KR20140050876A - 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20140050876A
KR20140050876A KR1020120117246A KR20120117246A KR20140050876A KR 20140050876 A KR20140050876 A KR 20140050876A KR 1020120117246 A KR1020120117246 A KR 1020120117246A KR 20120117246 A KR20120117246 A KR 20120117246A KR 20140050876 A KR20140050876 A KR 20140050876A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
solid dispersion
fructan
poloxamer
eprosartan
hydrophilic polymer
Prior art date
Application number
KR1020120117246A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101441450B1 (ko
Inventor
허강무
황준석
Original Assignee
충남대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 충남대학교산학협력단 filed Critical 충남대학교산학협력단
Priority to KR1020120117246A priority Critical patent/KR101441450B1/ko
Publication of KR20140050876A publication Critical patent/KR20140050876A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101441450B1 publication Critical patent/KR101441450B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Abstract

본 발명은 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것으로, 분무 건조를 통해 에프로살탄, 친수성 고분자, 계면활성제를 포함하여 무정형의 에프로살탄을 포함하는 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
상기 에프로살탄 고체 분산체는 에프로살탄을 무정형의 결정 구조를 갖도록 제조된 것으로, 상기 에프로살탄의 용해도 및 용출률이 증가하여 고혈압 예방 또는 치료용도, 울혈성심부전, 신장부전의 예방 또는 치료용 제제로서 에프로살탄의 생체 이용률을 향상시킬 수 있다.

Description

생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도{Eprosartan solid dispersant improved bioavailability, its fabrication method and the use}
본 발명은 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
제약 산업 분야에서 안정성 및 약효가 검증된 약물을 제제화 할 때 가장 우선적으로 고려하는 투여 방법이 경구제이지만, 약물이 효과를 발현하기 위해 가장 중요한 인자가 약물 투과성(permeability)과 약물 용해도(solubility)이며, 이는 생체이용률을 예측하는데 매우 유용하다.
난용성 약물들의 용해도를 향상시키기 위한 대표적인 방법들로는 활성물질의 결정형 변환, 포접화합물, 고체 분산체, 마이크로에멀젼, 양친성 공중합체를 이용한 미셀 및 나노입자 등이 있다.
이 중 고체 분산체는 난용성 약물의 용해도 및 용출속도 및 생체이용률을 개선하기 위해 널리 사용하는 대표적인 방법으로, 용해도가 극히 낮은 약물도 수백에서 수천배 범위까지 용해도 및 용출을 증가시킬 수 있다.
약물의 가용화에 매우 효과적인 고체 분산체는 보관 중 무정형에서 낮은 에너지를 가지는 결정형으로 전환되어 용출이 변화하는 안정성의 문제를 가지고 있다. 따라서 무정형의 고체 분산체는 결정형에 비교하여 열역학적인 안정성이 떨어지고 이를 극복하기 위해 높은 상전이온도를 가지는 고분자를 사용하여 재결정을 억제하는 시도가 있어 왔다[G. Van den Mooter et al, Evaluation of Inutec SP1 as a new carrier in the formulation of solid dispersions for poorly soluble drugs, International journal of pharmaceutics, 316(1-2), 1(2006); S. R. Vippagunta et al, Factors affecting the formation of eutectic solid dispersions and their dissolution behavior, J. Pharm. Sci., 96, 294(2007); K. Sekiguchi and N. Obi, Chem. Pharm. Bull., 9(1), 866(1961)].
고체 분산체를 제조하는 과정 및 보관하는 중에 주변의 온도, 습도 및 물리적 응력 등에 의해 무정형이 열역학적으로 보다 안정한 형태인 결정형으로 변하는 것에 기인한 가용화 효과의 감소 및 용출의 변화를 동반하는 안정성의 문제 때문이다. 특히 무정형 약물의 안정성은 주변의 수분을 흡수하여 약물의 유동성을 증가시키고 이에 따라 약물의 결정화가 일어나며 특히 전달체로 사용한 고분자의 친수성에 기인한 흡습 효과에 의해 더욱 가속화된다.
이와 같은 변화는 약물이 가용화 및 용출 양상의 변화를 촉진하고 최종적으로 제제의 위장 관내 약물의 방출이 감소하고 최종적으로 생체이용률이 낮아져 처음에 제조된 제제의 성능에 변화가 일어나게 된다. 따라서 고체 분산체 내에 분산되어 있는 약물의 재결정화를 억제하여 고체 분산체의 안정성을 확보하는 것은 매우 중요하다. 이를 위해 약물의 물리적 화학적 성질의 차이에 따라 고분자, 계면활성제를 선택하여야 하며 최적의 조성 및 제조방법에 대한 연구가 필요하다.
대한민국 특허공개 제2008-0076306호는 항류마티스성 제제인 레플루노미드를 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 극성용매와 비극성용매를 적절히 사용하여 레플루노미드를 함유하는 고체 분산체 제조방법을 개시하고 있고, 대한민국 특허공개 제2008-0090057호는 항진균제로 널리 알려진 이트라코나졸을 친수성 중합체와 산성화제를 사용하여 이트라코나졸-함유 고체 분산체를 제시하고 있으며, 대한민국 특허공개 제2012-0089817호는 염증 및 통증의 질환의 예방 또는 치료에 유용한 셀레콕시브를 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체와 소디움라우릴설페이트 계면활성제를 사용하여 셀레콕시브 고체 분산체를 제시하고 있다.
