KR20150036084A - 신규 5-아미노테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본원은 신규 5-아미노-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 심혈관 및 심폐 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 5-아미노테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 및 그의 용도 {NOVEL 5-AMINOTETRAHYDROQUINOLINE-2-CARBOXYLIC ACIDS AND USE THEREOF}
본원은 신규 5-아미노-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 심혈관 및 심폐 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
포유동물 세포에서 가장 중요한 세포 전달 시스템 중 하나는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)이다. 내피로부터 방출되어 호르몬 및 기계 신호를 전달하는 산화질소 (NO)와 함께, 이것은 NO/cGMP 시스템을 형성한다. 구아닐레이트 시클라제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)로부터의 cGMP의 생합성을 촉매화시킨다. 현재까지 개시된 이 패밀리의 대표물은 구조적 특징에 따라서 및 리간드의 유형에 따라서 2개 군으로 나누어질 수 있다: 나트륨이뇨 펩티드에 의해 자극될 수 있는 미립자 구아닐레이트 시클라제 및 NO에 의해 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 시클라제. 가용성 구아닐레이트 시클라제는 2개의 서브유닛으로 구성되고, 이종이량체당 1개의 헴을 함유하며, 이는 조절 부위의 일부이다. 후자는 활성화 메카니즘에 있어서 중추적으로 중요하다. NO는 헴의 철 원자에 결합할 수 있고, 따라서 효소의 활성을 두드러지게 증가시킬 수 있다. 헴-무함유 제제는 반대로 NO에 의해 자극될 수 없다. 일산화탄소 (CO)는 또한 헴의 중심 철 원자에 부착할 수 있으나, CO에 의한 자극은 NO에 의한 자극보다 명백하게 더 낮다.
cGMP의 생산 및 이로부터 생성된, 포스포디에스테라제, 이온 채널 및 단백질 키나제의 조절을 통해, 구아닐레이트 시클라제는 다양한 생리학적 과정에서, 특히 평활근 세포의 이완 및 증식에서, 혈소판 응집 및 부착에서 및 뉴런 신호 전달에서, 및 상기 언급된 과정의 손상에 의해 유발되는 장애에서 결정적인 부분을 수행한다. 병리생리학적 조건 하에서, NO/cGMP 시스템이 억제될 수 있으며, 이는, 예를 들어, 폐고혈압, 높은 혈압, 혈소판 활성화, 증가된 세포 증식, 내피 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 협심증, 심부전, 혈전증, 졸중 및 심근경색을 유발할 수 있다.
NO에 비의존성이고 유기체 내 cGMP 신호전달 경로에 영향을 미치는 것을 목적으로 하는 이러한 장애를 치료하는 가능한 방법은, 고효율이고 부작용이 거의 없는 것으로 예측되기 때문에 유망한 접근법이다.
NO에 근거한 효과가 있는 화합물, 예컨대 유기 니트레이트는 현재까지 가용성 구아닐레이트 시클라제의 치료 자극에 독점적으로 사용되어 왔다. NO는 생물전환에 의해 생성되고, 헴의 중심 철 원자에 부착함으로써 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시킨다. 부작용 이외에도, 내성의 발생은 이러한 방식의 치료의 결정적 단점 중 하나이다 [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
가용성 구아닐레이트 시클라제를 직접적으로, 즉 NO의 선행 방출 없이 자극하는 물질이 최근 몇 년 동안 확인되었다. 인다졸 유도체 YC-1은 최초의 NO-비의존성이나 헴-의존성인 sGC 자극제로 기재되어 있다 [Evgenov et al., ibid.]. YC-1을 기준으로, YC-1보다 더 강력하며 포스포디에스테라제 (PDE)의 관련 억제를 나타내지 않는 추가의 물질이 발견되었다. 이것은 피라졸로피리딘 유도체 BAY 41-2272, BAY 41-8543 및 BAY 63-2521 (리오시구아트)의 확인으로 이어졌다. 최근에 발표된 구조적으로 상이한 물질 CMF-1571 및 A-350619와 함께, 이들 화합물은 sGC 자극제의 신규 부류를 형성한다 [Evgenov et al., ibid.]. 이 물질 부류의 공통 특성은 헴-함유 sGC의 NO-비의존성 및 선택적 활성화이다. 또한, NO와 조합된 sGC 자극제는 니트로실-헴 복합체의 안정화를 기준으로 하여 sGC 활성화에 대해 상승작용 효과를 갖는다. 헴 기가 가용성 구아닐레이트 시클라제로부터 제거되는 경우에, 효소는 검출가능한 촉매 기저 활성을 여전히 가지고 있으며, 즉, cGMP가 여전히 형성된다. 헴-무함유 효소의 남아있는 촉매 기저 활성은 상기에 언급된 임의의 자극제에 의해 자극될 수 없다 [Evgenov et al., ibid.].
또한, NO- 및 헴-비의존성 sGC 활성화제는 상기 클래스의 원형으로서의 BAY 58-2667 (시나시구아트)과 함께 확인되었다. 이들 물질의 공통 특성은, NO와 조합하여 이들이 단지 효소 활성화에 부가적인 효과만을 가지고 있고, 산화된 또는 헴-무함유 효소의 활성화가 헴-함유 효소의 활성화보다 두드러지게 더 높다는 것이다 [Evgenov et al., ibid.; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. 분광학적 연구는 BAY 58-2667이 철-히스티딘 결합의 약화의 결과로서 sGC에 단지 약하게 부착되어 있는 산화된 헴 기를 대체한다는 것을 제시한다. 특징적 sGC 헴 결합 모티프 Tyr-x-Ser-x-Arg가 헴 기의 음으로 하전된 프로피온산의 상호작용에 대해 및 BAY 58-2667의 작용에 대해 모두 절대적으로 필수적이라는 것이 또한 제시된다. 이러한 배경에 대하여, sGC에서 BAY 58-2667의 결합 부위가 헴 기의 결합 부위와 동일한 것으로 추정된다 [J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. 최근에, sGC에 대해 높은 서열 상동성을 갖는 원핵 헴 결합 도메인의 노스톡(Nostoc) H-NOX 도메인을 사용한 결정화 연구는 BAY 58-2667이 헴 결합 부위에 결합하는다는 것을 제시하였다 [F. van den Akker et al., J. Biol. Chem. 285 (2010), 22651].
폐고혈압 (PH)는 진단 후에 수년 내에 사망으로 이어지는 치료되지 않는 진행성 폐 장애이다. 정의상, 만성 폐고혈압의 경우에 평균 폐동맥압 (mPAP)은 휴식시 > 25 mmHg 또는 활동 동안 > 30 mmHg (정상치 < 20 mmHg)이다. 폐고혈압의 병리생리상태는 폐 혈관의 혈관수축 및 재형성을 특징으로 한다. 만성 PH에서, 주로 비근육화 폐 혈관에서의 신생근육화가 존재하고, 이미 근육화된 혈관의 혈관 근육이 주위에서 증가한다. 폐 순환의 소멸 증가는 우심장에 대해 진행성 스트레스를 생성하여, 우심장으로부터 감소된 박출량을 유발하고, 결국에는 우심부전으로 끝을 맺는다 [M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. 특발성 (또는 원발성) 폐동맥 고혈압 (IPAH)은 매우 드문 장애이고, 반면에 속발성 폐고혈압 (비-PAH PH)은 매우 흔하며, 후자는 현재 관상동맥 심장 질환 및 전신 고혈압 후의 심혈관 장애인 세번째로 가장 흔한 군인 것으로 생각된다. 2008년 이후로, 폐고혈압은 각 병인에 따라 다양한 하위-군으로 다나 포인트(Dana Point) 분류에 따라 분류된다 [M. Humbert and V.V. McLaughlin, J.　Am. Coll. Cardiol. 2009, 54 (1), S1-S2; D. Montana and G. Simonneau, in: A.J. Pea-cock et al. (Eds.), Pulmonary Circu-lation. Diseases and their treat-ment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, pp. 197-206].
PH 요법에서의 모든 진보에도 불구하고, 이 심각한 장애의 치유의 어떠한 가망성도 아직은 존재하지 않는다. 시중에서 이용가능한 표준 요법 (예를 들어 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제)은 삶의 질, 운동 내성 및 환자의 예후를 개선할 수 있다. 이들은 전신으로 투여되는 치료 성분이고, 혈관 긴장도를 조정함으로써 주로 혈류역학적으로 작용한다. 이들 의약의 응용성은 부작용 (그 중 일부는 심각한 것임)으로 인해 제한되고/거나 투여 형태를 복잡하게 한다. 환자의 임상적 상황을 단독요법에 의해 개선하거나 안정화시킬 수 있는 기간은 제한된다 (예를 들어, 내성의 발생 때문). 결국, 상기 요법이 확대되어, 다수의 의약을 공동으로 제공해야 하는 조합 요법이 적용된다. 현재, 이들 표준 요법은 단지 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료에 대해서만 승인되어 있다. 속발성 형태의 PH, 예컨대 PH-COPD의 경우에, 이들 치료 성분 (예를 들어 실데나필, 보센탄)은 임상 연구에서 실패하였으며, 이는 비-선택적 혈관확장의 결과로서, 이들이 환자에서 동맥 산소 함량의 감소 (탈포화)를 유발하기 때문이다. 이에 대한 개연성 있는 이유는 비-선택적 혈관확장제의 전신 투여로 인한 이종 폐 장애에서의 폐에서 환기-관류 적응에 대한 불리한 작용이다 [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].
신규 조합 요법은 폐고혈압의 치료를 위한 가장 유망한 미래의 치료 옵션 중 하나이다. 이와 관련하여, PH의 치료를 위한 신규 약리학적 메카니즘의 발견은 특히 흥미로운 것이다 [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. 특히, 이미 시중에 있는 치료 개념과 조합될 수 있는 신규 치료 접근법은 보다 효율적인 치료의 기반을 형성하고, 따라서 환자를 위한 큰 장점이 될 수 있다. 또한, 이러한 신규 작용 원리의 선택적인 폐 응용성은 PAH에 대해 이를 사용하는 요법을 제공하는 것 이외에도, 또한 특히 속발성 형태의 PH를 앓고 있는 환자에 대한 제1 치료 옵션을 제공할 수 있다.
폐고혈압의 동물 모델에서, 마이크로입자 형태의 sGC 활성화제 BAY 58-2667 (시나시구아트)의 흡입 투여가 폐동맥압의 용량-의존성 선택적 감소로 이어지는 것으로 증명되었다. 이 모델에서, sGC의 보결 헴 기를 산화시키는 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온 (ODQ)의 정맥내 투여는 흡입 NO (iNO)의 혈관확장 효과를 감소시키지만, 이는 BAY 58-2267에 의해 증가되었다. 이들 결과는, 특히 iNO 및/또는 PDE5 억제제에 대한 폐고혈압을 앓는 환자의 반응이 NO 결여 또는 sGC의 산화의 결과로서 감소되는 경우에, sGC 활성화제의 흡입 투여가 이들 환자에 대한 신규의 유효 치료 방법을 나타낼 수 있다는 가정을 도출하였다 [O.V. Evgenov et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007, 176, 1138-1145]. 그러나, 이 모델에서 시나시구아트는 그 자체로 충분한 작용 지속기간을 갖지 않으며, 또한 보다 높은 투여량은 원치않는 전신 부작용을 유발하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 기재된 방식으로 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성화제로서 작용하고, 그 자체로 특히 심혈관 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 또한, 이들 신규 화합물은 폐 작용의 개선된 선택성을 가지며, 이에 따라 특히 폐고혈압 및 그의 속발성 형태의 치료에 적합하여야 한다. 이 목적을 위해, 신규 화합물을 PAH 표준 요법과, 또한 속발성 PH 형태의 기본 치료제와 조합하는 것이 가능하여야 한다.
심혈관 장애의 치료를 위한 다양한 아미노디카르복실산 유도체는 특허 출원 WO 01/19780-A2, WO 02/070459-A1, WO 02/070460-A1, WO 02/070461-A1, WO 02/070462-A1 및 WO 02/070510-A2에 개시되어 있다. WO 2009/023669-A1은 염증성 및 면역 장애의 치료를 위한 C5a 수용체 조절제로서의 치환된 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀론을 기재하고 있다. WO 95/18617-A1 및 WO 00/35882-A1은 신경계 장애의 치료를 위한 1-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 유도체를 기재하고 있다. WO 2006/104826-A2는 당뇨병의 치료를 위한 글루카곤 수용체 길항제로서의 아실화 5-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복스아미드를 기재하고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
L1은 에탄-1,2-디일 또는 1,4-페닐렌을 나타내고,
A는 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00002
여기서
*는 분자의 나머지 부분에 대한 각각의 부착 지점을 나타내고,
L2는 직쇄 (C1-C6)-알칸디일을 나타내고,
L3은 결합, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
R2는 플루오린에 의해 6회 이하 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내거나,
또는
N(R4), O, S 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리원을 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 나타내거나 (여기서
R4는 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬카르보닐을 나타내거나, 또는 N(R4)가 상기 헤테로시클릴이 인접한 페닐 기에 부착되어 있는 고리 질소 원자를 나타내는 경우에는, 존재하지 않음),
또는
N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고 페닐 고리에 임의로 융합될 수 있는 5-원 헤테로아릴을 나타내거나
(여기서 헤테로아릴 고리 및 임의로 융합된 페닐 고리는 각각 플루오린, 염소, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음),
또는 염소를 나타내고,
R3A, R3B, R3C 및 R3D는 서로 독립적으로 수소, 또는 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은, 화학식 I에 의해 포괄되며 이후 언급되는 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 한, 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 이후 언급되며 화학식 I에 의해 포괄되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 예시적 실시양태로서 이후에 언급되며 화학식 I에 의해 포괄되는 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 목적에 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리, 정제 또는 저장를 위해 사용될 수 있는 염이 또한 포괄된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 벤조산 및 엠본산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상적인 염기의 염, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염), 아연 염, 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 C 원자를 갖는 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 콜린, 프로카인, 디시클로헥실아민, 디벤질아민, N-메틸피페리딘 N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신 및 1,2-에틸렌디아민으로부터 유도된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태로 착물을 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태로서 지정된다. 수화물은 배위가 물과 함께 일어나는 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서, 수화물이 바람직한 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 다양한 입체이성질체 형태, 즉 배위 이성질체의 형태로, 또는 적절한 경우에는 또한 형태 이성질체 (거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체, 예컨대 회전장애이성질체의 경우의 것으로서 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 그의 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질체적으로 균일한 구성성분은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 바람직하게는 이를 위해 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상의 HPLC 크로마토그래피가 사용된다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는, 본 발명에 따른 화합물 내 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 특정한 동위원소 변형체는, 예를 들어 체내 작용 메카니즘 또는 활성 화합물 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조성 및 검출성으로 인하여, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서의 특정한 치료 이점, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소를 도출할 수 있고; 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형은 일부 경우에 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 일반적으로 사용되는 방법에 의해, 예를 들어 하기 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 방법에 의해, 그 안의 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. 여기서 용어 "전구약물"은 그 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 그의 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 지정한다.
본 발명은 특히 본 발명에 따른 화학식 I의 카르복실산의 가수분해가능한 에스테르 유도체를 전구약물로서 포함한다. 이들은 생리학적 매질 중에서, 이후 기재되는 생물학적 시험의 조건 하에서 및 특히 생체내 효소적 또는 화학적 경로에 의해, 주로 생물학적으로 활성인 화합물로서의 유리 카르복실산으로 가수분해될 수 있는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. (C1-C4)-알킬 에스테르 (여기서 알킬 기는 직쇄 또는 분지형일 수 있음)가 이러한 에스테르로서 바람직하다. 메틸, 에틸 또는 tert-부틸 에스테르가 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 치환기는 달리 명시되지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
(C1-C4)-알킬은 본 발명의 문맥에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 1가 알킬 라디칼을 나타낸다. 다음은 예로서 및 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸.
(C1-C6)-알칸디일 및 (C3-C5)-알칸디일은 본 발명의 문맥에서 1 내지 6개 또는 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄의 α,ω-2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 다음은 예로서 및 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 메틸렌, 에탄-1,2-디일 (1,2-에틸렌), 프로판-1,3-디일 (1,3-프로필렌), 부탄-1,4-디일 (1,4-부틸렌), 펜탄-1,5-디일 (1,5-펜틸렌) 및 헥산-1,6-디일 (1,6-헥실렌).
(C1-C4)-알킬카르보닐은 본 발명의 문맥에서 분자의 나머지에 카르보닐 기 [-C(=O)-]를 통해 부착된 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 다음은 예로서 및 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, n-펜타노일 및 피발로일.
(C1-C4)-알콕시는 본 발명의 문맥에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 다음은 예로서 및 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시.
(C3-C6)-시클로알킬은 본 발명의 문맥에서 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보사이클을 나타낸다. 다음은 예로서 및 바람직한 것으로서 언급될 수 있다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실.
4- 내지 6-원 헤테로시클릴은 본 발명의 문맥에서 N, O, S 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고 탄소 원자를 통해 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 부착되어 있는 총 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타낸다. 고리 질소 원자를 함유하고 추가로 N 및 O로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴이 바람직하다. 언급될 수 있는 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 1,2-옥사졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,2-옥사지나닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐이다. 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 바람직하다.
