JP2013536241A - 抗転移化合物 - Google Patents
抗転移化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013536241A JP2013536241A JP2013526103A JP2013526103A JP2013536241A JP 2013536241 A JP2013536241 A JP 2013536241A JP 2013526103 A JP2013526103 A JP 2013526103A JP 2013526103 A JP2013526103 A JP 2013526103A JP 2013536241 A JP2013536241 A JP 2013536241A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- composition according
- compound
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*c1cc(NC2=CC(*)=C(*)*2)c(*)cc1* Chemical compound C*c1cc(NC2=CC(*)=C(*)*2)c(*)cc1* 0.000 description 2
- IJRHWDDKYDKCON-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c(cc1)ccc1N1CCCC1)[IH]C(c(cc1[ClH]C)cc(OC)c1OC)=N Chemical compound CC(C)(c(cc1)ccc1N1CCCC1)[IH]C(c(cc1[ClH]C)cc(OC)c1OC)=N IJRHWDDKYDKCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGZSCRQSXQVLGP-UHFFFAOYSA-N CCc(cc(cc1NC)C(CCc(cc2)cc(Cl)c2N2CC[N-](CC)CC2)=O)c1NC Chemical compound CCc(cc(cc1NC)C(CCc(cc2)cc(Cl)c2N2CC[N-](CC)CC2)=O)c1NC KGZSCRQSXQVLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHBDGQIUFPCOCN-UHFFFAOYSA-N CCc1cc(C(Nc(cc2)ccc2N(C)C)=N)cc(OC)c1CC Chemical compound CCc1cc(C(Nc(cc2)ccc2N(C)C)=N)cc(OC)c1CC YHBDGQIUFPCOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABWHHPWTNUQOMH-UHFFFAOYSA-N COc(cc(C(CC(N1)=O)c2ccccc2)c1c1)c1OC Chemical compound COc(cc(C(CC(N1)=O)c2ccccc2)c1c1)c1OC ABWHHPWTNUQOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPUBXDSXNLENSC-UHFFFAOYSA-N N=C(c1cc(NC(c(cc2)ccc2-c2ccccc2)=O)ccc1)N1CCOCC1 Chemical compound N=C(c1cc(NC(c(cc2)ccc2-c2ccccc2)=O)ccc1)N1CCOCC1 XPUBXDSXNLENSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
【解決手段】 化合物を同定するためのスクリーニング方法および化合物および癌を治療および予防するための医薬組成物が開示されている。該化合物はMETレセプターのシグナル形質導入下流に作用する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
Description
この出願は、2010年8月24日に提出された米国仮出願第61/376,409号および2010年10月5日に提出された米国仮出願第61/390,066号、および2010年11月3日に提出された米国仮出願第61/409,647号に対して、35 U.S.C.§119(e)のもとに優先権の利益を主張するものである。その出願の全てのタイトルは「抗転移化合物」であり、その全ては本明細書に参照によって組み込まれる。
本発明は、METレセプターによって影響を受ける抗転移薬剤のためのスクリーニング方法および薬剤およびその抗転移使用と同様のスクリーニング方法を使用して同定された組成物に関するものである。
癌転移は、既存の腫瘍内の個々の癌細胞がその近隣から分離し、局部組織に侵入し、遠位部位に移動し、および、その場所で新しい腫瘍を築くときに生じる。上皮性起源の上皮腫瘍は、全ての新しい癌診断の80%を占めるものであり、転移を生じやすいものである。特に億の上皮性一次腫瘍は直接的には生命を脅かすものではないため、転移は治療を非常に複雑にし、致死性を増加させる。転移細胞挙動を減少させるまたは予防する戦略の設計において有意な関心が発達し、既存の治療効果を増加させた。
転移の開始はMETレセプターの変異または発現変化に関連している。METはその内因性リガンド、散乱因子、肝細胞増殖因子(HGF)によって活性化される。METはレセプターチロシンキナーゼである。METのキナーゼ活性の小分子阻害剤は、MET配列または発現レベルにおけるリガンドによっても、または変性によっても、MET活性化への細胞応答を防止することができることが証明された。MET阻害剤は潜在的な抗癌剤として進歩した。METシグナリングは放射線治療への癌細胞の耐性とも関連している。このように、MET阻害剤は、腫瘍を除去するように設計された放射線治療に対する癌の脆弱性を増加させるのに使用されることができる。
METの下流シグナル形質導入は明確ではなかった。METレセプター活性化から細胞応答に通じる一連の事象は不明なままである。このように、METレセプターの下流地点でのMET経路シグナリングの阻害剤を設計するための努力は非生産的であった。他のレセプター系がMETの下流に使用する同じ生物学的回路に収束できるように、このような阻害剤は、癌治療におけるMET阻害剤よりも広く効果的になりそうである。METそのものの下流地点でMETシグナリングに作用する阻害剤は、METシグナリングが阻害剤の任意のレベルでまたは上記のポイントで不適当に活性化される場合に、有用であるのに対し、直接的なMETレセプター阻害剤は、METシグナル形質導入がMETそのもののレベルに不適当に活性化される場合に限られる。
式中、W1はO、OCH2、OCH3、OCH2CH3、CH2およびCH3から選択され、W2はO、OCH2、OCH3、OCH2CH3、CH2およびCH3から選択され、W3はOCH3およびHから選択され、Zは存在するならば、CH2(メチレン)およびCH2−CH2(エチレン)のようなアルキレンであり、Rの各々は存在するならば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、CF3、OCF3、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、S−アルキル、NH2、NH−アルキルおよびN(アルキル)2から独立に選択され、nは0から3の整数である。
式中、R1はアルキル、−C(O)NH2−およびHから選択され、R2はアルキル、ハロゲン、モルホリノから選択され、R3はCO2H、ハロゲンおよびHから選択され、R4は存在するならば、ハロゲン、水酸基、ニトロ、Hから選択される、または、R5と融合フェニル環を形成し、R5は存在するならば、ハロゲン、アルコキシ、Hから選択される、または、R4およびR6の1つと融合フェニル環を形成し、R6はアルキル、アルコキシ、OCH2C≡CH、ハロゲン、およびHから選択され、R7はアルコキシ、ハロゲン、およびHから選択され、Zは−N=C−および−NH−CH2−から選択され、WはO、Sおよび−C(R4)=C(R5)−から選択される。
式中、Aは−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2−O−、−NHS(O)2CH2−O−、−OCH2C(O)NH−および−C(O)−から選択され、WはN、C−H、C−R1、C−R2およびC−R3から選択され、R1、R2およびR3の各々は存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択され、R4およびR5の各々は存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、C(O)アルキル、C(O)NH2、NH(CO)アルキル、NHアルキル、N(アルキル)2、ニトロ、C(O)アリール、選択的に置換されたヘテロ環から選択される。
いくつかの実施形態において、Aは−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2−O−、−OCH2C(O)NH−および−C(O)−から選択され、WはN、C−H、C−R1、C−R2およびC−R3から選択され、R1、R2およびR3の各々は存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択され、R4およびR5の各々は存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、C(O)アルキル、C(O)NH2、NH(CO)アルキル、NHアルキル、N(アルキル)2、ニトロ、C(O)アリール、選択的に置換されたヘテロ環から選択される。
式中、R1はアルキルから選択され、R2は1つのアルコキシと選択的に置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、R3はアルキル、シクロアルキルおよびアルキルと選択的に置換されたアルキルアリールから選択される。
METレセプターシグナリングへの細胞応答を阻害する方法は開示されており、この方法は、化学式I−I、A−I、B−I、およびC−Iのこれらの化合物を含む化合物または医薬組成物の1つ以上を投与する工程を含むものである。
癌を予防または治療する方法は開示されており、この方法は、化学式I−I、A−I、B−IおよびC−Iのこれらの化合物を含む化合物または医薬組成物を投与する工程を含むものである。
さらに別の態様において、化学式I−I、A−I、B−IおよびC−Iの化合物およびこれらの化合物を有する医薬組成物は、特にMET活性化への細胞の応答を阻害することによって、または、上皮間充組織移行または癌進行に関連した細胞挙動を阻害することによって、抗癌剤として使用されることができる。このように、該化合物および医薬製剤は癌治療において、または癌進行を阻害または減少させる薬剤として使用されることができる。
c−met活性化による真核細胞の細胞増殖を阻害する化合物を同定するためのアッセイが開示されている。該方法は、(a)METタンパク質を発現するMDCK細胞を提供する工程、(b)該細胞をテスト化合物と接触させる工程、(c)該細胞を肝細胞増殖因子と接触させる工程、(d)脱離した遊走性MDCK細胞の消失はc−met活性化による上皮間葉移行を阻害する化合物であることを示し、脱離した遊走性MDCK細胞の出現はc−metが誘導した上皮間葉移行を阻害しない化合物であることを示す、MDCK細胞の上皮間葉充組織移行を測定することにより、細胞のc−met経路の活性化を同定する工程を含む。
この出願において使用される用語が技術範囲内で標準であるのに対し、特定の用語の以下の定義は明確さを保証するために提供される。
単位、接頭辞および記号はSIで認められた形態で示されることができる。本明細書において詳述される数値範囲は、範囲を定義する数値を含み、定義された範囲内の各整数を支える。特に明記しない限り、用語「a」または「an」は「〜の少なくとも1つ」を意味するとして解釈される。本明細書に使用される章見出しは、構成の目的のみのためのものであって、記載された内容を制限するものとして解釈されないものである。この出願に引用された全ての文書または文書の一部は特許、特許出願、記事、本、および論文を含むがこれに限定されるものではなく、任意の目的においてその全体は参照により本明細書に明確に組み込まれる。
用語「アルキル」は、少なくとも1つの炭素原子を有する飽和、分岐または直鎖または環状炭化水素ラジカル(基)を意味するものであり、これに限定されるものではないが、飽和C1−C6としては、メチル、エチル、1−プロピル、および2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、2−メチル−1−プロピル、1,1−ジメチルエチル、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2,2−ジメチルプロピル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−1−ペンチル、3−メチル−1−ペンチル、4−メチル−1−ペンチル、3,3−ジメチル−1−ブチル、3,3−ジメチル−2−ブチル、2−エチル−1−ブチルなどを含む。アルキル基は、非置換または置換されることがある。
用語「不飽和アルキル」は少なくとも1つの不飽和結合を有する2つ以上の炭素を有するアルキルラジカル(基)を意味する。不飽和アルキル基はアルケニルラジカルおよびアルキニルラジカルとしても知られている。アルケニル基は、飽和であるが少なくとも1つの二重結合(2つの隣接するsp2炭素原子)を有するアルキル基と類似している。二重結合および飽和の位置によって、もしあれば、二重結合の幾何はトランス(E)またはシス(Z)であることがある。同様に、アルキニル基は少なくとも1つの三重結合(2つの隣接するsp炭素原子)を有する。不飽和アルケニルまたはアルキニル基は、1つ以上の二重または三重結合をそれぞれ、または混合で有することがある。アルキル基のように、不飽和基は直鎖または分岐であることがある。不飽和アルキル基は、非置換または置換されることがある。
アルケニルラジカルの例は、これに限定されるものではないが、ビニル、アリル、2−メチル−2−プロペニル、シス−2−ブテニル、トランス−2−ブテニル、およびアセチル、プロペン、1−ブテン、2−ブテン、2−メチルプロペン、1−ペンテン、2−ペンテン、2−メチル−1−ブテン、2−メチル−2−ブテン、3−メチル−1−ブテン、1−ヘキセン、2−ヘキセン、3−ヘキセン、2,3−ジメチル−1−ブテン、2,3−ジメチル−2−ブテン、3,3−ジメチル−1−ブテン、2−ジメチル−2−ブテン、2−エチル−1−ブテンなどを含む。
ジアルケニルラジカルの例は、これに限定されるものではないが、プロパジエン(アレン)、1,3−ブタジエン、1,3−ペンタジエン、1,4−ペンタジエン、2−メチル−1,3−ブタジエン(イソプレン)、3−メチル−1,2−ブタジエン、1,3−ヘキサジエン、1,4−ヘキサジエン、1,5−ヘキサジエン、2,4−ヘキサジエン、2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン、2−メチル−1,3−ペンタジエン、2−メチル−1,4−ペンタジエン、3−メチル−1,4−ペンタジエン、4−メチル−1,3−ペンタジエン、3−メチル−1,3−ペンタジエンなどを含む。
アルキニルラジカルの例は、これに限定されるものではないが、1−ブチン、2−ブチン、1−ペンチン、2−ペンチン、4−メチル−1−ペンチン、1−ヘキシン、2−ヘキシン、3−ヘキシン、3,3−ジメチル−1−ブチン、1−ヘプチン、2−ヘプチン、3−ヘプチン、5−メチル−1−ヘキシン、1−オクチン、2−オクチン、3−オクチン、4−オクチン、1−ノニン、1−デシン、5−デシンおよび1−ドデシン、1−ペンタデシンなどを含む。アルケニル基およびアルキニル基は非置換または置換されることができる。
本明細書における「不飽和アルキル」はアルケニルおよびアルキニル基の混合を含むことがある。不飽和炭化水素は、したがって、二重結合のサブユニットおよび三重結合のサブユニットを含むことができる。これらアルケニルおよびアルキニル基の混合の例は、2−メチル−1−ブテン−3−イン、2−メチル−1−ヘキセン−3−インなどを含む。アルケニルおよびアルキニル基の混合は非置換または置換されることができる。
本明細書で使用される「アルコキシ」はOR基を意味するものであり、ここでRはアルキル(置換または非置換)およびアリールである。用語「低アルコキシ」は2から10の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される、基としてまたは他の基の一部として「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和のモノ−、バイ−または飽和単環のような3〜16または5〜12炭素原子の多環式炭素環式化合物を意味する。これらの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、例えばシクロヘキシル、5〜8の環原子の飽和環部分、例えばシクロヘキシル部分と融合された上記で定義された「単環」のようなまたは飽和二重環である。二者択一的に、部分的に飽和の「シクロアルキル」はその飽和環において1〜2の二重または三重結合を含むことを除いては飽和シクロアルキルとして上記で定義されたものであり、飽和単環が例えばベンゾ部分のような芳香環部分と融合された二環系がカバーされる。シクロアルキルは非置換または例えばアルキル基と置換されることがある。
本明細書で使用される「アリール」は共役π電子系を有する少なくとも1つの環を有する芳香族基を意味するものであり、炭素環アリール、ヘテロ環アリールおよびバイアリール基を含む。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、水酸基、SH、OH、NO2、NH2、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノを含む置換基の1つ以上と選択的に置換されることがある。炭素環アリールの例は、フェニル、ナフチル、ビフェニルエニル、ペンタ−2、4−ジエン、アントラセニル、アズレニル、インダセニルなどを含む。
用語「アリールアルキル」はアリールと置換されたアルキルを意味する。アリール部分は炭素環式アリール(carboarylともいわれる)、ヘテロ環アリール(ヘテロアリールともいわれる)またはバイアリールであることができる。
本願明細書で使用される「エステル」は、ROCO−(R=アルキル、アルコキシカルボニル−の場合)およびRCOO−(R=アルキル、アルキルカルボニロキシ−の場合)の両方を含む。
