KR102410034B1 - α,α-디할로아민 및 케트이민으로부터 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

α,α-디할로아민 및 케트이민으로부터 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 α,α-디할로아민 및 케트이민으로부터 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.

Description

α,α-디할로아민 및 케트이민으로부터 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 제조방법{PROCESS FOR PREPARING 3,5-BIS(HALOALKYL)PYRAZOLE DERIVATIVES FROM α,α-DIHALOAMINES AND KETIMINES}
본 발명은 α,α-디할로아민 및 케트이민으로부터 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
폴리플루오로알킬피라졸릴카복실산 유도체 및 3,5-비스(할로알킬)피라졸은 살진균 활성 성분의 유용한 전구체이다 (WO 2003/070705, WO 2008/013925, WO 2012/025557).
피라졸카복실산 유도체는 전형적으로 2개의 이탈 그룹을 가지는 아크릴산 유도체를 히드라진과 반응시켜 제조된다 (WO 2009/112157 및 WO 2009/106230). WO 2005/042468호는 산 할라이드와 디알킬아미노아크릴 에스테르를 반응시킨 후에 그를 알킬 히드라진으로 폐환하여 2-디할로아실-3-아미노아크릴 에스테르를 제조하는 방법을 기술하였다. WO 2008/022777호는 α,α-디플루오로아민을 루이스산의 존재하에서 아크릴산 유도체와 반응시킨 후에 그를 알킬 히드라진으로 폐환하여 3-디할로메틸피라졸-4-카복실산 유도체를 제조하는 방법을 기술하였다.
3,5-비스(플루오로알킬)피라졸은 비스퍼플루오로알킬 디케톤 (예를 들면, 1,1,1,5,5,5-헥사플루오로아세틸아세톤)을 히드라진과 반응시켜 제조되지만 (참조: Pashkevich et al., Zhurnal Vsesoyuznogo Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1981), 26(1), 105-7), 수율은 고작 27 - 40% 밖에 되지 않는다. 폴리플루오로알킬 디케톤은 이 화합물이 일반적으로 매우 휘발성이고 고독성이기 때문에, 그의 합성, 분리 및 정제는 매우 복잡하다.
상술된 선행기술에 비추어, 본 발명의 목적은 상기 언급된 단점을 갖지 않고 따라서 고수율로 3,5-비스(할로알킬)피라졸 유도체에 이르는 경로를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
상술된 목적이 단계 (A)에서, 화학식 (II)의 α,α-디할로아민을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (V): (V-1), (V-2), (V-3), (V-4) 및 (V-5)의 화합물을 형성하고, 단계 (B)에서, (V)를 히드라진 H2N-NHR4 (IV) (여기서 R4는 후술하는 바와 같다)의 존재하에 폐환시켜 (Ia/Ib)를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 3,5-비스(할로알킬)피라졸을 제조하는 방법으로 달성되었다:
Figure 112016102657125-pct00001
Figure 112016102657125-pct00002
Figure 112016102657125-pct00003
Figure 112016102657125-pct00004
Figure 112016102657125-pct00005
상기 식에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 C1-C6-할로알킬로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, COOH, (C=O)OR5, CN 및 (C=O)NR6R7로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8-알킬, CH2COOC1-C8-알킬, 아릴, 피리딜로부터 선택되고;
R5는 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C6-C18-아릴, C7-C19-아릴알킬 및 C7-C19-알킬아릴로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C6-C18-아릴, C7-C19-아릴알킬 및 C7-C19-알킬아릴로부터 선택되거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고,
X는 독립적으로 F, Cl 또는 Br로부터 선택되고,
R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C6-C18-아릴, C7-C19-아릴알킬 및 C7-C19-알킬아릴로부터 선택되거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고;
R8은 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C6-C18-아릴, C7-C19-아릴알킬 및 C7-C19-알킬아릴, OR9로부터 선택되고;
R9는 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C6-C18-아릴, C7-C19-아릴알킬, C7-C19-알킬아릴로부터 선택되고;
A-는 BF4 -, AlCl3F-, AlF2Cl2 -, AlF3Cl- 또는 ZnCl2F-이다.
화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 바람직하다:
R1 및 R3은 각각 독립적으로 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일로부터 선택되고;
R2는 H, F, Cl, Br, COOCH3, COOC2H5, COOC3H7, CN 및 CON(CH3)2, CON(C2H5)2로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8-알킬, CH2COOC1-C8-알킬, 페닐, 피리딜로부터 선택되고;
R8은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 페닐에틸, C7-C19-알킬아릴, 톨릴, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐로부터 선택되고;
X는 독립적으로 F 또는 Cl로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C7-C19-아릴알킬로부터 선택되거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5-원 환을 형성할 수 있다.
화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 보다 바람직하다:
R1 및 R3은 각각 독립적으로 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸로부터 선택되고;
R2는 H, Cl, CN, COOC2H5로부터 선택되고;
R4는 H, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 페닐, CH2COOCH3, CH2COOCH2CH3으로부터 선택되고;
R8은 메틸, 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질, C7-C19-알킬아릴로부터 선택되고;
X는 독립적으로 F 또는 Cl로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬로부터 선택된다.
화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 보다 더 바람직하다:
R1 및 R3은 각각 독립적으로 CF2H 및 CF3으로부터 선택되고;
R2는 H 또는 COOC2H5로부터 선택되고;
R4는 H, 메틸, 에틸, CH2COOCH3, CH2COOCH2CH3, 페닐로부터 선택되고;
R8은 에틸, n-, 이소-프로필, n-, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질로부터 선택되고;
X는 F이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C12-알킬로부터 선택된다.
