CN102573811A - 缓释剂型 - Google Patents

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CN102573811A CN200980160530.XA CN200980160530A CN102573811A CN 102573811 A CN102573811 A CN 102573811A CN 200980160530 A CN200980160530 A CN 200980160530A CN 102573811 A CN102573811 A CN 102573811A
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翟大宇
甘勇
R.L.施密特
朱春柳
陈家俊
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Abstract

渗透剂型，其包含：(a)包含生物活性成分的芯；(b)覆盖所述芯的半透膜；和(c)至少一个通过所述半透膜的通道，其中所述半透膜包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和水可溶性增塑剂，条件是：除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不包含水可溶性物质或者包含不超过15重量％的水可溶性物质，基于半透膜的总干重。

Description

缓释剂型
技术领域
本发明涉及包含含有生物活性成分的芯、覆盖所述芯的半透膜和至少一个通过所述半透膜的通道的渗透剂型。
背景技术
渗透剂型从美国专利3,845,770；3,916,899；4,034,758；4,077,407；4,327,725；和4,783,337得知。渗透剂型的开发由Alza用ORO STM(一种初步的口服渗透***)的开发所开拓。渗透剂型根据渗透原理工作和以近零级分布(near zero order profile)递送药物。渗透剂型包含含有生物活性成分的芯和覆盖所述芯的半透膜。半透膜(也经常称为半透壁)对于含水外部流体如胃液或肠液可渗透通过，并允许所述外部流体透过膜和任选地溶解所述生物活性成分。所述膜对于外部流体的溶液或悬浮液中的活性成分的通过基本上是不可渗透的。提供贯穿所述壁的渗透通道以将外部流体的溶液或悬浮液中的活性成分递送至环境，而不是经由通过所述膜的扩散来递送。渗透剂型允许活性成分延长释放。如果渗透剂型包含在外部流体中不溶的活性成分，那么渗透剂型经常包含聚合物溶胀剂，所述聚合物溶胀剂在与外部流体接触后膨胀并推动活性成分通过通道。WO 2006/046114披露了渗透剂型，其本质上由包含药物层和推动层的芯、围绕所述芯的半透膜和在所述半透膜中的至少一个通道组成。
上述专利公开披露，在形成半透膜中可用的材料为纤维素酯类、纤维素二酯类、纤维素三酯类、纤维素醚类、纤维素酯-醚类、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素。中国专利公开CN1923184-A披露了盐酸文拉法辛(一种水溶性药物)的渗透性释放片剂剂型。控释簇孔外加渗透泵片剂包含片状芯和包衣。所述包衣包含选自乙酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚丙烯酸类树脂的成膜聚合物中的一种或多种以及还包含20-45wt.％的成孔剂，例如糖、氯化钠、山梨醇、聚乙二醇或羟丙基纤维素，基于包衣的重量。所述包衣也可包含增塑剂，例如柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸酯和/或聚乙二醇4000。不幸地，这种包衣不具有足够的膜强度以及可被通常包含在渗透释放片剂中的聚合物溶胀剂破坏。
最优选和熟知的半透膜材料是乙基纤维素。许多商用渗透剂型如ALZA开发的
Figure BDA0000131912600000021
Push-PullTM***包含乙酸纤维素作为成膜材料用于半透膜。在制造渗透剂型的过程中，通常用溶解在有机溶剂中的半透膜原料包覆包含生物活性成分的成形的芯。当渗透剂型包含乙酸纤维素作为半透膜成膜材料时，在个体如人类摄取该渗透剂型和所述生物活性成分开始释放之间存在明显的滞后时间。而且，为制备半透膜，乙酸纤维素不得不溶解在丙酮中，因为安全原因这是不理想的。
本领域技术人员进行了数种尝试以克服这种滞后时间。最常用的方法是用包含所述生物活性成分的外部即释覆层包覆渗透剂型。不幸地，这种另外的外部即释覆层增加渗透剂型的复杂性和成本。而且，由于产品安全原因，包含所述生物活性成分的外部覆层经常是不理想的。
因此，理想的是提供不包含乙酸纤维素作为半透膜成膜材料的新渗透剂型。更理想的是，提供在摄取渗透剂型和包含乙酸纤维素作为半透膜成膜材料的渗透剂型开始释放生物活性成分之间没有明显滞后时间的新渗透剂型。
特别理想的是，提供这样的新渗透剂型，这种新渗透剂型在与含水液体开始接触后的2-12小时内提供基本上零级分布。还特别理想的是，提供这样的新渗透剂型，这种新渗透剂型具有足够的膜强度，使得它不被通常包含在渗透剂型中的聚合物溶胀剂破坏。
发明内容
本发明的一个方面为渗透剂型(101，201，301)，其包含：
(a)包含生物活性成分(204)的芯(102，202，302)；
(b)覆盖所述芯的半透膜(105，205，305)；和
(c)至少一个通过半透膜的通道(106，206，306)，其中所述半透膜包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和水可溶性增塑剂，条件是：除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不含水可溶性物质或者包含不超过15重量％的水可溶性物质，基于所述半透膜的总干重。
