KR101237646B1 - 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 셀레콕시브가 무정형으로 존재하는, 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체에 관한 것으로, 우수한 용출률 및 장기간의 저장 안정성을 가짐으로써, 경구용 고형 약학 조성물에 유용하게 적용될 수 있는 셀레콕시브 제형에 관한 것이다.

Description

생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법{Solid dispersion comprising celecoxib with improved bioavailibity, pharmaceutical composition comprising the solid dispersion, and preparation method of the solid dispersion}
본 발명은 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
선택적 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제는 염증 및 통증의 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 상기 선택적 시클로옥시게나제-2(COX-2) 저해제의 대표적인 예로 셀레콕시브(celecoxib)가 알려져 있으며, 파마시아 코포레이션(Pharmacia Corporation)에서 시판하는 Celebrex?의 활성성분으로 사용되고 있다. 셀레콕시브는 하기 화학식 1과 같이 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠설폰아미드 구조를 가지고 있으며, 시클로옥시게나아제-2(COX-2)를 선택적으로 억제함으로써, COX-2 매개 질환들의 치료 및/또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
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셀레콕시브의 제조방법은 미국특허번호 제5,466,823호, 미국특허번호 제5,892,053호 등에 개시되어 있다. 미국특허번호 제5,466,823호에는 1,5-디아릴 피라졸 화합물이 염증 및 염증 관련 장애를 치료하는데 유용한 것으로 설명되어 있으며, 이러한 1,5-디아릴 피라졸 화합물의 일반적인 투여 제제에 대하여도 언급되어 있는데, 이러한 투여 제제에는 정제 및 캡슐과 같은 경구 투여 가능한 조제 형태가 포함된다고 개시하고 있다.
셀레콕시브는 통상적인 비스테로이드성 항염증제에서 발생할 수 있는 시클로옥시게나제-1의 저해 작용에 수반되는 부작용이 없다는 특징이 있다. 이에 시클로옥시게나제-2의 선택적 저해 작용을 통해 신속히 통증을 완화시키는 급속 개시 경구 투여용 약학적 조성물을 제조하기에 적합한 형태가 요구되는 실정이다. 그러나, 셀레콕시브는 특히 수성 매질에서 매우 낮은 용해도를 나타내기 때문에 경구 투여시 위장관내에서 빨리 흡수되도록 잘 용해되고 분산되지 않는다. 이러한 이유로 셀레콕시브의 절대적인 생체이용률은 약 30% 정도에 불과하며, 상대적으로 낮은 셀레콕시브의 생체이용률은 주로 위장관의 산성 환경에서의 불량한 가용성에 기인한다. 따라서, 셀레콕시브의 낮은 수용해도 및 위장관에서의 낮은 용출률의 개선이 필요하다.
한편, 셀레콕시브는 응집성, 낮은 체적 밀도, 낮은 압축성을 비롯하여 결정 구조와 관련된 인자로 인해 급속 개시 투여 형태로 제형화하는데 문제점을 지닌다. 긴 점착성 바늘 모양을 형성하는 경향이 있는 결정 형태를 보유하는 셀레콕시브는 다른 물질과 혼합 중에 분리 및 덩어리지는 경향이 있어서 바람직하지 않게 크고 불용성인 셀레콕시브 응집물을 함유하는 비균일하게 혼합된 조성물이 제조된다. 따라서, 목적하는 배합물 균일성을 갖는 셀레콕시브 함유 약학 조성물을 제조하기 어렵다. 또한, 셀레콕시브는 비교적 많은 투여량을 필요로 하고, 셀레콕시브 조성물의 제조 과정에서 셀레콕시브의 낮은 체적 밀도로부터 발생하는 취급 문제가 생기게 된다. 따라서, 셀레콕시브를 포함하는 조성물 및 용량 형태, 특히 경구 전달가능한 용량 단위의 제조와 관련된 여러 문제를 해결해야 한다.
셀레콕시브의 낮은 수용해도를 개선하기 위해 대한민국 등록특허 제10-0717570호는 셀레콕시브의 입자 크기를 조절하여 물리화학적 특성을 개선하는 방법을 개시하고 있다. 상기 특허는 셀레콕시브의 평균 입자 크기가 0.01 내지 200 ㎛인 고체 입자 내에 존재하게 조절하여 더 높은 Cmax 및 또는 더 짧은 Tmax를 제공하는 것이 특징인 약학 조성물을 개시하고 있다.