화학식 (Ia), (Ib), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물에서 래디칼들이 다음과 같이 정의되는 본 발명에 따른 방법이 가장 바람직하다:
R1 및 R3은 CF2H이고;
R2는 H이고;
R4는 H, 메틸, CH2COOCH2CH3, 페닐로부터 선택되고;
R8은 이소-프로필 및 벤질로부터 선택되고;
X는 F이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 피라졸은 본 발명에 따른 조건하에서 우수한 수율 및 고순도로 제조될 수 있으며, 이는 본 발명에 따른 방법이 선행 기술에서 이미 알려진 제조방법과 관련된 상술된 단점들을 해결하였음을 의미한다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (III-a)의 화합물이다:
Figure 112016102657125-pct00006
상기 식에서,
R3a는 HCF2이고;
R2, R8, R9는 상기 정의된 바와 같다.
R3a가 HCF2이고;
R2는 H이며;
R8은 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, 벤질로부터 선택되는
화학식 (III-a)의 화합물이 바람직하다.
R3a가 HCF2이고;
R2는 H이며;
R8은 이소-프로필, 벤질로부터 선택되는
화학식 (III-a)의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (V-1)의 화합물이다:
Figure 112016102657125-pct00007
상기 식에서, 래디칼들은 상기 정의된 바와 같다.
R1 및 R3이 HCF2이고;
R2는 H이며;
R8은 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬 및 벤질로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
A-는 BF4 -인
화학식 (V-1)의 화합물이 바람직하다.
R1 및 R3이 HCF2이고;
R2는 H이며;
R8은 이소-프로필 및 벤질로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
A-는 BF4 -인
화학식 (V-1)의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (V-2)의 화합물이다:
Figure 112016102657125-pct00008
상기 식에서, 래디칼들은 상기 정의된 바와 같다.
R1 및 R3이 HCF2이고;
R2는 H이며;
R8은 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬 및 벤질로부터 선택되는
화학식 (V-2)의 화합물이 바람직하다.
R1 및 R3이 HCF2이고;
R2는 H이며;
R8은 이소-프로필 및 벤질로부터 선택되는
화학식 (V-2)의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (V-3)의 화합물이다:
Figure 112016102657125-pct00009
상기 식에서, 래디칼들은 상기 정의된 바와 같다.
R1 및 R3은 HCF2이고;
R2는 H이며;
R8은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬 및 벤질로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-5 알킬로부터 선택되는
화학식 (V-3)의 화합물이 바람직하다.
R1 및 R3은 HCF2이고;
R2는 H이며;
R8은 이소-프로필 및 벤질로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택되는
화학식 (V-3)의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (V-4)의 화합물이다:
Figure 112016102657125-pct00010
상기 식에서, 래디칼들은 상기 정의된 바와 같다.
R1 및 R3은 HCF2이고;
R2는 H이며;
R8은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬 및 벤질로부터 선택되는
화학식 (V-4)의 화합물이 바람직하다.
R1 및 R3은 HCF2이고;
R2는 H이며;
R8은 이소-프로필 및 벤질로부터 선택되는
화학식 (V-4)의 화합물이 보다 바람직하다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (V-5)의 화합물이다:
Figure 112016102657125-pct00011
상기 식에서,
R1 및 R3은 각각 독립적으로 HCF2, CF3, CF2Cl로부터 선택되고;
R2는 H이다.
일반 정의
본 발명과 관련하여, 용어 "할로겐" (Hal)은, 달리 정의되지 않으면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹 중에서 선택되는 원소를 포함하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하고, 불소 및 염소가 더욱 바람직하다.
임의로 치환된 그룹은 일- 또는 다치환될 수 있으며, 다치환된 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
할로알킬: 1 내지 6개 및 바람직하게는 1 내지 3개의　탄소 원자 (상기 명시된 바와 같이)를 가지며, 이들 그룹에서 수소 원자중 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같은 할로겐 원자에 의해 대체될 수 있는 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹, 예를 들어(한정적이지 않음) C1-C3-할로알킬, 예컨대 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 할로알킬, 예를 들어 할로알킬아미노알킬 등에도 적용된다. 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹, 예를 들어 트리플루오로메틸 (CF3), 디플루오로메틸 (CHF2), CF3CH2, CF2Cl 또는 CF3CCl2가 바람직하다.
본 발명과 관련하여 알킬 그룹은 달리 정의되지 않으면, 선형, 분지형 또는 환형 포화 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C1-C12-알킬은 알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-, 이소프로필, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, n-헵틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 또는 n-도데실의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 알케닐 그룹은 달리 정의되지 않으면, 적어도 하나의 단일 불포화 (이중 결합)를 가지는 선형, 분지형 또는 환형 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C2-C12-알케닐은 알케닐 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어 비닐; 알릴 (2-프로페닐), 이소프로페닐 (1-메틸에테닐); 부트-1-에닐 (크로틸), 부트-2-에닐, 부트-3-에닐; 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-5-에닐; 헵트-1-에닐, 헵트-2-에닐, 헵트-3-에닐, 헵트-4-에닐, 헵트-5-에닐, 헵트-6-에닐; 옥트-1-에닐, 옥트-2-에닐, 옥트-3-에닐, 옥트-4-에닐, 옥트-5-에닐, 옥트-6-에닐, 옥트-7-에닐; 논-1-에닐, 논-2-에닐, 논-3-에닐, 논-4-에닐, 논-5-에닐, 논-6-에닐, 논-7-에닐, 논-8-에닐; 데스-1-에닐, 데스-2-에닐, 데스-3-에닐, 데스-4-에닐, 데스-5-에닐, 데스-6-에닐, 데스-7-에닐, 데스-8-에닐, 데스-9-에닐; 운데스-1-에닐, 운데스-2-에닐, 운데스-3-에닐, 운데스-4-에닐, 운데스-5-에닐, 운데스-6-에닐, 운데스-7-에닐, 운데스-8-에닐, 운데스-9-에닐, 운데스-10-에닐; 도데스-1-에닐, 도데스-2-에닐, 도데스-3-에닐, 도데스-4-에닐, 도데스-5-에닐, 도데스-6-에닐, 도데스-7-에닐, 도데스-8-에닐, 도데스-9-에닐, 도데스-10-에닐, 도데스-11-에닐; 부타-1,3-디에닐 또는 펜타-1,3-디에닐의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 알키닐 그룹은 달리 정의되지 않으면, 적어도 하나의 이중 불포화 (삼중 결합)를 가지는 선형, 분지형 또는 환형 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C2-C12-알키닐은 알키닐 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 에티닐 (아세틸레닐); 프로프-1-이닐 및 프로프-2-이닐의 의미를 포함한다.
