JP4694841B2 - ビグアニドおよびチアゾリジンジオン誘導体を含有する多段階製剤 - Google Patents
ビグアニドおよびチアゾリジンジオン誘導体を含有する多段階製剤 Download PDFInfo
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Description
第1の有効薬物
コア: 量(コアの%)
薬物 50〜98% (75〜95%が好ましい)
結合剤 0.1〜40% (3〜15%が好ましい)
吸収促進剤 0〜20% (2〜10%が好ましい)
潤滑剤 0〜5% (0.5〜1%が好ましい)
コーティング: 量(コーティングの%)
半透膜ポリマー 50〜99% (75〜95%が好ましい)
流動促進剤 0〜40% (2〜20%が好ましい)
可塑剤 0〜25% (2〜15%が好ましい)
第2の有効薬物 量(全剤形のうち0%)
薬物 0.1〜20% (1〜10%が好ましい)
結合剤 0.1〜30% (1〜15%が好ましい)
界面活性剤 0〜20% (0.1〜15%が好ましい)
細孔形成剤 0〜25% (0.1〜15%が好ましい)
ポリマー(オプション) 0〜30% (0.1〜20%が好ましい)
第1の有効薬物の放出
計時(時間) 放出%
2 0〜25% (0〜15%が好ましい)
4 10〜45% (20〜40%が好ましい)
8 30〜90% (45〜90%が好ましい)
12 50%以上 (60%以上が好ましい)
16 60%以上 (70%以上が好ましい)
20 70%以上 (80%以上が好ましい)
第2の有効薬物の放出
計時(時間) 放出%
0.5 60%以上 (75%以上が好ましい)
第1の有効薬物
I.コア (コアの組成%)
メトホルミンHCl 90.54%
ポビドンK−301、USP 4.38%
三塩基性リン酸ナトリウム 4.58%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
1およその分子量=50,000;動粘度(20℃で10%w/v溶液)=5.5〜8.5mPas。
メトホルミンHClを、40メッシュスクリーンを通過させることにより塊を除去し、清浄なポリエチレン内張り容器に採取する。塊を除去したポビドン、K−30、および三塩基性リン酸ナトリウムを純水に溶解する。次いで分散メトホルミンHClをトップ−スプレー流動床式造粒機に加え、以下の条件:50〜70℃の吸気温度;1〜3バールの噴霧空気圧および10〜100ml/分のスプレー速度、下でポビドンおよび三塩基性リン酸ナトリウムの結合溶液をスプレーすることにより造粒する。
ステアリン酸マグネシウムは、40メッシュステンレススチール製スクリーンを通過させ、メトホルミンHCl顆粒とおよそ5分間混合する。混合後、顆粒は、15/32インチ丸みの標準凹面パンチ(プレインロアパンチ、およそ1mmの押し込みピンを有するアッパーパンチ)を取り付けたロータリプレスで圧縮する。
コア錠剤は、最初に、オパドリイ(Opadry)材料、好ましくはOpadry Clearを純水中に溶解することにより、Opadry材料または他の好適な水溶性材料でシールコートする。次にOpadry溶液を、以下の条件下:38〜40℃の排気温度;28〜40psiの噴霧圧および10〜15ml/分のスプレー速度でパンコーターを用いてコア錠剤上にスプレーする。前記コア錠剤を、およそ2〜4%の理論的コーティングレベルが得られるまでシーリング溶液でコートする。
II 半透膜 (膜の組成%)
セルロースアセテート(398−10)2 85%
トリアセチン 5%
PEG 400 10%
2アセチル含量39.3〜40.3%
セルロースアセテートを、ホモジナイザにより攪拌しながらアセトン中に溶解する。ポリエチレングリコール400およびトリアセチンを、セルロースアセテート溶液に加え、透明溶液が得られるまで攪拌する。次にこの透明コーティング溶液を、以下の条件:16〜22℃の生成物温度;およそ3バールの噴霧圧および120〜150ml/分のスプレー速度を使用して流動床コーターでシールコート錠剤上にスプレーする。シールコア錠剤を、およそ3%の理論的コーティングレベルが得られるまでコートする。
III.第2の有効薬物の層形成 (第2の成分の組成%)
ピオグリタゾンHCl 43.5%
ツィーン80 2.0%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 54.5%
第1の有効薬物
I.コア (コアの組成%)
メトホルミンHCl 88.555%
ポビドンK−903、USP 6.368%
