KR20150022831A - 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제 - Google Patents

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켄 다니엘 이나오카
히로유키 사이모토
마사이치 야마모토
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엔에이아이 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 다양한 질환에 적용가능한 신규 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제를 제공한다. 유효성분으로서 식(I)
Figure pct00103

〔식 중,
X는, 할로겐 원자를 나타내고,
R1은, 수소 원자를 나타내고,
R2는, 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 나타내고,
R3는, -CHO를 나타내고,
R4는, -CH2-CH=C(CH3)-R0(식 중, R0는, 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기 또는 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알키닐기를 나타낸다)를 나타낸다〕
로 나타내는 화합물, 이들의 광학이성체 및 이들의 의약상 허용되는 염은, 뛰어난 디히드록시오로토산 탈수소효소 억제작용을 갖고, 면역억제제, 류마티스 치료제, 항암제, 거절반응 치료약, 항바이러스 약, 항H. 파일로리 약 및 당뇨병 치료약 등으로서 사용할 수 있다.

Description

디히드로오로토산 탈수소효소 억제제{DIHYDROOROTIC ACID DEHYDROGENASE INHIBITOR}
본 발명은 알킬 측쇄를 갖는 할로겐을 함유하는 디히드록시벤젠 유도체를 유효성분으로 하는 디히드로오로토산 탈수소효소(dehydroorotic acid dehydrogenase; 이하 "DHOD"로 생략한다)억제제에 관한다. 또한, 본 발명은, 알킬 측쇄를 갖는 할로겐을 함유하는 신규의 디히드록시벤젠 유도체를 유효성분으로 하는 면역억제제, 류마티스 치료제, 항암제, 거절반응 치료약, 당뇨병 치료약, 항바이러스 약 및 항헬리코박터 파일로리(이하 "헬리코박터 파일로리"를 "H. 파일로리"로 기입한다)약에 관한 것이다.
인간 DHOD의 최초의 억제제는, 1985년에 보고되었으며, NSC368390(후에 이름이 "브레퀴나르"로 변경)이 20 내지 40 mg/kg/day로 누드마우스에서 인간의 MX-1 유방, LX-1 폐, BL/STX-1 위와 CX-1 대장암 종의 증식을 90%이상 저해하고, HCT-15, clone A와 DLD-2 tumors에서도 효과가 나타났고, 그 중에, DLD-2 결장암의 증식억제는 98%로 올라갔다(Cance Res. (1985) 45: 5563-5568). 다음해, NSC368390으로 처리한 세포 내에서 UMP의 양이 25μM NSC368390 처리 후에 50%저하하는 것을 알았고, 동위원소 라벨한 기질을 이용하여, 피리미딘 de novo 합성경로의 전 효소의 활성측정을 수행한 결과, 4번째의 DHOD가 강력하게 억제되는 것을 알았다(Ki = 23.5 nM)(Cance Res. (1986) 46(10):5014-5019). 1989(미국)과 1990(네덜란드)에서 Phase I Clinical trial(단계I의 임상시험)을 개시하고, 순서대로 45와 43인의 고형종양 환자에게 투여되었다. 결과는 Cancer Res. (1989) 49(16):4648-4653 및 Cancer Chemother Pharmacol. (1990) 25(5): 345-351에 보고되어 있다. 같은 해에 브레퀴나르가 head and neck squamous cell carcinomas의 치료에 이용되고 있는 5종류의 약제보다 유효하다는 것이 보고되었다.
1993년에 마우스 실험에서 동종이식편 거절반응(allograft rejection)이 브레퀴나르의 유도체에 의해 나중에 유발되는 것으로 밝혀지면서, DHOD 억제제의 면역억제효과가 시사되었다. 1994년에 브레퀴나르가 림프구의 증식을 억제하는 것이 보고되고, 세포주기의 G0/G1기로부터 S기와 G2 + M기의 이동을 억제하는 것이 보고되었다(Transplantation. (1994) 58(8): 920-926). 1995년에 관절 류마티스의 치료에 이용되었던 레플루노마이드(Leflunomide)의 타겟은 인간의 디히드로오로토산 탈수소효소(이하, HsDHOD로 약기한다)인 것이 보고되고, 브레퀴나르와 동일하게 DHOD는, 항암 및 면역억제의 타겟으로서 유망하다는 것이 재확인되었다. 마우스의 비장으로부터 정제한 DHOD가 고친화도로 A771726(레플루노마이드 대사산물)과 결합하는 것이 밝혀져, 체내에서 레플루노마이드는 A771726으로 대사되고, 레플루노마이드가 아닌, A771726이, 면역억제 효과를 갖는 것이 밝혀졌다(J Biol Chem. (1995) 270(38): 22467-22472, Biochemistry. (1996) 35(4): 1270-1273). 또한, A771726은 기지의 HsDHOD 억제제로 유비퀴논 결합 부위에 결합한다. 1996년에 NSC 665564가 브레퀴나르와 같은 수준으로 HsDHOD를 억제하고, 다양한 암세포의 증식을 억제하는 것이 보고되었다(Biochem Biophys Res Commun. (1996) 223(3): 654-659). 1998년에, 레플루노마이드가 T-림프구의 증식을 G1기에서 정지시킨다고 보고되었다. 같은 해에, 레플루노마이드의 에스테르가 B-림프구의 증식을 억제하고, 장기이식할 때의 거절반응의 치료약으로서 제시되었다.
2000년에 당뇨병의 NOD(non-obese diabetic)마우스 모델로, A771726이 농도의존적으로 당뇨병의 증상을 억제함에 따라, T cell triggered disease-insulin-dependent diabetes millitus(IDDM)에 있어서, 인간 DHOD에 대한 억제제의 유효성이 인정되었다.
인간 이외의 생물의 DHOD에 관해서는, 하기의 보고가 이루어지고 있다. 막결합형의 DHOD는, 말라리아(J Biol Chem.(2005) 280(23): 21847-21853, J Med Chem. (2008) 51(12): 3649-3653)를 비롯하여, 헬리코박터 파일로리(J Biol Chem. (2000) 275(43): 33373-33378, J Med Chem. (2002) 45(21): 4669-4678), 칸디다 알비칸스(FEBS J. (2006);273(14): 3183-3191, Curr Genet. (1996) 30(2): 159-165)에서 약제 타겟으로 알려져 있다.
또한, 레플루노마이드의 아날로그(FK778)가 인간 거대세포바이러스의 증식을 억제하는 것도 이미 보고되어 있다(Antiviral Research. (2005);65(1) 1-12). 그리고 브레퀴나르가 플라비바이러스(뎅기열 바이러스, 웨스트나일 바이러스, 황열병 바이러스 및 포와산 바이러스)와 플러스가닥 RNA알파 바이러스(서부말뇌염 바이러스)와 음성 가닥 RNA랍도 바이러스(수포성 구내염 바이러스)의 증식을 억제하는 것이 보고되고 있다(Antimicrob Agents Chemother, (2010) 54(9): 3686-3695). 마지막으로, 2011년 3월에 PNAS(Proc Natl Acad Sci USA)에 광범위한 바이러스 "음성 극성 RNA 바이러스(인플루엔자 바이러스 A 및 B, 뉴캐슬병 바이러스 및 수포성 구내염 바이러스), 양성 극성 RNA 바이러스(신드비스 바이러스, C형 간염바이러스, 웨스트나일 바이러스 및 뎅기열 바이러스), DNA 바이러스(우두 바이러스 및 인간 아데노 바이러스)와 레트로바이러스(HIV)"의 증식을 억제하는 화합물(화합물 A3)이 HTS(high-througput screening)에서 발견된 것이 보고되었다(Proc Natl Aced Sci U S A. 2011 Mar 21). 이 화합물의 바이러스 증식억제 효과가 오로토산에 의해 억제되고, DHOD의 기질인 디히드로오로토산에서는 억제되지 않음으로, 화합물 A3의 타겟이 인간의 미토콘드리아에 있는 디히드로오로토산 탈수소효소를 억제하고, 바이러스 증식억제 효과를 발휘하고 있다는 것이 밝혀졌다(Proc Natl Aced Sci U S A. 2011 Mar 21). 게다가, 인간 세포로의 독성을 조사한 결과, 세포독성(CC50)과 바이러스 증식억제(IC50) 사이에서 세포의 종류에 따라, 1500배에서 2400배 이상의 선택성이 있다는 것이 밝혀졌다. 이들 화합물의 바이러스 증식억제 효과의 이유는, 감염세포 내의 피리미딘 풀의 감소에 의해 바이러스의 RNA-DNA합성이 멈추기 때문이라는 것이 확인되었다(J Med Chem. (1998) 41(18): 3530-3538, Clin Exp Immunol. (1999) 117(1): 44-50, Antimicrob Agents Chemother. (1995) 39(2): 325-358).
상술과 같이, 인간에서는 DHOD의 억제제는, 항암제, 면역억제제로서 유망하다는 것이 1980년대부터 알려져 있고, 현재도 연구가 활발하게 진행되고 있다. DHOD 억제제의 면역억제 메커니즘으로서, 활성화된 T-림프구와 B-림프구의 증식을 억제한다. 보통 세포의 피리미딘 풀은 우라실 수송, 우회경로와 de novo합성으로 수행되고 있다. 그러나, 활성화한 림프구와 암세포는, de novo합성에 의존하고, DHOD를 억제해도 보통 세포는, 우라실 수송과 우회경로에서 살아남을 수 있으나, 림프구와 암세포는 증식할 수 없다는 것이 1990년대부터 보고되고 있다.
게다가, DHOD 억제제는, T-림프구를 통한 당뇨병의 약제타겟으로서 시사되고 있다.
그 외의 생물에서 막결합형의 DHOD는, 말라리아, 파일로리균에서 약제타겟인 것이 알려져 있고, DHOD를 타겟으로한 약 디자인 논문이 다수 보고되고 있다. 반면, 칸디다증에서는, DHOD 억제제가 증식억제를 나타내어 필수적이라고 알려져 있다.
본 발명의 과제는, 다양한 환자에게 적용할 수 있는 새로운 DHOD 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의연구 및 검토를 반복한 결과, 어떤 종류의 측쇄를 갖는 디히드록시벤젠 유도체가 뛰어난 DHOD 억제작용을 갖는다는 것을 밝혔다. 본 발명은 이러한 지견에 근거하여 완성되었다.
본 발명은, 유효성분으로서 식(I)
Figure pct00001
〔식 중,
X는, 할로겐 원자를 나타내고,
R1은, 수소 원자를 나타내고,
R2는, 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 나타내고,
R3는, -CHO를 나타내고,
R4는, -CH2-CH=C(CH3)-R0(식 중, R0는, 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소 상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기 또는 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알키닐기를 나타낸다)를 나타낸다〕
로 나타나는 화합물, 이들의 광학이성체 및 이들의 의약상 허용되는 염 중, 1종류 또는 2종류 이상 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 DHOD 억제제를 제공한다.
또한, 본 발명은, 식(I)로 나타내는 화합물, 그의 광학이성체 및 이들의 의약상 허용되는 염 중, 1종류 또는 2종류 이상 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 면역억제제, 류마티스 치료제, 항암제, 거절반응 치료약, 항바이러스 약, 항H. 파일로리 약 및 당뇨병 치료약을 제공한다.
게다가, 본 발명은, 식(I)로 나타내는 화합물, 그의 광학이성체 및 그들의 의약상 허용되는 염 중, 1종류 또는 2종류 이상 및 사용설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
상기 식(I)로 나타내는 화합물은, 뛰어난 DHOD 억제활성을 갖기 때문에, DHOD 억제제로서 DHOD가 관여하는 다양한 질환, 예를 들어, 다양한 암, 류마티스, 장기이식할 때의 거절반응, 바이러스성 질환, H.파일로리에 기인하는 질환, 당뇨병 등의 치료약으로서 매우 유용하다.
〔도 1〕본 발명의 화합물의 대장암세포(DLD-1세포)에 대한 증식억제 효과를 나타내는 그래프이다.
〔도 2〕본 발명의 화합물의 췌장암세포(Panc-1세포)에 대한 증식억제 효과를 나타내는 그래프이다.
〔도 3〕본 발명의 화합물의 피부정상세포(HDF세포)에 대한 증식억제 효과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용하는 화합물에서, 할로겐 원자란, 플루오린 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자 모두를 의미한다.
본 발명에서 사용하는 화합물에 있어서, 탄소수 1 내지 7의 알킬기란, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수가 1 내지 7까지의 알킬기를 의미하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기 등을 예로서 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물에 있어서, 탄소수 1 내지 16의 알킬기란, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수가 1 내지 16까지의 알킬기를 의미하고, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실기, n-헥사데실기를 예로서 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물에 있어서, 탄소수 2 내지 16의 알케닐기란, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수가 2 내지 16까지의 이중결합을 1개 또는 복수개 포함하는 기를 의미하고, 비닐기, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2, -CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2, -CH=C-CH2-(CH2)n-(CH2)2-CH3(n은 1 내지 3의 정수)등을 예로서 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물에 있어서, 탄소수 2 내지 16의 알키닐기란, 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수가 2 내지 16까지의 삼중결합을 1개 또는 복수개 포함하는 기 및 삼중결합을 1개 및 이중결합을 1개 포함하는 기를 의미하고, 에티닐기, 2-펜티닐기, 2-헥시닐기, 2-옥티닐기, 7-메틸-6-옥텐-이닐기 등을 예로서 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물에 있어서, 말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 1 내지 16의 알킬기란, 식(I)의 화합물의 벤젠환의 탄소 원자에 결합해 있는 알킬기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자에 치환기를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수가 1 내지 16까지의 알킬기를 의미한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa(Ra는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb(Rb는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc(Rc는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd(Rd는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET(HET는 복소환 화합물(예를 들어, 피리딘, 퓨란, 티오펜, 퓨라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥솔란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등)의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 수소 원자를 1개 제거한 기를 의미한다), -O-HET(HET는 상기와 같은 의미를 나타낸다)등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물에 있어서, 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 1 내지 16의 알킬기란, 식(I)의 화합물의 벤젠환의 탄소 원자에 결합해 있는 알킬기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자 이외의 탄소 원자 상에 치환기를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수가 1 내지 16까지의 알킬기를 의미한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa(Ra는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb(Rb는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc(Rc는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd(Rd는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET(HET는 복소환 화합물(예를 들어, 피리딘, 퓨란, 티오펜, 퓨라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥솔란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등)의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 수소 원자를 1개 제거한 기를 의미한다), -O-HET(HET는 상기와 같은 의미를 나타낸다)등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물에 있어서, 말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 16의 알케닐기란, 식(I)의 화합물의 벤젠환의 탄소 원자에 결합해 있는 알케닐기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자에 치환기를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수가 2 내지 16까지의 알케닐기를 의미한다. 또한, 본 명세서에서, "알케닐"은, 이중결합을 2개 이상 포함하는 경우도 포함한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa(Ra는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb(Rb는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자 1개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc(Rc는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd(Rd는 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET(HET는 복소환 화합물(예를 들어, 피리딘, 퓨란, 티오펜, 퓨라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥솔란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등)의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 수소 원자를 1개 제거한 기를 의미한다), -O-HET(HET는 상기와 같은 의미를 나타낸다)등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물에 있어서, 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 16의 알케닐기란, 식(I)의 화합물의 벤젠환의 탄소 원자에 결합해 있는 알케닐기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자 이외의 탄소 원자 상에 치환기를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수가 2 내지 16까지의 알케닐기를 의미한다. 또한, 본 명세서에서, "알케닐"은 이중결합을 2개 이상 포함하는 경우도 포함한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa(Ra는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb(Rb는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc(Rc는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd(Rd는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET(HET는 복소환 화합물(예를 들어, 피리딘, 퓨란, 티오펜, 퓨라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥솔란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등)의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 수소 원자를 1개 제거한 기를 의미한다), -O-HET(HET는 상기와 같은 의미를 나타낸다)등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물에 있어서, 말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 16의 알키닐기란, 식(I)의 화합물의 벤젠환의 탄소 원자에 결합해 있는 알키닐기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자에 치환기를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수가 2 내지 16까지의 알키닐기를 의미한다. 또한, 본 명세서에서, "알키닐"은 삼중결합을 2개 이상 포함하는 경우도 포함한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa(Ra는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb(Rb는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc(Rc는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd(Rd는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET(HET는 복소환 화합물(예를 들어, 피리딘, 퓨란, 티오펜, 퓨라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥솔란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등)의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 수소 원자를 1개 제거한 기를 의미한다), -O-HET(HET는 상기와 같은 의미를 나타낸다)등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물에서, 비말단의 탄소 상에 각종 치환기를 갖는 탄소수 2 내지 16의 알키닐기란, 식(I)의 화합물의 벤젠환의 탄소 원자에 결합해 있는 알키닐기의 탄소 원자로부터 가장 먼 위치에 있는 탄소 원자 이외의 탄소 원자 상에 치환기를 갖는 직쇄 또는 분기쇄의 탄소수가 2 내지 16까지의 알키닐기를 의미한다. 또한, 본 명세서에서 "알키닐"은 삼중결합을 2개 이상 포함하는 경우도 포함한다. 각종 치환기의 예로서는, -COOH, -COORa(Ra는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -CHO, -COOCH2CH(OH)CH2OH, -COO-CH2-Rb (Rb는 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등의 방향족 탄화수소의 탄소 상의 수소 원자를 1개 제거한 기를 의미한다), -O-CO-Rc(Rc는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -OH, -O-Rd(Rd는 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 의미한다), -O-CH2-O-CH3, -HET(HET는 복소환 화합물(예를 들어, 피리딘, 퓨란, 티오펜, 퓨라논, 피란, 피라논, 이미다졸, 1,3-디옥솔란, 옥시란, 3,3-디메틸옥시란 등)의 탄소 원자 또는 질소 원자로부터 수소 원자를 1개 제거한 기를 의미한다), -O-HET(HET는 상기와 같은 의미를 나타낸다)등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물 중에는, 광학이성체가 존재하는 화합물이 있지만, 각각의 광학이성체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명의 DHOD 억제제로서는, 라세미체 및 광학이성체 모두를 이용할 수 있다. 또한, 광학이성체는 라세미체를 주지의 방법(우선정출법, 광학 활성인 고정상을 이용한 컬럼크로마토그래피, 부분입체이성질체를 얻는 방법 등)에 의해 분할함으로써 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용하는 화합물 또는 그 광학이성체의 의약상 허용되는 염으로서는, 예를 들어, 다음과 같은 염을 들 수 있다.
페놀의 OH의 염인 경우, Na염, K염, Li염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
식(I)의 X가 COOH인 경우는, Na염, K염, Li염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
본 발명의 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제에 있어서 사용되는 화합물의 구체적인 예로서는, 식(I)
Figure pct00002
로 나타내는 화합물에서,
X는 염소 원자를 나타내고,
R1은 수소 원자를 나타내고,
R2는 메틸기를 나타내고,
R3는 -CHO를 나타내고,
R4는 -CO2-CH=C(CH3)-R0(식 중, R0는, 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소 상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기 또는 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소 상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기를 나타낸다)를 나타내고, 치환기를 갖는 경우, 해당 치환기는, -O-CO-C(CH3)3, -O-CO-CH(CH3)2, -C(CH3)2-O-CH3, -O-(2-퓨릴), -OH, -CH(OCH3)-CH2-CO-C(CH3)3, -CHO, -CO-O-CH3, -CO-CH3, -O-CO-CH3 and -CO-C(CH3)3으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이들의 광학이성체 및 이들의 의약상 허용되는 염 중, 1종 또는 2종 이상 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제에 있어서 사용되는 화합물의 구체적인 예로서는, 상기 식(I)로 나타내는 화합물이,
Figure pct00003
289-12-OPiv
Figure pct00004
200-12-OCOiPr
Figure pct00005
231-9-OMe
Figure pct00006
234-12-OPiv
Figure pct00007
236-12-OTHF
Figure pct00008
236-9-OH
Figure pct00009
264-11-OPiv
Figure pct00010
264-8
Figure pct00011
271-12
Figure pct00012
274-9
Figure pct00013
275-10-COOMe
Figure pct00014
276-9
Figure pct00015
277-11-OAc
Figure pct00016
277-9-OH
Figure pct00017
280-12
Figure pct00018
281-12
Figure pct00019
287-12-OCOiPr
Figure pct00020
287-12-OPiv
Figure pct00021
CC-B
로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 이들의 광학이성체 및 이들의 의약상 허용되는 염 중, 1종 또는 2종 이상 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제를 들 수 있다. 본 발명의 DHOD 억제제를 생체에 투여할 경우는, 경구적으로 또는 직장내, 피하, 골수강내(intraspinal), 정맥내, 동맥내, 경피 등의 비경구적으로 투여할 수 있다. 생체에 투여할 경우, 본 발명에서 사용하는 화합물 또는 그의 염은 적당한 제형으로 제형화하여 이용하는 것이 바람직하고, 예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 세립제, 환제, 캡슐제, 트로치제, 츄어블제(chewables), 액제, 유제, 현탁제, 좌제, 시럽제, 로션제, 연고제, 찜질제 등의 제제로 이용될 수 있다. 이들의 제형으로 제형화하려면, 약학상 허용할 수 있는 적당한 담체를 이용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 DHOD 억제제에 있어서 사용하는 담체로서는, 의약품 제조의 기술분야에서 주지인 임의의 첨가제를 사용할 수 있다. 이와 같은 담체로서, 부형제, 희석제, 습윤제, 현탁제, 유화제, 분산제, 보조제, 감미제, 착색제, 풍미제, 완충제, 방부제, 보존제, 완충제, 결합제, 안정화제 등이 예시되고, 목적으로 하는 제형에 따라, 주지 관용의 담체로부터 필요한 것을 선택할 수 있다. 또한, 부형제 또는 보조제로서는, 예를 들어, 유당, 다양한 녹말(예를 들어, 옥수수 전분), 키틴, 키토산, 포도당, 수크로스, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아린산마그네슘, 로릴황산염, 활석, 식물유(예를 들어, 대두유, 땅콩유, 올리브유), 레시틴 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 DHOD 억제제는, 글리세롤을 함유할 수 있다. 첨가하는 글리세롤의 양은, 특별히 제한은 없고, 필요에 따라서 적절히 조절할 수 있다.
본 발명의 DHOD 억제제를 정맥내 또는 골수강내 투여할 때에 바람직한 제형은 액제이고, 액제를 조제하려면, 예를 들어, 정제수, 생리식염수, 에탄올·프로필렌글리콜·글리세린·폴리에틸렌글리콜 등의 알콜류, 트리아세틴 등의 용매를 이용하여 수행할 수 있다. 이와 같이 조제한 액제는, 예를 들어, 유산 링거액, 유지액, 수술 후 회복액, 탈수 보급액, 점적용 생리식염액 등에 희석하여 이용할 수 있다. 이와 같은 제제에는, 추가로 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제와 같은 보조제를 첨가할 수 있다. 또한, 현탁제로서 투여하는 것도 바람직한 제형의 하나라고 말할 수 있다.
또한, 정제, 환제, 산제, 과립제, 세립제, 트로치제, 츄어블제 등의 고형제제를 조제하려면, 예를 들어, 중탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 전분, 설탕, 만니톨, 카르복실메틸셀룰로오스 등의 담체, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 글리세린 등의 첨가제를 첨가하여 통상의 방법에 의해 수행할 수 있다. 또한, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리비닐알콜프탈레이트, 스티렌-무수말레인산 공중합체, 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체 등의 장용성 물질의 유기용매 또는 수중 용액을 뿌리고, 장용성 피막을 만들어서, 장용성 제제로서 제제화할 수도 있다. 약학상 허용할 수 있는 담체에는, 그 외에 통상, 필요에 따라 이용되는 보조제, 방향제, 안정제 또는 방부제를 포함한다.
본 발명에서 사용하는 화합물, 이들의 광학이성체 및 이들의 의약상 허용되는 염의 투여 양은, 적용대상이 되는 환자의 상태, 체형, 체질, 연령, 성별, 또한, 투여 경로, 제형 등에 의거하여 적절하게 선택할 수 있다. 일반적으로는, 체중 Kg 당 10 내지 1000 mg으로 목적을 달성할 수 있다. 본 발명의 DHOD 억제제는, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제 및 알칼리로 중화하여 물에 용해하거나, 현탁제, 부형제 또는 그의 보조제와 혼합하여 경구투여에 적합한 제형으로서 제형화 하는 것이 바람직하다. 또한, 화합물의 위 안에서의 분해를 방지하고, 장관으로의 화합물을 분해없이, 도달시키는 장용정이 바람직하다. 부형제 또는 그의 보조제로서는, 유당, 다양한 전분, 포도당, 과당셀룰로우스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아린산마그네슘, 라우릴황산염, 활석, 식물유, 레시틴 등을 이용하여 제조할 수 있다. 또한, 제제 중에 포함되는 유효성분의 농도는, 일반적으로, 제제 중 농도로 0.0001 내지 100중량%, 바람직하게는 0.001 내지 10중량%이다.
DHOD 억제제 키트는, 상기 식(I)로 나타내는 화합물, 그의 광학이성체, 이들의 의약상 허용되는 염 중, 1종 또는 2종 이상의 화합물 및 사용설명서를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 매우 다종다양하고, 그에 따른 합성법도 다방면에 걸쳐있다. 예를 들어, 다음과 같은 방법에 의해 제조된다.
〔제조예〕
이하, 본 발명에서 사용하는 화합물을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명한다. 또한, 이들은, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
1. 유도체 215-15-COOEt, 215-15-COOIPr 및 215-13-COOH〔화학식 1〕
반응도식 1.
Figure pct00022
에틸 12-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 도데카네이트 (215-15- COOEt )
무수아세트산(12.5 ml, 132 mmol)의 CHCl3(16 ml)용액에, 0℃에서 30%과산화수소수(10 ml, 98 mmol)를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 다음으로, 말레인산무수물(10.0 g, 102 mmol)을 개체 그대로 첨가하고, 서서히 실온으로 옮기면서, 2시간 교반하였다. 반응용액의 발열을 확인하고, 사이클로데카논(화합물 1, 2.52 g, 13.8 mmol)을 개체 그대로 첨가하고, 35℃에서 16시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 옮긴 후, 더 0℃로 냉각하고, 석출한 말레인산을 여과하여 제거하였다. 여과액을 H2O로 세척 후, KOH와 Na2SO3를 각각 10%포함하도록 조제한 수용액, 포화식염수로 더 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: EtOAc = 1:1)에 부하하여, 화합물 2의 조생성물을 얻었다. 그리고, 이것은 추가의 정제를 행하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
얻어진 화합물 2(crude 2.70 g)의 에탄올(100 ml)용액에, 실온에서 황산(0.5 ml)을 첨가하고, 70℃에서 17시간 가열, 교반하였다. 용매를 거의 증류제거한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 포화 NaCl각 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1→3:1정에서 1.85 g, 55%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz, CO2CH 2CH3), 3.64 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH 2OH), 2.26 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH 2CO2Et), 1.71 (1H, br, OH), 1.68-1.53 (4H, m, CH 2CH2OH & CH 2CH2CO2Et), 1.28 {14H, m, (CH 2)7}, 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz, CO2CH2CH 3).
아르곤 기류 하에, 실온에서 CHCl3(30 ml)에 염화옥살릴(1.16 ml, 13.5 mmol)를 첨가하고, -55℃로 냉각하였다. DMSO(1.90 ml, 26.8 mmol)를 적하하고, 15분 교반한 후, 화합물 3(1.63 g, 6.67 mmol)의 CHCl3(15 ml)용액을 적하하고, 3시간 더 교반하였다. Et3N(5.6 ml, 40 mmol)을 첨가한 후, 0℃로 승온하면서 45분 교반하고, H2O를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 유기층을 분취 후, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 NH4Cl, 포화 NaCl각 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 5:1)로 정제한 후, 얻어진 개체를 재결정 (헥산:EtOAc = 10:1)에 의해 더 정제하고, 알데히드(화합물 5)를 얻었다(1.53 g, 95%). Mp. 60 내지 61℃.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.77 (1H, t, J = 1.8 Hz, CHO), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO2CH 2CH3), 2.42 (2H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz, CH2CH 2CHO), 2.28 (2H, t, J = 7.6 Hz, CH 2CO2Et), 1.65-1.58 (4H, m, CH 2CH2CHO and CH 2CH2CO2Et), 1.28 {12H, br, (CH 2)6}, 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO2CH2CH 3).
3-클로로-4,6-디히드록시-2-메틸벤즈알데히드(이하, 화합물 112라고 약기한다. 0.285 g, 1.527 mmol)의 메탄올(1.0 ml)용액에, CaCl2·2H2O(0.200 g, 1.360 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에, KOH(1.1 M in MeOH, 2.3 ml, 2.5 mmol)를 첨가하고, 5분간 교반한 후에 추가적으로 화합물 5(0.447 g, 1.844 mmol) 의 메탄올(1.0 ml)용액을 적하하고, 서서히 실온으로 옮기면서 16시간 교반하였다. 반응용액에 0.1 M KOH 수용액(10 ml)을 첨가한 후, EtOAc로 3번 추출하였다. 합친 유기층을 포화 NaCl수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 대응하는 알돌 첨가물을 얻었다(0.145 g, 22%).
얻어진 2급 알콜(0.075 g, 0.175 mmol)의 아세트산(1.5 ml)용액에, H3PO4 (0.06 ml)을 첨가하고, 70℃에서 6시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 옮긴 후, H2O와 EtOA로 희석하고, 유기층을 분취 후, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 NaHCO3와 포화 NaCl 각 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 5:1)로 정제하고, 얻어진 개체를 재결정(헥산:EtOAc = 10:1)함으로서, 더 정제하고, 대응하는 올레핀을 얻었다(0.048 g, 67%).
얻어진 올레핀(42 mg, 0.10 mmol)을 EtOAc(5 ml)에 용해하고, 0℃로 냉각한 후, 촉매 양의 Pd-C를 첨가하고, 이것을 수소 분위기 하에서 2시간 교반하였다. Pd-C를 여별한 후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하였다. 더 얻어진 고체를 헥산으로부터 재결정함으로써, 목적물을 얻었다(19.5 mg, 47%). Mp. 59 내지 60℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz, CO2CH 2CH3), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.28 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH 2CO2Et), 1.63-1.56 (2H, m, CH 2), 1.54-1.49 (2H, m, CH 2), 1.38-1.24 {17H, m, (CH 2)8 & CO2CH2CH 2}. IR (KBr) 3348, 2930, 2853, 1736, 1610, 1452, 1416, 1377, 1327, 1279, 1240, 1167, 1128, 1020, 916, 860, 785, 708, 590 cm-1. HRMS (EI) C22H33ClO5의 계산치: 412.2018, 실측치 412.2032.
이소프로필 12-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 도데카네이트 (215-15- COO I Pr )
화합물 2(crude, 5.418 g)를 KOH (1.5 M in MeOH, 40 ml, 60 mmol)중에서 3시간 환류하였다. 반응용액을 실온으로 옮긴 후, H2O에 주입하고 EtOAc로 2회 세척한 후, 수층을 2 M HCl로 산성화하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 석출한 조결정을 아세톤:헥산 = 1:5의 혼합용액으로부터 재결정하고, 대응하는 카르복실산을 얻었다(2공정에서 4.326 g, 72%). Mp. 82 내지 83℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.65 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2OH), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH2CO2H), 1.67-1.53 (4H, m, CH 2CH2OH and CH 2CH2CO2Et), 1.28 {16H, br, CH2OH, COOH & (CH 2)7}.
이 카르복실산(0.803 g, 3.71 mmol)의 iPrOH(50 ml)용액에, 실온에서 H2SO4 (0.5 ml)를 첨가하고, 70℃에서 20시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 옮긴 후, 용매를 반 정도 증류제거하고, H2O에 주입하였다. 이것을 EtOAc로 2회 추출하고, 합친 유기층을 sat. aq. NaCO3, sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1→1:1)로 정제하고, 대응하는 이소프로필에스테르(화합물 4)를 조제하였다(0.680 g, 71%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.00 {2H, sep, J = 6.2 Hz, OCH(CH3)2}, 3.64 (2H, t, J = 5.9 Hz, CH 2OH), 2.29 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH 2CO2Et), 1.68-1.53 (4H, m, CH 2CH2OH and CH 2CH2CO2Et), 1.42 (1H, br, OH),1.27 {14H, m, (CH 2)7}, 1.22 {6H, d, J = 6.2 Hz, OCH(CH 3)2}.
