EA005820B1 - Агонисты и антагонисты рецепторов 5-ht - Google Patents

Агонисты и антагонисты рецепторов 5-ht Download PDF

Info

Publication number
EA005820B1
EA005820B1 EA200101223A EA200101223A EA005820B1 EA 005820 B1 EA005820 B1 EA 005820B1 EA 200101223 A EA200101223 A EA 200101223A EA 200101223 A EA200101223 A EA 200101223A EA 005820 B1 EA005820 B1 EA 005820B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperazinyl
ethoxy
pyrazinyl
ethyl
pyrazine
Prior art date
Application number
EA200101223A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101223A1 (ru
Inventor
Бьерн Нильссон
Ян Тейбрант
Беньямин Пелькман
Эрик Рингберг
Маркус Тор
Йонас Нильссон
Маттиас Йенссон
Original Assignee
Биовитрум Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE9901884A external-priority patent/SE9901884D0/xx
Application filed by Биовитрум Аб filed Critical Биовитрум Аб
Publication of EA200101223A1 publication Critical patent/EA200101223A1/ru
Publication of EA005820B1 publication Critical patent/EA005820B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (Ib)где Xпредставляет -О-, -S- или -N(R)-; Yпредставляет -О-, -S-, -N(R)- или -СН-; Rпредставляет С-циклоалкил, моноциклический или бициклический арил, содержащий от 6 до 10 атомов углерода в кольце, или моноциклический, бициклический или трициклический гетероарил, содержащий от 5 до 14 атомов в кольце(ах), причем только одно кольцо является ароматическим, а один или несколько атомов в кольце(ах) являются иными, чем углерод и выбираются из азота, серы, кислорода и селена, и при этом каждый из указанных циклоалкила, арила и гетероарила может быть, необязательно, замещен в одном или в нескольких положениях; Rи R, независимо друг от друга, представляют водород, галоген или C-алкил; или Rи Rвместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензол, с получением хиноксалинового кольца, необязательно моно- или дизамещенные галогеном, или образуют тиофен, с получением тиено[3,4-b]пиразинового кольца; Rпредставляет водород, гидрокси, C-алкил или C-алкоксикарбонил; Rи R, независимо друг от друга, представляют водород или C-алкил; Rпредставляет водород или C-алкил; Rпредставляет водород, C-алкил или связан с углеродным атомом в R, соседним с атомом, связанным с Y, образуя 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать 0, 1 или 2 гетероатома, причем указанное кольцо, необязательно, замещено метилом; Rпредставляет водород или C-алкил, предпочтительно метил или этил; и y и z, независимо друг от друга, равны 1 или 2, и их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и пролекарственным формам. Соединения могут быть получены известными per se способами. Предлагаемые новые соединения связываются с рецептором 5-НТкак агонисты и антагонисты и поэтому могут быть использованы для лечения

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, включающим данные соединения, к способам их получения, а также к использованию соединений для получения лекарственного средства, которое, в частности, оказывает воздействие на центральную нервную систему.
Предшествующий уровень техники
На многие заболевания центральной нервной системы оказывают влияние системы адренергического, допаминергического и серотонинергического нейротрансмиттера(ов). Например, серотонин причастен к целому ряду заболеваний и состояний, которые возникают в центральной нервной системе. Ряд фармакологических и генетических экспериментов с рецепторами для серотонина указывают на вовлечение в регуляцию поглощения пищи подтипа 5-НТ2с указанного рецептора (0Ьс5. Кек. 1995, 3, 8ирр1. 4, 4498-4628). Подтип 5-НТ2с рецептора транскрибируется и экспрессируется в структурах гипоталамуса, участвующих в регуляции аппетита. Было продемонстрировано, что неспецифический агонист 5-НТ2с рецептора, м-хлорфенилпиперазин (мХФП, тСРР), который имеет сродство к 5-НТ2с рецептору, вызывает потерю массы тела у мышей, которые экспрессируют нормальный 5-НТ2с рецептор, в то время как вышеуказанное соединение не обладает активностью в отношении мышей, экспрессирующих мутированную неактивную форму 5-НТ2с рецептора (Ыа1иге 1995, 374, 542-546). В недавно проведенном клиническом исследовании было получено небольшое, однако, устойчивое (пролонгированное) уменьшение массы тела после 2-недельного лечения с помощью мХФП у субъектов, страдающих ожирением (Ркусйорйагтасо1оду 1997, 133, 309-312). Об уменьшении массы тела сообщается также для клинических испытаний с другими серотонинергическими средствами (см., например, 1бгидк, 1998, 1, 456-470). Например, ингибитор обратного захвата 5-НТ, флуоксетин, и агент высвобождения 5-НТ/ингибитор обратного захвата 5-НТ, дексфенфлурамин, продемонстрировали уменьшение массы в проведенных под контролем исследованиях. Однако доступные в настоящее время лекарственные средства, которые увеличивают серотонинергическую трансмиссию, по-видимому, оказывают лишь умеренное и, в некоторых случаях, кратковременное воздействие на массу тела.
Было предположено также, что подтип 5-НТ2с рецептора вовлечен в расстройства ЦНС (ΟΝ8), такие как депрессия и тревожное состояние (страх) (Ехр. Ορίη. 1пуек1. Эгидк 1998, 7, 1587-1599; Югидк. 1999, 2, 109-120).
В дальнейшем было высказано предположение, что подтип 5-НТ2с вовлечен в расстройства мочеиспускания, такие как недержание мочи (Шгидк, 1999, 2, 109-120).
Следовательно соединения, которые обладают селективным действием на рецептор 5-НТ2с, могут иметь терапевтический потенциал при лечении расстройств, подобных тем, о которых упоминалось выше. Разумеется, селективность действия снижает также вероятность нежелательных действий, опосредованных другими серотониновыми рецепторами.
Источники предшествующего уровня техники
Патент США № 3253989 раскрывает использование мХФП (тСРР) в качестве лекарственного средства, понижающего аппетит.
ЕР-А1-863136 раскрывает производные азетидина и пирролидина, которые являются селективными агонистами рецептора 5-НТ2с, имеющими антидепрессивную активность, и которые могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, связанных с дисфункцией серотонина, включая расстройства, связанные с регулированием потребления пищи, и тревожное состояние (страх).
ЕР-А-657426 раскрывает трициклические производные пиррола, имеющие активность по отношению к рецептору 5-НТ2с, которые, между прочим, могут использоваться для лечения расстройств, связанных с потреблением пищи.
ЕР-А-655440 раскрывает 1-аминоэтилиндолы, имеющие активность в отношении рецептора 5-НТ2с, которые могут быть использованы для лечения расстройств, связанных с потреблением пищи.
ЕР-А-572863 раскрывает пиразиноиндолы, имеющие активность в отношении рецептора 5-НТ2с, которые могут использоваться для лечения расстройств, связанных с потреблением пищи.
1. Меб. С11ет. 1978, 21, 536-542 и И8-А-4081542 раскрывает ряд пиперазинилпиразинов, имеющих центральную серотонин-миметическую активность.
В 1. Меб. Сйет. 1981, 24, 93-101 раскрывается ряд пиперазинилхиноксалинов с центральной серотонин-миметической активностью.
В международной публикации XVΟ 00/12475 раскрываются производные индолина в качестве лигандов рецептора 5-НТ2Ь и/или рецептора 5-НТ2с, особенно для лечения ожирения.
В международной публикации νΟ 00/12510 раскрываются пирролоиндолы, пиридоиндолы и азепиноиндолы в качестве агонистов рецептора 5-НТ2с, в частности для лечения ожирения.
В международной публикации νΟ 00/12482 раскрываются производные индазола в качестве селективных, непосредственно активных лигандов рецептора 5-НТ2с, предпочтительно агонистов рецептора 5НТ2с, в частности для использования в качестве средств против ожирения.
В международной публикации νΟ 00/12502 раскрываются пирролохинолины в качестве агонистов рецептора 5-НТ2с, в частности для использования в качестве средств против ожирения.
- 1 005820
В международной публикации АО 00/12475 раскрываются производные индолина в качестве лигандов рецептора 5-НТ2Ь и/или рецептора 5-НТ2с, особенно для лечения ожирения.
ΘΒ-Β-1457005 раскрывает производные 1-пиперазинил-2-[2-(фенил)этенил]хиноксалина, которые демонстрируют противовоспалительную активность.
В Сйеш. Рйагт. Ви11. 1993, 41(10) 1832-1841 раскрываются антагонисты 5-НТ3, включая 2-(4-метил1-пиперазинил)-4-феноксихиноксалин.
ΘΒ-Β-1440722 раскрывает соединения 2-(1'-пиперазинил)хиноксалина, имеющие фармацевтическую активность против депрессии.
В международной публикации АО 96/11920 раскрываются ЦНС-активные производные пиридинилмочевины.
В международной публикации АО 95/01976 раскрываются производные индолина, активные в качестве антагонистов 5-НТ2с и имеющие потенциал для использования при лечении расстройств ЦНС.
В международной публикации АО 97/14689 раскрываются арилпиперазиновые производные циклических аминов, которые являются селективными антагонистами рецептора 5-НТ1а.
В международной публикации АО 98/42692 раскрываются пиперазины, полученные из циклических аминов, которые являются селективными антагонистами человеческих рецепторов 5-НТ1а, 5-НТ14 и 5-НГ1ь.
ΘΒ-Β-1465946 раскрывает замещенные пиридазинильные, пиримидинильные и пиридильные соединения, которые являются активными в качестве средств, блокирующих β-рецептор.
ЕР-А-711757 раскрывает производные [3-(4-фенилпиперазин-1-ил)пропиламино]пиридина, пиримидина и бензола в качестве антагонистов α-адренорецептора.
В международной публикации АО 99/03833 раскрываются производные арилпиперазина, которые являются антагонистами рецептора 5-НТ2 и агонистами рецептора 5-НТ1а и поэтому являются полезными в качестве лекарственных средств и профилактических средств для лечения психоневроза.
В международной публикации АО 96/02525 раскрываются производные пиперазида, полученные из арилпиперазина, имеющие антагонистическую активность в отношении рецептора 5-НТ.
В международной публикации АО 99/58490 раскрываются арилгидронафталиналканамины, которые могут осуществлять частичную или полную блокаду серотонинергических рецепторов 5-НТ2с в организме.
Сущность изобретения
Согласно настоящему изобретению разработан класс новых соединений, которые связываются с рецептором 5-НТ2с (агонисты и антагонисты) и которые в соответствии с этим могут быть использованы для лечения расстройств, связанных с дисфункцией серотонина.
В одном аспекте изобретение обеспечивает новые соединения общей формулы
где Аг представляет арил или гетероарил, который может быть независимо замещенным в одном или нескольких положениях С1-6-алкилом, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-ацилом, С1-6-алкилсульфонилом, циано, нитро, гидрокси, С2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, дифторметокси, трифторметокси, дифторметилтио, трифторметилтио, галогеном, -Ν(К2)(Н3), арилом, арилокси, арилтио, арил-С1-4-алкилом, арил-С2-4-алкенилом, арил-С2-4-алкинилом, гетероциклилом, гетероциклилокси, гетероциклилтио или гетероциклил-С1-4-алкилом, где любые арильные и гетероциклильные остатки как заместители или часть заместителей на ариле или гетероариле, в свою очередь, могут быть замещенными в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, галогеном, С1-6алкилом, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-ацилом, С1-6-алкилсульфонилом, нитро, трифторметилом, трифторметилтио, циано, гидрокси, амино, С1-6-алкиламино, ди(С1-6-алкил)амино или С1-6-ациламино;
А представляет (1) -О-, -8-, -8О2- или -ΝΠ-; (и) С1-4-алкилзамещенный атом азота, или (ΐΐΐ) С1-8алкиленовую цепь или гетероалкиленовую цепь, имеющую от 2 до 8 атомов в цепи, которая необязательно содержит одну или несколько ненасыщенных связей, где С1-8-алкилен и гетероалкилен могут быть независимо замещенными в одном или нескольких положениях С1-4-алкилом или оксо, и где два соседних или расположенных на расстоянии друг от друга атома цепи в С1-8-алкилене или гетероалкилене необязательно связаны через алкиленовый мостик, имеющий от 1 до 5 углеродных атомов в цепи, или гетероалкиленовый мостик, имеющий от 2 до 5 атомов в цепи, или два расположенных на расстоянии друг от друга в составе цепи атома в С1-8-алкилене или гетероалкилене необязательно связаны через мостиковую связь, образуя насыщенное или частично или полностью ненасыщенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, имеющее от 3 до 8 членов в кольце;
В представляет -С(Р4)(В5)-, -ОС(Р4)(В5)-, -^К^ССЕДК^)-, -Ν^)-, -О-, -8- или -8О2-;
В представляет С3-8-циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещенным в одном или в нескольких положениях, независимо друг от друга, С1-6-алкилом, С1-6-алкокси, фтор-С1-6
- 2 005820 алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, Сз.5-алкинилокси, Сз_5-алкенилокси, диметиламино-С1_6-алкокси, метиламино-С1_6-алкокси, С1-6-алкилтио, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, фторметилтио, дифторметокси, дифторметилтио, трифторметокси, трифторметилтио, галогеном, гидрокси, нитро, циано, трифторметилсульфонилокси, С1-6-алкилсульфонамидо, С2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, С1-6-ацилом, С1-6алкилкарбонил-С1-6-алкилом, С1-6-алкилсульфонилом, С1-6-алкилсульфонилокси, С1-6-алкокси-С1-6-алкилом, С1-6-алкоксикарбонилом, С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкилом, С1-6-ацилокси-С1-6-алкилом, гидроксиС1-6-алкилом, гидрокси-С1-6-алкокси, С1-6-алкокси-С1-6-алкокси, С1-6-алкокси-С1-6-алкилтио, гидрокси-С1-6алкилтио, гетероарил-С1-6-алкилтио, арил-С1-6-алкилтио, С1-6-алкокси-С1-6-алкиламино, Ы-(С1-6-алкоксиС1-6-алкил)-Ы-метиламино, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, гетероциклил-С1-6-алкокси, С3-8-циклоалкилом, С3-8-циклоалкилокси, арилом, арилокси, арилтио, арилсульфонилом, арил-С1-6-ацилом, арил-С1-6-алкилом, арил-С2-6-алкенилом, арил-С2-6-алкинилом, гетероциклил-С1-6-алкилом, гетероциклил-С2-6-алкенилом, гетероциклил-С2-6-алкинилом, гетероциклилом, гетероциклилокси, гетероциклилтио, гетероциклилсульфонилом, гетероциклиламино, гетероциклил-С1-6-ацилом, -Ν-(Β2)(Β3), -СОМ(В7)(К8) или, когда В представляет необязательно замещенный С3-8-циклоалкил, группой оксо, где любые циклоалкильные, арильные и гетероциклильные остатки в качестве заместителей на С3-8-циклоалкиле, ариле или гетероариле или в качестве части заместителей на С3-8-циклоалкиле, ариле или гетероариле, в свою очередь, могут быть замещенными в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, С1-4алкилом, С1-4-алкокси, метансульфонамидо, С1-4-алкилтио, С1-4-алкилсульфонилом, С1-4-ацилом, гетероциклилом, гетероциклилокси, гетероциклилтио, арилокси, арилтио, фторметилом, трифторметилом, трифторметокси, трифторметилтио, галогеном, гидрокси, нитро, циано, Ν(Β2)(Β3) или, для С3-8циклоалкила и частично или полностью насыщенного гетероциклила, оксо, или гидрокси;
В1 представляет (ί) насыщенную или ненасыщенную азациклическую или аминоазациклическую структуру, или насыщенную диазациклическую или аминодиазациклическую структуру, которая имеет от 4 до 7 членов в структуре, или насыщенную аминоазабициклическую, азабициклическую или диазабициклическую структуру, которая имеет от 7 до 10 членов в цикле, и эти моно- или бициклические структуры могут быть моно- или дизамещенными в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, предпочтительно связанным с углеродным атомом С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, фторметилом, трифторметилом, дифторметилом, гидроксиметилом или метоксиметилом или -Ν(Β6)2, или предпочтительно связанным с атомом азота кольца гидроксилом, 2-гидроксиэтилом или 2-цианоэтилом, или связанным с атомом азота кольца С1-6-ацилом, С1-4-алкоксикарбонилом или тетрагидропиран-2-илом, и где насыщенная азациклическая структура может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода и серы; или (ίί) группу -[ϋ^^ΙχΝΒ*,)^);
В2 и В3, независимо друг от друга, представляют водород, С1-6-алкил, С1-6-ацил, -ΟΟΝ(Β7)(Β8), арил, гетероциклил, арил-С1-6-алкил, гетероциклил-С1-6-алкил, арил-С1-6-ацил или гетероциклил-С1-6-ацил, где любые арильные или гетероциклильные остатки, в свою очередь, могут быть замещенными в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, галогеном, С1-4-алкилом, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, С1-4-алкилсульфонилом, метансульфонамидо, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, трифторметилтио или -Ν(Β2)(Β3); или В2 и В3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 4-7 членов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, и это кольцо может быть замещено С1-6-алкилом, С1-6-алкокси, оксо или гидрокси;
В2а и В3а, независимо друг от друга, представляют водород, метил или этил, или В2а и В3а вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое, пиперазиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое или пиперидиновое кольцо;
В4 и В5, независимо друг от друга и независимо относительно каждого замещенного углеродного атома, представляют водород или С1-6-алкил;
В6 представляет водород или С1-6-алкил;
В7 и В8, независимо друг от друга, представляют водород, С1-6-алкил, арил, гетероарил, арил-С1-4алкил или гетероарил-С1-4-алкил, где арильные и гетероарильные остатки, в свою очередь, могут быть замещены в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, галогеном, С1-6-алкилом, С1-6алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфонилом, метансульфонамидо, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, трифторметилтио или -Ν(Β2)(Β3); или В7 и В8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 4-7 членов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом;
п равно 0 или 1, и х равно 2, 3 или 4;
с условием, что (ί) когда -А-В представляет фенокси или фенилтио, тогда Аг является иным, чем хиноксалинил или пиридил, и (ίί) когда А представляет этенилен, тогда Аг является иным, чем хиноксалинил;
и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарственные формы.
- 3 005820
Ограниченная группа соединений изобретения включает соединения формулы (I), определенные выше, но с дополнительным условием, что, когда Аг представляет необязательно замещенный фенил, пиридил или хиноксалинил, тогда А представляет группу -Не!-СН(В6)-СН(В6)-Не!-, где каждый Не! независимо выбран из О, 8 и Ν(Κ.6) и К.б такой, как определено выше.
В случае, если соединения формулы (I) могут находиться в форме оптических изомеров, изобретение включает рацемическую смесь, а также индивидуальные энантиомеры, как таковые.
В случае, если соединения формулы (I) содержат группы, которые могут существовать в таутомерных формах, изобретение включает таутомерные формы соединений, а также их смеси, например 2гидроксипиридин и его таутомер 1Н-2-пиридон.
В случае, если соединения формулы (I) могут находиться в форме геометрических изомеров, изобретение включает геометрические изомеры, а также их смеси.
В другом аспекте в изобретении предлагаются соединения, представленные формулой (I), для использования в лечении.
В следующем аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение, представленное вышеуказанной формулой (I), в качестве активного компонента, предпочтительно вместе с фармацевтически приемлемым носителем и, если требуется, другие фармакологически активные средства.
Еще в одном аспекте в изобретении предлагается способ лечения человека или животного, страдающего заболеванием, связанным с дисфункцией серотонина, в частности связанным с дисфункцией рецептора 5-НТ2, особенно расстройств, связанных с потреблением пищи, в частности ожирения; расстройств памяти; шизофрении; расстройств, характеризующихся изменением настроения; расстройств, характеризующихся тревожным состоянием (страхом); боли, половых дисфункций, и нарушений, связанных с мочеиспусканием.
В другом аспекте изобретения предлагается использование вышеупомянутых соединений, представленных формулой (I), для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с дисфункцией серотонина, в частности связанного с дисфункцией рецептора 5-НТ2с, особенно расстройств, связанных с потреблением пищи, в частности ожирения; расстройств памяти; шизофрении; расстройств, характеризующихся нарушениями настроения; расстройств, характеризующихся тревожным состоянием (страхом); боли, половых дисфункций и нарушений, связанных с мочеиспусканием.
Еще в одном аспекте изобретения предлагается способ получения соединений, представленных формулой (I).
Подробное описание изобретения
Прежде всего, будут разъяснены различные термины, используемые, раздельно или в сочетаниях, в вышеупомянутых определениях соединений, имеющих общую формулу (I).
Под термином гетероатом подразумеваются азот, кислород, сера, а в гетероциклических кольцах (включая гетероароматические, а также насыщенные и частично насыщенные гетероциклические кольца) также селен.
Предполагается, что термин арил включает ароматические кольца (моноциклические или бициклические), имеющие от б до 10 кольцевых углеродных атомов, такие как фенил, нафтил и 1,2,3,4тетрагидронафтил (замещения могут быть в любом кольце).
Термин гетероарил означает моноциклическую, би- или трициклическую ароматическую структуру (только одно кольцо должно быть ароматическим, и замещения могут быть в любом кольце), имеющую от 5 до 14, предпочтительно от 5 до 10 кольцевых атомов (моно- или бициклическое), в которой один или несколько атомов в кольце(ах) являются иными, чем углерод, такими как азот, сера, кислород и селен. Примерами таких гетероарильных колец являются пиррол, имидазол, тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, пиразол, триазол, тетразол, хроман, изохроман, кумарин, хинолин, хиноксалин, изохинолин, фталазин, циннолин, хиназолин, индол, изоиндол, индолин, изоиндолин, бензтиофен, бензофуран, 2,3-дигидробензофуран, изобензофуран, бензоксазол, 2,1,3-бензоксадиазол, бензотиазол, 2,1,3-бензотиадиазол, 2,1,3-бензоселенадиазол, бензимидазол, индазол, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, индан, 1,3-бензодиоксол, 1,2,3,4тетрагидрохинолин, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин, 1,5-нафтиридин, 1,8-нафтиридин, акридин, феназин, ксантен, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазин и 2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин. Гетероарильное кольцо может быть связано с дивалентной группой А в формуле (I) через ее атом углерода или азота. Если би- или трициклическая структура замещена, то замещение возможно в любом ее кольце.
Термин гетероалкилен означает алкиленовую группу, которая содержит концевой гетероатом на одном или обоих концах и/или один или несколько прерывающих углеродную цепь гетероатом(ов), выбранных из Ν, О и 8. Число гетероатомов составляет, по крайней мере, 1, и обычно от 1 до 3, особенно 1 или 2. Когда гетероалкилен является замещенным, он обычно замещен при атоме углерода С1-4-алкилом или оксо, но альтернативно или дополнительно он может быть замещен при азоте С1-4-алкилом или при атоме серы оксо (8=0 или 0=8=0), если таковые имеются.
Предполагается, что термин гетероциклил включает полностью ненасыщенные (т.е. ароматические), а также частично или полностью насыщенные моно-, би- и трициклические структуры, имеющие
- 4 005820 от 4 до 14, предпочтительно от 4 до 10 атомов в кольце и содержащие один или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, такие как, например, гетероарильные группы, упомянутые выше, а также их соответствующие частично насыщенные или полностью насыщенные гетероциклические кольца. Иллюстративными примерами насыщенных гетероциклических колец являются азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин.
С1-6-Алкил, который может быть линейным или разветвленным, представляет предпочтительно С1-4алкил. Типичные алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третбутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.
С1-6-Алкокси, которая может быть линейной или разветвленной, представляет предпочтительно С1-4алкокси. Типичные алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, вторбутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси и изогексилокси.
С2-6-Алкенил, который может быть линейным или разветвленным, представляет предпочтительно С2-4-алкенил, например 1-пропенил, 2-пропенил, винил.
С2-6-Алкинил, который может быть линейным или разветвленным, представляет предпочтительно С2-4-алкинил, например пропаргил, этинил.
С3-8-Циклоалкил представляет предпочтительно С4-7-циклоалкил. Типичные циклоалкильные групппы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
С1-6-Ацил может быть насыщенным или ненасыщенным и представляет предпочтительно С1-4-ацил. Типичные ацильные группы включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, бутеноил (например, 3-бутеноил), гексеноил (например, 5-гексеноил).
С1-8-Алкилен (где 1-8 обозначает число атомов углерода в цепи) и гетероалкилен, содержащий от 2 до 8 атомов в цепи, которые могут содержать одну или несколько ненасыщенных связей (двойные и/или тройные связи), представляют предпочтительно С1-4-алкилен и гетероалкилен с 2-4 атомами в цепи соответственно. Типичные алкиленовые группы включают метилен, этилен, пропилен, бутилен и их изомеры (например, 1,3-бутилен, 2-метил-1,3-пропилен). Типичные гетероалкиленовые группы включают оксиметилен (и метиленокси), оксиэтилен (и этиленокси), оксипропилен (и пропиленокси), оксибутилен (и бутиленокси), этилендиокси, пропилендиокси, бутилендиокси, оксиаллил (и аллилокси) и т.д. Типичной алкилзамещенной гетероалкиленовой группой является метилэтилендиокси.
Гидрокси-С1-6-алкил может быть линейным или разветвленным. Типичные гидроксиалкильные группы включают гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил.
Типичные арил-С1-6-ацильные группы включают бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, циннамоил и фенилацетил.
Типичные С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкильные группы включают 2-оксобутил.
Типичные С1-6-алкокси-С1-6-алкильные группы включают 2-этоксиэтил.
Типичные С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкильные группы включают этоксикарбонилбутил.
Типичные С1-6-ацилокси-С1-6-алкильные группы включают пропаноилоксипропил.
Типичные насыщенные и ненасыщенные (частично или полностью) азациклические и насыщенные азабициклические структуры включают азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, гексагидроазепин, тетрагидропиридин, пиридин и 1-азабицикло[2,2,2]октан. Азациклические и азабициклические структуры связаны через атом углерода кольца, когда п=0.
Типичные насыщенные и ненасыщенные аминоазациклические кольца включают аминопиперидин (например, 4-аминопиперидин), аминоазетидин (например, 3-аминоазетидин), аминопирролидин (например, 3-аминопирролидин) и аминопиридин (например, 4-аминопиридин). Аминоазациклические кольца предпочтительно связаны с В или Аг в формуле (I) либо через азаатом азота, либо через атом азота в аминогруппе. Примером насыщенной аминоазабициклической структуры является 3-аминоазабицикло[2,2,2]октан, и связывание осуществляется предпочтительно через атом азота 3-амино.
Примером насыщенного аминодиазациклического кольца является 1-аминопиперазин, и связывание осуществляется предпочтительно либо через атом азота 4-аза, либо через атом азота 1-амино.
Типичные насыщенные диазациклические кольца включают пиперазин и гомопиперазин, и примером диазабициклической структуры является диазабицикло[2,2,1]гептан. Диазациклические и диазабициклические структуры предпочтительно связаны через один из атомов азота кольца.
Группа -[С(К.4)(К.5)]хЫ(К.2а)(К.3а) предпочтительно связана с Аг в формуле (I) через гетероатом (т.е., когда п=1 и В представляет кислород, азот или серу).
Под выражением независимо для каждого замещенного углеродного атома в отношении заместителей К.4 и К.5 имеется в виду, что каждый отдельный атом углерода в цепи -[С(К4)(К.5)]Х- может быть замещенным иначе, чем соседний(е) атом(ы) углерода. Типичной цепью, где х=3, иллюстрирующей это, является -СН(СН3)-СН2-С(СН3)(СН3)-.
Галоген включает фтор, хлор, бром и иод.
Там, где заявлено выше, что арил, гетероарил и гетероциклил могут быть замещенными, это относится к арилу, гетероарилу и гетероциклилу рег 8е, а также к любым комбинированным (сложным) груп
- 5 005820 пам, содержащим арильные, гетероарильные или гетероциклильные остатки, таким как арил-С1-6-ацил, гетероарил-С2-4-алкенил, гетероциклилтио, и т.д.
Термин Ν-оксиды означает, что один или несколько атомов азота, если они присутствуют в соединении, находятся в форме Ν-оксида (Ν^Ο).
Термин пролекарственные формы означает фармакологически приемлемое производное, такое как сложный эфир или амид, и это производное биотрансформируется в организме с образованием активного лекарственного средства. Ссылаются на Оообтап апб Ойтап'к, ТЬе РЬагтасо1одюа1 Ъаык о£ ТЬегареибск, 8111 еб. , МсОга^-НШ, Ιηΐ. Еб. 1992, ВюбапкГогтабоп о£ Бгидк, р. 13-15.
Фармацевтически приемлемый означает пригодный для получения фармацевтической композиции, т.е. безопасный, нетоксичный и не являющийся недопустимым ни по биологическим показателям, ни каким-либо другим образом, и включает пригодность для использования в качестве компонента фармацевтического средства как в ветеринарии, так и для лечения человека.
Фармацевтически приемлемые соли подразумевают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми, как определено выше, и которые обладают требуемой фармакологической активностью. Такие соли включают аддитивные соли кислоты, полученные с органическими и неорганичскими кислотами, такие как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, щавелевая кислота, толуолсульфокислота, метансульфокислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, аскорбиновая кислота и т.п.
А в формуле I представляет предпочтительно С2-8-алкиленовую цепь или гетероалкиленовую цепь, имеющую по крайней мере 2 атома в цепи.
Более предпочтительно, А в формуле I представляет дивалентную группу общей формулы (II)
— Х==(С)О—(У)р=(С)—(Ζ)— (I!) «10 «12 где К9, К10, Иц и К12, независимо друг от друга и независимо для каждого замещенного углеродного атома, представляют водород, С1-4-алкил, трифторметил или оксо;
Х представляет -С(К13)(К14)-, -О-, -8-, -8Ο2- или -Ν(Κ15)-;
Υ представляет независимо -С(К16)(К17)-, -О-, -8-, -8Ο2- или -Ν(Κ15)-;
Ζ представляет независимо -С(К18)(К19)-, -Ο-, -8-, -8Ο2- или -Ν(Κ15)-;
Κι3, К14, К16, Κι7, К18 и К19, независимо друг от друга и независимо для каждого замещенного углеродного атома, представляют водород, С1-4-алкил или трифторметил или оксо; или два из Кп, К14, К16, Κι7, К18 и К19 вместе представляют межсоединяющую связь или алкиленовый мостик из 1-5 углеродных атомов в цепи или гетероалкиленовый мостик из 2-5 атомов в цепи, образуя вместе с атомом(ами), с которым(ми) они связаны, циклическую структуру, имеющую 3-8 членов в кольце;
К15 представляет водород, С1-4-алкил или С1-6-ацил;
о, р, ς и г, независимо друг от друга, равны 0-3; и четыре штриховые линии, независимо друг от друга, представляют необязательную углеродуглеродную связь;
с условием, что (1) А не содержит двух соседних гетероатомов О или 8 в открытой цепи, и (ίί) о, р, ς и г вместе равны не больше чем 8.
Выражение независимо для каждого замещенного углеродного атома означает, что если в формуле (II) целые числа о и/или ς равны 2 или 3, то каждый из рассматриваемых атомов углерода может быть замещенным по-разному. Так, в случае К9 и К10, например, если о равно 2 или 3, для каждого из двух или трех атомов углерода, значения К9 и К10 могут быть выбраны независимо от значений К9 и К10 на других двух или трех атомах углерода. Например, в том случае, когда о=2, связывание с Х осуществляется через простую связь и К9 и К10 независимо выбраны из водорода и метила, тогда, например, К9 может быть водородом и К10-метилом у первого атома углерода, а у второго атома углерода как К9, так и К10 могут быть водородом, т.е. группой 1-метилэтилен. Если К9 и К10 у первого атома углерода представляют водород и у второго атома углерода К9 представляет водород, а К10 представляет метил, то получается группа 2-метилэтилен. Типичными группами для о=3, когда К9 и К10 независимо выбраны из, например, водорода, метила и оксо, являются 2-оксо-1,3-бутандиил, 1-оксо-2-метил-1,3-пропандиил, 1-оксо-1,3-бутандиил и 1-оксо-2-метил-1,3-бутандиил. Аналогичные рассуждения распространяются, разумеется, и на Υ и Ζ в формуле (II), когда Υ и Ζ являются иными, чем -О- или -8-, и целые числа р и г соответственно равны 2 или 3.
В тех случаях, когда формула (II) содержит углерод-углеродную двойную связь(и) и/или тройную связь(и), один или оба заместителя у каждого участвующего (в образовании этой связи) атома углерода,
- 6 005820 разумеется, опускаются (для двойных связей: К9 и К13 и/или Кп и К1б соответственно; и для тройных связей: К9, К.Ю, Κ·ι3 и К14, и Нц, К12, К1б и К17, соответственно).
В предпочтительном варианте воплощения А в формуле (I) представляет группу -Не!-СН(Кб)С11(Кб)-11е(-, где каждый Не! независимо выбран из О, 8 и Ν(Κο) и Кб такой, как определено выше, предпочтительно водород или метил, в частности водород.
Наиболее предпочтительной группой А является -О-СН2-СН2-О-. Другие предпочтительные группы А включают -8-СН2-СН2-О-, -О-СН2-СН2-8- и -О-СН2-СН2-СН2-.
В другом предпочтительном варианте воплощения А представляет -О-СН2- и К представляет необязательно замещенный гетероарил, например 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин, 2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин, хинолин, бензофуран, 3,4-дигидро-2Н-пиридо(3,2-Ъ)-1,4-оксазин.
К в формуле (I) представляет предпочтительно необязательно замещенный арил или гетероарил. Когда К представляет арил, то это предпочтительно фенил, который является замещенным или незамещенным, предпочтительно замещенным. Если К представляет замещенный фенил, то он предпочтительно замещен в мета-положении. Когда К представляет гетероарил, то он предпочтительно выбран из пиридина, изохинолина, хинолина, хиноксалина, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина, бензоксазола, 2,1,3-бензотиадиазола, кумарина, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина и хиназолина. Главным образом, К представляет замещенное (особенно метазамещенное) фенильное кольцо или незамещенное или замещенное пиридиновое кольцо.
Аг в формуле (I) представляет предпочтительно назамещенный или замещенный пиразин, хиноксалин, 1,2,5-тиадиазол, пиридил или фенил.
Когда Аг замещен, то он обычно является моно- или (независимо) дизамещенным. Предпочтительные заместители на Аг выбраны из С1-4-алкила, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, С1-4-алкилсульфонила, циано, гидрокси, С2-4-алкенила, С2-4-алкинила, трифторметила, трифторметилтио, галогена, амино, метиламино, диметиламино, ацетамино, ацетамидо, арила, арилокси, арилтио, гетероциклила, гетероциклилокси, гетероциклилтио, где любые арильные и гетероциклильные остатки, в свою очередь, могут быть замещенными в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, галогеном, метилом, метокси, метилтио, метилсульфонилом, нитро, трифторметилом, циано, гидрокси, амино, метиламино и диметиламино или ацетамидо.
К1 в формуле (I) представляет предпочтительно насыщенное диазациклическое кольцо, особенно пиперазин, незамещенный или замещенный С1-4-алкилом, например монозамещенный, в частности, метилом (в любом положении).
Целое число η в формуле (I) предпочтительно равно 0. Когда п=1, В предпочтительно представляет -Ν(Ε6)-, -О-, -8- или -8О2-, где Кб такой, как определено выше.