ラウリル硫酸ナトリウム 4.577%
ステアリン酸マグネシウム 0.5%
3およその分子量=1,000,000;動粘度(20℃で10%w/v溶液)=300〜700mPas。
メトホルミンHClおよびラウリル硫酸ナトリウムは、40メッシュスクリーンを通過させて、塊を除去した清浄なポリエチレン内張り容器に採取する。ポビドン、K−90を純水に溶解する。次いで塊を除去したメトホルミンHClおよびラウリル硫酸ナトリウムをトップ−スプレー流動床式造粒機に加え、以下の条件下:50〜70℃の吸気温度;1〜3バールの噴霧空気圧および10〜100ml/分のスプレー速度でポビドンの結合溶液をスプレーすることにより造粒する。
ステアリン酸マグネシウムは、40メッシュステンレススチール製スクリーンを通過させ、メトホルミンHCl顆粒とおよそ5分間混合する。混合後、顆粒は、15/32インチ丸みの標準凹面パンチ(プレインロアパンチ、およそ1mmの押し込みピンを有するアッパーパンチ)を取り付けたロータリプレスで圧縮する。
コア錠剤は、最初に、オパドリイ(Opadry)材料、好ましくはOpadry Clearを純水中に溶解することにより、Opadry材料または他の好適な水溶性材料でシールコートできる。次にOpadry溶液を、以下の条件下:38〜42℃の排気温度、28〜40psiの噴霧圧および10〜15ml/分のスプレー速度でパンコーターを用いてコア錠剤上にスプレーする。前記コア錠剤を、およそ2%の理論的コーティングレベルが得られるまでシーリング溶液でコートする。
II 半透膜 (膜の組成%)
セルロースアセテート(398−10)4 85%
トリアセチン 5%
PEG 400 10%
4アセチル含量39.3〜40.3%
セルロースアセテートを、ホモジナイザにより攪拌しながらアセトン中に溶解する。ポリエチレングリコール400およびトリアセチンを、セルロースアセテート溶液に加え、攪拌する。次にこのコーティング溶液を、以下の条件:16〜22℃の生成物温度、およそ3バールの噴霧圧および120〜150ml/分のスプレー速度を使用して流動床コーターでシールコート錠剤上にスプレーする。シールコア錠剤を、およそ3%の理論的コーティングレベルが得られるまでコートする。
III.第2の有効薬物の層形成 (第2の成分の組成%)
ピオグリタゾンHCl 43.5%
ツィーン80 2.0%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 54.5%
500mgの浸透圧性錠剤は、錠剤化時に化合物用カップを使用すること以外、実施例2に記載されているとおり調製する。500mgの浸透圧性錠剤は、以下の組成を有する:
コア
メトホルミンHCl 500mg/錠剤
ポビドンK−90、USP 35.96mg/錠剤
ラウリル硫酸ナトリウム、NF 25.84mg/錠剤
ステアリン酸マグネシウム、NF 2.82mg/錠剤
シールコーティング
Opadryクリア(YS−1−7006) 23.53mg/錠剤
SRコーティング
セルロースアセテート、398−10、NF 23.56mg/錠剤
トリアセチン、USP 1.39mg/錠剤
ポリエチレングリコール400、NF 2.77mg/錠剤
全重量 615.87mg/錠剤
ピオグリタゾンHCLの即時放出量を、ステップIにて調製した500mgのメトホルミンHClコア錠剤に適用する。最終錠剤は以下の組成を有する。
メトホルミンHCl浸透圧性錠剤 615.87mg/錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンHCl 16.53mg/錠剤
ツィーン80 2.0mg/錠剤
ポリプラスドンXL 15.0mg/錠剤
Opadryクリア(YS−1−7006) 8.47mg/錠剤
着色コーティング
Opadryホワイト 10.0mg/錠剤
艶出しコート
カンデリラ蝋粉末 2.0mg/錠剤
スプレー速度 15〜27ml/分
排気温度 42〜47℃
ノズル圧 25psi
パン速度 5〜9rpm
吸気流 300〜400CFM。
スプレー速度 20〜35ml/分
排気温度 35〜45℃
ノズル圧 25psi
パン速度 9rpm
吸気流 390〜500CFM。
500mgの浸透圧性錠剤は、錠剤化時に化合物用カップを使用すること以外、実施例2に記載されているとおり調製する。500mgの浸透圧性錠剤は、以下の組成を有する。
コア
メトホルミンHCl 500mg/錠剤
ポビドンK−90、USP 35.96mg/錠剤
ラウリル硫酸ナトリウム、NF 25.84mg/錠剤