本明細書で使用される「ヘテロ環の」または「ヘテロ環」は、1つ以上の炭素原子の代わりに環の一部として(O、NまたはSのような)少なくとも1つのヘテロ原子を有する炭化水素環系を意味する。該環系は芳香族であっても、そうでもなくてもよい−すなわち、環系はヘテロアリールまたはヘテロ環でもよい。ヘテロアリール基の例は、これに限定されるものではないが、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダソリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、インドリル、インジアゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリルを含む。例またはヘテロ環基は、これに限定されるものではないが、ピペリジル、モルホリニル、ピラニル、ジオキサニル、およびピペラジニルを含む。ヘテロ環は置換または非置換であることがある。置換基の例は、アルキル、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、水酸基、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオールおよびアルコキシを含む。
用語「融合」がアリールまたはヘテロ環とともに使用される場合、フェニル環のような他の環状の基と結合を共有するアリールまたはヘテロ環を意味する。
用語「癌」は形質転換細胞の増殖に関連する病理的疾患であり、該疾患の病理的進行を含む。したがって、該用語は全ての段階および全ての細胞由来の癌を含む。癌細胞は自律的増殖(急速な増殖性細胞増殖によって特徴づけられる異常段階または状態)能力を有する。該用語は、組織病理的タイプまたは侵襲性の段階にかかわりなく、癌性増殖または発癌過程、転移性組織または悪性形質転換細胞、組織または器官の全てのタイプを含む。癌の例は、これに限定されるものではないが、白血病、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、皮膚癌、精巣癌、胃癌、膵癌、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、頭および首の癌、脳癌、食道癌、膀胱癌、副腎皮質癌、肺癌、気管支癌、子宮内膜癌、上咽頭癌、頸部または肝臓癌、または未知の原発部位の癌のような上皮性または非上皮性悪性腫瘍を含む。加えて、癌は薬剤耐性表現型を伴うことがある。
用語「上皮間充組織移行」(または形質転換)(EMT)は、細胞がその近隣から分離し、個別の遊走細胞となる生物学的過程を意味する。上皮性腫瘍からの癌細胞は、転移する場合にEMTを経る。
本明細書で使用される「患者」は、疾患または変調上皮間充組織移行によって罹患された状態のための治療を必要とする者を意味し、または、本明細書に記載された疾患または状態の1つ以上に罹患している、または、本明細書に記載された疾患または状態の1つ以上を進行するリスクが主治医である医師または臨床医による診断で認められたものである。本明細書で確認された条件において治療が必要な患者の識別は、その能力および当業者の知識内でよく行われる。当業者である臨床医は、臨床試験、身体検査および病歴/家族歴の使用によって、このような治療を必要とする患者を直ちに識別できる。患者は変調タンパク質キナーゼ活性が必要な哺乳類のような温血動物を含む。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびヒトは当該用語の意味の範囲内の動物の例であると理解される。
本明細書で使用される用語「治療(treatment)」、「治療(treating)」および「治療する」は一般的に認められた意味、つまり、与条件または疾患を罹患するまたは進行するリスクを防ぐまたは減らす、または、進行または重症度を阻害する、抑制する、軽減する、改善する、減速する、止める、遅延させる、または逆行させる目的で患者を管理またはケアすること、および、症状または合併症の緩和または軽減を含む、本明細書に記載された疾患、病気または病状の既存性質を抑制する、および/または治療すること、または疾患、病気または状態の治癒または除去を意味する。本方法は、必要に応じて、内科治療および/または予防的治療の両方を含む。
「水酸基」または「水酸基の」は両方ともOH基を意味する。
炭素−炭素二重結合が存在する(オレフィン)化学構造において、二重結合はトランス(E)またはシス(Z)である場合がある。
抗転移化合物
本開示は、METレセプターそのものの下流地点でのMET活性化への細胞応答を阻害するようなMETシグナリングを阻害する効果的な抗転移薬剤における必要性に取り組む。METシグナリングを阻害することにより、抗転移化合物は、MET活性化による、または他の要因による転移細胞挙動を阻害する、または減少させる、または他の癌治療の有効性を改善するため、METシグナリングが生じる癌を直接的に治療するのに使用されることができる。
本開示は、METレセプターそのものの下流地点でのMET活性化への細胞応答を阻害するようなMETシグナリングを阻害する効果的な抗転移薬剤における必要性に取り組む。METシグナリングを阻害することにより、抗転移化合物は、MET活性化による、または他の要因による転移細胞挙動を阻害する、または減少させる、または他の癌治療の有効性を改善するため、METシグナリングが生じる癌を直接的に治療するのに使用されることができる。
MDCK細胞はよく特徴づけられた組織培養モデル系である。MDCK細胞はMETレセプターを表すものであり、培養において上皮間充組織移行を受ける肝細胞増殖因子(HGF)による処理に応答する。簡潔には、扁平細胞はその近隣から分離し、その転移の割合および細胞***を増加する。このように、MDCK細胞は、細胞が組織内に組み込まれた上皮状態から個々の非常な遊走性細胞としてか間充状態へと移行することによって、HGFに応答する。
HGFに応答するMDCK細胞の変換を阻害する化合物は、化学式I−I、I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物およびその薬学的な塩類を含む。
HGFに応答するMDCK細胞の転換を阻害する化合物は、化学式I−Iの化合物を含む。
METシグナリングを阻害することのできる化合物は化学式I−Iの化合物を含む。
式中、W1はO、OCH2、OCH3、OCH2CH3、CH2およびCH3から選択され、W2はO、OCH2、OCH3、OCH2CH3、CH2およびCH3から選択され、W3はOCH3およびHから選択され、Zはもし存在するのであれば、メチレン(CH2)およびエチレン(CH2=CH2)のようなアルキレンであり、Rの各々は、もし存在するのであれば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、CF3、OCF3、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、S−アルキル、NH2、NH−アルキルおよびN(アルキル)2から選択されるものであり、nは0から3の整数である。
METシグナリングを阻害できる化合物は化学式Iの化合物も含む。
式中、W1はO、OCH2、OCH3、OCH2CH3、CH2およびCH3から選択され、W2はO、OCH2、OCH3、OCH2CH3、CH2およびCH3から選択され、Zはもし存在するのであれば、メチレン(CH2)およびエチレン(CH2=CH2)のようなアルキレンであり、Rの各々は、もし存在するのであれば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、CF3、OCF3、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、S−アルキル、NH2、NH−アルキルおよびN(アルキル)2から選択されるものであり、nは0から3の整数である。
化学式Iの化合物において、Zが存在しないのであれば、W1およびW2は互いに直接隣接して結合せずに終わる(例えば、以下の化学式Ic)。
一実施形態において、化学式Iの化合物は、W1およびW2は両方ともOであり、ZはCH2で提供される(化学式Ia参照)。
他の実施形態において、化学式Iの化合物は、W1およびW2は両方ともOであり、ZはCH2=CH2で提供される(化学式Ib参照)。
一実施形態において、化学式Iの化合物は、W1およびW2は両方ともOCH3であり、Zはなしで提供される(化学式Ic参照)。
一実施形態において、化学式Iの化合物はW1およびW2は両方ともCH2であり、ZはCH2で提供される(化学式Id参照)。
一実施形態において、化学式I−I、I、Ia、Ib、IcおよびIdは、nが0の場合に提供される。
一実施形態において、化学式I−I、I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物はnが1において提供される。nが1の場合、化学式I−I、I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物において、Rは2位(オルト)、3位(メタ)、または4位(パラ)であることがある。いくつかの実施形態において、Rはハロゲンであることがある。実施期待によっては、Rは水酸基(OH)であることがある。いくつかの実施形態において、Rはメトキシ(OCH3)、エトキシ(OCH2CH3)およびベンズアルコキシのようなアルコキシであることがある。いくつかの実施形態において、Rはメチル(CH3)のようなアルキルであることがある。いくつかの実施形態において、RはOCF3であることがある。いくつかの実施形態において、Rはトリフルオロメチル(CF3)であることがある。いくつかの実施形態において、Rはニトロ(NO2)であることがある。いくつかの実施形態において、Rは融合ベンゼン基のような融合アリール環であることがある。いくつかの実施形態において、Rは融合ジオキソールのような融合ヘテロ環であることがある。いくつかの実施形態において、RはS−メチルのようなS−アルキル基であることがある。いくつかの実施形態において、Rはアミノ基(NH2)であることがある。いくつかの実施形態において、RはNH−メチルのようなNH−アルキルであることがある。いくつかの実施形態において、RはN(CH3)2のようなN(アルキル)2であることがある。
Rが融合アリールおよび融合ヘテロ環である実施形態において、融合は2および3位または3および4位であることがある。
一実施形態において、化学式I−I、I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物はnが2において提供される。nが2の場合、化学式I−I、I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物において、R1およびR2が同じ位置にないかぎり、R1は2位、3位、または4位であることがあり、R2は2または6位、3または5位、または4位であることがある。
一実施形態において、R1は2位およびR2は6位である。一実施形態において、R1は2位およびR2は5位である。一実施形態において、R1は2位およびR2は4位である。一実施形態において、R1は2位およびR2は3位である。
一実施形態において、R1は3位およびR2は6位である。一実施形態において、R1は3位およびR2は5位である。一実施形態において、R1は3位およびR2は4位である。一実施形態において、R1は3位およびR2は2位である。
一実施形態において、R1は4位およびR2は2位である。一実施形態において、R1は2位およびR2は3位である。
一実施形態において、化学式I−I、I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物はnが3において提供される。nが3の場合、化学式I−I、I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物において、R1、R2およびR3が同じ位置にないかぎり、R1は2位、3位、または4位であることがあり、R2は2または6位、3または5位、または4位であることがあり、R3は2または6位、3または5位、または4位であることがある。
一実施形態において、R1は2位、R2は6位およびR3は5位である。一実施形態において、R1は2位、R2は6位およびR3は4位である。一実施形態において、R1は2位、R2は6位およびR3は3位である。
一実施形態において、R1は2位、R2は5位およびR3は6位である。一実施形態において、R1は2位、R2は5位およびR3は4位である。一実施形態において、R1は2位、R2は5位およびR3は3位である。
一実施形態において、R1は2位、R2は4位およびR3は6位である。一実施形態において、R1は2位、R2は4位およびR3は5位である。一実施形態において、R1は2位、R2は4位およびR3は3位である。
一実施形態において、R1は2位、R2は3位およびR3は6位である。一実施形態において、R1は2位、R2は3位およびR3は5位である。一実施形態において、R1は2位、R2は3位およびR3は4位である。
一実施形態において、R1は3位、R2は6位およびR3は5位である。一実施形態において、R1は3位、R2は6位およびR3は4位である。一実施形態において、R1は2位、R2は6位およびR3は1位である。
一実施形態において、R1は3位、R2は5位およびR3は6位である。一実施形態において、R1は3位、R2は5位およびR3は4位である。一実施形態において、R1は3位、R2は5位およびR3は2位である。
一実施形態において、R1は3位、R2は4位およびR3は6位である。一実施形態において、R1は3位、R2は4位およびR3は5位である。一実施形態において、R1は3位、R2は4位およびR3は2位である。
一実施形態において、R1は3位、R2は2位およびR3は6位である。一実施形態において、R1は3位、R2は2位およびR3は5位である。一実施形態において、R1は3位、R2は2位およびR3は4位である。
一実施形態において、R1は4位、R2は6位およびR3は5位である。一実施形態において、R1は4位、R2は6位およびR3は3位である。一実施形態において、R1は4位、R2は6位およびR3は2位である。
一実施形態において、R1は4位、R2は5位およびR3は6位である。一実施形態において、R1は4位、R2は5位およびR3は4位である。一実施形態において、R1は4位、R2は5位およびR3は2位である。
一実施形態において、R1は4位、R2は3位およびR3は6位である。一実施形態において、R1は4位、R2は3位およびR3は5位である。一実施形態において、R1は4位、R2は3位およびR3は2位である。
一実施形態において、R1は4位、R2は2位およびR3は6位である。一実施形態において、R1は4位、R2は2位およびR3は5位である。一実施形態において、R1は4位、R2は2位およびR3は3位である。
具体例は表1において提供される。
化合物20、27および31のR基は、それらが取り付けられたフェニル環と同時に名前によって識別される。
さらに他の具体例は表2において提供される。
化合物88、91、および93のR基は、これらが付加されるフェニル環と共に名称により同定される。
化合物1−99は、ChemBridge社(16981 Via Tazon,Suite G,San Diego,CA 92127)から市販されている。
HGFに反応するMDCK細胞の変換を阻害する化合物は、化学式A−I、A−Ia、A−Ib、A−Icのうちのものと、下記に記述するこれらの製薬塩類とを含む。
METシグナリングを阻害可能な化合物は、化学式A−I、A−Ia、A−Ib、A−Icのうちのものと、下記に記述するこれらの薬学的に許容される塩とを含む。
ここで、R1はアルキル、−C(O)NH2−、およびHから選択され、R2はアルキル、ハロゲン、モルホリノ、およびHから選択され、R3はCO2H、ハロゲン、およびHから選択され、R4は存在するならばハロゲン、水酸基、ニトロ、Hから選択され、或いはR5と共に融合フェニル環を形成し、R5は存在するならばハロゲン、アルコキシ、Hから選択され、或いはR4およびR6の1つと共に融合フェニル環を形成し、R6はアルキル、アルコキシ、OCH2C≡CH、ハロゲン、およびHから選択され、R7はアルコキシ、ハロゲン、およびHから選択され、Zは−N=C−および−NH−CH2−から選択され、WはO、S、および−C(R4)=C(R5)−から選択される。
いくつかの実施形態において、R1はこれらの薬学的に許容される塩類であり、アルキル、−C(O)NH2−、およびHから選択され、R2はアルキル、ハロゲン、モルホリノ、およびHから選択され、R3はCO2H、ハロゲン、およびHから選択され、R4は存在するならばハロゲン、水酸基、ニトロ、Hから選ばれ、或いはR5と共に融合フェニル環を形成し、R5は存在するならばハロゲン、アルコキシ、Hから選択され、或いははR4およびR6の1つと共に融合フェニル環を形成するし、R6は、アルキル、アルコキシ、OCH2C≡CH、ハロゲン、およびHから選択され、R7はアルコキシ、ハロゲン、およびHから選択され、Zは−N=C−および−NH−CH2−から選択され、WはO、S、および−C(R4)=C(R5)−から選択される。
化学式A−Iのいくつかの実施形態において、化学式A−Iaの化合物で示すように、Zはこれらの薬学的に許容される塩類であり、−N=C−であり、Wは−C(R4)=C(R5)−であり、R1は−C(O)NH2−であり、R2、R3、およびR7の各々はHであり、
ここで、R4はH、ハロゲン、水酸基、ニトロから選択され、或いはR5と共に融合フェニル環を形成し、R5はH、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシから選択され、或いはR4またはR6の1つと共に融合フェニル環を形成し、R6はH、ハロゲンから選択され、或いはR5と共に融合フェニル環を形成する。
いくつかの実施形態において、R4はHである。いくつかの実施形態において、R4はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R4はClである。いくつかの実施形態において、R4はBrである。いくつかの実施形態において、R4はIである。いくつかの実施形態において、R4は水酸基である。いくつかの実施形態において、R4はニトロである。いくつかの実施形態において、R4はR5と融合フェニル基を形成する。
いくつかの実施形態において、R5はHである。いくつかの実施形態において、R5はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R5はClである。いくつかの実施形態において、R5はBrである。いくつかの実施形態において、R5はIである。いくつかの実施形態において、R5は水酸基である。いくつかの実施形態において、R5はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R5はメトキシである。いくつかの実施形態において、R5はR4と融合フェニル基を形成する。いくつかの実施形態において、R5はR6と融合フェニル基を形成する。
いくつかの実施形態において、R6はHである。いくつかの実施形態において、R6はR5で融合フェニル基を形成する。
化学式A−Iのいくつかの実施形態において、化学式A−Ibの化合物で示すように、Zはこれらの薬学的に許容される塩類であり、−N=C−であり、WはYであり、R1は−C(O)NH2−であり、R2、R3、およびR7の各々はHであり、
