KR20140063763A - 중간체를 단리하지 않는 알칼로이드의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 중간체를 단리하지 않으면서 알칼로이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2011년 9월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 61/532,253호를 우선권 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 알칼로이드의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 방법은 일반적으로 알칼로이드의 다-단계 합성에서 생성된 중간체 화합물의 단리를 피한다.
발명의 배경
알칼로이드는 전형적으로 진통제 또는 약물/알콜 중단 제로서 사용되는 중요한 제약이다. 알칼로이드의 제조는 일반적으로 다수의 합성 단계를 통해 진행되며, 여기에서 각각의 단계는 이후의 합성 단계가 실행될 수 있기 전에 중간체의 단리를 필요로 한다. 반응 부산물은 이후의 합성 단계를 방해하고 이것이 수율을 낮추거나 반응을 완전히 멈출 수 있기 때문에 이를 포함한 여러가지 이유로 단리가 필요해진다. 또한, 중간체 자체의 단리는 전체 합성의 수율 및 효율을 낮출 수 있는 추가의 합성 단계이다. 기재된 알칼로이드의 합성의 다-단계 성질은 상업적인 응용을 위한 그의 이용가능성을 제한하고 있다.
따라서, 중간체의 단리를 필요로 하지 않는 주요 알칼로이드로의 합성 경로가 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 중간체를 단리하지 않으면서 알칼로이드를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 중간체를 단리하지 않으면서 화학식 I을 포함한 화합물로부터 화학식 II를 포함한 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 방법은 하기 반응식에 따라서 (a) 화학식 I을 포함한 화합물을 고리 형성 제 및 양성자 공여체와 접촉시켜 화학식 V를 포함한 화합물을 형성하고; (b) 화학식 V를 포함한 화합물을 R16OCOX와 접촉시켜 화학식 VI을 포함한 화합물을 형성하고; (c) 화학식 VI을 포함한 화합물을 가수분해 제와 접촉시켜 화학식 II를 포함한 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R8 및 R8'는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐 및 {-}OR15로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 {-}OR15이고;
R6, R7, R16 및 R17은 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 수소 및 {-}OR15로부터 선택되고;
R15는 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된다]
또 다른 측면에서, 본 발명은 중간체를 단리하지 않으면서 화학식 I을 포함한 화합물로부터 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 방법은 하기 반응식에 따라서 (a) 화학식 I을 포함한 화합물을 고리 형성 제 및 양성자 공여체와 접촉시켜 화학식 V를 포함한 화합물을 형성하고; (b) 화학식 V를 포함한 화합물을 보호 기를 함유한 시약과 접촉시켜 화학식 VII을 포함한 화합물을 형성하고; (c) 화학식 VII을 포함한 화합물을 R16OCOX와 접촉시켜 화학식 VIII을 포함한 화합물을 형성하고; (d) 화학식 VIII을 포함한 화합물을 가수분해 제와 접촉시켜 화학식 IX를 포함한 화합물을 형성하고; (e) 화학식 IX를 포함한 화합물을 탈보호 제와 접촉시켜 화학식 II를 포함한 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R8 및 R8'는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐 및 {-}OR15로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 {-}OR15이고;
R6, R7, R16 및 R17은 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 수소 및 {-}OR15로부터 선택되고;
R15는 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
PG는 보호 기이고;
X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된다]
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 중간체를 단리하지 않으면서 화학식 I을 포함한 화합물로부터 화학식 IV를 포함한 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다. 방법은 하기 반응식에 따라서 (a) 화학식 I을 포함한 화합물을 고리 형성 제 및 양성자 공여체와 접촉시켜 화학식 V를 포함한 화합물을 형성하고; (b) 화학식 V를 포함한 화합물을 브롬화 시약 및 임의의 보호 기 시약과 접촉시켜 화학식 X을 포함한 화합물을 형성하고; (c) 화학식 X을 포함한 화합물을 제거 제와 접촉시켜 화학식 IV를 포함한 화합물을 형성하는 것을 포함한다.
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R5 및 R8은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐 및 {-}OR15로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 {-}OR15이고;
R6 및 R17은 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
R15는 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
PG는 보호 기이다]
본 개시내용의 다른 특징 및 반복은 본 명세서에서 더욱 상세히 설명된다.
발명의 상세한 설명
간략하게, 본 발명은 중간체를 단리하지 않는 알칼로이드의 다양한 합성에 관한 것이다. 시약, 용매 및 추출 조건의 선택은 반응 중간체의 단리 필요성을 피한다. 본 명세서에서 사용된 것과 같이, 중간체를 단리하지 않는 방법은, 원하는 알칼로이드를 형성하기 위한 합성 경로에서 반응 혼합물로부터 중간체를 단리하는 단계가 없는 방법을 의미한다.
반응 생성물은 일반적으로 하기 구조를 갖는 알칼로이드를 포함한다. 하기 융합된 고리 구조는 알칼로이드 고리 구조의 개개의 원자와 관련된 번호매김을 나타낸다.
코어 구조는 본 명세서에 기재되고 다양한 도면에 나타낸 것과 같이 치환될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물은 입체중심을 갖고, 따라서 C-15 및 C-16 양쪽 모두가 둘다 분자의 알파 면에 있거나 둘다 분자의 베타 면에 있도록 각각의 입체중심이 R 또는 S 배열을 가질 수도 있다.
(I) 화학식 II를 포함한 화합물의 제조 방법
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I을 포함한 화합물로부터 화학식 II를 포함한 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다. 반응은 일반적으로 하기 단계에 따라 진행되며, 여기에서 중간체가 단리되지 않는다:
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R8 및 R8'는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐 및 {-}OR15로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 {-}OR15이고;
R6, R7, R16 및 R17은 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 수소 및 {-}OR15로부터 선택되고;
R15는 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된다]
한 실시양태에서, R3은 알킬 또는 알콕시이고; R6, R7, R16 및 R17은 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, R1, R2, R5, R8, R8', R14 및 R15는 수소이고; R3은 {-}OCH3이고; R6, R7 및 R17은 메틸이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물은 디히드로시노메닌일 수도 있고, 화학식 II를 포함한 화합물은 (+)-노르디히드로테바인일 수도 있고, 여기에서 C-5, C-9, C-13 및 C-14에서의 배열은 각각 SSRS이다.
(a) 화학식 I을 포함한 화합물로부터 화학식 V를 포함한 화합물의 형성
방법의 첫 번째 단계에서, 화학식 I을 포함한 화합물을 고리 형성 제와 접촉시켜 5-원 고리 형성을 통해 화학식 V를 포함한 화합물을 형성한다. 화학식 I을 포함한 화합물의 고리 형성은 코어 구조에 4,5-에폭시 고리를 형성한다.
(i) 반응 혼합물
고리 형성 반응은 오르소포르메이트 또는 오르소아세테이트와 같은 오르소에스테르 시약으로부터 선택된 고리 형성 제를 포함한다. 오르소포르메이트 화합물은 화학식 CH(OR17)3이고, 오르소아세테이트는 화학식 CCH3(OR17)3이며, 여기에서 R17 기는 히드로카르빌 기로부터 선택된다. 일례의 실시양태에서, R17 기는 독립적으로 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 또 다른 일례의 실시양태에서, 고리 형성 제는 트리메틸 오르소포르메이트이다.
화학식 I을 포함한 화합물 대 오르소에스테르의 몰 비는 변할 수 있고 변할 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물 대 오르소에스테르의 비는 약 1:0.9 내지 약 1:4의 범위이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물 대 오르소에스테르의 비는 약 1:0.9, 또는 약 1:1, 또는 약 1:1.5, 또는 약 1:2, 또는 약 1:2.5, 또는 약 1:3, 또는 약 1:3.5이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물 대 오르소에스테르의 몰 비는 약 1:2이다.
(
ii
) 양성자 공여체
반응 혼합물은 양성자 공여체를 더 포함한다. 양성자 공여체는 일반적으로 약 6 미만의 pKa를 갖는다. 이러한 특징을 가진 적절한 양성자 공여체는 이에 한정되지 않지만 아세트산, 포름산, 메탄술폰산, 인산, 황산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 트리플루오로메탄 술폰산, 톨루엔술폰산 등을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 공여체는 메탄 술폰산이다.
화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 공여체의 몰 비는 약 1:0.5 내지 약 1:5의 범위이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 공여체의 비는 약 1:0.9, 또는 약 1:1, 또는 약 1:1.5, 또는 약 1:2, 또는 약 1:2.5, 또는 약 1:3, 또는 약 1:3.5, 또는 약 1:4, 또는 약 1:4.5, 또는 약 1:5이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 공여체의 몰 비는 약 1:3이다.
