20 mLx2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 X-3 (60 mg)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00249
단계 3: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-(히드록실메틸)옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (16A)의 제조. THF 10 mL 및 순수한 H2O 10 mL 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(프로프-2-이닐카르바모일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (X-3) (25 mg, 0.04 mmol) 및 LiOH.H2O (10 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 n-헥산으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 16A (15 mg, 80%)를 수득하였다.
Figure pct00250
실시예 17A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (17A)의 제조
<반응식 Y>
Figure pct00251
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (Y-2)의 제조. 디옥산 (5 mL) 중 메틸 4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (Y-1) (161 mg, 0.29 mmol)의 용액에 N2 보호 하에 Pin2B2 (151 mg, 0.58 mmol), KOAc (115 mg, 1.16 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (21 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, H2O (20 mLx3), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (PE:EA=6:1)로 정제하여 최종 생성물 125 mg (수율: 71%)을 수득하였다.
Figure pct00252
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (Y-3)의 제조. 디옥산 (5 mL) 중 메틸 4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (Y-2) (50 mg, 0.083 mmol)의 용액에 N2 보호 하에 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (20 mg, 0.1 mmol), K2CO3 (30 mg, 0.2 mmol) 및 (PPh3)4Pd (10 mg, 0.0083 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2에 의해 보호하고, 16시간 동안 85℃에서 교반하였다. 용액을 냉각시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC (ACN:H2O)에 의해 정제하여 생성물 5 mg (수율: 7.2 %)을 수득하였다.
Figure pct00253
단계 3. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (17A)의 제조. THF (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (Y-3) (5 mg, 0.009 mmol)의 용액에 LiOH (1 mg, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, HCl (2N)에 의해 산성화하고, EtOAc (10 mLx3)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC (ACN:H2O)에 의해 정제하여 최종 생성물 5 mg (수율: 100%)을 수득하였다.
Figure pct00254
실시예 18A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (18A)의 제조
<반응식 Z>
Figure pct00255
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (Z-2)의 제조. DCM (5 mL) 및 DMF (2 방울) 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (Z-1) (286 mg, 0.55 mmol) 및 (COCl)2 (0.14 mL, 1.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 무수 톨루엔 (5 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 무수 톨루엔 (5 mL) 중 2-브로모에탄아민 (86 mg, 0.7 mmol) 및 Et3N (167 mg, 1.65 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (PE:DCM=1:10)에 의해 정제하여 목적 생성물 Z-2를 수득하였다.
Figure pct00256
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (Z-3)의 제조, 및 단계 3. 메틸 4-(6-(5-브로모옥사졸-2-일)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (Z-4)의 제조. 아르곤 하에 CCl4 (15 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4,5-디히드로옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (Z-2) (300 mg, 0.55 mmol), AIBN (9 mg, 0.055 mmol) 및 NBS (587 mg, 3.3 mmol)의 혼합물을 제조하고, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 (PE:DCM=1:4)로 용리시키면서 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다.
Figure pct00257
단계 4. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일) -6-(옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (18A)의 제조. THF 10 mL 및 순수한 H2O 10 mL 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (Z-3) (38 mg, 0.07 mmol) 및 LiOH.H2O (16 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH = 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (10 mL) 및 n-헥산 (10 mL)으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 18A (32 mg, 93%)를 수득하였다.
Figure pct00258
단계 5. 4-(6-(5-브로모옥사졸-2-일)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (18B)의 제조. Z-4로부터 출발하는 것을 제외하고, 화합물 18A의 합성과 동일한 방법에 따라 목적 생성물 18B를 제조하였다.
Figure pct00259
실시예 19A: (E)-4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N'-시아노-N,N-디메틸카르밤이미도일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (19A)의 제조
<반응식 AA>
Figure pct00260
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(디메틸카르바모일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AA-2)의 제조. DCM (10 mL) 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (AA-1) (250 mg, 0.48 mmol), 디메틸아민 (THF 중 2.0 M 용액, 0.36 mL, 0.72 mmol), HATU (220 mg, 0.58 mmol) 및 Et3N (0.13 mL, 0.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)하여 목적 생성물을 백색 고체 (200 mg, 86%)로서 수득하였다.
Figure pct00261
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(디메틸카르바모티오일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AA-3)의 제조. 톨루엔 (10 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(디메틸카르바모일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AA-2) (240 mg, 0.44 mmol) 및 라웨슨 시약 (360 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA 5:1)하여 목적 생성물을 황색 고체 (180 mg, 70%)로서 수득하였다.
Figure pct00262
단계 3. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로 메틸) 벤조일) -6-((디메틸아미노)(에틸티오)메틸)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AA-4)의 테트라플루오로보레이트의 제조. DCE (6 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(디메틸카르바모티오일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AA-3) (145 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (DCM 중 1.0 M 용액, 0.31 mL, 0.31 mmol)의 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00263
단계 4. (E)-메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N'-시아노-N,N-디메틸카르밤이미도일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AA-5)의 제조. MeOH (5 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-((디메틸 아미노)(에틸티오)메틸)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AA-4) (150 mg, 0.26 mmol), 시안아미드 (37 mg, 0.88 mmol) 및 Et3N (44 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (30 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (20 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1N HCl 용액 (20 mLx1)에 이어서 염수 (20 mLx1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 조 생성물 AA-5 (160 mg)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00264
단계 5. (E)-4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N'-시아노-N,N-디메틸카르밤이미도일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (19A)의 제조. THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 (E)-메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N'-시아노-N,N-디메틸카르밤이미도일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AA-5) (100 mg, 0.18 mmol) 및 LiOH (30 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하였다. 2 M HCl 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조절하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mLx3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mLx1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (아세토니트릴-물 시스템)에 의해 정제하여 목적 생성물 6을 백색 고체 (50 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 20A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (20A)의 제조
<반응식 AB>
Figure pct00266
단계 1. 메틸 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (AB-2)의 제조. 무수 DCM (60 mL) 중 메틸 3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (AB-1) (2 g, 6.62 mmol)의 교반 용액에 실온에서 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (2.4 g, 9.93 mmol), DMAP (161 mg, 1.32 mmol), 및 Et3N (1.47 mg, 14.57 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM (40 mL)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 H2O (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 실리카 겔로 증발시키고, 칼럼 상에 로딩하였다. SGC (DCM)로 생성물 3.25 g을 수득하였다. 수율 98.5%.
Figure pct00267
단계 2. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르보히드라지드 (AB-3)의 제조. 에탄올 (40 mL) 중 메틸1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (AB-2) (1000 mg, 1.97 mmol)의 교반 용액에 NH2NH2 .H2O (0. 31 ml, 9.83 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류 온도 하에 밤새 교반하였다. LCMS는 생성물에 대한 완전한 변환을 나타내었다. 용액을 H2O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (3x60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (2x20 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 실리카 겔로 증발시키고, 칼럼 상에 로딩하였다. 정제용-TLC (DCM)로 생성물 176 mg을 수득하였다. 수율 18%.
Figure pct00268
단계 3. 5-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (AB-4)의 제조. THF (2 mL) 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르보히드라지드 (AB-3) (100 mg, 0.196 mmol)의 교반 용액에 CDI (48 mg, 0.294 mmol) 및 Et3N (30 mg, 0.294 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 H2O (30 mL)로 희석하고, EtOAc (2x30 mL)로 추출하고, 유기 층을 H2O (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 층을 실리카 겔로 증발시키고, 실리카 겔 상 칼럼 상에 로딩하였다. SGC (PE/EA: 2/1)로 생성물 60 mg, 수율 57%를 수득하였다.
