KR20140069381A - 서방출 투여형 - Google Patents

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KR20140069381A
KR20140069381A KR1020117031612A KR20117031612A KR20140069381A KR 20140069381 A KR20140069381 A KR 20140069381A KR 1020117031612 A KR1020117031612 A KR 1020117031612A KR 20117031612 A KR20117031612 A KR 20117031612A KR 20140069381 A KR20140069381 A KR 20140069381A
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다위 자이
융 간
로버트 엘. 슈미트
춘류 주
알란 카 춘 찬
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다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

(a) 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어; (b) 상기 코어를 덮는 반투과성 막 및 (c) 상기 반투과성 막을 관통하는 적어도 하나의 통로를 포함하는 삼투성 투여형으로서, 상기 반투과성 막은 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체 및 수용성 가소제를 포함하고, 상기 반투과성 막은 임의의 수용성 가소제를 제외한 수용성 물질을 포함하지 않거나, 상기 수용성 물질을 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 15중량% 이하로 포함하는, 삼투 투여형.

Description

서방출 투여형 {Sustained release dosage form}
본 발명은 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어, 상기 코어를 덮는 반투과성 막(semi-permeable membrane), 및 상기 반투과성 막을 관통하는 적어도 하나의 통로(passageway)를 포함하는 삼투성 투여형(osmotic dosage form)에 관한 것이다
삼투성 투여형은 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제4,034,758호, 제4,077,407호, 제4,327,725호 및 제4,783,337호로부터 공지되어 있다. 삼투성 투여형의 개발은 OROS™, 기본적인 경구 삼투 시스템의 개발과 함께 알자(Alza)에 의해 개척되었다. 삼투성 투여형은 삼투 현상의 원리로 작동하며, 거의 0차 프로파일(zero order profile)로 약제를 전달한다. 상기 삼투성 투여형은 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어 및 상기 코어를 덮는 반투과성 막을 포함한다. 종종 소위 반투과성 벽으로도 불리는 반투과성 막은, 수성 외부 유체(예를 들면, 위액 또는 장액)의 통과에 대해 투과성이며, 상기 외부 유체가 상기 막을 투과하여 임의로 생물학적 활성 성분을 용해할 수 있도록 한다. 상기 막은 실질적으로, 외부 유체를 갖는 용액 또는 분산액 중의 활성 성분의 통과에 대해 불투과성이다. 삼투성 통로는, 상기 막을 관통한 확산에 의한 전달 대신에, 외부 유체 중의 활성 성분의 용액 또는 분산액을 주변 환경으로 전달하기 위한 벽을 통해 제공된다. 상기 삼투성 투여형은 활성 성분의 연장된 방출을 허용한다. 상기 삼투성 투여형이 외부 유체에 불용성인 활성 성분을 포함하는 경우, 상기 삼투성 투여형은, 외부 유체와 접촉시 팽창되어 통로를 통해 활성 성분을 밀어내는 중합체성 팽윤제를 종종 포함한다. 제WO 2006/046114호는 약제 층(durg layer)과 추진 층(push layer)을 포함하는 코어, 상기 코어를 둘러싸는 반투과성, 막 및 상기 반투과성 막 중의 적어도 하나의 통로로 필수적으로 이루어진 삼투성 투여형을 기술하고 있다.
상기 언급한 특허 공보는 반투과성 막을 형성하는데 유용한 물질이 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 디에스테르, 셀룰로스 트리에스테르, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르-에테르, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프로프리오네이트, 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트임을 기술하고 있다.
중국 특허 공보 제CN1923184-A호는 벤라팍신 하이드로클로라이드, 수용성 약제의 삼투성 방출 정제 제형을 기술하고 있다. 삼투성 펌프 정제와 결합된 서방출(control-release) 클러스터 천공부(aperture)는 플레이크 코어 및 코팅 필름으로 이루어진다. 상기 코팅은 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및/또는 폴리아크릴 수지로부터 선택되는 하나 이상의 필름-형성 중합체를 포함하며, 상기 코팅의 중량을 기준으로 20 내지 45중량%의 기공-형성제, 예를 들면, 당, 염화나트륨, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 또는 하이드록시프로필 셀룰로스를 추가로 포함한다. 상기 코팅은 또한 가소제, 예를 들면, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 프탈레이트 에스테르 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함할 수 있다. 불행히도, 상기 코팅은 충분한 필름 강도를 갖지 못하며, 통상적으로 삼투성 방출 정제에 포함되는 중합체성 팽윤제에 의해 파괴될 수 있다.
가장 바람직하고 잘 알려진 반투과성 막 물질은 셀룰로스 아세테이트이다. 많은 시판 사용되는 삼투성 투여형(예를 들면, ALZA에서 개발한 OROS® Push-Pull™ 시스템)은 반투과성 막을 위한 필름-형성 물질로서 셀룰로스 아세테이트를 포함한다. 상기 삼투성 투여형의 제조 공정에서, 생물학적 활성 성분을 포함하는 성형된 코어는 통상 유기 용매에 용해된 반투과성 막을 위한 출발 물질에 의해 코팅된다. 상기 삼투성 투여형이 반투과성 막을 위한 필름-형성 물질로서 셀룰로스 아세테이트를 포함하는 경우, 사람과 같은 개체에 의한 삼투성 투여형의 섭취(intake)와, 생물학적 활성 성분의 방출 개시 사이에 상당한 지체 시간(lagging time)이 존재한다. 더욱이, 셀룰로스 아세테이트는 반투과성 막의 제조를 위해 아세톤에 용해시켜야 하며, 이는 안전성의 이유로 바람직하지 못하다.
이러한 지체 시간을 극복하기 위한 몇몇 시도가 당해 분야의 숙련가에 의해 수행되었다. 가장 통상적인 접근법은 삼투성 투여형을 생물학적 활성 성분을 포함하는 외부 중간 방출 코팅층으로 코팅하는 것이다. 불행히도, 상기 부가적인 외부 중간 방출 코팅 층이 삼투성 투여형의 복잡성 및 경비에 부가된다. 더욱이, 생물학적 활성 성분을 포함하는 외부 코팅 층은 종종 제품 안정성 이유로 바람직하지 못하다.
따라서, 반투과성 막을 위한 필름-형성 물질로서 셀룰로스 아세테이트를 포함하지 않는 신규 삼투성 투여형을 제공하는 것이 바람직하다. 반투과성 막을 위한 필름-형성 물질로서 셀룰로스 아세테이트를 포함하는 삼투성 투여형에서 경험하는, 삼투성 투여형의 섭취와 생물학적 활성 성분의 방출 개시 사이에 상당한 지체 시간을 갖지 않는 신규한 삼투성 투여형을 제공하는 것이 더욱 바람직하다.