本发明的另一方面为制备上述渗透剂型的方法，其包括以下步骤：
I)由所述生物活性成分和任选成分形成芯；
II)用包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物、水可溶性增塑剂和任选成分的膜组合物包覆所述芯，从而提供半透膜；
III)在所述半透膜中创建至少一个通道；以及任选地
IV)将修饰层(finishing layer)施用至所述渗透剂型。
附图说明
图1-3图示了本发明渗透剂型的三个不同实施方式。
具体实施方式
本发明的主要方面涉及渗透剂型的半透膜(b)。半透膜(b)对于外部含水流体如胃液或肠液可渗透，而对于在所述芯(a)中选择的产品如所述生物活性成分基本上不可渗透。半透膜(b)通常在所述生物活性成分释放期间维持物理和化学完整性。
预料不到地发现，包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和水可溶性增塑剂的半透膜是在渗透剂型中包含乙酸纤维素作为成膜材料的半透膜的适合的替代物，条件是，除了水可溶性增塑剂之外，半透膜不含水可溶性物质或者包含不超过15重量％的水可溶性物质，基于所述半透膜的总干重。除了水可溶性增塑剂，本发明的半透膜不包含超过15重量％的水可溶性物质。
至少在本发明渗透剂型的优选实施方式中，在2至12小时之间的以百分数计的累积药物释放符合零级释放的公式：
在拟合测试后，Y＝100k(t-Tlag)。Tlag表示滞后时间，其为2小时。Y为以百分数计的累积药物释放以及k为常数。在线性拟合后，R2为＞0.9，优选＞0.95。
关于渗透剂型、芯、半透膜、药物层和推动层使用的术语″总干重″表示除了水或液体有机溶剂如醇之外的所有成分的总重量。
本申请使用的术语″水可溶″适用于增塑剂、聚合物和其它材料以及涵盖下面列举的在美国药典中定义的术语“极易溶的”、“任意溶解的”和“可溶的”。溶解度在25℃测量。
  描述术语   1份溶质1)需要的溶剂的体积份
  极易溶的   小于1
  任意溶解的   1至10
  可溶的   10至30
  略溶的   30至100
  微溶的   100至1000
  极微溶的   1000至10,000
  几乎不溶的或不溶的   10,000和更多
1)对于在25℃为液体的溶质，1份溶质表示体积份；对于在25℃为固体的溶质，1份溶质表示重量份
所述半透膜包含乙基纤维素，优选以这样的量，即，使得乙基纤维素为半透膜的成膜聚合物。使用乙基纤维素是非常有利的，因为它能够在不存在丙酮的情况下溶解以提供包覆组合物。而且，已经发现，本发明渗透剂型能够以这样的方式设计，即，使得它在摄取渗透剂型和开始释放生物活性成分之间没有明显的滞后时间。而且，已经发现，至少本发明渗透剂型的优选实施方式在与含水液体开始接触后的2-12小时内提供生物活性成分的基本零级释放分布。
所述乙基纤维素的乙氧基含量优选为40-55％，更优选为43-53％，最优选为45-52％。百分比乙氧基取代基于取代产物的重量，以及根据Zeisel气相色谱技术如ASTM D4794-94(2003)中所述测定。这些乙氧基含量相当于1.9-3.0，优选2.1-2.9，更优选2.3-2.8的乙基DS。将乙基纤维素的分子量表示为乙基纤维素在80体积％甲苯和20体积％乙醇混合物中的5重量％溶液的在25℃测量的粘度。乙基纤维素浓度基于甲苯、乙醇和乙基纤维素的总重量。所述粘度如在ASTM D914-00中概述和如在ASTM D446-04(其被引用在ASTM D914-00中)中进一步的描述使用Ubbelohde管测量。所述乙基纤维素的粘度优选从2mPa.s，更优选从5Pa.s，最优选从10mPa.s至400mPa.s，优选至100mPa.s，更优选至50mPa.s。优选地，乙基纤维素的量为约10至约90％，更优选为约20至约80％，并且最优选为约30至约70％，基于所述半透膜的总干重。
所述半透膜还包含丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物，例如包含丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或其组合的聚合单元的均聚物或共聚物，优选为包含丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-4-烷基酯、丙烯酸或甲基丙烯酸的氨基C1-4-烷基酯或其组合的聚合单元的均聚物或共聚物，例如包含以下物质的聚合单元：甲基丙烯酸、丙烯酸乙基酯(丙烯酸乙酯)、丙烯酸甲基酯(丙烯酸甲酯)、甲基丙烯酸甲基酯(甲基丙烯酸甲酯)、甲基丙烯酸丁基酯(甲基丙烯酸丁酯)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯(甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯)、丙烯酸二甲基氨基乙基酯(丙烯酸二甲基氨基乙酯)、甲基丙烯酸三甲基铵基乙基酯(methacrylic acid trimethylammoniumethylester)、丙烯酸三甲基铵基乙基酯(acrylic acid trimethylammoniumethyl ester)或其组合，包括可得自Evonik Industries的Eudragit聚合物家族。所述丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物优选为上述单体的均聚物或共聚物。丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物通常为水不溶性聚合物。