그 후, 동일한 공정에 의해 목적물을 얻었다(화학물 4로부터의 수율 3%). Mp. 56℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 5.00 {1H, m, CO2CH(CH3)2}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.25 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH 2CO2 iPr}, 1.65-1.57 (2H, m, CH 2), 1.54-1.48 (2H, m, CH 2), 1.26 {14H, br, (CH 2)7}, 1.22 {6H, d, J = 6.2 Hz, CH(CH 3)2}. IR (KBr) 3287, 2922, 2845, 1703, 1616, 1456, 1421, 1377, 1279, 1248, 1196, 1105, 836, 631, 590 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 426.2186. C23H35ClO5의 계산치: 426.2173.
12-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 도데칸산 (215-13- COOH )
215-15-COOEt(101 mg, 0.246 mmol)의 아세톤(1.3 ml)/H2O (0.7 ml)혼합용액에, 실온에서 NaOH (21 mg, 0.48 mmol)을 첨가하고, 12시간 교반하였다. 반응용액을 EtOAc로 희석한 후, 1M HCl수용액으로 산성화하고, 추가로 sat. aq. NaCl을 첨가하고 유기층을 분취하였다. 그 후, 수층을 EtOAc로 2회 추출하고 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다. Mp. 130 내지 131℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.34 (1H, br, Ar-OH), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH2), 2.61 (3H, s, Ar-CH3), 2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH2COOH), 1.65-1.46 (4H, m, CH2CH2COOH & ArCH2CH2), 1.35 {14H, br, (CH2)7}. IR (KBr) 3360, 2920, 2855, 1715, 1612, 1472, 1420, 1283, 1246, 1180, 1126, 937, 853, 785, 588 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 384.1712. C20H29ClO5의 계산치: 384.1704.
2. 화합물 215-13-COOEt〔화학식 2〕
반응도식 2.
Figure pct00023
에틸 10-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 데카네이트 (215-13- COOEt )
1,8-옥탄디올(화합물 7, 5.85 g, 40.0 mmol)의 CHCl3(100 ml)용액에, 아르곤 기류 하에, 실온에서 DHP(3.46 ml, 37.9 mmol)과 촉매량의 PPTS를 첨가하고, 16시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하고, 5분간 교반한 후에 유기층을 분취하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 각 수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1→2:1)로 정제하고, 대응하는 THP에테르를 얻었다(4.95 g, 54%).
염화옥살릴(2.0 ml, 23 mmol)의 CHCl3(50 ml)용액에, -55℃에서 DMSO (2.8 ml, 40 mmol)를 적하하였다. 15분 후, 1급 알콜(2.18 g, 9.46 mmol)의 CHCl3 (20 ml)용액을 적하하고 2시간 교반하였다. 여기에, Et3N(8.0 ml, 58 mmol)을 적하한 후, 0℃로 승온하면서 45분 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하고 유기층을 분취한 후, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 합친 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 5:1 )로 정제하고, 알데히드(화합물 8)을 얻었다(1.95 g, 90%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.77 (1H, t, J = 1.8 Hz, CHO), 4.57 (1H, dd, J = 2.6, 4.8 Hz, OCHO), 3.90-3.84 (1H, m, CH 2O), 3.73 (1H, td, J = 6.8, 9.6 Hz, CH 2O), 3.53-3.48 (1H, m, CH 2O), 3.38 (1H, td, J = 6.6, 9.5 Hz, CH 2O), 2.42 (2H, dt, J = 1.8, 7.5 Hz, CH 2CHO), 1.87-1.78 (1H, m, OCHCH 2), 1.75-1.68 (1H, m, OCHCH 2), 1.67-1.49 (8H, m, 4 x CH 2), 1.43-1.28 (6H, m, 3 x CH 2).
다음으로, NaH(순도 50%, 0.378 g, 7.88 mmol)의 THF(50 ml)현탁액에, 아르곤 기류 하에, 0℃에서 디에틸포스포노아세트산 디에틸에스테르(1.45 ml, 7.25 mmol)를 첨가하고, 1.5시간 교반하였다. 이 반응용액을 -60℃로 냉각한 후, 8 (1.44 g, 6.31 mmol)의 THF(15 ml)용액을 적하하였다. 같은 온도에서 30분 교반한 후에, 실온으로 옮겨 18시간 교반하였다. 이것을 재차 0℃로 냉각한 후, H2O를 조금씩 첨가하여 과잉의 NaH를 분해하고 나서, H2O를 더 첨가하고 Et2O로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1 )로 정제하고, 대응하는 에틸에스테르(화합물 9)를 얻었다(1.62 g, 86%).
에스테르(화합물 9) (1.15 g, 3.85 mmol)의 에탄올(30 ml)용액에, 실온에서 촉매량의 PPTS를 첨가하고, 60℃에서 2.5시간, 가열, 교반하였다. 대부분의 용매를 증류제거한 후, 잔사를 EtOAc에 용해하고, 이것을 H2O, sat. aq. NaHCO3, sat. aq. NaCl 순으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1 )로 정제하고, 대응하는 1급 알콜을 얻었다(0.63 g, 76%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ6.96 (1H, dt, J = 7.0, 15.6 Hz, CH=CHCO2Et), 5.81 (1H, dt, J = 1.5, 15.6 Hz, CH=CHCO2Et), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz, CO2CH 2CH3), 3.64 (2H, t, J = 6.5 Hz, CH2CH 2OH), 2.19 (2H, ddt, J = 1.4, 7.1, 7.6 Hz, CH 2CH=CH), 1.56 (2H, m, CH 2CH2OH), 1.46 (2H, m, CH 2CH2CH=CH), 1.37-1.31 {7H, m, (CH 2)3 & OH}, 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz, CO2CH2CH 3).
계속해서 얻어진 1급 알콜을 Swern 산화에 의해 대응하는 알데히드(10)로 변환하였다(0.45 g, 72%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.77 (1H, s, CHO), 6.95 (1H, dt, J = 7.0, 15.8 Hz, CH=CHCO2Et), 5.81 (1H, dt, J = 1.4, 15.8 Hz, CH=CHCO2Et), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz, CO2CH 2CH3), 2.43 (2H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz, CH 2CHO), 2.20 (2H, ddt, J = 1.4, 7.0, 7.3 Hz, CH 2CH=CH), 1.66-1.60 (2H, m, CH 2CH2CHO), 1.49-1.42 (2H, m CH 2CH2CH=CH), 1.36-1.32 {4H, m (CH 2)2}, 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz, CO2CH2CH 3).
그리고 전술과 동일한 방법을 이용하여 목적물을 얻었다(3공정에서 2%). Mp. 45 내지 46℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.67 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.39 (1H, s, Ar-OH), 4.12 (2H, q, J = 7.3 Hz, CO2CH 2CH3), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.28 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH 2CO2Et), 1.63-1.56 (2H, m, CH 2), 1.54-1.48 (2H, m, CH 2), 1.31-1.23 {13H, m, (CH 2)5 and CO2CH2CH 3}. IR (KBr) 3452, 2922, 2853, 1736, 1637, 1468, 1421, 1377, 1327, 1286, 1248, 1175, 1119, 1084, 1018, 920, 843, 802, 726, 586 cm-1. HRMS (EI) C20H29Cl O5의 계산치: 384.1704, 실측치 384.1687.
3. 화합물 200-12-COOMe, 215-12-COOMe, 215-13-COOIPr 및 215-11-COOH〔화학식 3〕
반응도식 3.
Figure pct00024
(E)- 메틸 10-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-10- 데세노에이트 (200-12- COOMe )
시판 중인 메틸 10-히드록시데카네이트(화합물 11)를 Swern 산화하여 알데히드(화합물 12)를 얻었다(수율 59%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.76 (1H, t, J = 1.8 Hz, CHO), 3.67 (3H, s, CO2CH 3), 2.42 (2H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz, CH 2CHO), 2.30 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH 2CO2CH3), 1.67-1.57 (4H, m, CH 2CH2CHO & CH 2CH2CO2CH3), 1.31 {8H, br, (CH 2)4}.
이 화합물 11을 동일하게 화합물 112와의 알돌 반응에 적용하고, 추가로 산성조건 하에서 탈수시킴으로써, 목적물을 얻었다(2공정에서 36%). Mp.71 내지 72℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ13.05 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.65 (1H, dt, J = 6.8, 16.2 Hz, ArCH=CH), 6.63 (1H, s, Ar-OH), 6.50 (1H, d, J = 16.2 Hz, ArCH=CH), 3.67 (3H, s, COOCH 3), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.33-2.23 (4H, m, CH=CHCH 2 & CH 2COOMe), 1.67-1.59 (2H, m, CH 2), 1.50-1.45 (2H, m, CH 2), 1.34 {6H, br (CH 2)3}. IR (KBr) 3375, 2928, 2853, 1728, 1605, 1452, 1408, 1366, 1315, 1286, 1232, 1136, 1107, 980, 845, 802, 615, 592 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 368.1377. C19H25O5Cl (M+)의 계산치, 368.1391. 분석. 실측치: C, 61.97; H, 6.86; Cl, 9.37%. C19H25O5Cl의 계산치: C, 61.87; H, 6.83; Cl, 9.61%.
메틸 10-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 데카네이트 (215-12- COOMe )
화합물 200-12-COOEt를 촉매환원하여 목적물을 얻었다(수율 79%). Mp. 87 내지 88℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.37 (1H, br, Ar-OH), 3.67 (3H, s, COOCH3), 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz, ArCH2), 2.60 (3H, s, Ar-CH3), 2.30 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH 2COOCH3), 1.65-1.57 (2H, m, CH 2), 1.57-1.47 (2H, m, CH 2), 1.28 {10H, br, (CH 2)5}. IR (KBr) 3358, 2928, 2853, 1736, 1611, 1421, 1250, 1171, 1132, 777, 590 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 370.1533. C19H27ClO5의 계산치: 370.1547. 분석. 실측치: C, 61.41; H, 7.32; Cl, 9.43%. 계산치: C, 61.53; H, 7.34; Cl, 9.67%.
이소프로필 10-(3- 클로로 -2,6-디히드록시-5- 포르밀 -4- 메틸페닐 ) 데카네이트 (215-13- COO I Pr )
화합물 215-12-COOMe(114 mg, 0.307 mmol)의 2-프로판올(25 ml)용액에, H2SO4 (0.25 ml)를 첨가하고, 18시간 환류하였다. 반응용액을 실온으로 옮긴 후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 EtOA로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3, sat. aq. NaCl로 세척하고, 무수Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1)에 적용한 후, 재결정(헥산:EtOAc = 9:1)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다. 또한, 모액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 5:1)로 정제하여, 추가로 목적물을 얻었다(합한 수율 (83 mg, 68%)). Mp. 49℃
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.37 (1H, s, Ar-OH), 5.00 {1H, septet, J = 6.2 Hz, CO2CH(CH3)2}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.25 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH 2CO2 iPr}, 1.64-1.57 (2H, m, CH 2), 1.54-1.48 (2H, m, CH 2), 1.28 {10H, br, (CH 2)5}, 1.23 {6H, d, J = 6.2 Hz, CH(CH 3)2}. IR (KBr) 3271, 2916, 2845, 1703, 1610, 1468, 1412, 1366, 1325, 1286, 1251, 1217, 1109, 826, 631, 590 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 398.1841. C21H31ClO5의 계산치: 398.1860.
10-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 데칸산 (215-11- COOH )
화합물 215-12-COOMe를 전술한 방법으로 가수분해하여 목적물을 얻었다(수율 89%). Mp. 154 내지 156℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.34 (1H, br, Ar-OH), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.35 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH 2COOH), 1.67-1.47 (4H, m, CH 2CH2COOH & ArCH2CH 2), 1.35 {10H, br, (CH 2)5}. IR (KBr) 3360, 2920, 2853, 1715, 1614, 1470, 1418, 1371, 1236, 1184, 1126, 934, 847, 773, 588 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 356.1408. 계산치 C18H25ClO5: 356.1391.
4. 화합물 215-13-COOtBu, 501-16-G, 502-16-G 및 500-15-G〔화학식 4〕
반응도식 4.
Figure pct00025
데트라 -부틸 10-(3- 클로로 -2,6-디히드록시-5- 포르밀 -4- 메틸페닐 ) 데카네이트 (215-13- COOtBu )
화합물 215-11-COOH(144 mg, 0.403 mmol)의 톨루엔(5 ml) 현탁액에, 0℃에서 TFAA(0.20 ml, 1.4 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 30분 교반하였다. 원료가 완전하게 용해된 것을 확인한 후, 용액을 다시 0℃로 냉각하고, tBuOH(0.40 ml, 4.2 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 15시간 교반하였다. 반응용액에 sat. aq. NaHCO3를 첨가하여 5분 교반한 후, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 sat. aq. NaCl로 세척하고, 무수Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1→4:1)로 정제한 후, PTLC(헥산:EtOAc = 7:1)로 더 정제하여 목적물을 얻었다(28 mg, 17%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.40 (1H, br, Ar-OH), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.20 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH 2CO2 tBu}, 1.62-1.48 (4H, m, CH 2CH2CO2 tBu & ArCH2CH 2), 1.44 {9H, s, (CH 3)3}, 1.29 {10H, br, (CH 2)5}. IR (KBr) 3287, 2922, 2845, 1732, 1616, 1452, 1425, 1366, 1290, 1248, 1213, 1161, 1126, 934, 795, 716, 630, 590, 530 cm-1.
1,3- 디옥솔란 -2-옥소-4- 메틸 10-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-데카네이트 (501-16-G)
화합물 215-11-COOH(184 mg, 0.516 mmol)의 THF(30 ml)용액에, 실온에서 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(순도 98%, 0.25 ml, 2.0 mmol), DMAP(62 mg, 0.51 mmol) 및 DCC(130 mg, 0.630 mmol)를 첨가하고, 7시간 교반하였다. 반응용액을 인산 완충액(pH 6.98)과 EtOAc로 희석한 후, 셀라이트로 여과하고, 여과액의 유기층을 분취하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출한 후, 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, 무수Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1→1:1)에 적용하여, 추가로 PTLC(톨루엔:EtOAc = 9:1)로 정제하였다. 용매를 증류제거한 후, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1→3:2)로 다시 정제하여 목적물을 얻었다(78 mg, 33%). Mp. 70 내지 72℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.13 (1H, s, Ar-CHO), 6.49 (1H, br, Ar-OH), 4.93 {1H, m, CO2CH2CHOC(O)OCH2}, 4.56 {1H, dd, J = 8.4, 8.8 Hz, CO2CH 2CHOC(O)OCH2}, 4.37 {1H, dd, J = 3.3, 12.6 Hz, CO2CH2CHOC(O)OCH 2}, 4.31 {1H, dd, J = 5.8, 8.8 Hz, CO2CH 2CHOC(O)OCH 2}, 4.26 {1H, dd, J = 4.2, 12.6 Hz, CO2CH2CHOC(O)OCH 2}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.37 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH2CH 2C(O)O}, 1.65-1.58 (2H, m, CH 2), 1.55-1.48 (2H, m, CH 2), 1.29 {10H, br, (CH 2)5}. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ193.24, 173.27, 162.37, 156.26, 154.36, 137.27, 115.68, 113.41, 113.06, 73.75, 66.96, 62.78, 33.83, 29.41, 29.23, 29.18, 29.05, 28.94, 28.25, 24.66, 22.77, 14.40. IR (KBr) 3362, 2922, 2853, 1788, 1736, 1620, 1599, 1468, 1416, 1398, 1283, 1248, 1165, 1136, 1092, 1040, 878, 752, 586 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 456.1546. C22H29ClO8의 계산치: 456.1551.
2,2-디메틸-1,3- 디옥솔란 -4- 메틸 10-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페 닐) 데카네이트 (502-16-G)
동일한 방법으로 에스테르화 하여 목적물을 얻었다(수율 28%). Mp. 55 내지 56℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.38 (1H, br, Ar-OH), 4.32 {1H, m, CHOC(CH3)2OCH2-}, 4.17 {1H, dd, J = 4.8, 11.7 Hz, C(O)OCH 2CH}, 4.11-4.06 {2H, m, CHOC(CH3)2OCH 2- & C(O)OCH 2CH}, 3.74 {1H, dd, J = 6.2, 8.4 Hz, CHOC(CH3)2OCH 2}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.33 {2H, t, J = 7.7 Hz, CH2CH 2C(O)O}, 1.65-1.58 (2H, m, CH 2), 1.54-1.48 (2H, m, CH 2), 1.43 (3H, s, CH 3), 1.39 (3H, s, CH 3), 1.28 {10H, br, (CH 2)5}. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3)δ193.26, 173.69, 162.42, 156.20, 137.24, 115.74, 113.47, 113.04, 109.81, 73.60, 66.35, 64.50, 34.10, 29.47, 29.27, 29.25, 29.14, 29.03, 28.29, 26.67, 25.38, 24.82, 22.82, 14.44. IR (KBr) 3265, 2922, 2853, 1745, 1620, 1526, 1460, 1425, 1369, 1331, 1244, 1219, 1171, 1132, 1092, 1045, 1007, 980, 932, 851, 795, 712, 625, 596, 534 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 470.2047. C24H35ClO7의 계산치: 470.2071.
1- 글리세릴 10-(3- 클로로 -2,6-디히드록시-5- 포르밀 -4- 메틸페닐 ) 데카네이트 (500-15-G)
화합물 502-16-G(77 mg, 0.16 mmol)의 메탄올(5 ml)용액에, 실온에서 PPTS(10 mg, 40 μmol)를 첨가하고, 50℃에서 20시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 옮긴 후, 용매를 증류제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1→EtOAc only)로 정제하여 목적물을 얻었다(11 mg, 16%). 또한, 부생성물로써 메틸에스테르(화합물 215-12-CO2Me)도 10 mg(17%)얻어졌다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.64 (1H, s, Ar-OH), 10.13 (1H, s, Ar-CHO), 6.62 (1H, br, Ar-OH), 4.21 {1H, dd, J = 4.8, 11.7 Hz, C(O)OCH 2CH(OH) CH2OH}, 4.15 {1H, dd, J = 6.2, 11.7 Hz, C(O)OCH 2CH(OH)CH2OH}, 3.94 {1H, m, C(O)OCH2CH(OH)CH2OH}, 3.71 {1H, dd, J = 3.6, 11.4 Hz, C(O)OCH2CH(OH)CH 2OH}, 3.61 {1H, dd, J = 5.9, 11.4 Hz, C(O)OCH2CH(OH)CH 2OH}, 2.98 (1H, br, OH), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-CH2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.35 {2H, t, J = 7.7 Hz, CH2CH 2C(O)O-}, 2.07 (1H, br, OH), 1.66-1.58 (2H, m, CH 2), 1.55-1.49 (2H, m, CH 2), 1.28 {10H, br, (CH 2)5}. IR (KBr) 3314, 2930, 2853, 1740, 1599, 1558, 1468, 1425, 1383, 1335, 1279, 1252, 1182, 1126, 1057, 928, 795, 743, 712, 625, 592, 534 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 430.1783. C21H31ClO7의 계산치 430.1758.
5. 화합물 215-11-COOEt, 215-9-COOH 및 215-18-Anthra〔화학식 5〕
반응도식 5.
Figure pct00026
에틸 8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 옥타노에이트 (215-11- COOEt )
알데히드(화합물 8, 1.950 g, 8.541 mmol)의 MeCN(40 ml)용액에, -15℃에서 NaH2PO4·2H2O(3.312 g, 21.23 mmol)의 H2O(10 ml)용액을 첨가하고, 10분 교반하였다. 여기에, H2O2(30% in H2O, 7.8 ml, 76 mmol)를 첨가하고, 그 5분 후에 NaClO2(순도 79%, 1.311 g, 11.45 mmol)를 첨가하여 1시간 더 교반하였다. 반응용액에 20% Na2SO3 수용액을 첨가하여 10분 교반한 후, 1M-HCl에 주입하였다. 이것을 EtOAc로 3회 추출하고, 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1→2:1)로 정제하여 카르복실산(화합물 13)을 얻었다(0.850 g, 41%).
이 화합물 13(0.453 g, 1.984 mmol)의 에탄올(20 ml)용액에, H2SO4(0.5 ml)를 첨가하고, 60℃에서 15시간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, EtOAc로 희석하였다. 이것을 sat. aq. NaHCO3 및 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하고, 대응하는 에틸에스테르(화합물 14)를 얻었다(0.224 g, 60%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz, OCH 2CH3), 3.64 (2H, dd, J = 6.6, 7.3 Hz, CH 2OH), 2.29 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH 2CO2Et), 1.66-1.53 (5H, m, CH 2CH2OH, CH 2CH2CO2Et, and OH), 1.34 {6H, m, (CH 2)3}, 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz, OCH2CH 3).
이어서, 전술한 방법을 이용하여 목적물을 합성하였다. 화합물 14로부터 수율 2%. Mp 54 내지 55℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.34 (1H, s, Ar-OH), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz, CO2CH 2CH3), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.28 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH 2CO2Et) 1.65-1.49 (4H, m, ArCH2CH 2 & CH 2CH2CO2Et), 1.34 {6H, br, (CH 2)3} 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz, CO2CH2CH 2). IR (KBr) 3321, 2930, 2847, 1728, 1612, 1421, 1285, 1244, 1140, 783, 590 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 356.1381. C18H25ClO5의 계산치: 356.1391.
8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 옥탄산 (215-9- COOH )
화합물 215-11-COOEt를 전술한 방법으로 가수분해하여 목적물을 얻었다(수율 66%). Mp. 149 내지 150℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, br, Ar-OH), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.35 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH 2COOH), 1.68-1.48 (4H, m, CH 2CH2COOH & ArCH2CH 2), 1.35 {6H, br, (CH 2)3}. IR (KBr) 3350, 2930, 2850, 1710, 1620, 1420, 1370, 1280, 1245, 1135, 1120, 940, 775, 590 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 328.1057. C16H21ClO5의 계산치: 328.1078.
9- 안트릴 8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 옥타네이트 (215-18- Anthra )
215-9-COOH를 전술한 방법으로 에스테르화 하여 목적물을 얻었다(수율 53%) Mp. 150 내지 151℃.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.64 (1H, s, Ar-OH), 10.13 (1H, s, Ar-CHO), 8.51 (1H, s, Ar-H), 8.33 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.03 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.57 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.49 (2H, t, J = 7.4 Hz, Ar-H), 6.29 (1H, s, Ar-OH), 6.15 (2H, s, CO2CH 2Ar), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.32 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH 2CO2CH2Ar}, 1.62-1.55 (2H, m, CH 2), 1.50-1.42 (2H, m, CH 2), 1.27 {6H, br, (CH 2)3}. IR (KBr) 3356, 2916, 2853, 1717, 1634, 1468, 1421, 1391, 1373, 1296, 1252, 1182, 1126, 1094, 949, 889, 795, 733, 638, 590 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 518.1859. C31H31ClO5의 계산치: 518.1860.
6. 화합물 217, 224, 공지의 천연물 Colletorin B (화합물 216), 공지의 천연물 Colletochlorin B, 공지의 천연물 LL-Z1272a (화합물 280-12)〔화학식 6〕
반응도식 6.
Figure pct00027
방향환부분에 알릴형 측쇄를 도입하는 전형적인 실험방법
레조르시놀 유도체(1.0 당량)의 KOH(1.0 M in MeOH, 1.5 당량)용액에, 냉각하(-40 내지 0℃)에, 대응하는 측쇄 브롬화물(1.2 당량)의 메탄올 용액과 CaCl2·2H2O (0.75 당량)를 첨가하여 교반하였다(8 내지 24 h). 반응용액을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 0.1 M KOH 수용액에 넣어 유기층을 분취하였다. 수층을 EtOAc로 2회 더 추출한 후, 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 또는 재결정으로 정제하고, 대응하는 알킬화체를 얻었다. 또한, 수층은 2 M aq. HCl로 산성화하고, 이것을 EtOAc로 2회 추출하고, 미반응 레조르시놀 유도체를 회수하였다.
방향환 부분을 염소화하는 전형적인 실험방법
레조르시놀 유도체(1.0 당량)의 아세트산용액에, 실온에서 NCS(1.1 당량)를 첨가하고, 가열(80 내지 100℃)하고, 교반하였다(14 내지 24 시간). 반응용액을 실온으로 옮기고 나서 H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 수층을 EtOAc로 더 추출한 후, 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3로 3회, sat. aq. NaCl로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 또는 재결정으로 정제하여 대응하는 염소치환체를 얻었다.
(E)-2,4-디히드록시-3-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 ) 벤즈알데히드 (화합물 217)
Mp 85℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.79 (1H, s, Ar-OH), 9.69 (1H, s, Ar-CHO), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.48 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.21 (1H, s, Ar-OH), 5.27 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH2CH=C), 5.05 {1H, m, CH=C(CH3)2}, 3.45 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH 2), 2.16-2.05 (4H, m, CH 2CH 2), 1.82 (3H, s CH 3), 1.68 (3H, s CH 3). IR (KBr) 3145, 2922, 1620, 1487, 1443, 1383, 1313, 1248, 1213, 1150, 1059, 787, 718, 642, 530 cm-1. 분석. 실측치: C, 74.41; H, 8.14%. C17H22O3의 계산치: C, 74.42; H, 8.08%.
(E)-5- 클로로 -2,4-디히드록시-3-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 ) 벤즈알데히드 ( 화합물224 )
Mp 94 내지 95℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ11.53 (1H, s, Ar-OH), 9.67 (1H, s, Ar-CHO), 7.40 (1H, s, Ar-H), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 5.23 {1H, t, J = 7.3 Hz, ArCH2CH=C), 5.05 {1H, t, J = 7.0 Hz, CH=C(CH3)2}, 3.44 (2H, d, J = 7.3 Hz, ArCH 2CH), 2.10-2.04 (2H, m, CH 2), 2.02-1.98 (2H, m, CH 2), 1.80 (3H, s, CH 3), 1.65 (3H, s, CH3), 1.57 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3231, 2916, 1628, 1576, 1464, 1425, 1387, 1331, 1275, 1240. 1202, 1157, 1088, 912, 876, 750, 715, 604 cm-1. HRMS (MI) 실측치: 308.1173. C17H21O3Cl의 계산치: 308.1179.
(E)-2,4-디히드록시-3-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 )-6- 메틸벤즈알데히드 ( 화합물 216, 공지의 천연물 Colletorin B)
Mp 120 내지 121℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ12.78 (1H, s, Ar-OH), 10.08 (1H, s, Ar-CHO), 6.21 (1H, s, Ar-H), 6.15 (1H, s, Ar-OH), 5.26 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH2CH=C), 5.04 {1H, t, J = 6.8 Hz, CH=C(CH3)2}, 3.41 (2H, d, J = 7.1 Hz, ArCH 2CH), 2.50 (3H, s, Ar-CH 3), 2.14-2.05 (4H, m, CH 2CH 2), 1.81 (3H, s, CH 3), 1.68 (3H, s, CH 3), 1.59 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3132, 2908, 1610, 1491, 1435, 1327, 1254, 1217, 1171, 1101, 1003, 829, 750, 644, 569 cm-1.
(E)-3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 )-2- 메틸벤즈알데히드 (공지의 천연물 Colletochlorin B)
수율 44%. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.42 (1H, s, Ar-OH), 5.22 (1H, t, J = 6.9 Hz, ArCH2CH=C), 5.06 {1H, t, J = 6.6 Hz, CH=C(CH3)2}, 3.40 (2H, d, J = 6.9 Hz, ArCH 2CH), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.08-2.03 (2H, m, CH 2), 2.01-1.96 (2H, m, CH 2),1.78 (3H, s, CH 3), 1.64 (3H, s, CH 3), 1.56 (3H, s, CH 3).
(E,E)-3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-(3,7,11- 트리메틸 -2,6,10- 도데카티에닐 )-2-메틸벤즈알데히드(화합물 280-12, 공지 천연물 LL - Z1272a )
Mp 72 내지 73℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.41 (1H, s, Ar-OH), 5.22 (1H, t, J = 7.3 Hz, ArCH2CH=C), 5.06 (2H, t, J = 7.0 Hz, 2 x CH=C), 3.40 (2H, d, J = 7.4 Hz, ArCH 2CH), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.07 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH 2), 1.99 (4H, t, J = 7.3 Hz, 2 x CH 2), 1.92 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH 2), 1.79 (3H, s, CH 3), 1.64 (3H, s, CH 3), 1.58 (3H, s, CH 3), 1.56 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3256, 2967, 2913, 2853, 1613, 1452, 1424, 1373, 1281, 1229, 1163, 1109, 961, 905, 876, 786, 713, 633, 592, 569 cm-1.
〔화학식 6-2〕
반응도식 6-2
Figure pct00028
문헌(Tetrahedron, 1988, 44, 41-48)의 방법을 응용하여, 화합물 112(0.93 g, 5.0 mmol)에, 1 M KOH/MeOH용액 5 ml를 첨가하고, 12시간 교반하였다. 얻어진 침전물을 메탄올(50 mL)로 세척 후, 여과분리하고, 톨루엔 중에서 추가로 공비 탈수함으로써, 화합물 A를 정량적으로 얻었다. 다음으로, 브롬화 게라닐(43 mg, 0.2 mmol)의 톨루엔 용액(2 mL)에 화합물 A(72 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 18시간 가열, 환류를 수행하였다. 반응종료 후, 1 M HCl 수용액(5 mL)을 첨가하여 유기층을 분취하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세척 후, Na2SO4로 건조하였다. EtOAc를 증류제거 후, 얻어진 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/AcOEt = 20/1)로 정제하고, 공지의 천연물 Colletochlorin B를 얻었다(44 mg, 수율 68%).
7. 화합물 161, 157, 146 및 152〔화학식 7〕
반응도식 7.
Figure pct00029
메틸 (E)-3-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 )-2,4- 디히드록시벤조에이트 (화합물 161)
Mp 62℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.31 (1H, s, Ar-OH), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 6.37 (1H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 5.93 (1H, s, Ar-OH), 5.27 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH2CH=C), 5.05 {1H, m, CH=C(CH3)2}, 3.91 (1H, s, CO2CH -3), 3.46 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH 2), 2.14-2.04 (4H, m, CH 2CH 2), 1.82 (3H, s CH 3), 1.67 (3H, s CH 3), 1.59 (3H, s CH 3). IR (KBr) 3462, 2916, 1645, 1498, 1439, 1387, 1344, 1296, 1201, 1147, 1049, 783, 731, 631, 561 cm-1. 분석. 실측치: C, 70.74 ; H, 7.70%. C18H24O4의 계산치: C, 71.03; H, 7.95%.