Целое число о в формуле (II) равно предпочтительно 2.
Целое число р в формуле (II) равно предпочтительно 1.
Целое число с] в формуле (II) равно предпочтительно 0.
Целое число г в формуле (II) равно предпочтительно 0.
X, Υ и Ζ представляют предпочтительно кислород.
К9-К12 представляют предпочтительно водород.
В предпочтительной подгруппе соединений формулы I Аг представляет пиразиновое кольцо, т.е. соединения формулы Да)
где К20 и К21, независимо друг от друга, представляют водород, С1-4-алкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкилтио, С1-4-ацил, С1-4-алкилсульфонил, циано, нитро, гидрокси, С2-4-алкенил, С2-4-алкинил, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, галоген, амино, диметиламино, метиламино, ацетамидо, арил, арилокси, арилтио, гетероциклил, гетероциклилокси или гетероциклилтио, где любые арильные и гетероциклильные остатки, в свою очередь, могут быть замещенными в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, галогеном, метилом, метокси, метилтио, метилсульфонилом, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, амино, метиламино, диметиламино или ацетамидо; или К20 и К21 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5- или б-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо, которое необязательно является независимо замещенным в одном или нескольких положениях галогеном, метилом, метокси, метилтио, метилсульфонилом, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, трифторметилтио, амино, метиламино, диметиламино или ацетамидо;
т1 и т2 равны, независимо друг от друга, 0 или 1 и
- 7 005820
А, В, К, К1 и η определены, как указано выше.
В тех случаях, когда К20 и К21 в формуле (1а) образуют 5-или 6-членное ароматическое или гетероароматическое кольцо вместе с углеродами пиразинового кольца, такое кольцо может, например, быть выбрано из арильных и гетероарильных колец, упомянутых выше.
К20 и К2| представляют предпочтительно (независимо) водород, галоген или метил. В тех случаях, когда К20 и К21 образуют кольцо вместе с углеродами кольца, с которыми они связаны, таким кольцом является предпочтительно бензол (чтобы получить хиноксалин) или тиофен (чтобы получить тиено[3,4Ь]пиразин). Будучи замещенными, кольца являются предпочтительно моно- или (независимо) дизамещенными, например, галогеном или метилом.
Целые числа т1 и т2 предпочтительно равны оба 0 (т.е. атомы азота пиразина находятся не в окисленной форме).
Подгруппа соединений формулы (1а) состоит из соединений формулы (1Ь)
где Х1 и Υ1, независимо, представляют -О-, -8- или -Ν(Κ27)-;
Ка представляет арил или гетероарил, необязательно замещенный, как определено для К в п.1;
К20 и К21 являются такими, как определено в пп.18-21;
К22 представляет водород, гидрокси, С1-4-алкил, С3-4-алкенил, С1-4-ацил, С1-4-алкоксикарбонил, 2гидроксиэтил, 2-цианоэтил или тетрагидропиран-2-ил;
К23 и К24, независимо друг от друга, представляют водород, С1-4-алкил, гидроксиметил, С1-4-алкоксиметил или фторметил;
К25 представляет водород или С1-4-алкил;
К26 представляет водород, С1-4-алкил или связан с углеродным атомом в Ка, соседним с атомом, связанным с Υ1, образуя (вместе с углеродным атомом, с котором он связан, Υ1 и двумя атомами в Ка) 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом;
К27 представляет водород или С1-4-алкил, предпочтительно метил или этил; и у и ζ, независимо друг от друга, равны 1 или 2.
Типичные кольцевые системы, образованные в случаях, когда К26 связан с Ка, представляют 2,3дигидро-1,4-бензодиоксин, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин, 2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин и бензофуран.
В формуле (1Ь) К22 представляет предпочтительно водород, а К23 и К24 представляют предпочтительно С1-4-алкил, особенно метил, или водород. В частности, К23 представляет метил (особенно в 2положении пиперазинового кольца, и предпочтительно с (К)-конфигурацией при хиральном углеродном атоме), ζ равно 1 и К24 представляет водород. В тех случаях, когда К23 или К24 являются иными, чем водород, и по крайней мере один из у и ζ равен 2, или у и ζ оба равны 1, тогда К23 или К24 соответственно могут принадлежать одному и тому же или различным атомам углерода.
К25 представляет предпочтительно водород.
Предпочтительными соединениями вышеупомянутой общей формулы (I) являются 2-(2-фенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
2-(2-фторфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
2-(3-цианофенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
2-(3-метоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенокси]этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2-метоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
2-(2,5-дифторфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(3,5-диметоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
2-(3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин; 2-метил-1-[3-(2-феноксиэтокси)-2-пиразинил]пиперазин, в частности его (К)-энантиомер; 2-метил-1-{3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, в частности его (К)-энантиомер; 2-(хиназолинил-8-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
2-(изохинолинил-5-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
- 8 005820
2-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)-6,7-дифторхиноксалин;
2-[2-(3 -пиридинилокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)тиено [3,4-Ь]пиразин;
2-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин;
2-метил-1-{3-[2-(2-амино-8-хинолинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, в частности его (К)энантиомер;
1- {3-[2-(2-метокси-3 -пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин;
2- метил-1-{3-[2-(2-метокси-3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, в частности его (К)энантиомер;
2-{2-[(2-хлор-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин; 2-{2-[(2-этокси-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
1- (3-{2-[(2-этокси-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, в частности его (К)энантиомер;
2- (2-{[2-(метилсульфанил)-3-пиридинил]окси}этокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин;
2-метил-1-[3-(2-{[2-(метилсульфанил)-3-пиридинил]окси}этокси)-2-пиразинил]пиперазин, в частности его (К)-энантиомер;
2-{2-[(2-бром-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
1- (3-{2-[(2-бром-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, в частности его (К)энантиомер;
2- (1-пиперазинил)-3-(2-{3-[2-(2-пиридинил)этокси]фенокси}этокси)пиразин; 2-(2-{3-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этокси] фенокси}этокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин; 2-(1-пиперазинил)-3-{2-[3-(тетрагидро-3-фуранилметокси)фенокси]этокси}пиразин; 2-(1-пиперазинил)-3-{2-[3-(тетрагидро-3-фуранилокси)фенокси]этокси}пиразин;
1- {2-[3-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенокси]этил}-2-пирролидинон;
2- {2-[3-(2-метоксиэтокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
2-{[3-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенокси]метил}бензонитрил; 2-(1-пиперазинил)-3-{2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенокси]этокси}пиразин; ^№диметил-№{2-[3-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенокси]этил}амин; 7-(2-{[3 -(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2Н-хромен-2-он;
1- (3-{2-[(2-хлор-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, в частности его (К)энантиомер;
7-изохинолинил 2-{[3-(1-пиперазинил)]-2-пиразинил}окси)этиловый эфир;
2- (2-хлор-4-метоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 4-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2-хинолинамин;
и их фармакологически приемлемые соли и сольваты.
Как упоминалось выше, соединения настоящего изобретения используют для лечения (включая профилактическое лечение) расстройств, связанных с дисфункцией серотонина, особенно связанных с рецептором 5-НТ2, у человека или животного (включая, например, домашних животных), таких как нарушения, связанные с потреблением пищи, особенно ожирения; расстройства памяти, такие как болезнь Альцгеймера; шизофрения; нарушения, характеризующиеся изменением (эмоционального) настроения, включая, но не ограничиваясь ими, основную депрессию и биполярную депрессию, включая как расстройство легкой степени, так и маниакальное биполярное расстройство, периодическое (сезонное) аффективное расстройство; расстройства, характеризующиеся тревожным состоянием (страхом), включая ситуативное проявление тревожного состояния, расстройство генерализованной тревоги, первичные проявления тревожного состояния (паника, навязчивый страх (фобия), обессивно-компульсивные расстройства и посттравматическое стрессовое расстройство), и вторичные проявления тревожного состояния (например, состояние тревоги, связанное со злоупотреблением теми или иными веществами); боль; половые дисфункции; и нарушения, связанные с мочеиспусканием, такие как недержание мочи.
Соединения настоящего изобретения в меченой форме, например, меченные изотопным индикатором, могут быть использованы в качестве диагностического средства.
Вышеупомянутые соединения общей формулы (I) можно получить стандартными способами или по аналогии с ними, и особенно нижеследующими способами или аналогичными им.
Способ А.
Вышеупомянутые соединения формулы (I), где А связан с Аг через атом О, 8 или N в А, и (1) п=0 и К1 представляет остаток насыщенного аминоазацикла, аминодиазацикла, диазацикла или диазабицикла, или (ίί) п=1, В представляет -^К6)- или -МК6)С(К|)(К5)-. где Кд, К5 и К6 определены, как указано выше, и К1 представляет насыщенный или ненасыщенный азациклический или насыщенный азабициклический остаток, получают взаимодействием соединения структурной формулы (III)
- 9 005820 где Аг такой, как определено выше, и На1 представляет галоген, с соединением К-А'-Х'-Н или его соответствующим анионом, где X' представляет -О-, -8- или -Ν(Κ15)-, А' представляет С1-8-алкилен, где углеродная цепь может прерываться одним или несколькими гетероатомами и может иметь концевой гетероатом, связанный с К, причем указанные гетероатомы выбраны из Ν, О и 8, а К и К15 такие, как определено выше, с получением соединения формулы (IV)
где Аг, X', А', К и На1 определены, как указано выше. Соединение К-А'-Х'-Н может быть превращено полностью или частично в его соответствующий анион обработкой основаниями, такими как триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, К2СО3, №ОН, NаН, КО-трет-Βυ, диизопропиламид лития и т.п. Реакцию осуществляют в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), при 0-200°С в течение 1-24 ч. Соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с 1-10 мол.экв. соответствующего амина в растворителе, таком как ацетонитрил, диоксан, тетрагидрофуран, н-бутанол, ДМФА, или в смеси растворителей, такой как смесь ДМФА/диоксан, необязательно в присутствии основания, такого как К2СО3, Ка2СО3, Сз2СО3, №ОН, триэтиламин, пиридин или т.п., при 0-200°С в течение 1-24 ч, с получением соединения формулы (I).
Типичные амины имеют следующие структуры:
где К23, К24, у и ζ определены, как указано выше, и Ζ имеет значения, определенные для К22 в вышеуказанной формуле ПЬ) или представляет подходящую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил, тритил или бензил.
Способ В.
Соединения формулы (I), где η=1, В представляет кислород, серу и К1 представляет остаток насыщенного азацикла или азабицикла или группу -[ССКО^КАф^К^ХК^)-, где К2а, К3а, К4, К5 и х такие, как определено выше, получают взаимодействием соединения вышеуказанной формулы (IV) с соответствующим гидрокси- или меркаптозамещенным азациклическим или азабициклическим соединением или с соединением НО-К1 или Н8-К1, где К1 представляет -[ССКО^КАф^К^ХК^). Типичные гидрокси- и меркаптозамещенные соединения имеют нижеследующие структуры:
где Ζ такой, как определено выше.
Реакцию осуществляют в растворителе, таком как толуол, ДМФА или диоксан, в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, КОН, КО-трет-Βυ, МН или т.п., при 0-200°С в течение 1-24 ч.
Способ С.
Соединения формулы (I), где А связан с К через атом кислорода или серы в А, получают взаимодействием соединения формулы (V)
где Аг, К1, В и η определены, как указано выше, А представляет С1-8-алкилен, где углеводородная цепь может прерываться одним или несколькими гетероатомами и которая может иметь концевой гетероатом, связанный с Аг, причем указанные гетероатомы выбраны из Ν, О и 8, и Б представляет гидрокси или удаляемую группу, такую как, например, галоген, тозилокси, мезилокси и т.п., с соединением К-ОН или К-8Н, где К такой, как определено выше, с получением соединения формулы (I).
- 10 005820
В тех случаях, когда Ь представляет свободную гидроксигруппу, реакцию можно осуществить в присутствии диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) или 1,1'-азобис(^№диметилформамида) (сравни Те!гаНебгоп Ье11. 1995, 36, 3789-3792), предпочтительно ДЭАД, и трифенилфосфина (РРН3) в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан (реакция Мицунобу; смотри 0гд. Кеас!. 1992. 42, 335-656).
В тех случаях, когда Ь является удаляемой группой, реакцию можно осуществить в присутствии подходящего основания, такого как Ка2СО3, К2СО3, Ск2СО3, КОН, триэтиламин, 1,8-диазабицикло[5,4,0] ундец-7-ен или т.п., в растворителе, таком как ацетонитрил или ДМФА, при 0-200°С в течение 1-24 ч.
В том случае, если группа -(Β)ηΚι в формуле (V) содержит первичную или вторичную аминогруппу, азот может быть защищен подходящей защитной группой, предпочтительно трет-бутоксикарбонильной, тритильной или бензильной. Снятие защиты с Ν осуществляют обычными способами, такими, как описано в РгсИесЦуе Сгоирк ίη 0гдатс 8уп111е515, ίοΐιη \УПеу & 8опк, 1991.
Способ Ό.
Соединения формулы (I), в которой А связан с Аг через атом О, 8 или N в А, и где п=0, или п=1 и В представляет кислород, азот, серу, -Ν(Κ.6)ί.’(Κ..·ιΧΚ.5)-, где К4, К5 и К6 такие, как определено выше, получают взаимодействием соединения вышеупомянутой формулы (III) с соответствующим амином или соответствующим гидрокси- или меркаптозамещенным соединением с получением соединения формулы (VI)
где Аг, В, К1, На1 и η определены, как указано выше. Условия реакции могут быть такими же, как описаны для вышеупомянутых способов А и В. Соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с соединением К-А'-Х'-Н или его соответствующим анионом, где X' представляет -О-, -8- или -Ν(Κ15)-, А' представляет С1-8-алкилен, где углеродная цепь может прерываться одним или несколькими гетероатомами и может иметь концевой гетероатом, связанный с К, причем указанные гетероатомы выбраны из Ν, О и 8, а К и К15 такие, как определено выше, получая соединение формулы (I).
Условия реакции могут быть такими же, как описаны для вышеупомянутого способа А.
Типичные амины, гидрокси- и меркаптозамещенные соединения включают соединения, представленные в связи со способами А и В выше, а также соединение Н0-К1 или Н8-Кь где Κι представляет -[С(К4)(К5)]^(К2а)(К3а) и где К2а, К3а, К4, К5 и х такие, как определено выше.
Соединения формулы (I), в которой Аг представляет необязательно замещенный фенил, нафтил, пиридил или хинолинильное кольцо и (ί) А представляет кислород или (ίί) А связан с Аг через атом кислорода в А, могут быть получены способами, хорошо известными в данной области, как иллюстрировано в примерах 184 и 185 ниже.
Полученное соединение формулы (I) может быть превращено в другое соединение формулы (I) способами, хорошо известными в данной области (иллюстрированными, например, в примере 216).
Описанные выше способы можно осуществить, чтобы получить соединение изобретения в форме свободного основания или в виде аддитивной соли кислоты. Фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты можно получить растворением свободного основания в подходящем органическом растворителе и обработкой раствора кислотой в соответствии с обычными методиками получения аддитивных солей кислоты из основных соединений. Примерами кислот, образующих аддитивную соль, являются малеиновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, метансульфокислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п.
Соединения формулы (I) могут иметь один или несколько хиральных углеродных атомов, и поэтому их можно получить в форме оптических изомеров, например в виде чистого энантиомера, или в виде смеси энантиомеров (рацемат), или в виде смеси, содержащей диастереомеры. Разделение смесей оптических изомеров с целью получения чистых энантиомеров хорошо известно в данной области, и этого разделения можно достигнуть, например, фракционированной (дробной) кристаллизацией солей с оптически активными (хиральными) кислотами или хроматографическим разделением на хиральных колонках.
Необходимые исходные вещества для получения соединений формулы (I) либо известны, либо их можно получить по аналогии с получением известных соединений. Например, используемые для получения новых соединений формулы (I) арилокси- и гетероарилоксиэтанолы можно получить, используя способы, изображенные на схеме 1 ниже.
- 11 005820
Схема 1. Получение некоторых исходных веществ. О Λ (а) α-он .он кгсо31 ДМФА, нагрев
О - Арил или Гетероарил (необ. замещенный}
Рх (Ь) о-он он
о. о он (с) о-он кгсо3,
ДМФА или ΟΗ3ΟΝ нагрев
Вх = Вг или С1 п _ Арил или Гетероарил и “ (необ. замещенный) .он
ЫаН, ТГФ
О = Арил или Гетероарил (необ. замещенный) (б) а-вг но о«у он
В* = № или К
О = Арил или Гетероарил (необ. замещенный)
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I), в форме свободных оснований или солей с физиологически приемлемыми кислотами, могут быть переведены в подходящие формы галеновых препаратов, такие как композиции для перорального использования, для инъекций, для введения назальным распылением (аэрозоль) или т.п., в соответствии с общепринятыми приемами фармацевтического производства. Такие фармацевтические композиции согласно изобретению включают эффективное количество соединений формулы (I) в сочетании с совместимыми фармацевтически приемлемыми веществами-носителями или разбавителями, что хорошо известно в данной области. Носители могут представлять любое инертное вещество, органическое или неорганическое, подходящее для энтерального, чрескожного, подкожного или парентерального введения, такое как вода, желатин, аравийская камедь, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, натрийкрахмалгликолят, гидрофосфат кальция, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п. Такие композиции могут дополнительно содержать другие фармакологически активные средства и обычные вспомогательные добавки, такие как стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, ароматизаторы, буферы и т.п.
Композиции согласно изобретению могут, например, быть составлены в твердой или жидкой форме для перорального введения, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, сиропы, эликсиры, диспергируемые гранулы, (крахмальные) облатки, суппозитории и т.п.; в форме стерильных растворов, суспензий или эмульсий для парентерального введения; аэрозолей, например назальный аэрозоль; трансдермальных препаратов, например пилюли, и т.п.
Как упоминалось выше, соединения изобретения могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с дисфункцией серотонина, у человека или животного, таких как расстройства, связанные с потреблением пищи, особенно ожирения, расстройства памяти; шизофрения, расстройства, характеризующиеся изменением настроения; расстройства, характеризующиеся тревожным состоянием (страхом); боль, половые дисфункции и расстройства, связанные с мочеиспусканием. Соединения, кроме того, можно использовать для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как расстройства желудочнокишечной подвижности, например синдром раздраженного кишечника (ΖΒ8), или глаукома. Уровень дозы и частота дозирования конкретного соединения обычно варьируются в зависимости от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия такого соединения, возраст пациента, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, способ и время введения, скорость выделения, комбинацию лекарственных средств, тяжесть состояния (заболевания), подлежащего лечению, и особенности лечения, которому подвергается пациент. Суточная доза может, например, составлять от около 0,001 до около 100 мг на килограмм массы тела,
- 12 005820 вводимая однократно или многократно в дозах, например, от около 0,01 до около 25 мг каждая. Обычно такая доза вводится перорально, однако, может быть выбрано и парентеральное введение.
Далее изобретение более подробно иллюстрируется нижеследующими не ограничивающими его примерами.
Примеры
Общие сведения
Структуры полученных соединений подтверждают стандартными спектроскопическими методами и элементным анализом и/или МС высокого разрешения. Данные ЯМР получают на спектрометре типа 1ЕОЬ 1ΝΜ-ΕΧ 270, Вгикег 400 ΌΡΧ или Вгикег ΌΒΧ 500. ИК-спектры получают на инфракрасном спектрометре типа Регкш Е1тег 8РЕСТВИМ 1000 с Фурье-преобразованием. Данные МС высокого разрешения получают на М1сгота88 ЬСТ спектрометре. Элементный анализ осуществляют на оборудовании Мкго Кет1 АВ, Ирр8а1а, 8^ейеп. Температуры плавления, если представлены, получают на приборе для определения температуры плавления ВисЫ или ОаЛепкашр, и они представлены без учета поправки.
Пример 1. 2-(2-Фенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2-Хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиразин.
№1О-трет-Ви (2,91 г, 30,29 ммоль) добавляют к смеси 2,3-дихлорпиразина (4,75 г, 31,9 ммоль) и 2феноксиэтанола (4,18 г, 30,3 ммоль) в диоксане (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный кристаллический остаток сушат в вакуумном сушильном шкафу, получая 4,4 г (62%) указанного в заголовке соединения в виде белых восковых кристаллов: т.пл. 55-54°С. Элементный анализ (СпНцСЖОг) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(2-Фенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Смесь продукта со стадии 1 (1,705 г, 6,80 ммоль), пиперазина (1,75 г, 20,3 ммоль) и К2СО3 (1,16 г, 8,39 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при 50°С в течение 1,5 ч и в течение дополнительных 3 ч при 80°С. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, фильтруют и концентрируют. Очистка полутвердого остатка хроматографией на силикагеле с использованием смеси СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента дает бежевое масло. Это вещество повторно растворяют в смеси простой эфир/СНС13 (9:1), сушат над К2СО3 и фильтруют через короткую (3 см) пробку из оксида алюминия. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 1,33 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Свободное основание превращают в малеат и перекристаллизовывают из смеси МеОН/простой эфир: т.пл. 155157°С; ВРМС (НВМ8) т/ζ вычислено для С16Н20Ы4О2 (М+) 300,1586; найдено 300,1573. Элементный анализ (С16Н20Ы4О2-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 2. 2-(2-Фурилметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-Хлор-3-(2-фурилметокси)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 1, стадия 1, исходя из 2-фуранметанола (4,18 г, 42,7 ммоль), 2,3-дихлорпиразина (2,05 г, 13,8 ммоль) и КО-трет-ВиО (1,82 г, 16,2 ммоль). Продукт, который получают в виде желтоватого масла с выходом 68%, используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 2-(2-Фурилметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 1, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(2-фурилметокси)пиразина (1,47 г, 7,0 ммоль): выход 0,62 г (34%) в виде свободного основания. Часть свободного основания превращают в малеатную соль: т.пл. 118-120°С; ВРМС т/ζ вычислено для С13Н1&Ы4О2 (М+) 260,1273; найдено 260,1270. Элементный анализ (С13Н1&Ы4О2-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 3. 2-(2-Феноксиэтокси)-3-(1-пиперазинил)хиноксалин, гидрохлорид.
Стадия 1. 2-Хлор-3-(2-феноксиэтокси)хиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 1, стадия 1, исходя из 2-феноксиэтанола (3,7 г, 26,8 ммоль), 2,3-дихлорхиноксалина (1,33 г, 6,7 ммоль) и КО-трет-Ви (0,75 г, 6,7 ммоль): выход 0,74 г (37%); т.пл. 99,5-101,5°С; ВРМС т/ζ вычислено для С16Н13СШ2О2 (М+) 300,0666; найдено 300,0672. Элементный анализ (С16Н13СШ2О2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(2-Феноксиэтокси)-3-(1-пиперазинил)хиноксалин, гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 1, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(2-феноксиэтокси)хиноксалина (0,65 г, 2,15 ммоль): выход 0,44 г (58%) в виде свободного основания. Часть свободного основания превращают в гидрохлоридную соль: т.пл. 123-126°С; ВРМС т/ζ вычислено для С20Н2^4О2 (М+) 350,1743; найдено 350,1748. Элементный анализ (С20Н22Ы4О2-1,75НС1-0,5Н2О) С, Н, Ν.
Пример 4. 2-[2-(2-Нафтилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Стадия 1. 2-Хлор-3-[2-(2-нафтилокси)этокси]пиразин.
Гидрид натрия (55%-ная суспензия в минеральном масле; 44 мг, 1,0 ммоль) добавляют в смесь 2-(2нафтокси)этанола (188 мг, 1,00 ммоль) и 2,3-дихлорпиразина (149 мг, 1,00 ммоль) в диоксане (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 15 ч. Неочищенное вещество используют непосредственно на стадии 2.
- 13 005820
Стадия 2. 2-[2-(2-Нафтилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Раствор пиперазина (430 мг, 5,00 ммоль) в смеси диоксана (0,5 мл) и ДМФА (1 мл) добавляют к неочищенному веществу со стадии 1. Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 15 ч, затем разбавляют ЕЮАс, промывают водой, сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮАс/МеОН/НОАс/Н2О (20:3:3:2) в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют. Остаток дополнительно очищают С-18 ВЭЖХ (НРЬС), используя смесь СН3СЫ/Н2О/ТФУК (градиент: СН3СЫ от 0 до 100%, ТФУК 0,1%), получая 34,5 мг (10%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С20Н22Х4О2 (М4) 350,1743; найдено 350,1742.
Примеры 5-20 получают аналогичным способом, исходя из 2,3-дихлорпиразина (1 ммоль) и соответствующего спирта (1 ммоль).
Пример 5. 2-(4-Бромфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(4-бромфенокси)этанола, получая 47 мг (12%). ВРМС т/ζ вычислено для С16Н19ВгЫ4О2 (М4) 378,0691; найдено 378,0698.
Пример 6. 2-(2-Хлорфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(2-хлорфенокси)этанола, получая 32 мг (10%). ВРМС т/ζ вычислено для С16Н19С1Ы4О2 (М+) 334,1197; найдено 334,1195.
Пример 7. 2-(4-Хлорфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(4-хлорфенокси)этанола, получая 56 мг (17%). ВРМС т/ζ вычислено для С16Н19СШ4О2 (М+) 334,1197; найдено 334,1182.
Пример 8. 2-Феноксипропил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-феноксипропанола, получая 24 мг (6%). ВРМС т/ζ вычислено для С17Н22Ы4О2 (М4) 314,1743; найдено 314,1742.
Пример 9. 2-Фенокси-1-метилэтил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-фенокси-2-пропанола, получая 29 г (9%). ВРМС т/ζ вычислено для С17Н22Ы4О2 (М4) 314,1743; найдено 314,1732.
Пример 10. 2-(2-Метоксифенокси)-1-метилэтил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-(2-метоксифенокси)-2-пропанола, получая 25 мг (5%). ВРМС т/ζ вычислено для С18Н24Ы4О3 (М4) 344,1848; найдено 344,1852.
Пример 11. 2-(3-Метоксифенокси)-1-метилэтил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-(3-метоксифенокси)-2-пропанола, получая 38 мг (11%). ВРМС т/ζ вычислено для С18Н24Ы4О3 (М4) 344,1848; найдено 344,1842.
Пример 12. 2-(2-Метилфенокси)-1-метилэтил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифтоацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-(2-метилфенокси)-2-пропанола, получая 60 мг (3-8%). ВРМС т/ζ вычислено для С18Н24Ы4О2 (М4) 328,1899; найдено 328,1898.
Пример 13. 2-(4-Метилфенокси)-1-метилэтил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-(4-метилфенокси)-2-пропанола, получая 12 мг (3%). ВРМС т/ζ вычислено для С18Н24Ы4О2 (М4) 328,1899; найдено 328,1896.
Пример 14. 2-(Фенилтио)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(фенилтио)этанола, получая 30 мг (10%). ВРМС т/ζ вычислено для С16Н20Ы4О8 (М4) 316,1358; найдено 316,1359.
Пример 15. 2-(Анилино)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-анилиноэтанола, получая 48 мг (16%). ВРМС т/ζ вычислено для С16Н21Х5О (М4) 299,1746; найдено 299,1754.
Пример 16. 2-(Ы-Этиланилино)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(Ы-этиланилино)этанола, получая 7 мг (2%). ВРМС т/ζ вычислено для С18Н25Х5О (М4) 327,2059; найдено 327,2057.
Пример 17. 2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-гидроксиметил-1,4-бензодиоксана, получая 22 мг (5%). ВРМС т/ζ вычислено для С17Н20Ы4О3 (М4) 328,1535; найдено 328,1519.
Пример 18. 3-Фенилпропил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 3-фенил-1-пропанола, получая 9 мг (2%). ВРМС т/ζ вычислено для С17Н22Ы4О (М4) 298,1794; найдено 298,1795.
Пример 19. 4-Фенилбутил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-фенил-1-бутанола, получая 10 мг (2%). ВРМС т/ζ вычислено для С18Н24Ы4О (М4) 312,1950; найдено 312,1963.
Пример 20. 2-(Бензилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-бензилоксиэтанола, получая 31 мг (7%). ВРМС т/ζ вычислено для С17Н22Ы4О2 (М4) 314,1743; найдено 314,1739.
- 14 005820
Пример 21. 4-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1,3-бензоксазол-2-амин, фумарат. Стадия 1. 4-(2-Гидроксиэтокси)-2-амино-1,3-бензоксазол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 91, стадия 1, исходя из 4гидрокси-2-амино-1,3-бензоксазола* (0,97 г, б,5 ммоль) и этиленкарбоната (0,б3 г, 7,1 ммоль). Твердое вещество; выход 4б%; т.пл. 124-12б°С. Элементный анализ (СдН^Юз) С, Н, Ν.
*Ранее описан в 1. Сйет. 8ос. 19б0, 23б9-2370.
Стадия 2. 4-{2-[(3-Хлор-2-пиразинил)окси]этокси}-1,3-бензоксазол-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 4, стадия 1, за исключением того, что используют 4 экв. как ΝαΗ так и 2,3-дигидропиразина, исходя из продукта со стадии 1. Температура реакции составляет 90°С. Неочищенный продукт используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 3. 4-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1,3-бензоксазол-2-амин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 1, стадия 2, исходя из продукта с вышеупомянутой стадии 2. Выход свободного основания 24%. Свободное основание превращают в фумаратную соль: т.пл. 138-140°С. Элементный анализ (С17Н20^О3-С4Н4О4-0,25Н2О) С, Н, Ν.
Пример 22. 2-(Фенокси)этил 3-(3-амино-1-пирролидинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиразина (150 мг, 0,б0 ммоль; из примера 1, стадия 1) и 3-аминопирролидина (270 мг, 3,13 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между ЕЮАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 121 мг (б7%) указанного в заголовке продукта. Элементный анализ (С1бН20^О2) С, Н; Ν: вычислено 18,б5; найдено 18,0.
Пример 23. 2-(2-Хлорфенокси)этил 3-(3-амино-1-пирролидинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-[2-(2-хлорфенокси)этокси]пиразина* (150 мг, 0,53 ммоль) и 3-аминопирролидина (252 мг, 2,92 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между Е!ОАс и 5%ным водным №ЮН. Это дает 100 мг (5б%) указанного в заголовке продукта. Элементный анализ (С1бН19С1Н4О2) С, Н; Ν: вычислено 1б,73; найдено 1б,0.
* Полученный по способу, описанному в примере 4, стадия 1.
Пример 24. 2-(4-Хлорфенокси)этил 3-(3-амино-1-пирролидинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-[2-(4-хлорфенокси)этокси]пиразина* (150 мг, 0,53 ммоль) и 3-аминопирролидина (247 мг, 2,87 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между Е!ОАс и 5%ным водным №ЮН. Это дает 123 мг (б9%) указанного в заголовке продукта. Элементный анализ (С1бН19СШ4О2) Н, Ν; С: вычислено 57,40; найдено 5б,9.
* Полученный согласно способу, описанному в примере 4, стадия 1.
Пример 25. 2-(Фенокси)этил 3-(1,4-диазепан-1-ил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиразина (150 мг, 0,б0 ммоль; из примера 1, стадия 1) и гомопиперазина (250 мг, 2,5 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции проводят между Е!ОАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 141 мг (75%) указанного в заголовке продукта. Элементный анализ (С17Н22^О2-0,35ЕЮАс) С, Н, Ν.
Пример 2б. 2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил 3-(1,4-диазепан-1-ил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси) пиразина* (150 мг, 0,54 ммоль) и гомопиперазина (2бб мг, 2,бб ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между ЕЮАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 105 мг (57%) указанного в заголовке продукта. Элементный анализ (С18Н22Ы4О3) Н, Ν; С: вычислено б3,14; найдено б2,70.
*Полученный по способу, описанному в примере 4, стадия 1.
Пример 27. 2-(4-Хлорфенокси)этил 3-(1,4-диазепан-1-ил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-[2-(4-хлорфенокси)этокси]пиразина* (150 мг, 0,53 ммоль) и гомопиперазина (287 мг, 2,87 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между Е!ОАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 128 мг (б9%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С17Н21СШ4О2 (М+) 348,1353; найдено 348,1353. Элементный анализ (С17Н21СШ4О2) С, Н, Ν.
*Получен по способу, описанному в примере 4, стадия 1.
Пример 28. 2-(Фенокси)этил 3-(3-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиразина (150 мг, 0,54 ммоль; из примера 1, стадия 1) и 2-метилпиперазина (250 мг, 2,5 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между ЕЮАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 138 мг (73%) указанного в заголовке продукта. Элементный анализ (С^^Ог) С, Н, Ν.
- 15 005820
Пример 29. 2-(4-Хлорфенокси)этил 3-(3-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-[2-(4-хлорфенокси)этокси]пиразина* (150 мг, 0,53 ммоль) и 2-метилпиперазина (256 мг, 2,56 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между ЕЮАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 143 мг (77%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С17Н21СШ4О2 (М+) 348,1353; найдено 348,1370. Элементный анализ (С17Н21СШ4О2) С, Н, Ν.
* Полученный согласно методике, описанной в примере 4, стадия 1.
Пример 30. 2-(2-Метоксифенокси)-1-метилэтил 3-(3-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-[2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтокси]пиразина* (150 мг, 0,51 ммоль) и 2-метилпиперазина (260 мг, 2,6 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между ЕЮАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 118 мг (65%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С19Н2^4Оз (М') 358,2005; найдено 358,2018. Элементный анализ (МдН^НОз) С, Н, Ν.
* Полученный согласно методике, описанной в примере 4, стадия 1.
Пример 31. 2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил 3-(3-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)пиразина* (150 мг, 0,54 ммоль) и 2-метилпиперазина (293 мг, 2,92 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между ЕЮАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 118 мг (64%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С18Н22^О3 (М') 342,1692; найдено 342,1678. Элементный анализ (С18Н22^О3) Н, Ν; С: вычислено 63,14; найдено 62,30.
* Получен по способу, описанному в примере 4, стадия 1.
Пример 32. 2-(Фенокси)этил 3-(4-этил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиразина (150 мг, 0,60 ммоль; из примера 1, стадия 1) и Ν-этилпиперазина (250 мг, 2,19 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между ЕЮАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 127 мг (64%) указанного в заголовке продукта. Элементный анализ (С^Н^ОД С, Н, Ν.
Пример 33. 2-(2-Хлорфенокси)этил 3-(4-этил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают способом, аналогичным способу примера 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-[2-(2-хлорфенокси)этокси]пиразина* (150 мг, 0,53 ммоль) и Ν-этилпиперазина (221 мг, 1,93 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между ЕЮАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 100 мг (52%) указанного в заголовке продукта. Элементный анализ (С18Н23СШ4О2) С, Н, Ν.
* Получен по способу, описанному в примере 4, стадия 1.
Пример 34. 2-(4-Хлорфенокси)этил 3-(4-этил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-[2-(4-хлорфенокси)этокси]пиразина* (150 мг, 0,53 ммоль) и Ν-этилпиперазина (221 мг, 1,93 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между ЕЮАс и 5%ным водным №ЮН. Это дает 138 мг (72%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С18Н23СШ4О2 (М) + 362,1510; найдено 362,1526. Элементный анализ (С18Н23СШ4О2) С, Н, Ν.
* Получен согласно методике, описанной в примере 4, стадия 1.
Пример 35. 2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил 3-(4-этил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)пиразина* (150 мг, 0,54 ммоль) и Ν-этилпиперазина (219 мг, 1,92 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между ЕЮАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 128 мг (66%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С|9Н24М|О3 (М') 356,1848; найдено 356,1848. Элементный анализ (С19Н24К4О3) С, Н, Ν.