5-원 헤테로아릴은 본 발명의 문맥에서 총 5개의 고리 원자를 갖고 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 3개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 원자를 통해 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 부착되어 있는 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족 고리)을 나타낸다. 고리 질소 원자 및 추가로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 1 또는 2개의 추가의 고리 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴이 바람직하다. 언급될 수 있는 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2-옥사졸릴 (이속사졸릴), 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴 (이소티아졸릴), 1,3-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴이다. 1,2-옥사졸릴 (이속사졸릴), 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴 (이소티아졸릴), 1,3-티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 본 발명에 따른 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명의 특정한 실시양태는
R1이 수소를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R1은 ACH2O 기에 대해 파라-위치에 위치하는 플루오린을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
L1이 에탄-1,2-디일을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
L1이 1,4-페닐렌을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
L1이 에탄-1,2-디일 또는 1,4-페닐렌을 나타내고,
A가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00003
여기서
*가 분자의 나머지 부분에 대한 각각의 부착 지점을 나타내고,
L2가 직쇄 (C3-C5)-알칸디일을 나타내고,
L3이 결합, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
R2가 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
플루오린, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나,
또는
하기 화학식의 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 나타내거나
Figure pct00004
(여기서
**는 인접한 페닐 기에 대한 각각의 부착 지점을 나타내고,
R4는 메틸, 아세틸 또는 프로피오닐을 나타냄),
또는
1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴을 나타내고
(여기서 언급된 헤테로아릴 기는 각각 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
여기서 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴 및 1,3-티아졸릴은 페닐 고리와 융합될 수 있고, 이는 그 자체로 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있음),
R3A가 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3B가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R3C가 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3D가 수소, 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
L1이 에탄-1,2-디일 또는 1,4-페닐렌을 나타내고,
A가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00005
여기서
*가 분자의 나머지 부분에 대한 각각의 부착 지점을 나타내고,
L2가 직쇄 (C3-C5)-알칸디일을 나타내고,
L3이 결합, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
R2가 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
또는
플루오린, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나,
또는
화학식
Figure pct00006
의 6-원 헤테로시클릴을 나타내거나 (여기서
**는 인접한 페닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
R4는 메틸, 아세틸 또는 프로피오닐을 나타냄),
또는
플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있는 1,3-벤족사졸-2-일, 1,2-벤족사졸-3-일 또는 1,3-벤조티아졸-2-일을 나타내고,
R3A가 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3B가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
R3C가 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
R3D가 수소, 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 문맥에서
R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
L1이 에탄-1,2-디일 또는 1,4-페닐렌을 나타내고,
A가 하기 화학식의 기를 나타내고,
Figure pct00007
여기서
*가 분자의 나머지 부분에 대한 각각의 부착 지점을 나타내고,
L3이 결합 또는 -CH2-CH2-를 나타내고,
R2가 염소, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있는 tert-부틸, 시클로헥실, 4-(트리플루오로메틸)시클로헥실 또는 1,3-벤족사졸-2-일을 나타내고,
R3C가 수소 또는 염소를 나타내고,
R3D가 수소, 플루오린 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다.
라디칼의 각 조합 또는 바람직한 조합에 구체적으로 명시된 라디칼의 정의는 원하는 경우에 라디칼에 대해 명시된 특정한 조합과는 독립적으로 또한 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 대체된다. 상기 언급된 바람직한 범위 중 2가지 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 또한
[A] 하기 화학식 II의 화합물을
<화학식 II>
Figure pct00008
(여기서 R1 및 L1은 상기 주어진 의미를 갖고,
T1 및 T2는 동일하거나 상이하고, (C1-C4)-알킬을 나타냄)
염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것
<화학식 III>
Figure pct00009
(여기서 A는 상기 주어진 의미를 갖고,
X1은 이탈기, 예컨대 예를 들어 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
또는
[B] 하기 화학식 IV의 화합물을
<화학식 IV>
Figure pct00010
(여기서 R1 및 A는 상기 주어진 의미를 갖고,
T2는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고,
<화학식 V>
Figure pct00011
(여기서 L1은 상기 주어진 의미를 갖고,
T1은 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
X2는 이탈기, 예컨대 예를 들어 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
하기 화학식 VI의 각각의 생성된 화합물을
<화학식 VI>
Figure pct00012
(여기서 R1, A, L1, T1 및 T2는 상기 주어진 의미를 가짐)
이어서 에스테르 기 -C(O)OT1 및 -C(O)OT2의 가수분해에 의해 상응하는 화학식 I의 디카르복실산으로 전환시키는 것,
및 이 방식으로 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 임의로 분리하고/거나 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것
을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
공정 단계 (II) + (III) → (VI) 및 (IV) + (V) → (VI)을 위한 적합한 불활성 용매는, 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 비스-(2-메톡시에틸) 에테르, 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 또는 미네랄 오일 분획, 또는 이중극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리디논 (NMP)이다. 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (II) + (III) → (VI) 및 (IV) + (V) → (VI)을 위한 적합한 염기는 특히 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드 또는 포타슘 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 에톡시드, 또는 소듐 tert-부톡시드 또는 포타슘 tert-부톡시드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 아미드, 예컨대 소듐 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 유기금속 화합물, 예컨대 n-부틸리튬 또는 페닐리튬이다. 사용된 염기는 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘이다. 특정 경우에 알킬화 촉매, 예컨대 예를 들어 브로민화리튬, 아이오딘화나트륨 또는 아이오딘화칼륨, 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드의 첨가가 유리할 수 있다.
반응 (II) + (III) → (VI) 및 (IV) + (V) → (VI)은 일반적으로 0℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행한다.
공정 단계 (VI) → (I)에서 에스테르 기 -C(O)OT1 및 -C(O)OT2의 가수분해는 에스테르를 불활성 용매 중에서 산 또는 염기로 처리하는 것에 의한 통상적인 방법에 의해 수행되며, 여기서 후속 변형에서는 초기에 형성된 염을 산으로 처리함으로써 유리 카르복실산으로 전환시킨다. tert-부틸 에스테르의 경우에, 에스테르 절단은 바람직하게는 산을 사용하여 수행한다.
기 T1 및 T2가 상이한 경우에, 가수분해는 임의로 원-폿 반응으로 또는 2개의 분리된 반응 단계로 동시에 수행할 수 있다.
이들 반응에 대한 적합한 불활성 용매는 물, 또는 에스테르 절단에 통상적인 유기 용매이다. 이들은 바람직하게는 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 또는 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄, 또는 다른 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드를 포함한다. 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 염기성 에스테르 가수분해의 경우에, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 및/또는 디메틸 술폭시드와 물의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 트리플루오로아세트산과의 반응의 경우에, 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하고, 염화수소와의 반응의 경우에, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디옥산 또는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
적합한 염기는 통상적인 무기 염기이다. 이들은 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘을 포함한다. 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 바람직하다.
에스테르 절단을 위한 적합한 산은 일반적으로 황산, 염화수소/염산, 브로민화수소/브로민산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로메탄술폰산 또는 그의 혼합물이고, 적절한 경우에 물을 첨가한다. tert-부틸 에스테르의 경우에는 염화수소 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하고, 메틸 에스테르의 경우에는 염산이 바람직하다.
에스테르 절단은 일반적으로 -20℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +80℃의 온도 범위에서 수행한다.
상기 기재된 공정 단계는 정상압, 승압 또는 감압에서 수행할 수 있고 (예를 들어 0.5 내지 5 bar의 범위에서); 일반적으로, 모든 반응은 대기압에서 수행한다.
그 자체로, 화학식 II의 화합물은 하기 5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 (VII)을
<화학식 VII>
Figure pct00013
하기 화학식 VIII의 2-(2-메톡시페닐)에틸아민을 사용하는 환원성 아미노화를 통해
<화학식 VIII>
Figure pct00014
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 가짐)
하기 화학식 IX의 2급 아민으로 전환시키고,
<화학식 IX>
Figure pct00015
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 가짐)
이어서 염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물을 사용하여 알킬화시켜
<화학식 V>
Figure pct00016
(여기서 L1, T1 및 X2는 상기 주어진 의미를 가짐)
하기 화학식 X의 3급 아민을 제공하고,
<화학식 X>
Figure pct00017
(여기서 L1, R1 및 T1은 상기 주어진 의미를 가짐)
이어서 삼브로민화붕소 또는 브로민화수소로의 처리에 의해 페놀계 메틸 에테르 기를 제거하고, 최종적으로 하기 화학식 XI의 생성된 화합물을
<화학식 XI>
Figure pct00018
(여기서 L1, R1 및 T1은 상기 주어진 의미를 가짐)
하기 화학식 XII의 알콜을 사용하는 니트릴 기의 산-촉매화 가용매분해에 의해
<화학식 XII>
Figure pct00019
(여기서 T2는 상기 주어진 의미를 가짐)
화학식 II의 디카르복실산 에스테르로 전환시킴으로써
제조될 수 있다.
반응 (VII) + (VIII) → (IX)는 환원성 아미노화에 대해 통상적이고 반응 조건 하에 불활성인 용매 중에서, 적절한 경우에 촉매로서의 산 및 / 또는 탈수제의 존재 하에 수행한다. 이들 용매는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 및 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올을 포함하고; 이러한 용매의 혼합물을 사용하는 것이 또한 가능하다. 톨루엔, 메탄올 및/또는 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 촉매는 통상적인 유기 산, 예컨대 아세트산 또는 p-톨루엔술폰산이다.
이들 아미노화 반응을 위한 적합한 환원제는 특히 보로히드라이드, 예컨대 예를 들어 수소화붕소나트륨, 소듐 시아노보로히드라이드, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 테트라-n-부틸암모늄 보로히드라이드이고; 수소화붕소나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 (VII) + (VIII) → (IX)는 바람직하게는 처음에 +50℃ 내지 +120℃ (이민 축합을 위해) 및 이어서 0℃ 내지 +30℃ (보로히드라이드 환원을 위해)의 온도 범위에서 2-단계 공정으로 수행한다.
용매, 염기 및 온도와 관련하여, 공정 단계 (IX) + (V) → (X)에서의 알킬화는 반응 (IV) + (V) → (VI)에 대해 상기 기재된 것들과 유사한 반응 조건 하에 수행한다.
공정 단계 (X) → (XI)에서의 페놀계 메틸 에테르 기의 절단은 -20℃ 내지 +10℃에서 디클로로메탄 중 삼브로민화붕소로의 처리에 의해 또는 빙초산 또는 물 중 브로민화수소의 용액과 함께 +100℃ 내지 +130℃로 가열함으로써 통상의 방법에 의해 수행한다. 이들 반응 조건 하에 에스테르 기 -C(O)OT1 및/또는 니트릴 기를 - 완전히 또는 부분적으로 - 동시에 가수분해하는 경우에, 이 방식으로 형성된 하기 화학식 XIII의 디카르복실산은
<화학식 XIII>
Figure pct00020
(여기서 L1 및 R1은 상기 주어진 의미를 가짐)
염화수소 또는 티오닐 클로라이드의 존재 하에, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올로의 후속 처리에 의해 화학식 II의 디카르복실산 에스테르로 재에스테르화시킬 수 있다 [화학식 II에서 T1 = T2 = 메틸 또는 에틸임].
화학식 IV의 화합물은 먼저 상기 기재된 하기 화학식 IX의 화합물을
<화학식 IX>
Figure pct00021
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 가짐)
수성 브로민화수소산의 보조 하에 하기 화학식 XIV의 히드록시카르복실산으로 전환시키고,
<화학식 XIV>
Figure pct00022
(여기서 R1은 상기 주어진 의미를 가짐)
이어서 산 촉매작용 하에 하기 화학식 XII의 알콜을 사용하여 에스테르화시켜
<화학식 XII>
Figure pct00023
(여기서 T2는 상기 주어진 의미를 가짐)
하기 화학식 XV의 화합물을 제공하고,
<화학식 XV>
Figure pct00024
(여기서 R1 및 T2는 상기 주어진 의미를 가짐)
이어서 아민 화합물 (XV)를 하기 화학식 XVI의 보호된 유도체로 전환시키고,
<화학식 XVI>
Figure pct00025
(여기서 R1 및 T2는 상기 주어진 의미를 갖고,
PG는 적합한 일시적 아미노 보호기, 예컨대 예를 들어 tert-부톡시카르보닐을 나타냄)
후속적으로 염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물을 사용하여 알킬화시켜
<화학식 III>
Figure pct00026
(여기서 A 및 X1은 상기 주어진 의미를 가짐)
하기 화학식 XVII의 화합물을 제공하고,
<화학식 XVII>
Figure pct00027
(여기서 A, PG, R1 및 T2는 상기 주어진 의미를 가짐)
최종적으로 일시적 보호기 PG를 다시 제거함으로써
제조될 수 있다.
변환 (IX) → (XIV) → (XV)는 반응 순서 (X) → (XI) [또는 (XIII)] → (II)에 대해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 수행한다.
화합물 (XVI)에서 적합한 보호기 PG는 통상적인 아미노 보호기, 특히 비-벤질계 카르바메이트 유형의 것들, 예컨대 예를 들어 알릴옥시카르보닐 (Alloc), tert-부톡시카르보닐 (Boc) 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)이다. 여기서, 보호기 PG는 공정 단계 (XVII) → (IV)에서의 그의 제거를 위한 조건이 사용된 각 에스테르 라디칼 T2와 호환가능하도록 선택된다. 보호기의 도입 및 제거는 통상적인 방법에 의해 수행한다 [참조, 예를 들어, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. tert-부톡시카르보닐 (Boc)를 사용하는 것이 바람직하다.
용매, 염기 및 온도와 관련하여, 공정 단계 (XVI) + (III) → (XVII)에서의 알킬화는 반응 (II) + (III) → (VI)에 대해 상기 기재된 것들과 유사한 반응 조건 하에 수행한다.
하기 제시된 하기 화학식 VII의 화합물은
<화학식 VII>
Figure pct00028
그 자체로 신규하고, 하기 클로로 화합물 (XVIII)로 출발하여 팔라듐-촉매화 할로겐/시아나이드 교환에 의해 제조될 수 있고,
<화학식 XVIII>
Figure pct00029
이는 문헌으로부터 공지되어 있다 (하기 반응식 1 참조). 반응은 바람직하게는 시안화아연을 사용하여 양극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 촉매로서의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 보조 하에 +80℃ 내지 +150℃의 온도 범위에서 수행한다.
상기 기재된 반응은 정상압, 승압 또는 감압에서 수행할 수 있고 (예를 들어 0.5 내지 5 bar의 범위에서); 일반적으로, 모든 반응은 대기압에서 수행한다.
본 발명에 따른 화합물의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로의 분리는, 편리하다면, 심지어 화합물 (II), (IV), (VI), (IX), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 단계에서 수행할 수 있고, 이어서 이는 상기 기재된 공정 순서에 따라 분리된 형태로 추가로 반응시킬 수 있다. 입체이성질체의 이러한 분리는 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 수행할 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 비키랄 또는 키랄 분리 상 상의 크로마토그래피 과정을 사용하는 것이 바람직하고; 중간체 또는 최종 생성물로서의 카르복실산의 경우에, 키랄 염기를 사용하는 부분입체이성질체 염을 통해 분리를 달성하는 것이 또한 대안적으로 가능할 수 있다.
화학식 III, V, VIII, XII 및 XVIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 그 자체로 기재되어 있거나, 또는 이들은 문헌에 공개된 방법과 유사하게 통상의 기술자에 명백한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질을 제조하기 위한 다수 상세한 절차 및 참고 문헌은 또한 출발 물질 및 중간체의 제조에 대한 섹션 내의 실험 부분에서 발견될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 하기 반응식에 의해 예시적인 방식으로 예시될 수 있다:
<반응식 1>
Figure pct00030
[또한 참조: S. J. Stachel et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 22, 240-244 (2012); M. Vanejevs et al., J. Med. Chem. 51 (3), 634-647 (2008); G. R. Pettit et al., J. Org. Chem. 33 (3), 1089-1092 (1968)].
<반응식 2>
Figure pct00031
[X1 = Cl 또는 Br].
<반응식 3>
Figure pct00032
[X1 = Cl 또는 Br; X2 = Cl 또는 I].
