KR20140128344A - 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸-4-카복실산 유도체 및 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸-4-카복실산 유도체와 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸-4-카복실산 유도체 및 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸의 제조방법에 관한 것이다.

Description

3,5-비스(플루오로알킬)피라졸-4-카복실산 유도체 및 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING 3,5-BIS(FLUOROALKYL)-PYRAZOL-4-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES AND 3,5-BIS(FLUOROALKYL)-PYRAZOLES}
본 발명은 신규 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸-4-카복실산 유도체와 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸-4-카복실산 유도체 및 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸의 제조방법에 관한 것이다.
폴리플루오로알킬피라졸릴카복실산 유도체 및 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸은 살진균 활성 성분의 유용한 전구체이다 (참조: WO 03/070705 및 WO 2008/013925).
피라졸카복실산 유도체는 전형적으로 2개의 이탈 그룹을 가지는 아크릴산 유도체를 히드라진과 반응시켜 제조된다 (참조: WO 2009/112157 및 WO 2009/106230). WO 2005/042468호는 산 할라이드와 디알킬아미노아크릴 에스테르를 반응시킨 후에 그를 알킬 히드라진으로 폐환하여 2-디할로아실-3-아미노아크릴 에스테르를 제조하는 방법을 기술하였다. WO 2008/022777호는 α,α-디플루오로아민을 루이스산의 존재 하에서 아크릴산 유도체와 반응시킨 후에 그를 알킬 히드라진으로 폐환하여 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법을 기술하였다.
3,5-비스(플루오로알킬)피라졸은 비스퍼플루오로알킬 디케톤 (예를 들면, 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로아세틸아세톤)을 히드라진과 반응시켜 제조되지만 (참조: Pashkevich et al., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7), 수율은 고작 27 - 40% 밖에 되지 않는다. 폴리플루오로알킬 디케톤은 이 화합물이 일반적으로 매우 휘발성이고 고독성이기 때문에, 그의 합성, 분리 및 정제는 매우 복잡하다. 3,5-비스퍼플루오로알킬피라졸-4-카복실산 에스테르는 공지되었다.
상술된 선행기술에 비추어, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점을 갖지 않고 따라서 고수율로 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸-4-카복실산 유도체 및 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸에 대한 위치선택적 경로를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
상술된 목적이 단계 A)에서, 화학식 (II)의 α,α-디할로아민을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 단계 B)에서, 생성물을 화학식 (IV)의 히드라진과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸을 제조하는 방법으로 달성되었다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 또는 C7-19-알킬아릴, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-(C1-12)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
X는 독립적으로 F, Cl, Br, I이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C6-할로알킬 그룹으로부터 선택되고;
R4는 H, Hal, COOH, (C=O)OR5, CN 및 (C=O)NR5R6으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고;
화학식 (II)에서, X는 Cl 또는 F이다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 피라졸은 본 발명의 조건하에서 우수한 수율, 위치선택성 및 고순도로 제조할 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 방법이 선행 기술에서 이미 알려진 제조방법과 관련하여 상술된 단점들을 해결하였다는 의미이다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 바람직하다:
R1은 H, C1-12-알킬, CH2CN, CH2COO-(C1-12)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 CF3, CF2H, CF2Cl로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R4는 COOH, (C=O)OR5, CN 및 (C=O)NR5R6으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 선택거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 특히 바람직하다:
R1은 H, CH3, CH2COO-(C1-12)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 CF3, CF2H, CF2Cl로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R4는 COOH, (C=O)OR5로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일반 정의
본 발명과 관련하여, 용어 "할로겐" (Hal)은, 달리 정의되지 않으면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹 중에서 선택되는 원소를 포함하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하고, 불소 및 염소가 더욱 바람직하다.
임의로 치환된 그룹은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
할로알킬: 1 내지 6 및 바람직하게는 1 내지 3개의　탄소 원자 (상기 명시된 바와 같이)를 가지며, 이들 그룹에서 수소 원자중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹, 예를 들어(한정적이지 않음) C1-C3-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 할로알킬, 예를 들어 할로알킬아미노알킬 등에도 적용된다. 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CF3CH2, CF2Cl 또는 CF3CCl2가 바람직하다.
본 발명과 관련하여 알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 선형, 분지형 또는 환형 포화 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C1-C12-알킬은 알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 알케닐 그룹은 달리 정의되지 않으면, 적어도 하나의 단일 불포화 (이중 결합)를 가지는 선형, 분지형 또는 환형 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C2-C12-알케닐은 알케닐 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어 비닐; 알릴 (2-프로페닐), 이소프로페닐 (1-메틸에테닐); 부트-1-에닐 (크로틸), 부트-2-에닐, 부트-3-에닐; 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-5-에닐; 헵트-1-에닐, 헵트-2-에닐, 헵트-3-에닐, 헵트-4-에닐, 헵트-5-에닐, 헵트-6-에닐; 옥트-1-에닐, 옥트-2-에닐, 옥트-3-에닐, 옥트-4-에닐, 옥트-5-에닐, 옥트-6-에닐, 옥트-7-에닐; 논-1-에닐, 논-2-에닐, 논-3-에닐, 논-4-에닐, 논-5-에닐, 논-6-에닐, 논-7-에닐, 논-8-에닐; 데스-1-에닐, 데스-2-에닐, 데스-3-에닐, 데스-4-에닐, 데스-5-에닐, 데스-6-에닐, 데스-7-에닐, 데스-8-에닐, 데스-9-에닐; 운데스-1-에닐, 운데스-2-에닐, 운데스-3-에닐, 운데스-4-에닐, 운데스-5-에닐, 운데스-6-에닐, 운데스-7-에닐, 운데스-8-에닐, 운데스-9-에닐, 운데스-10-에닐; 도데스-1-에닐, 도데스-2-에닐, 도데스-3-에닐, 도데스-4-에닐, 도데스-5-에닐, 도데스-6-에닐, 도데스-7-에닐, 도데스-8-에닐, 도데스-9-에닐, 도데스-10-에닐, 도데스-11-에닐; 부타-1,3-디에닐 또는 펜타-1,3-디에닐의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 알키닐 그룹은 달리 정의되지 않으면, 적어도 하나의 이중 불포화 (삼중 결합)를 가지는 선형, 분지형 또는 환형 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C2-C12-알키닐은 알키닐 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 에티닐 (아세틸에닐); 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐의 의미를 포함한다.
사이클로알킬: 3 내지 8개 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 환 멤버를 가지는 모노사이클릭 포화 하이드로카빌 그룹, 예를 들어 (한정적이지 않음) 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로알킬알킬 등에도 적용된다.