* Полученный согласно методике, описанной в примере 4, стадия 1.
Пример 36. 2-(2-Метоксифенокси)-1-метилэтил 3-(4-этил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 4, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-[2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтокси]пиразина* (150 мг, 0,51 ммоль) и Ν-этилпиперазина (222 мг, 1,94 ммоль), за исключением того, что конечную стадию экстракции осуществляют между ЕЮАс и 5%-ным водным №ЮН. Это дает 127 мг (67%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С^Щ^^ (М') 372,2161; найдено 372,2174. Элементный анализ (С^Н^^ОД С, Н, Ν.
* Полученный согласно методике, описанной в примере 4, стадия 1.
Пример 37. 2-(3-Бромфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Стадия 1. 2-(3-Бромфенокси)этил 3-хлор-2-пиразиниловый эфир.
Смесь 3-бромфенола (1,73 г, 10,0 ммоль), этиленоксида (0,44 г, 10 ммоль), Е1^ (3 капли) и диоксана (4 мл) нагревают при 100°С в герметизированной пробирке в течение 2 дней. Раствор охлаждают на бане со льдом и добавляют КО-трет-Ви (1,07 г, 9,50 ммол), а затем 2,3-дихлорпиразин (1,34 г, 9 ммоль)
- 16 005820 вместе с диоксаном (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин, разбавляют СН2С12 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле (градиент: изогексан до 25% ЕЮЛс/изогексан), получая 2,21 г (75%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества: т.пл. 57-58°С. Элементный анализ (С12Н10ВгСШ2О2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(3-Бромфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Пиперазин (1,29 г, 15,0 ммоль) и К2СО3 (0,69 г, 5,0 ммоль) добавляют в раствор 2-(3-бромфенокси) этил 3-хлор-2-пиразинилового эфира (1,65 г, 5,00 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) при комнатной температуре. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 21 ч, дают возможность охладиться, концентрируют и остаток распределяют между водой и ЕЮЛс. Слои разделяют и органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О4. Очистка хроматографией на силикагеле (градиент: от Р11Мс до РНМе/МеОН/ЕьМ 8:1:1) дает 1,61 г (85%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла, которое медленно отверждается при стоянии: т.пл. 62-63°С. Элементный анализ (ЦбН^ВгНОД С, Н, Ν.
Пример 38. 2-[2-(2-Хлорфенокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)хиноксалин.
Стадия 1. 2-Хлор-3-[2-(2-хлорфенокси)этокси]хиноксалин.
2-(2-Хлорфенокси)этанол (0,229 г, 1,33 ммоль) обрабатывают NаН (55%-ная дисперсия в минеральном масле; 0,058 г, 1,33 ммоль) в диоксане (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь добавляют по каплям в суспензию 2,3-дихлорхиноксалина (0,320 г, 1,60 ммоль) в диоксане (1 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, получая интермедиат, 2-хлор-3-[2-(2-хлорфенокси)этокси]хиноксалин, который используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 2-[2-(2-Хлорфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)хиноксалин.
Пиперазин (0,580 г, 6,65 ммоль) добавляют к неочищенному веществу со стадии 1 и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Растворитель выпаривают и неочищенную смесь растворяют в ДМСО и осаждают водой. Осадок очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮЛс/НОЛс/МеОН/Н2О (40:3:3:2) в качестве элюента, получая 0,100 г (22%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. ВРМС т/ζ вычислено для С20Н21СШ4О2 (М') 384,1353; найдено 384,1334.
Примеры 39-45 получают по методике примера 38, исходя из 2,3-дихлорхиноксалина и соответствующего спирта.
Пример 39. 2-[2-(4-Хлорфенокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)хиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(4-хлорфенокси)этанола (0,229 г, 1,33 ммоль), получая 0,250 г (56%) желтого твердого вещества: т.пл. 108-112°С; ВРМС т/ζ вычислено для С20Н21СШ4О2 (М4) 384,1353; найдено 384,1347.
Пример 40. 2-[2-(Фенилтио)этокси]-3-(1-пиперазинил)хиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(фенилтио)этанола (0,205 г, 1,33 ммоль), получая 0,045 г (9%) желтого масла. ВРМС т/ζ вычислено для С20Н22И4О8 (М') 366,1514; найдено 366,1509.
Пример 41. 2-(1 -Метил-2-феноксиэтокси)-3-(1-пиперазинил)хиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-метил-2-феноксиэтанола (0,202 г, 1,33 ммоль), получая 0,084 г (17%) желтого масла. ВРМС т/ζ вычислено для С21Н24Ы4О2 (М') 364,1899; найдено 364,1908.
Пример 42. 2-[1-Метил-2-(4-метилфенокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)хиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-метил-2-(4-метилфенокси)этанола (0,221 г, 1,33 ммоль), получая 0,047 г (9%) желтого масла. Элементный анализ для С22Н2&Ы4О2 С, Н, Ν.
Пример 43. 2-[2-(2-Метоксифенокси)-1-метилэтокси] -3-(1-пиперазинил}хиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-метил-2-(2-метоксифенокси)этанола (0,242 г, 1,33 ммоль), получая 0,072 г (14%) желтого масла. Элементный анализ (С22Н2&Ы4О3) С, Н, Ν: вычислено 14,20; найдено 13,70.
Пример 44. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)хиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметанола (0,221 г, 1,33 ммоль), получая 0,18 г (35%) желтого масла. Элементный анализ (С21Н22Ы4О3) С, Н, Ν.
Пример 45. 2-[2-(2-Нафтилокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)хиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(2-нафтилокси)этанола (0,250 г, 1,33 ммоль), получая 0,22 г (41%) желтого масла. ВРМС т/ζ вычислено для С24Н24Ы4О2 (М') 400,1899; найдено 400,1902.
Пример 46. 2-(2-Феноксиэтиламино)-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-Хлор-3-(2-феноксиэтиламино)пиразин.
Смесь 2-феноксиэтиламина (2,65 г, 19,3 ммоль), 2,3-дихлорпиразина (2,88 г, 19,3 ммоль) и К2СО3 (2,67 г, 19,3 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивают в герметизированной пробирке в течение 12 ч при комнатной температуре и в течение дополнительных 9,5 ч при 80°С. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, ис- 17 005820 пользуя смесь н-гексан/ЕЮАс (7:3) в качестве элюента, получая 2,36 г (49%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла, которое отверждается при стоянии: т.пл. 51-53°С; ВРМС т/ζ вычислено для ^2Ηι2ΟΝ3Ο (М') 249,0669; найдено 249,0659. Элементный анализ (С12Н12СШЮ) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(2-Феноксиэтиламино)-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Смесь продукта с вышеупомянутой стадии 1 (1,59 г, 6,37 ммоль), пиперазина (1,56 г, 18,2 ммоль) и К2СО3 (0,88 г, 6,4 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивают при 140°С в течение 12 ч в герметизированной пробирке. После охлаждения реакционную смесь разбавляют СН2С12, фильтруют и концентрируют. Полутвердый остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента, получая бежевое масло. Это масло вновь растворяют в СНС13 и фильтруют через короткую (3 см) пробку из оксида алюминия, покрытую К2СО3. Рыхлый слой промывают несколькими порциями СНС13 и полученный фильтрат концентрируют, получая 1,48 г (78%) указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого масла. ВРМС т/ζ вычислено для ί’κΗ21Ν5Ο (М') 299,1746; найдено 299,1753. Элементный анализ (С16Н21N5Ο·1/3Н2О) С, Н, Ν.
Пример 47. №Метил-И-(2-феноксиэтил)-3-(1-пиперазинил)-2-пиразинамин, фумарат.
Стадия 1. 3-Хлор-Н-метил-И-(2-феноксиэтил)-2-пиразинамин.
Смесь 2,3-дихлорпиразина (6,64 г, 44,6 ммоль) и №метил-И-(2-феноксиэтил)амина* (4,5 г, 29,8 ммоль) в ДМФА (5 мл) помещают в герметизированную пробирку из пирекса и нагревают в микроволновой печи (ЬаЬ^е11 МV10) в течение 1х2 мин, а затем 2х1 мин при 75 Вт. Смесь концентрируют и полученное масло очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гексан/ЕЮАс (95:5 с последующим 93:7), получая 5,56 г (71%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла. ВРМС т/ζ вычислено для С13Н14СШ3О (М') 263,0825; найдено 263,0824.
*Ранее описан в 1. СЬет. 8ос. 1963, 1385-1400.
Стадия 2. №Метил-И-(2-феноксиэтил)-3-(1-пиперазинил)-2-пиразинамин, фумарат.
Смесь продукта, полученного на стадии 1 (5,0 г, 19 ммоль), и пиперазина (5,0 г, 59,4 ммоль) в ДМФА (10 мл) помещают в герметизированную пробирку из пирекса и нагревают в микроволновой печи (ЪаЬ^е11 МV10) в течение 2,5 мин при 75 Вт. Смесь концентрируют и оставшееся желтое масло распределяют между водой и СНС13. Водную фазу экстрагируют СНС13 (х2) и объединенные органические фазы экстрагируют 0,5М водной НС1 (х2). Объединенные водные фазы подщелачивают (11М №ЮН) и экстрагируют СНС13 (х3). Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат (Мд8Ο4) и концентрируют, получая свободное основание указанного в заголовке продукта в виде светло-желтого масла. Свободное основание превращают в его фумаратную соль. Выход 1,38 г (17%) не совсем белых кристаллов из метанола; т.пл. 154°С. Элементный анализ (С17Н23Ы5О-С4Н4О4) Н, Ν, С: вычислено 58,7; найдено 58,05.
Пример 48. 2-(Фенокси)этил 3-(3-пирролидинилокси)-2-пиразиниловый эфир.
2-Хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиразин (150 мг, 0,60 ммоль; из примера 1, стадия 1) добавляют к перемешиваемой смеси 3-пирролидинола (260 мг, 2,99 ммоль) и NаН (55%-ная дисперсия в минеральном масле; 110 мг, 2,50 ммоль) в диоксане (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют ЕЮАс и смесь промывают водой, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮАс/МеΟН/НΟАс/Н2О (50:40:9:1) в качестве элюента, получая 38 мг (22%) указанного в заголовке соединения. Элементный анализ ^ι6Η19Ν3Ο3) Н; С: вычислено 63,77; найдено 62,20; Ν: вычислено 13,94; найдено 13,0.
Пример 49. 2-(Фенокси)этил 3-[(3К)-пирролидинилокси]-2-пиразиниловый эфир.
Стадия 1. 2-(Фенокси)этил 3-[№трет-бутоксикарбонил(3К)-пирролидинилокси]-2-пиразиниловый эфир.
2-Хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиразин (250 мг, 1,00 ммоль; из примера 1, стадия 1) добавляют к смеси №Вос-(К)-3-пирролидинола (225 мг, 1,20 ммоль) и КО-трет-Ви (140 мг, 1,25 ммоль) в толуоле (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при 95°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом, промывают водой, сушат (Мд8Ο4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/ЕЮАс (9:1) в качестве элюента, получая 261 мг (65%) указанного в заголовке продукта, который используют в следующей стадии без дополнительной идентификации.
Стадия 2. 2-(Фенокси)этил 3-[(3К)-пирролидинилокси]-2-пиразиниловый эфир.
Продукт с вышеупомянутой стадии 1 обрабатывают смесью СН2С12/трифторуксусная кислота/Н2О (50:45:5; 4 мл) в течение 30 мин. Смесь концентрируют и остаток распределяют между 5%-ным водным ΝηΟΗ и СН2С12. После разделения органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СН2С12/МеΟН (8:2) в качестве элюента, получая 44 мг (15%) указанного в заголовке продукта: [α]ο=-4,6° (с 0,017, МеОН); ВРМС т/ζ вычислено для СцД^зОз (М') 301,1425; найдено 301,1427.
Пример 50. 2-(Фенокси)этил 3-(4-пиперидинилокси)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 49, исходя из 2хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиразина (250 мг, 1,00 ммоль; из примера 1, стадия 1) и №Вос-4-гидроксипипе
- 18 005820 ридина (234 мг, 1,16 ммоль), получая 112 мг (35%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С17Н23М30з (М4) 315,1583; найдено 315,1570.
Пример 51. 2-(Фенокси)этил 3-[(28)-пирролидинилметокси]-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 49, исходя из 2хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиразина (250 мг, 1,00 ммоль; из примера 1, стадия 1) и Ν-Вос-Ь-пролинола (250 мг, 1,24 ммоль). Промежуточный продукт, 2-(фенокси)этил 3-[№трет-бутоксикарбонил(28)-пирролидинилметокси]-2-пиразиниловый эфир, не был охарактеризован. Выход 23 мг (7%); |α|^=+13.2° (с 0,016, МеОН). ВРМС т/ζ вычислено для С17Н21№О3 (М4) 315,1583; найдено 315,1598.
Пример 52. 2-(2-Метоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Стадия 1. 2-Хлор-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)пиразин.
Смесь Ν-Вос-пиперазина (11,47 г, 61,5 ммоль), К2СО3 (8,5 г, 61 ммоль) и 2,3-дихлорпиразина (9,20 г,
61.7 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивают при 100°С в течение 40 ч. Реакционную смесь концентрируют, растворяют в толуоле, промывают водой, сушат (Мд§О4) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/ЕЮЛс (7:3) в качестве элюента, получая 18,3 г (100%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С!3Н19СШ4О2 (М4) 298,1197; найдено 298,1206.
Стадия 2. 2-[3-(4-трет-Бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанол.
КО-трет-Ви (9,92 г, 103 ммоль) добавляют к смеси продукта, полученного на стадии 1 (18,14 г,
60.7 ммоль), и этиленгликоля (25 мл, 448 ммоль) в пиридине (125 мл) при 85°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч и затем выливают в смесь лед-вода и экстрагируют толуолом. Органическую фазу сушат (Мд§04) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/ЕЮЛс (1:1) в качестве элюента, получая 16,9 г (85%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С15Н24№О4 (М4) 324,1798; найдено 324,1784.
Стадия 3. 2-(2-Метоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
1,1'-Азо-бис(^№диметилформамид) (ΤΜΆΌ; 60 мг, 0,35 ммоль) растворяют в ТГФ (1 мл) и ДМФА (0,5 мл) и добавляют к перемешиваемому раствору продукта со стадии 2 (100 мг, 0,31 ммоль), 2-метоксифенола (124 мг, 1,00 ммоль) и трифенилфосфина (92 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток пропускают через слой силикагеля, используя смесь толуол/ЕЮЛс/МеОН (45:45:10) в качестве элюента, и чистые фракции объединяют, концентрируют и обрабатывают смесью СН2С12/ТФУК/Н2О (50:45:5; 5 мл) в течение 30 мин. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮЛс/НОЛс/МеОН/Н2О (20:3:3:2) в качестве элюента. Объединенные, содержащие продукт фракции концентрируют и распределяют между 5%-ным водным №ОН и СН2С12. Органическую фазу концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СН2С12/МеОН (8:2) в качестве элюента, получая 11,2 мг (11%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С17Н22№О3 (М+) 330,1692; найдено 330,1707.
Примеры 53-68 получают согласно методике, описанной в примере 52, стадия 3, исходя из 2-[3-(4трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола и требуемого фенольного соединения (1 ммоль, если не оговорено особо).
Пример 53. 2-(4-н-Бутоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из п-бутоксифенола, но без экстракции №1ОН и без третьей хроматографической стадии, получая 92 мг (19%) в виде трифторацетатной соли. ВРМС т/ζ вычислено для С20Н28№О3 (М4) 372,2161; найдено 372,2162.
Пример 54. 2-(2-Изопропоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-изопропоксифенола, получая 216 мг (60%). ВРМС т/ζ вычислено для С19Н26№О3 (М4) 358,2005; найдено 358,2006.
Пример 55. 2-(1-Нафтилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1-нафтола, получая 142 мг (40%). ВРМС т/ζ вычислено для С20Н2^4О2 (М4)350,1743; найдено 350,1758.
Пример 56. 2- (2,5-Дифторфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2,5-дифторфенола, но без экстракции №1ОН и без третьей хроматографической стадии, получая 21 мг (6%) в виде трифторацетатной соли. ВРМС тζ вычислено для С16Н18^О2 (М4) 336,1398; найдено 336,1407.
Пример 57. 2-(3,5-Диметоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 3,5-диметоксифенола, получая 52 мг (14%). ВРМС т/ζ вычислено для С18Н24№О4 (М4) 360,1798; найдено 360,1808.
Пример 58. 2-[2-(2-Метокси-5-нитрофенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-метокси-5-нитрофенола (0,524 г, 3,08 ммоль), получая 0,53 мг (42%). Пол-ЭИ-МС (Рок-ЕБМБ) [масс-спектрометрия с положительной электронной ионизацией] показывает М4 и 10 ионов, подтверждающих заявляемую структуру. ВРМС т/ζ вычислено для С17Н21№О5 (М4) 375,1543; найдено 375,1561. Элементный анализ (С17Н21№О5-0,5НС1-1,3Н2О) С, Н, Ν.
- 19 005820
Пример 59. 2-(2,6-Диметоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2,6-диметоксифенола, получая 142 мг (30%). ВРМС т/ζ вычислено для С18Н24^О4 (М^) 360,1798; найдено 360,1797.
Пример 60. 2-(2,3-Диметоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2,3-диметоксифенола, получая 110 мг (31%). ВРМС т/ζ вычислено для С|8Н74М|О4 (М4) 360,1798; найдено 360,1800.
Пример 61. 2-(2-Ацетилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-гидроксиацетофенона (170 мг, 1,25 ммоль) и 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (325 мг, 1 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), но без экстракции ΝαΟΗ и без третьей хроматографической стадии, получая 170 мг (37%) в виде трифторацета. ВРМС т/ζ вычислено для С18Н22^О3 (М4) 342,1692; найдено 342,1704.
Пример 62. 2-(2-Ацетил-5-метоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-гидрокси-4-метоксиацетофенона (208 г, 1,25 ммоль) и 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (325 мг, 1 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), но без экстракции ΝαΟΗ и без третьей хроматографической стадии, получая 128 мг (26%) трифторацетата. ВРМС т/ζ вычислено для С1дН24^О4 (М4) 372,1798; найдено 372,1810.
Пример 63. 2-(2-Ацетил-3,5-диметоксифенокси)этил (1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-гидрокси-4,6-диметоксиацетофенона (245 мг, 1,25 ммоль) и 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (325 мг, 1,00 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), но без экстракции №ОН и без третьей хроматографической стадии, получая 216 мг (42%) трифторацетата. ВРМС т/ζ вычислено для С20Н2^4О5 (М4) 402,1903; найдено 402,1886.
Пример 64. 2-(5,6,7,8-Тетрагидро-2-нафтилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтола (185 мг, 1,25 ммоль) и 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (325 мг, 1,00 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), но без экстракции №1ОН и без третьей хроматографической стадии, получая 155 мг (33%) трифторацетата. ВРМС т/ζ вычислено для СгоНжКОг (М4) 354,2056; найдено 354,2068.
Пример 65. 2-(2-Фтор-6-метоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-фтор-6-метоксифенола (178 мг, 1,25 ммоль) и 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (1,17 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), получая 230 мг (66%) желтого масла. ВРМС т/ζ вычислено для С17Н21Р^О3 (М4) 348,1598; найдено 348,1602.
Пример 66. 2-(2-Метокси-4-метилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-метокси-4-метилфенола (162 мг, 1,25 ммоль) и 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (1,00 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), получая 233 мг (67%) желтого твердого вещества. ВРМС т/ζ вычислено для С18Н24^О3 (М4) 344,1848; найдено 344,1839.
Пример 67. 7-Изохинолинил 2-{[3-(1-пиперазинил)]-2-пиразинил}окси)этиловый эфир, дифумарат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 7-гидроксиизохинолина (435 мг, 3,00 ммоль) и 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (1,00 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2). Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в его фумаратную соль. Выход 45 мг (2%); т.пл. 157°С (разл). ВРМС т/ζ вычислено для С19Н2^5О2 (М4) 351,1695; найдено 351,1695. Элементный анализ (^дНг^Ог^ЗС^ОД
Пример 68. 2-(2-Хлор-4-метоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-хлор-4-метоксифенола (103 мг, 0,65 ммоль) и 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (0,61 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), по способу, описанному в примере 52, стадия 3, но используя диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД) вместо ТМАЭ. Выход 50 мг (21%). ВРМС т/ζ вычислено для С17Н21СШ4О3 (М4) 364,1302; найдено 364,1307.
Пример 69. 2-(2-[2-Фтор-5-(трифторметил)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин.
2-Фтор-5-(трифторметил)фенол (0,54 г, 3,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору ДЭАД (0,52 г, 3,0 ммоль), РР113 (0,79 г, 3,0 ммоль) и 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси] этанола (0,49 г, 1,5 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Растворитель выпаривают и остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь изогексан/ЕЮАс (80:20) в качестве элюента. Полученный Ν-Вос защищенный интермедиат обрабатывают смесью СН2С12/ТФУК (75:25; 5 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь ЕЮАс/МсОН/ЕьХ (80:15:5) в
- 20 005820 качестве элюента, получая 0,22 г (38%) указанного в заголовке соединения. МС т/ζ 387 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для С17Н18Е4М4О2 (М+) 386,1366; найдено 386,1367.
Пример 70. 8-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси)этокси)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он, малеат.
Стадия 1. 8-Гидрокси-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в 1. Меб. Сйет. 1996, 39, 3533-3538, заменяя 2-амино-м-крезол 3-аминопирокатехолом.* Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮЛе/изогексан (от 1:2 до 2:1) в качесте элюента. Твердое вещество; выход 70%. МС т/ζ 165 (М+). Элементный анализ (С8Н7ЫО3) С, Н, N.
*Ранее упомянут в ЫеЫдк Апп. Сйет. 1957, 608, 128 и 8уп1й. Соттип. 1997, 27, 1661-1668.
Стадия 2. 8-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 69, исходя из вышеуказанного продукта стадии 1. Выход 42%. МС т/ζ 372 (М+Н)+. Элементный анализ (С’|8Н2|ШО4-С4Н,|О4) С, Н, N.
Пример 71. 2-{2-[3-(Метилсульфонил)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 3-(Метилсульфонил)фенол.
Указанное в заголовке соединение получают незначительно модифицированным, опубликованным ранее способом.* 3-Аминофенилметилсульфонгидрохлорид (1,18 г, 5,70 ммоль) суспендируют в смеси вода/СН2С12. Смесь нейтрализуют 25%-ным водным ΝαΟΗ. СН2С12-слой отделяют и упаривают досуха. К остатку добавляют водную Н28О4 (60%; 10 мл) и раствор охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям раствор Ν;·ιΝΟ2 (0,345 г, 5,00 ммоль) в воде (5 мл). Раствор перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при 90°С в течение 30 мин. Реакционной смеси дают возможность достигнуть комнатной температуры. Экстракция СН2С12, сушка (Мд8О4) и концентрирование дают 0,39 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. МС т/ζ 172 (М+). ВРМС т/ζ вычислено для С7Н8О38 (М+) 172,0194; найдено 172,0198.
*! Сйет. 8ое. 1938, 899-905.
Стадия 2. 2-{2-[3-(Метилсульфонил)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 69, исходя из продукта стадии 1. Выход 26%. МС т/ζ 379 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для СПН22ЩО48 (М+) 378,1362; найдено 378,1343.
Пример 72. 7-(2-{ [3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2Н-хромен-2-он.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 69, исходя из 7-гидрокси-2Нхромен-она. Выход 29%. МС т/ζ 369 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для С19Н20ЩО4 (М+) 368,1485; найдено 368,1478.
Пример 73. 2-(2,3,6-Трифторфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 69, исходя из 2,3,6-трифторфенола. Выход 46%. МС т/ζ 355 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для С16Н17Г3ЩО2 (МД 354,1304; найдено 354,1288.
Пример 74. 2-(2,4,5-Трифторфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 69, исходя из 2,4,5-трифторфенола. Выход 43%. МС т/ζ 355 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для С16Н17Г^4О2 (М+) 354,1304; найдено 354,1304.
Пример 75. 2-(2-Гидроксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 69, исходя из катехола. Выход 37%. МС т/ζ 317 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для С1бН2<№О3 (М+) 316,1535; найдено 316,1535.
Пример 76. 2-(3-Гидроксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 69, исходя из резорцина. Выход 36%. МС т/ζ 317 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для С1бН2<№О3 (М+) 316,1535; найдено 316,1525.
Пример 77. 2-[3-(4-Морфолинил)фенокси]этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
1,1'-Азо-бисЩ,№диметилформамид) (ТМАЭ; 256 мг, 1,50 ммоль) добавляют в раствор 2-[3-(4-третбутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (400 мг, 1,24 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), 3-(4-морфолинил)фенола (441 мг, 1,23 ммоль) и трифенилфосфина (646 мг, 2,46 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем концентрируют. Остаток очищают многократной хроматографией на силикагеле, используя толуол и смесь толуол/Е1ОАе (8:2) в качестве элюентов. Растворители выпаривают и остаток обрабатывают смесью СН2С12/ТФУК/Н2О (1:0,9:0,1; 5 мл) при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После концентрирования добавляют 5М №1ОН. за которым следует экстракция СН2С12. Органическую фазу сушат (К2СО3), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента, получая 50 мг (10%) указанного в заголовке продукта в виде масла. ВРМС т/ζ вычислено для С20Н27ЩО3 (М+) 385,2114; найдено 385,2100.
Примеры 78-82 получают по методике примера 77, исходя из 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола и необходимого фенольного соединения.
- 21 005820
Пример 78. 2-(1,3-Бензодиоксол-4-илокси)этил(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 1,3-бензодиоксол-4-ола* (340 мг, 1,24 ммоль), получая 125 мг (29%) масла. ВРМС т/ζ вычислено для С17Н2^404 (МЦ 344,1485; найдено 344,1487.
*Получен, как описано в СНет. Рйагт. Ви11. 1980, 28, 2414-2421.
Пример 79. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ола* (374 мг, 1,24 ммоль), получая 260 мг (59%) твердого вещества. ВРМС т/ζ вычислено для С18Н22^04 (МЦ 358,1641; найдено 358,1648.
*Получен, как описано в I. Ат. СНет. 8ос. 1959, 57, 5199-5201.
Пример 80. 2-(2-Аллилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-аллилфенола (330 мг, 1,24 ммоль), получая 200 мг (47%) масла. ВРМС т/ζ вычислено для С!9Н2ЖО2 (М^) 340,1899; найдено 340,1888.
Пример 81. 2-(3-Аминофенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 3-аминофенола (268 мг, 1,24 ммоль), получая 49 мг (13%) масла. ВРМС т/ζ вычислено для С16Н2^502 (М+) 315,1695; найдено 315,1705.
Пример 82. 2-(1-0ксоинданил-4-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 4-гидрокси-1-инданона (365 мг, 1,24 ммоль), получая 19 мг (4%) масла. ВРМС т/ζ вычислено для С19Н22^03 (МЦ 354,1692; найдено 354,1705.
Пример 83. 2-(2,6-Дифторфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Указанное в заголовке соединение получают по методике примера 11, исходя из 2,6-дифторфенола (239 мг, 1,84 ммоль), ТМАЭ (384 мг, 2,25 ммоль), 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (600 мг, 1,86 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2) и трифенилфосфина (969 мг, 3,69 ммоль), получая 279 мг (45%) твердого вещества: т.пл. 101-102°С. ВРМС т/ζ вычислено для С16Н18Б^402 (М+) 336,1398; найдено 336,1403.
Пример 84. 5-Нитро-8-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)хинолин, гидрохлорид.
ДЭАД (0,485 мл, 3,08 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (1,00 г, 3,08 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), 8-гидрокси-5-нитрохинолина (0,589 г, 3,08 ммоль) и РРН3 (0,85 г, 3,24 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют. Остаток пропускают через колонку с диоксидом кремния, используя смесь толуол/ЕЮАс (1:1) в качестве элюента. Полученный Ν-Восзащищенный интермедиат обрабатывают смесью СН2С12/ТФУК/Н20 (50:45:5; 15 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре и концентрируют. Остаток растворяют в 0,1М водной НС1 и промывают толуолом. Водную фазу концентрируют, получая 0,206 г (15%) указанного в заголовке продукта. ПолЭИ-МС демонстрирует М+ и 7 ионов, подтверждающих заявляемую структуру; ВРМС т/ζ вычислено для С19Н20НЮ4 (М+) 396,1546; найдено 396,1557.
Пример 85. 6-Метокси-7-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2Н-хромен-2-он, дигидрохлорид.
ДЭАД (0,50 мл, 3,2 ммоль) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (1,00 г, 3,08 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), скополетина (0,60 г, 3,1 ммоль) и трифенилфосфина (0,87 г, 3,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре. Спустя 1 ч реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и промывают водой. Органическую фазу сушат (Мд8О4), концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь толуол/ЕЮАс (7:3) в качестве элюента. Чистые фракции объединяют и обрабатывают смесью СН2С12/ТФУК/Н2О (50:45:5; 5 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь разбавляют 0,2М водной НС1 и промывают ЕЮАс (х3). Водный слой концентрируют, получая 0,075 г (5%) указанного в заголовке продукта. Пол-ЭИ-МС демонстрирует М+ и 15 ионов, подтверждающих заявляемую структуру. Элементный анализ (С2оН22^О5-1,3НС1-1,4Н2О) С, Н, Ν.
Пример 86. 4-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2,1,3-бензотиадиазол, дигидрохлорид.
Стадия 1. трет-Бутил 4-{3-[2-(2,1,3-бензотиадиазол-4-илокси)этокси]-2-пиразинил}-1-пиперазинкарбоксилат.
ДЭАД (0,52 мл, 3,3 ммоль) добавляют к суспензии 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2пиразинилокси]этанола (1,00 г, 3,08 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), 4-гидрокси-2,1,3бензотиадиазола* (0,46 г, 3,0 ммоль) и связанного на полимере РРН3 (1,1 г, 3,3 ммоль) и встряхивают до тех пор, пока ВЭЖХ (НРЬС) не покажет отсутствие исходного вещества. Смесь фильтруют, чтобы удалить полимер, концентрируют и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, получая 0,163 г (12%) указанного в заголовке соединения. Пол-ЭИ-МС демонстрирует М+ и 11 ионов, подтверждающих заявляемую структуру. ВРМС т/ζ вычислено для С21Н26Н5О48 (М) 458,1736; найдено 458,1716.
*Исходное вещество 4-гидрокси-2,1,3-бензотиадиазол, получают, как описано в КЫт. СеЮгоЫкк 8оеб1п. (Химия гетероциклических соединений) 1973, 7, 926-9.
- 22 005820
Стадия 2. 4-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2,1,3-бензотиадиазол, дигидрохлорид.
Продукт с вышеупомянутой стадии 1 (0,163 г, 0,356 ммоль) обрабатывают смесью СН2С12/ТФУК/Н2О (50:45:5; 5 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют и разбавляют 0,1М водной НС1 и промывают толуолом. Водную фазу концентрируют и остаток перекристаллизовывают из смеси МеОН/диэтиловый эфир, получая 0,088 г (57%) указанного в заголовке продукта. Пол-ЭИ-МС демонстрирует М+ и 7 ионов, подтверждающих указанную структуру; ВРМС т/ζ вычислено для С16Н18Ы6О2§ (М+) 358,1212; найдено 358,1207. Элементный анализ (С16Н18Ы6О28-2НС1-Н2О) С, Н, N.
Пример 87. 8-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)хиназолин, малеат.
ДЭАД (0,657 мл, 4,00 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 8-хиназолинола* (0,55 г, 3,76 ммоль), 2-[3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (1,216 г, 3,75 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2) и РРй3 (1,048 г, 4,00 ммоль) в ТГФ (12 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливают в 5% водный ΝαΟΗ и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь толуол/ЕЮАс/МеОН (49:50:1). Чистые фракции объединяют и обрабатывают смесью СН2С12/ТФУК/Н2О (50:45:5; 5 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, выливают в 0,5М водную НС1 и промывают ЕЮАс. Водную фазу подщелачивают до рН 12 и экстрагируют ЕЮАс, сушат (Мд8О4) и концентрируют, получая 0,499 г (1,40 ммоль) свободного основания указанного в заголовке соединения. Свободное основание растворяют в диоксане (10 мл) и добавляют малеиновую кислоту (0,162 г, 1,40 ммоль) в диоксане (2 мл), и раствор концентрируют, получая 0,65 г (37%) указанного в заголовке продукта. Пол-ЭИ-МС демонстрирует М+ и 9 ионов, подтверждающих заявляемую структуру. Элементный анализ (С18Н20У5О2-1,3С4Н4О4) С, Н, N.
*Исходное вещество 8-хиназолинол получают, как описано в I. Сйет. 8ос. 1952, 4985-4993.
Пример 88. 5-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)хиноксалин, гидрохлорид.
ТМАЭ (0,55 г, 3,20 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-[3-(4'-трет-бутоксикарбонил1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (1,00 г, 3,08 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), 5гидроксихиноксалина* (0,45 г, 3,08 ммоль) и РРй3 (0,85 г, 3,24 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь толуол/ЕЮАс (1:1) в качестве элюента. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают дважды из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир, чтобы удалить РРй3О. Перекристаллизованное вещество (0,50 г) растворяют в МеОН (15 мл) и добавляют 1М НС1 (3,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч (согласно данным ВЭЖХ/МС, снятие защиты Ν-Вос происходило только на 10%) Смесь концентрируют и остаток обрабатывают смесью СН2С12/ТФУК/Н2О (50:45:5; 20 мл) в течение 1 ч. После концентрирования в вакууме остаток растворяют в 0,1М водной НС1 и промывают толуолом. Водную фазу лиофилизуют, получая желтое масло, которое растворяют в 1М НС1. Раствор концентрируют и добавляют МеОН и диэтиловый эфир. Образовавшийся осадок собирают и сушат в вакууме, получая 0,32 г (76%) указанного в заголовке продукта. Пол-ЭИ-МС демонстрирует М+ и 8 ионов, подтверждающих заявляемую структуру. ВРМС т/ζ вычислено для С18Н20^О2 (М+) 352,1648; найдено 352,1662.
*Исходное вещество 5-гидроксихиноксалин получают, как описано в I. Огд. Сйет. 1951,76, 438-442.
Пример 89. 1-[7-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1-бензофуран-2-ил]-1-этанон, гидрохлорид.
ДЭАД (0,787 мл, 5,00 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-[3-(4-третбутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (1,50 г, 4,63 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2), 2-ацетил-7-гидроксибензофурана (0,88 г, 5,0 ммоль) и РРй3 (1,31 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (3 мл) при слабом нагревании. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют ЕЮАс. сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь толуол/ЕЮАс (7:3) в качестве элюента. Чистые фракции объединяют и обрабатывают смесью СН2С12/ТФУК/Н2О (50:45:5; 5 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь выливают в 0,5М водную НС1 и промывают ЕЮАс. Водный слой подщелачивают, добавляя №ОН, до рН 12 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток (0,250 г, 0,65 ммоль) и гидрохлорид пиридиния (0,075 г, 0,65 ммоль) растворяют в МеОН. Смесь концентрируют и остаток неоднократно растворяют в ЕЮН и концентрируют еще 3 раза, получая 0,27 г (14%) указанного в заголовке соединения. Пол-ЭИ-МС демонстрирует М+ и 19 ионов, подтверждающих заявляемую структуру. ВРМС т/ζ вычислено для С20Н2^4О4 (М+) 382,1641; найдено 382,1631.
