KR20150042232A - 성기능장애의 치료에 사용하기 위한 a3 아데노신 수용체 리간드 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 성기능장애의 치료를 위한 A3 아데노신 수용체(A3AR) 리간드를 제공한다. 일부 구현예에서, A3AR 리간드는 A3AR 효능제 및 A3AR 알로스테릭 증진제로부터 선택된다. 또한, 본 개시내용은 성기능장애를 치료하기 위한 방법 및 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 방법은 소정량의 A3 아데노신 수용체(A3AR) 리간드를 성기능장애를 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, A3AR 리간드는 A3AR 효능제, 더욱 구체적으로는 IB-MECA이다.
Description
본 발명은 치료에 사용하기 위한 A3 아데노신 수용체 리간드에 관한 것이다.
성 문제는 개인 또는 커플의 성활동의 향유를 방해하는 성활동의 임의의 단계(성욕기(desire), 흥분기(arousal), 극치기(orgasm) 및 해소기(resolution)) 동안의 곤란으로 정의된다. 이와 같이, 용어 "성기능장애"는 당해 분야에서 매우 다양한 문제를 포괄하는 것으로 이해되며, 일반적으로 4가지 부류로 분류된다: 성욕 장애, 성적 흥분 장애, 극치감 장애 및 성적 통증 장애.
성기능장애는 성년 초반에 가장 흔한데, 대다수의 사람들은 20대 후반에서 30대까지 그러한 질환(condition)에 대하여 치료를 받는다. 그 발생률은 통상 성기능장애의 의학적 원인과 가장 일반적으로 관련있는 증상(symptom)의 점진적 발병이 있는 노인 집단에서, 그리고 여성의 폐경전후기와 폐경후기(postmenopause)에 다시 증가한다.
성기능장애의 원인은 정신적, 신체적 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 성욕 감소(리비도(libido) 감소)는 에스트로겐(여성) 또는 테스토스테론(남성 및 여성 둘 모두)의 정상적인 생성의 감소; 노화, 피로, 임신 및 의약(예를 들어, 모두 남성 및 여성 모두의 성욕을 감소시키는 것으로 공지되어 있는 플루옥세틴(fluoxetine)(Prozac), 서트랄린(sertraline)(Zoloft) 및 파록세틴(paroxetine)(Paxil)을 포함하는 SSRI 항우울제), 및 정신의학적 이유, 예를 들어, 우울증 및 불안증에 의해 야기될 있다.
남성에서 발기기능장애(erectile dysfunction)(종래에는 발기부전(impotence)으로 지칭됨) 및 여성에서 성욕, 흥분 또는 불안의 몇몇 특정 문제(종래에는 불감증(frigidity)으로 지칭됨) 중 임의의 것을 포함하는 성적 흥분 장애는 혈류 감소 또는 질 윤활의 결여와 관련이 있을 수 있다. 또한, 만성 질병(disease) 및 파트너 간의 관계의 본질도 이들 곤란의 원인일 수 있다.
극치감 장애(정상적인 성적 흥분기 후의 극치감의 지속적 지연 또는 부재)는 SSRI 항우울제에 의해 야기될 수 있다.
마지막으로, 거의 전적으로 여성에게 영향을 미치는 성적 통증은 성교통증(dyspareunia)(통증이 있는 성교) 및 질경련(성교를 방해하는 질 벽 근육의 불수의 경련(spasm))을 포함하며, 신체적 또는 정신적 파라미터에 의해 야기될 수 있다.
기능장애가 우울증에 의해 야기된다면 항우울제, 의료 약물 및 장치, 예를 들어, 실데나필(Sildenafil)(Viagra), 타달라필(tadalafil)(Cialis) 및 바르데나필(vardenafil)(Levitra), 혈관확장제, 이식물(implant), 호르몬 치료, 예를 들어, 에스트로겐, 영양제 및 보충제(예를 들어, 비타민 C, 비타민 E), 약초 등에서 시작하여, 다양한 치료가 성기능장애에 적용가능하다.
본 개시내용은 본 발명의 제1 양태에 따르면, 성기능장애의 치료에 사용하기 위한 A3 아데노신 수용체(A3AR) 리간드를 제공한다. A3AR 리간드는 여성 또는 남성 대상체에서 동등하게 사용될 수 있으며, 하기에 더욱 상세화되는 바와 같은 용어 성기능장애에 포함되는 다양한 성적 장애를 치료할 수 있다.
또한, 본 개시내용은 본 발명의 제2 양태에 따르면, A3AR 리간드를 성기능장애를 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 남성 및/또는 여성 대상체에서의 성기능장애의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 개시내용은 본 발명의 제3 양태에 따르면, 대상체에서 성기능장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 생리학적으로 허용되는 담체 및 상기 대상체의 성기능을 개선하기 위한 유효량의 A3AR 리간드를 포함한다.
특정 일 구현예에서, A3AR 리간드는 효능제(agonist), 특히, N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드(IB-MECA)이다.
다른 특정 일 구현예에서, A3AR 리간드는 수용체의 알로스테릭 증진제(allosteric enhancer), 특히, N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이다.
본 개시내용은 CF101, 활성 성분이 N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드(IB-MECA, CF101)인 실험적 약제학적 조성물의 중등도 내지 중증 건안 질병 환자로의 경구 투여를 포함하는 제3상(무작위, 이중-맹검, 위약-조절) 임상 연구에 기초한다. 상기 연구에서, 일부 환자는 발기 또는 성욕의 증가를 경험하며, 이는 A3 아데노신 수용체 효능제, 예를 들어, IB-MECA가 성기능장애를 치료하기 위한 효율적인 작용제(agent)라는 결론으로 이어진다.
또한, 본 개시내용은 A3AR 알로스테릭 증진제, N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(LUF6000, CF602)으로 치료된 마우스가 발기를 나타낸다는 관찰에 기초한다.
따라서, 본 개시내용은 본 발명의 제1 양태에 따르면, 성기능장애의 치료에 사용하기 위한 A3AR 리간드를 제공한다.
인식되는 바와 같이, 본 발명이 성기능장애의 치료에 사용하기 위한 A3AR 리간드를 참조하여 하기의 상세한 설명에 기술되어 있지만, 본 개시내용이 성기능장애의 치료를 위한 A3AR 리간드의 용도, 상기 치료를 위한 A3AR 리간드를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 리간드를 사용하는 성기능장애의 치료 방법도 또한 포함하는 것이 이해되어야 한다.
본 개시내용의 맥락에서, 용어 " 성기능장애 "는 임의의 단계의 성활동 동안 남성 또는 여성의 성활동에 영향을 미치는 임의의 질환을 나타낸다. 기능장애는 일생의, 후천성, 상황성 또는 상황에도 불구하고 발생하는 항상성일 수 있다.
성기능장애는 원인(정신적, 신체적 또는 이들의 조합)과 관계 없이, 성별에 따라, 발기기능장애, 조기사정, 사정부전, 지연사정, 성욕 장애(예를 들어, 성욕 저하, 성욕 감소 장애, 성혐오장애), 성적 흥분 장애(예를 들어, 질 윤활의 결여 또는 감소, 질 팽화(vaginal swelling)의 감소 또는 결여, 근육긴장의 감소, 성욕감(erotic sensation)의 결여 또는 감소), 극치감 장애 및 성적 통증 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 임의의 질환을 포함한다.