수성 액체와의 접촉이 개시된 지 2 내지 12시간 동안 실질적으로 0차 프로파일을 제공하는 신규 삼투성 투여형을 제공하는 것이 특히 바람직하다. 또한, 삼투성 투여형에 통상 포함되는 중합체성 팽윤제에 의해 파괴되지 않도록 충분한 필름 강도를 갖는 신규 삼투성 투여형을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 하나의 측면은
(a) 생물학적 활성 성분(204)을 포함하는 코어(102, 202, 302);
(b) 상기 코어를 덮는 반투과성 막(105, 205, 305) 및
(c) 상기 반투과성 막을 관통하는 적어도 하나의 통로(106, 206, 306)를 포함하는 삼투성 투여형(101, 201, 301)이며,
상기 반투과성 막은 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체 및 수용성 가소제를 포함하고, 상기 반투과성 막은 수용성 가소제를 제외한 수용성 물질을, 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 15중량% 이하를 포함하거나 전혀 포함하지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면은
I) 생물학적 활성 성분 및 임의의 성분들로부터 코어를 형성하는 단계;
II) 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체, 수용성 가소제 및 임의의 성분들을 포함하는 막 조성물로 상기 코어를 코팅시켜 반투과성 막을 제공하는 단계;
III) 상기 반투과성 막에 적어도 하나의 통로를 형성하는 단계; 및 임의로
IV) 마감층(finishing layer)을 상기 삼투성 투여형에 도포하는 단계를 포함하는, 상기 언급한 삼투성 투여형의 제조 방법이다.
도 1 내지 도 3은 본 발명의 삼투성 투여형의 3개의 상이한 양태를 나타낸 것이다.
본 발명의 주요 측면은 삼투성 투여형의 반투과성 막(b)에 관한 것이다. 반투과성 막(b)은 위액 또는 장액과 같은 외부 수성 유체에 대해 투과성인 반면, 코어(a)에 선택된 생성물, 예를 들면 생물학적 활성 성분에 대해서는 필수적으로 불투과성이다. 반투과성 막(b)은 생물학적 활성 성분이 방출되는 동안 이의 물리적 및 화학적 완전성(integrity)을 일반적으로 유지한다.
놀랍게도, 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체 및 수용성 가소제를 포함하는 반투과성 막이, 삼투성 투여형에서 필름-형성 물질로서 셀룰로스 아세테이트를 포함하는 반투과성 막에 대해 적합한 대체물이며, 상기 반투과성 막은 임의의 수용성 가소제를 제외한 수용성 물질을, 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 15중량% 이하로 포함하거나 상기 수용성 물질을 전혀 포함하지 않는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 반투과성 막은 수용성 가소제 이외에도, 수용성 물질을 15중량% 초과하여 포함하지 않는다.
본 발명의 삼투성 투여형의 적어도 바람직한 양태에서, 2 내지 12시간 사이에 누적 약제 방출율(%)은 0차 방출에 대한 하기 식에 부합된다:
피팅 시험 후 Y = 100k(t-Tlag)
Tlag는 지체 시간이며, 이는 2시간이다. Y는 누적 약제 방출율(%)이고, k는 상수이다. 선형 피팅 후, R2는 0.9를 초과하고, 바람직하게는 0.95를 초과한다.
상기 삼투성 투여형, 상기 코어, 상기 반투과성 막, 상기 약제 층 및 상기 추진 층과 관련하여 사용된 용어 "총 건조 중량"은 물 또는 알코올과 같은 액체 유기 용매를 제외한 모든 성분들의 총 중량을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "수용성(water soluble)"은 가소제, 중합체 및 기타 성분들에 적용되며, 아래 열거된 US 약전에서 정의된 바와 같이 용어 "매우 가용성임(very soluble)", "잘 녹음(freely soluble)" 및 "가용성임(soluble)"을 포함한다. 용해도는 25℃에서 측정한 것이다.
Figure pct00001
상기 반투과성 막은 에틸 셀룰로스를, 바람직하게는 에틸 셀룰로스가 반투과성 막의 필름-형성 중합체가 되도록 하는 양으로 포함한다. 에틸 셀룰로스의 사용은 매우 유용한데, 그 이유는, 이것이 아세톤 부재하에 코팅 조성물을 제공하기 위해 용해될 수 있기 때문이다. 더욱이, 본 발명의 삼투성 투여형은, 상기 삼투성 투여형의 섭취와 생물학적 활성 성분의 방출 개시 사이에 상당한 지체 시간을 갖지 않는 방식으로 고안될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 본 발명의 삼투성 투여형의 적어도 바람직한 양태는 수성 액체와의 접촉을 개시한 후 2 내지 12시간 동안 생물학적 활성 성분에 대해 실질적으로 0차 방출 프로파일을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
상기 에틸셀룰로스는 바람직하게는 에톡실 함량이 40 내지 55%, 더욱 바람직하게는 43 내지 53%, 가장 바람직하게는 45 내지 52%이다. 에톡실 치환율(%)은 치환된 생성물의 중량을 기준으로 하며, ASTM D4794-94(2003)에 기술된 바와 같이 지셀(Zeisel) 기체 크로마토그래피 기술에 따라 측정한다. 이들 에톡실 함량은 1.9 내지 3.0, 바람직하게는 2.1 내지 2.9, 더욱 바람직하게는 2.3 내지 2.8의 에틸 DS에 상응한다. 에틸셀룰로스의 분자량은 80용적% 톨루엔 및 20용적% 에탄올의 혼합물 중에서 25℃에서 측정된 에틸셀룰로스의 5중량% 용액의 점도로서 나타낸다. 에틸셀룰로스 농도는 톨루엔, 에탄올 및 에틸셀룰로스의 전체 중량을 기준으로 한다. 상기 점도는, ASTM D914-00에 개괄된 바와 같이, 그리고 ASTM D914-00에 참조되는 ASTM D446-04에 추가로 기술된 바와 같이, 우벨로데 튜브를 사용하여 측정한다. 에틸셀룰로스는 바람직하게는 점도가 2mPa·s로부터, 더욱 바람직하게는 5Pa·s로부터, 가장 바람직하게는 10mPa·s로부터, 400mPa·s까지, 바람직하게는 100mPa·s까지, 더욱 바람직하게는 50mPa·s까지이다. 바람직하게는, 에틸셀룰로스의 양은, 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 약 10 내지 약 90%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 80%, 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 70%이다.
상기 반투과성 막은 아크릴 또는 메타크릴 중합체를 포함하며, 예를 들면, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 에스테르, 메타크릴산 에스테르, 또는 이들의 배합물의 중합 단위들을 포함하는 단독 중합체 또는 공중합체, 바람직하게는 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 또는 메타크릴산의 C1 -4 알킬 에스테르, 아크릴산 또는 메타크릴산의 아미노 C1 -4 알킬 에스테르, 또는 이들의 배합물의 중합 단위들, 예를 들면, 에보니크 인더스트리즈(Evonik Industries)에서 시판중인 Eudragit 그룹 중합체를 포함한, 메타크릴산, 아크릴산 에틸 에스테르(에틸 아크릴레이트), 아크릴산 메틸 에스테르(메틸 아크릴레이트), 메타크릴산 메틸 에스테르(메틸 메타크릴레이트), 메타크릴산 부틸 에스테르(부틸 메타크릴레이트), 메타크릴산 디메틸아미노에틸 에스테르(디메틸아미노에틸 메타크릴레이트), 아크릴산 디메틸아미노에틸 에스테르(디메틸아미노에틸 아크릴레이트), 메타크릴산 트리메틸암모늄에틸 에스테르, 아크릴산 트리메틸암모늄에틸 에스테르, 또는 이들의 배합물의 중합 단위들을 포함하는 단독 중합체 또는 공중합체를 추가로 포함한다. 상기 아크릴 또는 메타크릴 중합체는 바람직하게는 상기 언급한 단량체의 단독 중합체 또는 공중합체이다. 상기 아크릴 또는 메타크릴 중합체는 통상적으로 수불용성 중합체이다. Eudragit 그룹의 아크릴 또는 메타크릴 중합체는 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, Eudragit L 100-55(Eudragit L30D의 분무 건조 형태), Eudragit L30D, Eudragit L100, Eudragit S 100, Eudragit 4135F, Eudragit E100, Eudragit EPO(E100의 분말 형태), Eudragit RL30D, Eudragit RL PO, Eudragit RL 100, Eudragit RS 30D, Eudragit RS PO, Eudragit RS 100, Eudragit NE 30D 및 Eudragit NE 40D의 범위인, 수많은 상이한 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 상기 아크릴 또는 메타크릴 중합체의 양은, 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 60%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 40%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30%이다.