Eudragit家族的丙烯酸类和甲基丙烯酸类聚合物是本领域公知的，以及包括许多不同聚合物，涉及EudragitL 100-55(Eudragit L30D的喷雾干燥形式)、Eudragit L30D、Eudragit L100、Eudragit S 100、Eudragit 4135F、Eudragit E100、Eudragit EPO(E100粉末形式)、Eudragit RL30D、Eudragit RL PO、Eudragit RL 100、Eudragit RS 30D、Eudragit RS PO、Eudragit RS 100、Eudragit NE 30D和Eudragit NE 40D。丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物的量优选为约2至约60％，更优选为约5至约40％，并且最优选为约10至约30％，基于所述半透膜的总干重。
在所述半透膜中，所述乙基纤维素和所述丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物的重量比优选为约0.1-15∶1，更优选为约0.5-10∶1，最优选为约1-5∶1。
所述半透膜还包含水可溶性增塑剂。典型的水可溶性增塑剂为单体化合物或重均分子量为至多10,000的低聚化合物，优选为柠檬酸三乙酯、三醋汀、聚乙二醇，特别为重均分子量为2000-6000的聚乙二醇如PEG 4000，失水山梨醇聚氧乙烯醚单油酸酯(可在商品名Tween下商购，例如Tween 20或Tween 80)，并且最优选为甘油。水可溶性增塑剂的量优选为约2至约70％，更优选为约5至约50％，并且最优选为约10至约40％，基于所述半透膜的总干重。
在所述半透膜中，乙基纤维素和水可溶性增塑剂的重量比优选为约0.1-20∶1，更优选为约0.5-10∶1，最优选为约0.9-3.4∶1。
一般地，乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和水可溶性增塑剂的总量为约85-100％，优选为约90-100％，更优选为约95-100％，最优选为约98-100％，基于所述半透膜的总干重。
除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜包含不超过约15％，优选不超过约10％，更优选不超过约5％，最优选不超过约2％的水可溶性物质，基于所述半透膜的总干重。具体地，除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不包含或者包含不超过约15％，优选不超过约10％，更优选不超过约5％，最优选不超过约2％的被称为成孔剂的水可溶性物质。成孔剂的已知实例为氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨醇、甘露醇或羟基丙基纤维素。如果除了水可溶性增塑剂之外所述半透膜包含超过15％的成孔剂，过高的生物活性成分量将通过膜被释放，这对于本发明渗透剂型而言是不理想的。
所述半透膜可包含其它任选添加剂，例如水不溶性增塑剂。水不溶性增塑剂的实例包括己二酸酯、壬二酸酯、enzoates、柠檬酸酯、硬脂酸酯、isoebucates、癸二酸酯，例如柠檬酸三正丁酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯和柠檬酸酯。优选的水不溶性增塑剂为乙酰化甘油单酯、葡萄籽油、橄榄油、芝麻油、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、草酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯和三(丁酸)甘油酯。最优选的水不溶性增塑剂为柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯和癸二酸二丁酯。
如果所述半透膜包含一种或多种任选添加剂，它们的总量通常为至多约15％，优选为至多约10％，更优选为至多约5％，基于半透膜的总干重。
优选地，在所述芯(a)周围的半透膜(b)为约10至约45％，优选为约15-35％，最优选约20-30％，基于所述芯(a)的重量。
本发明渗透剂型的芯(a)可包含宽范围的生物活性成分，例如维生素、草药(herbals)以及矿物补充剂和药物。所述生物活性成分包括疏水性、亲水性和两亲性化合物。药物可为可药用盐、溶剂化物、对映异构体、酯及其混合物的形式。适合的实例包括以下类别的药物：中枢神经***刺激剂、阿片样药物、抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗高血压药、***、巴比妥酸盐类药物、精神兴奋药、***类药物、儿茶酚胺类药物、心血管药物、血小板聚集抑制剂、镇痛药、抗微生物剂、利尿药和解痉剂，不过，按需要也可使用其它类别的药物。具体实例包括哌醋甲酯(methylphenidate)、***类(amphetamines)、格列吡嗪(glipizide)、多沙唑嗪(doxazosin)、伊拉地平(isradipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、苄氟噻嗪(bendroflumethazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氢化可的松(hydrocortisone)、布洛芬(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、羟可酮(oxycodone)、单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate)、坦舒洛辛(tamsulosinhydrochloride)、盐酸哌甲酯(methylphenidate