또한, 대한민국 등록특허 제10-0793668호는 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브에 대해 개시하고 있으며, 셀레콕시브의 10 중량% 내지 100 중량%가 비결정질 셀레콕시브로서 존재하는 셀레콕시브 약제 물질을 포함하고 비결정질 셀레콕시브에서 결정질 셀레콕시브로의 변형을 감소시키시에 효과적인 양의 1종 이상의 결정화 억제제와 친밀하게 결합되어 있는 비결정질 셀레콕시브 입자 또는 셀레콕시브 약제 물질을 포함하는 셀레콕시브-결정화 억제제 복합물을 개시하고 있다.
이에 본 발명자는, 셀레콕시브의 물리학적 특성(낮은 용해도 및 위장관에서의 용출률)을 개선할 수 있는 제제학적인 방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행한 결과, 통상의 과립제조에 사용되는 유동층 과립기를 사용하여 셀레콕시브의 입자표면을 수용성 고분자, 계면활성제 및 유기산 등으로 표면수식하여 고체 분산체로 제조할 경우 셀레콕시브의 용해성을 현저히 개선하여 용출을 증가시킴으로써 생체이용률이 현격하게 개선될 뿐만 아니라, 고체 분산체 내의 셀레콕시브가 결졍형으로 변화되지 않고 무정형의 형태를 유지하여 우수한 안정성을 갖는다는 것을 확인함으로서, 현저히 향상된 생체이용률 및 장기간의 저장 안정성을 갖는 셀레콕시브 함유 고체 분산체를 제공할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 현저히 향상된 생체이용률 및 장기간의 저장 안정성을 갖는 셀레콕시브 함유 고체 분산체를 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 셀레콕시브 함유 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 셀레콕시브 함유 고체 분산체의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 수용성 고분자 및 계면활성제가 셀레콕시브의 입자상에 표면수식된 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체에 있어서, 상기 셀레콕시브는 100 중량부, 상기 수용성 고분자는 20 중량부 내지 60 중량부, 및 상기 계면활성제는 5 중량부 내지 30 중량부를 포함하는 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "고체 분산체"란, 수용성 고분자 및 계면활성제와 셀레콕시브가 분자간 결합, 즉 표면 수식으로 결합되어 있는 형태를 의미하며, 표면 수식에 의하여 셀레콕시브의 적심성(wettability)을 증가시켜 셀레콕시브의 용해성 및 용출률을 더욱 증가시킬 수 있다. 특히, 본 발명에서는 수용성 고분자 및 계면활성제와의 표면 수식에 의하여 셀레콕시브가 고체 분산체 내에서 무정형(비결정질)형태로 존재하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "무정형"이란, 셀레콕시브가 결정으로 석출되지 않는 것을 의미한다. 셀레콕시브는 난용성 약물이기 때문에, 결정으로 석출될 경우에는 위장관 등에서 흡수가 되지 않아 생체이용률이 현저히 떨어지게 된다. 본 발명에서는 셀레콕시브가 고체 분산체 내에서 무정형으로 존재하기 때문에, 셀레콕시브의 용해성이 현저 높아지고, 이에 따라 생체이용률이 현격히 개선될 수 있다. 또한, 고체 분산체 내에 존재하는 무정형의 셀레콕시브가 무정형의 형태를 그대로 유지하기 때문에, 우수한 저장 안정성의 특징을 가지고 있다.
상기 수용성 고분자는 셀레콕시브의 무정형을 유지하기 위하여 사용되는 물질로서, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체(Copovidone, 예컨대 BASF의 Kollidon™ VA64), 폴리비닐피롤리돈(PVP K30), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC, 예컨대 Methocel™ E5 프리미엄), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 폴리에틸렌글리콜(PEG 6000), 폴리메틸메타아크릴산 공중합체(Eudragit, 예컨대 Eudragit E PO™, Eudragit E 100™), 폴리비닐알콜(PVA) 및 폴리에틸렌옥사이드(PEO, 예컨대 PEO N750™)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체를 사용할 수 있다.