본 발명에 따른 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하다"는 질환, 병태, 장애, 손상 및 건강 장애, 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발병, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 저지, 개선, 감쇠, 제한, 감소, 저해, 역전 또는 치유를 포함한다. 여기서, 용어 "요법"은 용어 "치료"와 동의어인 것으로 이해된다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "예방", "방지" 또는 "예방조치"는 동의어로 사용되며, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발병 또는 진행을 얻거나, 걸리거나, 앓거나 또는 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 장애의 치료 또는 예방은 부분적으로 또는 완전히 일어날 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 강력한 활성화제이다. 이들은 혈관이완, 혈소판 응집의 억제 및 혈압의 강하, 뿐만 아니라 상승된 관상동맥 혈류 및 미세순환을 유발한다. 이들 활성은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 직접적 헴-비의존성 활성화 및 세포내 cGMP 수준의 증가를 통해 매개된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 특히 폐내 투여 후 (전신 작용과 달리) 그의 폐선택적 작용, 그의 폐 체류 시간 및/또는 그의 작용 지속시간과 관련하여 추가의 유리한 특성을 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 심혈관, 심폐, 혈전색전성, 섬유화 및 폐 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관 및 심폐 장애, 예컨대, 예를 들어 높은 혈압 (고혈압), 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 속발성 형태의 폐고혈압 (PH), 신성 고혈압, 말초 혈관 및 심혈관의 장애, 부정맥, 심방성 및 심실성 부정맥 및 전도 장애, 예컨대 예를 들어 I-III도 방실 차단, 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 부정빈맥, 토르사드 드 포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능 부전 증후군, 실신, AV 결절 회귀성 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 장애 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 복서 심근병증, 동맥류, 쇼크, 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스성 쇼크의 치료 및/또는 예방, 또한 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대증, 일과성 허혈 발작, 전자간증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종, 예컨대 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신부종 또는 심부전-유발 부종의 형성, 말초 관류 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심부전, 내피 기능장애, 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염)의 치료 및/또는 예방, 및 또한 예를 들어 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후 재협착의 예방을 위한 의약에 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "폐고혈압"은 그의 각 병인에 따라 다나 포인트 분류에 의해 하기 정의된 바와 같이 원발성 및 속발성 하위형태 둘 다를 포괄한다 [참조: D. Montana and G. Simonneau, in: A.J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, pp. 197-206; M.M. Hoeper et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 54 (1), S85-S96]. 이들은 특히 제1군 폐동맥 고혈압 (PAH)을 포함하며, 이는 특히 특발성 및 가족성 형태 (각각 IPAH 및 FPAH)를 포괄한다. 추가로, PAH는 또한 신생아의 지속성 폐고혈압, 및 콜라겐증, 선천적 전신 폐 단락 병변, 문맥 고혈압, HIV 감염, 특정 약물 및 의약의 (예를 들어 식욕 억제제의) 섭취와 연관된, 유의한 정맥/모세관 요소를 갖는 장애, 예컨대 폐정맥폐쇄성 장애 및 폐 모세혈관 혈관종증과 연관된, 또는 다른 장애, 예컨대 갑상선의 장애, 글리코겐 축적 질환, 고셔병, 유전성 모세혈관확장증, 혈색소병증, 골수증식성 장애 및 비장절제술과 연관된 연관 폐동맥 고혈압 (APAH)을 포괄한다. 다나 포인트 분류의 제2군은 원인적 좌심장 장애, 예컨대 심실, 심방 또는 판막 장애를 갖는 PH 환자를 포함한다. 제3군은 폐 장애, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 간질성 폐 질환 (ILD), 폐 섬유증 (IPF) 및/또는 저산소혈증 (예를 들어 수면 무호흡 증후군, 폐포 저환기, 만성 고산병, 유전성 변형)과 연관된 폐고혈압의 형태를 포함한다. 제4군은, 예를 들어 근위 및 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄의 경우의 만성 혈전성 및/또는 색전성 장애 (CTEPH) 또는 비-혈전성 색전증 (예를 들어 종양 장애, 기생충, 이물의 결과로서)을 갖는 PH 환자를 포함한다. 사르코이드증, 조직구증 X 또는 림프관종증을 앓는 환자에서와 같은 덜 흔한 형태의 폐고혈압은 제5군에 요약되어 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "심부전"은 또한 급성 및 만성 형태의 심부전 둘 다, 및 또한 보다 특정한 또는 관련된 유형의 질환, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비후성 심근병증, 특발성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손과 연관된 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥판 협착, 대동맥판 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 축적 장애, 및 또한 확장기 심부전 및 수축기 심부전을 포괄한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 또한 동맥경화증, 지질 대사 장애, 저지단백혈증, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 복합 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증, 황색종증, 탄지에르병, 지방증, 비만, 및 또한 대사 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 원발성 및 속발성 레이노 현상, 미세순환 장애, 파행, 이명, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 사지에서의 당뇨병성 궤양, 괴저, 크레스트 증후군, 홍반증, 조갑진균증 및 류마티스성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 추가로 또한, 특히 외과적 개입을 위해 또는 이식 의약의 분야에서, 기관 또는 조직에 대한 허혈성 및/또는 재관류-관련 손상을 방지하기 위해, 및 또한 인간 또는 동물 기원의 기관, 기관부, 조직 또는 조직부의 관류 및 보존 용액을 위한 첨가제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 신장애, 특히 신기능부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 신기능부전 및 신부전은 그의 급성 및 만성 징후 둘 다 뿐만 아니라, 기저 또는 관련 신장 질환, 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세관간질성 질환, 신병증성 질환, 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역학적 신장 질환, 예컨대 신장 이식편 거부 및 면역복합체-유발 신장 질환, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영제에 의해 유발된 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군을 포함하며, 이는 진단학적으로 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈중 농도, 신장 효소, 예컨대 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 요 오스몰농도 또는 요량, 증가된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥 상의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요성을 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 또한 신기능부전의 후유증, 예를 들어 고혈압, 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어 고칼슘혈증, 저나트륨혈증), 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 포괄한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 비뇨기 장애, 예를 들어 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS), 신경성 과민성 방광 (OAB), 실금, 예를 들어 혼합형, 절박, 복압성 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통, 및 또한 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 천식성 장애, 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1 항트립신 결핍 (AATD), 폐 섬유증, 폐기종 (예를 들어 담배 연기에 의해 유발된 폐기종) 및 낭성 섬유증 (CF)의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP 시스템의 장애를 특징으로 하는 중추 신경계 장애의 제어를 위한 활성 화합물이다. 이들은 특히 상황/질환/증후군과 연관하여 발생하는 인지 장애, 예컨대 경도 인지 장애, 연령-연관 학습 및 기억 장애, 연령-연관 기억 상실, 혈관성 치매, 두개뇌 외상, 졸중, 졸중 후에 발생하는 치매 (졸중후 치매), 외상후 두개뇌 외상, 일반적 집중력 장애, 학습 및 기억 문제를 갖는 소아에서의 집중력 장애, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 전두엽 변성 동반 치매, 예컨대 픽 증후군, 파킨슨병, 진행성 핵성 마비, 피질기저 변성을 갖는 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅톤병, 탈수초화, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매 동반 정신분열증 또는 코르사코프 정신병 후의 지각, 집중, 학습 또는 기억을 개선하는데 특히 적합하다. 이들은 또한 중추 신경계 장애, 예컨대 불안, 긴장 및 우울증의 상태, CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애의 치료 및/또는 예방, 및 식품, 자극제 및 중독성 물질의 섭취의 병적 장애의 제어에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 뇌 혈류를 조절하는데 또한 적합하며, 이에 따라 편두통의 제어에 대한 유효 작용제이다. 이들은 또한 뇌 경색 (뇌졸중)의 후유증, 예컨대 졸중, 뇌 허혈 및 두개뇌 외상을 예방 및 억제하는데 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 마찬가지로 통증 상태를 제어하는데 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 항염증 작용을 가지고 있고, 따라서 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 류마티스 장애, 염증성 피부 장애 및 염증성 안구 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 내부 기관, 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 장애, 및 또한 피부과적 섬유증 및 눈의 섬유화 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "섬유화 장애"는 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신섬유증, 당뇨병으로부터 유발된 섬유화 손상, 골수섬유증 및 유사 섬유화 장애, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비후성 반흔형성, 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직 장애 (예를 들어 사르코이드증)와 같은 장애를 포함한다. 본 발명에 따른 화합물은 상처 치유의 촉진, 수술후, 예를 들어 녹내장 수술로부터 유래하는 반흔형성의 제어, 및 미용학적으로 노화 및 각화 피부에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 활성 프로파일에 의해 심혈관 및 심폐 장애, 예컨대 원발성 및 속발성 형태의 폐고혈압, 심부전, 협심증 및 고혈압의 치료 및/또는 예방, 및 또한 혈전색전성 장애, 허혈, 혈관 장애, 미세순환 장애, 신기능부전, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
또한, 본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 또한 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 필요한 경우에 다른 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 특히 상기 언급된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 함유하는 의약에 관한 것이다. 적합한 조합 활성 화합물로서, 본 발명자들은 예를 들어 및 바람직하게는 하기를 언급할 수 있다:
Figure pct00033
유기 니트레이트 및 NO-공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입 NO;
Figure pct00034
시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 4 억제제, 예컨대 로플루밀라스트 또는 레바밀라스트, 및 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필 또는 로데나필;
Figure pct00035
구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성 그러나 헴-의존성 자극제, 특히 리오시구아트, 및 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 및 WO 2012/059549에 기재되어 있는 화합물;
Figure pct00036
프로스타시클린 유사체 및 IP 수용체 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐, 에포프로스테놀 또는 NS-304;
Figure pct00037
엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄;
Figure pct00038
인간 호중구 엘라스타제 (HNE) 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란);
Figure pct00039
신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 특히 티로신 키나제 억제제의 군으로부터의 것, 예를 들어 및 바람직하게는 다사티닙, 닐로티닙, 보수티닙, 레고라페닙, 소라페닙, 수니티닙, 세디라닙, 악시티닙, 텔라티닙, 이마티닙, 브리바닙, 파조파닙, 바탈라닙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 카네르티닙, 레스타우르티닙, 펠리티닙, 세막사닙, 마시티닙 또는 탄두티닙;
Figure pct00040
Rho 키나제 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 또는 BA-1049;
Figure pct00041
예를 들어 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD) 또는 기관지 천식의 요법에 사용된 바와 같은 항폐쇄제, 예를 들어 및 바람직하게는 흡입으로 또는 전신으로 투여되는 베타-수용체 모방체 (예를 들어 베도라드린) 또는 흡입으로 투여되는 항무스카린성 물질;
Figure pct00042
예를 들어 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 기관지 천식 또는 폐 섬유증의 요법에 사용된 바와 같은 항염증제 및/또는 면역억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 전신으로 또는 흡입으로 투여되는 코르티코스테로이드, 플루티포름, 피르페니돈, 아세틸시스테인, 아자티오프린 또는 BIBF-1120;
Figure pct00043
예를 들어, 폐 또는 다른 기관의 신생물의 요법에 사용된 바와 같은 화학요법제;
Figure pct00044
폐 장애, 예를 들어 낭성 섬유증 (알파-1-항트립신, 아즈트레오남, 이바카프토르, 루마카프토르, 아탈루렌, 아미카신, 레보플록사신), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) (LAS40464, PT003, SUN-101), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 및 급성 폐 손상 (ALI) (인터페론-베타-1a, 트라우마킨), 폐쇄성 수면 무호흡 (VI-0521), 기관지확장증 (만니톨, 시프로플록사신), 폐쇄성 세기관지염 (시클로스포린, 아즈트레오남) 및 패혈증 (파기박시맙, 볼루벤, ART-123)의 전신 및/또는 흡입 치료에 사용되는 활성 화합물;
Figure pct00045
근육 이영양증의 치료에 사용되는 활성 화합물, 예를 들어 이데베논;
Figure pct00046
항혈전제, 예를 들어 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 것;
Figure pct00047
혈압을 강하시키는 활성 화합물, 예를 들어 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제로부터의 것; 및/또는
Figure pct00048
지방 대사를 변경하는 활성 화합물, 예를 들어 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 예를 들어 및 바람직하게는 HMG-CoA-리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 것.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물로서 이해되는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 다비가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예컨대 예를 들어 및 바람직하게는 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 쿠마린과 조합하여 투여된다.
혈압 강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-차단제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드-수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물로서 이해되는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예를 들어 및 바람직하게는 프라조신과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-차단제, 예를 들어 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라졸롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드-수용체 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 스피로노락톤 또는 에플레레논과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예를 들어 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르티아지드, 히드로클로르티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합하여 투여된다.
지방 대사를 변경하는 작용제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA-리덕타제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤-흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물로서 이해되는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 토르세트라피브, (CP-5294/4), JJT-705 또는 CETP-백신 (아반트(Avant))과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예를 들어 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤-흡수 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들어 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예를 들어 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합하여 투여된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을, 통상적으로 하나 이상의 불활성의 비독성 제약상 적합한 부형제와 함께 함유하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국부 작용을 가질 수 있다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐내, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 투여에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 적용될 수 있다.
이들 적용 경로를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 본 발명에 따른 화합물의 신속 및/또는 변형 방출을 위해 선행 기술에 따라 작용하는 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅 정제, 예를 들어 장용 코팅 또는 지연 용해 코팅 또는 불용성 코팅을 갖는 것, 이는 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어함), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 환제, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내) 복용될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입용 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 것은, 예를 들어 흡입을 위한 제약 형태 (특히 분말 흡입기, 네뷸라이저, 에어로졸), 점비제, 용액, 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 눈 및 귀를 위한 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 밀크, 페이스트, 폼, 분진 분말, 임플란트 또는 스텐트이다.
경구, 폐내 (흡입) 및 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성의 비독성 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 공지된 방식 그 자체로 수행될 수 있다. 이들 부형제는 특히 담체 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어 소듐 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어 알부민), 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대 예를 들어 아스코르브산), 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 예를 들어 산화철) 및 향미 및/또는 냄새 차폐제를 포함한다.
일반적으로, 효과적인 결과를 달성하기 위해 약 0.001 내지 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg 체중의 양을 투여하는 것이 비경구 투여에 대해 유리한 것으로 입증되었다. 경구 투여시, 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/kg 체중, 매우 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 10 mg/kg 체중이다. 폐내 투여시, 양은 일반적으로 흡입당 약 0.1 내지 50mg이다.
그럼에도 불구하고, 적절한 경우에, 특히 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개별 반응, 제제의 유형, 및 투여가 일어나는 시간 또는 간격의 함수로서 언급된 양으로부터 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 언급된 최소량 미만으로 수행하는 것이 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 상기 언급된 상한을 초과해야만 한다. 비교적 다량을 투여하는 경우에, 이를 1일에 걸쳐 여러 단일 투여량으로 분할하는 것이 권고될 수 있다.
하기 예시적 실시양태는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 하기 실시예에 제한되지는 않는다.
달리 나타내지 않는 한, 하기 시험 및 실시예에서의 백분율 데이터는 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우에 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
Figure pct00049
Figure pct00050
GC-MS 및 LC-MS 방법:
방법 1 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 유량: 0.40 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 210-400 nm.
방법 2 (LC-MS):
기기: 워터스 UPLC 액퀴티가 장착된 마이크로매스 쿼트로 프리미어(Micromass Quattro Premier); 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 1.9 μ, 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A → 3.2 min 5% A → 4.0 min 5% A; 유량: 0.3 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 유량: 0.40 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 4 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ, 30 mm x 2 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; 유량: 0.60 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 208-400 nm.
방법 5 (GC-MS):
기기: 써모 DFS(Thermo DFS), 트레이스 GC 울트라(Trace GC Ultra); 칼럼: 레스텍(Restek) RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 흐름: 1.20 ml/min; 오븐: 60℃; 유입구: 220℃; 구배: 60℃, 30℃/min → 300℃ (3.33 min 동안 유지).