ここで、YはOおよびSから選択され、R6はH、アルキル、およびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態において、YはOである。いくつかの実施形態において、YはSである。
いくつかの実施形態において、R6はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R6はClである。いくつかの実施形態において、R6はBrである。いくつかの実施形態において、R6はIである。いくつかの実施形態において、R6はアルキルである。いくつかの実施形態において、R6はメチルである。いくつかの実施形態において、R6はHである。
ここで、R1はアルキルおよびHから選択され、R2は、アルキル、ハロゲン、モルホリノ、およびHから選択され、R3は、CO2H、ハロゲン、およびHから選択され、R5はハロゲンおよびアルコキシから選択され、R6はアルコキシおよびOCH2C≡CHから選択され、R7はアルコキシおよびハロゲンから選択される。
いくつかの実施形態において、R1はHである。いくつかの実施形態において、R1はアルキルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルである。
いくつかの実施形態において、R2はアルキルである。いくつかの実施形態において、R2はメチルである。いくつかの実施形態において、R2はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R2はClである。いくつかの実施形態において、R2はBrである。いくつかの実施形態において、R2はIである。いくつかの実施形態において、R2はモルホリノである。いくつかの実施形態において、R2はHである。
いくつかの実施形態において、R3はCO2Hである。いくつかの実施形態において、R3はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R3はClである。いくつかの実施形態において、R3はBrである。いくつかの実施形態において、R3はIである。いくつかの実施形態において、R3はHである。
いくつかの実施形態において、R5はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R5はClである。いくつかの実施形態において、R5はBrである。いくつかの実施形態において、R5はIである。いくつかの実施形態において、R5はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R5はメトキシである。
いくつかの実施形態において、R6はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R6はメトキシである。いくつかの実施形態において、R6はOCH2C≡CHである。
いくつかの実施形態において、R7はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R7はClである。いくつかの実施形態において、R7はBrである。いくつかの実施形態において、R7はIである。いくつかの実施形態において、R7はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R7はメトキシである。
いくつかの実施形態において、R5はハロゲンであり、R6はアルコキシであり、R7はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R5はクロロであるであり、Rはアルコキシであり、R7はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R5はブロモであり、R6はアルコキシであり、R7はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R5はヨードであり、R6はアルコキシであり、R7はアルコキシである。
いくつかの実施形態において、R5はハロゲンであり、R6はメトキシであり、R7はメトキシである。いくつかの実施形態において、R5はクロロであり、R6はメトキシであり、R7はメトキシである。いくつかの実施形態において、R5はブロモであり、R6はメトキシであり、R7はメトキシである。いくつかの実施形態において、R5はヨードであり、R6はメトキシであり、R7はメトキシである。
いくつかの実施形態において、R1はHであり、R2はアルキルであり、R3はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R1はHであり、R2はメチルであり、R3はクロロである。
別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物の1若しくはそれ以上から選択される。
別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物A−1からA−13までおよびA−19からA−24までの1若しくはそれ以上から選択される。
化学式A−Iの化合物の具体例は、下記の表1において提供する。また、化学式A−Ia、A−Ib、およびA−Icの化合物の具体例は、表3において提供する。
化合物A−1からA−26は、ChemBridge社(16981 Via Tazon,Suite G,San Diego,CA 92127)から市販されている。
HGFに反応するMDCK細胞の変換を阻害する化合物は、化学式B−Iのうちのものと、下記に記述するこれらの製薬塩類とを含む。
ここで、Aは−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2−O−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−OCH2C(O)NH−、および−C(O)−から選択され、Wは、N、CH、C−R1、C−R2、およびC−R3から選択され、R1、R2、およびR3の各々は存在するならばハロ基、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立して選択され、R4およびR5の各々は存在するならばCl、Br、I、F、アルキル、アルコキシ、C(O)アルキル、C(O)NH2、NH(CO)アルキル、NHアルキル、N(アルキル)2、ニトロ基、C(O)アリール、選択的に置換されたヘテロ環から選択される。
いくつかの実施形態において、Aはこれらの薬学的に許容される塩類であり、−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2−O−、−OCH2C(O)NH−、および−C(O)−から選択され、Wは、N、CH、C−R1、C−R2、およびC−R3から選択され、R1、R2、およびR3の各々は存在するならばハロ基、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立して選択され、R4およびR5の各々は存在するならばCl、Br、I、F、アルキル、アルコキシ、C(O)アルキル、C(O)NH2、NH(CO)アルキル、NHアルキル、N(アルキル)2、ニトロ基、C(O)アリール、選択的に置換されたヘテロ環から選択される。
いくつかの実施形態において、WはNであり、化学式B−Iaの化合物において示されるように、その員環はピリジン−2−イル置換基である。いくつかの実施形態において、WはCH、C−R1、C−R2、およびC−R3から選択され、化学式B−1bの化合物において示されるように、その員環はフェニル置換基である。
いくつかの実施形態において、Aは−C(O)NH−である。いくつかの実施形態において、Aは−NHC(O)−である。いくつかの実施形態において、Aは−NHC(O)CH2−O−である。いくつかの実施形態において、Aは−OCH2C(O)NH−である。いくつかの実施形態において、Aは−C(O)−である。いくつかの実施形態において、Aは−NHS(O)2−である。いくつかの実施形態において、Aは−S(O)2NH−である。
いくつかの実施形態において、R1はハロ基である。いくつかの実施形態において、R1はフルオロである。いくつかの実施形態において、R1はクロロである。いくつかの実施形態において、R1はブロモである。いくつかの実施形態において、R1はヨードである。
いくつかの実施形態において、R1はアルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、1〜6つの炭素を有する低級アルキルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルである。いくつかの実施形態において、R1はエチルである。いくつかの実施形態において、R1はプロピルである。いくつかの実施形態において、R1はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R1はブチルである。いくつかの実施形態において、R1はn−ブチルである。いくつかの実施形態において、R1はイソブチルである。いくつかの実施形態において、R1はsec−ブチルである。いくつかの実施形態において、R1はtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、R1はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R1はメトキシである。いくつかの実施形態において、R1はエトキシである。いくつかの実施形態において、R1はn−プロポキシである。いくつかの実施形態において、R1はイソプロポキシである。いくつかの実施形態において、R1はn−ブトキシである。いくつかの実施形態において、R1はsec−ブトキシである。いくつかの実施形態において、R1はtert−ブトキシである。
いくつかの実施形態において、R1は選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、R1はフェニルである。いくつかの実施形態において、R1はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R1は水酸基である。
いくつかの実施形態において、R2はハロ基である。いくつかの実施形態において、I、R2はフルオロである。いくつかの実施形態において、R2はクロロである。いくつかの実施形態において、R1はブロモである。いくつかの実施形態において、R2はヨードである。
いくつかの実施形態において、R2はアルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、1〜6つの炭素を有する低級アルキルである。いくつかの実施形態において、R2はメチルである。いくつかの実施形態において、R2はエチルである。いくつかの実施形態において、R2はプロピルである。いくつかの実施形態において、R2はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R2はブチルである。いくつかの実施形態において、R2はn−ブチルである。いくつかの実施形態において、R2はイソブチルである。いくつかの実施形態において、R2はsec−ブチルである。いくつかの実施形態において、R2はtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、R2はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R2はメトキシである。いくつかの実施形態において、R2はエトキシである。いくつかの実施形態において、R2はn−プロポキシである。いくつかの実施形態において、R2はイソプロポキシである。いくつかの実施形態において、R2はn−ブトキシである。いくつかの実施形態において、R2はsec−ブトキシである。いくつかの実施形態において、R2はtert−ブトキシである。
いくつかの実施形態において、R2は選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、R2はフェニルである。いくつかの実施形態において、R2はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R2は水酸基である。
いくつかの実施形態において、R3はハロ基である。いくつかの実施形態において、I、R3はフルオロである。いくつかの実施形態において、R3はクロロである。いくつかの実施形態において、R3はブロモである。いくつかの実施形態において、R3はヨードである。
いくつかの実施形態において、R3はアルキルである。いくつかの実施形態において、R3は、1〜6つの炭素を有する低級アルキルである。いくつかの実施形態において、R3はメチルである。いくつかの実施形態において、R3はエチルである。いくつかの実施形態において、R3はプロピルである。いくつかの実施形態において、R3はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R3はブチルである。いくつかの実施形態において、R3はn−ブチルである。いくつかの実施形態において、R3はイソブチルである。いくつかの実施形態において、R3はsec−ブチルである。いくつかの実施形態において、R3はtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、R3はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R3はメトキシである。いくつかの実施形態において、R3はエトキシである。いくつかの実施形態において、R3はn−プロポキシである。いくつかの実施形態において、R3はイソプロポキシである。いくつかの実施形態において、R3はn−ブトキシである。いくつかの実施形態において、R3はsec−ブトキシである。いくつかの実施形態において、R3はtert−ブトキシである。
いくつかの実施形態において、R3は選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、R3はフェニルである。いくつかの実施形態において、R3はヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R3は水酸基である。
いくつかの実施形態において、R1はアルキルであり、R2はハロ基であり、R3はアルキルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルであり、R2はヨードであり、R3はメチルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルであり、R2はブロモであり、R3はメチルである。
いくつかの実施形態において、R1はアルキルであり、R2はハロ基であり、R3は存在しない。いくつかの実施形態において、R1はメチルであり、R2はヨードであり、R3は存在しない。いくつかの実施形態において、R1はメチルであり、R2はブロモであり、R3は存在しない。
いくつかの実施形態において、R1はアルキルであり、R2はヒドロキシであり、R3は存在しない。いくつかの実施形態において、R1はメチルであり、R2はヒドロキシであり、R3は存在しない。
いくつかの実施形態において、R1はアルコキシであり、R2はアルコキシであり、R3はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R1はメトキシであり、R2はメトキシであり、R3はメトキシである。いくつかの実施形態において、R1はメタ位でメトキシであり、R2はパラ位でメトキシであり、R3は別のメタ位でメトキシである。
いくつかの実施形態において、R1はアルコキシであり、R2はアルコキシであり、R3は存在しない。いくつかの実施形態において、R1はメトキシであり、R2はメトキシであり、R3は存在しない。いくつかの実施形態において、R1はメタ位でメトキシであり、R2は別のメタ位でメトキシであり、R3は存在しない。
いくつかの実施形態において、R1はアルコキシであり、R2存在せず、R3は存在しない。いくつかの実施形態において、R1はn−ブトキシであり、R2存在せず、R3は存在しない。いくつかの実施形態において、R1はパラ位のn−ブトキシであり、R2存在せず、R3は存在しない。
いくつかの実施形態において、R1はフェニルであり、R2存在せず、R3は存在しない。いくつかの実施形態において、R1はパラ位のフェニルであり、R2存在せず、R3は存在しない。
いくつかの実施形態において、R1はオルト位のアルキルである。いくつかの実施形態において、R1はオルト位のメチルである。
いくつかの実施形態において、R1はパラ位のハロ基である。いくつかの実施形態において、R1はパラ位のブロモである。いくつかの実施形態において、R1はパラ位のヨードである。
いくつかの実施形態において、R2はメタ位のアルキルである。いくつかの実施形態において、R2はメタ位のメチルである。
いくつかの実施形態において、R4はハロ基である。いくつかの実施形態において、I、R4はフルオロである。いくつかの実施形態において、R4はクロロである。いくつかの実施形態において、R4はブロモである。いくつかの実施形態において、R4はヨードである。
いくつかの実施形態において、R4はアルキルである。いくつかの実施形態において、R4は、1〜6つの炭素を有する低級アルキルである。いくつかの実施形態において、R4はメチルである。いくつかの実施形態において、R4はエチルである。いくつかの実施形態において、R4はプロピルである。いくつかの実施形態において、R4はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R4はブチルである。いくつかの実施形態において、R4はn−ブチルである。いくつかの実施形態において、R4はイソブチルである。いくつかの実施形態において、R4はsec−ブチルである。いくつかの実施形態において、R4はtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、R4はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R4はメトキシである。いくつかの実施形態において、R4はエトキシである。いくつかの実施形態において、R4はn−プロポキシである。いくつかの実施形態において、R4はイソプロポキシである。いくつかの実施形態において、R4はn−ブトキシである。いくつかの実施形態において、R4はsec−ブトキシである。いくつかの実施形態において、R4はtert−ブトキシである。
いくつかの実施形態において、R4はC(O)アルキルである。いくつかの実施形態において、R4は(CO)CH3である。いくつかの実施形態において、R4は(CO)CH2CH3である。
いくつかの実施形態において、R4はC(O)NH2である。
いくつかの実施形態において、R4はNHC(O)アルキルである。いくつかの実施形態において、R4はNHC(O)CH3である。いくつかの実施形態において、R4はNHC(O)CH2CH3である。