상기 계면활성제는 수용성 고분자와 셀레콕시브가 효과적으로 결합될 수 있도록 사용되는 물질로서, 소디움라우릴설페이트, 솔비탄 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(예컨대 폴리소르베이트 80™), 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트(예컨대 솔루톨 HS 15™), 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 파마자유(예컨대 크레모포어 RH 40™), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예컨대 폴록사머 188™, 폴록사머 407™), d-a-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(예컨대 vitamin E TPGS™) 및 지방산 마크로골 글리세라이드(예컨대 Gelucire 44/14™)로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 소디움라우릴설페이트를 사용할 수 있다.
또한, 상기 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체는 유기산을 추가로 포함할 수 있다. 상기 유기산은 고체 분산체의 pH를 조절하여 용해성 또는 붕해성을 향상시키기 위하여 사용되는 물질로서, 1 중량부 내지 5 중량부로 포함하는 것이 바람직하다. 상기 유기산은 구연산, 주석산, 젖산, 사과산, 호박산, 초산, 소르빈산, 아디프산, 포름산, 푸마르산 및 글루콘산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 구연산을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체를 유효성분으로 함유하는 선택적 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제용 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에서 사용되는 셀레콕시브는 선택적 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제활성을 가지므로, 본 발명의 고체 분산체는 이러한 셀레콕시브의 활성을 그대로 가질 수 있다.
또한, 셀레콕시브는 선택적 시클로옥시게나아제-2 억제를 통하여 통증 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료가 가능하므로, 본 발명은 상기 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체를 유효성분으로 함유하는 통증 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 셀레콕시브 함유 고체 분산체는 과립 형태로 얻을 수 있으며, 별도의 제제학적 처리 없이 그대로 약학 조성물로 사용할 수 있다. 또한, 상기 과립 형태의 셀레콕시브 함유 고체 분산체를 통상의 방법에 따라 정제, 캡슐제 등의 경구용 고형제제로 제제화할 수 있다.
본 발명은 상기 고체 분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 상기 약제학적으로 허용가능한 담체로는 공지되어 사용되는 부형제, 붕해제, 활텍제 등을 포함한다. 상기 부형제의 예는 유당, 만니톨, 소비톨, 미결정셀룰로오스, 전분, 호화전분, 인산칼슘, 실리콘 디옥사이드, 셀룰로오스, 탄산수소나트륨, 소디움라우릴설페이트 및 이들의 혼합물 등을 포함하며, 상기 붕해제의 예는 크로스카멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스 등을 포함하고, 상기 활택제의 예는 소디움 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등을 포함한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 최종적으로 얻어지는 제형에 따라 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있으며 사용되어 지는 담체의 함량은 크게 제한되는 것은 아니며, 고체 분산체 총 중량에 대하여 30 중량% 내지 75 중량%, 더욱 바람직하게는 40 중량% 내지 60 중량%의 범위일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기에서 얻어진 고체 분산체 및 약제학적으로 허용가능한 담체의 혼합물을 캡슐에 충진함으로써, 캡슐제 형태의 약제학적 조성물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 수용성 고분자, 계면활성제, 및 셀레콕시브를 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계(단계 1); 및 상기 혼합액을 분무 건조하는 단계(단계 2)를 포함하는 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체의 제조방법을 제공한다.
상기 단계 1은 분무 건조를 위하여 셀레콕시브를 함유하는 혼합액을 제조한느 단계이다. 상기 혼합액의 용매는 에탄올, 아세톤 및 물의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 상기 혼합용매의 에탄올, 아세톤 및 물의 중량비는 2.0 내지 3.5 : 5.0 : 1.5 내지 3.0인 것이 바람직하다.
또한, 상기 단계 1에서 유기산을 추가로 혼합하여 혼합액을 제조할 수 있다.
상기 단계 2는 혼합액을 분무 건조하여 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체를 제조하는 단계이며, 과립의 형태로 얻을 수 있다. 상기 분무 건조는 유동층 과립기나 분무 건조기를 이용하여 통상의 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명에 따라, 셀레콕시브의 입자 표면을 수용성 고분자, 계면활성제 및 유기산 등으로 표면수식하여 고체 분산체로 변환함으로써, 셀레콕시브의 용해도를 현저히 증가시킬 수 있어 생체이용률을 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 장기간 동안 보관하더라도 고체 분산체 내의 셀레콕시브가 결정형으로 변화되지 않고 무정형의 형태를 유지함으로써, 우수한 안정성을 갖는다. 따라서 본 발명의 셀레콕시브 함유 고체 분산체는 우수한 용출률 및 장기간의 저장 안정성을 가짐으로써, 경구용 고형 약학 조성물에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은, 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조한 고체 분산체의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명에 따른 실시예 3에서 제조한 고체 분산체의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은, 본 발명에 따른 실시예 5에서 제조한 고체 분산체의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는, 본 발명에 따라 제조한 캡슐과, 시판중인 대조제제와의 비교용출 시험 결과이며, 실시예 15에서 제조한 캡슐은 ▲로, 비교제제는 ◆로 표시한 것이다.