방법 6 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 물 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 99% 농도 포름산 0.25 ml; 구배: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A; 유량: 0.35 ml/min; 오븐: 50℃; UV 검출: 210-400 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
3-아미노시클로헥스-2-엔-1-온
Figure pct00051
톨루엔 1.3 리터 중 시클로헥산-1,3-디온 250 g (2.2 mol) 및 아세트산암모늄 180.45 g (2.3 mol)의 용액을 환류 응축기를 갖춘 수분리기를 사용하여 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml 및 메탄올 1.3 리터에 녹이고, 110℃로 가열하였다. 이어서, 용액을 뜨거운 동안 여과하고, 실온으로 천천히 냉각시켰다. 이어서, 용액을 냉장고 내 약 4℃에서 밤새 저장하였다. 생성된 결정질 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 66.59 g (0.60 mol)을 제1 배치로서 수득하였다. 감압 하에, 회수된 여과물을 약 800 ml의 부피로 농축시키고, 약간의 결정질 생성물로 시딩한 다음, 약 4℃에서 12일 동안 저장하였다. 생성된 결정질 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 추가 13.28 g (0.12 mol)을 수득하였다. 감압 하에, 회수된 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 (10:1) 100 ml 중에 용해시키고, 실리카 겔에 적용하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (이동상: 에틸 아세테이트/메탄올 10:1)로 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 생성물 추가 113.79 g (1.02 mol)을 황색 고체로서 수득하였다. 이 방식으로, 총 193.66 g (1.74 mol, 이론치 78%)의 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 2A
7,8-디히드로퀴놀린-2,5(1H,6H)-디온
Figure pct00053
교반하면서, 3-아미노시클로헥스-2-엔-1-온 113.79 g (1.02 mol) 및 메틸 프로피오네이트 114.37 ml (1.19 mol)를 105℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 형성된 암색 균질 용액을 추가로 170℃로 천천히 가열하였다. 20분 후 (온도: 135℃), 점성 물질이 형성되고, 두드러진 기체 방출이 존재하였다. 추가 15분 후 (온도: 160℃), 기체 발생이 그치면서 반응 물질이 보다 점성이 되었다. 총 42분 후, 170℃의 온도에 도달하였다. 이 온도에서 추가 13분 후, 반응 물질을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄 200 ml를 첨가하고, 혼합물을 짧게 가열하고, 초음파 조 내에 넣고, 형성된 결정질 잔류물을 여과하였다. 이 절차를 디클로로메탄 추가 200 ml로 1회 더 반복하였다. 이 방식으로 수득된 결정질 잔류물을 합하고, 메탄올 1.6 리터에 녹인 다음, 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하면서 가열하였다. 이어서, 이 용액을 실온으로 천천히 냉각시킨 다음, 냉장고 내 약 4℃에서 2일 동안 저장하였다. 결정질 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 47.65 g (0.29 mol, 이론치의 29%)을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 3A
2-클로로-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온
Figure pct00055
질소 하에, 7,8-디히드로퀴놀린-2,5(1H,6H)-디온 21.02 g (0.13 mol)을 아세토니트릴 (무수, < 30 ppm H2O) 100 ml 중에 현탁시키고, 옥시염화인 135.28 ml (밀도 1.46 g/ml, 1.29 mol)를 첨가하였다. 이어서, 황색빛 현탁액을 75℃로 가열하고, 이 온도에서 1.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 황색 투명한 용액을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 150 ml를 첨가하였다. 이어서, 용액을 회전 증발기 상에서 약 100 ml로 농축시키고, 추가 톨루엔 150 ml를 첨가하였다. 이어서, 용액을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 후속적으로, 용액을 조심스럽게 (기체 발생) 포화 수성 중탄산나트륨 용액 500 ml에 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 200 ml로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 250 ml로 2회 및 포화 염화나트륨 용액 100 ml로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 22.58 g (0.12 mmol, 이론치의 96%)을 약간 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 4A
5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴
Figure pct00057
질소 하에, 2-클로로-7,8-디히드로퀴놀린-5(6H)-온 42.25 g (0.23 mol), 시안화아연 54.64 g (0.47 mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 13.44 g (0.01 mol)을 무수 N,N-디메틸아세트아미드 (수분 함량 < 0.01%, 상기 질소로 탈기시킴) 200 ml 중에 현탁시키고, 100℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 (TLC에 의해 모니터링함, 이동상 석유 에테르/에틸 아세테이트 2:1) 후에, 반응 혼합물 (회색 현탁액)을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 500 ml로 세척하였다. 이어서, 포화 수성 염화나트륨 용액 200 ml를 생성된 유기 용액에 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 따라버렸다. 유기 상을 분리하고, 각 경우에 포화 염화나트륨 용액 200 ml로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 20 g에 적용하고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (80 g 카트리지; 유량: 60 ml/min; 이동상: 40분에 걸쳐 석유 에테르/에틸 아세테이트 95:5 → 60:40, 이어서 30분 동안 등용매 석유 에테르/에틸 아세테이트 60:40). 이와 같이 하여 목적 화합물 26.35 g (0.15 mmol, 이론치의 66%)을 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 5A
rac-5-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴
Figure pct00059
5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 41.10 g (0.24 mol)을 톨루엔 500 ml 중에 용해시키고, 2-(2-메톡시페닐)에틸아민 35.51 ml (0.25 mol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 4.54 g (0.024 mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다 (수분리기 사용). 후속적으로, 반응 용액을 증발 건조시키고, 잔류물을 에탄올 (무수) 500 ml에 녹이고, 교반하면서, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 한번에 조금씩 (주의: 반응 혼합물이 발포됨), 수소화붕소나트륨 18.06 g (0.48 mol)을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 약 100 ml로 농축시키고, 물 300 ml 및 에틸 아세테이트 300 ml를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 각 경우에 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 각 경우에 포화 염화나트륨 용액 250 ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 약 150 ml의 부피로 농축시켰다. 이 방식으로 수득된 용액을 실리카 겔 50 g에 적용하고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (80 g 카트리지; 유량: 75 ml/min; 이동상: 45분에 걸쳐 석유 에테르/에틸 아세테이트 85:15 → 50:50). 이와 같이 하여 목적 화합물 39.03 g (0.10 mol, 함량 80%, 이론치의 43%)을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 6A
rac-에틸 5-{(2-시아노-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}펜타노에이트
Figure pct00061
에틸 5-브로모펜타노에이트 17.07 ml (0.11 mol), 아이오딘화칼륨 8.43 g (0.05 mol) 및 무수 탄산나트륨 22.61 g (0.21 mol)를 건조 아세토니트릴 300 ml 중 5-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 31.22 g (0.10 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4일 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 회전 증발기 상에서 약 50 ml의 부피로 농축시켰다. 수득된 용액을 에틸 아세테이트 250 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 400 ml에 녹인 다음, 유기 상을 제거하였다. 수성 상을 각 경우에 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 25 g에 적용하고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (80 g 카트리지; 유량: 60 ml/min; 이동상: 30분에 걸쳐 석유 에테르/에틸 아세테이트 95:5 → 80:20). 이와 같이 하여 목적 화합물 28.89 g (0.05 mol, 함량 80%, 이론치의 52%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 7A
rac-에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00063
질소 하에, 에틸 5-{(2-시아노-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일)[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}펜타노에이트 23.23 g (0.05 mol)을 브로민화수소산 (물 중 48%) 175 ml에 녹였다. 이어서, 시럽-유사 용액을 120℃로 가열하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 투명한 황색 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시켰다. 후속적으로, 무수 에탄올 350 ml 및 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 25 ml를 수득된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 약 50 ml로 농축시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 550 ml를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 각 경우에 에틸 아세테이트 150 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물 (갈색 오일)을 에틸 아세테이트 100 ml 중에 용해시키고, 실리카 겔 65 g을 첨가하고, 혼합물을 1회 더 농축 건조시켰다. 이어서, 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (금속 칼럼 58 x 8 cm, 실리카 겔 1600 ml; 이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:5, 이후 1:4 약 3 리터, 이후 1:3 약 3.5 리터). 이와 같이 하여 목적 화합물 9.43 g (0.02 mol, 이론치의 38%)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00064
실시예 8A
rac-5-{[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산
Figure pct00065
5-{[2-(2-메톡시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 14.6 g (47.5 mmol)을 브로민화수소산 (물 중 48%) 100 ml에 녹이고, 비점에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 형성된 결정을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 공기-건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 14.6 g (46.76 mmol, 이론치의 98%)를 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 9A
rac-에틸 5-{[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00067
무수 에탄올 645 ml 및 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 52 ml를 5-{[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 25.8 g (82.59 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 먼저 에틸 아세테이트 및 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 천천히 첨가하였다. 후속적으로, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 23.9 g (70.21 mmol, 이론치의 85%)을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 10A
rac-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00069
에틸 5-{[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 23.85 g (70.06 mmol)을 디클로로메탄 530 ml 중에 용해시키고, 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 30 ml 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 16.06 g (73.56 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 에탄올로 연화처리하였다. 여과한 후, 필터 케이크를 에탄올로 반복적으로 세척한 다음, 공기-건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 27.2 g (61.74 mmol, 이론치의 88%)을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 11A
4-(클로로메틸)-N-(2-히드록시-5-메틸페닐)벤즈아미드
Figure pct00071
교반하면서, 중탄산나트륨 37.52 g (446.6 mmol)을 2-메톡시에탄올 250 ml 중 2-아미노-4-메틸페놀 50 g (406 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 2-메톡시에탄올 250 ml 중 용해된 4-클로로메틸벤조일 클로라이드 84.4 g (446.6 mmol)을 상기 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 시간 동안, 실온에서 40℃로의 반응 온도의 상승이 관찰되었다. 4시간 동안 교반한 후, 물 1 리터 및 진한 염산 10 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 형성된 결정을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 116 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 추가로 반응시켰다.
Figure pct00072
실시예 12A
2-[4-(클로로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-벤족사졸
Figure pct00073
교반하면서, p-톨루엔술폰산 1수화물 5 g (26.3 mmol)을 1,2-디클로로벤젠 700 ml 중 4-(클로로메틸)-N-(2-히드록시-5-메틸페닐)벤즈아미드 116 g (약 406 mmol)에 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 175℃ (오일 조 온도)로 가열하고, 이 온도에서 수분리기 상에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 헥산 200 ml를 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 공기-건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 56 g (217.29 mmol, 이론치의 53%)을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 13A
1-{4-[4-(클로로메틸)페닐]피페리딘-1-일}프로판-1-온
Figure pct00075
1-(4-페닐피페리딘-1-일)프로판-1-온 5 g (23 mmol), 파라포름알데히드 4.84 g (161 mmol) 및 염화아연 4.7 g (34.5 mmol)을 디클로로메탄 200 ml 중에 먼저 충전시켰다. 이어서, 격렬하게 교반하면서, 염화수소 기체를 30분 동안 반응 혼합물를 통해 통과시켰다. 도입을 종료한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물을 반응 용액에 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 농축 동안, 일부 생성물을 유사한 4-(히드록시메틸) 화합물로 가수분해하였다. 이어서, 수득된 생성 혼합물 (3.68 g)을 교반하면서 THF 100 ml로 녹인 다음, 염화아연 500 mg 및 이어서 티오닐 클로라이드 2 ml를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가한 후, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 3.4 g (12.79 mmol, 이론치의 56%)을 수득하였다.
Figure pct00076
실시예 14A
1-(브로모메틸)-4-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]벤젠
Figure pct00077
아르곤 하에, {4-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]페닐}메탄올 [제조를 위해, 특허 출원 WO 2009/032249-A1, 실시예 8 / 단계 C-E 참조] 2 g (7.74 mmol)을 THF 40 ml 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 2.437 g (9.29 mmol) 및 사브로민화탄소 3.081 g (9.29 mmol)을 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 먼저 물 및 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 분리한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 이와 같이 하여 목적 화합물 2.07 g (6.44 mmol, 이론치의 83%)을 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 15A
rac-에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00079
아르곤 하에, DMF 5 ml 중 에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 500 mg (1.07 mmol), 1-(클로로메틸)-4-(2-페닐에틸)벤젠 246 mg (1.07 mmol) 및 탄산칼륨 295 mg (2.13 mmol)을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 상을 분리하였다. 유기 상을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척한 다음, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 760 mg (1.01 mmol, 함량 88%, 이론치의 94%)을 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 15A와 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 18A
rac-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00083
아세토니트릴 50 ml 중 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 5 g (11.35 mmol), 2-[4-(클로로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-벤족사졸 3.51 g (13.62 mmol) 및 탄산칼륨 3.92 g (28.37 mmol)을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 반복적으로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 → 2:1). 이와 같이 하여 목적 화합물 6.59 g (9.96 mmol, 이론치의 87%)을 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 18A와 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00085
Figure pct00086

Figure pct00087
실시예 22A
rac-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00088
아세토니트릴 10 ml 중 rac-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 10A) 250 mg (0.57 mmol), 4-(브로모메틸)-3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐 277 mg (0.68 mmol) 및 탄산칼륨 118 mg (0.85 mmol)을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 반복적으로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 4:1). 이 방식으로 수득된 생성물을 정제용 HPLC에 의해 다시 정제하였다 (이동상: 메탄올/물 9:1). 이와 같이 하여 목적 화합물 182 mg (0.26 mmol, 이론치의 45%)을 수득하였다.
Figure pct00089
또한 실시예 18A와 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00090
Figure pct00091
실시예 25A 및 실시예 26A
에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00092
라세미 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 18A) 6.59 g (9.96 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키라셀(Daicel Chiracel) OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 75:25 (v/v); 유량: 125 ml/min; 압력: 150 bar; UV 검출: 210 nm; 온도: 38℃]:
실시예 25A (거울상이성질체 1):
(+)-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
수율: 2864 mg
Rt = 2.92 min; 화학적 순도 >99%; >99.9% ee
[칼럼: 키랄팩(Chiralpak) OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 75:25 (v/v); 유량: 4 ml/min; 온도: 34.3℃; UV 검출: 210 nm].
Figure pct00093
실시예 26A (거울상이성질체 2):
(-)-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
수율: 2359 mg
Rt = 4.52 min; 화학적 순도 >99%; >99.9% ee
[칼럼: 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 75:25 (v/v); 유량: 4 ml/min; 온도: 34.3℃; UV 검출: 210 nm].
Figure pct00094
실시예 27A
에틸 5-{[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)
Figure pct00095
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 5 ml를 (+)-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 25A) 581 mg (0.88 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 564 mg (0.88 mmol, 이론치의 100%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 28A
에틸 5-{[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00097
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 6.1 ml를 (-)-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 26A) 620 mg (0.94 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 604 mg (약 0.95 mmol, 이론치의 약 100%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 27A 및 28A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00099
Figure pct00100

Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
실시예 35A
(-)-에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00105
에틸 5-브로모펜타노에이트 0.27 ml (1.70 mmol), 아이오딘화칼륨 14 mg (0.09 mmol) 및 무수 탄산나트륨 372 mg (2.57 mmol)을 건조 아세토니트릴 10 ml 중 에틸 5-{[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1, 실시예 27A) 543 mg (0.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 추가의 에틸 5-브로모펜타노에이트 0.2 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가 에틸 5-브로모펜타노에이트 0.2 ml 및 아이오딘화칼륨 약 14 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 1회 더 가열하였다. 추가의 에틸 5-브로모펜타노에이트 0.2 ml를 첨가한 후, 혼합물을 환류 하에 추가 8시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 추가 아이오딘화칼륨 약 14 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 추가로 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1). 이와 같이 하여 표제 화합물 396 mg (0.57 mmol, 이론치의 67%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 36A
(+)-에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00107
에틸 5-브로모펜타노에이트 0.28 ml (1.78 mmol), 아이오딘화칼륨 15 mg (0.09 mmol) 및 무수 탄산나트륨 283 mg (2.67 mmol)를 건조 아세토니트릴 10 ml 중 에틸 5-{[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2, 실시예 28A) 564 mg (0.89 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 추가의 에틸 5-브로모펜타노에이트 0.2 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가 에틸 5-브로모펜타노에이트 0.2 ml 및 아이오딘화칼륨 약 14 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 1회 더 가열하였다. 추가의 에틸 5-브로모펜타노에이트 0.2 ml를 첨가한 후, 혼합물을 환류 하에 추가 8시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 추가 아이오딘화칼륨 약 14 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 추가로 가열하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:1). 이와 같이 하여 표제 화합물 320 mg (0.46 mmol, 이론치의 52%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 35A 및 36A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 43A
rac-에틸 5-[(2-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}에틸){2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00115
메틸 4-(2-클로로에틸)벤조에이트 129 mg (0.65 mmol) 및 무수 탄산나트륨 91 mg (0.86 mmol)을 건조 아세토니트릴 4 ml 중 에틸 5-[(2-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 210 mg (0.43 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 처음에 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 메틸 4-(2-클로로에틸)벤조에이트 0.1 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 교반하였다. 추가 메틸 4-(2-클로로에틸)벤조에이트 0.1 ml를 계량하고, 이어서 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 후속적으로, 추가 메틸 4-(2-클로로에틸)벤조에이트 0.1 ml 및 무수 탄산나트륨 100 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 5시간 동안 교반하였다. 최종적으로, 추가 메틸 4-(2-클로로에틸)벤조에이트 0.1 ml 및 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 0.2 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 38 mg (0.06 mmol, 함량 92%, 이론치의 14%)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00116
실시예 44A 및 실시예 45A
에틸 5-[(2-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}에틸)(5-에톡시-5-옥소펜틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00117
라세미 에틸 5-[(2-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}에틸)(5-에톡시-5-옥소펜틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 38A) 765 mg (1.24 mmol)을 정제용 HPLC에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 구형 SH 실리카 겔 상의 선택자 폴리(N-메타크릴로일-L-페닐알라닌-D-네오메틸아미드)를 기초로 하는 키랄 실리카 겔 상, 10 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 에틸 아세테이트/이소헥산 20:80 (v/v); 유량: 20 ml/min; UV 검출: 270 nm; 온도: 25℃]:
실시예 44A (거울상이성질체 1):
수율: 318 mg
Rt = 2.84 min; 화학적 순도 >98%; >99.9% ee
[칼럼: 구형 SH 실리카 겔 상의 선택자 폴리(N-메타크릴로일-L-페닐알라닌-D-네오메틸아미드)를 기초로 하는 키랄 실리카 겔 상, 5 μm, 250 mm x 4 mm; 이동상: 에틸 아세테이트/이소헥산 20:80 (v/v); 유량: 1.5 ml/min; UV 검출: 260 nm; 온도: 25℃].
실시예 45A (거울상이성질체 2):
수율: 316 mg
Rt = 3.50 min; 화학적 순도 >98%; >99% ee
[칼럼: 구형 SH 실리카 겔 상의 선택자 폴리(N-메타크릴로일-L-페닐알라닌-D-네오메틸아미드)를 기초로 하는 키랄 실리카 겔 상, 5 μm, 250 mm x 4 mm; 이동상: 에틸 아세테이트/이소헥산 20:80 (v/v); 유량: 1.5 ml/min; UV 검출: 260 nm; 온도: 25℃].
실시예 46A 및 실시예 47A
에틸 5-{[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸](5-에톡시-5-옥소펜틸)아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00118
라세미 에틸 5-{[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸](5-에톡시-5-옥소펜틸)아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 40A) 69 mg (0.09 mmol)을 정제용 HPLC에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 에탄올/이소헥산 50:50 + 0.2% 디에틸아민 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]:
실시예 46A (거울상이성질체 1):
수율: 28 mg
Rt = 4.34 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 에탄올/이소헥산 50:50 + 0.2% 디에틸아민 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00119
실시예 47A (거울상이성질체 2):
수율: 29 mg
Rt = 5.14 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 에탄올/이소헥산 50:50 + 0.2% 디에틸아민 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00120
실시예 48A 및 실시예 49A
에틸 5-[(5-에톡시-5-옥소펜틸)(2-{2-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00121
라세미 에틸 5-[(5-에톡시-5-옥소펜틸)(2-{2-[(5-페닐펜틸)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 41A) 67 mg (0.11 mmol)을 정제용 HPLC에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 에탄올/이소헥산 15:85 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]:
실시예 48A (거울상이성질체 1):
수율: 14 mg
Rt = 5.84 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 에탄올/이소헥산 15:85 + 0.2% 디에틸아민 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00122
실시예 49A (거울상이성질체 2):
수율: 10 mg
Rt = 7.30 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄셀 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 에탄올/이소헥산 15:85 + 0.2% 디에틸아민 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00123
실시예 50A 및 실시예 51A
에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00124
라세미 에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 15A) 760 mg (1.15 mmol)을 정제용 HPLC에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소프로판올 (+ 0.2% 디에틸아민)/이소헥산 50:50 (v/v); 유량: 20 ml/min; UV 검출: 210 nm; 온도: 20℃]:
실시예 50A (거울상이성질체 1):
수율: 261 mg
Rt = 8.78 min; 화학적 순도 >98%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 15:85 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 20℃].