hydrochloride)、盐酸维拉帕米(verapamil hydrochloride)、盐酸伊托必利(itopride hydrochloride)、沙丁胺醇气雾剂(salbutamol aerosol)、盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)、盐酸伪麻黄碱(pseudoephedrine hydrochloride)、盐酸奥昔布宁(oxybutyninhydrochloride)、盐酸苯丙醇胺(phenylpropanolamine hydrochloride)、非洛地平(felodipine)、氟哌啶醇(haloperidol)、desvenlafaxin、卡马西平(carbamazepine)、伊拉地平(isradipine)、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)、二甲双胍(metformin)和卡维地洛(carvedilol)。在水中极易溶的或不易溶的其它有用的药物披露于美国专利5,021,053，第10栏第26-68行，和第11栏第1-50行。优选地，所述药物构成所述芯(a)(不含包衣重量)的总干重的约1至约80％，更优选为约4至约50％。
所述芯可由一个包含生物活性材料的层组成，例如在图1中所示。下面进一步描述由一个层组成的芯。
可选择地，所述芯可由两个层组成，例如在图2和3中所示，或者甚至由更多层组成，通常为三个层(未示出)。在本发明的这种实施方式中，所述芯(a)包含(i)包含所述生物活性成分的第一层，通常称为″药物层″，和(ii)包含聚合物溶胀剂的第二层。第二层通常被称为″推动层″，由于所述聚合物溶胀剂在与外部流体接触后膨胀并推动活性成分通过通道。优选地，药物层构成芯(a)的总干重的约5至约95％，更优选约50至约80％。优选地，推动层构成芯(a)的总干重的约5至约95％，更优选约20至约50％。
所述药物层优选包含约1至约80重量％，更优选约4至约50重量％的一种或多种如上所述的生物活性材料，基于药物层的干重。
所述药物层优选包含非交联或轻微交联的亲水性聚合物，其在外部流体透过膜后用作生物活性材料的聚合物助悬剂。优选的聚合物助悬剂包括分子量为30,000-1,000,000的聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)；分子量为10,000-360,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)；阴离子和阳离子水凝胶；聚(乙烯基醇)，其具有低乙酸酯残留(acetate residual)，任选与乙二醛、甲醛或戊二醛交联，并具有200-30,000的聚合度；甲基纤维素；羧甲基纤维素；或N-乙烯基内酰胺的水可溶胀聚合物。优选的聚合物是形成水凝胶的聚合物，例如分子量为450,000-1,000,000的CarbopolTM酸性羧基聚合物；CyanamerTM聚丙烯酰胺；交联的水可溶胀茚-马来酸酐聚合物，分子量为80,000-200,000的GoodriteTM聚丙烯酸；PolyoxTM聚环氧乙烷聚合物，其分子量为约100,000至小于1,000,000，更优选为约100,000至约500,000，最优选为约100,000至约300,000；羟丙基甲基纤维素或淀粉接枝共聚物。形成水凝胶的代表性聚合物是本领域已知的，例如在美国专利3,865,108(授权于Hartop)；4,002,173(授权于Manning)；4,207,893(授权于Michaels)中；以及在Chemical RubberCompany，Cleveland，Ohio出版的Scott和Roff的Handbook of CommonPolymers中。最优选的亲水性助悬剂为环氧乙烷聚合物，更优选为在商品名PolyoxTM WSR下可从The Dow Chemical company商购的亲水性助悬剂。它可以以各种级别得到，取决于它的分子量MW。聚环氧乙烷的重均分子量MW通常可为约100,000至小于1,000,000，更优选为约100,000至约500,000，最优选为约100,000至约300,000。聚环氧乙烷的优选级别的实例包括POLYOXTM WSR N-10(MW为约100,000)、WSR N-80(MW为约200,000)和WSR N-750(MW为约300,000)。优选地，所述聚合物助悬剂构成所述芯(a)中的药物层的总干重的0至约97％，更优选为约15至约90％，最优选为约50至约90％。
所述药物层还可包含一种或多种可药用惰性赋形剂。本申请使用的术语″可药用惰性赋形剂″包括在制造渗透控制剂型领域中使用的和在文献中描述的所有赋形剂。具体实例包括粘合剂、渗透剂、润滑剂/助流剂、稀释剂、表面活性剂、pH调节剂、稳定剂和颜料/着色剂。
所述药物层优选包含粘合剂，所述粘合剂不同于用作生物活性材料的聚合物助悬剂的亲水性聚合物。粘合剂的优选实例包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(优选为生理上可接受的盐的形式)、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、***树胶、聚乙烯基醇、支链淀粉(pullulan)、预胶化淀粉、琼脂、黄蓍胶、海藻酸钠或丙二醇。所述粘合剂优选为水可溶性的和生理上可接受的。所述粘合剂优选构成所述芯(a)中的药物层的总干重的0至约30％，更优选为0至约10％。