(iii) 용매
방법은 용매를 더 포함할 수도 있다. 반응을 위한 용매는 극성 유기 용매, 비-극성 유기 용매 또는 이들의 조합일 수도 있다. 적절한 극성 유기 용매의 비-제한적 예는 아세토니트릴, 아세트산, 아세톤, 알릴 알콜, 부틸 아세테이트, n-부탄올, 클로로벤젠, 클로로메탄, 시클로펜탄, 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 술폰산(DMSO), 1,3-디메틸-1,3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리논(DMI), 1,2-디메톡시에탄(DME), 디메틸아세트아미드(DMAC), 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 브로마이드, 플루오로벤젠, 헥사메틸포스포라미드, 이소부틸메틸케톤, 이소프로판올, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, N-메틸피롤리디논(NMP), 메틸렌 브로마이드, 메틸에틸케톤, 메틸부틸에테르, 메틸테트라히드로푸란, 펜틸 아세테이트, 프로피오니트릴, n-프로판올, n-프로필 아세테이트, 1,2-프로필디올, 테트라히드로푸란, 테트라클로로에탄, 디클로로에탄 등을 포함한다. 적절한 비-극성 유기 용매의 비-제한적 예는 벤젠, 클로로포름 시클로헥산, 시클로펜탄, 디에틸 에테르, 디옥산, 헵탄, 헥산, 펜탄, 톨루엔, 크실렌 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매는 2종 이상의 용매의 혼합물을 포함할 수도 있다. 하나 이상의 유기 용매가 반응에 존재할 때, 용매는 제한없이 어떠한 비로도 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매가 대략 동일한 부피 비로 반응에 존재할 수도 있다. 또 다른 실시양태에서, 하나의 용매가 과량으로 존재할 수도 있다. 2종의 용매가 존재하는 경우에, 용매는 약 1:0.01, 1:0.1, 1:0.5, 1:0.9, 1:1, 1:1.5, 1:2 또는 1:3의 부피 대 부피(v/v) 비로 존재할 수도 있다. 일례의 실시양태에서, 용매는 아세토니트릴 및 메탄올의 혼합물을 포함할 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 유기 용매는 각각 아세토니트릴 및 메탄올의 1:0.1 v/v 혼합물을 포함할 수도 있다.
반응 혼합물에 첨가된 용매의 양은 변할 수 있고 변할 것이다. 일반적으로, 용매 대 화학식 I을 포함한 화합물의 중량 비는 약 1:1 내지 약 100:1의 범위일 수도 있다. 다양한 실시양태에서, 용매 대 화학식 I을 포함한 화합물의 중량 비는 1:1 내지 약 5:1, 약 5:1 내지 약 25:1, 또는 약 25:1 내지 약 100:1의 범위일 수도 있다. 일례의 실시양태에서, 용매 대 화학식 I을 포함한 화합물의 중량 비는 약 5:1 내지 약 20:1의 범위일 수도 있다.
(iv) 반응 조건
화학식 I을 포함한 화합물과 오르소에스테르 사이의 반응을 위한 조건은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 변할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 40℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행될 수도 있다. 대안적인 실시양태에서, 반응은 약 45℃, 약 50℃, 약 60℃ 또는 약 70℃에서 수행될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 반응은 약 63℃에서 수행될 수도 있다. 반응 시간은 변할 수 있고 변할 것이다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 30분에 걸쳐 수행될 수도 있다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 5시간에 걸쳐 수행될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 반응은 약 3시간에 걸쳐 수행될 수도 있다.
화학식 V를 포함한 화합물의 수율은 변할 수 있고 변할 것이다. 일반적으로, 화학식 V를 포함한 화합물의 수율은 적어도 40%이다. 다양한 실시양태에서, 화학식 V를 포함한 화합물의 수율은 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%일 수도 있다.
(v) 추출
이 단계의 반응의 완결 시에, 반응 혼합물이 추가의 공정을 받을 수도 있다. 예를 들어, 용매의 부피를 감소시킬 수도 있다. 진공 감소, 증류, 데칸트법(decanting) 등을 포함한 당 기술분야에 공지된 어떠한 수단에 의하여 용매를 감소시킬 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 용매를 증류에 의해 감소시킨다. 반응은 용매 부피를 증가시키기 위해 용매의 첨가를 더 포함할 수도 있다. 화학식 I을 포함한 화합물의 몰 당 약 0.2 L의 용매 내지 화학식 I을 포함한 화합물의 몰 당 약 5 L의 용매의 범위의 양의 용매와 함께 반응이 수행될 수도 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물 몰 당 약 1 L 내지 약 2 L의 용매로 반응을 시작하고, 이어서 증류에 의해 약 0.2 L 내지 약 0.5 L로 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 용매를 첨가하고 용매의 부피를 감소시키는 공정을 한 번 이상 반복할 수도 있다.
방법은 물의 제거를 또한 포함할 수도 있다. 물 스캐빈져, 무수 시약에 의해, 또는 딘-스타크 장치를 사용한 증류를 포함한 다양한 수단에 의해 물을 제거할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 증류에 의해 용매의 감소가 일어날 때 딘-스타크 장치에 의해 물을 제거한다.
방법은 하나 이상의 용매 추출을 더 포함할 수도 있다. 상들 사이의 추출을 수행하기 위한 방법은 당 기술분야, 예를 들어 문헌 [Morhig et al., Techniques in Organic Chemistry, W.H.Freeman and Co. NY, NY (2003)]에 공지되어 있다. 일반적으로, 2종의 불혼화성 용매가 혼합될 때, 이들은 2개 상 용액을 형성한다. 용매 내의 화합물이 더욱 큰 용해도를 가진 용매 쪽으로 이동하는 경향이 있고, 따라서 하나의 용매로부터 다른 용매로 화합물이 선택적으로 이송될 수 있다. 추가의 시약은 화합물의 용해도 특징을 변형시킴으로써 이러한 이동을 더욱 촉진할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 반응에서 사용된 용매로 추출을 수행할 수도 있다. 다른 실시양태에서, 반응에서 사용된 용매를 감소시키고, 하나 이상의 추출 용매를 첨가할 수도 있다. 바람직하게는, 추출을 위한 용매는 물과 불혼화성이다. 불혼화성이란, 용매를 물에 첨가할 때 2개 상이 생성됨을 의미한다. 물과 일반적으로 불혼화성인 특정한 유기 용매의 비-제한적 예는 벤젠, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 시클로펜탄, 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 에틸렌 디클로라이드, 에틸렌 브로마이드, 플루오로벤젠, 헵탄, 헥산, 이소부틸메틸케톤, N-메틸피롤리디논(NMP), 메틸렌 브로마이드, 메틸에틸케톤, 메틸부틸에테르, 펜틸 아세테이트, 펜탄, n-프로필 아세테이트, 테트라클로로에탄, 톨루엔, 트리클로로에탄, 및 크실렌을 포함한다. 일부 실시양태에서, 추출 용매는 클로로벤젠, 클로로포름 및 톨루엔으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 추출 용매는 톨루엔이다
한 실시양태에서, 양성자 수용체를 추출 혼합물에 첨가할 수도 있다. 양성자 수용체는 일반적으로 약 7 초과, 또는 약 7 내지 약 13, 또는 보다 바람직하게는 약 8 내지 약 10의 pKa를 갖는다. 대표적인 양성자 수용체는 이에 한정되지 않지만 보레이트 염 (예를 들어 NaBO3), 이- 및 삼-염기성 포스페이트 염 (예를 들어 Na2HPO4 및 NaPO4), 비카르보네이트 염, 카르보네이트 염, 히드록시드, 알콕시드 (직쇄 및 분지쇄를 포함하여 메톡시드, 에톡시드, 프로폭시드, 부톡시드 및 펜톡시드 포함), 및 유기 양성자 수용체 (예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 및 N,N-디메틸아미노피리딘) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 리튬, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 적절한 반대이온에 의하여 양성자 수용체가 안정화될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 수용체는 수산화나트륨이다.
반응 혼합물에 첨가되는 양성자 수용체의 양은 변할 수 있고 변할 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 V를 포함한 화합물을 형성하기 위하여 반응에서 사용되는 화학식 I을 포함한 화합물의 출발 몰 량에 대하여 양성자 수용체의 양이 결정된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물과 양성자 수용체의 출발 양 사이의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1:40의 범위이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물의 출발 양과 양성자 수용체의 양 사이의 몰 비는 약 1:4 내지 약 1:10의 범위이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물과 양성자 수용체의 출발 양 사이의 몰 비는 약 1:4, 또는 1:5, 또는 1:6, 또는 1:7, 또는 1:8이다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물과 양성자 수용체의 출발 양 사이의 몰 비는 약 1:6이다.
일부 실시양태에서, 양성자 수용체는 수 용액으로 존재한다. 대안적인 실시양태에서, 수 용액을 양성자 수용체와는 별도로 첨가한다. 수성 계에서 양성자 수용체의 농도는 본 발명의 범위 내에서 변할 수 있고 변할 것이다. 일부 실시양태에서, 농도는 약 1M 내지 약 18M의 범위이다. 다른 실시양태에서, 농도는 약 1M 내지 약 10M의 범위이다. 바람직한 실시양태에서, 수 용액 중에서 양성자 수용체의 농도는 약 5M이다.