사이클로알킬: 3 내지 8개 및 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 환 멤버를 가지는 모노사이클릭 포화 하이드로카빌 그룹, 예를 들어 (한정적이지 않음) 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실. 이 정의는 또한 달리 정의되지 않으면 복합 치환체 부분으로서의 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로알킬알킬 등에도 적용된다.
본 발명과 관련하여 아릴 그룹은 달리 정의되지 않으면, O, N, P 및 S로부터 선택된 1, 2개 또는 그 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 방향족 하이드로카빌 그룹이다. 정의 C6-18-아릴은 5 내지 18개의 골격 원자를 가지는 아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄하며, 여기서 탄소 원자는 헤테로원자로 치환될 수 있다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 페닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐, 나프틸 및 안트라세닐; 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일 및 1,3,4-트리아졸-2-일; 1-피롤릴, 1-피라졸릴, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,3,4-트리아졸-1-일; 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 아릴알킬 그룹 (아르알킬 그룹)은 달리 정의되지 않으면, 아릴 그룹에 의해 치환되고 하나의 C1-8-알킬렌 쇄와 아릴 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 알킬 그룹이다. 정의 C7-19-아르알킬 그룹은 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 아릴알킬 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 벤질 및 페닐에틸의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 알킬아릴 그룹 (알크아릴 그룹)은 달리 정의되지 않으면, 알킬 그룹에 의해 치환되고 하나의 C1-8-알킬렌 쇄와 아릴 골격에 O, N, P 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있는 아릴 그룹이다. 정의 C7-19-알킬아릴 그룹은 골격 및 알킬렌 쇄에 총 7 내지 19개의 원자를 가지는 알킬아릴 그룹에 대해 본원에서 정의된 가장 넓은 범위를 포괄한다. 구체적으로 이 정의는 예를 들어, 톨릴 또는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐의 의미를 포함한다.
본 발명과 관련하여 사용된 용어 중간체는 본 발명에 따른 방법에서 발생하고 추가의 화학적 공정동안 제조되며 다른 물질로의 전환을 위해 그안에서 소비되거나 사용되는 물질을 가리킨다. 중간체는 보통, 분리되고 중간에 저장되거나, 또는 사전 분리 없이 후속 반응 단계에서 사용된다. 용어 "중간체"는 또한 일반적으로 다단 반응 (단계화 반응)에서 일시적으로 발생하고 반응 에너지 프로파일에서 극소치가 부과될 수 있는 불안정한 단수명 중간체도 포괄한다.
본 발명의 화합물은 임의의 가능한 상이한 이성체 형태, 특히 입체이성체, 예를 들어 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 이성체와 광학 이성체뿐 아니라 또한 경우에 따라서는 토토머의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 E 및 Z 이성체, 스레오 및 에리스로 및 광학 이성체, 이들 이성체의 임의 혼합물 및 또한 가능한 토토머 형태를 모두 청구한다.
공정 설명
공정이 반응식 1에서 예시된다:
반응식 1:
단계 (A)
Figure 112016102657125-pct00012
단계 (B)
Figure 112016102657125-pct00013
단계 (A)
단계 (A)에서, 화학식 (II)의 α,α-디할로아민이 먼저 루이스산 [L]의 존재하에 화학식 (III)의 화합물과 반응된다.
바람직한 화학식 (II)의 화합물은 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA), 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디메틸아민, 1,1,2-트리플루오로-2-(트리플루오로메틸)에틸-N,N-디에틸아민 (이시카와 시약(Ishikawa's 시약)), 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디메틸아민 및 1,1,2-트리플루오로-2-클로로에틸-N,N-디에틸아민 (야로벤코 시약(Yarovenko's 시약))이다.
화학식 (II)의 화합물은 이미노알킬화제로서 사용된다. 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민 (TFEDMA) 및 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디에틸아민이 바람직하고, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸-N,N-디메틸아민이 특히 바람직하다. α,α-디할로아민, 예컨대 TFEDMA 및 이시카와 시약은 상업적으로 입수할 수 있거나, 제조될 수 있다 (참조: Yarovenko et al., Zh. Obshch. Khim. 1959, 29, 2159, Chem. Abstr. 1960, 54, 9724h 또는 Petrov et al., J. Fluor. Chem. 109 (2011) 25-31).
야구폴스키이 (Yagupolskii) 등 (Zh. Organicheskoi Khim. (1978), 14(12), 2493-6)은 야로벤코 시약 (FClCHCF2NEt2)과 화학식 RCH2CN (R = CN, CO2Et)의 니트릴의 반응이 화학식 (NC)RC=C(NEt2)CHFCl의 유도체를 약 70% 수율로 제공함을 보여주었다. 화학식 (III)의 화합물은 이러한 조건하에서 화학식 (II)의 α,α-디할로아민과 반응하지 않는다.