도 5는, 본 발명에 따라 제조한 캡슐과 시판중인 대조제제와의 비글견에서의 체내동태 시험결과이며, 실시예 15에서 제조한 캡슐은 ▲로, 비교제제는 ◆로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 고체 분산체의 제조
33g의 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 17g의 소디움라우릴설페이트 및 4.8g의 구연산을 500g의 에탄올 : 아세톤 : 정제수(2.0 : 5.0 : 3.0) 혼합액에 가하여 용해시켰다. 메카니컬 교반기로 교반하면서 100g의 셀레콕시브를 혼합액에 가하여 용해시켰다. 얻어진 혼합액을 유동층 과립기(Glatt, Midiglatt)를 사용하여 흡입 온도는 45℃ 내지 55℃, 배출 온도는 30℃ 내지 40℃, 유동층 과립기 내부 온도는 30℃ 내지 40℃, 프로세스 에어 압력은 0.7 bar 내지 1.0 bar, 셀레콕시브 혼합액의 분사 속도는 6 ml/min 내지 10 ml/min의 범위의 조건으로 분무-건조하여 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 2-7: 고체 분산체의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량으로, 실시예 1과 동일한 방법으로 고체 분산체를 제조하였다. 사용된 에탄올 : 아세톤 : 정제수(2.0 : 5.0 : 3.0) 혼합액의 양은 셀레콕시브 1g 당 5g의 양으로 사용하였다.
구분 성분 실시예
2 3 4 5 6 7
활성성분 셀레콕시브 100g
수용성
고분자		 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체(Kollidon™ VA64) 50.4g 33g 33g 33g - -
폴리비닐피롤리돈(PVP K30) - - - - 50g -
히드록시프로필메틸 셀룰로오스
(Methocel™ E5 프리미엄)		 - - - - - 50g
폴리에틸렌글리콜(PEG 6000) 12.6g 7g - - - -
계면
활성제		 소디움라우릴설페이트 6g 17g 17g 17g 17g 17g
폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트 80™) - 8g - - 3g -
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머 188™) - - 4g - - -
폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 파마자유(크레모포어 RH 40™) 6g - - - - 3g
유기산 구연산 - - 5g - 5g -
총 중량 175g 165g 159g 150g 175g 170g
실시예 8: 고체 분산체의 제조
50.4g의 폴리메틸메타아크릴산 공중합체, 12g의 소디움라우릴설페이트 및 12.6g의 폴리에틸렌글리콜을 500g의 에탄올 : 아세톤 : 정제수(3.5 : 5.0 : 1.5) 혼합액에 가하여 용해시켰다. 메카니컬 교반기로 교반하면서 100g의 셀레콕시브를 혼합액에 가하여 용해시켰다. 얻어진 혼합액을 유동층 과립기(Glatt, Midiglatt)를 사용하여 흡입온도는 40℃ 내지 45℃, 배출온도는 30℃ 내지 35℃, 유동층 과립기 내부온도는 30℃ 내지 35℃, 프로세스 에어 압력은 0.7 bar 내지 1.0 bar, 셀레콕시브 혼합액의 분사 속도는 6 ml/min 내지 10 ml/min의 범위의 조건으로 분무-건조하여 고체 분산체를 제조하였다.
실시예 9-14: 고체 분산체의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 8과 동일한 방법으로 고체 분산체를 제조하였다. 사용된 에탄올 : 아세톤 : 정제수(3.5 : 5.0 : 1.5) 혼합액의 양은 셀레콕시브 1g 당 5g의 양으로 사용하였다.
