KR20140054231A - 트랜스티레틴 해리 억제제의 고체 형태 - Google Patents

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KR20140054231A
KR20140054231A KR1020147006603A KR20147006603A KR20140054231A KR 20140054231 A KR20140054231 A KR 20140054231A KR 1020147006603 A KR1020147006603 A KR 1020147006603A KR 20147006603 A KR20147006603 A KR 20147006603A KR 20140054231 A KR20140054231 A KR 20140054231A
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Abstract

본 발명은 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸의 N-메틸-D-글루카민 (메글루민) 염의 고체 형태 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 고체 형태를 함유한 제약 조성물 및 이러한 고체 형태 및 조성물의 치료적 또는 예방적 용도에 관한 것이다.

Description

트랜스티레틴 해리 억제제의 고체 형태 {SOLID FORMS OF A TRANSTHYRETIN DISSOCIATION INHIBITOR}
본 발명은 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸의 N-메틸-D-글루카민 (메글루민) 염의 고체 형태 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 고체 형태를 함유한 제약 조성물 및 이러한 고체 형태 및 조성물의 치료적 또는 예방적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 포유동물에서의 트랜스티레틴 아밀로이드 질환, 예컨대 노인 전신성 아밀로이드증 (SSA), 가족성 아밀로이드 다발신경병증 (FAP) 및 가족성 아밀로이드 심근증 (FAC)의 치료에 유용한 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민 (또한 "화합물 1"로 지칭됨)의 고체 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 고체 형태를 포함한 조성물, 및 포유동물, 특히 인간에서의 트랜스티레틴 아밀로이드 질환의 치료시 이러한 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
카르복시-2-페닐-벤족사졸, 예컨대 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸, 및 그의 염은, U.S. 특허 제7,214,695호 및 제7,214,696호; 및 U.S. 특허 출원 공개공보 제2010/0120919호 (이들 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 카르복시-2-페닐-벤족사졸, 뿐만 아니라 이를 포함한 제약 조성물의 제조 방법 또한 그 안에 기재되어 있다.
화합물 1은 해리가 TTR 아밀로이드증에 연루되는 단백질 트랜스티레틴 (TTR)을 안정화하고 (즉, 화합물 1은 천연 TTR 사량체의 단량체로의 해리를 막아, TTR 아밀로이드 피브릴 형성을 억제시키고), 트랜스티레틴 아밀로이드 질환의 치료에 사용하기 위해 개발중이다.
고체 형태는 제약 산업 및 특히 적합한 투여 형태의 개발에 관련된 제약 산업에서 흥미가 있다. 고체 형태가 임상 또는 안정성 연구 동안 일정하게 유지되지 않는 경우, 사용하거나 연구한 정확한 투여 형태는 한 로트에서 다른 로트까지 비슷할 수 없다. 또한 화합물이 임상 연구 또는 상업적 제품에 사용된 경우 존재하는 불순물이 바람직하지 않은 독성 영향을 미칠 수 있기 때문에 선택된 고체 형태를 갖는 화합물을 고 순도로 제조하는 방법을 갖는 것이 바람직하다. 특정 고체 형태는 또한 향상된 열역학 안정성을 나타낼 수 있거나 고 순도로 대량으로 더 용이하게 제조될 수 있어, 제약 제제에 포함시키기에 더 적합하다. 특정 고체 형태는 다른 유리한 물리적 성질, 예컨대 흡습성 성향의 부족, 여과성, 개선된 용해성, 및 다른 격자 에너지로 인한 향상된 용해 속도를 나타낼 수 있다.
본 발명의 맥락을 설명하기 위해 본원에서 본 발명의 배경에 대한 논의가 포함된다. 이는 언급된 물질 중 어느 것도 청구항 중 어느 항의 우선일 시점에서 임의의 나라에 공개되었거나, 공지되었거나, 통상적인 일반 지식의 일부분이었음을 인정하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
화합물 1의 다수의 고체 형태가 확인되긴 했지만, 각각의 고체 형태는 몇몇 다른 분석 파라미터에 의해 단독으로 또는 조합해서, 예컨대 비제한적으로는: 분말 X-선 회절 패턴 피크 또는 둘 이상의 피크의 조합; 고체 상태 NMR 13C 화학적 이동 또는 둘 이상의 화학적 이동의 조합; 라만(Raman) 이동 피크 또는 둘 이상의 라만 이동 피크의 조합; 및 적외선 이동 피크 또는 둘 이상의 적외선 이동 피크의 조합 또는 이들의 조합에 의해 고유하게 확인될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 화합물 1로 나타낸 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 형태는 10.7 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 및 13.3 ± 0.2의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 10.7 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 및 14.8 ± 0.2의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 10.7 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 및 21.7 ± 0.2의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 형태는 본질적으로 도 1a에 나타낸 바와 같은 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 액정 형태를 제공하며, 여기서 상기 액정 형태는 본질적으로 도 2a에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 피크 위치를 갖는다. 본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 액정 형태를 제공하며, 여기서 상기 액정 형태는 본질적으로 도 2b에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 피크 위치를 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 비정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 비정질 형태는 본질적으로 도 3a에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 피크 위치를 갖는다. 본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 비정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 비정질 형태는 본질적으로 도 3b에 나타낸 바와 같은 분말 X-선 회절 피크 위치를 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 형태는 1625 ± 2, 1596 ± 2, 및 1548 ± 2에서의 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 1625 ± 2, 1616 ± 2, 1596 ± 2, 및 1548 ± 2에서의 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 1의 결정질 형태는 1625 ± 2, 1616 ± 2, 1596 ± 2, 1574 ± 2, 및 1548 ± 2에서의 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 형태는 본질적으로 도 4a에 나타낸 바와 같은 위치에서 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 액정 형태를 제공하며, 여기서 상기 액정 형태는 본질적으로 도 5a에 나타낸 바와 같은 위치에서 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 비정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 비정질 형태는 본질적으로 도 6a에 나타낸 바와 같은 위치에서 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 형태는 1581 ± 2, 1273 ± 2, 1010 ± 2, 906 ± 2, 및 873 ± 2에서의 적외선 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 적외선 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 형태는 본질적으로 도 7a에 나타낸 바와 같은 적외선 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 적외선 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 액정 형태를 제공하며, 여기서 상기 액정 형태는 1547 ± 2, 1264 ± 2, 936 ± 2, 861 ± 2, 및 632 ± 2에서의 적외선 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 적외선 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 액정 형태를 제공하며, 여기서 상기 액정 형태는 본질적으로 도 8a에 나타낸 바와 같은 적외선 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 적외선 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 비정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 비정질 형태는 1547 ± 2, 1262 ± 2, 935 ± 2, 862 ± 2, 및 802 ± 2에서의 적외선 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 적외선 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 비정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 비정질 형태는 본질적으로 도 9a에 나타낸 바와 같은 적외선 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 적외선 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 형태는 112.6 ± 0.2, 133.9 ± 0.2, 및 171.5 ± 0.2에서의 13C 화학적 이동 (ppm)을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 형태는 본질적으로 도 10a에 나타낸 바와 같은 위치에서의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 액정 형태를 제공하며, 여기서 상기 액정 형태는 118.5 ± 0.5, 136.3 ± 0.5, 및 159.9 ± 0.5에서의 13C 화학적 이동 (ppm)을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 액정 형태를 제공하며, 여기서 상기 액정 형태는 본질적으로 도 11a에 나타낸 바와 같은 위치에서의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 비정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 비정질 형태는 135.4 ± 0.5, 143.4 ± 0.5, 및 161.0 ± 0.5에서의 13C 화학적 이동 (ppm)을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 비정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 비정질 형태는 본질적으로 도 12a에 나타낸 바와 같은 위치에서의 13C 화학적 이동을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 형태는 1625 ㎝ ± 2에서의 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼; 및 133.9 ± 0.2에서의 13C 화학적 이동 (ppm)을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 결정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 형태는 1625 ㎝ ± 2에서의 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼; 및 171.5 ± 0.2에서의 13C 화학적 이동 (ppm)을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 액정 형태를 제공하며, 여기서 상기 액정 형태는 1573 ㎝ ± 2에서의 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼; 및 136.3 ± 0.2에서의 13C 화학적 이동 (ppm)을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 1의 비정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질 형태는 1573 ㎝ ± 2에서의 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼; 및 143.4 ± 0.2에서의 13C 화학적 이동 (ppm)을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급한 화합물 1의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 상기 형태는 비흡습성이고 무수성이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급한 화합물 1의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 상기 형태는 다수의 화합물 1의 작은 미소결정을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급한 화합물 1의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 상기 형태는 다수의 화합물 1의 침상 결정을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 어느 하나의 화합물 1의 고체 형태가 임의의 다른 고체 형태 또는 그의 혼합물의 존재하에 존재할 수 있음을 고려한다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 결정질 형태, 액정 형태 또는 비정질 형태를 제공하며, 여기서 상기 결정질, 액정 또는 비정질 형태는 95 중량% 미만, 90 중량% 미만, 80 중량% 미만, 70 중량% 미만, 60 중량% 미만, 50 중량% 미만, 40 중량% 미만, 30 중량% 미만, 20 중량% 미만, 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만의 화합물 1의 임의의 다른 물리적 형태를 포함하는 고체 형태로 존재한다. 예를 들어, 한 실시양태는 상기 기재된 분말 X-선 회절 패턴, 라만 스펙트럼, IR 스펙트럼 및/또는 NMR 스펙트럼 중 어느 하나를 갖는 화합물의 1의 결정질 형태를 포함하는 화합물 1의 고체 형태이며, 여기서 상기 고체 형태는 95 중량% 미만, 90 중량% 미만, 80 중량% 미만, 70 중량% 미만, 60 중량% 미만, 50 중량% 미만, 40 중량% 미만, 30 중량% 미만, 20 중량% 미만, 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만의 화합물 1의 임의의 다른 물리적 형태를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 상기 언급한 화합물 1의 결정질 형태에 관한 것이며, 여기서 상기 형태는 실질적으로 순수하다 (즉, 실질적으로 순수한 결정질 형태, 실질적으로 순수한 액정 형태, 또는 실질적으로 순수한 비정질 형태).