지금까지의 난용성 약물의 가용화를 위한 연구는 약물의 무정형 상태로 변화시키기 위한 고분자의 선택과 적절한 계면활성제의 조합에 대한 연구 위주로 진행되었다. 하지만 인체에 사용할 수 있는 고분자 및 계면활성제는 사실 그 수가 많지 않다.
또한 분무 건조 방법에 의한 고체 분산체 제조는 입자 크기를 작게 하고 다공성의 특성을 가진 입자의 제조가 가능하지만 입자의 무게가 가볍고 부피가 커 입자의 흐름성이 좋지 않아 경구제로 제제화 하는데 어려움이 있다.
한편, 에프로살탄(Eprosartan)은(E)-α-[[2-butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methyl-ene]-2-thiophenepropanoic acid monomethanesulfonate로 표시되는 고혈압 치료제로, 혈압상승 호르몬인 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제이다.
엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제는 주로 경구 투여용 정제로 사용하며 매우 효과적으로 고혈압을 치료 또는 관리할 수 있다. 이 약물의 작용 기전을 살펴보면 엔지오텐신 I 수용체가 활성화된 후 혈관수축작용과 항이뇨 호르몬 분비, 혈관과 심장근육의 성장을 촉진하게 된다. 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 약물 중 하나인 에프로살탄은 이와 관련된 모든 작용기전을 차단하게 된다.
만성병 중 하나인 고혈압 치료 및 관리를 위한 시장이 매우 크고, 특히 국내의 경우 고혈압 치료제 시장은 2010년 기준으로 약 1조 4천억원 정도로 매우 크고 매년 성장률이 9%에 이르며 이 중 엔지오텐신 수용체 차단제 시장은 매년 23%가 넘는 성장률을 기록하고 있다.
하지만 에프로살탄은 생체이용율이 약 13%로 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단체 중 가장 낮은 생체이용율(bioavailability)을 보인다. 이는 다른 약물과 동일한 약효를 발현하기 위해 복용해야 하는 약물의 양이 증가한다는 의미이며, 1일 1회 복용해야 하는 약물의 용량이 600mg으로 약물의 복용을 어렵게 하는 중요한 요인이다. 이는 에프로살탄이 물에 거의 녹지 않는 난용성 약물이기 때문이며 환자의 복용 편리성을 개선하고 다른 엔지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제와 시장에서 경쟁하기 위해서는 고체분산화를 통한 용해성을 증가시키고 용량을 줄인 제제 연구가 필요하다.
대한민국 특허공개 제2011-0009753호는 약물의 체내 흡수부에 대응하는 산성 조건 하에서, 약물의 용해도 및 용출률을 크게 향상시킬 수 있고, 이에 따른 약물의 생체 이용율 또한 크게 향상시키기 위해, 에프로살탄을 알킬 메타크릴레이트 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체와 같은 아민계 반복 단위를 갖는 이온성 고분자와 혼합하여 수계 용매에 용해시킨 후 분무 건조하여 고체 분산체를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
현재 국내에서 시판되고 있는 에프로살탄 제제는 한독약품에서 판매 중인 테베텐 정(600mg/tab.)이 있다. 하지만 테베텐 정의 중량이 약물을 포함해서 1000mg이 달할 정도로 크기 때문에 동일한 약효를 가지는 다른 제제에 비해 환자 복용편의성이 크게 떨어지는 단점을 가지고 있다. 이와 같은 이유로 약물의 가용화를 통한 약물 용량을 감소시키고자 하는 다양한 연구들이 진행되어 왔다.
보다 구체적으로 에프로살탄의 가용화를 위한 기제로 Vitamin E TPGS나 폴리비닐피놀리돈(PVP K29)을 열용융법을 적용하여 고체 분산체를 제조하고 약물의 가용화 정도를 평가한 후 SD 랫트에 경구투여 하였다. 혈중에 존재하는 약물 농도를 분석하고 약물동역학(pharmacokinetics)적 변수들을 비교하여 약물 용량 감소를 달성하고자하였다.
최근 연구 동향을 살펴보면 이뇨제로 분류되는 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)와 복합제를 개발하여 보다 나은 고혈압 치료 효과를 기대하는 복합제제가 개발되는 경향을 보이고 있다. 하지만 앞서 기술대로 고혈압 치료 효과를 나타내기 위해 복용해야하는 에프로살탄의 용량이 적지 않아 이를 최소화하기 위한 가용화 연구가 절실히 요구된다.
대한민국 특허공개 제2008-0076306호 대한민국 특허공개 제2008-0090057호 대한민국 특허공개 제2012-0089817호
G. Van den Mooter et al, Evaluation of Inutec SP1 as a new carrier in the formulation of solid dispersions for poorly soluble drugs, International journal of pharmaceutics, 316(1-2), 1(2006) S. R. Vippagunta et al, Factors affecting the formation of eutectic solid dispersions and their dissolution behavior, J. Pharm. Sci., 96, 294(2007) K. Sekiguchi and N. Obi, Chem. Pharm. Bull., 9(1), 866(1961)
상기한 문제를 해소하기 위해, 본 발명에서는 무정형의 결정 구조를 유지하며 용해도 및 용출률이 높아 생체 이용률을 향상시킬 수 있는 에프로살탄 고체 분산체 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명에서는 상기 에프로살탄 고체 분산체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 에프로살탄 1g에 대하여, 친수성 고분자 1.0∼10.0g 및 폴록사머 계면활성제 1.0∼7.0g을 포함하여 무정형의 결정 구조를 갖는 에프로살탄 고체 분산체를 제공한다.