구분 성분 실시예
9 10 11 12 13 14
활성성분 셀레콕시브 100g
수용성
고분자		 폴리메틸메타아크릴산 공중합체(Eudragit E PO™) 50.4g 25.2g 75.6g 25.2g 25.2g 12.6g
폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체(Kollidon™ VA64) - - - 25.2g - 37.8g
폴리에틸렌옥사이드(PEO N750™) - - - - 12.6g
폴리에틸렌글리콜(PEG 6000) 12.6g 12.6g 6.3g 12.6g - 12.6g
계면
활성제		 소디움라우릴설페이트 6g - 6g 8g 12g 8g
폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(폴리소르베이트 80™) 6g 6g - - - -
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머 188™) - 6g - - - -
폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 파마자유(크레모포어 RH 40™) - - 6g - - 4g
d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(vitamin E TPGS™) - - - 4g - -
지방산 마크로골 글리세라이드(Gelucire 44/14™) - - - - 4g -
유기산 구연산 - 4.2g 2.1g - 4.2g -
총 중량 175g 165g 159g 150g 175g 170g
실시예 15: 셀레콕시브 함유 고체
33g의 유당, 9.6g의 탄산수소나트륨, 10.5g의 전분글리콘산나트륨 및 2.1g의 스테아르산 마그네슘을 35메쉬로 사과한 후, 실시예 1에서 얻어진 고체 분산체 154.8g을 가하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 캡슐화장치를 이용하여 캡슐당 210mg의 무게로 캡슐로 제조하였다.
실시예 16-21: 셀레콕시브 함유 고체 분산체 캡슐의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 실시예 2 내지 7에서 얻어진 고체 분산체를 각각 사용하여 실시예 15와 동일한 방법으로 캡슐로 제조하였다.
성분 실시예
16 17 18 19 20 21
실시예 2의 고체 분산체 175g - - - - -
실시예 3의 고체 분산체 - 165g - - - -
실시예 4의 고체 분산체 - - 158g - - -
실시예 5의 고체 분산체 - - - 158g - -
실시예 6의 고체 분산체 - - - - 167g -
실시예 7의 고체 분산체 - - - - - 167g
소디움라우릴설페이트 - - - - 1.5g 1.5g
유당 - - 42.6g - 25g 25g
미결정셀룰로오스(PH-102) - - - 41.7g 23.5g 23.5g
저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, LH-11) 42.5g 39.9g - - - -
크로스카멜로오스 소디움 12.5g 15g - - - -
전분글리콘산나트륨 12.5g 15g 20g 15g 24g 24g
탄산수소나트륨 - 8.4g 8g 10g 12.6g 12.6g
구연산 - 4.2g - - 8g 8g
스테아르산 마그네슘 2.5g 2.5g 2.4g 2.3g 2.6g 2.6g
총 중량 245g 250g 231g 227g 264.2g 264.2g
1 캡슐당 충진량 245mg 250mg 231mg 227mg 264.2mg 264.2mg
실시예 22: 셀레콕시브 함유 고체 분산체 캡슐의 제조
82.4g의 유당, 15.5g의 크로스카멜로오스 소디움, 15.5g의 전분글리콘산나트륨, 12.4g의 탄산수소나트륨, 6.2g의 구연산 및 3g의 스테아르산 마그네슘을 35메쉬로 사과한 후, 실시예 8에서 얻어진 고체 분산체 175g을 가하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 캡슐화장치를 이용하여 캡슐당 310mg의 무게로 캡슐로 제조하였다.
실시예 23-28: 셀레콕시브 함유 고체 분산체 캡슐의 제조
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 실시예 8 내지 13에서 얻어진 고체 분산체를 각각 사용하여 실시예 22와 동일한 방법으로 캡슐로 제조하였다.
성분 실시예
16 17 18 19 20 21
실시예 9의 고체 분산체 175g - - - - -
실시예 10의 고체 분산체 - 154g - - - -
실시예 11의 고체 분산체 - - 196g - - -
실시예 12의 고체 분산체 - - - 175g - -
실시예 13의 고체 분산체 - - - - 158g -
실시예 14의 고체 분산체 - - - - - 175g
유당 82.4g - - 45g 34g 35.4g
미결정셀룰로오스(PH-102) - 63.8g - 18g - -
저치환도히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, LH-11) - - 93.5g - 22.2g -
크로스카멜로오스 소디움 15.5g 13g 18g - 13g -
전분글리콘산나트륨 15.5g 13g 18g 22.4g 13g 19.6g
탄산수소나트륨 12.4g 10.4g 14g 11.2g 10.2g 10g
구연산 6.2g 5.2g 7g 5.6g 5.1g 2.5g
스테아르산 마그네슘 3g 2.6g 3.5g 2.8g 2.5g 2.5g
총 중량 310g 262g 350g 280g 258g 245g
1 캡슐당 충진량 310mg 262mg 350mg 280mg 258mg 245mg
시험예 1: X-선 분말 회절 스펙트럼 측정
실시예 1, 3, 및 5에서 제조한 고체 분산체에 대한 X-선 분말 회절 스펙트럼을 측정한 결과는 도 1 내지 3과 같다. X-선 분말 회절 장치로는 고출력 X-선 회절분석기(High Power X-Ray Diffractometer, Rigaku(Japan))을 사용하였으며, 분석 조건은 0.03°/sec의 스캔속도로 3~40° 범위를 2θ로 분석하였다.