Figure pct00125
실시예 51A (거울상이성질체 2):
수율: 276 mg
Rt = 9.89 min; 화학적 순도 >86%; >98.5% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 15:85 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 20℃].
Figure pct00126
실시예 52A 및 실시예 53A
에틸 5-[(5-에톡시-5-옥소펜틸){2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00127
라세미 에틸 5-[(5-에톡시-5-옥소펜틸){2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 16A) 603 mg (0.89 mmol)을 정제용 HPLC에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 10:90 (v/v); 유량: 20 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 25℃]:
실시예 52A (거울상이성질체 1):
수율: 70 mg
Rt = 10.83 min; 화학적 순도 >97.5%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올 (+ 0.2% 디에틸아민)/이소헥산 10:90 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00128
실시예 53A (거울상이성질체 2):
수율: 72 mg
Rt = 12.69 min; 화학적 순도 >93.5%; >98% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올 (+ 0.2% 디에틸아민)/이소헥산 10:90 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 230 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00129
실시예 54A 및 실시예 55A
에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00130
라세미 에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-{[4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 17A) 642 mg (0.91 mmol)을 정제용 HPLC에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이소프로판올/이소헥산 20:80 (v/v); 유량: 15 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]:
실시예 54A (거울상이성질체 1):
수율: 161 mg
Rt = 5.50 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올 (+ 0.2% 디에틸아민)/이소헥산 20:80 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00131
실시예 55A (거울상이성질체 2):
수율: 168 mg
Rt = 7.01 min; 화학적 순도 >97.5%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소프로판올 (+ 0.2% 디에틸아민)/이소헥산 20:80 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃].
Figure pct00132
실시예 11A와 유사하게, 하기 화합물을 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00133
실시예 12A와 유사하게, 하기 화합물을 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00134
실시예 18A와 유사하게, 하기 화합물을 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00135
실시예 59A 및 실시예 60A
에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00136
라세미 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 58A) 494 mg (0.72 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키라셀 OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 100 ml/min; 압력: 100 bar; UV 검출: 210 nm; 온도: 40℃]:
실시예 59A (거울상이성질체 1):
수율: 247 mg
Rt = 4.47 min; 화학적 순도 >99.9%; >99% ee
[칼럼: 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 210 nm].
Figure pct00137
실시예 60A (거울상이성질체 2):
수율: 213 mg
Rt = 9.22 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 210 nm].
Figure pct00138
실시예 61A
에틸 5-{[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00139
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 10 ml를 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1, 실시예 59A) 247 mg (0.36 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 210 mg을 히드로클로라이드로서 고체의 형태로 수득하였다. 이 고체를 THF 5 ml에 녹이고, 트리에틸아민 0.13 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 149 mg (0.26 mmol, 이론치의 72%)을 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 61A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00141
실시예 63A
에틸 5-([2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00142
메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 112 mg (0.39 mmol) 및 무수 탄산나트륨 41 mg (0.39 mmol)을 건조 아세토니트릴 10 ml 중 에틸 5-{[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1, 실시예 61A) 149 mg (0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 추가의 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 112 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 1회 더 가열하였다. 이어서, 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 녹이고, 상을 분리하였다. 유기 상을 증발 건조시키고, 수득된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 72 mg (0.10 mmol, 이론치의 38%)을 수득하였다.
Figure pct00143
실시예 63A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00144
실시예 65A
에틸 5-{[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
Figure pct00145
에틸 5-{[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 1, 실시예 27A) 3.8 g (5.99 mmol)을 THF 50 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 2.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.48 g (4.42 mmol, 이론치의 74%)을 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 65A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00147
실시예 63A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예 69A
에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00150
(-)-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 26A) 10 g (15.11 mmol)을 에탄올 500 ml 중에 용해시키고, 포름산암모늄 9.53 g (151.10 mmol) 및 10% 활성탄상 팔라듐 161 mg (1.51 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 팔라듐 촉매 100 mg을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 1회 더 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 20:1 → 2:1). 이와 같이 하여 표제 화합물 6.55 g (14.87 mmol, 이론치의 98%)을 수득하였다.
Figure pct00151
실시예 69A에 대한 대안적 제조 경로는 실시예 147A (q.v.)의 설명과 연결하여 제시된다.
실시예 11A와 유사하게, 하기 화합물을 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00152
실시예 12A와 유사하게, 하기 화합물을 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00153
실시예 74A
에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00154
아세토니트릴 1420 ml 중 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 69A) 51.21 g (116.24 mmol), 4-(브로모메틸)-3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐 44.70 g (127.86 mmol) 및 탄산칼륨 40.16 g (290.60 mmol)의 현탁액을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 반복적으로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (2.5 kg) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 4:1). 이와 같이 하여 목적 화합물 79 g (111.39 mmol, 이론치의 96%)을 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 74A에 대한 대안적 제조 경로는 실시예 148A (q.v.)의 설명과 연결하여 제시된다.
상기 기재된 실시예 74A와 유사하게, 하기 화합물을 각 경우에 언급된 출발 물질로부터 제조하였다:
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
실시예 80A
에틸 5-{[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00161
추가의 디옥산 389 ml로 희석된, 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 557 ml를 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 74A) 79 g (111.39 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 78 g (111.39 mmol, 이론치의 약 100%)을 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 80A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
실시예 86A
에틸 5-{[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00168
에틸 5-{[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2, 실시예 80A) 78 g (111.39 mmol)을 THF 1200 ml에 녹이고, 트리에틸아민 47 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전된 트리에틸암모늄 클로라이드 결정을 여과하고, THF로 세척하였다. 수득된 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10% 농도 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 1회 더 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 69 g (111.24 mmol, 이론치의 99.9%)을 수득하였다.
Figure pct00169
실시예 86A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
실시예 92A
에틸 5-([2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00175
건조 아세토니트릴 1500 ml 중 에틸 5-{[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 86A) 69 g (111.24 mmol), 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 129 g (444.98 mmol) 및 무수 탄산나트륨 17.68 g (166.87 mmol)의 현탁액을 110℃의 조 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 65.54 g 및 분말화된 탄산칼륨 23.06 g (166.87 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 추가 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 무기 염을 여과하고, 수득된 여과물을 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 10% 농도 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 1회 더 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 (3 kg) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2 → 7:3). 이와 같이 하여 목적 화합물 42 g (54.45 mmol, 이론치의 49%)을 수득하였다.
Figure pct00176
실시예 92A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
실시예 35A 및 36A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
실시예 103A
rac-5-{[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴
Figure pct00187
5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 21.98 g (127.66 mmol), 2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에탄아민 [CAS Reg.-No. 1000533-03-8] 21.6 g (127.66 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 3.64 g (19.15 mmol)을 톨루엔 511 ml 중에 용해시키고, 용액을 환류 하에 밤새 수분리기를 사용하여 교반하였다. 이어서, 톨루엔 200 ml를 증류시키고, 냉각 후에, 새로운 톨루엔에 의해 대체하였다. 이어서, 반응 용액을 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 무수 에탄올 511 ml 및 무수 THF 511 ml에 녹였다. 15° 내지 20℃의 온도에서 교반하면서, 수소화붕소나트륨 9.66 g (255.32 mmol)을 한번에 조금씩 용액에 첨가하였다 (주의: 반응 혼합물이 발포됨). 이어서, 반응 용액을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 10% 농도 수성 염화나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 이 방식으로 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1). 이와 같이 하여 목적 화합물 19.5 g (59.93 mmol, 이론치의 46%)을 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 104A
rac-5-{[2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산
Figure pct00189
rac-5-{[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르보니트릴 72.8 g (223.73 mmol)을 브로민화수소산 (물 중 48%) 360 ml에 녹이고, 처음에 비점에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 이 온도에서 밤새 정치되도록 하였다. 이어서, 반응 용액을 물 400 ml로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 6로 조정하였다. 형성된 결정을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 59 g (178.59 mmol, 이론치의 80%)을 수득하였다.
Figure pct00190
실시예 105A
rac-에틸 5-{[2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00191
무수 에탄올 40 ml 및 디옥산 중 염화수소 4 N 용액 4 ml를 rac-5-{[2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 1.93 g (5.84 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 먼저 에틸 아세테이트 및 이어서 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 천천히 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.67 g (4.66 mmol, 이론치의 80%)을 수득하였다.
Figure pct00192
실시예 106A
rac-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00193
rac-에틸 5-{[2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 3.73 g (10.41 mmol)을 디클로로메탄 30 ml 중에 용해시키고, 교반하면서, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디클로로메탄 10 ml 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 2.95 g (13.53 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 여과한 후, 필터 케이크를 디에틸 에테르로 반복적으로 세척한 다음, 공기-건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 4.17 g (9.09 mmol, 이론치의 87%)을 수득하였다.
Figure pct00194
실시예 107A
rac-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}-5-플루오로페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00195
아세토니트릴 120 ml 중 rac-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 4.17 g (9.09 mmol), 5-클로로-2-[4-(클로로메틸)페닐]-1,3-벤족사졸 3.04 g (10.91 mmol) 및 탄산칼륨 3.14 g (22.74 mmol)을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 반복적으로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 4:1). 이와 같이 하여 목적 화합물 5.43 g (7.75 mmol, 이론치의 85%)을 수득하였다.
Figure pct00196
실시예 108A 및 실시예 109A
에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}-5-플루오로페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00197
라세미 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}-5-플루오로페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 107A) 2.5 g (3.57 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키라셀 OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 75:25 (v/v); 유량: 100 ml/min; 압력: 80 bar; UV 검출: 220 nm; 온도: 40℃]:
실시예 108A (거울상이성질체 1):
수율: 1020 mg
Rt = 3.497 min; 화학적 순도 >99.9%; >99% ee
[칼럼: 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 210 nm].
Figure pct00198
실시예 109A (거울상이성질체 2):
수율: 1040 mg
Rt = 4.97 min; 화학적 순도 >99%; >95% ee
[칼럼: 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 210 nm].
Figure pct00199
실시예 107A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00200
실시예 111A 및 실시예 112A
에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}-5-플루오로페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00201
라세미 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}-5-플루오로페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 110A) 2.59 g (3.56 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키라셀 OD, 20 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 80:20 (v/v); 유량: 175 ml/min; 압력: 135 bar; UV 검출: 210 nm; 온도: 40℃]:
실시예 111A (거울상이성질체 1):
수율: 1130 mg
Rt = 2.24 min; 화학적 순도 >85%; >99% ee
[칼럼: 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 210 nm].
Figure pct00202
실시예 112A (거울상이성질체 2):
수율: 1170 mg
Rt = 3.33 min; 화학적 순도 >99%; >90% ee
[칼럼: 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 210 nm].
Figure pct00203
실시예 113A
에틸 5-{[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}-5-플루오로페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00204
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 11 ml를 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}-5-플루오로페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 109A) 1025 mg (1.46 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 반복적으로 세척하고, 이어서 고진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 980 mg (1.46 mmol, 이론치의 약 99%)을 수득하였다.
Figure pct00205
실시예 113A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
실시예 117A
에틸 5-{[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}-5-플루오로페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00209
에틸 5-{[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2, 실시예 113A) 980 mg (1.46 mmol)을 THF 20 ml에 녹이고, 트리에틸아민 0.81 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 상을 분리하고, 유기 상을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 760 mg (1.27 mmol, 이론치의 87%)을 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 117A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00211
실시예 35A 및 36A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00212
Figure pct00213
실시예 121A
에틸 5-([2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}-5-플루오로페닐)에틸]{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00214
건조 아세토니트릴 10 ml 중 에틸 5-{[2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}-5-플루오로페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 117A) 375 mg (0.63 mmol), 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 272 mg (0.94 mmol) 및 무수 탄산나트륨 99 mg (0.94 mmol)의 현탁액을 110℃의 조 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 272 mg 및 탄산나트륨 99 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 1회 더 가열하였다. 이어서, 추가 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 272 mg 및 탄산나트륨 99 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 4:1 → 2:1). 이와 같이 하여 목적 화합물 324 mg (0.42 mmol, 이론치의 68%)을 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 121A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00216
실시예 123A
에틸 5-([2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}-5-플루오로페닐)에틸]{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00217
메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 685 mg (2.36 mmol) 및 무수 탄산나트륨188 mg (1.77 mmol)을 건조 아세토니트릴 20 ml 중 에틸 5-{[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}-5-플루오로페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2, 실시예 116A) 740 mg (1.18 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 추가의 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 342 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이 절차를 후속 일에 2회 더 반복하였다. 이어서, 추가 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 342 mg 및 무수 탄산나트륨 188 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 다시 교반하였다. 이어서, 추가 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 342 mg을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 4:1). 이와 같이 하여 표제 화합물 588 mg (0.40 mmol, 이론치의 63%)을 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 123A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00219
실시예 125A
메틸 4-[(E/Z)-2-(4-플루오로페닐)비닐]벤조에이트
Figure pct00220
(4-플루오로벤질)(트리페닐)포스포늄 브로마이드 79.75 g (176.70 mmol) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트 29.59 g (180.24 mmol)을 메탄올 250 ml 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 소듐 메톡시드 10.98 g (203.21 mmol)을 한번에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 0℃로 1회 더 냉각시키고, 추가의 소듐 메톡시드 4.77 g (88.35 mmol)을 조금씩 첨가하고, 실온으로 가온한 후에, 혼합물을 밤새 1회 더 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 캐비닛 내 40℃에서 및 감압 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 21.08 g (82.25 mmol, 이론치의 46.5%)을 수득하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 이와 같이 하여 추가의 표제 화합물 23.75 g (92.67 mmol, 이론치의 52%)을 수득하였다.
Figure pct00221
실시예 126A
메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤조에이트
Figure pct00222
10% 탄소상 팔라듐 2 g을 THF 500 ml 중 메틸 4-[(E/Z)-2-(4-플루오로페닐)비닐]벤조에이트 44 g (171.70 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 표준 압력 하에 실온에서 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 추가 10% 탄소상 팔라듐 1 g을 첨가하고, 혼합물을 표준 압력 하에 실온에서 밤새 수소 분위기 하에 1회 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 여과물을 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 35 g (135.5 mmol, 이론치의 79%)을 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 127A
{4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]페닐}메탄올
Figure pct00224
환류 하에, 톨루엔 중 수소화알루미늄리튬 3.5 M 용액 45 ml를 건조 THF 500 ml 중 메틸 4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤조에이트 35.4 g (136.98 mmol)의 용액에 천천히 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉된 1 M 염산 500 ml를 천천히 및 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 750 ml를 첨가하고, 수성 상을 제거하고, 유기 상을 각 경우에 1 M 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회씩 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 31.5 g (136.7 mmol, 이론치의 99.9%)을 수득하였다.
Figure pct00225
실시예 128A
1-(클로로메틸)-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤젠
Figure pct00226
0℃에서, 디클로로메탄 100 ml 중 티오닐 클로라이드 14.96 ml를 디클로로메탄 400 ml 중 {4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]페닐}메탄올 31.5 g (136.7 mmol)의 용액에 천천히 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 1회 더 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 200 ml를 격렬하게 교반하면서 천천히 및 조심스럽게 첨가하였다. 후속적으로, 소량의 고체 중탄산나트륨을 pH가 6으로 조정될 때까지 용액에 첨가하였다. 이어서, 상을 분리하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 28.5 g (114.5 mmol, 이론치의 84%)을 수득하였다.
Figure pct00227
실시예 129A
rac-에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐){2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00228
아세토니트릴 200 ml 중 rac-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 5.60 g (12.71 mmol), 1-(클로로메틸)-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤젠 3.79 g (15.25 mmol) 및 탄산칼륨 2.64 g (19.07 mmol)을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 반복적으로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 4:1). 이와 같이 하여 목적 화합물 6.8 g (10.42 mmol, 이론치의 82%)을 수득하였다.
Figure pct00229
실시예 130A 및 실시예 131A
에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐){2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00230
라세미 에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐){2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 129A) 6.8 g (10.42 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 키라셀 OD-H, 20 μm, 250 mm x 30 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 83:17 (v/v); 유량: 185 ml/min; 압력: 135 bar; UV 검출: 210 nm; 온도: 38℃]:
실시예 130A (거울상이성질체 1):
수율: 3240 mg
Rt = 2.83 min; 화학적 순도 >99.9%; >99% ee
[칼럼: 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 210 nm].
Figure pct00231
실시예 131A (거울상이성질체 2):
수율: 3180 mg
Rt = 4.12 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 210 nm].