또한, 본 발명은 에프로살탄 1g에 대해, 친수성 고분자 1.0∼10.0g, 폴록사머 계면활성제 1.0∼7.0g 및 용매 10∼1000 ml을 혼합한 용액을 분무 건조하여 무정형의 에프로살탄을 포함하는 제1항의 에프로살탄 고체 분산체 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 에프로살탄 고체 분산체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 에프로살탄 고체 분산체는 에프로살탄을 무정형의 결정 구조를 갖도록 제조된 것으로, 상기 에프로살탄의 용해도 및 용출률이 증가하여 고혈압 예방 또는 치료용도, 울혈성심부전, 신장부전의 예방 또는 치료용 제제로서 에프로살탄의 생체 이용률을 향상시킬 수 있다.
도 1은 폴리비닐피롤리돈과 실시예 1 내지 3에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 DSC 써모그램이다.
도 2는 하이드록시프로필 셀룰로오스와 실시예 4 내지 6에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 DSC 써모그램이다.
도 3은 에프로살탄, 폴리비닐피롤리돈과 실시예 1 내지 3에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 X-선 회절 패턴이다.
도 4는 에프로살탄, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 실시예 4 내지 6에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 X-선 회절 패턴이다.
도 5는 에프로살탄, 폴리에틸렌 글리콜과 비교예 1 및 2에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 X-선 회절 패턴이다.
도 6은 에프로살탄 및 실시예 1 내지 6에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 주사전자현미경 이미지로,(a) 에프로살탄,(b) 실시예 1의 고체 분산체,(c) 실시예 2의 고체 분산체,(d) 실시예 3의 고체 분산체,(e) 실시예 4의 고체 분산체,(f) 실시예 5의 고체 분산체, 및(g) 실시예 6의 고체 분산체이다.
도 7은 에프로살탄과 실시예 1 내지 3에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 용출률을 보여주는 그래프이다.
도 8은 에프로살탄과 실시예 4 내지 6에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 용출률을 보여주는 그래프이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에서는 에프로살탄과 우수한 상용성을 갖는 친수성 고분자를 선정하고, 상기 에프로살탄과 친수성 고분자의 상용성을 높일 수 있는 계면활성제를 사용하여 고체 분산체를 제조한다. 이때 고체 분산체를 구성하는 조성뿐만 아니라 방법적인 제안을 통해 고체 분산체의 용해도 및 에프로살탄의 용출률을 향상시킬 수 있는 방법을 제시한다.
친수성 고분자는 고체 분산체를 제조하였을 때 약물의 열역학적 안정성을 향상시켜 재결정 생성을 억제하고 용출성을 개선하기 위해 사용한다. 이러한 친수성 고분자는 친수성 고분자로서 에프로살탄과 상용성이 우수한 고분가 가능하며, 에프로살탄의 제제로서의 용도를 고려할 때 독성이 적어 경구용 제제로 적합한 고분자가 사용될 수 있다.
사용 가능한 친수성 고분자로는 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하며, 그중 폴리비닐피롤리돈이 용해도 및 용출률 면에서 가장 우수한 결과를 보였다. 이때, 폴리에틸렌글리콜은 수평균 분자량이 500 내지 15000 달톤, 바람직하기로 3000 내지 8000 달톤 범위인 것을 사용한다.
상기 친수성 고분자는 에프로살탄 고체 분산체 제조를 위해 에프로살탄 1g에 대하여, 1.0∼10.0g, 바람직하기로 1.0∼7.0g으로 사용한다. 만약, 그 함량이 상기 범위 미만이면 에프로살탄을 효과적으로 포접하여 입자화 하기가 용이하지 않고, 상기 범위를 초과하면 필요 이상으로 고분자의 함량이 증가하여 상대적으로 약물의 방출에 오히려 방해되므로, 상기 범위 내에서 적절히 사용한다.
폴록사머 계면활성제는 에프로살탄과 친수성 고분자 간의 상용성을 높여주며 고체 분산체의 용해도를 향상시킬 뿐만 아니라 에프로살탄의 결정화도를 낮추는 역할을 한다.
본 발명에서는 계면활성제로서 폴리옥시에틸렌 계열의 폴록사머 계면활성제를 사용하고, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예, 폴록사머 188™, 폴록사머 237™, 폴록사머 338™), 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체(예, 폴록사머 407™), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하며, 바람직하기로 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체(예, 폴록사머 407™)를 사용한다.
본 발명의 선행 실험 결과, 계면활성제의 존재에 의해 에프로살탄의 결정화도가 달라지며, 무정형의 에프로살탄 고체 분산체를 제조하더라도 상기 무정형의 결정 구조를 장기간 동안 유지하는데 계면활성제의 종류에 영향을 받는다. 기존 알려진 고체 분산체의 계면활성제로는 소디움라우릴설페이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, d-a-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 및 지방산 마크로골 글리세라이드 등이 있으며, 이들 계면활성제의 경우 에프로살탄의 무정형의 결정 구조를 효과적으로 유지시키지 못하였다.
구체적으로, 본 발명의 실험예 2에 따르면, 계면활성제로 폴록사머 407™의 사용이 에프로살탄의 결정화도에 영향을 주어 상기 에프로살탄의 무정형을 유지시킬 수 있음을 확인하였다.