추출로부터 얻어진 유기 층은 화학식 V를 포함한 화합물을 함유한다.
(b) 화학식 V를 포함한 화합물로부터 화학식 VI을 포함한 화합물의 형성
방법의 이후의 단계는 화학식 V를 포함한 화합물을 R16OCOX를 포함한 화합물과 접촉시켜 화학식 VI을 포함한 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 항목 (I)(a)에 기재된 것과 같이 화학식 V를 포함한 화합물의 제조 후에 생성된 유기 층에서 화학식 IV를 포함한 화합물을 형성하기 위한 반응이 수행될 수도 있다. 화학식 VI을 포함한 화합물을 형성하기 위한 반응은 화학식 V를 포함한 화합물을 단리하지 않으면서 화학식 V를 포함한 화합물의 합성으로부터 수득된 얻어진 유기 층에서 수행될 수도 있다.
방법은 화학식 V를 포함한 화합물의 합성으로부터 얻어진 유기 층에 대한 양성자 수용체의 첨가를 포함할 수도 있다.
(i) 양성자 수용체
일반적으로, 항목 (I)(a)(v)에 기재된 것으로부터 양성자 수용체를 선택할 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 수용체는 중탄산나트륨이다.
양성자 수용체의 농도에 따라 유기 층에 첨가된 양성자 수용체의 양은 변할 수 있고 변할 것이다. 일부 실시양태에서, 양성자 수용체는 화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 수용체의 출발 양의 약 1:1 내지 약 1:10 범위의 비로 첨가된다. 대안적인 실시양태에서, 양성자 수용체는 화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 수용체의 출발 양의 약 1:2 내지 약 1:5 범위의 비로 첨가된다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 수용체는 화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 수용체의 출발 양의 약 1:2의 비로 첨가된다.
(ii) R
16
OCOX를 포함한 화합물
R16OCOX를 포함한 화합물의 경우, R16은 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌일 수도 있다. 일부 실시양태에서, R16은 1 내지 20개 탄소를 가진 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이고, 분지쇄, 직쇄 또는 시클릭일 수도 있다. 또 다른 실시양태에서, R16은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 일반적으로, 알킬 또는 치환된 알킬은 1 내지 6개 탄소를 갖는다. 한 실시양태에서, R16은 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된다. X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택될 수도 있다. 다른 실시양태에서, X는 염소 및 브롬으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, R16OCOX를 포함한 화합물은 에틸 클로로포르메이트이다.
R16OCOX를 포함한 화합물이 화학식 I을 포함한 화합물 대 R16OCOX를 포함한 화합물의 출발 양의 약 1:1 내지 약 1:10 범위의 몰 비로 반응에 첨가될 수도 있다. 대안적인 실시양태에서, R16OCOX를 포함한 화합물이 화학식 I을 포함한 화합물 대 R16OCOX를 포함한 화합물의 출발 양의 약 1:2 내지 약 1:5 범위의 몰 비로 첨가된다. 바람직한 실시양태에서, R16OCOX를 포함한 화합물이 화학식 I을 포함한 화합물 대 R16OCOX를 포함한 화합물의 출발 양의 약 1:0.5의 비로 첨가된다.
(iii) 반응 조건
R16OCOX를 포함한 화합물과의 반응 조건은 변할 수 있고 변할 것이다. 반응 시간은 약 0.5시간 내지 약 5시간의 범위일 수도 있다. 본 발명의 일부 측면에서, R16OCOX를 포함한 화합물을 약 1시간에 걸쳐서 적가할 수도 있다.
전형적으로, 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행될 수도 있다. 예를 들어, 반응은 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃ 또는 약 100℃에서 수행될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 반응은 약 60℃의 온도에서 수행될 수도 있다.
방법은 R16OCOX를 포함한 화합물의 반응을 위한 용매를 더 포함할 수도 있다. 용매는 예를 들어 항목 (I)(a)(iii)에 기재된 용매로부터 선택될 수도 있다.
(iv) 추출
반응의 완결 시에, 반응 혼합물이 추가의 공정을 받을 수도 있다. 일부 실시양태에서, 항목 (I)(a)(iii)에 기재된 것으로부터 선택된 반응 용매를 증발시킬 수도 있고, 추출을 위한 유기 층을 형성하기 위하여 항목 (I)(a)(v)에 기재된 용매로부터 선택된 용매를 첨가할 수도 있다. 다른 실시양태에서, 반응에서 사용된 용매는 추출을 위한 유기 층을 또한 포함할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 추출을 위한 용매는 클로로벤젠, 클로로포름 및 톨루엔으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
유기 층을 수 용액 및/또는 양성자 공여체로 처리할 수도 있다. 적절한 양성자 공여체는 항목 (I)(a)(ii)에 기재된 것을 포함한다. 수 용액의 첨가는 바람직하게는 추출을 위해 2개 상 용액을 제공한다. 상들 사이의 추출을 수행하기 위한 방법이 당 기술분야, 예를 들어 문헌 [Morhig, et al., Techniques in Organic Chemistry, W.H.Freeman and Co. NY, NY (2003)]에 공지되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 방법은 R16OCOX를 포함한 화합물과의 반응으로부터 생성된 유기 용액을 물로 1회 추출한 다음 양성자 공여체를 포함한 수 용액으로 다시 추출하는 것을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 공여체를 포함한 수 용액은 물 중의 아세트산 1% 용액이다.
추출로부터 얻어진 유기 층은 화학식 VI을 포함한 화합물을 함유한다.
(c) 화학식 VI을 포함한 화합물로부터 화학식 II를 포함한 화합물의 형성
화학식 VI을 포함한 화합물을 함유하는 유기 층으로부터 화학식 II를 포함한 화합물의 형성을 진행할 수도 있다. 화학식 II를 포함한 화합물의 형성은 일반적으로 약 7 초과의 pKa를 가진 양성자 수용체와의 가수분해 반응을 포함한다. 양성자 수용체는 항목 (I)(a)(v)에 기재된 것으로부터 선택될 수도 있다.
양성자 수용체의 농도에 따라 유기 층에 첨가된 양성자 수용체의 양은 변할 수 있고 변할 것이다. 일부 실시양태에서, 양성자 수용체는 화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 수용체의 출발 양의 1:0.5 내지 1:10의 몰 비로 첨가된다. 대안적인 실시양태에서, 양성자 수용체는 화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 수용체의 출발 양의 약 1:1 내지 약 1:5의 비로 첨가된다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 수용체는 화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 수용체의 출발 양의 약 1:2의 몰 비로 첨가된다.
(i) 반응 조건
방법은 양성자 수용체와의 반응을 위해 하나 이상의 유기 용매를 더 포함할 수도 있다. 용매는 항목 (I)(a)(iii)에 기재된 것으로부터 선택될 수도 있다. 하나 이상의 유기 용매가 반응에 존재할 때, 용매는 어떠한 비로도 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매가 대략 동일한 부피 비로 반응에 존재할 수도 있다. 다른 실시양태에서, 하나의 용매가 과량으로 존재할 수도 있다. 2종의 용매가 존재한다면, 용매는 약 1:0.01, 1:0.1, 1:0.5, 1:0.9, 1:1, 1:1.5, 1:2 또는 1:3의 v/v로 존재할 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 유기 용매는 각각 디메틸술폭시드와 1,2-프로필디올의 1:1 v/v 혼합물을 포함한다.
양성자 수용체와 화학식 VI을 포함한 화합물을 포함하는 유기 층과의 반응은 화학식 II를 포함한 화합물을 형성하기 위해 충분한 시간 동안 다양한 온도에서 수행될 수도 있다. 일반적으로, 반응은 약 1시간 내지 5시간 범위의 시간 동안 수행될 수도 있다. 반응은 일반적으로 약 60℃ 내지 약 140℃ 범위의 온도에서 진행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 100℃ 내지 약 130℃의 온도에서 반응의 대략 처음 3시간 동안 수행되고 약 60℃ 내지 약 80℃에서 반응의 나머지 동안 수행된다.
방법은 용매의 감소를 더 포함할 수도 있다. 진공 감소, 증류, 데칸트법 등을 포함하여 당 기술분야에 공지된 어떠한 수단에 의해 용매를 감소시킬 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 증류에 의해 용매를 감소시킨다.
(ii) 추출
방법은 항목 (I)(a)(v)에 기재된 것과 같은 추출을 더 포함할 수도 있다. 이러한 실시양태에서, 추출로부터의 유기 층은 화학식 II를 포함한 화합물을 함유한다.
본 발명의 일부 측면에서, 크로마토그래피, 용매의 증발 등을 포함하여 당 기술분야에 공지된 수단에 의해 화학식 II를 포함한 화합물을 단리한다.