페트로프 (Petrov) 등 (J. of Fluorine Chem. (2011), 132(12), 1198-1206)은 TFEDMA (HCF2CF2NMe2)가 사이클릭 β-디케톤과 반응하여 디플루오로아세틸 그룹을 전달함을 보여주었다.
바람직한 구체예에서, α,α-디할로아민을 먼저 루이스산 [L], 예를 들어 BF3, AlCl3, SbCl5, SbF5, ZnCl2와 반응시킨 후, 화학식 (III)의 화합물의 혼합물을 물질로 첨가하거나, 적합한 용매 중에 용해시킨다 (참조: WO 2008/022777).
α,α-디할로아민을 루이스산과 반응시킨다 (WO 2008/022777호의 교시에 따라 화학식 (V)의 이미늄 염 제조). 본 발명에 따라, 반응은 -20 ℃ 내지 +40 ℃의 온도, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 +30 ℃의 온도, 더욱 바람직하게는 -10 내지 20 ℃의 온도 및 표준압하에 수행된다. α,α-디할로아민의 가수분해 민감성 때문에, 반응은 무수 장치에서 불활성 기체 분위기하에 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 수 분 내지 수 시간 사이의 범위 내에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따라, 1 몰의 루이스산 [L]이 동몰량의 화학식 (II)의 α,α-디할로아민과 반응된다.
본 발명에 따른 방법에서, 1 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰, 가장 바람직하게는 1 내지 1.2 몰의 화학식 (II)의 화합물이 화학식 (III)의 화합물 1 몰과 반응된다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란이다. 예를 들어, THF, 아세토니트릴, 에테르, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어, 아세토니트릴, THF, 에테르 또는 디클로로메탄이 매우 특히 바람직하다.
형성된 화학식 (V)의 중간체는 사전 후처리없이 폐환 단계에 사용될 수 있다.
특히 화학식 V-2의 중간체는 물로 희석하여 순수한 형태로 반응 혼합물로부터 용이하게 분리할 수 있다. 분리한 화학식 V-2의 화합물은 저장 시 안정하고, 화학식 IV의 히드라진과 반응하여 목적하는 화학식 (I)의 피라졸을 > 95-96%의 고순도로 제공하며, 따라서 추가 정제가 필요없다.
선택적으로, 중간체를 적합한 후처리 단계에 의해 분리하고, 특정화한 후, 임의로 추가 정제할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 일부 신규하다. 이들은 하기 반응식에 따라 알데히드 또는 케톤 (VII)으로부터 제조할 수 있으며, 또한 문헌[Roeschenthaler et al, J.Fluorine.Chem. v. 125, n. 6, 1039-1049] 및 ]Tetrahedron, 69 (2013), 3878-3884]이 참조된다.
반응식 2:
Figure 112016102657125-pct00014
본 발명에 따른 화합물 (VII) 및 (VI)의 반응은 -40 ℃ 내지 +120 ℃의 온도, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +100 ℃의 온도, 더 바람직하게는 20 ℃ 내지 +60 ℃의 온도에서 표준압하에 수행된다.
본 발명에 따른 방법에서, 0.9 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.8 몰, 가장 바람직하게는 1 내지 1.2 몰의 화학식 (VI)의 화합물이 화학식 (VII)의 화합물 1 몰과 반응된다.
R3이 CF3, CF2H, CF2Cl이고 R2가 H인 경우, 화학식 (VI)의 화합물 1 몰에 대해 과량의 화학식 (VII)의 화합물, 1.02 내지 2 몰, 바람직하게는 1.01 내지 1,8 mol, 가장 바람직하게는 1.01 내지 1,2 몰의 화학식 (VII)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기 및 온도에 따라 몇 시간 내지 많은 시간 범위 내에서 선택될 수 있다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올. 에스테르, 예컨대 에틸- 및 프로필아세테이트이다. 에틸아세테이트, THF, 아세토니트릴, 에테르, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산, 에탄올이 특히 바람직하고, 에틸아세테이트, 톨루엔, 아세토니트릴, THF, 에테르, 디클로로메탄, 에탄올이 매우 특히 바람직하며, 톨루엔이 가장 바람직하다.
단계 (B)
본 발명에 따라, 화학식 (V)의 화합물 1 몰에 대해 1 몰 내지 2 몰, 바람직하게는 1 내지 1.5 몰의 화학식 NH2-NHR4의 히드라진이 사용된다.
단계 (B)에서 화학식 (V)의 화합물의 폐환은 -40 ℃ 내지 +80 ℃의 온도, 바람직하게는 +20 ℃ 내지 +70 ℃의 온도, 더 바람직하게는 +60 ℃의 온도 및 표준압하에 수행된다.
반응 시간은 중요하지 않으며, 배치 크기에 따라 비교적 넓은 범위 내에서 선택될 수 있다.
전형적으로, 폐환 단계 (B)는 용매 변화없이 수행된다.
전형적으로, 화학식 (V)의 화합물의 폐환은 산성 조건하에 진행된다.
무기산, 예를 들어 H2SO4, HCl, HF, HBr, HI, H3PO4 또는 유기산, 예를 들어 CH3COOH, CF3COOH, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산이 바람직하다.
본 발명에 따라, 화학식 (V)의 화합물 1 몰에 대해 0.1 몰 내지 2 몰, 바람직하게는 0.1 내지 1.5 몰의 산이 사용된다.