메틸 5- 클로로 -2,4- 디히드록시벤조에이트 (화합물 20).
수율 39%. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ10.84 (1H, s, Ar-OH), 7.83 (1H, s, Ar-H), 6.62 (1H, s, Ar-H), 5.92 (1H, br, Ar-OH), 3.93 (3H, s, CO2CH 3).
메틸 (E)-5- 클로로 -3-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 )-2,4- 디히드록시벤조에이트 (화합물 157).
Mp 71℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.11 (1H, s, Ar-OH), 7.72 (1H, s, Ar-H), 6.10 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.2 Hz, ArCH2CH=C), 5.06 {1H, m, CH=C(CH3)2}, 3.92 (3H, s, CO2CH 3), 3.43 (2H, d, J = 7.2 Hz, Ar-CH 2), 2.10-2.00 (2H, m, CH 2), 2.01-1.95 (2H, m, CH 2 ), 1.80 (3H, s, CH 3), 1.65 (3H, s, CH 3), 1.57 (3H, s, CH 3). HRMS (EI) 실측치: 338.1277. C18H23O4Cl의 계산치: M+, 338.1285.
메틸 2,4-디히드록시-6- 메틸벤조에이트 (화합물 21)
대응하는 벤즈알데히드(화합물 18)로부터 산화 및 에스테르화의 공정을 거쳐 조제하였다(18로부터 52%)(상세한 실험조작은 하기 화합물 113을 참조).
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.78 (1H, s, Ar-OH), 6.28 (1H, d, J = 2.6 Hz, Ar-H), 6.23 (1H, d, J = 2.6 Hz, Ar-H), 5.25 (1H, br, Ar-OH), 3.93 (3H, s, CO2CH3), 2.49 (3H, s, Ar-CH 3).
메틸 (E)-3-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 )-2,4-디히드록시-6- 메틸벤조에이트 (화합물 146)
Mp 46 내지 47℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.12 (1H, s, Ar-OH), 6.23 (1H, s, Ar-H), 5.84 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH2CH=C), 5.06 {1H, m, CH=C(CH3)2}, 3.92 (3H, s, CO2CH 3), 3.43 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH 2), 2.15-2.04 (4H, m, CH 2CH 2), 1.81 (3H, s, CH 3), 1.67 (3H, s, CH 3 ), 1.59 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3391, 2922, 2853, 1651, 1620, 1499, 1447, 1412, 1383, 1321, 1273, 1200, 1157, 1092, 1011, 984, 920, 878, 833, 812, 746, 718, 625, 604, 579 cm-1.
메틸 3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸벤조에이트 (113)
화합물 112(0.505 g, 2.706 mmol)의 DMSO(10 ml)용액에, H2O(5 ml)를 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 다음으로, NaH2PO4·2H2O(1.113 g, 7.134 mmol), 5분 후에 NaClO2(순도 79%, 0.719 g, 6.28 mmol)를 각각 고체 상태로 첨가하고, 서서히 실온으로 옮기면서 15시간 교반하였다. 반응용액을 EtOAc로 희석한 후, sat. aq. NaHCO3를 첨가하고, 분획한 유기층에 재차 sat. aq. NaHCO3를 첨가하여 분획하였다. 합친 수층을 2 M aq. HCl수용액으로 산성화하고, 이것을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1→1:2)에 부하한 후, 헥산:EtOAc = 3:1의 혼합용매로부터 재결정하여 대응하는 카르복실산을 얻었다(0.410 g, 76%).
Ph3P(0.560 g, 2.14 mmol)의 THF(4 ml)용액에 Ar하에, 실온에서 메탄올(0.085 ml, 2.1 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에, DEAD(40% in toluene, 0.5 ml, 2.1 mmol)를 첨가하여 1시간 교반 후, 카르복실산(0.339 g, 1.67 mmol)을 고체 그대로 첨가하고, 0℃에서 1.5시간 더 교반하였다. 반응용액에 H2O와 EtOAc를 첨가하고 5분간 교반한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3로 2회, sat. aq. NaCl로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)에 부하한 후, 헥산:EtOAc = 10:1의 혼합용액으로부터 재결정하여 목적물을 얻었다. 또한, 모액을 농축 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1)로 정제하여 추가로 목적물을 얻었다(합한 수율, 0.286 g, 79%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.42 (1H, s, Ar-OH), 6.54 (1H, s, Ar-H), 6.06 (1H, s, Ar-OH), 3.95 (3H, s, CO2CH 3), 2.63 (3H, s, Ar-H).
메틸 (E)-3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 )-2- 메틸벤조에이트 (화합물 152)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ11.65 (1H, s, Ar-OH), 6.20 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH2CH=C), 5.06 {1H, t, J = 6.9 Hz, CH=C(CH3)2}, 3.94 (3H, s, CO2CH 3), 3.44 (2H, d, J = 7.1 Hz, ArCH 2CH), 2.59 (3H, s, Ar-CH 3), 2.09-2.03 (2H, m, CH 2), 2.00-1.96 (2H, m, CH 2), 1.79 (3H, s, CH 3), 1.65 (3H, s, CH 3), 1.57 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3508, 2935, 1655, 1603, 1464, 1439, 1415, 1383, 1313, 1292, 1258. 1202, 1196, 1161, 1088, 978, 799, 700 cm-1. HRMS (MI) 실측치: m/z, 338.1277. C18H23O4Cl의 계산치: M+, 338.1285.
8. 화합물 184, 177, 183, 173 및 282-12 〔화학식 8〕
반응도식 8.
Figure pct00030
(E)-3-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 )-2,4- 디히드록시아세토페논 (화합물 184)
Mp 134 내지 135℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ13.13 (1H, s, Ar-OH), 7.54 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 6.39 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 6.11 (1H, s, Ar-OH), 5.27 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH2CH=C), 5.05 {1H, m, CH2CH=C(CH3)2}, 3.46 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH 2), 2.57 (3H, s, CH 3C=O), 2.15-2.05 (4H, m, CH 2CH 2), 1.82 (3H, s, CH 3), 1.68 (3H, s, CH 3), 1.59 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3161, 2964, 2916, 1624, 1589, 1499, 1456, 1379, 1317, 1279, 1223, 1163, 1055, 791, 721, 613, 567 cm-1.
5- 클로로 -2,4- 디히드록시아세토페논 (화합물 23)
수율 66%. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.48 (1H, s, Ar-OH), 7.71 (1H, s, Ar-H), 6.60 (1H, s, Ar-H), 6.16 (1H, s, Ar-OH), 2.57 (3H, s, ArCOCH 3).
(E)-5- 클로로 -3-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 )-2,4- 디히드록시아세토페논 (화합물 177)
Mp 109 내지 110℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ12.83 (1H, s, Ar-OH), 7.60 (1H, s, Ar-H), 6.21 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH2CH=C), 5.05 {1H, t, J = 7.7 Hz, CH=C(CH3)2}, 3.43 (2H, d, J = 7.1 Hz, ArCH 2), 2.56 (3H, s, CH3C=O), 2.09-2.04 (2H, m, CH 2), 2.00-1.97 (2H, m, CH 2), 1.79 (3H, s, CH 3), 1.65 (3H, s, CH 3), 1.57 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3271, 2921, 1628, 1469, 1425, 1373, 1300, 1240, 1209, 1163, 1062, 907, 787 cm-1. HRMS (MI) 실측치: m/z, 322.1353. C18H23O3Cl의 계산치: M+, 322.1336.
3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸아세토페논 (화합물 111)
오르시놀(1.269 g, 10.22 mmol)의 AcOH(4.0 ml, 70 mmol)용액에, 실온에서 BF3·OEt2(2.6 ml, 21 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 18시간 가열하고 교반하였다. 반응용액을 실온으로 옮긴 후, EtOAc로 희석하고 H2O에 부었다. 유기층을 분취 후, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3로 3회, sat. aq. NaCl로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증류제거 후에 석출한 조결정을 헥산:EtOAc = 3:1의 혼합용액으로부터 재결정화하고, C-아세틸화체(화합물 25)를 얻었다. 모액은 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:2)하여 화합물 25를 포함하는 분획만을 모아, 이것을 재차 같은 용매를 이용하여 재결정화함으로써 정제하였다(합한 수율 65%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ13.44 (1H, s, Ar-OH), 6.26 (1H, d, J = 2.6 Hz, Ar-H), 6.24 (1H, d, J = 2.6 Hz Ar-H), 5.43 (1H, s, Ar-OH), 2.63 (3H, s, Ar-CH 3), 2.56 (3H, s, ArCOCH 3).
화합물 25를 AcOH 중에서, NCS를 이용해 염소화하여 목적물을 얻었다(전형적인 절차 참조, 수율 65%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.37 (1H, s, Ar-OH), 6.52 (1H, s, Ar-H), 6.09 (1H, s, Ar-OH), 2.63 (6H, br, Ar-CH 3 & ArCOCH 3).
(E)-3-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 )-2,4-디히드록시-6- 메틸아세토페논 (화합물 183)
Mp 102℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ13.91 (1H, s, Ar-OH), 6.23 (1H, s, Ar-H), 5.98 (1H, s, Ar-OH), 5.27 (1H, t, J = 6.8 Hz, ArCH2CH=C), 5.05 {1H, t, J = 6.2 Hz, CH=C(CH3)2}, 3.43 (2H, d, J = 7.1 Hz, Ar-CH 2), 2.62 (3H, s, Ar-CH 3), 2.53 (3H, s, CH 3C=O), 2.14-2.04 (4H, m, CH 2CH 2), 1.84 (3H, s, CH 3), 1.68 (3H, s, CH 3), 1.59 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3175, 2964, 2922, 1568, 1439, 1362, 1258, 1223, 1171, 1094, 1011, 986, 829, 791, 608, 575 cm-1. 분석. 실측치: C, 75.22; H, 8.69%. C19H26O3의 계산치: C, 75.46; H, 8.67%.
(E)-3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-(3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 )-2- 메틸아세토페논 (화합물 173)
Mp 57 내지 58℃; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.56 (1H, s, Ar-OH), 6.25 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH2CH=C), 5.06 {1H, t, J = 6.7 Hz, CH=C(CH3)2}, 3.41 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.58 (3H, s, CH 3C=O), 2.10-2.03 (2H, m, CH 2), 2.01-1.95 (2H, m, CH 2), 1.79 (3H, s, CH 3), 1.65 (3H, s, CH 3), 1.57 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3460, 2922, 2866, 1595, 1468, 1421, 1381, 1360, 1275, 1236, 1209, 1175, 1094, 993, 916, 826, 785, 638, 621, 600 cm-1. 분석. 실측치: C, 67.80; H, 7.59%. C19H25ClO3의 계산치: C, 67.75; H, 7.48%. (샘플 소량으로 인해 Cl은 측정할 수 없었다).
(E,E)-3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-(3,7,11- 트리메틸 -2,6,10- 도데카티에닐 )-2- 메틸아세토페논 (화합물 282-12)
Mp 92 내지 93℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.55 (1H, s, Ar-OH), 6.23 (1H, s, Ar-OH), 5.23 (1H, t, J = 7.2 Hz, ArCH2CH=C), 5.06 (2H, t, J = 6.6 Hz, 2 x CH=C), 3.41 (2H, d, J = 7.4 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.58 (3H, s, Ar-COCH 3), 2.07 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH 2), 2.01-1.96 (4H, m, 2 x CH 2), 1.93 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH 2), 1.79 (3H, s, CH 3), 1.67 (3H, s, CH 3), 1.58 (3H, s, CH 3), 1.57 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3362, 2970, 2926, 2864, 1601, 1468, 1412, 1375, 1360, 1277, 1242, 1198, 1148, 1092, 1018, 991, 924, 887, 766, 617, 598, 556 cm-1. 분석. 실측치: C, 70.90; H, 8.16; Cl, 8.77%. C24H33ClO3의 계산치: C, 71.18; H, 8.21; Cl, 8.75%.
9. 화합물 200-11-OPiv, 215-11-OPiv, 200-12-OPiv, 215-12-OPiv, 200-13-OPiv, 215-13-OPiv, 200-12-OCOIPr, 215-12-OCOIPr, 215-13-OCOIPr, 215-12-OCOEt, 200-13-OCOEt 및 215-13-OCOEt〔화학식 9〕
반응도식 9.
Figure pct00031
7- 옥소헵틸 피발레이트 (화합물 27-1, R = t Bu )
1,7-헵탄디올(화합물 26-1, 0.28 ml, 2.0 mmol)의 CH3Cl(2 ml)용액에, 0℃에서 Piv-Cl(0.12 ml, 1.0 mmol) 및 피리딘(0.03 ml, 0.4 mmol)을 첨가하고, 1일 동안 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 7-히드록시헵틸 피발레이트를 얻었다(147 mg, 68%).
7-히드록시헵틸 피발레이트(552 mg, 2.55 mmol)의 CH3Cl(5.1 ml)용액에, 실온에서 NMO(597 mg, 5.11 mmol), MS-4A(1.290 g) 및 TPAP(44 mg, 0.13 mmol)를 첨가하고, 3시간 교반하였다. 반응용액에 sat. aq. Na4Cl을 첨가하고, 유기층을 분취 후, 수층을 CH3Cl로 추출하였다. 합친 유기층을 CH3Cl로 추출하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1)로 정제하여 목적한 측쇄 전구체 화합물 27-1을 얻었다(217 mg, 40%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.77 (1H, t, J = 1.7 Hz, CHO), 4.05 (2H, t, J = 6.5 Hz, CH 2OPiv), 2.44 (2H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz, CH 2CHO), 1.68-1.61 (4H, m, CH 2CH2CHO & CH 2CH2OPiv), 1.39-1.35 (4H, m, CH 2CH 2), 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (neat) 2941, 2860, 1728, 1477, 1286, 1159 cm-1.
(E)-7-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-6- 헵테닐 피발레이트(화합물 200-11- OPiv )
측쇄 전구체 27-1(162 mg, 0.75 mmol)의 메탄올(1.3 ml)용액에 화합물 112 (118 mg, 0.63 mmol) 및 CaCl2 2H2O(63 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에, KOH(1.0 M in MeOH, 0.9 ml, 0.9 mmol)을 첨가하고, 같은 온도에서 1일 동안 교반하였다. 반응용액에 1 M aq. HCl을 첨가한 후, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 10:1)에 적용하여 알돌 생성물을 얻었다(126 mg). 그리고, 추가의 정제는 수행하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
즉, 이 전량을 AcOH(1.8 mL)에 용해하고, 실온에서 H2PO4(순도 85%, 0.2 ml)를 첨가하고, 2시간 환류하였다. 반응용액을 실온으로 옮기고, sat. aq. NaCl을 첨가한 후, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 10:1)로 정제하여 목적물을 얻었다(2공정에서 104 mg, 43%).
Mp 57 내지 58℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ13.06 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.66 (1H, dt, J = 6.9, 16.3 Hz, ArCH=CH), 6.58 (1H, s, Ar-OH), 6.54 (1H, d, J = 16.3 Hz, ArCH=CH), 4.06 (2H, t, J = 6.7 Hz, CH 2OPiv), 2.62 (3H, s, Ar-CH 3), 2.28 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH=CHCH 2), 1.69-1.64 (2H, m, CH 2), 1.54-1.50 (2H, m, CH 2), 1.46-1.41 (2H, m, CH 2), 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (neat) 3387, 2930, 2885, 1726, 1634, 1462, 1426, 1375, 1285, 1256, 1161, 1028, 980, 816, 754 cm-1. 분석. 실측치: C, 62.71; H, 7.05; Cl, 9.25%. C20H27O5Cl의 계산치: C, 62.74; H, 7.11; Cl, 9.26%.
7-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 헵틸 피발레이트 (화합물 215-11- OPiv )
200-11-OPiv(70 mg, 0.18 mmol)의 에탄올(2 ml) 용액에, 0℃에서 촉매량의 Pd-C를 첨가하고, H2 하에서 80분 동안 교반하였다. 반응용액을 실리카겔로 여과하여 여과액을 농축 후, PTLC(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 목적물을 얻었다(34 mg, 49%).
Mp 63 내지 64℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.31 (1H, br, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2OPiv), 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 1.64-1.59 (2H, m, CH 2), 1.56-1.50 (2H, m, CH 2), 1.36 {6H, br, (CH 2)3}, 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (KBr) 3435, 2920, 2848,1730, 1637, 1458, 1425, 1366, 1277, 1161, 1048, 848, 800, 760 cm-1. 분석. 실측치: C, 62.19; H, 7.57%. C20H29O5Cl의 계산치: C, 62.41; H, 7.59%.
측쇄의 길이와 말단 아실기의 다른 화합물에 대해서도 동일하게 합성하였다.
(E)-8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-7- 옥테닐 피발레이트 (화합물 200-12- OPiv )
Mp 57 내지 58℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ13.07 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.51-6.69 (2H, m, CH=CH), 4.06 (2H, t, J = 7.0 Hz, CH 2OPiv), 2.62 (3H, s, Ar-CH 3), 2.27 (2H, q, J = 6.6 Hz, CH=CHCH 2), 1.64-1.52 (4H, m, 2 x CH 2), 1.39 (4H, br, 2 x CH 2), 1.20 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (KBr) 3244, 2937, 1718, 1616, 1414, 1288, 1232, 978, 795, 596 cm-1.
8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 디메틸페닐 ) 옥틸 피발레이트 (화합물 215-12- OPiv )
Mp 70 내지 71℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.34 (1H, br, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH 2OPiv), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz, ArCH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 1.65-1.58 (2H, m, CH 2), 1.55-1.48 (2H, m, CH 2), 1.35 {8H, m, (CH 2)4}, 1.20 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (KBr) 3350, 2930, 2858, 1724, 1612, 1421, 1362, 1248, 1159, 800, 714, 590 cm-1. HRMS (EI) 실측지: 398.1890. C21H31ClO5의 계산치: 398.1860.
(E)-9-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-8- 노네닐 피발레이트 (화합물 200-13- OPiv )
Mp 69 내지 70℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ13.06 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, ArCHO), 6.65 (1H, dt, J = 6.8, 16.0 Hz, ArCH=CH 2), 6.61 (1H, br, Ar-OH), 6.52 (1H, d, J = 16.0 Hz, ArCH=CH2), 4.05 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH 2OPiv), 2.62 (3H, s, Ar-CH 3), 2.27 (2H, q, J = 6.8 Hz, CH=CH2CH 2), 1.67-1.58 (2H, m, CH 2), 1.53-1.45 (2H, m, CH 2), 1.36 {6H, br, (CH 2)3}, 1.20 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (KBr) 2943, 2860, 1724, 1628, 1460, 1391, 1377, 1286, 1161, 1028, 976, 941, 885, 808, 716, 590 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 410.1849. C22H31ClO5의 계산치: 410.1860.
9-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )노닐 피발레이트 (화합물 215-13- OPiv )
Mp 62℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, br, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2OPiv), 2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz, ArCH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 1.64-1.57 (2H, m, CH 2), 1.54-1.48 (2H, m, CH 2), 1.30 {10H, br, (CH 2)5}, 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (KBr) 3377, 2916, 2853, 1732, 1614, 1481, 1421, 1366, 1283, 1240, 1145, 1126, 1032, 843, 785, 621, 586 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 412.2043. C22H33ClO5의 계산치: 412.2017.
(E)-8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-7- 옥테닐 이소부틸레이트 (화합물 200-12- OCO I Pr )
Mp 73℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ13.06 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.64 (1H, dt, J = 6.8, 16.1 Hz, ArCH=CH 2), 6.60 (1H, br, Ar-OH), 6.53 (1H, d, J = 16.1 Hz, ArCH=CH2), 4.06 {2H, t, J = 6.8 Hz, CH 2OC(O)iPr}, 2.62 (3H, s, Ar-CH 3), 2.58-2.51 {1H, m, CH(CH 3)2}, 2.27 (2H, q, J = 6.8 Hz, CH=CH2CH 2), 1.68-1.60 (2H, m, CH 2), 1.53-1.47 (2H, m, CH 2), 1.42-1.35 {4H, m, (CH 2)2}, 1.16 {6H, d, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2}. IR (KBr) 3206, 2972, 2928, 2855, 1732, 1618, 1456, 1414, 1283, 1204, 1163, 1132, 978, 793, 592 cm-1. 분석. 실측치: C, 63.03; H, 7.16; Cl, 9.22%. C20H27ClO5의 계산치: C, 62.74; H, 7.11; Cl, 9.26%.
8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 옥틸 이소부틸레이트 (화합물 215-12- OCO I Pr )
Mp 65℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, br, Ar-OH), 4.05 {2H, t, J = 6.8 Hz, CH 2OC(O)iPr}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.57-2.50 {1H, m, CH(CH 3)2}, 1.65-1.58 (2H, m, CH 2), 1.54-1.48 (2H, m, CH 2), 1.33 {8H, br, (CH 2)4}, 1.16 {6H, d, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2}. IR (KBr) 3335, 2930, 2853, 2363, 1728, 1628, 1464, 1421, 1240, 1136, 791, 586. 분석. 실측치: C, 62.59; H, 7.62; Cl, 9.01%. C20H29ClO5의 계산치: C, 62.41; H, 7.59; Cl, 9.21%.
9-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )노닐 이소부틸레이트 (화합물 215-13- OCO I Pr )
Mp 55 내지 56℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 4.05 {2H, t, J = 6.8 Hz, CH2OC(O)iPr}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3 ), 2.58-2.51 {1H, m, CH(CH 3)2}, 1.65-1.58 (2H, m, CH 2), 1.54-1.48 (2H, m, CH 2), 1.33 {10H, br, (CH 2)5}, 1.16 {6H, d, J = 7.0 Hz, CH(CH 3)2}. IR (KBr) 3364, 2964, 2930, 2860, 1736, 1620, 1470, 1418, 1373, 1283, 1240, 1198, 1153, 1124, 787, 592 cm-1. 분석. 실측치: C, 63.41; H, 7.82; Cl, 8.71%. C21H31ClO5의 계산치: C, 63.23; H, 7.83; Cl, 8.89%.
8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 옥틸 프로피오네이트 (화합물 215-12- OCOEt )
Mp 63 내지 64℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, br, Ar-OH), 4.06 {2H, t, J = 6.4 Hz, CH 2OC(O)Et}, 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.32 {2H, q, J = 7.5 Hz, C(O)CH 2CH3}, 1.67-1.48 (4H, m, 2 x CH 2), 1.33 {8H, br, (CH 2)4}, 1.14 {3H, t, J = 7.5 Hz, C(O)CH2CH 3}. IR (KBr) 3335, 2935, 2839, 1729, 1632, 1470, 1418, 1369, 1286, 1261, 1213, 1128, 1088, 812, 627, 590 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 370.1546. C19H27ClO5의 계산치: 370.1547.
(E)-9-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-8- 노네닐 프로피오네이트 (화합물 200-13- OCOEt )
Mp 72 내지 73℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ13.05 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.65 (1H, dt, J = 6.8, 16.1 Hz, ArCH=CH 2), 6.60 (1H, br, Ar-OH), 6.53 (1H, d, J = 16.1 Hz, ArCH=CH2), 4.07 {2H, t, J = 6.8 Hz, CH 2OC(O)Et}, 2.62 (3H, s, Ar-CH 3), 2.32 {2H, q, J = 7.5 Hz, C(O)CH 2CH3}, 2.27 (2H, q, J = 6.8 Hz, CH=CH2CH 2), 1.66-1.58 (2H, m, CH 2), 1.52-1.46 (2H, m, CH 2), 1.36 {6H, br, (CH 2)3}, 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH2CH 3). IR (KBr) 3385, 2916, 2847, 1728, 1624, 1582, 1456, 1425, 1352, 1261, 1194, 1132, 1111, 1084, 964, 829, 791, 683, 592 cm-1.
9-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )노닐 프로피오네이트 (화합물 215-13- OCOEt )
Mp 69 내지 70℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 4.06 {2H, t, J = 6.9 Hz, CH 2OC(O)Et}, 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.31 {2H, q, J = 7.7 Hz, C(O)CH 2CH3}, 1.67-1.48 (4H, m, 2 x CH 2), 1.30 {10H, br, (CH 2)5}, 1.14 {3H, t, J = 7.7 Hz, C(O)CH2CH 3}. IR (KBr) 3352, 2926, 2853, 1742, 1614, 1421, 1369, 1285, 1238, 1184, 1124, 1082, 783, 627, 586 cm-1. 분석. 실측치: C, 62.40; H, 7.45; Cl, 9.09%. C20H29ClO5의 계산치: C, 62.41; H, 7.59; Cl, 9.21%.
10. 화합물 143-12-OPiv, 178-11-OPiv, 172-11-OPiv 및 193-11-Opiv〔화학식 10〕
반응도식 10.
Figure pct00032
8-(3- 클로로 -2,6-디히드록시-5- 메톡시카르보닐 -4- 메틸페닐 ) 옥틸 피발레이트 (화합물 143-12- OPiv )
전술한 반응도식 9와 동일한 방법에 따라, 에스테르형의 방향환 원료 113으로부터 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.63 (1H, s, Ar-OH), 6.14 (1H, br, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2OPiv), 3.94 (3H, s, CO2CH 3), 2.68 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH 2), 2.59 (3H, s, Ar-CH 3), 1.65-1.49 (4H, m, ArCH2CH 2 & CH 2CH2OPiv), 1.33 (8H, br, (CH 2)4), 1.19 (9H, s, C(CH 3)3).
7-(3-아세틸-5- 클로로 -2,6- 디히드록시페닐 ) 헵틸 피발레이트 (화합물 178-11- OPiv )
전술한 반응도식 9와 동일한 방법에 따라, 케톤형의 방향환 원료 23으로부터 합성하였다.
Mp 48℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.78 (1H, s, Ar-OH), 7.59 (1H, s, Ar-H), 6.12 (1H, br, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2OPiv), 2.69 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar-CH 2), 2.55 (3H, s, CH 3C=O), 1.66-1.58 (2H, m, CH 2), 1.56-1.48 (2H, m, CH 2), 1.36 {6H, br, (CH 2)3}, 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (KBr) 3300, 2930, 2852, 1728, 1616, 1474, 1418, 1373, 1339, 1286, 1150, 1119, 1045, 968, 872, 787, 623, 586 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 384.1705. C20H29ClO5의 계산치: 384.1704.
7-(3-아세틸-5- 클로로 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 헵틸 피발레이트 (화합물 172-11- OPiv )
전술한 반응도식 9와 동일한 방법에 따라, 케톤형의 방향환 원료 111로부터 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.64 (1H, s, Ar-OH), 6.15 (1H, s, Ar-OH), 4.04 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2OPiv), 2.67 (2H, t, J = 7.7 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.59 (3H, s, CH 3C=O), 1.64-1.57 (2H, m, CH 2), 1.55-1.48 (2H, m, CH 2), 1.36 (6H, br, (CH 2)3), 1.19 (9H, s, C(CH 3)3). IR (KBr) 3412, 2943, 2866, 1720, 1607, 1464, 1416, 1366, 1273, 1161, 1115, 1074, 1036, 984, 860, 770, 596 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 398.1870. C21H31ClO5의 계산치: 398.1860.
4- 클로로 -6- 시이아노 -5- 메틸레조르시놀 디아세테이트 (화합물 28)
AcONa(0.648 g, 7.90 mmol)의 AcOH(10 ml)용액에, 실온에서 NH2OH·HCl(0.589 g, 8.47 mmol)과 화합물 112(1.308 g, 7.01 mmol)를 첨가하고, 7시간 동안 교반하였다. 반응용액에 EtOAc와 H2O를 첨가하고, 유기층을 분취 후, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3 및 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거하여 얻어진 대응하는 옥심(1.400 g)은 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 이용하였다.
즉, 이 전량을 Ac2O(30 ml)에 용해하고, 이 용액을 130℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응용액을 실온으로 옮기고 나서, Et20와 H2O를 첨가하여 유기층을 분취 후, 수층을 Et20로 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3로 2회, sat. aq. NaCl로 1회 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 추출한 조결정을 메탄올과 H2O(4:1)의 혼합용액으로부터 재결정화하고, 방향환 원료 화합물 28을 얻었다. 또한, 모액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제함으로써도 화합물 28을 얻었다(2공정에서 합산하여 1.388 g, 수율 74%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.06 (1H, s, Ar-H), 2.64 (3H, s, Ar-CH 3), 2.39 (3H, s, OCOCH 3), 2.37 (3H, s, OCOCH 3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 167.9, 167.5, 151.2, 150.7, 142.7, 125.7, 116.4, 113.6, 106.8, 20.8, 20.6, 19.4.
7-(3- 클로로 -5- 시아노 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 헵틸 피발레이트 (화합물 193-11- OPiv )
전술한 반응도식 9와 동일한 방법에 따라, 니트릴형의 방향환 원료 28로부터 합성하였다.
Mp 67 내지 68℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.21 (1H, br, Ar-OH), 6.17 (1H, s, Ar-OH), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2OPiv), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH 2), 2.51 (3H, s, Ar-CH 3), 1.66-1.58 (2H, m, CH 2), 1.56-1.48 (2H, m, CH 2), 1.35 {6H, br, (CH 2)3}, 1.20 {9H, s, C(CH 3)3}. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 178.8, 156.3, 154.1, 137.2, 115.8, 115.3, 113.4, 93.9, 64.4, 38.8, 29.3, 28.9, 28.6, 28.3, 27.2, 25.8, 23.7, 18.9. IR (KBr) 3383, 2926, 2853, 2232, 1715, 1593, 1468, 1416, 1366, 1325, 1286, 1244, 1171, 1119, 1057, 1036, 980, 847, 799, 690, 627, 590 cm-1.
11. 화합물 215-11-OAc 및 215-9-OH〔화학식 11〕
반응도식 11.
Figure pct00033
8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 ) 옥틸 아세테이트 (화합물 215-11- OAc )
방향환 원료 112와 알데히드 8로부터 전술한 방법으로 제조한 알돌 생성물을 아세트산 중, 인산의 존재하에서 환류하면, THP기의 절단과 잇달아 아세틸화가 일어나서 목적물을 얻었다.
Mp. 68℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, br, Ar-OH), 4.05 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH 2OPiv), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.04 (3H, s, OC(O)CH 3), 1.65-1.50 (4H, m, 2 x CH 2), 1.34 (8H, br, (CH 2)4). IR (KBr) 3321, 2930, 2853, 1728, 1624, 1464, 1258, 1128, 1051, 797, 596 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 356.1393. C18H25ClO5의 계산치: 356.1391.