A3AR 리간드에 의한 " 치료 "를 언급하는 경우, 치료된 대상체에서 성적 반응(성기능)을 개선하는 임의의 요망되는 약리학적 및 생리학적 효과를 지칭하는 것이 이해되어야 한다. 성적 반응의 개선은 성욕의 증가, 성적 흥분의 개선, 극치감의 자극 또는 개선 및 성적 통증의 감소 또는 제거 중 임의의 것 또는 조합일 수 있다. 성기능의 개선은 주관적, 다시 말하면, 치료된 대상체의 감각에 기초할 수 있거나, 또는 생리학적 파라미터, 예를 들어, 음경으로의 혈류 증가, 정자 운동성 증가, 질 근육긴장 및 질 조직 건강 개선, 질 윤활 증가에 기초하여 객관적일 수 있다.
예시적인 일부 구현예에서, A3AR 리간드는 발기를 야기하거나 개선하는데 효과적이다. 일부 예시적인 다른 구현예에서, A3AR 리간드는 성욕을 야기하거나 개선하는데 효과적이다.
A3AR 리간드는 성기능장애를 치료하기 위한 유효량, 즉, 치료된 대상체의 성기능의 개선 또는 성감(sexual feeling)의 개선의 효과를 나타내는 양으로 사용된다. "유효량"은 본 발명에 따라, 다양한 양의 A3AR 리간드를 시험되는 복수의 대상체에게 투여한 다음, 양의 함수로서 반응을 플롯팅(예를 들어, 몇몇의 유리한 효과를 조합)함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 때때로, 사용되는 양은 다양한 요인, 예를 들어, 투여 방식, 대상체의 연령, 체중, 체표면적, 성별, 건강 상태 및 유전적 요인; 다른 투여된 약물 등에 따라 달라질 수 있다.
" A 3 아데노신 수용체 리간드 " 또는 " A 3 AR 리간드 "를 언급하는 경우, A3 아데노신 수용체의 완전한 또는 불완전한 활성화를 포함하여, A3 아데노신 수용체의 활성을 직접적으로(예를 들어, 수용체 결합 부위를 통하여) 또는 간접적으로(예를 들어, 알로스테릭 결합 부위를 통하여) 조절할 수 있는 임의의 화합물을 의미하는 것을 이해하여야 한다. 이에 따라, A3AR 리간드는 활성화가 결합 부위를 통해 이루어지는지 또는 알로스테릭 결합 부위를 통해 이루어지는지와 관계 없이, A3AR의 활성의 향상을 통해 그의 주된 효과를 발휘하는 분자이다. 이는 A3AR 리간드가 투여되는 용량에서, 그것이 본질적으로 A3AR에만 영향을 미치는 것을 의미한다.
일반적으로, 용어 " 조절(modulation) "은 수용체 활성의 향상(활성화) 또는 억제를 포함하나, 본 개시내용의 맥락에서, 조절은 주로 향상을 지칭한다.
본 개시내용의 맥락에서, " A 3 아데노신 수용체 리간드 "는 A3AR 효능제 또는 A3AR 알로스테릭 증진제를 포함한다.
" A 3 아데노신 수용체 효능제 " 또는 " A 3 AR 효능제 "를 언급하는 경우, 그것이 A3 아데노신 수용체에 특이적으로 결합하여, 이에 의해, A3 아데노신 수용체를 완전하게 또는 불완전하게 활성화시킬 수 있는 임의의 리간드를 의미하는 것이 이해되어야 한다. 이에 따라, A3AR 효능제는 A3AR의 결합 및 활성화를 통하여 그의 주된 효과를 발휘하는 분자이다. 이는 그것이 투여되는 용량에서, 그것이 본질적으로 A3AR에만 결합하고 이를 활성화시키는 것을 의미한다.
일 구현예에서, A3AR 효능제는 100 nM 미만, 전형적으로 50 nM 미만, 바람직하게는 20 nM 미만, 더욱 바람직하게는 10 nM 미만, 이상적으로는 5 nM 미만의 범위의 인간 A3AR에 대한 결합 친화성(Ki)을 갖는다. 인간 A3R에 대하여 2 nM 미만, 이상적으로는 1 nM 미만의 Ki를 갖는 A3AR 효능제가 특히 바람직하다.
그러나, 일부 A3AR 효능제가 또한 더 낮은 친화성(즉, 더 높은 Ki)이지만, 다른 수용체와 상호작용하고 이를 활성화시킬 수 있는 것이 이해되어야 한다.
A3AR 효능제에 대한 소정의 분자의 친화성이 임의의 다른 아데노신 수용체(즉, A1, A2a 및 A2b)에 대한 친화성의 적어도 3배(즉, A3AR에 대한 그의 Ki가 3배 더 낮음), 바람직하게는 10배, 이상적으로는 20배, 가장 바람직하게는 적어도 50배 더 크면, 그 분자는 본 개시내용의 맥락에서 A3AR 효능제(즉, A3AR 결합 및 활성화를 통하여 그의 주된 효과를 발휘하는 분자)로 여겨질 것이다.
인간 A3AR에 대한 A3AR 효능제의 친화성 및 다른 인간 아데노신 수용체에 대한 그의 상대적 친화성은 수많은 검정, 예를 들어, 결합 검정에 의해 결정될 수 있다. 결합 검정의 예에는 수용체를 함유하는 막을 제공하고, 결합된 방사성 효능제를 대체하는 A3AR 효능제의 능력을 시험하는 것; 각각의 인간 아데노신 수용체를 나타내는 세포를 사용하고, 기능 검정에서, 경우에 따라, 다운스트림 신호전달 사건을 활성화시키거나 불활성화시키는 A3AR 효능제의 능력, 예를 들어, cAMP 수준의 증가 또는 감소를 통해 측정되는 아데닐레이트 사이클라제에 대한 효과를 측정하는 것; 등이 포함된다. 명백하게, A3AR 효능제의 혈액내 수준이 A1, A2a 및 A2b 아데노신 수용체의 Ki의 수준에 근접하는 수준에 도달하도록 A3AR 효능제의 투여 수준이 증가된다면, 이러한 투여 후에 A3AR의 활성화에 더하여, 이들 수용체의 활성화가 발생할 수 있다. 이에 따라, A3AR 효능제는 바람직하게는 본질적으로 오직 A3AR만이 활성화되도록 하는 혈액내 수준이 이루어지는 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, A3AR 효능제는 퓨린 백본을 갖는 분자이다. 일부 구현예에서, 퓨린 함유 화합물은 허용가능한 구조-기능 활성 검정에 기초하여 A3AR 효능제로 결정될 수 있다.