본 발명과 관련하여 아릴 그룹은 달리 정의되지 않으면, O, N, P 및 S로부터 선택된 1, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 방향족 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C6-18-아릴은 5 내지 18개의 골격 원자를 가지는 아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄하며, 여기서 탄소 원자는 헤테로원자로 치환될 수 있다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐; 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 아릴알킬 그룹 (아르알킬 그룹)은 달리 정의되지 않으면, 아릴 그룹에 의해 치환되고 하나의 C1-8-알킬렌 쇄와 아릴 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 알킬 그룹이다. 정의 C7-19-아르알킬 그룹은 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개 원자를 가지는 아릴알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 알킬아릴 그룹 (알크아릴 그룹)은 달리 정의되지 않으면, 알킬 그룹에 의해 치환되고 하나의 C1-8-알킬렌 쇄와 아릴 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴 그룹이다. 정의 C7-19-알킬아릴 그룹은 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개 원자를 가지는 알킬아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 톨릴 또는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 사용된 용어 중간체는 본 발명에 따른 방법에서 발생하고 추가의 화학적 공정동안 제조되며 다른 물질로의 전환을 위해 그안에서 소비되거나 사용되는 물질을 가리킨다. 중간체는 보통, 분리되고 중간에 저장되거나, 또는 사전 분리 없이 후속 반응 단계에서 사용된다. 용어 "중간체"는 또한 일반적으로 다단 반응 (단계화 반응)에서 일시적으로 발생하고 반응 에너지 프로파일에서 극소치가 부과될 수 있는 불안정한 단수명 중간체도 포괄한다.
본 발명의 화합물은 임의의 가능한 상이한 이성체 형태, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 이성체뿐 아니라 광학 이성체, 및 또한 경우에 따라서는 토토머의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 및 광학 이성체, 이들 이성체의 임의 혼합물 및 또한 가능한 토토머 형태를 모두 청구한다.
공정이 반응식 1에서 예시된다:
Figure pct00005
본 발명은 또한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 또는 C7-19-알킬아릴, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-(C1-12)-알킬로부터 선택되고;
X는 독립적으로 F, Cl, Br, I이며;
R2 및 R3은 C1-C6-할로알킬 그룹으로부터 선택되고,
R4는 H, F, Cl, Br, COOH, (C=O)OR5, CN 및 (C=O)NR5R6의 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 선택거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 (Ia) 및 (Ib)에서의 래디칼은 다음과 같이 정의된다:
R1은 H, 메틸, -CH2COOH, CH2COOR5, CH2CN, CH2CX3으로부터 선택되고:
X는 독립적으로 F, Cl이고;
R2 및 R3은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일로부터 선택되고;
R4는 H, Br, COOCH3, COOEt, COOC3H7, CN 및 CONMe2, CONEt2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에 있어서, 화학식 (Ia) 및 (Ib)에서의 래디칼은 다음과 같이 정의된다:
R1은 H, CH2COOH, CH2COOMe, CH2CN으로부터 선택되고,
R2 및 R3은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R4는 H, Br, COOH로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
다음의 화학식 (I)의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
R1= H; R2=R3= CF2H 및 R4 = COOEt, 또는
R1= H; R2=R3= CF2H 및 R4 = COOH, 또는
R1 = CH2COOEt ; R2=R3= CF2H 및 R4 =COOEt.
과정 기술
반응식 2:
Figure pct00007
본 발명에 따른 방법의 일 구체예에 있어서, 단계 A)에서, 화학식 (II)의 α,α-디할로아민이 먼저 임의로 루이스산 [L]의 존재 하에 화학식 (III)의 화합물과 반응된다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물은 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA), 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디메틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디에틸아민 (이시카와 시약(Ishikawa's 시약)), 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디메틸아민 및 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디에틸아민 (야로벤코 시약(Yarovenko's 시약))이다.
화학식 (II)의 화합물은 아미노알킬화제로서 사용된다. 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA) 및 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민이 바람직하고, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민이 특히 바람직하다. α,α-디할로아민, 예컨대 TFEDMA 및 이시카와 시약은 상업적으로 입수할 수 있거나, 제조될 수 있다 (참조: Yarovenko et al., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h 또는 Petrov et al., J. Fluor. Chem. 109 (2011) 25-31).
야구폴스키이 (Yagupolskii) 등 (Zh. Organicheskoi Khim. (1978), 14(12), 2493-6)은 야로벤코 시약 (FClCHCF2NEt2)과 화학식 RCH2CN (R = CN, CO2Et)의 니트릴의 반응이 화학식 (NC)RC=C(NEt2)CHFCl의 유도체를 약 70% 수율로 제공함을 보여주었다. 화학식 (III)의 케토 화합물은 이러한 조건 하에서 화학식 (II)의 α,α-디할로아민과 반응하지 않는다.
페트로프 (Petrov) 등 (J. of Fluorine Chem. (2011), 132(12), 1198-1206)은 TFEDMA (HCF2CF2NMe2)가 사이클릭 β-디케톤과 반응하여 디플루오로아세틸 그룹을 전달함을 보여주었다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 구체예에서, α,α-디할로아민을 먼저 루이스산 [L], 예를 들어 BF3, AlCl3, SbCl5, SbF5, ZnCl2와 반응시킨 후, 화학식 (III)의 화합물 및 염기의 혼합물을 물질로 또는 적합한 용매 중에 용해하여 첨가한다 (참조: WO 2008/022777).
α,α-디할로아민을 WO 2008/022777호의 교시에 따라 루이스산과 반응시킨다 (화학식 (V)의 이미늄 염 제조). 본 발명에 따라, 반응은 -20 ℃ 내지 +40 ℃의 온도, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +30 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 -10 내지 20 ℃의 온도 및 표준압 하에 수행된다. α,α-디할로아민의 가수분해 민감성 때문에, 반응은 무수 장치에서 불활성 기체 분위기 하에 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간 사이의 범위 내에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따라, 1 몰의 루이스산 [L]이 동몰량의 화학식 (II)의 α,α-디할로아민과 반응된다.
아미노알킬화 (화학식 (II)의 화합물과의 반응)은 바람직하게는 염기의 존재 하에 수행된다. 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 피리딘, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센 (DBU); 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염 (Na2CO3, K2CO3) 및 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu 또는 KF가 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서, 화학식 (III)의 화합물을 위한 염기는 1 내지 5 몰, 바람직하게는 1.5 내지 4 몰, 가장 바람직하게는 2 내지 3.5 몰이 동몰량의 화학식 (II)의 α,α-디할로아민과 반응된다.
에틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트, 메틸 4,4,4-트리플루오로-3-옥소부타노에이트, 에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트, 에틸 4-클로로-4,4-디플루오로-3-옥소부타노에이트, 1,1,1-트리플루오로아세톤 또는 4-클로로-4,4-디플루오로-3-옥소부탄니트릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화학식 (III)의 케토 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 예를 들어, THF, 아세토니트릴, 에테르, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어, 아세토니트릴, THF, 에테르 또는 디클로로메탄이 매우 특히 바람직하다.
형성된 화학식 (VI)의 중간체는 사전 후처리없이 히드라진과의 폐환 단계에 사용될 수 있다.
선택적으로, 중간체를 분리하고, 적합한 후처리 단계 및 임의로 추가 정제로 특정화할 수 있다.
단계 B) 폐환
본 발명에 따른 방법에서 화합물 (IV)와의 반응에 의한 단계 B)에서의 폐환은 -40 ℃ 내지 +80 ℃의 온도, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 +60 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 -10 내지 50 ℃의 온도 및 표준압 하에 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기에 따라 비교적 넓은 범위 내에서 선택될 수 있다.
전형적으로, 폐환 단계 B)는 용매 변화없이 수행된다.
본 발명에 따라, 화학식 (III)의 화합물 1 몰당 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 화학식 (IV)의 히드라진이 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 모든 반응 단계를 동일한 용매에서 수행하는 것이 바람직하다. 본 발명에서는 예를 들어, 히드라진 수화물, 메틸 히드라진, 에틸 히드라진, 페닐 히드라진, tert-부틸 히드라진, 메틸- 또는 에틸히드라지노아세테이트 하이드로클로라이드 또는 히드라지노아세토니트릴 하이드로클로라이드가 사용된다.
상기 화학식 (IV)의 히드라진은 상업적으로 입수할 수 있거나, 예를 들어, 문헌 [Niedrich et al., Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1962), 17 273-81; Carmi, A.; Pollak, Journal of Organic Chemistry (1960), 25 44-46]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 예를 들어, 아세토니트릴톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어 아세토니트릴, THF, 톨루엔 또는 크실렌이 매우 특히 바람직하다.
반응 종료 후, 예를 들어 용매를 제거하고, 생성물을 여과로 분리하거나, 또는 생성물을 먼저 물로 세척하여 추출한 후, 유기상을 제거하고 용매를 감압 하에 제거한다.
R4가 COOR5인 화학식 (I)의 화합물은 R4가 COOH인 화학식 (I)의 피라졸 산으로 전환될 수 있다.
전환은 일반적으로 산성 또는 염기성 조건 하에 수행된다.
산성 가수분해의 경우에는, 광산, 예를 들어 H2SO4, HCl, HSO3Cl, HF, HBr, HI, H3PO4 또는 유기산, 예를 들어 CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다. 촉매, 예를 들어 FeCl3, AlCl3, BF3, SbCl3, NaH2PO4의 첨가로 반응이 촉진될 수 있다. 반응은 또한 산 첨가없이 물에서만 수행될 수 있다.
염기성 가수분해는 무기 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 Na2CO3, K2CO3 및 알칼리 금속 아세테이트, 예를 들어 NaOAc, KOAc, LiOAc, 및 알칼리 금속 알콕사이드, 예를 들어 NaOMe, NaOEt, NaOt-Bu, KOt-Bu, 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민, 알킬피리딘, 포스파젠 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센 (DBU)의 존재 하에 수행된다. 무기 염기, 예를 들어 NaOH, KOH, Na2CO3 또는 K2CO3가 바람직하다.
염기성 가수분해에 의한 전환이 바람직하다.
본 발명의 공정 단계는 바람직하게는 20 ℃ 내지 +150 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 30 ℃ 내지 +110 ℃의 온도, 가장 바람직하게는 30 내지 80 ℃의 온도 범위내에서 수행된다.
본 발명의 공정 단계는 일반적으로 표준압 하에 수행된다. 그러나, 선택적으로는 진공 또는 승압 (예를 들어 수성 HCl과 오토클레이브에서 반응)에서 실시하는 것도 가능하다.
반응 시간은 배치 크기 및 온도에 따라 1 시간 분 내지 수 시간 사이의 범위 내에서 선택될 수 있다.
반응 단계는 물질로 또는 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응을 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 불소 및 염소 원자에 의해 치환될 수 있는 지방족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 n-헥산, 벤젠 또는 톨루엔, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 이소프로필 에틸 에테르, 디옥산, 디글림, 디메틸글리콜, 디메톡시에탄 (DME) 또는 THF; 니트릴, 예컨대 메틸 니트릴, 부틸 니트릴 또는 페닐 니트릴; 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 이들 용매의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 물, 아세토니트릴, 디클로로메탄 및 알콜 (에탄올)이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물 (Ia) 및 (Ib)는 살진균 활성 성분의 제조에 사용된다.
또한, 본 발명은 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 CF3, CF2H, CF2Cl로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R4는 (C=O)OR5로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-6-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 방법을 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 실시예를 제한적인 것으로 해석하여서는 안된다.
중간체 화합물 (YI)의 특성화:
에틸 2-(2-클로로-2,2-디플루오로아세틸)-3-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로부트-2-에노에이트:
BF3.OEt2 (0.12 ml, 1.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (1 ml) 중 TFEDMA (0.12 ml, 1.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 과중수소화된 아세토니트릴 (1 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트 (0.20 g, 1.0 mmol)를 CD3CN (2 ml) 중 불화칼륨 (0.18 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 1H 및 13C NMR 분광법으로 분석하였다. 중간체 화합물 (에틸 2-(2-클로로-2,2-디플루오로아세틸)-3-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로부트-2-에노에이트)은 에틸 3-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로부트-2-에노에이트의 존재 하에 2:1 혼합물 (1H NMR)로서 특정되었다.
Figure pct00009
1H NMR (CD3CN, 300 MHz, 25 ℃): δ = 6.36 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.2 Hz), 4.21 (q, 2H, CH2, J = 7.2 Hz), 3.07 (t, 3H, NMe, JH-F = 1.2 Hz), 2.95 (t, 3H, NMe, JH-F = 1.2 Hz), 1.26 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz) ppm.
13C NMR (CD3CN, 75 MHz, 25 ℃): δ = 185.3 (F2ClC-CO), 164.9 (CO), 161.7 (t, C IV -NMe2, JC-F = 25.1 Hz), 119.4 (t, CF2Cl, JC-F = 304.3 Hz), 108.1 (t, CHF2, JC-F = 244.4 Hz), 98.1 (t, CIV, JC-F = 4.8 Hz), 61.9 (CH2), 35.0 (N-Me2), 13.3 (CH3) ppm.