5- 클로로 -2,4-디히드록시-3-(8- 히드록시옥틸 )-6- 메틸벤즈알데히드 (화합물 215-9- OH )
화합물 215-11-OAc를 전술한 방법으로 가수분해하여 목적물을 얻었다.
Mp 129 내지 130℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.33 (1H, s, Ar-OH), 3.64 (2H, t, J = 6.2 Hz, CH 2OH), 2.67 (2H, t, J = 7.3 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 1.64-1.47 (4H, m, CH 2CH2OH & ArCH2CH 2), 1.34 (8H, br, (CH 2)4). IR (KBr) 3539, 2924, 1627, 1421, 1296, 1257, 1132, 1016, 812 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 314.1265. C16H23ClO4의 계산치: 314.1285.
12. 화합물 아스코퓨라논, 214 (아세틸 AF), 209 (디메틸 AF), 249 및 250
〔화학식 12〕
반응도식 12.
Figure pct00034
dl -5- 클로로 -2,4-디히드록시-6- 메틸 -3-[(2E,6E)-3- 메틸 -7-(3,3-디메틸-4-옥소-2- 옥사사이클로펜틸 )-2,6- 옥타디에닐 ] 벤즈알데히드 ( 아스코퓨라논 ; AF )
제라닐아세테이트(화합물 29, 7.7 ml, 36 mmol)의 에탄올(20 ml)용액에, 실온에서 SeO2(4.34 g, 37.9 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 옮긴 후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:1)에 적용하여 알콜(화합물 30)과 알데히드(화합물 31)를 포함하는 분획을 모았다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 Et20(100 ml)에 용해하고, 여기에, MnO2(순도 85%, 22.5 g, 220 mmol)를 첨가하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응용액을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 알데히드(화합물 31)를 얻었다(2.142 g, 28%).
2-메틸-3-부틸2-올(185 mg, 2.20 mmol)의 THF(14 ml)용액에, Ar 기류 하에, -20℃에서 BuLi(1.58 M in hexane, 2.7 ml, 4.3 mmol)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 -50℃로 냉각한 후, 31(505 mg, 2.40 mmol)의 THF(18 ml)를 적하하였다. 같은 온도에서 9시간 교반한 후, sat. aq. NH4Cl(5 ml)을 첨가하고, 반응을 정지시켰다. 반응용액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO-4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하고, 디올(화합물 32)을 얻었다(479 mg, 68%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.54 (1H, t, J = 7.0 Hz, AcOCH2CH=C), 5.33 {1H, t, J = 7.1 Hz, CH=C(CH3)CH(OH)}, 4.76 {1H, d, J = 5.1 Hz, CH=C(CH3)CH(OH)}, 4.59 (2H, d, J = 7.0 Hz, AcOCH 2CH=C), 2.20-2.16 (2H, m, CH 2), 2.12-2.09 (2H, m, CH 2), 2.06 (3H, s, CH 3C=O), 1.97 {1H, d, J = 5.1 Hz, CH=C(CH3)CH(OH)}, 1.74 (3H, s, CH 3), 1.71 (3H, s, CH 3), 1.61 {1H, s, C(OH)(CH3)2}, 1.53 {6H, s, C(OH)(CH 3)2}. IR (neat) 3382, 2978, 2922, 1734, 1711, 1663, 1443, 1362, 1236, 1167, 1024, 951, 864, 712, 610, 554 cm-1.
화합물 32(1.058 g, 3.597 mmol)의 CHCl3(2.8 ml)용액에, Ar 기류하에, 0℃에서 피리딘(1.06 ml, 13.1 mmol), DMAP (88 mg, 0.72 mmol) 및 Piv-Cl(0.97 mL, 7.9 mmol)을 첨가하고, 같은 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하여 유기층을 분취하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:2)로 정제하여 피발레이트(화합물 33)를 얻었다(1.322 g, 97%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.77 (1H, s, CHOPiv), 5.62 {1H, t, J = 7.0 Hz, CH=C(CH3)CHOPiv}, 5.35 (1H, t, J = 7.3 Hz, AcOCH2CH=C), 4.59 (2H, d, J = 7.3 Hz, AcOCH 2CH=C), 2.22-2.16 (2H, m, CH 2), 2.12-2.08 (2H, m, CH 2), 2.06 (3H, s, CH -3C=O), 1.71 (3H, s, CH 3), 1.69 (3H, s, CH 3), 1.62 {1H, br, C(OH)(CH3)2}, 1.51 {6H, s, C(OH)(CH 3)2}. 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (neat) 3460, 2978, 2922, 2866, 1732, 1666, 1481, 1456, 1366, 1265, 1234, 1144, 1028, 955, 932, 864, 785, 708, 608, 561 cm-1.
화합물 33(937 mg, 2.48 mmol)의 톨루엔(25 ml)용액에, Ar 기류 하에, 실온에서 AgBF4(38 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 차광하면서 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응용액을 실온으로 옮기고 나서, H2O를 첨가하고, CHCl3로 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO-4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 20:1)로 정제하고, 대응하는 환화물(화합물 34)을 얻었다(589 mg, 63%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.58 (1H, d, J = 1.5 Hz, CH=CHOPiv), 5.47 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH2CH2CH=C), 5.34 (1H, dt, J = 1.1, 7.0 Hz, AcOCH2CH=C), 5.14 (1H, d, J = 0.8 Hz, CH=CHOPiv), 4.58 (2H, d, J = 7.0 Hz, AcOCH 2CH=C), 2.20-2.15 (2H, m, CH 2), 2.10-2.05 (2H, m, CH 2), 2.06 (3H, s, CH 3C=O), 1.70 (3H, s, CH 3), 1.60 (3H, s, CH 3), 1.37 {3H, s, C(CH 3)2}, 1.33 {3H, s, C(CH 3)2}, 1.28 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (neat) 2978, 2943, 2860, 1763, 1736, 1655, 1481, 1460, 1366, 1331, 1275, 1234, 1146, 1105, 1028, 955, 876, 837, 760, 604, 586 cm-1.
화합물 34(810 mg, 2.14 mmol)의 메탄올(63 ml)용액에, 실온에서 NaOMe(1 M in MeOH, 0.63 ml, 0.63 mmol)를 첨가하고, 3시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하고, Et20로 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 4:1)로 정제하여 대응하는 1급 알콜(화합물 35)을 얻었다(498 mg, 92%).
공지의 화합물(H. Saimoto et al, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1999, 72, 279-284) 35(448 mg, 1.78 mmol)의 Et2O(10 ml)용액에, Ar 기류하에, 0℃에서 CBr4(1.482 g, 4.469 mmol)와 (nC8H17)3P(1.642 g, 4.430 mmol)를 첨가하고, 같은 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 20:1)로 정제하여 대응하는 브롬화물을 얻었다(538 mg, 96%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.54 (2H, m, 2 x CH=C), 4.57 {1H, dd, J = 6.4, 10.2 Hz, C(O)CH2CH}, 4.02 (2H, d, J = 8.4 Hz, BrCH 2CH=C), 2.53 {1H, dd, J = 6.4, 18.2 Hz, C(O)CH 2CH}, 2.45 {1H, dd, J = 10.2, 18.2 Hz, C(O)CH 2CH}, 2.24-2.17 (2H, m, CH 2), 2.15-2.09 (2H, m, CH 2), 1.74 (3H, s, CH 3), 1.67 (3H, s, CH 3), 1.31 {3H, s, C(CH 3)2}, 1.24 {3H, s, C(CH 3)2}. IR (neat) 2965, 2901, 2860, 1757, 1659, 1460, 1377, 1356, 1342, 1310, 1202, 1170, 1111, 1001, 856, 675 cm-1
이 브롬화물(136 mg, 0.431 mmol)의 메탄올(0.5 ml)용액에 화합물 112(67 mg, 0.36 mmol), CaCl2 2H2O(37 mg, 0.25 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에, KOH(1 M in MeOH, 0.76 ml, 0.76 mmol)를 첨가하고, 같은 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 반응용액에 sat. aq. NaCl를 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 PTLC (1st run;헥산:THF = 5:1, 2nd run;헥산:EtOAc = 5:1) 및 재결정(헥산/EtOAc)으로 정제하여, 목적물 dl-아스코퓨라논을 얻었다(52 mg, 34%).
Mp 88 내지 90℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ2.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.43 (1H, s, Ar-OH), 5.51 (1H, t, J = 6.9 Hz, CH=C), 5.21 (1H, d, J = 7.1 Hz, ArCH2CH=C), 4.52 {1H, dd, J = 6.3, 10.1 Hz, C(O)CH2CH}, 3.39 (2H, d, J = 7.1 Hz, ArCH -2CH=C), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.42 {1H, dd, J = 6.3, 18.2 Hz, C(O)CH 2CH}, 2.35 {1H, dd, J = 10.1, 18.2 Hz, C(O)CH 2CH}, 2.18-2.14 (2H, m, CH 2), 2.06-2.02 (2H, m, CH 2), 1.79 (3H, s, CH 3), 1.63 (3H, s, CH 3), 1.28 {3H, s, C(CH 3)2}, 1.22 {3H, s, C(CH 3)2}. IR (KBr) 3327, 2985, 2922, 2874, 1740, 1634, 1582, 1460, 1418, 1371, 1325, 1304, 1283, 1248, 1203, 1171, 1111, 1059, 1011, 907, 824, 712, 631, 592, 523 cm-1.
5- 클로로 -2,4-디히드록시-6- 메틸 -3-[(2E,6E)-7-(5,5-디메틸-4- 옥소테트라히드로퓨란 -2-일)-3,7-디메틸-2,6- 헵타디에닐 ]아세토페논 (화합물 214; 아세틸 AF )
상기와 같은 공지의 화합물 35로부터 브롬화물을 조제하고, 동일한 방법으로 케톤형 방향환 원료 111과 반응시켜서 목적물을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ12.64 (1H, s, Ar-OH), 6.26 (1H, s, Ar-OH), 5.50 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH2CH=C), 5.21 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH=C), 4.52 {1H, dd, J = 6.4, 10.0 Hz, CHCH2C=O}, 3.40 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH 2CH), 2.61 {3H, s, ArC(O)CH 3}, 2.59 (3H, s, ArCH 3), 2.40 (1H, dd, J = 6.4, 18.3 Hz, CHCH 2C=O), 2.34 (1H, dd, J = 10.0, 18.3 Hz, CHCH 2C=O), 2.19-2.13 (2H, m, CH 2), 2.07-2.01 (2H, m, CH 2), 1.79 (3H, s, CH 3), 1.62 (3H, s, CH 3), 1.28 (3H, s, CH 3), 1.22 (3H, s, CH 3).
5- 클로로 -2,4-디히드록시-3-[(2E,6E)-7-(5,5-디메틸-4- 옥소테트라히드로퓨란 -2-일)-3,7-디메틸-2,6- 헵타디에닐 ] 벤즈알데히드 (화합물 209; 디메틸 AF )
상기와 같은 공지의 화합물 35로부터 브롬화물을 조제하고, 동일한 방법으로 5-클로로-2,4-디히드록시벤즈알데히드와 반응시켜 목적물을 얻었다.
Mp 70 내지 72℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ11.54 (1H, s, Ar-OH), 9.67 (1H, s, CHO), 7.40 (1H, s, Ar-H), 6.39 (1H, s, Ar-OH), 5.51 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH2CH2CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH2CH=C), 4.53 {1H, dd, J = 6.2, 9.9 Hz, C(O)CH2CH}, 3.42 (2H, d, J = 7.1 Hz, ArCH 2CH=C), 2.46 {1H, dd, J = 6.2, 18.0 Hz, C(O)CH 2CH}, 2.38 {1H, dd, J = 9.9, 18.0 Hz, C(O)CH 2CH}, 2.20-2.14 (2H, m, CH 2), 2.08-2.02 (2H, m, CH 2), 1.79 (3H, s, CH 3), 1.63 (3H, s, CH 3), 1.29 (3H, s, CH 3), 1.23 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3327, 2986, 2921, 2853, 1753, 1649, 1620, 1473, 1433, 137, 1331, 1290, 1252, 1205, 1167, 1111, 1084, 993, 916, 876, 820, 743, 610, 561, 523 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 406.1537. C22H27ClO5의 계산치: 406.1547.
3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-[(E)-7-(5,5-디메틸-4-옥소- 테트라하이드로퓨란-2-일)-1- 헵테닐 ] 벤즈알데히드 (화합물 249)
알데히드 8을 문헌(H. Saimoto et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1995, 68, 2727-2734)과 동일한 방법에 의해 퓨라논 36으로 변환하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ4.57 (1H, dd, J = 2.8, 4.2 Hz, OCHO), 4.20-4.14 (1H, m, CH2CHCH2C=O), 3.89-3.85 (1H, m, CH 2O), 3.73 (1H, dt, J = 6.9, 9.4 Hz, CH 2O), 3.52-3.48 (1H, m, CH 2O), 3.38 (1H, dt, J = 6.7, 9.6 Hz, CH 2O), 2.55 (1H, dd, J = 5.8, 18.1 Hz, CH 2C=O), 2.20 (1H, dd, J = 10.1, 18.1 Hz, CH 2C=O),1.86-1.80 (1H, m, CH 2CHO), 1.77-1.69 (2H,m), 1.64-1.51 (7H, m), 1.48-1.42 (1H, m), 1.35 (7H, br), 1.28 (3H, s, CH 3), 1.20 (3H, s, CH 3). IR (neat) 2922, 2854, 1757, 1462, 1443, 1369, 1350, 1177, 1119, 1070, 1032, 988, 905, 872, 814, 731 cm-1.
화합물 36(5.935 g, 19.00 mmol)의 에탄올(100 ml)용액에, PPTS(1.933 g, 7.692 mmol)를 첨가하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응용액을 실온으로 옮긴 후, 용매를 반 정도 증류제거하고, 포화 식염수에 부었다. 이것을 EtOAc로 2회 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 대응하는 1급 알콜을 얻었다(4.007 g, 92%).
염화옥살릴(순도 98%, 0.35 ml, 4.1 mmol)의 CHCl3(5 ml)용액에, -60℃에서 DMSO(0.57 ml, 8.0 mmol)의 CHCl3(2.5 ml)용액을 적하하였다. 같은 온도에서 50분 동안 교반한 후, 1급 알콜(235 mg, 1.03 mmol)의 CHCl3(2 ml)용액을 첨가하고, 계속해서 2시간 교반하였다. 여기에, Et3N(2.2 ml, 16 mmol)을 첨가하고, 40분 더 교반하였다. 반응용액에 sat. aq. NH4Cl을 첨가하고, 유기층을 분취한 후, 수층을 CHCl3로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO-4로 건조한 후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 5:1)로 정제하여 알데히드 37을 얻었다(203 mg, 87%).
1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ9.60 (1H, t, J = 1.7 Hz, CHO), 4.01 (1H, m, CH2CHCO), 2.39 (1H, dd, J = 5.7 Hz, 17.8 Hz, CH 2C=O), 2.27 (2H, dt, J = 1.6 Hz, 7.4 Hz, CH 2CHO), 2.04 (1H, dd, J = 10.1 Hz, 17.8 Hz, CH 2C=O), 1.62-1.52 (1H, m, CH 2CHCH2C=O), 1.51-1.42 (3H, m), 1.35-1.26 (1H, m), 1.20 (5H, br), 1.09 (3H, s, CH 3), 1.03 (3H, s, CH 3). IR (neat) 2932, 2860, 2721, 1755, 1724, 1462, 1375, 1360, 1177, 1113, 1011, 83, 702, 534 cm-1. HRMS (EI)) 실측치: 226.1569. C13H22O3의 계산치: M+ 226.1569.
전술한 조작순서에 따른 화합물 112와 화합물 37로부터 알돌 생성물을 조제하고, 이를 H3PO4의 존재하에서 탈수하여 목적물 249를 얻었다(2공정에서 6%).
Mp 99 내지 100℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ13.07 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.66 (1H, dt, J = 6.9, 16.3 Hz, ArCH=CH), 6.59 (1H, s, Ar-OH), 6.53 (1H, d, J = 16.3 Hz, ArCH=CH), 4.18 (1H, m, CHCH2C=O), 2.62 (3H, s, Ar-CH 3), 2.57 (1H, dd, J = 5.7, 17.9 Hz, CHCH 2C=O), 2.28 (2H, q, J = 6.9 Hz, CH=CHCH 2), 2.21 (1H, dd, J = 10.1, 17.9 Hz, CHCH 2C=O), 1.80-1.74 (1H, m, CH 2CHCH2C=O), 1.66-1.60 (1H, m, CH 2CHCH2C=O), 1.55-1.48 (2H, m, CH 2), 1.44-1.35 {4H, m, (CH 2)2}, 1.27 (3H, s, CH 3), 1.20 (3H, s, CH 3). IR (neat) 3400, 2930, 2858, 1755, 1634, 1462, 1418, 1375, 1285, 1256, 1175, 1113, 978, 910, 733, 675, 592 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 394.1552. C21H27O5Cl의 계산치: M+ 394.1547.
5- 클로로 -2,4-디히드록시-6- 메틸 -3-[7-(3,3-디메틸-4-옥소-2- 옥사사이클로펜틸 ) 헵틸 l]- 벤즈알데히드 (화합물 250)
전술한 조작순서에 따라 화합물 249를 접촉 환원반응에 적용하여 목적물을 얻었다(수율 98%).
Mp 70 내지 71℃. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.32 (1H, br, Ar-OH), 4.16 (1H, m, CHCH2C=O), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz, ArCH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.55 (1H, dd, J = 5.8, 18.1 Hz, CHCH 2C=O), 2.20 (1H, dd, J = 10.1, 18.1 Hz, CHCH 2C=O), 1.78-1.71 (1H, m, CH 2CHCH2C=O), 1.63-1.56 (2H, m, CH 2), 1.55-1.49 (2H, m, CH 2), 1.47-1.40 (1H, m, CH 2CHCH2C=O), 1.34 {6H, m, (CH 2)3}, 1.28 (3H, s, CH 3), 1.20 (3H, s, CH 3). HRMS (EI) 실측치: 396.1690. C21H29ClO5의 계산치: 396.1704.
13. 화합물 275-10-COOMe, 276-9, 277-11-OAc, 286-11-OAc, 277-9-OH 및 286-9-OH
〔화학식 13〕
반응도식 13.
Figure pct00035
메틸 (2E,6E)-8-히드록시-2,6- 디메틸옥타 -2,6- 디에노에이트 (화합물 39)
알데히드 31(2.226 g, 10.59 mmol)의 메탄올(50 ml)용액에, 갈아서 으깬 K2CO3 (0.802 g, 5.803 mmol)를 실온에서 첨가하고, 4시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하고, EtOAc로 2회, Et20로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NH4Cl과 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1→1:2)로 정제하여 대응하는 1급 알콜을 얻었다(1.266 g, 71%).
이 1급 알콜(1.266 g, 7.525 mmol)의 CHCl3(40 ml)용액에, 0℃에서 Et3N(3.1 ml, 22 mmol), DMAP(촉매량) 및 TBS-Cl(50% in toluene, 8.0 ml, 23 mmol)을 첨가하고, 같은 온도에서 2.5시간 교반하였다. 이 반응용액에 sat. aq. NH4Cl를 첨가하고, 유기층을 분취 후, 수층을 EtOAc로 1회, Et20로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1)에 적용하여 대응하는 실릴에테르 38을 얻었다(2.126 g, 100%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.37 (1H, s, CHO), 6.46 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH=CCHO), 5.34 (1H, t, J = 6.2 Hz, TBSOCH2CH=C), 4.19 (2H, d, J = 6.2 Hz, TBSOCH 2CH), 2.47 (2H, q, J = 7.3 Hz, CH 2), 2.19 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH 2), 1.74 (3H, s, CH 3), 1.65 (3H, s, CH 3), 0.89 (9H, s, C(CH 3)3), 0.06 (6H, s, Si(CH 3)2).
실릴에테르 38(0.772 g, 2.733 mmol)의 tBuOH(20 ml)/H2O(5 ml)혼합용액에, 실온에서 NaH2PO4·2H2O(1.067 g, 6.839 mmol)와 2-메틸-2-부텐(3.0 ml, 28 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에, NaClO2(순도 79%, 0.627 g, 5.48 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 15시간 교반하였다. 반응용액을 EtOAc로 희석하고, sat aq. NaCl로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사는 정제하지 않고 그대로 다음 반응에 이용하였다. 즉, Ph3P(0.868 g, 3.309 mmol)의 THF (10 ml)용액에, 실온에서 메탄올(0.13 ml, 3.2 mmol)을 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. DEAD(40% in toluene, 1.35 ml, 2.96 mmol)를 적하하고, 30분 교반한 후, 조 카르복실산(0.787 g)의 THF(10 ml)용액을 적하하고, 실온으로 옮기면서 4시간 동안 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하고, 유기층을 분취한 후, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 대응하는 메틸에스테르를 얻었다(2공정에서 0.535 g, 63%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.74 (1H, t, J = 7.3 Hz, CH=CCO2Me), 5.33 (1H, t, J = 6.2 Hz, TBSOCH2CH=C), 4.21 (2H, d, J = 6.2 Hz, TBSOCH 2CH), 3.73 (3H, s, CO2CH 3), 2.30 (2H, q, J = 7.5 Hz, CH 2), 2.13 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH 2), 1.84 (3H, s, CH 3), 1.64 (3H, s, CH 3), 0.91 (9H, s, C(CH 3)3), 0.07 (6H, s, Si(CH 3)2).
이 전량(0.535 g, 1.712 mmol)을 THF(20 ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, TBAF(1.0 M in THF, 2.0 ml, 2.0 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 15시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하고, 유기층을 분취한 후, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 목적의 측쇄 전구체 39를 얻었다(0.245 g, 72%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.73 (1H, t, J = 7.3 Hz, CH=CCO2Me), 5.44 (1H, t, J = 7.0 Hz, HOCH2CH=C), 4.21 (2H, d, J = 6.6 Hz, HOCH 2CH), 3.73 (3H, s, CO2CH 3), 2.31 (2H, q, J = 7.3 Hz, CH 2), 2.15 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH 2), 1.84 (3H, s, CH 3), 1.69 (3H, s, CH 3), 1.45 (1H, br, OH).
메틸 (2E,6E)-8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸 ) 페닐 -2,6-디메틸-2,6-옥타디에네이트 (화합물 275-10- COOMe )
1급 알콜 39(0.245 g, 1.236 mmol)의 Et2O(20 ml)용액에, 0℃에서 CBr4 (1.250 g, 3.769 mmol)와 (C8H17)3P(1.65 ml, 3.07 mmol)를 첨가하고, 0 내지 10℃에서 5시간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)에 적용하여 대응하는 브롬화물을 얻었다. 그리고, 추가의 정제는 수행하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.
즉, 화합물 112(0.711 g, 3.810 mmol)의 KOH(1.0 M in MeOH, 5.7 ml, 5.7 mmol)용액에, 0℃에서 CaCl2·2H2O(0.419 g, 2.85 mmol)와 상기 브롬화물의 전량을 메탄올(8.5 ml)에 용해한 것을 첨가하여, 실온으로 옮기면서 19시간 교반하였다. 반응용액을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 0.1 M aq. KOH와 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)에 적용한 후, 석출한 조결정을 헥산:톨루엔 = 10:1의 혼합액으로부터 재결정하여 목적물 275-10-COOMe를 얻었다(화합물 39로부터 0.115 g, 수율 25%).
Mp 103 내지 105℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.71(1H. t, J = 7.4 Hz, CH=C), 6.47 (1H, s, Ar-OH), 5.24 (1H. t, J = 7.0 Hz, CH=C), 3.71 (3H, s, COOCH 3), 3.39 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.29-2.23 (2H, m, CH 2), 2.11-2.08 (2H, m, CH 2), 1.80 (3H, s, CH 3), 1.79 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3369, 2957, 2908, 1715, 1624, 1526, 1456, 1433, 1377, 1279, 1240, 1212, 1161, 1128, 962, 907, 808, 787, 712, 627, 596, 569, 527 cm-1.
(3E,7E)-9-히드록시-3,7- 디메틸노나 -3,7- 디엔 -2-온 (화합물 41)
알데히드 38(1.600 g, 5.664 mmol)의 THF(50 ml)용액에, -85℃에서 MeLi(1.0 M in Et2O, 11.5 ml, 11.5 mmol)을 첨가하고, -50℃로 승온하면서 2시간 교반하였다. 여기에, H2O를 첨가하여 반응을 정지시키고 유기층을 분취한 후, 수층을 Et20로 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 대응하는 2급 알콜 40을 얻었다(1.212 g, 72%).
이 2급 알콜(0.570 g, 1.91 mmol)의 톨루엔(40 ml)용액에 MnO2(순도 85%, 2.05 g, 20.0 mmol)를 첨가하고, 18시간 격렬하게 교반하였다. MnO2(2.60 g, 25.4 mmol)를 첨가하고, 1일 더 교반을 계속하였다. 반응용액을 실리카겔로 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 8:1)로 정제하여 대응하는 케톤을 얻었다. 또한, 96 mg의 원료를 회수하고, 재차 톨루엔 (10 ml)중, MnO2(1.20 g, 11.7 mmol)로 산화하여 동일한 정제방법에 의해 케톤을 얻었다(0.444 g, 수율 87% ).
이 전량(0.444 g, 1.497 mmol)을 THF(20 ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, TBAF(1.0 M in THF, 1.8 ml, 1.8 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 2.5시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하고, 유기층을 분취한 후, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1→1:1)로 정제하여 목적물 41을 얻었다(0.222 g, 81%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ6.61 {1H, t, J = 6.4 Hz, CH=C(CH3)C=O}, 5.45 (1H, t, J = 7.0 Hz, HOCH2CH=C), 4.21 (2H, d, J = 7.0 Hz, HOCH 2CH), 2.38 (2H, q, J = 7.3 Hz, CH 2), 2.30 (3H, s, COCH 3), 2.19 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH 2), 1.77 (3H, s, CH 3), 1.71 (3H, s, CH 3).
(2E,6E)-3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-[(2E,6E)-(3,7-디메틸-8-옥소-2,6- 노나디에닐 ) 벤즈알데히드 (화합물 276-9)
알콜 41로부터 전술한 방법에 따라, 목적물을 얻었다.
Mp 119 내지 120℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.54 (1H. t, J = 7.2 Hz, CH=C), 6.39 (1H, s, Ar-OH), 5.26 (1H. t, J = 7.3 Hz, CH=C), 3.40 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.34 (2H, m, CH 2), 2.19 {3H, s, C(O)CH 3}, 2.14 (2H, m, CH 2), 1.81 (3H, s, CH 3), 1.72 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3356, 2920, 2840, 1663, 1620, 1520, 1460, 1425, 1366, 1279, 1236, 1196, 1161, 1111, 962, 903, 812, 787, 708, 631, 592, 569, 527 cm-1. 분석. 실측치: C, 65.05; H, 6.61; Cl, 10.11%. C19H23ClO4의 계산치: C, 64.91; H, 6.52; Cl, 10.09%.
(3E,7E)-9-히드록시-3,7- 디메틸노나 -3,7- 디엔 -2-일 아세테이트 (화합물 42)
2급 알콜 40(0.682 g, 2.28 mmol)의 피리딘(12 ml)용액에, 실온에서 Ac2O(6 ml)를 첨가하고, 2.5시간 교반하였다. 반응용액을 H2O에 붓고, Et20로 2회, EtOAc로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 1 M aq. HCl과 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 대응하는 아세테이트를 얻었다(0.585 g, 75%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.42 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH=C(CH-3)CHOAc), 5.30 (1H, t, J = 6.2 Hz, TBSOCH2CH=C), 5.24 (1H, q, J =6.6 Hz, CH=C(CH-3)CHOAc), 4.18 (2H, d, J = 6.2 Hz, TBSOCH 2CH), 2.13 (2H, q, J = 6.6 Hz, CH 2), 2.03 (3H, s, COCH 3), 2.03 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH 2), 1.62 (6H, s, 2 x CH 3), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH(OAc)CH 3), 0.90 (9H, s, C(CH 3)3), 0.07 (6H, s, Si(CH 3)2).
이 전량(0.585 g, 1.718 mmol)을 THF(20 ml)에 용해하고, 0℃로 냉각 후, TBAF (1.0 M in THF, 2.0 ml, 2.0 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 17시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하고 유기층을 분취한 후, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 목적물 42를 얻었다(0.340 g, 87%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.39 (2H, m, 2 x CH=C), 5.22 (1H, q, J = 6.6 Hz, CHOAc), 4.21 (2H, d, J = 6.2 Hz, HOCH 2CH), 2.19-2.13 (2H, m, CH 2), 2.09-2.05 (2H, m, CH 2), 2.03 (3H, s, COCH 3), 1.66 (3H, s, CH 3), 1.61 (3H, s, CH 3), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz, CHCOCH 3).
(3E,7E)-9-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸 ) 페닐 -3,7-디메틸-3,7- 노나디 엔-2-일 아세테이트 (화합물 277-11- OAc )
알콜 42로부터 전술한 방법에 따라, 목적물을 얻었다.
Mp 101 내지 102℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.56 (1H, s, Ar-OH), 5.36 (1H. t, J = 7.3 Hz, CH=C), 5.20 {2H. m, CH(OAc)CH3 & CH=C}, 3.39 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.10 (2H, m, CH 2), 2.02 {3H, s, OC(O)CH 3}, 2.03-2.00 (2H, m, CH 2), 1.77 (3H, s, CH 3), 1.58 (3H, s, CH 3), 1.22 {3H, d, J = 6.6 Hz, CH(OAc)CH 3}. IR (KBr) 3356, 2986, 2916, 1711, 1624, 1456, 1422, 1377, 1283, 1254, 1157, 1115, 1080, 1024, 959, 910, 841, 808, 708, 631, 583, 544, 523 cm-1. 분석. 실측치: C, 63.85; H, 6.91; Cl, 8.95%. C21H27ClO5의 계산치: C, 63.87; H, 6.89; Cl, 8.98%.
(3E,7E)-9-(5-아세틸-3- 클로로 -2,6-디히드록시-4- 메틸 ) 페닐 -3,7-디메틸-3,7- 노나디엔 -2-일 아세테이트 (화합물 286-11- OAc )
Mp 89 내지 91℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.57 (1H, s, Ar-OH), 6.35 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH=C), 5.24-5.17 (2H, m, CH=C & CHOAc), 3.40 (2H, d, J = 6.84 Hz, ArCH2), 2.61 (3H, s, ArCH 3), 2.58 (3H, s, ArCOCH 3), 2.07-2.04 (2H, m, CH 2), 2.03-1.99 (2H, s, CH 2), 2.02 (3H, s, COCH 3), 1.78 (3H, s, CH 3), 1.58 (3H, s, CH 3), 1.22 (3H, d, J = 6.4 Hz, CHOAc). IR (KBr) 3354, 2978, 2920, 1717, 1611, 1589, 1414, 1379, 1362, 1279, 1258, 1155, 1140, 1096, 1024, 953, 922, 891, 866, 845, 870, 642, 619 cm-1.
3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-[(2E,6E)-(8-히드록시-3,7-디메틸-2,6- 노나디에) 벤즈알데히드 (화합물 277-9- OH )
화합물 277-11-OAc(73 mg, 0.185 mmol)의 메탄올(10 ml)용액에, 실온에서 K2CO3(45 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 19시간 동안 교반하였다. 반응용액에 sat. aq. NH4Cl과 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 분취 후, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(톨루엔:EtOAc = 10:1)로 정제하여 목적물을 얻었다(11 mg, 17%).
Mp 105 내지 107℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.71 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.61 (1H, s, Ar-OH), 5.32 (1H. t, J = 6.6 Hz, CH=C), 5.21 (1H. t, J = 7.0 Hz, CH=C), 4.17 (1H, m, CHOH), 3.40 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.16-2.08 (2H, m, CH 2), 2.07-2.03 (2H, m, CH 2), 1.78 (3H, s, CH 3), 1.59 (3H, s, CH 3), 1.48 (1H, br, OH), 1.20 {3H, d, J = 6.2 Hz, CH(OH)CH 3}. IR (KBr) 3341, 2970, 2916, 1616, 1456, 1421, 1377, 1279, 1234, 1165, 1111, 1080, 966, 907, 865, 785, 716, 635, 579 cm-1
(2E,6E)-3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-(8-히드록시-3’,7’-디메틸-2’,6’-노나디에닐)아세토페논 (화합물 286-9- OH )
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.58 (1H, s, Ar-OH), 6.40 (1H, s, Ar-OH), 5.31 (1H. t, J = 6.9 Hz, CH=C), 5.22 (1H. t, J = 7.0 Hz, CH=C), 4.17 (1H, m, CHOH), 3.41 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.58 (3H, s, CH 3C=O), 2.17-2.08 (2H, m, CH 2), 2.07-2.02 (2H, m, CH 2), 1.78 (3H, s, CH 3), 1.59 (3H, s, CH 3), 1.49 (1H, br, OH), 1.20 {3H, d, J = 6.6 Hz, CH(OH)CH 3}. IR (KBr) 3345, 2972, 2920, 1596, 1410, 1377, 1361, 1287, 1261, 1209, 1159, 1099, 1078, 1049, 986, 949, 922, 885, 862, 843, 772, 604 cm-1.