도 1 내지 3에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1, 3, 및 5의 고체 분산체는 모두 셀레콕시브의 결정형 피크를 나타내지 않았다. 따라서, 본 발명에 따라 제조된 셀레콕시브 함유 고체 분산체 중의 고체 분산체는 모두 무정형으로 변화되었음을 확인할 수 있다.
시험예 2: 용해도 시험
셀레콕시브를 포함하는 고체 분산체의 용해성을 알아보기 위해 인공위액 및 pH1.2 완충액에서의 용해도를 평가하였다. 100 ml 인공위액 및 pH 1.2 완충액이 들어있는 비이커에 1g의 셀레콕시브 함유 고체 분산체 및 비교제제를 넣고 25℃ 수욕상에서 1시간 동안 마그네틱 교반기로 강하게 교반한 후 시료를 채취하여 0.45㎛ 필터로 여과한 후 HPLC로 셀레콕시브의 농도를 구하였다. 분석조건은 다음과 같다.
컬럼 : Zorbax SB-C8, 3.5㎛(4.6mm×75mm)
이동상 : 아세토니트릴 : 0.5% 트리에칠아민 인산완충액 pH 7.0(55:45)
검출기 : UV spectrophotometer
측정파장 : 256nm
유속 : 1.5mL/min
컬럼온도 : 실온
유지시간 : 3분
주입량 : 5㎕
상기와 같은 분석방법으로 얻어진 결과를 표 5에 나타내었다.
구분 용해도
인공위액 pH 1.2 완충액
비교제제 1.9 5.0
실시예 1 7.2 7.5
실시예 2 5.5 6.2
실시예 3 7.1 7.1
실시예 5 8.3 8.6
실시예 8 929.62 263.1
실시예 12 172.3 64.4
상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 셀레콕시브 함유 고체 분산체는 용해도가 개선됨을 알 수 있다.
시험예 3: 비교용출 시험
본 발명에서 얻은 셀레콕시브 함유 고체 분산체의 용출 증가 양상을 알아보기 위해 비교용출 시험을 실시하였다. 대조제제로는 파마시아 코포레이션에서 시판하는 Celebrex?(등록상품명)를 사용하였다. 실시예 15에서 제조한 캡슐 및 비교제제를 시험액 온도 37±0.5℃, 교반속도 50 rpm의 시험조건에서 각각 900 ml의 pH 1.2 완충액(1% v/v 폴리소르베이트 80™), pH4.0 완충액(1% v/v 폴리소르베이트 80™), pH 6.8 완충액(1% v/v 폴리소르베이트 80™) 및 정제수(1% v/v 폴리소르베이트 80™)로 용출시험을 실시하였다. 용출시작 후 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분에 용출액을 채취하였다. 채취한 용출액은 0.45㎛ 필터로 여과한 후 HPLC로 용출률을 측정하였다. 분석조건은 시험예 2에서 실시한 용해도 시험의 분석조건과 같다.
상기와 같은 분석방법으로 얻어진 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 것과 같이 본 발명의 제제는 비교제제에 비해서 전 용출액에서 높은 용출률을 보이는 것을 알 수 있다. 특히 셀레콕시브의 낮은 생체이용률은 주로 위장관의 산성 환경에서의 불량한 가용성에 기인한 것인데, 본 발명의 제제는 pH1.2 완충액(1%v/v 폴리소르베이트 80™)에서 30분 이내에 95% 이상의 높은 용출률을 보였다.