Пример 90. 3-(Фенокси)пропил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, дигидрохлорид.
Стадия 1. 2-Хлор-3-(1-пиперазинил)пиразин.*
Смесь 2,3-дихлорпиразина (1,35 г, 15,32 ммоль), пиперазина (2,34 г, 27,2 ммоль) и К2СО3 (1,25 г, 9,04 ммоль) в ацетонитриле (5,5 мл) перемешивают при 110°С в течение 1,25 ч в герметизированной пробирке. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, фильтруют и концентрируют, получая желтоватый
- 23 005820 полутвердый остаток, который очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Полученное твердое вещество повторно растворяют в СНС13 и наносят на короткую (3 см) пробку из оксида алюминия. Элюирование смесью простой эфир/СНС13 (9:1) дает 1,24 г (69%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества: т.пл. 47-53°С. ВРМС т/ζ вычислено для С8НПС1Ы4 (М+) 198,0672; найдено 198,0673.
*Ранее упоминалось в б. Мей. СНет. 1978, 21, 536-542.
Стадия 2. 3-(Фенокси)пропил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, дигидрохлорид.
2-Хлор-3-(1-пиперазинил)пиразин (608 мг, 3,1 ммоль; с вышеупомянутой стадии 1) и 3-феноксипропанол (570 мг, 3,7 ммоль) растворяют в диоксане (10 мл). Добавляют КО-трет-Ви (870 мг, 7,7 ммоль) и смесь перемешивают при 95°С в течение 6 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СН2С12/МеОН (9:1) в качестве элюента, получая свободное основание указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. Свободное основание превращают в дигидрохлоридную соль: выход 0,380 г (32%); т.пл. 146-146,5°С. Элементный анализ (С17Н22Ы4О2-2НС1) С, Н, Ν.
Примеры 91-161 получают по методике примера 90, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(1пиперазинил)пиразина и соответствующего спирта. Очистку осуществляют колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН (9:1) или смесь СНС13/МеОН/НН4ОН (95:5:0,5) или другую систему соответствующих растворителей.
Пример 91. 2-(2-Трифторметилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Стадия 1. 2-(2-Трифторметилфенокси)этанол.
Смесь 2-трифторметилфенола (2,00 г, 12,3 ммоль), К2СО3 (1,71 г, 12,3 ммоль) и этиленкарбоната (1,20 г, 13,6 ммоль) в сухом ДМФА (30 мл) нагревают при 150°С в течение 1 ч. После охлаждения реакцию гасят добавлением воды (10 мл). Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между водой (30 мл) и Е1ОАс (30 мл). Водную фазу экстрагируют дополнительными порциями Е1ОАс (3х30 мл). Объединенные органические слои обрабатывают углем, сушат над Мд8О4 и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме и оставшееся масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь н-гексан/Е1ОАс (80:20) в качестве элюента, получая 0,50 г (20%) указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов: т.пл. 74-77°С. Элементный анализ (СдНдЕ^Ог) С, Н.
Стадия 2. 2-(2-Трифторметилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Выход 48%; т.пл. 79-80°С. Элементный анализ (С17Н19Е3^О2) С, Н, Ν.
Пример 92. 2-(2-Метилтиофенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2-(2-Метилтиофенокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 2-(метилтио)фенола. Выход 63%; т.пл. 47-49°С. Элементный анализ (С9Н!2О28) С, Н.
*Ранее описан в патенте США № 3932498.
Стадия 2. 2-(2-Метилтиофенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Выход 68%; т.пл. 160-162°С. Элементный анализ (С17Н22^О28-С4Н4О4-0,1 ТГФ) С, Н, Ν.
Пример 93. 2-(2-Метилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2-(2-Метилфенокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из о-крезола. Масло; выход 59%. ВРМС т/ζ вычислено для С9Н!2О2 (М+) 152,0837; найдено 152,0840.
*Ранее описан в Те1гайейгоп 1996, 52, 177-184.
Стадия 2. 2-(2-Метилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Выход 33%; т.пл. 151-152°С. Элементный анализ (С17Н2^4О2-С4Н4О4-0,5Н2О) С, Н, Ν.
Пример 94. 2-(2,5-Диметилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Стадия 1. 2- (2,5-Диметилфенокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 2,5-диметилфенола. Выход 60%. т.пл. 45-48°С. Элементный анализ (СюН14О2) С, Н.
*Ранее описан в б. СНет. 8ос. 1914, 2117-2139.
Стадия 2. 2-(2,5-Диметилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Масло; выход 65%. Элементный анализ (С18Н24Ы4О2) С, Н, Ν.
Пример 95. 2-(2-Фторфенокси)этил 3-{1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2-(2-Фторфенокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 2-фторфенола. Масло; выход 71%. МС т/ζ 156 (М+).
*Ранее описан в б. бпФап СНет. 8ос. 1962, 39, 5-8.
Стадия 2. 2-(2-Фторфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Выход 46%; т.пл. 171-173°С. Элементный анализ (СкЩ^Е^О^СЩОД С, Н, Ν.
Пример 96. 2-(2-Цианофенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2-(2-Цианофенокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 2-цианофенола. Масло; выход 26%. МС т/ζ 163 (М+).
- 24 005820 *Ранее описан в 1. Скет. 8ос. 1914, 2117-2139.
Стадия 2. 2-(2-Цианофенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Выход 40%; т.пл. 1б5-1бб°С. Элементный анализ (С17Н1^5О2-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 97. 2-[(1,1'-Бифенил)-2-илокси]этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Стадия 1. 2-[(1,1'-Бифенил)-2-илокси]этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 2-фенилфенола. Выход 52%; т.пл. 71-75°С. Элементный анализ (С!4Н14О2) С, Н.
*Ранее описан в 1. Меб. Скет. 1987, 30, 939-943.
Стадия 2. 2-[(1,1'-Бифенил)-2-илокси]этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Выход 53%; т.пл. 101-103°С. Элементный анализ (С22Н24^О2) С, Н, Ν.
Пример 98. 4-(Фенокси)бутил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, дигидрохлорид.*
Выход 49%; т.пл. 129-131°С. Элементный анализ (С18Н24^О2-2НС1) С, Н, Ν.
*Исходное вещество 4-феноксибутанол получают, как описано в 1. Огд. Скет. 1965, 30, 2441-2447.
Пример 99. 2-[2-(2-Фтор-5-метилфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Стадия 1. 2-(2-Фтор-5-метилфенокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 2-фтор-5-метилфенола. Масло; выход 94%. МС т/ζ 170 (М').
Стадия 2. 2-[2-(2-Фтор-5-метилфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Выход 71%; т.пл. 145-14б°С. Элементный анализ (С21Н25Б^Об-0,3Н2О) С, Н, Ν.
Пример 100. 2-[2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Стадия 1. 2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 5-фтор-2-метоксифенола.** Выход 89%. МС т/ζ 18б (М4). Элементный анализ (С9НцРО3) С, Н.
*Ранее описан в ЕР 331943.
** Получен, как описано в Ви11. 8ос. СЫт. Ве1д. 1993, 102, 217-22б.
Стадия 2. 2-[2-(5-Фтор-2-метоксифенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Выход 7б%; т.пл. 172-17б°С. Элементный анализ (С17Н21Р^О3-С4Н4О4-0,3Н2О) С, Н, Ν.
Пример 101. 2-[2-(3-Фторфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-(3-Фторфенокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 3-фторфенола. Масло; выход 83%. МС т/ζ 15б (М4).
*Ранее описан в Мадп. Кекоп. Скет. 1992, 30, 723-732.
Стадия 2. 2-[2-(3-Фторфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Твердое вещество, выход 51%; т.пл. 141-143°С. Элементный анализ (С16Н19ЕгЫ4О2-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 102. 2-[2-(3-Метоксифенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, п-толуолсульфонат. Стадия 1. 2-(3-Метоксифенокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 3-метоксифенола. Масло; выход 64%. МС т/ζ 1б8 (М4). Элементный анализ (С9Н!2О3) С, Н.
*Ранее описан в 1. Скет. 8ос. 1935, 1098-1101 и патенте США 5025031.
Стадия 2. 2-[2-(3-Метоксифенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, п-толуолсульфонат.
Твердое вещество; выход 20%; т.пл. 131-133°С. Элементный анализ (С17Н22Ы4О3-С7Н8О38) С, Н, Ν.
Пример 103. 2-[2-(3-Ацетилфенокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-(3-Ацетилфенокси)-1-этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 3-гидроксиацетофенона. Масло; выход 82%. МС т/ζ 180 (М4). ВРМС т/ζ вычислено для С!0Н12О3 (М4) 180,0786; найдено 180,0787.
*Ранее описан в Ней. СЫт. Ас!а 1989, 72, 1216-1224.
Стадия 2. 2-[2-(3-Ацетилфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Выход свободного основания 68%. Часть свободного основания превращают в малеатную соль. МС т/ζ 343 (М4Н)4. Элементный анализ (С18Н22Ы4О3-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 104. 2-[2-(3-Цианофенокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-(3-Цианофенокси)-1-этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 3-цианофенола. Масло; выход 63%. МС т/ζ 1б3 (М4). Элементный анализ (С9Н9ЫО2) С, Н, Ν.
*Ранее описан в 1. Скет. 8ос. 1914, 2117-2139 и Ркагта/1е 1975, 30, 353-357.
Стадия 2. 2-[2-(3-Цианофенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Твердое вещество; выход 74%. МС т/ζ 32б (М4Н)4. Элементный анализ (С|-Н|9Х5О2) С, Н, Ν.
Пример 105. 2-[2-(2,3-Дифторфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Стадия 1. 2-(2,3- Дифторфенокси)-1-этанол.
Указанное а заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 2, 3-дифторфенола. Масло; выход 92%. МС т/ζ 174 (М4). Элементный анализ (С8Н8Р2О2) С, Н.
- 25 005820
Стадия 2. 2-[2-(2,3-Дифторфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат. Выход 35%; т.пл. 125-130°С. Элементный анализ (С16Н18Р2Ы4О2-С4Н4О4) С, Н, N. Пример 106. 2-[2-(2,3,5-Трифторфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат. Стадия 1. 2-(2,3,5-Трифторфенокси)-1-этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 2,3,5-трифторфенола. Масло; выход 83%. МС т/ζ 192 (М'). Элементный анализ (С8Н7Р3О2) С, Н.
Стадия 2. 2-[2-(2,3,5-Трифторфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Выход 35%; т.пл. 158-159°С. МС т/ζ 354 (М4). ВРМС т/ζ вычислено для С16Н17Р3^О2 (М4) 354,1304; найдено 354,1303. Элементный анализ (С^пРзКОг-СЩЛ) С, Н, N.
Пример 107. №Фенил-3-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)анилин, фумарат.
Стадия 1. 2-(3-Анилинофенокси)-1-этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 3-анилинофенола. Масло; выход 75%. ВРМС т/ζ вычислено для С14Н15НО2 (М4) 229,1103; найдено 229,1111.
*Ранее описан в патенте США 2077322 и ЕР 585500.
Стадия 2. №Фенил-3-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)анилин, фумарат.
Выход свободного основания 24%. Часть свободного основания превращают в его фумаратную соль: т.пл. 78-81°С; ВРМС т/ζ вычислено для С22Н25^О2 (М4) 391,2008; найдено 391,2001. Элементный анализ (С;;11.\,О;-С Ί РО 3 С, Н, N.
Пример 108. [3-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенил]метанол, малеат.
Стадия 1. 3-(2-Гидроксиэтокси)бензальдегид.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 3-гидроксибензальдегида. Масло; выход 88%. МС т/ζ 166 (М4). Элементный анализ (С9Н10О3-0,2Н2О) С, Н, N.
*Ранее описан в АО 9733202.
Стадия 2. 2-[3-(Диметоксиметил)фенокси]-1-этанол.
п-ТвОН (165 мг, 0,87 ммоль) добавляют к раствору продукта, полученного на стадии 1 (1,45 г, 8,73 ммоль), в безводном МеОН (60 мл). После перемешивания в течения 23 ч при комнатной температуре добавляют еще п-ТвОН (170 мг, 0,89 ммоль). После дополнительного 4-часового перемешивания реакцию гасят добавлением NаНСО3 (насыщенный водный раствор, 70 мл) и Н2О (50 мл). Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3х100 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат (Мд§О4). Выпаривание растворителей дает желтое масло, которое используют на следующей стадии без очистки. Выход 1,59 г (86%). Продукт содержал около 5% исходного вещества (Ή-ЯМР).
Стадия 3. 2-{2-[3-(Диметоксиметил)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Масло; выход 63%; МС т/ζ 344 (М-СН2О)4. ВРМС т/ζ вычислено для С18Н24Ы4О3(М-СН2О)4 344,1848, найдено 344,1847.
Стадия 4. 3-(2-{ [3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)бензальдегид.
НОАс (12 мл) и Н2О (4 мл) добавляют в раствор продукта, полученного на стадии 3 (858 мг, 2,29 ммоль), в ТГФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 1,5 ч и затем разбавляют ЕЮАс (150 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли (х2), водным насыщенным NаНСО3 и насыщенным раствором соли. Сушка (Мд§О4) с последующим выпариванием растворителей дает указанный в заголовке продукт (0,41 г) в виде ацетатной соли (1,7-НОАс, как определено методом Ή-ЯМР). Этот продукт используют на следующей стадии без очистки.
Стадия 5. [3-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенил]метанол, малеат.
Продукт, полученный на стадии 4 (408 мг, 1,24 ммоль), растворяют в ЕЮН (99%, 35 мл). Сразу после добавления NаВН4 (293 мг, 7,75 ммоль) раствор становится белым. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем реакцию гасят, добавляя Н2О (7 мл). Смесь фильтруют и фильтрат разбавляют водным насыщенным №1С1 (30 мл) и Н2О (20 мл). Водный раствор экстрагируют ЕЮАс (х4). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат (Мд§О4). Выпаривание растворителей дает полутвердый остаток (330 мг), который очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя градиентное элюирование смесью ЕЮАс/МеОН (9:1)41% ЯН3 до ЕЮАс/МеОН (8:2)41% NН3. Эта операция дает 76 мг (16%) свободного основания указанного в заголовке продукта в виде полутвердого вещества, которое превращают в его малеатную соль: т.пл. 123,2-123,5°С; МС т/ζ 331 (М4Н)4. ВРМС т/ζ вычислено для С 1 РАЗА (М4) 330,1692; найдено 330,1692.
Пример 109. 2-{2-[3-(Метоксиметил)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-[3-(Метоксиметил)фенокси]-1-этанол.
Е1381Н (4,0 мл, 25,0 ммоль) добавляют в раствор продукта примера 108, стадия 1 (1,33 г, 8,00 ммоль) в МеОН (14 мл). Смесь охлаждают до 0°С и добавляют по каплям концентрированную Н28О4 (1,5 мл) на протяжении 1,5 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Добавляют еще Е1381Н (1,5 мл, 9,4 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 1 ч. После удаления
- 26 005820 растворителя в вакууме к остатку добавляют Н2О и доводят рН до 4 добавлением 2М водного №ЮН. Водный раствор экстрагируют СН2С12 (х3). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют, получая масло (1,8 г). Анализ методом ЯМР неочищенного продукта указывает только на 40% превращение. Поэтому повторяют процедуру обработки остатка Е1381Н (3 мл), МеОН (8 мл) и концентрированной Н28СО4 (1,2 мл). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре добавляют еще Н28О4 (1,2 мл). Перемешивание продолжают в течение еще 1 ч и проводят обработку, как указано выше. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния [градиент от 100% изогексана до изогексан/ЕЮАс (1:1)], получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла. Выход 0,98 г (67%); МС т/ζ 182 (М'). Элементный анализ (СюН14О3-0,1Н2О) С, Н.
Стадия 2. 2-{2-[3-(Метоксиметил)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Выход свободного основания указанного в заголовке соединения 0,61 г (80%). Часть этого вещества превращают в малеатную соль: т.пл. 114-115°С; МС т/ζ 345 (М+Н)+. Элементный анализ (С18Н24N4Оз·С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 110. 3-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)бензамид, малеат.
Стадия 1. 3-(2-Гидроксиэтокси)бензамид.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 3-гидроксибензамида. Выход 62%. МС т/ζ 181 (М+). ВРМС т/ζ вычислено для С9Н11NО3 (М+) 181,0739; найдено 181,0739.
*Ранее описан в АО 8606628.
Стадия 2. 3-(2-{ [3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)бензамид, малеат.
Выход свободного основания указанного в заголовке соединения 43%. Получают малеатную соль: т.пл. 134-137°С; МС т/ζ 344 (М+Н)+. Элементный анализ (СиН^^ОуС^/ОД С, Н, Ν.
Пример 111. N-Фенил-4-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси)этокси)анилин, малеат.
Стадия 1. 2-(4-Анилинофенокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 4-анилинофенола. Твердое вещество; выход 0,85 г (75%). МС т/ζ 156 (М+). Элементный анализ (0^15^2) С, Н, Ν.
*Ранее описан в ЕР 420790.
Стадия 2. N-Фенил-4-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)анилин, малеат.
Выход свободного основания указанного в заголовке соединения 44%. Получают малеатную соль: т.пл. 132-133°С; МС т/ζ 392 (М+Н)+. Элементный анализ (СиН^^О^^Н/^) С, Н, Ν.
Пример 112.
Стадия 1. N-[4-(2-Гидроксиэтокси)фенил]ацетамид.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 4-ацетамидофенола. Твердое вещество; выход 1,38 г (52%); МС т/ζ 195 (М+). Элементный анализ (С10Н13NО3·0,1Н2О) С, Н, Ν.
*Ранее описан в 1. Не1егосус1. Сйет. 1994, 31, 457-480.
Стадия 2. N-[4-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенил]ацетамид.
Твердое вещество; выход 0,47 г (53%); МС т/ζ 357 (М+). ВРМС т/ζ вычислено для С18Н23N5О3 (М+) 357,1801, найдено 357,1810.
Пример 113. 2-(1-Пиперазинил)-3-{2-[3-(трифторметокси)фенокси]этокси}пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-[3-(Трифторметокси)фенокси]этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 3-фторметоксифенола. Масло; выход 0,75 г (60%). МС т/ζ 222 (М+). Элементный анализ (С9Н9Е3О3) С, Н.
Стадия 2. 2-(1-Пиперазинил)-3-{2-[3-(трифторметокси)фенокси]этокси}пиразин, малеат.
Выход свободного основания указанного в заголовке соединения 61%. Получают малеатную соль: МС т/ζ 385 (М+Н)+. Элементный анализ (С17Н19Е3N4О3·С4Н4О4·0,03Еΐ2О) С, Н, Ν.
Пример 114. 2-[2-(3,5-Дифторфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, п-толуолсульфонат. Стадия 1. 2-(3,5-Дифторфенокси)-1-этанол.
В герметизированной пробирке из пирекса, смесь 3,5-дифторфенола (2,19 г, 16,8 ммоль), этиленкарбоната (1,0, 11,4 ммоль), каталитического количества NаН (60% в минеральном масле) в ДМФА (1 мл) подвергают взаимодействию в БаЬ\уе11 МА-10 микроволновом реакторе при 50 Вт в течение 3 мин. Реакционную смесь разбавляют толуолом и промывают 5%-ным водным №ЮН. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют. Эта операция дает 1,59 г (80%) указанного в заголовке соединения в виде светло-красного масла. МС т/ζ 174 (М+).
Стадия. 2-[2-(3,5-Дифторфенокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)пиразин, п-толуолсульфонат.
Выход 14%; т.пл. 118-119°С. Элементный анализ (МЩ^Е^^^ЩО^) С, Н, Ν.
- 27 005820
Пример 115. 2-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-илокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-(1,3-Бензодиоксол-5-илокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 114, стадия 1, исходя из сезамола (2,0 г, 14,5 ммоль) и этиленкарбоната (1,0 г, 11,4 ммоль): твердое вещество; выход 99%. МС т/ζ 182 (М').
*Ранее описан в 1. Огд. Сйет. 1960, 25, 626-632.
Стадия 2. 2-[2-(1,3-Бензодиоксол-5-илокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)пиразин.
Твердое вещество; выход 71%. МС т/ζ 345 (М+Н)+. Элементный анализ (С17Н20Ы4О4) С, Н, N.
Пример 116. 2-[2-(3-Бутоксифенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-(3-Бутоксифенокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 114, стадия 1, исходя из 3-н-бутоксифенола (2,0 г, 12 ммоль) и этиленкарбоната (0,88 г, 10 ммоль). Масло; выход 85%. МС т/ζ 210 (М+).
Стадия 2. 2-[2-(3-Бутоксифенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Выход свободного основания указанного в заголовке соединения 77%. Часть свободного основания превращают в малеатную соль. МС т/ζ 373 (М+Н)+. Элементный анализ (С20Н28№Оз-С/|Н4О4) С, Н, N.
Пример 117. 2-[2-(3-Трифторметилфенокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 2-(3-Трифторметилфенокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 114, стадия 1, исходя из 3-трифторметилфенола (3,89 г, 24 ммоль) и этиленкарбоната (1,76 г, 20 ммоль), за исключением того, что не используют ДМФА. Масло; выход 64%. МС т/ζ 206 (М+).
Стадия 2. 2-[2-(3-Трифторметилфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Выход свободного основания указанного в заголовке соединения 65%. Часть свободного основания превращают в малеатную соль. МС т/ζ 369 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для ί.’|-Η|9Ρ3Ν,|Ο2 (МЦ 368,1460; найдено 368,1460.
Пример 118. 2-[2-([1,1'-Бифенил]-3-илокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-(3-Фенилфенокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 114, стадия 1, исходя из 3-фенилфенола (1,72 г, 10,1 ммоль) и этиленкарбоната (0,80 г, 9,1 ммоль) и ДМФА (3 мл). Полутвердое вещество; выход 86%. МС т/ζ 214 (М+).
*Ранее описан в патенте США 2140824.
Стадия 2. 2-[2-([1,1'-Бифенил]-3-илокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Выход свободного основания 65%. Часть свободного основания превращают в малеатную соль. МС т/ζ 377 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для (С22Н24^О2-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 119. 2-[2-(3-Ацетамидофенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-(3-Ацетамидофенокси)-1-этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 114, стадия 1, исходя из 3ацетамидофенола (2,10 г, 13,9 ммоль) и этиленкарбоната (0,88 г, 10 ммоль). Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь толуол/ЕЮАс/МеОН (49:49:2). Масло; выход 99%. МС т/ζ 195 (М+).
*Ранее описан в 1. Ат. Сйет. 8ос. 1939, 61, 355-357.
Стадия 2. 2-[2-(3-Ацетамидофенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Выход 38%; т.пл. 154-155°С. Элементный анализ (С18Н23№О3-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 120. 2-[4-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенокси]этанол, малеат.
Указанный в заголовке продукт получают из 1,4-бис(2-гидроксиэтокси)бензола. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения 51%. Получают малеатную соль: т.пл. 127-129°С. МС т/ζ 361 (М+Н)+. Элементный анализ (С18Н24Л4О4-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 121. 2-[3-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенокси]этанол, малеат.
Указанный в заголовке продукт получают из 1,3-бис(2-гидроксиэтокси)бензола. Выход свободного основания указанного в заголовке соединения 45%. Получают малеатную соль: т.пл. 111-114°С; МС т/ζ 361 (М+Н)+. Элементный анализ (С18Н24^О4-С4Н4О4-0,1Н2О) С, Н, N.
Пример 122. 2-(Бензофуран-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, гидрохлорид.*
Выход 44%; т.пл. 160-161°С. Элементный анализ (С17Н18^О2-НС1) С, Н, N.
*Исходное вещество, бензофуран-2-илметанол, получают из бензофуран-2-карбоксальдегида восстановлением боргидридом натрия.
Пример 123. 2-(2,3-Дигидробензофуранил-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, дигидрохлорид.
Выход 33%; т.пл. 172-174°С. Элементный анализ (С17Н20ЩО2-2НС1) С, Н, N. Исходное вещество, 2,3-дигидробензофуран-2-илметанол,* получают из бензофуран-2-карбоксальдегида восстановлением боргидридом натрия и последующим каталитическим гидрированием.
*Ранее описан в Вюогд. Моб. Сйет. Ьей. 1999, 9, 401-406.
Пример 124. 2-(1-Пиперазинил)-3-(тетрагидро-2-фуранилметокси)пиразин, гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из тетрагидрофурфурилового спирта. Выход 65%; т.пл. 130-136°С. Элементный анализ (С13Н20№О2-НС1-Н2О) С, Н, N.
- 28 005820
Пример 125. 2-(1-Пиперазинил)-3-[3-(2-пиридинил)пропокси]пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-пиридинпропанола. Выход 51%; т.пл. 147-148°С. Элементный анализ (С16Н21К5О-1,056^9^ С, Н, Ν.
Пример 126. 2-(1-Пиперазинил)-3-[3-(3-пиридинил)пропокси]пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают из 3-пиридинпропанола. Выход 43%; т.пл. 128-130°С. Элементный анализ (С16Н2^5О-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 127. 2-(1-Пиперазинил)-3-[3-(4-пиридинил)пропокси]пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают из 4-пиридинпропанола. Выход 41%; т.пл. 90-91°С. Элементный анализ (С16Н2^5О-С4Н4О4-0,7Н2О) С, Н, Ν.
Пример 128. 2-[3-(6-Метил-2-пиридинил)пропокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 6-метил-2-пиридинпропанола. Выход 30%; т.пл. 134-136°С. Элементный анализ (СпН^^О-СЩ^) С, Н, Ν.
Пример 129. 2-[(Е)-3-Фенил-2-пропенилокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из циннамилового спирта. Масло; выход 39%. Элементный анализ (С1-Н20М|О-0.2Н2О) С, Н, Ν.
Пример 130. 2-(3,4-Дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, дигидрохлорид.
Выход 22%; т.пл. 171-175°С. Элементный анализ (С17Н2^5О2-2НС1) С, Н, Ν.
* Исходное вещество, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметанол, получают, как описано в 1. Не1егосус1. СНет. 1996, 33, 191-196.
Пример 131. 2-(4-Метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, гидрохлорид.*
Выход 49%; т.пл. 119°С (разл). Элементный анализ (С18Н23^О2-1,33НС1) С, Н, Ν.
*Исходное вещество, 3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметанол, был описан ранее в 1. Не1егосус1. СНет. 1996, 33, 191-196.
Пример 132. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензоксатиин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.*
Выход 41%; т.пл. 178-179°С. Элементный анализ (С17Н2^4О28-С4Н4О4) С, Н, Ν.
*Исходное вещество, 2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин-2-ил)-метанол, получают, как описано в 1. Рйагт. 8с1. 1972, 61, 228-231.
Пример 133. 2-(3,4-Дигидро-2Н-хромен-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, гидрохлорид.*
Выход 45%; т.пл. 170-175°С. Элементный анализ (С18Н22Ы4О2-НС1) С, Н, Ν.
*Исходное вещество, 3,4-дигидро-2Н-хромен-2-илметанол, получают, как описано в Еиг. 1. Мей. СНет. 1985, 20, 117-120.
Пример 134. 2-(5-Изохинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2-(5-Изохинолинилокси)этанол.
Смесь 5-гидроксиизохинолина (2,05 г, 14,1 ммоль), этиленкарбоната (1,43 г, 16,2 ммоль), К2СО3 (0,97 г, 7,1 ммоль) в ДМФА (6 мл) нагревают при 155°С в течение 1,5 ч при перемешивании в герметизированной пробирке. После охлаждения смесь разбавляют СНС13 и фильтруют через подушку целита. Коричневатый фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя Е1ОЛс в качестве элюента, получая 1,8 г (67%) указанного в заголовке продукта в виде бежевого масла, которое отверждается при стоянии: т.пл. 64-67°С; ВРМС т/ζ вычислено для С11Н11КО2 (М') 189,0790; найдено 189,0789. Элементный анализ (СпН^ОД С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(5-Изохинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Выход 55% в виде свободного основания. Свободное основание превращают в малеатную соль: т.пл. 178-180,5°С; ВРМС т/ζ вычислено для С19Н21К5О2 (М') 351,1695; найдено 351,1694. Элементный анализ (С19Н21СШ5О2-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 135. 2-(5-Хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2-(5-Хинолинилокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 134, стадия 1, исходя из 5-гидроксихинолина (0,93 г, 6,40 ммоль). Выход 1,19 г (91%); т.пл. 109-111°С; ВРМС т/ζ вычислено для СпНпКО2 (М') 189,0790; найдено 189,0786. Элементный анализ (СпН^ОД С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(5-Хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Выход 61% в виде свободного основания. Свободное основание превращают в малеатную соль: т.пл. 132-135°С; ВРМС т/ζ вычислено для С19Н21К5О2 (М') 351,1695; найдено 351,1681. Элементный анализ (ЦЩ^^О^^С^ОД С, Н, Ν.
Пример 136. 2-(6-Хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2-(6-Хинолинилокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 6-гидроксихинолина. Выход (78%); т.пл. 68-70°С. Элементный анализ (СцН1^О2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(6-Хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Выход 33%; т.пл. 167-169°С. Элементный анализ (ЦЩ^^Оу^ЩОД С, Н, Ν.
- 29 005820
Пример 137. 2-(7-Хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2 -(7-Хинолинилокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 7-гидроксихинолина. Выход (76%); т.пл. 93-95°С. Элементный анализ (СпН^Ог) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(7-Хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Выход 39%; т.пл. 156-158°С. Элементный анализ (С19Н2ЛО2-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 138. 2-(8-Хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Стадия 1. 2-(8-Хинолинилокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 8-гидроксихинолина. Выход (48%); т.пл. 82-84°С. Элементный анализ (СцН1^О2) С, Н, Ν.
*Ранее описан в Ркагт. Скет. I 1994, 28, 934-936.
Стадия 2. 2-(8-Хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
Выход 62%; т.пл. 98-100°С. Элементный анализ (С19Н2^5О2-0,05 ЕЮАс) С, Н, Ν.
Пример 139. 5-Хлор-8-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2-хинолинамин, фумарат.
Стадия 1. 2-[(5-Хлор-8-хинолинил)окси]-1-этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 5-хлор-8-гидроксихинолина (3,59 г, 20 ммоль). Выход 48%. Пол-ЭИ-МС демонстрирует М4 и 5 ионов, подтверждающих заявляемую структуру; ВРМС т/ζ вычислено для СцН10СШО2 (М4) 223,0400; найдено 223,0392. Элементный анализ (СцН10СШО2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 5-Хлор-8-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]-окси}этокси)-2-хинолинамин, фумарат.
Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь СНС13/МеОН/NН4ΟН (90:10:0,3) в качестве элюента. После выпаривания растворителей из объединенных чистых фракций полученное свободное основание превращают в его соль фумаровой кислоты. Перекристаллизация из воды дает 1,22 г (50%) указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов: т.пл. 178°С (разл). Элементный анализ (С19Н2^5О2-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 140. 2-(Бензофуран-7-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2-(Бензофуран-7-илокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 7-гидроксибензофурана,* и выделяют в виде полутвердого вещества; выход 79%.
*Получен, как описано в I Меб. Скет. 1987, 30, 62-67.
Стадия 2. 2-(Бензофуран-7-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Выход 42% в виде свободного основания. Часть свободного основания превращают в малеатную соль: т.пл. 177-179°С; МС т/ζ 341 (М4Н)4. Элементный анализ (С^гЛОуС^Л) С, Н, Ν.
Пример 141. 7-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1Н-индол.
Стадия 1. 2-(1Н-Индол-7-илокси)-1-этанол.
Смесь 7-гидроксииндола (1,00 г, 7,51 ммоль) и этиленоксида (0,33 г, 7,50 ммоль) в диоксане (3 мл) помещают в реакционную пробирку. Добавляют №Н (60% в масле; 0,100 г, 2,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 5 дней. Реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют ЕЮАс, сушат (Мд§О4) и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/ЕЮАс (1:1) в качестве элюента, получая 0,45 г (34%) указанного в заголовке продукта. Пол-ЭИ-МС демонстрирует М4 и 5 ионов, подтверждающих заявляемую структуру, ВРМС т/ζ вычислено для С10Н^О2 (М4) 177,0790; найдено 177,0799.
Стадия 2. 7-(2-{ [3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1Н-индол.
Продукт, полученный в вышеупомянутой стадии 1 (0,200 г, 1,13 ммоль), и диоксан (4 мл) помещают в реакционную пробирку и добавляют №1Н (60% в масле; 0,060 г, 1,50 ммоль). После прекращения выделения газа добавляют 2-хлор-3-(1-пиперазинил)пиразин (0,228 г, 1,15 ммоль; из примера 90, стадия 1) и пробирку герметизируют. Смесь перемешивают при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой экстрагируют 0,5М водной НС1. рН водной фазы доводят до рН 11 с помощью №ОН и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат (Мд§О4) и концентрируют, получая 0,31 г (81%) указанного в заголовке продукта. Пол-ЭИ-МС демонстрирует М4 и 9 ионов, подтверждающих заявляемую структуру. ВРМС т/ζ вычислено для С18Н21^О2 (М4) 339,1695, найдено 339,1696.
Пример 142. 6-(2-{ [3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1Н-индол.
Стадия 1. 2-(1Н-Индол-6-илокси)-1-этанол.
Смесь 6-гидроксииндола (2,66 г, 20 ммоль) и К2СО3 (3,04 г, 22 ммоль) перемешивают в ДМФА (10 мл) при 80°С в течение 10 мин. Добавляют раствор этиленкарбоната (1,94 г, 22 ммоль) в ДМФА (4 мл) и смесь нагревают при 125°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют, разбавляют водой и экстрагируют толуолом. Органическую фазу промывают 1М водным №ьСО3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (№ь8О4) и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь ЕЮАс/толуол (1:4^-36:65) в качестве элюента. Выход 1,02 г (29%); т.пл. 74-77°С;
- 30 005820
ВРМС т/ζ вычислено для С^Щ^Ог (М+) 177,0790; найдено 177,0784. Элементный анализ ЩЩЩОЭ С, Н, N.
Стадия 2. 6-(2-{ [3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1Н-индол.
Выход 59%; т.пл. 111-113°С; МС-ЭИ т/ζ 339 (М+). Элементный анализ (С18Н2Щ5О2) С, Н, N.
Пример 143. 2-Метил-5-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1,3-бензотиазол, гидрохлорид.
Стадия 1. 2-[(2-Метил-1,3-бензотиазол-5-ил)окси]этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 2-метил-1,3-бензотиазол-5-ола. Выход (61%); т.пл. 67-68°С; ВРМС т/ζ вычислено для СЩ^О^ (М+) 209,0510; найдено 209,0502. Элементный анализ (С10Н1ЩО28) С, Н, N.
Стадия 2. 2-Метил-5-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1,3-бензотиазол, гидрохлорид.
Выход 58%; т.пл. 188-190°С. вРмС т/ζ вычислено для С18Н2Щ5О28 (М) 371,1416; найдено 371,1421. Элементный анализ (С18Н2Щ5О28-НС1-0,3Н2О) С, Н, N.