또한, 실험예 3에 따르면, 폴록사머를 사용하여 고체 분산체를 제조한 결과, 폴록사머를 사용할 경우 에프로살탄의 용해도가 최대 7배 이상 향상되는 결과를 확인하였다.
본 발명에서 계면활성제는 에프로살탄 1g에 대하여, 0.5∼7.0g, 바람직하기로 0.5∼5.0g으로 사용한다. 만약, 그 함량이 상기 범위 미만이면 상기한 효과를 확보할 수 없고, 반대로 상기 범위를 초과하면 필요 이상으로 계면활성제의 함량이 증가하여 상대적으로 약물의 방출에 오히려 방해되므로, 상기 범위 내에서 적절히 사용한다.
용매는 분무 공정시 균일한 분무를 위해 필요하며, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 저급 알코올과, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 톨루엔, 디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 자이렌, 벤젠, n-부틸아세테이트, 메틸시클로헥산, 디메틸시클로헥산 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하다. 바람직하기로는 에탄올 또는 이를 포함하는 공용매를 사용하며, 이들은 에프로살탄 1g에 대해 10∼1000ml을 사용한다.
상기한 조성을 이용한 에프로살탄 고체 분산체의 제조를 위해 먼저, 혼합기에 용매, 에프로살탄, 친수성 고분자, 및 계면활성제를 넣은 후 균일하게 용액을 제조한다.
이때 혼합기는 교반날개가 장착된 교반기, 초음파 진동기, 마이크로 플루이다이저(microfluidizer), 고압 분산기(high pressure homogenizer), 프로펠러-장착 믹서(propeller-containing mixers), 호모게나이저(homogenizer) 등을 이용하여 수행할 수 있다. 또한, 교반날개가 장착된 교반기로도 충분히 균일한 현탁액 제조가 가능하며, 호모게나이저나 마이크로 플루이다이저를 사용할 경우 더욱 고르게 분산시킬 수 있다.
다음으로, 상기 얻어진 용액을 분무 장치에 주입 후 분무 건조를 수행하여 고체 분산체를 얻는다.
상기 분무 건조는 유동층 과립기나 분무 건조기를 이용하여 통상의 방법으로 수행될 수 있으며, 바람직하기로 챔버온도를 30∼120℃의 범위에서 수행한다. 분무 건조는 분사되는 공정과 건조되는 공정이 하나의 공정으로 이루어진 것으로, 분사됨과 동시에 건조가 이루어지므로 급속한 건조로 인해 결정이 재배열할 수 있는 시간을 주지 못하므로 무정형의 고체 분산체를 얻을 수 있다. 바람직하기로, 본 발명의 실시예에서는 주입온도 60∼80℃이고, 챔버온도 30∼65℃의 범위로 설정하여 에프로살탄 고체 분산체를 제조하였다.
이때 얻어지는 고체 분산체는 입자 크기가 0.1 내지 1000㎛인 파우더 또는 과립의 형태로 얻을 수 있다.
이러한 방법으로 제조된 본 발명에 따른 에프로살탄 고체 분산체는 친수성 고분자와 계면활성제로 인해 에프로살탄의 용해도 및 용출률을 더욱 증가시킬 수 있다. 에프로살탄은 다수의 방향족 구조로 이루어진 결정성 분자구조를 지니며, 경구 투여시 낮은 용해도에 기인한 불완전한 흡수로 낮은 생체이용률을 보이는 대표적인 난용성 약물로 알려져 있는데, 본 발명에 의해 에프로살탄이 고체 분산체 내에 무정형(비결정질)으로 존재함에 따라 종래 난용성이었던 에프로살탄의 용해성이 높아지며, 생체 흡수가 향상되어 생체 이용률이 증가한다.
본 발명의 바람직한 실험예 1 내지 3을 통해 에프로살탄 고체 분산체의 특성을 분석한 결과, 에프로살탄 고체 분산체의 경우에는 가용화 효과를 최대로 하기 위해서는 다양한 고분자 중 폴리비닐피롤리돈을 고분자 기제로 선택하고 그 제조 방법으로 분무 건조법을 선택하는 것이 가장 우수한 가용화 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 에프로살탄 고체 분산체는 기존 원료 약물에 대비 용해도는 약 2∼4배 향상되었고 용출률은 3∼7배 이상 증가하는 결과를 얻었다. 결과적으로 에프로살탄 고체 분산체의 경우 폴리비닐피롤리돈을 기반으로 분무건조법을 사용하여 고체 분산체를 제조하는 것이 가장 효과적인 약물의 가용화 방법임을 알 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 에프로살탄 고체 분산체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 약학적 조성물은 에프로살탄이 갖는 혈압상승 호르몬인 엔지오텐신 Ⅱ 수용성 차단 효과로 인해 고혈압 치료제로 사용하더라도 에프로살탄의 활성을 그대로 유지한다.
그 결과 본 발명에 따른 에프로살탄 고체 분산체는 고혈압 예방 또는 치료용도, 울혈성심부전, 신장부전의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 바람직하게 사용할 수 있다.
이러한 에프로살탄 고체 분산체는 전술한 바의 분무 건조 방법을 통해 과립 형태로 얻을 수 있으며, 별도의 제제학적 처리 없이 그대로 약학 조성물로 사용할 수 있다. 또한, 상기 과립 형태의 에프로살탄 고체 분산체를 통상의 방법에 따라 경구용 고형제제로 제제화할 수 있다.