본 발명의 추가 측면은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 1의 결정질, 액정 또는 비정질 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 화합물 1의 결정질, 액정 또는 비정질 형태 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 포함하는 경구 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서 경구 투여 형태는 정제, 환약 또는 캡슐이다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 정제 또는 캡슐이다.
한 실시양태에서 본 발명은 화합물 1의 고체 형태 중 어느 것 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 포함하는 정제를 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서 정제는 약 1 내지 약 10 ㎎의 화합물 1의 결정질 형태를 포함한다. 또한, 예를 들어, 정제는 약 1 내지 약 5 ㎎의 화합물 1의 결정질 형태를 포함한다. 더 추가로, 예를 들어, 정제는 약 1 ㎎의 화합물 1의 결정질 형태를 포함한다. 더 추가로, 예를 들어, 정제는 약 2 ㎎, 약 3 ㎎, 약 4 ㎎, 또는 약 5 ㎎의 화합물 1의 결정질 형태를 포함한다.
한 실시양태에서 본 발명은 화합물 1의 고체 형태 중 어느 것 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 제공한다. 예를 들어, 한 실시양태에서 연질 젤라틴 캡슐은 약 1 내지 약 10 ㎎의 화합물 1의 결정질 형태를 포함한다. 또한, 예를 들어, 연질 젤라틴 캡슐은 약 1 내지 약 5 ㎎의 화합물 1의 결정질 형태를 포함한다. 더 추가로, 예를 들어, 연질 젤라틴 캡슐은 약 1 ㎎의 화합물 1의 결정질 형태를 포함한다. 더 추가로, 예를 들어, 연질 젤라틴 캡슐은 약 2 ㎎, 약 3 ㎎, 약 4 ㎎, 또는 약 5 ㎎의 화합물 1의 결정질 형태를 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 화합물 1을 결정질 형태로 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸을 가열하고 물 중 N-메틸-D-글루카민의 용액을 적가하는 것을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 상기 가열은 적절한 용매의 존재하에 수행한다. 한 실시양태에서, 용매는 2-프로판올 및 물을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 화합물 1을 액정 형태로 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 결정질 화합물 1을 물에 용해시키고 생성된 용액을 동결시키고 생성된 동결 용액을 동결 건조시키는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 화합물 1을 비정질 형태로 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 결정질 화합물 1을 녹을 때까지 용기에서 가열한 후 용기를 액체 질소에 두는 것을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 상기 용기는 알루미늄 팬이고 상기 가열은 200℃의 핫 플레이트 위에서 수행한다.
본 발명의 추가 측면은 포유동물에서의 트랜스티레틴 아밀로이드 질환, 예컨대 노인 전신성 아밀로이드증 (SSA), 가족성 아밀로이드 다발신경병증 (FAP) 및 가족성 아밀로이드 심근증 (FAC)의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 포유동물에게 치료 유효량의 임의의 화합물 1의 고체 형태 또는 본원에 기재된 임의의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 투여된 고체 형태는 결정질 형태이다. 특정 실시양태에서, 투여된 고체 형태는 액정 형태이다. 특정 실시양태에서, 투여된 고체 형태는 비정질 형태이다.
도 1은 (a) 브루커(Bruker) D8 회절계 상에서 수행된 결정질 화합물 1의 XRPD 패턴 및 (b) 상응하는 피크 목록을 나타낸다.
도 2는 (a) 브루커 D8 회절계 상에서 수행된 액정 화합물 1의 XRPD 패턴을 나타내고 (b) 동일한 것의 처리된 버전을 나타낸다.
도 3은 (a) 브루커 D8 회절계 상에서 수행된 비정질 화합물 1의 XRPD 패턴을 나타내고 (b) 동일한 것의 처리된 버전을 나타낸다.
도 4는 (a) 1064 ㎚ Nd:YVO4 레이저 및 액냉식 게르마늄 검출기를 갖춘 니콜레트(Nicolet) NXR FT-라만 분광계 상에서 수행된 결정질 화합물 1의 라만 스펙트럼 및 (b) 상응하는 피크 목록을 나타낸다.
도 5는 (a) 1064 ㎚ Nd:YVO4 레이저 및 액냉식 게르마늄 검출기를 갖춘 니콜레트 NXR FT-라만 분광계 상에서 수행된 액정 화합물 1의 라만 스펙트럼 및 (b) 상응하는 피크 목록을 나타낸다.
도 6은 (a) 1064 ㎚ Nd:YVO4 레이저 및 액냉식 게르마늄 검출기를 갖춘 니콜레트 NXR FT-라만 분광계 상에서 수행된 비정질 화합물 1의 라만 스펙트럼 및 (b) 상응하는 피크 목록을 나타낸다.
도 7은 (a) KBr 빔스플리터 및 d-TGS KBR 검출기를 갖춘 니콜레트 6700 FTIR 분광계 상에서 수행된 결정질 화합물 1의 적외선 스펙트럼 및 (b) 상응하는 피크 목록을 나타낸다.
도 8은 (a) KBr 빔스플리터 및 d-TGS KBR 검출기를 갖춘 니콜레트 6700 FTIR 분광계 상에서 수행된 액정 화합물 1의 적외선 스펙트럼 및 (b) 상응하는 피크 목록을 나타낸다.
도 9는 (a) KBr 빔스플리터 및 d-TGS KBR 검출기를 갖춘 니콜레트 6700 FTIR 분광계 상에서 수행된 비정질 화합물 1의 적외선 스펙트럼 및 (b) 상응하는 피크 목록을 나타낸다.
도 10은 (a) 대구경(wide-bore) 브루커-바이오스핀 아반스(Bruker-Biospin Avance) III 500 MHz NMR 분광계에 배치된 브루커-바이오스핀 4 ㎜ CPMAS 프로브 상에서 수행된 결정질 화합물 1의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼 및 (b) 상응하는 피크 목록을 나타낸다. 화학적 이동은 29.5 ppm에서의 고체상 아다만탄의 외부 샘플을 참조한다.
도 11은 (a) 대구경 브루커-바이오스핀 아반스 III 500 MHz NMR 분광계에 배치된 브루커-바이오스핀 4 ㎜ CPMAS 프로브 상에서 수행된 액정 화합물 1의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼 및 (b) 상응하는 피크 목록을 나타낸다. 화학적 이동은 29.5 ppm에서의 고체상 아다만탄의 외부 샘플을 참조한다.