Figure pct00010
1H NMR (CD3CN, 300 MHz, 25 ℃): δ = 6.65 (t, 1H, CHF2, JH-F = 51.9 Hz), 5.70 (s, 1H, CH), 4.31 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 3.91 (t, 3H, NMe, JH-F = 0.8 Hz), 3.22 (t, 3H, NMe, JH-F = 1.2 Hz), 1.31 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz) ppm.
13C NMR (CD3CN, 75 MHz, 25 ℃): δ = 171.3 (CO), 163.4 (t, C IV -NMe2, JC-F = 21.3 Hz), 110.5 (t, CHF2, JC-F = 246.7 Hz), 91.1 (t, CIV, JC-F = 4.4 Hz), 61.2 (CH2), 36.4 (N-Me2), 13.3 (CH3) ppm.
제조 실시예
실시예 1:
N-메틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00011
BF3.OEt2 (0.62 ml, 5.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 TFEDMA (0.59 ml, 5.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (5 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (0.73 ml, 5.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (10 ml) 중 불화칼륨 (0.88 g, 15.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 메틸 히드라진 (0.32 ml, 6.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1 - 8:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-메틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.99 g, 3.64 mmol, 73%)를 황색 오일로 수득하였다..
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.00 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54 Hz), 4.37 (q, 2H, CH2, J = 7.2 Hz), 4.12 (s, 3H, N-CH3), 1.37 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 160.2 (CO), 145.7 (t, CIVarom, JC-F = 25.6 Hz), 133.2 (q, CIVarom, JC-F = 40.3 Hz), 119.0 (q, CF3, JC-F = 271.2 Hz), 114.4 (CIVarom), 109.0 (t, CHF2, JC-F = 237.9 Hz), 61.9 (CH2), 40.8 (q, N-CH3, JC-F = 3.2 Hz), 13.8 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282MHz, 25 ℃): δ = -57.6 (CF3), -116.4 (CHF2) ppm.
실시예 2:
불화칼륨 대신 피리딘을 사용하여 실시예 1과 같이 수행하였다. 수율: 63%.
실시예 3:
N-메틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산:
Figure pct00012
에탄올 (3 ml) 중의 N-메틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.84 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (0.7 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (10 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 추출하였다. 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-메틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 (0.44 g, 1.80 mmol, 98%)을 누르스름한 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.08 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.5 Hz), 4.16 (s, 3H, N-CH3) ppm.
13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 165.5 (CO), 146.7 (t, CIVarom, JC-F = 18.8 Hz), 134.4 (q, CIVarom, JC-F = 30.8 Hz), 118.8 (q, CF3, JC-F = 202.5 Hz), 112.9 (CIVarom), 108.7 (t, CHF2, JC-F = 177.0 Hz), 41.1 (q, N-CH3, J C-F = 2.3 Hz) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -57.9 (CF3), -117.3 (CHF2, JF-H = 53.5 Hz) ppm.
실시예 4:
N- H-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00013
BF3.OEt2 (0.31 ml, 2.5 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (2.5 ml) 중 TFEDMA (0.30 ml, 2.5 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (2.5 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (0.37 ml, 2.5 mmol)를 무수 아세토니트릴 (5 ml) 중 불화칼륨 (0.44 g, 7.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 히드라진 수화물 (0.15 ml, 3.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 24 시간동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1 - 7:3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-H-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.48 g, 1.88 mmol, 75%)를 방치하면 결정화하는 누르스름한 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 11.07 (brs, 1H, NH), 7.22 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.5 Hz), 4.39 (q, 2H, CH2, J = 6.9 Hz), 1.38 (t, 3H, CH3, J = 6.9 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 160.4 (CO), 142.2 (t, CIVarom, JC-F = 18.3 Hz), 142.2 (q, CIVarom, JC-F = 32.0 Hz), 119.7 (q, CF3, JC-F = 268.1 Hz), 111.7 (CIVarom), 107.4 (t, CHF2, JC-F = 237.5 Hz), 62.0 (CH2), 13.7 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -62.5 (CF3), -117.1 (CHF2, JF-H = 53.5 Hz) ppm.
실시예 5:
불화칼륨 대신 피리딘을 사용하여 실시예 3과 같이 수행하였다. 수율: 67%.
실시예 6:
N-메틸-3,5-비스(디플루오로메틸)-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00014
BF3.OEt2 (1.24 ml, 10.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중 TFEDMA (1.20 ml, 10.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (10 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트 (1.03 ml, 10.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (20 ml) 중 피리딘 (1.6 ml, 20.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 메틸 히드라진 (0.79 ml, 15.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (10:0 - 8:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-메틸-3,5-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (1.75 g, 6.89 mmol, 69%)를 방치하면 결정화하는 무색 오일로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.48 (t, 1H, CHF2, JH-F = 52.6 Hz,), 7.04 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.8 Hz), 4.38 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 4.12 (s, 3H, N-CH3), 1.39 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 161.1 (CO), 145.3 (t, CIVarom, JC-F = 24.9 Hz), 138.2 (t, CIVarom, JC-F = 24.1 Hz), 112.9 (m, CIVarom), 109.1 (t, CHF2, JC-F = 237.6 Hz), 107.2 (t, CHF2, JC-F = 236.3 Hz), 61.5 (CH2), 39.6 (t, N-CH3, J C-F = 3.1 Hz), 13.9 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -117.00 (CHF2, JF-H = 53.8 Hz), -117.04 (CHF2, JF-H = 52.6 Hz) ppm.
실시예 7:
N- 메틸-3,5-비스(디플루오로메틸)-4-피라졸카복실산:
Figure pct00015
에탄올 (3 ml) 중의 N-메틸-3,5-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 2.0 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (0.8 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (10 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 추출하였다. 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-메틸-3,5-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 (0.44 g, 1.95 mmol, 97%)을 무색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 12.16 (brs, 1H, COOH), 7.48 (t, 1H, CHF2, JH-F = 52.4 Hz), 7.08 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.6 Hz), 4.16 (s, 3H, N-CH3) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 166.9 (CO), 146.4 (t, CIVarom, JC-F = 25.1 Hz), 139.2 (t, CIVarom, JC-F = 24.4 Hz), 111.5 (CIVarom), 108.8 (t, CHF2, JC-F = 238.1 Hz), 106.9 (t, CHF2, JC-F = 237.0 Hz), 39.9 (t, N-CH3, J C-F = 3.1 Hz) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -117.1 (CHF2, JF-H = 52.6 Hz), -117.3 (CHF2, JF-H = 53.7 Hz) ppm.