而且，所述药物层优选包含渗透剂。本申请使用的术语″渗透剂″包括在Pharmacoepias中，或者在″Hager″中以及在Remington′s Pharmaceuticalsciences中提及的适于导致渗透的所有可药用惰性水可溶性化合物。适合作为渗透剂的化合物的实例包括无机酸的水溶性盐如氯化镁或硫酸镁、氯化锂、氯化钠、氯化钾、磷酸氢锂、磷酸氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢锂、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾；有机酸的水溶性盐如乙酸钠、乙酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠和抗坏血酸钠；具有高水溶性的非离子有机化合物，例如，糖类如甘露醇、山梨醇、***糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖和棉子糖；水溶性氨基酸如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸或甲硫氨酸；脲和脲衍生物。所述渗透剂优选构成所述芯(a)中的药物层的总干重的0至约30％，更优选0至约20％，最优选0至约10％。
有利地，所述药物层另外包含润滑剂，润滑剂也被称为″助流剂″。润滑剂的具体实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、氢化蓖麻油、脂肪酸的蔗糖酯、微晶蜡、黄蜂蜡或白蜂蜡。它们的量优选为0至约2％，更优选为0至约1％，基于所述芯(a)中的药物层的总重量。
所述药物层可另外包含pH调节剂。pH调节剂是帮助将药物周围的局部环境的pH维持在有利于药物的溶出或悬浮的值的物质。pH调节剂的具体实例包括磷酸氢二钠、抗坏血酸钠、葡甲胺、柠檬酸钠、三甲醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氧化镁、氢氧化镁、氨、磷酸三钠、二乙醇胺、乙二胺或L-赖氨酸。
稀释剂的具体实例包括碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖赋形剂、果糖、高岭土、拉克替醇、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、砂糖或蔗糖。
优选颜料或着色剂包括任何FDA批准的用于口服用途的那些，例如氧化铁。它们的量优选为0至约3％，更优选为0至约2％，基于所述芯(a)中的药物层的总重量。
优选稳定剂包括抗氧化剂或缓冲剂。
所述推动层通常包含聚合物溶胀剂。所述聚合物溶胀剂优选构成约5至约70％，更优选为约15至约60％，最优选为约25至约60％，基于推动层的总干重。所述聚合物溶胀剂通常为亲水性聚合物，其被设计成与水或含水生物流体接触后溶胀或膨胀。溶胀剂呈现出将相当一部分吸入的水保留在聚合物结构中的能力。通常，所述聚合物溶胀剂溶胀或膨胀至非常高的程度，通常呈现出2-50倍的体积增加。上述亲水性聚合物可用作聚合物溶胀剂，只要它们具有希望的溶胀性质即可。通常，与在所述药物层中用作助悬剂的亲水性聚合物相比，所述聚合物溶胀剂具有较高的分子量。最优选的聚合物溶胀剂为环氧乙烷聚合物，更优选为PolyoxTM聚环氧乙烷或羟丙基甲基纤维素。聚环氧乙烷的重均分子量通常可为约1,000,000至约7,000,000，并且更特别为约4,000,000至约7,000,000。特别优选为POLYOX WSR-N750、POLYOXTM WSR促凝剂、POLYOXTM WSR-301和/或WSR-303。
推动层可进一步包含一种或多种可药用惰性赋形剂，例如粘合剂、渗透剂、润滑剂、pH调节剂、稀释剂、颜料或稳定剂。优选的赋形剂为上面对于药物层所述的那些。推动层优选包含与药物层不同的颜料。
所述粘合剂优选构成所述芯(a)中的推动层的总干重的0至约20％，更优选约1至约10％。
所述渗透剂优选构成所述芯(a)中的推动层的总干重的0至约60％，更优选约15至约50％。
可选择地，所述芯可由一个包含生物活性材料的层组成，例如在图1中所示。有利地，该层包含对于所述药物层所述的类型和含量的生物活性材料和对于上面的推动层所述的类型和含量的聚合物溶胀剂。推动层可进一步包含一种或多种可药用惰性赋形剂，例如对于药物层所述的类型和含量的粘合剂、渗透剂、润滑剂、pH调节剂、稀释剂或稳定剂。通常，在一层的芯中不含助悬剂。
本申请使用的术语通道包括开口(aperture)、孔口(orifice)、钻孔(bore)、孔洞(hole)、弱化区域或易蚀元件，例如腐蚀以形成渗透通道用于从剂型释放生物活性成分的胶塞。通道的具体描述可参见美国专利3,845,770；3,916,899；4,034,758；4,077,407；4,783,337和5,071,607。优选地，钻孔，例如机械钻孔或，更优选地，激光钻孔贯穿半透膜用于形成通道。
更优选为这样的渗透剂型，其中
所述芯(a)包含
(ai)药物层，其包含生物活性成分、一种或多种环氧乙烷聚合物、任选的一种或多种粘合剂、任选的一种或多种渗透剂、任选的颜料和任选的润滑剂；
(aii)推动层，其包含一种或多种环氧乙烷聚合物、任选的一种或多种粘合剂、任选的一种或多种渗透剂、任选的颜料和任选的润滑剂；以及
半透膜(b)包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和选自柠檬酸三乙酯、三醋汀、聚乙二醇和甘油的水可溶性增塑剂，条件是：除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不含水可溶性物质或者包含不超过10重量％水可溶性物质，基于所述半透膜的总干重。
最优选这样的渗透剂型，其中
所述芯(a)包含