Figure pct00269
단계 4. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AB-5)의 제조. 마이크로웨이브 튜브에 5-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 (AB-4) (60 mg, 0.11 mmol), 메틸 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (44 mg, 0.22 mmol), Pd(OAc)2 (삼량체) (1.23 mg, 0.01 mmol), s-Phos (4.4 mg, 0.01mmol), K3PO4 (80 mg, 0.33 mmol), THF (1.5 mL), H2O (0.3 mL)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 아르곤 하에 110℃에서 마이크로웨이브처리하였다. LCMS는 주요 생성물 피크를 나타내었다. 상부 용액을 여과하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00270
단계 5. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (20A)의 제조. 메틸4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AB-5)의 교반 용액 (단계 4에서 제조한 것)에 LiOH.H2O (10 mg, 0.4 mmol) 및 H2O (0.1 mL)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하고, LCMS는 주요 생성물 피크를 나타내었다. 용액을 1 N HCl을 사용하여 PH=3.0으로 조절하였다. 상부 유기 층을 수집하고, 수성 층을 THF (3x1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층에 MeOH 0.5 mL를 첨가하고, 정제용-HPLC (H2O/ACN, 0.05% TFA)에 적용하여 생성물 15 mg을 수득하였으며, 2단계에 대한 수율은 25%였다.
Figure pct00271
실시예 21A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (21A)의 제조
<반응식 AC>
Figure pct00272
단계 1. 메틸 4-(6-카르바모일-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AC-2)의 제조. DCM (5 mL) 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (AC-1) (95 mg, 0.18 mmol), 염화암모늄 (14.3 mg, 0.27 mmol), HATU (82 mg, 0.22 mmol) 및 Et3N (76 uL, 0.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA 1:1)하여 목적 생성물을 백색 고체 (60 mg, 68%)로서 수득하였다.
Figure pct00273
단계 2. (E)-메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-((디메틸아미노)메틸렌카르바모일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AC-3)의 제조. EtOAc (5 mL) 중 메틸 4-(6-카르바모일-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AC-2) (80 mg, 0.15 mmol) 및 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (92 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00274
단계 3. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AC-4)의 제조. AcOH (5 mL) 중 (E)-메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-((디메틸아미노)메틸렌카르바모일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AC-3) (100 mg, 0.17 mmol) 및 히드라진 (27 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물 (30 mL)로 희석하였다. NaHCO3 고체를 첨가하여 pH를 8로 조절하고, 수성 층을 EtOAc (20 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체 (50 mg, 50%)로서 수득하였다.
Figure pct00275
단계 4. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (21A)의 제조. THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AC-4) (100 mg, 0.18 mmol) 및 LiOH (38 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하였다. 2M HCl 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조절하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mLx1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (아세토니트릴-물 시스템)로 정제하여 목적 생성물 21A를 백색 고체 (95 mg, 96%)로서 수득하였다.
Figure pct00276
표 10에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 AC에서의 실시예 21A에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 10:
Figure pct00277
Figure pct00278
실시예 22A: 4-(1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-6-(티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (22A)의 제조
<반응식 AD>
Figure pct00279
단계: 4-(1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-6-(티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (22A)의 제조. 1 드램 바이알에 메틸 4-(1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (AD-1) (20 mg, 0.034 mmol), 2-브로모티아졸 (AD-2) (0.051 mmol), 탄산칼륨 (0.093 mL, 2M), 디클로로 1-1'-비스(디페닐포스피노)페로신 팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (5.59 mg, 6.84 umol), 및 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 1:1 DCM/메탄올 용액 (1 mL) 중에 용해시킨 다음, 실리아본드(SiliaBond) DMT 수지 (78 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 수산화리튬 (1M, 0.186 mL), 메탄올 (0.25 mL), 및 THF (0.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 반응물을 DMSO 1.0 mL로 희석하고, 여과하고, 질량-촉발 역상 HPLC에 의해 1% 트리플루오로아세트산 완충수/아세토니트릴 구배로 워터스 엑스-브리지 C-18 칼럼에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 목적 생성물 (2단계에 걸쳐 5 mg, 18%)을 수득하였다.
Figure pct00280
표 11에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 AD에서의 실시예 22A에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 11:
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
실시예 23A: 4-(1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-6-(티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (23A)의 제조
<반응식 AE>
Figure pct00285
단계 1: 4-(1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-6-(피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (23A)의 제조. 1 드램 바이알에 메틸 4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (i-9) (20 mg, 0.037 mmol), 피리딘-3-일보론산 (6.9 mg, 0.056 mmol), 탄산칼륨 (2 M, 0.093 mL, 0.186 mmol), 디클로로 1-1'-비스(디페닐포스피노)페로신 팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (6.07 mg, 7.44 umol), 및 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 플러싱하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 나머지 잔류물을 1:1 DCM/메탄올 용액 (1 mL) 중에 용해시킨 다음, 실리아본드 DMT 수지 (78 mg, 0.045 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 수산화리튬 (1M, 0.186 mL), 메탄올 (0.25 mL) 및 THF (0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 반응물을 DMSO 1.0 mL로 희석하고, 여과하고, 질량-촉발 역상 HPLC에 의해 1% 트리플루오로아세트산 완충수/아세토니트릴 구배로 워터스 엑스-브리지 C-18 칼럼에 걸쳐 용리시키면서 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00286
표 12에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 AE에서의 실시예 23A에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 12:
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
실시예 26A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6- (메틸술폰아미도메틸)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (26A)의 제조
Figure pct00291
단계 1. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(4-(메톡시-카르보닐)페닐)-1H-인다졸-6-카르복실산 (AH-1)의 제조. 디옥산 10 mL 및 순수한 H2O 2 mL 중 i-8 (300 mg, 0.61 mmol), 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (165 mg, 0.92 mmol), Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.061 mmol) 및 KOAc (181 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAC (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (PE/EtOAc=20/1)에 의해 정제하여 백색 고체 (180 mg; 59%)를 수득하였다.
Figure pct00292
단계 2. 메틸 4-(6-카르바모일-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)- 벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (AH-2)의 제조. 화합물 AH-1 (100 mg, 0.2 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해시켰다. NH4Cl (13 mg, 0.24 mmol). PYAOP (208 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하였다. TEA (0.16 mL, 1.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAC (20 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체 AH-2 (90 mg; 90%)를 수득하였다.
Figure pct00293
단계 3. 메틸 4-(6-(아미노메틸)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (AH-3)의 제조. 화합물 AH-2 (90 mg, 0.18 mmol)를 아르곤 하에 무수 THF (20 mL) 중에 용해시키고, BH3.THF (0.9 mL, 0.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류하였다. MeOH를 첨가하여 과량의 BH3을 켄칭하였다. 혼합물을 증발시키고, 백색 고체 (75 mg)를 수득하였다.
Figure pct00294
단계 4. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸술폰아미도메틸)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (AH-4)의 제조. 50 mL 둥근-바닥 플라스크에 화합물 AH-3 (100 mg, 0.2 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (23 mg, 0.2 mmol) 및 CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3분 동안 교반한 후, TEA (0.1 mL, 0.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 30 mL에 붓고, 및 하부 (유기) 및 상부 (수성) 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (20 mL x 2) 및 염수 10 mL로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 고체 (22 mg)를 수득하였다.