Пример 144. 2-[2-(2-Метокси-5-метилфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-(2-Метокси-5-метилфенокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 2-метокси-5-метилфенола. Выход 56%; т.пл. 42-43°С. Элементный анализ (С10Н14О3) С, Н.
Стадия. 2-[2-(2-Метокси-5-метилфенокси)этокси-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Выход 56%; т.пл. 148-149°С. Элементный анализ (С18Н24Ы4О3-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 145. 7-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1-нафтиламин, малеат.
Стадия 1. 2-[(8-Амино-2-нафтил)окси]этанол, гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 8-амино-2-нафтола. Выход 40%; т.пл. 185 °С (разл.). Элементный анализ (С12Н^О2-НС1) С, Н, N.
Стадия 2. 7-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1-нафтиламин, малеат.
Выход 21%; т.пл. 120°С (разл). Элементный анализ (С20Н23^О2-1,7С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 146. 2-(7-Нитро-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 7-Нитро-2-гидроксиметил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин.
Ангидрид трифторуксусной кислоты (20 мл, 149 ммоль) добавляют по каплям в раствор 2-гидроксиметил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина (6,64 г, 40 ммоль) и ЫН4ЫО3 (84,8 г, 60 ммоль) в СН2С12 (300 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮАс/изогексан (от 1:3 до 2:3) в качестве элюента, получая небольшую фракцию (0,3 г, 4%) чистого указанного в заголовке соединения и 6,5 г смеси С6- и С7-региоизомерных нитропроизводных. Региоизомерную смесь используют в примере 147, стадия 1, без разделения.
Стадия 2. 2-(7 -Нитро-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из чистого продукта, полученного в стадии 1, выше. Масло; выход 43%; т.пл. 133-135°С. ВРМС т/ζ вычислено для С17Н19^О5 (М+) 373,1386; найдено 373,1367.
Пример 147. 2-(7-Ацетамидо-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. 7-Амино-2-гидроксиметил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин.
Смесь 6- и 7-нитро-2-гидроксиметил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина (6,3 г, 30 ммоль; из примера 146, стадия 1), формиата аммония (2,8 г, 45 ммоль) и 10% Рб/С (0,4 г) в МеОН (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку целита. Подушку промывают несколькими порциями МеОН и фильтрат концентрируют в вакууме. Смесь производных 6- и 7-аминозащищенных-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина разделяют хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮАс/изогексан (от 1:3 до 2:3) в качестве элюента, получая 2,8 г (58%) указанного в заголовке продукта в виде масла, которое используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия 2. 7-Ацетамидо-2-гидроксиметил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин.
Уксусный ангидрид (0,24 г, 2,4 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси указанного в заголовке соединения с вышеупомянутой стадии 1 (0,30 г, 1,66 ммоль) и Е1^ (0,70 г, 6,9 ммоль) в СН2С12 (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляют еще уксусный ангидрид (0,10 г, 1,0 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 5 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮАс/изогексан (от 1:3 до 2:3) в качестве элюента, получая 170 мг (46%) указанного в заголовке продукта в виде масла.
Стадия 3. 2-(7-Ацетамидо-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Масло; выход 45%. ВРМС т/ζ вычислено для С19Н23^О4 (М+) 385,1750; найдено 385,1741.
Пример 148. 2-[(28)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, гидрохлорид.*
Т.пл. 160°С (разл). Элементный анализ (СПН20ЩО3-НС1) С, Н, N.
- 31 005820 *Исходное вещество, (8)-2-гидроксиметил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, получают, как описано в Те!гайебгоп йен. 1988, 29, 3671-3674.
Пример 149. 2-[(2К)-2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, гидрохлорид.*
Т.пл. 165°С (разл). Элементный анализ (С1-Н;0№|О3-НС1) С, Н, Ν.
*Исходное вещество, (К)-2-гидроксиметил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин, получают, как описано в Те!гайебгоп Ьей. 1988, 29, 3671-3674.
Пример 150. 2-(3-Пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, гидрохлорид.
Стадия 1. 2-(3-Пиридилокси)этанол.*
Смесь 3-гидроксипиридина (2,00 г, 21 ммоль), 2-хлорэтанола (1,69 г, 21 ммоль) и К2СО3 (8,7 г, 63 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при 130°С в течение 3 ч. После охлаждения черную смесь фильтруют через короткий слой оксида алюминия, используя ацетон в качестве элюента, с получением коричневого масла, которое распределяют между водой (30 мл) и СН2С12 (40 мл). Водную фазу экстрагируют СН2С12 (3х40 мл) и объединенные органические экстракты сушат над Мд8Ο4 и фильтруют. Фильтрат концетрируют, получая 0,55 г (19%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла. Элементный анализ (С7Н9NΟ2·0,2Н2Ο) С, Н, Ν.
*Ранее описан в ЕР 286242(А2).
Стадия 2. 2-(3-Пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, гидрохлорид.
Выход 41%; т.пл. 170-175°С. Элементный анализ (С^Н^^О^НО^НЮ) С, Н, Ν.
Пример 151. 2-(4-Пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, гидрохлорид.
Стадия 1. 2-(4-Пиридилокси)этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 150, стадия 1. Выход 19%; т.пл. 119-121°С. Элементный анализ (ί’-Η9ΝΟ2) С, Н, Ν.
*Ранее описан в 1. СЬет. 8ос., Регкт Тгапк 2. 1987, 1867-1870.
Стадия 2. 2-(4-Пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, гидрохлорид.
Выход 58%; т.пл. 170°С (разл). Элементный анализ (С^Н^^О^НО^НЮ) С, Н, Ν.
Пример 152. 2-(2-Пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2-(2-Пиридилокси)этанол, гидрохлорид.*
Смесь этиленкарбоната (2,78 г, 31,5 ммоль), 2-гидроксипиридина (3,00 г, 31,5 ммоль) и карбоната калия (4,36 г, 31,5 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагревают при 150°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде (5 мл) и наносят на колонку с гидроксилированной матрицей. Колонку элюируют ЕЮАс. Элюат концентрируют и оставшееся масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь изогексан/ЕЮАс (6:4) в качестве элюента. Это завершается получением свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла, которое превращают в гидрохлоридную соль: выход 1,00 г (18%); т.пл. 97-98°С. Элементный анализ (С7Н^О2-НС1) С, Н, Ν.
*Свободное основание указанного в заголовке соединения упоминалось в 1. Οι^. СЬет. 1977, 42, 1500-1508.
Стадия 2. 2-(2-Пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Выход 27%; т.пл. 130-132°С. Элементный анализ (^Η^^Ο^ΉΉ,ι) С, Н, Ν.
Пример 153. 2-(6-Метил-3-пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, гидрохлорид. Стадия 1. 2-(6-Метил-3-пиридилокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 3-гидрокси-6-метилпиридина. Выход 25%; т.пл. 49-51°С. Элементный анализ Ή8ΗπΝΟ2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(6-Метил-3-пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, гидрохлорид.
Выход 50%; т.пл. 157°С (разл). Элементный анализ (С16Н21N5Ο2·2,3НС1·0,2Еΐ2Ο) С, Н, Ν.
Пример 154. 2-(2-Метил-3-пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, гидрохлорид. Стадия 1. 2-(2-Метил-3-пиридилокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 150, стадия 1, исходя из 3-гидрокси-2-метилпиридина. Выход 36%; т.пл. 75-80°С. Элементный анализ Ή8ΗπΝΟ2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-(2-Метил-3-пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, гидрохлорид.
Выход 36%; т.пл. 50°С (разл). Элементный анализ (С16Н21N5Ο2·3,1НС1·0,2Еΐ2Ο) С, Н, Ν.
Пример 155. 2-(5-Хлор-3-пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, гидрохлорид. Стадия 1. 2-(5-Хлор-3-пиридилокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 150, стадия 1, исходя из 5-хлор-3-пиридинола. Выход 25%; т.пл. 38-40°С. ВРМС т/ζ вычислено для С7Н8СШО2) (М') 173,0244, найдено 173,0244.
Стадия 2. 2-(5-Хлор-3-пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, гидрохлорид.
Выход 65%; т.пл. 104°С (разл). Элементный анализ (С15Н18С1N5О2·1,9НС1·0,3Еΐ2Ο) С, Н, Ν.
- 32 005820
Пример 156. 2-[2-(1-Бензотиен-3-илокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-(1-Бензотиен-3-илокси)этанол.
Смесь 3-бромбензотиофена (3,00 г, 14,1 ммоль), КО-трет-Ви (4,74 г, 42,2 ммоль), оксида меди (II) (0,56 г, 7,0 ммоль) и иодида калия (2,34 г, 14,1 ммоль) в этиленгликоле (10 мл) перемешивают при 140°С в течение 24 ч. Реакцию гасят водой (100 мл) и реакционную смесь фильтруют через подушку целита. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (3х50 мл). Органическую фазу обрабатывают Мд8О4 и диоксидом кремния, фильтруют через целит и концентрируют. Оставшееся масло очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь изогексан/ЕЮАс (6:4) в качестве элюента. Продукт кристаллизуется при стоянии, давая 1,63 г (60%) указанного в заголовке продукта: т.пл. 55-56°С. Элементный анализ (С10Н!0О28) С, Н.
Стадия 2. 2-[2-(1-Бензотиен-3-илокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Твердое вещество; выход 0,23 г (32%); т.пл. 147-149°С. Элементный анализ (С^Нго^ОгЗ-СЩдОд) С, Н, Ν.
Пример 157. 2-(3-Тиенилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, дигидрохлорид.*
Выход 39%; т.пл. 75-85°С. Элементный анализ (С14Н18№О28-2,1НС1) С, Н, Ν.
*Исходное вещество, 2-(3-тиенилокси)этанол, получают, как описано в 8уп111. Ме1. 1988,26, 153-168.
Пример 158. 2-(2,3-Дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Смесь 2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранола (0,82 г, 5,0 ммоль), этиленоксида (0,22 г, 5,0 ммоль), триэтиламина (3 капли) и диоксана (4 мл) нагревают при 100°С в герметизированной пробирке в течение 3 дней. Раствор охлаждают на бане со льдом и добавляют КО-трет-Ви (0,56 г, 5 ммоль), а затем 2-хлор-3(1-пиперазинил)пиразин (0,79 г, 4,0 ммоль; из примера 90, стадия 1). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и при 100°С в течение 4 ч, дают возможность охладиться, разбавляют СН2С12 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (градиент: от РНМе до РНМе/МеОН/Е13Н 8:1:1), получая 1,46 г бежевого вязкого масла. Добавляют малеиновую кислоту (0,46 г, 4,0 ммоль) и сухой МеОН (10 мл). Смесь нагревают до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. После охлаждения малеатная соль указанного в заголовке соединения кристаллизуется в виде бледно-бежевого твердого вещества: выход 1,40 г (72%); т.пл. 156-157°С. Элементный анализ (С20Н26№О3-С4ЩО4) С, Н, Ν.
Пример 159. 2-(1,3-Бензоксазол-4-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 2-(1,3-Бензоксазол-4-илокси)этанол.
К2СО3 (254 мг, 1,84 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 4-гидроксибензоксазола* (248 мг, 1,84 ммоль) в ДМФА (5 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 90°С в течение 15 мин и добавляют этиленкарбонат (176 мг, 2,00 ммоль). Смесь перемешивают при 150°С в течение 2 ч и дают возможность достигнуть комнатной температуры. Смесь разбавляют водой (2 мл) и МеОН (2 мл) и концентрируют. Остаток распределяют между водой и СН2С12. Водный слой отделяют и экстрагируют СН2С12 (2х10 мл). Органические фазы объединяют и промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О4. Фильтрат концентрируют, получая продукт в виде коричневого масла, которое медленно отверждается: выход 278 мг (84%); т.пл. 47-49°С. Элементный анализ (С9Н9NО3) С, Н, Ν.
*Получен, как описано в 1. Мей. СНет. 1987, 30, 62-67.
Стадия 2. 2-(1,3-Бензоксазол-4-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
КО-трет-Ви (146 мг, 1,30 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору 2-(1,3-бензоксазол-4-илокси)этанола (223 мг, 1,24 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре. Спустя 15 мин добавляют одной порцией 2-хлор-3-(1-пиперазинил)пиразин (247 мг, 1,24 ммоль; из примера 90, стадия 1), а затем диоксан (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и при 100°С в течение 3 ч, дают возможность охладиться, разбавляют СН2С12 и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (градиент: от РНМе до Р11Ме/МеОН/Е13Н 8:1:1), получая продукт (70 мг, 17%) в виде бежевого вязкого масла. Малеатную соль получают, как описано в примере 158: т.пл. 191-193°С. Элементный анализ (С17Н19^О3-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 160. 4-(2-{ [3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2-хинолинамин, тригидрохлорид.
Стадия 1. 2-[(2-Амино-4-хинолинил)окси]-1-этанол.
К смеси 2-амино-4-гидроксихинолина (0,505 г, 3,15 ммоль) и К2СО3 (0,87 г, 6,3 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют 2-бромэтанол (0,470 г, 3,78 ммоль). Смесь перемешивают при 150°С в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь МеОН/СНС13 (1:9) в качестве элюента. Полученное коричневое масло (0,30 г, 30%), которое используют непосредственно на следующей стадии, содержало 75% требуемого продукта и 25% непрореагировавшего исходного вещества. МС т/ζ 205 (М4Н)4.
Стадия 2. 4-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2-хинолинамин, тригидрохлорид.
Продукт, полученный на стадии 1 (0,30 г, 1,5 ммоль), растворяют в ДМФА (4 мл) и обрабатывают №Н (55%-ная дисперсия в минеральном масле; 0,12 г, 3,0 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляют 2-хлор-3-(1-пиперазинил)пиразин (0,212 г, 1,07 ммоль; из приме
- 33 005820 ра 90, стадия 1). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение 14 ч. Очистка колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 20% МеОН в СНС13 в качестве элюента дает 0,102 г (25%) свободного основания указанного в заголовке соединения, которое превращают в соль хлористо-водородной кислоты: т.пл. 156°С (разл). ВРМС т/ζ вычислено для С19Н22^02 (М+) 366,1804; найдено 366,1795.
Пример 161. 2-(3,4-Дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь]-1,4-оксазин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. Этиловый эфир 3,4-дигидро-3-оксо-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазин-2-карбоновой кислоты.
Диэтилхлормалонат (9,73 г, 50 ммоль) добавляют к перемешиваемой смеси 3-гидрокси-2аминопиридина (5,51 г, 50 ммоль), триэтиламина (6,97 мл, 50 ммоль) и Е!0Н (100 мл) при комнатной температуре. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч и дают возможность достигнуть комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают Е(0Н и сушат, получая продукт в виде белого твердого вещества: выход 3,85 г (35%); т.пл. 160-162°С. Элементный анализ (СюНц^Од) С, Н, Ν.
Стадия 2. 3,4-Дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазин-2-илметанол.
Раствор этилового эфира 3,4-дигидро-3-оксо-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазин-2-карбоновой кислоты (1,10 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют на протяжении 5 мин к перемешивамой смеси Ь1А1Н4 (0,38 г, 10 ммоль) и ТГФ (20 мл) при 40°С. Смесь перемешивают при 45°С в течение 30 мин и при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Смеси дают возможность достигнуть комнатной температуры и избыток Ь1А1Н4 разлагают 50%-ным водным №10Н. Смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток (0,42 г) экстрагируют СН2С12 и экстракт концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (градиент: от РНМе до Р11Ме/Ме0Н/Е13Н 8:1:1), получая продукт в виде белого твердого вещества: выход 0,11 г (13%); т.пл. 123-124°С. Элементный анализ (С8Н1^2О2) С, Н, Ν.
Стадия 3. 2-(3,4-Дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат. Указанное в заголовке соединение получают по способу, аналогичному описанному в примере 159, стадия 2, исходя из 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]-1,4-оксазин-2-илметанола, и выделяют в виде коричневатого твердого вещества. Выход 47%; т.пл. 154-158°С. Элементный анализ (С16Н20Ц5О2-1,2С4Н404) С, Н, Ν.
Пример 162. 2-[2-(3-Пиридинилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)хиноксалин, малеат.
Стадия 1. 2-Хлор-3-(1-пиперазинил)хиноксалин, малеат.*
Смесь 2,3-дихлорхиноксалина (3,05 г, 15,3 ммоль), пиперазина (2,64 г, 30,6 ммоль) и К2СО3 (2,12 г, 15,3 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивают при 55°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют СНС13, фильтруют и концентрируют, получая желтоватое твердое вещество, которое очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента. Полученное твердое вещество повторно растворяют в СНС3 и наносят на короткую (4 см) ) пробку из оксида алюминия. Элюирование СНС13 дает 3,08 г (81%) свободного основания указанного в заголовке соединения, которое выделяют в виде светло-желтого твердого вещества. Часть свободного основания превращают в малеат и перекристаллизовывают из смеси МеОН/простой эфир: т.пл. 165-166°С; ВРМС т/ζ вычислено для С12Н13СШ4 (М+) 248,0829; найдено 248,0830. Элементный анализ (С^Н^СМ-СЛЮД С, Н, Ν.
* Соответствующая гидрохлоридная соль упоминалась в I. Мей. СНет. 1981, 24, 93-101.
Стадия 2. 2-[2-(3-Пиридинилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)хиноксалин, малеат.
КО-трет-Ви (0,57 г, 5,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-(3-пиридилокси)этанола (0,97 г, 7,0 ммоль; из примера 150, стадия 1) в диоксане (20 мл) и смесь перемешивают в течение 3 мин при комнатной температуре. Затем добавляют свободное основание с вышеупомянутой стадии 1 (0,97 г, 3,89 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, фильтруют и концентрируют, получая желтоватое масло, которое очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН (9:3.) в качестве элюента. Полученное масло вновь растворяют в СНС13 и наносят на короткую (4 см) пробку из оксида алюминия. Элюирование СНС13 дает 1,20 г (88%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде светло-бежевого масла. Свободное основание превращают в малеатную соль и перекристаллизовывают из смеси МеОН/простой эфир: т.пл. 137-139°С; ВРМС т/ζ вычислено для С19Н2^502 (МЦ 351,1695; найдено 351,1701. Элементный анализ (€19^^502-1,30^04) С, Н, Ν.
Пример 163. 2-[2-(3-Пиридинилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)-6,7-дифторхиноксалин, малеат.
Стадия 1. 2-Хлор-3-(1-пиперазинил)-6,7-дифторхиноксалин.
Пиперазин (0,86 г, 10 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии 6,7-дифтор-2,3дихлорхиноксалина* (1,18 г, 5 ммоль) в Е(0Н (50 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревают при 75°С в течение 17 ч, дают возможность охладиться и фильтруют, получая продукт в виде бледно-желтого твердого вещества: выход 0,40 г (28%); т.пл. 294-297°С (разл). МС т/ζ 285/287 (М+Н)+.
*Ранее описан в I. Мей. СНет. 1990, 33, 2240-2254.
- 34 005820
Стадия 2. 2-[2-(3-Пиридинилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)-6,7-дифторхиноксалин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 162, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(1-пиперазинил)-6,7-дифторхиноксалина (230 мг, 0,8 ммоль) и 2-(3-пиридинилокси)этанола (140 мг, 1 ммоль; из примера 150, стадия 1). Выход 95 мг (31%). Малеатную соль получают, как описано в примере 158: т.пл. 110-115°С. Элементный анализ (^9Ηι9Ε2Ν5Θ2· 1,5С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 164. 2-[2-(3-Пиридинилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)-6,7-дихлорхиноксалин, малеат.
Стадия 1. 3-(1-Пиперазинил)-2,6,7-трихлорхиноксалин.
Пиперазин (0,69 г, 8,06 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии 2,3,6,7-тетрахлорхиноксалина (1,08 г, 4,03 ммоль) в ΕΐΘΗ (125 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и фильтруют, получая продукт в виде бледно-желтого твердого вещества: выход 0,88 г (69%); т.пл. >300°С. МС т/ζ 316/318 (М').
Стадия 2. 2-[2-(3-Пиридинилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)-6,7-дихлорхиноксалин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 162, стадия 2, исходя из 3-(1-пиперазинил)-2,6,7-трихлорхиноксалина (270 мг, 1,00 ммоль) и 2-(3-пиридинилокси)этанола (170 мг, 1,20 ммоль; из примера 150, стадия 1). Выход 135 мг (32%). Малеатную соль получают, как описано в примере 158: т.пл. 187-189°С. Элементный анализ (С19Н19С12^О2Ю4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 165. 2-[2-(3-Пиридинилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)тиено[3,4-Ь]пиразин, малеат.
Стадия 1. 2,3-Дихлортиено[3,4-Ь]пиразин.
1,4-Дигидротиено[3,4-Ь]пиразин-2,3-дион* (1,26 г, 7,5 ммоль) и РОС13 (6,9 мл, 75 ммоль) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 21 ч. Темную смесь выливают на лед и экстрагируют СН2С12 (4х30 мл). Органические экстракты объединяют и концентрируют, получая 0,11 г (7%) указанного в заголовке продукта, который используют на следующей стадии без очистки.
*Ранее описан в Ви11. 8ое. СЫт. Ег. 1983, 159-163.
Стадия 2. 2-Хлор-3-(1-пиперазинил)тиено[3,4-Ь]пиразин.
Пиперазин (92 мг, 1,07 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии 2,3-дихлортиено[3,4Ь]пиразина (110 мг, 0,54 ммоль) в ΕΐΘΗ (5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч и фильтруют. Твердое вещество очищают хроматографией на силикагеле (градиент: от РйМе до РйМе/МеОН/ΕΓΝ, 8:1:1), получая 40 мг (29%) указанного в заголовке продукта в виде оранжевого твердого вещества. Вещество используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
Стадия 3. 2-[2-(3-Пиридинилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)тиено[3,4-Ь]пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 162, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(1-пиперазинил)тиено[3,4-Ь]пиразина (40 мг, 0,16 ммоль; с вышеуказанной стадии 2) и 2-(3-пиридинилокси)этанола (44 мг, 0,31 ммоль; из примера 150, стадия 1). Выход 38 мг (66%). Малеат получают, как описано в примере 158: т.пл. 152-156°С. Элементный анализ (С17Н19^О28Т,8С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 166. 2-[2-(5-Пиримидинилокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)хиноксалин.
Стадия 1. 2-(5-Пиримидинилокси)этанол.
КО-трет-Ви (7,70 г, 68,6 ммоль) добавляют к этиленгликолю (10,45 г, 168,4 ммоль) при перемешивании. Смесь осторожно нагревают, чтобы израсходовать весь КО-трет-Ви. К светло-коричневатой смеси добавляют 5-бромпиримидин (8,45 г, 53,1 ммоль). После 8-часового перемешивания при 130°С к коричневатой реакционной смеси добавляют СН2С12 (50 мл) и получают два слоя. СН2С12-слой сохраняют, а другой слой экстрагируют дополнительными порциями СН2С12. Объединенные СН2С12-слои концентрируют в вакууме и маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН (9:1) в качестве элюента, получая 0,45 г (6%) указанного в заголовке продукта в виде масла, достаточно чистого для следующей стадии. ВРМС т/ζ вычислено для С,Н8ЖО2 (М4) 140,0586; найдено 140,0589.
Стадия 2. 2-[2-(5-Пиримидинилокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)хиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 162, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(1-пиперазинил)хиноксалина (0,66 г, 2,65 ммоль; из примера 162, стадия 1) и 2-(5-пиримидинилокси)этанола (0,45 г, 3,20 ммоль). Выход 0,55 г (59%); т.пл. 115-117°С; ВРМС т/ζ вычислено для С18Н20Н5О2 (М4) 352,1648; найдено 352,1654. Элементный анализ (С18Н20^О2) С, Н, Ν.
Пример 167. 2-(3,4-Дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)хиноксалин, 0,5 фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 162, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(1-пиперазинил)хиноксалина (описанного в примере 162, стадия 1) и 3,4-дигидро2Н-1,4-бензоксазин-2-илметанола.* Выход 41%; т.пл. 125-134°С (разл). Элементный анализ (С21Н23Ж1О<0,5С4Н4О<2Н2О) С, Н, Ν.
* Смотри пример 130.
Пример 168. 2-(3,4-Дигидро-2Н-хромен-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)хиноксалин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 162, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(1-пиперазинил)хиноксалина (описанного в примере 162, стадия 1) и 3,4-дигидро-2Н
- 35 005820 хромен-2-илметанола.* Продукт получают в виде желтого аморфного вещества: выход 23%; т.пл. 202204°С; ВРМС т/ζ вычислено для С!3Н16Ы4О2 (М+) 376,1899; найдено 376,1899. Элементный анализ (С22Н24Ы4О2-НС1-0,5Н2О) С, Н; Ν: вычислено 13,3; найдено 13,9.
* Смотри пример 133.
Пример 169. 2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил 3-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, дигидрохлорид.
Стадия 1. 1-(3-Хлор-2-пиразинил)-4-метилпиперазин.
Смесь 2,3-дихлорпиразина (10,1 г, 68 ммоль) и Ν-метилпиперазина (10,15 г, 100 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток поглощают в смеси СНС13/насыщенный раствор соли. Осущенный (Мд§О4) органический слой концентрируют и оставшееся масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН (95:5) в качестве элюента, получая 10,7 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии: т.пл. 34-36°С. Элементный анализ (С9Н13С1Ы4) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил 3-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, дигидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 90, стадия 2, исходя из 1-(3-хлор-2-пиразинил)-4-метилпиперазина (описанного в примере 169, стадия 1) и 2-гидроксиметил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксина. Выход 87%; т.пл. 160-167°С. Элементный анализ (С18Н22Л4О3-2НС1) Н, Ν; С: вычислено 52,06; найдено 52,6.
Пример 170. 2-(Фенокси)этил-3-(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 90, стадия 2, исходя из 1-(3-хлор-2-пиразинил)-4-метилпиперазина (описанного в примере 169, стадия 1) и 2-феноксиэтанола. Выход 79%; т.пл. 172-174°С. Элементный анализ (С17Н22Л4О2-НС1) Н, Ν, С.
Пример 171. 2-(2-Фенокси)этил 3-(2-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Стадия 1. 3-Хлор-2-(4-бензил-2-метил-1-пиперазинил)пиразин.
Смесь 2,3-дихлорпиразина (0,332 г, 2,23 ммоль), 1-бензил-3-метилпиперазина* (0,423 г, 2,23 ммоль) и К2СО3 (0,339 г, 2,45 ммоль) в ацетонитриле (2,5 мл) перемешивают при 115°С в течение 17 ч в герметизированной пробирке. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром, фильтруют и концентрируют. Коричневатый маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь нгексан/Е1ОАс (7:3) в качестве элюента, получая 0,19 г (28%) указанного в заголовке продукта в виде вязкого масла, которое достаточно чисто для следующей стадии.
*Ранее описан в 1. Мей. Сйет. 1996, 39, 2962-2970.
Стадия 2. 2-(2-Фенокси)этил 3-(4-бензил-2-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир.
КО-трет-Ви (0,087 г, 0,77 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору 2-феноксиэтанола (0,164 г, 1,19 ммоль) в диоксане (5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 мин при 90°С добавляют раствор продукта, полученного в вышеупомянутой стадии 1 (0,18 г, 0,59 ммоль), в диоксане (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин и при 85°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром, фильтруют и концентрируют. Оставшееся бежевое масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь н-гексан/Е1ОАс (7:3) в качестве элюента, получая 0,22 г (93%) указанного в заголовке продукта в виде масла. ВРМС т/ζ вычислено для С24Н28Ы4О2 (М+) 404,2212; найдено 404,2232.
Стадия 3.2-(2-Фенокси)этил 3-(2-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Формиат аммония (0,18 г, 2,85 ммоль) добавляют в раствор продукта с вышеупомянутой стадии 2 (0,22 г, 0,54 ммоль) в этаноле (5 мл). Смесь продувают азотом и добавляют 5% Рй/С (0,15 г). Сосуд герметизируют и смесь перемешивают при 90°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН (10:1), получая 0,12 г (72%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла. Свободное основание превращают в малеат и перекристаллизовывают из смеси МеОН/простой эфир: т. пл. 102-103°С; ВРМС т/ζ вычислено для С17Н22Ы4О2 (М3) 314,1743; найдено 314,1754. Элементный анализ (С17Н22Ы4О2-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 172. (2К)-Метил-1-[3-(2-феноксиэтокси)-2-пиразинил]пиперазин, гидрохлорид.
Стадия 1. 4-трет-Бутоксикарбонил-(2В)-метилпиперазин.
Ледяную уксусную кислоту (6,3 г, 105 ммоль), а затем ди-трет-бутилдикарбонат (23,11 г, 106 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору (2В)-метилпиперазина (10,3 г, 103 ммоль) в МеОН (200 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 15 ч. Добавляют избыток триэтиламина (20 мл, 140 ммоль) и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в СНС13 и фильтруют через фриттовый стеклянный фильтр. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН (85:15) в качестве элюента, с получением
- 36 005820 г (65%) указанного в заголовке продукта в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной идентификации.
Стадия 2. 3 -Хлор-2-[4-трет-бутоксикарбонил-(2К)-метил-1-пиперазинил] пиразин.
Смесь 2,3-дихлорпиразина (22,0 г, 148 ммоль), 4-трет-бутоксикарбонил-(2К)-метилпиперазина (21 г, 105 ммоль) и К2СО3 (30,4 г, 220 ммоль) в ДМФА нагревают при 95°С в течение 15 ч. Черную реакционную смесь фильтруют через слой силикагеля и фильтрат концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь петролейный эфир/ЕЮАс (9:1) в качестве элюента, получая 3,2 г (10% за две стадии) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ВРМС т/ζ вычислено для С14Н21СШ4О2 (М+) 312,1353; найдено 312,1358.
Стадия 3. (2К)-Метил-1-[3-(2-феноксиэтокси)-2-пиразинил]пиперазин, гидрохлорид.
КО-трет-Ви (0,52 г, 4,66 ммоль) добавляют в раствор 2-феноксиэтанола (0,42 г, 3,0 ммоль) в диоксане (15 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. К суспензии добавляют 4-трет-бутоксикарбонил-(2К)-метилпиперазин (0,73 г, 2,33 ммоль; с вышеупомянутой стадии 1), и реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 15 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН/NН4ΟН (97:3:0,2) в качестве элюента. Полученное масло растворяют в смеси СН2С12/ТФУК (1:1) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении и полученное масло распределяют между 1М №ОН/СНСк Органическую фазу сушат (Мд8О4) и растворитель выпаривают. Полученное масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН/NН4ΟН (95:5:0,2) в качестве элюента, чтобы получить свободное основание указанного в заголовке соединения. Свободное основание осаждают в виде его гидрохлоридной соли смесью НС1/простой эфир, получая 0,36 г (44%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов: т.пл. 164-166°С; ВРМС т/ζ вычислено для С17Н2^4О2 (М+) 314,1743; найдено 314,1731. Элементный анализ (С17Н22^О2-НС1) С, Н, Ν.
Примеры 173-177 получают по методике примера 172, стадия 3.
Пример 173. (2К)-Метил-1-{3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(3-пиридилокси)этанола (из примера 150, стадия 1) и 3-хлор-2-[4-трет-бутоксикарбонил-(2К)-метил-1-пиперазинил]пиразина (из примера 172, стадия 2). Чистое свободное основание осаждают в виде его гидрохлоридной соли смесью НС1/простой эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов: выход 31%; т.пл. 180-183°С; ВРМС т/ζ вычислено для С’и,Н2|УО2 (М+) 315,1695; найдено 315,1689. Элементный анализ (С16Н2^5О2-1,33НС1) С, Н, Ν.
Пример 174. (28)-Метил-1-(3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(3-пиридилокси)этанола (из примера 150, стадия 1) и 3-хлор-2-[4-трет-бутоксикарбонил-(28)-метил-1-пиперазинил]пиразина (полученного по способу примера 172, стадия 2, за исключением того, что (2К)-метилпиперазин заменяют (28)метилпиперазином). МС т/ζ 316 (М+Н)+. Выход 58%; т.пл. 170-172°С. Элементный анализ (С1вН2^5О2-1,45НС1) С, Н, Ν.
Пример 175. (28)-Метил-1-[3-(2-феноксиэтокси)-2-пиразинил]пиперазин, гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-фенокси-1-этанола и 3-хлор-2-[4-третбутоксикарбонил-(28)-метил-1-пиперазинил]пиразина (полученного по способу примера 172, стадия 2, за исключением того, что (2К)-метилпиперазин заменяют (28)-метилпиперазином). МС т/ζ 315 (М+Н)+. Выход 68%; т.пл. 162-163°С. Элементный анализ (С17Н22^О2-НС1) С, Н, Ν.
Пример 176. (2К)-2-Метил-1-(3-{2-[(6-метил-3-пиридинил)окси]этокси)-2-пиразинил)пиперазин, фумарат.
Указанный в заголовке продукт получают из 2-(6-метил-3-пиридилокси)этанола (из примера 153, стадия 1) и 3-хлор-2-[4-трет-бутоксикарбонил-(2К)-метил-1-пиперазинил]пиразина (из примера 172, стадия 2). Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь СНС13/МеΟН/NН4ΟН (95:5:0,2) в качестве элюента. После выпаривания растворителя из объединенных чистых фракций полученное свободное основание осаждают в виде его соли фумаровой кислоты. Перекристаллизация из смеси МеОН/простой эфир дает 46% указанного в заголовке продукта в виде аморфного твердого вещества: т.пл. 115°С (разл). Элементный анализ (СпН^^О^СЩдОд) С, Н, Ν.
Пример 177. (2К)-Метил-1-{3-[2-(2-амино-8-хинолинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, фумарат. Стадия 1. 2-(2-Амино-8-хинолинилокси)этанол.
Смесь 2-амино-8-хинолинола (3,20 г, 20,0 ммоль), этиленкарбоната (1,76 г, 20,0 ммоль) и КО-третВи (2,24 г, 20,0 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивают при 90°С в течение 15 ч. Смесь выливают в насыщенный раствор соли, экстрагируют ЕЮАс, сушат (Мд8О4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь толуол/ЕЮАс/МеОН (50:50:2) в качестве элюента, получая 1,13 г (28%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества. ВРМС т/ζ вычислено для СцН12^О2 (М+) 204,0899, найдено 204,0906.
- 37 005820
Стадия 2. (2В)-Метил-1-{3-[2-(2-амино-8-хинолинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, фумарат. Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(2-амино-8-хинолинилокси)этанола и 3хлор-2-[4-трет-бутоксикарбонил-(2В)-метил-1-пиперазинил]пиразина (из примера 172, стадия 2). Чистое свободное основание осаждают в виде его соли фумаровой кислоты, получая указанное в заголовке соединение в виде желтых, слегка гигроскопичных, кристаллов: выход 5%; т.пл. 160-163°С (разл). ВРМС т/ζ вычислено для С20Н24Ы6О2 (М+) 380,1961, найдено 380,1958.
Пример 178. 2-Этил-1-{3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, фумарат.
Стадия 1. 1-Бензил-3-этилпиперазин.