도 12는 (a) 대구경 브루커-바이오스핀 아반스 III 500 MHz NMR 분광계에 배치된 브루커-바이오스핀 4 ㎜ CPMAS 프로브 상에서 수행된 비정질 화합물 1의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼 및 (b) 상응하는 피크 목록을 나타낸다. 화학적 이동은 29.5 ppm에서의 고체상 아다만탄의 외부 샘플을 참조한다.
화합물 1이 결정질 형태, 2차원으로 정렬된 액정 형태 또는 비정질 형태로 존재할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이들 형태는 트랜스티레틴 아밀로이드 질환의 치료를 위한 제제화 제품에 사용될 수 있다. 각각의 형태는 생체이용률, 안정성 및 제작성과 같은 특성 면에서 다른 것에 비해 이점을 가질 수 있다. 본 발명의 한 측면에서, 화합물 1의 결정질 형태는 액정 또는 비정질 형태보다 취급 및 벌크 제조에 더 적합할 것으로 발견되었다. 화합물 1의 결정질 형태를 고 순도로 제조하는 방법은 본원에 기재되어 있다. 본 발명의 또 다른 대상은, 실질적으로 화합물 1의 다른 고체 형태가 없는, 화합물 1의 각각의 고체 형태의 제조 방법을 제공하는 것이다. 추가로 본 발명의 대상은 화합물 1을 앞서 논의된 바와 같은 상이한 고체 형태로 포함하는 제약 제제, 및 이러한 제약 제제를 투여하여 트랜스티레틴 아밀로이드 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
정의
용어 "치료하는"은, 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 병태, 또는 이러한 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전, 경감, 진행 억제, 또는 예방하는 것을 의미한다. 용어 "치료"는, 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 바로 앞서 정의된 바와 같은 "치료하는"의 작용을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 트랜스티레틴 또는 TTR은, 갑상선 호르몬 (T4)이 혈장 및 CSF에서 결합할 수 있는 이량체-이량체 계면에서 2개의 동일한 깔대기형 결합 부위를 갖는, 2,2,2 대칭을 특징으로 하는 55 kDa 호모사량체이다. TTR은 통상적으로 1 당량 미만의 완전 레티놀 결합 단백질에 결합된다. TTR은 생리학적 조건하에 사량체화하는 127-잔기 단백질이다. TTR은 혈청에서 티록신의 3차 운반체로서 그리고 뇌척수액에서 1차 담체로서 기능한다. TTR은 또한 레티놀 결합 단백질과의 연관을 통해 레티놀을 운반한다. TTR은 낮은 pH에서 아밀로이드를 형성한다.
본원에 사용된 바와 같이, "6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸"은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00001
본원에 사용된 바와 같이, "메글루민"은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00002
본원에 사용된 바와 같이, 특정 결정질, 액정 또는 비정질 형태와 관련하여 용어 "실질적으로 순수한"은, 결정질 또는 비정질 형태가 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만%의 화합물의 어떤 다른 물리적 형태를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, X-선 회절 피크 위치와 관련하여 용어 "본질적으로 같은"은 전형적인 피크 위치 및 강도 가변성이 고려된 것을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치 (2θ)가 회절을 측정하는데 사용되는 장치 상에서도 또한 통상적으로 0.1 내지 0.2 도 정도의 약간의 가변성을 나타낼 것이라고 인식할 것이다. 또한, 당업자는 상대적 피크 강도가 장치-간의 가변성 뿐만 아니라 결정화도, 바람직한 배향, 제조된 샘플면, 및 기타 당업자에게 알려진 인자로 인한 가변성을 나타낼 것이고, 단지 질적 척도로서 간주되어야 함을 알 것이다. 유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 고체 상태 NMR 스펙트럼 및 라만 스펙트럼과 관련하여 "본질적으로 같은"은 또한 당업자에게 알려진 이러한 분석적 기술과 관련된 가변성을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 고체 상태 NMR로 측정된 13C 화학적 이동은 통상적으로 명확한 피크에 대해 0.2 ppm 이하, 그리고 폭넓은 선에 대해서는 더욱 더 넓은 가변성을 가질 것이고, 한편 라만 및 적외선 이동은 통상적으로 약 2 ㎝-1의 가변성을 가질 것이다.
용어 "다형체"는 동일한 화합물의 다른 결정질 형태를 나타내고, 비제한적으로 동일한 화합물의 수화물 (예를 들어, 결정 구조에 존재하는 결합된 물) 및 용매화물 (예를 들어, 물이 아닌 결합된 용매)을 비롯한 다른 고체 상태 분자 형태를 포함한다.
용어 "액정"은 2차원으로 정렬된 임의의 고체 물질을 지칭한다. 일부 경우에, 비정질 고체는, X-선 분말 회절 (XRPD) 결정학, 고체 상태 핵자기 공명 (ssNMR) 분광학, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 또는 이들 기술의 몇몇 조합을 비롯한 공지된 기술에 의해 특징지어질 수 있다. 이하, 설명된 바와 같이, 액정 고체는 통상적으로 1개 또는 2개의 폭넓은 피크 (즉, 약 5° 2θ 이상의 기준 폭을 갖는 피크)로 이루어진 분산된 XRPD 패턴을 제공한다.
용어 "비정질"은 3차원으로 정렬이 없는 임의의 고체 물질을 지칭한다. 일부 경우에, 비정질 고체는 X-선 분말 회절 (XRPD) 결정학, 고체 상태 핵자기 공명 (ssNMR) 분광학, 시차 주사 열량측정법 (DSC), 또는 이들 기술의 몇몇 조합을 비롯한 공지된 기술에 의해 특징지어질 수 있다. 이하, 설명된 바와 같이, 비정질 고체는 통상적으로 1개 또는 2개의 폭넓은 피크 (즉, 약 5° 2θ 이상의 기준 폭을 갖는 피크)로 이루어진 분산된 XRPD 패턴을 제공한다.
용어 "결정질"은 3차원 정렬을 나타내는 임의의 고체 물질을 지칭하며, 비정질 고체 물질과 반대로, 선명하게 분명한 피크를 갖는 특징적인 XRPD 패턴을 제공한다.
용어 "용매화물"은 약물 물질 및 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 하나 이상의 용매 분자 (예를 들어, 에탄올)를 포함하는 분자 착물을 말한다. 용매가 약물에 단단히 결합된 경우 생성되는 착물은 습도에 관계없이 명확한 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 용매가 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합된 경우, 용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 것이다. 이러한 경우, 착물은 종종 비-화학량론적일 것이다.
용어 "수화물"은 약물 물질 및 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 포함하는 용매화물을 말한다.
용어 "분말 X-선 회절 패턴" 또는 "PXRD 패턴"은 실험적으로 관측된 회절도(diffractogram) 또는 그로부터 유도된 파라미터를 지칭한다. 분말 X-선 회절 패턴은 피크 위치 (가로좌표) 및 피크 강도 (세로좌표)에 의해 특징지어진다.
용어 "2 세타 값" 또는 "2θ"는 X-선 회절 실험의 실험 셋업(setup)을 기준으로 하는 피크 위치 (도)를 나타내고 회절 패턴에서 통상적인 가로좌표 단위이다. 실험 셋업은 반사가 회절될 경우 들어오는 빔이 특정 격자면과 각도 세타 (θ)를 형성할 때, 반사된 빔이 각도 2 세타 (2θ)로 보고되는 것을 필요로 한다. 본원에서 특정 고체 형태에 관한 특정 2θ 값에 대한 언급은 본원에 기재된 바와 같은 X-선 회절 실험 조건을 사용하여 측정된 바와 같이 2θ 값 (도)을 의미하고자 의도된 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같이, 방사선원으로서 CuKα1 (파장 1.54056 Å)을 사용했다.
용어 "제약 조성물"은 본원에 기재된 화합물 1의 하나 이상의 고체 형태, 및 기타 화학 성분, 예컨대 생리학상/제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 및/또는 부형제를 포함하는 조성물을 지칭한다. 제약 조성물의 목적은 유기체, 예컨대 인간 또는 다른 포유동물로의 화합물의 투여를 가능하게 하는 것이다.
