KR20140059786A - 골암의 치료에 사용하기 위한 또는 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하기 위한 pi3k 억제제 - Google Patents

골암의 치료에 사용하기 위한 또는 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하기 위한 pi3k 억제제 Download PDF

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KR20140059786A
KR20140059786A KR1020147005002A KR20147005002A KR20140059786A KR 20140059786 A KR20140059786 A KR 20140059786A KR 1020147005002 A KR1020147005002 A KR 1020147005002A KR 20147005002 A KR20147005002 A KR 20147005002A KR 20140059786 A KR20140059786 A KR 20140059786A
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카를라 데 지오바니
피에르-루이지 롤리니
파트리지아 난니
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노파르티스 아게
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Abstract

골암의 치료 방법 및 암의 전이성 확산의 예방 방법이 본원에 제공된다.

Description

골암의 치료에 사용하기 위한 또는 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하기 위한 PI3K 억제제 {PI3K INHIBITOR FOR USE IN THE TREATMENT OF BONE CANCER OR FOR PREVENTING METASTATIC DISSEMINATION PRIMARY CANCER CELLS INTO THE BONE}
본 발명은 골암의 치료, 뿐만 아니라 암의 전이성 확산의 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
전이성 파종은 암의 가장 두려운 추이이고 주요 치사 원인이다. 원발성 종양을 이탈하는 세포는 신체 내에서 모든 기관 및 영역에 도달할 수 있다. 그러나, 각각의 종양 유형은 종양-내인성 및 기관-특이적 분자 및 세포 특성의 상호작용으로부터 생성되는 특이적 전이 패턴을 나타낸다 (1, 2). 예를 들어, 유방암 파종의 가장 일반적인 표적은 골, 폐, 복부 내장 기관 및 뇌이다 (3-6). 전이성 골암은 원발성 암으로부터의 전이성 파종으로부터 생성되고, 골수에서 시작하는 다발성 골수종 및 백혈병과 같은 혈액암으로부터 구분된다. 전이 패턴은 재발 없는 간격의 지속기간, 뿐만 아니라 보다 중요하게는 삶의 질 및 결국 생존을 결정한다. 신규 항전이제에 대한 연구는 종양학에서 중요한 목적으로 남아있다.
따라서, 한 측면에서, 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 골암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 골암이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 골암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, W는 CRw 또는 N이고,
여기서 Rw는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 할로겐,
(4) 메틸,
(5) 트리플루오로메틸,
(6) 술폰아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR1a,
(13) -CO2R1a,
(14) -CONR1aR1b,
(15) -NR1aR1b,
(16) -NR1aCOR1b,
(17) -NR1aSO2R1b,
(18) -OCOR1a,
(19) -OR1a,
(20) -SR1a,
(21) -SOR1a,
(23) -SO2NRlaR1b
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R1a 및 R1b는 독립적으로
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 히드록시,
(6) 아미노,
(7) 치환 및 비치환된 알킬,
(8) -COR2a, 및
(9) -NR2aCOR2b
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R2a 및 R2b는 독립적으로
(a) 수소, 및
(b) 치환 또는 비치환된 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(1) 수소,
(2) 시아노,
(3) 니트로,
(4) 할로겐,
(5) 치환 및 비치환된 알킬,
(6) 치환 및 비치환된 알케닐,
(7) 치환 및 비치환된 알키닐,
(8) 치환 및 비치환된 아릴,
(9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
(11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
(12) -COR3a,
(14) -NR3aR3b,
(13) -NR3aCOR3b,
(15) -NR3aSO2R3b,
(16) -OR3a,
(17) -SR3a,
(18) -SOR3a,
(19) -SO2R3a
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 R3a 및 R3b는 독립적으로
(a) 수소,
(b) 치환 또는 비치환된 알킬,
(c) 치환 및 비치환된 아릴,
(d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
(e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
(f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는
(1) 수소, 및
(2) 할로겐
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
방법의 특정 실시양태에서, 골암은 연골육종, 골육종, 유잉 육종, 척삭종, 섬유육종 및 악성 섬유성 조직구종 (MFH)으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종이 예방되도록 하는 것을 포함하는, 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
예방 방법의 한 실시양태에서, 원발성 암 세포는 유방암, 폐암, 췌장암, 신장암 또는 전립선암으로부터 유래한다. 또 다른 실시양태에서, 원발성 암 세포는 유방암 세포이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 골암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 골암이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 골암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종이 예방되도록 하는 것을 포함하는, 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
상기 치료 방법 및 예방 방법의 특정 실시양태에서,
W는 CH를 나타내고;
R1은 N-모르폴리닐을 나타내고;
R2는 수소를 나타내고;
R3은 트리플루오로메틸을 나타내고;
R4는 수소를 나타낸다.
또 다른 측면에서, 화합물 A, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 골암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 골암이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 골암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
<화학식 A>
Figure pct00002
골암의 상기 치료 방법의 특정 실시양태에서, 골암은 전이성 골암이다.
특정한 측면에서, 화합물 A, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종이 예방되도록 하는 것을 포함하는, 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
도 1은 화합물 A에 의한 453-EGFP 전이성 성장의 다기관 억제를 도시한다. (A) 다양한 부위에서의 전이의 발생; 화합물 A에 의한 유의한 억제는 뇌, 골수 및 간에서 기록되었다 (p<0.05 최소, 피셔(Fisher) 정확 검정). 화합물 A에 의한 전이성 부담에서의 감소를 나타내는, 절개된 대조군 및 처리된 마우스 뇌 (복측도, B) 및 폐 (C)의 대표적인 샘플.
도 2는 화합물 A의 항종양전이 활성의 정량 분석을 도시한다. 각각의 막대는 453-EGFP 세포로 i.v. 처리된 6-9마리의 마우스군의 평균 및 SEM을 나타내고, 억제 백분율은 각각의 그래프에서 화합물 A 막대 위에 나타낸다. (A) qPCR에 의해 평가된 바와 같은 뇌에서의 전이성 부담 (계산을 위해 물질 및 방법 참조); (B, D) 해리된 뇌 (B) 및 대퇴 골수 (D)에서의 HER-2-양성 전이성 세포의 세포형광측정 결정; (C, E, F) 마우스당 전이 부위의 가시적 카운트. 화합물 A에 의한 전이 억제의 통계적 평가: 패널 A, B, C, F, 스튜던트(Student) t 검정에 의한 p<0.05 최소.
I. 치료 방법
전이성 파종의 통상의 표적은 골, 폐, 뇌 및 복부 내장 기관 (예를 들어, 위, 간, 장, 비장, 췌장, 및 요로 및 생식관의 부분)을 포함한다.