(ai)药物层，其包含，基于所述药物层的总重量，约1至约80重量％，更优选约4至约50重量％所述生物活性成分、约15至约90重量％，最优选约50至约90重量％一种或多种环氧乙烷聚合物、0至约10重量％一种或多种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂、0至约30重量％，更优选0至约20重量％，最优选0至约10重量％的渗透剂、0至约3％，更优选0至约2重量％颜料和0至约2重量％，更优选0至约1重量％润滑剂；
(aii)推动层，其包含，基于所述推动层的总重量，约5至约70％，更优选约15至约60％，最优选约25至约60％一种或多种环氧乙烷聚合物、0至约20％，更优选约1至约10重量％一种或多种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂、0至约60重量％，更优选约15至约50重量％一种或多种渗透剂、0至约2重量％颜料和0至约2重量％，更优选0至约1重量％润滑剂；以及
半透膜(b)包含，基于半透膜(b)的总干重，约10至约90％，更优选约20至约80％，并且最优选约30至约70％乙基纤维素、约2至约60％，更优选约5至约40％，并且最优选约10至约30％丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和约2至约70％，更优选约5至约50％，并且最优选约10至约40％选自柠檬酸三乙酯、三醋汀和甘油的水可溶性增塑剂，条件是：除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不含水可溶性物质或者包含不超过约10重量％，更优选不超过约5重量％，最优选不超过约2重量％的水可溶性物质。
本发明的渗透剂型可另外在半透膜上包含修饰层。修饰层优选为水溶性的以及可为着色的或透明的，例如在商品名Opadry和Opadry Clear下已知的包衣。
至少在本发明渗透剂型的优选实施方式中，当时间t为2-12小时时，累积药物释放以百分数计符合零级释放的公式：
在拟合测试后，Y＝100k(t-Tlag)。Tlag表示滞后时间，其为2小时。Y为以百分数计的累积药物释放以及k为常数。在线性拟合后，相关系数R2为＞0.9，优选为＞0.95。
本发明渗透剂型可通过标准技术制造。制造方法包括以下步骤：
I)由所述生物活性成分和任选成分形成芯，
II)用包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物、水可溶性增塑剂和任选成分的膜组合物包覆所述芯，从而提供半透膜；
III)在所述半透膜中创建至少一个通道；以及任选地
IV)将修饰层施用至渗透剂型。
在一个优选方面，所述制造方法包括以下步骤
Ia)将所述生物活性成分与聚合物助悬剂和一种或多种任选成分共混，并任选粒化所述共混物；
Ib)将聚合物溶胀剂与一种或多种另外成分共混，并任选粒化该共混物；
Ic)将步骤Ia)的共混物或颗粒组合成第一层，并将步骤Ib)的共混物或颗粒组合成第二层，并组合所述的两个层以制造芯(a)，所述芯(a)包含(i)包含所述生物活性成分、所述亲水性助悬剂和任选成分的第一层和(ii)包含所述聚合物溶胀剂和另外成分的第二层；
II)用包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物、水可溶性增塑剂和任选成分的膜组合物包覆所述芯(a)，从而提供半透膜；
III)在所述半透膜中创建至少一个通道；以及任选地
IV)将修饰层施用至渗透剂型。
在步骤I)、Ia)和Ib)中，所述生物活性成分和其它成分可按已知方式共混。任选地将共混物粒化，优选通过已知的湿粒化技术，例如通过使用水或醇如乙醇进行湿粒化，接着在适当的情况下进行颗粒的干燥和任选的筛分步骤。可将任选粒化的共混物通过压片方法压制成预选的形状。如果制备了至少一个独立的药物层和至少一个独立的推动层，可将所述层以图2和3所示的方式组合起来。
可将半透膜通过以下方法施用至压坯(pressed shape)：模塑、喷雾或浸渍压坯到半透膜原料中，或者使用在美国专利2,779,241；J.Am.Pharm.Assoc，第48卷，第451-459页，1979；和ibid，第49卷，第82-84页，1960中描述的空气悬浮规程。其它标准制造规程描述于Modern Plastics Encyclopedia，第46卷，第62-70页，1969；和Remington的Pharmaceutical Sciences，第14版，第1626-1678页，1970，Mack Publishing Company，Easton，Penna出版。除了乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和一种或多种任选添加剂之外，半透膜的原料通常包含一种或多种溶剂。所述溶剂广泛地包含选自以下的成员：含水溶剂、醇、酮、酯、醚、脂族烃、卤化溶剂、脂环族溶剂、芳族溶剂、杂环溶剂及其混合物。典型的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基乙酸酯(ethylene glycol monoethyl acetate)、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、***、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、石脑油、1，4-二噁烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水及其混合物。最优选的溶剂为醇，例如乙醇。对于溶解乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和水可溶性增塑剂，不需要使用丙酮。
参照附图描述本发明的优选实施方式。