용어 "제약상 허용되는" "담체", "희석제", "비히클", 또는 "부형제"는 제약 조성물을 형성하도록 특별한 제약 제제와 함께 포함시킬 수 있고, 고체 또는 액체일 수 있는 물질 (또는 물질들)을 지칭한다. 예시적인 고체 담체로는 락토스, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등이 있다. 예시적인 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 시간-지연 또는 시간-방출 물질을 단독으로, 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸 메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다.
화합물 1의 고체 형태
화합물 1의 고체 형태는 다음 중 하나 이상에 의해 특징지어질 수 있다: 분말 X-선 회절 패턴 (즉, 여러 회절각 (2θ)에서의 X-선 회절 피크), 고체 상태 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼 패턴, 라만 스펙트럼 다이어그램 패턴, 적외선 스펙트럼 패턴, 수성 용해성, 국제조화회의 (International Conference on Harmonization: ICH) 고강도 광 조건 하의 광 안정성, 및 물리적 및 화학적 저장 안정성. 예를 들어, 화합물 1의 결정질 형태, 2차원으로 정렬된 액정 형태 및 비정질 형태 (하기 논의됨)는 각각 이들의 분말 X-선 회절 패턴에서의 피크의 위치 및 상대 강도에 의해 특징지어졌다.
화합물 1의 고체 형태의 분말 X-선 회절 패턴은 Cu 방사선원, 고정 슬릿 (발산 ＝ 1.0 ㎜, 비산란 ＝ 0.6 ㎜, 및 수광 ＝ 0.6 ㎜) 및 섬광 계수 검출기를 갖춘 브루커 D8 회절계를 사용하여 수집되었다. 데이터는 0.040 도의 단계 크기 및 2.0 초의 단계 시간을 사용하여 3.0에서 40.0 도 2-세타까지 Cu 파장 Kα1 ＝ 1.54056 Å에서 세타-세타 고니오미터에서 수집되었다. X-선 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 샘플을 니켈 디스크 (개서 앤드 선스, 인크(Gasser & Sons, Inc.), 뉴욕 커맥 소재)에 배치하여 준비하고 데이터 수집 동안 회전시켰다. 데이터를 수집하고 브루커 디프락 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어 (버전 2.6)를 사용하여 분석하였다. PXRD 데이터 파일 (.raw)을 피크 조사 전에 처리하지 않았다. 일반적으로, 1의 역치 값 및 0.3의 폭 값을 사용하여 예비 피크 할당을 만들었다. 자동화된 할당 출력물을 시각적으로 검사하여 필요한 경우 수동으로 이루어진 유효성 및 수정을 보장하였다. 추가로, 피크를 적절하다면 스펙트럼 내에서 수동으로 할당하였다.
본원에 보고된 측정을 위해 사용되는 브루커 시스템과 같이 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기기 상에서 X-선 회절 측정을 수행하기 위해, 샘플을 통상적으로 공동을 갖는 홀더에 두었다. 유리 슬라이드 또는 랜덤 표면 및 적절한 샘플 높이를 보장하는 등가물에 의해 샘플 분말을 가압했다. 이어서, 샘플 홀더를 기기에 두었다. 먼저 홀더의 면에 대해 작은 각도로, X-선 입사 빔이 샘플을 향하게 한 후, 입사 빔과 홀더의 면 사이의 각도를 연속적으로 늘리는 아크를 통해 이동시켰다. 이러한 X-선 분말 분석과 관련된 측정 차이는 다음을 비롯한 다양한 인자로부터 발생한다: (a) 샘플 준비의 오차 (예를 들어, 샘플 높이); (b) 기기 오차 (예를 들어, 플랫 샘플 오차); (c) 교정 오차; (d) 작동자 오차 (피크 위치를 결정할 때 존재하는 그러한 오차를 포함함); 및 (e) 물질의 성질 (예를 들어, 바람직한 배향 및 투명성 오차). 교정 오차 및 샘플 높이 오차는 종종 동일한 방향으로의 모든 피크의 이동을 야기한다. 플랫 홀더를 사용하는 경우 샘플 높이의 작은 차이는 PXRD 피크 위치의 큰 변위를 초래할 것이다. 체계적인 연구는, 전형적인 브래그-브렌타노 배열에서 시마쥬(Shimadzu) XRD-6000을 사용하여, 1 ㎜의 샘플 높이 차이가 1도 (2θ (문헌 [Chen et. al., J Pharmaceutical and Biomedical Analysis 26:63 (2001)])) 정도 높은 피크 이동을 초래했음을 보여주었다. 이러한 이동은 X-선 회절도로부터 확인될 수 있으며 이동을 보상하거나 (모든 피크 위치 값에 체계적인 보정 인자를 적용함) 기기를 재검정하여 없앨 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 체계적인 보정 인자를 적용하여 피크 위치를 일치하게 함으로써 다양한 기기로부터의 측정치를 교정할 수 있다. 일반적으로, 이러한 보정 인자는 브루커로부터 측정된 피크 위치를 예상되는 피크 위치와 일치하게 할 것이고 이는 0 내지 0.2 도 (2θ)의 범위에 있을 수 있다.
당업자는 피크 위치 (2θ)가 통상적으로 0.1 내지 0.2 도 (2θ) 만큼의 약간의 장치-간의 가변성을 나타낼 것임을 알 것이다. 따라서, 피크 위치 (2θ)가 보고된 경우, 당업자는 이러한 수치가 이러한 장치-간의 가변성을 포함하는 것으로 의도된 것임을 인식할 것이다. 또한, 본 발명의 결정질 형태가 주어진 도면에 나타낸 것과 본질적으로 같은 분말 X-선 회절 피크 위치를 갖는 것으로 기재된 경우, 용어 "본질적으로 같은"은 또한 회절 피크 위치에서 이러한 장치-간의 가변성을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 당업자는 상대적 피크 강도가 장치-간의 가변성 뿐만 아니라 결정화도, 바람직한 배향, 준비된 샘플면, 및 당업자에게 알려진 기타 인자로 인한 가변성을 나타낼 것이고, 단지 질적 척도로서 간주되어야 함을 알 것이다.
본 발명의 고체 형태를 또한 라만 분광학에 의해 특징지을 수 있다. 라만 스펙트럼은 FT-IR 벤치에 부착된 니콜레트 NXR FT-라만 부속품(accessory)을 사용하여 수집되었다. 분광기는 1064 ㎚ Nd:YVO4 레이저 및 액체 질소 냉각식 게르마늄 검출기가 장착되어 있다. 데이터 수집 이전에, 기기 성능 및 교정 검증을 폴리스티렌을 사용하여 수행하였다. 스펙트럼 수집 동안 회전하는 유리 NMR 튜브에서 샘플을 분석하였다. 0.5 W의 레이저 전력 및 400회 동시-첨가 스캔을 사용하여 스펙트럼을 수집하였다. 수집 범위는 3700-50 ㎝- 1였다. 스펙트럼을 2 ㎝-1 분해능, 및 하프-겐젤(Happ-Genzel) 아포디제이션(apodization)을 사용하여 보고하였다. 서모 니콜레트 옴닉(Thermo Nicolet Omnic) 7.4 소프트웨어를 사용하여 피크를 수동으로 확인하였다. 피크 위치를 피크 최대값에서 선택하였다. 상대 강도 값을 다음 기준: 강 (1.00-0.50); 중간 (0.49-0.10) 및 약 (0.09 및 그 미만)을 사용하여 강 (S), 중간 (M) 및 약(W)으로 분류하였다.