본 개시내용에 따른 전이 및 전이성 파종은 원래 부위로부터 신체의 또 다른 부분으로의 암 세포의 확산을 의미하는 것으로 이해된다. 전이의 형성은 매우 복잡한 과정이고, 원발성 종양으로부터의 악성 세포의 박리, 세포외 매트릭스의 침습, 체강 및 혈관에 들어가기 위한 내피 기저막의 침투, 및 이어서 혈액에 의한 이동 후, 표적 기관의 침윤에 의존적이다. 최종적으로, 표적 부위에서의 새로운 종양의 성장은 혈관신생에 의존적이다. 종양 전이는 심지어 원발성 종양의 제거 후에도 종종 발생하며, 이는 종양 세포 또는 성분이 남아있을 수 있고 전이 잠재성을 발전시킬 수 있기 때문이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 용어 "전이"는 원발성 종양으로부터 원격인 전이와 관련된 "원격 전이"에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 골수에서 유래하는 암 (예를 들어, 혈액암, 예컨대 다발성 골수종 및 백혈병)을 제외한, 골 상에서 또는 골 내에서 악성 세포의 비정상적 성장을 특징으로 하는 상태인 골암을 치료 및 예방하는 방법에 관한 것이다. 골암의 비제한적 예는 연골육종, 골육종, 유잉 육종, 척삭종, 섬유육종 및 악성 섬유성 조직구종 (MFH)을 포함한다. 골 상에서 또는 골 내에서 유래하는 암은 원발성 골암으로서 지칭된다. 신체의 또 다른 부분 (예컨대 유방, 폐 또는 결장)에서 유래하는 골암은 속발성 또는 전이성 골암이다.
따라서, 한 측면에서, 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 골암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 골암이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 골암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서, W는 CRw 또는 N이고,
여기서 Rw는 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 할로겐, (4) 메틸, (5) 트리플루오로메틸, (6) 술폰아미드로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환 및 비치환된 알킬, (6) 치환 및 비치환된 알케닐, (7) 치환 및 비치환된 알키닐, (8) 치환 및 비치환된 아릴, (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬, (12) -COR1a, (13) -CO2R1a, (14) -CONR1aR1b, (15) -NR1aR1b, (16) -NR1aCOR1b, (17) -NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (20) -SR1a, (21) -SOR1a, (23) -SO2NRlaR1b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R1a 및 R1b는 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환 또는 비치환된 알킬, (c) 치환 및 비치환된 아릴, (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및 (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 히드록시, (6) 아미노, (7) 치환 및 비치환된 알킬, (8) -COR2a 및 (9) -NR2aCOR2b로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R2a 및 R2b는 독립적으로 (a) 수소 및 (b) 치환 또는 비치환된 알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 (1) 수소, (2) 시아노, (3) 니트로, (4) 할로겐, (5) 치환 및 비치환된 알킬, (6) 치환 및 비치환된 알케닐, (7) 치환 및 비치환된 알키닐, (8) 치환 및 비치환된 아릴, (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬, (12) -COR3a, (14) -NR3aR3b, (13) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R3a 및 R3b는 독립적으로 (a) 수소, (b) 치환 또는 비치환된 알킬, (c) 치환 및 비치환된 아릴, (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴, (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및 (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 (1) 수소 및 (2) 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
골암의 치료 방법의 한 실시양태에서, 골암은 전이성 골암이다.
골암의 치료 방법의 또 다른 실시양태에서, W는 CH를 나타내고, R1은 치환 및 비치환된 헤테로시클릴을 나타내고, R2는 수소를 나타내고, R3은 치환 및 비치환된 알킬을 나타내고, R4는 수소를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, W는 CH를 나타내고, R1은 N-모르폴리닐을 나타내고, R2는 수소를 나타내고, R3은 트리플루오로메틸을 나타내고, R4는 수소를 나타낸다.
방법의 특정 실시양태에서, 골암은 연골육종, 골육종, 유잉 육종, 척삭종, 섬유육종 및 악성 섬유성 조직구종 (MFH)으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 원발성 암 세포의 전이성 파종의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 원발성 암 세포의 전이성 파종이 예방되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법의 한 실시양태에서, 원발성 암 세포는 유방암, 폐암, 췌장암, 신장암 또는 전립선암으로부터 유래한다. 또 다른 실시양태에서, 원발성 암 세포는 유방암 세포이다. 또 다른 실시양태에서, 원발성 암 세포는 골, 폐, 복부 내장 기관 및 뇌로부터 선택된 기관 내로 파종되는 것이 예방된다. 특정한 실시양태에서, 원발성 암 세포는 대상체의 골 내로 파종되는 것이 예방된다.
따라서, 또 다른 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종이 예방되도록 하는 것을 포함하는, 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법의 특정 실시양태에서, W는 CH를 나타내고, R1은 치환 및 비치환된 헤테로시클릴을 나타내고, R2는 수소를 나타내고, R3은 치환 및 비치환된 알킬을 나타내고, R4는 수소를 나타낸다. 다른 실시양태에서, W는 CH를 나타내고, R1은 N-모르폴리닐을 나타내고, R2는 수소를 나타내고, R3은 트리플루오로메틸을 나타내고, R4는 수소를 나타낸다.
또 다른 측면에서, 하기 화합물 A, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 골암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 골암이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 골암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
<화학식 A>
Figure pct00004
골암의 치료 방법의 한 실시양태에서, 골암은 전이성 골암이다.
특정한 측면에서, 화합물 A, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종이 예방되도록 하는 것을 포함하는, 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 범-포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 억제제 5-(2,6-디-모르폴린-4-일-피리미딘-4-일)-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 ("화합물 A"로서 본원에 지칭됨)이다.
화합물 A의 합성은 WO 2007/084786 (실시예 10, 페이지 139-140 참조)에 기재되어 있으며, 그 내용은 본원에 참고로 포함된다. 달리 명시되지 않는 한 또는 본문에 의해 명백하게 나타내지 않는 한, 본 발명의 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 상기 화합물의 유리 염기 및 상기 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 둘 다를 포함한다.
II. 제약 조성물
또 다른 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 골암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 골암이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 골암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
골암의 치료 방법의 한 실시양태에서, 골암은 전이성 골암이다.