いくつかの実施形態において、R4はNHアルキルである。いくつかの実施形態において、R4はNHCH3である。いくつかの実施形態において、R4はNHCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、R4はN(アルキル)2である。いくつかの実施形態において、R4はN(CH3)2である。いくつかの実施形態において、R4はN(CH2CH3)2である。いくつかの実施形態において、R4はN(CH3)(CH2CH3)である。
いくつかの実施形態において、R4はNH(アリール)である。いくつかの実施形態において、R4はNH(フェニル)である。
いくつかの実施形態において、R4はニトロである。
いくつかの実施形態において、R4はC(O)アリールである。いくつかの実施形態において、R4はC(O)フェニルである。
いくつかの実施形態において、R4は、選択的に置換されたヘテロ環C(O)である。いくつかの実施形態において、R4はC(O)−N−モルホリンである。
いくつかの実施形態において、R4は選択的に置換されたヘテロ環である。いくつかの実施形態において、R4はピロリジニルである。いくつかの実施形態において、R4はオキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、R4は2−オキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、R4はモルホリノである。いくつかの実施形態において、R4はピペラジニルである。いくつかの実施形態において、R4は4−エチルピペラジニルである。
いくつかの実施形態において、R5はハロ基である。いくつかの実施形態において、I、R5はフルオロである。いくつかの実施形態において、R5はクロロである。いくつかの実施形態において、R5はブロモである。いくつかの実施形態において、R5はヨードである。
いくつかの実施形態において、R5はアルキルである。いくつかの実施形態において、R5は、1〜6つの炭素を有する低級アルキルである。いくつかの実施形態において、R5はメチルである。いくつかの実施形態において、R5はエチルである。いくつかの実施形態において、R5はプロピルである。いくつかの実施形態において、R5はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、R5はブチルである。いくつかの実施形態において、R5はn−ブチルである。いくつかの実施形態において、R5はイソブチルである。いくつかの実施形態において、R5はsec−ブチルである。いくつかの実施形態において、R5はtert−ブチルである。
いくつかの実施形態において、R5はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R5はメトキシである。いくつかの実施形態において、R5はエトキシである。いくつかの実施形態において、R5はn−プロポキシである。いくつかの実施形態において、R5はイソプロポキシである。いくつかの実施形態において、R5はn−ブトキシである。いくつかの実施形態において、R5はsec−ブトキシである。いくつかの実施形態において、R5はtert−ブトキシである。
いくつかの実施形態において、R5はC(O)アルキルである。いくつかの実施形態において、R5は(CO)CH3である。いくつかの実施形態において、R5は(CO)CH2CH3である。
いくつかの実施形態において、R5はC(O)NH2である。
いくつかの実施形態において、R5はNHC(O)アルキルである。いくつかの実施形態において、R5はNHC(O)CH3である。いくつかの実施形態において、R5はNHC(O)CH2CH3である。
いくつかの実施形態において、R5はNHアルキルである。いくつかの実施形態において、R5はNHCH3である。いくつかの実施形態において、R5はNHCH2CH3である。
いくつかの実施形態において、R5はN(アルキル)2である。いくつかの実施形態において、R5はN(CH3)2である。いくつかの実施形態において、R5はN(CH2CH3)2である。いくつかの実施形態において、R5はN(CH3)(CH2CH3)である。
いくつかの実施形態において、R5はNH(アリール)である。いくつかの実施形態において、R5はNH(フェニル)である。
いくつかの実施形態において、R5はニトロである。
いくつかの実施形態において、R5はC(O)アリールである。いくつかの実施形態において、R5はC(O)フェニルである。
いくつかの実施形態において、R5は、選択的に置換されたヘテロ環C(O)である。いくつかの実施形態において、R5はC(O)−N−モルホリンである。
いくつかの実施形態において、R5は選択的に置換されたヘテロ環である。いくつかの実施形態において、R5はピロリジニルである。いくつかの実施形態において、R5はオキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、R5は2−オキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、R5はモルホリノである。いくつかの実施形態において、R5はピペラジニルである。いくつかの実施形態において、R5は4−エチルピペラジニルである。
いくつかの実施形態において、R4はニトロであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のニトロであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はパラ位のニトロであり、R5は存在しない。
いくつかの実施形態において、R4はニトロであり、R5はアルキルである。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のニトロであり、R5はアルキルである。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のニトロであり、R5はオルト位のアルキルである。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のニトロであり、R5はオルト位のメチルである。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のニトロであり、R5はパラ位のアルキルである。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のニトロであり、R5はパラ位のメチルである。
いくつかの実施形態において、R4はニトロであり、R5はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のニトロであり、R5はアルコキシである。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のニトロであり、R5はパラ位のアルコキシである。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のニトロであり、R5はパラ位のメトキシである。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のニトロであり、R5はパラ位のエトキシである。
いくつかの実施形態において、R4はニトロであり、R5は選択的に置換されたヘテロ環である。いくつかの実施形態において、R4はニトロであり、R5はピロリジニルである。いくつかの実施形態において、R4はニトロであり、R5はオキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、R4はニトロであり、R5は2−オキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、R4はニトロであり、R5はモルホリノである。いくつかの実施形態において、R4はニトロであり、R5はピペラジニルである。いくつかの実施形態において、R4はニトロであり、R5は4−エチルピペラジニルである。
いくつかの実施形態において、R4はアセチルであり、R5は存在しない。
いくつかの実施形態において、R4はハロ基であり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はクロロで、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のクロロであり、R5は存在しない。
いくつかの実施形態において、R4はアルキルであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はメチルであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のメチルであり、R5は存在しない。
いくつかの実施形態において、R4はベンゾフェノンであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のベンゾフェノンであり、R5は存在しない。
いくつかの実施形態において、R4はC(O)NH2であり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はメタ位のC(O)NH2であり、R5は存在しない。
いくつかの実施形態において、R4はN(アルキル)2であり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はN(CH3)2であり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はパラ位のN(CH3)2であり、R5は存在しない。
いくつかの実施形態において、R4はNH(CO)アルキルであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はNH(CO)エチルであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はパラ位のNH(CO)エチルであり、R5は存在しない。
いくつかの実施形態において、R4はNH(CO)エチルであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はパラ位のNH(CO)エチルであり、R5は存在しない。
いくつかの実施形態において、R4は選択的に置換されたヘテロ環であり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はピロリジニルであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はオキソピロリジニルであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4は2−オキソピロリジニルであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はモルホリノであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4はピペラジニルであり、R5は存在しない。いくつかの実施形態において、R4は4−エチルピペラジニルであり、R5は存在しない。
いくつかの実施形態において、Aは−C(O)NH−である。いくつかの実施形態において、Aは−NHC(O)−である。いくつかの実施形態において、Aは−NHC(O)CH2−O−である。いくつかの実施形態において、Aは−OCH2C(O)NH−である。いくつかの実施形態において、Aは−C(O)−である。いくつかの実施形態において、Aは−NHS(O)2−である。いくつかの実施形態において、Aは−S(O)2NH−である。
いくつかの実施形態において、Wはこれらの薬学的に許容される塩類であり、C−H、C−R1、C−R2、およびC−R3から選択され、化学式B−Icの化合物において示されるように、その員環はフェニル置換基であり、
ここで、R1、R2、およびR3の各々は存在するならばハロ基、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、R1はハロゲンおよびアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R1はクロロ、ヨード、およびメチルから選択される。いくつかの実施形態において、R1はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R1はヨードである。いくつかの実施形態において、R1はクロロである。いくつかの実施形態において、R1はアルキルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルである。いくつかの実施形態において、R2はハロゲンおよびアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R2はヨード、ブロモ、およびメチルから選択される。いくつかの実施形態において、R2はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R2はヨードである。いくつかの実施形態において、R2はクロロである。いくつかの実施形態において、R2はアルキルである。いくつかの実施形態において、R2はメチルである。いくつかの実施形態において、R3はハロゲンおよびアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、R3はヨード、ブロモ、およびメチルから選択される。いくつかの実施形態において、R3はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R3はヨードである。いくつかの実施形態において、R3はクロロである。いくつかの実施形態において、R3はアルキルである。いくつかの実施形態において、R3はメチルである。いくつかの実施形態において、R1、R2、およびR3の各々は、アルキルである。いくつかの実施形態において、R1、R2、およびR3の各々は、メチルである。いくつかの実施形態において、R1およびR2の各々はハロゲンであり、R3は存在しない。いくつかの実施形態において、R1およびR2の各々はクロロであり、R3は存在しない。いくつかの実施形態において、R1およびR2の各々はアルキルであり、R3は存在しない。いくつかの実施形態において、R1およびR2の各々はメチルであり、R3は存在しない。
別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物の1若しくはそれ以上から選択される。
いくつかの実施形態において、化合物は化合物B−1からB−34の中から選択される。
化学式B−Iの化合物の具体例は、下記の表4および5に示す。化学式B−Iaの化合物の具体例は、表4において提供する。
化学式B−lbの化合物の具体例は、表5において提供する。
化合物1−40は、ChemBridge社(16981 Via Tazon,Suite G,San Diego,CA 92127)から市販されている。
HGFに反応するMDCK細胞の変換を阻害する化合物は、化学式C―Iのうちのものと、下記に記述するこれらの製薬塩類とを含む。METシグナリングを阻害することが可能な化合物は、化学式C−Iのうちのものと、下記に記述するこれらの薬学的に許容される塩とを含む。
ここで、R1はアルキルから選択され、R2は1つのアルコキシで選択的に置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、R3はアルキル、シクロアルキル、アルキルで選択的に置換されたアルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、およびアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、R3はアルキルで選択的に置換されたアルキルシクロアルキルであり、随意的な置換はC1−C6アルキルである。いくつかの実施形態において、随意的な置換はC1−C4アルキルである。いくつかの実施形態において、随意的な置換はメチルである。
いくつかの実施形態において、R1はこれらの薬学的に許容される塩類であり、アルキルから選択され、R2は1つのアルコキシで選択的に置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、R3はアルキル、シクロアルキル、およびアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、R1はメチルである。いくつかの実施形態において、R1はエチルである。いくつかの実施形態において、R1はn−プロピルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルおよびn−プロピルから選択される。
いくつかの実施形態において、R2はアリールである。いくつかの実施形態において、R2はフェニルである。いくつかの実施形態において、R2は、1つのアルコキシで置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、R2はアルコキシでオルト置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、R2は、アルコキシでメタ置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、R2は3−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態において、R2はアルコキシでパラ置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、R2はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、R2はチオフェン−2−イルである。いくつかの実施形態において、R2はフラン−2−イルである。
いくつかの実施形態において、R3はアルキルである。いくつかの実施形態において、R3はメチルである。いくつかの実施形態において、R3はエチルである。いくつかの実施形態において、R3はシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R3は非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R3はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、R3は非置換のシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、R3は、アルキルで選択的に置換されたアルキルアリールである。いくつかの実施形態において、R3はアルキルで選択的に置換されたアルキル(炭素アリール)である。いくつかの実施形態において、R3はベンジルである。いくつかの実施形態において、R3は4−メチルベンジルである。