일부 A3AR 효능제의 특징 및 그들의 제조 방법은 특히 미국 특허 제5,688,774호; 미국 특허 제5,773,423호; 미국 특허 제5,573,772호; 미국 특허 제5,443,836호; 미국 특허 제6,048,865호; WO 95/02604호, WO 99/20284호, WO 99/06053호, WO 97/27173호 및 WO 01/19360호에 상세히 기술되어 있으며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 일부 구현예에 따르면, A3AR 효능제는 일반식 (I)의 범주 내에 속하는 퓨린 유도체이다:
상기 식에서,
- R 11 은 알킬, 하이드록시알킬, 카르복시알킬 또는 시아노알킬, 또는 하기의 일반식 (II)의 기
(상기 식에서,
- Y는 산소, 황 또는 CH2를 나타내고;
- X 11 은 H, 알킬, ReRfNC(=0)- 또는 HORg-을 나타내며,
- R e 및 R f 는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬 및 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 함께 결합되어 2개 내지 5개의 탄소 원자를 함유하는 복소환식 고리를 형성하며;
- R g 는 알킬, 아미노, 할로알킬, 아미노알킬, BOC-아미노알킬 및 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
- X 12 는 H, 하이드록실, 알킬아미노, 알킬아미도 또는 하이드록시알킬이며;
- X 13 및 X 14 는 독립적으로 수소, 하이드록실, 아미노, 아미도, 아지도, 할로, 알킬, 알콕시, 카르복시, 니트릴로, 니트로, 트리플루오로, 아릴, 알크아릴, 티오, 티오에스테르, 티오에테르, -OCOPh, -OC(=S)OPh를 나타내거나, X 13 및 X 14 는 둘 모두 >C=S에 연결되어, 5-원 고리를 형성하는 산소이거나, X 12 및 X 13 은 화학식 (III)의 고리
(상기 식에서, R' 및 R"는 독립적으로 알킬기를 나타냄)를 형성함)를 나타내고;
- R 12 는 수소, 할로, 알킬에테르, 아미노, 하이드라지도, 알킬아미노, 알콕시, 티오알콕시, 피리딜티오, 알케닐; 알키닐, 티오 및 알킬티오로 구성된 군으로부터 선택되며;
- R 13 은 화학식 -NR15R16의 기이고,
- R 15 는 수소 원자, 또는 알킬, 치환된 알킬 또는 아릴-NH-C(Z)-로부터 선택되는 기이며, Z는 O, S 또는 NRa이고, R e 는 상기의 의미를 가지며; R 15 가 수소인 경우,
- R 16 은 하나 이상의 위치에서 알킬, 아미노, 할로, 할로알킬, 니트로, 하이드록실, 아세토아미도, 알콕시 및 술폰산 또는 그의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 R- 및 S-1-페닐에틸, 벤질, 페닐에틸 또는 아닐리드기; 벤조디옥산메틸, 푸르우릴, L-프로필알라닐-, 아미노벤질, β-알라닐아미노-벤질, T-BOC-β-알라닐아미노벤질, 페닐아미노, 카르바모일, 페녹시 또는 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R 16 은 하기의 화학식 (IV)의 기
- R 15 가 알킬 또는 아릴-NH-C(Z)-인 경우, R 16 은 헤테로아릴-NRa-C(Z)-, 헤테로아릴-C(Z)-, 알크아릴-NRa-C(Z)-, 알크아릴-C(Z)-, 아릴-NR-C(Z)- 및 아릴-C(Z)-로 구성된 군으로부터 선택되고; Z는 산소, 황 또는 아민을 나타낸다.
예시적인 A3AR 효능제(미국 특허 제5,688,774호에서, 4열, 67줄 내지 6열 16줄; 5열 40 내지 45줄; 6열 21 내지 42줄; 7열 1 내지 11줄; 7열 34 내지 36줄; 및 7열 60 및 61줄에 개시)에는 하기의 것이 있다:
N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-9-하이드록시에틸아데닌;
R-N6-(3-아이오도벤질)-9-(2,3-디하이드록시프로필)아데닌;
S-N6-(3-아이오도벤질)-9-(2,3-디하이드록시프로필)아데닌;
N6-(3-아이오도벤질아데닌-9-일)아세트산;
N6-(3-아이오도벤질)-9-(3-시아노프로필)아데닌;
2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
2-아미노-N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
2-하이드라지도-N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-메틸아데닌;
2-디메틸아미노-N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-프로필아미노아데닌;
2-헥실아미노-N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-2-메톡시-9-메틸아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-메틸티오아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-9-메틸-2-(4-피리딜티오)아데닌;
(1S, 2R, 3S, 4R)-4-(6-아미노-2-페닐에틸아미노-9H-퓨린-9-일)사이클로펜탄-1,2,3-트리올;
(1S, 2R, 3S, 4R)-4-(6-아미노-2-클로로-9H-퓨린-9-일)사이클로펜탄-1,2,3-트리올;
(±)-9-[2α,3α-디하이드록시-4β-(N-메틸카르바모일)사이클로펜트-1β-일)]-N6-(3-아이오도벤질)-아데닌;
2-클로로-9-(2'-아미노-2',3'-디데옥시-β-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-9-(2',3'-디데옥시-2'-플루오로-β-D-5'-메틸-아라비노 푸론아미도)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
9-(2-아세틸-3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-2-클로로-N6(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-9-(3-데옥시-2-메탄술포닐-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-9-(3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-9-(3,5-1,1,3,3-테트라아이소프로필디실록실-β-D-5-리보푸라노실)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-9-(2',3'-0-티오카르보닐-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
9-(2-페녹시티오카르보닐-3-데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
1-(6-벤질아미노-9H-퓨린-9-일)-1-데옥시-N,4-디메틸-β-D-리보푸라노시드우론아미드;
2-클로로-9-(2,3-디데옥시-β-D-5-메틸-리보푸론아미도)-N6 벤질아데닌;
2-클로로-9-(2'-아지도-2',3'-디데옥시-β-D-5'-메틸-아라비노-푸론아미도)- N6-벤질아데닌;
2-클로로-9-(β-D-에리트로푸라노시드)-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
N6-(벤조디옥산메틸)아데노신;
1-(6-푸르푸릴아미노-9H-퓨린-9-일)-1-데옥시-N-메틸-β-D-리보푸라노시드우론아미드;
N6-[3-(L-프롤릴아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드;
N6-[3-(β-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드;
N6-[3-(N-T-Boc-β-알라닐아미노)벤질]아데노신-5'-N-메틸우론아미드;
6-(N'-페닐하이드라지닐)퓨린-9-β-리보푸라노시드-5'-N-메틸우론아미드;
6-(O-페닐하이드록실아미노)퓨린-9-β-리보푸라노시드-5'-N-메틸우론아미드;
9-(β-D-2',3'-디데옥시에리트로푸라노실)-N6-[(3-β-알라닐아미노)벤질]아데노신;
9-(β-D-에리트로푸라노시드)-2-메틸아미노-N6-(3-아이오도벤질)아데닌;
2-클로로-N-(3-아이오도벤질)-9-(2-테트라하이드로푸릴)-9H-퓨린-6-아민;
2-클로로-(2'-데옥시-6'-티오-L-아라비노실)아데닌; 및
2-클로로-(6'-티오-L-아라비노실)아데닌.
미국 특허 제5,773,423호에 개시된 다른 예시적인 A3AR 효능제는 화학식 (V)의 화합물이다:
상기 식에서,
X 1 은 RaRbNC(=0)이고, R a 및 R b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C10 알킬, 아미노, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R 2 는 수소, 할로, C1-C10 알콕시, 아미노, C2-C10 알케닐 및 C2-C10 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되며;
R 5 는 R- 및 S-1-페닐에틸, 비치환된 벤질기, 및 하나 이상의 위치에서 C1-C10 알킬, 아미노, 할로, C1-C10 할로알킬, 니트로, 하이드록시, 아세트아미도, C1-C10 알콕시 및 설포로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 벤질기로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱 구체적인 화합물에는 R a 및 R b 가 동일하거나 상이할 수 있으며, 특히 R 2 가 수소 또는 할로, 특히 수소인 경우에, 수소 및 C1-C10 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 상기 화학식의 화합물이 포함된다.
추가의 구체적인 화합물에는 특히 R 5 가 비치환된 벤질인 경우 R a 가 수소이고, R 2 가 수소인 화합물이 있다.