또 다른 측면에서, 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종이 예방되도록 하는 것을 포함하는, 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
본 발명의 화합물은 전이성 파종을 시험관내 또는 생체내 치료하는데 유용하다. 화합물은 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 조성물로 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화되는 치료 유효량의 본원에 기재된 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 비독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의의 유형의 제제화 보조제를 의미한다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일; 홍화 오일; 참깨 오일; 올리브 오일; 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 인산염 완충액, 뿐만 아니라 기타 비독성의 호환성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제도 또한 배합자의 판단에 따라 조성물 중에 존재할 수 있다. 기타 적합한 제약상 허용되는 부형제는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey, 1991]에 기재되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 화합물은 인간 및 기타 동물에게 경구로, 비경구로, 설하로, 에어로졸화 또는 흡입 스프레이에 의해, 직장으로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 협측으로 또는 국소로, 바람직하다면 통상의 비독성의 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온영동 장치와 같은 경피 투여의 사용을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
제제화 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995)]에 개시되어 있다. 본 발명에 사용하기 위한 제약 조성물은 멸균, 비-발열원 액체 용액 또는 현탁액, 코팅된 캡슐, 좌제, 동결건조 분말, 경피 패치의 형태 또는 당업계에 공지된 기타 형태일 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어 1,3-프로판디올 또는 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성의 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 특히 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 추가로, 멸균된 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 완화성 고정 오일을 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다는 것이 밝혀졌다. 주사가능한 제제는 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 둔화시키는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 좌우되며, 이는 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 좌우될 수 있다.
대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시켜 달성될 수 있다. 주사가능한 데포 형태는, 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체 중 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제제는 또한 신체 조직과 호환가능한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 중에 약물을 포획시킴으로써 제조될 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이며, 이는 주위 온도에서는 고체이지만, 체온에서는 액체여서 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 함습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 예를 들어 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 제약 제제화 분야에 널리 공지된 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 다른 코팅과 함께 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 제약 제제화 분야에 널리 공지된 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 다른 코팅과 함게 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 관행에 따라 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 장관의 특정 부위에서 임의로 지연된 방식으로 활성 성분(들)만을 방출하거나 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, EtOAc, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 그의 혼합물과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효량은 본원에 기재되어 있는 임의의 검정에 의해, 당업자에게 공지되어 있는 다른 검정에 의해, 또는 골암의 증상 또는 암 세포의 전이성 파종의 억제 또는 완화를 검출함으로써, 골암 또는 암 세포의 전이성 파종을 검출가능하게 치료 또는 예방하기에 충분한 임의의 양을 포함한다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다.
그러나, 임의의 특정한 환자를 위한 구체적 용량 수준은, 사용된 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별, 식이상태, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 약물 조합, 및 요법을 겪는 특정한 질환의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 것이 이해될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료 유효량은 통상의 실험에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 이는 보편적 임상의의 기술 및 판단 내에 있다.
본 발명의 치료 방법에 따르면, 전이성 파종은 환자, 예컨대 인간 또는 하등 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 목적하는 결과를 달성하는데 필요한 양으로 및 그러한 시간 동안 투여함으로써 상기 환자에서 감소 또는 예방된다.
III. 정의
"치료하는"은 장애 또는 질환과 연관된 증상의 감소 또는 완화, 또는 이러한 증상의 추가 진행 또는 악화의 정지, 또는 질환 또는 장애의 방지 또는 예방을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 예를 들어, 골암의 치료를 필요로 하는 환자를 치료한다는 문맥에서, 성공적인 치료는 골암의 발생의 예방, 또는 골 내로의 암성 세포의 전이성 파종의 예방, 골, 모세혈관의 증식 또는 이환된 조직에서 암성 성장 또는 종양과 관련된 증상의 완화, 모세혈관 증식에서의 정지, 또는 암과 같은 질환의 진행 또는 암성 세포의 성장에서의 정지를 포함한다. 치료는 또한 본 발명에 사용되는 화합물을 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 제약 조성물은 외과적 절차 및/또는 방사선 요법 이전, 그 동안 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 안티센스 및 유전자 요법에 사용되는 것들을 비롯한 기타 항암 약물과 함께 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "제한하다", "치료하다" 및 "치료"는 "제한하는" 및 "치료하는"과 같은 용어와 상호교환가능하고, 본원에 사용된 바와 같이, 방지적 (예를 들어, 예방적) 및 완화적 치료, 또는 방지적 또는 완화적 치료를 제공하는 작용을 포함한다.
용어 "대상체"는 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 대상체의 예는 포유동물, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비-인간 동물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 전이성 골암을 앓고 있거나, 전이성 골암을 앓을 위험이 있거나, 또는 전이성 골암을 잠재적으로 앓을 수 있는 인간이다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 임의의 의료 치료에 대해 적용가능한 합리적 이익/위험 비로 전이성 파종을 치료 또는 예방하기에 충분한 화합물의 양으로 의도된다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 용법은 합리적 의학적 판단의 범주 내에서 담당의에 의해 결정될 것이다. 임의의 특정한 환자에 대한 구체적 치료 유효 용량 수준은 다양한 인자, 예컨대 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적인 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식단; 사용된 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의료 업계에 널리 공지된 유사 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 목적을 위해, 치료 유효 용량은 일반적으로 단일 또는 분할 용량으로 숙주에게 투여되는 총 1일 용량일 것이고, 이는 예를 들어, 1일 0.001 내지 1000 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 1일 1.0 내지 30 mg/kg 체중의 양일 수 있다. 투여량 단위 조성물은 1일 용량을 구성하는 그의 약수의 양을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의한 치료 요법은 치료를 필요로 하는 환자에게 단일 또는 다중 용량으로 1일에 본 발명의 화합물(들) 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 투여를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "용량 범위"는 구체화된 작용제 양의 허용가능한 변수의 상한치 및 하한치를 지칭한다. 전형적으로, 구체적 범위 내 임의의 양의 작용제의 용량은 치료를 겪는 환자에게 투여될 수 있다.
용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 보다 바람직하게는 10% 이내, 가장 바람직하게는 5% 이내를 의미한다. 대안적으로, 특히 생물계에서, 용어 "약"은 주어진 값의 약 한 로그값 (즉, 한 자릿수) 이내, 바람직하게는 2배 이내를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 헤테로원자를 함유하지 않은 알킬 기를 지칭한다. 따라서 상기 어구는 직쇄 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다. 어구는 또한 직쇄 알킬 기의 분지쇄 이성질체를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 예로서 하기가 제공된다: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) 등. 따라서, 어구 "알킬 기"는 1급 알킬 기, 2급 알킬 기 및 3급 알킬 기를 포함한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 대해 기재된 것들과 같이 2 내지 약 20개의 탄소 원자의 직쇄, 분지형 또는 시클릭 기를 지칭한다. 그 예는 특히 비닐, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 알케닐 기는 2 내지 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 알케닐 기 및 시클릭 알케닐 기를 포함한다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 대해 기재된 것들과 같이 2 내지 약 20개의 탄소 원자의 직쇄, 분지형 또는 시클릭 기를 지칭한다. 그 예는 특히 -C≡C(H), -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -C(H2)C≡C(H), -C(H)2C≡C(CH3) 및 -C(H)2C≡C(CH2CH3)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 알키닐 기는 2 내지 12개의 탄소 원자 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지형 알키닐 기를 포함한다.