상기 경구용 고형제제의 제형은 다양한 형태일 수 있으나, 과립제, 정제, 캡슐제, 건조시럽제, 또는 산제 등의 고형제제를 포함하며, 더욱 바람직하게는 과립제, 정제, 또는 캡슐제이다. 이들 제형은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 상기 표면수식 고체 분산체를 부형제, 붕해제, 활택제 등과 혼합하거나, 표면수식 고체 분산체에 부형제등을 넣고 과립으로 제조하고, 부형제, 붕해제, 활택제 등과 혼합하여, 타정함으로써 제조할 수 있고, 캡슐제도 상기 혼합물을 캡슐에 충진함으로써 제조할 수 있다. 또한, 안정성, 복용의 편리성, 외관 등을 개선할 목적으로 필름-코팅 또는 장용-코팅을 할 수도 있다.
부형제의 예는 락토스, 자일리톨, 말티톨, 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 백당, 유당, 실리콘 다이옥사이드, 덱스트린, 덱스트레이트, 인산이수소칼슘, 잔탄껌, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오즈, 포도당, 폴리덱스트로스, 전분, 호화전분, 옥수수전분, 프로솔브TM, 마이크로셀락TM, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 등을 포함하며, 상기 붕해제의 예는 크로스카멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 저치환히드록시프로필 메틸셀룰로오스등을 포함하고, 상기 활택제의 예는 소디움 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 스테아릴산 아연, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 탄산수소나트륨, 전분글리콘산나트륨, 자당지방산 에스테르 등의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 최종적으로 얻어지는 제형에 따라 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체에 활성성분으로서 함유되는 상기 에프로살탄의 함량은 고혈압 등의 치료목적을 달성하기 위하여 투여되는 단위 투여 형태에 의존한다. 예를들어, 제제는 적당량의 유효성분을 포함하는 단위 투여형태로 세분된다. 단위 투약형태는 제제의 분리된 양을 함유하는 포장된 제제일 수 있으며, 예를 들면, 바이알 또는 앰플 내의 포장된 정제, 캡슐 또는 분말이다. 더욱 바람직하게는 정제 및 캡슐제의 형태이며 유효 투여량은 1일 10∼800mg , 바람직하게는 100∼600mg을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<시약 및 시료>
본 실시예 및 비교예에서 사용된 난용성 약물인 에프로살탄(eprosartan mesylate)은 Unichem Laboratorie사(인도)에서 구입하였고, PEG 6000은 Sanyo Chemical Industries사(일본)에서, PVP K30와 폴록사머 407TM(P407)는 BASF사(독일)에서 구입하였다. 물은 3차 증류수를 사용하였으며, 그 외 연구에 사용된 원료는 모두 약전급 이상을 사용하였고, 분석에 사용된 용매 및 기타 시약은 HPLC 등급을 별도의 정제과정 없이 사용하였다. 고체 분산체를 제조할 때 사용한 99.8% 에탄올은 Fluka사(스위스)의 제품을 사용하였다. HPLC 이동상 제조에 사용된 시약인 아세토니트릴은 Burdick & Jackson사(미국)의 제품을, 트리에틸아민과 인산은 Fluka사의 제품을 구입하여 사용하였다.
실시예 1: 분무 건조를 통한 에프로살탄 고체 분산체 제조
친수성 고분자와 폴록사머 407TM을 제약분야에서 가장 널리 사용되고 있는 유기용매인 에탄올을 사용하여 먼저 용해시키고 여기에 에프로살탄을 넣어 교반하고 용액이 완전히 투명해지면 Mini-Glatt(Glatt사, 독일)를 이용하여 분무 건조하여 에프로살탄 고체 분산체를 제조하였다. 이때 분무건조 공정 조건은 챔버 내부 온도를 약 30∼65℃로 높여 사용하였다.
비교예 1∼2: 용매증발법(SE)을 이용한 에프로살탄 고체 분산체 제조
각각의 조성비에 해당하는 조성의 혼합물이 투명해질 때까지 최소량의 에탄올을 첨가해 주어 혼합물이 투명해지면 로터리 증발기를(EYELA N-1000, 선일 아리아, 한국)를 이용하여 40℃에서 대부분의 용매를 증발시킨 후 실온에서 진공건조하였다. 완성된 고체 분산체는 막자사발을 이용하여 분쇄한 후 200μm체로 체과하였다.
비교예 3∼4: 열용융법(HM)을 이용한 에프로살탄 고체 분산체 제조
친수성 고분자를 용융점 이상으로 가열하여 용융시킨 후 해당 조성비에 해당하는 에프로살탄 및 폴록사머 407TM을 첨가한 후 30분 이상 교반하여 골고루 분산시킨 후 실온에서 냉각하고 24시간 이상 진공건조 하였다. 건조된 고체 분산체는 막자사발을 이용하여 분쇄한 후 200μm체로 체과하였다.
비교예 5∼6: 물리적 혼합(PM)을 이용한 에프로살탄 고체 분산체 제조
에프로살탄, 친수성 고분자 및 폴록사머 407TM을 비닐팩에 넣어 흔들어 준 후 막자사발로 분쇄한 후, 200 μm체로 과하여 에프로살탄 고체 분산체를 제조하였다.
비교예 7∼12: 건조 분무(SD)를 이용한 에프로살탄 고체 분산체 제조
조성을 하기 표 1과 같이 달리한 것을 제외하고, 상기 실시예 1의 제조방법과 동일하게 수행하여 에프로살탄 고체 분산체를 제조하였다.