Figure pct00232
실시예 132A
에틸 5-({2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00233
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 12 ml를 에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐){2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 131A) 3180 mg (4.87 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 3290 mg을 수득하였으며, 이를 추가의 분석 특성화 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 132A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00234
실시예 134A
에틸 5-({2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00235
에틸 5-({2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2, 실시예 132A) 3290 mg (5.58 mmol)을 THF 50 ml에 녹이고, 트리에틸아민 3.11 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 다시 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 증발 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2150 mg (3.89 mmol, 이론치의 70%)을 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 134A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00237
실시예 136A
에틸 5-({2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00238
메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 3118 mg (10.75 mmol) 및 무수 탄산나트륨 570 mg (5.37 mmol)을 건조 아세토니트릴 30 ml 중 에틸 5-({2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 134A) 1980 mg (3.58 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 추가의 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 379 mg을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 1회 더 교반하였다. 후속적으로, 추가 메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 379 mg을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가 3 일 동안 환류 하에 교반하고, 최종적으로 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 4:1 → 2:1). 이와 같이 하여 표제 화합물 715 mg (2.40 mmol, 함량 97%, 이론치의 67%)을 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 136A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00240
실시예 138A
rac-에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐){2-[5-플루오로-2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00241
아세토니트릴 240 ml 중 rac-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 106A) 10 g (21.81 mmol), 1-(클로로메틸)-4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤젠 5.98 g (23.99 mmol) 및 탄산칼륨 4.52 g (32.71 mmol)을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 반복적으로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 4:1). 이와 같이 하여 목적 화합물 14.11 g (21.03 mmol, 이론치의 96%)을 수득하였다.
Figure pct00242
실시예 139A 및 실시예 140A
에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐){2-[5-플루오로-2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00243
라세미 에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐){2-[5-플루오로-2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 138A) 14.11 g (21.03 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 mm x 50 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 200 ml/min; 압력: 80 bar; UV 검출: 220 nm; 온도: 15℃]:
실시예 139A (거울상이성질체 1):
수율: 5690 mg
Rt = 3.98 min; 화학적 순도 >99.9%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 220 nm].
Figure pct00244
실시예 140A (거울상이성질체 2):
수율: 6080 mg
Rt = 6.41 min; 화학적 순도 >99%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/에탄올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 220 nm].
Figure pct00245
실시예 141A
에틸 5-({2-[5-플루오로-2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00246
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 23 ml를 에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐){2-[5-플루오로-2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 140A) 6080 mg (9.06 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 6240 mg을 수득하였으며, 이를 추가의 분석 특성화 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 141A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00247
실시예 143A
에틸 5-({2-[5-플루오로-2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00248
에틸 5-({2-[5-플루오로-2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2, 실시예 141A) 6240 mg (10.28 mmol)을 THF 103 ml에 녹이고, 트리에틸아민 5.7 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 다시 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 3600 mg (6.31 mmol, 이론치의 61%)을 수득하였으며, 이를 추가의 분석 특성화 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 143A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00249
실시예 145A
에틸 5-({2-[5-플루오로-2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00250
메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 305 mg (1.05 mmol) 및 무수 탄산나트륨 56 mg (0.53 mmol)을 건조 아세토니트릴 3 ml 중 에틸 5-({2-[5-플루오로-2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 143A) 200 mg (0.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator))에서 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 9:1). 이와 같이 하여 표제 화합물 75 mg (0.10 mmol, 이론치의 29%)을 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 145A와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00252
실시예 147A 및 실시예 69A
에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00253
라세미 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 10A) 25 g (56.74 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 다이셀 키랄팩 AZ-H, 5 μm, 250 mm x 50 mm; 이동상: 이산화탄소/이소프로판올 85:15 (v/v); 유량: 400 ml/min; 압력: 80 bar; UV 검출: 220 nm; 온도: 37℃]:
실시예 147A (거울상이성질체 1):
수율: 11.3 g
Rt = 5.98 min; 화학적 순도 >99.9%; >99% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm].
실시예 69A (거울상이성질체 2):
수율: 11.9 g
Rt = 4.36 min; 화학적 순도 >99%; >92% ee
[칼럼: 다이셀 키랄팩 OZ-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에탄올 80:20 (v/v); 유량: 1 ml/min; UV 검출: 220 nm].
실시예 148A 및 실시예 74A
에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1 및 2)
Figure pct00254
라세미 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 22A) 15 g (21.42 mmol)을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 키랄 상 상에서 거울상이성질체로 분리하였다 [칼럼: 키랄팩 OD-H, 20 μm, 400 mm x 50 mm; 이동상: 이산화탄소/이소프로판올 70:30 (v/v); 유량: 400 ml/min; 압력: 80 bar; UV 검출: 220 nm; 온도: 37℃]:
실시예 148A (거울상이성질체 1):
수율: 5830 mg
Rt = 2.83 min; 화학적 순도 >99.9%; >99% ee
[칼럼: 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/이소프로판올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 210 nm].
실시예 74A (거울상이성질체 2):
수율: 6330 mg
Rt = 5.30 min; 화학적 순도 >99%; >98% ee
[칼럼: 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이산화탄소/이소프로판올 70:30 (v/v); 유량: 3 ml/min; UV 검출: 210 nm].
실시예 149A
메틸 4-{(E/Z)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤조에이트
Figure pct00255
[4-(트리플루오로메틸)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드 59.13 g (94.36 mmol) 및 메틸 4-포르밀벤조에이트 15.80 g (96.24 mmol)을 메탄올 160 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 소듐 메톡시드 5.86 g (108.51 mmol)을 한번에 조금씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 0℃로 1회 더 냉각시키고, 추가의 소듐 메톡시드 2.55 g (47.18 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을, 실온으로 가온 후에, 밤새 1회 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 이와 같이 하여 표제 화합물 12.39 g (40.45 mmol, 이론치의 43%)을 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 150A
메틸 4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤조에이트
Figure pct00257
10% 탄소상 팔라듐 427 mg을 THF 150 ml 및 에탄올 150 ml 중 메틸 4-{(E/Z)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐}벤조에이트 12.3 g (40.16 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 표준 압력에서 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 여과물을 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 11.52 g (37.37 mmol, 이론치의 93%)을 수득하였다.
Figure pct00258
실시예 151A
(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}페닐)메탄올
Figure pct00259
실온에서 및 아르곤 하에, THF 중 수소화알루미늄리튬 1 M 용액 12.3 ml를 건조 THF 150 ml 중 메틸 4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤조에이트 11.5 g (37.30 mmol)의 용액에 천천히 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉된 1 M 염산 150 ml를 천천히 및 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 약 250 ml를 첨가하고, 수성 상을 분리하고, 유기 상을 각 경우에 1 M 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회씩 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 9.69 g (34.57 mmol, 이론치의 93%)을 수득하였다.
Figure pct00260
실시예 152A
1-(클로로메틸)-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤젠
Figure pct00261
0℃에서, 디클로로메탄 30 ml 중 티오닐 클로라이드 3.78 ml를 디클로로메탄 100 ml 중 (4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}페닐)메탄올 9.69 g (34.57 mmol)의 용액에 천천히 적가하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 1회 더 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 100 ml를 pH가 6에 도달할 때까지 격렬하게 교반하면서 천천히 및 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 상을 분리하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8.64 g (28.92 mmol, 이론치의 84%)을 수득하였다.
Figure pct00262
실시예 153A
에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)(2-{2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00263
아세토니트릴 25 ml 중 에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 69A) 1 g (2.27 mmol), 1-(클로로메틸)-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤젠 746 mg (2.50 mmol) 및 탄산칼륨 784 mg (5.68 mmol)을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 반복적으로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/ 에틸 아세테이트 20:1 → 10:1). 이와 같이 하여 목적 화합물 1110 mg (1.48 mmol, 이론치의 65%)을 수득하였다.
Figure pct00264
실시예 154A
에틸 5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)
Figure pct00265
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 12 ml를 에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)(2-{2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 153A) 1100 mg (1.57 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 1045 mg을 수득하였으며, 이를 추가의 분석 특성화 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 155A
에틸 5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00266
에틸 5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (거울상이성질체 2, 실시예 154A) 1045 mg (1.55 mmol)을 THF 15 ml에 녹이고, 트리에틸아민 0.65 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 다시 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 800 mg (1.33 mmol, 이론치의 86%)을 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 156A
에틸 5-[{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}(2-{2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
Figure pct00268
메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 300 mg (1.04 mmol) 및 무수 탄산나트륨 55 mg (0.52 mmol)을 건조 아세토니트릴 3 ml 중 에틸 5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 155A) 208 mg (0.35 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터) 중에서 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 9:1). 이와 같이 하여 표제 화합물 102 mg (0.13 mmol, 이론치의 39%)을 수득하였다.
Figure pct00269
실시예 157A
rac-에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)(2-{5-플루오로-2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00270
아세토니트릴 50 ml 중 rac-에틸 5-{(tert-부톡시카르보닐)[2-(5-플루오로-2-히드록시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 106A) 2 g (4.36 mmol), 1-(클로로메틸)-4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤젠 1433 mg (4.80 mmol) 및 탄산칼륨 1507 mg (10.90 mmol)을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 반복적으로 세척하고, 합한 여과물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 시클로헥산/ 에틸 아세테이트 20:1 → 10:1). 이와 같이 하여 목적 화합물 2490 mg (3.29 mmol, 이론치의 95%)을 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 158A
rac-에틸 5-[(2-{5-플루오로-2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드
Figure pct00272
디옥산 중 염화수소 4 N 용액 5.2 ml를 rac-에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)(2-{5-플루오로-2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 157A) 500 mg (0.69 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 생성물 479 mg을 수득하였으며, 이를 추가의 분석 특성화 없이 추가로 반응시켰다.
실시예 159A
rac-에틸 5-[(2-{5-플루오로-2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00273
rac-에틸 5-[(2-{5-플루오로-2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 디히드로클로라이드 (실시예 158A) 479 mg (0.64 mmol)을 THF 4.7 ml에 녹이고, 트리에틸아민 0.27 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 및 물을 반응 용액에 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 상을 다시 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 383 mg (0.62 mmol, 이론치의 96%)을 수득하였다.
Figure pct00274
실시예 160A
rac-에틸 5-[(2-{5-플루오로-2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸){2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트
Figure pct00275
메틸 4-(2-아이오도에틸)벤조에이트 533 mg (1.84 mmol) 및 무수 탄산나트륨 97 mg (0.92 mmol)을 건조 아세토니트릴 5 ml 중 rac-에틸 5-[(2-{5-플루오로-2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 159A) 380 mg (0.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터) 중에서 140℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 냉각시키고, 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (이동상: 아세토니트릴/물 9:1). 이와 같이 하여 표제 화합물 178 mg (0.23 mmol, 이론치의 37%)을 수득하였다.
Figure pct00276
작업 실시예:
실시예 1
(-)-5-{(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00277
(-)-에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1, 실시예 35A) 752 mg (1.09 mmol)을 THF 9 ml 및 물 4.6 ml에 녹이고, 수산화리튬 1수화물 137 mg (3.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, THF를 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 590 mg (0.93 mmol, 이론치의 86%)을 황색빛 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00278
실시예 2
(+)-5-{(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00279
(+)-에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-{[4-(5-메틸-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 36A) 735 mg (1.07 mmol)을 THF 9 ml 및 물 4.5 ml에 녹이고, 수산화리튬 1수화물 134 mg (3.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, THF를 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 617 mg (0.97 mmol, 이론치의 91%)을 황색빛 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00280
실시예 1 및 2와 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
실시예 12
rac-5-{(2-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}에틸)[2-(4-카르복시페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산
Figure pct00290
에틸 5-[(2-{2-[(4-tert-부틸벤질)옥시]페닐}에틸){2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 43A) 35 mg (0.05 mmol)을 THF 1 ml 및 물 1 ml에 녹이고, 수산화리튬 1수화물 7 mg (0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, THF를 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 1 M 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기 상의 1:1 혼합물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 29 mg (0.04 mmol, 함량 91%, 이론치의 81%)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00291
실시예 13
5-{(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00292
에틸 5-{(5-에톡시-5-옥소펜틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1, 실시예 50A) 259 mg (0.39 mmol)을 디옥산 4 ml에 녹이고, 물 중 수산화칼륨 2 M 용액 2 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 아세트산 0.75 ml 및 1 N 염산을 사용하여 약간 산성화시키고, 이어서 농축 건조시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 183 mg (0.30 mmol, 이론치의 77%)을 수득하였다.
Figure pct00293
실시예 13과 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
실시예 19
5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (거울상이성질체 1)
Figure pct00299
에틸 5-([2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 1, 실시예 63A) 68 mg (0.09 mmol)을 THF 4 ml 및 물 2 ml에 녹이고, 수산화리튬 1수화물 12 mg (0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, THF를 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 33 mg (0.04 mmol, 이론치의 48%)을 수득하였다.
Figure pct00300
실시예 20
5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00301
에틸 5-([2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}페닐)에틸]{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 64A) 45 mg (0.06 mmol)을 THF 4 ml 및 물 2 ml에 녹이고, 수산화리튬 1수화물 8 mg (0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, THF를 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 13 mg (0.02 mmol, 이론치의 32%)을 수득하였다.
Figure pct00302
실시예 20과 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00303
Figure pct00304
실시예 23
5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00305
에틸 5-([2-(2-{[3-클로로-4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일]메톡시}페닐)에틸]{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 92A) 42 g (54.46 mmol)을 디옥산 429 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액 163 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 디옥산을 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물 약 750 ml로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 반복적으로 세척하였다 (전체로 물 약 250 ml). 이어서, 고체를 물 750 ml에 녹이고, 실온에서 밤새 교반하였다. 흡인 하에 또 다른 여과 후, 고체를 다시 물로 세척한 다음, 고진공 하에 밤새 건조제 오산화인을 사용하여 건조시켰다. 이어서, 건조제를 제거하고, 고체를 40℃에서 추가 24시간 동안 건조시켰다. 이 방식으로, 표제 화합물 35 g (48 mmol, 이론치의 88%)을 수득하였다.
Figure pct00306
실시예 20 및 실시예 23과 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
실시예 38
5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00321
에틸 5-({2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 97A) 3.64 g (5.22 mmol)을 디옥산 40 ml 및 물 20 ml에 녹이고, 수산화리튬 1수화물 658 mg (15.67 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 디옥산을 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 반복적으로 세척하였다. 이어서, 고체를 물에 녹이고, 실온에서 교반하였다. 흡인 하에 또 다른 여과 후, 고체를 다시 물로 세척한 다음, 고진공 하에 40℃에서 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.24 g (4.95 mmol, 이론치의 95%)을 수득하였다.
Figure pct00322
실시예 39
5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸][2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}-5-플루오로페닐)에틸]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00323
에틸 5-([2-(2-{[4-(5-클로로-1,3-벤족사졸-2-일)벤질]옥시}-5-플루오로페닐)에틸]{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 121A) 5.4 g (7.08 mmol)을 디옥산 50 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액 21 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 디옥산을 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 흡인 여과한 다음, 물로 반복적으로 세척하고, 밤새 공기-건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 4.8 g (6.66 mmol, 이론치의 94%)을 수득하였다.
Figure pct00324
실시예 40
5-([2-(4-카르복시페닐)에틸]{2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00325
에틸 5-({2-[2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 136A) 1.76 g (2.46 mmol)을 디옥산 50 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액 7.4 ml를 첨가하고, 혼합물을을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가로 1 M 수성 수산화나트륨 용액 0.2 ml를 계량하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 디옥산을 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 흡인 여과한 다음, 물로 반복적으로 세척하고, 건조 캐비닛 내 감압 하에 40℃에서 3일 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 673 mg (2.31 mmol, 이론치의 94%)을 수득하였다.
Figure pct00326
실시예 40과 유사하게, 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00327
Figure pct00328
실시예 43
5-([2-(4-카르복시페닐)에틸]{2-[5-플루오로-2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00329
에틸 5-({2-[5-플루오로-2-({4-[2-(4-플루오로페닐)에틸]벤질}옥시)페닐]에틸}{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 145A) 75 mg (0.10 mmol)을 디옥산 2 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액 0.3 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 디옥산을 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 흡인 여과한 다음, 물로 반복적으로 세척하고, 건조 캐비닛 내 감압 하에 40℃에서 3일 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 58 mg (0.08 mmol, 이론치의 78%)을 수득하였다.
Figure pct00330
실시예 44
5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸](2-{2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 (거울상이성질체 2)
Figure pct00331
에틸 5-[{2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}(2-{2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (거울상이성질체 2, 실시예 156A) 98 mg (0.13 mmol)을 디옥산 2.5 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액 0.4 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 디옥산을 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 흡인 여과한 다음, 물로 반복적으로 세척하고, 건조 캐비닛 내 감압 하에 40℃에서 3일 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 71 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 45
rac-5-{[2-(4-카르복시페닐)에틸](2-{5-플루오로-2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸)아미노}-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산
Figure pct00333
rac-에틸 5-[(2-{5-플루오로-2-[(4-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤질)옥시]페닐}에틸){2-[4-(메톡시카르보닐)페닐]에틸}아미노]-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-카르복실레이트 (실시예 160A) 173 mg (0.22 mmol)을 디옥산 4 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액 0.7 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 디옥산을 회전 증발기 상에서 제거하고, 나머지 혼합물을 물로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 흡인 여과한 다음, 물로 반복적으로 세척하고, 건조 캐비닛 내 감압 하에 40℃에서 3일 동안 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 134 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
Figure pct00334
B. 약리학적 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 효과는 하기 검정에서 제시될 수 있다:
B-1. 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극
소듐 니트로프루시드의 존재 및 부재 하에, 및 헴-의존성 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC) 억제제 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3a]퀴녹살린-1-온 (ODQ)의 존재 및 부재 하에, 본 발명에 따른 화합물에 의한 sGC의 자극에 대한 조사는 하기 참고문헌에 상세하게 기재된 방법에 따라 수행하였다: [M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23]. 헴-무함유 구아닐레이트 시클라제를 트윈(Tween) 20을 샘플 완충제에 첨가함으로써 수득하였다 (최종 농도에서 0.5%).