실시예 8:
N- H-3,5-비스(디플루오로메틸)-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00016
BF3.OEt2 (1.85 ml, 15.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (15 ml) 중 TFEDMA (1.76 ml, 15.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (15 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트 (1.55 ml, 15 mmol)를 무수 아세토니트릴 (30 ml) 중 불화칼륨 (2.61 g, 45 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 히드라진 수화물 (1.1 ml, 22.5 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1 - 7:3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-H-3,5-디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (2.02 g, 8.40 mmol, 56%)을 무색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.15 (t, 2H, CHF2, JH-F = 53.6 Hz), 4.39 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 1.39 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 161.1 (CO), 143.8 (t, CIVarom, JC-F = 23.1 Hz), 111.6 (CIVarom), 108.2 (t, CHF2, JC-F = 238.4 Hz), 61.7 (CH2), 13.9 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -117.3 (CHF2, JF-H = 53.6 Hz) ppm.
실시예 9:
불화칼륨 대신 피리딘을 사용하여 실시예 8과 같이 수행하였다. 수율: 29%.
실시예 10:
N-메틸-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00017
BF3.OEt2 (1.24 ml, 10.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중 TFEDMA (1.20 ml, 10.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (10 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트 (2.0 g, 10.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (20 ml) 중 피리딘 (2.42 ml, 30.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 메틸 히드라진 (0.79 ml, 15.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (10:0 - 8:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-메틸-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (2.07 g, 7.18 mmol, 72%)를 무색 액체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 6.97 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.9 Hz,), 4.37 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 4.10 (t, 3H, N-CH3, JH-F = 2.2 Hz), 1.38 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 160.3 (CO), 145.3 (t, CIVarom, JC-F = 25.7 Hz), 137.5 (t, CIVarom, JC-F = 33.3 Hz), 119.9 (t, CF2Cl, JC-F = 288.8 Hz), 112.7 (CIVarom), 109.1 (t, CHF2, JC-F = 237.8 Hz), 61.8 (CH2), 40.6 (t, N-CH3, J C-F = 4.6 Hz), 13.7 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -47.9 (CF2Cl), -116.7 (CHF2, JF-H = 53.9 Hz) ppm.
실시예 11
N-메틸-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산:
Figure pct00018
에탄올 (3 ml) 중의 N-메틸-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.73 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (0.7 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (10 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 추출하였다. 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-메틸-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 (0.36 g, 1.38 mmol, 80%)을 무색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 12.15 (brs, 1H, COOH), 7.07 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.6 Hz), 4.15 (t, 3H, N-CH3, JH-F = 2.1 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 165.8 (CO), 146.4 (t, CIVarom, JC-F = 25.3 Hz), 138.9 (t, CIVarom, JC-F = 33.6 Hz), 119.6 (t, CF2Cl, JC-F = 289.4 Hz), 111.15 (CIVarom), 108.8 (t, CHF2, JC-F = 238.4 Hz), 41.0 (t, N-CH3, J C-F = 4.9 Hz) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -48.1 (CF2Cl), -117.2 (CHF2, JF-H = 53.6 Hz) ppm.
실시예 12:
N- H-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00019
BF3.OEt2 (0.62 ml, 5.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (5 ml) 중 TFEDMA (0.59 ml, 5.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (5 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트 (1.0 g, 5.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (10 ml) 중 피리딘 (1.19 g, 15 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 히드라진 수화물 (0.37 ml, 7.5 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1 - 7:3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-H-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.99 g, 3.61 mmol, 72%)를 담황색 오일로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 11.62 (brs, 1H, NH), 7.25 (t, 2H, CHF2, JH-F = 53.5 Hz), 4.41 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 1.41 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 160.6 (CO), 146.3 (t, CIVarom, JC-F = 32.3 Hz), 142.7 (t, CHF2, JC-F = 29.3 Hz), 121.3 (t, CF2Cl, JC-F = 287.3 Hz), 110.8 (CIVarom), 109.1 (t, CHF2, JC-F = 240.2 Hz), 62.0 (CH2), 13.6 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -49.6 (CF2Cl), -116.8 (CHF2, JF-H = 53.5 Hz) ppm.
실시예 13:
N-메틸-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00020
BF3.OEt2 (1.24 ml, 10.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중 TFEDMA (1.20 ml, 10.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (10 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4,5,5,5-펜타플루오로아세토아세테이트 (1.75 ml, 10.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (20 ml) 중 피리딘 (2.42 ml, 30.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 메틸 히드라진 (0.79 ml, 15.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (10:0 - 8:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-메틸-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (2.42 g, 7.52 mmol, 75%)를 무색 액체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.00 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.9 Hz,), 4.35 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 4.10 (t, 3H, N-CH3, JH-F = 2.2 Hz), 1.35 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 160.2 (CO), 146.1 (t, CIVarom, JC-F = 25.6 Hz), 131.1 (t, CIVarom, JC-F = 29.6 Hz), 118.6 (qt, CF2 CF 3 , J1 C-F = 287.1 Hz, J3 C-F = 37.7 Hz), 116.3 (CIVarom), 109.98 (tq, CF 2 CF3, J1 C-F = 192.0 Hz, J3 C-F = 41.7 Hz), 109.1 (t, CHF2, J1 C-F = 238.1 Hz), 61.9 (CH2), 41.0 (t, N-CH3, J C-F = 4.3 Hz), 13.8 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -83.7 (CF2 CF 3 ), -109.5 (CF 2 CF3), -116.8 (CHF2, JF-H = 53.9 Hz) ppm.
실시예 14:
N-메틸-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산:
Figure pct00021
에탄올 (3 ml) 중의 N-메틸-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.55 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (0.6 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (10 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (10 ml)로 추출하였다. 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-메틸-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 (0.44 g, 1.50 mmol, 97%)을 무색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 11.16 (brs, 1H, COOH), 7.09 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.6 Hz,), 4.15 (t, 3H, N-CH3, JH-F = 2.4 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 165.2 (CO), 147.2 (t, CIVarom, JC-F = 25.2 Hz), 132.5 (t, CIVarom, JC-F = 29.8 Hz), 118.5 (qt, CF2 CF 3 , J1 C-F = 287.0 Hz, J3 C-F = 37.5 Hz), 114.6 (CIVarom), 109.9 (tq, CF 2 CF3, J1 C-F = 258.0 Hz, J3 C-F = 41.7 Hz), 108.8 (t, CHF2, J1 C-F = 238.6 Hz), 41.4 (t, N-CH3, J C-F = 4.8 Hz) ppm.