Бензилбромид (38,7 г, 0,22 моль) добавляют порциями в охлаждаемый льдом (~0°С) раствор 2-этилпиперазина (25 г, 0,22 моль) в ДМФА (150 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала 20°С. Смесь перемешивают в течение 1 ч, растворитель выпаривают и остаток распределяют между СНС13/0,5М НС1. Водную фазу подщелачивают (11М №ОН) и экстрагируют 3 раза СНС13. Объединенные органические фазы сушат (Мд§О4) и концентрируют. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя СНС13, с последующим использованием смеси СНС13/МеОН/НН4ОН (95:5:0,3) в качестве элюентов, получая 31,6 г (70%) указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла. Элементный анализ (С13Н210Ы2) Н, Ν; С: вычислено 76,42; найдено 75,85; Н, Ν.
Стадия 2. 4-Бензил-1-(3-хлор-2-пиразинил)-2-этилпиперазин.
Смесь 2,3-дихлорпиразина (3,9 г, 27 ммоль), 1-бензил-3-этилпиперазина (4,6 г, 22,5 ммоль; со стадии 1) и К2СО3 (6,2 г, 45 ммоль) в ДМФА (10 мл) перемешивают при 100°С в течение 4 дней. Растворитель выпаривают из отфильтрованной реакционной смеси и остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гептан/ЕбОАс (90:10) в качестве элюента, получая 5,0 г (71%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла. ВРМС т/ζ вычислено для С17Н21СШ4 (М+) 316,1455; найдено 316,1448.
Стадия 3. 1-(3-Хлор-2-пиразинил)-2-этилпиперазин, гидрохлорид.
1-Хлорэтилхлорформиат (2,11 г, 15,2 ммоль) добавляют шприцем на протяжении 1 ч в охлаждаемый льдом (~0°С) раствор 4-бензил-1-(3-хлор-2-пиразинил)-2-этилпиперазина (3,22 г, 10,1 ммоль, со стадии 2) в сухом СН2С12 (30 мл). Реакционной смеси дают возможность медленно достигнуть комнатной температуры и перемешивают в течение 48 ч. Растворитель выпаривают из реакционной смеси и к полученному маслу добавляют МеОН. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, растворитель выпаривают и полученное масло распределяют между СНС13/Н2О. Водную фазу подщелачивают и экстрагируют СНС13 (х3). Объединенные органические фазы сушат (Мд§О4) и выпаривают растворитель. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь СНС13/МеОН/НН4ОН (95:5:0,2) в качестве элюента, получая количественный выход (2,35 г) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде слегка желтого масла. Аналитический образец получают в виде его соли хлористо-водородной кислоты (из смеси НС1/простой эфир): т.пл. 195-197°С. Элементный анализ (С10Н15СШ4-НС1) С, Н, Ν.
Стадия 4. 2-Этил-1-{3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(3-пиридинилокси)этанола (из примера 150, стадия 1) и продукта, полученного на стадии 3, по способу, описанному в примере 162, стадия 2. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь СНС13/МеОН/НН4ОН (90:10:0,3) в качестве элюента. После выпаривания растворителя из объединенных чистых фракций полученное свободное основание превращают в его фумаратную соль и кристаллизуют из МеОН, получая 0,21 г (8%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтых кристаллов: т.пл. 125-127°С; ВРМС т/ζ вычислено для С17Н23^О2 (М+) 329,1852, найдено 329,1845. Элементный анализ (С17Н23^О2СН4О4) С, Н, Ν.
Пример 179. цис-2,6-Диметил-1-{3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, фумарат. Стадия.1-Бензил-цис-3,5-диметилпиперазин.*
К охлаждаемой льдом (~0°С) суспензии цис-2,6-диметилпиперазина (4,0 г, 35 ммоль) В ДМФА (100 мл) добавляют бензилбромид (6,0 г, 35,0 ммоль) порциями на протяжении периода времени 45 мин и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель выпаривают из суспензии и остаток растворяют в водной НС1 и промывают дважды СНС13. Водную фазу подщелачивают и экстрагируют дважды СНС13. Объединенные органические фазы промывают Н2О и насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4) и концентрируют, получая 4,9 г (68%) указанного в заголовке продукта в виде бесцветного масла.
*Ранее описан в б. Мей. СНет. 1964, 7, 241-242 и Огд. Ргер. Ргос. бпб. 1976, 8, 19-23.
Стадия 2. 4-Бензил-1-(3-хлор-2-пиразинил)-цис-2,6-диметилпиперазин.
Смесь 2,3-дихлорпиразина (4,9 г, 32,9 ммоль), 1-бензил-цис-3,5-диметилпиперазина (5,9 г, 29,0 ммоль), трибутиламина (5,9 г, 32 ммоль) и дифенилового эфира (70 мл) нагревают в герметизированной пробирке при 220°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют ЕбОАс (200 мл) и толуол (100 мл). Органическую фазу экстрагируют 5М водной НС1 (х3) и объ
- 38 005820 единенные водные фазы экстрагируют СНС13 (х3). Объединенные органические слои, которые содержали продукт, промывают водным ΝαΟΗ (5М), сушат (Мд§04) и растворитель выпаривают. Неочищенный продукт (0,96 г), приблизительно 80% чистоты, исходя из ГХ (СС), используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3. 1-(3-Хлор-2-пиразинил)-цис-2,6-диметилпиперазин, гидрохлорид.
Указанное в заголовке соединение получают обработкой продукта, полученного на стадии 2, 1хлорэтилхлорформиатом по способу, описанному в примере 178, стадия 3, Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь СНС13/МеОН/NН4ΟН (95:5:0,2, а затем 90:10:0,5) в качестве элюента, получая 0,50 г (8% за две стадии) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Аналитический образец осаждают в виде его НС1 соли смесью НС1/простой эфир: т.пл. 199-200°С. Элементный анализ (С10Н15СШ4-НС1) С, Н, Ν.
Стадия 4. цис-2,6-Диметил-1-{3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(3-пиридилокси)этанола (из примера 150, стадия 1) и продукта, полученного на стадии 3, по способу, описанному в примере 162, стадия 2. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь СНС13/МеОН/NН4ΟН (95:5:0,2) в виде элюента. После выпаривания растворителя из объединенных чистых фракций полученное масло кристаллизуют в виде соли фумаровой кислоты из смеси МеОН/простой эфир, получая 0,29 г (36%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов: т.пл. 157°С (разл). Элементный анализ (С17Н23^02-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 180. №[8-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси)этокси)-2-хинолинил]ацетамид.
Стадия 1. трет-Бутил 4-(3-{2-[(2-амино-8-хинолинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-1-пиперазинкарбоксилат.
Продукт примера 177, стадия 1 (503 мг, 2,46 ммоль) и 2-хлор-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)пиразин (659 мг, 2,21 ммоль, из примера 52, стадия 1) растворяют в сухом диоксане (20 мл). Добавляют КО-трет-Ви (305 мг, 2,72 ммоль) и реакционную смесь нагревают. Реакционную смесь нагревают при 80°С в инертной атмосфере в течение 3,5 ч (контролируя методом МС). Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в ЕЮАс. Органическую фазу промывают Н2О и водную фазу обратно экстрагируют СН2С12. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли и сушат (Мд§04). Выпаривание растворителей дает желтое масло (1,37 г), которое очищают колоночной хроматографией, используя смесь ЕЮАс/Ε^Ν (95:5) в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества: выход 898 мг (87%); МС т/ζ 467 (М+Н)+. Элементный анализ (С24Н3^604-0,9Н20) С, Н, Ν.
Стадия 2. трет-Бутил 4-[3-(2-{[2-(ацетиламино)-8-хинолинил]окси}этокси)-2-пиразинил]-1-пиперазинкарбоксилат.
Продукт, полученный на стадии 1 (502 мг, 1,08 ммоль), растворяют в пиридине. Добавляют Ас20 (0,42 мл, 4,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в инертной атмосфере при комнатной температуре в течение 5 ч. Концентрирование в вакууме дает желтое масло, которое очищают колоночной хроматографией, используя смесь ЕЮАс/Ε^Ν (95:5) в качестве элюента, получая указанный в заголовке продукт в виде желтого твердого вещества: выход 531 мг (97%); МС т/ζ 509 (М+Н)+. Элементный анализ (СН;Л0<0.41 ΙΌ) С, Н, Ν.
Стадия 3. №[8-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2-хинолинил]ацетамид.
ТФУК (1,5 мл) добавляют в раствор продукта со стадии 2 (112 мг, 0,22 ммоль) в СН2С12 (1,5 мл) при 0°С и смесь перемешивают в условиях инертной атмосферы в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают 2М водным №10Н (х4) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат (Мд§04) и концентрируют. Неочищенный твердый продукт (83 мг) очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь СНС13/МеОН (9:1)+1% ΝΉ3 в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение в виде масла, которое отверждается после многократных добавлений пентана: выход 67 мг (75%); МС т/ζ 409 (М+Н)+. Элементный анализ (С21Н24Н503-0,6Н2О-0,1С5Н12) С, Н, Ν.
Пример 181. №Метил-8-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)2-хинолинамин.
Стадия 1. 2-(Метиламино)-8-хинолинол.
В раствор 2-хлор-8-гидроксихинолина* (2,0 г, 11,1 ммоль) в ЕЮН (40 мл) добавляют Н^Ме (40%ный водный раствор, 40 мл, 464 ммоль). Смесь нагревают в герметизированной пробирке из пирекса при 100°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и полученный неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией [градиент: от СН2С12/Ме0Н (99:1) до 1% ΝΉ/ОН в СН2С12/Ме0Н (80:20)], получая указанное в заголовке соединение в виде черно-зеленого твердого вещества. Выход 1,31 г (67%); МС т/ζ 174 (М+). Элементный анализ (С10Н10^0) С, Н, Ν.
*Получен, как описано в I. 0гд СНет. 1971, 36, 3490-3493.
Стадия 2. 2-{[2-(Метиламино)-8-хинолинил]окси}-1-этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 91, стадия 1, исходя из продукта, полученного в вышеупомянутой стадии 1. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией
- 39 005820 на силикагеле, используя смесь ЕЮАс/МеОН (95:5), содержащую Βί3Ν (2%). Твердое вещество; выход 1,21 г (88%); МС т/ζ 218 (М+). Элементный анализ (С12Н14N2О2·0,6Н2О) С, Н, Ν.
Стадия 3. N-Метил-8-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2-хинолинамин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, исходя из продукта, полученного в вышеупомянутой стадии 2, и 2-хлор-3-(1-пиперазинил)пиразина (из примера 90, стадия 1). Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией (градиент: от 1% NН4ОН в смеси ЕЮАс/МеОН (90:10) до 1% МН4ОН в смеси ЕЮАс/МеОН (80:20) на первой стадии очистки и градиент: от 0,5% Νά^ά в смеси СНС13/МеОН (95:5) до 1% NН4ОН в смеси СНС13/МеОН (90:10) на второй стадии очистки). Выход 31%; т.пл. 54,0-56,5°С; МС т/ζ 381 (М+Н)+. Элементный анализ (С20Н24М5О2-0,5Н2О) С, Н, Ν.
Пример 182. 2-[2-(1,3-Бензодиоксол-4-илокси)этокси]-3-(2-метил-1-пиперазинил)хиноксалин, гидрохлорид.
Стадия 1. 4-трет-Бутоксикарбонил-2-метилпиперазин.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 172, стадия 1, за исключением того, что используют рацемический 2-метилпиперазин вместо (2К)-метилпиперазина. Выход 82% свободного основания. Аналитический образец получают превращением свободного основания в гидрохлоридную соль: т.пл. 162°С (разл). Элементный анализ (СюНо^О^НС!) С, Н, Ν.
*Ранее описан в 1. Меб. Сйет. 1993, 36, 690-698.
Стадия 2. трет-Бутил 4-(3-хлор-2-хиноксалинил)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат.
Смесь указанного в заголовке продукта с вышеупомянутой стадии 1 (12,3 г, 61,4 ммоль), 2,3-дихлорхиноксалина (14,4 г, 72,2 ммоль) и К2СО3 (13,8 г, 100 ммоль) в ДМФА (100 мл) перемешивают при 85°С в течение 15 ч. Смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь петролейный эфир/ЕЮАс (94:6) в качестве элюента, получая 5,8 г (36%) красноватого масла, которое кристаллизуется при стоянии: т.пл. 93-97°С. Элементный анализ (С18Н23СШ4О2) С, Н, Ν.
Стадия 3. 2-(1,3-Бензодиоксол-4-илокси)этанол.
Смесь 1,3-бензодиоксол-4-ола* (0,74 г, 5,36 ммоль), этиленкарбоната (0,47 г, 5,3 ммоль) и К2СО3 (0,67 г, 4,8 ммоль) в ДМФА (30 мл) нагревают при 150°С. После прекращения выделения диоксида углерода (1 ч) реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь петролейный эфир/ЕЮАс (70:30) в качестве элюента, получая 0,64 г (65%) указанного в заголовке продукта в виде масла, которое самопроизвольно кристаллизуется с образованием белого твердого вещества: т.пл. 56-57°С. Элементный анализ (С9Н10О4) С, Н.
* Смотри пример 78.
Стадия 4. 2-[2-(1,3-Бензодиоксол-4-илокси)этокси]-3-(2-метил-1-пиперазинил)хиноксалин, гидрохлорид.
КО-трет-Βυ (0,41 г, 3,7 ммоль) добавляют в раствор 2-(1,3-бензодиоксол-4-илокси)этанола (0,33 г, 1,8 ммоль; с вышеуказанной стадии 3) в диоксане (15 мл). После 15-минутного перемешивания при комнатной температуре добавляют указанное в заголовке соединение с вышеупомянутой стадии 2 (0,73 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивают при 95°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку целита, концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь петролейный эфир/ЕЮАс (9:1) в качестве элюента. Полученное масло растворяют в смеси СН2С12/ТФУК (1:1, 20 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрируют и полученное масло совместно выпаривают дважды с 2М НС1. Остаток перекристаллизовывают из воды, получая 0,22 г (26%) указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов: т.пл. 133138°С; ВРМС т/ζ вычислено для (М+) 408,1798; найдено 408,1782. Элементный анализ (СиН^НО^НСйЩО) С, Н, Ν.
Пример 183. 5,6-Диметил-2-(2-феноксиэтокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, дигидрохлорид.
Стадия 1. 2-Хлор-5,6-диметил-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 90, стадия 1, исходя из 2,3-дихлор-5,6-диметилпиразина* (0,60 г, 3,39 ммоль) и пиперазина (0,88 г, 10,2 ммоль). Выход 0,51 г (66%). МС т/ζ 226 (М+).
*Получен, как описано в 1. Ат. Сйет. 8ос. 1956, 78, 4071-4077.
Стадия 2. 5,6-Диметил-2-(2-феноксиэтокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, дигидрохлорид.
Продукт с вышеупомянутой стадии 1 (506 мг, 2,20 ммоль) и 2-феноксиэтанол (370 мг, 2,70 ммоль) растворяют в диоксане (10 мл). Добавляют КО-трет-Βυ (626 мг, 5,60 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 95°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле, получая свободное основание в виде желтого масла. Свободное основание превращают в дигидрохлоридную соль, которую получают в виде моногидрата: выход 0,46 г (50%); т.пл. 138-140°С. Элементный анализ (СМЩ^О^НСЬНО) С, Н, Ν.
- 40 005820
Пример 184. 1-[2-(2-Феноксиэтокси)фенил]пиперазин, гидрохлорид.
Стадия 1. трет-Бутил 4-(2-гидроксифенил)-1-пиперазинкарбоксилат.
Триэтиламин (8,23 мл, 59,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-(1-пиперазинил)фенол дигидробромида (9,87 г, 29,0 ммоль) в смеси воды и диоксана (1:1, 60 мл). Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом (0°С) и добавляют одной порцией ди-трет-бутилдикарбонат (б,33 г, 29,0 ммоль). Полученной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 ч. Смесь концентрируют до небольшого объема. Добавляют воду (20 мл) и образовавшиеся белые кристаллы отфильтровывают и сушат (1 мм Нд, 70°С), получая количественный выход (7,24 г) указанного в заголовке соединения: т.пл. 115-117°С. Элементный анализ (С15Н22Ы2О3) С, Н, Ν.
Стадия 2. 1-[2-(2-Феноксиэтокси)фенил]пиперазин, гидрохлорид.
Продукт с вышеупомянутой стадии 1 (0,55 г, 2,0 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору №1О-трет-Ви (0,55 г, 2,0 ммоль) в ДМФА (5 мл). Спустя 5 мин добавляют β-бромфенетол (0,5б г, 2,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 15 ч. Добавляют 2М НС1 и реакционную смесь перемешивают в течение еще 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между 2М №1ОН/СНС13. Водную фазу экстрагируют СНС13 (х3). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН/ЯН4ОН (90:10:0,4) в качестве элюента, получая свободное основание указанного в заголовке соединения. Свободное основание обрабатывают смесью НС1/простой эфир и полученную гидрохлоридную соль сушат (80°С, 1 мм Нд), получая 0,254 г (35%) указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого полутвердого вещества, которое отверждается при стоянии. Элементный анализ (С18Н22Ы2О2-НС1-Н2О) Н, Ν; С: вычислено 61,27; найдено 61,9.
Пример 185. 1-[3-(2-Феноксиэтокси)-2-пиридинил]пиперазин, дигидрохлорид.
Стадия 1. 2-Хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиридин.
Смесь 2-хлор-3-гидроксипиридин (3,0 г, 23,1 ммоль), β-бромфенетола (4,бб г, 23,2 ммоль) и К2СО3 (8,0 г, 57,9 ммоль) в ДМФА (50 мл) нагревают при 100°С в течение 1,5 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между ЕЮАс и Н2О. Органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Твердый остаток растирают с небольшим количеством простого эфира и сушат (б5°С, 1 мм Нд), получая 4,23 г (74%) указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов: т.пл. 77-78°С. Элементный анализ (С13Н12СШО2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 1-[3-(2-Феноксиэтокси)-2-пиридинил]пиперазин, дигидрохлорид.
Смесь продукта с вышеупомянутой стадии 1 (0,84 г, 3,1 ммоль) и гексагидрата пиперазина (5,3 г, 27,3 ммоль) нагревают в герметизированной пробирке при 1б5°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют дважды Е!ОАс. Объединенные и осушенные (Мд8О4) органические фазы концентрируют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СНС13/МеОН/ХН4ОН (90:10:0,4) в качестве элюента, получая свободное основание указанного в заголовке соединения. Свободное основание обрабатывают смесью НС1/простой эфир и полученную дигидрохлоридную соль сушат (80°С, 1 мм Нд), получая 0,598 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества: т.пл. 91-120°С. Элементный анализ (С17Н2^3О2-2НС1) С, Н, Ν.
Пример 18б. 2-(2,3-Дигидробензофуран-7-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, малеат.
Указанное в заголовке соединение, полученное в примере 140, стадия 2, (390 мг, 0,85 ммоль) растворяют в МеОН (50 мл) и гидрируют над 10% Рб/С (50 мг) при атмосферном давлении в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮАс/МеОН/ЕьЦ (9:1:0,25) в качестве элюента, получая 57 мг (20%) свободного основания указанного в заголовке соединения. Свободное основание превращают в малеат и перекристаллизовывают из смеси МеОН/простой эфир: т.пл. 149-154°С; МС т/ζ 343 (М4Н)4. Элементный анализ (С18Н22Ы4О3-1,1С4Н4О4-0,бН2О) С, Н, Ν.
Пример 187. 5-Хлор-2-(1-пиперазинил)-3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]пиразин, фумарат.
Стадия 1. 3,5-Дихлор-2-(1-пиперазинил)пиразин.
К суспензии 2-хлор-3-(1-пиперазинил)пиразина (11,7 г, 58,7 ммоль; из примера 90, стадия 1) в СНС13 (50 мл) добавляют Ν-хлорсукцинимид (14,4 г, 108 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и экстрагируют дважды водой. Объединенные водные фазы подщелачивают (11М №ЮН), насыщают №С1, охлаждают и экстрагируют ЕЮАс (х3). Концентрирование объединенных, осушенных (Мд8О4) органических фаз дает б,12 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, которое кристаллизуется при стоянии: т.пл. 89-97°С. Элементный анализ (СвНюСЬКд· 1/3Н2О) С, Н, Ν.
Стадия 2. 5-Хлор-2-(1-пиперазинил)-3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]пиразин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают, исходя из 2-(3-пиридилокси)этанола (из примера 150, стадия 1) и продукта со стадии 1, по способу, описанному в примере 1б2, стадия 2. Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь СНС13/МеОН/ХН4ОН (95:5;0,2, а затем 90:10:0,3) в качестве элюента. После выпаривания растворителя из объединенных чис
- 41 005820 тых фракций полученное масло кристаллизуют в виде соли фумаровой кислоты из смеси МеОН/простой эфир, получая 3,06 г (39%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтых кристаллов: т.пл. 162°С (разл). Элементный анализ (С15Н18СШ5О2-С4Н4О4) С, Н, Ν.
Пример 188. 5-Бром-2-(1-пиперазинил)-3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]пиразин, ацетат.
Стадия 1. 5-Бром-3-хлор-2-(1-пиперазинил)пиразин.
К смеси 2-хлор-3-(1-пиперазинил)пиразина (5,94 г, 30 ммоль, из примера 90, стадия 1) и №ьСО3 (6,0 г, 57 ммоль) в АсОН (25 мл) добавляют раствор Вг2 (6,00 г, 38,0 ммоль) в АсОН (25 мл) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи. Добавляют воду (50 мл) и раствор перемешивают в течение 30 мин и затем концентрируют до небольшого объема. Добавляют воду (20 мл) и раствор подщелачивают до рН 9, добавляя твердый №ьСО,3. Смесь экстрагируют СН2С12, содержащим 10% МеОН. Объединенный экстракт упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из МеОН, получая 7,43 г (89%) указанного в заголовке соединения: т.пл. 114-115°С. ВРМС т/ζ вычислено для С8Н10ВгСШ4 (М4) 275,9777; найдено 275,9765.
Стадия 2. 5-Бром-2-(1-пиперазинил)-3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]пиразин, ацетат.
К раствору продукта, полученного на вышеупомянутой стадии 1 (3,73 г, 13,5 ммоль), и 2-(3-пиридилокси)этанола (2,06 г, 14,8 ммоль, из примера 150, стадия 1) в ДМСО (10 мл) добавляют МН (50% в минеральном масле; 0,93 г, 20 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Добавляют ЕЮАс (100 мл) и смесь промывают водой, сушат над №2С'О3 и фильтруют. В фильтрат добавляют АсОН (1,0 мл). При охлаждении образуются кристаллы. Кристаллы собирают, промывают этиловым эфиром и сушат в вакууме, получая 2,45 г (41%) указанного в заголовке продукта: т.пл. 108-109°С. Элементный анализ (С15Н18ВШ5О2-СН3СООН) С, Н, Ν.
Пример 189. 5-Метил-2-(1-пиперазинил)-3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]пиразин.
Стадия 1. трет-Бутил 4-{5-бром-3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил)-1-пиперазинкарбоксилат.
В раствор свободного основания продукта, полученного в примере 188, стадия 2, (0,70 г, 1,85 ммоль) в ЕЮАс (10 мл) и Βΐ3Ν (2 мл) добавляют (трет-ВиО2С)2О (0,46 г, 2,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь промывают 2М водным №ЮН и насыщенным раствором соли, сушат над №12С'О3 и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь этиловый эфир/гексан (от 1:3 до 3:1) в качестве элюента, получая 0,64 г (72%) указанного в заголовке продукта в виде масла. МС т/ζ 481 (М4).
Стадия 2. трет-Бутил 4-{5-метил-3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил)-1-пиперазинкарбоксилат.
К смеси продукта, полученного на стадии 1 (0,38 г, 0,8 ммоль), и ΝίΟ12 (Дррр) (0,054 г, 0,10 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) добавляют по каплям 2н диметилцинк в толуоле (0,5 мл, 1 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании. [Реакцию контролируют методом ТСХ на 8Ю2, используя смесь этиловый эфир/н-гексан (1:1)]. Спустя 4 ч добавляют добавочную порцию (0,3 мл, 0,6 ммоль) раствора диметилцинка. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 2 ч и гасят водой (3 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над №12СО3 и концентрируют, получая 0,29 г желтоватого масла. Колоночная хроматография на силикагеле с использованием смеси этиловый эфир/н-гексан (от 1:1 до 4:1) в качестве элюента дает 0,19 г (57%) указанного в заголовке продукта в виде масла. МС т/ζ 415 (М4). ВРМС т/ζ вычислено для С21Н23ДЮ4 (М4) 415,2220; найдено 415,2200.
Стадия 3. 5-Метил-2-(1-пиперазинил)-3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]пиразин.
В раствор продукта, полученного на стадии 2 (0,507 г, 1,22 ммоль), в СН2С12 (3,0 мл) добавляют ТФУК (1,5 мл) при 5°С. Раствор перемешивают в течение 2 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в воде (5 мл) и раствор подщелачивают 50%-ным водным №ЮН до рН>13 и экстрагируют ЕЮАс. Органический экстракт сушат над №12СО3. Выпаривание растворителя дает 0,51 г свободного основания. Попытки получить соль свободного основания с щавелевой кислотой, фумаровой кислотой или уксусной кислотой не дали результата. Свободное основание регенерировали [обработкой 10%-ным водным раствором ΝΉ3, экстракцией ЕЮАс и сушкой (№12СО,3)| с получением 0,15 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде масла. МС т/ζ 315 (М4). ВРМС т/ζ вычислено для С13,Н21^О2 (М4) 315,1695; найдено 315,1701.
Пример 190. 2-{2-[(3-Метокси-2-пиразинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. трет-Бутил 4-(3-{2-[(3-хлор-2-пиразинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-1-пиперазинкарбоксилат.
№1Н (50% в минеральном масле; 0,153 г, 3,50 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-[3(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)-2-пиразинилокси]этанола (1,00 г, 3,08 ммоль; полученного в примере 52, стадия 2) и 2,3-дихлорпиразина (1,0 г, 6,71 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в герметизированной пробирке при 100°С на протяжении ночи. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу сушат (Мд8О4), концентрируют и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь толуол/ЕЮАс (7;3) в качестве элюента, получая 0,823 г (61%) указанного в заголовке продукта: Пол-ЭИ-МС демонстрирует М4 и 14 ионов, подтверждающих заявляемую структуру. ВРМС т/ζ вычислено для С19Н25СШ6О4 (М4) 436,1626; найдено 436,1606.
- 42 005820
Стадия 2. трет-Бутил 4-(3-{2-[(3-метокси-2-пиразинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-1-пиперазинкарбоксилат.
NаН (50% в минеральном масле; 0,010 г, 2,1 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору продукта со стадии 1 (0,38 г, 0,87 ммоль) в диоксане (8 мл) и МеОН (2 мл) в реакционной пробирке. После того как прекратится выделение газа, пробирку герметизируют и смесь перемешивают при 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют толуолом, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь толуол/ЕЮАс (7:3) в качестве элюента, получая 0,178 г (47%) указанного в заголовке продукта. Пол-ЭИ-МС демонстрирует М4 и 11 ионов, подтверждающих заявляемую структуру. ВРМС т/ζ вычислено для С20Н2!8Ы6О5 (М4) 432,2121; найдено 432,2126.
Стадия 3. 2-{2-[(3-Метокси-2-пиразинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Продукт со стадии 2 (0,175 г, 0,40 ммоль) обрабатывают СН2С12/ТФУК/Н2О (50:45:5; 10 мл) в течение 30 мин при комнатной температуре, выливают в 0,1М водную НС1 и промывают толуолом (х2). Водную фазу подщелачивают до рН 11 с помощью №1ОН и экстрагируют диэтиловым эфиром (х3). Органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют, получая 0,120 г (0,36 ммоль) свободного основания указанного в заголовке продукта. К раствору свободного основания в диоксане (3 мл) добавляют малеиновую кислоту (0,042 г, 0,36 ммоль) в диоксане (0,5 мл) и оставляют кристаллизоваться, получая 0,147 г (82%) указанного в заголовке продукта. Пол-ЭИ-МС демонстрирует М4 и 11 ионов, подтверждающих заявляемую структуру. ВРМС т/ζ вычислено для С15Н2о^Оз (М4) 332,1597, найдено 332,1607.
Пример 191. 2-{2-[(2-Метокси-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат. Стадия 1. 2-Бром-3-(2-гидроксиэтокси)пиридин.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-3-гидроксипиридина по способу, описанному в примере 91, стадия 1. Масло; выход 2,33 г (76%).
Стадия 2. 3-(2-Гидроксиэтокси)-2-метоксипиридин.
Смесь продукта, полученного на стадии 1 (2,33 г, 10,7 ммоль), и №ОМе (0,634 мг, 11,8 ммоль) в МеОН (50 мл) кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь СН2С12/МеОН/гептан (4:1;5) в качестве элюента, получая 0,81 г (45%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Стадия 3. 2-{2-[(2-Метокси-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
2-Хлор-3-(1-пиперазинил)пиразин (0,454 г, 2,13 ммоль; из примера 90, стадия 1) добавляют в смесь продукта, полученного на стадии 2 (0,380 г, 2,25 ммоль), и №1О-трет-Ви (0,432 Р, 4,50 ммоль) в диоксане (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 2 ч и затем гасят, добавляя МеОН (0,6 мл, 13,3 ммоль). Добавляют силикагель и смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией, используя смесь СНС13/МеОН/гептан (4:1;5), содержащую 0,2% водного ИН3, в качестве элюента, получая 0,257 г (40%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Свободное основание растворяют в МеОН (3 мл) и превращают в его фумаратную соль, добавляя фумаровую кислоту (0,104 г, 0,87 ммоль) в МеОН (3 мл) с последующим добавлением простого эфира, получая 0,214 г (56%) указанного в заголовке соединения в виде белых игл: т.пл. 181-183°С. Элементный анализ (С20Н25^О7) С, Н, N.
Пример 192. (2Е)-1-(3-{2-[(2-Метокси-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, фумарат.
Стадия 1. (Е)-3-Метил-1-тритилпиперазин.
(2Β)-Метилпиперазин-^-(+)-тартрат* (300 г, 1,2 моль) добавляют к горячему перемешиваемому раствору КОН (240 г, 4,3 моль) в Н2О (240 мл). Образуются две фазы, и смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют СН2С12 (3х400 мл). Экстракты сушат над К2СО3 и фильтруют. Тритилхлорид (260 г, 0,93 моль) медленно добавляют к хорошо перемешиваемому раствору полученного (Е)-2метилпиперазина* в СН2С12 при охлаждении (экзотермический). Спустя 45 мин раствор выливают в раствор К2СО3 (140 г, 1,00 моль) в воде (500 мл). Полученную органическую фазу отделяют и сушат над К2СО3 и растворитель выпаривают. Эта операция дает 370 г указанного в заголовке продукта в виде масла, которое используют без очистки.
*Ранее упоминалось в 1. Мей. СЬет. 1990, 33, 1645-1656.
Стадия 2. (2Е)-1-(3-{{Хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазин.
Смесь продукта, полученного на стадии 1, выше, 2,3-дихлорпиразина (154 г, 1,00 моль) и К2СО3 (160 г, 1,20 моль) в ДМФА (1 л) нагревают при 110° С в течение 20 ч при энергичном перемешивании. (Система контроля методом ТСХ: СНС13:ЕЮН (20:1); диоксид кремния). Смесь охлаждают и выливают медленно в воду (6 л) при перемешивании. Твердое вещество собирают, промывают водой, сушат, растворяют в СНС13 (1 л), разбавляют н-гептаном (1 л) и фильтруют через 81О2. Растворители выпаривают. Полученное масло сушат в вакууме (3 мм/50°С, 30 мин), чтобы удалить ДМФА. Масло растворяют в горячем этаноле (1 л) и медленно добавляют НС1 (10%-ный водный раствор, 300 мл). Тритилкарбинол начинает кристаллизоваться спустя 10 мин. Спустя 30 мин образовавшийся тритилкарбинол отфильтровывают и этанол выпаривают. Водный раствор экстрагируют простым эфиром (2х200 мл) и подщелачива
- 43 005820 ют, добавляя К2СО3, до рН 12. Щелочной слой экстрагируют СНС13 (3х200 мл). Объединенные органические слои сушат (К2СО3) и концентрируют, получая 140 г (66%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 3. (2В)-1-(3-{2-[(2-Метокси-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, фумарат.
Продукт, полученный на стадии 2 (0,494 г, 2,18 ммоль), добавляют к раствору 3-(2-гидроксиэтокси)-2метоксипиридина (0,410 г, 2,42 ммоль; из примера 191, стадия 2) и №О-трет-Ви (0,349 г, 3,63 ммоль) в диоксане (25 мл) при 90°С. Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 2 ч и затем гасят, добавляя МеОН (0,6 мл, 13,3 ммоль). Добавляют силикагель и смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь СНС13/МеОН/н-гептан (4:1:5), содержащую 0,2% водный ЯН3, в качестве элюента, получая 0,382 г (45%) свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Часть свободного основания (0,150 г, 0,48 ммоль) превращают в его фумаратную соль с получением 0,061 г (28%) указанного в заголовке соединения: т.пл. 141-143°С. Элементный анализ (С21Н27№О7-0,25Н2О) С, Н, N.
Пример 193. 2-{2-[(2-Хлор-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Стадия 1. 2-1{2-Хлор-3-пиридинил)окси]этанол.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-хлор-3-гидроксипиридина по способу, описанному в примере 91, стадия 1. Масло; выход (77%; чистота около 80% согласно 1Н-ЯМР). Это вещество используют без дальнейшей очистки на следующей стадии синтеза. ВРМС т/ζ вычислено для С7Н8СШО2 (М+) 173,0240; найдено: 173,0244.
Стадия 2. 2-{2-[(2-Хлор-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, за исключением того, что реакцию осуществляют при комнатной температуре, исходя из продукта, полученного на стадии 1, выше, и 2-хлор-3-(1-пиперазинил)пиразина (из примера 90, стадия 1). Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь СНС13/МеОН/ХН4ОН (95:5:0,25, а затем 90:10:0,3) в качестве элюента. Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в фумаратную соль. Выход 41%; т.пл. 200°С. Элементный анализ (С15Н18С1К5О2-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 194. (2В)-1-(3-{2-[(2-Хлор-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 192, стадия 3, за исключением того, что реакцию осуществляют при комнатной температуре и заменяют 3-(2-гидроксиэтокси)-2метоксипиридина 2-[(2-хлор-3-пиридинил)окси]этанолом (полученным в примере 193, стадия 1). Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь СНС13/МеОН/ЯН4ОН (97:3:0,2, а затем 95:5:0,25) в качестве элюента. Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в фумаратную соль: выход 25%; т.пл. 147°С. Элементный анализ (С16Н20СШ5О2-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 195. 2-{2-[(2-Бром-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, за исключением того, что реакцию осуществляют при комнатной температуре, исходя из 2-бром-3-(2-гидроксиэтокси)пиридина (полученного в примере 191, стадия 1) и 2-хлор-3-(1-пиперазинил)пиразина (из примера 90, стадия 1). Выход 39%; т.пл. 202°С. Элементный анализ (С15Н18ВгХ5О2-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 196. (2В)-1-(3-{2-[(2-Бром-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 192, стадия 3, за исключением того, что реакцию осуществляют при комнатной температуре, исходя из 2-бром-3-(2-гидроксиэтокси)пиридина (полученного в примере 191, стадия 1) и (2В)-1-(3-хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазина (из примера 192, стадия 2). Выход 23%; т.пл. 154°С. Элементный анализ (СкЩЩг^О^СЩ/ОЭ С, Н, N.