(d) 화학식 II를 포함한 화합물의 염의 형성
본 발명의 한 측면에서, 화학식 II를 포함한 화합물을 화학식 II를 포함한 화합물의 염으로서 단리할 수도 있다. 알칼로이드 염을 형성하기 위해 상응하는 산과의 반응에 의해 염 형태가 생성될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 염은 이에 한정되지 않지만 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 포르메이트, 타르타르산, 비타르트레이트, 스테아레이트, 프탈레이트, 히드로요오다이드, 락테이트, 일수화물, 뮤케이트, 니트레이트, 포스페이트, 살리실레이트, 페닐프로피오네이트, 이소부티레이트, 하이포포스파이트, 말레산, 말산, 시트레이트, 이소시트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 피루베이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 테레프탈레이트 등을 포함하는 제약상 허용되는 염이다.
화학식 II를 포함한 화합물의 염은 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 단리될 수도 있다. 한 실시양태에서, 화학식 II를 포함한 화합물의 염은 침전에 이어서 건조에 의해 단리될 수도 있다.
(e) 화학식 II를 포함한 화합물로부터 화학식 III을 포함한 화합물의 형성
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 II를 포함한 화합물 또는 그의 염을 가수분해 제와의 접촉에 의하여 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염으로 전환시킬 수도 있다. 화학식 III을 포함한 화합물의 구조는 하기 항목 II에 표시된다.
화학식 II를 포함한 화합물의 가수분해는 화학식 II를 포함한 화합물의 단리와 함께 또는 단리하지 않고 수행될 수도 있다. 케톤을 형성하기 위한 에놀레이트의 가수분해는 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수도 있다. 일반적으로, 가수분해는 물을 포함한다. 가수분해는 양성자 공여체를 더 포함할 수도 있다. 적절한 양성자 공여체는 항목 (I)(a)(ii)에 기재된 것을 포함할 수도 있다.
화학식 III을 포함한 화합물의 염은 항목 (II)(e)에 기재된 것과 같이 형성될 수도 있다. 화학식 III을 포함한 화합물 또는 화학식 III을 포함한 화합물의 염은 당 기술분야에 공지된 어떠한 수단에 의해 단리될 수도 있다.
화학식 II, 화학식 III을 포함한 화합물, 또는 화학식 II 또는 III의 염의 수율 및 순도는 반응 조건에 의존하여 변할 수도 있다. 수율은 일반적으로 약 40% 내지 약 60%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 수율은 약 50% 초과 또는 60% 초과일 수도 있다. 화합물의 순도는 변할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 순도는 약 85% 초과, 또는 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과이다.
일부 실시양태에서, 방법은 특정 배열의 화합물을 제공할 수도 있다. C-15 및 C-16 양쪽 모두가 분자의 동일한 면에 있는 한, 화학식 II, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 화학식 II 또는 III의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 탄소는 (R) 또는 (S)일 수도 있다. 한 실시양태에서, 화학식 II, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 화학식 II 또는 III의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR 및 SSSS로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 화학식 II, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 화학식 II 또는 III의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 RRSR, SRSR, RSRS 및 SSRS로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 화학식 II 또는 III의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 RRSR이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 II, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 화학식 II 또는 III의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 SSRS이다.
(II) 화학식 III을 포함한 화합물의 제조 방법
본 발명의 다른 측면에서, 방법은 중간체를 단리하지 않으면서 화학식 I을 포함한 화합물로부터 화학식 III을 포함한 화합물의 제조를 제공한다.
여기에서 중간체가 단리되지 않고, PG는 보호 기이고, R 기는 항목 (I)에 상기 정의된 것과 같다.
한 실시양태에서, R3은 알킬 또는 알콕시이고; R6, R7, R16 및 R17은 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, R1, R2, R5, R8, R8', R14 및 R15는 수소이고; R3은 {-}OCH3이고; R6, R7 및 R17은 메틸이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I을 포함한 화합물은 디히드로시노메닌이고 화학식 III을 포함한 화합물은 (+)-노르히드로코돈이다.
(a) 화학식 I을 포함한 화합물로부터 화학식 V를 포함한 화합물의 형성
한 실시양태에서, 화학식 I을 포함한 화합물을 항목 (I)(a)(i) 내지 (I)(a)(v)에 기재된 것과 같이 화학식 I을 포함한 화합물의 고리 형성을 통해 화학식 V를 포함한 화합물로 변형할 수도 있다.
(b) 화학식 V를 포함한 화합물로부터 화학식 VII을 포함한 화합물의 형성
화학식 V를 포함한 화합물의 형성으로부터 얻어진 유기 층과 적절한 보호 기의 반응에 의하여 화학식 VII을 포함한 화합물을 형성할 수도 있다.
(i) 보호 기
본 발명의 한 측면에서, 화학식 V를 포함한 화합물의 C-6 케톤 기가 보호된다. C-6 케톤 잔기의 보호는 당 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 달성될 수도 있다. 다양한 보호 기 및 그의 합성은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", by T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2007]에서 찾아볼 수도 있다. 카르보닐 보호 기의 예는 아세탈, 알킬, 케탈, 시클릭 아세탈, 시클릭 케탈, 모노- 또는 디티오아세탈, 모노- 또는 디티오케탈, 디올, 실란, 히드라존, 치환된 히드라존 또는 옥심을 포함한다. 특정한 보호 기의 예는 디메틸 아세탈, S,S-디메틸티오아세탈, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, S,S'-디메틸케탈, 1,3-디티안, 1,3-디티올란, 1,3-옥사티올란, N,N-디메틸히드라존, 1,3-옥사티올란, 1,2-비스(트리메틸실릴옥시)에탄, 1,2-에탄 디올, 프로판 1,3-디올 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 보호 기는 1,2-에탄 디올과의 반응에 의해 형성된다.
반응식에서, 카르보닐 보호 기는 OPG에 의해 표시된다. 이것은 보호 기가 적어도 하나의 산소 함유 기에 결합됨을 나타낸다. 당업자에 의해 이해되듯이, 보호 기는 예를 들어 다른 C6 산소 기와의 결합을 통해 보호되는 화합물과 추가의 결합을 더 포함할 수도 있다. C6 카르보닐 보호 기의 일례의 예는 하기에서 코어 모르피난 구조 상에 표시된다.
(
ii
) 반응 조건
보호 반응의 시간 및 온도는 선택된 보호 기에 의존하여 변할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 0℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행된다. 대안적인 실시양태에서, 반응은 약 0℃, 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 또는 약 50℃에서 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 반응은 약 68℃에서 수행된다. 반응 시간이 변할 수 있고 변할 것이다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 30분에 걸쳐서 수행될 수도 있다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 5시간에 걸쳐 수행될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 반응은 약 3시간에 걸쳐서 수행될 수도 있다.
방법은 보호 반응을 위한 용매를 더 포함할 수도 있다. 용매의 비-제한적 예는 항목 (I)(a)(iii)에 기재된 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 클로로벤젠, 클로로포름 및 톨루엔으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
(iii) 추출
한 실시양태에서, 보호 반응으로부터 얻어진 용액을 추출한다. 추출은 항목 (I)(a)(v)에 기재된 것과 같이 수행될 수도 있다. 한 실시양태에서, 추출을 위한 용매는 클로로벤젠, 클로로포름 및 톨루엔으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 용매는 톨루엔이다.
(c) 화학식 VII을 포함한 화합물로부터 화학식 VIII을 포함한 화합물의 형성
다른 실시양태에서, 방법은 화학식 VIII을 포함한 화합물을 제공한다. 화학식 VIII을 포함한 화합물을 형성하기 위한 반응은 화학식 VII을 포함한 화합물의 합성에서 생성된 유기 층과 함께 수행될 수도 있다. 화학식 VIII을 포함한 화합물을 형성하기 위한 반응은 화학식 VII을 포함한 화합물을 단리하지 않으면서 화학식 VII을 포함한 화합물의 합성으로부터 얻어진 유기 층에서 수행될 수도 있다.
항목 (I)(b)(i) 내지 (I)(b)(iv)에 기재된 것과 같이 R16OCOX를 포함한 화합물과의 반응을 수행할 수도 있다. 얻어진 유기 층은 화학식 VIII을 포함한 화합물을 함유한다.
(d) 화학식 VIII을 포함한 화합물로부터 화학식 IX를 포함한 화합물의 형성
화학식 VIII을 포함한 화합물을 함유하는 유기 층으로부터 화학식 IX를 포함한 화합물의 형성을 진행할 수도 있다. 화학식 VIII을 포함한 화합물을 단리하지 않으면서 화학식 VIII을 포함한 화합물을 함유하는 유기 층을 사용할 수도 있다. 화학식 IX를 포함한 화합물의 형성은 일반적으로 양성자 수용체와의 반응을 포함한다. 양성자 수용체는 항목 (I)(b)(i)에 기재된 것으로부터 선택될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 수용체는 수산화나트륨이다.