알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 치환될 수 있다. "치환된 알킬"은 탄소(들) 또는 수소(들)에의 1개 이상의 결합이, 이에 제한되는 것은 아니지만, 할로겐 원자, 예컨대 F, Cl, Br, I; 히드록실 기, 알콕시 기, 아릴옥시 기 및 에스테르 기와 같은 기에서의 산소 원자; 티올 기, 알킬 및 아릴 술피드 기, 술폰 기, 술포닐 기 및 술폭시드 기와 같은 기에서의 황 원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드 및 엔아민과 같은 기에서의 질소 원자; 트리알킬실릴 기, 디알킬아릴실릴 기, 알킬디아릴실릴 기 및 트리아릴실릴 기와 같은 기에서의 규소 원자; 및 다양한 다른 기에서의 다른 헤테로원자와 같은 비-수소 또는 비-탄소 원자에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 또한, 치환된 알킬 기는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에의 1개 이상의 결합이 헤테로원자, 예컨대 옥소, 카르보닐, 카르복실 및 에스테르 기에서의 산소; 또는 이민, 옥심, 히드라존 및 니트릴과 같은 기에서의 질소에의 보다 높은 차수의 결합 (예를 들어, 이중- 또는 삼중-결합)에 의해 대체된 기를 포함한다. 추가로, 치환된 알킬 기는 1개 이상의 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬 기에의 결합에 의해 대체된 알킬 기를 포함한다. 바람직한 치환된 알킬 기는 특히 탄소 또는 수소 원자에의 1개 이상의 결합이 플루오로, 클로로 또는 브로모 기에의 1개 이상의 결합에 의해 대체된 알킬 기를 포함한다. 또 다른 바람직한 치환된 알킬 기는 트리플루오로메틸 기, 및 트리플루오로메틸 기를 함유하는 다른 알킬 기이다. 다른 바람직한 치환된 알킬 기는 탄소 또는 수소 원자에의 1개 이상의 결합이 산소 원자에의 결합에 의해 대체된 것이 포함되어, 치환된 알킬 기는 히드록실, 알콕시 또는 아릴옥시 기를 함유한다. 다른 바람직한 치환된 알킬 기는 아민을 갖는 알킬 기, 또는 치환 또는 비치환된 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, (알킬)(아릴)아민, 디아릴아민, 헤테로시클릴아민, 디헤테로시클릴아민, (알킬)(헤테로시클릴)아민 또는 (아릴)(헤테로시클릴)아민 기를 포함한다. 다른 바람직한 치환된 알킬 기는 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에의 1개 이상의 결합이 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클로알킬기에의 결합에 의해 대체된 것들을 포함한다. 치환된 알킬의 예는 -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), -(CH2)3NH(CH3)2, -CH2C(=CH2)CH2NH2, -CH2C(=O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3 , -CH2OCH2NH2, -CO2H이다. 치환된 알킬의 치환기의 예는 -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, -NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, -NHSO-2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, 할로이다.
용어 "치환된 알케닐"은 치환된 알킬 기가 비치환된 알킬 기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 비치환된 알케닐 기와 관련하여 갖는다. 치환된 알케닐 기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 이중 결합된 탄소에 결합된 알케닐 기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 1개가 또 다른 탄소에의 이중 결합에 포함되지 않는 탄소에 결합된 것을 포함한다.
용어 "치환된 알키닐"은 치환된 알킬 기가 비치환된 알킬 기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 비치환된 알키닐 기와 관련하여 갖는다. 치환된 알키닐 기는 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에 삼중 결합된 탄소에 결합된 알키닐 기, 및 비-탄소 또는 비-수소 원자가 또 다른 탄소에의 삼중 결합에 포함되지 않는 탄소에 결합된 것을 포함한다.
용어 "알콕시"는 R이 알킬인 RO-를 지칭한다. 알콕시 기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오로메톡시 등을 포함한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 아이오도 기를 지칭한다. 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 지칭한다.
용어 "알콕시알킬"은 alk1이 알킬 또는 알케닐이고, alk2가 알킬 또는 알케닐이인 -alk1-O-alk2 기를 지칭한다. 용어 "아릴옥시알킬"은 기 -알킬 O-아릴을 지칭한다. 용어 "아르알콕시알킬"은 기 -알킬레닐-O-아르알킬을 지칭한다.
용어 "카르보닐"은 2가 기 -C(O)-를 지칭한다.
"시클로알킬"은 모노- 또는 폴리시클릭, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 알킬 치환기를 지칭한다. 대표적인 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하고, 이러한 고리는 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기로 치환된다. 전형적 시클로알킬 치환기는 3 내지 8개의 백본 (즉, 고리) 원자를 갖고, 여기서 각각의 백본 원자는 탄소 또는 헤테로원자이다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 본원에서 고리 구조 내에 1 내지 5개, 보다 전형적으로는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 시클로알킬 치환기를 지칭한다. 본 발명의 화합물에 사용되는 적합한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황이다. 대표적인 헤테로시클로알킬 모이어티는 예를 들어 모르폴리노, 피페라지닐, 피페리디닐 등을 포함한다. 카르보시클로알킬 기는 모든 고리 원자가 탄소인 시클로알킬 기이다. 시클로알킬 치환기와 관련하여 사용되는 경우에, 용어 "폴리시클릭"은 본원에서 융합 및 비-융합 알킬 시클릭 구조를 지칭한다.
용어 "아릴"은 3 내지 14개의 백본 탄소 또는 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 기를 지칭하며, 이는 카르보시클릭 아릴 기 및 헤테로시클릭 아릴 기 둘 다를 포함한다. 상기 용어는 예로서 페닐, 비페닐, 안트라세닐 및 나프테닐 같은 기를 지칭하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 카르보시클릭 아릴 기는 방향족 고리 내의 모든 고리 원자가 탄소인 아릴 기이다. 용어 "헤테로아릴"은 본원에서, 방향족 고리 내의 고리 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 고리 원자의 나머지가 탄소 원자인 아릴 기를 지칭한다.
용어 "비치환된 아릴"은 축합 고리, 예컨대 나프탈렌을 함유하는 기를 포함한다. 이는 고리 구성원 중 1개에 결합된 알킬 또는 할로 기와 같은 다른 기를 갖는 아릴 기를 포함하지 않으며, 이는 톨릴과 같은 아릴 기가 본원에서 하기 기재된 바와 같은 치환된 아릴 기인 것으로 고려되기 때문이다. 바람직한 비치환된 아릴 기는 페닐이다. 그러나, 비치환된 아릴 기는 모 화합물에서 1개 이상의 탄소 원자(들), 산소 원자(들), 질소 원자(들) 및/또는 황 원자(들)에 결합될 수 있다.
용어 "치환된 아릴 기"는 치환된 알킬 기가 비치환된 알킬 기와 관련하여 갖는 것과 동일한 의미를 비치환된 아릴 기와 관련하여 갖는다. 그러나, 치환된 아릴 기는 또한 방향족 탄소 중 1개가 상기 기재된 비-탄소 또는 비-수소 원자 중 1개에 결합된 아릴 기를 포함하고, 또한 아릴 기의 1개 이상의 방향족 탄소가 본원에 정의된 바와 같은 치환 및/또는 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기에 결합된 아릴 기를 포함한다. 이는 아릴 기의 2개 탄소 원자가 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 2개 원자에 결합되어 융합된 고리계 (예를 들어, 디히드로나프틸 또는 테트라히드로나프틸)을 한정하는 결합 배열을 포함한다. 따라서, 어구 "치환된 아릴"은 특히 톨릴 및 히드록시페닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 수소 원자의 Cl, Br, F, I, -OH, -CN, C1-C3-알킬, C1-C6-알콕시, 아릴, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 메르캅토, 니트로, 카르복스알데히드, 카르복시, 알콕시카르보닐 및 카르복스아미드로 치환된 C1-C6-알콕시로의 독립적인 대체에 의해 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다. 또한 임의의 1개의 치환기는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된 헤테로사이클", "헤테로시클릭 기", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의의 3- 또는 4-원 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리를 지칭하고; 여기서 5-원 고리는 0-2개의 이중 결합을 갖고, 6-원 고리는 0-3개의 이중 결합을 갖고; 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고; 임의의 상기 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리 또는 독립적으로 상기 정의된 또 다른 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리에 융합된 임의의 비시클릭 기를 포함한다. 헤테로시클릴 기의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 비제한적으로, 피롤릴, 디히드로피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 테트라졸릴, (예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴); 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 축합 불포화 헤테로시클릭 기, 예컨대 비제한적으로, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 퀴놀릴, 인다졸릴; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 비제한적으로, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴); 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 비제한적으로, 모르폴리닐; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어 벤족사디아졸릴, 벤족사지닐 (예를 들어, 2H-1,4-벤족사지닐); 1 내지 3개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 비제한적으로, 티아디아졸릴 (예를 들어, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,-티아디아졸릴); 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 비제한적으로, 티아졸로디닐; 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 포화 및 불포화 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 비제한적으로, 디히드로디티에닐, 디히드로디티오닐, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예컨대 비제한적으로, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아지닐 (예를 들어, 2H-1,4-벤조티아지닐), 디히드로벤조티아지닐 (예를 들어, 2H-3,4-디히드로벤조티아지닐), 산소 원자를 함유하는 불포화 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 비제한적으로, 푸릴; 1 내지 2개의 산소를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예컨대 벤조디옥소일 (예를 들어, 1,3-벤조디옥소일); 산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 비제한적으로, 디히드로옥사티에닐; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 포화 3- 내지 8-원 고리, 예컨대 1,4-옥사티안; 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 축합 고리, 예컨대 벤조디티에닐; 및 산소 원자 및 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 불포화 축합 헤테로시클릭 고리, 예컨대 벤족사티에닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 헤테로사이클은 예를 들어 디아자피닐, 피릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다조일, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, N-메틸 피페라지닐, 아제티디닐, N-메틸아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 벤조티에닐을 포함한다. 헤테로시클릴 기는 또한 고리에서 1개 이상의 S 원자가 1 또는 2개의 산소 원자에 이중-결합된 상기 기재된 것들 (술폭시드 및 술폰)을 포함한다. 예를 들어, 헤테로시클릴 기는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오펜 옥시드 및 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드를 포함한다. 바람직한 헤테로시클릴 기는 5 또는 6개의 고리원을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로시클릴 기는 피페라진, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 티오모르폴린, 호모피페라진, 옥사졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 퀴누클리딘 및 테트라히드로푸란을 포함한다.
헤테로시클릭 모이어티는 비치환되거나, 또는 히드록시, 할로, 옥소 (C=O), 알킬이미노 (RN=, 여기서 R은 저급 알킬 또는 저급 알콕시 기임), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 폴리알콕시, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 다양한 치환기로 일치환 또는 이치환될 수 있다. "비치환된 헤테로시클릴"은 벤즈이미다졸릴과 같은 축합 헤테로시클릭 고리를 포함하고, 이는 2-메틸벤즈이미다졸릴과 같은 화합물이 치환된 헤테로시클릴 기이기 때문에 고리원 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로 기와 같은 다른 기를 갖는 헤테로시클릴 기를 포함하지 않는다.
헤테로시클릭 기는 본원의 개시내용과 관련된 유기 및/또는 의약 화학 분야의 숙련자들에게 명확한 바와 같이 다양한 위치에서 부착될 수 있다. 헤테로시클릭 기의 비제한적 예는 또한 다음을 포함한다:
Figure pct00005
식 중, R은 H, 또는 본원에 기재된 바와 같은 헤테로시클릭 치환기이다.
대표적인 헤테로시클릭은 예를 들어 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 인돌릴, 나프트피리디닐, 인다졸릴 및 퀴놀리지닐을 포함한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 수소의 1개 이상의 1가 또는 2가 라디칼로의 대체를 지칭한다. 적합한 치환기는 예를 들어 히드록실, 니트로, 아미노, 이미노, 시아노, 할로, 티오, 술포닐, 티오아미도, 아미디노, 이미디노, 옥소, 옥사미디노, 메톡사미디노, 이미디노, 구아니디노, 술폰아미도, 카르복실, 포르밀, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 알콕시-알킬, 알킬카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로아르알킬-카르보닐, 알킬티오, 아미노알킬, 시아노알킬, 아릴, 벤질, 피리딜, 피라졸릴, 피롤, 티오펜, 이미다졸릴 등을 포함한다.
치환기는 그 자체가 치환될 수 있다. 치환기 상에 치환되는 기는 카르복실, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 히드록실, 알킬, 알콕시, 아미노카르보닐, -SR, 티오아미도, -SO3H, -SO2R 또는 시클로알킬일 수 있고, 여기서 R은 전형적으로 수소, 히드록실 또는 알킬이다.
상기 치환된 치환기가 직쇄 기를 포함하는 경우에, 치환은 쇄 내에서 (예를 들어, 2-히드록시프로필, 2-아미노부틸 등) 또는 쇄 말단에서 (예를 들어, 2-히드록시에틸, 3-시아노프로필 등) 일어날 수 있다. 치환된 치환기는 공유 결합된 탄소 또는 헤테로원자의 직쇄, 분지형 또는 시클릭 배열일 수 있다.