본 발명의 고체 형태를 또한 적외선 (IR) 분광학을 사용하여 특징지을 수 있다. IR 스펙트럼을 KBr 빔스플리터 및 d-TGS KBr 검출기를 갖춘 니콜레트 6700 FTIR 분광계를 사용하여 포착하였다. 스펙악 골든 게이트(Specac Golden Gate) Mk II 단일 반사 다이아몬드 ATR 부속품을 샘플링에 사용하였다. 질소 퍼지를 IR 벤치 뿐만 아니라 ATR 부속품에 연결하였다. 대기 백그라운드(air background)를 수집할 때 골든 게이트 ATR 앤빌(anvil)은 업 위치에 있었다. 분말 샘플을 골든 게이트 앤빌에 의해 다이아몬드 윈도우에 대해 압축하였다. 대략 50 cN·m의 토크를 앤빌이 샘플로 완전히 압출되었을 때 샘플에 적용하였다. 스펙트럼은 2 ㎝-1 분해능에서 256회 동시-첨가 스캔으로 수집되었다. 수집 범위는 4000-525 ㎝- 1였다. 하프-겐젤 아포디제이션을 사용하였다. ATR 기술을 이용하는 경우 추가 샘플 준비는 필요하지 않았다. 서모 니콜레트 옴닉 7.4 소프트웨어를 사용하여 피크를 수동으로 확인하였다. 피크 위치를 피크 최대값에서 선택하였다. 강도 값을 다음 기준: 강 (1.00-0.50); 중간 (0.49-0.40) 및 약 (0.39 및 그 미만)을 사용하여 강 (S), 중간 (M) 및 약(W)으로 분류하였다. 2400-1900 ㎝-1 사이 영역에서의 특징은 골든 게이트 d-ATR에 의해 시행된 모든 스펙트럼에 존재하여, 이 영역에서의 피크는 고체 형태 확인에 사용하지 않았고 피크 목록에 포함시키지 않았다 (문헌 [Ferrer, N.; Nogues-Carulla, J.M. Diamond and Related Materials 1996, 5, 598-602]. [Thongnopkun, P.; Ekgasit, S. Diamond and Related Materials 2005, 14, 1592-1599]. [Pike Technologies Technical Note: Pike Reflections, Winter 2002, Vol. 7/1; www.piketech.com]).
본 발명의 다른 형태 또한 고체 상태 NMR 분광학을 사용하여 특징지어질 수 있다.
결정질 및 비정질 형태에 대한 13C 고체 상태 스펙트럼을 다음과 같이 수집할 수 있다. 대략 80 ㎎의 샘플을 4 ㎜ ZrO2 회전자에 빽빽이 팩킹하였다. 스펙트럼을 대구경 브루커-바이오스핀 아반스 III 500 MHz (1H 진동수) NMR 분광계에 배치된 브루커-바이오스핀 4 ㎜ CPMAS 프로브 상에서 수집하였다. 팩킹한 회전자를 매직 각에서 배향시키고 15.0 kHz에서 회전시켰다. 샘플을 질소의 다이렉트 스트림에 의해 25.0℃로 냉각시켰다. 13C 고체 상태 스펙트럼을 양성자 디커플링된(proton decoupled) 교차-편파 매직 각 스피닝 (cross-polarization magic angle spinning: CPMAS) 실험을 사용하여 수집하였다. 교차-편파 접촉 시간은 2.0 ms로 설정하였다. 대략 100 kHz의 양성자 디커플링 필드(proton decoupling field)를 포착 동안 적용하였다. 2048회 스캔을 6.5 초의 재순환 지연으로 수집하였다. 스펙트럼을 결정질 아다만탄의 외부 표준물을 사용하여 참조하였고, 그의 업필드(upfield) 공명을 29.5 ppm으로 설정하였다. 자동화 피크 선택을 브루커-바이오스핀 탑스핀 버전 3.0 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 일반적으로, 10의 역치 값을 예비 선택 피크에 사용하였다. 자동화 피크 선택의 출력물을 시각적으로 검사하여 필요한 경우 수동으로 이루어진 유효성 및 수정을 보장하였다.
액정 형태에 대한 13C 고체 상태 스펙트럼을 다음과 같이 수집할 수 있다. 대략 10 ㎎의 샘플을 4 ㎜ ZrO2 회전자의 중심에 두었다. 스펙트럼을 대구경 브루커-바이오스핀 아반스 III 500 MHz (1H 진동수) NMR 분광계에 배치된 브루커-바이오스핀 4 ㎜ CPMAS 프로브 상에서 수집하였다. 팩킹한 회전자를 매직 각에서 배향시키고 6.0 kHz에서 회전시켰다. 샘플을 질소의 다이렉트 스트림에 의해 25.0℃로 냉각시켰다. 13C 고체 상태 스펙트럼을 스피닝 사이드-밴드의 전체 억제 (TOSS)를 이용하는 양성자 디커플링된 교차-편파 매직 각 스피닝 (CPMAS) 실험을 사용하여 수집하였다. 교차-편파 접촉 시간은 2.0 ms로 설정하였다. 대략 85 kHz의 양성자 디커플링 필드를 포착 동안 적용하였다. 10240회 스캔을 3 초의 재순환 지연으로 수집하였다. 스펙트럼을 결정질 아다만탄의 외부 표준물을 사용하여 참조하였고, 그의 업필드 공명을 29.5 ppm으로 설정하였다. 자동화 피크 선택을 브루커-바이오스핀 탑스핀 버전 3.0 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 일반적으로, 10의 역치 값을 예비 선택 피크에 사용하였다. 자동화 피크 선택의 출력물을 시각적으로 검사하여 필요한 경우 수동으로 이루어진 유효성 및 수정을 보장하였다.
당업자는 또한 주어진 화합물의 결정질 형태가 단일 다형체의 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있지만, 둘 이상의 상이한 다형체 또는 비정질 형태를 포함하는 결정질 형태로 또한 존재할 수 있음을 알 것이다. 고체 형태가 둘 이상의 다형체를 포함하는 경우, X-선 회절 패턴은 본 발명의 개개의 다형체 각각에 특징적인 피크를 가질 것이다. 예를 들어, 2개의 다형체를 포함하는 고체 형태는 실질적으로 순수한 고체 형태에 상응하는 2개의 X-선 회절 패턴의 콘볼루션인 분말 X-선 회절 패턴을 가질 것이다. 예를 들어, 화합물 1의 고체 형태는 고체 형태가 10 중량% 이상의 제1 다형체를 함유하는 제1 및 제2 고체 형태를 함유할 수 있다. 추가 예에서, 고체 형태는 20 중량% 이상의 제1 다형체를 함유한다. 더 추가 예에서는 30 중량% 이상, 40 중량% 이상, 또는 50 중량% 이상의 제1 다형체를 함유한다. 당업자는 달라지는 양으로 몇몇 개개의 다형체 및 비정질 형태의 수많은 이러한 조합이 가능함을 알 것이다.
결정질 형태
화합물 1의 결정질 형태는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 완전히 결정질, 비흡습성, 무수, 모노-메글루민 염 형태이다. 중요하게, 이 형태는 화합물 1의 유리 산 및 다른 고체 형태에 비해 이점을 갖는다. 예를 들어, 결정질 형태는 유리 산 (완충되지 않은 물 중 11 ug/㎖ 미만)에 비해 개선된 용해성 (완충되지 않은 물 중 3.4 ㎎/㎖ 초과)을 갖는다. 또한, 본원에 기재된 다른 고체 형태에 비해, 결정질 형태는 비흡습성이기 때문에 개선된 취급 특성을 갖는다.
화합물 1의 결정질 형태는, Cu 방사선원, 고정 슬릿 (발산 ＝ 1.0 ㎜, 비산란 ＝ 0.6 ㎜, 및 수광 ＝ 0.6 ㎜) 및 섬광 계수 검출기를 갖춘 브루커 D8 회절계 상에서 측정된, 도 1a에 나타낸 PXRD 패턴에 의해 특징지어졌다. 도 (2θ) 및 상대 강도를 통해 나타낸, 10.0% 이상의 상대 강도를 가진 결정질 형태의 PXRD 패턴은 도 1b에 나타나 있다. 상대 강도는 결정 크기 및 형태학에 따라 변할 수 있다.
화합물 1의 결정질 형태는 또한 1064 ㎚ Nd:YVO4 레이저 및 액냉식 게르마늄 검출기를 갖춘 니콜레트 NXR FT-라만 분광계 상에서 수행된, 도 4a에 나타낸 라만 스펙트럼 패턴에 의해 특징지어졌다. 화합물 1의 결정질 형태의 라만 스펙트럼 피크는 도 4b에 나타나 있다.
화합물 1의 결정질 형태는 또한 KBr 빔스플리터 및 d-TGS KBR 검출기를 갖춘 니콜레트 6700 FTIR 분광계 상에서 수행된, 도 7a에 나타낸 적외선 스펙트럼 패턴에 의해 특징지어졌다. 화합물 1의 결정질 형태의 적외선 스펙트럼 피크는 도 7b에 나타나 있다.