더욱 구체적인 화합물에는 R b 가 C1-C10 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬, 특히 C1-C10 알킬, 더욱 특별히는 메틸인 화합물이 있다.
특히 구체적인 것은 R a 가 수소이고, R b 가 C1-C10 알킬 또는 C3-C10 사이클로알킬이며, R 5 가 하나 이상의 위치에서 할로, 아미노, 아세트아미도, C1-C10 할로알킬 및 술포로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되는 R- 또는 S-1-페닐에틸 또는 벤질이며, 술포 유도체가 트리에틸암모늄염과 같은 염인 화합물이다.
미국 특허 제5,773,423호에 개시된 특히 바람직한 화합물의 예는 N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드로도 알려져 있거나, 1-데옥시-1-[6-[[(3-아이오도페닐)메틸]아미노]-9H-퓨린-9-일]-N-메틸-D-리보푸란우론아미드, 또는 약어 IB-MECA에 의해 알려져 있는 N6-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌이다.
또한, 미국 특허 제5,773,423호에는 특히 R 2 가 화학식 Rd-C=C-의 C2-C10 알케닐렌이며, R d 가 C1-C8 알킬인 화합물이 언급된다.
또한, 구체적으로는, R 2 가 수소 이외의 것인 화합물, 특히 R 2 가 할로, C1-C10 알킬아미노 또는 C1-C10 알킬티오이며, 더 바람직하게는, 추가적으로 R a 가 수소인 경우, R b 가 C1-C10 알킬이고/거나, R 5 가 치환된 벤질인 화합물이다.
미국 특허 제5,773,423호에 개시된 추가의 예시적인 A3AR 효능제는 화학식 (VI)를 갖는 변형된 잔틴-7-리보시드이다:
상기 식에서,
X는 O이고;
R 6 은 RaRbNC(=O)이며, R a 및 R b 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, C1-C10 알킬, 아미노, C1-C10 할로알킬, C1-C10 아미노알킬 및 C3-C10 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R 7 및 R 8 은 동일하거나 상이할 수 있으며, C1-C10 알킬, R- 및 S-1-페닐에틸, 비치환된 벤질기, 및 하나 이상의 위치에서 C1-C10 알킬, 아미노, 할로, C1-C10 할로알킬, 니트로, 하이드록시, 아세트아미도, C1-C10 알콕시 및 술포로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 벤질기로 구성된 군으로부터 선택되고;
R 9 는 할로, 벤질, 페닐 및 C3-C10 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
WO 99/06053호에는 실시예 19 내지 33에서, 하기로부터 선택되는 화합물이 개시되어 있다:
N6-(4-비페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(2,4-디클로로벤질-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(4-메톡시페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(4-클로로페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(페닐-카르보닐아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(벤질카르바모일아미노)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(4-술폰아미도-페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(4-아세틸-페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-[(R)-α-페닐에틸카르바모일]-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-[(S)-α-페닐에틸카르바모일]-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-[5-메틸-이속사졸-3-일-카르바모일]-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(1,3,4-티아디아졸-2-일-카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-(4-n-프로폭시-페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드;
N6-비스-(4-니트로페닐카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드; 및
N6-비스-(5-클로로-피리딘-2-일-카르바모일)-아데노신-5'-N-에틸우론아미드.
더욱 구체적인 개시된 화합물에는
2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드로도 공지되어 있거나 또는 약어 Cl-IB-MECA에 의해서도 공지되어 있는 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌;
N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드로도 공지되어 있거나 1-데옥시-1-[6-[[(3-아이오도페닐)메틸]아미노]-9H-푸린-9-일]-N-메틸-D-리보푸란우론아미드로 공지되어 있거나, 또는 약어 IB-MECA에 의해 공지되어 있는 N6-(3-아이오도벤질)-2-메틸아미노-9-[5-(메틸아미도)-β-D-리보푸라노실]-아데닌;
N6-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신(APNEA);
N6-(4-아미노-3-아이오도벤질) 아데노신-5'-(N-메틸우론아미드)(AB-MECA)가 포함된다.
특정 일 구현예에서, IB-MECA는 본 개시내용에 따라, 성기능장애의 치료에 사용된다.
" A 3 AR 알로스테릭 증진 "을 언급하는 경우, 내인성 리간드 또는 그의 효능제의 결합 부위와 상이할 수 있는 수용체의 알로스테릭 부위에 알로스테릭 이펙터 분자가 결합함에 의한, 수용체 활성의 긍정적인 조절, 활성화 또는 인센스(incense)를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, " A 3 AR 알로스테릭 증진 "은 이미다조퀴놀린 유도체에 의해 이루어지며, 다시 말하면, 알로스테릭 증진제는 이미다조퀴놀린 유도체이다.
이러한 맥락에서, 용어 " 증진 "은 수용체의 알로스테릭 부위로의 이펙터 화합물의 결합에 의한 A3 아데노신 수용체의 효능의 적어도 15%의 증가에 의해 및/또는 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위로의 아데노신 또는 A3AR 효능제의 해리율의 감소에 의해 나타나는 수용체에 대한 이펙터 화합물의 효과를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
일부 구현예에서, A3AR 증진제 또는 이미다조퀴놀린 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 하기의 일반식 (VII)을 갖는다:
상기 식에서,
- R 1 은 방향족 고리에서, C1-C10 알킬, 할로, C1-C10 알칸올, 하이드록실, C1-C10 아실, C1-C10 알콕실; C1-C10-알콕시카르보니, C1-C10 알콕실알킬; C1-C10 티오알콕시; C1-C10 알킬에테르, 아미노, 하이드라지도, C1-C10 알킬아미노, 피리딜티오, C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐, 티오 및 C1-C10 알킬티오, 아세토아미도, 설폰산으로부터 선택되는 치환기로 1회 이상 임의로 치환되는 아릴 또는 알크아릴을 나타내거나; 또는 상기 치환기는 함께 상기 아릴에 융합된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐을 형성할 수 있으며, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 포함하되; 단 상기 아릴은 비치환된 페닐기가 아니고;
- R 2 는 수소, 또는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐; C2-C10 알키닐, C4-C10 사이클로알킬, C4-C10 사이클로알케닐 또는 5 내지 7원 복소환식 방향족 고리, C5-C15 융합된 사이클로알킬, 이환식 방향족 또는 헤테로방향족 고리; 또는 C1-C10 알킬에테르, 아미노, 하이드라지도, C1-C10 알킬아미노, C1-C10 알콕시, C1-C10-알콕시카르보니, C1-C10 알칸올, C1-C10 아실, C1-C10 티오알콕시, 피리딜티오, 티오 및 C1-C10 알킬티오, 아세토아미도, 설폰산으로부터 선택되는 치환기를 나타낸다.
일부 구현예에 따르면, A3RM에서, R1 치환기는 하기의 일반식 (VIII)을 갖는다:
상기 식에서,
n은 0 또는 1 내지 5로부터 선택되는 정수이고; 바람직하게는 n은 0, 1 또는 2이며;
- X 1 및 X 2 는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, 알킬, 알칸올 또는 알콕시, 인다닐, 피롤린으로부터 선택되되, 상기 n이 0인 경우, X1 및 X2는 수소가 아니다.
일부 추가의 구현예에서, A3RM에서, R1은 상기 화학식 (VIII)을 갖는 치환기이고, 여기서, X1 또는 X2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 클로로, 메톡시, 메탄올 또는 화학식 (VIIIa) 또는 (VIIIb)를 갖는 치환기로부터 선택된다:
상기 식에서,
Y는 N 또는 CH로부터 선택된다.