실시예 15:
N- H-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00022
BF3.OEt2 (1.24 ml, 10.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (10 ml) 중 TFEDMA (1.20 ml, 10.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (10 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4,5,5,5-펜타플루오로아세토아세테이트 (1.75 ml, 10.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (20 ml) 중 피리딘 (2.42 ml, 30.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 히드라진 수화물 (0.74 ml, 15.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (10:0 - 8:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-H-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (2.06 g, 6.70 mmol, 67%)를 무색 오일로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 12.69 (brs, 1H, COOH), 7.26 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.5 Hz,), 4.40 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 1.39 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 160.6 (CO), 141.8 (t, CIVarom, JC-F = 25.9 Hz), 141.1 (t, CIVarom, JC-F = 31.7 Hz), 118.7 (qt, CF2 CF 3 , J1 C-F = 286.6 Hz, J3 C-F = 36.3 Hz), 113.2 (CIVarom), 110.1 (tq, CF 2 CF3, J1 C-F = 252.9 Hz, J3 C-F = 39.5 Hz), 107.5 (t, CHF2, J1 C-F = 238.8 Hz), 62.0 (CH2), 13.6 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -83.2 (CF2 CF 3 ), -110.1 (CF 2 CF3), -117.2 (CHF2, JF-H = 53.5 Hz) ppm.
실시예 16:
N-메틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00023
아세토니트릴 (0.76 ml) 중 17% 용액으로서 BF3. (0.34 g, 5 mmol)를 테프론 플라스크 내의 CH3CN (5 ml) 중 TFEDMA (0.59 ml, 5.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (0.73 ml, 5.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (10 ml) 중 불화칼륨 (0.88 g, 15.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 메틸 히드라진 (0.32 ml, 6.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1 - 8:2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-메틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (0.95 g)를 황색 오일로 수득하였다..
실시예 17:
N-페닐-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00024
BF3.OEt2 (2.5 ml, 20.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중 TFEDMA (2.4 ml, 20.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (20 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (2.8 ml, 20.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (40 ml) 중 피리딘 (4.7 g, 60.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 페닐 히드라진 (3.0 ml, 30.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-페닐-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (4.47 g, 13.4 mmol, 67%)를 무색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.55-7.42 (m, 5H, N-Ph), 7.05 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.7 Hz), 4.42 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 1.40 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 160.3 (CO), 146.7 (t, CIVarom, JC-F = 26.2 Hz), 138.8 (N-CIV 페닐), 133.8 (q, CIVarom, JC-F = 40.1 Hz), 130.4 (CH 페닐), 129.3 (CH 페닐), 125.9 (CH 페닐), 118.6 (q, CF3, JC-F = 271.9 Hz), 115.0 (CIVarom), 109.2 (t, CHF2, JC-F = 238.4 Hz), 62.0 (CH2), 13.8 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -56.8 (CF3), -117.3 ppm.
실시예 18:
N-페닐-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산:
Figure pct00025
에탄올 (15 ml) 중의 N-페닐-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (3.0 g, 9.0 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (3.4 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (40 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (20 ml)로 추출하였다. 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-페닐-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 (2.58 g, 8.43 mmol, 94%)을 무색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 11.53 (brs, 1H, -COOH), 7.58-7.44 (m, 5H, N-페닐), 7.15 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.5 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 165.8 (CO), 147.6 (t, CIVarom, JC-F = 25.8 Hz), 138.7 (N-CIV 페닐), 135.1 (q, CIVarom, JC-F = 40.4 Hz), 130.6 (CH 페닐), 129.4 (CH 페닐), 125.9 (CH 페닐), 118.4 (q, CF3, JC-F = 272.3 Hz), 114.3 (CIVarom), 108.9 (t, CHF2, JC-F = 239.0 Hz) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -56.8 (CF3), -117.8 (CHF2) ppm.
실시예 19:
N-페닐-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00026
BF3.OEt2 (2.5 ml, 20.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중 TFEDMA (2.4 ml, 20.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (20 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4-클로로-4,4-디플루오로아세토아세테이트 (4.0 g, 20.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (40 ml) 중 피리딘 (4.7 g, 60.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 페닐 히드라진 (3.0 ml, 30.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-페닐-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (3.67 g, 10.5 mmol, 53%)를 무색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.55-7.45 (m, 5H, N-Ph), 7.03 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.7 Hz), 4.42 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 1.41 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 160.5 (CO), 146.5 (t, CIVarom, JC-F = 26.3 Hz), 138.9 (N-CIV 페닐), 138.3 (t, CIVarom, JC-F = 32.7 Hz), 130.3 (CH 페닐), 129.2 (CH 페닐), 126.2 (CH 페닐), 119.5 (t, CF3, JC-F = 290.0 Hz), 115.6 (CIVarom), 109.3 (t, CHF2, JC-F = 238.4 Hz), 62.0 (CH2), 13.9 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -46.6 (CF2Cl), -117.3 (CHF2) ppm.
실시예 20:
N-페닐-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산:
Figure pct00027
에탄올 (15 ml) 중의 N-페닐-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (3.0 g, 8.56 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (3.2 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (40 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (20 ml)로 추출하였다. 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-페닐-3-디플루오로메틸-5-클로로디플루오로메틸-4-피라졸카복실산 (2.74 g, 8.49 mmol, 99%)을 무색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.57-7.47 (m, 5H, N-페닐), 7.12 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.5 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 165.9 (CO), 147.4 (t, CIVarom, JC-F = 25.8 Hz), 139.8 (t, CIVarom, JC-F = 33.0 Hz), 138.9 (N-CIV 페닐), 130.5 (CH 페닐), 129.3 (CH 페닐), 126.2 (CH 페닐), 119.2 (t, CF2Cl, JC-F = 290.6 Hz), 112.1 (CIVarom), 108.9 (t, CHF2, JC-F = 239.0 Hz) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -46.9 (CF2Cl), -117.8 (CHF2) ppm.
실시예 21:
N-페닐-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00028
BF3.OEt2 (2.5 ml, 20.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중 TFEDMA (2.4 ml, 20.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (20 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4,5,5,5-펜타플루오로아세토아세테이트 (3.5 ml, 11.4 mmol)를 무수 아세토니트릴 (40 ml) 중 피리딘 (2.7 g, 34.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 페닐 히드라진 (2.0 ml, 20.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-페닐-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (3.73 g, 9.70 mmol, 85%)를 베이지색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.58-7.35 (m, 5H, N-Ph), 7.04 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.8 Hz), 4.40 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 1.38 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 165.8 (CO), 147.6 (t, CIVarom, JC-F = 25.8 Hz), 138.7 (N-CIV 페닐), 135.1 (q, CIVarom, JC-F = 40.4 Hz), 130.6 (CH 페닐), 129.4 (CH 페닐), 125.9 (CH 페닐), 118.4 (qt, CF3, J1 C-F = 287.5 Hz, J3 C-F = 37.5 Hz), 116.4 (CIVarom), 109.6 (tq, CF2, J1 C-F = 255.3 Hz, J3 C-F = 41.6 Hz), 109.4 (t, CHF2, JC-F = 238.6 Hz), 62.1 (CH2), 13.7 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -83.6 (CF3), -107.1 (CF2), -117.3 (CHF2) ppm.