유기 층에 첨가된 양성자 수용체의 양은 양성자 수용체의 농도에 따라 변할 수 있고 변할 것이다. 일부 실시양태에서, 양성자 수용체는 화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 수용체의 출발 양의 약 1:1 내지 약 1:10 범위의 몰 비로 첨가된다. 대안적인 실시양태에서, 양성자 수용체는 화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 수용체의 출발 양의 약 1:2 내지 약 1:5 범위의 몰 비로 첨가된다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 수용체는 화학식 I을 포함한 화합물 대 양성자 수용체의 출발 양의 약 1:2의 몰 비로 첨가된다.
(i) 반응 조건
양성자 수용체와의 반응은 하나 이상의 유기 용매를 더 포함할 수도 있다. 용매 또는 용매들은 항목 (I)(a)(iii)에 기재된 것으로부터 선택될 수도 있다. 하나 이상의 유기 용매가 반응에 존재할 때, 용매는 제한없이 어떠한 비로도 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 용매는 대략 동일한 부피 비로 존재할 수도 있다. 다른 실시양태에서, 하나의 용매가 과량으로 존재할 수도 있다. 2종의 용매가 존재한다면, 용매는 약 1:0.01, 1:0.1, 1:0.5, 1:0.9, 1:1, 1:1.5, 1:2 또는 1:3 v/v의 비로 존재할 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 유기 용매는 각각 디메틸 술폭시드 및 1,2-프로필디올의 1:1 v/v 혼합물을 포함한다.
화학식 VIII을 포함한 화합물과 양성자 수용체의 반응은 화학식 IX를 포함한 화합물을 형성하기에 충분한 시간 동안 다양한 온도에서 수행될 수도 있다. 일반적으로, 반응은 약 1시간 내지 10시간 범위의 시간 동안 수행될 수도 있다. 반응은 일반적으로 약 40℃ 내지 약 140℃ 범위의 온도에서 진행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 100℃ 내지 약 130℃의 온도에서 반응의 대략 처음 3시간 동안 수행되고 약 50℃ 내지 약 80℃의 온도에서 반응의 나머지 동안 수행된다.
(ii) 추출
방법은 항목 (I)(a)(v)에 기재된 것과 같이 추출을 더 포함할 수도 있다. 이러한 실시양태에서, 추출로부터의 유기 층은 화학식 II를 포함한 화합물을 함유한다.
(e) 화학식 IX를 포함한 화합물로부터 화학식 III을 포함한 화합물의 형성
또 다른 측면에서, 방법은 화학식 IX를 포함한 화합물의 반응에 의해 화학식 III을 포함한 화합물을 제공한다. 화학식 III을 포함한 화합물을 형성하기 위한 반응은 화학식 IX를 포함한 화합물의 합성에서 생성된 유기 층과 함께 수행될 수도 있다. 화학식 III을 포함한 화합물을 형성하기 위한 반응은 화학식 IX를 포함한 화합물을 단리하지 않으면서 화학식 IX를 포함한 화합물의 합성으로부터 얻어진 유기 층에서 수행될 수도 있다.
화학식 III을 포함한 화합물을 형성하기 위한 반응은 양성자 공여체를 더 포함할 수도 있다. 양성자 공여체는 항목 (I)(a)(ii)에 기재된 것으로부터 선택될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 공여체는 황산이다.
양성자 공여체는 바람직하게는 수 용액으로 존재한다. 수성 계 중 양성자 공여체의 농도는 본 발명의 범위 내에서 변할 수 있고 변할 것이다. 일부 실시양태에서, 농도는 약 1M 내지 약 18M의 범위이다. 다른 실시양태에서, 농도는 약 1M 내지 약 10M의 범위이다. 바람직한 실시양태에서, 수 용액 중 양성자 공여체의 농도는 약 5M이다.
(i) 반응 조건
반응은 약 20℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 수행될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 40℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행된다. 예를 들어, 반응은 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃ 또는 약 100℃의 온도에서 수행될 수도 있다. 반응은 일반적으로 주변 온도에서 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 반응은 약 70℃에서 수행될 수도 있다.
(
ii
) 추출
반응은 항목 (I)(b)(iv)에 기재된 것과 같이 유기 층과 수성 층 사이에서 하나 이상의 추출을 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 III을 포함한 화합물을 화학식 III을 포함한 화합물의 염으로서 단리할 수도 있다. 알칼로이드 염, 바람직하게는 제약상 허용되는 알칼로이드 염을 형성하기 위해 상응하는 산과의 반응에 의해 염 형태가 생성될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 염을 형성하기 위한 산은 제한없이 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 포르메이트, 타르타르산, 비타르트레이트, 스테아레이트, 프탈레이트, 히드로요오다이드, 락테이트, 일수화물, 뮤케이트, 니트레이트, 포스페이트, 살리실레이트, 페닐프로피오네이트, 이소부티레이트, 하이포포스파이트, 말레산, 말산, 시트레이트, 이소시트레이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 피루베이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 프로피오네이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 테레프탈레이트 등으로부터 선택된다. 화학식 III을 포함한 화합물의 염은 침전에 이어서 건조를 포함하는, 당 기술분야에 공지된 어떠한 수단에 의해 단리될 수도 있다.
화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염의 수율 및 순도는 반응 조건에 의존하여 변할 수도 있다. 수율은 일반적으로 약 40% 내지 약 70%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 수율은 약 50% 초과일 수도 있다. 화합물의 순도는 변할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 순도는 약 85% 초과, 또는 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과이다.
일부 실시양태에서, 방법은 특정 배열을 가진 화합물을 생성한다. C-15 및 C-16 양쪽 모두가 분자의 동일한 면에 있는 한, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 탄소는 (R) 또는 (S)일 수도 있다. 한 실시양태에서, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR 및 SSSS로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 RRSR, SRSR, RSRS 및 SSRS로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 RRSR이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 SSRS이다.
(III) 화학식 IV를 포함한 화합물의 제조 방법
본 발명의 또 다른 측면에서, 방법은 중간체를 단리하지 않으면서 화학식 I을 포함한 화합물로부터 화학식 IV를 포함한 화합물을 제공한다.
여기에서 중간체가 단리되지 않고, PG는 보호 기이고, R6 및 R17이 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되는 것을 제외하고는 R 기는 항목 (I)에 정의된 것과 같다.
한 실시양태에서, R3은 알킬 또는 알콕시이고, R6, R7 및 R17은 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬이다. 본 발명의 또 다른 측면에서, R1, R2, R5, R8 및 R15는 수소이고; R3은 {-}OCH3이고; R6, R7 및 R17은 메틸이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I을 포함한 화합물은 디히드로시노메닌일 수도 있고, 화학식 IV를 포함한 화합물은 (+)-테바인일 수도 있다.
(a) 화학식 I을 포함한 화합물로부터 화학식 V를 포함한 화합물의 형성
한 실시양태에서, 항목 (I)(a)(i) 내지 (I)(a)(v)에 기재된 것과 같이 화학식 I을 포함한 화합물의 고리 형성을 통하여 화학식 I을 포함한 화합물을 화학식 V를 포함한 화합물로 변형할 수도 있다.
(b) 화학식 V를 포함한 화합물로부터 화학식 X을 포함한 화합물의 형성
또 다른 측면에서, 방법은 화학식 V를 포함한 화합물과 브롬화 시약의 반응에 의해 화학식 X을 포함한 화합물을 제공한다. 화학식 X을 포함한 화합물을 형성하기 위한 반응은 항목 (III)(a)에 기재된 화학식 V를 포함한 화합물의 형성에서 생성되는 유기 층과 함께 수행될 수도 있다. 화학식 X을 포함한 화합물을 형성하기 위한 반응은 화학식 V를 포함한 화합물을 단리하지 않으면서 화학식 V를 포함한 화합물의 합성으로부터 얻어진 유기 층에서 수행될 수도 있다.
(i) 브롬화 시약
화학식 V를 포함한 화합물로부터 화학식 X을 포함한 화합물을 형성하기 위한 반응은 화학식 V를 포함한 화합물을 브롬화 시약과 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 브롬화 시약은 이중 결합 상에 브롬 원자를 부여하여 그 결과 화학식 X을 포함한 화합물이 얻어진다. 브롬화 시약은 이에 한정되지 않지만 브롬, N-브로모숙신이미드, 피리디늄 트리브로마이드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 히드로트리브로마이드, 벤질트리메틸 암모늄 브로마이드 등을 포함하여 당 기술분야에 공지된 브롬화 시약으로부터 선택될 수도 있다.
(ii) 반응 조건
방법은 브롬화 시약과의 반응을 위한 용매를 더 포함할 수도 있다. 용매의 예는 항목 (I)(a)(iii)에 기재된 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 프로판올로부터 선택되는 알콜 용매이다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 용매는 메탄올이다.
반응은 양성자 공여체를 더 포함할 수도 있다. 양성자 공여체는 항목 (I)(a)(ii)에 기재된 것으로부터 선택될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 공여체는 메탄술폰산이다.