상기 반투과성 막 중의 에틸 셀룰로스와 아크릴 또는 메타크릴 중합체 사이의 중량비는 바람직하게는 약 0.1 내지 15:1, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 10:1, 가장 바람직하게는 약 1 내지 5:1이다.
상기 반투과성 막은 수용성 가소제를 추가로 포함한다. 통상적인 수용성 가소제는 중량 평균 분자량이 10,000 이하인 단량체 화합물 또는 올리고머 화합물, 바람직하게는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 특히 중량 평균 분자량이 2000 내지 6000인 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG 4000), 상표명 Tween으로 시판중인 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(예를 들면, Tween 20 또는 Tween 80), 가장 바람직하게는 글리세롤이다. 바람직하게는, 상기 수용성 가소제의 양은, 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 50%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 40%이다.
상기 반투과성 막 중의 에틸 셀룰로스와 수용성 가소제 사이의 중량비는 바람직하게는 약 0.1 내지 20:1, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 10:1, 가장 바람직하게는 약 0.9 내지 3.4:1이다.
일반적으로, 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체 및 수용성 가소제의 총 양은, 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 약 85 내지 100%, 바람직하게는 약 90 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 95 내지 100%, 가장 바람직하게는 약 98 내지 100%이다.
상기 반투과성 막은 수용성 가소제가 아닌 다른 수용성 물질을, 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 약 15% 이하, 바람직하게는 약 10% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5% 이하, 가장 바람직하게는 약 2% 이하로 포함한다. 특히, 수용성 가소제를 제외하고, 상기 반투과성 막은 공극-형성제로서 공지된 수용성 물질을 전혀 포함하지 않거나, 약 15% 이하, 바람직하게는 약 10% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5% 이하, 가장 바람직하게는 약 2% 이하로 포함한다. 공극-형성제의 공지된 예는 염화나트륨, 염화칼륨, 수크로스, 소르비톨, 만니톨 또는 하이드록실 프로필 셀룰로스이다. 상기 반투과성 막이 수용성 가소제 이외에도, 공극-형성제를 15% 초과하여 포함하는 경우, 지나치게 많은 양의 생물학적 활성 성분이 상기 막을 통해 방출되며, 이는 본 발명의 삼투성 투여형에 바람직하지 못하다.
상기 반투과성 막은 수불용성 가소제와 같은 임의의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 수불용성 가소제의 예는 아디페이트, 아젤레이트, 엔조에이트, 시트레이트, 스테아레이트, 이소에부케이트(isoebucate), 세바케이트(예를 들면, 트리-n-부틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트 및 시트르산 에스테르)를 포함한다. 바람직한 수불용성 가소제는 아세틸화 모노글리세리드, 포도씨유, 올리브유, 참기름, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 옥살레이트, 디에틸 말레이트, 디에틸 푸마레이트, 디부틸 석시네이트, 디에틸 말로네이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트 및 글리세롤 트리부티레이트이다. 가장 바람직한 수불용성 가소제는 아세틸트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트 및 디부틸 세바케이트이다.
상기 반투과성 막이 하나 이상의 임의의 첨가제를 포함하는 경우, 이들의 총 양은, 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 일반적으로 약 15% 이하, 바람직하게는 약 10% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5% 이하이다.
바람직하게는, 상기 코어(a) 주위의 상기 반투과성 막(b)은, 상기 코어(a)의 중량을 기준으로 약 10 내지 약 45%, 바람직하게는 약 15 내지 35%, 가장 바람직하게는 약 20 내지 30%이다.
본 발명의 삼투성 투여형의 코어(a)는 비타민, 약초 및 미네랄 보충제와 약제와 같은 광범위한 생물학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 생물학적 활성 성분은 소수성, 친수성 및 양친매성 화합물들을 포함한다. 약제는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 용매화물, 에난티오머, 에스테르 및 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 적절한 예는 다른 그룹이 경우에 따라 사용될 수 있음에도 불구하고, 중추신경계 자극제, 오피오이드, 항당뇨병제, 항신생물제, 항고혈압제, 최면제, 바르비투레이트, 정신자극제, 카나비노이드, 카테콜아민, 심혈관 제제, 혈소판 응집 억제제, 진통제, 항균제, 이뇨제 및 진경제 그룹에 속하는 약제를 포함한다. 특정 예는 메틸페니데이트, 암페타민, 글리피지드, 독사조신, 이스라디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 벤드로플루메타지드, 클로르프로파미드, 하이드로코르티손, 이부프로펜, 디클로페낙, 옥시코돈, 이소소르비드 모노니트레이트, 탐술로신 하이드로클로라이드, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 베라파밀 하이드로클로라이드, 이토프리드 하이드로클로라이드, 살부타몰 에어로솔, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 옥시부티닌 하이드로클로라이드, 페닐프로판올아민 하이드로클로라이드, 펠로디핀, 할로페리돌, 데스벤라팍신, 카바마제핀, 이스라디핀, 독사조신 메실레이트, 메트포민 및 카베딜올을 포함한다. 물에 매우 가용성이거나 불량하게 가용성인 다른 유용한 약제가 미국 특허 제5,021,053호, 칼럼 10, 라인 26 내지 68 및 칼럼 11, 라인 1 내지 50에 기술되어 있다. 상기 약제는 바람직하게는 코어(a)의 총 건조 중량(코팅 중량은 포함하지 않음)의 약 1 내지 약 80%, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 50%를 구성한다.
코어는 도 1에 예시된 것과 같이, 생물학적 활성 물질을 포함하는 1개 층으로 이루어질 수 있다. 1개 층으로 이루어진 코어가 아래에 추가로 설명된다.
또한, 코어는 도 2 및 도 3에 예시된 바와 같이, 2개 층 또는 심지어 그 이상의 층, 통상 3개 층(도시되지 않음)으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 상기 양태에서, 코어(a)는 (i) 통상 "약제 층"으로 불리는, 생물학적 활성 성분을 포함하는 제1 층 및 (ii) 중합체성 팽윤제를 포함하는 제2 층을 포함한다. 상기 제2 층은 통상 "추진 층"으로 불리는데, 그 이유는, 상기 중합체성 팽윤제가 외부 유체와 접촉시 팽창되어, 통로를 통해 상기 활성 성분을 추진시키기 때문이다. 바람직하게는, 상기 약제 층은 상기 코어(a)의 총 건조 중량의 약 5 내지 약 95%, 더욱 바람직하게는 약 50 내지 약 80%를 구성한다. 상기 추진 층은 바람직하게는 상기 코어(a)의 총 건조 중량의 약 5 내지 약 95%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 90%를 구성한다.