실시예 22:
N-페닐-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산:
Figure pct00029
에탄올 (15 ml) 중의 N-페닐-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (3.0 g, 7.81 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (3.0 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (40 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (20 ml)로 추출하였다. 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-페닐-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 (2.71 g, 7.61 mmol, 98%)을 무색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.60-7.37 (m, 5H, N-페닐), 7.14 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.6 Hz) ppm. 13C NMR (MeOD, 75 MHz, 25 ℃): δ = 164.0 (CO), 148.6 (t, CIVarom, JC-F = 25.6 Hz), 141.4 (N-CIV 페닐), 133.4 (CH 페닐), 133.1 (t, CIVarom, JC-F = 29.1 Hz), 131.7 (CH 페닐), 130.0 (CH 페닐), 120.6 (qt, CF3, J1 C-F = 287.6 Hz, J3 C-F = 37.9 Hz), 120.1 (CIVarom), 112.3 (t, CHF2, JC-F = 236.4　Hz), 112.1 (tq, CF2, J1 C-F = 262.5 Hz, J3 C-F = 40.5 Hz) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -83.5 (CF3), -107.1 (CF2), -117.9 (CHF2) ppm.
실시예 23:
N-tert - 부틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00030
BF3.OEt2 (2.7 ml, 22.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중 TFEDMA (2.5 ml, 22.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (20 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4,4-트리플루오로아세토아세테이트 (2.8 ml, 20.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (40 ml) 중 피리딘 (7.1 g, 90.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. tert-부틸 히드라진 하이드로클로라이드 (3.74 g, 30.0 mmol)를 메탄올 (10 ml) 중 수산화칼륨 (1.68 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 이 혼합물을 새로 제조한 중간체 (에틸 2-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-3-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로부트-2-에노에이트)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-tert-부틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (3.29 g, 10.5 mmol, 53%)를 황색 오일로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 6.80 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54.0 Hz), 4.37 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 1.70 (s, 9H, tBu), 1.36 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 161.5 (CO), 141.9 (t, CIVarom, JC-F = 27.8 Hz), 131.5 (q, CIVarom, JC-F = 40.6 Hz), 119.3 (q, CF3, JC-F = 270.7 Hz), 116.9 (CIVarom), 109.9 (t, CHF2, JC-F = 236.7 Hz), 66.0 (N-CIV tBu), 62.0 (CH2), 29.9 (q, CH3 tBu, JC-F = 2.4 Hz), 13.8 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -53.3 (CF3), -114.4 (CHF2, JF-H = 54.0 Hz) ppm.
실시예 24:
N-tert-부틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산:
Figure pct00031
에탄올 (15 ml) 중 N-tert-부틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (2.48 g, 7.9 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (3.0 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (40 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (20 ml)로 추출하였다. 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-tert-부틸-3-디플루오로메틸-5-트리플루오로메틸-4-피라졸카복실산 (2.15 g, 7.52 mmol, 94%)을 황색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 6.92 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.8 Hz), 1.74 (s, 9H, tBu) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 166.8 (CO), 142.9 (t, CIVarom, JC-F = 26.9 Hz), 132.9 (q, CIVarom, JC-F = 41.1 Hz), 119.1 (q, CF3, JC-F = 271.1 Hz), 115.1 (CIVarom), 109.5 (t, CHF2, JC-F = 237.5 Hz), 66.7 (N-CIV tBu), 29.9 (q, CH3 tBu, JC-F = 2.5 Hz) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -54.0 (CF3), -116.0 (CHF2) ppm.
실시예 25:
N-tert-부틸-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00032
BF3.OEt2 (2.7 ml, 22.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중 TFEDMA (2.5 ml, 22.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (20 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4,5,5,5-펜타플루오로아세토아세테이트 (4.68 g, 20.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (40 ml) 중 피리딘 (7.1 g, 90.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. tert-부틸 히드라진 하이드로클로라이드 (3.74 g, 30.0 mmol)을 실온에서 적가한 다음, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-tert-부틸-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (2.41 g, 6.61 mmol, 33%)를 무색 오일로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 6.83 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54.1 Hz), 4.35 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 1.69 (s, 9H, tBu), 1.34 (t, 3H, CH3, J = 7.2 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 161.2 (CO), 142.8 (t, CIVarom, JC-F = 27.3 Hz), 130.0 (q, CIVarom, JC-F = 31.0 Hz), 118.6 (qt, CF3, J1 C-F = 287.8 Hz, J3 C-F = 38.3 Hz), 118.5 (CIVarom), 110.8 (tq, CF2, J1 C-F = 258.1 Hz, J3 C-F = 41.0 Hz), 110.0 (t, CHF2, JC-F = 237.2 Hz), 67.6 (N-CIV tBu), 62.0 (CH2), 30.5 (t, CH3 tBu, JC-F = 3.6 Hz), 13.7 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -80.7 (CF3), -100.8 (CF2), -115.5 (CHF2, JF-H = 54.1 Hz) ppm.
실시예 26:
N-tert-부틸-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산:
Figure pct00033
에탄올 (10 ml) 중 N-tert-부틸-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (2.0 g, 5.50 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (2.0 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (40 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (20 ml)로 추출하였다. 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-tert-부틸-3-디플루오로메틸-5-펜타플루오로에틸-4-피라졸카복실산 (1.83 g, 5.44 mmol, 99%)을 황색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 11.4 (brs, 1H, COOH), 7.01 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.9 Hz), 1.78 (s, 9H, tBu) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 166.5 (CO), 143.9 (t, CIVarom, JC-F = 26.3 Hz), 131.5 (q, CIVarom, JC-F = 31.0 Hz), 120.0 (qt, CF3, J1 C-F = 288.1 Hz, J3 C-F = 38.1 Hz), 117.4 (CIVarom), 110.6 (tq, CF2, J1 C-F = 258.7 Hz, J3 C-F = 41.2 Hz), 109.5 (t, CHF2, JC-F = 237.9 Hz), 68.3 (N-CIV tBu), 30.6 (t, CH3 tBu, JC-F = 3.7 Hz) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -80.3 (CF3), -100.4 (CF2), -116.3 (CHF2, JF-H = 53.9 Hz) ppm.