화학식 V를 포함한 화합물과 브롬화 시약 사이의 반응 시간 및 온도는 선택된 브롬화 시약에 의존하여 변할 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 -20℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행된다. 대안적인 실시양태에서, 반응은 약 0℃, 약 10℃, 약 25℃, 약 50℃, 약 65℃, 또는 약 80℃의 온도에서 수행된다. 바람직한 실시양태에서, 반응은 약 63℃에서 수행된다. 반응 시간은 변할 수 있고 변할 것이다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 30분에 걸쳐 수행될 수도 있다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 5시간에 걸쳐 수행될 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 반응은 약 3시간에 걸쳐 수행될 수도 있다.
(iii) 보호
본 발명의 일부 측면에서, 반응은 화학식 V를 포함한 화합물의 C-6 케톤 기의 보호를 더 포함할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 보호는 브롬화 반응과 동시에 일어난다. 특정 실시양태에서, 용매와의 반응은 알콕시 보호 기의 형태로 C-6 기에 대한 보호를 제공한다. 다른 실시양태에서, 보호는 항목 (II)(b)(i)에 기재된 것과 같이 수행될 수도 있다.
(iv) 추출
방법은 항목 (I)(a)(v) 또는 항목 (II)(a)(iv)에 기재된 것과 같이 하나 이상의 추출을 더 포함할 수도 있다.
(c) 화학식 X을 포함한 화합물로부터 화학식 IV를 포함한 화합물의 형성
또 다른 측면에서, 방법은 화학식 X을 포함한 화합물과 양성자 수용체의 반응에 의해 화학식 IV를 포함한 화합물을 제공한다. 화학식 X을 포함한 화합물을 형성하기 위한 반응은 화학식 X을 포함한 화합물을 단리하지 않으면서 화학식 X을 포함한 화합물의 합성으로부터 얻어진 유기 층에서 수행될 수도 있다.
양성자 수용체는 항목 (I)(b)(i)에 기재된 양성자 수용체로부터 선택될 수도 있다. 한 실시양태에서, 양성자 수용체는 알콕시드 양성자 수용체로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 수용체는 포타슘 t-부톡시드이다. 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 양성자 수용체의 양은 변할 수 있다.
(i) 반응 조건
반응 조건은 변할 수 있고 변할 것이다. 한 실시양태에서, 반응 조건은 약 20℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 수행될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수도 있다. 예를 들어, 반응은 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃ 또는 약 100℃의 온도에서 수행될 수도 있다.
방법은 양성자 수용체와의 반응을 위한 용매를 더 포함할 수도 있다. 용매의 비-제한적 예는 항목 (I)(a)(iii)에 기재되어 있다.
(ii) 추출
방법은 항목 (I)(a)(v) 또는 항목 (II)(a)(iv)에 기재된 것과 같이 유기 용매와 물 사이에서 하나 이상의 추출을 더 포함할 수도 있다.
화학식 IV를 포함한 화합물의 수율 및 순도는 반응 조건에 의존하여 변할 수도 있다. 수율은 일반적으로 약 40% 내지 약 60%의 범위이다. 일부 실시양태에서, 수율은 약 50% 초과 또는 약 60% 초과일 수도 있다. 화합물의 순도는 변할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 순도는 약 85% 초과, 또는 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과이다.
일부 실시양태에서, 방법은 특정 배열의 화합물을 제공할 수도 있다. C-15 및 C-16 양쪽 모두가 분자의 동일한 면에 있는 한, 화학식 IV를 포함한 화합물 또는 그의 염의 C-5, C-9 및 C-13 탄소는 (R) 또는 (S)일 수도 있다. 한 실시양태에서, 화학식 IV를 포함한 화합물 또는 그의 염의 C-5, C-9 및 C-13 입체중심은 각각 RRR, RRS, RSS, RSR, SRS, SRR, SSR 및 SSS로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, C-5, C-9 및 C-13 입체중심은 각각 RRS, SRS, RSR 및 SSR로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 IV를 포함한 화합물 또는 그의 염의 C-5, C-9 및 C-13 입체중심은 각각 RRR이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염의 C-5, C-9 및 C-13 입체중심은 각각 SSS이다.
정의
본 명세서에 기재된 실시양태의 요소를 도입할 때, 단수 표현 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 존재함을 의미하는 것으로 해석된다. 용어 "포함한", "포함하는" 및 "가진"은 포괄적인 것으로 해석되고, 기재된 요소 이외의 추가의 요소가 존재할 수도 있음을 의미한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 갖는다. 비대칭 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수도 있다. 특정한 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 구조의 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태 전부로 해석된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아실"은 유기 카르복실 산의 기 COOH로부터 히드록실 기의 제거에 의해 형성된 잔기, 예를 들어 RC(O)- {여기에서, R은 R1, R1O-, R1R2N- 또는 R1S- (R1은 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R2는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌이다)이다}를 나타낸다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아실옥시"는 산소 결합 (O)를 통해 결합된 상기 기재된 것과 같은 아실 기, 예를 들어 RC(O)O- (여기에서, R은 용어 "아실"과 관련하여 정의된 것과 같다)를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알릴"은 단순한 알릴 기 (CH2=CH-CH2-)를 함유한 화합물 뿐만 아니라 고리 계의 치환된 알릴 기 또는 알릴 기 형성 부분을 함유한 화합물을 가리킨다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 주쇄에 1 내지 8개 탄소 원자를 함유하고 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 바람직하게는 저급 알킬인 기를 설명한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수도 있고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알케닐"은 바람직하게는 주쇄에 2 내지 8개 탄소 원자를 함유하고 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 바람직하게는 저급 알케닐인 기를 설명한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수도 있고 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 헥세닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알콕시드" 또는 "알콕시"는 알콜의 콘쥬게이트 염기이다. 알콜은 직쇄, 분지쇄, 시클릭일 수도 있고 아릴옥시 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "알키닐"은 주쇄에 2 내지 8개 탄소 원자를 함유하고 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 바람직하게는 저급 알키닐인 기를 설명한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있고, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "방향족"은 비편재화 전자를 포함하는 임의로 치환된 호모- 또는 헤테로시클릭 공액 평면 고리 또는 고리 계를 나타낸다. 이러한 방향족 기는 바람직하게는 고리 부분에 5 내지 14개 원자를 함유하는 모노시클릭 (예, 푸란 또는 벤젠), 비시클릭 또는 트리시클릭 기이다. 용어 "방향족"은 하기 정의된 "아릴" 기를 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 임의로 치환된 호모시클릭 방향족 기, 바람직하게는 고리 부분에 6 내지 10개 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 기, 예컨대 페닐, 비페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 비페닐 또는 치환된 나프틸을 나타낸다.
용어 "농축(enrichment)"은 모든 키랄 중심이 알파 또는 베타일 동일한 가능성을 갖는다면 통계 분포를 초과하는 양을 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "카르보시클로" 또는 "카르보시클릭"은, 고리의 모든 원자가 탄소이고, 바람직하게는 각각의 고리에 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는, 임의로 치환된 방향족 또는 비-방향족 호모시클릭 고리 또는 고리 계를 나타낸다. 일례의 치환기는 하나 이상의 하기 기를 포함한다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알케녹시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록실, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오.
본 명세서에서 사용된 용어 "에폭시" 또는 "에폭시드"는 시클릭 에테르를 의미한다. 고리 구조는 일반적으로 고리에 2 내지 5개 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 가리킨다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 가리킨다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로방향족"은 적어도 하나의 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고 바람직하게는 각각의 고리에 5 또는 6개 원자를 갖는 임의로 치환된 방향족 기를 나타낸다. 헤테로방향족 기는 바람직하게는 고리에 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖고, 탄소를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 일례의 기는 푸릴, 벤조푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카르바졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다조피리딜 등을 포함한다. 일례의 치환기는 하나 이상의 하기 기를 포함한다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알케녹시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록실, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은, 적어도 하나의 고리에 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고 바람직하게는 각각의 고리에 5 또는 6개 원자를 갖는, 임의로 치환된 완전 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 비시클릭, 방향족 또는 비-방향족 기를 나타낸다. 헤테로시클로 기는 바람직하게는 고리에 1 또는 2개 산소 원자 및/또는 1 내지 4개 질소 원자를 갖고, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 일례의 헤테로시클로 기는 상기 기재된 것과 같은 헤테로방향족을 포함한다. 일례의 치환기는 하나 이상의 하기 기를 포함한다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알케녹시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록실, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오.
본 명세서에서 사용된 용어 "탄화수소" 및 "히드로카르빌"은 원소 탄소 및 수소로 독점적으로 이루어진 유기 화합물 또는 라디칼을 설명한다. 이러한 잔기는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기를 포함한다. 이러한 잔기는 또한 다른 지방족 또는 시클릭 탄화수소 기, 예컨대 알크아릴, 알켄아릴 및 알킨아릴로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 잔기를 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 잔기는 바람직하게는 1 내지 20개 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "보호 기"는 특정 잔기를 보호할 수 있는 기를 나타내며, 보호가 사용된 반응 이후에는 분자의 나머지 부분을 방해하지 않으면서 보호 기가 제거될 수 있다. 각종 보호 기 및 그의 합성은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W.Greene and P.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, 1999]에서 찾아볼 수도 있다.