일부 추가의 구현예에서, A3RM에서 R 2 는 H, C1-10 알킬, C4-10 사이클로알킬로부터 선택되며, 알킬 쇄는 선형 또는 분지형이거나, 또는 4 내지 7원 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
일부 추가의 구현예에서, A3RM에서 R 2 는 5 내지 7원 복소환식 방향족 고리로부터 선택된다.
일부 구현예에서, A3RM에서 R2 치환기는 H, n-펜틸, 또는 하기의 화학식 (IX)를 갖는 5원 복소환식 방향족 고리로부터 선택된다:
상기 식에서,
Z는 O, S 또는 NH로부터 선택되며, 바람직하게는 O이다.
일부 구현예에 따르면, A3RM에서 R2는 특히 이환식 치환기를 형성하도록 하나 이상의 융합된 고리를 포함한다.
본 발명의 맥락에서 치환기를 형성하기 위해 사용될 수 있는 이환식 화합물의 비제한적인 예에는 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[4.1.0]헵탄, 비사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실산, 비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산, 비사이클로[4.1.0]헵탄-2-카르복실산, 비사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 및 비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산이 포함된다.
일부 다른 구현예에 따르면, A3RM에서 R2는 2-사이클로헥센 및 3-사이클로헥센으로부터 선택될 수 있다.
A3AR의 알로스테릭 이펙터로서 사용될 수 있는 특정 이미다조퀴놀린 유도체는 하기에 열거되어 있다:
N-(4-메틸-페닐)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(4-메톡시-페닐)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(4-클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(3-메탄올-페닐)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-([3,4-c]인단)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(1H-인다졸-6-일)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(4-메톡시-벤질)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(1H-인돌-6-일)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(벤질)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(페닐에틸)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-푸릴-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(3,4-디클로로-페닐)-2--1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민.
상기 이미다조퀴놀린 유도체는 그들이 한편으로는 존재한다면, A1 및 A2A, A2B 아데노신 수용체의 오르토스테릭 결합 부위에 대하여 감소된 친화성을 가지며, A3 아데노신 수용체의 오르토스테릭 결합 부위에 대하여 감소된 친화성을 갖고, 다른 한편으로는 A3 아데노신 수용체의 알로스테릭 부위에 대하여 높은 친화성을 갖는 것으로 보이기 때문에, 알로스테릭 이펙터(활성을 조절함)로 간주된다[본 명세서에 참조로 포함되는 국제 특허 출원 제WO07/089507호].
일부 구현예에서, 상기 제공된 이미다조퀴놀린 유도체는 A3AR의 활성을 증가시키는 유형의 것이다. 따라서, 일부 바람직한 구현예에 따르면, 조절은 A3AR 활성의 증진에 관한 것이다. 이러한 맥락에서, 이미다조퀴놀린 유도체는 A3AR 활성화제 또는 증진제로 여겨진다. 이러한 맥락에서, 용어 " 증진 "은 수용체의 알로스테릭 부위로의 이미다조퀴놀린의 결합 및/또는 오르토스테릭 결합 부위로의 아데노신 또는 A3AR 효능제의 해리율의 감소에 의한 A3 아데노신 수용체의 효능의 적어도 15%의 증가에 의해 나타나는 수용체에 대한 이미다조퀴놀린 유도체의 효과를 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용에 따른 특히 바람직한 이미다조퀴놀린 유도체는 N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(때로는 약어 LUF6000 또는 CF602로도 지칭됨)이며, 이는 알로스테릭 증진제이다.
본 명세서에 개시된 일반식의 맥락에서, 다양한 용어에 대하여 하기의 의미가 고려되어야 한다:
용어 " 알킬 "은 1 내지 10개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭하기 위해 본 명세서에 사용되며, 이들에는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
유사하게, 용어 " 알케닐 " 및 " 알키닐 "은 각각 2 내지 10개 또는 3 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는, 2 내지 6개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타내며, 알케닐 또는 알키닐은 적어도 하나의 불포화 결합을 갖는다.
알킬, 알케닐 또는 알키닐 치환기는 헤테로원자 함유기로 치환될 수 있다. 따라서, 특별한 언급이 없으면 상기 및 하기 정의되는 알킬 변형 중 임의의 것, 예를 들어, 알킬티오, 알콕시, 알칸올, 알킬아민 등이 상응하는 알케닐 또는 알키닐 변형, 예를 들어, 알케닐티오, 알케닐옥시, 알켄올, 알케닐아민 또는 각각 알키닐티오, 알키닐옥시, 알킨올, 알키닐아민도 또한 포함하는 것을 이해해야 한다.
용어 " 아릴 "은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중의 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 가진 5 내지 14개의 탄소 원자의 불포화 방향족 탄소환식 기를 나타낸다. 바람직한 아릴에는 페닐, 인다닐, 벤즈이미다졸이 포함된다.
용어 " 알크아릴 "은 바람직하게는 알킬렌 모이어티(moiety)에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 아릴 모이어티에 6 내지 14개의 탄소 원자를 가진 -알킬렌-아릴기를 지칭한다. 이러한 알크아릴기는 벤질, 페네틸 등에 의해 예시된다.
용어 " 치환된 아릴 "은 상기 정의된 바와 같이, 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 방향족 모이어티를 말한다. 당해 기술분야에 인식된 바와 같은 다양한 치환기가 가능하다. 그럼에도 불구하고, 바람직한 일부 치환기에는 할로겐, (치환된) 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 아실옥시 또는 알칸올, 술포닐, 술피닐이 포함되나 이들에 제한되지 않는다.
용어 " 할로 " 또는 " 할로겐 "은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도, 바람직하게는 클로로를 말한다.
용어 " 아실 "은 H-C(O)- 및 알킬-C(0)- 기를 말한다.
용어 " 알칸올 "은 -COH 및 알크-OH 기를 지칭하며, "알크"는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄를 나타낸다.
용어 " 알콕시 "는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 -O-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다.
용어 " 알킬티오 "는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 -S-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다.
용어 " 알콕시알킬 "은 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, 이소부톡시메틸, t-부톡시메틸 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 -알킬-O-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다.
용어 "사이클로 알킬 "은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 환식 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다.
용어 " 알콕시카르보닐 "은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 -C(0)0-알킬을 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다.
용어 " 융합된 사이클로알킬 "은 (스피로사이클릭 모이어티를 형성하기 위해) 단일 원자에서, 상호 결합된 2개의 원자에서 또는 일련의 원자(브릿지헤드)에 걸쳐 연결되어 있는 적어도 2개의 지방족 고리를 포함하는 임의의 화합물 또는 치환기를 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다. 융합된 고리는 임의의 이환식, 삼환식 및 다환식 모이어티를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 일부 구현예에 따르면, 이환식 치환기가 바람직하다.
또한, 본 개시내용은 A3AR 리간드, 예를 들어, 상기 개시된 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 사용한다. " 생리학적으로 허용되는 염 "은 해당 분야에 공지된 방법으로 제조되는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 바륨 암모늄 및 프로타민 아연 염을 비롯한 약제 산업에 통상 사용되는 임의의 비독성 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄염을 말한다. 또한 상기 용어는 일반적으로 리간드를 적절한 유기산 또는 무기산과 반응시킴으로써 제조되는 비독성 산부가염 을 포함한다. 산부가염은 유리 염기의 생물학적 효과와 질적 성질을 유지하는 것으로 독성이 아니고 바람직한 것이다. 예로는 특히 무기산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등으로부터 유도된 산이 포함된다. 유기산에는 특히 타르타르산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 말산, 말론산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 글리콜산, 글루콘산, 피루브산, 석신산, 살리실산 및 아릴술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산이 포함된다.