화합물 1의 결정질 형태는 또한 대구경 브루커-바이오스핀 아반스 III 500 MHz NMR 분광계에 배치된 브루커-바이오스핀 4 ㎜ CPMAS 프로브 상에서 수행된, 도 10a에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼 패턴에 의해 특징지어졌다. 화합물 1의 결정질 형태의 13C 화학적 이동은 도 10b에 나타나 있다.
액정 형태
화합물 1의 액정 형태는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 1의 액정 형태는 Cu 방사선원, 고정 슬릿 (발산 ＝ 1.0 ㎜, 비산란 ＝ 0.6 ㎜, 및 수광 ＝ 0.6 ㎜) 및 섬광 계수 검출기를 갖춘 브루커 D8 회절계 상에서 측정된, 도 2a 및 2b에 나타낸 PXRD 패턴에 의해 특징지어졌다.
화합물 1의 액정 형태는 또한 1064 ㎚ Nd:YVO4 레이저 및 액냉식 게르마늄 검출기를 갖춘 니콜레트 NXR FT-라만 분광계 상에서 수행된, 도 5a에 나타낸 라만 스펙트럼 패턴에 의해 특징지어졌다. 화합물 1의 액정 형태의 라만 스펙트럼 피크는 도 5b에 나타나 있다.
화합물 1의 액정 형태는 또한 KBr 빔스플리터 및 d-TGS KBR 검출기를 갖춘 니콜레트 6700 FTIR 분광계 상에서 수행된, 도 8a에 나타낸 적외선 스펙트럼 패턴에 의해 특징지어졌다. 화합물 1의 액정 형태의 적외선 스펙트럼 피크는 도 8b에 나타나 있다.
화합물 1의 액정 형태는 또한 대구경 브루커-바이오스핀 아반스 III 500 MHz NMR 분광계에 배치된 브루커-바이오스핀 4 ㎜ CPMAS 프로브 상에서 수행된, 도 11a에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼 패턴에 의해 특징지어졌다. 화합물 1의 액정 형태의 13C 화학적 이동은 도 11b에 나타나 있다.
비정질 형태
화합물 1의 비정질 형태는 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 1의 비정질 형태는 Cu 방사선원, 고정 슬릿 (발산 ＝ 1.0 ㎜, 비산란 ＝ 0.6 ㎜, 및 수광 ＝ 0.6 ㎜) 및 섬광 계수 검출기를 갖춘 브루커 D8 회절계 상에서 측정된, 도 3a 및 3b에 나타낸 PXRD 패턴에 의해 특징지어졌다.
화합물 1의 비정질 형태는 또한 1064 ㎚ Nd:YVO4 레이저 및 액냉식 게르마늄 검출기를 갖춘 니콜레트 NXR FT-라만 분광계 상에서 수행된, 도 6a에 나타낸 라만 스펙트럼 패턴에 의해 특징지어졌다. 화합물 1의 비정질 형태의 라만 스펙트럼 피크는 도 6b에 나타나 있다.
화합물 1의 비정질 형태는 또한 KBr 빔스플리터 및 d-TGS KBR 검출기를 갖춘 니콜레트 6700 FTIR 분광계 상에서 수행된, 도 9a에 나타낸 적외선 스펙트럼 패턴에 의해 특징지어졌다. 화합물 1의 비정질 형태의 적외선 스펙트럼 피크는 도 9b에 나타나 있다.
화합물 1의 비정질 형태는 또한 대구경 브루커-바이오스핀 아반스 III 500 MHz NMR 분광계에 배치된 브루커-바이오스핀 4 ㎜ CPMAS 프로브 상에서 수행된, 도 12a에 나타낸 고체 상태 NMR 스펙트럼 패턴에 의해 특징지어졌다. 화합물 1의 비정질 형태의 13C 화학적 이동은 도 12b에 나타나 있다.
제약 조성물
본 발명의 활성제 (즉, 본원에 기재된 화합물 1의 고체 형태)는 포유류 의학 용도에 적합한 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 유효 용량의 화합물 1의 임의의 고체 형태를 환자에게 제공하기 위해서는 어떤 적합한 투여 경로라도 이용될 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구 제제 등이 이용될 수 있다. 투여 형태에는 캡슐, 정제, 분산제, 현탁제 등, 예를 들어 장용-피복된 캡슐 및/또는 정제, 화합물 1의 장용-피복된 펠릿을 함유하는 캡슐 및/또는 정제가 포함된다. 모든 투여 형태에서, 화합물 1의 고체 형태는 다른 적합한 구성성분과 혼합될 수 있다. 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 치료 유효량의 활성제 및 1종 이상의 불활성, 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 어떤 다른 치료 성분, 안정화제 등을 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 제약상 허용되어야 하며, 그의 수용자에게 부당하게 유해하지 않아야 한다. 조성물은 희석제, 완충제, 결합제, 붕해제, 증점제, 윤활제, 보존제 (항산화제 포함), 향미제, 미각-차폐제, 무기 염 (예를 들어, 염화나트륨), 항균제 (예를 들어, 염화벤즈알코늄), 감미제, 대전 방지제, 계면활성제 (예를 들어, "트윈(TWEEN) 20™" 및 "트윈 80™"과 같은 폴리소르베이트, 및 바스프(BASF)에서 시판되는 플루로닉(Pluronic)® F68 및 F88), 소르비탄 에스테르, 지질 (예를 들어, 인지질, 예컨대 레시틴 및 다른 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 지방산 및 지방 에스테르, 스테로이드 (예를 들어, 콜레스테롤)), 및 킬레이트화제 (예를 들어, EDTA, 아연 및 다른 이러한 적합한 양이온)을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 사용하기 적합한 다른 제약 부형제 및/또는 첨가제는 문헌 [Remington: The Science ＆ Practice of Pharmacy, 19th ed., Williams & Williams, (1995)], ["Physician's Desk Reference", 52nd ed., Medical Economics, Montvale, NJ (1998)] 및 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3rd. Ed., Ed. A.H. Kibbe, Pharmaceutical Press, 2000]에 열거되어 있다. 본 발명의 활성제는 경구, 직장, 국소, 비강, 안내, 또는 비경구 (복막내, 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하는 조성물로 제제화될 수 있다.
제제 중 활성제의 양은 투여 형태, 치료될 병태, 표적 환자 집단, 및 다른 고려사항을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라질 것이며, 일반적으로 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이다. 치료 유효량은 트랜스티레틴 (TTR) 해리를 억제하는데 필요한 양일 것이다 (즉, 천연 TTR 사량체의 단량체로의 해리를 방지한다). 조성물은 일반적으로 어디에서든 약 0.001 중량% 내지 약 99 중량%의 활성제, 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%의 활성제, 및 보다 바람직하게는 약 0.01 중량% 내지 2 중량%의 활성제를 함유할 것이며, 또한 조성물에 함유된 부형제/첨가제의 상대적 양에 좌우될 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로서 치료 유효량의 활성제를 1종 이상의 적합한 제약 담체와 통상적인 절차에 따라 조합함으로써 제조된 통상적인 투여 형태로 투여된다. 이러한 절차는 목적하는 제제에 적절히 성분들을 혼합 과립화 및 압축 또는 용해시키는 것을 포함한다.
사용되는 제약 담체(들)는 고체 또는 액체일 수 있다. 예시적인 고체 담체로는 락토스, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 포함한다. 예시적인 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 포함한다. 유사하게, 담체(들)는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 시간-지연 또는 시간-방출 물질을 단독으로, 또는 왁스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴레이트 등과 함께 포함할 수 있다.
다양한 제약 형태가 사용될 수 있다. 즉, 고체 담체가 사용될 경우, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠릿 형태로 또는 트로키 또는 로젠지 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣을 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있지만, 일반적으로 약 25 ㎎ 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용될 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰풀 또는 바이알 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액 또는 비-수성 액체 현탁액의 형태로 있을 수 있다.