いくつかの実施形態において、R1はメチルであり、R2はチオフェン−2−イルであり、R3はアルキルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルであり、R2はチオフェン−2−イルであり、R3はシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルであり、R2はチオフェン−2−イルであり、R3はアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールである。
いくつかの実施形態において、R1はプロピルであり、R2はチオフェン−2−イルであり、R3はアルキルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルであり、R2はチオフェン−2−イルであり、R3はシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R1はメチルであり、R2はチオフェン−2−イルであり、R3はアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールである。
いくつかの実施形態において、R1はメチルであり、R2はフラン−2−イルであり、R3はアルキルである。
別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物の1若しくはそれ以上から選択される。
別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物C−1からC−10まで、C−17、およびC−18の1若しくはそれ以上から選択される。別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物C−1からC−10までの1若しくはそれ以上から選択される。
化学式C−Iの化合物の実例となる実施例は、下記の表6で提供される。
C−1からC−18までの化合物は、ChemBridge社(16981 Via Tazon,Suite G,San Diego,CA 92127)から市販されている。
適用できるならば、上述の化合物はそれらの塩類とそれらのプロドラッグのみならず、それら自身の化合物を含む。例えば、塩類は化合物の正に荷電する(アミドのような)置換基と陰イオンの間で形成されることが可能である。適当な陰イオンはこれに限定されるものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、三フッ化アセテート、アセテート、などを含む。
プロドラッグの例はエステル類、ホスホン酸塩、および他の薬学的に許容される誘導体を含み、それは、対象物の投与と同時に、上述の化合物を提供することが可能である。
上記の化合物、塩類、およびプロドラッグ形態に加え、それらの形態はまた(水和物のように)溶媒和および非溶媒和する可能性がある。
製剤および投与経路
本明細書に記述される化合物、または薬学的に許容される付加塩、またはその水和物は、多種多様な経路または投与方法を用い患者に送達することが可能である。投与の適当な経路はこれに限定されるものではないが、吸入、経皮、経口、直腸、経粘膜、腸内、および筋肉内、皮下、および静脈注射を含む非経口投与を含む。
本明細書に記述される化合物、または薬学的に許容される付加塩、またはその水和物は、多種多様な経路または投与方法を用い患者に送達することが可能である。投与の適当な経路はこれに限定されるものではないが、吸入、経皮、経口、直腸、経粘膜、腸内、および筋肉内、皮下、および静脈注射を含む非経口投与を含む。
本明細書に記述される化合物、または薬学的に許容される塩類および/またはその水和物は、単独で、本発明の他の化合物と併用して、および/または他の治療剤と結合させたカクテルとして、投与される可能性がある。当然ながら、本発明の化合物で併用することが可能な治療剤の選択は、ある程度、治療されている状態に依存する。
例えば、癌治療を受けている患者に投与される場合、化合物は他の抗癌剤および/または補助促進剤を含むカクテルで投与される可能性がある。化合物はまた制吐剤、放射線保護剤、その他のような放射線療法の副作用を治療する薬剤を含むカクテルで投与される可能性がある。
本発明の化合物で併用することが可能な制癌剤はこれに限定されるものではないが、アミノグルテチミド、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン(BCNU)、クロラムブシル、シスプラチン(シスDDP)、シクロホスファミド、シタラビンHCl、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンHCl、ドキソルビシンHCl、エストラムスチンリン酸塩ナトリウム、エトポシド(VP−16)、フロキシウリジン、フルオロウラシル(5−FU)、フルタミド、水酸化尿素(ヒドロキシカルバミド)、イホスファミド、インターフェロンα−2a、α−2b、ロイプロリドアセテート(LHRH−放出因子の類似体)、ロムスチン(CCNU)、メクロレタミンHCl(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート(MTX)、マイトマイシン、ミトタン(o.p’−DDD)、ミトキサントロンHCl、オクトレオチド、プリカマイシン、プロカルバジンHCl、ストレプトゾシン、タモキシフェンクエン酸塩、チオグアニン、チオテパ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、アムサクリン(m−AMSA)、アザシチジン、ヘキサメチルメラミン(HMM)、インターロイキン2、ミトグアゾン(メチルGAG、メチルグリオキサール・ビス−グアニルヒドラゾン、MGBG)、ペントスタチン、セムスチン(メチルCCNU)、テニポシド(VM−26)、パクリタキセル、および他のタキサン、および硫酸ビンデシンを含む。
本発明の化合物で併用することが可能な補助促進剤はこれに限定されるものではないが、(イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、およびマプロチリンのような)三環系抗鬱剤、非三環系抗鬱剤、および(セルトラリン、トラゾドン、およびシタロプラムのような)抗鬱剤、(ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピン、およびカロベリンのような)Ca2+拮抗薬、(Tween80およびペルヘキシリンマレアートのような)アムホテリシン、(タモキシフェンのような)トリパラノール類似体、(キニジンのような)抗不整脈薬、(レセルピンのような)高血圧治療薬、(ブチオニンおよびスルホキシミンのような)チオール除去剤、およびカルシウムロイコボリンを含む。
活性化合物はそれ自体として、または活性化合物が1若しくはそれ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤で混合剤中にある医薬組成物の形態として投与される可能性がある。上述の化合物と共に用いる医薬組成物は、活性化合物の薬学的に用いることが可能な製剤への加工を容易にする賦形剤および助剤を含む1若しくはそれ以上の生理的に許容できる担体を用いた従来の方法で製剤される可能性がある。適当な製剤は、選択した投与経路に依存する。
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液で、望ましくはハンクス溶液、リンガー溶液、または生理的食塩水緩衝液のような生理的に相溶性のある緩衝液で処方される可能性がある。経粘膜投与の場合、浸透されバリアとなるのに適当な浸透剤が製剤において用いられる。そのような浸透剤は当該分野で周知である。
経口投与においては、活性化合物を当該分野で周知である薬学的に許容される担体と結合することにより、化合物は容易に製剤することが可能である。治療される患者による経口摂取のために、そのような担体は、本発明の化合物がタブレット、錠剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されるのを可能にする。経口使用のための医薬品は固体添加剤を獲得することが可能であり、選択的に結果として生じる混合物の製粉をし、必要に応じて、適当な助剤を加えた後にタブレットまたは糖衣錠コアを得るため顆粒の混合物を加工する。適当な賦形剤は、特に、ラクトース、蔗糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類のような増量剤である。例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはリビニルピロリドン(PVP)のようなセルロース製剤。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤が加えられる可能性がある。
糖衣錠(タブレット)コアは、適当なコーティングで提供される。この目的のために濃縮した糖溶液が用いられる可能性があり、それはアラビアゴム、タルカムパウダー、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶剤、または溶媒混合物を任意に含む可能性がある。染料または顔料は識別のためまたは活性化合物用量の異なる組合せを特徴づけるためにタブレットまたは糖衣錠コーティングに加えられる可能性がある。
経口で使用可能な医薬品は、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤製の柔軟な、密封カプセルのみならず、ゼラチン製の押し込み式のカプセルを含む。押し込み式のカプセルはラクトースのような増量剤、澱粉のような結合剤、および/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および選択的に安定剤と共に混合剤中の活性成分を含むことが可能である。柔軟なカプセルにおいて、活性化合物は脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体で溶解され、懸濁される可能性がある。そのうえ、安定剤が添加される可能性がある。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量である必要がある。
口腔投与のため、組成物は従来の方法において処方されるタブレットまたはトローチ剤の形態をとる可能性がある。
吸入による投与のため、(ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスのような)適当な推進剤を用い、本発明において用いる化合物は加圧パックまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で簡便に送達される。加圧したエアゾールの場合、薬剤均一性は、定量した量を送達するために弁を提供することで測定がなされる可能性がある。吸入具または吸入器に使用するゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物およびラクトースまたは澱粉のような適当な粉末ベースの混合粉体を含み製剤される可能性がある。
化合物は、急速静注法または持続注入によるような注射により、非経口投与のために製剤される可能性がある。注射のための製剤は、防腐剤を添加した(アンプルまたは多回投与容器中の)単位剤形として提示される可能性がある。組成物は懸濁液、溶液、または油中でエマルジョン、または水性媒体のような形態をとる可能性があり、懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤のような製剤化剤を含む可能性がある。
非経口投与のための医薬組成物は、水溶性の形態としての活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として準備される可能性がある。適当な親油性溶媒または媒剤は、胡麻油のような脂肪油、またはエチルオレイン酸塩またはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性懸濁注射液は、懸濁液の粘性を増加させる(カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような)物質を含む可能性がある。選択的に懸濁液はまた、高濃度溶液の製剤のために化合物の可溶性を増加させる適当な安定剤または薬剤を含む可能性がある。
あるいは活性成分は使用前に(発熱物質を含まない滅菌水のような)適当な媒体と共に、構造にふさわしい粉体形状にある可能性がある。
(カカオバターまたは他のグリセリドのような従来の坐薬基剤を含む)坐薬または停留浣腸のような直腸組成物で、化合物はまた製剤される可能性がある。
前述した製剤に加え、化合物はまた持続性製剤として製剤される可能性がある。そのような長時間作用する製剤は、移植注入、または(皮下または筋内投与のような)経皮的な送達、筋肉注射、または経皮貼布により投与される可能性がある。このように、化合物は適当な高分子材料または(許容される油中におけるエマルジョンのような)疎水性材料、またはイオン交換樹脂、または(難溶性塩のような)難溶性の誘導体として製剤される可能性がある。
医薬組成物はまた、適当な固体、またはジェル相担体、または賦形剤を含む可能性がある。そのような担体または賦形剤はこれに限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのような)ポリマーを含む。
効果的投薬量
上述の化合物との使用に適した医薬品組成物は、治療的に効果的量(その意図された目的を達成するための効果的量)に、活性成分が含まれる組成物を含む。当然ながら、個別の応用での実際の効果的量は、治療されている状態に依存する。例えば細胞増殖を阻害する治療方法において投与を行う場合、そのような組成物はこの結果を達成するための効果的量の活性成分を含む。異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患を患う患者に投与する場合、治療を受ける患者の病気の進行を阻害する、または既存の症状を軽減する、または生存期間を延長させるために、そのような組成物は効果的量の活性成分を含む。癌の治療での使用において、治療的に効果的量はさらにその腫瘍の成長を止めるまたは後退させる量の化合物を含む。効果的量の測定は、当業者の能力の範囲内で十分可能である。
上述の化合物との使用に適した医薬品組成物は、治療的に効果的量(その意図された目的を達成するための効果的量)に、活性成分が含まれる組成物を含む。当然ながら、個別の応用での実際の効果的量は、治療されている状態に依存する。例えば細胞増殖を阻害する治療方法において投与を行う場合、そのような組成物はこの結果を達成するための効果的量の活性成分を含む。異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患を患う患者に投与する場合、治療を受ける患者の病気の進行を阻害する、または既存の症状を軽減する、または生存期間を延長させるために、そのような組成物は効果的量の活性成分を含む。癌の治療での使用において、治療的に効果的量はさらにその腫瘍の成長を止めるまたは後退させる量の化合物を含む。効果的量の測定は、当業者の能力の範囲内で十分可能である。
本明細書に記述される任意の化合物において、治療的に効果的量を細胞培養アレイにより最初に決定することが可能である。目的の血漿濃度は、METレセプターシグナリングの少なくとも約25%の抑制、および/または細胞培養解析における細胞増殖の少なくとも約25%の抑制を誘導することが可能な活性化合物のそれらの濃度であり、当然ながら、求められる個別の応用に依存する。細胞培養解析においてMETレセプターシグナリングおよび/または細胞増殖の少なくとも約50%、75%、または90%以上、またはそれ以上の抑制を誘導することが可能である活性化合物の目標血漿濃度が好ましい。到達させる血漿薬物濃度の適切さを評価するためにMETレセプターシグナリングの抑制のパーセンテージおよび/または患者の細胞増殖を観測することが可能であり、望ましい抑制のパーセンテージを達成するよう、投薬量を上方または下方に調整することが可能である。
ヒトに用いる治療的に効果的量はまた動物モデルから決定することが可能である。例えば、ヒトへの投薬量は、動物において効果的であるとわかった血中濃度を達成するよう策定することが可能である。異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患の有用な動物モデルは当該分野で周知である。特に、以下の参考文献は、適当な癌異種移植動物モデル(Corbett et al.,1996,J.Exp.Ther.Oncol.1:95−108;Dykes et al.,1992,Contrib.Oncol.Basel.Karger 42:1−22)、再狭窄(Carter et al.,1994,J.Am.Coll.Cardiol:24(5):1398−1405)、アテローム性動脈硬化症(Zhu et al.,1994,Cardiology 85(6):370−377)、および新血管形成(Epstein et al.,1987,Cornea 6(4):250−257)を提供する。METレセプターシグナリングの抑制を観察すること、および/または細胞増殖の抑制、および上述したように、上方または下方に投薬量を調節することにより、ヒトへの投薬量を調節することが可能である。
治療的に効果的な投与量はまた、類似した薬理活性を示すことが知られている化合物のヒトのデータから決定することが可能である。上述の方法および当該分野で周知のような他の方法に基づき、ヒトにおいて最大限の有効性を達成するように投与量を調整することは、通常の当業者の能力の範囲内で十分可能である。
局所投与の場合、投与された化合物の体内血中濃度は特に重要でない。このような場合には、意図した結果を達成するために局所的に効果的な濃度を達成するように化合物を投与する。
癌を含む異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患の治療を行う場合、約0.001μM〜20μMまたは0.1μM〜5μMの投与された化合物の血中濃度は効果的であると考えられる。
本明細書に記述される化合物の経口投与治療または細胞増殖する疾患の予防のための患者の服用は、一般的に約80mg/日〜16,000mg/日の範囲であり、より一般的には約800mg/日〜8000mg/日までの範囲であり、最も一般的には約800mg/日〜4000mg/日までの範囲である。患者の体重の観点から述べると、一般的な投薬量は約1〜200mg/kg/日の範囲であり、より一般的には約10〜100mg/kg/日であり、最も一般的には約10〜50mg/kg/日の範囲である。患者の体表面積の観点から述べると、一般的な投薬量は40〜8000mg/m2/日の範囲であり、より一般的には約400〜4000mg/m2/日の範囲であり、最も一般的には約400〜2000mg/m2/日の範囲である。