ステアリン酸マグネシウム、NF 2.82mg/錠剤
シールコーティング
Opadryクリア(YS−1−7006) 23.53mg/錠剤
半透膜コーティング
セルロースアセテート、398−10、NF 23.56mg/錠剤
トリアセチン、USP 1.39mg/錠剤
ポリエチレングリコール400、NF 2.77mg/錠剤
全重量 615.87mg/錠剤
ピオグリタゾンHCLの即時放出量を、ステップIにて調製した500mgのメトホルミンHClコア錠剤に適用する。最終錠剤は以下の組成を有する。
メトホルミンHCl浸透圧性錠剤 615.87mg/錠剤
シールコート
Opadryクリア(YS−1−7006) 13.8mg/錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンHCl 16.53mg/錠剤
ツィーン80 2.0mg/錠剤
塩化ナトリウム 4.27mg/錠剤
Opadryクリア(YS−1−7006) 2.0mg/錠剤
着色コーティング
Opadryホワイト 8.10mg/錠剤
艶出しコート
カンデリラ蝋粉末 0.20mg/錠剤
スプレー速度 20〜35ml/分
排気温度 35〜45℃
ノズル圧 25psi
パン速度 9rpm
吸気流 390〜500CFM。
スプレー速度 10〜30ml/分
排気温度 35〜45℃
噴霧空気圧 20〜40psi
パターン空気圧 20〜40psi
パン速度 8〜12rpm
吸気流 250〜450CFM。
1000mgの浸透圧性錠剤は、上記の実施例2に記載されているとおり調製する。1000mgの浸透圧性錠剤は、以下の組成を有する。
コア
メトホルミンHCl 1000mg/錠剤
ポビドンK−90、USP 78.0mg/錠剤
ラウリル硫酸ナトリウム、NF 51.69mg/錠剤
ステアリン酸マグネシウム、NF 5.66mg/錠剤
シールコーティング
Opadryクリア(YS−1−7006) 47.05mg/錠剤
半透膜コーティング
セルロースアセテート、398−10、NF 15.77mg/錠剤
トリアセチン、USP 0.92mg/錠剤
ポリエチレングリコール400、NF 1.85mg/錠剤
全重量 1201.0mg/錠剤
ピオグリタゾンHCLの即時放出量を、ステップIにて調製された1000mgのメトホルミンHClコア錠剤に適用する。最終錠剤は以下の組成を有する。
メトホルミンHCl浸透圧性錠剤 1201.0mg/錠剤
シールコーティング
Opadryクリア(YS−1−7006) 16.0mg/錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンHCl 33.06mg/錠剤
塩化ナトリウム 4.27mg/錠剤
Opadryクリア(YS−1−7006) 3.0mg/錠剤
着色コーティング
OpadryIIホワイト 20.27mg/錠剤
艶出しコート
カンデリラ蝋粉末 0.40mg/錠剤
スプレー速度 10〜30ml/分
排気温度 25〜45℃
噴霧空気圧 20〜40psi
パン速度 6〜12rpm
パターン空気圧 20〜40psi
吸気流 250〜450CFM。
スプレー速度 10〜30ml/ガン/分
排気温度 25〜45℃
噴霧空気圧 20〜40psi
パン速度 6〜12rpm
パターン空気圧 20〜40psi
吸気流 250〜450CFM。
1000mgの浸透圧性錠剤は、上記の実施例2に記載されているとおり調製する。1000mgの浸透圧性錠剤は、以下の組成を有する。
コア
メトホルミンHCl 1000mg/錠剤
ポビドンK−90、USP 78.0mg/錠剤
ラウリル硫酸ナトリウム、NF 51.69mg/錠剤
ステアリン酸マグネシウム、NF 5.65mg/錠剤
シールコーティング
Opadryクリア(YS−1−7006) 47.05mg/錠剤
半透膜コーティング
セルロースアセテート、398−10、NF 15.77mg/錠剤
トリアセチン、USP 0.92mg/錠剤
ポリエチレングリコール400、NF 1.85mg/錠剤
全重量 1201.0mg/錠剤
ピオグリタゾンHCLの即時放出量を、ステップIにて調製された1000mgのメトホルミンHClコア錠剤に適用する。最終錠剤は以下の組成を有する。
メトホルミンHCl浸透圧性錠剤 1201.0mg/錠剤
シールコート
Opadryクリア(YS−1−7006) 21.0mg/錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンHCl 33.06mg/錠剤
塩化ナトリウム 5.0mg/錠剤