적합한 수용성 투여 형태를 얻기 위해, 활성제의 제약상 허용되는 염을 메글루민의 0.3M 용액과 같은, 유기 또는 무기 염기의 수용액에 용해시킬 수 있다. 가용성 염 형태가 이용가능하지 않을 경우, 활성제는 적합한 공용매 또는 공용매의 조합물에 용해시킬 수 있다. 적합한 공용매의 예로는 총 부피의 0-60% 범위의 농도의 알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리소르베이트 80, 글리세린 등을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 조성물은 또한 물 또는 등장성 염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 적절한 수성 비히클 중 활성제의 염 형태의 용액의 형태로 있을 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용되는 화합물 1의 실제 투여량은 사용되는 특정 고체 형태, 제제화되는 특정 조성물, 투여 방식 및 치료될 특정 부위, 숙주 및 질환에 따라 달라질 것임은 이해될 것이다. 당업자는 제제에 대한 실험 데이터의 관점에서 통상적인 투여-결정 시험을 사용하여 주어진 병태의 세트에 대한 최적 투여량을 확정할 수 있다. 경구 투여용으로, 일반적으로 사용되는 예시적인 1일 용량은 적절한 간격으로 반복된 치료 과정으로, 약 0.001 내지 약 1000 ㎎/㎏ 체중, 보다 바람직하게는 약 0.001 내지 약 50 ㎎/㎏ 체중이다. 전구약물의 투여는 전형적으로 완전히 활성인 형태의 중량 수준에 대해 화학적으로 동등한 중량 수준으로 용량화된다. 본 발명의 실시에 있어서, 가장 적합한 투여 경로 뿐만 아니라 치료 용량의 규모는 치료할 질환의 특성 및 중증도에 좌우될 것이다. 용량, 및 투여 빈도 또한 개개 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 적합한 경구 투여 형태는 하나의 단일 용량 또는 동등하게 분할된 용량으로 투여되는, 0.5 ㎎ 내지 100 ㎎의 활성 성분 총 1일 용량의 용량 범위를 포함할 수 있다. 이러한 제제 중의 바람직한 화합물 1의 양은 약 0.5 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 예컨대 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎ 또는 약 1 내지 약 5 ㎎이다.
본 발명의 조성물은 제약 조성물을 제조하는데 일반적으로 공지된 방식으로, 예를 들어 혼합, 용해, 과립화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조와 같은 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 제약 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있는, 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다.
경구 투여용으로, 화합물 1의 고체 형태는 활성제를 당업계에 공지된 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 제제화될 수 있다. 이러한 담체는, 치료될 환자에 의한 경구 섭취용으로, 본 발명의 화합물이 정제, 환약, 캡슐, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 고체 부형제를 활성제와의 혼합물로 사용하고, 생성된 혼합물을 임의로 연마하고, 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 얻을 수 있다. 적합한 부형제로는: 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당; 및 셀룰로스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함한다. 원할 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성제는 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제를 첨가할 수 있다. 경구 투여용의 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량으로 존재해야 한다. 구강 투여용으로, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
눈에 투여하기 위해, 활성제는 화합물이 충분한 시간 기간 동안 안구 표면과 접촉을 유지하여 화합물이, 예를 들어 전방, 후방, 유리체, 방수, 유리액, 각막, 홍채/모양체, 수정체, 맥락막/망막 및 공막을 비롯한 눈의 각막 및 내부 영역을 관통하도록 제약상 허용되는 안과용 비히클로 전달된다. 제약상 허용되는 안과용 비히클은, 예를 들어 연고, 식물성유, 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 본 발명의 활성제는 또한 유리액 및 방수 또는 서브테논(subtenon)으로 직접 주사될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 사용 전에, 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물로 구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 또한, 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 또는 질 조성물로 제제화될 수 있다.
상기 기재된 제제 이외에, 고체 형태는 또한 데포 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장기-작용 제제는 이식 (예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 고체 형태를 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온-교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
또한, 화합물 1의 고체 형태는 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스와 같은 지속-방출형 시스템을 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 지속-방출형 물질은 확립되어 있으며 당업자에게 공지되어 있다.
제약 조성물은 또한 적합한 고체상 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함한다.
출원인은 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 단독으로 수성 비히클, 예컨대 물, 포스페이트 완충액 및 염산과의 접촉시 겔을 형성할 수 있음을 발견하였다. 이론에 의해 얽매이고자 하는 바램 없이, 경구 투여시, 이러한 겔 형성은 이러한 화합물의 용해 및/또는 생체이용률을 저해할 수 있어, 예를 들어 투여된 용량에 비해 대상에서 약물의 비례적이지 않은 혈장 수준 및 위 압축을 초래하는 것으로 나타난다. 출원인은 놀랍게도 겔 형성 및 위 압축에 비교적 잘 견딜 수 있고, 비교적 더 많은 용해 및 생체이용률을 가질 수 있으며, 투여된 용량에 비례하는 약물 수준을 전달할 수 있는 화합물 1 (6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민)의 고체 형태의 제약 조성물을 발견하였다. 또한, 특정 실시양태에서, 화합물 1의 제약 조성물은 가속화된 노화 조건, 예컨대 승온 및 습도에 적합할 수 있다. 결과적으로, 본원에서 제약 조성물은 또한, 물 또는 기타 수성 비히클과의 접촉, 예를 들어 비경구 투여의 다양한 형태에서와 같이 혈액 또는 기타 체액과의 접촉 (예를 들어, 정맥 투여, 임플란트 등에서 혈액과의 접촉), 점막과의 접촉 (예를 들어, 질 또는 직장 투여를 통한 좌제, 폐 투여용 건조 분말 에어로졸, 경피용 패치 또는 점막에 적용된 로젠지 등)이 일어날 수 있는 임의의 통상적인 제제 또는 투여 경로 또는 방법에서 또는 추가로 조합해서 사용하기 위해 고려된다. 이러한 투여 경로에서, 특정 제약 조성물의 이점, 예컨대 겔 형성에 대한 저항성, 더 큰 용해성 및 생체이용률, 용량 비례성, 저장에 대한 안정성 등은 유리할 수 있다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 1의 고체 형태 및 약 100 내지 약 1000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며, 제약 조성물 중 상기 고체 형태가, 고체 형태 단독에 비해, 물에서 더 큰 분산성 또는 물과의 접촉시 겔 형성에 대한 더 큰 저항성을 갖는다. 특정 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 약 400이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 전술한 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 조성물은 PEG 400, 스판(Span)™ 80 및/또는 폴리소르베이트 80을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 전술한 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물 1의 고체 형태는 결정질 형태이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 전술한 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물 1의 고체 형태는 액정 형태이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 전술한 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물 1의 고체 형태는 비정질 형태이다.
제조품
화합물 1의 고체 형태는 포장 재료, 포장 재료 내에서 TTR 폴딩(folding)을 조절하는데 또는 TTR 매개 질환 또는 장애 또는 TTR 미스폴딩(misfolding)이 연루되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는데 효과적인 본원에 제공된 바와 같은 화합물 1의 고체 형태, 및 화합물 1의 고체 형태가 TTR 폴딩을 조절하기 위해 또는 TTR 매개 질환 또는 장애 또는 TTR 미스폴딩이 연루되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 사용되었음을 나타내는 라벨을 포함하는 제조품으로서 포장될 수 있다.
본원에 제공된 제조품은 포장 재료를 포함한다. 제약 제품을 포장하는데 사용하기 위한 포장 재료는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, U.S. 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호를 참조한다. 제약 포장 재료의 예로는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 실린지, 병, 및 선택된 제제 및 의도하는 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 증상에 대한 매개체 또는 기여자 또는 원인으로서 TTR 미스폴딩이 연루되는 임의의 질환 또는 장애에 대한 다양한 치료법이 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 전술한 제조품에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물 1의 고체 형태는 결정질 형태이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 전술한 제조품에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물 1의 고체 형태는 액정 형태이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 임의의 전술한 제조품에 관한 것이며, 여기서 상기 화합물 1의 고체 형태는 비정질 형태이다.
시험관내 생물학적 시험
트랜스티레틴 사량체를 안정화하거나 피브릴의 형성을 막는 능력에 대해 고체 형태를 평가하기 위해 수많은 시험관내 시험을 사용할 수 있다. 시험은 피브릴 형성 검정, 혈장 선택성 검정, 트랜스티레틴 화합물 착물의 3차원 구조의 결정 (예를 들어, X-선 결정학), 트랜스티레틴 사량체 해리 또는 피브릴 형성의 운동역학, 및 예를 들어, 원심분리 또는 열량측정에 의해 트랜스티레틴 화합물 상호작용의 화학량론 및 에너지학을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 예시적인 시험관내 검정의 세부사항은 U.S. 특허 제7,214,695호 및 제7,214,696호; 및 U.S. 특허 출원 공개공보 제2010/0120919호 (이들 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 제공되어 있다.