상기 약제 층은, 상기 약제 층의 건조 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 약 1 내지 약 80중량%, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 50중량%의 하나 이상의 생물학적 활성 물질을 포함한다.
상기 약제 층은 바람직하게는 가교 결합되지 않거나 약간 가교 결합된 친수성 중합체를 포함하며, 이는 외부 유체가 상기 막을 투과한 후에 생물학적 활성 물질에 대해 중합체성 현탁제로서 작용한다. 바람직한 중합체성 현탁제는, 분자량이 30,000 내지 1,000,000인 폴리(하이드록시 알킬 메타크릴레이트); 분자량이 10,000 내지 360,000인 폴리(비닐피롤리돈); 음이온성 및 양이온성 하이드로겔; 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 임의로 가교 결합되고 낮은 아세테이트 잔류량을 갖고 중합도가 200 내지 30,000인 폴리(비닐 알코올); 메틸 셀룰로스; 카복시메틸 셀룰로스; 또는 N-비닐 락탐의 수팽윤성 중합체를 포함한다. 바람직한 중합체는 분자량이 450,000 내지 1,000,000인 Carbopol™ 산성 카복시 중합체; Cyanamer™ 폴리아크릴아미드; 가교 결합된 수팽윤성 인덴-말레산 무수물 중합체, 분자량이 80,000 내지 200,000인 Goodrite™ 폴리아크릴산; 분자량이 약 100,000 내지 1,000,000 미만, 더욱 바람직하게는 약 100,000 내지 약 500,000, 가장 바람직하게는 약 100,000 내지 약 300,000인 Polyox™ 폴리에틸렌 옥사이드 중합체; 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 전분 그래프트 공중합체와 같은, 하이드로겔을 형성하는 중합체이다. 하이드로겔을 형성하는 대표적인 중합체는 하르톱(Hartop)에 허여된, 미국 특허 제3,865,108호; 만닝(Manning)에 허여된 제4,002,173호; 마이클스(Michaels)에 허여된 제4,207,893호; 및 문헌[참조: Handbook of Common Polymers, by Scott and Roff, published by the Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio]에서 선행 기술 분야로 공지되어 있다. 가장 바람직한 친수성 현탁제는 에틸렌 옥사이드 중합체이고, 더욱 바람직하게는 상표명 Polyox™ WSR로 더 다우 케미칼(The Dow Chemical Company)에서 시판중인 것이다. 이는 이의 분자량 MW에 따라 좌우되는 다양한 등급으로 유용하다. 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 평균 분자량 MW는 일반적으로 약 100,000 내지 1,000,000 미만, 더욱 바람직하게는 약 100,000 내지 약 500,000, 가장 바람직하게는 약 100,000 내지 약 300,000으로 가변적일 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드의 바람직한 등급의 예는 POLYOX™ WSR N-10(MW 약 100,000), WSR N-80(MW 약 200,000) 및 WSR N-750(MW 약 300,000)을 포함한다. 중합체성 현탁제는 코어(a) 중의 약제 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0 내지 약 97%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 90%, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 90%를 구성한다.
상기 약제 층은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 불활성 부형제"는 삼투성 조절 투여형의 제조 분야에서 사용되는, 문헌에 기술된 모든 부형제를 포함한다. 특정 예는 결합제, 삼투성 제제, 윤활제/활탁제, 희석제, 계면 활성제, pH 조절제, 안정제 및 안료/착색제를 포함한다.
상기 약제 층은 바람직하게는, 생물학적 활성 물질을 위한 중합체성 현탁제로서 작용하는 친수성 중합체와는 상이한 결합제를 포함한다. 결합제의 바람직한 예는, 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 염의 형태인 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스; 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리비닐 알코올, 풀루란, 예비 젤라틴화 전분, 한천, 트라가칸트, 나트륨 알기네이트 또는 프로필렌 글리콜을 포함한다. 상기 결합제는 바람직하게는 수용성이며 생리학적으로 허용된다. 결합제는 바람직하게는 코어(a) 중의 약제 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여 0 내지 약 30%, 더욱 바람직하게는 0 내지 약 10%를 구성한다.
더욱이, 상기 약제 층은 바람직하게는 삼투성 제제를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "삼투성 제제"는 레밍톤의 파마슈티칼 사이언시즈(Remington's Pharmaceutical science)에서 뿐만 아니라 약전에서 또는 "Hager"에서 언급된, 삼투 현상을 유도하기에 적합한 모든 약제학적으로 허용되는 불활성 수용성 화합물을 포함한다. 삼투성 제제로서 적합한 화합물의 예는 무기산의 수용성 염, 예를 들면, 염화마그네슘 또는 황산마그네슘, 염화리튬, 염화나트륨, 염화칼륨, 인산수소리튬, 인산수소나트륨, 인산수소칼륨, 인산이수소리튬, 인산이수소나트륨 및 인산이수소칼륨; 유기산의 수용성 염, 예를 들면, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 마그네슘 석시네이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 시트레이트 및 나트륨 아스코르베이트; 수용해도가 높은 비이온성 유기 화합물, 예를 들면, 탄수화물, 예를 들면, 만니톨, 소르비톨, 아라비노스, 리보스, 크실로스, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 수크로스, 말토스, 락토스 및 라피노스; 수용성 아미노산, 예를 들면, 글리신, 로이신, 알라닌 또는 메티오닌; 우레아 및 우레아 유도체를 포함한다. 삼투성 제제는 바람직하게는 코어(a) 중의 약제 층의 총 건조 중량의 0 내지 약 30%, 더욱 바람직하게는 0 내지 약 20%, 가장 바람직하게는 0 내지 약 10%를 구성한다.
유용하게, 상기 약제 층은 "활탁제(glidant)"로서도 고안된, 윤활제를 추가로 포함한다. 윤활제의 특정 예는 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 캐스터 경화유, 지방산의 수크로스 에스테르, 미세결정질 왁스, 황색 밀납 또는 백색 밀납을 포함한다. 이들의 양은 바람직하게는 코어(a)에서 약제 층의 총 중량을 기준으로 0 내지 약 2%, 더욱 바람직하게는 0 내지 약 1%이다.
상기 약제 층은 pH 조절제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 pH 조절제는 약제의 용해 또는 현탁에 유용한 값에서 약제를 둘러싼 국부 환경의 pH를 유지하는 것을 돕는 물질이다. pH 조절제의 특정 예는 이염기성 인산나트륨, 나트륨 아스코르베이트, 메글루민, 나트륨 시트레이트, 트리메탄올아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 암모니아, 3급 인산나트륨, 디에탄올아민, 에틸렌디아민 또는 L-리신을 포함한다.
희석제의 특정 예는 탄산칼슘, 이염기성 및 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정질 또는 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스 부형제, 프럭토스, 카올린, 락티톨, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 예비 젤라틴화 전분, 수크로스 또는 당을 포함한다.
바람직한 안료 또는 착색제는 경구용으로 FDA 승인된 임의의 칼라, 예를 들면, 산화철을 포함한다. 이들의 양은 바람직하게는 코어(a)에서 약제 층의 총 중량을 기준으로 0 내지 약 3%, 더욱 바람직하게는 0 내지 약 2%이다.