Opadryクリア(YS−1−7006) 3.7mg/錠剤
着色コーティング
OpadryIIホワイト(YS−22−7719) 21.54mg/錠剤
艶出しコート
カンデリラ蝋粉末 0.40mg/錠剤
スプレー速度 25±10ml/ガン/分
排気温度 25℃±5℃
噴霧圧 10〜40psi
パン速度 4〜9rpm
供給空気流 200±100CFM
パターン空気圧 10〜40psi。
スプレー速度 25±10ml/ガン/分
排気温度 25℃±5℃
噴霧圧 10〜40psi
パン速度 4〜9rpm
パターン空気圧 10〜40psi
供給空気流 200±100CFM。
スプレー速度 25±10ml/ガン/分
排気温度 25℃±5℃
噴霧圧 10〜40psi
パン速度 4〜9rpm
供給空気流 200±100CFM
パターン空気圧 10〜40psi。
時間 放出ピオグリタゾンの%
10分 42%
20分 79%
30分 95%
45分 102%
Claims (11)
- 一日一回経口投与される医薬錠剤であり、
(a)必須の成分として下記の成分からなる放出制御メトホルミンコア
(i)下記(A)、(B)、(C)、(D)の圧縮混合物
(A)50〜98%の塩酸メトホルミン
(B)0.1〜40%の結合材
(C)0〜20%の吸収促進剤
(D)0〜5%の潤滑剤
(ii)任意成分として前記メトホルミン混合物を囲む第2次シールコーテイング
(iii)前記メトホルミン混合物または任意成分として存在する場合の前記シールコートテイングを囲む半透膜であって、必須成分として
(A)50〜99%のポリマーであって、水および水性生体液の通過に対して透過性であり、メトホルミンの通過に対しては非透過性であるポリマーと、
(B)0〜40%の流動促進剤であって、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール類、メタクリル酸コポリマー類、ポロキサマー類(BASFから商品として入手できるLUTROL F68、LUTROL F127、LUTROL F108を含む)およびそれらの混合物からなる群から選択された流動促進剤と、
(C)0〜25%の可塑剤と
からなり、メトホルミンの放出のためにその中に形成された少なくとも1本の通路を有する半透膜
(b)有効製薬成分を含有しない第1次シールコーテイングであって、水中に迅速に分散溶解し、前記放出制御メトホルミンコアの前記半透膜に適用されるシールコーテイング
(c)前記第1次シールコーテイング適用される即時放出性ピオグリタゾンコーテイングであって、必須の成分として下記の成分からなるピオグリタゾンコーテイング
(i)ピオグリタゾンHCl
(ii)結合材
(iii)細孔形成剤であって、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール類、メタクリル酸コポリマー類、ポロキサマー類(BASFから商品として入手できるLUTROL F68、LUTROL F127、LUTROL F108を含む)およびそれらの混合物からなる群から選択された細孔形成剤
からなる医薬錠剤であって、
前記医薬錠剤は、900mlの人工的腸管液中75rpmおよび37℃でUSPタイプ2の装置において試験された場合4時間後に20〜40%、8時間後に45〜90%のメトホルミン溶解プロフイルを示し、pH2.HCl−0.3M KCl緩衝液中100rpmでUSPタイプ1の装置において試験された場合20分後に少なくとも79%、30分後に少なくとも95%のピオグリタゾン溶解プロフイルを示すことを特徴とする医薬錠剤。 - 請求項1記載の医薬錠剤であり、
(i)下記(A)、(B)、(C)、(D)の圧縮混合物
(A)75〜95%の塩酸メトホルミン
(B)3〜15%の結合材
(C)2〜10%の吸収促進剤
(D)0.5〜1%の潤滑剤
(ii)任意成分として前記混合物を囲む第2次シールコーテイング
(iii)半透膜であって、必須成分として
(A)75〜95%のポリマーであって、エチルセルロース、セルロースエステル類、セルロースジエステル類、セルローストリエステル類、セルロースエーテル類、セルロースエステルエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネートおよびセルロースアセテートブチレートからなる群から選択されたポリマーと、
(B)2〜20%の流動促進剤と、
(C)2〜15%の可塑剤と
からなり、メトホルミンまたは製薬上許容できるその塩の放出のためにその中に形成された少なくとも1本の通路を有する半透膜からなる錠剤。 - メトホルミンの放出が伸張性ポリマーによって規制されない請求項1記載の錠剤。