본 발명의 고체 형태의 사용 방법
화합물 1의 고체 형태는, 해리가 TTR 아밀로이드증에 연루된 단백질 트랜스티레틴 (TTR)을 안정화하는데 유용하여 (즉, 천연 TTR 사량체의 단량체로의 해리를 막아, TTR 아밀로이드 피브릴 형성을 억제시킴), 인간을 비롯한 포유동물에서 트랜스티레틴 아밀로이드 질환에 대한 치료법을 제공한다.
적어도 일부 아밀로이드 질환은 20개 초과의 비상동 단백질 또는 단백질 분절 중 어느 하나의 침착에 기인한 것으로 보이고, 궁극적으로 섬유상 크로스-β-시트 사원 구조를 제공한다. 트랜스티레틴과 같은 정상적으로 폴딩된 단백질로부터의 아밀로이드 피브릴의 형성은 단백질 미스폴딩이 어셈블리-경쟁 중간체를 생성하는 것을 필요로 한다. 트랜스티레틴 (TTR) 아밀로이드 생성 과정은 노인 전신성 아밀로이드증 (SSA), 가족성 아밀로이드 다발신경병증 (FAP) 및 가족성 아밀로이드 심근증 (FAC)을 초래하는 것으로 보인다. SSA는 야생형 TTR의 침착과 관련되고, 한편 FAP 및 FAC는 80개가 넘는 TTR 변이체 중 하나의 아밀로이드 생성에 기인한다. 예를 들어, 문헌 [Colon, W.; Kelly, J. W. Biochemistry 1992, 31, 8654-60]; [Kelly, J. W. Curr . Opin . Struct . Biol . 1996, 6, 11-7]; [Liu, K.; et. al. Nat . Struct . Biol . 2000, 7, 754-7]; [Westermark, P.; et. al. Proc . Natl . Acad. Sci . U. S. A. 1990, 87, 2843-5]; [Saraiva, M. J.; et. al. J. Clin . Invest. 1985, 76, 2171-7]; [Jacobson, D. R.; et. al. N. Engl . J. Med . 1997, 336, 466-73]; [Buxbaum, J. N.; Tagoe, C. E. Ann . Rev . Med . 2000, 51, 543-569]; 및 [Saraiva, M. J. Hum . Mutat . 1995, 5, 191-6] (이들 각각은 그 전문이 참조로 포함됨)을 참조한다. 추가의 TTR 아밀로이드 질환으로는 간 이식 이후의 심근 아밀로이드증, 간 이식 이후의 주변 신경 아밀로이드증, 연수막 아밀로이드증, 트랜스티레틴 돌연변이-관련 수근관 증후군, 유리체 침착, 및 트랜스티레틴 돌연변이-관련 피부 아밀로이드증을 포함한다.
치료 유효량의 화합물 1은, 전형적으로 TTR 해리의 조절 또는 제어에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위해 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. "유효량"은 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 투여될 경우 TTR 해리에 의해 매개되는 질환에 대한 치료를 수행하는데 충분한 활성제의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 화합물 1의 치료 유효량은 그 활성에 의해 매개되는 질환 병태가 감소되거나 경감되도록 TTR의 해리를 조절, 제어, 또는 억제하는데 충분한 양이다. "치료함"은 인간과 같은 포유동물에서의 질환 병태를 적어도 완화하는 것을 의미하는 것으로 의도되며, 특히 포유동물이 질환 병태에 걸리기 쉽지만 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 것으로 밝혀진 경우, 포유동물에서 질환 병태의 발생을 예방하고; 질환 병태를 조절 및/또는 억제하고; 및/또는 질환 병태를 경감하는 것을 포함한다. 예시적인 질환 병태로는 노인 전신성 아밀로이드증 (SSA), 가족성 아밀로이드 다발신경병증 (FAP), 가족성 아밀로이드 심근증 (FAC), 간 이식 이후의 심근 아밀로이드증, 간 이식 이후의 주변 신경 아밀로이드증, 연수막 아밀로이드증, 트랜스티레틴 돌연변이-관련 수근관 증후군, 유리체 침착, 및 트랜스티레틴 돌연변이-관련 피부 아밀로이드증을 포함한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 별개의 형태, 즉 결정질 형태, 2차원으로 정렬된 액정 형태 및 비정질 형태의 제조를 추가로 설명할 것이지만, 본 발명의 범주를 본원에 정의된 것 또는 하기 청구된 것으로 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1 - 결정질 화합물 1의 제조
6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 유리 산 (2.5 g, 8.1 mmol) 및 2-프로판올 (49 ㎖)로 자석 교반기가 있는 100 ㎖ 재킷, 2-가지 둥근 바닥 플라스크를 채웠다. 생성된 슬러리를 교반하면서 70℃로 승온시켰다. 이어서 물 (8.8 ㎖)로 채웠다. 별개의 15 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 5 ㎖ 물 중 N-메틸-D-글루카민 (1.58 g, 8.1 mmol)의 용액을 준비하고 교반하면서 용해시켰다. 이어서 수성 N-메틸-D-글루카민 용액을 2 분에 걸쳐 반응 플라스크에 옮겼다. 고체 대부분 (그러나 전부가 아님)은 이 첨가의 종료에 의해 용해되었다. 5 분 교반 및 79℃로의 승온 후, 투명한 엷은 황색 용액이 생성되었다. 용액을 셀라이트(Celite)™ 층을 통해 여과하고, 60℃로 냉각시킨 후, 2 h에 걸쳐 10℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 10 ㎖의 2-프로판올로 세척했다. 3.35 g 생성물을 수득하였다 (82% 수율).
실시예 2 - 화합물 1 액정의 제조
결정질 화합물 1 (505 mg)을 60 ㎖ 물에 실온에서 용해시켰다. 용액을 동결건조 용기로 옮겨 아세톤/드라이 아이스 조에서 회전시키면서 동결시켰다. 용기를 벤치-탑 동결 건조기로 옮기고 대략 19 시간 동안 진공 하에 건조시켜, 백색 고체를 생성하였다.
실시예 3 - 비정질 화합물 1의 제조
결정질 화합물 1 (대략 500 mg)을 알루미늄 팬에 옮기고 200℃ 핫 플레이트 위에 두었다. 1 분 이내에 용융이 일어났고, 이 시점에 팬을 핫 플레이트로부터 제거하고 즉시 액체 질소에 두었다. 유리질 고체가 생성되었다.

Claims (13)

10.7 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 및 13.3 ± 0.2의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민의 결정질 형태.
10.7 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 및 14.8 ± 0.2의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민의 결정질 형태.
10.7 ± 0.2, 11.8 ± 0.2, 13.3 ± 0.2, 14.8 ± 0.2, 및 21.7 ± 0.2의 회절각 (2θ)에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민의 결정질 형태.
1625 ± 2, 1596 ± 2, 및 1548 ± 2에서의 라만(Raman) 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는, 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민의 결정질 형태.
1625 ± 2, 1616 ± 2, 1596 ± 2, 및 1548 ± 2에서의 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼을 갖는, 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민의 결정질 형태.
1581 ± 2, 1273 ± 2, 1010 ± 2, 906 ± 2, 및 873 ± 2에서의 적외선 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 적외선 스펙트럼을 갖는, 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민의 결정질 형태.
112.6 ± 0.2, 133.9 ± 0.2, 및 171.5 ± 0.2에서의 13C 화학적 이동 (ppm)을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는, 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민의 결정질 형태.
1625 ㎝ ± 2에서의 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼; 및 133.9 ± 0.2에서의 13C 화학적 이동 (ppm)을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는, 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민의 결정질 형태.
1625 ㎝ ± 2에서의 라만 이동 피크 (㎝-1)를 포함하는 라만 스펙트럼; 및 171.5 ± 0.2에서의 13C 화학적 이동 (ppm)을 포함하는 고체 상태 NMR 스펙트럼을 갖는, 6-카르복시-2-(3,5-디클로로페닐)-벤족사졸 메글루민의 결정질 형태.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 비흡습성이고 무수성인 결정질 형태.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 결정질 형태.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결정질 형태를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 트랜스티레틴 아밀로이드 질환을 치료하는 방법.
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