함량
방법
 에프로살탄
(g)		 친수성 고분자(g) 계면활성제(g) 각 조성 함량비(w/w/w)
PVP HPC PEG 폴록사머 407TM SLS
실시예 1 SD 2.50 2.50 - - 2.50 - 1:1:1
실시예 2 SD 1.25 3.75 - - 1.25 - 1:3:1
실시예 3 SD 0.83 4.17 - - 0.83 - 1:5:1
실시예 4 SD 2.5 - 2.50 - 2.50 - 1:1:1
실시예 5 SD 1.25 - 3.75 - 1.25 - 1:3:1
실시예 6 SD 0.83 - 4.17 - 0.83 - 1:5:1
비교예 1 SE 2.50 - - 2.50 - - 1:1:0
비교예 2 SE 0.71 - - 3.57 0.71 - 1:5:1
비교예 3 HM 2.50 - - 2.50 - - 1:1:0
비교예 4 HM 1.25 3.75 - - 1.25 - 1:3:1
비교예 5 PM 2.50 - - 2.50 - - 1:1:0
비교예 6 PM 1.25 3.75 - - 1.25 - 1:3:1
비교예 7 SD 3.13 1.87 - - 3.13 - 1:0.6:1
비교예 8 SD 0.30 4.70 - - 0.30 - 1:15:1
비교예 9 SD 1.25 3.75 - - - - 1:3:0
비교예 10 SD 1.25 3.75 - - - 2.50 1:3:1
비교예 11 SD 1.25 3.75 - - 0.625 - 1:3:0.5
비교예 12 SD 1.25 3.75 - - 10.0 - 1:3:8
실험예 1: 에프로살탄 고체 분산체의 결정학적 분석
상기 실시예에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 결정상태를 확인하기 위해, 시차주사열량계(DSC, differential scanning calorimetry S-650, 신코, 한국, 이하 DSC)와 분말 X선-회절분석기를 사용하였으며 분석 프로그램으로 TOPAS 4.2를 이용하였다. DSC의 측정 조건은 질소기류 하에서 20℃/min의 승온 속도로 20∼300℃의 온도범위에서 측정하였다. PXRD의 측정 조건은 X-선의 경우 40 mA, 40 kV에서 Cu K-α radiation(1.5406Å)을 발생시켰다. 주사 범위(Scan range)는 5∼80°로 하였으며 0.4°/min의 속도로 측정하였다. 또한 측정장치는 PSD-Lynxeye detector(1-D)을 사용하였으며 소프트웨어는 EVA를 사용하였다.
(1) 시차주사열량계(DSC) 분석
도 1은 폴리비닐피롤리돈과 실시예 1 내지 3에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 DSC 써모그램이고, 도 2는 하이드록시프로필 셀룰로오스와 실시예 4 내지 6에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 DSC 써모그램이다.
에프로살탄의 용융 온도는 약 230℃ 부근에서 나타나는데, 도 1 및 도 2의 써모그램을 보면 실시예의 에프로살탄 고체 분산체에서는 상기 온도 범위에서 특정한 용융 피크를 확인할 수 없었다. 또한, 친수성 고분자인 PVP의 함량이 증가할수록 용융 피크가 크게 감소되었으며, 이러한 결과로부터 친수성 고분자의 함량이 고체 분산체의 결정화도에 영향을 미침을 알 수 있다.
(2) X선-회절분석
도 3은 에프로살탄, 폴리비닐피롤리돈과 실시예 1 내지 3에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 X-선 회절 패턴이고, 도 4는 에프로살탄, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 및 실시예 4 내지 6에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 X-선 회절 패턴이고, 도 5는 에프로살탄, 폴리에틸렌 글리콜과 비교예 1 및 2에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 X-선 회절 패턴이다.
도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이 실시예에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 경우 상기 범위에서 피크가 나타나지 않았으며, 도 5의 비교예의 에프로살탄 고체 분산체의 경우 피크가 확인되어, 본 발명에 따른 고체 분산체 내 에프로살탄은 무정형임을 알 수 있다.
실시예 1, 4 및 5의 에프로살탄 고체 분산체의 경우 상기 (1)의 DSC 써모그램에서 일부 융점 피크가 관찰되었으나, 약물의 결정성에 기인한 회절 피크를 직접적으로 확인할 수 있는 본 X선-회절 분석을 통해서는 상기 회절 피크가 사라졌다. 이러한 결과로부터, 실시예 1 내지 5의 에프로살탄 고체 분산체 내 에프로살탄은 결정성이 없는 무정형임을 알 수 있다.
실험예 2: 에프로살탄 고체 분산체의 형태학적 분석
상기 실시예에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 입자 상태를 확인하기 위해, 주사전자현미경(Scanning Electron Microscopy, JSM-7000F, JEOL, 일본)을 이용하였다. 에프로살탄과 제조된 고체 분산체 입자 형태의 측정 조건은 각각의 입자를 탄소테이프에 고정시킨 후 30 초간 10.0 kV로 pt 코팅하고 10.0 kV에서 주자전자현미경 배율을 변경하며 입자 표면을 관찰하였다.
도 6은 에프로살탄 및 실시예 1 내지 6에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 주사전자현미경 이미지로,(a) 에프로살탄,(b) 실시예 1의 고체 분산체,(c) 실시예 2의 고체 분산체,(d) 실시예 3의 고체 분산체,(e) 실시예 4의 고체 분산체,(f) 실시예 5의 고체 분산체, 및 (g) 실시예 6의 고체 분산체이다.