- 前記メトホルミンの前記放出制御が、8〜12時間のTmaxをもたらす請求項1記載の錠剤。
- 前記ピオグリタゾンの前記放出が、1〜4時間のTmaxをもたらす請求項1記載の錠剤。
- 前記ピオグリタゾンコーテイングは水と有機溶媒の溶解混合物を用いて前記第1次シールコーテイングに適用される請求項1記載の錠剤。
- 一日一回経口投与される医薬錠剤であり、(a)コアと、(b)第1次シールコーテイングと、(c)即時放出性ピオグリタゾンコーテイングと、(d)任意成分としての装飾的なコートからなり、
前記コアは下記(i)、(ii)、(iii)からなり、
(i)下記(I)、(II)、(III)、(IV)の圧縮混合物
(I)50〜98%の塩酸メトホルミン
(II)0.1〜40%の結合材
(III)0〜20%の吸収促進剤
(IV)0〜5%の潤滑剤
(ii)任意成分として前記圧縮混合物を囲む第2次シールコーテイング
(iii)半透膜であって、必須成分として
(I)50〜99%のポリマーであって、エチルセルロース、セルロースエステル類、セルロースジエステル類、セルローストリエステル類、セルロースエーテル類、セルロースエステルエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネートおよびセルロースアセテートブチレートからなる群から選択されたポリマーと、
(II)0〜40%の流動促進剤であって、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール類、メタクリル酸コポリマー類、ポロキサマー類(BASFから商品として入手できるLUTROL F68、LUTROL F127、LUTROL F108を含む)およびそれらの混合物からなる群から選択された流動促進剤と、
(III)0〜25%の可塑剤と
からなり、メトホルミンの放出のためにその中に形成された少なくとも1本の通路を有する半透膜、
前記第1次シールコーテイング(b)は前記半透膜(iii)に適用され、有効製薬成分を含有せず、水中で迅速に分散溶解し、
前記即時放出性ピオグリタゾンコーテイング(c)は下記(i)、(ii)、(iii)、(iv)からなり、
(i)錠剤の全重量の0.1〜20%の塩酸ピオグリタゾン
(ii)錠剤の全重量の0.1〜30%の結合剤
(iii)錠剤の全重量の0〜25%の細孔形成剤であって、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロース、ヒドロキシプロピルメチセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール類、メタクリル酸コポリマー類、ポロキサマー類(BASFから商品として入手できるLUTROL F68、LUTROL F127、LUTROL F108を含む)およびそれらの混合物からなる群から選択された細孔形成剤
(iv)錠剤の全重量の0〜20%の界面活性剤
前記コア(a)の前記半透膜(iii)に適用される前記第1次シールコーテイングには前記即時放出性ピオグリタゾンコーテイング(c)が適用され、
前記錠剤は、メトホルミンに8〜12時間のTmaxをもたらし、前記ピオグリタゾンに1〜4時間のTmaxをもたらし、
前記錠剤は、900mlの人工腸管液中75rpm、37℃でUSPタイプ2の装置において試験された場合
2時間後に0〜15%のメトホルミンが放出され、
4時間後に20〜40%のメトホルミンが放出され、
8時間後に45〜90%のメトホルミンが放出され、
12時間後に60%以上のメトホルミンが放出され、
pH2.0、HCl−0.3M KCl緩衝液中100rpmでUSPタイプ1の装置において試験された場合
20分後に少なくとも79%以上のピオグリタゾンが放出され、
30分後に少なくとも95%のピオグリタゾンが放出されることを特徴とする医薬錠剤。 - 前記即時放出ピオグリタゾンコーテイングは水と有機溶媒の溶解混合物を用いて前記第1次シールコートに適用される請求項7記載の錠剤。
- 前記コアの圧縮混合物は
(I)75〜95%の塩酸メトホルミン
(II)3〜15%の結合材
(III)2〜10%の吸収促進剤
(IV)0.5〜1%の潤滑剤
からなる請求項7記載の錠剤。 - 前記半透膜のポリマーはセルロースアセテートである請求項1記載の錠剤。
- 前記半透膜のポリマーはセルロースアセテートである請求項7記載の錠剤。
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