대표적인 치환된 아미노카르보닐 기는 예를 들어 하기 나타낸 것들을 포함한다. 이들은 본원의 개시내용과 관련하여 유기 및 의약 화학 업계의 숙련자들에게 명백할 바와 같이 헤테로시클릴 기 및 헤테로아릴 기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 바람직한 아미노카르보닐 기는 N-(2-시아노에틸)카르복스아미드, N-(3-메톡시프로필)카르복스아미드, N-시클로프로필카르복스아마이드, N-(2-히드록시-이소프로필)카르복스아미드, 메틸 2-카르보닐아미노-3-히드록시프로파노에이트, N-(2-히드록시프로필)카르복스아미드, N-(2-히드록시-이소프로필)카르복스아미드, N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]카르복스아미드, N-(2-카르보닐아미노에틸)아세트아미드, N-(2-(2-피리딜)에틸)카르복스아미드, N-(2-피리딜메틸)카르복스아미드, N-(옥솔란-2-일메틸)카르복스아미드, N-(4-히드록시피롤리딘-2-일)카르복스아미드, N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]카르복스아미드, N-(4-히드록시시클로헥실)카르복스아미드, N-[2-(2-옥소-4-이미다졸리닐)에틸]카르복스아미드, N-(카르보닐아미노메틸)아세트아미드, N-(3-피롤리딘닐프로필)카르복스아미드, N-[1-(카르보닐아미노메틸)피롤리딘-3-일]아세트아미드, N-(2-모르폴린-4-일에틸)카르복스아미드, N-[3-(2-옥소피롤리디닐)프로필]카르복스아미드, 4-메틸-2-옥소피페라진카르브알데히드, N-(2-히드록시-3-피롤리디닐프로필)카르복스아미드, N-(2-히드록시-3-모르폴린-4-일프로필)카르복스아미드, N-{2-[(5-시아노-2-피리딜)아미노]에틸}카르복스아미드, 3-(디메틸아미노)피롤리딘카르브알데히드, N-[(5-메틸피라진-2-일)메틸]카르복스아미드, 2,2,2-트리플루오로-N-(1-포르밀피롤리딘-3-일)아세트아미드,
Figure pct00006
을 포함한다.
대표적인 치환된 알콕시카르보닐 기는 예를 들어 하기 나타낸 것들을 포함한다. 이러한 알콕시카르보닐 기는 본원의 개시내용과 관련하여 유기 및 의약 화학 업계의 숙련자들에게 명백할 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
대표적인 치환된 알콕시카르보닐 기는 예를 들어 하기 나타낸 것들을 포함한다. 이러한 알콕시카르보닐 기는 본원의 개시내용과 관련하여 유기 및 의약 화학 업계의 숙련자들에게 명백할 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
Figure pct00007
용어 "아미노"는 본원에서 기 -NH2를 지칭한다. 용어 "알킬아미노"는 R이 알킬이고, R'가 수소 또는 알킬인 기 -NRR'를 지칭한다. 용어 "아릴아미노"는 R이 아릴이고, R'가 수소, 알킬 또는 아릴인 기 -NRR'를 지칭한다. 용어 "아르알킬아미노"는 R이 아르알킬이고, R'가 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 기 NRR'를 지칭한다.
용어 "알콕시알킬아미노"는 본원에서 R이 수소, 아르알킬 또는 알킬인 -NR-(알콕시알킬) 기를 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐"은 본원에서 기-C(O)-NH2를 지칭한다. "치환된 아미노카르보닐"은 본원에서 R이 알킬이고, R'가 수소 또는 알킬인 기 -C(O)-NRR'를 지칭한다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 R이 아릴이고, R'가 수소, 알킬 또는 아릴인 기 -C(O)-NRR'를 지칭한다. "아르알킬아미노카르보닐"은 본원에서 R이 아르알킬이고, R'가 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬인 기 -C(O)-NRR'를 지칭한다.
용어 "아미디노"는 R 및 R'가 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬일 수 있는 모이어티 R-C(=N)-NR'- (라디칼이 "N1" 질소에 있음) 및 R(NR')C=N- (라디칼이 "N2" 질소에 있음)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 피리미딘 화합물의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 지칭한다. 이들 염은 피리미딘 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 또는 염기 또는 산 작용기를 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 각각 개별적으로 반응시킴으로써 계내 제조될 수 있다. 대표적인 염은 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술페이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 기는 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다. 이에 따라 수용성 또는 지용성, 또는 수분산성 또는 지분산성 생성물이 수득하였다.
제약상 허용되는 산 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 붕산, 질산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산, 시트르산, 및 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
염기성 부가염은 피리미딘 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 카르복실산 모이어티를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등을 기재로 하는 양이온, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올아민 등 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 오르니틴을 포함한다.
IV. 실험 물질 및 방법
마우스: Rag2-/-;Il2rg-/- 브리더는 실험 동물 중앙 연구소 (일본 가와사키)의 닥터 티. 노무라(T. Nomura) 및 엠. 이토(M. Ito)에 의해 친절하게 제공되었다. 이어서, 마우스를 멸균 조건 하에 본 발명자들의 동물 설비에서 교배하였다. 무흉선 Crl:CD-1-Foxn1nu / nu 마우스 (누드 마우스로서 지칭됨)를 찰스 리버 이탈리아(Charles River Italy)로부터 구입하고, 멸균 조건 하에 유지하였다. 실험은 볼로냐 대학의 임상시험 심사 위원회에 의해 인가되었고, 이탈리아 및 유럽 지침에 따라 수행하였다.
세포주: MDA-MB-453 및 BT-474 유방암 세포주는 닥터 세레넬라 엠. 푸파(Dr. Serenella M. Pupa) (인스티튜토 나지오날 데이 투모리(Istituto Nazionale dei Tumori), 이탈리아 밀라노)로부터 최초로 입수하였다. 세포주는 2010년 11월 11일에 DNA 핑거프린팅 (DSMZ에 의해 수행됨, 독일 브라운슈바이크)에 의해 인증되었다. 세포를 10% 소 태아 혈청이 보충된 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Roswell Park Memorial Institute) (RPMI) 배지 중에서 통상적으로 배양하고, 가습 5% CO2 분위기에서 37℃에서 유지하였다. 모든 배지 구성성분은 인비트로젠(Invitrogen, 이탈리아 밀라노)으로부터 구입하였다. 전이성 세포/병변을 가시화하기 위해, 유방암 세포주를 리포펙타민(Lipofectamine) 2000 (인비트로젠)을 사용하여 증강된 녹색 형광 단백질을 발현하는 플라스미드 (pEGFP-N1, 클론테크(Clontech), 캘리포니아주 마운틴뷰)로 형질감염시켰다. 안정한 형질감염체를 G418 (인비트로젠)을 사용하여 선택하였다. EGFP 발현은 형광 현미경검사에 의해 모니터링하고, 세포형광측정 분석에 의해 정량화하였다.