Figure pct00295
단계 5. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸-술폰아미도메틸)-1H-인다졸-3-일)벤조산 (26A)의 제조. THF 10 mL 및 순수한 H2O 10 mL 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸술폰아미도메틸)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트 (AH-4) (22 mg, 0.04 mmol) 및 LiOH.H2O (8 mg, 0.19mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH가 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 n-헥산으로 세척하고, 건조시켜 회백색 고체 15 mg (80%)을 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 27A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2,5- 디옥소이미다졸리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (27A)의 제조
<반응식 AI>
Figure pct00297
단계 1. (2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)(6-(히드록시메틸)- 3-아이오도-1H-인다졸-1-일)메타논 (AI-1)의 제조. THF (60 mL) 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실산 (i-8) (2.00 g, 4.0 mmol)의 교반 용액에 BH3 .THF (20 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 용액을 밤새 환류하였다. 용액을 증발시키고, 고체 2.5 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00298
단계 2. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르브알데히드 (AI-2)의 제조. DCM (160 mL) 중 (2-클로로-6- (트리플루오로메틸)페닐)(6-(히드록시메틸)-3-아이오도-1H-인다졸-1-일)메타논 (AI-1) (2.5 g, 0.52 mmol)의 교반 용액에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (3.7 g, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 H2O (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산=1/10)에 의해 정제하여 생성물 1.2 g을 수득하였다. 2단계에 대한 수율은 60%였다.
Figure pct00299
단계 3. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-포르밀-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AI-4)의 제조. 마이크로웨이브 튜브에 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인다졸-6-카르브알데히드 (AI-2) (400 mg, 0.83 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (AI-3) (320 mg, 1.66 mmol), Pd(OAc)2 삼량체 (28 mg, 0.125 mmol), K3PO4 (600 mg, 2.5 mmol), s-Phos (100 mg, 0.25 mmol), THF (8 mL), H2O (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브처리하고, 화합물을 정제용-HPLC에 적용하였다. 생성물 178 mg을 40%의 수율로 수득하였다.
Figure pct00300
단계 4. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AI-5)의 제조. 마이크로웨이브 튜브에 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-포르밀-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AI-4) (100 mg, 0.20 mmol), NaCN (19.6 mg, 0.40 mmol), (NH4)2CO3 (76.8 mg, 0.8 mmol), 에탄올 (0.8 mL) 및 H2O (0.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하에 110℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브처리하였다. 혼합물을 여과하고, 수득된 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00301
단계 5. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (27A)의 제조. 상기 제조한 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AI-5)의 교반 용액에 LiOH.H2O (60 mg, 1.5 mmol) 및 H2O (0.1 mL)를 첨가하였다. 용액을 밤새 교반하였다. 용액을 1 N HCl을 사용하여 PH=3.0으로 조절하였다. 반응 혼합물을 THF (1 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층에 MeOH 0.5 mL를 첨가하고, 정제용-HPLC (H2O/ACN, 0.05% TFA)에 적용하여 생성물 5 mg을 수득하였고, 2단계에 대한 수율은 4.5%였다.
Figure pct00302
실시예 28A: 4-(5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6- (트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (28A)의 제조.
<반응식 AJ>
Figure pct00303
단계 1. 3-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (AJ-2). 실온에서 무수 DMF (80 mL) 중 5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (AJ-1) (2.0 g, 13.3 mmol)의 교반 용액에 Br2 (0.68 mL, 13.3 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 10% Na2S2O3 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, H2O (400 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL x 4)로 추출하고, 합한 유기 층을 H2O (50 mL x 3) 및 염수 (50 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시키고, 진공 하에 건조시키고, 생성물 2.9 g (95%)을 수집하였다.
Figure pct00304
단계 2. (3-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로-메틸)페닐)메타논 (AJ-3). 무수 DMF (100 mL) 중 3-브로모-5-클로로- 1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (AJ-2) (2.9 g, 12.6 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (4.6 g, 18.9 mmol) 및 NaH (60%) (1 g, 25.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O (400 mL)로 켄칭하였다. 현탁액을 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시키고, 진공 하에 건조시키고, 생성물 5.7 g을 수득하였다.
Figure pct00305
단계 3. 메틸 4-(5-클로로-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AJ-4). 마이크로웨이브 튜브에 (3-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-메타논 (AJ-3) (650 mg, 1.5 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (450 mg, 2.25 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0.10 mmol), KOAc (300 mg, 3.0 mmol) 및 디옥산 (12 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브로 처리하고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/헥산: 1/1)로 정제하여 생성물 450 mg (수율 60%)을 수득하였다.
Figure pct00306
단계 4. 4-(5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (28A). 마이크로웨이브 튜브에 4-(5-클로로-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (AJ-4) (50 mg, 0.1mmol), BocNH2 (35 mg, 0.3mmol), NaOH (20 mg, 0.5 mmol), Pd(OAc)2 (4 mg, 0.02 mmol), 크산트포스 (20 mg, 0.04 mmol), 디옥산 (1 mL) 및 H2O (0.05 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 여과하고 증발시킨 후, 조 생성물을 정제용-HPLC 정제에 적용하여 표제 생성물 5 mg (수율 17%)을 수득하였다.
Figure pct00307
실시예 29A: 4-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (29A) 및 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (29B)의 제조
<반응식 AK>
Figure pct00308
단계 1. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4- (메톡시카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실산 (AK-2)의 제조. 3-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b] 피리딘-6-카르복실산 (AK-1) (224 mg, 0.5 mmol), 붕산 (128 mg, 0.60 mmol), PdCl2(dppf)2 (48 mg, 0.05 mmol) 및 KF (90 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 디옥산 (25 mL) 및 H2O (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2 (80 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 220 mg (85 %)으로서 수득하였다.
Figure pct00309
단계 2. 메틸 4-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6- (트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AK-3)의 제조. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실산 (AK-2) (50 mg, 0.1 mmol), DPPA (41 mg, 0.15 mmol), DIPEA (38 mg, 0.3 mmol) 및 t-BuOH (10 mL)의 혼합물에 아르곤 하에 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2 (80 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 38 mg (64 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00310
단계 3. 4-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6- (트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (29A)의 제조. 메틸 4-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AK-3) (80 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 THF (5.0 mL), H2O (1.0 mL) 및 LiOH.H2O (57 mg, 1.4 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 1N HCl을 사용하여 PH=4.0으로 조절하고, THF (30 mL)에 붓고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 적용하여 표제 생성물 60 mg, 수율: 73%를 수득하였다.
Figure pct00311
단계 4. 메틸 4-(6-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AK-4)의 제조. DMF (10 mL) 중 메틸 4-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6- (트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AK-3) (300 mg, 0.5 mmol)의 용액에 NaH (81 mg, 2 mmol, 60 %)를 5분에 걸쳐 여러번 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중 CH3I (108 mg, 0.76 mmol)를 시린지에 의해 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 12시간 동안 교반하고, 빙수로 켄칭하고, 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (펜탄/EtOAc=10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 280 mg (91 %)을 수득하였다.
Figure pct00312
단계 5. 4-(6-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-1-(2-클로로-6- (트리플루오로메틸)벤조일)- 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (AK-5)의 제조. 메틸 4-(6-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AK-4) (85 mg, 0.14 mmol)의 교반 용액에 THF (5.0 mL), H2O (1.0 mL) 및 LiOH.H2O (57 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 1N HCl을 사용하여 pH=4.0으로 조절하고, THF (30 mL)에 붓고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC에 적용하여 생성물 61 mg, 생성된 수율: 71%를 수득하였다.