14. 화합물 273-12 및 271-12〔화학식 14〕
반응도식 14.
Figure pct00036
3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-[(2E,6E,8E)-3,7,11,11- 테트라메틸 -10-옥소-2,6,8-도 데카트 리에닐] 벤즈알데히드 (화합물 273-12)
HMDS(0.8 ml, 3.8 mmol)의 THF(20 ml)용액에, -50℃에서 BuLi(1.58 M in hexane, 2.4 ml, 3.8 mmol)을 적하하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에, 피나콜론(0.44 ml, 3.5 mmol)을 첨가하고, -20℃로 승온하면서 2시간 교반하였다. 반응용액을 -80℃로 냉각한 후, 화합물 31(0.625 g, 3.184 mmol)의 THF(5 ml)용액을 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반한 후, 실온으로 옮기면서 15시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 Et20로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1)로 정제하여 대응하는 α,β-불포화 케톤(화합물 43)을 얻었다(0.333 g, 36%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.31 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH=CHC=O), 6.47 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH=CHC=O), 5.92 (1H, t, J = 7.0 Hz, AcOCH2CH=C), 5.36 (1H, t, J = 6.6 Hz, CH=C(CH3)CH=CH), 4.59 (2H, d, J = 7.0 Hz, AcOCH 2CH=C), 2.38-2.32 (2H, m, CH 2), 2.17-2.13 (2H, m, CH 2), 2.06 (3H, s, CH 3C=O), 1.81 (3H, s, CH 3), 1.68 (3H, s, CH 3), 1.18 (9H, s, C(CH 3)3).
화합물 43(0.333 g, 1.14 mmol)의 MeOH(18 ml)/CHCl3 (2 ml)의 혼합용액에, 실온에서 구아니딘 염산염(0.120 g, 1.26 mmol)과 NaOMe(0.015 g, 0.28 mmol)를 첨가하고, 6시간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, EtOAc로 추출하였다. 이 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척한 후, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1)로 정제하여 대응하는 1급 알콜 44를 얻었다(0.218 g, 76%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.31 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH=CHC=O), 6.47 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH=CHC=O), 5.93 (1H, t, J = 7.3 Hz, HOCH2CH=C), 5.43 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH=C(CH3)CH=CH), 4.16 (2H, d, J = 7.0 Hz, HOCH 2CH=C), 2.38-2.32 (2H, m, CH 2), 2.15-2.11 (2H, m, CH 2), 1.81 (3H, s, CH 3), 1.69 (3H, s, CH 3), 1.18 (9H, s, C(CH 3)3).
화합물 44(0.218 g, 0.871 mmol)의 CHCl3(10 ml)용액에, 0℃에서 CBr4(0.647 mmol, 1.95 mmol)와 (C8H17)3P (0.86 ml, 1.93 mmol)를 첨가하고, 2시간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)에 적용하여 브롬화물(화합물 45)을 얻었다.
이 전량을 메탄올(2.1 ml)에 용해하고, 화합물 112(0.190 g, 1.02 mmol)의 KOH (1 M in MeOH, 1.4 ml, 1.4 mmol)용액에, 0℃에서 첨가하였다. 게다가, CaCl2·2H2O (0.107 g, 0.73 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 20시간 교반하였다. 반응용액을 여과한 후, 여과액을 EtOAc로 희석하고, 이것을 0.1 M aq. KOH와 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)에 적용하여, 용매를 증류제거하여 얻은 조결정을 재결정(헥산:EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 목적물을 얻었다. 모액은 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여, 목적물을 더 얻었다(화합물 44로부터 합쳐서 70 mg, 19%).
Mp. 108 내지 110℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 7.23 {1H, d, J = 15.4 Hz, CH=CHC(O)}, 6.43 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH=CHC(O)), 6.40 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H. t, J = 7.0 Hz, CH=C), 5.21 (1H. t, J = 6.6 Hz, CH=C), 3.39 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.30 (2H, m, CH 2), 2.08 (2H, m, CH 2), 1.79 (3H, s, CH 3), 1.77 (3H, s, CH 3), 1.17 (9H, s, C(CH 3)3). IR (KBr) 3194, 2964, 2916, 1672, 1599, 1460, 1421, 1394, 1369, 1275, 1236, 1205, 1165, 1115, 1074, 980, 910, 806, 764, 715, 631, 586 cm-1.
3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-[(2E,6E)-(8- 메톡시 -3,7,11,11- 테트라메틸 -10-옥소-2,6- 도데카디에닐 ) 벤즈알데히드 (화합물 271-12)
HMDS(1.6 ml, 7.6 mmol)의 THF(25 ml)용액에, -50℃에서 BuLi(1.58 M in hexane, 5.0 ml, 7.9 mmol)을 적하하고 15분 교반하였다. 여기에, 피나콜론(0.96 ml, 7.7 mmol)을 첨가하고 -20℃로 승온하면서 1시간 교반하였다. 반응용액을 -80℃로 냉각한 후, 화합물 31(1.069 g, 5.084 mmol)의 THF(10 ml)용액을 적하하고, -50℃로 승온하면서 6시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 대응하는 알돌 생성물을 얻었다(1.047 g, 66%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.44 (1H, t, J = 6.4 Hz, AcOCH2CH=C), 5.34 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH=C(CH3)CH(OH)), 4.59 (2H, d, J = 7.3 Hz, AcOCH 2CH=C), 4.42 (1H, t, J = 5.9 Hz, CH(OH)), 3.22 (1H, br, CH(OH)), 2.68 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH 2C=O), 2.18-2.12 (2H, m, CH 2), 2.11-2.07 (2H, m, CH 2), 2.06 (3H, s, CH 3C=O), 1.71 (3H, s, CH 3), 1.64 (3H, s, CH 3), 1.15 (9H, s, C(CH 3)3).
얻어진 알돌 첨가물(0.504 g, 1.624 mmol)의 MeCN(5 ml)용액에, Ar 하에, 실온에서 MeI(1.5 ml, 24 mmol) 와 Ag2O(0.609 g, 2.63 mmol)를 첨가하고, 1일 동안 환류하였다. 반응용액을 실온으로 옮긴 후, EtOAc로 희석하고, 이것을 여과한 후, 여과액을 물로 세척하고, 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 대응하는 메틸에테르 46을 얻었다(0.258 g, 49%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.33 (1H, t, J = 6.3 Hz, CH=C), 5.29 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH=C), 4.51 (2H, d, J = 7.3 Hz, AcOCH 2CH=C), 3.97 (1H, dd, J = 4.4, 8.0 Hz, CHOCH3), 3.07 (3H, s, OCH 3), 2.80 (1H, d, J = 8.0, 16.9 Hz, CH 2C=O), 2.33 (1H, d, J = 4.4, 16.9 Hz, CH 2C=O), 2.16-2.01 (4H, m, CH 2CH 2), 1.99 (3H, s, CH 3C=O), 1.63 (3H, s, CH 3), 1.48 (3H, s, CH 3), 1.05 (9H, s, C(CH 3)3).
또한, 부반응으로써 레트로알돌이 생기고, 알데히드 31을 회수하였다.
화합물 46(0.306 g, 0.943 mmol)의 MeOH(4.5 ml)/CHCl3(0.5 ml)용액에 Ar 기류 하에, 실온에서 구아니딘용액(구아니딘 염산염(0.103 g, 1.08 mmol)의 메탄올(9.0 ml)용액에, CHCl3(1.0 ml) 및 NaOMe(12 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 10분 교반하여 조제하였다)을 적하하고, 6시간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사에 EtOAc를 첨가하고, 이것을 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)에 적용하여, 1급 에탄올 47과 메톡시기가 이탈한 화합물 44의 혼합물(213 mg)이 얻어졌고, 추가의 정제를 수행하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
즉, 이 전량을 Et2O(20 ml)에 용해하고, 0℃로 냉각한 후, CBr4(563 mg, 1.70 mmol)와 (C8H17)3P(0.75 ml, 1.7 mmol)를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가한 후, Et20로 2회 추출하고, 합친 유기층을 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)에 적용하여 브롬화물(화합물 48 및 화합물 45)를 포함하는 분획을 얻었다.
화합물 112(387 mg, 2.07 mmol)에 KOH(1.0 M in MeOH, 3.2 ml, 3.2 mmol)를 첨가하고, -10℃로 냉각하였다. 여기에, CaCl22H2O(221 mg, 1.50 mmol) 및 상기 브롬화물 혼합물의 메탄올(5 ml)용액을 첨가하여, 같은 온도에서 1일 교반하였다. 반응용액에 EtOAc와 0.1 M aq. KOH를 첨가하고, 유기층을 분취 후, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 4:1)과 PTLC(헥산/EtOAc = 4:1)에 의해 정제하여 목적물(화합물 271-12)과 부생성물 (화합물 273-12)을 각각 10 mg(화합물 46으로부터 2%)과 12 mg(화합물 46으로부터 3%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.56 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H. t, J = 6.6 Hz, CH=C), 5.23 (1H. t, J = 7.0 Hz, CH=C), 3.99 (1H, dd, J = 4.4, 8.1 Hz, C(O)CH2CHOMe), 3.39 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH 2), 3.08 (3H, s, OCH 3), 2.85 (1H, dd, J = 4.4, 16.6 Hz, C(O)CH 2CHOMe), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.39 (1H, dd, J = 8.1, 16.6 Hz, C(O)CH 2CHOMe), 2.19-2.08 (2H, m, CH 2), 2.05-2.01 (2H, m, CH 2), 1.78 (3H, s, CH 3), 1.52 (3H, s, CH 3), 1.11 (9H, s, C(CH 3)3).
15. 화합물 234-12-OPiv, 175-12-OPiv 및 235-12-Opiv〔화학식 15〕
반응도식 15.
Figure pct00037
(2E,6E)-8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-2,6-디메틸-2,6- 옥타디에닐 피발레이트 (화합물 234-12- OPiv )
제라닐아세테이드(화합물 29, 1.0 ml, 4.7 mmol)의 에탄올(20 ml)용액에, 실온에서 SeO2(602 mg, 5.43 mmol)를 첨가하고, 1시간 환류하였다. 반응용액을 실온으로 옮긴 후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 농축한 후, 에탄올(20 ml)을 첨가하여 0℃로 냉각하였다. 여기에, NaBH4(58 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 1시간 교반하였다. 반응용액에 2 M aq. HCl(2 ml)을 첨가하고, 5분간 교반한 후, H2O(30 ml)를 부었다. EtOAc로 추출한 후, 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)에 적용하여 1급 알콜 (화합물 30)의 조정제물(1.517 g)을 얻었다.
여기에, CHCl3(10 ml)를 첨가하고, 0℃로 냉각한 후, Et3N(0.5 ml, 3.6 mmol), DMAP(18 mg, 0.15 mmol), Piv-Cl(0.46 ml, 3.8 mmol)를 순서대로 첨가하고, 실온으로 옮기면서 16시간 교반하였다. 반응용액에 H2O (20 ml)를 첨가한 후, EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 sat. aq. NH4Cl, sat. aq. NaHCO3, sat. aq. NaCl순으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 디에스테르 49를 얻었다(2공정에서 389 mg, 28%)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.41 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH=C), 5.35 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH=C), 4.59 (2H, d, J = 7.0 Hz, AcOCH 2), 4.44 (2H, s, CH 2OPiv), 2.21-2.15 (2H, m, CH 2), 2.11-2.07 (2H, m, CH 2), 1.71 (3H, s, CH 3), 1.64 (3H, s, CH 3), 1.20 (9H, s, C(CH 3)3).
디에스테르 49(411 mg, 1.39 mmol)의 MeOH(4.5 ml)/CHCl3(0.5 ml)혼합용액에, Ar기류 하, 실온에서 구아니딘용액(구아니딘 염산염(0.146 g, 1.528 mmol)의 메탄올(13.5 ml)용액에 CHCl3(1.5 ml) 및 NaOMe(17 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고, 10분 교반하여 조제하였다)을 적하하고, 3시간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사에 EtOAc를 첨가하고, 이것을 포화 NH4Cl수용액, 포화 식염수의 순으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1→2:1)로 정제하여 1급 알콜 50을 얻었다(316 mg, 90%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.47-5.34 (2H, m, 2 x CH=C), 4.44 (2H, s, CH 2OPiv), 4.15 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH 2OH), 2.23-2.13 (2H, m, CH 2), 2.11-2.03 (2H, m, CH 2), 1.67 (3H, s, CH 3), 1.64 (3H, s, CH 3), 1.42 (1H, br, CH2OH), 1.21 (9H, s, C(CH 3)3).
1급 알콜 50(316 mg, 1.24 mmol)의 Et2O(10 ml)용액에, Ar기류 하에, 0℃에서 CBr4(856 mg, 2.58 mmol)와 (C8H17)3P(1.1 ml, 2.5 mmol)를 첨가하고, 같은 온도에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 10:1)에 적용하여 브롬화물 51을 얻었다.
화합물 112(928 mg, 4.97 mmol)에 KOH(0.99 M in MeOH, 7.0 ml, 6.9 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에, 으깬 CaCl2 2H2O(506 mg, 3.44 mmol) 및 화합물 51(crude, 1.055 g)의 메탄올(10 ml)용액을 첨가하고, -5℃에서 18시간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 EtOAc(30 ml)와 0.1 M aq. KOH(30 ml)로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 EtOAc(2 x 20 ml)로 추출하고, 합친 유기층을 포화 식염수(20 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/EtOAc = 5:1)로 정제하여 얻어진 고체를 재결정(헥산)에 의해 더 정제하여 목적물 234-12-OPiv를 얻었다(213 mg, 41%).
Mp 60℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.54 (1H, s, Ar-OH), 5.38 (1H. t, J = 6.8 Hz, CH=C), 5.22 (1H. t, J = 6.8 Hz, CH=C), 4.40 (2H, s, CH 2OPiv), 3.39 (2H, d, J = 6.8 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.16-2.11 (2H, m, CH 2), 2.04-2.00 (2H, m, CH 2), 1.78 (3H, s, CH 3), 1.61 (3H, s, CH 3), 1.20 {9H, s, C(CH 3)3}. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) d193.3, 178.4, 162.2, 156.4, 137.7, 136.2, 130.3, 128.4, 121.2, 114.4, 113.6, 113.3, 69.9, 39.1, 38.9, 27.2, 26.1, 22.0, 16.1, 14.4, 13.8. IR (KBr) 3244, 2978, 2922, 1728, 1616, 1485, 1450, 1421, 1369, 1279, 1234, 1157, 1105, 1032, 959, 910, 876, 770, 718, 635, 604, 575, 536 cm-1. 분석. 실측치: C, 65.07; H, 7.32; Cl, 8.44%. C23H31ClO5의 계산치: C, 65.32; H, 7.39; Cl, 8.38%.
(2E,6E)-8-(5-아세틸-3- 클로로 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-2,6-디메틸-2,6- 옥타디에닐 피발레이트 (화합물 175-12- OPiv )
방향환 원료로서 화합물 111을 사용하여 동일하게 합성하여, 목적물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.62 (1H, s, Ar-OH), 6.31 (1H, s, Ar-OH), 5.38 (1H. t, J = 6.8 Hz, CH=C), 5.23 (1H. t, J = 6.2 Hz, CH=C), 4.39 (2H, s, CH 2OPiv), 3.40 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.59 (3H, s, CH 3C=O), 2.17-2.10 (2H, m, CH 2), 2.06-1.98 (2H, m, CH 2), 1.79 (3H, s, CH 3), 1.60 (3H, s, CH 3), 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (KBr) 3412, 2978, 2922, 1728, 1610, 1464, 1416, 1360, 1279, 1157, 1094, 1036, 984, 951, 841, 768, 600 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 436.2024. C24H33ClO5의 계산치: 436.2017.
8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-2,6- 디메틸옥틸 피발레이트 (화합물 235-12- OPiv )
화합물 234-12-0piv에 대해서, 반응도식 1과 동일하게 환원을 수행하여, 목적물을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.61 (1H, s, Ar-OH), 10.10 (1H, s, Ar-CHO), 6.50 (1H, d, J = 12.1 Hz, Ar-OH), 3.98-3.93 (1H, m, CH 2OPiv), 3.87-3.82 (1H, m, CH 2OPiv), 2.66-2.59 (2H, m, Ar-CH 2), 2.56 (3H, s, Ar-CH 3), 1.80-1.70 (2H, m, CH 2), 1.53-1.41 (2H, m), 1.36-1.27 (4H, br, CH 2CH 2), 1.23-1.17 (2H, m), 1.17 {9H, s, C(CH 3)3}, 0.91 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH(CH 3), 0.90 (3H, d, J = 7.0 Hz, CHCH 3). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) d 193.19, 178.75, 162.31, 156.22, 137.20, 115.6, 113.45, 113.86, 69.18, 38.83, 36.79, 35.21, 33.74, 32.77, 32.61, 27.19, 23.89, 20.43, 19.61, 16.99, 14.39. IR (neat) 3395, 2961, 2932, 2872, 1724, 1717, 1634, 1462, 1422, 1375, 1290, 1248, 1167, 1034, 980, 800, 710, 592 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 426.2144. C23H35ClO5의 계산치: 426.2173.
16. 화합물 264-11-OPiv 및 265-11-Opiv〔화학식 16〕
반응도식 16.
Figure pct00038
(5E)-7-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-5- 메틸 -5- 헵테닐 피발레이트 (화합물 264-11- OPiv )
δ-발레로락톤(화합물 52, 3.0 ml, 32 mmol)의 THF(50 ml)용액에, Ar 하에, -80℃에서 MeLi(1.04 M in Et2O, 33 ml, 34 mmol)를 적하하고, -65℃로 승온하면서 4시간 교반하였다. H2O로 반응을 정지시키고, 실온에서 5분간 교반한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(EtOAc)로 정제하고, 7-히드록시-2-헥사논을 얻었다(2.545 g, 68%).
이 케톤(2.545 g, 21.91 mmol)의 CHCl3(70 ml)용액에, 0℃에서 Et3N(6.1 ml, 44 mmol), DMAP(촉매량) 및 TBS-Cl(50% in toluene, 4.5 ml, 27 mmol)을 첨가하고, 실온으로 옮기면서 13시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하고, 5분간 교반한 후, 유기층을 분취하고 수층은 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 NH4Cl수와 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 5:1)로 정제하여 대응하는 실릴에테르 53을 얻었다(4.385 g, 87%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.57 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2OTBS), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz, C(O)CH 2CH2), 2.09 (3H, s, CH 3C=O), 1.62-1.55 (2H, m, CH 2), 1.51-1.43 (2H, m, CH 2), 0.85 (9H, s, C(CH 3)3), 0.01 (6H, s, Si(CH 3)2).
NaH(60% in oil, 146 mg, 3.65 mmol)의 THF(20 ml)현탁액에, Ar 하에, 0℃에서 트리에틸 포스포노아세테이트(0.7 ml, 3.2 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 1.5시간 교반하였다. -65℃로 냉각하고, 화합물 53(676 mg, 2.93 mmol)의 THF(10 ml)용액을 적하하고, 실온으로 옮기면서 16시간 교반하였다. H2O를 첨가하여 반응을 정지하고, 5분간 교반한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 Et20로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 NH4Cl수용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 10:1)로 정제하여 대응하는 불포화에스테르를(E)-이성체 및 (E)-이성체와 (Z)-이성체의 혼합물로써 얻었다(총 0.336 g, 38%).
(E)-이성체: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.66 (1H, d, J = 1.1 Hz, C=CHCO2Et), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz, CO2CH 2CH3), 3.61 (2H, t, J = 5.9 Hz, CH 2OTBS), 2.17-2.13 (2H, m, CH=C(CH3)CH 2), 2.15 (3H, d, J = 1.1 Hz, CH=C(CH 3)CH2), 1.55-1.51 (4H, m, (CH 2)2), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz, CO2CH2CH 3), 0.89 (9H, s, C(CH 3)3), 0.05 (6H, s, Si(CH 3)2).
(E)-이성체의 불포화에스테르(1.441 g, 4.795 mmol)의 톨루엔(50 ml)용액에, Ar 하에, -80℃에서 DIBAL(1.0 M in hexane, 25 ml, 25 mmol)을 적하하고, -65℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응용액에 EtOAc을 천천히 첨가한 후, H2O와 2 M aq. HCl을 더 첨가하고, 실온으로 옮기면서 15분 동안 교반하였다. 이것을 셀라이트로 여과한 후, 여과액의 유기층을 분취하고, 추가로 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3와 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:1)에 부하하여 대응하는 조생성물로서 알릴알콜을 얻었다(1.458 g).
이 전량을 피리딘(12 ml)에 용해하고, 실온에서 Ac2O(6 ml)를 첨가하고, 5시간 교반하였다. 반응용액을 EtOAc로 희석한 후, H2O 및 2 M aq. HCl을 첨가하고, 5분간 교반하였다. 유기층을 분취한 후, 수층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3와 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1)로 정제하여 대응하는 아세테이트 54를 얻었다 (2공정에서 1.259 g, 87%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.34 (1H, dt, J = 1.1, 7.0 Hz, C=CH), 4.57 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH 2OAc), 3.61 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH 2OTBS), 2.13-2.05 (5H, m, CH 3OC=O & CH=C(CH3)CH 2), 1.69 (3H, s, CH=C(CH 3)CH2), 1.53-1.43 (4H, m, CH 2CH 2), 0.89 (9H, s, C(CH 3)3), 0.05 (6H, s, Si(CH 3)2).
화합물 54(1.26 g, 4.19 mmol)의 THF(30 ml)용액에, 0℃에서 TBAF(1.0 M in THF, 5.0 ml, 5.0 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서, 6시간 교반하였다. TBAF(0.5 ml, 0.5 mmol)를 더 첨가하여, 2시간 교반 후, 반응용액에 H2O를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이것을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3와 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1→1:1)로 정제하여 대응하는 1급 알콜을 얻었다(0.741 g, 95%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.35 (1H, dt, J = 1.1, 7.0 Hz, C=CH), 4.58 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH 2OAc), 3.65 (2H, t, J = 6.2 Hz, CH 2OH), 2.08-2.05 (5H, m, CH 3OC=O & CH=C(CH3)CH 2), 1.70 (3H, s, CH=C(CH 3)CH2), 1.59-1.46 (4H, m, CH 2CH 2).
1급 알콜(0.741 g, 3.98 mmol)의 CHCl3(30 ml)용액에, 0℃에서 Et3N(0.65 ml, 4.7 mmol), DMAP(촉매량) 및 Piv-Cl(0.55 ml, 4.5 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하고, 5분 교반한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 NaHCO3수용액과 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 5:1→1:1)로 정제하여, 피발레이트 55를 얻었다 (0.471 g, 44%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.35 (1H, t, J = 7.1 Hz, C=CH), 4.58 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH 2OAc), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH 2OPiv), 2.09-2.03 (5H, m, CH 3OC=O & CH=C(CH3)CH 2), 1.69 (3H, s, CH=C(CH 3)CH2), 1.63-1.57 (2H, m, CH 2), 1.53-1.46 (2H, m, CH 2), 1.20 (9H, s, C(CH 3)3).
또한, 미반응의 원료를 회수하였다(0.392 g, 53%).
메탄올(13.5 ml)과 CHCl3(1.5 ml)의 혼합용액에, Ar 하에, 실온에서 구아니딘 염산염(0.184 g, 1.926 mmol)과 NaOMe(0.024 g, 0.44 mmol)를 첨가하고, 10분간 교반하였다. 이 용액을 화합물 55(0.471 g, 1.74 mmol)의 메탄올(4.5 ml)과 CHCl3(0.5 ml)의 혼합용액에 적하하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류제거 후, 잔사에 EtOAc와 H2O를 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 수층을 EtOAc로 더 추출하고, 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3와 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하고, 대응하는 알릴알콜을 얻었다(0.376 g, 95%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.42 (1H, ddt, J = 1.5, 2.6, 7.0 Hz, C=CH), 4.16 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH 2OH), 4.06 (2H, t, J = 6.2 Hz, CH 2OPiv), 2.05 (2H, t, J = 7.3 Hz, CH=C(CH3)CH 2), 1.67 (3H, s, CH=C(CH 3)CH2), 1.63-1.58 (2H, m, CH 2), 1.53-1.46 (2H, m, CH 2), 1.28 (1H, br, OH), 1.19 (9H, s, C(CH 3)3).
이 알릴알콜(0.376 g, 1.65 mmol)의 CHCl3(20 ml)용액에, 0℃에서 Ph3P(0.952 g, 3.63 mmol)와 CBr4(1.205 g, 3.633 mmol)를 첨가하고, 1시간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)에 적용하여 대응하는 브롬화물을 얻었다. 그리고 추가의 정제는 수행하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
즉, 화합물 112(1.358 g, 7.278 mmol)의 메탄올(10 ml)용액에 KOH(1.0 M in MeOH, 11.0 ml, 11.0 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에, 브롬화물 (crude, 0.736 g)의 메탄올(10 ml)과 CaCl2·2H2O(0.749 g, 5.09 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응용액을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 농축하고, 잔사를 EtOAc와 0.1 M aq. KOH로 희석하였다. 유기층을 분취하고, 수층을 Et20로 2회, EtOAc로 1회 추출하고, 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하고, 더 헥산으로 재결정을 2회 수행하여 목적물을 얻었다 (0.188 g, 28%).
Mp 74 내지 75℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.42 (1H, s, Ar-OH), 5.22 (1H. dt, J = 1.5, 7.3 Hz, CH=C), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz, CH 2OPiv), 3.40 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.00 (2H, t, J = 7.5 Hz, CH=C(CH3)CH 2), 1.77 (3H, s, CH=C(CH 3)CH2), 1.58-1.53 (2H, m, CH 2), 1.49-1.43 (2H, m, CH 2), 1.18 (9H, s, C(CH 3)3). IR (KBr) 3188, 2964, 2874, 1728, 1607, 1477, 1456, 1421, 1377, 1283, 1231, 1161, 1111, 1031, 910, 868, 770, 712, 631, 592 cm-1. 분석. 실측치: C, 63.53; H, 7.41; Cl, 8.72%. C21H29ClO5의 계산치: C, 63.55; H, 7.36; Cl, 8.93%.
또한, 수층을 2 M 염산으로 산성화하고, 이를 EtOAc로 추출함으로써 미반응의 화합물 112를 회수하였다.
7-(3- 클로로 -2,6-디히드록시-5- 포르밀 -4- 메틸페닐 )-5- 메틸헵틸 피발레이트 (화합물 265-11- OPiv )
화합물 264-11-OPiv(0.130 g, 0.328 mmol)의 EtOAc(10 ml)용액에, 0℃에서 Pd-C(추가량)를 첨가하고, H2기류 하에, 5시간 교반하였다. Pd-C를 여과분리한 후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1)로 정제하여 목적물을 얻었다 (0.108 g, 83%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.35 (1H, br, Ar-OH), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2OPiv), 2.70-2.63 (2H, m, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 1.64-1.57 (2H, m, CH 2), 1.55-1.30 (5H, m, CHCH3 & CH 2CH 2), 1.23-1.17 (2H, m, CH 2), 1.19 (9H, s, C(CH 3)3), 0.95 (3H, d, J = 6.2 Hz, CH(CH 3)CH2). IR (KBr) 3391, 2957, 2874, 1720, 1628, 1481, 1468, 1421, 1373, 1292, 1248, 1165, 1126, 1094, 1036, 972, 937, 802, 708, 631, 590, 523 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 398.1865. C21H31ClO5의 계산치: 398.1860.
17. 화합물 264-8, 265-8, (Z)-264-8, 268-8, 270-8 및 269-8〔화학식 17〕
반응도식 17.
Figure pct00039
(E)-3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-(3- 메틸 -2- 옥테닐 ) 벤즈알데히드 (화합물 264-8)
NaH(60% in oil, 0.511 g, 12.8 mmol)의 THF(20 ml)현탁액에, 0℃에서 트리에틸 포스포노아세테이트(2.4 ml, 11 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 1.5시간 교반하였다. 이것을 -65℃로 냉각한 후, 2-헵타논(화합물 56, 1.3 ml, 9.3 mmol)을 적하하고, 실온으로 옮기면서 1일 교반하였다. H2O로 반응을 정지시키고, 5분간 교반한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 Et20로 1회, EtOAc로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NH4Cl과 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 30:1)로 정제하여 불포화에스테르 57을 (E)-이성체, (Z)-이성체 및 이들의 혼합물로써 얻었다(총 1.102 g, 64%).
(E)-이성체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.66 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz, C=CHCO2Et), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz, CO2CH 2CH3), 2.15-2.10 (5H, m, CH=C(CH 3)CH 2), 1.51-1.43 (2H, m, CH2CH2CH2CH 2CH3), 1.33-1.23 (7H, m, CO2CH2CH 3 & CH2CH 2CH 2CH2CH3), 0.89 {3H, t, J = 7.0 Hz, (CH2)4CH 3}. (Z)-isomer: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 5.64 (1H, d, J = 1.4 Hz, C=CHCO2Et), 4.14 (2H, q, J = 7.3 Hz, CO2CH 2CH3), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz, CH=C(CH 3)CH 2), 1.88 (3H, d, J = 1.4 Hz, CH=C(CH 3)CH2), 1.50-1.42 {2H, m, CH2CH2CH2CH 2CH3}, 1.34-1.23 (7H, m, CO2CH2CH 3 & CH2CH 2CH 2CH2CH3), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz, (CH2)4CH 3).
화합물 (E)-57(1.030 g, 5.589 mmol)의 톨루엔(70 ml)용액에, Ar 하에, -85℃에서 DIBAL(1.0 M in hexane, 30 ml, 30 mmol)을 적하하고, -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액에 1 M aq. HCl을 천천히 첨가하고, 실온으로 옮기면서 10분 교반한 후, 유기층을 분취하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 1:1)로 정제하여 알릴알콜 (E)-58을 얻었다(0.738 g, 64%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.40 (1H, dt, J = 1.1, 7.0 Hz, CH=C), 4.15 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH 2OH), 2.01 (2H, t, J = 7.7 Hz, CH=C(CH3)CH 2), 1.67 (3H, s, CH=C(CH 3)CH2), 1.45-1.38 (2H, m, CH2CH2CH2CH 2CH3), 1.36-1.21 (5H, m, CH2OH & CH2CH 2 CH 2CH2CH3), 0.89 (3H, t, J = 7.0 Hz, (CH2)4CH 3).
알릴알콜 (E)-58(0.738 g, 5.19 mmol)의 CHCl3(30 ml)용액에, 0℃에서 Ph3P (3.067 g, 11.69 mmol), CBr4(3.788 g, 11.42 mmol)를 첨가하고, 1시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가하고 유기층을 분취한 후, EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 대응하는 브롬화물 (1.20 g)을 얻었다. 그리고, 추가의 정제는 수행하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
즉, 화합물 112(2.121 g, 11.37 mmol)의 메탄올(4.0 ml)용액에, KOH (0.99 M in MeOH, 16.0 ml, 15.8 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에, CaCl2·2H2O (1.176 g, 7.999 mmol)와 브롬화물(crude, 1.20 g) 의 메탄올(10 ml)용액을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응용액을 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 농축하고, 잔사를 EtOAc로 희석하고 0.1 M aq. KOH에 부었다. 유기층을 분취하고, 수층을 Et20와 EtOAc로 추출하여, 합친 유기층을 포화 식염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하고, 더 헥산과 CHCl3 (5:1)의 혼합용액으로부터 재결정을 2회 수행하여 목적물 264-8을 얻었다(0.371 g, 23%).