도 6을 참조하면, 본 발명에 따른 에프로살탄 고체 분산체 내 에프로살탄은 판상 형태의 결정을 가지며 입자 크기가 일정하지 않고 비교적 큰 입자 크기를 가지는 형태가 관찰되며, 친수성 고분자의 함량이 증가할수록 고체 분산체는 구형의 입자 형태를 가짐을 알 수 있다.
실험예 3: 에프로살탄 고체 분산체의 용해도 및 용출 거동 분석
상기 실시예 및 비교예에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 용해도 및 용출 거동을 분석하였다.
(1) 용해도 측정
용해도 측정은 10mL 증류수에 약물이 포화 상태가 될 수 있도록 에프로살탄으로써 20mg이 되도록 고체 분산체를 칭량하고, 실온의 항온조에서 100rpm으로 24시간 동안 교반하며 방치한 후, 원심분리기를 사용하여 4000rpm에서 10분간 분리시킨 용액을 0.2㎛ PVDF 필터로 여과한 다음 HPLC를 사용하여 용해도를 분석하였으며, 얻어진 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
방법 각 조성 함량비(w/w/w) 용해도(㎍/㎖)
에프로살탄 - - 30
실시예 1 SD 1:1:1 125.1
실시예 2 SD 1:3:1 135.8
실시예 3 SD 1:5:1 144.7
실시예 4 SD 1:1:1 103.3
실시예 5 SD 1:3:1 114.2
실시예 6 SD 1:5:1 134.5
비교예 1 SE 1:1:0 55.1
비교예 2 SE 1:3:1 78.5
비교예 3 HM 1:1:0 61.3
비교예 4 HM 1:3:1 71.1
비교예 5 PM 1:1:0 45.5
비교예 6 PM 1:3:1 54.9
비교예 7 SD 1:0.6:1 87.5
비교예 8 SD 1:15:1 134.9
비교예 9 SD 1:3:0 77.6.
비교예 10 SD 1:3:1 54.6
비교예 11 SD 1:3:0.5 87.9
비교예 12 SD 1:3:8 63.7
상기 표 2를 참조하면, 동일 조성을 사용하더라도 고체 분산체의 제조방법에 따라 용해도에 차이가 있으며, 친수성 고분자의 종류 및 함량, 계면활성제의 종류 및 함량에 의해서도 용해도에 차이를 보였다.
구체적으로, 에프로살탄에 비해 실시예 3의 고체 분산체의 경우 약 4.5배 이상 용해도가 증가하였으며, 비교예의 다른 공정에 비해 분무 건조를 사용할 경우 용해도가 증가함을 알 수 있다. 또한, 비교예 7 내지 9 및 비교예 11, 12와 같이 친수성 고분자와 계면활성제의 함량에 따라서도 용해도에 차이를 보였다. 그리고, 비교예 10과 같이 계면활성제로 공지된 소디엄 로우릴 설패이트를 사용할 경우에도 약 2∼3배 가량 용해도 차이를 나타냈다.
(2) 용출 시험
용출 시험은 USP 제 2법인 패들법을 사용하여 실시하였다. 용출 시험에 사용한 기기는 DST-610(Lab Fine Inc., 한국)을 사용하였으며 용출액은 500ml의 3차 증류수에 5mL의 Tween 80을 첨가하여 완전히 용해시킨 후 사용하였다. 사용된 고체 분산체의 양은 에프로살탄으로써 50mg이 되도록 칭량하였다. 온도는 37±0.5℃, 패들 속도는 100 rpm으로 하였다. 샘플은 0, 5, 10, 15, 20, 30, 60 분에 2mL씩 취하여 0.45㎛ PTFE 필터로 여과 후 HPLC를 사용하여 용액 내 약물 양을 분석하였다.
도 7은 에프로살탄과 실시예 1 내지 3에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 용출률을 보여주는 그래프이다. 도 8은 에프로살탄과 실시예 4 내지 6에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 용출률을 보여주는 그래프이다.
에프로살탄의 최대 용출률을 11.5%이며, 실시예에서 제조한 에프로살탄 고체 분산체의 경우 최대 용출률을 실시예 3의 경우 77.5%로 약 7배 이상 증가하여, 본 발명에서 제시하는 방법에 의해 제조할 경우 에프로살탄의 용출률을 효과적으로 향상시킴을 알 수 있다.
제제예
하기에 상기 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아니라 단지 구체적으로 설명하고자함이다.
제제예 1: 에프로살탄 고체 분산체 정제의 제조
실시예 1의 에프로살탄 고체 분산체........100 mg
옥수수 전분...............................68 mg
락토오즈..................................90 mg
크로스포비돈..............................40 mg
마그네슘 스테아레이트.....................2 mg
통상적인 정제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합하고, 교반한 후, 과립화하였다. 건조 후 타정기를 사용하여 1 정당 유효 성분인 에프로살탄 고체 분산체가 100 mg씩 포함되어 있는 목적하는 정제를 제조하였다.
제제예 2: 에프로살탄 고체 분산체 캅셀제의 제조
실시예 1의 에프로살탄 고체 분산체.........100 mg
옥수수 전분................................68 mg
락토오즈...................................90 mg
미세결정질 셀룰로즈........................40 mg
마그네슘 스테아레이트......................2 mg
통상적인 캅셀제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합한 후, 1 캅셀 당 100 mg의 에프로살탄 고체 분산체가 포함되도록 적절한 크기의 젤라틴 캅셀에 충진하여 목적하는 캅셀제를 제조하였다.