Figure pct00313
단계 6. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸-아미노)-1H-피라졸로 [4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (28B)의 제조. 4-(6-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (AK-5) (100 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 THF (5.0 mL), 및 6 N HCl (4 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 2N NaOH를 사용하여 pH=4.0으로 조절하고, THF (30 mL)에 붓고, 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물 20 mg, 수율 25%를 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 30A: 4-(5-아세트아미도-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (30A) 및 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-5-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (30B)의 제조
<반응식 AL>
Figure pct00315
단계 1. 4-(5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (AL-2). 디옥산 (14 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 4-(5-클로로-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AL-1) (550 mg, 1.1 mmol)의 교반 용액에 BocNH2 (389 mg, 3.3 mmol), Pd(OAc)2 (50 mg, 0.22 mmol), 크산트포스 (256 mg, 0.44 mmol) 및 NaOH (222 mg, 5.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 아르곤 하에 마이크로웨이브 반응기 내에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 증발시키고, MeOH (5 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0.01% TFA 하에 정제용-HPLC에 적용하여 고체 300 mg, 수율: 47%를 수득하였다.
Figure pct00316
단계 2. 4-(5-아미노-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (AL-3). DCM (0.5 mL) 중 4-(5-(tert-부톡시 카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (AL-2) (40 mg, 0.07 mmol)의 교반 용액에 TFA (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 실온에서 아르곤 하에 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00317
단계 3. 4-(5-아세트아미도-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (30A). Ac2O (1 mL) 중 4-(5-아미노-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (AL-3) (30 mg, 0.06 mmol)의 교반 용액에 AcOH (0.2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 아르곤 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, H2O (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.01% TFA 하에 정제용-HPLC에 의해 2회 정제하여 생성물 (수율: 24.5%) 10 mg을 수득하였다.
Figure pct00318
단계 4. 메틸 4-(5-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로-메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AL-4). 실온에서 무수 DMF (5 mL) 중 4-(5-아세트아미도-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (AL-2) (100 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 NaH (42 mg, 60%, 1 mmol)에 이어서 MeI (98 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 용액을 염수 (70 mL x 2)로 세척하였다. 용액을 증발시키고, 조 생성물 120 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00319
단계 5. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-5-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AL-5). DCM (4 mL) 중 메틸 4-(5-(tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AL-4) (120 mg, 단계 4로부터 제조한 것)의 교반 용액에 N2 하에 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물 70 mg을 수집하였다. 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00320
단계 6. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-5-(메틸아미노)-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (30B). THF (2 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-5-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AL-5) (71 mg, 단계 5로부터 제조한 것)의 교반 용액에 H2O (2 mL) 및 LiOH.H2O (58 mg, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 1N HCl를 사용하여 PH~2로 조절하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용-HPLC (CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물 52 mg은 3단계에 대한 수율이 60%였다.
Figure pct00321
실시예 31A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-메톡시에틸 아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산의 제조
<반응식 AM>
Figure pct00322
단계 1. 메틸 4-(6-아미노-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일) -1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AM-1)의 제조
t-BuOH 15 mL 및 물 2 mL 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐) 페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실산 (313 mg, 0.6 mmol), Et3N (303 mg, 3 mmol) 및 DPPA (349 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 90℃로 12시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM/MeOH =50/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00323
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-메톡시에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AM-2)의 제조
DMF 10 mL 중 메틸 4-(6-아미노-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일) -1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AM-1) (148 mg, 0.3 mmol) 및 NaH (36 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-2-메톡시에탄 (83 mg, 0.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl (1 M)을 pH = 9-10이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM/MeOH = 40/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00324
단계 3. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-메톡시 에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (31A)의 제조
THF 10 mL 및 순수한 H2O 10 mL 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-메톡시에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AM-2) (39 mg, 0.07 mmol) 및 LiOH.H2O (16 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH = 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (10 mL)에 이어서 n-헥산 (10 mL)으로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00325
실시예 32A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조산의 제조
<반응식 AN>
Figure pct00326
단계 1. 3-브로모-2-메틸-1H-인돌 (AN-1).
DMF (5 mL) 중 2-메틸-1H-인돌 (0.4 g, 3.05 mmol) 및 NBS (0.6 g, 3.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 수성 층을 EA (50 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL x1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EA 5:1)하여 표제 화합물을 연한 적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00327
단계 2. (3-브로모-2-메틸-1H-인돌-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로 메틸)페닐)메타논 (AN-2)의 제조.
DMF (4 mL) 중 3-브로모-2-메틸-1H-인돌 (AN-1) (0.56 g, 2.67 mmol)의 혼합물을 빙수조에서 0℃로 냉각시키고, NaH (0.27 g, 6.68 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이어서, DMF (2 mL) 중 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.71 g, 2.94 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 14시간 동안 교반하였다. 포화된 NH4Cl 용액을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 수성 층을 EA (50 mL x2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL x1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00328
단계 3. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AN-3)의 제조.
(3-브로모-2-메틸-1H-인돌-1-일)(2-클로로-6-(트리플루오로 메틸)페닐)메타논 (AN-2) (0.15 mg, 0.36 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (0.11 g, 0.54 mmol), Pd(PPh3)4 (42 mg, 0.036 mmol) 및 K2CO3 (0.15 g, 1.08 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (5 mL) 및 H2O (1 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 H2O (30 mL)로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (30 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00329
단계 4. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조산 (32A)의 제조.
THF (4 mL) 및 H2O (2 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AN-3) (100 mg, 0.20 mmol) 및 LiOH (34 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하였다. 2M HCl 용액을 첨가하여 pH=3으로 조절하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL x1)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (아세토니트릴-물 시스템)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00330
표 13에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 AN에서의 실시예 32A에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 13
Figure pct00331
실시예 33A: 4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산의 제조
<반응식 AO>
Figure pct00332
단계 1. 4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b] 피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산 (33A)의 제조
(2-클로로-6-시클로프로필페닐)(3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)메타논 (200 mg, 0.47 mmol), 4-보로노-3,5-디플루오로벤조산 (191 mg, 0.94 mmol), Pd2(dba)3 (132 mg, 0.19 mmol), HP(t-Bu)BF3 (35 mg, 0.12 mmol), KF (164 mg, 2.8 mmol) 및 DIPEA (182 mg, 1.4 mmol)를 THF (10 ml) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 마이크로웨이브 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (30 ml)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용-HPLC (용매: CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 20 mg (8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00333
표 14에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 AO에서의 실시예 33A에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 14
Figure pct00334
실시예 34A: 4-(1-(2-클로로-6-시클로부틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산의 제조
<반응식 AP>
Figure pct00335
단계 1. 에틸 4-(1-(2-클로로-6-시클로부틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조에이트 (AP-1)의 제조.
10℃에서 톨루엔 1 mL 및 1.0 M의 수성 인산칼륨 (73 mg, 0.34 mmol) 중 (2-클로로-6-시클로부틸페닐)(3-아이오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일) 메타논 (50 mg, 0.11 mmol) 및 부흐발트(Buchwald) 제2 세대 S-Phos 전촉매 (10 mg)의 혼합물에 톨루엔 0.5 mL 중 에틸 3,5-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트 (54 mg, 0.17 mmol)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 추가 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 주요 생성물이 목적 화합물임을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, DCM (20 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (물 중 60-90% 아세토니트릴 + 0.75‰ 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 45.4 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00336
단계 2. 4-(1-(2-클로로-6-시클로부틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산 (34A)의 제조.