Mp 99 내지 101℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.42 (1H, s, Ar-OH), 5.21 (1H. tq, J = 1.1, 7.0 Hz, CH=C), 3.40 (2H, d, J = 7.0 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 1.96 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH=C(CH3)CH 2}, 1.78 {3H, s, CH=C(CH 3)CH2}, 1.41-1.34 {2H, m, CH2(CH2)2CH 2CH3}, 1.31-1.18 {4H, m, CH2(CH 2)2CH2CH3}, 0.86 {3H, t, J = 7.1 Hz, CH2(CH2)3CH 3}. IR (KBr) 3341, 2922, 2860, 1620, 1525, 1464, 1421, 1373, 1330, 1279, 1234, 1165, 1111, 955, 907, 876, 787, 715, 625, 592, 561 cm-1. 분석. Found: C, 65.43; H, 7.44; Cl, 11.43%. Calcd for C17H23ClO3: C, 65.69; H, 7.46; Cl, 11.41%.
또한, 수층은 2 M aq. HCl로 산성화 하고, 이것을 EtOAc로 추출함으로써 미반응의 화합물 112를 회수하였다.
3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-(3- 메틸옥틸 ) 벤즈알데히드 (화합물 265-8)
화합물 264-8(0.185 g, 0.595 mmol)의 에탄올(10 ml)용액에, 0℃에서 Pd-C (촉매량)를 첨가하고, H2분위기 하에, 0℃에서 2시간, 실온에서 3시간 교반하였다. Pd-C를 여별한 후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 12:1)로 정제하고, 추가로 헥산으로부터 재결정을 2회 수행하여 목적물 265-8을 얻었다(0.071 g, 38%).
Mp 65 내지 67℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.30 (1H, s, Ar-OH), 2.69-2.64 (2H, m, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 1.53-1.41 (2H, m, CH2), 1.38-1.20 {8H, m, (CH 2)4}, 1.19-1.10 (1H, m, CHCH3), 0.95 {3H, d, J = 6.6 Hz, CH(CH 3)CH2}, 0.88 {3H, t, J = 7.0 Hz, CH2(CH2)3CH 3}. IR (KBr) 3258, 2922, 2860, 1603, 1464, 1418, 1373, 1290, 1240, 1128, 924, 799, 764, 708, 631, 592, 530 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 312.1479. C17H25ClO3의 계산치: 312.1492.
(Z)-3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-(3- 메틸 -2- 옥테닐 ) 벤즈알데히드 (화합물 (Z)-264-8)
화합물 (Z)-57로부터 동일한 방법에 의해 목적물을 얻었다.
Mp 157 내지 158℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.42 (1H, br, Ar-OH), 5.23 (1H. t, J = 7.3 Hz, CH=C), 3.40 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.21 (2H, t, J=7.5 Hz, CH=C(CH3)CH 2), 1.68 (3H, s, CH=C(CH 3)CH2), 1.47-1.39 (2H, m, CH2(CH2)2CH 2CH3), 1.37℃-1.30 (4H, m, CH2(CH 2)2CH2CH3), 0.91 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH2(CH2)3CH 3). IR (KBr) 3279, 2964, 2916, 2860, 1616, 1516, 1452, 1421, 1373, 1334, 1279, 1231, 1192, 1157, 1109, 959, 899, 868, 787, 718, 621, 592, 527 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 310.1337. C17H23ClO3의 계산치: 310.1336.
(E/Z)-3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-(3- 메틸 -2- 옥테닐 )아세토페논(화합물 268-8)
알콜(화합물 58, (E)/(Z)혼합물)로부터 동일한 방법에 의해 목적물을 얻었다.
(E): (Z) = 5:1. Mp 42 내지 46℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.55 {1/6H, s, Ar-OH, (Z)}, 12.53 {5/6H, s, Ar-OH, (E)}, 6.25 (1H, s, Ar-OH), 5.21 (1H. t, J = 6.8 Hz, CH=C), 3.41 (2H, d, J = 6.8 Hz, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.58 (3H, s, CH 3C=O), 2.21 {1/3H, t, J = 7.5 Hz, CH=C(CH3)CH 2, (Z)}, 1.96 {5/3H, t, J = 7.7 Hz, CH=C(CH3)CH 2, (E)}, 1.77 {5/2H, s, CH=C(CH 3)CH2, (E)}, 1.68 {1/2H, s, CH=C(CH 3)CH2, (Z)}, 1.41-1.18 {6H, m, CH2(CH 2)3CH3}, 0.91 (1/2H, t, J = 7.0 Hz, CH2(CH2)3CH 3, (Z)), 0.86 {5/2H, t, J = 7.1 Hz, CH2(CH2)3CH 3, (E)}.
(E)-3- 클로로 -6-히드록시-2- 메틸 -(3- 메틸 -2-옥테녹시)아세토페논 (화합물 270-8)
화합물 268-8의 부생성물로써 얻어졌다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 6.38 (1H, s, Ar-H), 5.46 (1H. t, J = 6.2 Hz, CH=C), 4.63 (2H, d, J = 6.2 Hz, ArOCH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.57 (3H, s, CH 3C=O), 2.06 {2H, t, J = 7.5 Hz, CH=C(CH3)CH 2}, 1.73 {3H, s, CH=C(CH 3)CH2}, 1.43 {2H, m, (CH2)3CH 2CH3}, 1.34-1.23 {4H, m, CH2(CH 2)2CH2CH3}, 0.88 {3H, t, J = 7.0 Hz, CH2(CH2)3CH 3}. IR (KBr) 2978, 2916, 1607, 1460, 1408, 1360, 1273, 1249, 1202, 1094, 1040, 1011, 824, 752, 638, 625 cm-1.
3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-(3- 메틸옥틸 )아세토페논 (화합물 269-8)
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.53 (1H, s, Ar-OH), 6.08 (1H, s, Ar-OH), 2.64-2.56 (2H, m, Ar-CH 2), 2.53 (3H, s, Ar-CH 3), 2.51 (3H, s, CH 3C=O), 1.48-1.35 (2H, m, CH 2), 1.33-1.13 {8H, m, (CH 2)4}, 1.12-1.03 (1H, m, CHCH3), 0.87 {3H, d, J = 6.8 Hz, CH(CH 3)CH2}, 0.81 {3H, t, J = 7.0 Hz, CH2(CH2)3CH 3}. 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) d 204.58, 160.76, 153.88, 134.47, 117.14, 116.16, 113.86, 36.81, 35.57, 33.08, 32.85, 32.27, 26.64, 22.72, 21.25, 20.76, 19.61, 14.23. IR (KBr) 3391, 2922, 2860, 1610, 1468, 1404, 1356, 1269, 1192, 1119, 1092, 997, 951, 868, 785, 742, 603 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 326.1659. C18H27ClO3의 계산치: 326.1649.
18. 화합물 206-12-Opiv〔화학식 18〕
반응도식 18.
Figure pct00040
(E)-8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-6- 옥테닐 피발레이트 (화합물 206-12- OPiv )
1,6-헥산디올(화합물 59, 3.369 g, 28.51 mmol)의 DMF(30 ml)용액에, 0℃에서 이미다졸(1.724 g, 25.32 mmol), DMAP(촉매량) 및 TBS-Cl(50% in toluene, 3.50 ml, 10.1 mmol)을 첨가하고, 실온으로 옮기면서 15시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 Et20로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3와 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 대응하는 실릴에테르를 얻었다(1.671 g, 71%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ3.66-3.59 (4H, m, CH 2OH & CH 2OTBS), 1.60-1.51 (4H, m, CH 2CH2OH & CH 2CH2OTBS), 1.43-1.36 (5H, m, CH 2CH 2 & OH), 0.89 {9H, s, C(CH 3)3}, 0.05 {6H, s, Si(CH 3)2}.
염화옥살릴(1.25 ml, 14.6 mmol)의 CHCl3(50 ml)용액에, -60℃에서 DMSO(2.2 ml, 31 mmol)를 적하하고, 10분 동안 교반하였다. 여기에, 전술한 알콜(1.671 g, 7.189 mmol)의 CHCl3(15 ml)용액을 적하하고, 같은 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 추가로 Et3N (6.0 ml, 43 mmol)를 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반한 후, H2O를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 유기층을 분취한 후, 수층을 Et2O로 2회 추출하고, 합친 유기층을 sat. aq. NH4Cl과 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 알데히드 60을 얻었다(1.400 g, 85%).
에틸 디에틸포스포노아세테이트(1.8 ml, 9.1 mmol)의 THF(50 ml)용액에, -15℃에서 MeLi (1.60 M in Et2O, 6.5 ml, 10.4 mmol)를 적하하고, 실온으로 옮기면서 1시간 교반하였다. 재차 -15℃로 냉각하고, 화합물 60(1.460 g, 6.336 mmol)의 THF (10 ml)용액을 적하한 후, 실온으로 옮기면서 20시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3와 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 15:1)로 정제하여 대응하는 불포화에스테르를 얻었다(1.305 g, 69%).
이 불포화에스테르(1.305 g, 4.343 mmol)의 톨루엔(50 ml)용액에, -80℃에서 DIBAL(1.0 M in hexane, 22 ml, 22 mmol)을 적하하고, -65℃로 승온하면서, 3시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 Et2O로 추출하였다. 합친 유기층을 2 M aq. HCl과 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)에 적용하여 알릴알콜을 얻었다. 이것은 추가의 정제를 수행하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
즉, 얻어진 알릴알콜을 전량 피리딘(10 ml)에 용해하고, 실온에서 Ac2O(5 ml)를 첨가하고, 16시간 교반하였다. 반응용액을 EtOAc로 추출한 후, H2O에 부었다. 유기층을 분취한 후, 수층을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 2 M aq. HCl로 2회, sat. aq. NaCO3와 sat. aq. NaCl로 각각 1회씩 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1)로 정제하여 아세테이트 61을 얻었다(2공정에서 1.178 g, 90%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.77 (1H, dt, J = 6.6, 15.4 Hz, AcOCH2CH=CH), 5.56 (1H, dt, J = 6.6, 15.4 Hz, AcOCH2CH=CH), 4.50 (2H, d, J = 6.2 Hz, AcOCH 2CH=CH), 3.60 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2OTBS), 2.06 (5H, br, CH 3C=O & CH=CHCH 2), 1.55-1.48 (2H, m, CH 2CH2OTBS), 1.44-1.30 (4H, m, 2 x CH 2), 0.89 {9H, s, C(CH 3)3}, 0.05 {6H, s, Si(CH 3)2}.
화합물 61(1.178 g, 3.919 mmol)의 THF(15 ml)용액에, 실온에서 TBAF(1.0 M in THF, 4.2 ml, 4.2 mmol)를 첨가하고, 18시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1→1:1)로 정제하여 대응하는 1급 알콜을 얻었다(0.640 g, 88%).
이 1급 알콜(0.640 g, 3.436 mmol)의 CH3Cl(15 ml)용액에, 0℃에서 Et3N (0.55 ml, 3.9 mmol), Piv-Cl(0.50 ml, 4.1 mmol) 및 DMAP(촉매량)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 20시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 첨가한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 5:1)로 정제하여 대응하는 피발레이트(화합물 62)를 얻었다(0.359 g, 39%).
메탄올(13.5 ml)와 CHCl3(1.5 ml)의 혼합용매에, Ar 하에, 실온에서 구아니딘 염산염(0.151 g, 1.58 mmol)와 NaOMe(19 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 10분간 교반하였다. 이 용액을 피발레이트(0.359 g, 1.33 mmol)의 메탄올(4.5 ml)과 CHCl3(0.5 ml)의 혼합용액에 적하하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 증류제거 후, 잔사에 EtOAc와 H2O를 첨가하고, 유기층을 분취하였다. 추가로 수층을 EtOAc로 추출하고 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 대응하는 알릴알콜63을 얻었다(0.294 g, 97%).
이 알릴알콜 63(0.294 g, 1.288 mmol)의 CHCl3(20 ml)용액에, 0℃에서 Ph3P (0.756 g, 2.88 mmol), CBr4(0.965 g, 2.91 mmol)를 첨가하고, 같은 온도에서 1.5시간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)에 적용하여 대응하는 브롬화물 64를 얻었다. 이것은 추가의 정제는 수행하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
즉, 화합물 112(0.419 g, 2.25 mmol)의 메탄올(3.0 ml)용액에, KOH(1.0 M in MeOH, 3.5 ml, 3.5 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에, 상기 브롬화물(crude 64)의 메탄올(3.0 ml)용액과 CaCl2 2H2O(0.294 g, 2.00 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 18시간 교반하였다. 반응용액을 Et20로 희석하고, 유기층을 분취후, 수층을 Et20와 EtOAc로 1회씩 추출하였다. 합친 유기층을 0.1 M aq. KOH와 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하고 헥산으로부터의 재결정으로 더 정제하여 목적물 206-12-OPiv을 얻었다(2공정에서 35 mg, 7%).
Mp 89 내지 90℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.68 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, CHO), 6.38 (1H, br, Ar-OH), 5.54-5.51 (2H, m, CH=CH), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2OPiv), 3.38 (2H, d, J = 4.0 Hz, ArCH 2CH=CH), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.03-1.95 (2H, m, CH 2), 1.63-1.57 (2H, m, CH 2), 1.40-1.29 {4H, m, (CH 2)2}, 1.18 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (KBr), 3300, 2970, 2916, 1724, 1620, 1481, 1452, 1429, 1286, 1248, 1223, 1175, 1123, 980, 895, 787, 592 cm-1. HRMS (EI) 실측치: 396.1684. C21H29ClO5의 계산치: 396.1704.
19. 화합물 278-8 및 279-8〔화학식 19〕
반응도식 19.
Figure pct00041
(E)-3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-(7- 메틸 -2,6- 옥타디에닐 )- 벤즈알데히드 (화합물 278-8)
말론산디에틸 65를 통상의 방법(Tetrahedron, 2003, 59, 2991-2998)에 따라 프레닐화하여 화합물 66(수율 84%)을 얻었다. 다음으로, 화합물 66(10.00 g, 43.8 mmol)의 DMSO(60 ml)용액을, NaCl(4.10 g, 70.1 mmol)과 물(3.5 ml)의 혼합물에 첨가하고, 150℃에서 18시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 아세트산에테르로 추출하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압농축에 의해 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 20:1)에 적용하여 대응하는 모노에스테르 67(5.69 g, 수율 83%)을 얻었다.
이 모노에스테르 67(2.30 g, 14.7 mmol)의 THF(30 ml)용액을, 수소화알루미늄리튬(528 mg, 12.8 mmol)의 THF(30 ml)현탁액에, 0℃에서 첨가하고, 10분간 교반하였다. 얼음(30 g)과 1 M 염산(30 ml)를 첨가하고, 아세트산에테르로 추출하고, Na2SO4로 건조하였다. 감압농축에 의해 알콜 형태(1.39 g, 수율 83%)를 얻었다. 이 알콜 형태는 반응도식 18의 (b)와 같은 산화방법에 의해, 대응하는 알데히드 68로 교환하였다(수율 51%)
알데히드 68은, 반응도식 18의 (c), (d)와 같은 방법에 의해 탄소쇄를 2개 늘린 알콜 69로 교환하였다(2공정의 수율 54%).
또한, 알콜 69를 반응도식 13의 (f), (g)와 같은 방법에 의해 대응하는 브롬화물로 전환한 후에 화합물 112와 반응시켜 목적물 278-8(2공정의 수율 20%)을 얻었다.
Mp 131 내지 132℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.37 (1H, s, Ar-OH), 5.55 (2H, m, CH=CH), 5.08 {1H, t, J = 1.3 Hz, CH=C(CH3)2}, 3.38 (2H, d, J = 3.7 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.01 (4H, br, CH 2CH 2), 1.66 (3H, s, CH 3), 1.57 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3433, 2908, 1624, 1425, 1219, 1111, 781, 529. HRMS (EI) 실측치: 308.1169. C17H21ClO3계산치: 308.1179.
3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-(7- 메틸옥틸 ) 벤즈알데히드 (화합물 279-8)
화합물 278-8의 환원은, 반응도식 17의 265-8의 합성방법(f)와 같은 방법에 의해 실시하여 화합물 279-8(수율 97%)을 얻었다.
Mp 93 내지 94℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.30 (1H, s, Ar-OH), 2.66 (2H, d, J = 7.6 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 1.60-1.46 {3H, m, CH(CH3)2 & CH 2}, 1.40-1.23 {6H, m, (CH 2)3}, 1.18-1.11 (2H, m, CH 2), 0.85 {6H, d, J = 6.8 Hz, CH(CH 3)2}. IR (KBr) 3260, 2916, 2847, 1607, 1470, 1421, 1248, 1132, 871, 762, 710, 596, 529 cm-1. HRMS (EI) 실측치 312.1484. C17H25ClO3의 계산치: 312.1492.
20. 화합물 278-12-OPiv 및 279-12-Opiv〔화학식 20〕
반응도식 20
Figure pct00042
(a) MPM-OCH2CCH, BuLi, THF/DMPU; (b) DDQ, CHCl3/H2O; (c) RedAl, THF; (d) Ac2O, Et3N, DMAP; (e) SeO2, TBHP, 4-히드록시벤조산, CHCl3; (f) 피발로일 클로라이드, 피리딘, DMAP, CHCl3; (g) HN=C(NH2)2 HCl, NaOMe, MeOH/CHCl3; (h) CBr4, (옥틸)3P, Et2O; (i) 112, KOH/CaCl2, MeOH; (j) H2, Pd/C, EtOAc.
(2E,6E)-8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페틸 )-2- 메틸 -2,6- 옥타디에닐 피발레이트 (화합물 278-12- OPiv )
시클로헥실메틸케톤을 문헌(Synthesis, 1979, 37-38.)의 방법으로 처리하여 얻어진 요드화 프레닐(220 mg, 1.05 mmol)의 DMPU(1.5 ml)용액을, 3-(4-메톡시벤질옥시)-1-프로핀(282 mg, 1.50 mmol)의 THF(1 ml)용액에, -20℃에서 부틸리튬의 헥산용액(2.00 ml, 1.2 ml)을 첨가하고, 2시간 교반한 반응혼합물에 -20℃에서 첨가하고, 12시간 교반하면서 실온으로 승온하였다. 아세트산에테르에 의해 추출하고, 후처리하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 25:1)로 정제하고, MPM 에테르이성체 70(203 mg, 수율 40%)을 얻었다. 이것을 통상의 방법(J. Am. Chem. Soc., 2002, 13670-13671)에 따라 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논을 이용하여, 알콜의 보호기를 제거하여 71로 하고, 계속해서 Red-Al에 의한 환원법(Org. Lett., 2004, 1785-1787)을 적용함으로써(E)-7-메틸옥타-2,6-디엔-1-올(72)를 얻었다(2공정의 수율 88%).
알콜 72(855 mg, 6.10 mmol)의 클로로포름용액(20 ml)에, 트리에틸아민 (1.86 g, 18.3 mmol), 무수아세트산(1.57 g, 15.2 mmol), 디메틸아미노피리딘(80 mg, 0.61 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 추출에 의한 후처리에 이어, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 9:1)에 의한 정제를 수행하고 수산기를 아세틸화한 에스테르(1082 mg, 수율 97%)를 얻었다. 얻어진 에스테르를 이산화 셀레늄 촉매에 의한 방법(Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2205-2208)으로 산화하여 화합물 73(수율 44%)을 얻었다.
다음으로, 반응도식 15의 합성방법(c)와 같은 방법에 의해 화합물 73을 디에스테르(수율 91%)로 교환하였다. 2종류의 에스테르 결합 중, 아세트산 에스테르의 쪽 만을 가수분해하려고, 반응도식 15의 합성방법(d)를 이용하여, 목적한 모노에스테르 74 (수율 86%)를 얻었다.
이 모노에스테르 74를 반응도식 15의 합성방법(c)와 같은 방법에 의해 브롬화물 75로 교환한 후, 반응도식 15의 합성방법(f)와 같은 방법에 의해 방향환 부분 112와 반응시킴으로써 화합물 278-12-OPiv(2공정의 수율 25%)를 얻었다.
Mp 90 내지 91℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.44 (1H, s, Ar-OH), 5.55-5.51 (2H, m, CH=CH), 5.40 (1H, m, CH=C(CH3)CH2OPiv), 4.42 (2H, s, CH 2OPiv), 3.37 (2H, d, J = 4.8 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.09-2.04 (4H, m, CH 2CH 2), 1.60 (3H, s, CH 3), 1.21 (9H, s, C(CH 3)3). IR (KBr) 3293, 2972, 1724, 1622, 1622, 1425, 1283, 1227, 1167, 1117, 976, 893, 781, 592 cm-1.
8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-2- 메틸옥틸 피발레이트 (화합물 279-12- OPiv )
반응도식 15의 합성방법(g)와 같은 방법에 의해 화합물 278-12-OPiv를 환원하여 화합물 279-12-OPiv(수율 84%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.66 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.36 (1H, br, Ar-OH), 3.94 (1H, dd, J = 5.8, 10.6 Hz, CH 2OPiv) 3.82 (1H, dd, J = 6.6, 10.6 Hz, CH 2OPiv) 2.66 (2H, t, J = 7.9 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 1.82-1.72 (1H, m, CH), 1.60-1.49 (4H, m, 2 x CH 2), 1.40-1.28 {6H, br, (CH 2 )3}, 1.20 {9H, s, C(CH 3)3}, 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH 3). IR (KBr) 3393, 2961, 2930, 2857, 1724, 1717, 1630, 1460, 1422, 1375, 1288, 1248, 1165, 1128, 1034, 982, 806, 772, 710, 590 cm-1. HRMS (EI) C22H33ClO5의 계산치 (m/z) 412.2017, 실측치 412.2025.
21. 화합물 287-12-OPiv 및 287-12-OCOiPr〔화학식 21〕
반응도식 21.
Figure pct00043
(2E,6E)-8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-3,6-디메틸-2,6- 옥타디에닐 피발레이트 (화합물 287-12- OPiv )
NaH(60% in oil, 0.820 g, 20.5 mmol)의 THF(30 ml)현탁액에, 0℃에서 트리에틸 포트포노아세테이트(3.6 ml, 18 mmol)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 30분 교반하였다. 반응용액을 재차 ℃로 냉각하고, 여기에, 아세토닐아세톤(화합물 76, 1.0 ml, 8.2 mmol)을 적하하고, 실온으로 옮기면서 15시간 교반하였다. H2O로 반응을 정지시키고, 5분간 교반한 후, 유기층을 분취하고, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 10:1)에 적용하여 대응하는 디에스테르를 (E,E)-이성체, (E,Z)-이성체, (Z,Z)-이성체 및 이들의 혼합물로 분획하였다.
(E,E)-이성체; 0.513 g (25% yield). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.67 (2H, s, 2 x C=CHCO2Et), 4.15 (4H, q, J = 7.1 Hz, 2 x CO2CH 2CH3), 2.31 (4H, s, CH 2CH 2), 2.17 (6H, s, 2 x CH=CCH 3), 1.28 (6H, t, J = 7.1 Hz, x CO2CH 2CH3).
이 디에스테르(0.513 g, 2.017 mmol)의 톨루엔(20 ml)용액에, -70℃에서 DIBAL (1.0 M in hexane, 12 ml, 12 mmol)을 적하하고, 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응용액에 H2O를 천천히 첨가한 후, 더 2 M aq. HCl을 첨가하고, 실온으로 옮기면서 10분 교반하였다. 유기층을 분취 후, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 sat. aq. NaHCO3 및 sat. aq. NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 석출한 조결정을 톨루엔으로부터 재결정하고 디올(화합물 77)을 얻었다(0.320 g, 93%).
화합물 77(0.320 g, 1.88 mol)의 CHCl3(20 ml)용액에, 0℃에서 Et3N(0.26 ml, 1.9 mmol), DMAP (촉매량) 및 Piv-Cl(0.14 ml, 1.1 mmol)을 첨가하고, 실온으로 옮기면서 12시간 교반하였다. 반응용액에 sat. aq. NaCl을 첨가하고, 유기층을 분취한 후, 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 대응하는 피발레이트(화합물 78-a)를 얻었다(0.163 g, 58%). 또한, 미반응 원료는 회수하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ5.41 (1H, t, J = 7.0 Hz, C=CHCH2OPiv), 5.30 (1H, t, J = 7.0 Hz, C=CHCH2OH), 4.56 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH 2OPiv), 4.14 (2H, d, J = 7.0 Hz, CH 2OH), 2.15 (4H, s, CH 2CH2), 1.71 (3H, s, CH 3), 1.67 (3H, s, CH 3), 1.23 (1H, s, OH), 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}.
화합물 78-a(0.184 g, 0.723 mmol)의 Et2O(15 ml)에, 0℃에서, (nC8H17)3P (1.1 ml, 2.5 mmol), CBr4(0.853 g, 2.57 mmol)를 첨가하고, 2시간 교반하였다. 반응용액을 sat. aq. NaCl에 붓고, 유기층을 분취한 후, 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 7:1)에 적용하여 대응하는 브롬화물을 얻었다. 그리고 추가의 정제는 수행하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
즉, 화합물 112(0.413 g, 2.213 mmol)의 KOH(1.0 M in MeOH, 3.3 ml, 3.3 mmol)용액에, 0℃에서 CaCl2·2H2O(0.251 g, 1.71 mmol)와 상기 조브롬화물(전량)의 메탄올(4 ml)용액을 첨가하고, 실온으로 옮기면서 14시간 교반하였다. 반응용액을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트로 여과한 후, 여과액을 0.1 M aq. KOH에 부었다. 유기층을 분취한 후, 수층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합친 유기층을 sat. aqsat. aqsat. aqsat. aqsat. aq하였다. 용매를 증류제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하고, 추가로 헥산으로부터 재결정을 수행하여 목적물 287-12-OPiv를 얻었다(65 mg, 화합물 78-a로부터 2공정에서 21%).
Mp 78 내지 79℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.48 (1H, s, Ar-OH), 5.28 (1H, t, J = 7.0 Hz, C=CHCH2OPiv), 5.22 (1H, t, J = 7.1 Hz, ArCH2CH=C), 4.52 (2H, d, J = 7.0 Hz, C=CHCH 2OPiv), 3.39 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH 2CH=C), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.10 (4H, br, CH 2CH 2), 1.78 (3H, s, CH 3), 1.66 (3H, s, CH 3), 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (KBr) 3356, 2970, 2932, 1728, 1620, 1526, 1479, 1460, 1424, 1373, 1281, 1231, 1207, 1153, 1113, 1033, 964, 903, 868, 789, 594, 581 cm-1.
또한, 수층은 2 M aq. HCl로 산성화하고, 여기에, EtOAc로 추출함으로써 미반응 화합물 112를 회수하였다.
(2E,6E)-8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-3,6-디메틸-2,6- 옥타디에닐 이소부틸레이트 (화합물 287-12- OCO i Pr ).
Mp 62 내지 63℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.69 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.48 (1H, s, Ar-OH), 5.28 (1H, t, J = 6.8 Hz, C=CHCH2O), 5.22 (1H, t, J = 7.3 Hz, ArCH2CH=C), 4.53 (2H, d, J = 6.8 Hz, C=CHCH 2O), 3.39 (2H, d, J = 7.3 Hz, ArCH 2CH=C), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.57-2.50 {1H, m, CH(CH3)2}, 2.10 (4H, br, CH 2CH 2), 1.78 (3H, s, CH 3), 1.66 (3H, s, CH 3), 1.16 {6H, d, J = 7.3 Hz, CH(CH 3)2}. IR (KBr) 3273, 2974, 2934, 1732, 1620, 1526, 1470, 1452, 1425, 1376, 1283, 1256, 1231, 1209, 1153, 1109, 1065, 961, 889, 791, 716, 629, 586 cm-1.
22. 화합물 284-8 및 285-8〔화학식 22〕
반응도식 22
Figure pct00044
(a) 112, KOH, MgCl2, MeOH; (b) CBr4, (octyl)3P, Et2O.
3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-(2- 옥티닐 )-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 284-8)
방향환부분 112와 시판 중인 1-브로모-2-옥틴(화합물 79)을 원료로서, 반응도식 15의 합성방법(f)와 같은 조작으로 첨가제로서 염화마그네슘을 이용하여 반응시킴으로써 목적물 284-8(수율 21%)을 얻었다.
Mp 135 내지 136℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.81 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 7.03 (1H, s, Ar-OH), 3.59 (2H, d, J = 2.6 Hz, Ar-CH 2), 2.62 (3H, s, Ar-CH 3), 2.16-2.13 (2H, m, CCCH 2), 1.49 (2H, m, CH 2), 1.35-1.25 (4H, m, CH 2CH 2), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz, CH2CH 3). IR (KBr) 3200, 2963, 2930, 1610, 1460, 1425, 1285, 1227, 1194, 1132, 1119, 887, 759, 713, 637, 584, 536 cm-1.
3- 클로로 -4,6-디히드록시-2- 메틸 -5-(7- 메틸 -6- 옥텐 -2- 이닐 ) 벤즈알데히드 (화합물 285-8)
전술한 반응도식 20에서 합성한 알콜 71을 측쇄용 원료로서 반응도식 20의 (h), (i)와 같은 조작에 의해 목적물 285-8을 합성하였다.
Mp 138℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.81 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 7.04 (1H, s, Ar-OH), 5.12 {1H, m, CH=C(CH3)2}, 3.59 (2H, s, Ar-CH 2), 2.62 (3H, s, Ar-CH 3), 2.16 (4H, br, CH 2CH 2), 1.68 (3H, s, CH 3), 1.59 (3H, s, CH 3). IR (KBr) 3198, 2967, 2924, 1618, 1452, 1429, 1285, 1229, 1186, 1113, 893, 791, 588, 538 cm-1. HRMS (EI) C17H19ClO3(m/z)의 계산치 306.1023, 실측치 306.1049.
23. 화합물 288-12-Piv 및 215-12-Piv〔화학식 23〕
반응도식 23.
Figure pct00045
3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-((E,E)-11,11-디메틸-10-옥소-2,8- 도데카디에닐 )-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 288-12- Piv )
문헌(K. Mori and S. Takechi, Tetrahedron, 1985, 41, 3049-3062)의 방법에 의해 알데히드 8과 3,3-디메틸-2-부탄온을 반응시켜 첨가체 80을 얻었다 (수율 59%).
다음으로, 반응도식 20의 (e)와 같은 방법에 의해 2급 수산기를 아세틸화하고, 계속해서 DBU에 의해 처리하여 화합물 81을 얻었다(2공정으로 수율 98%).
다음으로, 반응도식 2의 (d)와 같은 방법에 의해 1급 수산기를 탈보호하고, 계속해서 반응도식 1의(d)와 같은 방법에 의해 1급 수산기를 산화하여 알데히드 82를 얻었다(2공정에서 수율 91%).
계속해서, 반응도식 1의(e), (f)와 같은 방법에 의해 방향환 원료 112에 측쇄를 도입하여 목적물 288-12-Piv를 얻었다(2공정으로 수율 36%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ13.06 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 6.95 (1H, dt, J = 15.0, 7.3 Hz), 6.68 (1H, s, Ar-OH), 6.64 (1H, dt, J = 16.1, 6.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.50 (1H, d, J = 15.0 Hz), 2.62 (3H, s, Ar-CH 3), 2.19-2.30 (4H, m, allylic CH 2), 1.60-1.35 (6H, m, -(CH 2)3-), 1.15 (9H, s, C(CH 3)3).
3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-(11,11-디메틸-10-옥소- 도데실 )-2- 메틸벤즈알데 히드 (화합물 215-12- Piv )
반응도식 1의(g)와 같은 방법에 의해 화합물 288-12-Piv를 환원하여 목적물 215-12-Piv를 얻었다(수율 79%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.40 (1H, br s, Ar-OH), 2.71-2.57 (6H, m + s (d2.60)), 2.49-2.35 (1H, m), 1.61-1.20 (14H, -(CH 2)7-), 1.13 (9H, s, C(CH 3)3).
24. 화합물 289-12-OPiv 및 290-12-Opiv〔화학식 24〕
반응도식 24
Figure pct00046
(a) O3, Ph3P, CHCl3; (b) (EtO)2P(O)CH2CO2Et, NaH, THF; (c) DIBAL, 톨루엔; (d) 피발로일 클로라이드, 피리딘, CHCl3; (e) PPTS, EtOH; (f) CBr4, (octyl)3P, Et2O; (g) 112, KOH/CaCl2, MeOH; (h) H2, Pd/C, EtOAc.
(2E,6E)-8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-6- 메틸 -2,6- 옥타디에닐 피발레이트 (화합물 289-12- OPiv )
문헌 83(Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2205-2208) (5.56 g, 21.2 mmol)에 알려진 THP 에테르를 CH2Cl2(115 ml)에 용해하고, 피리딘(5.1 ml, 63.6 mmol)을 첨가하고, -80℃로 냉각하였다. 이 용액 중에, 오존을 버블화시키면서 5시간 세차게 교반하였다. 반응용기 중을 아르곤 치환하고 나서, Ph3P(16.603 g, 63.6 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 12시간 교반하였다. 후처리하여 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 10:1)로 정제하여 알데히드 84(1.96 g, 수율 44%)를 얻었다.
이 알데히드 84는 방법 (b),(c) (전술한 반응도식 18의 합성방법(c),(d)와 같은 방법) 및 이에 이어지는 방법(d)(전술한 반응도식 15의 합성방법(c)와 같은 방법에 의해 피발산에스테르 85로 변환하였다 (3공정에서 수율 87%)
다음으로 방법(e) (전술한 반응도식 2의 합성방법(d)와 같은 방법)에 의해 피발산에스테르 85를 탈보호하여 알콜 86을 얻었다(수율 95%). 알콜 86은 방법(f),(g) (전술한 반응도식 15의 합성방법(e),(f)와 같은 방법)에 의해 목적물 289-12-OPiv로 변환하였다(2공정에서 수율 25%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.46 (1H, s, Ar-OH), 5.69 (1H. dt, J = 6.0, 15.4 Hz, CH=C), 5.22 (1H. dt, J = 5.8, 15.4 Hz, CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH2CH=C), 4.46 (2H, d, J = 5.9 Hz, CH 2OPiv), 3.39 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.18-2.12 (2H, m, CH 2), 2.07-2.03 (2H, m, CH 2), 1.78 (3H, s, CH 3), 1.56 (3H, s, CH 3), 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (KBr) 3273, 2974, 2932, 1728, 1618, 1479, 1452, 1424, 1281, 1229, 1159, 1107, 963, 905, 783, 714, 592, 538 cm-1.