시험예 4: 체내동태평가시험
약 10 kg의 수컷 비글견 8마리를 선발하여 시험 전에 체중을 측정하고, 육안으로 상처유무를 확인하였다. 시험물질을 투여하기 전에 15시간 동안 물을 제외한 모든 음식물의 섭취를 금지시킨 후 대조제제로서 파마시아 코포레이션에서 시판하는 Celebrex?와 실시예 15에서 제조한 캡슐을 20ml 내지 40ml의 물과 함께 경구 투여하였다. 투여용량은 비교제제는 개체당 셀레콕시브 200mg, 시험제제는 개체당 셀레콕시브 100mg이었다. 약물투여 직전, 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 5, 8, 12, 24시간 후에 혈액을 채취한 혈액은 30분 이내에 4℃에서 12,000 rpm으로 3분간 원심분리기를 이용하여 혈장을 분리하였다. 분리된 혈장을 에펜도르프 튜브에 옮긴 다음 분석 전까지 -20℃에서 냉동 보관하였다가 분석 시 해동하여 HPLC로 혈장 중 셀레콕시브를 정량하였다.
최고혈장농도(Cmax)와 최고혈장농도 도달시간(Tmax)은 혈장농도-시간곡선에서 관찰한 값으로부터 직접 구하였고, 0시간에서 24시간까지의 혈장농도-시간곡선하 면적(AUC0→24)은 혈장농도-시간곡선으로부터 사다리꼴 공식(trapezoidal rule)을 이용하여 구하였다. 약물의 혈중농도 및 약물동태 파라미터의 값은 당해 기술분야의 표준 절차에 따라 데이터로부터 계산하였고, 비글견의 체내동태평가시험의 결과는 표 6에 기재하였다.
비교제제 실시예 15
Cmax(ng/ml) 1027.25 1920
Tmax(hr) 1.375 2.5
AUCt(ng·hr/ml) 6926.63 15621.58
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 실시예 15의 캡슐은 대조제제인 Celebrex?(등록상품명)에 비해서 셀레콕시브 함량이 절반임에도 불구하고 현저히 높은 Cmax 및 AUC를 나타내었다. 상대적인 개시 시점의 척도로서, 본 발명의 캡슐이 대조제제인 Celebrex?의 Cmax와 동일한 혈장 농도에 도달하는 데 걸리는 시간은 1 시간 미만의 시점이었다.

Claims (15)

  1. 수용성 고분자 및 계면활성제가 셀레콕시브의 입자상에 표면수식된 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체에 있어서,
    상기 셀레콕시브는 100 중량부,
    상기 수용성 고분자는 20 중량부 내지 60 중량부이고,
    상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리메타크릴산 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 계면활성제는 소디움라우릴설페이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, d-a-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 및 지방산 마크로골 글리세라이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체 중의 셀레콕시브가 무정형으로 존재하는 것을 특징으로 하는 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체인 것을 특징으로 하는 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제는 소디움라우릴설페이트인 것을 특징으로 하는 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체.
  7. 제1항에 있어서, 상기 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체는 구연산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체.
  8. 제7항에 있어서, 상기 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체는 상기 구연산을 1 중량부 내지 5 중량부로 포함하는 것을 특징으로 하는 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체.
  9. 삭제
  10. 제1항, 제2항, 제4항, 제6항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항의 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체를 유효성분으로 함유하는 선택적 시클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제용, 통증 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 수용성 고분자, 계면활성제, 및 셀레콕시브를 혼합하여 혼합액을 제조하는 단계;
    상기 혼합액을 분무 건조하는 단계를 포함하는 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체의 제조방법에 있어서,
    상기 혼합은 상기 셀레콕시브를 100 중량부, 상기 수용성 고분자를 20 중량부 내지 60 중량부, 및 상기 계면활성제를 5 중량부 내지 30 중량부로 혼합하는 것이고,
    상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리메타크릴산 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 계면활성제는 소디움라우릴설페이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, d-a-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 및 지방산 마크로골 글리세라이드로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 제조방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 혼합액 제조시 구연산을 추가로 혼합하여 혼합액을 제조하는 것을 특징으로 하는 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 혼합액의 용매는 에탄올, 아세톤 및 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체의 제조방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 혼합용매의 에탄올, 아세톤 및 물의 중량비는 2.0 내지 3.5 : 5.0 : 1.5 내지 3.0인 것을 특징으로 하는 셀레콕시브를 함유하는 고체 분산체의 제조방법.
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