적합한 용매는, 예를 들어, 지방족, 지환식 또는 방향족 탄화수소, 예를 들어 석유 에테르, n-헥산, n-헵탄, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 데칼린, 및 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 또는 트리클로로에탄, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 또는 아니솔; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴, n- 또는 이소부티로니트릴 또는 벤조니트릴; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸포름아닐리드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 설폭사이드, 예컨대 디메틸 설폭사이드 또는 설폰, 예컨대 설폴란, 에스테르, 예컨대 에틸-, 이소프로필- 및 프로필 아세테이트이다. 예를 들어, 이소프로필아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, n-헥산, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산이 특히 바람직하고, 예를 들어 에틸아세테이트, 아세토니트릴, THF, 톨루엔, 이소프로필아세테이트 또는 크실렌이 매우 특히 바람직하다. 반응 종료 후, 예를 들어 용매를 제거하고, 생성물을 여과 또는 증류로 분리하거나, 또는 생성물의 용액을 먼저 물로 세척한 후, 유기상을 감압하에 농축한다.
R2가 COOR4인 화학식 (Ia/b)의 화합물은 R2가 COOH인 화학식 (I)의 피라졸 산으로 전환될 수 있다.
아민 (VI)은 화합물 (III)의 제조를 위해 재사용될 수 있다. 대안적으로, 이는 반응 혼합물을 산으로 세척하여 수집된다.
본 발명의 화합물 (Ia) 및 (Ib)는 살진균 활성 성분의 제조에 사용된다.
실시예 1
(1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 )프로판-2- 아민 , (III-1)
500 ml 메틸tert.부틸에테르 중 디플루오르아세톤 (94 g, 1 mol)의 혼합물에 이소프로필아민 (88 g, 1.5 mol)을 10 ℃에서 첨가하였다. 1 시간 후, (70 g 0.5 mol)의 BF3*Et2O를 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 유기 용액을 바닥 시럽으로부터 분리하고, 용매를 대기압 하에 증류하였다. 잔류 액체를 진공 증류하여 b.p. 70-72 ℃/400 mbar인 케트이민 139 g을 수득하였다.
1H NMR (601 MHz, CDCl3): δ: 5.83 (t, 1H), 3.74 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.15 (d, 6H) ppm.
19F (566 MHz, CDCl3) : δ: -121.4 (d, 2F) ppm.
실시예 2
N-1,1- 디플루오로프로판 -2- 일리덴 -1- 페닐메탄아민 , (III-2)
500 ml 디클로로메탄 중 디플루오로아세톤 (94 g, 1 mol)의 혼합물에 벤질아민 (107 g, 1 mol)을 10 ℃에서 천천히 첨가하였다. 20 ℃에서 6 시간 후, CH2Cl2를 감압하에 증류하고, 액체를 진공 증류하여, b.p. 80-82 ℃/1.3 mbar인 케트이민 161 g을 수득하였다.
1H NMR (601 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.26 (m, 5H), 5.94 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 2.03 (s, 3H) ppm.
19F (566 MHz, CDCl3) δ: -121.2 (dt, 2F) ppm.
실시예 3
N-(1,1,1- 트리플루오로프로판 -2- 일리덴 )프로판-2- 아민 , (III-3)
(제조 실시예 2 참조), b.p. 80-82 ℃.
실시예 4
N-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2- 일리덴 -1- 페닐메탄아민 (III-4)
(제조 실시예 2 참조) b.p. 90-91 ℃, 1.5 mbar.
실시예 5
3,5- 비스(디플루오로메틸)피라졸 , (I-1)
300 ml의 아세토니트릴을 이중 쟈켓 플라스크에 넣고 0 ℃로 냉각하였다. 이 온도에서 AlCl3 74.4 g (0.553 mol)을 격렬한 교반하에 나누어 첨가하여 황색 현탁액을 얻었다. 이 현탁액에 350 ml 아세토니트릴 중 TFEDMA 80 g (0.553 mol)의 용액을 10 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하고, (53 g, 0.395 mol)의 N-1,1-(디플루오로프로판-2-일리덴)프로판-2-아민 용액을 40 ℃에서 1 시간 내에 첨가한 뒤, 혼합물을 이 온도에서 12 시간동안 교반하였다. 100 ml HCl (5% 수용액으로서) 및 29 g 히드라진하이드레이트를 반응 용액에 온도가 40 ℃ 아래로 유지되도록 천천히 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 5 시간동안 교반하여 2 상을 형성하였다. 상부 유기층을 분리하고, 500 ml 메틸tert부틸에테르로 희석한 다음, 물로 2회 세척하여, MgSO4에서 건조하고, 진공중에 농축하여 유성 생성물을 얻었다. 92-95 ℃ /1 mbar에서 진공 증류하여 56.4 g (85%)의 순수한 3,5-비스(디플루오로메틸)-1H-피라졸 b)를 m.p. 70-71 ℃인 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (601 MHz, CDCl3) δ 11.93 (br, 1H), 6.88 (t, 2H, J = 54.8 Hz), 6.79 (s, 1H) ppm.
13C NMR (151 MHz, CDCN) δ 103.4(p) ; 111.1 (t) ; 143.6 (br) ppm.
19 F NMR (566 Mhz), δ: -112.2 (d, br) ppm..
실시예 6
3,5- 비스(디플루오로메틸)피라졸 , (I-1).
CH3CN3 중 15% 용액으로서의 BF3 (247 g 0.553 mol)를 플라스크에 넣고, 350 ml 아세토니트릴 중 TFEDMA 80 g (0.553 mol)의 용액을 10 ℃에서 이 온도에서 격렬한 교반하에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하고, (53 g, 0.395 mol)의 N-1,1-(디플루오로프로판-2-일리덴)프로판-2-아민 용액을 40 ℃에서 1 시간 내에 첨가한 뒤, 혼합물을 이 온도에서 12 시간동안 교반하였다. 20 ml HCl 및 29 g 히드라진하이드레이트를 반응 혼합물에 온도가 40 ℃ 아래로 유지되도록 천천히 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 휘발물질을 진공중에 제거하고, 300 ml 메틸tert부틸에테르를 잔사에 첨가한 후, 유기 용액을 물로 2회 세척하여, MgSO4에서 건조하고, 진공중에 농축하여 유성 생성물을 얻었다. 92-95 ℃ /1 mbar에서 진공 증류하여 58 g (87%)의 순수한 3,5-비스(디플루오로메틸)-1H-피라졸을 m.p. 70-71 ℃인 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (601 MHz, CDCl3) δ 11.93 (br, 1H), 6.88 (t, 2H, J = 54.8 Hz), 6.79 (s, 1H).