실시예 27:
N-tert-부틸-3,5-비스(디플루오로메틸)-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르:
Figure pct00034
BF3.OEt2 (2.7 ml, 22.0 mmol)를 테프론 플라스크 내의 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중 TFEDMA (2.5 ml, 22.0 mmol)의 용액에 아르곤 하에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분동안 교반하고, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 이어 잔사를 무수 아세토니트릴 (20 ml)에 취하였다. 제2 테프론 플라스크에서, 에틸 4,4-디플루오로아세토아세테이트 (2.8 ml, 20.0 mmol)를 무수 아세토니트릴 (40 ml) 중 피리딘 (7.1 g, 90.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 여기에 제1 테프론 플라스크의 내용물을 -30 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조에서 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. tert-부틸 히드라진 하이드로클로라이드 (3.74 g, 30.0 mmol)를 메탄올 (10 ml) 중 수산화칼륨 (1.68 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 이 혼합물을 새로 제조한 중간체 (에틸 2-(2,2-디플루오로아세틸)-3-(디메틸아미노)-4,4-디플루오로부트-2-에노에이트)에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 혼합물 (9:1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. N-tert-부틸-3,5-디(디플루오로메틸)-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (1.77 g, 5.98 mmol, 30%)를 오렌지색 오일로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.71 (t, 1H, CHF2, JH-F = 52.9 Hz), 6.97 (t, 1H, CHF2, JH-F = 54.0 Hz), 4.37 (q, 2H, CH2, J = 7.1 Hz), 1.71 (s, 9H, tBu), 1.39 (t, 3H, CH3, J = 7.1 Hz) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 161.9 (CO), 143.4 (t, CIVarom, JC-F = 25.5 Hz), 137.9 (t, CIVarom, JC-F = 24.8 Hz), 114.5 (CIVarom), 109.9 (t, CHF2, JC-F = 237.3 Hz), 106.8 (t, CHF2, JC-F = 238.3 Hz), 65.3 (N-CIV tBu), 61.5 (CH2), 30.0 (t, CH3 tBu, JC-F = 3.4 Hz), 14.0 (CH3) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -111.5 (CHF2), -116.0 (CHF2) ppm.
실시예 28:
N-tert-부틸-3,5-비스(디플루오로메틸)-4-피라졸카복실산:
Figure pct00035
에탄올 (23 ml) 중 N-tert-부틸-3,5-디(디플루오로메틸)-4-피라졸카복실산 에틸 에스테르 (3.40 g, 11.5 mmol)를 8N 수산화나트륨 수용액 (4.3 ml)과 서서히 혼합하고, 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하였다: 잔사를 물 (40 ml)에 취하고, 디에틸 에테르 (20 ml)로 추출하였다. 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨에서 건조한 후, 여과하고, 용매를 회전 증발로 제거하였다. N-tert-부틸-3,5-디(디플루오로메틸)-4-피라졸카복실산 (3.0 g, 11.2 mmol, 97%)을 담적색 고체로 분리하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz, 25 ℃): δ = 7.72 (t, 1H, CHF2, JH-F = 52.7 Hz), 7.06 (t, 1H, CHF2, JH-F = 53.7 Hz), 1.75 (s, 9H, tBu) ppm. 13C NMR (CDCl3, 75 MHz, 25 ℃): δ = 167.25 (CO), 144.5 (t, CIVarom, JC-F = 25.3 Hz), 138.8 (q, CIVarom, JC-F = 25.1 Hz), 113.0 (CIVarom), 109.4 (t, CF2H, JC-F = 237.7 Hz), 106.5 (t, CHF2, JC-F = 238.8 Hz), 65.9 (N-CIV tBu), 30.0 (t, CH3 tBu, JC-F = 3.5 Hz) ppm. 19F NMR (CDCl3, 282 MHz, 25 ℃): δ = -112.5 (CHF2), -117.4 (CHF2) ppm.

Claims (11)

  1. 단계 A)에서, 화학식 (II)의 α,α-디할로아민을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키고, 얻은 생성물을 단계 B)에서, 화학식 (IV)의 히드라진과 반응시킴을 특징으로 하는, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸의 제조방법:
    Figure pct00036

    Figure pct00037

    Figure pct00038

    Figure pct00039

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 또는 C7-19-알킬아릴, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-(C1-12)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    X는 독립적으로 F, Cl, Br, I이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C6-할로알킬 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 H, Hal, COOH, (C=O)OR5, CN 및 (C=O)NR5R6으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 선택거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고;
    화학식 (II)에서 X는 Cl 또는 F이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H, C1-12-알킬, CH2CN, CH2COO-(C1-12)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 CF3, CF2H, CF2Cl로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 COOH, (C=O)OR5, CN 및 (C=O)NR5R6으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있음을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 H, CH3, CH2COO-(C1-12)-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 CF3, CF2H, CF2Cl로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 COOH, (C=O)OR5로 구성된 그룹으로부터 선택됨음을 특징으로 하는 방법.
  4. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 3,5-비스(플루오로알킬)피라졸:
    Figure pct00040

    상기 식에서,
    R1은 H, C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 또는 C7-19-알킬아릴, CH2CN, CH2CX3, CH2COOH, CH2COO-(C1-12)-알킬로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 F, Cl, Br, I이고;
    R2 및 R3은 C1-C6-할로알킬 그룹으로부터 선택되고,
    R4는 H, F, Cl, Br, COOH, (C=O)OR5, CN 및 (C=O)NR5R6의 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬, C6-18-아릴, C7-19-아릴알킬 및 C7-19-알킬아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 H, 메틸, CH2COOH, CH2COOR5, CH2CN, CH2CX3로부터 선택되고:
    X는 독립적으로 F, Cl이고;
    R2 및 R3은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일로부터 선택되고;
    R4는 H, BR, COOCH3, COOEt, COOC3H7, CN 및 CONMe2, CONEt2로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    R1은 H, CH2COOH, CH2COOMe, CH2CN으로부터 선택되고,
    R2 및 R3은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 H, Br, COOH로 구성된 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R1은 H이고; R2와 R3은 같고 CF2H이며; R4는 COOEt임을 특징으로 하는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물.
  8. 제4항에 있어서, R1은 H이고; R2와 R3은 같고 CF2H이며; R4는 COOH임을 특징으로 하는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물.
  9. 제4항에 있어서, R1은 CH2COOEt이고; R2와 R3은 같고 CF2H이며; R4는 COOEt임을 특징으로 하는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물.
  10. 화학식 (VI)의 화합물:
    Figure pct00041

    상기 식에서,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 CF3, CF2H, CF2Cl로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 (C=O)OR5로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-6-알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  11. 살진균 활성 성분의 제조를 위한 제4항에 따른 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 용도.
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