MeOH (2 mL) 및 물 (1 mL) 중 에틸 4-(1-(2-클로로-6-시클로부틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조에이트 (AP-1) (25 mg, 0.05 mmol) 및 LiOH (12 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 대부분의 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 수성 층을 2 M HCl을 사용하여 pH = 5로 조절하고, DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (15 mg, 61.8 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00337
실시예 35A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1,3-옥사지난-3-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산의 제조
<반응식 AQ>
Figure pct00338
단계 1: 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-((3-히드록시프로필)카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AQ-1)의 제조
바이알에 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실산 (75 mg, 0.144 mmol), 3-아미노프로판-1-올 (21.59 mg, 0.287 mmol), BOP (95 mg, 0.216 mmol), THF (1437 μl), 및 최종적으로 DIPEA (75 μl, 0.431 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 5-75%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (57 mg, 68%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00339
단계 2: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1,3-옥사지난-3-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AQ-2)의 제조
바이알에 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-((3-히드록시프로필)카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AQ-1) (55 mg, 0.095 mmol), 디메톡시메탄 (50.4 μl, 0.570 mmol), CHCl3 (950 μl), 및 오산화인 (53.9 mg, 0.380 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃로 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 2N HCl로 중화시키고, EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 2회, 염수로 1회 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 다시 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 10-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (30 mg, 53%)로서 수득하였다.
Figure pct00340
단계 3: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1,3-옥사지난-3-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (35A)의 제조.
바이알에 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1,3-옥사지난-3-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AQ-2) (30 mg, 0.051 mmol), THF (254 μl), 물 (254 μl) 및 수산화리튬 (4.86 mg, 0.203 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반되도록 하고, 2N HCl로 산성화시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (아세토니트릴/물 + 0.10% TFA 50-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 68%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00341
표 15에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 AQ에서의 실시예 35A에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 15:
Figure pct00342
실시예 36A: 4-(6-(아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조산의 제조
<반응식 AR>
Figure pct00343
단계 1. 메틸 3-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (AR-1)의 제조
250 mL 둥근-바닥 플라스크에 메틸 3-아이오도-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (9.8 g, 38.7 mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (10.3 g, 42.6 mmol), DMAP (4.72 g, 38.7 mmol) 및 CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하였다. 실온에서 3분 동안 교반한 후, TEA (11.2 mL, 77 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, LC-MS는 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 물 30 mL에 부었다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl2 20 mL로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 20 mL 2부분 및 염수 10 mL로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 60 g 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc 50/1에서 10/1로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물의 엷은 황갈색 고체를 수득하였다.
Figure pct00344
단계 2. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인돌 -6-카르복실산 (AR-2)의 제조
THF 10 mL 및 순수한 H2O 50 mL 중 메틸 3-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인돌-6-카르복실레이트 (AR-1) (14.5 g, 32.48 mmol) 및 LiOH (3.40 g, 162.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 n-헥산으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 표제 화합물의 회백색 고체를 수득하였다.
Figure pct00345
단계 3. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4- (메톡시카르보닐)페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (AR-3)의 제조
디옥산 10 mL 및 순수한 H2O 2 mL 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-아이오도-1H-인돌-6-카르복실산 (AR-2) (301 mg, 0.61 mmol), 2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 (182 mg, 0.92 mmol), Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0.061 mmol) 및 KOAc (181 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 하에 95℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르/EtOAc =20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00346
단계 4. 메틸 4-(6-(아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AR-4)의 제조.
1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 (AR-3) (187 mg, 0.36 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해시켰다. 아제티딘 히드로클로라이드 (40 mg, 0.43 mmol) 및 PYAOP (374 mg, 0.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반하였다. TEA (0.16 mL, 1.08 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 염수 (20 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00347
단계 5. 4-(6-(아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로-메틸)벤조일)-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조산 (36A)의 제조
THF 10 mL 및 순수한 H2O 10 mL 중 메틸 4-(6-(아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AR-4) (39 mg, 0.07 mmol) 및 LiOH.H2O (16 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH =4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (10 mL) 및 n-헥산 (10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00348
표 16에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 AR에서의 실시예 35A에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 16:
Figure pct00349
실시예 37A: 4-(6-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산의 제조.
<반응식 AS>
Figure pct00350
단계 1. 메틸 4-(6-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로 메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AS-1)의 제조.
DCM (20 mL) 중 2-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)아세트산 (50 mg, 0.09 mmol), NH4Cl (10 mg, 0.19 mmol), HATU (72 mg, 0.19 mmol), 및 NEt3 (28 mg, 0.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00351
단계 2. 4-(6-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸) 벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (37A)의 제조.
THF (20 mL) 및 물 (10 mL) 중 메틸 4-(6-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로 메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AS-1) (40 mg, 0.07 mmol)의 용액에 0℃에서 LiOH·H2O (16 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH 1-2로 산성화시킨 다음, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00352
표 17에서 나타낸 하기 실시예를 본 개시내용에 비추어 유기 합성의 관련 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 달성될 수 있는 반응식 AS에서의 실시예 37A에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 제조하였다.
표 17
Figure pct00353
실시예 38A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산의 제조
<반응식 AT>
Figure pct00354
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AT-1)의 제조.
메틸 4-(6-브로모-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (554 mg, 1.0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사-보롤란) (763 mg, 3.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (40.9 mg, 0.05 mmol), KOAc (294 mg, 3.0 mmol) 및 디옥산 (30 ml)의 혼합물을 탈기하고, N2 (g)의 분위기 하에 두고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA:PE=1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물 425 mg (수율: 70.8%)을 수득하였다.
Figure pct00355
단계 2. 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-인다졸-6-일보론산 (AT-2)의 제조.
THF (15 ml) 및 H2O (10 ml) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AT-1) (602 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NH4OAc (154 mg, 2.0 mmol) 및 NaIO4 (428 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축시키고, 크로마토그래피 칼럼 (EA:PE=1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물 411 mg (수율: 79.2%)을 수득하였다.
Figure pct00356
단계 3. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AT-3)의 제조.
1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐) 페닐)-1H-인다졸-6-일보론산 (AT-2) (52 mg, 0.1 mmol), NiI2 (3.1 mg, 0.01 mmol), NaHMDS (18.3 mg, 0.1 mmol), (1S,2S)-2-아미노시클로헥산올 (1.15 mg, 0.01 mmol), 3-아이오도옥세탄 (18.4 mg, 0.1 mmol) 및 iPrOH (2 ml)의 혼합물을 N2 (g)의 분위기 하에 두고, 마이크로웨이브 내에서 80℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA:PE=1:10)에 의해 정제하여 표제 화합물 9 mg (수율:16.9%)을 수득하였다.
Figure pct00357
단계 4. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산 (38A)의 제조.
THF (10 ml) 및 H2O (5 ml) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AT-3) (9.0 mg, 0.017 mmol)의 용액에 LiOH (7.14 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (10 ml)로 처리하고, HCl (2M)에 의해 산성화하고, EA (20 mlx3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 6.0 mg (수율: 68.9 %)을 수득하였다.
Figure pct00358
실시예 39A: 4-(1-(2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산의 제조
<반응식 AU>
Figure pct00359
단계 1. 메틸 4-(1-(4-브로모-2-클로로-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AU-1)의 제조.
DCM (10ml) 중 메틸 3-플루오로-4-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (271 mg, 1 mmol) 및 TEA (202 mg, 2 mmol)의 용액에, DMAP (15 mg) 및 4-브로모-2-클로로-6-메틸벤조일 클로라이드 (267 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, EA 100 ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 H2O (10ml*2) 및 염수 (20 ml)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 6:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 426 mg (수율: 85%)을 수득하였다.