바람직한 안정제는 항산화제 또는 완충제를 포함한다.
상기 추진 층은 통상적으로 중합체성 팽윤제를 포함한다. 상기 중합체성 팽윤제는 바람직하게는 상기 추진 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 60%, 가장 바람직하게는 약 25 내지 약 60%를 구성한다. 상기 중합체성 팽윤제는 통상 물 또는 수성 생물학적 유체와 접촉시 팽윤 또는 팽창되도록 고안된 친수성 중합체이다. 상기 팽윤제는 중합체 구조 내에 혼입된 물의 상당 부분을 유지하는 능력을 나타낸다. 통상, 상기 중합체성 팽윤제는 대개 2 내지 50배 용적의 증가를 나타내는 매우 높은 정도로 팽윤 또는 팽창된다. 상기 언급한 친수성 중합체는 중합체성 팽윤제로서 유용하되, 이들은 바람직한 팽윤 특성을 갖는다. 대개 상기 중합체성 팽윤제는 현탁제로서 약제 층에 사용되는 친수성 중합체보다 높은 분자량을 갖는다. 가장 바람직한 중합체성 팽윤제는 에틸렌 옥사이드 중합체, 더욱 바람직하게는 Polyox™ 폴리에틸렌 옥사이드 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 평균 분자량은 일반적으로 약 1,000,000 내지 약 7,000,000이며, 더욱 특히 약 4,000,000 내지 약 7,000,000로 변할 수 있다. POLYOX WSR-N750, POLYOX™ WSR 응집제, POLYOX™ WSR-301 및/또는 WSR-303이 특히 바람직하다.
상기 추진 층은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제, 예를 들면, 결합제, 삼투성 제제, 윤활제, pH 조절제, 희석제, 안료 또는 안정제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 부형제는 약제 층에 대해 상기 기술한 것이다. 상기 추진 층은 바람직하게는 상기 약제 층과 상이한 안료를 포함한다.
결합제는 바람직하게는 코어(a) 중의 추진 층의 총 건조 중량의, 0 내지 약 20%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10%를 구성한다.
삼투성 제제는 바람직하게는 코어(a) 중의 추진 층의 총 건조 중량의, 0 내지 약 60%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 50%를 구성한다.
또한, 상기 코어는 도 1에 제시된 바와 같은, 생물학적 활성 물질을 포함하는 1개 층으로 이루어질 수 있다. 이 층은 유용하게 약제 층에 대해 기술된 형태 및 양의 생물학적 활성 물질 및 상기 추진 층에 대해 기술된 형태 및 양의 중합체성 팽윤제를 포함한다. 추진 층은 약제 층에 대해 기술된 형태 및 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제, 예를 들면, 결합제, 삼투성 제제, 윤활제, pH 조절제, 희석제, 안료 또는 안정제를 추가로 포함할 수 있다. 통상적으로, 현탁제는 1층 코어에 포함되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 통로(passageway)는 천공부, 오리피스(orifice), 보어(bore), 홀(hole), 약한 영역 또는 침식성 부재, 예를 들면, 투여형으로부터 생물학적 활성 성분의 방출을 위한 삼투성 통로를 형성하기 위하여 침식시키는 젤라틴 플러그를 포함한다. 상기 통로의 상세한 설명은 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호, 제4,034,758호, 제4,077,407호, 제4,783,337호 및 제5,071,607호에서 확인할 수 있다. 바람직하게는, 드릴링, 예를 들면, 기계적 드릴링, 또는 더욱 바람직하게는 반투과성 막을 관통한 레이저 드릴링이 통로를 형성하는데 사용된다.
상기 코어(a)가
(ai) 생물학적 활성 성분, 하나 이상의 에틸렌 옥사이드 중합체, 임의로 하나 이상의 결합제, 임의로 하나 이상의 삼투성 제제, 임의로 안료, 및 임의로 윤활제를 포함하는 약제 층;
(aii) 하나 이상의 에틸렌 옥사이드 중합체, 임의로 하나 이상의 결합제, 임의로 하나 이상의 삼투성 제제, 임의로 안료, 및 임의로 윤활제를 포함하는 추진 층을 포함하며,
상기 반투과성 막(b)이 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체, 및 수용성 가소제(이는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 포함하며, 상기 반투과성 막이 임의의 수용성 가소제를 제외한 수용성 물질을 포함하지 않거나, 상기 수용성 물질을 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 10중량% 이하로 포함하는, 삼투성 투여형이 더욱 바람직하다.
상기 코어(a)가
(ai) 약제 층으로서, 상기 약제 층의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 80중량%, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 50중량%의 상기 생물학적 활성 성분, 약 15 내지 약 90중량%, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 90중량%의 하나 이상의 에틸렌 옥사이드 중합체, 0 내지 약 10중량%의 하나 이상의 결합제(이는 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 0 내지 30중량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 0 내지 약 10중량%의 삼투성 제제, 0 내지 약 3중량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 약 2중량%의 안료, 및 0 내지 약 2중량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 약 1중량%의 윤활제를 포함하는 상기 약제 층;
(aii) 추진 층으로서, 상기 추진 층의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 60%, 가장 바람직하게는 약 25 내지 약 60%의 하나 이상의 에틸렌 옥사이드 중합체, 0 내지 약 20중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 10중량%의 하나 이상의 결합제(이는 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 0 내지 약 60중량%, 더욱 바람직하게는 약 15 내지 약 50중량%의 하나 이상의 삼투성 제제, 0 내지 약 2중량%의 안료, 및 0 내지 약 2중량%, 더욱 바람직하게는 0 내지 약 1중량%의 윤활제를 포함하는 상기 추진 층을 포함하며,
반투과성 막(b)이, 상기 반투과성 막(b)의 총 건조 중량을 기준으로 하여 약 10 내지 약 90%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 80%, 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 70%의 에틸 셀룰로스, 약 2 내지 약 60%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 40%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 30%의 아크릴 또는 메타크릴 중합체 및 약 2 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 50%, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 40%의 수용성 가소제(이는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴 및 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 포함하며, 상기 반투과성 막은 임의의 수용성 가소제를 제외한 수용성 물질을 포함하지 않거나, 상기 수용성 물질을 10중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5중량% 이하, 가장 바람직하게는 약 2중량% 이하로 포함하는, 삼투성 투여형이 가장 바람직하다.
본 발명의 삼투성 투여형은 반투과성 막 위에 마감층을 추가로 포함할 수 있다. 마감층은 바람직하게는 수용성이고, 상표명 Opadry 및 Opadry Clear로 공지된 코팅과 같이, 착색되거나 투명할 수 있다.
본 발명의 삼투성 투여형의 적어도 바람직한 양태에서, 누적 약제 방출율(%)은 t가 2 내지 12시간인 경우에 0차 방출에 대한 하기 식에 부합된다:
피팅 시험 후, Y = 100k(t-Tlag)이다. Tlag는 지체 시간을 의미하며, 이는 2시간이다. Y는 누적 약제 방출율(%)이고, k는 상수이다. 선형 피팅 후, 상관 계수 R2는 0.9를 초과하고, 바람직하게는 0.95를 초과한다.