하기에서, 다르게 나타내지 않는 한, 투여량은 중량/투여형 또는 중량/㎏으로 표기되며, 이는 각 투여에 있어서, 치료되는 대상체의 체중 ㎏당 투여되는 A3AR 리간드를 의미한다(예를 들어, ㎎/㎏ 및 ㎍/㎏은 각각 치료되는 대상체의 체중 ㎏당 투여되는 리간드 ㎎ 및 투여되는 리간드 ㎍을 나타낸다).
따라서, 리간드로서 A3AR 효능제를 포함하는 일부 구현예에서, 유효량은 약 1 ㎎/㎏(체중) 미만, 특히 약 500 ㎍/㎏(체중) 미만 또는 심지어 약 200 ㎍/㎏(체중) 미만 또는 때때로, 약 100 ㎍/㎏(체중) 미만 또는 심지어는 약 50 ㎍/㎏(체중) 미만이다. 일부 구현예에 따라, 유사한 양, 때때로 동일한 양이 사용되어야 하며, 여기서, A3AR 리간드는 수용체의 알로스테릭 증진제이다.
또한, 유효량은 단위 투여형으로 규정될 수 있다. 용어 " 단위 투여형 "은 인간 대상체 및 다른 포유류를 위한 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 적절한 약제학적 부형제와 함께, 요망되는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다.
따라서, 효능제 IB-MECA를 언급하는 경우, 유효량은 바람직하게는 1일 1회 투여에 대하여 5 ㎎/용량 미만(즉, 약 70 ㎏의 평균 개체 체중을 가정하여, 약 70 ㎍/㎏(체중) 미만의 용량) 및 1일 2회 투여에 대하여 각 용량이 약 4 ㎎/용량 미만(즉, 약 57 ㎍/㎏(체중) 미만)이다. IB-MECA의 용량은 1일 1회 또는 2회 투여에 대하여, 더욱 바람직하게는 각 용량이 약 2 ㎎ 미만이고, 전형적으로, 각 용량이 약 0.1 내지 1 ㎎이다(체중당 중량 단위의 상응하는 투여량은 각각 약 29 ㎍/㎏ 및 약 1.5 내지 15 ㎍/㎏(체중)임).
리간드로서 알로스테릭 증진제를 포함하는 일부 다른 구현예에 따르면, 단위 투여형에서 유효량은 약 0.5 ㎎에서 500 ㎎으로 달라질 수 있다.
개체에 대한 A3AR 리간드의 투여는 특정 투여 방식에 적절한 투여형을 형성하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 이루어질 수 있다. 용어 " 약제학적으로 허용되는 담체 "는 A3AR 리간드와 반응하지 않으면서 희석제 또는 담체로서 제형에 첨가되거나 제형에 형태 또는 농도를 부여하는 불활성-비독성 물질 중 임의의 것을 의미한다.
따라서, 투여형은 그를 필요로 하는 대상체에게 투여될 조성물에 사용되는 A3AR 리간드의 물리적 형태이다. 이에 따라, 본 개시내용의 맥락에서, 생리학적으로 허용되는 담체 및 A3AR 리간드를 활성 작용제로서 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
조성물은 경구 투여 및 국소(국부) 투여를 포함하는 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여인 경우에, 담체는 경구 투여에 적절한 투여형의 제조에 허용되는 것이다. 국소 투여인 경우, 담체는 국소 투여에 적절한 투여형을 제형화하는데 허용되는 것이다.
경구 제형은 알약 또는 캡슐 형태, 시럽, 에멀젼 또는 방향 분말 형태 및 다른 다양한 형태일 수 있다. 담체는 때때로 요망되는 제형의 형태에 기초하여 선택된다. 또한, 담체는 때때로, 약물의 안정성을 개선하고, 제거 속도를 늦추고, 느린 방출 특성을 부여하고, 요망되지 않는 부작용을 감소시키는 것 등을 위해 표적 조직으로의 활성 성분의 전달 또는 침투를 개선하는 효과를 가질 수 있다. 또한 담체는 제형에 식용 향미료 등을 제공하고 제형을 안정화시키는 물질(예컨대 보존제)일 수 있다. 담체는 종래에 사용되는 임의의 것일 수 있으며, 용해도 및 A3AR 리간드에 대한 반응성 결여와 같은 화학적-물리적 고려사항과 투여 경로에 의해서만 제한된다. 담체는 첨가제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제(disintegrating agent), 습윤제, 방부제, 향미제, 및 약리학적으로 양립가능한 담체를 포함할 수 있다. 게다가, 담체는 예측가능한 방식으로 활성 성분의 작용에 영향을 주는 물질로 정의되는 보조제(adjuvant)일 수 있다.
경구 투여에 적절한 담체의 전형적인 예로는 (a) Cremphor RH40 또는 메틸셀룰로스(예를 들어, Methocel A4M Premium)과 같은 적절한 액체 중 현탁액 또는 에멀젼; (b) 캡슐(예컨대, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(filler)를 포함하는 보통 경성 또는 연성-쉘의(shelled) 젤라틴 유형), 정제, 로젠지(lozenge)(여기서, 활성 물질은 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미료 중에 존재하거나, 활성 물질은 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 염기 중에 존재함) 및 소정량의 트래거캔스를 고체 또는 과립으로 각각 포함하는 트로키제; (c) 분말; (d) 전형적으로 용해 증진제와 조합되는 경우 용액; (e) 리포좀 제형; 등이 포함된다.
A3AR 리간드, IB-MECA의 경구 투여형에 대한 비제한적인 일예는 정제의 형태로 제형화되는 하기의 성분과 양을 포함한다:
조성물이 국소(국부) 투여를 위해 제형화되는 경우에, 조성물은 음경으로의 적용에 적절한 형태, 예를 들어, 비제한적으로, 크림, 겔 또는 패치; 또는 여성 생식기의 일부의 벽, 바람직하게는 질의 일부의 내벽에 대한 적용에 적절한 형태, 예를 들어, 비제한적으로, 질좌제, 리간드를 포함하는 조성물이 침지된 탐폰(tampon), 피임용 폼(contraceptive foam)을 자가 투여하기 위해 사용되는 것과 같은 적용기를 사용하여 적용될 크림 또는 겔의 형태로 존재할 수 있다.
국소 투여를 위하여, 담체는 바람직하게는 특히 A3AR 리간드의 조직 침투를 증진시키는 것들로부터 선택되며, 글리세린, 윤활제, 올리브유, 니트로글리세린, 글리세릴 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디데카노에이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 소르비탄 모노카프릴레이트 및 그들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 약제학적 크림, 점성액 또는 유상 및 수계상을 함유하는 반고체 에멀젼은 문헌[Philip P. Gerbino, in "Remington: the science and practice of pharmacy" 21st edition Publisher: Lippincott Williams & Wilkins, (2005)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
투여 방식과 관계 없이, 리간드의 적용, 다시 말하면, 치료는 예를 들어, 성교 또는 장기간 치료 전의 급성 치료일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 형태 "하나의(a 또는 an)" 및 "상기(the)"는 문맥에서 명백히 달리 지시되지 않은 한 단수뿐만 아니라 복수의 참고물질을 포함한다. 예컨대, 용어 "A 3 AR 리간드"는 A3AR의 활성에 특이적으로, 직접적으로 또는 간접적으로, 완전하게 또는 불완전하게 영향을 미칠 수 있는 하나 이상의 화합물을 포함한다.