시험 물질에 의한 sGC의 활성화를 기저 활성의 x-배 자극으로서 보고하였다. 실시예 2에 대한 결과는 표 1A에, 실시예 23에 대한 결과는 표 1B에, 및 실시예 39에 대한 결과는 표 1C에 나타내었다:
<표 1A> 실시예 2에 의한 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극 (x-배)
Figure pct00335
<표 1B> 실시예 23에 의한 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극 (x-배)
Figure pct00336
<표 1C> 실시예 39에 의한 시험관내 재조합 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극 (x-배)
Figure pct00337
[DEA/NO = 2-(N,N-디에틸아미노)디아제놀레이트 2-옥시드; ODQ = 1H-1,2,4-옥사디아졸로-[4,3a]퀴녹살린-1-온].
헴-함유 및 헴-무함유 효소 둘 다의 자극이 달성되었다는 것이 표 1A, 1B 및 1C로부터 명백하다. 또한, 실시예 2, 실시예 23 또는 실시예 39 및 2-(N,N-디에틸아미노)디아제놀레이트 2-옥시드 (DEA/NO), NO 공여자의 조합이 어떠한 상승작용 효과도 보이지 않았으며, 즉 DEA/NO의 효과가 헴-의존성 메카니즘을 통한 sGC 활성화제 작용으로 예상된 바와 같이 강화되지는 않았다. 또한, 본 발명에 따른 sGC 활성화제의 효과는 1H-1,2,4-옥사디아졸로[4,3a]퀴녹살린-1-온 (ODQ), 가용성 구아닐레이트 시클라제의 헴-의존성 억제제에 의해 차단되지 않고, 사실상 증가하였다. 따라서, 표 1A, 1B 및 1C에서의 결과는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 활성화제로서의 본 발명에 따른 화합물의 작용의 메카니즘을 확인해 준다.
B-2. 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주에서의 작용
본 발명에 따른 화합물의 세포 작용을 문헌 [F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)]에 기재된 바와 같이 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주에서 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과는 하기 표 2에 열거되어 있다:
<표 2> CHO 리포터 세포에서의 시험관내 sGC-활성화 활성
Figure pct00338
Figure pct00339
(MEC = 최소 유효 농도).
B-3. 시험관내 혈관이완 효과
토끼를 티오펜탈 나트륨 (약 50 mg/kg)의 정맥내 주사에 의해 마취시키고 희생시키고 방혈시켰다. 복재 동맥을 수거하고, 3 mm 폭의 고리로 나누었다. 고리를 각 경우에 말단이 개방되고 0.3 mm-두께의 특수 와이어 (레마늄(Remanium)®)로 만들어진 한 쌍의 삼각 후크 상에 개별적으로 탑재하였다. 각 고리를 37℃이고 카보젠으로 기체처리되며 하기 조성을 갖는 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액이 담긴 5 ml 기관 조 내에 초기 장력 하에 두었다: NaCl 119 mM; KCl 4.8 mM; CaCl2 x 2 H2O 1 mM; MgSO4 x 7 H2O 1.4 mM; KH2PO4 1.2 mM; NaHCO3 25 mM; 글루코스 10 mM; 소 혈청 알부민 0.001%. 수축력을 스타탐(Statham) UC2 세포를 사용하여 검출하고, A/D 컨버터 (DAS-1802 HC, 키슬리 인스트루먼츠(Keithley Instruments), 뮌헨)를 통해 증폭시키고 디지털화시키고, 동시에 차트 기록계에 기록하였다. 페닐에프린의 첨가에 의해 수축을 유도하였다.
수회 (일반적으로 4회)의 제어 주기 후에, 연구할 물질을 투여량을 증가시키면서 각각의 추가 시행에서 첨가하였고, 시험 물질의 영향 하에 달성된 수축의 수준을 마지막 상기 시행에서 도달되는 수축의 수준과 비교하였다. 상기 제어에서 도달된 수축을 50%까지 감소시키는데 필요한 농도 (IC50)를 이것으로부터 계산하였다. 표준 적용 부피는 5 μl였다. 조 용액 내 DMSO의 비율은 0.1%에 해당하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 결과는 하기 표 3에 열거되어 있다:
<표 3> 시험관내 혈관이완 효과
Figure pct00340
B-4. 시험관내 및 생체내 기관지확장 효과
B-4.1 시험관내 기관지이완
기관지 고리 (2-3개 절편)를 래트, 마우스 또는 기니 피그로부터 수거하고, 0.3 mm-두께의 특수 와이어 (레마늄®)로 만들어지고 말단이 개방된 한 쌍의 삼각 후크 상에 개별적으로 탑재하였다. 사전장력을 적용하면서, 각 고리를 37℃ 온도의 카보젠-기체처리된 완충 용액 (예를 들어 크렙스-헨셀라이트 용액)을 함유하는 5 ml 기관 조 내에 도입하였다. 기관지 고리를 메타콜린 (1 μM)과 사전접촉시켜, 증가하는 농도 (10-9에서 10-6 M)의 각 시험 물질을 첨가함으로써 기관지이완을 검사하였다. 결과는 메타콜린에 의한 사전수축을 참조하여 퍼센트 완화로서 평가하였다.
B-4.2 천식 모델에서의 기관지수축에 대한 영향을 조사하는 동물 실험
유발 시험 이전에, 모든 동물 (래트, 마우스)을 위 튜브를 사용하여 위내로 또는 흡입으로 처리하였다. 여기서, 치료군의 동물은 시험 물질을 제공받았고, 대조군 동물은 비히클 용액을 상응하게 제공받았다. 대기 기간 후에, 동물을 마취시키고 삽관하였다. 식도 카테터를 위치시키고 호흡의 정상 상태가 도달되면, 폐 기능을 유발 이전에 먼저 측정하였다. 측정된 파라미터는 특히 폐 저항 (RL) 및 동적 탄성 (Cdyn), 및 또한 일회 호흡량 (VT) 및 호흡 빈도 (f)이다. 데이터 저장 및 통계적 평가는 폐 기능 시험을 위해 특별히 개발된 계산 프로그램 (노토코드 HEM(Notocord HEM))을 사용하여 수행하였다.
이후에 시험 동물의 메타콜린 (MCh) 에어로졸에 대한 한정된 흡입 노출이 이어졌다 (비특이적으로 유발된 천식성 기관지수축의 모델). 폐 기능 파라미터의 기록을 노출 동안 및 노출 3분 후에 계속하였다. 흡입 공기 중 MCh 농도 및 용량을 개발된 피드백 용량 제어 시스템을 사용하여 제어하고 모니터링하였다 (에어로졸 농도 및 분당 부피를 측정하는 것을 통함). 표적 용량이 달성된 경우에 시험을 중단하였다. 시험 물질의 억제 효과는 모의-치료된 양성 대조군과 비교하여 저항에서의 증가에 의해 결정된다.
알레르기성 천식 모델에서의 연구:
음성 대조군을 제외한 모든 동물을 알레르겐 오브알부민 및 보조제 (명반)를 사용하여 전신으로 감작화하였다. 그 대신에, 음성 대조군은 생리 염수 (NaCl)를 제공받았다. 이어서, 모든 군을 오브알부민을 사용하여 유발하였다. 연구는 6개 치료군 - 각 3개 용량 군으로 2종의 시험 물질 -을 사용하고; 또한, 덱사메타손 i.p.로 치료된 참조군, 모의-치료 및 모의-챌린지된 음성 대조군, 및 모의-치료 및 오브알부민-유발된 양성 대조군이 존재하였다. 감작화, 치료 및 챌린지 프로토콜: 제0일, 제14일 및 제21일에, 모든 동물을 오브알부민 및 보조제 i.p.를 사용하여 감작화시키고, 음성 대조군은 NaCl로 처리하였다. 제28및 및 제29일에, 동물을 오브알부민 용액의 기관내 투여에 의해 유발하였다. 시험 물질을 각 기관내 알레르겐 챌린지 1시간 전에 위내로 또는 흡입으로 투여하였다. 각 기관내 알레르겐 유발 18시간 및 1시간 전에, 참조군을 덱사메타손 i.p.로 처리하였다. 양성 및 음성 대조군을 비히클로 상응하게 처리하였다.
기도 과민성 및 염증 반응:
동물을 비특이적 자극에 대한 기도 과민성에 대해 먼저 검사하였다. 이 목적을 위해, 오브알부민 챌린지 약 24시간 후에 점차 증가하는 흡입 메타콜린 유발의 형태로 과반응성 시험을 수행하였다.
동물을 마취시키고 기관내 삽관하고, 유발 이전에 폐 기능을 체-혈류량측정으로 측정하였다 (파라미터, 예컨대 일회 호흡량, 호흡 빈도, 동적 탄성 및 폐 저항 포함). 측정을 마친 경우에, 용량/활성 곡선을 각 동물에 대해 플로팅하고, 양성 대조군의 과반응성을 음성 대조군 또는 치료군에서의 그의 억제에 대해 평가하였다.
이어서, 동물을 고통없이 희생시키고, 혈액 샘플을 취하고, 폐를 세척 (BAL)에 적용하였다. 세척액을 사용하여 총 세포수 및 감별 혈구 계수, 예컨대 BAL에서의 호산구 수를 결정하였다. 남아있는 BAL 액을 먼저 동결시켰다. 이것은 필요한 경우에 추가 파라미터 (예를 들어 시토카인)를 후속 단계에서 결정하는 것을 허용한다. 폐 조직을 임의적 조직병리학적 시험을 위해 저장하였다.
B-5. 랑겐도르프(Langendorff)에 따른 단리된 관류 심장
체중 200-250 g의 수컷 위스타(Wistar) 래트 (균주 HsdCpb:WU)를 나르코렌(Narcoren)® (100 mg/kg)으로 마취시켰다. 흉곽을 개방하고, 이어서 심장을 노출시키고, 절개하고, 캐뉼라를 대동맥 내에 위치시킴으로써 랑겐도르프 장치에 연결하였다. 심장을 크렙스-헨셀라이트 완충 용액 (95% O2 및 5% CO2로 기체처리함, pH 7.4, 35℃; 조성 (mmol/l 단위): NaCl 118; KCl 3; NaHCO3 22; KH2PO4 1.2; MgSO4 1.2; CaCl2 1.8; 글루코스 10; Na 피루베이트 2)로 9 ml/min에서의 일정한 흐름으로 역으로 관류시켰다. 심장의 수축성을 측정하기 위해, PE 튜브에 부착되어 있고 물로 채워진, 얇은 플라스틱 필름으로 만들어진 벌룬을 심장의 좌심이에 있는 개구를 통해 좌심실 내로 도입하였다. 벌룬을 압력 트랜스듀서에 연결하였다. 확장 말기압을 벌룬 부피를 통해 5-10 mmHg으로 조정하였다. 관류 압력을 제2 압력 트랜스듀서의 보조 하에 검출하였다. 데이터를 브리지 증폭기를 통해 컴퓨터에 전송하고 등록하였다.
40분의 평형화 시간 후에, 해당 시험 물질을 20분 동안 최종 농도 10-7 mol/l 관류 용액으로 첨가하였고, 이는 관상동맥 확장의 증상으로서 관류 압력의 감소로 이어졌다. 이어서, 심장을 추가 120분 동안 시험 물질 없이 관류시켰다 (휴약기). 관류 압력의 강하의 가역성을 결정하기 위해 (휴약 스코어), 휴약기 60분 후에 관류 압력의 값을 시험 물질에 의한 관류 압력의 최대 감소를 기준으로 하였고, 퍼센트로 표현하였다. 이 방식으로 수득된 휴약 스코어는 작용 부위에서의 시험 물질의 체류 시간에 대한 척도로서 취해진다.
B-6. 마취된 새끼 돼지에서의 혈류역학
2-6 kg의 체중을 갖는 암수 성별 둘 다의 건강한 괴팅겐 미니피그(Goettingen Minipig)® 엘레가르트(Ellegaard) (덴마크 엘레가르트)를 사용하였다. 동물을 약 25 mg/kg 케타민 및 약 10 mg/kg 아자페론의 i.m. 투여에 의해 진정시켰다. 약 2 mg/kg 케타민 및 약 0.3 mg/kg 미다졸람의 i.v. 투여에 의해 마취를 개시하였다. 약 7.5-30 mg/kg/h 케타민 및 약 1-4 mg/kg/h 미다졸람 (주입률 1-4 ml/kg/h) 및 약 150 μg/kg/h 판쿠로늄 브로마이드 (예를 들어 판쿠로늄-액타비스(Pancuronium-Actavis))의 i.v. 투여에 의해 마취를 유지하였다. 삽관 후에, 동물을 일정한 호흡 용적에서의 인공호흡기 (10-12 ml/kg, 35회 호흡/min; 아베아(Avea)®, 비아시스 헬스케어(Viasys Healthcare), 미국, 또는 엥스트룀 케어스테이션(Engstroem Carestation), 지이 헬스케어(GE Healthcare), 독일 프라이부르크)에 의해 환기시켜 약 5%의 호흡-종기 CO2 농도가 달성되도록 하였다. 환기를 약 40% 산소 (정상산소상태)가 농축된 실내 공기를 사용하여 달성하였다. 혈류역학 파라미터, 예컨대 폐동맥압 (PAP), 혈압 (BP) 및 심박수 (HR)의 측정을 위해, 카테터를 경동맥 내로 삽입하여 혈압을 측정하고, 스완-간즈(Swan-Ganz)® 카테터를 흐름-지정 방식으로 경정맥을 통해 폐동맥 내로 도입하였다. 혈류역학 신호를 압력 트랜스듀서 (콤비트랜스듀서(Combitransducer), 비. 브라운(B. Braun), 독일 멜중겐) / 증폭기 및 데이터 획득 소프트웨어로서의 포네마(Ponemah)®에 의해 기록하고 평가하였다.
기기를 동물 내에 위치시킨 후에, 트롬복산 A2 유사체의 계속적 주입을 개시하여 폐동맥압을 증가시켰다. 생리 염수에 용해시킨 9,11-디데스옥시-9α,11α-에폭시메타노프로스타글란딘 F2α (U-44069; 시그마(Sigma), cat. no. D0400, 또는 케이만 케미칼 캄파니(Cayman Chemical Company), cat. no. 16440) 약 0.3-0.75 μg/kg/min을 주입하여 25 mmHg 초과의 값으로 평균 폐동맥압의 증가를 달성하였다. 주입 개시 30분 후, 플래토에 도달하고, 실험을 개시하였다.
시험 물질을 i.v. 주입으로서 또는 흡입에 의해 투여하였다. 흡입용 용액의 제조를 위해, 하기 절차를 채택하였다: 4 kg의 체중을 갖는 동물의 경우에, 원액 (300 μg/kg)를 제조하기 위해, 시험 화합물 1.2 mg을 칭량하고, 총 부피 3 ml (1% DMSO, 99% 0.2% 농도 시트르산 용액, pH를 8로 조정하기 위한 1 N 수성 수산화나트륨 용액) 중에 용해시켰다. 이어서, 용액을 수성 수산화나트륨 용액으로 미리 pH 8로 조정된 0.2% 농도 시트르산을 사용하여 사용할 농도로 희석하였다. 각 시험에서, 4 kg 동물당 시험 화합물 용액 3 ml를 에어로넵(Aeroneb)® 프로 네뷸라이저 시스템을 사용하여 호흡 회로의 흡입 아암으로 분무하였다. 평균 분무 시간은 분무 개시로부터 약 7분이었다.
B-7. PAH 동물 모델에서의 sGC 활성화제의 흡입 투여
마취된 괴팅겐 미니피그, 마취된 레트 및 의식이 있는 원격 기기장착된 개에서 시험을 수행하였다. 급성 폐고혈압을, 예를 들어 트롬복산 A2 유사체의 주입에 의해, 수주에 걸친 급성 저산소증 치료 또는 저산소증 치료에 의해 및/또는 모노크로탈린의 투여에 의해 유발하였다. 네부텍(Nebutec)® 또는 에어로넵® 프로 네뷸라이저 시스템을 사용하여, 실험적 기관내 투여를 위한 분말 및/또는 용액 어플리케이터 (리퀴드 마이크로스프레이어(Liquid MicroSprayer)®, 드라이 파우더 인서플레이터(Dry Powder Insufflator)™, 마이크로스프레이어®, 펜-센츄리 인크.(Penn-Century Inc.), 미국 펜실베니아주 윈드모어)에 의해 또는 환기의 흡기 아암 내로 삽입된 고체 분무 후에 시험 물질을 분무하였다. 물질을 분자 구조에 따라 고체 또는 용액으로서 사용하였다. 혈류역학 신호를 압력 트랜스듀서 / 증폭기 (콤비트랜스듀서 비. 브라운, 독일 멜중겐 또는 카디오멤스 인크.(CardioMEMS Inc.), 미국 조지아주 아틀란타) 및 데이터 획득 소프트웨어로서의 포네마® 또는 카디오멤스®에 의해 기록하고 평가하였다. 장기간 실험 (예를 들어 모노크로탈린 래트) 후에, 조직학적 평가를 수행하는 것이 또한 가능하였다.