投与の他の方法において、治療する個別の臨床症状に対し投与した化合物の効果的な血漿濃度を提供するよう、投薬量および投薬間隔は個々に調整することが可能である。腫瘍形成性の癌の治療に使用する場合、化合物は腫瘍の外科的切除の前、その間、またはその後に投与することが可能である。例えば、化合物は手術前に腫瘍塊への注射を通し、単回または複数回の服用で腫瘍に投与することが可能である。その後、腫瘍またはできる限りの腫瘍を外科的に除去する。腫瘍部位への薬剤の更なる投薬は除去後に行うことが可能である。また、できる限りの腫瘍の外科的除去は、腫瘍部位への化合物の投与に先立ち行うことが可能である。
本明細書に提供されている教育研修とうまく組み合わせ併用し、様々な活性化合物から選択し、有効性、相対的な生体利用効率、患者体重、有害な副作用の重症度、および投与の好ましい方法のような要因を比較検討することにより、実質的な毒性をもたらすことなく、個別の患者により示される臨床症状を治療するために完全に有効である効果的な予防または治療的な治療計画を計画することが可能である。当然ながら、特定の効能または患者に適した治療法を決定する際に、多くの要因は重要である。浸潤性または転移癌のような重度の徴候は、早期発見、非転移癌のようなより軽度の徴候と比較し、より高い投薬量の投与を正当化する可能性がある。
毒性
特定の化合物の毒性と治療的効果の間の比率は、その治療指数であり、LD50(個体群の50%の化合物致死量)とED50(個体群の50%に効果的な化合物量)との間の比率として表すことが可能である。高い治療指数を示す化合物が望ましい。ヒトで使用する投薬量の範囲を策定する際に、細胞培養解析および/または動物実験から得られる治療指数データを用いることが可能である。望ましくはそのような化合物の投与量が、ほとんどまたは全く毒性がなく、ED50を含む血漿濃度の範囲内にある。投与量は用いる剤形および用いる投与経路により、この範囲内で変化する可能性がある。正確な製剤、投与経路、および投薬量は患者の状態を考慮して個々の医師により選択することが可能である。(Fingl et al.,1975,In:The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ch.1,p1を参照)。
特定の化合物の毒性と治療的効果の間の比率は、その治療指数であり、LD50(個体群の50%の化合物致死量)とED50(個体群の50%に効果的な化合物量)との間の比率として表すことが可能である。高い治療指数を示す化合物が望ましい。ヒトで使用する投薬量の範囲を策定する際に、細胞培養解析および/または動物実験から得られる治療指数データを用いることが可能である。望ましくはそのような化合物の投与量が、ほとんどまたは全く毒性がなく、ED50を含む血漿濃度の範囲内にある。投与量は用いる剤形および用いる投与経路により、この範囲内で変化する可能性がある。正確な製剤、投与経路、および投薬量は患者の状態を考慮して個々の医師により選択することが可能である。(Fingl et al.,1975,In:The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ch.1,p1を参照)。
スクリーニング
別の態様において、c−met活性化により真核生物細胞の細胞増殖を阻害する薬剤または化合物を同定する方法を開示する。この方法は(a)METタンパクを発現するMDCK細胞を提供する工程、(b)テスト化合物を細胞に接触させる工程、(c)肝細胞増殖因子と細胞を接触させる工程、(d)脱離した遊走性MDCK細胞の消失はc−met活性化による上皮間葉移行を阻害する化合物であることを示し、脱離した遊走性MDCK細胞の出現はc−metが誘導した上皮間葉移行を阻害しない化合物であることを示す、MDCK細胞の上皮間葉移行を測定することにより、細胞のc−met経路の活性化を同定する工程を含む。
別の態様において、c−met活性化により真核生物細胞の細胞増殖を阻害する薬剤または化合物を同定する方法を開示する。この方法は(a)METタンパクを発現するMDCK細胞を提供する工程、(b)テスト化合物を細胞に接触させる工程、(c)肝細胞増殖因子と細胞を接触させる工程、(d)脱離した遊走性MDCK細胞の消失はc−met活性化による上皮間葉移行を阻害する化合物であることを示し、脱離した遊走性MDCK細胞の出現はc−metが誘導した上皮間葉移行を阻害しない化合物であることを示す、MDCK細胞の上皮間葉移行を測定することにより、細胞のc−met経路の活性化を同定する工程を含む。
MDCK細胞は、哺乳類のような動物由来である可能性がある。
1実施形態において、MDCK細胞を例えば10%の胎児ウシ血清を加えたDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)培地において、トランスウェルフィルターのウェルに、集密度でまく。細胞は、培養で上皮組織の形成をするようになる、24時間のような期間、培養する。DMSOのような適当な溶媒に溶解したテスト化合物を、c−metシグナリング刺激の直前に、望ましい濃度で各々のテストウェルに加える事が可能である。その後、肝細胞増殖因子(HGF)を培養に加える。MDCK細胞は、望ましい期間、例えば24時間、培養する。
並行して、コントロール群はまたHGF処理および非処理で、テスト化合物なしで準備することが可能である。
HGFを追加後、培養した後、氷冷したリン酸緩衝生理食塩水(PBS)のような溶液を用い繰り返し洗浄することよりトランスウェルフィルターを準備する。その後、細胞を15分間氷上にてパラホルムアルデヒド溶液でフィルターに固定する。固定の後、例えば15分間、例えばクリスタルバイオレットで染色し、その後トランスウェルフィルターをPBSで再度繰り返し洗浄する。トランスウェルフィルターを蒸留水で再度洗浄する。
その後、綿棒を用いトランスウェルフィルターの上面をきれいになるまで細胞を拭き、フィルターの下面の細胞(EMTを経たそれらの細胞)だけを残す。フィルターはその後MDCK細胞遊走を分析するため処理する。
MDCK細胞遊走を解析ため様々な技術を利用することが可能である。いくつかの実施形態において、遊走性細胞の数を定量化することが可能である。これは、例えば様々な分光器技術を用い行われる可能性がある。遊走性細胞の数はまた、染色の量、例えば、フィルターの下側の表面上のクリスタルバイオレットにより解析される可能性がある。デンシトメトリー測定法はトランスウェルフィルターによる相対的な光透過を同定するのに用いることが可能であり、それはフィルターの下側の表面上の細胞の染色の増加により減少する。それぞれ、1および100値を陽性および陰性コントロール群にセットしセットし、相対的な光透過(デンシトメトリーデータ)は、1〜100のスケールで標準化することが可能である。別の実施例として、フィルターは顕微鏡検査により解析し、領域あたり計測された細胞数または領域の数を解析することが可能である。別の実施例では同量の10%酢酸で各々のフィルターの染色を再融解し、各々のフィルターに由来するサンプルで染色の濃度を測定する。
いくつかの実施形態において、遊走性細胞の数は、視覚的評価を用い測定することが可能である。これらの技術は、フィルターの下面にある細胞を同定するために顕微鏡を用いるような視覚的検査および評価を含む。
質的または量的アプローチを用いた多数の脱離した遊走性MDCK細胞の出現は、癌を治療しない(c−met誘導された上皮間葉移行を阻害しない)化合物であることを示す。脱離した遊走性MDCK細胞の量的に同定可能または有意な数の消失は、癌を治療する(c−met活性化により上皮間葉移行を阻害する)化合物であることを示す。細胞をHGFで処理しない陰性コントロール群を含むコントロール群の使用を準備する。質的および量的な参考文献を持つ当業者は質的に同定可能で統計的に有意な実験的なバリエーションを同定することを指摘する。その上、統計学的有意性および定性的同定を承認する許容基準は、当業者に周知である。
MDCK細胞を10%の胎児のウシ血清を添加したDMEMでトランスウェルフィルターのウェルに集密度でまいた。細胞を24時間培養した。DMSOに溶解したテスト化合物を各々のテストウェルに最終濃度10μMとなるよう加え、その後、肝細胞増殖因子(HGF)を加えた。MDCK細胞を24時間培養した。並行して、コントロール群はまたHGF処理および非処理で、テスト化合物なしで準備した。
HGFを追加後、培養した後、氷冷したPBSを用い繰り返し洗浄することよりトランスウェルフィルターを準備した。その後、細胞を15分間氷上にてパラホルムアルデヒド(3.7%)でフィルターに固定した。固定の後、15分間クリスタルバイオレットで染色し、その後トランスウェルフィルターをPBSで繰り返し洗浄した。トランスウェルフィルターを蒸留水で再度洗浄した。
綿棒を用いトランスウェルフィルターの上面を拭いた。フィルターを、ゲルドキュメンテーションシステムを用い写真撮影した。テストサンプルをデンシトメトリー測定し、コントロールサンプル群と比較した。コントロール群、つまり、任意の化合物処理を受けなかった非刺激の細胞および肝細胞増殖因子(HGF)処理細胞は、それぞれ、最大限および無影響を調整するのに用いた。
未処理のコントロール群のようなパーセンテージ値として表すテストした化合物の分析値は上の表1〜6で報告する。表にリストされた5より大きい分析値を有する化合物はc−met経路の活性化に対する反応において遊走性MDCK細胞の脱離を阻害する化合物を示す(それらは上皮間葉移行をこのように阻害する)。分析値5未満でリストされる化合物は、(遊走性MDCK細胞の脱離が出現し)c−met経路の活性化に対する反応において細胞がEMTを経るのを阻害しない化合物を示す。
Claims (157)
- 化学式I−Iの化合物と、薬学的に許容されるその塩類と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物であって、
W1はO、OCH2、OCH3、OCH2CH3、CH2およびCH3から選択されるものであり、
W2はO、OCH2、OCH3、OCH2CH3、CH2およびCH3から選択されるものであり、
W3はHおよびOCH3から選択されるものであり、
Zは存在するならば、アルキレンであり、
Rの各々は存在するならば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、CF3、OCF3、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、S−アルキル、NH2、NH−アルキルおよびN(アルキル)2から独立に選択されるものであり、
nは0から3の整数である、医薬組成物。 - 請求項1〜6のいずれか1つに記載の医薬組成物において、nは0であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の医薬組成物において、nは1から3であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の医薬組成物において、nは1であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の医薬組成物において、nは2であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1つに記載の医薬組成物において、nは3であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はハロゲンであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1は水酸基であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11および14のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はメトキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11および14のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はエトキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11および17のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はメチルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11および17のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はエチルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はCF3であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はニトロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1は融合アリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11および22のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1は融合フェニルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1は融合ヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11および24のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1は融合ジオキソールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11および24のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1は融合1,4−ジオキシンであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はOCF3であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はベンジルアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はS−アルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11および29のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はS−メチルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はNH2であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はNH(アルキル)であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はNH(アルキル)2であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項1〜6および8〜11および33のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はN(CH3)2であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項3記載の医薬組成物において、Rの各々はハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、融合アリール、および融合ヘテロ環から選択されるものである、医薬組成物。
- 請求項3記載の医薬組成物において、Rの各々はメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、融合フェニル、メチル、融合1,3−ジオキソレンおよび水酸基から選択されるものである、医薬組成物。
- 請求項3記載の医薬組成物において、Rの各々は、2−メトキシ、2−エトキシ、2−ブロモ、2−クロロ、2−フルオロ、2−メチル、2,3−融合フェニル、3−メトキシ、3−エトキシ、3−ブロモ、3−水酸基、4−メトキシ、4−エトキシ、4−水酸基、4−フルオロ、4,5−融合1,3−ジオキソレン、5−メトキシ、5−ブロモおよび5−クロロの1若しくはそれ以上から選択されるものである、医薬組成物。
- 請求項6記載の医薬組成物において、Rの各々はハロゲンから選択されるものである、医薬組成物。
- 請求項6記載の医薬組成物において、Rの各々はフルオロ、クロロおよびブロモから選択されるものである、医薬組成物。
- 請求項6記載の医薬組成物において、Rの各々は2−クロロ、2−フルオロ、3−クロロ、4−フルオロ、および5−ブロモの1若しくはそれ以上から選択されるものである、医薬組成物。
- 請求項1〜40のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することによる、METレセプターシグナリングへの細胞応答を阻害する方法。
- 請求項1〜40のいずれか1つに記載の化合物または医薬組成物を投与する工程を有する、癌を予防または治療するための方法。
- 化学式A−Iの化合物と、薬学的に許容されるその塩類と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物であって、
WはO、Sおよび−C(R4)=C(R5)−から選択されるものであり、
R1はアルキル、−C(O)NH2−およびHから選択されるものであり、
R2はアルキル、ハロゲン、モルホリノおよびHから選択されるものであり、
R3はCO2H、ハロゲンおよびHから選択されるものであり、
R4は、存在するのであれば、ハロゲン、水酸基、ニトロ、Hから選択され、またはR5と共に融合フェニル環を形成するものであり、
R5は、存在するのであれば、ハロゲン、アルコキシ、Hから選択され、またはR4およびR6の1つと共に融合フェニル環を形成するものであり、
R6はアルキル、アルコキシ、OCH2C≡CH、ハロゲンおよびHから選択されるものであり、
R7はアルコキシ、ハロゲンおよびHから選択されるものであり、
Zは−N=C−および−NH−CH2−から選択されるものである、医薬組成物。 - 請求項45記載の医薬組成物において、YはOである、医薬組成物。
- 請求項45記載の医薬組成物において、YはSである、医薬組成物。
- 請求項45〜47のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R6はアルキルである、医薬組成物。
- 請求項45〜48のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R6はメチルである、医薬組成物。
- 請求項45〜47のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R6はハロゲンである、医薬組成物。
- 請求項45〜47および50のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R6はブロモである、医薬組成物。
- 請求項45〜47のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R6はHである、医薬組成物。
- 請求項53記載の医薬組成物において、R5はハロゲンであり、R6はアルコキシであり、および、R7はアルコキシである、医薬組成物。
- 請求項53記載の医薬組成物において、R5はクロロであり、R6はアルコキシであり、および、R7はアルコキシである、医薬組成物。
- 請求項53記載の医薬組成物において、R5はブロモであり、R6はアルコキシであり、および、R7はアルコキシである、医薬組成物。
- 請求項53記載の医薬組成物において、R5はヨードであり、R6はアルコキシであり、および、R7はアルコキシである、医薬組成物。
- 請求項53記載の医薬組成物において、R5はハロゲンであり、R6はメトキシであり、および、R7はメトキシである、医薬組成物。
- 請求項53記載の医薬組成物において、R5はクロロであり、R6はメトキシであり、および、R7はメトキシである、医薬組成物。
- 請求項53記載の医薬組成物において、R5はブロモであり、R6はメトキシであり、および、R7はメトキシである、医薬組成物。
- 請求項53記載の医薬組成物において、R5はヨードであり、R6はメトキシであり、および、R7はメトキシである、医薬組成物。
- 請求項53〜61のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はHであり、R2はアルキルであり、およびR3はハロゲンである、医薬組成物。
- 請求項53〜62のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はHであり、R2はメチルであり、およびR3はクロロである、医薬組成物。
- 請求項43〜64のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することによる、METレセプターシグナリングへの細胞応答を阻害する方法。
- 請求項43〜64のいずれか1つに記載の化合物または医薬組成物を投与する工程を有する、癌を予防または治療するための方法。
- 化学式B−Iの化合物と、薬学的に許容されるその塩類と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物であって、
Aは−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2−O−、−NHS(O)2−、−S(O)2NH−、−OCH2C(O)NH−および−C(O)−から選択されるものであり、
WはN、C−H、C−R1、C−R2およびC−R3から選択されるものであり、
R1、R2およびR3の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択されるものであり、
R4およびR5の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、C(O)アルキル、C(O)NH2、NH(CO)アルキル、NHアルキル、N(アルキル)2、NH(アリール)、ニトロ、C(O)アリール、C(O)−選択的に置換されたヘテロ環、選択的に置換されたヘテロ環から選択されるものである、医薬組成物。 - 請求項67記載の医薬組成物において、化学式B−Iの化合物と、薬学的に許容されるその塩類と、薬学的に許容される担体とを有するものであり、
Aは−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2−O−、−OCH2C(O)NH−および−C(O)−から選択されるものであり、
WはN、C−H、C−R1、C−R2およびC−R3から選択されるものであり、
R1、R2およびR3の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択されるものであり、
R4およびR5の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、C(O)アルキル、C(O)NH2、NH(CO)アルキル、NHアルキル、N(アルキル)2、NH(アリール)、ニトロ、C(O)アリール、C(O)−選択的に置換されたヘテロ環、選択的に置換されたヘテロ環から選択されるものである、医薬組成物。 - 請求項67記載の医薬組成物において、化学式B−Iaの化合物、および薬学的に許容されるその塩類、および薬学的に許容される担体を有するものであり、
Aは−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2−O−、−OCH2C(O)NH−および−C(O)−から選択されるものであり、
R1、R2およびR3の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択されるものであり、
R4およびR5の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、C(O)アルキル、C(O)NH2、NH(CO)アルキル、NHアルキル、N(アルキル)2、ニトロ、C(O)アリール、選択的に置換されたヘテロ環から選択されるものである、医薬組成物。 - 請求項67記載の医薬組成物において、化学式B−Ibの化合物、および薬学的に許容されるその塩類、および薬学的に許容される担体を有するものであり、
Aは−C(O)NH−、−NHC(O)−、−NHC(O)CH2−O−、−OCH2C(O)NH−および−C(O)−から選択されるものであり、
R1、R2およびR3の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択されるものであり、
R4およびR5の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、C(O)アルキル、C(O)NH2、NH(CO)アルキル、NHアルキル、N(アルキル)2、ニトロ、C(O)アリール、C(O)−選択的に置換されたヘテロ環、選択的に置換されたヘテロ環から選択されるものである、医薬組成物。 - 請求項67記載の医薬組成物において、Aは−NHS(O)2−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67記載の医薬組成物において、Aは−S(O)2NH−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70のいずれか1つに記載の医薬組成物において、Aは−C(O)NH−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70のいずれか1つに記載の医薬組成物において、Aは−NHC(O)−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70のいずれか1つに記載の医薬組成物において、Aは−NHC(O)CH2−O−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70のいずれか1つに記載の医薬組成物において、Aは−OCH2C(O)NH−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70のいずれか1つに記載の医薬組成物において、Aは−C(O)−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜76のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜76のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜76のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜76のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1は選択的に置換されたアリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜76のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1は水酸基であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜81のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R2はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜81のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R2はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜81のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R2はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜81のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R2は選択的に置換されたアリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜81のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R2は選択的に水酸基であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜86のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜86のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜86のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜86のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3は選択的に置換されたアリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜86のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3は水酸基であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はC(O)アルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はC(O)NH2であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はNH(CO)アルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はNHアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はN(アルキル)2であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はNH(アリール)であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はニトロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はC(O)アリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はC(O)−選択的に置換されたヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜91のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4は選択的に置換されたヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はC(O)アルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はC(O)NH2であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はNH(CO)アルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はNHアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はN(アルキル)2であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はNH(アリール)であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はニトロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はC(O)アリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5はC(O)選択的に置換されたヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜104のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R5は選択的に置換されたヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はアルキルであり、R2はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70および118のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はメチルであり、R2はヨードであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70および118のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はメチルであり、R2はブロモであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はアルキルであり、R2はハロであり、R3はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70および121のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はメチルであり、R2はヨードであり、R3はメチルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はアルコキシであり、R2はアルコキシであり、R3はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70および123のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はメトキシであり、R2はメトキシであり、R3はメトキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はアルコキシであり、R2はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70および125のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はメトキシであり、R2はメトキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はフェニルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はニトロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70および128のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はニトロであり、R5はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70および128のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はニトロであり、R5はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜70および128のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R4はニトロであり、R5は選択的に置換されたヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
- 請求項67〜131のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することによる、METレセプターシグナリングへの細胞応答を阻害する方法。
- 請求項67〜131のいずれか1つに記載の化合物または医薬組成物を投与する工程を有する、癌を予防または治療するための方法。
- 請求項135および136のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はメチルおよびn−プロピルから選択されるものである、医薬組成物。
- 請求項135および136のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はメチルである、医薬組成物。
- 請求項135および136のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R1はn−プロピルである、医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R2は1つのアルコキシで選択的に置換されたアリールである、医薬組成物。
- 請求項135〜139のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R2は3−メトキシフェニルである、医薬組成物。
- 請求項135〜139のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R2はチオフェン−2−イルである、医薬組成物。
- 請求項135〜139のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R2はフラン−2−イルである、医薬組成物。
- 請求項135〜143のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3はアルキルである、医薬組成物。
- 請求項135〜143のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3はメチルおよびエチルから選択されるものである、医薬組成物。