Claims (10)

  1. 에프로살탄 1g에 대하여, 친수성 고분자 1.0∼10.0g 및 폴록사머 계면활성제 0.5∼7.0g을 포함하여 무정형의 결정 구조를 갖는 에프로살탄 고체 분산체 .
  2. 제1항에 있어서, 상기 에프로살탄 고체 분산체는 에프로살탄 1g에 대해, 친수성 고분자 1.0∼7.0g, 폴록사머 계면활성제 0.5∼5.0g을 포함하는 것을 특징으로 하는 에프로살탄 고체 분산체.
  3. 제1항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 에프로살탄 고체 분산체.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴록사머 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머 188™, 폴록사머 237™, 폴록사머 338™), 폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜-폴리에틸렌 글리콜 공중합체(폴록사머 407™), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 에프로살탄 고체 분산체.
  5. 제1항에 있어서, 상기 에프로살탄 고체 분산체는 입자 크기가 0.1 내지 1000㎛인 구형의 입자인 것을 특징으로 하는 에프로살탄 고체 분산체.
  6. 에프로살탄 1g에 대해, 친수성 고분자 1.0∼10.0g, 폴록사머 계면활성제 0.5∼7.0g 및 용매 10∼1000 ml을 혼합한 용액을 분무 건조하는 단계를 포함하는 제1항의 에프로살탄 고체 분산체 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 분무 건조는 챔버 내 온도를 30∼120℃로 설정하여 분무와 건조를 동시에 수행하는 것인 에프로살탄 고체 분산체의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 톨루엔, 디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 자이렌, 벤젠, n-부틸아세테이트, 메틸시클로헥산, 디메틸시클로헥산 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 1종을 포함하는 것을 특징으로 하는 에프로살탄 고체 분산체의 제조방법.
  9. 제1항의 에프로살탄 고체 분산체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 과립제, 정제, 캡슐제, 건조시럽제, 또는 산제 형태인 약학적 조성물.
KR1020120117246A 2012-10-22 2012-10-22 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도 KR101441450B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120117246A KR101441450B1 (ko) 2012-10-22 2012-10-22 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120117246A KR101441450B1 (ko) 2012-10-22 2012-10-22 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140050876A true KR20140050876A (ko) 2014-04-30
KR101441450B1 KR101441450B1 (ko) 2014-09-24

Family

ID=50655806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120117246A KR101441450B1 (ko) 2012-10-22 2012-10-22 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101441450B1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017519789A (ja) * 2014-07-01 2017-07-20 シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドＳｈｅｎｚｈｅｎ Ｓａｌｕｂｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ リサルタン・イソプロキシル固体分散体及び該固体分散体を含有する医薬組成物
EP3146962A4 (en) * 2014-05-23 2017-11-29 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd Allisartan isoproxil solid dispersion and pharmaceutical composition thereof
CN107441497A (zh) * 2016-05-31 2017-12-08 深圳信立泰药业股份有限公司 一种阿利沙坦酯固体分散体及其制备方法及含有该固体分散体的制剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100119607A1 (en) * 2005-04-18 2010-05-13 Rubicon Research Pvt. Ltd. Bioenhanced compositions
JP2012527491A (ja) * 2009-05-27 2012-11-08 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイション 生体利用率が向上した難溶性薬物含有微粒球およびその製造方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3146962A4 (en) * 2014-05-23 2017-11-29 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd Allisartan isoproxil solid dispersion and pharmaceutical composition thereof
JP2017519789A (ja) * 2014-07-01 2017-07-20 シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドＳｈｅｎｚｈｅｎ Ｓａｌｕｂｒｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ リサルタン・イソプロキシル固体分散体及び該固体分散体を含有する医薬組成物
EP3165219A4 (en) * 2014-07-01 2017-12-27 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd Allisartan isoproxil solid dispersion and pharmaceutical composition comprising same
CN107441497A (zh) * 2016-05-31 2017-12-08 深圳信立泰药业股份有限公司 一种阿利沙坦酯固体分散体及其制备方法及含有该固体分散体的制剂

Also Published As

Publication number Publication date
KR101441450B1 (ko) 2014-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11426391B2 (en) Pharmaceutical compositions
TWI673051B (zh) 恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物
JP2022510732A (ja) ニロチニブの医薬組成物
US20100151011A1 (en) Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
EA028009B1 (ru) Фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью
KR100694667B1 (ko) 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제
WO2015152433A1 (en) Amorphous solid dispersion comprising paclitaxel, tablet comprising the same, and method for preparing the same
KR101237646B1 (ko) 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
JP2021059551A (ja) フェニルアミノピリミジン誘導体を含む医薬組成物
AU2016372683A1 (en) Complexes of celecoxib and its salts and derivatives process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR101441450B1 (ko) 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도
AU2017368232A1 (en) Pharmaceutical formulation containing Tadalafil
ES2663721T3 (es) Formulaciones de olmesartán
CA2612288A1 (en) Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
KR102363727B1 (ko) 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법
KR101956586B1 (ko) 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20210073794A (ko) 생체이용률이 향상된 피오글리타존 함유 약학조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170822

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180816

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190829

Year of fee payment: 6