본 발명의 삼투성 투여형은 표준 기술에 의해 제조할 수 있다. 제조 방법은
I) 상기 생물학적 활성 성분 및 임의의 성분들로부터 코어를 형성하는 단계;
II) 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체, 수용성 가소제 및 임의의 성분들을 포함하는 막 조성물로 상기 코어를 코팅시켜 반투과성 막을 제공하는 단계;
III) 상기 반투과성 막에 적어도 하나의 통로를 형성하는 단계; 및 임의로
IV) 마감층을 상기 삼투성 투여형에 도포하는 단계를 포함한다.
바람직한 측면에 있어서, 상기 제조 방법은
Ia) 상기 생물학적 활성 성분을 중합체성 현탁제 및 하나 이상의 임의의 성분과 블렌딩(blending)하고, 임의로 상기 블렌드(blend)를 과립화하는 단계;
Ib) 중합체성 팽윤제와 하나 이상의 추가의 성분을 블렌딩하고, 임의로 상기 블렌드를 과립화하는 단계;
Ic) 단계 Ia)의 상기 블렌드 또는 과립을 배합하여 제1 층으로 하고 단계 Ib)의 상기 블렌드 또는 과립을 배합하여 제2 층으로 하고, 상기 2개 층을 조합하여, (i) 상기 생물학적 활성 성분, 상기 친수성 현탁제 및 임의의 성분들을 포함하는 제1 층과, (ii) 상기 중합체성 팽윤제 및 상기 추가의 성분을 포함하는 제2 층을 포함하는 코어(a)을 생성하는 단계;
II) 상기 코어(a)를, 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체, 수용성 가소제 및 임의의 성분들을 포함하는 막 조성물로 코팅시켜, 반투과성 막을 제공하는 단계;
III) 상기 반투과성 막에 적어도 하나의 통로를 형성하는 단계; 및 임의로
IV) 마감층을 상기 삼투성 투여형에 도포하는 단계를 포함한다.
단계 I), Ia) 및 Ib)에서, 각각 생물학적 활성 성분 및 다른 성분은 공지된 방법으로 블렌딩할 수 있다. 상기 블렌드는 임의로 바람직하게는 공지된 습식 과립화 기술에 의해, 예를 들면, 습식 과립화를 위해 물 또는 알코올(예를 들면, 에탄올)을 사용한 다음, 경우에 따라, 과립을 건조시키고, 임의로 씨빙(sieving) 단계를 수행하여 과립화한다. 임의로 과립화된 블렌드는 정제화 공정에 의해 미리 선택된 형태로 압축시킬 수 있다. 적어도 하나의 별도의 약제 층 및 적어도 하나의 별도 추진 층이 제조되는 경우, 상기 층들은 도 2 및 도 3에 제시된 방식으로 조합할 수 있다.
상기 반투과성 막은, 상기 반투과성 막을 위한 출발 물질로, 압축 형태를, 성형, 분무 또는 침지에 의해, 또는 미국 특허 제2,779,241호; 문헌[참조: J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451 to 459, 1979; 및 동일 문헌, Vol. 49, pages 82 to 84, 1960]에 기술된 바와 같은 공기 현탁 방법에 의해 도포할 수 있다. 다른 표준 제조 방법이 문헌[참조: Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pages 62 to 70, 1969; and Pharmaceutical Sciences, by Remington, Fourteenth Edition, pages 1626 to 1678, 1970, published by Mack Publishing Company, Easton, Penna]에 기술되어 있다. 상기 반투과성 막을 위한 출발 물질은 통상 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체 및 하나 이상의 임의의 첨가제 이외에, 하나 이상의 용매를 포함한다. 상기 용매는 광범위하게 수성 용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 지환족, 방향족, 헤테로사이클릭 용매 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 멤버를 포함한다. 통상적인 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥산, 사이클로옥탄, 벤젠 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디글림, 물, 및 이들의 혼합물을 포함한다. (유용하지 않은 제시된 용매는 삭제한다) 가장 바람직한 용매는 에탄올과 같은 알코올이다. 아세톤의 사용은 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체 및 수용성 가소제를 용해시키는데 필요치 않다.
본 발명의 바람직한 양태는 도면을 참조로 기술된다.
도 1은 코어 (102), 반투과성 막 (105) 및 적어도 하나의 통로 (106)을 포함하는 삼투성 투여형 (101)를 제시한 것이다.
도 2는 코어 (202)를 포함하는 삼투성 투여형 (201)의 바람직한 양태를 제시한 것이다. 코어는 추진 층 (203) 및 생물학적 활성 성분 (204)를 포함하는 약제 층 (207)로 이루어진다. 코어는 반투과성 막 (205)에 의해 커버된다. 반투과성 막 (205)에 통로 (206)은 삼투성 투여형 (201)의 외부와 반투과성 막 (205)를 통해 통과될 수 없는 코어의 성분과 연결된다.
도 3은 코어 (302)를 포함하는 삼투성 투여형 (301)의 다른 바람직한 양태를 제시한 것이다. 코어는 추진 층 (303) 및 생물학적 활성 성분(제시되지 않음)을 포함하는 약제 층 (307)으로 이루어진다. 코어는 반투과성 막 (305)에 의해 커버된다. 반투과성 막 (305)에 통로 (306)은 삼투성 투여형 (301)의 외부와 반투과성 막 (305)를 통해 통과될 수 없는 코어의 성분과 연결된다.
삼투성 투여형 (101), (201) 또는 (301)이 외부 수성 유체(예를 들면, 물, 위액 또는 장액)에 놓이면, 수성 유체, 주로 물은 통로 (106), (206), (306) 및 반투과성 막 (105), (205), (305)를 통해 코어 (102), (202), (302)로 들어가고, 약제(도 2에서는 204, 점선으로 제시됨)는 임의로 삼투성 제제(제시되지 않음)의 효과하에, 수성 유체(제시되지 않음)에 부분적으로 또는 완전히 용해되거나 현탁된다. 코어 (102), 바람직하게는 추진 층 (203), (303)은 물의 흡수시 팽윤되어 코어 (102), 바람직하게는 약제 층 (207), (307)의 약제를 통로 (106), (206), (306)을 통해 추진시켜, 약제의 서방출 또는 제어 방출을 제공하는 중합체성 팽윤제(제시되지 않음)를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 양태가 표 1에 제시되어 있다.