Figure pct00360
단계 2. 4-(1-(2-클로로-4-히드록시-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (AU-2)의 제조.
메틸 4-(1-(4-브로모-2-클로로-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AU-1) (100 mg, 0.2 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.02 mmol), tBu-XPhos (34 mg, 0.08 mmol) 및 KOH (44 mg, 0.8 mmol)를 N2 하에 디옥산 5 ml 및 H2O 5 ml 중에서 혼합하였다. 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 산성화시키고, EA 100 ml에 부었다. 생성된 혼합물을 H2O (20ml*3) 및 염수 (20 ml)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EA = 3:1)하여 표제 화합물 (68 mg, 수율: 80%)을 수득하였다.
Figure pct00361
단계 3. 4-(1-(2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (39A)의 제조.
무수 DMF 2ml 중 4-(1-(2-클로로-4-히드록시-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (AU-2) (43 mg, 0.1 mmol)의 용액에 NaH (8 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, 1-브로모-2-메톡시에탄 (29 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, H2O 2ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 EA 100 ml에 붓고, H2O (10ml*2) 및 염수 (10ml)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (ACN:H2O)로 정제하여 표제 화합물 11 mg (수율: 23%)을 수득하였다.
Figure pct00362
실시예 40A: 4-(1-(2-클로로-6-메틸-4-모르폴리노벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산의 제조
<반응식 AV>
Figure pct00363
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-메틸-4-모르폴리노벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AV-1)의 제조.
메틸 4-(1-(4-브로모-2-클로로-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (50 mg, 0.1 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0.01 mmol), Dave-Phos (8 mg, 0.02 mmol), t-BuONa (19 mg, 0.2 mmol) 및 모르폴린 (17 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 N2 하에 톨루엔 5 ml 중에서 혼합한 다음, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl로 산성화 시킨 다음, EA 100 ml에 부었다. 혼합물을 H2O (20ml*3) 및 염수 (20ml)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (PE:EA = 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 수율: 30%)을 수득하였다.
Figure pct00364
단계 2. 4-(1-(2-클로로-6-메틸-4-모르폴리노벤조일)-1H-피라졸로 [4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (40A)의 제조.
THF 5 ml 및 H2O 1 ml 중 메틸 4-(1-(2-클로로-4-히드록시-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AV-1) (15 mg, 0.03 mmol) 및 LiOH (7 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1N HCl로 산성화시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (ACN:H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물 10 mg (수율: 67%)을 수득하였다.
Figure pct00365
실시예 41A: 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(디시클로- 프로필카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산의 제조
<반응식 AW>
Figure pct00366
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(클로로카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AW-1)의 제조.
DCM (5 mL) 중 1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-3-(2-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-카르복실산 (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 빙냉시키면서 옥살릴 디클로라이드 (51 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, DMF (2 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 고체 (53 mg)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00367
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(디시클로프로필카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AW-2)의 제조.
DCM (5 mL) 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(디시클로프로필카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AW-1) (53 mg, 0.1 mmol)의 용액에 디시클로프로필아민 (27 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, Et3N (15 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 수집하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (50 mg)을 수득하였으며, 이를 후속적으로 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00368
단계 3. 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(디시클로- 프로필카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (41A)의 제조.
THF 4 ml 및 H2O 4 ml 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6- (디시클로프로필카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AW-2) (40 mg, 0.067 mmol) 및 LiOH·H2O (28 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH=4-5가 될 때까지 첨가하였다. 생성물을 EtOAc에 의해 추출하고, 추출물을 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 생성물을 정제용-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (8 mg)을 수율 20.38%로 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 42A: 4-(1-(4-아미노-2-클로로-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b] 피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산의 제조
<반응식 AX>
Figure pct00370
단계 1. 메틸 4-(1-(4-아미노-2-클로로-6-메틸벤조일)-1H- 피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AX-1)의 제조
THF 4 mL 중 메틸 4-(1-(4-브로모-2-클로로-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (150 mg, 0.3 mmol), LiHMDS (251 mg, 1.5 mmol), Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15 mmol), 및 X-phos (72 mg, 0.15 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 80℃에서 마이크로웨이브 하에 2시간 동안 가열하였다. HCl (1M)을 PH=7이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00371
단계 2. 메틸 4-(1-(2-클로로-4-(디메틸아미노)-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AX-2)의 제조
DMF 10 mL 중 메틸 4-(1-(4-아미노-2-클로로-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AX-1) (131 mg, 0.3 mmol) 및 NaH (36 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 10분 동안 교반한 후, CH3I (86 mg, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. NH3.H2O (1M)를 PH = 9-10이 될 때까지 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (50 mL*2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00372
단계 3. 4-(1-(2-클로로-4-(디메틸아미노)-6-메틸벤조일)-1H -피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (42A)의 제조
THF 10 mL 및 순수한 H2O 10 mL 중 메틸 4-(1-(2-클로로-4-(디메틸아미노)-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AX-2) (32 mg, 0.07 mmol) 및 LiOH.H2O (16 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. HCl (물 중 5% 용액)을 pH = 4-5가 될 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (10 mL) 및 n-헥산 (10 mL)으로 순차적으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00373
실시예 43A: 4-(1-(2-클로로-6-시클로펜틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산의 제조
<반응식 AY>
Figure pct00374
단계 1. 3-플루오로-4-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조산 (AY-1)의 제조.
MeOH (2.5 mL) 중 메틸 3-플루오로-4-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (105 mg, 0.387 mmol)의 용액에 물 (2.5 mL) 및 수산화나트륨 (155 mg, 3.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl에 의해 pH=1로 산성화시키고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 (PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (100 mg, 수율: 100%)을 수득하였다.
Figure pct00375
단계 2. 4-(1-(2-클로로-6-시클로펜틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (43A)의 제조.
-30℃에서 THF 5 mL 중 3-플루오로-4-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조산 (AY-1) (80 mg, 0.31mmol)의 용액에 LDA (0.62 mL, 1.24 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF 5 mL 중 2-클로로-6-시클로펜틸벤조일 클로라이드 (82 mg, 0.34 mmol)를 반응 혼합물에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 5 mL에 의해 켄칭하고, 2 M HCl로 pH=3으로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-HPLC (물 중 아세토니트릴 + 0.75‰ 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 수율: 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00376
실시예 44A: 4-(1-(2-클로로-6-시클로부틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산의 제조
<반응식 AZ>
Figure pct00377
단계 1. 메틸 4-(1-(2-클로로-6-시클로헥실벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AZ-1)의 제조.
THF 10 mL 중 메틸 3-플루오로-4-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조에이트 (147 mg, 0.54mmol)의 용액에 NaH (32 mg, 0.82 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 15℃에서 30분 동안 교반하였다. THF 5 mL 중 2-클로로-6-시클로헥실벤조일 클로라이드 (150 mg, 0.54 mmol)을 적가한 다음, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 2시간 동안 15℃가 되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 5 mL로 켄칭하고, EtOAc (100 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (70 mg, 수율: 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00378
단계 2. 4-(1-(2-클로로-6-시클로헥실벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산 (44A)의 제조.