B-8. 의식이 있는 래트에 대한 혈압 및 심박수의 무선원격 측정
데이터 사이언시스 인터내셔널 DSI(Data Sciences International DSI, 미국)로부터 상업적으로 입수가능한 원격측정 시스템을 하기 기재된 의식이 있는 래트에 대한 측정을 위해 사용하였다. 시스템은 3가지 주요 부품으로 구성된다: (1) 이식형 송신기 (피지오텔(Physiotel)® 원격측정 송신기), (2) 수신기 (피지오텔® 수신기), 이는 다중화기 (DSI 데이터 익스체인지 매트릭스(DSI Data Exchange Matrix))을 통해 (3) 데이터 획득 컴퓨터에 연결됨. 원격측정 시스템은 그의 통상의 서식지에서 의식이 있는 동물의 혈압, 심박수 및 신체 동작의 연속적 기록을 허용하였다.
조사는 > 200 g의 체중을 갖는 성체 암컷 위스타 래트에 대해 수행하였다. 송신기 이식 후에, 실험 동물을 3형 마크롤론(Makrolon) 케이지에 단독으로 수용하였다. 이들을 표준 먹이 및 물에 자유로이 접근하게 하였다. 시험 실험실에서 주/야 리듬을 실내 조명에 의해 6.00 am에 및 7.00 pm에 변경하였다.
송신기 이식:
사용된 원격측정 송신기 (TA11 PA-C40, DSI)를 첫번째 실험적 사용의 적어도 14일 전에 실험 동물에게 무균 조건 하에 외과적으로 이식하였다. 이러한 방식으로 기기장착된 동물은 상처가 치유되고 이식물이 안착된 후에 반복적으로 사용될 수 있다.
이식을 위해, 공복의 동물을 펜토바르비탈 (넴부탈(Nembutal)®, 사노피(Sanofi), 50 mg/kg i.p.)로 마취시키고, 그의 복부의 넓은 면적에 걸쳐 면도하고, 소독하였다. 백선을 따라 복강을 개복한 후에, 시스템의 액체-충전된 측정 카테터를 분기 상에 두개 방향으로 하행 대동맥 내에 삽입하고, 조직 접착제 (베트본드(VetBonD)™, 3M)로 고정하였다. 송신기 하우징을 복강내로 복벽 근육에 고정하고, 상처의 층별 봉합을 수행하였다. 항생제 (옥시테트라시클린(Oxytetracyclin)® 10%, 60 mg/kg s.c., 0.06 ml/100 g 체중, 베타-파마 게엠베하(Beta-Pharma GmbH), 독일) 및 진통제 (리마딜(Rimadyl)®, 4 mg/kg s.c., 화이자(Pfizer), 독일)를 감염의 예방을 위해 수술후 투여하였다.
물질 및 용액:
달리 나타내지 않는 한, 조사할 물질을 각 경우에 동물군 (n = 6)에 위관영양에 의해 경구로 투여하였다. 시험 물질을 5 ml/kg 체중의 투여 부피에 적절한, 적합한 용매 혼합물에 용해시키거나 또는 0.5% 농도 틸로스(Tylose) 중에 현탁시켰다. 용매-처리된 동물군을 대조군으로서 사용하였다.
실험 절차:
원격 측정 장치를 24마리 동물에 대해 구성하였다. 각 실험을 실험 번호 하에 기록하였다.
시스템 내에 살고 있는 각각의 기기장착된 래트는 개별 수신 안테나 (1010 리시버(1010 Receiver), DSI)를 할당받았다. 이식된 송신기를 통합된 마그네틱 스위치에 의해 외부적으로 활성화시킬 수 있으며, 실험에 대한 준비시 송신으로 스위칭하였다. 방출된 신호를 데이터 획득 시스템 (윈도우즈용 데이터퀘스트(Dataquest)™ A.R.T., DSI)에 의해 온라인으로 검출하고, 적절하게 처리할 수 있었다. 데이터를 각 경우에 이러한 목적을 위해 생성되고 실험 번호를 보유하는 파일에 저장하였다.
표준 절차에서, 각 경우에 10-초 기간 동안 하기를 측정하였다: (1) 수축기 혈압 (SBP), (2) 확장기 혈압 (DBP), (3) 평균 동맥압 (MAP), (4) 심박수 (HR) 및 (5) 활성 (ACT).
측정치의 획득을 컴퓨터 제어 하에 5-분 간격으로 반복하였다. 절대치로서 수득된 소스 데이터를 현재 측정된 기압 (주위 압력 참조 모니터; APR-1)을 사용하여 다이어그램에서 보정하고, 개별 데이터로서 저장하였다. 추가의 기술적 상세사항은 제조 회사 (DSI)로부터의 서류에 제공된다.
달리 기재되지 않는 한, 시험 물질을 실험일 9.00am에 투여하였다. 투여 후, 상기 기재된 파라미터를 24시간에 걸쳐 측정하였다.
평가:
실험 종료 후, 획득된 개별 데이터를 분석 소프트웨어 (데이터퀘스트™ A.R.T. 4.1 분석)를 사용하여 분류하였다. 무효 값을 물질의 투여 2시간 전의 시간으로 가정하여, 선택된 데이터 세트가 실험 당일 7.00am으로부터 다음날 9.00am까지의 기간을 포함하도록 하였다.
데이터를 평균 (15-분 평균)의 결정에 따라 사전설정가능한 시간에 걸쳐 매끄럽게 하고, 텍스트 파일로서 저장 매체로 전송하였다. 이러한 방식으로 사전분류되고 압축된 측정치를 엑셀(Excel) 템플릿으로 옮기고, 표로 만들었다. 각 실험일 동안, 기록된 데이터를 실험 번호로 표지된 개별 파일에 저장하였다. 결과 및 시험 프로토콜을 파일에 번호 순서로 저장하였다.
참고문헌:
K. Witte, K. Hu, J. Swiatek, C. Muessig, G. Ertl and B. Lemmer, Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling, Cardiovasc. Res. 47 (2), 350-358 (2000).
B-9. 물질의 탈포화 잠재력 (환기/관류 불균형)의 시험
4-5 kg의 체중을 갖는 암수 성별 둘 다의 건강한 괴팅겐 미니피그® 엘레가르트 (덴마크 엘레가르트)를 사용하였다. 동물을 약 25 mg/kg 케타민 및 약 10 mg/kg 아자페론의 i.m. 투여에 의해 진정시켰다. 약 2 mg/kg 케타민 및 약 0.3 mg/kg 미다졸람의 i.v. 투여에 의해 마취를 개시하였다. 약 7.5-30 mg/kg/h 케타민 및 약 1-4 mg/kg/h 미다졸람 (주입률 1-4 ml/kg/h) 및 약 150 μg/kg/h 판쿠로늄 브로마이드 (예를 들어 판쿠로늄-액타비스)의 i.v. 투여에 의해 마취를 유지하였다. 삽관 후에, 동물을 일정한 호흡 용적에서의 인공호흡기 (50-60 ml, 35회 호흡/min; 아베아®, 비아시스 헬스케어, 미국, 또는 엥스트룀 케어스테이션, 지이 헬스케어, 독일 프라이부르크)에 의해 환기시켜 약 5%의 호흡-종기 CO2 농도가 달성되도록 하였다. 환기를 약 40% 산소 (정상산소상태)가 농축된 실내 공기를 사용하여 달성하고, 물 칼럼 5 cm의 말기 호기압이 달성되도록 조정하였다. 혈류역학 파라미터, 예컨대 폐동맥압 (PAP), 혈압 (BP) 및 심박수 (HR)의 측정을 위해, 카테터를 경동맥 내로 삽입하여 혈압을 측정하고, 스완-간즈® 카테터를 흐름-지정 방식으로 경정맥을 통해 폐동맥 내로 도입하였다. 혈류역학 신호를 압력 트랜스듀서 (콤비트랜스듀서, 비. 브라운, 독일 멜중겐) / 증폭기 및 데이터 획득 소프트웨어로서의 포네마®에 의해 기록하고 평가하였다. 동맥 산소 포화도 (SaO2)를 측정하기 위해 4 프렌치(French) 산소측정 카테터 (에드워즈 라이프사이언시스(Edwards Lifesciences), 미국 캘리포니아주 어바인)를 좌측 대퇴 동맥에 위치시키고, 비질란스(Vigilance) 모니터 (에드워즈 라이프사이언시스, 미국 캘리포니아주 어바인)에 연결하였다.
모든 혈류역학 파라미터를 계속적으로 측정하였고; 평가를 위해, 적어도 1분 (극단 값, 예를 들어 최대 PAP 증가의 경우에) 및/또는 3분 (기저 조건의 경우)의 안정적 간격의 평균을 형성하였다. 혈액 기체 (스태트 프로파일(Stat Profile) pHOx 플러스 L; 노바 바이오메디칼(Nova Biomedical), 미국 매사추세츠주 월섬)를 각 일측성 기관지폐쇄 주기의 개시 3분 후에 결정하였다. 우측 폐의 단독환기는, 우측 주기관지 내로 기관 튜브를 전진시키고 벌룬의 팽창에 의한 환기로부터 폐의 좌측을 절단함으로써 달성되었다. 튜브의 위치는 청진에 의해 확인하였다. 각 동물을 각 경우에 30분의 양측환기에 의해 개재되는 수회의 10-분-주기의 단독환기에 적용하였다. 제1 주기를 대조 주기로서 사용하여 주기의 재현성을 보증하였다. 후속적으로, 용매 (비히클) 및 그 안에 용해된 시험 물질의 효과는 정맥내 및/또는 흡입 투여 후에 하기 주요 파라미터에 대해 측정하였다: 혈압 (BP), 폐압 (PAP) 및 동맥 산소 포화 (SaO2). 이 동물 모델을 사용하여, 폐의 비-환기 영역에서 폐동맥의 확장에 의한 산소 탈포화를 증가시키지 않으면서 (원치않는 효과), 비교적 큰 PAP 감소 또는 저산소증-유발 PAP 증가 (목적하는 효과)를 발생시키는 물질을 확인하였다.
참고문헌:
E.M. Becker et al., "V/Q mismatch" bei sekundaerer pulmonaler Hypertonie - Riociguat im Vergleich, Pneumologie 65 (Suppl. 2), S122-S123 (2011).
C. 제약 조성물의 예시적 실시양태
본 발명에 따른 화합물은 하기 방법으로 제약 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF), 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 농도의 용액 (m/m)을 사용하여 과립화하였다. 과립을 건조시킨 후에, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물을 통상의 정제 프레스에서 압축시켰다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 압축을 위한 지시 압축력은 15 kN이었다.
경구로 투여될 수 있는 현탁액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel)® (FMC, 미국 펜실베니아주로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽윤이 완결될 때까지 혼합물을 약 6시간 동안 교반하였다.
경구로 투여될 수 있는 용액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 과정을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 등장성 염수, 5% 글루코스 용액 및/또는 30% PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 여과에 의해 멸균하고, 멸균 및 발열원-무함유 주사 용기를 충전하기 위해 사용하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00341

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    L1은 에탄-1,2-디일 또는 1,4-페닐렌을 나타내고,
    A는 하기 화학식의 기를 나타내고,
    Figure pct00342

    여기서
    *는 분자의 나머지 부분에 대한 각각의 부착 지점을 나타내고,
    L2는 직쇄 (C1-C6)-알칸디일을 나타내고,
    L3은 결합, -O-, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
    R2는 플루오린에 의해 6회 이하 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
    또는
    플루오린, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내거나,
    또는
    N(R4), O, S 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 고리원을 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로시클릴을 나타내거나 (여기서
    R4는 (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-알킬카르보닐을 나타내거나, 또는 N(R4)가 상기 헤테로시클릴이 인접한 페닐 기에 부착되어 있는 고리 질소 원자를 나타내는 경우에는, 존재하지 않음),
    또는
    N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고 페닐 고리에 임의로 융합될 수 있는 5-원 헤테로아릴을 나타내거나
    (여기서 헤테로아릴 고리 및 임의로 융합된 페닐 고리는 각각 플루오린, 염소, 시아노, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음),
    또는 염소를 나타내고,
    R3A, R3B, R3C 및 R3D는 서로 독립적으로 수소, 또는 플루오린, 염소, 브로민, 시아노, (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    L1이 에탄-1,2-디일 또는 1,4-페닐렌을 나타내고,
    A가 하기 화학식의 기를 나타내고,
    Figure pct00343

    여기서
    *가 분자의 나머지 부분에 대한 각각의 부착 지점을 나타내고,
    L2가 직쇄 (C3-C5)-알칸디일을 나타내고,
    L3이 결합, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
    R2가 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
    또는
    플루오린, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나,
    또는
    하기 화학식의 5- 또는 6-원 헤테로시클릴을 나타내거나
    Figure pct00344

    (여기서
    **는 인접한 페닐 기에 대한 각각의 부착 지점을 나타내고,
    R4는 메틸, 아세틸 또는 프로피오닐을 나타냄),
    또는
    1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴을 나타내고
    (여기서 언급된 헤테로아릴 기는 각각 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있고,
    여기서 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴 및 1,3-티아졸릴은 페닐 고리와 융합될 수 있고, 이는 그 자체로 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있음),
    R3A가 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R3B가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
    R3C가 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R3D가 수소, 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    L1이 에탄-1,2-디일 또는 1,4-페닐렌을 나타내고,
    A가 하기 화학식의 기를 나타내고,
    Figure pct00345

    여기서
    *가 분자의 나머지 부분에 대한 각각의 부착 지점을 나타내고,
    L2가 직쇄 (C3-C5)-알칸디일을 나타내고,
    L3이 결합, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-를 나타내고,
    R2가 플루오린에 의해 3회 이하 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나,
    또는
    플루오린, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 라디칼에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타내거나,
    또는
    화학식
    Figure pct00346
    의 6-원 헤테로시클릴을 나타내거나 (여기서
    **는 인접한 페닐 기에 대한 부착 지점을 나타내고,
    R4는 메틸, 아세틸 또는 프로피오닐을 나타냄),
    또는
    플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있는 1,3-벤족사졸-2-일, 1,2-벤족사졸-3-일 또는 1,3-벤조티아졸-2-일을 나타내고,
    R3A가 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R3B가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내고,
    R3C가 수소, 플루오린, 염소, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R3D가 수소, 플루오린, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시를 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    L1이 에탄-1,2-디일 또는 1,4-페닐렌을 나타내고,
    A가 하기 화학식의 기를 나타내고,
    Figure pct00347

    여기서
    *가 분자의 나머지 부분에 대한 각각의 부착 지점을 나타내고,
    L3이 결합 또는 -CH2-CH2-를 나타내고,
    R2가 염소, 시아노, 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환될 수 있는 tert-부틸, 시클로헥실, 4-(트리플루오로메틸)시클로헥실 또는 1,3-벤족사졸-2-일을 나타내고,
    R3C가 수소 또는 염소를 나타내고,
    R3D가 수소, 플루오린 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인
    화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
  5. [A] 하기 화학식 II의 화합물을
    <화학식 II>
    Figure pct00348

    (여기서 R1 및 L1은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
    T1 및 T2는 동일하거나 상이하고, (C1-C4)-알킬을 나타냄)
    염기의 존재 하에 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것
    <화학식 III>
    Figure pct00349

    (여기서 A는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
    X1은 이탈기, 예컨대 예를 들어 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
    또는
    [B] 하기 화학식 IV의 화합물을
    <화학식 IV>
    Figure pct00350

    (여기서 R1 및 A는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
    T2는 (C1-C4)-알킬을 나타냄)
    염기의 존재 하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키고,
    <화학식 V>
    Figure pct00351

    (여기서 L1은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고,
    T1은 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
    X2는 이탈기, 예컨대 예를 들어 염소, 브로민, 아이오딘, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트를 나타냄)
    하기 화학식 VI의 각각의 생성된 화합물을
    <화학식 VI>
    Figure pct00352

    (여기서 R1, A, L1, T1 및 T2는 상기 주어진 의미를 가짐)
    이어서 에스테르 기 -C(O)OT1 및 -C(O)OT2의 가수분해에 의해 상응하는 화학식 I의 디카르복실산으로 전환시키는 것,
    및 이 방식으로 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 임의로 분리하고/거나 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 사용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 임의로 전환시키는 것
    을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 원발성 및 속발성 형태의 폐고혈압, 심부전, 협심증, 고혈압, 혈전색전성 장애, 허혈, 혈관 장애, 미세순환 장애, 신기능부전, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 화합물.
  8. 원발성 및 속발성 형태의 폐고혈압, 심부전, 협심증, 고혈압, 혈전색전성 장애, 허혈, 혈관 장애, 미세순환 장애, 신기능부전, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 하나 이상의 불활성의 비독성 제약상 적합한 보조제와 조합하여 포함하는 의약.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 유기 니트레이트, NO 공여자, PDE 5 억제제, 프로스타시클린 유사체, IP 수용체 효능제, 엔도텔린 수용체 길항제, 구아닐레이트 시클라제 자극제, 티로신 키나제 억제제, 항폐쇄제, 항염증제 및/또는 면역억제제, 항혈전제, 혈압 강하제 및 지방 대사를 변경하는 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 원발성 및 속발성 형태의 폐고혈압, 심부전, 협심증, 고혈압, 혈전색전성 장애, 허혈, 혈관 장애, 미세순환 장애, 신기능부전, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  12. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약의 투여에 의한 인간 및 동물에서의 원발성 및 속발성 형태의 폐고혈압, 심부전, 협심증, 고혈압, 혈전색전성 장애, 허혈, 혈관 장애, 미세순환 장애, 신기능부전, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
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