실시예 7
3-( 디플루오로메틸 )-5-(트리 플루오로메틸 )-1H- 피라졸 , (I-2).
30 ml의 아세토니트릴을 이중 쟈켓 플라스크에 넣고 0 ℃로 냉각하였다. BF3*Et2O 4.8 g (0.055 mol)을 이 온도에서 격렬한 교반하에 나누어 첨가하여 황색 용액을 형성하였다. 35 ml 아세토니트릴 중의 TFEDMA 8 g (0.0 55 mol) 용액을 10 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하였다. (5.3 g, 0.0395 mol)의 N-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일리덴]프로판-2-아민 용액을 40 ℃에서 1 시간 내에 첨가한 뒤, 혼합물을 40 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 15 ml HCl (5% 수용액으로서) 및 2.9 g 히드라진하이드레이트를 반응 용액에 온도가 40 ℃ 아래로 유지되도록 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 메틸tert부틸에테르 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시킨 뒤, 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 실리카겔 상에서 펜탄/디에틸 에테르 (100:0 - 60:40)를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 (6,2 g, 85%)을 담황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.6 (br, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (t, 1H, J = 54.5 Hz) ; 13C (101 MHz, CDCl3) δ 140.7, 128.8, 120.3 (q, JC -F = 266 Hz), 108.5 (t, JC -F = 237 Hz), 103.8 ; 19F (376 MHz, CDCl3) δ -61.7 (s, 3F), -112.9 (d, 2F, J = 54.7 Hz) ; HRMS (ESI) C5H4F5N2 [M+H]+에 대한 이론치 187.029, 실측치 187.029.
실시예 8
(3 E/Z)-4-( 벤질아미노 )-1,1,5,5- 테트라플루오로 - N,N - 디메틸펜트 -3-엔-2- 이미 늄-테트라플루오로보레이트, (V-1-1).
CH3CN3 중 15% 용액으로서의 BF3 (2.47 g 0.0553 mol)을 플라스크에 넣고, 35 ml 아세토니트릴 중의 TFEDMA 8 g (0.0 553 mol) 용액을 10 ℃에서 이 온도에서 격렬한 교반하에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반하고, (10.1 g, 0.0553 mol)의 N-1,1-디플루오로프로판-2-일리덴-1-페닐메탄아민 용액을 40 ℃에서 1 시간 내에 첨가한 후, 혼합물을 이 온도에서 12 시간동안 교반하였다. 용매를 2 mbar 진공하에 제거하였다. 유성 생성물을 NMR 분광법으로 분석하여 순수한 화합물임을 확인하였다.
13 C-NMR-스펙트럼
13C NMR 데이터를 HSQC 및 HMBC 스펙트럼으로부터 얻었다. 데이터는 CD3CN (1.3 ppm)을 기준으로 한다.
13 C NMR (151 MHz, CD3CN) δ 164.8 (s,t), 159.5 (st); 135.1 (s); 129.6 (d), 129.0 (d), 128.4 (d) ; 110.6 (dt), 109.6 (dt), 86.7 (d); 49.2 (t); 46.1(q,br); 43.7 (q,br) ppm.
1H NMR (601 MHz, CD3CN) δ : 8.26 (br.s. 1H)), 7.42 (m, 2H), 7.37 (m, 3 H), 6.73 (t,1H), 6.64 (t,1H),5.09 (s,br, 1H), 4.58 (s, br, 2H), 3.33 (s,br., 6H) ppm.
에탄올 중 실시예 5의 조건하에서 (3 E/Z)-4-(벤질아미노)-1,1,5,5-테트라플루오로-N,N-디메틸펜트-3-엔-2-이미늄 테트라플루오로보레이트와 N2H4 및 HCl의 상호작용으로 순수한 3,5-비스(디플루오로메틸)피라졸을 89% 수율로 수득하였다.
실시예 9
(4E- 및 4Z)- 벤질이미노 -1,1,5,5- 테트라플루오로 -펜탄-2-온 (V-2-1)
318 g의 BF3 (CH3CN 중 15.2% w.w. 용액으로서)의 용액에 107 g의 테트라플루오로에틸디메틸아민을 0 내지 5 ℃에서 40 분 내에 첨가하였다. 담황색 용액을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 혼합물을 1 시간 내에 40 ℃ 까지 가열하였다. 122.6 g의 N-벤질-1,1-디플루오로프로판-2-이민을 40 ℃에서 반응기 내 온도가 40-45 ℃로 유지되는 정도의 빠르기로 첨가하였다 (첨가 시간 45 분). 반응 혼합물을 40 ℃에서 2 시간동안 교반하여 맑은 담/황색 용액을 얻었다. 교반하에 200 ml 물을 이 용액에 0 ℃에서 첨가하였고, 10-15 분 후 백색 침전이 형성하기 시작하였다. 슬러리를 0 ℃에서 3-4 시간 교반하고, 침전을 여과한 후, 100 ml의 물로 세척한 후, 40 ℃에서 건조하여 152.2 g (수율 89%)의 생성물을 융점 86-87 ℃의 백색 고체로 수득하였다.