图1示出渗透剂型101，其包含芯102、半透膜105和一个或多个通道106。
图2示出包含芯202的渗透剂型201的优选实施方式。所述芯由推动层203和包含生物活性成分204的药物层207组成。所述芯被半透膜205覆盖。在所述半透膜205中的通道206将所述芯的不能通过半透膜205的成分与渗透剂型201外部连接。
图3示出包含芯302的渗透剂型301的另一优选实施方式。所述芯由推动层303和包含生物活性成分(未示出)的药物层307组成。所述芯被半透膜305覆盖。在所述半透膜305中的通道306将所述芯的不能通过半透膜305的成分与渗透剂型301外部连接。
当将渗透剂型101、202或301置于外部含水流体如水、胃液或肠液中时，含水流体，主要是水，通过通道106、206、306和半透膜105、205、305进入到芯102、202、302中，以及任选在渗透剂(未示出)影响下，药物(图2中的204，用点表示)部分或全部地溶解或悬浮在含水流体中(未示出)。芯102，优选推动层203、303，包含聚合物溶胀剂(未示出)，所述聚合物溶胀剂在吸收水后溶胀并推动在芯102中，优选在所述药物层207、307中的药物通过通道106、206、306，并由此提供药物的持续释放或受控释放。
特别优选的本发明的实施方式在表1中示出。
表1
Figure BDA0000131912600000141
药物层优选为芯的5-95％，更优选为芯的50-80％
推动层优选为芯的5-95％，更优选为芯的20-50％
通过下列实施例进一步说明本发明，不应将这些实施例视为限制本发明范围。除非另作说明，所有百分数、份数和比率均以重量计。
实施例1-4和对比例B
渗透剂型根据下列通用规程制备。成分和成分的量列在表2中。
药物层：将格列吡嗪、PolyoxTM WSR N-80和Fe2O3共混并通过60目筛筛分。将共混物使用95％乙醇湿粒化。通过20目筛筛分颗粒。将颗粒在烘箱中于40℃干燥12小时，然后研磨。将颗粒通过18目筛筛分并与硬脂酸镁共混。
推动层：将PolyoxTM WSR促凝剂、PolyoxTM WSR N-750、Methocel E5纤维素醚、NaCl和Fe3O4共混并通过60目筛筛分。Methocel E5纤维素醚为美国药典中的Hypromellose 2910，以及甲氧基取代度约29％，羟丙氧基取代度约10％和粘度为4-6mPa.s，使用Ubbelohde粘度计在20℃作为2重量％水溶液测量。将共混物使用97.5％乙醇湿粒化。通过20目筛筛分颗粒。将颗粒在烘箱中于40℃干燥12小时，然后研磨。将颗粒通过18目筛筛分并与硬脂酸镁共混。
实施例1-4的半透膜：将30g ETHOCEL Standard 20乙基纤维素溶解在400mL 95％乙醇中。ETHOCEL Standard 20乙基纤维素的溶液粘度为18-22cP(mPa.s)，在Ubbelohde粘度计中作为5wt.％溶液在25℃测量。溶剂为80％甲苯和20％乙醇。乙氧基含量为48.0-49.5％。ETHOCEL Standard 20乙基纤维素可从The Dow Chemical Company商购。将7.5g EUDRAGITTM RL100溶解在100mL 95％乙醇中。EUDRAGITTM RL 100为具有低季铵基团含量的丙烯酸和甲基丙烯酸的甲基酯和乙基酯的共聚物。将甘油溶解在100mL95％乙醇中。将这些溶液共混。
对比例B的半透膜：对比例B的半透膜以与实施例1-4的半透膜相同的方式制备，不同的是未使用EUDRAGITTM RL 100。
片剂制备：将所述药物层的成分压成第一层，然后将推动层的成分压缩并随后压在药物层上。将170mL包衣制剂溶液以2.15mL/min喷到包衣盘中的旋转片剂上。将包衣条件保持在45-60％相对湿度。在包衣过程结束后，用激光通过半透膜钻孔。孔的直径应小于2mm。
对比例A：
对比例A为可商购渗透剂型，其中所述半透膜由乙酸纤维素和聚乙二醇组成。
表2
Figure BDA0000131912600000151
通过将6个渗透剂型样品置于缓冲溶液中测试药物释放，所述缓冲溶液通过以下方法制备：将54.4g KH2PO4和7.168g NaOH溶解在8L水中以制造pH为6.8的溶液。借助于水浴，将缓冲溶液的温度保持在37℃。在0小时，2小时，4小时，8小时，12小时和16小时，通过UV-分光光度法以276nm和1cm的程长(吸收池厚度)测量药物释放。通过用格列吡嗪在甲醇中的浓度为1，2，4，8，10，12和20微克/毫升的一系列标准溶液的UV吸收来比较UV吸收，测定药物在人工肠液中的浓度。
将药物释放试验重复三次以测试再现性。结果列在表3中。
表3
Figure BDA0000131912600000161
表3的结果说明，可使本发明渗透剂型适合于实现与对比例A基本相同的药物释放分布，对比例A在半透膜中包含乙酸纤维素作为成膜聚合物。实施例1的药物释放分布符合在2-12小时零级释放的要求。在线性拟合后，实施例1，试验1的R2为0.999；实施例1，试验2的R2为0.9986以及实施例1，试验3的R2为0.9924，对比例A的R2为0.9878。
表4
Figure BDA0000131912600000162
实施例4的渗透剂型在4-16小时实现与对比例A相当的药物释放分布，并且甚至不像对比例A的渗透剂型一样在摄取渗透剂型和开始释放生物活性成分之间具有明显滞后时间。
实施例2-4的药物释放分布从2-12小时符合零级释放的要求。在线性拟合后，实施例2的R2为0.9736；实施例3的R2为0.9988，实施例4的R2为0.9999以及对比例A的R2为0.9878。在线性拟合后，对比例B的R2为0.98。
在对比例B中，发现所有片剂在渗透剂型与缓冲溶液接触时碎裂。这对于渗透剂型而言是不适合的。
参考符号的列举
101  渗透剂型
102  芯
105  半透膜
106  通道
201  渗透剂型
202  芯
203  推动层
204  生物活性成分
205  半透膜
206  通道
207  药物层
301  渗透剂型
302  芯
303  推动层
305  半透膜
306  通道
307  药物层

Claims (12)

1.渗透剂型，其包含：
(a)包含生物活性成分的芯；
(b)覆盖所述芯的半透膜；和
(c)至少一个通过所述半透膜的通道，
其中所述半透膜包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和水可溶性增塑剂，条件是：除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不包含水可溶性物质或者包含不超过15重量％的水可溶性物质，基于所述半透膜的总干重。
2.权利要求1的渗透剂型，其中所述半透膜包含10-90重量％乙基纤维素和2-60重量％丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物，基于所述半透膜的总重。
3.权利要求1或2的渗透剂型，其中在所述半透膜中所述乙基纤维素和所述丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物的重量比为0.1-15∶1。
4.权利要求1-3中的任一项的渗透剂型，其中所述半透膜包含2-70重量％所述水可溶性增塑剂。
5.权利要求1-4中的任一项的渗透剂型，其中所述乙基纤维素、所述丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和所述水可溶性增塑剂的总重为85-100％，基于所述半透膜的总干重。
6.权利要求1-5中的任一项的渗透剂型，其中所述芯(a)包含(i)包含所述生物活性成分的第一层和(ii)包含聚合物溶胀剂的第二层。
7.权利要求1-6中的任一项的渗透剂型，其中所述芯(a)包含
(ai)药物层，其包含生物活性成分、任选的一种或多种环氧乙烷聚合物、任选的一种或多种粘合剂、一种或多种渗透剂、任选的颜料和任选的润滑剂；
(aii)推动层，其包含一种或多种环氧乙烷聚合物、任选的一种或多种粘合剂、任选的一种或多种渗透剂、任选的颜料和任选的润滑剂；以及
所述半透膜(b)包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和选自柠檬酸三乙酯、三醋汀、聚乙二醇和甘油的水可溶性增塑剂，条件是：除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不含水可溶性物质或者包含不超过10重量％的水可溶性物质，基于所述半透膜的总干重。
8.权利要求7的渗透剂型，其中所述芯(a)包含
(ai)药物层，其包含，基于所述药物层的总重量，4-50重量％所述生物活性成分、15-90重量％一种或多种环氧乙烷聚合物、0-10重量％一种或多种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂、0-10重量％渗透剂、0-2重量％颜料和0-1重量％润滑剂；
(aii)推动层，其包含，基于所述推动层的总重量，15-60重量％一种或多种环氧乙烷聚合物、1-10重量％一种或多种选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的粘合剂、15-50重量％一种或多种渗透剂、0-2重量％颜料和0-1重量％润滑剂；以及
所述半透膜(b)包含，基于所述半透膜(b)的总重量，30-70重量％乙基纤维素、5-40重量％丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物和10-40重量％选自柠檬酸三乙酯、三醋汀和甘油形式的水可溶性增塑剂，条件是：除了水可溶性增塑剂之外，所述半透膜不含水可溶性物质或者包含不超过5重量％水可溶性物质。
9.权利要求1-8中的任一项的渗透剂型，其中当时间t为2-12小时时，以百分数计的累积药物释放符合零级释放的公式：
在拟合测试后，Y＝100k(t-Tlag)，其中Tlag为2个小时的滞后时间，Y为所述以百分数计的累积药物释放以及k为常数，以及
在线性拟合后，相关系数R2为＞0.9。
10.权利要求1-9中的任一项的渗透剂型，其特征在于在摄取所述渗透剂型和开始释放所述生物活性成分之间没有滞后时间。
11.制备权利要求1-10中的任一项的渗透剂型的方法，其包括以下步骤：
I)由所述生物活性成分和任选成分形成芯；
II)用包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物、水可溶性增塑剂和任选成分的膜组合物包覆所述芯，从而提供半透膜；
III)在所述半透膜中创建至少一个通道；以及任选地
IV)将修饰层施用至所述渗透剂型。
12.权利要求11的方法，其包括以下步骤
Ia)将所述生物活性成分与聚合物助悬剂和一种或多种任选成分共混，并任选地粒化所述共混物；
Ib)将聚合物溶胀剂与一种或多种另外成分共混，并任选地粒化所述共混物；
Ic)将步骤Ia)的共混物或颗粒组合成第一层并将步骤Ib)的共混物或颗粒组合成第二层，并组合所述的两个层以制造芯(a)，所述芯(a)包含(i)包含所述生物活性成分、所述亲水性助悬剂和任选成分的第一层，和(ii)包含所述聚合物溶胀剂和另外成分的第二层；
II)用包含乙基纤维素、丙烯酸类或甲基丙烯酸类聚合物、水可溶性增塑剂和任选成分的膜组合物包覆所述芯(a)以提供半透膜；
III)在所述半透膜中创建至少一个通道；以及任选地
IV)将修饰层施用至所述渗透剂型。
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