삼투성 투여형 성분 바람직한
범위 (%) 		가장 바람직한 범위 (%)
약제 층,
성분들의 중량 범위는 약제 층의 총 중량을 기준으로 함		 글리피지드 또는 다른 생물학적 활성 성분 1 내지 80 4 내지 50
바람직하게는 중량 평균 분자량이 < 1,000,000인 폴리에틸렌 글리콜, 더욱 바람직하게는 POLYOX™ WSR N-10, WSR N-80 또는 WSR N-750 0 내지 97 15 내지 90
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(결합제) 0 내지 30 0 내지 10
염화나트륨 또는 다른 삼투성 제제 0 내지 30 0 내지 10
산화철 또는 다른 안료 0 내지 3 0 내지 2
마그네슘 스테아레이트 또는 다른 윤활제 0 내지 2 0 내지 1
추진 층,
성분들의 중량 범위는 추진 층의 총 중량을 기준으로 함		 중량 평균 분자량이 1,000,000 이상인 폴리에틸렌 옥사이드, 더욱 바람직하게는 POLYOX WSR 응집제, WSR-301 또는 WSR-303 5 내지 70 15 내지 60
바람직하게는 2중량% 용액으로서 점도가 4 내지 6mPa·s인, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(결합제) 0 내지 20 1 내지 10
염화나트륨 또는 다른 삼투성 제제 0 내지 60 15 내지 50
산화철 또는 다른 안료 0 내지 3 0 내지 2
마그네슘 스테아레이트 또는 다른 윤활제 0 내지 2 0 내지 1
반투과성 막,
중량 범위는 막의 총 중량을 기준으로 함		 바람직하게는 점도가 3 내지 50mPa·s, 더욱 바람직하게는 18 내지 22mPa·s인 에틸 셀룰로스 10 내지 90 30 내지 70
Eudragit 중합체, 바람직하게는 Eudragit RL 100 2 내지 60 5 내지 40
글리세롤 2 내지 70 10 내지 40
약제 층은 바람직하게는 코어의 5 내지 95%, 더욱 바람직하게는 코어의 50 내지 80%이다.
추진 층은 바람직하게는 코어의 5 내지 95%, 더욱 바람직하게는 코어의 20 내지 50%이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 다시 설명되며, 이는 보호 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 달리 제시되지 않는 한, 모든 퍼센트, 부 및 비는 중량 기준이다.
실시예 1 내지 4 및 비교 실시예 B
삼투성 투여형은 하기 일반적인 방법에 따라 제조한다. 성분 및 이들의 양은 표 2에 제시되어 있다.
약제 층: 글리피지드, Polyox™ WSR N-80 및 Fe2O3을 블렌딩하고, 60메쉬 씨브(sieve)를 통해 선별한다. 상기 블렌드는 95% 에탄올을 사용하여 습식 과립화한다. 상기 과립을 20메쉬 씨브를 통해 선별한다. 상기 과립을 40℃의 오븐에서 12시간 동안 건조시킨 다음, 연마한다. 상기 과립은 18메쉬 씨브를 통해 씨빙(sieving)하고, 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다.
추진 층: POLYOX™ WSR 응집제, POLYOX™ WSR N-750, Methocel E5 셀룰로스 에테르, NaCl 및 Fe3O4을 블렌딩하고, 60메쉬 씨브를 통해 선별한다. Methocel E5 셀룰로스 에테르는 미국 약전에서 Hypromellose 2910이며, 약 29%의 메톡실 치환, 약 10%의 하이드록시프로폭실 치환을 가지며, 20℃에서 우벨로데 점도계를 사용하여 2중량% 수용액으로서 측정한 점도는 4 내지 6mPa·s이다. 상기 블렌드는 97.5% 에탄올을 사용하여 습식 과립화한다. 상기 과립은 20메쉬 씨브를 통해 선별한다. 상기 과립을 40℃의 오븐에서 12시간 동안 건조시킨 다음, 연마한다. 상기 과립은 18메쉬 씨브를 통해 씨빙하고, 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한다.
실시예 1 내지 4의 반투과성 막: ETHOCEL 표준 20 에틸 셀룰로스 30g을 95% 에탄올 400㎖에 용해시킨다. ETHOCEL 표준 20 에틸 셀룰로스는 우벨로데 점도계로 25℃에서 5중량% 용액으로서 측정한 용액 점도가 18 내지 22cP(mPa·s)이다. 용매는 80% 톨루엔 및 20% 에탄올이다. 에톡실 함량은 48.0 내지 49.5%이다. ETHOCEL 표준 20 에틸 셀룰로스는 더 다우 케미칼 캄파니에서 시판중이다. EUDRAGIT™ RL 100 7.5g을 95% 에탄올 100㎖에 용해시킨다. EUDRAGIT™ RL 100은 낮은 함량의 4급 암모늄 그룹을 갖는 아크릴 및 메타크릴 산 메틸 및 에틸 에스테르의 공중합체이다. 글리세린을 95% 에탄올 100㎖에 용해시킨다. 이들 용액을 블렌딩한다.
비교 실시예 B의 반투과성 막: 비교 실시예 B의 반투과성 막은 실시예 1 내지 4의 반투과성 막과 동일한 방법으로 제조하되, 단 EUDRAGIT™ RL 100을 사용하지 않는다.
정제 제조: 약제 층의 성분을 제1 층으로 압축시킨 다음, 추진 층의 성분을 압착하고, 이어서 약제 층 위로 압축시킨다. 코팅 제형 용액 170㎖를 코팅 팬에서 회전하는 정제 위로 2.15㎖/min으로 분무한다. 코팅 조건은 45 내지 60% 상대습도에서 유지한다. 코팅 공정을 마친 후, 반투과성 막을 통해 레이저에 의해 구멍을 드릴링한다. 구멍의 직경은 2㎜ 미만이어야 한다.
비교 실시예 A
비교 실시예 A는 시판중인 삼투성 투여형으로, 여기서 반투과성 막은 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진다.
Figure pct00002
약제 방출은 KH2PO4 54.4g 및 NaOH 7.168g을 물 8L에 용해시켜 pH 6.8의 용액을 생성함으로써 제조되는 완충액에 삼투성 투여형의 6개의 샘플을 넣어 시험한다. 완충액의 온도는 수조에 의해 37℃로 유지한다. 약제 방출은 276㎚ 및 통로 길이(크벳 두께)가 1㎝인 UV-분광광도법에 의해 0시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 16시간에서 측정한다. 인공 장액 중 약제 농도는 1㎍/㎖, 2㎍/㎖, 4㎍/㎖, 8㎍/㎖, 10㎍/㎖, 12㎍/㎖ 및 20㎍/㎖의 농도에서 메탄올 중 글리피지드의 일련의 표준 용액의 UV 흡광도와 UV 흡광도를 비교하여 측정한다.
약제 방출 시험은 재현성을 시험하기 위하여 3회 반복한다. 결과가 표 3에 제시되어 있다.
Figure pct00003
표 3의 결과는 본 발명의 삼투성 투여형이 필수적으로 반투과성 막에 필름-형성 중합체로서 셀룰로스 아세테이트를 포함하는, 비교 실시예 A와 동일한 약제 방출 프로파일을 성취하도록 제조될 수 있음을 나타낸 것이다. 실시예 1의 약제 방출 프로파일은 2 내지 12시간으로부터의 0차 방출에 대한 요건에 부합된다. 선형 피팅 후, 실시예 1, 시험 1에 대한 R2는 0.999이며; 실시예 1, 시험 2에 대한 R2는 0.9986이고, 실시예 1, 시험 3에 대한 R2는 0.9924이며, 비교 실시예 A에 대한 R2는 0.9878이다.
Figure pct00004
실시예 4의 삼투성 투여형은 4 내지 16시간에 비교 실시예 A와 대등한 약제 방출 프로파일을 성취하며, 심지어 비교 실시예 A의 삼투성 투여형으로서 삼투성 투여형의 섭취와 생물학적 활성 성분의 방출 개시 사이에 상당한 지체 시간을 갖지 않는다.