전이 유도: 9마리-20-주령 암컷 Rag2-/-;Il2rg-/- 마우스를 이 작업 전반에 사용하였다. 우측 뒤쪽 하지에서 또는 제4 (복부) 좌측 유선의 지방 패드에서 PBS 0.2 ml 중에 피하로 주사된 107개 생존 인간 종양 세포를 사용하여 국부 종양을 유도하였다. 종양 직경은 디지털 캘리퍼를 이용하여 주기적으로 측정하였고, 종양 부피는 π/2×[√(a×b)]3/6 (여기서, a=최대 종양 직경이고, b=a에 대해 직각인 주 종양 직경임)로서 계산하였다. 정맥내 (i.v.) 투여를 위해, PBS 0.4 ml 중 2x106개 세포를 꼬리 정맥에 주사하였다. 누드 마우스 (5-6주령)를 항-아시알로(asialo) GM1 항혈청 (와코(Wako), 독일 뒤셀도르프), PBS 중 1:30 희석물 0.4 ml로 i.v. 처리하여, 인간 종양 세포 주사 24시간 전에 NK 활성을 고갈시켰다. 파일럿 실험을 수행하여 실험적 전이가 검출될 수 있는 시간을 각각의 세포주에 대해 평가하였다.
전이 검출 및 정량화: 종양-보유 마우스를 종양 및 전이 성장에 따라 다양한 시간에 희생시키고 (결과 참조), 정확한 부검에 적용하였다. 폐를 흑색 인디아 잉크로 염색하여 전이를 보다 잘 나타나게 하였고, 페케테(Fekete) 용액 중에 고정시켰다. 폐 및 간 전이는 해부 현미경을 이용하여 카운팅하였다. EGFP-발현 세포가 주사되는 경우에, 전체 마우스 및 절개 기관은 라이트툴스(Lightools) 영상화 시스템 (라이트툴스 리서치(Lightools Research), 캘리포니아주 엔시니타스)를 이용하여 조심스럽게 검사하여 형광 전이성 침착물을 검출하였다. 뇌 및 골수에서의 전이 부하의 정량화는 면역형광에 이어지는 세포형광측정 분석 및 실시간 PCR에 의해 수행하였다. 뇌를 가위로 잘게 자르고, 70 μm 세포 스트레이너 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 미국 매사추세츠주 베드포드)를 통해 통과시켜 균질 세포 현탁액을 얻었다. 골수를 PBS 중에서 양쪽 대퇴골로부터 흘러나오게 하였고, 70 μm 스트레이너를 통해 여과하였다. 피코에리트린으로 표지된, 인간 HER-2에 대한 마우스 모노클로날 항체 (클론 Neu 24.7, 벡톤 디킨슨, 미국 캘리포니아주 산 호세)를 사용하여 인간 세포를 세포 형광측정 분석에 의해 정량화하였다. 50 mM KCl, 2.5 mM MgCl2, 0.01% 젤라틴, 0.45% 이게팔, 0.45% 트윈(tween) 20 및 120 μg/ml 프로테이나제 K (모든 시약은 시그마(Sigma, 이탈리아 밀라노)로부터)를 함유하는 10 mM 트리스(Tris)-HCl 완충제 pH 8.3을 사용하여 추출된 게놈 DNA에 대하여 56℃에서 밤새 인큐베이션하고, 이어서 95℃에서 30분 인큐베이션하여 프로테이나제 K를 불활성화시킴으로써 실시간 PCR을 수행하였다. 인간 염색체 17의 α-위성 영역의 서열을 증폭시켰다. 프라이머 및 프로브 서열은 문헌 [Becker et al. (British Journal of Cancer 2002, 87:1328-1335)]로부터 유래하였으며, 프로브가 3'-말단에서 비-형광 켄처 염료 TAMRA를 수반하는 유일한 변경을 갖는다. 샘플당 100 ng DNA를 택맨 유니버셜 PCR 마스터 믹스(TaqMan Universal PCR Master Mix) (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems), 이탈리아 밀라노) 최종 부피 25 μl 중 250 nM 프라이머 및 100 nM 프로브를 사용하여 증폭시켰다. 95℃에서 10분 동안의 초기 변성 단계 후, 증폭 (95℃ 30초 플러스 60℃ 1 분) 45회 주기를 5700 서열 검출 시스템 (어플라이드 바이오시스템즈)에서 수행하였다. 인간 세포를 정량하기 위해, 표준 곡선은 MDA-MB-453 인간 세포의 스칼라량을 마우스 전체 뇌로부터의 세포에 부가함으로써 구축하였다. 실험 샘플로부터 수득된 Ct (역치 주기) 값을 각각의 PCR에서 구동된 표준 곡선에서 내삽하였다.
화합물 A를 사용하는 전이 요법: 화합물 A는 1-메틸-2-피롤리돈 (NMP)/폴리-에틸렌 글리콜 300 (PEG300) (플루카(Fluka)) (10/90, v/v) 중에 제제화하였다. 용액 (7.5 mg/ml)을 각 처리일마다 신선하게 제조하였고, 주의깊게 광으로부터 차폐하였다. 일군의 6-9마리의 Rag2-/-;Il2rg-/- 암컷을 453-EGFP 세포로 i.v. 시험접종하였다. 50 mg/kg 화합물 A의 용량을 세포 주사일 후로부터 출발하여 매일 경구로 제공하였고, 대조군 마우스는 비히클만 제공받았다. 마우스는 37회 처리의 총량을 위해 첫주에 4회 약물 투여 및 후속 주에 5회 약물 투여를 제공받았다. 마지막 처리 후 1-4일에 마우스를 희생시켰다.
V. 실험 결과
Rag2-/-;Il2rg-/- 마우스에서의 종양 성장 및 전이성 확산: 다수의 흥미로운 인간 유방암 세포주, 특히 HER-2를 발현하는 것들은 누드 마우스에서 불량하게 성장하고, NK-고갈 항체로 숙주를 처리함으로써 NK 활성이 일시적으로 차단된다할지라도 통상적으로 전이되지 않는다. HER-2+ MDA-MB-453 및 BT-474 세포는 누드 마우스에서 종양발생성이 아니었다. 동일한 세포는 동소 (유방내) 및 피하 투여 둘 다 후에 매우 짧은 잠복 시간으로 Rag2-/-;Il2rg-/- 마우스에서 진행성 국부 종양을 발생시켰다.
Rag2-/-;Il2rg-/- 마우스에서 전이성 파종이 널리 퍼졌고, 폐, 간, 골 및 뇌를 비롯한, 인간 환자에서 통상적으로 이환되는 모든 부위에 도달하였다. 흥미롭게는, 국부 종양으로부터의 전이성 확산은 보다 악성 MDA-MB-453 세포주 및 덜 악성 BT-474에 관련된 것에 대해 둘 다 동소로 또는 피하로 성장하는 종양 사이에서 단지 근소하게 상이하였다. 세포의 정맥내 투여는 BT-474 세포의 전이성 확산을 유의하게 증진시켰고, 이환 마우스의 비율은 100%에 이르렀다.