THF/H2O (4:1) 5 mL 중 메틸 4-(1-(2-클로로-6-시클로헥실벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조에이트 (AZ-1) (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 수산화리튬 수화물 (17 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 2 M HCl을 사용하여 pH=3으로 산성화시킨 다음, EtOAc (300 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL*2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (물 중 아세토니트릴 + 0.75‰ 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 수율: 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00379
생물학적 검정
본 발명의 화합물은 ROR감마T 활성을 억제한다. ROR감마T 활성의 활성화는, 예를 들어 생화학적 TR-FRET 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 검정에서, 보조인자-유래 펩티드와 인간 ROR감마T-리간드 결합 도메인 (LBD)과의 상호작용을 측정할 수 있다. TR-FRET 기술은 보조인자-유래 펩티드의 존재 하에, 리간드와 LBD의 상호작용에 관한 정보를 제공하는 감수성 생화학적 근접 검정이다 (Zhou et al., Methods 25:54-61, 2001).
ROR감마T의 신규 길항제를 확인하기 위해, ROR감마T와 그의 보조활성화제 펩티드 SRC1_2와의 상호작용을 사용하는 검정이 개발되었다. 이 펩티드는 LXXLL (서열 1) (예를 들어, NR 박스) 모티프와의 상호작용을 통해 ROR감마T에 보조-활성화제를 동원하는 것을 모방한다 (Xie et al., J. Immunol. 175: 3800-09, 2005; Kurebayashi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 315: 919-27, 2004; Jin et al., Mol. Endocrinology 24:923-29, 2010). RORγ-리간드 결합 도메인 TR-FRET 검정은 하기 프로토콜에 따라 수행하였다.
HIS-태그부착된 RORγ-LBD 단백질을 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하는 SF9 세포에서 발현시켰다. RORγ-LBD 단백질을 글루타티온 세파로스 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 별도로, 임의의 재조합 단백질을 발현하지 않는 SF9 세포를 용해시키고, 용해물을 정제된 RORγ-LBD에 (10,000개의 SF9 세포로부터) 0.25 μl 용해물/정제된 단백질 nM으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 검정 완충제 (50 mM 트리스 pH 7.0, 50 mM KCl, 1 mM EDTA, 0.1 mM DTT) 중에 희석하여, 384-웰 검정 플레이트에서의 RORγ-LBD 최종 농도 3 nM을 수득하였다.
시험할 화합물을 에코(Echo) 550 액체 취급기 (랩사이트(Labcyte), 캘리포니아주)에 의해 어쿠스틱 드롭렛 이젝션(Acoustic Droplet Ejection) 기술을 사용하여 검정 플레이트에 주입하였다.
보조활성인자 SRC1 (비오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS) (서열 2)로부터 비오티닐화-LXXLL 펩티드의 스톡을 검정 완충액 중에서 생성하고, 각각의 웰에 첨가하였다 (100 nM 최종 농도). 유로퓸 태그부착된 항-HIS 항체 (1.25 nM 최종 농도)의 용액 및 APC 접합 스트렙타비딘 (8 nM 최종 농도)을 또한 각 웰에 첨가하였다.
최종 검정 혼합물을 4℃에서 밤새 인큐베이션하고, 형광 신호는 엔비전(Envision) 플레이트 판독기로 측정하였다: (여기 필터 = 340 nm; APC 방출 = 665 nm; 유로퓸 방출 = 615 nm; 이색성 거울 = D400/D630; 지연 시간 = 100 μs, 통합 시간 = 200 μs). 시험 화합물의 IC50 값은 665 nm에서의 형광 신호를 615 nm에서의 형광 신호로 나눈 지수로부터 계산하였다.
생물학적 데이터
하기 표는 본 발명에 대해 개시된 생물학적 데이터를 표로 만든 것이다.
Figure pct00380
Figure pct00381
Figure pct00382
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
SEQUENCE LISTING <110> MERCK SHARP & DOHME CORP. <120> 4-HETEROARYL SUBSTITUTED BENZOIC ACID COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF <130> 153323285WO1 <150> PCT/CN2012/080131 <151> 2012-08-15 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SRC1_2 peptide <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 1 Leu Xaa Xaa Leu Leu 1 5 <210> 2 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SRC1_2 peptide <400> 2 Cys Pro Ser Ser His Ser Ser Leu Thr Glu Arg His Lys Ile Leu His 1 5 10 15 Arg Leu Leu Gln Glu Gly Ser Pro Ser 20 25

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00386

    상기 식에서,
    Y는 CH, CRa 또는 N이고;
    n = 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    A4는 CR4 또는 N이고,
    A5는 CR5 또는 N이고,
    A6은 CR6 또는 N이고,
    A7은 CR7 또는 N이고,
    단 A4-A7 중 2개 이하는 N일 수 있고;
    Ra는 (C1- 4)알킬 또는 (C3- 7)시클로알킬이고;
    R1은
    (i) (C3-12)카르보시클릴(C0-4)알킬;
    (ii) 4- 내지 12-원 헤테로시클릴(C0-4)알킬, 또는
    (iii) (C1-4)알콕시이고,
    각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 임의로 치환되고;
    R2는 히드록시카르보닐, 히드록시카르보닐(C1-10)알킬, (C1- 10)알킬술폭시아미노카르보닐 또는 카르바모일이고;
    R3은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1- 4)알킬카르보닐옥시, (C1-4) 알킬술포닐아미노, (C1-4) 알킬카르보닐아미노, (C0-4) 알킬아미노, (C1- 4)알킬, 히드록실(C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시이고, 여기서 (C1-4)알킬 및 (C1-4)알콕시는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R4-R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, (C1- 3)알콕시, (C1- 4)알킬, (C0-10)알킬아미노카르보닐, (C0- 6)알콕시카르보닐아미노, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-6)알킬카르보닐아미노, (C1- 4)알킬아미노, 아미노(C1-4)알킬 또는 포름알데히드이고, 여기서 (C1- 3)알콕시, (C1- 4)알킬, (C0- 10)알킬아미노카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1- 4)알킬아미노 및 아미노(C1-4)알킬은 1개 이상의 할로겐, 히드록실 또는 (C1- 3)알콕시로 임의로 치환되거나; 또는 (C1- 10)알킬, 할로겐, 아미노, 시아노, 히드록시, (C1- 3)알콕시 중 1개 이상으로 임의로 치환되는 화학식
    Figure pct00387
    을 갖는 기이고, 여기서 m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    R6은
    (i) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 둘 다 임의로 치환되는 (C3- 7)시클로알킬 또는 (C3- 5)헤테로시클로알킬 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (ii) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C2- 9)헤테로아릴 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (iii) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C6- 14)아릴 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (iv) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)헤테로시클로알킬카르보닐 또는 (C3-5)헤테로시클로알킬카르보닐(C1-4)알킬 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (v) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1-3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)헤테로시클로알킬아미노 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1- 3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (vi) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)시클로알킬아미노카르보닐 또는 디(C3-5)시클로알킬아미노카르보닐 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (vii) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)시클로알킬카르보닐아미노 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (viii) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3-5)시클로알킬(C1-4)알킬 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (ix) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)시클로알킬아미노 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (x) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1-3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C3- 5)시클로알킬카르보닐 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1- 3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (xi) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C2- 9)헤테로아릴(C1-4)알킬 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (xii) 할로겐, 아미노, 아미노(C1-4)알킬, 시아노, 니트로, 히드록실, 옥소 (=O), H2NC(O), (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 또는 (C1- 3)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환되는 (C2- 9)헤테로아릴카르보닐 (여기서, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1개 이상의 할로겐, 아미노 또는 히드록실로 임의로 치환됨);
    (xiii)
    Figure pct00388
    ;
    (xiv) (C1- 4)알킬이 히드록실 또는 아미노로 치환될 수 있는, 1개 이상의 (C1-4)알킬로 임의로 치환되는 (C2-4)알키닐; 또는
    (xv) (C1-6)알콕시카르보닐아미노,
    (C1-6)알킬카르보닐아미노,
    (C1-6)알킬술포닐아미노(C0-4)알킬,
    (C1-6)알킬아미노카르보닐아미노,
    (C1-6)알콕시카르보닐아미노(C0-4)알킬,
    히드록시카르보닐(C1-4)알킬아미노,
    히드록시카르보닐,
    (C1-6)알킬아미노,
    (C1-6)알콕시아미노,
    (C0-6)알킬아미노카르보닐(C1-6)알킬, 또는
    디(C1-6)알킬아미노카르보닐(C1-6)알킬이고,
    각각은 1개 이상의 (C1- 4)알킬, 히드록실 또는 아미노로 임의로 치환되고;
    R8은 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 히드록시, 옥소(=O), H2NC(O)-, 디(C1-3)알킬아미노, (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C3-5)헤테로시클로알킬, (C1- 4)알케닐, (C3- 6)시클로알콕시 또는 (C1- 3)알콕시이고, 여기서 (C1- 3)알콕시카르보닐, (디)(C1-6)알킬아미노카르보닐, (C1-4)알킬 및 (C1-3)알콕시는 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00389
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00390
  4. 제3항에 있어서, Y가 N인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00391
  6. 제5항에 있어서, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Id>
    Figure pct00392
  7. 제6항에 있어서, Y가 N인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ie>
    Figure pct00393

    상기 식에서, x는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  9. 제8항에 있어서, 하기 화학식 If를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 If>
    Figure pct00394
  10. 제9항에 있어서, 하기 화학식 Ig를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ig>
    Figure pct00395
  11. 제10항에 있어서, 하기 화학식 Ih를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 Ih>
    Figure pct00396
  12. 제1항에 있어서, A4, A5, A6, A7이 (i) CR4, CR5, CR6, CR7; (ii) N, CR5, CR6, CR7; 및 (iii) CR4, N, CR6, CR7로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, A4, A5, A6, A7이 (i) CR4, CR5, CR6, CR7, 또는 (ii) N, CR5, CR6, CR7이고; Y가 N인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R1이
    (i) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 둘 다 임의로 치환되는 (C3- 7)시클로알킬 또는 (C3- 5)헤테로시클로알킬;
    (ii) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 임의로 치환되는 (C2-9)헤테로아릴(C0-4)알킬; 또는
    (iii) 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 임의로 치환되는 (C6-14)아릴(C0-4)알킬