또한, 본 명세서에 사용하는 바와 같은 용어 "포함하는"은 조성물이 열거된 활성 작용제, 즉, A3AR 리간드를 포함하지만, 생리학적으로 허용되는 담체 및 부형제, 및 다른 활성 작용제와 같은 다른 요소의 배제를 의미하는 것은 아니다. 용어 "본질적으로 구성되는"은 열거된 요소를 포함하고, 포도막염의 치료에 필수적으로 중요할 수 있는 다른 요소를 배제하는 조성물을 정의하도록 사용된다. 따라서, "구성되는"은 미량 원소보다 많은 다른 요소들을 배제하는 것을 의미한다. 이러한 각각의 전이 용어에 의해 한정되는 구현예는 본 발명의 범위에 속한다.
또한, 모든 수치는, 예컨대 A3AR 리간드를 활성 성분으로 포함하는 조성물을 구성하는 요소의 양 또는 범위를 언급할 때, 언급된 값으로부터 +20% 또는 -20%까지, 때때로 +10% 또는 -10%까지 달라지는 근사치이다. 명확히 언급하지 않더라도 모든 수 표기에 용어 "약"이 선행하는 것으로 이해해야 한다.
이하 본 발명에 따라 수행된 실험들을 아래에서 설명함으로써 본 발명을 예시할 것이다. 이들 실시예는 한정의 의미보다는 예시를 위한 것임을 이해해야 한다. 전술한 교시에 비추어 볼 때 이들 실시예의 많은 변형과 변화가 가능한 것이 명백하다. 따라서, 본 발명은 첨부한 청구범위의 범위 내에서 본 명세서에 구체적으로 기술한 것과 상이한 무수한 방법으로 실시될 수 있음을 이해해야 한다.
비제한적 실시예
실시예 1: IB-MECA(CF101), A
3
AR 효능제를 사용한 임상 연구(I)
임상 연구(" 연구 ")는 중등도 내지 중증 건안 질병, 건조각막결막염(KCS) 환자에서 매일 경구 투여되는 CF101의 안전성 및 효능의 제3상 무작위화, 이중-맹검, 위약-조절, 용량-확인(dose-finding), 병행-그룹 연구였다. CF101은 활성 성분이 IB-MECA인 실험적 약제학적 조성물이다. 연구는 2가지 주요 목적을 가졌다:
(i) KCS 환자에서 24주 동안 1일 2회 0.1 ㎎ 또는 1.0 ㎎의 용량(즉, 각 투여마다 각각 0.1 및 1 ㎎의 IB-MECA)으로 투여되는 경우, 위약과 비교하여 경구 투여되는 CF101의 효능을 결정하려는 목적, 및
(ii) 환자에서 이러한 약물의 안전성을 결정하려는 목적.
환자를 24주 동안 1일 2회(BID) 경구로 제공되는 CF101 0.1 ㎎, CF101 1.0 ㎎ 또는 매치되는 위약의 환약을 제공받도록 무작위화시켰다. 2주 준비(run-in) 기간을 포함하는 최대 4주의 스크리닝 기간은, 24주 치료 기간에 선행되고, 그 후, 2주 추적 기간으로 이어졌다.
연구에 등록된 환자는 (i) 18세 이상임, (ii) 허용가능한 임상 기준에 의해 정의되는 바와 같이, 중등도 내지 중증 수분 부족 건안(Aqueous-Deficient Dry Eye)(쇼그렌 증후군 건안 포함)으로 진단됨, 및 (iii) 다양한 다른 기준을 포함하는 수많은 포함 기준(즉, 인간 대상체가 연구에 참여하기 위해 매치되어야 하는 기준)을 만족시켜야 한다. 환자는 안과 질환 및 다른 의약의 사용과 관련된 특정 배제 기준을 만족시킨다.
KCS 증후군의 개선에서의 임상 결과를 다양한 관련있는 안과적 파라미터를 통해 결정하였다. 또한, 유해 사례(adverse event)를 연구 내내 각 환자에 대하여 기록하고, 환자에 의해 보고된 모든 효과를 기록하였다.
본 특허 출원서의 출원 시에, 여전히 연구가 진행 중이었다. 그러나, 본 개시내용에 의해 제공되는 바와 같은 임상 효과가 입증된 각 상이한 환자로부터의 2건의 보고된 환자-관련 사례가 하기에 보고되어 있다. 이들 사건의 보고 시에, 연구는 여전히 맹검이었으며, 다시 말하면, 환자가 CF101을 제공받는지 위약을 제공받는지, 그리고 CF101이라면 약물의 용량이 알려져 있지 않음을 주목해야 한다. 그러나, 보고된 효과는 환자가 0.1 ㎎ 또는 1 ㎎의 용량으로 CF101(연구 기간에 걸쳐 1일 2회)을 제공받은 것을 뒷받침하였다.
첫번째 환자(코드 104507로 표기된 환자)는 71세 환자였다. 환자는 CF101 섭취와 관련된 정력의 증가를 보고하였다.
두번째 환자는 36세 환자였다. 그는 CF101의 섭취 후에 이유 없는 발기를 보고하였다. 환자는 그러한 사례가 직접적으로 CF101에 의해 야기되는 것으로 강력히 믿고 있다고 언급하였다. 환자는 그가 약 10일 동안 각 CF101 섭취 후에 매일, 이유 없는 발기가 섭취 후 대략 30분에 있었다고 설명하였다.
실시예 2: IB-MECA(CF101), A3AR 효능제를 사용한 임상 연구(II)
활성 류마티스 관절염(RA) 환자에서의 제2상 연구(무작위화, 이중-맹검, 위약-조절)를 주마다의 메토트렉세이트(MTX)에 부가되는 경우 경구 투여되는 CF101로 병행 처치하였다. 환자는 12주 동안 12시간마다 경구으로 취해지는 0.1 ㎎ 또는 1 ㎎의 CF101 정제 또는 위약 정제를 제공받았다. 투여 전에 생물학적 작용제를 포함하는 다른 질병-변경 항류마티스 약물(DMARD)의 세척이 존재하였다.
연구에서, 일부 환자는 CF1O1에서의 치료 동안 발기 또는 성욕의 증가를 경험하였다.
추가의 제2상 연구에서, 무작위화, 이중-맹검, 용량-범위, 위약-조절 연구를 행하여, 중등도 내지 중증 판상 건선(Plaque Psoriasis, PS) 환자에서 경구 투여되는 CF101의 안전성 및 활성을 결정하였다. CF101을 12주 동안 1일 2회 1 ㎎, 2 ㎎ 및 4 ㎎으로 투여하였다.
이러한 연구에 등록된 환자는 연구의 개시 전 6주 내에, 전신 레티노이드, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를 제공받지 않았다.
연구에서, 일부 환자는 CF1O1에서의 치료 동안 발기 또는 성욕의 증가를 경험하였다.
상기 연구는 CF1O1(즉, CF1O1로 치료될 원래의 질환)의 투여의 원래의 이유와 관계 없이, 무시할 수 없는 수의 환자가 발기 또는 성욕의 증가를 경험하는 것을 보여준다.
실시예 3: 알로스테릭 증진제 CF602를 사용한 동물 모델 치료
8주령 수컷 C57BL/6j 마우스에 콘카나발린 A(Con.A)(20 ㎎/㎏)를 정맥(꼬리 정맥)내 주사하였다. Con.A 주사 후 24시간에, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스피레이트 아미노트랜스퍼라제(AST)의 수준을 혈청에서 측정하였다.