다양한 전이성 부담이 다양한 기관에서 관찰되었고, EGFP-태그부착된 세포의 사용은 골, 간 및 뇌에서의 전이성 침착물의 정확한 검출을 허용하는 것에 있어서 중요하였다. 그러나, Rag2-/-;Il2rg-/- 마우스에서의 전이성 확산의 평가는 EGFP 검출에 제한되지 않고, 예를 들어 본 발명자들은 인간-특이적 프라이머를 사용하는 qPCR을 이용하여 뇌에서의 전이성 부담을 정량화하였고, 유동 세포측정법은 골수에서의 HER-2-양성 파종성 종양 세포를 검출하였다 (표 2).
뇌 전이: 뇌는 전이성 확산의 통상적 부위이지만, 면역결핍 마우스에서의 종양 성장은, 유일한 세포주, 선택된 변이체 및/또는 특수 주사 경로가 사용되지 않는 한, 인간 종양의 이러한 운명적인 특성을 재현하는 것을 실패한다. 반대로, 국부 종양으로부터의 자발적 뇌 전이는 Rag2-/-;Il2rg-/- 마우스에서 통상적이며, 이들의 빈도는 정맥내 주사 후 100%에 도달하였다. 요약하면, Rag2-/-;Il2rg-/- 마우스는 뇌 파종의 연구를 위한 정교한 모델이다.
파종된 인간 유방암의 요법: 인간 유방암의 전이성 파종은 대단한 치료적 시험접종 및 이동성 표적이고, 이는 현행 요법이 다양한 기관에서 전이성 재발의 위험을 변형하기 때문이며, 예를 들어 모노클로날 항체는 뇌 전이의 위험을 증가시키는 것으로 보인다 (7). 따라서, 다기관 전이성 파종의 마우스 모델은 새로운 항전이 약물을 연구하는데 중요한 도구이다. 화합물 A, 혈액-뇌 장벽의 탁월한 침투를 갖는 선택적 PI3K 억제제 (8)는 453-EGFP 세포의 다양한 표적 기관에서 전이성 성장에 영향을 미쳤다. 화합물 A는 전이성 부담의 매우 유의하고 광범위한 감소를 생성한다. 다중 부위에서, 상당한 비율의 마우스가 비전이성이었다. (도 1A). 골 전이의 수는 67% 감소하였다 (도 2C). 보다 심하게 콜로니화된 기관, 예컨대 뇌 및 폐에서도, 화합물 A는 453-EGFP의 성장을 강력하게 억제하였다 (도 1B-C). 뇌 전이에 대한 화합물 A 치료 활성을 보다 잘 평가하기 위해, 인간 세포를 인간-특이적 qPCR 또는 HER-2 유동 세포측정법을 이용하여 정량화하였다. 화합물 A로 처리된 마우스의 뇌에서, >90% 억제가 양쪽 기술을 이용하여 인간 세포의 수에서 발견되었다 (도 2A-B).
뇌를 비롯한 다중 기관에서 전이성 성장을 제어하는데 있어서 화합물 A의 효능은 유사한 임상 상황에서 임상적 영향을 예측한다.
VI. 참고문헌
Figure pct00008

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 골암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 골암이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 골암을 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00009

    상기 식에서, W는 CRw 또는 N이고,
    여기서 Rw는
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 할로겐,
    (4) 메틸,
    (5) 트리플루오로메틸,
    (6) 술폰아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 치환 및 비치환된 알킬,
    (6) 치환 및 비치환된 알케닐,
    (7) 치환 및 비치환된 알키닐,
    (8) 치환 및 비치환된 아릴,
    (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
    (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
    (12) -COR1a,
    (13) -CO2R1a,
    (14) -CONR1aR1b,
    (15) -NR1aR1b,
    (16) -NR1aCOR1b,
    (17) -NR1aSO2R1b,
    (18) -OCOR1a,
    (19) -OR1a,
    (20) -SR1a,
    (21) -SOR1a,
    (23) -SO2NRlaR1b
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 R1a 및 R1b는 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬,
    (c) 치환 및 비치환된 아릴,
    (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
    (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 히드록시,
    (6) 아미노,
    (7) 치환 및 비치환된 알킬,
    (8) -COR2a, 및
    (9) -NR2aCOR2b
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 R2a 및 R2b는 독립적으로
    (a) 수소, 및
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은
    (1) 수소,
    (2) 시아노,
    (3) 니트로,
    (4) 할로겐,
    (5) 치환 및 비치환된 알킬,
    (6) 치환 및 비치환된 알케닐,
    (7) 치환 및 비치환된 알키닐,
    (8) 치환 및 비치환된 아릴,
    (9) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (10) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴,
    (11) 치환 및 비치환된 시클로알킬,
    (12) -COR3a,
    (14) -NR3aR3b,
    (13) -NR3aCOR3b,
    (15) -NR3aSO2R3b,
    (16) -OR3a,
    (17) -SR3a,
    (18) -SOR3a,
    (19) -SO2R3a
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    여기서 R3a 및 R3b는 독립적으로
    (a) 수소,
    (b) 치환 또는 비치환된 알킬,
    (c) 치환 및 비치환된 아릴,
    (d) 치환 및 비치환된 헤테로아릴,
    (e) 치환 및 비치환된 헤테로시클릴, 및
    (f) 치환 및 비치환된 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    (1) 수소, 및
    (2) 할로겐
    으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    W가 CH를 나타내고;
    R1이 N-모르폴리닐을 나타내고;
    R2가 수소를 나타내고;
    R3이 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R4가 수소를 나타내는 것인
    방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 골암이 연골육종, 골육종, 유잉 육종, 척삭종, 섬유육종 및 악성 섬유성 조직구종 (MFH)으로부터 선택된 것인 방법.
  4. 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종이 예방되도록 하는 것을 포함하는, 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    W가 CH를 나타내고;
    R1이 N-모르폴리닐을 나타내고;
    R2가 수소를 나타내고;
    R3이 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R4가 수소를 나타내는 것인
    방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 원발성 암 세포가 유방암, 폐암, 췌장암, 신장암 또는 전립선암으로부터 유래하는 것인 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 원발성 암 세포가 유방암 세포인 방법.
  8. 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 골암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 골암이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 골암을 치료하는 방법.
  9. 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종이 예방되도록 하는 것을 포함하는, 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법.
  10. 화합물 A, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 골암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 골암이 치료되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 골암을 치료하는 방법.
    <화합물 A>
    Figure pct00010
  11. 제1항 내지 제3항, 제8항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 골암이 전이성 골암인 방법.
  12. 화합물 A, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종이 예방되도록 하는 것을 포함하는, 대상체의 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하는 방법.
KR1020147005002A 2011-09-01 2012-08-31 골암의 치료에 사용하기 위한 또는 골 내로의 원발성 암 세포의 전이성 파종을 예방하기 위한 pi3k 억제제 KR20140059786A (ko)

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