실시예 2 내지 4의 약제 방출 프로파일은 2 내지 12시간으로부터의 0차 방출에 대한 요건에 부합된다. 선형 피팅 후, 실시예 2에 대한 R2는 0.9736이고, 실시예 3에 대한 R2는 0.9988이며, 실시예 4에 대한 R2는 0.9999이고, 비교 실시예 A에 대한 R2는 0.9878이다. 선형 피팅 후, 비교 실시예 B에 대한 R2는 0.98이다.
비교 실시예 B에서, 모든 정제는 삼투성 투여형이 완충액과 접하는 경우에 파괴되는 것으로 밝혀졌다. 이는 삼투성 투여형에 대해 허용되지 않는다.
101: 삼투성 투여형
102: 코어
105: 반투과성 막
106: 통로
201: 삼투성 투여형
202: 코어
203: 추진 층
204: 생물학적 활성 성분
205: 반투과성 막
206: 통로
207: 약제 층
301: 삼투성 투여형
302: 코어
303: 추진 층
305: 반투과성 막
306: 통로
307: 약제 층

Claims (12)

  1. (a) 생물학적 활성 성분을 포함하는 코어(core);
    (b) 상기 코어를 덮는 반투과성 막(semi-permeable membrane) 및
    (c) 상기 반투과성 막을 관통하는 적어도 하나의 통로(passageway)를 포함하는 삼투성 투여형(osmotic dosage form)으로서,
    상기 반투과성 막은 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체 및 수용성 가소제를 포함하고, 상기 반투과성 막은 임의의 수용성 가소제를 제외한 수용성 물질을 포함하지 않거나, 상기 수용성 물질을 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 15중량% 이하로 포함하는, 삼투성 투여형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 반투과성 막이, 상기 반투과성 막의 총 중량을 기준으로 10 내지 90중량%의 에틸 셀룰로스 및 2 내지 60중량%의 아크릴 또는 메타크릴 중합체를 포함하는, 삼투성 투여형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반투과성 막 중의 상기 에틸 셀룰로스와 상기 아크릴 또는 메타크릴 중합체 사이의 중량비가 0.1 내지 15:1인, 삼투성 투여형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 반투과성 막이 2 내지 70중량%의 수용성 가소제를 포함하는, 삼투성 투여형.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체 및 수용성 가소제의 전체 중량이, 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 85 내지 100%인, 삼투성 투여형.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 코어(a)가 (i) 생물학적 활성 성분을 포함하는 제1 층 및 (ii) 중합체성 팽윤제를 포함하는 제2 층을 포함하는, 삼투성 투여형.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어(a)가
    (ai) 생물학적 활성 성분, 임의로 하나 이상의 에틸렌 옥사이드 중합체, 임의로 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 삼투성 제제, 임의로 안료, 및 임의로 윤활제를 포함하는 약제 층(drug layer)과,
    (aii) 하나 이상의 에틸렌 옥사이드 중합체, 임의로 하나 이상의 결합제, 임의로 하나 이상의 삼투성 제제, 임의로 안료, 및 임의로 윤활제를 포함하는 추진 층(push layer)을 포함하며;
    상기 반투과성 막(b)이 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체, 및 수용성 가소제(이는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 포함하며, 상기 반투과성 막은 임의의 수용성 가소제를 제외한 수용성 물질을 포함하지 않거나, 상기 수용성 물질을 상기 반투과성 막의 총 건조 중량을 기준으로 하여 10중량% 이하로 포함하는, 삼투성 투여형.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 코어(a)가
    (ai) 약제 층으로서, 상기 약제 층의 총 중량을 기준으로 4 내지 50중량%의 상기 생물학적 활성 성분, 15 내지 90중량%의 상기 하나 이상의 에틸렌 옥사이드 중합체, 0 내지 10중량%의 하나 이상의 결합제(이는 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 0 내지 10중량%의 삼투성 제제, 0 내지 2중량%의 안료, 및 0 내지 1중량%의 윤활제를 포함하는 상기 약제 층과,
    (aii) 추진 층으로서, 상기 추진 층의 총 중량을 기준으로 15 내지 60중량%의 하나 이상의 에틸렌 옥사이드 중합체, 1 내지 10중량%의 하나 이상의 결합제(이는 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 15 내지 50중량%의 하나 이상의 삼투성 제제, 0 내지 2중량%의 안료, 및 0 내지 1중량%의 윤활제를 포함하는 상기 추진 층을 포함하며,
    상기 반투과성 막(b)은, 상기 반투과성 막(b)의 총 중량을 기준으로 30 내지 70중량%의 에틸 셀룰로스, 5 내지 40중량%의 아크릴 또는 메타크릴 중합체 및 10 내지 40중량%의 수용성 가소제(이는 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴 및 글리세롤 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)를 포함하며, 상기 반투과성 막은 임의의 수용성 가소제를 제외한 수용성 물질을 포함하지 않거나, 상기 수용성 물질을 5중량% 이하로 포함하는, 삼투성 투여형.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 누적 약제 방출율(%)이 시간이 2 내지 12시간인 경우에 0차 방출(zero order release)에 대한 다음 식:
    피팅 시험 후 Y = 100k(t-Tlag)(여기서, Tlag는 2시간의 지체 시간(lagging time)이고, Y는 누적 약제 방출율(%)이며, k는 상수이다)
    에 부합되며, 선형 피팅(linear fitting) 후, 상관 계수 R2가 0.9를 초과하는, 삼투성 투여형.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투성 투여형의 섭취와 상기 생물학적 활성 성분의 방출 개시 사이에 지체 시간을 갖지 않음을 특징으로 하는, 삼투성 투여형.
  11. I) 상기 생물학적 활성 성분 및 임의의 성분들로부터 코어를 형성하는 단계;
    II) 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체, 수용성 가소제 및 임의의 성분들을 포함하는 막 조성물로 상기 코어를 코팅시켜 반투과성 막을 제공하는 단계;
    III) 상기 반투과성 막에 적어도 하나의 통로를 형성하는 단계; 및 임의로
    IV) 마감층(finishing layer)을 상기 삼투성 투여형에 도포하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 삼투성 투여형의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    Ia) 상기 생물학적 활성 성분을 중합체성 현탁제 및 하나 이상의 임의의 성분과 블렌딩(blending)하고, 임의로 상기 블렌드(blend)를 과립화하는 단계;
    Ib) 중합체성 팽윤제와 하나 이상의 추가의 성분을 블렌딩하고, 임의로 상기 블렌드를 과립화하는 단계;
    Ic) 단계 Ia)의 상기 블렌드 또는 과립을 배합하여 제1 층으로 하고 단계 Ib)의 상기 블렌드 또는 과립을 배합하여 제2 층으로 하고, 상기 2개 층을 조합하여, (i) 상기 생물학적 활성 성분, 친수성 현탁제 및 임의의 성분들을 포함하는 제1 층과, (ii) 상기 중합체성 팽윤제 및 상기 추가의 성분을 포함하는 제2 층을 포함하는 코어(a)을 생성하는 단계;
    II) 상기 코어(a)를, 에틸 셀룰로스, 아크릴 또는 메타크릴 중합체, 수용성 가소제 및 임의의 성분들을 포함하는 막 조성물로 코팅시켜, 반투과성 막을 제공하는 단계;
    III) 상기 반투과성 막에 적어도 하나의 통로를 형성하는 단계; 및 임의로
    IV) 마감층을 상기 삼투성 투여형에 도포하는 단계를 포함하는, 방법.
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