8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-6- 메틸옥틸 피발레이트 (화합물 290-12- OPiv )
방법(h) (전술한 반응도식 15의 합성방법(g)와 같은 방법)에 의해 289-12-OPiv를 환원하여 목적물 290-12-OPiv를 얻었다(수율 63%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.38 (1H, s, Ar-OH), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2OPiv), 2.67-2.63 (2H, m, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 1.64-1.61 (2H, m, CH 2), 1.55-1.30 (7H, m, CHCH3 & CH 2CH 2), 1.23-1.17 (2H, m, CH 2), 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}, 0.95 {3H, d, J = 6.6 Hz, CH(CH 3)CH2}. IR (KBr) 3380, 2932, 2868, 1717, 1630, 1460, 142, 1375, 1327, 1290, 1248, 1163, 1126, 802, 709, 629, 592 cm-1. HRMS (EI) C22H33ClO5 (m/z)의 계산치 412.2017, 실측치 412.2041.
25. 화합물 231-9-OMe〔화학식 25〕
반응도식 25
Figure pct00047
3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-[(E)-7- 메톡시 -3,7-디메틸-2- 옥테닐 -2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 231-9- OMe )
전술한 반응도식 6에서 합성한 216(Colletochlorin B, 74 mg, 0.23 mmol)의 메탄올(5 ml)용액에, 농황산(23 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 30℃에서 15시간 교반한 후, 포화 중조수로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하고, 후처리를 수행하여 조생성물(109 mg)을 얻었다. 분취 TLC(헥산:EtOAc = 3/1)로 정제하여 목적물 231-9-OMe (39 mg, 수율 48%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.11 (s, 6H, C(OCH3)(CH 3)2),1.34-1.43 (m, 4H, -CH=C(CH3)CH2CH 2CH 2-), 1.78 (s, 3H, -CH=C(CH 3)-), 1.91-2.00 (m, 2H, -CH=C(CH3)CH 2-), 2.60 (s, 3H, Ar-CH 3), 3.14 (s, 3H, C(OCH 3)(CH3)2), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H, Ar-CH 2CH=C(CH3)-), 5.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H, ArCH2CH=C(CH3)-), 6.39 (br s, 1H, Ar-OH), 10.14 (s, 1H, Ar-CHO), 12.69 (s, 1H, Ar-OH).
26. 화합물 236-13-OTHP, 236-9-OH, 236-12-OTHF, 236-12-OMOM, 274-9 및 281-12
〔화학식 26〕
반응도식 26
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
(a) DHP, PPTS, CHCl3; (b) DHF, PPTS, CHCl3; (c) MOM-Cl, (i-Pr)2NEt; (d) K2CO3, MeOH, H2O; (e) CBr4, (옥틸)3P, Et2O; (f) 112, KOH/CaCl2, MeOH; (g) PPTS, MeOH.
3- 클로로 -5-[(2E,6E)-3,7-디메틸-8-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )-2,6- 옥타디에]-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 236-13- OTHP )
문헌 30(J. Braz. Chem. Soc. 2003, 14, 975-981)에 알려진 알콜을, 통상의 방법(a) (전술한 반응도식 2의 (a)와 같은 방법)로 알콜을 보호한 화합물 87로 변환하였다(수율 96%). 이 화합물 87%(1.32 g, 4.46 mmol)의 메탄올(8 ml)용액에 H2O(10 ml)와 K2CO3(1.24 g, 8.92 mmol)를 첨가하고, 16시간 교반하였다. 에테르 추출에 의한 후처리를 수행하여 얻어진 조생성물을 컬럼크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여, 알콜 90(664 mg, 수율 60%)을 얻었다.
알콜 90은, 방법(e),(f) (전술한 반응도식 15의 합성방법(e),(f)와 같은 방법)에 의해 목적물 236-13-OTHP로 변환하였다(2공정에서 수율 30%).
Mp 44 내지 45℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.66 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH2CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH2CH=C), 4.61 (1H, t, J = 3.5 Hz, THP(2)-H), 4.05 (1H, d, J = 11.9 Hz, C(CH3)CH 2O), 3.83-3.90 (1H, m, THP(6)-H), 3.83 (1H, d, J = 11.9 Hz, C(CH3)CH 2O), 3.48-3.54 (1H, m, THP(6)-H), 3.37-3.41 (2H, m, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.0-2.2 (4H, m, C(CH3)CH 2CH 2CH=C),1.6-1.9 (12H, m + s (d1.77, CH 3) + s (d1.62, CH 3), THP(3,4,5)-H 2). IR (KBr) 3200-3500, 1613, 1424, 1281, 1250, 1233, 1111 cm-1. C23H31ClO5의 계산치: C, 65.32; H, 7.39; Cl, 8.38%. 실측치: C, 65.18; H, 7.36; Cl, 8.41%.
3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-[(2E,6E)-8-히드록시-3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 ]-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 236-9- OH ).
상기에서 얻어진 화합물 236-13-OTPH를, 방법(g) (전술한 반응도식 2의 (d)와 같은 방법)로 탈 THP화를 수행하여, 목적물 236-9-OH를 얻었다(수율 90%).
Mp 99.0 내지 99.7℃. H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.72 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 5.34 (1H, t, J = 6.6 Hz, CH2CH=C), 5.22 (1H, t, J = 6.9 Hz, CH2CH=C), 3.97 (2H, d, J = 6.9 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.0-2.2 (4H, m, C(CH3)CH 2CH 2CH=C), 1.78 (3H, s, CH 3), 1.64 (3H, s, CH 3). HRMS (DART) C18H22ClO3 (M-OH)의 계산치 321.1257, 실측치 321.1235.
3- 클로로 -5-[(2E,6E)-3,7-디메틸-8-( 테트라히드로퓨란 -2- 일옥시 )-2,6- 옥타디에닐 ]-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 236-12- OTHF ).
상기의 알콜 30을, 통상의 방법(d) (전술한 반응도식 2의 (a)와 같은 방법. 단, 디히드로피란(DHP)을 디히드로퓨란(DHF)로 바꾼 방법)로 알콜의 THF화를 수행하여 화합물 88을 얻었다(수율 97%). 계속해서, 상기의 방법(d)에 의해 동일한 알콜 91(수율 60%)로 변환하였다. 다음으로, 방법(e),(f) (전술한 반응도식 15의 합성방법(e),(f)와 같은 방법)에 의한 목적물 236-12-OTHF를 얻었다(2공정에서 수율 13%).
Mp 35 내지 36℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.71 (1H, s, Ar-OH), 5.36 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH2CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH2CH=C), 5.11 (1H, dd, J = 2.6, 4.0 Hz, THF(2)-H), 3.98 (1H, d, J = 11.7 Hz, C(CH3)CH 2O), 3.85-3.94 (2H, m, THF(5)-H 2), 3.81 (1H, d, J = 11.7 Hz, C(CH3)CH 2O), 3.34-3.44 (2H, m, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 1.8-2.2 (8H, m, C(CH3)CH 2CH 2CH=C and THF(3,4)-H 2), 1.77 (s, CH 3), 1.60 (s, CH 3). IR (KBr) 3150-3350, 1613, 1422, 1283, 1250, 1234, 1109, 1024 cm-1. HRMS (DART) C22H30ClO5 (MH+)의 계산치 409.1782, 실측치: 409.1758.
3- 클로로 -5-[(2E,6E)-3,7-디메틸-8-( 메톡시메톡시 )-2,6- 옥타디에닐 )-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (236-12- OMOM )
상기 알콜 30을 통상의 방법(c) (J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1275-1276)로 메톡시메틸화를 수행하여 화합물 89를 얻었다(수율 71%). 계속해서, 상기의 방법(d)에 의한 알콜 92(수율 80%)로 변환하였다. 다음으로, 92를 방법(e),(f) (전술한 반응도식 15의 합성방법(e),(f)과 같은 방법)에 의해 처리하여 목적물 236-12-OMOM을 얻었다(2공정에서 수율 12%).
Mp 49 내지 50℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.65 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H, t, J = 6.4 Hz, CH2CH=C), 5.24 (1H, t, J = 6.4 Hz, CH2CH=C), 4.59 (2H, s, OCH 2O), 3.89 (2H, s, C(CH3)CH 2O), 3.39 (2H, d, J = 6.4 Hz, Ar-CH 2), 3.38 (3H, s, OCH 3), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.11-2.17 (2H, m, C(CH3)CH 2CH 2CH=C), 2.01-2.06 (2H, m, C(CH3)CH 2CH 2CH=C), 1.77 (s, CH 3), 1.63 (s, CH 3). IR (KBr) 3200-3400, 1631, 1422, 1288, 1254, 1022, 903 cm-1. C20H27ClO5의 계산치: C, 62.74; H, 7.11; Cl, 9.26%. 실측치: C, 62.64; H, 7.09; Cl, 9.22%.
3- 클로로 -5-[(2E,6E)-3,7-디메틸-8-옥소-2,6- 옥타디에닐 ]-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 274-9)
문헌 31(Tetrahedron 1974, 30, 715-718)에 알려진 알데히드를, 상기의 방법 (d)에서 탈아세틸화하여 화합물 93을 얻었다(수율 90%). 다음으로, 93을 방법(e),(f) (전술한 반응도식 15의 합성방법 (e),(f)와 같은 방법)에 의해 처리하여 목적물 274-9를 얻었다 (2공정에서 수율 27%).
Mp 111.2 내지 111.4℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 9.31 (1H, s, C(CH3)-CHO), 6.41 (1H, t, J = 7.4 Hz, CH2CH=C), 6.35 (1H, s, Ar-OH), 5.26 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH2CH=C), 3.40 (2H, d, J = 7.4 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.4-2.5 (2H, m, C(CH3)CH2CH 2CH=C), 2.1-2.2 (2H, m, C(CH3)CH 2CH2CH=C), 1.81 (3H, s, CH 3), 1.70 (3H, s, CH 3). MS (EI) m/z 338 (5, M+2), 336 (13, M+).
3- 클로로 -5-[(2E,6E)-3,7-디메틸-9-(3,3- 디메틸옥시란 -2-일)-2,6- 노나디에닐 ]-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 281-12)
문헌 94(Org. Lett. 2006, 8, 5649-5652)에 알려진 알콜을 이용하여, 방법(e),(f) (전술한 반응도식 15의 합성방법 (e),(f)와 같은 방법)에 의해 처리하여 목적물 281-12를 얻었다(2공정에서 수율 4%).
Mp 36 내지 37℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.57 (1H, s, Ar-OH), 5.21 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH2CH=C), 5.11 (1H, t, J = 6.2 Hz, CH2CH=C), 3.39 (2H, d, J = 7.1 Hz, Ar-CH 2), 2.69 (1H, t, J = 6.2 Hz, 옥시란(2)-H), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 1.96-2.12 (6H, m, C(CH3)CH 2CH 2CH=C(CH3)CH 2), 1.78 (s, CH 3), 1.56-1.64 (5H, m + s (d 1.59), 노나디에닐(9)-H 2 and CH 3), 1.30 (s, CH 3), 1.25 (s, CH 3). IR (KBr) 3300-3500, 1614, 1418, 1281, 1250, 1233, 1109 cm-1.
27. 화합물 509-11〔화학식 27〕
반응도식 27
Figure pct00051
·O3, Ph3P, CH2Cl2; (b) Ph2P=C(CH3)C=O, toluene; (c) 2,3-dimethylbutane, PPTS; (d) K2CO3, MeOH, H2O; (e) n-BuLi, LiBr, p-TsOH; (f) 112, KOH/CaCl2, MeOH.
3- 클로로 -5-((2E,6E)-7-(4,5-디메틸-1,3- 디옥소란 -2-일)-3- 메틸 -2,6- 옥타디에닐 )-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 509-11)
시판품 29로부터 방법(a)에 의해 얻어진 문헌 95(J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7014-7024)에 알려진 알데히드를 방법(b) (Org. Lett. 2007, 9, 1461-1464)에 의해 탄소쇄를 늘린 30으로 변환하였다(2공정에서 수율 55%).
다음으로, 통상의 방법(c) (상기와 같은 J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7014-7024)에 따라, 2,3-부탄디올로 아세탈화하여 화합물 96을 얻었다. 계속해서, 방법(d)(전술한 반응도식 26의 방법(d)와 같은)에 의해 탈알세틸화하여 알콜 97을 얻었다(2공정에서 수율 56%).
알콜 97는 방법(e) (전술한 문헌의 방법을 응용:Tetrahedron 1984, 40, 2711-2720)에 의한 브롬화물 98로 변환한 후, 방법(f) (전술한 반응도식 15의 합성밥업(f)와 같은 방법)에 의해 처리하여 목적물 509-11을 얻었다(2공정에서 수율 18%).
Mp. 91.5 내지 92.3℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, CHO), 6.67 (1H, s, Ar-OH), 5.54 (1H, t, J = 7.3 Hz, CH=C), 5.23 (1H, s, 디옥솔란(2)-H), 5.19 (1H, t, J = 7.2 Hz, CH=C), 3.51-3.71 (2H, m, 디옥솔란(4,5)-H), 3.33-3.44 (2H, m, Ar-CH 2), 2.60 (3H, s, Ar-CH 3), 2.14-2.20 (2H, m, CH 2), 2.01-2.07 (2H, m, CH 2), 1.76 (3H, s, CH 3), 1.61 (3H, s, CH 3), 1.31-1.33 (3H, m, CH 3), 1.25-1.27 (3H, m, CH 3). IR (KBr) 3100-3400, 1618, 1424, 1279, 1250, 1231, 1109, 1086, 667 cm-1. HRMS (DART) C22H30ClO5 (MH+)의 계산치 409.1782, 실측치 409.1757.
28. 화합물 503-12-OPiv〔화학식 28〕
반응도식 28
Figure pct00052
(a) NaBH4, EtOH.
(2E,6E)-8-(3- 클로로 -2,6-디히드록시-5- 히드록시메틸 -4- 메틸페닐 )-2,6-디메틸-2,6-옥타디에닐 피발레이트 (화합물 503-12- OPiv )
전술한 반응도식 15에서 얻어진 234-12-OPiv를, 방법(a) (전술한 반응도식 15의 합성방법(b)와 같은 방법)에 의해 처리하여 목적물 503-12-OPiv를 얻었다(수율 40%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.54 (1H, s, ArOH), 5.72 (1H, s, ArOH), 5.34 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH2CH=C), 5.23 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH2CH=C), 4.86 (2H, s, ArCH 2OH), 4.32 (2H, s, CH 2OPiv), 3.41 (2H, d, J = 7.0 Hz, ArCH 2), 2.74 (1H, br s, ArCH2OH), 2.31 (3H, s, ArCH 3), 2.12-2.18 (2H, m, CH 2), 2.03-2.08 (2H, m, CH 2), 1.79 (3H, s, CH 3), 1.57 (3H, s, CH 3), 1.19 (9H, s, C(CH 3)3); IR (KBr) 3300-3500, 1715, 1614, 1456, 1285, 1231, 1159, 1096 cm-1. HRMS (DART) calcd for C23H32ClO5 (M-H)의 계산치 423.1938, 실측치 423.1912.
24. 화합물 289-12-OPiv 및 290-12-Opiv〔화학식 29〕
반응도식 29
Figure pct00053
(a) O3, Ph3P, CHCl3; (b) (EtO)2P(O)CH2CO2Et, NaH, THF; (c) DIBAL, 톨루엔; (d) 피발로일 클로라이드, 피리딘, CHCl3; (e) PPTS, EtOH; (f) CBr4, (octyl)3P, Et2O; (g) 112, KOH/CaCl2, MeOH; (h) H2, Pd/C, EtOAc.
(2E,6E)-8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-6- 메틸 -2,6- 옥타디에닐 피발레이트 (화합물 289-12- OPiv )
문헌 83(Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2205-2208) (5.56 g, 21.2 mmol)에 알려진 THP 에테르를 CH2Cl2(115 ml)에 용해하고, 피리딘(5.1 ml, 63.6 mmol)을 첨가하여 -80℃로 냉각하였다. 이 용액 중에, 오존을 버블화시키면서 5시간 세차게 교반하였다. 반응용기 중을 아르곤 치환하고 나서, Ph3P(16.603 g, 63.6 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 실온으로 옮기면서 12시간 교반하였다. 후처리하고 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피(헥산:EtOAc = 10:1)로 정제하여 알데히드 84(1.96 g, 수율 44%)를 얻었다.
이 84는 방법(b),(c) (전술한 반응도식 18의 합성방법(c),(d)와 같은 방법) 및 이후의 방법(d) (전술한 반응도식 15의 합성방법(c)와 같은 방법)에 의해 피발산에스테르 85로 변환하였다(3공정에서 수율 87%).
다음으로, 방법(e) (전술한 반응도식 2의 합성방법(d)와 같은 방법)에 의해 85를 탈보호하여 86을 얻었다(수율 95%). 알콜 86은 방법(f),(g) (전술한 반응도식 15의 합성방법(e),(f)와 같은 방법)에 의해 목적물 289-12-OPiv를 얻었다(2 공정에서 수율 25%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.46 (1H, s, Ar-OH), 5.69 (1H. dt, J = 6.0, 15.4 Hz, CH=C), 5.22 (1H. dt, J = 5.8, 15.4 Hz, CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.0 Hz, ArCH2CH=C), 4.46 (2H, d, J = 5.9 Hz, CH2OPiv), 3.39 (2H, d, J = 7.3 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.18-2.12 (2H, m, CH 2), 2.07-2.03 (2H, m, CH 2), 1.78 (3H, s, CH 3), 1.56 (3H, s, CH 3), 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}. IR (KBr) 3273, 2974, 2932, 1728, 1618, 1479, 1452, 1424, 1281, 1229, 1159, 1107, 963, 905, 783, 714, 592, 538 cm-1.
8-(3- 클로로 -5- 포르밀 -2,6-디히드록시-4- 메틸페닐 )-6- 메틸옥틸 피발레이트 (화합물 290-12- OPiv )
방법(h) (전술한 반응도식 15의 합성방법(g)와 같은 방법)에 의해 289-12-OPiv를 환원하여 목적물 290-12-OPiv를 얻었다(수율 63%).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.65 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.38 (1H, s, Ar-OH), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH 2OPiv), 2.67-2.63 (2H, m, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 1.64-1.61 (2H, m, CH 2), 1.55-1.30 (7H, m, CHCH3 & CH 2CH 2), 1.23-1.17 (2H, m, CH 2), 1.19 {9H, s, C(CH 3)3}, 0.95 {3H, d, J = 6.6 Hz, CH(CH 3)CH2}. IR (KBr) 3380, 2932, 2868, 1717, 1630, 1460, 142, 1375, 1327, 1290, 1248, 1163, 1126, 802, 709, 629, 592 cm-1. HRMS (EI) C22H33ClO5 (m/z)의 계산치 412.2017, 실측치 412.2041.
25. 화합물 231-9-Ome〔화학식 30〕
반응도식 30
Figure pct00054
3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-[(E)-7- 메톡시 -3,7-디메틸-2- 옥테닐 ]-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 231-9- OMe )
전술한 반응도식 6에서 합성한 화합물 216(Colletochlorin B, 74 mg, 0.23 mmol)의 메탄올(5 ml)용액에, 농황산(23 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 30℃에서 15시간 교반한 후, 포화 중조수로 중화하고, 아세트산에틸에 의한 추출, 후처리를 수행하여 조생성물(109 mg)을 얻었다. 분취 TLC(헥산:EtOAc = 3/1)로 정제하여 목적물 231-9-OMe(39 mg, 수율 48%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ1.11 (s, 6H, C(OCH3)(CH 3)2),1.34-1.43 (m, 4H, -CH=C(CH3)CH2CH 2CH 2-), 1.78 (s, 3H, -CH=C(CH 3)-), 1.91-2.00 (m, 2H, -CH=C(CH3)CH 2-), 2.60 (s, 3H, Ar-CH 3), 3.14 (s, 3H, C(OCH 3)(CH3)2), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H, Ar-CH 2CH=C(CH3)-), 5.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H, ArCH2CH=C(CH3)-), 6.39 (br s, 1H, Ar-OH), 10.14 (s, 1H, Ar-CHO), 12.69 (s, 1H, Ar-OH).
26. 화합물 236-13-OTHP, 236-9-OH, 236-12-OTHF, 236-12-OMOM, 274-9 및 281-12
〔화학식 31〕
반응도식 31
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
(a) DHP, PPTS, CHCl3; (b) DHF, PPTS, CHCl3; (c) MOM-Cl, (i-Pr)2NEt; (d) K2CO3, MeOH, H2O; (e) CBr4, (octyl)3P, Et2O; (f) 112, KOH/CaCl2, MeOH; (g) PPTS, MeOH.
3- 클로로 -5-[(2E,6E)-3,7-디메틸-8-( 테트라히드로피란 -2- 일옥시 )-2,6- 옥타디에닐 ]-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 236-13- OTHP ).
문헌 30(J. Braz. Chem. Soc. 2003, 14, 975-981)에 알려진 알콜을, 통상의 방법(a) (전술한 반응도식 2의 (a)와 같은 방법)으로 알콜을 보호한 화합물 87로 변환하였다(수율 96%). 이 화합물 87(1.32 g, 4.46 mmol)의 메탄올(8 ml)용액에 H2O(10 ml)와 K2CO3(1.24 g, 8.92 mmol)를 첨가하고, 16시간 교반하였다. 에테르 추출에 의한 후처리를 수행하여 얻어진 조생성물을, 컬럼크로마토그래피(n-헥산/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 알콜 90(664 mg, 수율 60%)을 얻었다.
알콜 90은, 방법(e),(f) (전술한 반응도식 15의 합성방법(e),(f)와 같은 방법)에 의해 목적물 236-13-OTHP로 변환하였다(2공정에서 수율 30%).
Mp 44 내지 45℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.66 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH2CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH2CH=C), 4.61 (1H, t, J = 3.5 Hz, THP(2)-H), 4.05 (1H, d, J = 11.9 Hz, C(CH3)CH 2O), 3.83-3.90 (1H, m, THP(6)-H), 3.83 (1H, d, J = 11.9 Hz, C(CH3)CH 2O), 3.48-3.54 (1H, m, THP(6)-H), 3.37-3.41 (2H, m, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.0-2.2 (4H, m, C(CH3)CH 2CH 2CH=C), 1.6-1.9 (12H, m + s (d1.77, CH 3) + s (d1.62, CH 3), THP(3,4,5)-H 2). IR (KBr) 3200-3500, 1613, 1424, 1281, 1250, 1233, 1111 cm-1. C23H31ClO5의 계산치: C, 65.32; H, 7.39; Cl, 8.38%. 실측치: C, 65.18; H, 7.36; Cl, 8.41%.
3- 클로로 -4,6-디히드록시-5-[(2E,6E)-8-히드록시-3,7-디메틸-2,6- 옥타디에닐 ]-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 236-9- OH )
상기에서 얻어진 236-13-OTHP를 방법(g) (전술한 반응도식 2의 (d)와 같은 방법)로 탈THP화를 수행하여 목적물 236-9-OH를 얻었다(수율 90%).
Mp 99.0 내지 99.7℃. H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.72 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 5.34 (1H, t, J = 6.6 Hz, CH2CH=C), 5.22 (1H, t, J = 6.9 Hz, CH2CH=C), 3.97 (2H, d, J = 6.9 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.0-2.2 (4H, m, C(CH3)CH 2CH 2CH=C), 1.78 (3H, s, CH 3), 1.64 (3H, s, CH3). HRMS (DART) C18H22ClO3 (M-OH)계산치 321.1257, 실측치 321.1235.
3- 클로로 -5-[(2E,6E)-3,7-디메틸-8-( 테트라히드로퓨란 -2- 일옥시 )-2,6- 옥타디에닐 ]-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 236-12- OTHF )
상기 알콜 30을, 통상의 방법(b) (전술한 반응도식 2의 (a)와 같은 방법. 단, 디히드로피란(DHP)을 디히드로퓨란(DHF)으로 바꾼 방법)로 알콜의 THF화를 수행하여 화합물 88을 얻었다(수율 97%). 계속해서, 상기의 방법(d)에 의해 동일한 알콜 91(수율 60%)로 변환하였다. 다음으로, 방법(e),(f) (전술한 반응도식 15의 합성방법(e),(f)와 같은 방법)에 의한 목적물 236-12-OTHF를 얻었다(2공정에서 수율 13%).
Mp 35 내지 36℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.71 (1H, s, Ar-OH), 5.36 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH2CH=C), 5.22 (1H, t, J = 7.0 Hz, CH2CH=C), 5.11 (1H, dd, J = 2.6, 4.0 Hz, THF(2)-H), 3.98 (1H, d, J = 11.7 Hz, C(CH3)CH2O), 3.85-3.94 (2H, m, THF(5)-H2), 3.81 (1H, d, J = 11.7 Hz, C(CH3)CH2O), 3.34-3.44 (2H, m, Ar-CH2), 2.61 (3H, s, Ar-CH3), 1.8-2.2 (8H, m, C(CH3)CH2CH2CH=C and THF(3,4)-H2), 1.77 (s, CH3), 1.60 (s, CH3). IR (KBr) 3150-3350, 1613, 1422, 1283, 1250, 1234, 1109, 1024 cm-1. HRMS (DART) C22H30ClO5 (MH+)의 계산치 409.1782, 실측치: 409.1758.
3- 클로로 -5-[(2E,6E)-3,7-디메틸-8-( 메톡시메톡시 )-2,6- 옥타디에닐 ]-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 236-12- OMOM ).
상기 알콜 30을, 통상의 방법(c) (J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1275-1276)로 메톡시메틸화를 수행하여, 화합물 89를 얻었다(수율 71%). 계속해서, 상기의 방법(d)에 의해 알콜 92(수율 80%)로 변환하였다. 다음으로, 92를 방법(e), (f) (전술한 반응도식 15의 합성방법(e), (f)와 같은 방법)에 의해 처리하여 목적물 236-12-OMOM을 얻었다(2공정에서 수율 12%)
Mp 49 내지 50℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.65 (1H, s, Ar-OH), 5.37 (1H, t, J = 6.4 Hz, CH2CH=C), 5.24 (1H, t, J = 6.4 Hz, CH2CH=C), 4.59 (2H, s, OCH 2O), 3.89 (2H, s, C(CH3)CH 2O), 3.39 (2H, d, J = 6.4 Hz, Ar-CH 2), 3.38 (3H, s, OCH 3), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.11-2.17 (2H, m, C(CH3)CH 2CH 2CH=C), 2.01-2.06 (2H, m, C(CH3)CH 2CH 2CH=C), 1.77 (s, CH 3), 1.63 (s, CH 3). IR (KBr) 3200-3400, 1631, 1422, 1288, 1254, 1022, 903 cm-1. C20H27ClO5의 계산치: C, 62.74; H, 7.11; Cl, 9.26%. 실측치: C, 62.64; H, 7.09; Cl, 9.22%.
3- 클로로 -5-[(2E,6E)-3,7-디메틸-8-옥소-2,6- 옥타디에닐 ]-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 274-9)
문헌 31(Tetrahedron 1974, 30, 715-718)에 알려진 알데히드를, 상기의 방법 (d)에서 탈아세틸화하여 화합물 93을 얻었다(수율 90%). 다음으로, 93을 방법(e),(f) (전술한 반응도식 15의 합성방법(e),(f)와 같은 방법)에 의해 처리하여 목적물 274-9를 얻었다(2공정에서 수율 27%).
Mp 111.2 내지 111.4℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.15 (1H, s, Ar-CHO), 9.31 (1H, s, C(CH3)-CHO), 6.41 (1H, t, J = 7.4 Hz, CH2CH=C), 6.35 (1H, s, Ar-OH), 5.26 (1H, t, J = 6.8 Hz, CH2CH=C), 3.40 (2H, d, J = 7.4 Hz, Ar-CH 2), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 2.4-2.5 (2H, m, C(CH3)CH2CH 2CH=C), 2.1-2.2 (2H, m, C(CH3)CH 2CH2CH=C), 1.81 (3H, s, CH 3), 1.70 (3H, s, CH 3). MS (EI) m/z 338 (5, M+2), 336 (13, M+).
3- 클로로 -5-[(2E,6E)-3,7-디메틸-9-(3,3- 디메틸옥시란 -2-일)-2,6- 노나디에닐 ]-4,6-디히드록시-2- 메틸벤즈알데히드 (화합물 281-12)
문헌 94(Org. Lett. 2006, 8, 5649-5652)에 알려진 알콜을 이용해 방법(e),(f) (전술한 반응도식 15의 (e),(f)와 같은 방법)에 의해 처리하여 목적물 281-12를 얻었다(2공정에서 수율 4%).
Mp 36 내지 37℃. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ12.70 (1H, s, Ar-OH), 10.14 (1H, s, Ar-CHO), 6.57 (1H, s, Ar-OH), 5.21 (1H, t, J = 7.1 Hz, CH2CH=C), 5.11 (1H, t, J = 6.2 Hz, CH2CH=C), 3.39 (2H, d, J = 7.1 Hz, Ar-CH 2), 2.69 (1H, t, J = 6.2 Hz, oxiran(2)-H), 2.61 (3H, s, Ar-CH 3), 1.96-2.12 (6H, m, C(CH3)CH 2CH 2CH=C(CH3)CH 2), 1.78 (s, CH3), 1.56-1.64 (5H, m + s (d 1.59), 노다디에닐(9)-H 2 and CH 3), 1.30 (s, CH 3), 1.25 (s, CH 3). IR (KBr) 3300-3500, 1614, 1418, 1281, 1250, 1233, 1109 cm-1.
(실시예)
이하에, 실시예에 의거하여 본 발명의 DHOD 억제제에 대해서 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 이들의 실시예에 의해 어떠한 것도 한정되는 것은 아니다.
〔실시예 1〕DHOD 억제활성의 측정
본 발명의 화합물을 이용하여, 200 nM 및 1000 nM의 농도로 DHOD 억제활성을 측정하였다.
분석 완충액(100 mM HEPES pH 8.0, 150 mM NaCl, 5% 글리세롤, 0.05% 트리톤 X-100, 200 mM 디히드로오로테에트, 120 mM DCIP, 11 mM 데살유비퀴논)190μl와 각 억제제의 DMSO 용액을 5μl 첨가하고, 8 ㎍/ml의 인간 DHOD 용액을 5μl첨가하여 효소반응을 개시하고(최종 농도 0.2 ㎍/ml (4 nM)의 인간 DHOD), 20분간 DCIP의 환원을 600 nm로 측정하고, 0분과 20분 후의 600 nm의 흡광도 값의 변화를 토대로, End Point Assay로 DMSO용액 만을 첨가하였을 때의 값을 컨트롤로하고, 각 화합물의 200 nM 및 1000 nM 농도에서의 인간 DHOD의 억제율을 측정하였다. 또한, 인간 DHOD의 50%의 활성을 억제하는 농도(nM)를 IC50(50% 억제농도)로 하였다. 결과를 표1에 나타낸다.
〔표 1〕
Figure pct00058
〔실시예 2〕항암작용
종래의 항암제는 세포분열의 과정에 직접 작용하지만, 종양세포에 대한 특이성은 낮고, 정상세포에 대한 세포독성이 강하기 때문에, 위독한 부작용 발현이 큰 문제가 되고 있다. 그 후에, 종양세포의 증식, 침윤, 전 이에 대한 분자를 표적으로 하여, 종양세포의 증식을 억제하고 종양세포의 진행을 억제할 뿐만 아니라, 종양의 전이도 억제할 수 있는 분자표적 약이 등장하였다.
여기서, 39종류의 인간 암세포주(JFC39) 패널을 이용한 암세포 증식억제 시험과 정보해석을 이용한 cancer cell informatics에 의해, 스크리닝을 실시하였다(Kong D., T. Yamori; Bioorganic & Med. Chem., 20, 1947-51, 2012). 인간의 암세포의 50%의 성장을 억제하는 농도(μM)를 GI50(50% 억제농도)로 하였다.
결과를 표 2에 나타낸다.
인간의 각종 암세포에 대한 억제효과
〔표 2〕
Figure pct00059
〔실시예 3〕저 산소, 저 영양하에서의 항암작용
현재까지 암을 극복하기 위해 다양한 연구가 거듭 되어온 결과, 초기암의 치료성적은 비약적으로 향상하였다. 그러나, 진행성 암에 대한 치료는 여전히 곤란하고, 암은 일본인의 사망원인의 1위 자리를 나타내고 있다. 그 이유는, 진행성의 고형암은 불완전한 결함구축에 의한 환류 부전 때문에, 저 산소·저 영양 등의 내부환경을 갖는 부분(저 산소 영역)이 넓게 존재하고 있기 때문이다. 즉, 임상에서 이용되고 있는 많은 항암제는, 저 산소 및 저 영양 조건하에서는, 그 항암작용은 명확히 감소하는 것이 판명되었다(Lue J. et. al.; Cancer Sci., 95, 6;547-552, 2004). 이와 같은 영역에서는, 약제의 도달이 곤란하다는 것, 세포사를 회피하는 형질을 획득해 있는 것, 또한, 세포분열이 불활발하다는 것으로부터, 종래의 화학요법에 저항성을 나타낸다고 알려져 있다.
여기서, 난치병이라고 알려져 있는 대장암, 췌장암 세포를 이용하여, 저 산소, 저 영양조건하에서 화합물의 억제효과 시험을 실시하였다. 또한, 피부 정상세포에 대해서도 동일한 시험을 실시하였다.
사용한 암세포는, DLD-1 세포(human colorectal cancer cells), Panc-1 세포 (human pancreatic cells)의 2종류 및 HDF 세포(human dermal fibroblast cells)를 이용하였다. 배양조건은, 대조군은 산소 21%, 글루코오스 및 글루타민산 무첨가(+ 10% FBS), 저 산소, 저 영양군에서는 산소 1%, 글루코오스 및 글루타민산 첨가(+ 10% FBS)이다. 결과는 표 3, 표4 및 표 5, 도 1, 도 2 및 도 3에 나타낸다.
DLD-1 세포에 대한 억제효과
〔표 3〕
Figure pct00060
Panc-1 세포에 대한 억제효과
〔표 4〕
Figure pct00061
HDF 세포에 대한 억제효과
〔표 5〕
Figure pct00062
이상의 결과에 의해, 아스코퓨라논과 그의 유도체는 저 산소·저 영양환경에 놓여있는 인간 배양세포에 대해서, 특이적으로, 게다가 저 농도에서 억제효과를 나타내는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물을 1종 또는 2종 이상 이용하여, 1종 혹은 그 이상의 약제학적으로 허용할 수 있는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제조할 수 있다. 목적으로 하는 투여 경로에 따라, 적당한 임의의 형태에 의해 투여할 수 있다. 투여 경로는 비경구적 경로이거나, 경구적 경로일 수 있다. 예를 들어, 다음과 같은 처방예를 들 수 있다.
〔처방예〕
(a) 정제 1 (1 정제중의 양)
본 발명 화합물 100 mg
유당 182.75 mg
크로스카멜로스나트륨 12 mg
옥수수전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 2.25 mg
스테아린산마그네슘 3 mg
(b) 정제 2 (1 정제중의 양)
본 발명 화합물 50 mg
유당 223.75 mg
크로스카멜로스나트륨 6 mg
옥수수전분 15 mg
폴리비닐피롤니돈 2.25 mg
스테아린산마그네슘 3 mg
(c) 정제 3 (1 정제중의 양)
본 발명 화합물 1 mg
유당 93.25 mg
크로스카멜로스나트륨 4 mg
옥수수전분 페이스트 (5% w/v 페이스트) 0.75 mg
스테아린산마그네슘 1 mg
(d) 캡슐제 (1 캡슐 중의 양)
본 발명 화합물 10 mg
유당 488.5 mg
스테아린산마그네슘 1.5 mg
(e) 주사액 1 (1 ml 중의 양)
본 발명 화합물 1 %w/v
인산나트륨 3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 수용액 15% v/v
주사용수 이것으로 100%로 한다.
(f) 주사액 2 (1 ml 중의 양)
본 발명 화합물 0.1% w/v
인산나트륨 2.26% w/v
구연산 0.38% w/v
폴리에틸렌글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 이것으로 100%로 한다.
상기 제제는, 의약업계에서 주지의 종래 기술에 의해 얻을 수 있다. 정제 1 내지 정제 3은, 예를 들어, 셸락, 아세트산셀룰로오스, 모노프탈산에스테르, 살리실산페닐, 폴리비닐피롤리돈, 케라틴 등을 이용하여 엔터릭코팅할 수 있다. 또한, 캡슐제도 장용캡슐(예를 들어, 글루토이드캡슐)을 이용하여 장용성으로 할 수 있다.
산업상의 이용 가능성
상기 식(I)로 나타내는 디히드록시벤젠 유도체는 뛰어난 DHOD 억제활성을 갖기 때문에, DHOD 억제제로서 DHOD가 관여하는 다양한 질환, 예를 들어, 다양한 암, 류마티스, 장기이식시의 거절반응, 당뇨병, 바이러스에 기인하는 질환 및 H. 세척하고에 기인하는 질환의 치료약으로서 매우 유용하다. 게다가, 해당 디히드록시벤젠 유도체는 아스코퓨라논에 비교해서 간단하게 합성할 수 있기 때문에, 산업상의 관점에서도 매우 유리하다.