알로스테릭 화합물, Luf6000(N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민으로도 공지되어 있음)을 Con.A 투여 후 8시간 및 종료 2시간 전에, 100 ㎍/㎏의 용량으로 경구 투여하였다.
결과
실험 종료 전에, Luf6000 치료군에서 발기가 주목되며, 대조군-미처리군에서는 발기의 증후가 없었다.
Claims (49)
- 성기능장애(sexual dysfunction)의 치료를 위한 A3 아데노신 수용체(A3AR) 리간드.
- 제1항에 있어서, 경구 투여를 위한 투여형(dosage form)인 A3AR 리간드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1일 1회 또는 2회의 경구 투여를 위한 투여형인 A3AR 리간드.
- 제3항에 있어서, 1일 2회 경구 투여를 위한 투여형인 A3AR 리간드.
- 제4항에 있어서, A3AR 효능제(agonist)인 A3AR 리간드.
- 제5항에 있어서, 투여형 당 0.05 ㎎ 내지 2 ㎎의 양의 A3AR 효능제인 A3AR 리간드.
- 제5항에 있어서, 투여형 당 0.1 ㎎ 내지 1.0 ㎎의 양의 A3AR 효능제인 A3AR 리간드.
- 제4항에 있어서, A3AR 알로스테릭 증진제(allosteric enhancer)인 A3AR 리간드.
- 제5항에 있어서, 투여형 당 0.1 ㎎ 내지 500 ㎎의 양의 A3AR 알로스테릭 증진제인 A3AR 리간드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체의 생식 기관으로의 국소 투여를 위한 투여형인 A3AR 리간드.
- 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, N6-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신(APNEA), N6-(4-아미노-3-아이오도벤질)아데노신-5'-(N-메틸우론아미드)(AB-MECA), N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드(IB-MECA) 및 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드(Cl-IB-MECA)로 구성된 군으로부터 선택되는 A3AR 리간드.
- 제11항에 있어서, IB-MECA인 A3AR 리간드.
- 제8항에 있어서, 상기 알로스테릭 증진제가 이미다조퀴놀린 유도체인 A3AR 리간드.
- 제13항에 있어서, 상기 이미다조퀴놀린 유도체가
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 및
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민으로부터 선택되는 A3AR 리간드. - 제14항에 있어서, 상기 이미다조퀴놀린 유도체가 N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민인 A3AR 리간드.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 발기기능장애(erectile dysfunction), 조기사정, 사정부전, 지연사정, 성욕 저하, 성욕 감소 장애, 성혐오장애, 성적 흥분 장애, 극치감 장애 및 성적 통증 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 A3AR 리간드.
- 제10항에 있어서, 성욕을 유도하거나 개선하기 위한 A3AR 리간드.
- 제10항에 있어서, 발기를 유도하거나 개선하기 위한 A3AR 리간드.
- 소정량의 A3 아데노신 수용체(A3AR) 리간드를 성기능장애를 갖는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 성기능장애의 치료 방법.
- 제19항에 있어서, A3AR 리간드의 경구 투여를 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서, 1일 1회 또는 2회 경구 투여를 포함하는 방법.
- 제21항에 있어서, 1일 2회 경구 투여를 포함하는 방법.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드가 A3AR 효능제이며, 상기 방법이 투여형 당 0.05 ㎎ 내지 2 ㎎의 양의 상기 A3AR 효능제의 1일 2회 경구 투여를 포함하는 방법.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드가 A3AR 효능제이며, 상기 방법이 투여형 당 0.1 ㎎ 내지 1.0 ㎎의 양의 상기 A3AR 효능제의 1일 2회 경구 투여를 포함하는 방법.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드가 A3AR 알로스테릭 증진제이며, 상기 방법이 투여형 당 0.1 ㎎ 내지 500 ㎎의 양의 상기 A3AR 알로스테릭 증진제의 1일 2회 경구 투여를 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 대상체의 생식 기관에 대한 상기 A3AR 효능제의 국소 투여를 포함하는 방법.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드가 N6-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신(APNEA), N6-(4-아미노-3-아이오도벤질)아데노신-5'-(N-메틸우론아미드)(AB-MECA), N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드(IB-MECA) 및 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드(Cl-IB-MECA)로 구성된 군으로부터 선택되는 A3AR 효능제인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 A3AR 효능제가 IB-MECA인 방법.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드가 알로스테릭 증진제인 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 알로스테릭 증진제가 이미다조퀴놀린 유도체인 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 이미다조퀴놀린 유도체가
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 및
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민으로부터 선택되는 방법. - 제31항에 있어서, 상기 이미다조퀴놀린 유도체가 N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민인 방법.
- 제19항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 발기장애, 조기사정, 사정부전, 지연사정, 성욕 저하, 성욕 감소 장애, 성혐오장애, 성적 흥분 장애, 극치감 장애 및 성적 통증 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 방법.
- 제16항에 있어서, 성욕을 유도하거나 개선하기 위한 A3AR 리간드.
- 제16항에 있어서, 발기를 유도하거나 개선하기 위한 A3AR 리간드.
- 대상체에서의 성기능장애의 치료를 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물이 생리학적으로 허용되는 담체 및 상기 대상체의 성기능을 개선하기 위한 유효량의 A3AR 리간드를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제36항에 있어서, 경구 투여를 위한 투여형인 약제학적 조성물.
- 제37항에 있어서, 1일 1회 또는 2회의 경구 투여를 위한 투여형인 약제학적 조성물.
- 제37항에 있어서, 1일 2회의 경구 투여를 위한 투여형인 약제학적 조성물.
- 제39항에 있어서, 상기 A3AR 리간드가 0.05 ㎎ 내지 2 ㎎의 양의 A3AR 효능제인 약제학적 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 A3AR 리간드가 투여형 당 0.1 ㎎ 내지 1.0 ㎎의 양의 A3AR 효능제인 약제학적 조성물.
- 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드가 알로스테릭 증진제인 약제학적 조성물.
- 제42항에 있어서, 상기 알로스테릭 증진제가 이미다조퀴놀린 유도체인 약제학적 조성물.
- 제43항에 있어서, 상기 이미다조퀴놀린 유도체가
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헵틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민;
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민; 및
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민으로부터 선택되는 약제학적 조성물. - 제44항에 있어서, 상기 이미다조퀴놀린 유도체가 N-(3,4-디클로로-페닐)-2-사이클로헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민인 약제학적 조성물.
- 제36항에 있어서, 대상체의 생식 기관으로의 국소 투여를 위한 투여형인 약제학적 조성물.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A3AR 리간드가 N6-2-(4-아미노페닐)에틸아데노신(APNEA), N6-(4-아미노-3-아이오도벤질)아데노신-5'-(N-메틸우론아미드)(AB-MECA), N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드(IB-MECA) 및 2-클로로-N6-(3-아이오도벤질)-아데노신-5'-N-메틸우론아미드(Cl-IB-MECA)로 구성된 군으로부터 선택되는 A3AR 효능제인 약제학적 조성물.
- 제47항에 있어서, 상기 A3AR 효능제가 IB-MECA인 약제학적 조성물.
- 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 발기장애, 조기사정, 사정부전, 지연사정, 성욕 저하, 성욕 감소 장애, 성혐오장애, 성적 흥분 장애, 극치감 장애 및 성적 통증 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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