    인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1이 (i) (C2- 9)헤테로아릴, 또는 (ii) (C6- 14)아릴이고, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R8로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 R8로 임의로 치환되는 (C6- 14)아릴인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 R8로 임의로 치환되는 페닐인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R2가 C(O)OH인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R6이
    Figure pct00397

    인 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    (E)-4-(1-(2-클로로-6-(프로프-1-에닐)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-4-포르밀-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-1H-인다졸-7-카르복실산;
    4-(1-(2-클로로-6-시클로프로폭시벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)벤조산;
    3-플루오로-4-(1-(2-페닐프로파노일)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    3-플루오로-4-[1-(메톡시아세틸)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    3-플루오로-4-[1-(피리딘-3-일카르보닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    3-플루오로-4-{1-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]-1H-인다졸-3-일}벤조산;
    3-플루오로-4-[1-(나프탈렌-1-일카르보닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    3-플루오로-4-{1-[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카르보닐]-1H-인다졸-3-일}벤조산;
    4-{1-[(2-브로모-3-메틸페닐)카르보닐]-1H-인다졸-3-일}-3-플루오로벤조산;
    4-[1-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일카르보닐)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로벤조산;
    4-(1-{[3-(tert부톡시카르보닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]카르보닐}-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-[1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-7-일카르보닐)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로벤조산;
    4-[1-(1-벤조푸란-7-일카르보닐)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로벤조산;
    4-{1-[(2-브로모-3-클로로페닐)카르보닐]-1H-인다졸-3-일}-3-플루오로벤조산;
    3-플루오로-4-(1-(테트라히드로푸란-2-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4-옥소피페리딘-1-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    2-아세트아미도-4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-2-(메틸술폰아미도)벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(6-(아제티딘-1-일)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥세탄-3-일아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-모르폴리노-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메톡시카르보닐아미노)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N-메틸아세트아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로판카르복스아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸술폰아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메틸우레이도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(6-아세트아미도-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N-메틸메틸술폰아미도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1,3-디메틸우레이도)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소아제티딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(6-(2-카르복시에틸아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(모르폴린-4-카르보닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    3-(4-카르복시페닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-6-카르복실산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필(메틸)카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로필(히드록시)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(시클로프로판-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(히드록시(옥사졸-2-일)메틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥사졸-2-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    소듐 4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-메틸옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시프로프-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-히드록시부트-1-이닐)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(6-(3-아미노프로프-1-이닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-에티닐-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-(히드록시메틸)옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥사졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(6-(5-브로모옥사졸-2-일)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    (E)-4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(N'-시아노-N,N-디메틸카르밤이미도일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-6-(티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(5-메틸티오펜-3-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    4-(1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-피리미딘-2-일-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-피리미딘-4-일-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-4-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    4-(6-[4-(아미노메틸)피리딘-2-일]-1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-피리딘-2-일-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(1,3-티아졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-6-(티아졸-2-일)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-피리딘-4-일-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(4-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(3-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(2-시아노페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(2-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(3-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(4-플루오로페닐)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    4-[1-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]카르보닐}-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-1H-인다졸-3-일]벤조산;
    메틸 4-(1-(2-클로로-6-트리플루오로벤조일)-6-(4-히드록시페닐)-1H-인다졸-3-일)벤조에이트;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸술폰아미도메틸)-1H-인다졸-3-일)벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2,5-디옥소이미다졸리딘-4-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(메틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(5-아세트아미도-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)-벤조일)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-5-(메틸아미노)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-비닐벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(6-클로로-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-(디메틸아미노)-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(4-클로로-1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4-플루오로-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-시클로부틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-모르폴리노벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메틸모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3,5-디메틸모르폴린-4-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-메톡시에틸아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-2-메틸-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(2-메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인돌-3-일)벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-인다졸-3-일)-3,5-디플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-4-플루오로-1H-인다졸-3-일)-3,5-디플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-시클로프로필벤조일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-시클로부틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(1,3-옥사지난-3-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥사졸리딘-3-카르보닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(6-(아제티딘-1-카르보닐)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(3-메톡시-아제티딘-1-카르보닐)-1H-인돌-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(6-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(6-(2-(아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)-1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(옥세탄-3-일)-1H-인다졸-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-4-(2-메톡시에톡시)-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-메틸-4-모르폴리노벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일)-6-(디시클로프로필카르바모일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(4-아미노-2-클로로-6-메틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산;
    4-(1-(2-클로로-6-시클로펜틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3-플루오로벤조산; 및
    4-(1-(2-클로로-6-시클로부틸벤조일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-3,5-디플루오로벤조산
    으로부터 선택된 화합물.
  21. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 추가로 적어도 1종의 추가의 치료 활성제를 포함하는 제약 조성물.
  23. 레티노산 수용체-관련 고아 수용체 감마 t (ROR감마T)에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물의 용도.
  24. 대상체에게 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에서 ROR감마T에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기에 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 ROR감마T에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 질환 또는 상태가 자가면역 질환 또는 염증성 질환인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 질환 또는 상태가 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 강직성 척추염, 건선, 류마티스 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염 또는 점막 리슈마니아증인 방법.
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