Claims (22)

  1. 유효성분으로서 식(I)
    Figure pct00063

    〔식 중,
    X는, 할로겐 원자를 나타내고,
    R1은, 수소 원자를 나타내고,
    R2는, 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 나타내고,
    R3은, -CHO를 나타내고,
    R4는, -CH2-CH=C(CH3)-R0(식 중, R0은, 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기 또는 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알키닐기를 나타낸다)를 나타낸다〕
    로 나타내는 화합물, 이들의 광학이성체 및 이들의 의약상 허용되는 염 중, 1종 또는 2종 이상 및 의약상 허용되는 담체를 포함하는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 염소 원자를 나타내고,
    R2은 메틸기를 나타내고,
    R4는 -CH2-CH=C(CH3)-R0(식 중, R0는, 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기 또는 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기를 나타낸다)를 나타내고, 치환기를 갖는 경우, 해당 치환기는, -O-CO-C(CH3)3, -O-CO-CH(CH3)2, -C(CH3)2-O-CH3, -O-(2-퓨릴), -OH, -CH(OCH3)-CH2-CO-C(CH3)3, -CHO, -CO-O-CH3, -CO-CH3, -O-CO-CH3 및 -CO-C(CH3)3으로 이루어진 군에서 선택되는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제.
  3. 제1항에 있어서,
    식(I)로 나타내는 화합물이,
    Figure pct00064
    07-11-116-4

    Figure pct00065
    200-12-OCOiPr

    Figure pct00066
    231-9-OMe

    Figure pct00067
    234-12-OPiv

    Figure pct00068
    236-12-OTHF

    Figure pct00069
    236-9-OH

    Figure pct00070
    264-11-OPiv

    Figure pct00071
    264-8

    Figure pct00072
    271-12

    Figure pct00073
    274-9

    Figure pct00074
    275-10-COOMe

    Figure pct00075
    276-9

    Figure pct00076
    277-11-OAc

    Figure pct00077
    277-9-OH

    Figure pct00078
    280-12

    Figure pct00079
    281-12

    Figure pct00080
    287-12-OCOiPr

    Figure pct00081
    287-12-OPiv, 및

    Figure pct00082
    CC-B
    로 이루어진 군에서 선택되는,
    디히드로오로토산 탈수소효소 억제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    글리세롤을 포함하는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역억제제로서 사용되는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    류마티스 치료제로서 사용되는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    항암제로서 사용되는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    장기이식에서의 이식거부반응 치료제로서 사용되는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병 치료제로서 사용되는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    항바이러스제로서 사용되는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    항 H.파일로리 약제로서 사용되는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제.
  12. 유효성분으로서 식(I)
    Figure pct00083

    〔식 중,
    X는, 할로겐 원자를 나타내고,
    R1은, 수소 원자를 나타내고,
    R2는, 탄소수 1 내지 7의 알킬기를 나타내고,
    R3은, -CHO를 나타내고,
    R4는, -CH2-CH=C(CH3)-R0(식 중, R0은, 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기 또는 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알키닐기를 나타낸다)를 나타낸다〕
    로 나타내는 화합물, 이들의 광학이성체 및 이들의 의약상 허용되는 염 중, 1종 또는 2종 이상을 포함하는 디히드로오로토산 탈수소효소 억제제 및 그의 사용설명서를 포함하는 키트.
  13. 제12항에 있어서,
    X는 염소 원자를 나타내고,
    R2은 메틸기를 나타내고,
    R4는 -CH2-CH=C(CH3)-R0(식 중, R0는, 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 12의 알킬기 또는 말단의 탄소상 및/또는 비말단의 탄소상에 치환기를 가질 수 있는 탄소수 2 내지 12의 알케닐기를 나타낸다)를 나타내고, 치환기를 갖는 경우, 해당 치환기는, -O-CO-C(CH3)3, -O-CO-CH(CH3)2, -C(CH3)2-O-CH3, -O-(2-퓨릴), -OH, -CH(OCH3)-CH2-CO-C(CH3)3, -CHO, -CO-O-CH3, -CO-CH3, -O-CO-CH3 및 -CO-C(CH3)3으로 이루어진 군에서 선택되는 키트.
  14. 제12항에 있어서,
    식(I)로 나타내는 화합물이,
    Figure pct00084
    07-11-116-4

    Figure pct00085
    200-12-OCOiPr

    Figure pct00086
    231-9-OMe

    Figure pct00087
    234-12-OPiv

    Figure pct00088
    236-12-OTHF

    Figure pct00089
    236-9-OH

    Figure pct00090
    264-11-OPiv

    Figure pct00091
    264-8

    Figure pct00092
    271-12

    Figure pct00093
    274-9

    Figure pct00094
    275-10-COOMe

    Figure pct00095
    276-9

    Figure pct00096
    277-11-OAc

    Figure pct00097
    277-9-OH

    Figure pct00098
    280-12

    Figure pct00099
    281-12

    Figure pct00100
    287-12-OCOiPr

    Figure pct00101
    287-12-OPiv, 및

    Figure pct00102
    CC-B
    로 이루어진 군에서 선택되는 키트.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    글리세롤을 포함하는 키트.
  16. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    면역억제제로서 사용되는 키트.
  17. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    류마티스 치료제로서 사용되는 키트.
  18. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    항암제로서 사용되는 키트.
  19. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    장기이식에서의 이식거부반응 치료제로서 사용되는 키트.
  20. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    당뇨병 치료제로서 사용되는 키트.
  21. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    항바이러스제로서 사용되는 키트.
  22. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    항 H. 파일로리 제약로서 사용되는 키트.
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