본 명세서에 기재된 "치환된 히드로카르빌" 잔기는 탄소 이외의 적어도 하나의 원자로 치환된 히드로카르빌 잔기이며, 탄소 사슬 원자가 질소, 산소, 규소, 인, 붕소 또는 할로겐 원자와 같은 헤테로원자로 치환된 잔기, 및 탄소 사슬이 추가의 치환기를 포함하는 잔기를 포함한다. 이러한 치환기는 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알케녹시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록실, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오를 포함한다.
본 발명을 상세히 설명하면서, 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서 변형 및 변화가 가능함이 명백해질 것이다.
실시예
실시예 1. 화합물 1의 화합물 5로의 전환
디히드로시노메닌 (화합물 1) (332.1 g; 1 몰)을 플라스크에서 메탄올 (165 mL), 아세토니트릴 (1499 mL) 및 트리메틸 오르소포르메이트 (219 mL; 2 몰)와 조합하고, 질소 하에 교반하였다. 메탄 술폰산 (MeSO3H) (194.6 mL; 2 몰)을 15분에 걸쳐 첨가하여 용액을 형성하였다. 플라스크 내용물을 63℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 가열하여 1160 mL의 용매를 증류 제거하였다. 아세토니트릴 (850 mL) 및 메탄 술폰산 (64.8 mL)을 첨가한 다음 850 mL의 용매를 증류 제거하였다. 아세토니트릴 (850 mL) 및 메탄 술폰산 (64.8 mL)을 첨가한 다음 1000 mL의 용매를 증류 제거하였다. 플라스크 내용물을 냉각하고 1035 g의 화합물 5를 60%로 생성하였다.
실시예 2. 화합물 5의 화합물 6으로의 전환
120 g의 50% 수산화나트륨 및 300 mL의 물로부터 제조된 수산화나트륨 용액에 실시예 1로부터의 용액 (276 g)을 첨가하여 침전물을 형성하였다. 톨루엔 (300 g)을 첨가하고, 교반하면서 68℃로 가열하였다. 용액을 2개 층으로 분리하였다. 2개 층을 단리하고 유기 층을 물로 2회 세척하였다 (500 mL×2). 이어서 증류 트랩 (딘 스타크)을 사용하여 유기 층을 환류 하에 가열하였다. 용액을 38℃ 미만으로 냉각하였다.
중탄산나트륨 (39 g)을 용액에 첨가하고 질소 블랭킷 하에서 용액을 교반하였다. 에틸 클로로포르메이트 (46 g; 0.5 몰)를 1.5시간 동안 혼합물에 적가하였다. 얻어진 용액을 추가의 30분 동안 가열하였다. 용액을 400 mL의 물로 희석하고 63℃에서 30분 동안 교반한 다음 2개 층으로 분리하였다. 2개 층을 단리하고, 유기 층을 1% 아세트산 (300 mL) 및 물 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층은 화합물 6을 함유하였다.
실시예 3. 화합물 6의 화합물 2로의 전환
디메틸 술폭시드 (DMSO) (85 mL) 및 1,2-프로필디올 (85 mL), 및 50% NaOH (43 g)을 실시예 2의 최종 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물이 120℃에 이를 때까지 혼합물을 가열하여 용매를 증류 제거하고, 120℃에서 3시간 동안 유지한 다음 75℃로 냉각하였다. 톨루엔 (300 mL) 및 물 (500 mL)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 20분 동안 교반하고 2개 층으로 분리하였다. 수성 층을 톨루엔 (170 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (400 mL)로 2회 세척하였다. 생성물 (화합물 2)은 톨루엔 용액이었다.
실시예 4. 화합물 2의 염의 단리
실시예 3의 최종 톨루엔 용액의 절반을 이소프로필 알콜 (IPA) (60 mL)과 함께 교반하였다. pH 3이 수득될 때까지 물 중의 48% HBr을 용액에 적가하였다. 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 수득된 고체를 IPA (20 mL×3)로 3회 세척하고, 진공 오븐에서 60℃에서 18시간 동안 건조하여 21.03 g의 생성물, 화합물 2·HBr을 수득하였다. 전체 수율은 43% 형태 화합물 1이었다.
실시예 5. 화합물 5의 화합물 7로의 전환
실시예 1에서의 최종 용액의 일부 (276 g)를 플라스크로 옮겼다. 1,2-에탄 디올 (48 g)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 120 g의 50% NaOH 및 물 (300 mL)로부터 제조된 용액에 첨가하였다. 톨루엔 (300 g)을 첨가하고 얻어진 용액을 교반하면서 68℃로 가열하였다. 용액을 2개 층으로 분리한 다음 단리하였다. 유기 층을 물로 2회 세척하였다 (500 mL×2). 이어서 유기 층을 가열 환류하고 딘 스타크 장치를 사용하여 증류하여 물을 제거하였다. 용액을 38℃ 미만으로 냉각하였다. 용액은 화합물 7을 함유하였다.
실시예 6. 화합물 7의 화합물 8로의 전환
중탄산나트륨 (39 g) 및 에틸 클로로포르메이트 (52 g)를 실시예 5로부터의 최종 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 가열하고 38℃ 내지 63℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 물 (400 mL)을 첨가하고, 용액을 63℃에서 30분 동안 교반한 다음 2개 층으로 분리하였다. 2개 층을 단리하고 유기 층을 1% 아세트산 수 용액 (300 mL) 및 물 (300 mL)로 세척하였다. 유기 층은 화합물 8을 함유하였다.
실시예 7. 화합물 8의 화합물 9로의 전환
실시예 6으로부터의 최종 용액에, DMSO (85 mL), 1,2-프로필디올 (85 mL) 및 50% NaOH (43 g)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 가열하여 용액이 120℃에 이를 때까지 용매를 증류 제거하고 120℃에서 3시간 동안 유지하였다. 용액을 75℃로 냉각하였다. 톨루엔 (300 mL) 및 물 (500 mL)을 용액에 첨가하였다. 이어서 용액을 75℃에서 20분 동안 교반하고 2개 층으로 분리하였다. 수성 층을 톨루엔 (170 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 2회 세척하였다 (400 mL×2). 화합물 9는 톨루엔 용액이었다.
실시예 8. 화합물 9의 화합물 3으로의 전환 및 화합물 3의 염의 단리
실시예 7로부터의 유기 층을 68℃로 가열하고, 물 중의 10% H2SO4 (250 mL)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 68℃에서 10 내지 15분 동안 교반하고 2개 층으로 분리하였다. 2개 층을 단리하고 수성 층을 85℃에서 10 내지 15분 동안 가열한 다음 40℃로 냉각하였다. NaBr (50 g)을 용액에 첨가하고 용액을 2시간 동안 3℃로 냉각한 다음 여과하였다. 수득된 고체를 물 중의 5% HBr로 2회 세척하였다 (20 mL×2). 습윤 고체 (63.8 g)를 65℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 52.06 g의 화합물 3·HBr을 수득하였다.