- 請求項135〜143のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3はメチルである、医薬組成物。
- 請求項135〜143のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3はエチルである、医薬組成物。
- 請求項135〜143のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3はシクロアルキルである、医薬組成物。
- 請求項135〜143のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3は非置換のシクロペンチルである、医薬組成物。
- 請求項135〜143のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3はアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールである、医薬組成物。
- 請求項135〜143のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3はベンジルである、医薬組成物。
- 請求項135〜143のいずれか1つに記載の医薬組成物において、R3は4−メチルベンジルである、医薬組成物。
- 請求項135〜154のいずれか1つに記載の医薬組成物を投与することによる、METレセプターシグナリングへの細胞応答を阻害する方法。
- 請求項135〜154のいずれか1つに記載の化合物または医薬組成物を投与する工程を有する、癌を予防または治療するための方法。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37640910P | 2010-08-24 | 2010-08-24 | |
US61/376,409 | 2010-08-24 | ||
US39006610P | 2010-10-05 | 2010-10-05 | |
US61/390,066 | 2010-10-05 | ||
US40964710P | 2010-11-03 | 2010-11-03 | |
US61/409,647 | 2010-11-03 | ||
PCT/US2011/048843 WO2012027392A2 (en) | 2010-08-24 | 2011-08-23 | Antimetastatic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013536241A true JP2013536241A (ja) | 2013-09-19 |
JP2013536241A5 JP2013536241A5 (ja) | 2014-10-16 |
Family
ID=45724027
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013526103A Pending JP2013536241A (ja) | 2010-08-24 | 2011-08-23 | 抗転移化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20130158035A1 (ja) |
EP (1) | EP2616453A4 (ja) |
JP (1) | JP2013536241A (ja) |
AU (1) | AU2011293449A1 (ja) |
CA (1) | CA2808841A1 (ja) |
WO (1) | WO2012027392A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018529748A (ja) * | 2015-10-07 | 2018-10-11 | アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティ オブ アリゾナ | Crmp2のsumo付加抑制剤およびその使用 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2555766A4 (en) | 2010-04-06 | 2015-06-03 | Univ Brigham Young | ANTIMETASTATIC COMPOUNDS |
CA2808841A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Brigham Young University | Antimetastatic compounds |
CN103906751A (zh) * | 2011-10-02 | 2014-07-02 | 波士顿大学董事会 | 作为晚期SV40因子(LSF)抑制剂用于治疗癌症的[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]喹啉-6(5H)-硫酮和[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g][1,2,4]***并[1,5-a]喹啉衍生物 |
JP6120311B2 (ja) * | 2013-02-12 | 2017-04-26 | 学校法人銀杏学園 | ポリフェノール化合物 |
WO2017048712A1 (en) * | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Anti-neoplastic compounds and methods targeting qsox1 |
SG11202000230VA (en) | 2017-07-11 | 2020-02-27 | Vertex Pharma | Carboxamides as modulators of sodium channels |
KR101977970B1 (ko) * | 2017-08-04 | 2019-05-14 | 중원대학교 산학협력단 | 신규한 벤즈아미드계 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
EP3829583A4 (en) * | 2018-08-02 | 2022-07-27 | Trustees of Boston University | LATE SV40 FACTOR (SPF) INHIBITORS |
CN112057443B (zh) * | 2019-10-12 | 2022-10-14 | 中国药科大学 | 苯磺酰胺类化合物的医药用途及其药物组合物 |
US11242353B2 (en) | 2020-01-24 | 2022-02-08 | Trustees Of Boston University | Heterocyclic LSF inhibitors and their uses |
WO2022051388A2 (en) | 2020-09-01 | 2022-03-10 | Trustees Of Boston University | Quinolin-2(1h)-one inhibitors of late sv40 factor |
EP4008716A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-08 | Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg | Novel inhibitors of insulin-like growth factor 2 mrna binding proteins |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008513471A (ja) * | 2004-09-17 | 2008-05-01 | ホワイトヘッド インスティテュート フォー バイオメディカル リサーチ | α−シヌクレイン毒性を阻害する化合物、組成物および方法 |
JP2009525966A (ja) * | 2006-01-26 | 2009-07-16 | フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | タンパク質輸送を調節するための化合物および方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2521544A (en) * | 1946-07-13 | 1950-09-05 | American Cyanamid Co | Iodinating amino pyrimidines and amino pyridines |
JP2728027B2 (ja) * | 1995-04-15 | 1998-03-18 | 日本電気株式会社 | 有機非線形光学材料 |
TW349948B (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
HUP0301146A3 (en) * | 2000-04-28 | 2004-08-30 | Sankyo Co | 2-chlor-5-nitrophenyl carboxamide derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
US20030028018A1 (en) * | 2000-09-11 | 2003-02-06 | Chiron Coporation | Quinolinone derivatives |
WO2003050088A1 (en) * | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Eli Lilly And Company | Substituted heterocyclic carboxamides with antithrombotic activity |
AU2005291561B2 (en) * | 2004-10-04 | 2010-02-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alkil-pyridines as 11-beta inhibitors for diabetes |
DE602005019316D1 (en) * | 2004-11-24 | 2010-03-25 | Lilly Co Eli | Aromatische etherderivate als thrombin-hemmer |
AU2006278397B2 (en) * | 2005-08-04 | 2013-01-17 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators |
KR20080080395A (ko) * | 2005-12-21 | 2008-09-03 | 아보트 러보러터리즈 | 항바이러스 화합물 |
KR100787131B1 (ko) * | 2006-07-04 | 2007-12-21 | 한국생명공학연구원 | Hif―1 활성을 저해하는 화합물, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
WO2009103778A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Novasaid Ab | Compounds and methods |
GB0809773D0 (en) * | 2008-05-29 | 2008-07-09 | F2G Ltd | Antifungal combination therapy |
CA2808841A1 (en) * | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Brigham Young University | Antimetastatic compounds |
-
2011
- 2011-08-23 CA CA2808841A patent/CA2808841A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-23 AU AU2011293449A patent/AU2011293449A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-23 US US13/818,272 patent/US20130158035A1/en not_active Abandoned
- 2011-08-23 WO PCT/US2011/048843 patent/WO2012027392A2/en active Application Filing
- 2011-08-23 EP EP11820541.8A patent/EP2616453A4/en not_active Withdrawn
- 2011-08-23 JP JP2013526103A patent/JP2013536241A/ja active Pending
-
2016
- 2016-02-18 US US15/046,827 patent/US20160166553A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008513471A (ja) * | 2004-09-17 | 2008-05-01 | ホワイトヘッド インスティテュート フォー バイオメディカル リサーチ | α−シヌクレイン毒性を阻害する化合物、組成物および方法 |
JP2009525966A (ja) * | 2006-01-26 | 2009-07-16 | フォールドアールエックス ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | タンパク質輸送を調節するための化合物および方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6015028264; Chem. Pharm. Bull., 2009, Vol.58(2). p.242-246 * |
JPN6015028267; Disease Models & Mechanisms, 2010/3, Vol.3, p.194-208 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018529748A (ja) * | 2015-10-07 | 2018-10-11 | アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティ オブ アリゾナ | Crmp2のsumo付加抑制剤およびその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2012027392A3 (en) | 2012-05-24 |
WO2012027392A2 (en) | 2012-03-01 |
US20160166553A1 (en) | 2016-06-16 |
CA2808841A1 (en) | 2012-03-01 |
EP2616453A4 (en) | 2014-07-02 |
AU2011293449A1 (en) | 2013-02-28 |
EP2616453A2 (en) | 2013-07-24 |
US20130158035A1 (en) | 2013-06-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2013536241A (ja) | 抗転移化合物 | |
JP2013533846A (ja) | 抗転移化合物 | |
US9597325B2 (en) | Inhibitors of late SV40 factor (LSF) as cancer chemotherapeutics | |
WO2012028233A1 (de) | Imidazo [4,5-c]chinoline als dna-pk-inhibitoren | |
JP7123806B2 (ja) | 静止細胞標的化およびegfr阻害剤を用いた新生物の処置のための組み合わせ | |
CN105189486B (zh) | 苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物及其制备与应用 | |
US20190231735A1 (en) | Methods for treating cancer | |
WO2011073091A1 (en) | 3-(indolyl)-or 3-(azaindolyl)- 4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarzinoma | |
US20180250261A1 (en) | Method for treating cancer with a stat3 pathway inhibitor and kinase inhibitor | |
KR20200083532A (ko) | 적어도 1종의 스플라이세오솜 조정제, 및 bcl2 억제제, bcl2/bclxl 억제제 및 bclxl 억제제로부터 선택된 적어도 1종의 억제제를 포함하는 조합물 및 사용 방법 | |
EP3191087A1 (en) | Compositions and methods for treatment of prostate carcinoma | |
JP2017125041A (ja) | 癌の治療のためのキナーゼ阻害剤 | |
US20180051033A1 (en) | Inhibitors of late sv40 factor (lsf) as cancer chemotherapeutics | |
JP2017521468A (ja) | 組み合わせ療法 | |
EP3012248B1 (en) | Substance having tyrosine kinase inhibitory activity and preparation method and use thereof | |
JP4336584B2 (ja) | 細胞増殖の拮抗剤及び細胞分化の誘導剤としての逆転写酵素の非ヌクレオシド抑制剤 | |
AU2015101598A4 (en) | Novel ros1 inhibitor and its use | |
JP2023046235A (ja) | 医薬組成物及びstat3のリン酸化阻害剤 | |
JP2021020875A (ja) | がん幹細胞の自己複製阻害剤及びstat3のリン酸化阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140825 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140825 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150714 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20151222 |