Пример 197. 2-(2-{[2-(Метилсульфанил)-3-пиридинил]окси}этокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Стадия 1. 2-{[2-(Метилсульфанил)-3-пиридинил]окси}этанол.
К суспензии тиометоксида натрия (3,01 г, 42,9 ммоль) в сухом ДМФА (30 мл) добавляют 2-[(2-хлор3-пиридинил)окси]этанол (7,82 г, 45,1 ммоль, из примера 193, стадия 1) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между смесью насыщенный раствор соли/1М водный №1ОН и СНС13. Водную фазу экстрагируют добавочной порцией СНС13 и объединенные органические слои сушат (Мд8О4) и концентрируют. Полученное красное масло очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь толуол/ЕЦЫ/МеОН (96:2:2) в качестве элюента, получая 3,0 г (36%) указанного в заголовке соединения в виде коричневатых кристаллов: т.пл. 80°С. Элементный анализ (СЩ^О^) С, Н, N.
Стадия 2. 2-(2-{[2-{Метилсульфанил)-3-пиридинил]окси}этокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, исходя из 2-хлор-3(1-пиперазинил)пиразина (из примера 90, стадия 1) и продукта, полученного на вышеупомянутой стадии 1. Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в его фумаратную соль: выход 47%; т.пл. 201°С. Элементный анализ (С16Н21N5О28·С4Н4О4) С, Н, N.
- 44 005820
Пример 198. (2К)-2-Метил-1-[3-(2-{[2-(метилсульфанил)-3-пиридинил]окси}этокси)-2-пиразинил] пиперазин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 192, стадия 3, исходя из (2К)-1-(3хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазина (из примера 192, стадия 2) и продукта примера 197, стадия 1. Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в его фумаратную соль: выход 39%; т.пл. 179°С. Элементный анализ (Ο17Η23Ν5Ο28·Ο4Η4θ4) С, Н, Ν.
Пример 199. 2-{2-[(2-Этокси-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Стадия 1. 2-Бром-3-{2-{ [трет-6утил(диметил)силил]окси}этокси)пиридин.
Раствор диметил-трет-бутилсилилхлорида (11,1 г, 74 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют к суспензии 2-бром-3-(2-гидроксиэтокси)пиридина (15,3 г, 70 ммоль, полученного в примере 191, стадия 1) и имидазола (10,0 г, 147 ммоль) в ДМФА (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч, разбавляют 0,5М водным ΝιΟΗ (0,7 л) и дважды экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают 1 раз водой, сушат (Мд8Ο4) и концентрируют. Полученное масло обрабатывают смесью петролейного эфира и этилацетата (95:5; 50 мл) и отбирают аналитический образец белых кристаллов. Оставшиеся кристаллы смешивают с фильтратом, растворитель выпаривают и полученный неочищенный продукт используют непосредственно на следующей стадии. Твердое вещество; выход 18,3 г (78%); т.пл. 81°С. Элементный анализ (Ο13Η33ΒΓΝΟ38ί) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-[(2-Этокси-3-пиридинил)окси]этанол.
Продукт, полученный на стадии 1, выше (13,2 г, 39,7 ммоль), добавляют к этоксиду натрия в ЕЮН [полученному из №1 (10,5 г, 457 ммоль) и ЕЮН (200 мл)]. Полученную смесь нагревают при 70°С на протяжении ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют ледяной водой (0,8 л) и экстрагируют ЕЮАс (х4). Объединенные органические фазы промывают дважды насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и концентрируют. Полученное темно-красное масло очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния, используя в качестве элюента смесь толуол/ΕΗΝ (95:5), а затем (90:10), получая 3,0 г (41%) указанного в заголовке продукта в виде красного масла. ВРМС т/ζ вычислено для С9Н13ЫО3 (М+) 183,0896; найдено: 183,0895.
Стадия 3. 2-(2-[(2-Этокси-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, исходя из 2-хлор-3(1-пиперазинил)пиразина (из примера 90, стадия 1) и продукта, полученного в вышеупомянутой стадии 2. Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в его фумаратную соль: выход 30%; т.пл. 186°С. Элементный анализ (С17Н23N5Ο3·С4Н4Ο4) С, Н, Ν.
Пример 200. (2К)-1-(3-{2-[(2-Этокси-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 192, стадия 3, исходя из (2К)-1-(3хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазина (из примера 192, стадия 2) и 2-[(2-этокси-3-пиридинил)окси]этанола (из примера 199, стадия 2). Свободное основание указанного в заголовке соединения превращают в его фумаратную соль: выход 17%; т.пл. 179°С. Элементный анализ (С18Н;з№О3<С3Н3О3) С, Н, Ν.
Пример 201. 5-Этокси-3-пиридинил 2-({3-[(2К)-2-метилпиперазинил]-2-пиразинил}окси)этиловый эфир, фумарат.
Стадия 1. 2-1 (5-Этокси-3-пиридинил)окси]-1-этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 91, стадия 1, исходя из 5-этокси-3пиридинола (1,0 г, 7,2 ммоль). Выход: 1,23 г (93%). МС т/ζ 184 (М+Н)+.
Стадия 2. 5-Этокси-3-пиридинил 2-({3-[(2К)-2-метилпиперазинил]-2-пиразинил}окси}этиловый эфир, фумарат.
К перемешиваемому раствору продукта, полученного на стадии 1 (660 мг, 3,60 ммоль), в диоксане (6 мл) добавляют К-трет-ВиО (438 мг, 3,90 ммоль). Спустя 15 мин добавляют (2К)-1-(3-хлор-2пиразинил)-2-метилпиперазин (638 мг, 3,0 ммоль; из примера 192, стадия 2) и раствор перемешивают при 85°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляют СНС13 и смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь СН2С12/метанол (9:1) в качестве элюента, получая свободное основание указанного в заголовке соединения (0,60 г, 56%). Свободное основание превращают в гидрохлоридную соль: выход 0,53 г (37%); т.пл. 101-104°С; МС т/ζ 360 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для ^8Η25Ν5Ο3 (М+) 359,1957; найдено 359,1943.
Пример 202. 3-[(2К)-2-Метилпиперазинил]-2-пиразинил 2-(5-пиримидинилокси)этиловый эфир, фумарат.
Указанный в заголовке продукт получают по способу примера 201, стадия 2, исходя из 2-(5-пиримидинилокси)-1-этанола (505 мг, 3,60 ммоль; из примера 166, стадия 1) и (2К)-1-(3-хлор-2-пиразинил)-2метилпиперазина (638 мг, 3,00 ммоль; из примера 192, стадия 2). Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь СН2С12/метанол (9:1) в качестве элюента, получая 456 мг (48%) свободного основания указанного в заголовке соединения. Свободное основание превращают в гидрохлорид: т.пл. 145-147°С; МС т/ζ 317 (М+Н)+. Элементный анализ (^Η^^ΟΉ^^^Ο^ С, Н, Ν.
- 45 005820
Пример 203.
Стадия 1. 2-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]-1-этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 91, стадия 1, исходя из 2-хлор-5гидроксипиридина. Твердое вещество; выход 78%. МС т/ζ 173 (М4). Элементный анализ (С7Н8СШО2) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-{2-[(6-Хлор-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, исходя из продукта, полученного на стадии 1, выше. Неочищенный продукт очищают хроматографией (градиент: от ЕЮАс/МеОН (90:10)41% NН3 до ЕЮАс/МеОН (80:20) 41% ΝΉ3) на колонке с диоксидом кремния, получая 22% свободного основания указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. Часть этого вещества превращают в его малеатную соль: т.пл. 145,9-146/3°С; МС т/ζ 336 (М4Н)4. Элементный анализ (С^зСЖ-ОгСЩдОд) С, Н, Ν.
Пример 204. 2-{2-[(6-Метокси-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Стадия 1. 2-[(6-Метокси-3-пиридинил)окси]-1-этанол.
Смесь продукта примера 203, стадия 1 (513 мг, 2,96 ммоль) и свежеполученного №1ОМе (3,06 г, 56,6 ммоль) в сухом диоксане (25 мл) нагревают в герметизированной пробирке из пирекса при 130°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в СН2С12. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд§О4) и концентрируют, получая неочищенные продукт в виде масла (430 мг). Очистка колоночной хроматографией с использованием смеси изогексан/ЕЮАс (1:1) в качестве элюента дает указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества. Выход 258 мг (51%); МС т/ζ 169 (М4). Элементный анализ (С8НнНО3) С, Н, Ν.
Стадия 2. 2-{2-[(6-Метокси-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, исходя из продукта, полученного на вышеупомянутой стадии 1. Выход свободного основания указанного в заголовке продукта составляет 90%. Часть этого вещества превращают в его малеатную соль: т.пл. 151,8-152,6°С; МС т/ζ 332 (М4Н)4. Элементный анализ (С/3Н31Н3О3-С3Н3О3) С, Н, Ν.
Пример 205. 4-Метокси-Ы,№диметил-3-[2-({3-[(2К.)-2-метилпиперазинил]-2-пиразинил}окси)этокси]анилин, фумарат.
Стадия 4. 5-(Диметиламино)-2-метоксифенол.
К перемешиваемому раствору 5-амино-2-метоксифенола (5,0 г, 36 ммоль) в этаноле (250 мл) добавляют 33% формальдегид (4х1,5 мл, в моменты времени 0, 60, 140 и 185 мин) и цианоборгидрид натрия (4х0,8 г, в моменты времени 30, 120, 165 и 210 мин). После каждого добавления гидрида рН доводят до ~6, используя уксусную кислоту. Смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч и затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между насыщенным раствором соли/диэтиловым эфиром и органическую фазу сушат и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (7:3) в качестве элюента, получая 1,17 г (20%) указанного в заголовке соединения. МС т/ζ 168 (М4Н)4.
Стадия 2. 2-[5-(Диметиламино)-2-метоксифенокси]-1-этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 91, стадия 1, исходя из 5(диметиламино)-2-метоксифенола (1,17 г, 7,0 ммоль, с вышеуказанной стадии 1). Выход: 1,44 г (97%).
Стадия 3. 4-Метокси-Ы,№диметил-3-[2-({3-[(2К.)-2-метилпиперазинил]-2-пиразинил}окси)этокси] анилин, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 192, стадия 3, исходя из продукта, полученного на вышеупомянутой стадии 2 (700 мг, 3,30 ммоль), и (2К)-1-(3-хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазина (585 мг, 2,75 ммоль, из примера 192, стадия 2). Неочищенный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь СН2С12/СН3ОН (9:1) в качестве элюента, получая свободное основание указанного в заголовке соединения. Свободное основание превращают в соль фумаровой кислоты. Выход: 135 мг (10% итоговый); т.пл. 147-149°С; МС т/ζ 388 (М4Н)4. Элементный анализ (С20Н29^О3-С4ЩО4) С, Н, Ν.
Пример 206. (2К)-Метил-1-[3-(2,5-диметоксифеноксиэтокси)-2-пиразинил]пиперазин, малеат.
Стадия 1. 2-(2,5-Диметоксифенокси)-1-этанол.*
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 91, стадия 1, исходя из 2,5диметоксифенола.** Выход 85%; т.пл. 50-52°С. Элементный анализ (С!0Н14О4) С, Н.
*Ранее упоминалось в 1. Мей. СНет. 1963, 6, 63-69. Однако никаких экспериментальных деталей не было представлено.
**Получен, как описано в 8уп1й. Соттип. 3-995, 25, 2121-2134.
Стадия 2. (2К)-Метил 1-[3-(2,5-диметоксифеноксиэтокси)-2-пиразинил]пиперазин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 192, стадия 3, исходя из продукта, полученного в вышеупомянутой стадии 1, и (2К)-1-(3-хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазина (из примера 192, стадия 2). Выход 26%; т.пл. 105-109°С. Элементный анализ (С1дН2&Ы4О4-С4Н4О4) С, Н, Ν.
- 46 005820
Пример 207. 3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенилметиловый эфир, фумарат. Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, исходя из (1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)метанола* (0,79 г, 4,88 ммоль) и 2-хлор-3-(1-пиперазинил)пиразина (0,99 г, 4,6 ммоль; из примера 90, стадия 1). Масло; выход 57% свободного основания. Свободное основание превращают в фумарат: т.пл. 186-188°С. Элементный анализ (С19Н24Ы4О-С4Н4О4-0,25Н2О) С, Н, N.
*Ранее описан в АнЧ. 1. Сйет. 1992, 45, 289-308.
Пример 208. 3-[(2В)-2-Метилпиперазинил]-2-пиразинил 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталенилметиловый эфир, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 192, стадия 3, исходя из (1,2,3,4тетрагидронафталин-2-ил)метанола (0,98 г, 6,04 ммоль) и (2В)-1-(3-хлор-2-пиразинил)-2-метилпиперазина (1,3 г, 5,7 ммоль; из примера 192, стадия 2). Продукт выделяют в виде смеси двух диастереомеров. Выход свободного основания составлял 63%. Свободное основание превращают в фумаратную соль: т.пл. 169-172°С. Элементный анализ (С20Н2бЩО-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 209. 1-{4-[2-(3-Пиридинилокси)этокси]-1,2,5-тиадиазол-3-ил)пиперазин, малеат.
Стадия 1. 3-Хлор-4-(1-пиперазинил)-1,2,5-тиадиазол, гидрохлорид.
Смесь 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазола (4,00 г, 25,8 ммоль) и гексагидрата пиперазина (25,0 г, 130 ммоль) в ДМФА (25 мл) нагревают при 70°С в течение 20 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь подщелачивают (11М №1ОН) и добавляют насыщенный раствор соли. Полученную смесь экстрагируют СНС13 (х3). Объединенные органические фазы промывают дважды смесью насыщенный раствор соли/вода (1:1), сушат (Мд8О4) и растворитель выпаривают. Полученное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя СНС13 в качестве элюента, получая 2,77 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое превращают в его гидрохлоридную соль: т.пл. 231°С (разл). Элементный анализ (С6Н9СШ48-НС1), С: вычислено 29,89; найдено 30,4, Н, N.
Стадия 2. 1-{4-[2-(3-Пиридинилокси)этокси]-1,2,5-тиадиазол-3-ил}пиперазин, малеат.
Продукт с вышеупомянутой стадии 1 (0,70 г, 3,42 ммоль), 2-(3-пиридинилокси)-1-этанол (0,57 г, 4,10 ммоль; из примера 150, стадия 1) и гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,19 г, 4,79 ммоль) перемешивают при 70°С в диоксане в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтруют через подушку силикагеля и концентрируют. Оставшееся масло очищают ВЭЖХ на колонке С-18, используя смесь СН3С№ЩО (градиент: СН3СN от 0 до 100%). Это приводит к получению свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла, которое превращают в малеатную соль: выход 0,16 г (11%); т.пл. 116-118°С. Элементный анализ (С13Н17^О28-С4Н4О4) С, Н, N.
Пример 210. 2-[2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, дигидрохлорид.
Стадия 1. 2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илокси)этанол.
Указанное в заголовке соединение получают по способу, описанному в примере 91, стадия 1, исходя из 6-гидрокси-1,4-бензодиоксана.* Масло; выход 55%. МС т/ζ 196 (М^). ВРМС т/ζ вычислено для С10Н12О4 (М+) 196,0736; найдено 196,0735.
*Получен, как описано в Еиг. 1. Меб. Сйет. 1989, 24, 619-22.
Стадия 2. трет-Бутил 4-{3-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илокси)этокси]-2-пиразинил}-1-пиперазинкарбоксилат.
К раствору продукта, полученного на стадии 1 (0,22 г, 1,12 ммоль), и 2-хлор-3-(1-пиперазинил)пиразина (0,25 г, 1,26 ммоль; из примера 90, стадия 1) в диоксане (5 мл) добавляют NаН (50% в минеральном масле, 0,05 г, 1,1 ммоль). Раствор нагревают при 90°С на протяжении ночи. После охлаждения добавляют ЕЮАс (10 мл) и раствор промывают водой, сушат над №ьСО3, и концентрируют. Маслянистый остаток (0,51 г) растворяют в смеси ЕЮАс (2 мл) и Е1^ (1 мл) и добавляют (трет-ВиО2С)2О (0,32 г, 1,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь МеОН/ЕЮАс (2:1) в качестве элюента, получая 0,43 г (93%) указанного в заголовке продукта в виде масла. МС т/ζ 458 (М+). ВРМС т/ζ вычислено для С23Н30ЩО6 (М) 458,2165; найдено 458,2178.
Стадия 3. 2-[2-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, дигидрохлорид.
К раствору продукта, полученного на стадии 2 (0,43 г, 0,94 ммоль), в СН2С12 (2 мл) добавляют СЕ3СООН (1,5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и упаривают досуха. Остаток растворяют в ЕЮАс. Раствор промывают 25%-ным водным №ОН и сушат над К2СО3. Раствор НС1 в ЕьО прикапывают в раствор до тех пор, пока не прекращает образовываться осадок. Осадок собирают, промывают этиловым эфиром и сушат в вакууме, получая 251 мг (62%) указанного в заголовке продукта: т.пл. 158-160°С. МС т/ζ 358 (М+). ВРМС т/ζ вычислено для С18Н22ЩО4 (М+) 358,1641; найдено 358,1647.
- 47 005820
Пример 211. 2-[3-(2-Метоксифенил)пропокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Смесь 2-хлор-3-(1-пиперазинил)пиразина (0,40 г, 2,0 ммоль; из примера 90, стадия 1), 3-(2-метоксифенил)пропан-1-ола (0,50 г, 3,0 ммоль) и КО-трет-Ви (1М в трет-ВиОН; 3 мл, 3 ммоль) в сухом диоксане (30 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакцию гасят добавлением воды (2 мл). Растворитель выпаривают и неочищенную смесь пропускают через колонку с гидроматрицей с СН2С12 в качестве элюента. Элюат концентрируют и оставшееся масло очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь ЕЮЛс/Ме0Н/ЕьЦ (8:1:1) в качестве элюента. Это приводит к получению свободного основания указанного в заголовке соединения в виде масла, которое превращают в малеатную соль: выход 0,20 г (22%); т.пл. 132-133°С. Элементный анализ (С18Н2Ж02-С4Н404) С, Н. Ν.
Пример 212. 2-{[(2Е)-3-(2-Метоксифенил)-2-пропенил]окси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, малеат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, исходя из 2-хлор-3(1-пиперазинил)пиразина (0,50 г, 2,5 ммоль, из примера 90, стадия 1) и 2-метоксициннамилового спирта (0,54 г, 3,3 ммоль). Выход 0,45 г (41%); т.пл. 136°С (разл). Элементный анализ (С^гг^Ог-С^О^ С, Н, Ν.
Пример 213. 3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил 6-хинолинилметиловый эфир, фумарат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(1пиперазинил)пиразина (1,2 г, 5,6 ммоль, из примера 90, стадия 1) и 6-хинолинметанола* (0,89 г, 5,6 ммоль). Выход 0,80 г (94%); т.пл. 207-209°С. Элементный анализ (С18Н1^50-С4Н4О4-0,25Н2О) С, Н, Ν.
*Ранее описан в I. 0гд. СНет. 1953, 18, 55-58.
Пример 214. ^№Диметил-№[3-(2-феноксиэтокси)-2-пиразинил]-1,2-этандиамин.
Смесь 2-хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиразина (50 мг, 0,20 ммоль; из примера 1, стадия 1) и Ν,Νдиметилэтилендиамина (0,2 мл, 1,9 ммоль) нагревают в микроволновом реакторе Мюго\Уе11 10 в течение 6 мин при 100 Вт. Реакционную смесь распределяют между водой и ЕЮАс и наносят на колонку с гидроматрицей. Колонку элюируют ЕЮАс и элюат концентрируют. Продукт очищают ЖХ на АтЬегсНгот СС-161т, используя смесь СН3СЖН2О (градиент: СН3С№ от 0 до 100%). Выход 2 мг (4%). МС т/ζ 303 (М+Н)+.
Пример 215. ^№Диметил-2-{[3-(2-феноксиэтокси)-2-пиразинил]сульфанил}этанамин.
Смесь 2-хлор-3-(2-феноксиэтокси)пиразина (100 мг, 0,40 ммоль, из примера 1, стадия 1), гидрохлорида диметиламиноэтантиола (56 мг, 0,40 ммоль) и гидрида натрия (60% в минеральном масле; 32 мг, 0,80 ммоль) перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между водой и ЕЮАс и наносят на колонку с гидроматрицей. Колонку элюируют ЕЮАс и элюат концентрируют. Продукт очищают ЖХ на АтЬегсНгот СС-161т, используя смесь СН3СМН20 (градиент: СН3С№ от 0 до 100%). Выход 24 мг (24%). МС т/ζ 320 (М+Н)+.
Пример 216. (2К)-Метил-1-(3-{2-[(1 -оксидо-3 -пиридинил)окси] этокси}-2-пиразинил)пиперазин.
Стадия 1. трет-Бутил (3К)-3-метил-4-{3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}-1-пиперазинкарбоксилат.
Ди-трет-бутилдикарбонат (1,01 г, 4,64 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляют в раствор фумаратной соли (2К)-метил-1-{3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазина* (2,0 г, 4,64 ммоль) в смеси диоксан/10%-ный водный NаНС03 (1:1; 100 мл). Реакционную смесь перемешивают на протяжении ночи при комнатной температуре и экстрагируют ЕЮАс (3х100 мл). Органическую фазу концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь изогексан/ЕЮАс (от 3:1 до 1:1) в качестве элюента. Это приводит к получению 1,48 г (77%) указанного в заголовке продукта в виде масла. МС т/ζ 416 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для С21Н29^04 (М+) 415,2220; найдено 415,2224.
* Соответствующая гидрохлоридная соль описана в примере 173.
Стадия 2. трет-Бутил (3К)-метил-4-(3-{2-[(1-оксидо-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-1-пиперазинкарбоксилат.
Мета-хлорбензойную кислоту (МСРВА) (2,91 г, 16,9 ммоль) добавляют в раствор продукта, полученного на вышеупомянутой стадии 1 (1,4 г, 3,37 ммоль), в СН2С12 (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Это дает смесь двух неизвестных диокисленных производных (МС). Добавляют водный метабисульфит натрия (10%, 50 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока диокисленные продукты не превратятся в одно моноокисленное производное. Экстракция ЕЮАс (3х50 мл), концентрирование и очистка остатка хроматографией на колонке с диоксидом кремния с использованием смеси изогексан/ЕЮАс (от 3:1 до 1:1) в качестве элюента завершаются получением 0,96 г (66%) указанного в заголовке продукта в виде масла. МС т/ζ 432 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для С31Н2Д305 (М+) 431,2169; найдено 431,2171.
Стадия 3. (2К)-2-Метил-1 -(3-{2-[( 1 -оксидо-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)пиперазин.
Продукт, полученный на стадии 2 (0,86 г, 2,0 ммоль), обрабатывают смесью СН2С12/ТФУК (75:25; 10 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. После концентрирования остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь ЕЮАс/Ме0Н/Е!^ (80:15:5) в качестве элюента, получая 0,32 г (48%) указанного в заголовке соединения в виде масла. МС т/ζ 332 (М+Н)+. ВРМС т/ζ вычислено для С1(5Н2^503 (МЦ 331,1644; найдено 331,1655.
- 48 005820
Пример 217. 2-[(2-Феноксиэтил)сульфанил]-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Стадия 1. трет-Бутил 4-{3-[(2-гидроксиэтил)сульфанил]-2-пиразинил}-1-пиперазинкарбоксилат.
Гидроксид натрия (0,92 г, 23 ммоль) растворяют в воде (9 мл) и диоксане (15 мл). Добавляют 2-меркаптоэтанол (0,54 мл, 7,7 ммоль) при перемешивании и добавляют 2-хлор-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1пиперазинил)пиразин (2,3 г, 7,7 ммоль, из примера 52, стадия 1) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 22 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагируют ЕЮЛс. Органический слой сушат (К2СО3) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮЛс (1:1) в качестве элюента, получая 1,71 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла. МС т/ζ 341 (М'Н)'.
Стадия 2. трет-Бутил 4-{3-[(2-феноксиэтил)сульфанил]-2-пиразинил}-1-пиперазинкарбоксилат.
Продукт, полученный на стадии 1 (0,135 г, 0,39 ммоль), трифенилфосфин (0,134 г, 0,51 ммоль) и фенол (48 мг, 0,51 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (4 мл). Затем по каплям добавляют диэтилазодикарбоксилат (80 мкл, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮЛс (1:1), за которой следует вторая колонка с использованием элюента (СН2С12^СН3ОН). Эта операция приводит к получению 29 мг (18%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Стадия 3. 2-[(2-Феноксиэтил)сульфанил]-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Продукт, полученный на стадии 2 (30 мг, 0,072 ммоль), растворяют в СН2С12 (0,75 мл) и охлаждают до ~0°С. Затем добавляют трифторуксусную кислоту (0,25 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 40 мин при 5°С. Растворитель выпаривают в вакууме. Это дает бежевое твердое вещество (26 мг) неочищенного продукта. Очистка 13 мг образца препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке типа 8уготе1гуРгер С18 (150х19 мм, 7 мкм) с использованием элюирования градиентом от 5% СН3СК в 95% воды до 95% СН3СN в 5% воды (0,2% ТФУК-буфер), давала 6 мг (39%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 317 (М'Н)'. ВРМС т/ζ вычислено для С16Н20К4О8 (М') 316,1358; найдено 316,1355. Элементный анализ (С16Н20^О8-С2НЕ3О2-0,5Н2О) С, Н, Ν.
Пример 218. 7-(2-{ [4-(1-Пиперазинил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси}этокси)-2Н-хромен-2-он.
Стадия 1. трет-Бутил 4-(4-хлор-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-пиперазинкарбоксилат.
Смесь Ν-Вос-пиперазина (2,97 г, 15,9 ммоль), К2СО3 (2,20 г, 15,9 ммоль) и 3,4-дихлор-1,2,5-тиадиазола (1,5 мл, 15,9 ммоль) в СН3СК (30 мл) перемешивают при 100°С в течение 19 ч и при комнатной температуре в течение 4 дней. Затем реакционную смесь разбавляют ЕЮЛс и водой. Органическую фазу сушат (К2СО3) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на двух, следующих одна за другой, колонках с силикагелем, элюируя смесью гексан/ЕЮЛс (1:1) и (7:3) соответственно. Это дает 1,54 г (31%) указанного в заголовке продукта в виде желтого твердого вещества.
Стадия 2. трет-Бутил 4-[4-(2-гидроксиэтокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-пиперазинкарбоксилат.
К-трет-ВиО (1,24 г, 11 ммоль) добавляют в смесь продукта, полученного на стадии 1 (1,98 г, 6,5 ммоль), и этиленгликоля (2,54 мл, 45,5 ммоль) в пиридине (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 6 ч и при комнатной температуре на протяжении ночи. Затем раствор выливают в смесь лед-вода и разбавляют ЕЮЛс. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮЛс (1:1), получая 1,71 г (65%) указанного в заголовке продукта в виде оранжевого масла. МС т/ζ 331 (М'Н)'.
Стадия 3. трет-Бутил 4-(4-{2-[(2-оксо-2Н-хромен-7-ил)окси]этокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-1-пиперазинкарбоксилат.
Диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД; 61 мкл, 0,39 ммоль) добавляют по каплям в смесь продукта, полученного на стадии 2 (100 мг, 0,30 ммоль), трифенилфосфина (102 мг, 0,39 ммоль) и 7-гидроксикумарина (63 мг, 0,39 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. После удаления растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/ЕЮЛс (1:1), получая указанный в заголовке продукт в виде белого твердого вещества (176 мг), который имеет низкую чистоту (67% согласно ВЭЖХ). Это вещество используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. 7-(2-{[4-(1-Пиперазинил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси)этокси)-2Н-хромен-2-он.
Продукт, полученный на стадии 3 (176 мг), разбавляют в СН2С12 (1,5 мл) и охлаждают до ~0°С. Добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 5°С. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮЛс (1:1), а затем СН2С12/МеОН/Е1^ (90:5:5) в качестве элюентов. Это приводит к получению 45 мг (40%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 375 (М'Н)'.
- 49 005820
Пример 219. 7-(2-{ [4-(1-Пиперазинил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси}этокси)изохинолин.
Стадия 1. трет-Бутил 4-{4-[2-(7-изохинолинилокси)этокси]-1,2,5-тиадиазол-3-ил}-1-пиперазинкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 218, стадия 3, исходя из продукта примера 218, стадия 2 (100 мг, 0,30 ммоль), трифенилфосфина (102 мг, 0,39 ммоль), 7-гидроксиизохинолина (57 мг, 0,39 ммоль) и диэтилазодикарбоксилата (61 мкл, 0,39 ммоль), за исключением того, что реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Это дает оранжевое масло (0,34 г) низкой чистоты (63% согласно ВЭЖХ). Его используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 7-(2-{ [4-{1-Пиперазинил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси}этокси)изохинолин.
Продукт, полученный на стадии 1 (340 мг), растворяют в СН2С12 (1,5 мл) и охлаждают до ~0°С. Добавляют трифторуксусную кислоту (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:1), а затем смесь СН2С12/СН3ОН/Еб^ (90:5:5) в качестве элюентов. Эта операция приводила к получению 59 мг (55%) указанного в заголовке продукта в виде желтого масла. МС т/ζ (М+Н)+ 358.
Пример 220. 2-{2-[3-(2-Фторэтокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Стадия 1. трет-Бутил 4-{3-[2-(3-гидроксифенокси)этокси]-2-пиразинил}-1-пиперазинкарбоксилат.
К перемешиваемому раствору 2-(3-гидроксифенокси)этанола (7,71 г, 0,05 моль) в сухом ДМФА (100 мл) при ~0°С (баня со льдом) добавляют NаН (3,90 г, 0,163 моль) порциями в атмосфере Ν2. После того как прекратится выделение Н2, добавляют одной порцией раствор 2-хлор-3-(4-трет-бутоксикарбонил-1-пиперазинил)пиразина (0,05 моль, 14,9 г; из примера 52, стадия 1) в сухом ДМФА (70 мл). Смесь перемешивают при 65°С в течение 1,75 ч. После охлаждения реакцию гасят добавлением Н2О в ДМФА. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ЕЮ Ас, промывают 1М КН8О4 и водой, сушат (№28О/+Ыог1б) и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде бежевого клейкого масла. Выход 94%. Этот продукт используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 2-{2-[3-(2-Фторэтокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Продукт, полученный на вышеупомянутой стадии 1 (83 мг, 0,20 ммоль) растворяют в СН2С12 (8,0 мл) и обрабатывают сначала нанесенным на полимер трифенилфосфином (3,0 ммоль/г) (133 мг, 0,40 ммоль), 2-фторэтанолом (26 мг, 0,40 ммоль) и затем диэтилазодикарбоксилатом (ДЭАД; 70 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь подвергают встряхиванию при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтруют, чтобы удалить твердую подложку. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем разбавляют МеОН (1,5 мл) и очищают препаративной ВЭЖХ на колонке С-18, используя смесь СН3СН/Н2О/ТФУК (градиент: СН3С№ от 60 до 90%, ТФУК 0,1%), получая Вос-защищенный интермедиат. Это вещество не выделяют, а обрабатывают сразу раствором 25% ТФУК в СН2С12 в течение 30 мин, затем концентрируют при пониженном давлении, получая 24 мг (25%) указанного в заголовке соединения. МС т/ζ 363 (М+Н)+.
Пример 221. 2-(2-{3-(2-(4-Метил-1,3-тиазол-5-ил)этокси]фенокси}этокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 220, стадия 2, исходя из 4-метил5-тиазолилэтанола (57 мг, 0,40 ммоль) и продукта, полученного в примере 220, стадия 1, (83 мг, 0,20 ммоль), получая 57 мг (51%) указанного в заголовке соединения. МС т/ζ 442 (М+Н)+.
Пример 222. 2-{2-[3-(Циклопропилметокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 220, стадия 2, исходя из циклопропилметанола (29 мг, 0,40 ммоль) и продукта, полученного в примере 220, стадия 1, (83 мг, 0,20 ммоль), получая 30 мг (31%) указанного в заголовке соединения. МС т/ζ 371 (М+Н)+.
Пример 223. 2-{2-[3-(3-Бутенилокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 220, стадия 2, исходя из 3-бутен1-ола (29 мг, 0,40 ммоль) и продукта, полученного в примере 220, стадия 1 (83 мг, 0,20 ммоль), получая 57 мг (59%) указанного в заголовке соединения. МС т/ζ 371 (М+Н)+.
Пример 224. ^№-Диметил-Ы-{2-[3-(2-{ [3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенокси]этил} амин, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 220, стадия 2, исходя из 2-диметиламиноэтанола (36 мг, 0,40 ммоль) и продукта, полученного в примере 220, стадия 1 (83 мг, 0,20 ммоль), получая 37 мг (37%) указанного в заголовке продукта. МС (с электрораспылением+(Е8+)) т/ζ 388 (М+Н)+.
Пример 225. 2-( 1 -Пиперазинил)-3-{2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенокси]этокси}пиразин, трифторацетат.
Раствор продукта, полученного в примере 220, стадия 1 (208 мг, 0,50 ммоль), в СН2С12 (8,0 мл) обрабатывают сначала нанесенным на полимер трифенилфосфином (3,0 ммоль/г) (200 мг, 0,60 ммоль), тетрагидро-4Н-пиран-4-олом (51 мг, 0,50 ммоль) и затем диэтилазодикарбоксилатом (87 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтруют, чтобы
- 50 005820 удалить твердую подложку. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование смесью СН2С12/Е!2О (10:1) дает неочищенный Ν-Вос-защищенный интермедиат, который дополнительно очищают препаративной ВЭЖХ на колонке С-18, используя смесь СН3С№/Н2О/ТФУК (градиент: ίΉ3ΟΝ от 60 до 90%, ТФУК 0,1%). Это вещество не выделяют, а обрабатывают сразу раствором 25% ТФУК в СН2С12 в течение 30 мин, затем концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 19,0 мг (7%), МС т/ζ 401 (М+Н)+.
Пример 226. 2-{2-[3-(2-Метоксиэтокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Стадия 1. трет-Бутил 4-(3-{2-[3-(2-метоксиэтокси)фенокси]этокси}-2-пиразинил)-1-пиперазинкарбоксилат.
№1Н (80%-ная дисперсия в минеральном масле; 66 мг, 2,75 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору продукта, полученного в примере 220, стадия 1 (716 мг, 1,84 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл). После прекращения выделения Н2 добавляют 2-бромэтилметиловый эфир (256 мг, 1,84 ммоль) и смесь перемешивают при 60°С в течение 2,5 ч. Реакцию гасят добавлением смеси НОАс (0,065 мл) и ДМФА (0,5 мл), а затем смесью воды (0,065 мл) и ДМФА (0,50 мл). Полученную смесь фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток растворяют в толуоле. Раствор промывают 1М водным КН8О4, сушат (№128О4) и концентрируют в вакууме, получая 0,60 г (69%) указанного в заголовке соединения в виде масла, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2. 2-{2-[3-(2-Метоксиэтокси)фенокси]этокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Продукт, полученный на вышеупомянутой стадии 1, растворяют в смеси ЕЮАс (18 мл) и простого эфира (9 мл) и добавляют смесь 5М НС1/простой эфир (9 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Осажденную гидрохлоридную соль отфильтровывают и тщательно промывают простым эфиром. Гидрохлорид растворяют в смеси ЕЮАс/МеОН/ЕьН (100:40:5) и очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь МЦ-насыщ. Е!ОАс/СН3ОН (100:15) в качестве элюента. Объединенные чистые фракции концентрируют в вакууме и полученное масло сушат (~0,8 торр (мм рт.ст.), комнатная температура), получая 0,36 г (69%) указанного в заголовке продукта. ВРМС т/ζ вычислено для С19Н2&И4О4 (М3) 374,1954; найдено 374,1947.