Claims (16)
- 하기 반응식에 따라서,
a. 화학식 I을 포함한 화합물을 고리 형성 제 및 양성자 공여체와 접촉시켜 화학식 V를 포함한 화합물을 형성하고;
b. 화학식 V를 포함한 화합물을 R16OCOX와 접촉시켜 화학식 VI을 포함한 화합물을 형성하고;
c. 화학식 VI을 포함한 화합물을 가수분해 제와 접촉시켜 화학식 II를 포함한 화합물을 형성하는 것
을 포함하고, 중간체를 단리하지 않는, 화학식 II를 포함한 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R8 및 R8'는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐 및 {-}OR15로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 {-}OR15이고;
R6, R7, R16 및 R17은 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 수소 및 {-}OR15로부터 선택되고;
R15는 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된다] - 제1항에 있어서, 고리 형성 제가 오르소포르메이트 및 오르소아세테이트로부터 선택된 오르소에스테르이고; 양성자 공여체가 약 6 미만의 pKa를 갖고; 단계 (a)를 극성 유기 용매의 존재 하에서 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행하고; R16이 메틸, 에틸 또는 프로필이고; X가 염소 또는 브롬이며; 단계 (b)를 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하고; 가수분해 제가 약 7 초과의 pKa를 갖는 양성자 수용체이며; 단계 (c)를 약 60℃ 내지 약 140℃의 온도에서 수행하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 상 및 유기 상을 생성하는 적어도 하나의 용매 추출 단계를 더 포함하고, 유기 상이 반응 생성물을 함유하는, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R5, R8, R8', R14 및 R15가 수소이고; R3이 {-}OCH3이고; R6, R7 및 R17이 메틸이고; 고리 형성 제가 트리메틸 오르소포르메이트이고; 화학식 I을 포함한 화합물 대 트리메틸 오르소포르메이트의 몰 비가 약 1:2이고; 양성자 공여체가 메탄 술폰산이고; 단계 (a)를 용매로서 메탄올 및 아세토니트릴의 존재 하에서 60 내지 65℃의 온도에서 수행하여 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 생성하고; 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하여 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 유기 상을 수득하고; 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 유기 상에 R16OCOX (여기에서, R16은 에틸이고 X는 염소이다)를 포함한 화합물을 첨가하고; 화학식 I을 포함한 화합물 대 R16OCOX를 포함한 화합물의 몰 비가 약 1:0.5이고; 단계 (b)를 60 내지 65℃의 온도에서 수행하여 화학식 VI을 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 생성하고; 화학식 VI을 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 물로 추출하여 화학식 VI을 포함한 화합물을 포함하는 유기 상을 수득하고; 화학식 VI을 포함한 화합물을 포함하는 유기 상에 가수분해 제로서 수산화나트륨, 및 디메틸술폭시드와 1,2-프로필디올의 용매 혼합물을 첨가하고; 단계 (c)를 약 120℃의 온도에서 수행하고; 화학식 II를 포함한 화합물 또는 그의 염이 적어도 40%의 수율을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II를 포함한 화합물 또는 그의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심이 각각 RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR 및 SSSS로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II를 포함한 화합물 또는 그의 염을 가수분해 제와 접촉시켜 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염을 형성하는 것을 더 포함하는, 방법:
<화학식 III>
[상기 식에서, R1, R2, R3, R5, R8 , R8' 및 R14는 제1항에 정의된 것과 같다] - 하기 반응식에 따라서
a. 화학식 I을 포함한 화합물을 고리 형성 제 및 양성자 공여체와 접촉시켜 화학식 V를 포함한 화합물을 형성하고;
b. 화학식 V를 포함한 화합물을 보호 기를 함유한 시약과 접촉시켜 화학식 VII을 포함한 화합물을 형성하고;
c. 화학식 VII을 포함한 화합물을 R16OCOX와 접촉시켜 화학식 VIII을 포함한 화합물을 형성하고;
d. 화학식 VIII을 포함한 화합물을 가수분해 제와 접촉시켜 화학식 IX를 포함한 화합물을 형성하고;
e. 화학식 IX를 포함한 화합물을 탈보호 제와 접촉시켜 화학식 II를 포함한 화합물을 형성하는 것
을 포함하고, 중간체를 단리하지 않는, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R8 및 R8'는 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐 및 {-}OR15로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 {-}OR15이고;
R6, R7, R16 및 R17은 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 독립적으로 선택되고;
R14는 수소 및 {-}OR15로부터 선택되고;
R15는 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
PG는 보호 기이고;
X는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된다] - 제7항에 있어서, 고리 형성 제가 오르소포르메이트 및 오르소아세테이트로부터 선택된 오르소에스테르이고; 양성자 공여체가 약 6 미만의 pKa를 갖고; 단계 (a)를 극성 유기 용매의 존재 하에서 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행하고; 단계 (b)를 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행하고; R16이 메틸, 에틸 또는 프로필이고; X는 염소 또는 브롬이고; 단계 (c)를 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하고; 가수분해 제가 약 7 초과의 pKa를 갖는 양성자 수용체이며; 단계 (d)를 약 60℃ 내지 약 140℃의 온도에서 수행하고; 탈보호 제가 양성자 공여체이며; 단계 (e)를 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행하는, 방법.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 수성 상 및 유기 상을 생성하는 적어도 하나의 용매 추출 단계를 더 포함하고, 유기 상이 반응 생성물을 함유하는, 방법.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R5, R8, R8', R14 및 R15가 수소이고; R3이 {-}OCH3이고; R6, R7 및 R17이 메틸이고; 고리 형성 제가 트리메틸 오르소포르메이트이고; 화학식 I을 포함한 화합물 대 트리메틸 오르소포르메이트의 몰 비가 약 1:2이고; 양성자 공여체가 메탄 술폰산이고; 단계 (a)를 용매로서 메탄올 및 아세토니트릴의 존재 하에서 60 내지 65℃의 온도에서 수행하여 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 생성하고; 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하여 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 유기 상을 수득하고; 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 유기 상에 보호 기를 함유하는 시약으로서 1,2-에탄 디올을 첨가하고; 단계 (b)를 65 내지 70℃의 온도에서 수행하여 화학식 VII을 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 생성하고; 화학식 VII을 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하여 화학식 VII을 포함한 화합물을 함유하는 유기 상을 수득하고; 화학식 VII을 포함한 화합물을 함유하는 유기 상에 R16OCOX (여기에서, R16은 에틸이고 X는 염소이다)를 포함한 화합물을 첨가하고; 화학식 I을 포함한 화합물 대 R16OCOX를 포함한 화합물의 몰 비가 약 1:0.5이고; 단계 (c)를 40 내지 65℃의 온도에서 수행하여 화학식 VIII을 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 생성하고; 화학식 VIII을 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 물로 추출하여 화학식 VIII을 포함한 화합물을 포함하는 유기 상을 수득하고; 화학식 VIII을 포함한 화합물을 포함하는 유기 상에 가수분해 제로서 수산화나트륨, 및 디메틸술폭시드와 1,2-프로필디올의 용매 혼합물을 첨가하고; 단계 (d)를 약 120℃의 온도에서 수행하여 화학식 IX를 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 생성하고; 화학식 IX를 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하여 화학식 IX를 포함한 화합물을 함유하는 유기 상을 수득하고; 화학식 IX를 포함한 화합물을 함유하는 유기 상에 탈보호 제로서 황산을 첨가하고; 단계 (e)를 약 65 내지 70℃의 온도에서 수행하고; 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염이 적어도 40%의 수율을 갖는, 방법.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III을 포함한 화합물 또는 그의 염의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심이 각각 RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR 및 SSSS로부터 선택되는, 방법.
- 하기 반응식에 따라서
a. 화학식 I을 포함한 화합물을 고리 형성 제 및 양성자 공여체와 접촉시켜 화학식 V를 포함한 화합물을 형성하고;
b. 화학식 V를 포함한 화합물을 브롬화 시약 및 임의의 보호 기 시약과 접촉시켜 화학식 X을 포함한 화합물을 형성하고;
c. 화학식 X을 포함한 화합물을 제거 제와 접촉시켜 화학식 IV를 포함한 화합물을 형성하는 것
을 포함하고, 중간체를 단리하지 않는, 화학식 IV를 포함한 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
[상기 식에서,
R1, R2, R3, R5 및 R8은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐 및 {-}OR15로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 {-}OR15이고;
R6 및 R17은 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
R15는 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
PG는 보호 기이다] - 제12항에 있어서, 고리 형성 제가 오르소포르메이트 및 오르소아세테이트로부터 선택된 오르소에스테르이고; 양성자 공여체가 약 6 미만의 pKa를 갖고; 단계 (a)를 극성 유기 용매의 존재 하에서 약 40℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행하고; 브롬화 제가 브롬, N-브로모숙신이미드, 피리디늄 트리브로마이드, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 히드로트리브로마이드 및 벤질트리메틸 암모늄 브로마이드로부터 선택되고; 단계 (b)를 약 -20℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 수행하고; 제거 제가 양성자 수용체이고; 단계 (c)를 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하는, 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 수성 상 및 유기 상을 생성하는 적어도 하나의 용매 추출 단계를 더 포함하고, 유기 상이 반응 생성물을 함유하는, 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R5, R8 및 R15가 수소이고; R3이 {-}OCH3이고; R6, R7 및 R17이 메틸이고; 고리 형성 제가 트리메틸 오르소포르메이트이고; 화학식 I을 포함한 화합물 대 트리메틸 오르소포르메이트의 몰 비가 약 1:2이고; 양성자 공여체가 메탄 술폰산이고; 단계 (a)를 용매로서 메탄올 및 아세토니트릴의 존재 하에서 60 내지 65℃의 온도에서 수행하여 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 생성하고; 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 톨루엔으로 추출하여 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 유기 상을 수득하고; 화학식 V를 포함한 화합물을 함유하는 유기 상에 브롬화 제로서 N-브로모숙신이미드를 첨가하고; 단계 (b)를 60 내지 65℃의 온도에서 수행하여 화학식 X을 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 생성하고; 화학식 X을 포함한 화합물을 함유하는 반응 혼합물을 추출하여 화학식 X을 포함한 화합물을 함유하는 유기 상을 수득하고; 화학식 X을 포함한 화합물을 함유하는 유기 상에 제거 제로서 포타슘 t-부톡시드를 첨가하고; 화학식 IV를 포함한 화합물이 적어도 약 40%의 수율을 갖는, 방법.
- 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV를 포함한 화합물의 C-5, C-9 및 C-13 입체중심이 RRR, RRS, RSS, RSR, SRS, SRR, SSR 및 SSS로부터 선택되는, 방법.
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