25:75 비의 E/Z-이성체의 혼합물. NMR 19F(566 MHz, CD3CN, CFCl3):
E-이성체: -123.2 (d), -125.2 (d) ppm.
Z-이성체 : -120.8 (d), -125.9 (d)
1H NMR (601 MHz, CD3CN) : E-이성체 25%: 4.43, (d, 2H) ; 5.42, (s, 1H); 5.77, (t, 1H) ; 7.32 (t, 1H), 7.33, (m, 2H) ; 7.42-7.32, m, (5H) ; 10.67 (s, br,, 1H) ppm.
Z-이성체 75%: 4.65, (d, 2H) ; 5.69, (s, 1H) ; 5.92, (t,1H) ; 6.55 (t, 1H), 5.92 (t, 1H), 7.34, (m 2H), 7.42-7.32, (m, 5H) ; 10.67 (s, br, 1H) ppm.
실시예 10
(4E- 및 4Z)- 이소프로필이미노 -1,1,5,5- 테트라플루오로펜탄 -2-온 (V-2-2)
24.5 g의 BF3 (CH3CN 중 15.2% w.w. 용액으로서)의 용액에 8.2 g의 테트라플루오로에틸디메틸아민을 0 내지 5 ℃에서 40 분 내에 첨가하였다. 담황색 용액을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 혼합물을 1 시간 내에 40 ℃ 까지 가열하였다. 6.75 g의 N-이소프로필-1,1-디플루오로프로판-2-이민을 40 ℃에서 반응기 내 온도가 40-45 ℃로 유지되는 정도의 빠르기로 첨가하였다 (첨가 시간 45 분). 반응 혼합물을 40 ℃에서 2 시간동안 교반하여 맑은 담/황색 용액을 얻었다. 교반하에 50 ml 물을 이 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 2-상 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 생성물을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기 추출물을 100 ml의 물로 세척하고, MgSO4에서 건조하여 9.5 g (수율 89%)의 오일을 83:17 비의 Z/E-이성체의 혼합물로 수득하였다.
NMR 19F (566 MHz, CD3CN):
Z-이성체 : -120.5 (d), -125.7 (d) ppm.
E-이성체: -123.1 (d), -125.0 (d) ppm.
1H NMR (601 MHz, CD3CN) E/Z-이성체: 1.23, 1.27 (D, 6H) ; 3.72, 3.97 (M, 1H) ; 5.43, 5.57 (S, 1H); 5.85, 7,33, 5.90, 6.53 (T, 1H) ; 10.52 (S, br, 1H) ppm.
m/z: 213.
실시예 11
3,5- 비스(디플루오로메틸)피라졸 (I-1)
2.4 g의 히드라진-하이드레이트를 60 ml 에틸아세테이트 중의 10.4 g (4E 및 4Z)-벤질이미노-1,1,5,5-테트라플루오로-펜탄-2-온의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 15.6 g의 30% H2SO4를 반응 혼합물에 적가하였다. 슬러리를 20 ℃에서 2 시간동안 교반한 뒤, 침전을 여과하고, 유기상을 물로 세척하였다. 용매를 진공중에 제거하여 융점 73-74 ℃의 생성물 6.5 g을 수득하였다.
1H NMR (601 MHz, CDCl3) δ 12.5 (br, 1H), 6.77 (t, 2H, J 54.8 Hz), 6.74 (s, 1H).
실시예 12
N- 메틸 -3,5- 비스(디플루오로메틸)피라졸 (I-3)
20 ml 에탄올 중의 2.6 g의 (4E 및 4Z)-벤질이미노-1,1,5,5-테트라플루오로-펜탄-2-온의 현탁액에 0.5 g의 N-메틸히드라진을 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 3.6 g의 30% H2SO4를 첨가하여 산성화하였다. 1 시간 후, 혼합물을 진공중에 증발시키고, 생성물을 메틸tert.부틸에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 진공중에 농축하여 1.7 g (수율 94%)의 유성 생성물을 수득하였다.
1H NMR (601 MHz, CD3CN) δ 3.95 (s, 3H), 6.77 (t, 1H), 2J=54.7 Hz); 6.78 (s, 1H); 6.95 (t, 1H, 2J=53.4 Hz) ppm.
19F NMR (566 MHz, CD3CN, CFCl3) δ : -112.8 (d); 115.4 (d) ppm.
m/z: 182.
실시예 13
에틸 [3,5- 비스 ( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세테이트 (I-4)
20 ml 에탄올 중의 0.7 g의 (4E 및 4Z)-벤질이미노-1,1,5,5-테트라플루오로-펜탄-2-온의 현탁액에 0.45 g의 에틸 히드라지노아세테이트 하이드로클로라이드를 20 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 10 시간동안 교반한 후, 0.95 g의 30% H2SO4를 첨가하여 산성화하였다. 1 시간 후, 혼합물을 진공중에 증발시키고, 생성물을 메틸tert.부틸에테르로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 진공중에 농축하여 1.7 g (수율 94%)의 유성 생성물을 수득하였다.
1H NMR (601 MHz, CD3CN) δ : 1.24 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 5.07 (s, 2H) 6.79 (t, 1H, J=54.7 Hz); 6.86 (s, 1H); 6.94 (t, 1H, J=53.5 Hz) ppm.
19F NMR (566 MHz, CD3CN) δ: -112.7 (d); -115.4 (d) ppm.
m/z : 254
실시예 14 (살진균제의 제조에 피라졸의 사용을 입증하기 위함)
2-{3-[2-(1-{[3,5- 비스 ( 디플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-일}-3-클로로페닐 메탄설포네이트
Figure 112016102657125-pct00015
16 g (0.03 mol)의 3-클로로-2-(3-{2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-1,3-티아졸-4-일}-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-일)페닐 메탄설포네이트, 5.7 g (0.033 mol)의 3,5-비스(디플루오로메틸)-1H-피라졸, 4.9 g (0.046 mol)의 탄산나트륨 및 1.5 g (0.005 mol)의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 100 ml 아세토니트릴에 현탁시켰다. 혼합물을 70 ℃까지 가열하고, 3.5 시간동안 교반하였다. 40 ℃에서 용매 대부분을 진공중에 증류하고, 100 ml의 톨루엔으로 대체하였다. 혼합물을 20 ℃로 냉각하고, 1 시간동안 교반한 후, 시딩하고, 5 ℃로 냉각한 다음, 1 시간동안 교반하였다. 20 ml의 물 및 6 ml 20% HCl의 혼합물을 첨가하고, 30 분동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 톨루엔 및 물로 세척한 뒤, 45 ℃에서 진공중에 건조하였다.
18 g의 2-{3-[2-(1-{[3,5-비스(디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아세틸}피페리딘-4-일)-1,3-티아졸-4-일]-4,5-디하이드로-1,2-옥사졸-5-일}-3-클로로페닐 메탄설포네이트를 94%의 순도로 수득하였다 (수율: 84%).

Claims (9)

  1. 단계 (A)에서, 화학식 (II)의 α,α-디할로아민을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 (V-1), (V-2), (V-3), (V-4) 및 (V-5)로부터 선택되는 화학식 (V)의 화합물을 형성하고, 단계 (B)에서, (V)를 히드라진 H2N-NHR4 (IV) (여기서 R4는 후술하는 바와 같다)의 존재하에 폐환시켜 (Ia/Ib)를 형성하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 3,5-비스(할로알킬)피라졸의 제조방법:
    Figure 112022006161585-pct00016

    Figure 112022006161585-pct00017

    Figure 112022006161585-pct00018

    Figure 112022006161585-pct00019

    Figure 112022006161585-pct00020

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 C1-C6-할로알킬로부터 선택되고;
    R2 는 H, 할로겐, COOH, (C=O)OR5, CN 및 (C=O)NR6R7로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-C8-알킬, CH2COOC1-C8-알킬, 아릴, 피리딜로부터 선택되고;
    R5는 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C6-C18-아릴, C7-C19-아릴알킬 및 C7-C19-알킬아릴로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C6-C18-아릴, C7-C19-아릴알킬 및 C7-C19-알킬아릴로부터 선택되거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 4, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고,
    X는 독립적으로 F, Cl 또는 Br로부터 선택되고,
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C6-C18-아릴, C7-C19-아릴알킬 및 C7-C19-알킬아릴로부터 선택되거나, 또는
    R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5- 또는 6-원 환을 형성할 수 있고;
    R8은 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C6-C18-아릴, C7-C19-아릴알킬 및 C7-C19-알킬아릴, OR9로부터 선택되고;
    R9는 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C6-C18-아릴, C7-C19-아릴알킬, C7-C19-알킬아릴로부터 선택되고;
    A-는 BF4 -, AlCl3F-, AlF2Cl2 -, AlF3Cl- 또는 ZnCl2F-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R3은 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 테트라플루오로에틸 (CF3CFH), 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일로부터 선택되고;
    R2는 H, F, Cl, Br, COOCH3, COOC2H5, COOC3H7, CN 및 CON(CH3)2, CON(C2H5)2로부터 선택되고;
    R4는 H, C1-C8-알킬, CH2COOC1-C8-알킬, 페닐, 피리딜로부터 선택되고;
    R8은 각각 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 페닐에틸, C7-C19-알킬아릴, 톨릴, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 F 또는 Cl로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬, C7-C19-아릴알킬로부터 선택되거나, 또는
    R10 및 R11은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 5-원 환을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R3은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로클로로메틸, 펜타플루오로에틸로부터 선택되고;
    R2는 H, Cl, CN, COOC2H5로부터 선택되고;
    R4는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 1,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 페닐, CH2COOCH3, CH2COOCH2CH3으로부터 선택되고;
    R8은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질, C7-C19-알킬아릴로부터 선택되고;
    X는 독립적으로 F 또는 Cl로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    R1 및 R3은 CF2H 및 CF3으로부터 선택되고;
    R2는 H 또는 COOC2H5로부터 선택되고;
    R4는 H, 메틸, 에틸, CH2COOCH3, CH2COOCH2CH3, 페닐로부터 선택되고;
    R8은 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질로부터 선택되고;
    X는 F이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C12-알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    R1 및 R3은 CF2H이고;
    R2는 H이고;
    R4는 H, 메틸, CH2COOCH2CH3, 페닐로부터 선택되고;
    R8은 이소-프로필 및 벤질로부터 선택되고;
    X는 F이고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 화학식 (V-1)의 화합물:
    Figure 112016102657125-pct00021

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 HCF2이고;
    R2는 H이고;
    R8은 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬 및 벤질로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-C5 알킬로부터 선택되고;
    A는 BF4 -이다.
  7. 화학식 (V-2)의 화합물:
    Figure 112016102657125-pct00022

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 HCF2이고;
    R2는 H이고;
    R8은 C1-C12-알킬, C3-C8-사이클로알킬 및 벤질로부터 선택된다.
  8. 화학식 (V-3)의 화합물:
    Figure 112016102657125-pct00023

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 HCF2이고;
    R2는 H이고;
    R8은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬 및 벤질로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 C1-5 알킬로부터 선택된다.
  9. 화학식 (V-4)의 화합물:
    Figure 112016102657125-pct00024

    상기 식에서,
    R1 및 R3은 HCF2이고;
    R2는 H이고;
    R8은 C1-12-알킬, C3-8-사이클로알킬 및 벤질로부터 선택된다.
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