Пример 227. 1-{2-[3-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси)этокси)фенокси]этил}-2-пирролидинон.
Диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД; 575 мг, 3,30 ммоль), растворенный в сухом ТГФ (5 мл), добавляют к перемешиваемой смеси соединения, полученного в примере 220, стадия 1 (983 мг, 2,36 ммоль), 1-(2гидроксиэтил)-2-пирролидинона (427 мг, 3,30 ммоль) и Рй3Р (867 мг, 3,30 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи и растворитель выпаривают. Остаток обрабатывают смесью ЕЮ Ас/гексан (1:1) и твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат промывают 0,5М водным №12СО3. сушат (Να28Θ4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с диоксидом кремния, получая 1,1 г (88%) Ν-Вос-защищенного интермедиата. Это вещество подвергают реакции снятия защиты (удаление Вос-группы, защищающей Ν), как описано в примере 220, стадия 2, чтобы получить 0,50 г (50% за две стадии) указанного в заголовке продукта в виде масла. ВРМС т/ζ вычислено для С22Н29N5О4 (М3) 427,2220; найдено 427,2227.
Пример 228. 2-(1-Пиперазинил)-3-{2-[3-(тетрагидро-3-фуранилокси)фенокси]этокси}пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 227, исходя из продукта примера 220, стадия 1, и 3-гидрокситетрагидрофурана. Выход 29% за две стадии. ВРМС т/ζ вычислено для С20Н2&И4О4 (М3) 386,1954; найдено 386,1963.
Пример 229. 2-(1-Пиперазинил)-3-{2-[3-(тетрагидро-3-фуранилметокси)фенокси]этокси}пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 227, исходя из продукта примера 220, стадия 1, и тетрагидро-3-фуранметанола. Выход 48% за две стадии. ВРМС т/ζ вычислено для (М3) 400,2111; найдено 400,2098.
Пример 230. 2-{[3-(2-{[3-(1-Пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенокси]метил}бензонитрил, трифторацетат.
Суспензию продукта, полученного в примере 220, стадия 1 (62 мг, 0,15 ммоль), 2-цианобензилбромида (20 мг, 0,10 ммоль) и нанесенного на полимер триазабициклодецена (ΡΤΒΌ) (400 мг) в МеСN (8 мл) встряхивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая неочищенный Ν-Вос-зцщищенный интермедиат, который еще содержит некоторое количество непрореагировавшего фенола (согласно ВЭЖХ). Это вещество растворяют в МеСN (8 мл), затем вновь обрабатывают ΡΤΒΌ (300 мг) и встряхивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Затем остаток сразу обрабатывают раствором 25% ТФУК в СН2С12 в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая 32 мг (59%) указанного в заголовке соединения. МС т/ζ 432 (М+Н)+.
Пример 231. 2-{2-[3-(Бензилокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 230, исходя из продукта, полученного в примере 220, стадия 1 (62 мг, 0,15 ммоль), и бензилбромида (17 мг, 0,10 ммоль), получая 14 мг (27%) указанного в заголовке соединения. МС т/ζ 407 (М+Н)+.
- 51 005820
Пример 232. 2-(1-Пиперазинил)-3-(2-{3-[2-(2-пиридинил)этокси]фенокси}этокси)пиразин, трифторацетат.
Раствор продукта, полученного в примере 220, стадия 1 (208 мг, 0,50 ммоль), в СН2С12 (8 мл) обрабатывают сначала нанесенным на полимер трифенилфосфином (3,0 ммоль/г) (200 мг; 0,60 ммоль), 2-(2гидроксиэтил)пиридином (62 мг, 0,50 ммоль) и затем диэтилазодикарбоксилатом (87 мг, 0,50 ммоль). Реакционную смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем фильтруют, чтобы удалить твердую подложку. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле. Элюирование диэтиловым эфиром дает неочищенный Ν-Вос-защищенный интермедиат, который сразу обрабатывают раствором 25% ТФУК в СН2С12 в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая 54 мг (20%) указанного в заголовке соединения. МС т/ζ 422 (М+Н)+.
Пример 233. 2-[(4-Метоксибензил)окси]-3-(1-пиперазинил)пиразин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, исходя из 2-хлор-3(1-пиперазинил)пиразина (0,80 г, 4,0 ммоль; из примера 90, стадия 1) и 4-метоксибензилового спирта (0,88 г, 6,4 ммоль). Масло; выход 72%. МС т/ζ 301 (М+Н)+.
Пример 234. 2-(1-Метил-2-фенилэтокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, исходя из 2-хлор-3(1-пиперазинил)пиразина (0,15 г, 0,75 ммоль; из примера 90, стадия 1) и 1-фенил-2-пропанола (163 мг, 1,2 ммоль). Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке 8уттеРуРгер С18 (150х19 мм, 7 мкм), элюируя градиентом от 5% СΗзСN в 95% воды до 95% СΗзСN в 5% воды (0,2% ТФУК-буфер), чтобы получить 55 мг (18%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 299 (М+Н)+.
Пример 235. 2-[2-(1-Нафтил)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин, трифторацетат.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 90, стадия 2, исходя из 2-хлор-3-(1пиперазинил)пиразина (0,50 г, 2,5 ммоль; из примера 90, стадия 1) и 1-нафталинэтанола (0,69 г, 4,0 ммоль). Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке 8уттеРуРгер С18 (150х19 мм, 7 мкм), элюируя градиентом от 5% СΗзСN в 95% воды до 95% СΗзСN в 5% воды (0,2% ТФУК-буфер), с получением 290 мг (26%) указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 335 (М+Н)+. Элементный анализ (С20Н22^ОЮ2НЕ3О2) С, Н, Ν.
Получение фармацевтических композиций
Пример. Получение таблеток.
Компоненты мг/таблетка
1. Активное соединение10,0
2. Целлюлоза, микрокристаллическая57,0
3. Гидрофосфат кальция15,0
4. Натрийкрахмалгликолят5,0
5. Диоксид кремния, коллоидный0,25
6. Стеарат магния0,75
Активный компонент 1 смешивают с компонентами 2, 3, 4 и 5 в течение приблизительно 10 мин. Затем добавляют стеарат магния и полученную смесь перемешивают в течение приблизительно 5 мин и прессуют в таблеточную форму с пленочным покрытием или без него.
Фармакологические испытания
Способность соединения связывать или действовать на специфические подтипы рецептора 5-НТ можно определить, используя тесты ίη νίίτο и ίη νίνο, известные в данной области. Биологическую активность соединений, полученных в примерах, испытывают, используя различные тесты.
Анализ на сродство
Сродство к рецептору 5-НТ2с соединений в примерах определяли в экспериментах конкурентного связывания, где способность каждого соединения при серийном разведении замещать 3Н-меченый 5-НТ, связанный с мембранами, полученными из трансфицированной клеточной линии НЕК293, устойчиво экспрессирующей белок человеческого рецептора 5-НТ2с, контролировали согласно методике оценки связывания сцинтилляционным методом (8стР11а1юп Ргохшйу Аккау 1ес11по1оду). Неспецифическое связывание определяли, используя 5 мкМ миансерин. Результаты, полученные для характерных соединений данного изобретения, представлены в таблице ниже. Обычно значения сродства к рецептору 5-НТ2с (К1, нМ) находились в диапазоне от 1 до 1500 нМ.
- 52 005820
Соединение К1, нМ
Пример 23 377
Пример 57 24
Пример 82 116
Пример 125 171
Пример 122 45
Пример 150 50
Пример 151 185
Пример 167 34
Пример 173 16
Пример 183 10
Пример 194 5
Пример 231 12
Тест на (биологическую) активность
Активность соединений, полученных в примерах, в качестве агонистов по отношению к рецептору 5-НТ2с определяли по способности каждого соединения мобилизировать внутриклеточный кальций в трансфицированных клетках НЕК293, устойчиво экспрессирующих белок человеческого рецептора 5НТ2с, используя кальцийхелатирующий флуоресцентный краситель ЕЬиО-3 (81дта, 81. Ьошк, МО, И8А).
Как правило, максимальные ответы агонистов 5-НТ2с находились в диапазоне 20-100% относительно максимального ответа 5-НТ (серотонин) при концентрации 1 мкМ.
Испытания на токсичность
Исследования на острую токсичность у мышей после перорального введения ряда соединений в примерах показали, что смертность обычно наступает при дозах от около 200 до около 450 мг/кг массы тела.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (1Ь) где Х1 представляет -О-, -8- или -Ν(Κ27)-;
    Υ1 представляет -О-, -8-, -Ν(Κ27)- или -СН2-;
    Ка представляет Сз-8-циклоалкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть, необязательно, замещен в одном или в нескольких положениях независимо друг от друга С3-6-алкилом, С3-6алкокси, фтор-С1-6-алкокси, 2,2,2-трифторэтокси, С3-5-алкинилокси, С3-5-алкенилокси, диметиламино-С1-6 алкокси, метиламино-С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, фторметилтио, дифторметокси, дифторметилтио, трифторметокси, трифторметилтио, галогеном, гидрокси, нитро, циано, трифторметилсульфонилокси, С1-6-алкилсульфонамидо, С2-6-алкенилом, С2-6-алкинилом, С1-6-ацилом, С1-6-алкилкарбонил-С1-6-алкилом, С3-6-алкилсульфонилом, С3-6-алкилсульфонилокси, С1-6-алкокси-С1-6-алкилом, С1-6-алкоксикарбонилом, С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкилом, С1-6-ацилоксиС1-6-алкилом, гидрокси-С1-6-алкилом, гидрокси-С1-6-алкокси, С1-6-алкокси-С1-6-алкокси, С1-6-алкокси-С1-6алкилтио, гидрокси-С1-6-алкилтио, гетероарил-С1-6-алкилтио, арил-С1-6-алкилтио, С1-6-алкокси-С1-6-алкиламино, №(С1-6-алкокси-С1-6-алкил)-№метиламино, С3-6-циклоалкил-С1-6-алкокси, арил-С1-6-алкокси, гетероциклил-С1-6-алкокси, С3-8-циклоалкилом, С3-8-циклоалкилокси, арилом, арилокси, арилтио, арилсульфонилом, арил-С1-6-ацилом, арил-С1-6-алкилом, арил-С2-6-алкенилом, арил-С2-6-алкинилом, гетероциклилС1-6-алкилом, гетероциклил-С2-6-алкенилом, гетероциклил-С2-6-алкинилом, гетероциклилом, гетероциклилокси, гетероциклилтио, гетероциклилсульфонилом, гетероциклиламино, гетероциклил-С1-6-ацилом, -Ν(Κ2)(Κ3) или -СО^К7)(К8), где любые циклоалкильные, арильные и гетероциклильные остатки в качестве заместителей на ариле или гетероариле или в качестве частей заместителей на ариле или гетероариле, в свою очередь, могут быть замещенными в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, С1-4-алкилом, С3-4-алкокси, метансульфонамидо, С1-4-алкилтио, С3-4-алкилсульфонилом, С3-4-ацилом, гетероциклилом, гетероциклилокси, гетероциклилтио, арилокси, арилтио, фторметилом, трифторме
    - 53 005820 тилом, трифторметокси, трифторметилтио, галогеном, гидрокси, нитро, циано, -Νζβ^ζβ^) или для С3-8циклоалкила и частично или полностью насыщенного гетероциклила, оксо или гидрокси;
    К2 и К3 независимо друг от друга представляют водород, С1-6-алкил, С1-6-ацил, -СО^ЩХКД арил, гетероциклил, арил-С1-6-алкил, гетероциклил-С1-6-алкил, арил-С1-6-ацил или гетероциклил-С!-6-ацил, где любые арильные или гетероциклильные остатки, в свою очередь, могут быть замещены в одном или нескольких положениях независимо друг от друга галогеном, С1-4-алкилом, С!-4-алкокси, С!-4-алкилтио, С!4-алкилсульфонилом, метансульфонамидо, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, трифторметилтио или -Ν^)^); или К2 и К3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 4-7 членов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом, и это кольцо может быть замещено С1-6-алкилом, С1-6-алкокси, оксо или гидрокси;
    К7 и К8 независимо друг от друга представляют водород, С1-6-алкил, арил, гетероарил, арил-С1-4алкил или гетероарил-С1-4-алкил, где арильные и гетероарильные остатки, в свою очередь, могут быть замещены в одном или нескольких положениях, независимо друг от друга, галогеном, С1-6-алкилом, С1-6алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфонилом, метансульфонамидо, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, трифторметилтио или -Ν^β^)^); или К7 и К8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, имеющее 4-7 членов в кольце и необязательно содержащее дополнительный гетероатом;
    К20 и К21 независимо друг от друга представляют водород, галоген или С1-4-алкил; или К20 и К21 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют бензол, с получением хиноксалинового кольца, необязательно моно- или дизамещенные галогеном, или образуют тиофен, с получением тиено[3,4-Ь]пиразинового кольца;
    К22 представляет водород, гидрокси, С1-4-алкил или С1-4-алкоксикарбонил;
    К23 и К24 независимо друг от друга представляют водород или С1-4-алкил;
    К25 представляет водород или С1-4-алкил;
    К26 представляет водород, С1-4-алкил или связан с углеродным атомом в Ка, соседним с атомом, связанным с Υι, образуя 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать 0, 1 или 2 гетероатома, причем указанное кольцо необязательно замещено метилом;
    К27 представляет водород или С1-4-алкил, предпочтительно метил или этил; и у и ζ независимо друг от друга равны 1 или 2, причем принимается, что в вышеуказанных определениях термин арил означает моноциклические или бициклические ароматические кольца, содержащие от 6 до 10 атомов углерода в кольце;
    термин гетероарил означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую ароматическую структуру, в которой только одно кольцо является ароматическим, а замещения возможны в любом кольце, содержащую от 5 до 14 атомов в кольце, в которой 1 или несколько атомов в кольце(ах) являются иными, чем углерод, и выбираются из азота, серы, кислорода и селена;
    термин гетероциклил означает полностью ненасыщенные (т.е. ароматические), а также частично или полностью насыщенные моно-, би- и трициклические структуры, содержащие от 4 до 14 атомов в кольце и содержащие 1 или несколько гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота;
    и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарственные формы.
  2. 2. Соединение по п.1, где Ка выбирают из арила и гетероарила.
  3. 3. Соединение по п.2, где Ка выбирают из фенила и пиридила.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К22 представляет водород.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К23 представляет метил, ζ равно 1 и К24 представляет водород, предпочтительно в (К)-конфигурации.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К25 представляет водород.
  7. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой
    2-(2-фенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-фторфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(3-цианофенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(3-метоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-[3-(2-гидроксиэтокси)фенокси]этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2-метоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2,5-дифторфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(3,5-диметоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(3,4-дигидро-2Н-пиридо [3,2-Ь] -1,4-оксазин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин; 2-метил-1-[3-(2-феноксиэтокси)-2-пиразинил]пиперазин, в частности его (К)-энантиомер; 2-метил-1-{3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, в частности его (К)-энантиомер; 2-(хиназолинил-8-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    - 54 005820
    2-(изохинолинил-5-илокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)-б,7-дифторхиноксалин;
    2-[2-(3 -пиридинилокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)тиено [3,4-Ъ] пиразин,;
    2-(3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-илметокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-метил-1-{3-[2-(2-амино-8-хинолинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, в частности его (К)энантиомер;
    1- {3-[2-(2-метокси-3 -пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин;
    2- метил-1-{3-[2-(2-метокси-3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин, в частности его (К)энантиомер;
    2-{2-[(2-хлор-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-{2-[(2-этокси-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    1- (3-{2-[(2-этокси-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, в частности его (К)энантиомер;
    2- (2-{[2-(метилсульфанил)-3-пиридинил]окси}этокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-метил-1-[3-(2-{[2-(метилсульфанил)-3-пиридинил]окси}этокси)-2-пиразинил]пиперазин, в частности его (К)-энантиомер;
    2-{2-[(2-бром-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    1- (3-{2-[(2-бром-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, в частности его (К)энантиомер;
    2- (1-пиперазинил)-3-(2-{3-[2-(2-пиридинил)этокси]фенокси}этокси)пиразин; 2-(2-{3-[2-(4-метил-1,3-тиазол-5-ил)этокси] фенокси}этокси)-3-(1-пиперазинил)пиразин; 2-(1-пиперазинил)-3-{2-[3-(тетрагидро-3-фуранилметокси)фенокси]этокси}пиразин;
    2-(1-пиперазинил)-3-{2-[3-(тетрагидро-3-фуранилокси)фенокси]этокси}пиразин;
    1- {2-[3-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенокси]этил}-2-пирролидинон;
    2- {2-[3-(2-метоксиэтокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-{[3-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенокси]метил}бензонитрил;
    2-(1-пиперазинил)-3-{2-[3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)фенокси]этокси}пиразин; ^№диметил-Н-{2-[3-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенокси]этил}амин; 7-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2Н-хромен-2-он;
    1- (3-{2-[(2-хлор-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)-2-метилпиперазин, в частности его (К)энантиомер;
    7-изохинолинил (2-{[3-(1-пиперазинил)]-2-пиразинил}окси)этиловый эфир;
    2- (2-хлор-4-метоксифенокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    4-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2-хинолинамин, или его фармакологически приемлемая соль или сольват.
  8. 8. Соединение общей формулы (ТЪ) по п.1 где Χι, Υι, К2, К3, К7, К8, К20, К21, К22, К23, К24, К25, К27, у и ζ определены, как указано в п.1; независимо друг от друга, равны 1 или 2, и
    Ка представляет арил или гетероарил, необязательно замещенные группой метил, метокси, галоген, циано, трифторметил, нитро, амино или ацетамидо, и
    К2б связан с углеродным атомом в Ка, соседним с атомом, связанным с Υμ таким образом, что образуется 5- или б-членное кольцо, которое может содержать 0, 1 или 2 гетероатома, причем указанное кольцо необязательно замещено метилом;
    и его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, геометрические изомеры, таутомеры, оптические изомеры, Ν-оксиды и пролекарственные формы.
  9. 9. Соединение по п.8, где Ка выбирают из фенила и пиридила.
  10. 10. Соединение по п.8, где указанная бициклическая кольцевая система, образованная Ка и К2б, связанным с углеродным атомом в Ка, соседним с атомом, связанным с Υμ представляет собой 2,3-дигидро1,4-бензодиоксин, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин, 2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ъ]-1,4-оксазин, 2,3-дигидробензофуран, бензофуран, хроман и тетрагидронафталин.
  11. 11. Соединение по п.1, которое представляет собой
    - 55 005820
    2-(2-феноксиэтокси)-3 -(1 -пиперазинил)хиноксалин;
    2-[2-(2-нафтилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-(4-бромфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-хлорфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(4-хлорфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-фенокси-1-метилэтил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(3 -метоксифенокси)-1-метилэтил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-метилфенокси)-1-метилэтил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(4-метилфенокси)-1-метилэтил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2- (фенилтио)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    3- фенилпропил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    4- (2-{[3 -(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1,3-бензоксазол-2-амин; 2-(фенокси)этил 3-(3-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(4-хлорфенокси)этил 3-(3 -метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтил 3 -(3 -метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(фенокси)этил 3-(4-этил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2-хлорфенокси)этил 3-(4-этил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(4-хлорфенокси)этил 3-(4-этил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтил 3 -(4-этил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(3-бромфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-[2-(2-хлорфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)хиноксалин;
    2-[2-(4-хлорфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)хиноксалин;
    2-[2-(фенилтио)этокси]-3-(1-пиперазинил)хиноксалин;
    2-(1 -метил-2-феноксиэтокси)-3-(1-пиперазинил)хиноксалин;
    2-[1 -метил-2-(4-метилфенокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)хиноксалин;
    2-[2-(2-метоксифенокси)-1-метилэтокси] -3-(1-пиперазинил)хиноксалин; 2-[2-(2-нафтилокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)хиноксалин;
    2-(4-н-бутоксифенокси)этил 3 -(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2-изопропоксифенокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(1-нафтилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-[2-(2-метокси-5-нитрофенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-(2,3-диметоксифенокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2-ацетилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-ацетил-5-метоксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2-ацетил-3,5-диметоксифенокси)этил (1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2-фтор-6-метоксифенокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-метокси-4-метилфенокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-{2-[2-фтор-5-(трифторметил)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    8-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он; 2-(2,3,6-трифторфенокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2,4,5-трифторфенокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-гидроксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(3-гидроксифенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-[3-(4-морфолинил)фенокси]этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(1,3-бензодиоксол-4-илокси)этил (1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2-аллилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(3-аминофенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(1 -оксоинданил-4-илокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2,6-дифторфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    5- нитро-8-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)хинолин;
    6- метокси-7-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2Н-хромен-2-он;
    4- (2-{[3 -(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2,1,3-бензотиадиазол;
    5- (2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)хиноксалин;
    1- [7-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1-бензофуран-2-ил]-1 -этанон;
    2- (2-трифторметилфенокси)этил 3 -(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-метилтиофенокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир; 2-(2-метилфенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2,5 -диметилфенокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-цианофенокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    - 56 005820
    2-[(1,1'-бифенил)-2-илокси] этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-[2-(2-фтор-5-метилфенокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)пиразин;
    2-[2-(5-фтор-2-метоксифенокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-[2-(3 -фторфенокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)пиразин;
    2-[2-(3 -ацетилфенокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)пиразин;
    2-[2-(2,3-дифторфенокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-[2-(2,3,5-трифторфенокси)этокси]-3-(1-пиперазинил)пиразин; №фенил-3-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)анилин; [3-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенил]метанол;
    2- {2-[3-(метоксиметил)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    3- (2-{[3 -(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)бензамид; №фенил-4-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)анилин; №[4-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенил]ацетамид; 2-(1-пиперазинил)-3-{2-[3-(трифторметокси)фенокси]этокси}пиразин; 2-[2-(3,5-дифторфенокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)пиразин;
    2-[2-( 1,3-бензодиоксол-5 -илокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-[2-(3 -ацетамидофенокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)пиразин;
    2-[4-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)фенокси]этанол;
    2-(1 -пиперазинил)-3 - [3 -(2-пиридинил)пропокси] пиразин;
    2-(1 -пиперазинил)-3 -[3-(3 -пиридинил)пропокси] пиразин;
    2-(1 -пиперазинил)-3 - [3 -(4-пиридинил)пропокси] пиразин;
    2-[3-(6-метил-2-пиридинил)пропокси] -3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-(5-хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(6-хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(7-хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(8-хинолинилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    5- хлор-8-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2-хинолин;
    2-(бензофуран-7-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    7-(2-{[3 -(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1Н-индол;
    6- (2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1Н-индол;
    2-метил-5-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1,3-бензотиазол;
    2-[2-(2-метокси-5 -метилфенокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)пиразин;
    7- (2-{[3 -(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-1 -нафтиламин;
    2-(3-пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(4-пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-пиридилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(6-метил-3 -пиридилокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2-метил-3 -пиридилокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(5-хлор-3 -пиридилокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-[2-(1 -бензотиен-3 -илокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)пиразин;
    2-(3-тиенилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранилокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-(1,3-бензоксазол-4-илокси)этил 3-(1 -пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    2-[2-(3 -пиридинилокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)хиноксалин;
    2-[2-(3 -пиридинилокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)-6,7-дифторхиноксалин;
    2-[2-(3 -пиридинилокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)-6,7-дихлорхиноксалин;
    2-[2-(5 -пиримидинилокси)этокси] -3-(1 -пиперазинил)хиноксалин; (2В)-2-метил-1-(3-{2-[(6-метил-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)пиперазин;
    2-этил-1-{3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин; цис-2,6-диметил-1-{3-[2-(3 -пиридинилокси)этокси]-2-пиразинил}пиперазин;
    №[8-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2-хинолинил]ацетамид; №метил-8-(2-{[3-(1-пиперазинил)-2-пиразинил]окси}этокси)-2-хинолинамин;
    2-[2-( 1,3-бензодиоксол-4-илокси)этокси]-3-(2-метил-1-пиперазинил)хиноксалин; 5,6-диметил-2-(2-феноксиэтокси)-3-(1 -пиперазинил)пиразин;
    2-(2,3-дигидробензофуран-7-илокси)этил 3-(1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир;
    5-хлор-2-( 1-пиперазинил)-3 -[2-(3 -пиридинилокси)этокси] пиразин;
    5-бром-2-(1-пиперазинил)-3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]пиразин;
    5-метил-2-(1-пиперазинил)-3-[2-(3-пиридинилокси)этокси]пиразин;
    2- {2-[(3-метокси-2-пиразинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    5-этокси-3-пиридинил 2-({3-[(2В)-2-метилпиперазинил]-2-пиразинил }окси)этиловый эфир;
    3- [(2В)-2-метилпиперазинил]-2-пиразинил 2-(5-пиримидинилокси)этиловый эфир; 2-{2-[(6-хлор-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    - 57 005820
    2-{2-[(6-метокси-3-пиридинил)окси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    4-метокси-^№диметил-3-[2-({3-[(2К)-2-метилпиперазинил]-2-пиразинил}окси)этокси]анилин;
    (2К)-метил-1-[3-(2,5 -диметоксифеноксиэтокси)-2-пиразинил] пиперазин;
    2-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илокси)этокси] -3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-[3 -(2-метоксифенил)пропокси] -3-(1 -пиперазинил)пиразин;
    (2К)-метил-1-(3-{2-[(1 -оксидо-3-пиридинил)окси]этокси}-2-пиразинил)пиперазин;
    2-[(2-феноксиэтил)сульфанил]-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-{2-[3-(2-фторэтокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-{2-[3-(циклопропилметокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-{2-[3-(3-бутенилокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-{2-[3-(бензилокси)фенокси]этокси}-3-(1-пиперазинил)пиразин;
    2-(фенокси)этил-3 -(4-метил-1-пиперазинил)-2-пиразиниловый эфир, или его фармакологически приемлемая соль или сольват.
EA200101223A 1999-05-21 2000-05-19 Агонисты и антагонисты рецепторов 5-ht EA005820B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9901884A SE9901884D0 (sv) 1999-05-21 1999-05-21 Novel compounds their use and preparation
US13752799P 1999-06-03 1999-06-03
PCT/SE2000/001017 WO2000076984A2 (en) 1999-05-21 2000-05-19 Novel compounds, their use and preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101223A1 EA200101223A1 (ru) 2002-06-27
EA005820B1 true EA005820B1 (ru) 2005-06-30

Family

ID=26663577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101223A EA005820B1 (ru) 1999-05-21 2000-05-19 Агонисты и антагонисты рецепторов 5-ht

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1178973B1 (ru)
KR (1) KR100722090B1 (ru)
CN (1) CN1242995C (ru)
AT (1) ATE313535T1 (ru)
AU (1) AU777276C (ru)
BR (1) BR0010783A (ru)
CA (1) CA2374898C (ru)
DE (1) DE60024986T2 (ru)
DK (1) DK1178973T3 (ru)
EA (1) EA005820B1 (ru)
ES (1) ES2252004T3 (ru)
HK (1) HK1048311B (ru)
IL (2) IL146582A0 (ru)
MX (1) MXPA01011905A (ru)
NO (1) NO322220B1 (ru)
NZ (1) NZ515786A (ru)
WO (1) WO2000076984A2 (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
SE0004244D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
EA005975B1 (ru) 2000-11-20 2005-08-25 Биовитрум Аб Соединения пиперазинилпиразинов в качестве антагонистов серотонин 5-ht2 рецептора
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
US20030207857A1 (en) 2001-04-11 2003-11-06 Adam Mavis D. Phenyl heterocyclyl ethers
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
AU2002352878B2 (en) * 2001-11-27 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Aminoquinoline compounds
AU2003239128A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-20 Schering Corporation Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines
WO2003105850A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
US7129354B2 (en) 2002-06-19 2006-10-31 Biovitrum Ab Process for the preparation of stable acid addition salt of 2,3-disubstituted pyrazine compounds
DE60330864D1 (de) * 2002-06-19 2010-02-25 Biovitrum Ab Publ Neue verbindungen, deren verwendung und herstellung
US7226925B2 (en) 2002-06-19 2007-06-05 Biovitrum Ab Compounds, their use and preparation
PT1529043E (pt) * 2002-06-19 2006-12-29 Biovitrum Ab Processo para a preparação de derivados de 2-metil-piperazina
DK1534391T3 (da) 2002-07-19 2007-06-11 Biovitrum Ab Nye piperazinyl-pyrazinonderivater til behandling af 5-HT2A-recptor-relaterede forstyrrelser
SE0202287D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Biovitrum Ab New compounds
AU2004221812B2 (en) 2003-03-19 2010-02-18 Exelixis Inc. Tie-2 modulators and methods of use
CL2004000826A1 (es) * 2003-04-25 2005-03-04 Pfizer Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129
US7517900B2 (en) 2003-10-10 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
MXPA06011414A (es) * 2004-03-31 2007-04-20 Johnson & Johnson Compuestos heterociclicos sin imidazol como ligandos del receptor de h3 histamina.
EP2400300A1 (en) 2004-08-25 2011-12-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence
GT200500317A (es) 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
WO2006056873A2 (en) 2004-11-29 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc Therapeutic pyrazolo[3,4-b] pyridines and indazoles
EP1869000A1 (en) 2005-03-31 2007-12-26 Pfizer Products Incorporated Cyclopentapyridine and tetrahydroquinoline derivatives
AR054849A1 (es) 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
WO2007112000A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth Treatment of pain
WO2007112073A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Wyeth Methods for modulating bladder function
EP2727585A1 (en) 2006-05-16 2014-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited In-vivo screening method
MX2008015365A (es) 2006-05-30 2008-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos de piridil amida sustituidos como moduladores del receptor h3 de la histamina.
EA019104B1 (ru) 2007-09-21 2014-01-30 Эррей Биофарма Инк. Активаторы глюкокиназы
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
UA103468C2 (ru) 2007-11-20 2013-10-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Соединения циклоалкилокси- и гетероциклоалкилоксипиридина как модуляторы гистаминового рецептора н3
EP2493878B1 (en) 2009-10-30 2016-10-12 Janssen Pharmaceutica NV Pyrazines as delta opioid receptor modulators
US20110269759A1 (en) 2009-10-30 2011-11-03 Coats Steven J Pyrimidine compounds as delta opioid receptor modulators
WO2011053701A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv Phenoxy-substituted pyrimidines as opioid receptor modulators
JPWO2011071136A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 アステラス製薬株式会社 線維筋痛症治療剤
WO2012030953A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
ES2564257T3 (es) 2010-09-28 2016-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Nuevos análogos de piperazina con grupos heteroarilo sustituidos como antivirales de amplio espectro de la gripe
US9718809B2 (en) 2011-12-22 2017-08-01 Kancera Ab Bisarylsulfonamides useful in the treatment of inflammation and cancer
GB201312129D0 (en) * 2013-07-05 2013-08-21 Proximagen Ltd Drug combination and its use in therapy
GB201312131D0 (en) * 2013-07-05 2013-08-21 Proximagen Ltd Drug combination and its use in therapy
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
CN105348204B (zh) * 2015-11-18 2018-09-14 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 1-杂环基-2-(杂芳基硫基)苯衍生物及其使用方法和用途
CN105461635B (zh) * 2015-11-18 2018-06-08 乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司 苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途
CN108409729B (zh) * 2017-02-09 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 苯基八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其用途
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE
CN109111383B (zh) * 2018-09-14 2020-11-24 广东东阳光药业有限公司 2-取代的二苯硫醚衍生物及其用途
US20200115389A1 (en) 2018-09-18 2020-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
CN114394887A (zh) * 2022-01-28 2022-04-26 江苏锐鸣材料科技有限公司 一种苯基氧乙醇化合物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI193974A (ru) * 1973-07-13 1975-01-14 Merck & Co Inc
GB9313913D0 (en) * 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9420999D0 (en) * 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU4037699A (en) * 1998-05-08 1999-11-29 Akzo Nobel N.V. Novel aryl-hydro naphthalenal kanamines

Also Published As

Publication number Publication date
EP1178973B1 (en) 2005-12-21
DE60024986T2 (de) 2006-07-27
WO2000076984A2 (en) 2000-12-21
AU777276C (en) 2005-07-07
KR20020016795A (ko) 2002-03-06
AU4969000A (en) 2001-01-02
CN1242995C (zh) 2006-02-22
BR0010783A (pt) 2002-04-09
EA200101223A1 (ru) 2002-06-27
KR100722090B1 (ko) 2007-05-25
EP1178973A2 (en) 2002-02-13
WO2000076984A8 (en) 2001-07-19
NO20015686L (no) 2002-01-15
HK1048311B (zh) 2006-08-11
ATE313535T1 (de) 2006-01-15
DE60024986D1 (de) 2006-01-26
NZ515786A (en) 2004-01-30
CA2374898C (en) 2009-12-08
NO322220B1 (no) 2006-08-28
DK1178973T3 (da) 2006-05-08
CA2374898A1 (en) 2000-12-21
IL146582A (en) 2010-04-29
CN1360583A (zh) 2002-07-24
MXPA01011905A (es) 2004-03-19
AU777276B2 (en) 2004-10-07
NO20015686D0 (no) 2001-11-21
IL146582A0 (en) 2002-07-25
ES2252004T3 (es) 2006-05-16
WO2000076984A3 (en) 2001-02-08
HK1048311A1 (en) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005820B1 (ru) Агонисты и антагонисты рецепторов 5-ht
US6465467B1 (en) Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
KR101473546B1 (ko) Ｃｆ의 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체
KR100846339B1 (ko) 세로토닌 5ｈｔ-2 수용체의 아고니스트 또는안타고니스트로서의 피페라지닐피라진 화합물
JP4865221B2 (ja) 新規化合物とそれらの使用
US20240116903A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof
KR20040048930A (ko) 요로장애 치료 용도를 위한 헤테로시클릭 화합물
AU2003243089B2 (en) Novel compounds, their use and preparation
NZ529460A (en) Novel heteroaryl derivatives with an effect on 5-HT1a receptors and dopamine D4 receptors and their use in the treatment of psychotic disorders
JP4831903B2 (ja) 新規化合物、その使用および製造
MXPA05000784A (es) Derivados de piperazinil-pirazinona novedosos para el tratamiento de los trastornos relacionados con el receptor 5-ht2a.
TWI291958B (en) Pyrazinyl-piperazine compounds, their use in the treatment of serotonin related diseases, and their preparation
US7226925B2 (en) Compounds, their use and preparation
AU2004202227A1 (en) Novel compounds, their use and preparation
US10179785B2 (en) Imidazotriazinone or imidazopyrazinone derivatives, and use thereof
AU2002215294B2 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
EA007539B1 (ru) Новые производные пиперазинона для лечения нарушений, связанных с 5-нт2а-рецептором
AU2002215294A1 (en) Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU