KR20140046374A

KR20140046374A - 아세트산 및 아세트산염을 포함하는 투석용 a제 및 그것을 사용한 2제형 투석용제

Info

Publication number: KR20140046374A
Application number: KR1020130118298A
Authority: KR
Inventors: 히로시 노구찌; 미찌꼬 묘세; 준야 기꾸이시; 미나 하시모또; 히데유끼 아오야마
Original assignee: 도미따 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2012-10-10
Filing date: 2013-10-04
Publication date: 2014-04-18
Also published as: PH12015500702B1; WO2014057966A1; US20140097386A1; CN103720708B; SG11201502349SA; JP5376480B1; JP2014094928A; US10251988B2; US9931453B2; CA2829530C; US20180169317A1; KR102148037B1; CA2829530A1; PH12015500702A1; EP2719381A1; EP2719381B1; CN103720708A; MY178888A

Abstract

본 발명의 목적은, 투석액 중의 총아세트산 이온 함량을 낮은 값으로 설정 가능하고, 게다가 포도당의 보존 안정성이 우수하고, 아세트산 냄새를 저감할 수 있고, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식을 억제할 수 있는 투석용 A제 및 상기 투석용 A제를 이용한 2제형 투석용제를 제공하는 것이다.
중탄산 투석액의 제조에 사용되는 투석용 A제에 있어서, 포도당, 아세트산 및 아세트산염을 함유시키고, 또한 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2를 충족시킴으로써 총아세트산 이온 농도가 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만으로 되도록 중탄산 투석액을 제조 가능하게 된다. 또한, 상기 투석용 A제에 의하면, 포도당의 안정성이 우수한 것 외에, 아세트산 냄새를 저감할 수 있고, 게다가 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식을 억제할 수 있다.

Description

아세트산 및 아세트산염을 포함하는 투석용 A제 및 그것을 사용한 2제형 투석용제{A DIALYSIS AGENT A CONTAINING ACETIC ACID AND ACETATE SALT, AND A TWO-PART DIALYSIS AGENT USING THEREOF}

본 발명은 아세트산 및 아세트산염을 포함하는 2제형 투석제로서 사용되는 투석용 A제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 탄산수소나트륨을 포함하는 투석용 B제와 함께 중탄산 투석액을 제조하기 위하여 사용되는 투석용 A제이며, 투석액 중의 총아세트산 이온 농도를 6 mEq/L 미만으로 되도록 제조 가능하고, 게다가 포도당 등의 보존 안정성이 우수하고, 아세트산 냄새를 저감할 수 있고, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식을 억제할 수 있는 투석용 A제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 투석제용 A제를 포함하는 2제형 투석용제에 관한 것이다.

투석 요법은, 신부전 환자의 치료법으로서 확립되어 있고, 혈중 전해질 성분 농도의 조절, 요독증성 물질의 제거, 산염기 평형의 시정 등을 목적으로 하여 실시되고 있다. 이 투석 치료에 사용되는 투석액에는 복수의 성분이 포함되어 있는데, 치료의 목적에 합치하고, 또한 생체에 대한 부담이 적은 성분이 적절한 농도로 배합되어야 한다.

최근 들어, 혈액 투석액에는 산염기 평형의 시정을 위하여 탄산수소나트륨을 사용한 중탄산 투석액이 주류로 되어 있고, 투석액을 중성으로 하기 위하여 산을 배합하는 것도 필수로 되고 있다. 또한, 이들을 동일한 용기에 공존하여 유통시키면, 용기 내에서 탄산 가스를 발생하여 매우 불안정해지기 때문에, 투석액의 제조에 사용되는 투석용제로서 A제 및 B제의 2제로 나누어서 제조하고, 사용 시에 혼합하는 것이 일반적이 되어 있다.

통상, A제에는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, pH 조절제(산 및 임의 성분으로서의 버퍼 성분) 및 포도당이 포함되어 있고, B제에는 탄산수소나트륨이 포함되어 있다. 또한, 불용성염의 석출을 방지하기 위해서, B제에는 염화칼슘이나 염화마그네슘의 배합이 금기로 여겨지고 있다.

종래, 이들 A제 및 B제는 폴리에틸렌 용기에 충전된 액체로서 사용되고 있었지만, 수송 비용이나 병원 내에서의 작업성의 나쁨(중량, 보관 스페이스, 폴리에틸렌 용기의 폐기 방법 등)이 문제가 되어, 오늘에서는 사용 시에 물과 혼합되는 분말상의 투석용제가 실용화되어 있다.

분말상의 투석용제는, 당초에는 전해질 및 pH 조절제를 포함하는 A-1제와, 포도당만을 포함하는 A-2제, 탄산수소나트륨을 포함하는 B제의 3제로 구성되어 있었지만, 현재는 A-1제와 A-2제가 조합되어, A제 및 B제를 포함하는 2제형이 주류로 되어 있다.

오늘날에서는, 중탄산 투석제는 임상에 있어서 투석액으로서 사용할 때에 이하와 같은 조성 및 농도로 되도록 처방되어 있다.

투석액은 투석 치료 시에, 액체형의 A제, 또는 분말형의 A제를 용해하여 얻어지는 A액, 또는 분말형의 A-1제 및 A-2제를 용해하여 얻어지는 A액과, 액체형의 B제, 또는 분말형의 B제를 용해하여 얻어지는 B액을 희석, 혼합하여 사용되고 있는데, 전술한 바와 같이 중탄산 투석액에서는, 산 및 탄산수소나트륨의 공존에 의해, 시간의 경과와 함께 탄산 가스가 발생하고, 동시에 pH도 상승하여 불용성의 탄산칼슘 등을 생성해버리는 경우가 있다. 이 현상에 의해, 치료에 유효한 칼슘 농도가 감소하거나, 투석 장치의 배관이나 호스에 결정이 부착되거나 하는 것이 문제가 되고 있다.

한편, pH 조절제로서는 아세트산이 장기에 걸쳐서 사용되어 왔지만, 최근이 되어서 아세트산의 말초혈관 확장 작용이나 심기능 억제 작용, 염증성 사이토카인의 유발, 아세트산 불내증의 환자에 대한 부담이 문제시되고 있었다. 즉, 아세트산은 단시간에 대사되기 때문에 생체에의 축적은 없지만, 심기능 억제, 말초 혈관 확장 효과가 있고, 결과적으로 혈압을 저하시키는 작용을 갖고 있다. 투석 치료는 체 내의 수분을 제거하기 위한 치료이기 때문에, 투석 중 및 투석 후에는 수분 제거에 의한 혈압 저하가 필연적으로 일어나버린다. 그것을 방지하기 위하여 제수(除水) 컨트롤이나 승압제의 투여 등의 대처 요법이 병용되는 경우가 많이 있다. 이들 작용에 의한 증상 발현의 유무는 환자마다 상이하다는 점에서, 투석액에 포함되는 아세트산의 농도도 기인하고 있다고도 여겨지고 있다. 최근이 되어서, 이러한 상황을 타개하기 위한 하나의 방법으로서 무아세트산(아세테이트 프리) 투석이라고 하는 방법이 제창되도록 되었다.

따라서 오늘날에는, 아세트산 대신 시트르산이 pH 조절제로서 배합된 것이 시판되어, 임상 사용되도록 되었다(예를 들어, 특허문헌 1 내지 4 참조). 그러나, 시트르산은 강한 킬레이트 작용을 갖기 때문에 투석액 중의 칼슘의 일부분을 킬레이트하여 이온화 칼슘 농도를 낮춰버리는 것, 아세트산보다도 강산이기 때문에 농후액인 A액의 pH가 낮아져, 용해 장치나 투석 장치의 부품 부식의 우려가 있는 것, 반대로 A액의 pH를 높게 하기 위하여 유기산염을 많이 배합하면, 시트르산칼슘의 결정이 석출하여 조성에 영향을 미치는 것 등의 문제점을 갖고 있다. 즉, 시트르산은, 알칼리 토금속과 킬레이트하기 쉬우므로, 투석액 성분 중의 칼슘이나 마그네슘과 킬레이트한다. 이 작용은 특히 칼슘에 대하여 강한데, 투석 치료에 있어서는 칼슘량의 조절이 매우 중요하므로, 킬레이트에 의한 이온화 칼슘 농도의 감소는 환자의 칼슘 수지에 크게 영향을 미친다는 결점이 있다. 예를 들어, 시트르산과 칼슘이 투석액 중에서 거의 동일 농도(이온 당량비)로 포함되어 있는 경우, 35％ 정도의 칼슘이 킬레이트되어, 그만큼 투석액 중의 이온화 칼슘 농도가 감소하고, 결과적으로 혈중 칼슘 농도의 컨트롤이 곤란해져버린다. 또한, 시트르산도 투석에 의해 체 내에 들어가기 때문에, 혈 중에서 시트르산과 칼슘이 결합함으로써 난용성의 시트르산칼슘이 생성하여 혈관 내에 침착할 우려가 있고, 또한 시트르산과 칼슘이 동시에 혈 중에 생긴 후의 그들 성분의 동태가 명확하지 않은 것에 의해, 투석 환자에 있어서 중요한 체 내의 칼슘 관리가 곤란해지는 것도 걱정되고 있다. 또한, 시트르산에 의한 이온화 칼슘 농도의 저하는 심근이나 혈관 평활근의 이완을 재촉하여, 저혈압을 초래하는 점, 시트르산의 항응고 작용에 의해 출혈 경향의 환자에게는 쓰기 어려운 점에서도 문제가 있다.

또한, 시트르산은 고체이기 때문에 통상의 취급에 있어서는 취급하기 쉽지만, 농후액은 강산성이기 때문에, 분말 상태에서 보관하고 있어도 부분적인 흡습이 있었던 경우에는 염화수소 가스가 발생하기 쉬워져, 용해 장치 등의 부분적인 금속 부식이나 수지 열화 등을 발생시키는 경우도 있다. 예를 들어, 특허문헌 1은, 시트르산을 사용함으로써 불용성 화합물의 생성 방지나 탄산칼슘의 침전 억제, 포도당의 분해를 방지할 수 있는 무아세트산의 분말형 투석제에 대하여 기재하고 있는데, 이것은 시트르산을 pH 2.2 내지 2.9라고 하는 한정된 범위에서 사용함으로써 달성되는 것이다. 이 한정된 pH 범위에서는 용해 장치나 투석 장치의 부식의 우려가 있는 점에서 문제가 있고, 또한, 시트르산의 강한 킬레이트 작용에 의해 이온화 칼슘 농도가 낮아져 상기와 같이 치료 효과에 영향을 줄 우려도 있다.

그로 인해, 아세트산 이외의 산 성분으로서 시트르산을 사용하는 것은 최적이라고는 할 수 없고, 또한 시트르산 이외의 유기산으로서 락트산이나 말산, 푸마르산, 글루콘산 등의 생체에 안전한 물질의 사용도 생각할 수 있지만, 만성적인 사용에 있어서의 투석 후의 체 내에서의 거동에 대해서는 명확하게 되어 있지 않은 점에서 최대한 사용량을 저감시키는 것, 나아가 이들 산 성분에 의한 투석액 제조 장치나 투석 장치에의 영향도 고려하는 것이 중요하다.

한편, 전술한 바와 같이, 시트르산 등은 강한 킬레이트 작용으로부터 이온화 칼슘 농도를 낮춰버리는 것이 걱정되지만, 엄밀하게 말하면 아세트산도 이온화 칼슘 농도를 낮추고 있다. 아마 아세트산의 대사가 빠른 점이나, 임상 상의 문제는 경시되어 왔지만, 실제로는, pH 조절제로서 염산을 사용한 것보다도 투석액으로 한 때의 이온화 칼슘의 농도는 낮아져, 아세트산의 함량이 증가함에 따라, 더욱 이온화 칼슘 농도는 낮아진다. 일반적으로는 알려져 있지 않은 것인데, 아세트산의 함량이 많으면, 시트르산 정도는 아니지만 투석액 중의 이온화 칼슘 농도를 낮추는 요인이 되는 것은 확실하다. 이러한 점에서도 아세트산 함량은 적은 쪽이 바람직한 것은 명확하다.

지금까지 일본 국내에서 판매되고 있는 아세트산 함유의 투석용 A제는, 액체, 고체를 막론하고, 총아세트산 함량은 모두 8 mEq/L 이상, 또한 아세트산 1에 대하여 아세트산나트륨의 비율이 2.2 이상이 되어 있고, 그것 미만의 것은 사용되고 있지 않다. 이 조건에서는 A액의 pH가 4.6 이상이 된다는 점에서, 액체 제제의 제조면에서 보면 투석액 제조 장치가 부식되기 어려워 취급하기 쉽다라고 하는 장점이 있다.

일본 내에서 8 mEq/L 이상의 처방이 되어 있는 이유는 과거의 아세테이트 투석제(중탄산나트륨을 사용하지 않고 아세트산나트륨이 30 mEq/L 이상 배합되어 있음)로부터 중탄산 투석제로 변한 때에, 중탄산의 장점과 아세테이트의 장점, 즉 직접 혈액의 중탄산 이온을 시정하는 것과, 아세테이트의 대사를 거쳐서 천천히 중탄산 이온을 시정하는 것의 장점을 겸비한 처방으로 했기 때문이다.

한편, 일본 외에서는 액체 제제(A액)가 주로 판매되고 있다. 일본 내에서는, 아세트산나트륨은 알칼리화제의 일부로서 사용되고 있지만, 일본 외에서는 B제의 탄산수소나트륨만이 알칼리화제로서 사용되고 있기 때문에, 아세트산나트륨은 사용되고 있지 않다. 그러므로, 아세트산 성분으로서는 주로 통상 4 mEq/L 이하로 되는 양의 아세트산만을 pH 조절제로서 사용하고 있다.

그러나, 상기와 같이 아세트산나트륨이 포함되지 않은 경우에는, A액의 pH는 3 이하가 되어, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 금속 부재의 부식이나 피부에의 강한 자극 등의 악영향을 초래한다. 최근 들어, A액(A제 분말을 용해하여 제조한 것도 포함함)의 pH가 3 이하인 것이 시판된 것에 의해, 투석액 제조 장치 메이커도 부식에 강한 내산성의 소재를 부품으로서 사용함으로써 대응하고 있지만, 그들 소재는 고가이기 때문에 경제적으로 바람직하지 않다.

또한, 아세트산을 포함하는 투석액에서는, 액체라고 할지라도 대량으로 취급하는 투석 시설에 있어서는, 매우 아세트산 냄새가 강하여 불쾌하다는 점에서, 제조 시나 사용 시에 가능한 한 투석제가 개방계가 되지 않는 연구도 필요해진다.

다음으로 일본 내에서는 투석제의 분말화의 흐름으로부터 분말 제제가 주류가 되고, 분말화에 대응한 중탄산 투석제에 관한 특허도 수많이 개시되어 있다. 예를 들어, 특허문헌 5에는, 분말상의 투석용 A제에 있어서는 아세트산에 대하여 아세트산나트륨의 비율(몰비)이 1.56 내지 3.29, 바람직하게는 2.49 내지 3.29 배합하면, 아세트산나트륨이 아세트산을 흡착하기 쉽고, 휘발하기 어렵다는 점에서, 분말 제제의 제조가 보다 용이해지는 것이 기재되어 있다. 그러나, 특허문헌 5가 개시하는 기술에서도, 최종적으로 제조되는 투석액 중의 총아세트산 이온 함량은 8 mEq/L 이상이 상정되어 있다.

이 밖에도 아세트산에 대하여 아세트산나트륨이 2배 초과 5배 이하로 배합되는 것이 일반적이며, 예를 들어 일본 내의 시판품인 린팩 TA-1은 2.2배(아세트산 2.5 mEq/L: 아세트산나트륨 5.5 mEq/L), 킨달리 2E는 3배(아세트산 2 mEq/L: 아세트산나트륨 6 mEq/L), 하이솔브 F는 4.5배(아세트산 2 mEq/L: 아세트산나트륨 9 mEq/L), 하이솔브 D는 5배(아세트산 2 mEq/L: 아세트산나트륨 10 mEq/L)가 되어 있다. 과거의 처방의 변천은 별도로 하더라도 아세트산에 대한 아세트산나트륨의 비율이 2배 이하인 것이 개시되어 있지 않은 것은 아세트산 냄새의 문제가 있었기 때문이다. 즉 3배, 4배와 아세트산나트륨의 비율이 높아질수록 분말 제제로서의 아세트산 냄새는 저감된다. 반대로 2배에 근접하거나, 2배 이하가 되면 참기 어려울 만큼의 아세트산 냄새가 발생하여, 실용할 수 있는 것이 아니게 된다.

이와 같이 일본 내외 합쳐도, 아세트산을 사용하는 투석액에 있어서는 총아세트산 이온 함량이 4 mEq/L 이하 또는 8 mEq/L 이상의 것이 사용되는 것에 머물러 있고, 고체상 A제를 물에 용해하여 얻어진 A액(농축액)의 pH가 4 정도로 되도록 설정되고, 또한 투석액 중의 총아세트산 이온 함량이 4 내지 8 mEq/L이 되도록 설정되어 있는 투석용제로 실용화되어 있는 것은 존재하고 있지 않다.

유일하게, 특허문헌 6에서, 아세트산과 아세트산나트륨을 사용하고, 투석액 중의 총아세트산 이온 함량이 최대로 5 mEq/L이 바람직한 것이 개시되어 있다. 그러나, 특허문헌 6에는, 기본 농축물(탄산수소나트륨, 염화나트륨 및 아세트산나트륨)과 개별 농축물(나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 염산/또는 아세트산, 포도당)이 개시되어 있고, 기본 농축물과 개별 농축물을 합친 최종 투석액에서는, 아세테이트/나트륨의 몰비는 0.03 이하이다. 즉, 투석액 중의 나트륨 함량이 일반적으로 설정되어 있는 140 mEq/L이면, 투석액 중의 총아세트산 이온 함량이 4.2 mEq/L 이하에 상당한다. 또한 기본 농축물에 배합하는 아세트산나트륨은, 아세테이트/나트륨으로서 0.03 미만이고, 앞으로도, 투석액 중의 아세트산 이온 함량이 4 mEq/L 정도 미만인 것이 나타나 있다. 즉, 특허문헌 6은, 그 실태로서는, 총아세트산 이온 함량이 4 mEq/L 정도 미만이 되는 투석액의 제조에 유효해지는 투석용제가 개시되어 있는 것에 머물러 있다.

또한, 특허문헌 6의 투석용제는, 환자 개별적으로 선택할 수 있는 다양한 개별 농축물의 제공을 가능하게 하는 것이며, 그 아세트산나트륨의 배합 목적은, 기본 농축물의 저온 시에 있어서의 안정성, 보존성의 향상이다. 즉 기본 농축물 중의 소량의 아세트산은 탄산수소나트륨의 용해성을 높여, 그 침전물 생성을 억제한다.

즉, 특허문헌 6의 투석용제는, 개개의 환자에 따른 다양한 처방 투석(칼슘, 마그네슘, 칼륨 등)을 가능하게 하는 것으로서, 상당히 복잡한 시스템을 필요로 하는 것이며, 아세트산과 아세트산염이 각각 상이한 제제로 배합되도록 설계되어 있기 때문에, 일반적인 A제 및 B제를 포함하는 2제형 투석용제란, 그 제형, 투석액의 제조법의 점에서 상이하다. 또한, 특허문헌 6에서는, 투석용제의 아세트산 냄새를 저감하기 위한 기술적 수단에 대해서는 일절 검토되고 있지 않다. 또한, 특허문헌 6의 투석용제에서는, 개별 농축액으로 하는 것은 염산 또는 아세트산을 포함하고, 또한 염기성 성분을 포함하지 않기 때문에, pH가 3 이하라고 하는 강한 산성에 노출되게 되기 때문에, 투석액 제조 장치의 부식의 문제, 포도당 등의 안정성에 있어서도 결코 양호한 제제라고는 할 수 없다.

이상과 같이, 일반적인 2제형 투석용제로서 범용되고 있는 A제(전해질, 산, 포도당 등), B제(탄산수소나트륨)의 조합에 있어서는, 투석액 중의 총아세트산 이온 함량이 4 내지 8 mEq/L가 되는 것은 존재하지 않고, 더구나 분말상의 투석용제에 대해서는 강한 아세트산 냄새 때문에 실용적인 것은 아니었다.

실제로, 국내, 해외 합쳐도, 투석액 중의 총아세트산 이온 함량이 8 mEq/L 미만으로 되도록 설정된 분말상의 투석용제를 실제의 실용화에 성공한 사례는 전무하다. 이것은 분말상의 투석용제로서 유동성이나 안정성, 아세트산 냄새의 점에서 임상 사용을 견디어낼 수 있는 제품화가 곤란하기 때문이라고 생각된다. 예를 들어, 아세트산은, 자극 냄새가 있다는 점에서 환경에 대한 영향이 크다. 임상에 있어서의 투석액 제조는 일반적으로 임상 공학 기사가 행하게 되는데, 자극적인 냄새에 수반하는 불쾌감이 발생한다는 점에서 문제가 있다. 또한, 아세트산은 포도당의 분해 요인으로도 되기 때문에, 아세트산을 사용하고 또한 포도당을 포함하는 투석용제에서는, 포도당의 안정성에 충분히 배려한 처방 설계가 요구된다. 따라서, 이러한 문제점에 대해서도 충분히 고려하면서, 최적의 처방을 발견할 필요가 있다.

최근 들어, 투석액 중의 총아세트산 이온 함량이 낮을수록 생리적으로 바람직하고, 6 mEq/L 미만 또는 4 mEq/L 미만이 바람직하다고도 학회 등에서 보고되어 있고, 낮은 총아세트산 이온 함량에 설정할 수 있는 투석용제의 개발이 점점 강하게 요구되고 있다. 이와 같이 총아세트산 이온 함량을 낮게 억제함으로써 아세트산은 다른 유기산보다도 대사 속도가 빠르고, 또한 함량도 종래품보다 적기 때문에, 투석 중에 환자의 혈중 아세트산 농도를 거의 높이지 않고, 투석 시의 혈압 저하 등의 증상 발현을 억제할 수 있어, 안전성이 현저히 향상한다고 여겨지고 있다.

이러한 종래 기술을 배경으로 하여, 투석액 중의 총아세트산 이온 함량을 낮은 값으로 설정 가능하고, 게다가, 포도당 등의 보존 안정성이 우수하고, 아세트산 냄새를 저감할 수 있고, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식을 억제할 수 있고, 실용 가능한 투석용제의 개발이 갈망되고 있다.

일본 특허 공개 제2003-104869호 공보 국제 공개 제2005/094918호 일본 특허 공개 평10-087478호 공보 국제 공개 제2010/112570호 일본 특허 공개 평7-24061호 공보 일본 특허 공개 평6-245995호 공보

본 발명의 목적은, 투석액 중의 총아세트산 이온 함량을 낮은 값으로 설정 가능하고, 게다가 포도당 등의 보존 안정성이 우수하고, 아세트산 냄새를 저감할 수 있고, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식을 억제할 수 있는 투석용 A제 및 상기 투석용 A제를 이용한 2제형 투석용제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하도록 예의 연구를 거듭한 결과, 중탄산 투석액의 제조에 사용되는 투석용 A제에 있어서, 포도당과 함께 아세트산 및 아세트산염을 함유시키고, 또한 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2를 충족시킴으로써 총아세트산 이온 농도가 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만이 되는 중탄산 투석액이 제조 가능하게 되고, 투석용 A제 중의 포도당 등의 성분의 안정성이 우수한 것 외에, 아세트산 냄새를 저감할 수 있고, 게다가 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식을 억제할 수 있는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 지식에 기초하여, 더욱 검토를 거듭함으로써 완성한 것이다.

즉, 본 발명은 하기에 기재되는 형태의 발명을 제공한다.

항 1. 중탄산 투석액의 제조에 사용되는 투석용 A제로서,

포도당, 아세트산 및 아세트산염을 포함하고, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이며, 또한

총아세트산 이온이 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만인 투석액의 제조에 사용되는, 2제형의 투석용 A제.

항 2. 투석용 A제를 최종적으로 제조되는 투석액 중의 각 성분 농도의 35배로 농축한 수용액의 상태로 한 때에, pH가 3.9 내지 4.6을 나타내는, 항 1에 기재된 투석용 A제.

항 3. 아세트산염이 아세트산나트륨인, 항 1 또는 2에 기재된 투석용 A제.

항 4. 아세트산 및 아세트산염 이외의 생리적으로 이용 가능한 전해질을 더 포함하는, 항 1 내지 3 중 어느 하나에 기재된 투석용 A제.

항 5. 상기 전해질로서, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 포함하는, 항 4에 기재된 투석용 A제.

항 6. 고체상인, 항 1 내지 5 중 어느 하나에 기재된 투석용 A제.

항 7. 아세트산 및 아세트산염이, 아세트산과 아세트산염의 혼합물로서 포함되는, 항 6에 기재된 투석용 A제.

항 8. 아세트산 및 아세트산염이, 빙초산과 무수 아세트산나트륨의 혼합물로서 포함되는, 항 6 또는 7에 기재된 투석용 A제.

항 9. 아세트산 및 아세트산염의 혼합물로 이루어지는 제1 원료와, 아세트산 및 아세트산염 이외의 생리적으로 이용 가능한 전해질을 포함하는 조성물로 이루어지는 제2 원료를 포함하고,

투석용 A제 중의 아세트산염의 전부가 상기 제1 원료에 포함되거나, 또는 투석용 A제 중의 아세트산염의 일부가 상기 제2 원료에도 포함되고, 또한

포도당이 상기 제2 원료의 조성물에 포함되고/되거나, 제1 원료와 제2 원료와는 별도로 포도당을 포함하는 제3 원료가 포함되는,

항 6 내지 8 중 어느 하나에 기재된 투석용 A제.

항 10. 상기 제2 원료에 전해질로서 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 포함하는, 항 9에 기재된 투석용 A제.

항 11. 상기 제2 원료에 전해질로서 아세트산염 이외의 유기산염이 더 포함되는, 항 9 또는 10에 기재된 투석용 A제.

항 12. 유기산염이 락트산나트륨, 글루콘산나트륨, 시트르산나트륨, 말산나트륨 및 숙신산나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 항 11에 기재된 투석용 A제.

항 13. 수분 함량이 1.0 중량％ 이하인, 항 6 내지 12 중 어느 하나에 기재된 투석용 A제.

항 14. 투습도가 0.5 g/㎡·24 h 이하인 포장 용기에 수용되어 이루어지는, 항 6 내지 13 중 어느 하나에 기재된 투석용 A제.

항 15. 포장 용기에 건조제와 함께 수용되어 이루어지는, 항 6 내지 14 중 어느 하나에 기재된 투석용 A제.

항 16. 항 1 내지 15 중 어느 하나에 기재된 투석용 A제와, 탄산수소나트륨을 포함하는 투석용 B제를 포함하는, 2제형 투석용제.

항 17. 항 1 내지 15 중 어느 하나에 기재된 투석용 A제와, 탄산수소나트륨을 포함하는 투석용 B제와, 총아세트산 이온이 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만이 되는 양의 물을 혼합하는 공정을 포함하는, 중탄산 투석액의 제조 방법.

항 18. 포도당, 아세트산 및 아세트산염을 포함하고, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이며, 또한 총아세트산 이온이 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만인, 중탄산 투석액.

본 발명의 투석용 A제는, 총아세트산 이온 농도가 6 mEq/L 미만이 되도록 중탄산 투석액을 제조할 수 있으므로, 투석 시의 혈압 저하 등의 증상 발현을 억제할 수 있어, 안전성을 현저히 향상시키는 것이 가능하게 되어 있고, 또한 투석액 중에서 이온화 칼슘 농도가 저하하는 것을 효과적으로 억제할 수도 있다. 또한, 본 발명의 투석용 A제는, 포도당 등의 함유 성분의 안정성의 향상, 아세트산 냄새의 저감 및 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식 억제를 할 수 있어, 품질의 향상, 의료 현장에서의 사용 환경의 개선 등이 도모되고, 의료 현장에서의 조작성이 현저히 향상되고 있다.

특히, 본 발명의 투석용 A제에 있어서, 투석액 중의 총아세트산 이온 농도가 3 내지 5 mEq/L이 되도록 설정하고, 또한 아세트산:아세트산염의 몰비를 1:1 내지 1.5 정도로 설정함으로써 고체상 A제를 물에 용해하여 얻어진 A액(농축액)의 pH 또는 액체상 A제의 pH를 4.3 부근으로 할 수 있어, 보다 한층, 임상적으로 안전하고, 또한 제조 및 품질적으로도 안정성이 우수한 중탄산 투석용제를 제공하는 것이 가능하게 된다.

이와 같이, 본 발명에 따르면, 총아세트산 이온 농도가 6 mEq/L 미만이 되도록 중탄산 투석액을 제조할 수 있어, 종래의 고체상 또는 액체상의 투석용 A제보다도, 임상적으로 유용하고 또한 보존성이나 핸들링의 점에서도 우수한 투석용 A제를 제공할 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 상기 투석용 A제와, 탄산수소나트륨을 포함하는 투석용 B제를 조합하여 2제형 투석용제로서 제공함으로써 투석액 제조 장치나 투석 장치에 악영향을 주지 않고, 우수한 안전성, 품질, 조작성을 가지고, 총아세트산 이온 농도가 6 mEq/L 미만이 되는 중탄산 투석액을 제조하는 것이 가능하게 된다.

본 명세서에 있어서, 수치 범위를 나타내는 「내지」의 표시는, 그 좌측에 붙이고 있는 수치 이상 또한 그 우측에 붙이고 있는 수치 이하인 것을 나타내고, 예를 들어 수치 범위 「X 내지 Y」의 표기는 X 이상 Y 이하인 것을 의미한다.

1. 투석용 A제

본 발명의 투석용 A제는, 중탄산 투석액의 제조에 사용되는 A제이며, 포도당, 아세트산 및 아세트산염을 포함하고, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이며, 또한 총아세트산 이온이 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만인 투석액의 제조에 사용되는 것을 특징으로 한다. 이하, 본 발명의 투석용 A제에 대하여 상세하게 설명한다.

<아세트산 및 아세트산염>

본 발명의 투석용 A제에는 아세트산 및 아세트산염이 포함된다. 본 발명에서 사용되는 아세트산은 빙초산이어도 된다. 또한, 본 발명에서 사용되는 아세트산염으로서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산칼슘, 아세트산마그네슘 등을 들 수 있다. 이들 아세트산염 중에서도, 오랜 사용 실적에 따른 안전성, 비용의 관점에서, 바람직하게는 아세트산나트륨을 들 수 있다. 또한, 이들 아세트산염은 1종 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 이들 아세트산염은 무수 아세트산염이어도 된다.

본 발명의 투석용 A제는, 아세트산 및 아세트산염을, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2를 충족하도록 함유한다. 이러한 몰비를 충족함으로써 투석액 중의 총아세트산 이온 농도를 6 mEq/L 미만으로 설정해도, 아세트산-아세트산염의 완충 작용에 의해 투석액이 적당한 pH를 구비시키는 것이 가능하게 된다. 또한, 이러한 몰비를 충족함으로써 고체상 A제를 물에 용해하여 얻어진 A액(농축액)의 pH 또는 액체상 A제의 pH를 3.9 내지 4.6 정도로 제조할 수 있어, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식을 억제하는 것이 가능하게 된다. 또한, 이러한 몰비를 충족함으로써 포도당의 분해를 억제할 수 있고, 투석용 A제의 보존 안정성을 높이고, 또한 아세트산 냄새의 저감을 도모하는 것이 가능하게 된다.

본 발명의 투석용 A제에 있어서의 아세트산과 아세트산염의 비율로서는, 포도당의 안정성의 향상, 아세트산 냄새의 저감 및 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식을 억제 등의 작용을 보다 한층 효과적으로 발휘시킨다는 관점에서, 아세트산:아세트산염의 몰비가, 바람직하게는 1:0.75 내지 1.75, 보다 바람직하게는 1:0.75 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1.5, 특히 바람직하게는 1:1 내지 1.25를 들 수 있다.

본 발명의 투석용 A제 중의 아세트산과 아세트산염의 함량에 대해서는, 고체상 또는 액체상인지에 따라서 적절히 설정하면 되는데, 통상, 최종적으로 제조되는 투석액 중의 총아세트산 이온 함량이 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만, 바람직하게는 2 mEq/L 이상 5.5 mEq/L 이하, 더욱 바람직하게는 3 mEq/L 이상 5 mEq/L 이하를 만족하도록 설정된다. 즉, 본 발명의 투석용 A제에 있어서, 아세트산과 아세트산염의 총량이, 중탄산 투석액 1 L의 제작에 필요로 하는 필요량당, 2 mEq 이상 6 mEq 미만, 바람직하게는 2 mEq 이상 5.5 mEq 이하, 더욱 바람직하게는 3 mEq 이상 5 mEq 이하로 되도록 설정된다. 이와 같이, 본 발명의 투석용 A제에 의하면, 종래의 2제형의 투석제에서는 실현할 수 없는 레벨에까지 투석액 중의 총아세트산 이온 함량을 낮게 설정할 수 있으므로, 투석 시에 아세트산 이온에 의해 유발되는 혈압 저하등의 증상 발현을 억제할 수 있어, 안전성을 현저히 향상시키는 것이 가능하게 된다.

<포도당>

또한, 본 발명의 투석용 A제에는, 아세트산과 아세트산염의 이외에, 환자의 혈당값의 유지의 목적에서 포도당이 포함된다. 본 발명의 투석용 A제에서는, 상기 특정한 비율로 아세트산과 아세트산염을 포함함으로써 포도당의 분해가 억제되어, 그 안정성의 향상이 도모되고 있다. A제 중의 포도당의 함유량은, 최종적으로 제조되는 투석액에 구비시키는 포도당 농도에 따라서 적절히 설정된다. 구체적으로는, 투석용 A제 중의 포도당의 함유량은, 최종적으로 제조되는 투석액에 있어서의 포도당 농도가 0.1 내지 2.5 g/L, 바람직하게는 1.0 내지 2.0 g/L이 되도록 적절히 설정하면 된다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 투석용 A제에 있어서, 아세트산과 아세트산나트륨 합계 몰수 1몰당, 포도당이 0.0001 내지 0.0069몰, 바람직하게는 0.0009 내지 0.0055몰을 만족하는 비율로 설정하면 된다.

<다른 배합 성분>

본 발명의 투석용 A제에는, 아세트산, 아세트산염 및 포도당 이외에, 투석액에 사용되는 생리적으로 이용 가능한 전해질이 포함되어 있어도 된다. 이러한 전해질로서는, 예를 들어 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염화물 이온, 시트르산 이온, 락트산 이온, 글루콘산 이온, 숙신산 이온, 말산 이온 등의 공급원이 될 수 있는 것을 들 수 있다. 본 발명의 투석용 A제에 포함되는 전해질(아세트산 및 아세트산염 이외)로서, 적어도 나트륨 이온, 염화물 이온, 마그네슘 이온 및 칼슘 이온의 공급원에 되는 것이 포함되어 있는 것이 바람직하고, 이들 외에 칼륨 이온의 공급원이 되는 것이 더 포함되어 있는 것이 보다 바람직하다.

마그네슘 이온의 공급원으로서는 마그네슘염을 들 수 있다. 본 발명의 투석용 A제에 사용되는 마그네슘염에 대해서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염화마그네슘, 락트산마그네슘, 시트르산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 숙신산마그네슘, 말산마그네슘 등을 들 수 있다. 이들 마그네슘염 중에서도, 염화마그네슘은 물에 대한 용해도가 높기 때문에, 마그네슘의 공급원으로서 적절하게 사용된다. 이들 마그네슘염은 수화물의 형태이어도 된다. 또한, 이들 마그네슘염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

칼슘 이온의 공급원으로서는 칼슘염을 들 수 있다. 본 발명의 투석용 A제에 사용되는 칼슘염으로서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염화칼슘, 락트산칼슘, 시트르산칼슘, 글루콘산칼슘, 숙신산칼슘, 말산칼슘 등을 들 수 있다. 이들 칼슘염 중에서도, 염화칼슘은 물에 대한 용해도가 높기 때문에 칼슘의 공급원으로서 적절하게 사용된다. 이들 칼슘염은 수화물의 형태이어도 된다. 또한, 이들 칼슘염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

나트륨 이온의 공급원으로서는 나트륨염을 들 수 있다. 아세트산염으로서 아세트산나트륨을 사용하는 경우에는, 상기 아세트산나트륨이 나트륨 이온의 공급원이 되지만, 아세트산나트륨 이외의 나트륨염도 사용함으로써 나트륨 이온을 보충하고, 투석액에 원하는 나트륨 이온 농도를 구비시킬 수 있다. 나트륨염은 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염화나트륨, 락트산나트륨, 시트르산나트륨, 글루콘산나트륨, 숙신산나트륨, 말산나트륨 등을 들 수 있다. 이들 나트륨염 중에서도, 염화나트륨은, 가장 생리적인 물질이기 때문에, 나트륨의 공급원으로서 적절하게 사용된다. 이들 나트륨염은 수화물의 형태이어도 된다. 또한, 이들 나트륨염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

칼륨 이온의 공급원으로서는 칼륨염을 들 수 있다. 본 발명의 투석용 A제에 배합되는 칼륨염에 대해서도, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염화칼륨, 락트산칼륨, 시트르산칼륨, 글루콘산칼륨, 숙신산칼륨, 말산칼륨 등을 들 수 있다. 이들 칼륨염 중에서도, 염화칼륨은, 염화물 이온이 가장 생리적인 물질이기 때문에, 칼륨의 공급원으로서 적절하게 사용된다. 이들 칼륨염은 수화물의 형태이어도 된다. 또한, 이들 칼륨염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

염화물 이온의 공급원으로서는 염화물염을 들 수 있다. 본 발명의 투석용 A제에 배합되는 염화물염에 대해서도, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨 등을 들 수 있다. 이들 염화물염은 물에 대한 용해도가 높고, 게다가 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼륨의 공급원으로서의 역할도 완수할 수 있으므로, 적절하게 사용된다. 이들 염화물염은 수화물의 형태이어도 된다. 또한, 이들 염화물염은 1종을 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, pH 조절제로서의 역할도 완수하는 염산을 염화물 이온의 공급원으로서 사용할 수도 있다.

본 발명의 투석용 A제에 배합되는 전해질의 종류와 조합에 대해서는, 최종적으로 제조되는 투석액에 함유시키는 각 이온의 조성에 따라서 적절히 설정되는데, A제에 포함되는 전해질(아세트산 및 아세트산염 이외)의 바람직한 예로서, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화칼륨의 조합을 들 수 있다. 또한, 전해질로서, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화칼륨을 조합하여 사용하는 경우, 또한 유기산염(아세트산염 이외)을 포함하고 있어도 된다. 이러한 유기산염으로서는, 예를 들어 락트산나트륨, 글루콘산나트륨, 시트르산나트륨, 말산나트륨, 숙신산나트륨 등을 들 수 있다. 이들 유기산염은 1종 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

A제에 포함되는 각 전해질의 함유량은, 최종적으로 제조되는 투석액에 구비시키는 각 이온 농도에 따라서 적절히 설정된다. 구체적으로는, A제에 포함되는 전해질 성분의 함유량(아세트산 및 아세트산염 이외)은 아세트산염의 종류와 그 함유량, B제로서 처방되는 중탄산나트륨량 등을 감안하여, 최종적으로 제조되는 투석액이 하기 표 2에 나타내는 각 이온 농도를 만족하도록 적절히 설정하면 된다.

또한, 상기 표 2에 나타내는 각 이온 농도는, 아세트산염에서 유래되는 각 이온을 포함하는 것이며, 본 발명의 투석용 A제에 포함되는 각 전해질의 양은, 아세트산염으로부터 공급되는 이온의 양도 감안하여 결정된다. 또한, 본 발명의 투석용 A제에 포함되는 나트륨의 공급원이 되는 전해질(아세트산나트륨 이외)량에 대해서는, 투석용 B제 중의 탄산수소나트륨으로부터 공급되는 나트륨량과, 아세트산염으로서 아세트산나트륨을 사용하는 경우에는 아세트산나트륨으로부터 공급되는 나트륨량을 감안한 후에, 상기 표 2에 나타내는 나트륨 이온 농도를 충족하도록 결정된다.

예를 들어, 본 발명의 투석용 A제에 있어서, 아세트산 및 아세트산염 이외의 전해질로서, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 사용하는 경우, 투석액에 포함되는 각 이온 농도를 상기 표 1에 나타내는 범위를 충족시키기 위해서는, 예를 들어 아세트산과 아세트산나트륨 합계 몰수 1몰당, 염화나트륨이 13 내지 65몰, 바람직하게는 16 내지 63몰; 염화칼륨이 0.08 내지 1.5몰, 바람직하게는 0.25 내지 1.25몰; 염화마그네슘이 0 내지 0.5몰, 바람직하게는 0.04 내지 0.38몰; 염화칼슘이 0.13 내지 1.13몰, 바람직하게는 0.21 내지 0.88몰을 만족하는 비율로 설정하면 된다.

본 발명의 투석용 A제에는, 소정의 비율로 아세트산 및 아세트산염을 함유함으로써 pH도 적당한 범위를 구비하도록 제조되어 있는데, 또한 필요에 따라, 별도로 pH 조절제를 포함하고 있어도 된다. 본 발명의 투석용 A제에 사용 가능한 pH 조절제로서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 염산, 락트산, 글루콘산 등의 액상의 산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 글루코노델타락톤 등의 고형상의 산 및 이들의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘염 등을 들 수 있다. 이들 pH 조절제 중에서도, 유기산이 적절하게 사용된다. pH 조절제는 1종 단독으로 사용해도 되고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또한, 본 발명의 투석용 A제에 이들 pH 조절제를 함유시키는 경우, 그 함유량에 대해서는, 후술하는, 고체상 A제를 물에 용해하여 얻어진 A액 또는 액체상 A제의 pH, 및 최종적으로 얻어지는 투석액의 pH를 충족할 수 있도록 적절히 설정하면 된다.

<제제 형태>

본 발명의 투석용 A제의 제제 형태에 대해서는 특별히 제한되지 않고, 고체상 또는 액체상 중 어느 것이어도 된다. 본 명세서에 있어서, 고형상의 투석용 A제를 「고체상 A제」, 액체상의 투석용 A제를 「액체상 A제」라고 표기하기도 한다. 본 발명의 투석용 A제의 제제 형태로서, 공간 절약화, 작업자의 부담 경감이라고 하는 관점에서는, 바람직하게는 고체상 A제를 들 수 있다.

고체상 A제의 형상에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 분말제, 과립제 등을 들 수 있다. 또한, 고체상 A제에 있어서의 각 성분 함량에 대해서는, 전술하는 투석액 중의 각 이온 농도를 충족하도록 적절히 설정하면 된다.

또한, 액체상 A제에 있어서의 각 성분 함량에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 최종적으로 제조되는 투석액 중의 각 성분 농도의 25 내지 40배, 바람직하게는 30 내지 40배 정도에 농축되어 있으면 된다.

<pH>

본 발명의 투석용 A제는, 아세트산 및 아세트산염이 전술하는 비율을 만족함으로써 고체상 A제를 물에 용해하여 얻어진 A액 또는 액체상 A제의 pH는 4 부근이 되기 때문에, 투석액 제조 장치나 투석 장치를 부식시키지 않고, 게다가 임상이나 제조 현장에 있어서의 작업원이나 재택 투석에 있어서의 환자 등의 피부에 접촉한 경우의 안전성도 확보되어 있다.

고체상 A제를 물에 용해하여 얻어진 A액 또는 액체상 A제의 pH에 대해서, 보다 구체적으로는, 투석용 A제를 최종적으로 제조되는 투석액 중의 각 성분 농도의 35배로 농축한 수용액의 상태로 한 경우(이하, 「35배 농축 A제 용액」이라고 표기함)에, 그의 pH가 통상 3.9 내지 4.6, 바람직하게는 4.1 내지 4.4, 더욱 바람직하게는 4.3 정도가 되는 것을 들 수 있다. 여기서, 35배 농축 A제 용액의 pH는, 25℃에서 측정되는 값이다.

본 발명의 투석용 A제가 전술하는 pH 범위를 만족함으로써 포도당을 함유시키는 경우에는, 그 안정성을 확보하는 것이 가능하게 되어 있다. 포도당은, 일반적으로는 pH 3 전후가 가장 안정적이라고 여겨지고 있는데(식품 성분의 상호 작용, 발행자: 노마 쇼이치, 5-15 페이지, 편집자: 나미키 미쓰오, 마쓰시타 유키로, 1980년 5월 1일 발행), 전술하는 pH 범위에서 매우 안정적으로 유지되는 것이 확인되어 있다.

또한, 발명의 투석용 A제가 전술하는 pH 범위를 만족함으로써 아세트산 냄새를 효과적으로 저감시키는 것도 가능하게 되어 있다. 투석용 A제에 있어서, 아세트산 1몰당 아세트산염이 0.5몰보다도 적고, pH가 전술하는 범위를 하회하는 경우에는, 아세트산 냄새가 증대하는 경향을 나타낸다.

<바람직한 형태>

본 발명의 투석용 A제로서, 보존 안정성, 아세트산 냄새의 저감, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식 억제 등의 작용을 보다 한층 향상시켜서 발휘시킨다는 관점에서, 바람직하게는 아세트산 및 아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이며, 투석액으로 한 때의 총아세트산 이온이 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만으로 설정되어 있고, 또한 35배 농축 A제 용액의 pH가 3.9 내지 4.6인 투석용 A제; 보다 바람직하게는 아세트산 및 아세트산염의 몰비가 1:0.75 내지 1.5(더욱 바람직하게는 1:1 내지 1.5)이며, 투석액으로 한 때의 총아세트산 이온이 2 mEq/L 이상 5.5 mEq/L 이하로 설정되어 있고, 또한 35배 농축 A제 용액의 pH가 4.1 내지 4.4인 투석용 A제; 특히 바람직하게는 아세트산 및 아세트산염의 몰비가 1:1 내지 1.25이며, 투석액으로 한 때의 총아세트산 이온이 3 mEq/L 이상 5 mEq/L 이하로 설정되어 있고, 또한 35배 농축 A제 용액의 pH가 4.3 정도인 투석용 A제를 들 수 있다.

<수분 함량>

본 발명의 투석용 A제가 고체상 A제인 경우, 그 수분 함량으로서, 바람직하게는 1.0 중량％ 이하, 더욱 바람직하게는 0.8 중량％ 이하를 들 수 있다. 본 발명 투석용 A제에서는, 전술하는 범위에까지 수분 함량을 저감시킴으로써, 아세트산 냄새를 보다 한층 효과적으로 저감시켜, 포도당의 보존 안정성을 보다 한층 향상시키는 것이 가능하게 된다.

<제조 방법 및 포장>

본 발명의 투석용 A제의 제조 방법에 대해서는 특별히 제한되지 않고, 그 제제 형태에 따라서 적절히 설정되지만, 이하에, 고체상 A제와 액체상 A제로 나누고, 바람직한 제조 방법에 대하여 설명한다.

고체상 A제의 제조 방법 및 포장

고체상 A제의 바람직한 제조 방법으로서는, 아세트산과 아세트산염을 혼합하는 제1 공정 및 제1 공정에서 얻어진 혼합물을 포도당 및 다른 배합 성분과 혼합하는 제2 공정을 거쳐서 제조하는 방법을 들 수 있다.

상기 제1 공정에 있어서, 아세트산과 아세트산염의 혼합물(이하, 제1 원료라고 표기하기도 함)을 미리 제조함으로써 최종적으로 얻어지는 고체상 A제의 아세트산 냄새를 대폭 경감하는 것이 가능하게 된다. 특히 무수 아세트산나트륨을 사용한 경우에, 더 효과적으로 아세트산 냄새의 억제가 가능하게 되므로, 고체상 A제의 제조에 있어서, 아세트산으로서 빙초산을 사용하고, 아세트산염으로서 무수 아세트산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 고체상 A제에 포함되는 아세트산염의 전량을 제1 공정에서의 혼합물의 제조에 제공해도 되고, 또한, 고체상 A제에 포함되는 아세트산염의 일부를 제1 공정에서의 혼합물의 제조에 제공하고, 잔부의 아세트산염은 제2 공정에서 혼합해도 된다. 고체상 A제에 포함되는 아세트산염 중, 제1 공정에 제공되는 아세트산염의 양에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 고체상 A제에 포함되는 아세트산염의 총량 100 중량부 당, 제1 공정에 제공되는 아세트산염의 양이 통상 20 내지 100 중량부, 바람직하게는 50 내지 100 중량부를 들 수 있다.

또한, 고체상 A제에 포함되는 아세트산의 전량을 제1 공정에서의 혼합물의 제조에 제공해도 되고, 또한, 고체상 A제에 포함되는 아세트산의 일부를 제1 공정에서의 혼합물의 제조에 제공하고, 잔부의 아세트산은 제2 공정에서 혼합해도 된다. 고체상 A제에 포함되는 아세트산은 제1 공정에 제공되는 양이 많을수록, 아세트산 냄새를 보다 한층 효과적으로 저감시킬 수 있고, 고체상 A제에 포함되는 아세트산 전량이 제1 공정에 제공되는 것이 바람직하다. 고체상 A제에 포함되는 아세트산 중, 제1 공정에 제공되는 아세트산의 양으로서는, 구체적으로는, 고체상 A제에 포함되는 아세트산의 총량 100 중량부 당, 제1 공정에 제공되는 아세트산의 양이 통상 50 내지 100 중량부, 바람직하게는 75 내지 100 중량부, 더욱 바람직하게는 100 중량부를 들 수 있다.

제1 공정에 있어서, 아세트산과 아세트산염의 혼합 방법에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 아세트산 냄새를 보다 한층 효과적으로 저감시킨다는 관점에서는, 가열 혼합, 건조, 송풍, 감압 처리 등의 저수분 상태에서 혼합하는 방법이 바람직하다.

제1 공정에서 얻어지는 혼합물은 수분 함량이 적고 저습도 환경에서는, 아세트산 냄새를 약간 밖에 발하지 않지만, 수분 함량이 많은 경우나 고습도 환경에서는 강한 아세트산 냄새를 발하는 경향이 있어서, 제조 공정에 있어서의 상기 혼합물의 함유 수분량이나 보관 시의 습도를 낮춤으로써, 아세트산 냄새를 억제 가능하다. 예를 들어, 아세트산나트륨을 50 내지 150℃ 정도로 가열하여 함유 수분량을 충분히 낮게 하고, 빙초산에는 분자체 등의 수분 흡착제를 첨가함으로써 함유 수분을 제거할 수도 있다. 이들을 60％ RH 이하, 바람직하게는 50％ RH 이하, 더욱 바람직하게는 40％ RH 이하(모두 25℃인 경우)의 조건 하에서 혼합함으로써 아세트산 냄새가 적은 혼합물을 얻는 것이 가능하게 된다. 또한, 혼합 시에 30 내지 90℃로 가온하거나, 절대 습도가 낮은, 예를 들어 1.5 g/㎥ 이하의 건조 공기를 송풍하거나, 감압하거나 하는 등, 여분의 수분을 제거하는 수단을 사용함으로써 또는 혼합 후, 밀폐 용기 내에서 일시적으로 보존, 또는 필요에 따라 가온하거나 함으로써 아세트산 냄새의 억제 효과를 더욱 향상시킬 수 있다.

제1 공정에서 얻어지는 혼합물의 수분 함량으로서는, 예를 들어 1.0 중량％ 이하, 바람직하게는 0.8 중량％ 이하를 들 수 있다.

상기 제2 공정에서는, 제1 공정에서 얻어진 제1 원료를 포도당 및 다른 배합 성분과 혼합함으로써 고체상 A제를 제조한다. 본 제2 공정에서의 제1 공정에서 얻어진 혼합물과 다른 배합 성분의 혼합은, 단순 혼합이어도 되고, 또한 교반 조립, 유동층 조립, 전동 유동층 조립, 가압 조립 등의 건식 및 습식 조립법을 사용하여 행하여도 된다.

상기 제2 공정에 있어서, 혼합되는 다른 배합 성분은, 각각 개별로 상기 제1 원료와 혼합되어도 되고, 또한 혼합되는 다른 배합 성분의 일부 또는 전부를 포함하는 조성물을 미리 제조하고, 상기 조성물을 상기 제1 원료와 혼합해도 된다. 바람직하게는, 아세트산과 아세트산염 이외의 전해질과, 필요에 따라 아세트산염을 포함하는 조성물(이하, 제2 원료라고 표기하기도 함)을 미리 제조하고, 이것을 상기 제1 원료와 혼합하는 방법을 들 수 있다. 본 발명의 투석용 A제에 유기산염을 함유시키는 경우에는, 상기 유기산염은 상기 제2 원료 중에 함유시켜 두는 것이 바람직하다. 또한, 상기 포도당은, 상기 제2 원료에 함유시켜도 되고, 또한 제1 원료 및 제2 원료와는 별도로, 제3 원료로서 상기 제1 원료 및 제2 원료와 함께 혼합해도 된다. 또한, 포도당은, 일부를 상기 제2 원료에 함유시키고, 잔부를 제3 원료로서 혼합해도 된다. 또한, 아세트산의 일부를 제2 공정으로 혼합하는 경우에는, 아세트산은 상기 제2 원료 중에 혼합해도 되지만, 별도로, 상기 제1 원료 및 제2 원료, 필요에 따라 혼합되는 제3 원료와는 별도로, 제4 원료로서 혼합해도 된다. 또한, 아세트산 이외의 유기산에 대해서도, 상기 제2 원료, 제3 원료 및 제4 원료의 적어도 어느 1개에 함유시켜도 되고, 또한 이들과는 별도로, 제5 원료로서 혼합해도 된다.

또한, 상기 제2 원료로서 제2 공정에 제공되는 조성물은, 포도당 및 아세트산과 아세트산염 이외의 전해질을 포함하는 혼합물의 상태이면 되지만, 조립물의 상태인 것이 바람직하다. 조립물의 상태의 제2 원료를 제조하는 방법에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 전해질로서 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함하는 조립물(제2 원료)을 제조하는 경우이면, 염화나트륨 및 염화칼륨의 혼합물에 대하여 염화칼슘 및 염화마그네슘의 수용액을 첨가하고, 50 내지 90℃에서 가온 혼합 후, 포도당과 필요에 따라서 다른 배합 성분(유기산염 등)을 첨가하고, 또한 가온 혼합함으로써 조립물을 형성하는 방법을 들 수 있다. 또한, 상기 조립물의 형성에 있어서, 염화칼슘 및 염화마그네슘의 수용액을 첨가하는 대신, 분말상의 염화칼슘 및 염화마그네슘을 첨가하고, 그 전 또는 후에 적당량의 물을 첨가해도 된다. 단, 어떠한 조립 조작을 거쳤다고 해도 조립물은 충분히 건조시켜 두는 것이 바람직하다.

제2 공정의 바람직한 구체예로서, 제1 원료(아세트산과 아세트산염의 혼합물)와, 제2 원료(아세트산과 아세트산염 이외의 전해질을 포함하는 조성물)와, 제3 원료(포도당)와, 필요에 따라 제4 원료(아세트산)와, 필요에 따라 제5 원료(아세트산 이외의 유기산)를 저습도 하(60％ RH 이하, 바람직하게는 50％ RH 이하, 더욱 바람직하게는 40％ RH 이하(모두 25℃인 경우))에서 혼합하는 방법을 들 수 있다. 제2 공정에서의 혼합 시에는, 상기 제1 공정과 마찬가지로, 30 내지 90℃로 가온하거나, 절대 습도가 낮은 건조 공기를 송풍하거나, 감압하거나 하는 등, 여분의 수분을 제거하는 수단을 사용함으로써 보다 한층 아세트산 냄새의 억제 효과를 높일 수 있다. 또한, 제조되는 고체상 A제의 아세트산 냄새를 보다 한층 저감시킨다는 관점에서, 제1 원료, 제2 원료, 및 필요에 따라서 첨가되는 제3 원료 등은, 수분 함량이 낮은 상태로 해두는 것이 바람직하다. 이와 같이 수분 함량을 저감시키는 방법으로서는, 예를 들어, 제2 공정의 혼합에 제공되는 각 원료를 미리 90 내지 140℃에서 건조하고, 절대 습도 1.5 g/㎥ 이하의 냉풍에 의해 냉각하는 방법을 들 수 있다.

이리하여 제조되는 고체상 A제는, 전술하는 수분 함량이 되도록, 필요에 따라 건조 처리에 제공한 후에 포장 용기에 수용하여 제공된다. 고체상 A제의 포장에 사용되는 포장 용기로서는, 예를 들어 플렉시블 백이나 하드 보틀이 사용된다. 상기 포장 용기로서, 구체적으로는, 실리카 증착 라미네이트 주머니나 알루미늄 증착 라미네이트 주머니, 산화알루미늄 증착 라미네이트 주머니, 알루미늄 라미네이트 주머니, 폴리에틸렌제 하드 보틀 등을 들 수 있다. 특히, 알루미늄박 등의 금속박이 사용되고 있는 포장 주머니(알루미늄 라미네이트 주머니 등)는 투습도를 낮게 할 수 있어, 아세트산이 휘발하는 것을 더 효과적으로 억제할 수 있다. 또한, 이들 포장 용기의 투습도에 대해서는, 아세트산 냄새를 보다 한층 유효하게 저감시킨다는 관점에서, 바람직하게는 0.5 g/㎡·24 h(40℃, 90％ RH) 이하, 더욱 바람직하게는 0.2 g/㎡·24 h(40℃, 90％ RH) 이하를 들 수 있다. 상기 투습도는, JIS Z0208 방습 포장 재료의 투습도 시험 방법(컵법)에 규정의 측정 방법에 준거하여 측정되는 값이다.

또한, 포장 용기에 수용되는 고체상 A제의 수분 함량을 더 효과적으로 저감시키기 위해서, 포장 용기 내에는, 고체상 A제와 함께 건조제를 수용해도 된다. 건조제로서는, 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 제올라이트, 황산마그네슘, 황산나트륨, 실리카 겔, 알루미나 등을 들 수 있다. 포장 용기에 건조제를 수용하는 경우, 이들 물질이 용기를 구성하는 플라스틱의 일부(예를 들어, 폴리에틸렌층)에 배합된 용기를 사용해도 되고, 포장 용기 내에 건조제를 수납할 수 있는 스페이스(별실)을 설치해도 된다. 또한 건조제를 부직포 등에 넣은 상태에서, 고체상 A제에 혼입되지 않도록 하여 포장 용기에 수용해도 된다.

액체상 A제의 제조 방법 및 포장

액체상 A제는, 아세트산, 아세트산염, 포도당, 다른 전해질을 소정량은 깎아 취하고, 물에 혼합하여 용해시킴으로써 제조된다. 또한, 전술하는 고체상 A제의 소정량을 물에 용해시킴으로써 제조할 수도 있다. 또한, 각 배합 성분을 물에 용해시킨 후에, 필요에 따라 여과 등의 처리에 제공해도 된다.

이리하여 제조된 액체상 A제는, 포장 용기에 수용하여 제공된다. 액체상 A제의 포장에 사용되는 포장 용기로서는, 예를 들어 폴리에틸렌 보틀 등의 플라스틱 용기를 들 수 있다.

2. 투석용제

본 발명은 또한, 상기 투석용 A제와, 탄산수소나트륨을 포함하는 투석용 B제를 포함하는, 2제 타입의 투석용제를 제공한다.

본 발명의 투석용제에 사용되는 투석용 B제는, 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분이 포함되어 있지 않은 것이 바람직하고, 함유 성분이 실질적으로 중탄산나트륨만을 포함하는 것이 바람직하다.

또한, 투석용 B제는, 고체상 또는 액체상 중 어느 것이어도 되지만, 수송이나 보관의 용이성의 관점에서, 바람직하게는 고체상을 들 수 있다.

투석용 B제가 액체상인 경우, 액체상의 투석용 B제에 포함되는 중탄산나트륨의 함량은, 최종적으로 제조되는 투석액에 있어서 원하는 중탄산 이온 농도를 충족시킬 수 있는 양이면 되지만, 예를 들어 4 내지 8 g/100 mL, 바람직하게는 6 내지 8 g/100 mL를 들 수 있다.

본 발명의 투석용제에 있어서, 투석용 B제의 사용량에 대해서는, 상기 투석용 A제 중의 아세트산 및 아세트산나트륨의 비율, 총아세트산 이온량 및 투석액의 pH 등을 고려하면, 최종적으로 제조되는 투석액에 있어서의 중탄산 이온 농도가 25 내지 35 mEq/L이 되도록 설정하는 것이 바람직하다. 특히, 투석 환자의 산증(acidosis)의 시정 및 투석액의 총 알칼리량을 적절한 범위로 제어한다는 관점에서, 투석용 B제의 사용량으로서, 더욱 바람직하게는 최종적으로 제조되는 투석액에 있어서의 중탄산 이온 농도가 27 내지 33 mEq/L이 되는 양을 들 수 있다.

본 발명의 투석용제는, 중탄산 투석액을 제조하기 위하여 사용된다. 구체적으로는, 투석용 A제와 투석용 B제를 소정량의 물(바람직하게는 정제수)에 혼합하여 희석시킴으로써 중탄산 투석액이 제조된다. 투석용 A제가 고체상 A제인 경우에는, 필요에 따라, 고체상 A제를 적당량의 물에 용해시켜서 A액(농축액)을 제조하고, 이것을 투석액의 제조에 사용해도 된다. 또한, 투석용 B제가 고체상인 경우에도, 필요에 따라, 고체상의 B제를 적당량의 물에 용해시켜서 B액(농축액)을 제조하고, 이것을 투석용 A제 및 소정량의 물과 혼합해도 된다.

또한, 본 발명의 투석용제에 의해 제조되는 투석액의 pH에 대해서는, 투석액으로서 허용되는 범위를 충족하는 한, 특별히 제한되지 않지만, 투석 환자가 과잉의 산증 시정의 위험성을 피한다는 관점에서, 바람직하게는 7.2 내지 7.6, 더욱 바람직하게는 7.2 내지 7.5 또는 7.2 내지 7.4를 들 수 있다. 이러한 투석액의 pH 범위는, 투석용 A제의 조성, 투석용 A제와 투석용 B제의 사용 비율을 적절히 설정함으로써 조정된다.

[실시예]

이하, 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시예에 한정하여 해석되는 것이 아니다.

시험예 1

염화칼륨 2.61 g, 염화칼슘 수화물 3.86 g, 염화마그네슘 수화물 1.78 g, 포도당 26.25 g, 염화나트륨(표 3에 나타내는 소정량), 빙초산(표 3에 나타내는 소정량) 및 무수 아세트산나트륨(표 3에 나타내는 소정량)을 물에 녹여서 총량을 500 mL로 한 투석용 액체상 A제를 제조하였다. 상기 투석용 액체상 A제는, 최종적으로 제조되는 투석액 중의 각 성분 농도의 35배로 농축한 수용액(나트륨 이온 농도가 3780 mEq/L)의 상태의 것이다.

이 투석용 액체상 A제의 pH, 포도당의 분해물인 5-히드록시메틸푸르푸랄 (이하 5-HMF와 기재)량, 휘발 아세트산 농도를 측정하였다. 또한, 가속 시험(40℃/75％ RH) 조건 하에서 폴리에틸렌제 보틀에 각 투석용 A제를 수용하고, 1, 2개월간 보존 후에 5-HMF량을 측정하였다. pH는 pH 미터(제조원: 호리바 세이사꾸쇼, 형식 번호: F-73)을 사용하여 액온 25℃에서 측정하였다. 휘발 아세트산 농도에 대해서는, 삼각 플라스크에 각 투석용 액체상 A제를 수용하고, 15분간 정치 후에 액면 상부에 아세트산 측정용의 검지관을 세팅하고, 일정량의 시료 기체를 검지관에 통기시키고, 검지관식 기체 측정기(제조원: GASTEC, 형식 번호: GV-100S)로 측정하였다. 또한, 5-HMF량에 대해서는, 0.2 ㎛ 필터로 여과한 액에 대하여 분광 광도계를 사용하여, 5-HMF의 흡수 파장(파장 284 nm)의 흡광도를 측정하였다.

또한, 제조 후의 투석용 액체상 A제 10 mL를 정확하게 달고, 정제수를 첨가하여 약 300 mL로 하고, 여기에 투석용 B제(탄산수소나트륨) 0.94 g을 첨가하고(투석액의 중탄산 이온 농도는 32 mEq/L), 정제수를 첨가하여 정확하게 350 mL로 하여 중탄산 투석액을 제조하였다. 얻어진 중탄산 투석액(실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 2의 투석용 액체상 A제 사용)에는, 모두, 나트륨 이온 140 mEq/L, 칼륨 이온 2 mEq/L, 칼슘 이온 3 mEq/L, 마그네슘 이온 1 mEq/L이 포함되어 있다. 얻어진 중탄산 투석액의 pH 및 이온화 칼슘 농도를 측정하였다. pH는 pH 미터(제조원: 호리바 세이사꾸쇼, 형식 번호: F-73)을 사용하여 액온 25℃에서 측정하고, 또한 이온화 칼슘 농도는 혈액 가스 분석 장치 cobas b121(제조원: 로슈·다이아그노스틱스)을 사용하여 측정하였다.

제조 후의 투석용 액체상 A제에 대해서, pH, 5-HMF량 및 휘발 아세트산 농도를 측정한 결과를 표 4에 나타내고, 가속 시험 후에 5-HMF량을 측정한 결과를 표 5에 나타내었다. 또한, 얻어진 중탄산 투석액에 대해서, 함유하는 총아세트산 이온 농도, pH의 측정 결과 및 이온화 칼슘 농도의 측정 결과를 표 6에 나타내었다.

표 4로부터 명백해진 바와 같이, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0인 투석용 액체상 A제(비교예 1)에서는, pH가 2.31로 낮아, 강한 산성으로서, 취급상 충분한 안전성을 확보할 수 없었다. 또한, 비교예 1의 투석용 액체상 A제는, 휘발 아세트산 농도 그 자체는 최고치가 아니지만, 다른 비교예 2이나 실시예에 비해 명백하게 높아 불쾌한 냄새가 강한 것을 알았다. 즉, 비교예 1의 투석용 액체상 A제는, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식이 걱정되는 처방이 되어 있었다. 또한 비교예 1의 투석용 액체상 A제는, 5-HMF의 흡수 파장인 284 nm에서의 흡광도가 제조 후에 있어서도 이미 다른 실시예에 비해 높은 편이며, 또한 가속 시험 후에서는 보다 현저하게 높아져 있었다. 이것은, pH가 낮은 투석용 액체상 A제에서는, 포도당을 안정적으로 유지할 수 없는 것을 나타내고 있다.

또한, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:2 초과인 투석용 액체상 A제(비교예 2)에서는, 이온화 칼슘 농도가 비교예 1 및 다른 실시예에 비해 저하하고 있었다.

이들 비교예에 대하여 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2의 범위 내인 투석용 액체상 A제(실시예 1 내지 7)는 pH가 3.9 이상이며, 임상 현장에서 안전하게 취급할 수 있고, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식의 걱정이 없는 것이었다. 또한, 실시예 1 내지 7의 투석용 액체상 A제는 제조 후 및 가속 시험 후의 5-HMF의 흡수 파장인 파장 284 nm에서의 흡광도가 비교예 1에 비교하면 낮은 값을 나타내고 있어, 포도당의 분해를 충분히 억제할 수 있었다.

또한, 실시예 1 내지 7의 투석용 액체상 A제를 사용하여 제조한 중탄산 투석액은, 총아세트산 이온 농도가 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만이며, 투석액으로서 바람직한 pH를 유지하고 있고, 게다가 비교예 2에 비하여 이온화 칼슘 농도를 높게 유지할 수 있었다.

시험예 2

(1) 투석용 액체상 A제의 제조

이하에 기술하는 방법으로 비교예 3 내지 5의 투석용 액체상 A제를 제조하였다. 또한, 재차, 상기 시험예 1에 나타내는 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 및 2의 투석용 액체상 A제의 제조도 행하였다.

(비교예 3)

염화칼륨 2.61 g, 염화칼슘 수화물 3.86 g, 염화마그네슘 수화물 1.78 g, 포도당 26.25 g, 염화나트륨 106.97 g, 무수 시트르산 1.79 g 및 시트르산나트륨 수화물 0.69 g을 물에 녹여서 총량을 500 mL로 한 투석용 액체상 A제를 제조하였다. 상기 투석용 액체상 A제는, 최종적으로 제조되는 투석액 중의 각 성분 농도의 35배로 농축한 수용액(나트륨 이온 농도가 3675 mEq/L)의 상태의 것이다.

(비교예 4)

염화칼륨 2.61 g, 염화칼슘 수화물 3.22 g, 염화마그네슘 수화물 1.78 g, 포도당 17.50 g, 염화나트륨 106.87 g, 빙초산 2.63 g 및 무수 아세트산나트륨 7.89 g을 물에 녹여서 총량을 500 mL로 한 투석용 액체상 A제를 제조하였다. 상기 투석용 액체상 A제는, 최종적으로 제조되는 투석액 중의 각 성분 농도의 35배로 농축한 수용액(나트륨 이온 농도가 3850 mEq/L)의 상태의 것이다.

(비교예 5)

염화칼륨 2.61 g, 염화칼슘 수화물 3.22 g, 염화마그네슘 수화물 1.78 g, 포도당 26.25 g, 염화나트륨 106.87 g, 빙초산 2.63 g 및 무수 아세트산나트륨 7.89 g을 물에 녹여서 총량을 500 mL로 한 투석용 액체상 A제를 제조하였다. 상기 투석용 액체상 A제는, 최종적으로 제조되는 투석액 중의 각 성분 농도의 35배로 농축한 수용액(나트륨 이온 농도가 3850 mEq/L)의 상태의 것이다.

(2) 투석용 액체상 A제의 pH 및 5-HMF량의 평가

상기에서 얻어진 각 투석용 액체상 A제에 대해서, 제조 후의 pH 및 포도당의 분해물인 5-HMF량, 및 가속 시험(40℃/75％ RH) 조건 하에서 1, 2개월간 보존 후의 5-HMF량을 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.

얻어진 결과를 표 7에 나타내었다. 표 7로부터 명백해진 바와 같이, 아세트산:아세트산Na의 몰비가 1:0인 투석용 액체상 A제(비교예 1) 및 아세트산 및 아세트산Na 대신 시트르산과 시트르산Na를 배합한 투석용 액체상 A제(비교예 3)에서는, pH가 3 미만의 강한 산성을 나타내어, 취급상 충분한 안전성을 확보할 수 없었다. 한편, 아세트산:아세트산Na의 몰비가 1:0.5 내지 2의 범위 내인 투석용 액체상 A제(실시예 1 내지 7)는 pH가 3.9 이상이며, 임상 현장에서 안전하게 취급할 수 있고, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식의 걱정이 없는 것이었다. 또한, 5-HMF의 흡수 파장인 파장 284 nm에서의 흡광도는, 실시예 1 내지 7의 투석용 액체상 A제에서는, 비교예 1 및 3의 투석용 액체상 A제에 비하여, 제조 직후 및 가속 시험 후 함께 낮은 값을 나타내고 있어, 포도당의 분해를 충분히 억제할 수 있었다.

시험예 3

상기 시험예 2에서 제조한 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 및 2의 투석용 액체상 A제에 대해서, 이하의 방법으로 휘발 아세트산 농도를 측정하였다.

우선, 투석용 액체상 A제 700 mL를, 교반자를 넣은 1000 mL 용량의 유리 용기 A에 천천히 투입하고, 이 유리 용기 A 상부를 유리관 X 및 Y₁이 연통된 마개로 밀봉하였다. 상기 유리관 X는, 한쪽의 단이 유리 용기 A 외의 공기 중에 노출되어 있고, 다른 쪽의 단은 유리 용기 A 내의 투석용 액체상 A제 중에 침지한 상태가 되어 있다. 또한, 상기 유리관 Y₁의 한쪽의 단은 유리 용기 A 내의 기상 중에 노출된 상태가 되어 있다.

별도로, 500 mL 용량의 유리 용기 B에 0.001 M의 수산화나트륨 수용액 300 mL 및 페놀프탈레인액 몇방울을 투입하고, 유리 용기 B의 상부를 유리관 Y₂ 및 유리관 Z가 연통된 마개로 밀봉하였다. 상기 유리관 Y₂의 한쪽의 단은, 고무관을 통하여 상기 유리관 Y₁에 연결되어 있다. 그리고, 상기 유리관 Y₂의 타단부는 유리 용기 B 내의 수산화나트륨 수용액 중에 침지한 상태가 되어 있다. 또한, 상기 유리관 Z의 한쪽의 단은 유리 용기 B 내의 기상 중에 노출된 상태로 되어 있고, 다른 쪽의 단은 흡인기(제조원: ADVANTEC, 형식 번호: 08090137)에 연결되어 있다.

상기한 바와 같이 구성된 장치를 사용하여, 투석용 액체상 A제를 교반자로 교반하면서, 흡인기에 의해 15 L/min의 속도로 10분간 흡인을 행하였다. 이와 같이 유리 용기 A 내의 투석용 액체상 A제로부터 휘발한 아세트산을, 유리 용기 B 내의 수산화나트륨 수용액에 흡수시킴으로써 휘발한 아세트산을 포착하였다. 계속해서, 유리 용기 B 내의 수산화나트륨 수용액을 0.005 M의 염산으로 적정함으로써 투석용 액체상 A제의 휘발 아세트산량을 구하였다.

얻어진 결과를 표 8에 나타내었다. 이 결과도, 상기 시험예 1의 결과와 마찬가지로, 실시예 1 내지 7의 투석용 액체상 A제는, 비교예 1의 투석용 액체상 A제와 비교하여, 휘발 아세트산량이 적었다. 대량의 투석액을 취급하는 투석 시설에서의 사용을 상정하면, 실시예 1 내지 7의 투석용 액체상 A제는, 비교예 1의 투석용 액체상 A제에 대하여 작업 환경의 개선(불쾌한 냄새의 저감)의 점에서 뚜렷한 차로 될 수 있다고 할 수 있다.

시험예 4

(1) 투석용 액체상 A제의 제조

이하에 기술하는 방법으로 비교예 6의 투석용 액체상 A제를 제조하였다. 또한, 다시, 상기 시험예 1에 나타내는 실시예 2 내지 7, 비교예 1 및 2의 투석용 액체상 A제, 및 상기 시험예 2에 나타내는 비교예 3의 투석용 액체상 A제의 제조도 행하였다.

(비교예 6)

염화칼륨 2.61 g, 염화칼슘 수화물 3.86 g, 염화마그네슘 수화물 1.78 g, 포도당 26.25 g, 염화나트륨 106.36 g, 6 M 염산 5.83 mL 및 무수 아세트산나트륨 5.74 g을 물에 녹여서 총량을 500 mL로 한 투석용 액체상 A제를 제조하였다. 상기 투석용 액체상 A제는, 최종적으로 제조되는 투석액 중의 각 성분 농도의 35배로 농축한 수용액(나트륨 이온 농도가 3780 mEq/L)의 상태의 것이다.

(2) 투석용 액체상 A제의 pH와 부식성의 평가

상기에서 얻어진 각 투석용 액체상 A제에 대해서, 제조 후의 pH를 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다. 또한, 상기에서 얻어진 각 투석용 액체상 A제의 스테인리스에 대한 부식성에 대해서, 이하의 방법으로 평가하였다. 200 mL 용량의 투명 스티롤 용기에 각 투석용 액체상 A제 100 mL를 넣고, 이어서 40 mm×100 mm의 스테인리스(SUS304) 플레이트의 거의 절반의 면적이 투석용 액체상 A제에 침지하도록 정치하고, 투명 스티롤 용기에 덮개를 덮고, 실온에서 2개월간 방치하였다. 보존 1 및 2개월 후에, 투석용 액체상 A제 중의 철 농도를 측정하였다. 철 농도의 측정은, 제16 개정 일본약전의 「일반 시험법 1. 화학적 시험법 1.10 철 시험법」에서 규정되어 있는 A법에 준해 행하였다. 구체적인 측정 조건은 이하와 같다. 투석용 액체상 A제 5 mL에 철 시험용 아세트산·아세트산나트륨 완충액 5 mL, L-아스코르브산 용액(1 g→100 mL) 2 mL를 첨가하여 혼화하고, 30분간 방치하였다. 이어서, 2,2'-비피리딜의 에탄올(95) 용액(0.25 g→50 mL) 1 mL를 첨가하고, 물로 정확하게 50 mL로 하고, 혼화하고, 30분간 방치하여 시료 용액으로 하였다. 표준 용액에는 일본약전 철 표준액(일본약전 0.01 mg/mL) 2 mL를 사용하였다. 시료 용액 및 표준 용액에 대해서, 분광 광도계를 사용하여, 흡수 파장(파장 522nm)의 흡광도를 측정하고, 철 농도를 산출하였다. 또한, 부식성의 평가는 n=2로 측정을 행하고, 투석용 액체상 A제 중의 철 농도의 평균값을 산출하였다.

얻어진 결과를 표 9에 나타내었다. 표 9로부터 명백해진 바와 같이, pH가 낮은 비교예 1 및 3의 투석용 액체상 A제에서는, 철 농도가 높고, 스테인리스 플레이트의 부식이 진행하고 있었다. 또한, 염산이 포함되는 비교예 6의 투석용 액체상 A제에서는, pH가 4.26임에도 불구하고, 철 농도가 높고, 스테인리스 플레이트가 명확한 부식이 보여서, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식이 걱정되는 처방이었다. 이에 비해, 실시예 2 내지 7의 투석용 액체상 A제에서는, 보존 후의 철 농도가 낮은 값으로 유지되어 있고, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식을 억제할 수 있는 것이었다. 또한, 실시예 1의 투석용 액체상 A제를 사용해도, 마찬가지로, 스테인리스 플레이트의 부식 억제 효과가 인정되었다.

시험예 5

(1) 투석용 고체상 A제의 제조

이하에 기술하는 방법으로 실시예 8 내지 16, 비교예 7 및 8의 투석용 고체상 A제를 제조하였다.

(실시예 8)

우선, 염화나트륨 11.15 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 239.4 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 4.97 g, 빙초산 2.10 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:0.5이다.

(실시예 9)

우선, 염화나트륨 11.10 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 238.4 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 7.46 g, 빙초산 1.05 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:0.75이다.

(실시예 10)

우선, 염화나트륨 11.05 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 237.4 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 9.95 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1이다.

(실시예 11)

우선, 염화나트륨 10.99 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg 및 무수 아세트산나트륨 0.072 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 237.8 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 9.95 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1.25이다.

(실시예 12)

우선, 염화나트륨 10.94 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg 및 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 238.2 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 9.95 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1.5이다.

(실시예 13)

우선, 염화나트륨 10.89 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg 및 무수 아세트산나트륨 0.215 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 238.6 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 9.95 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1.75이다.

(실시예 14)

우선, 염화나트륨 10.84 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg 및 무수 아세트산나트륨 0.287 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 239.1 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 9.94 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:2이다.

(실시예 15)

우선, 염화나트륨 11.66 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 249.7 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 4.97 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1이다.

(실시예 16)

우선, 염화나트륨 11.58 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg 및 무수 아세트산나트륨 0.072 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 249.6 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 6.22 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1.4이다.

(비교예 7)

우선, 염화나트륨 11.25 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 계속해서, 상기 전해질 조성물 241.5 g, 빙초산 4.20 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:0이다.

(비교예 8)

우선, 염화나트륨 10.64 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg 및 무수 아세트산나트륨 0.574 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 계속해서, 상기 전해질 조성물 240.7 g, 빙초산 4.20 g, 무수 아세트산나트륨 5.74 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:3이다.

(2) 투석용 고체상 A제의 평가

(투석용 고체상 A제의 휘발 아세트산 농도 및 수분 함량)

상기에서 얻어진 각 투석용 고체상 A제에 대해서, 휘발 아세트산 농도를 측정하였다. 휘발 아세트산 농도는, 각 투석용 고체상 A제를 실리카 증착 라미네이트 주머니에 표 10에 나타내는 소정량을 수용하고, 상기 A제의 상부에 검지관을 세팅하고, 일정량의 시료 기체를 검지관에 통기시켜서 검지관식 기체 측정기(제조원: GASTEC, 형식 번호: GV-100S)로 측정하였다.

또한, 실시예 11, 13, 15 및 16의 투석용 고체상 A제에 대해서는, 수분 함량을 칼 피셔 수분계(제조원: 히라누마 산교, 형식 번호: AVQ-6)를 사용하여 측정하였다.

(35배 농축 A제 용액의 pH 및 5-HMF량)

또한, 상기에서 얻어진 각 투석용 고체상 A제를 정제수에 용해하고, 최종적으로 제조되는 투석액 중의 각 성분 농도의 35배로 농축한 수용액의 상태로 하여 35배 농축 A제 용액을 제조하였다. 구체적으로는, 각 투석용 고체상 A제를 표 10에 나타내는 소정량을 정제수에 용해하여 500 mL로 함으로써 35배 농축 A제 용액을 제조하였다.

얻어진 35배 농축 A제 용액에 대해서, pH 및 5-HMF량을, 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.

(중탄산 투석액의 pH 및 이온화 칼슘 농도)

실시예 8 내지 14 및 비교예 7 및 8의 투석용 고체상 A제로부터 얻어진 35배 농축 A제 용액(나트륨 이온 농도가 3850 mEq/L)을 사용하여, 이하의 방법으로 중탄산 투석액을 제조하였다. 각 35배 농축 A제 용액 10 mL를 정확하게 달고, 정제수를 첨가하여 약 300 mL로 하고, 여기에 투석용 B제(탄산수소나트륨) 0.88 g을 첨가하고(투석액의 중탄산 이온 농도는 30 mEq/L), 정제수를 첨가하여 정확하게 350 mL로 하여 중탄산 투석액을 제조하였다. 얻어진 중탄산 투석액에는, 모두, 나트륨 이온 140 mEq/L, 칼륨 이온 2 mEq/L, 칼슘 이온 3 mEq/L, 마그네슘 이온 1 mEq/L이 포함되어 있다.

또한, 실시예 15 및 16의 투석용 고체상 A제로부터 얻어진 35배 농축 A제 용액을 사용하여, 이하의 방법으로 중탄산 투석액을 제조하였다. 각 35배 농축 A제 용액 10 mL를 정확하게 달고, 정제수를 첨가하여 약 300 mL로 하고, 여기에 투석용 B제(탄산수소나트륨) 0.74 g을 첨가하고(투석액의 중탄산 이온 농도는 25 mEq/L), 정제수를 첨가하여 정확하게 350 mL로 하여 중탄산 투석액을 제조하였다. 얻어진 중탄산 투석액에는, 모두, 나트륨 이온 140 mEq/L, 칼륨 이온 2 mEq/L, 칼슘 이온 3 mEq/L, 마그네슘 이온 1 mEq/L이 포함되어 있다.

얻어진 각 중탄산 투석액의 pH 및 이온화 칼슘 농도를 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.

(결과)

투석용 고체상 A제의 휘발 아세트산 농도에 대하여 측정한 결과, 및 35배 농축 A제 용액에 대하여 pH를 측정한 결과를 표 11에 나타내었다. 또한, 얻어진 각 중탄산 투석액에 대해서, 함유하는 총아세트산 이온 농도, pH의 측정 결과 및 이온화 칼슘 농도의 측정 결과를 표 12에 나타내었다.

표 11로부터 명백해진 바와 같이, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0인 투석용 고체상 A제(비교예 7)로부터 제조한 35배 농축 A제 용액에서는, pH가 2.5 부근으로 낮아, 강한 산성으로서, 취급상 충분한 안전성을 확보할 수 없고, 또한 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식이 걱정되는 처방이 되어 있었다. 또한, 비교예 7의 투석용 고체상 A제로부터 제조한 35배 농축 A제 용액에서는, 5-HMF의 흡수 파장인 284 nm에서의 흡광도가 제조 후에 있어서도 이미 다른 실시예에 비하여 높은 편이며, 포도당을 안정적으로 유지할 수 없었다. 또한, 비교예 7의 투석용 고체상 A제에서는, 휘발 아세트산 농도도 1000 ppm을 초과하고 있고, 임상 현장에서는 허용할 수 없는 레벨이었다. 또한 비교예 8의 투석용 고체상 A제에 있어서는 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:3임에도 불구하고 휘발 아세트산 농도는 700 ppm으로 높은 값을 나타냈다.

또한, 표 12로부터 알 수 있는 바와 같이, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:2 초과의 투석용 고체상 A제(비교예 8)로부터 제조한 중탄산 투석액에서는, 이온화 칼슘 농도가 비교예 7 및 다른 실시예에 비하여 저하하고 있었다.

이들 비교예에 대하여 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2의 범위 내인 투석용 고체상 A제(실시예 8 내지 14)로부터 제조한 35배 농축 A제 용액에서는, pH가 3.9 이상이며, 임상 현장에서 안전하게 취급할 수 있고, 투석액 제조 장치나 투석 장치의 부식의 걱정이 없는 것이었다. 또한, 실시예 8 내지 14의 투석용 고체상 A제로부터 제조한 35배 농축 A제 용액은, 제조 후의 5-HMF의 흡수 파장인 파장 284 nm에서의 흡광도가 비교예 7에 비교하면 낮은 값을 나타내고 있어, 포도당의 분해를 충분히 억제할 수 있었다. 또한, 실시예 8 내지 14의 투석용 고체상 A제에서는, 휘발 아세트산 농도가 비교예 7, 8보다도 낮았다. 특히 실시예 9 내지 16(아세트산:아세트산염=1:0.75 내지 2), 특히 실시예 10 내지 16(아세트산:아세트산염=1:1 내지 2)에 있어서, 휘발 아세트산 농도가 현저하게 낮은 값을 나타내고 있어, 현저히 우수하였다. 또한, 실시예 8 내지 14의 투석용 고체상 A제로부터 제조한 중탄산 투석액에서는, 총아세트산 이온 농도가 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만이며, 투석액으로서 바람직한 pH를 유지하고 있고, 게다가 비교예 8에 비하여 이온화 칼슘 농도를 높게 유지할 수 있었다.

시험예 6

(1) 투석용 고체상 A제의 제조

이하에 기술하는 방법으로 실시예 17 및 18의 투석용 고체상 A제를 제조하였다. 또한, 다시, 상기 시험예 5에 나타내는 실시예 8 내지 16 및 비교예 7의 투석용 고체상 A제의 제조도 행하였다.

(실시예 17)

우선, 염화나트륨 10.99 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg 및 락트산나트륨(70％) 0.140 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 238.3 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 9.95 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1이다.

(실시예 18)

우선, 염화나트륨 11.10 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg 및 무수 아세트산나트륨 0.072 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 130℃에서 건조함으로써 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 239.9 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 4.97 g, 무수 시트르산 2.24 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1.5이다.

(2) 보존 후의 휘발 아세트산 농도 및 35배 농축 A제 용액의 5-HMF량의 측정

각 투석용 고체상 A제를 표 14에 나타내는 소정량, 폴리에틸렌제의 주머니에 수용하였다. 또한, 이것을 표 13에 나타내는 포장 주머니에 수용하여 밀봉하고, 25℃에서 2개월간 보존하였다.

보존 전, 보존 1개월 후 및 보존 2개월 후에, 각 투석용 고체상 A제를 수용한 폴리에틸렌제 주머니 내에 검지관을 세팅하고, 일정량의 시료 기체를 아세트산 측정용의 검지관에 통기시키고, 검지관식 기체 측정기(제조원: GASTEC, 형식 번호: GV-100S)로 휘발 아세트산 농도를 측정하였다.

또한, 보존 전, 보존 1개월 후 및 보존 2개월 후의 각 투석용 고체상 A제를 표 14에 나타내는 소정량을 정제수에 용해하여 500 mL로 함으로써 최종적으로 제조되는 투석액 중의 각 성분 농도의 35배로 농축한 35배 농축 A제 용액을 제조하였다. 얻어진 35배 농축 A제 용액의 5-HMF량을 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다. 또한, 제조 후의 투석용 고체상 A제를 사용하여 제조한 35배 농축 A제 용액에 대해서는, pH를 상기 시험예 1과 동일한 방법으로 측정하였다.

보존 전의 투석용 고체상 A제를 사용하여 제조한 35배 농축 A제 용액의 pH를 측정한 결과를 표 15, 보존 전후에 투석용 고형상 A제의 휘발 아세트산 농도를 측정한 결과를 표 16, 보존 전후의 투석용 고체상 A제를 사용하여 제조한 35배 농축 A제 용액의 5-HMF량을 측정한 결과를 표 17에 나타내었다.

이 결과, 보존 전의 비교예 7의 투석용 고체상 A제에서는, 휘발 아세트산 농도 및 5-HMF량이 높고, 아세트산의 휘발과 포도당의 분해를 억제할 수 없었다. 또한, PET/AL/PE 주머니에서의 보존 1개월 및 2개월 후의 비교예 7의 투석용 고체상 A제에서는, 염화수소 가스의 발생도 보였기 때문에, 염화수소 측정용의 검지관을 사용하여 휘발 아세트산 농도와 동일한 측정 방법에 의해 휘발 염화수소 농도도 측정한 바, 1개월에 100 ppm, 2개월에 80 ppm 발생하고 있었다. 한편, 실시예 9 내지 18의 투석용 고체상 A제에서는, 보존 2개월 후에도, 아세트산의 휘발과 포도당의 분해를 충분히 억제할 수 있었다. 또한, 본 시험 결과로부터, 투석용 고체상 A제를 보존하는 포장체에 건조제를 첨가하여 둠으로써, 아세트산의 휘발과 포도당의 분해를 보다 한층 유효하게 억제할 수 있는 것도 명확해졌다.

시험예 7

(1) 투석용 고체상 A제의 제조

(실시예 19)

우선, 염화나트륨 10.99 kg, 염화칼륨 0.261 kg, 염화칼슘 수화물 0.386 kg 및 염화마그네슘 수화물 0.178 kg 및 무수 아세트산나트륨 0.072 kg을 가열 혼합하고, 이어서 물 0.178 kg을 첨가하여 조립하고, 그 후, 이 조립물을 130℃에서 건조 할 때에 건조 시간을 바꿈으로써 수분량이 상이한 전해질 조성물을 얻었다. 또한, 별도로 빙초산 0.105 kg과 무수 아세트산나트륨 0.144 kg을 혼합하였다. 상기 전해질 조성물 237.8 g, 상기 아세트산/아세트산나트륨 혼합물 9.95 g 및 포도당 52.5 g을 교반 혼합하여 투석용 고체상 A제를 얻었다. 이 조작에 의해 얻어진 투석용 고체상 A제의 수분 함량은 각각 0.8 중량％(실시예 19-1), 1.0 중량％(실시예 19-2), 1.1 중량％(실시예 19-3), 1.2 중량％(실시예 19-4)였다. 또한, 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1.25이다.

(2) 투석용 고체상 A제의 평가

상기에서 얻어진 각 투석용 고체상 A제에 대해서, 상기 시험예 5와 동일한 방법으로 휘발 아세트산 농도를 측정하였다.

얻어진 결과를 표 18에 나타내었다. 표 18로부터 명백해진 바와 같이, 투석용 고체상 A제의 수분 함량이 1.0 중량％ 이하인 경우에는, 휘발 아세트산 농도가 30 ppm 이하로 현저하게 낮은 값을 나타내고 있어, 아세트산 냄새의 저감 효과가 매우 현저하다고 인정되었다.

시험예 8

(1) 아세트산/아세트산나트륨의 혼합물의 제조

아세트산나트륨을 130℃에서 충분히 건조시켜, 수분 함량이 0.27 중량％인 무수 아세트산나트륨을 얻었다. 이어서, 몰레큘러시브(제조원: 와코 쥰야꾸 고교, 형식 번호: 133-08645)을 사용하여 빙초산의 수분을 제산하고, 이것에 수분 함량이 1.05 중량％, 1.52 중량％, 2.00 중량％, 2.23 중량％, 2.47 중량％, 2.94 중량％로 되도록 정제수를 각각 첨가하였다. 이리하여 제조한 각 아세트산 0.300 kg과 무수 아세트산나트륨 0.410 kg을 혼합하여 아세트산/아세트산나트륨의 혼합물을 얻었다. 얻어진 혼합물의 수분 함량은, 0.6 중량％, 0.8 중량％, 1.0 중량％, 1.1 중량％, 1.2 중량％, 1.4 중량％였다. 또한, 본 시험에 있어서, 수분 함량은 모두 칼 피셔 수분계(제조원: 히라누마 산교, 형식 번호: AVQ-6)를 사용하여 측정하였다.

(2) 아세트산/아세트산나트륨의 혼합물의 평가

상기에서 얻어진 각 혼합물에 대해서, 상기 시험예 5와 동일한 방법으로 휘발 아세트산 농도를 측정하였다.

얻어진 결과를 표 19에 나타내었다. 이 결과, 아세트산/아세트산나트륨의 혼합물의 수분 함량이 1.0 중량％ 이하, 특히 0.8 중량％ 이하인 경우, 30 ppm 이하로 현저하게 낮아져, 매우 현저하게 아세트산 냄새가 저감되는 것이 확인되었다.

Claims

중탄산 투석액의 제조에 사용되는 투석용 A제로서,
포도당, 아세트산 및 아세트산염을 포함하고, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이며, 또한
총아세트산 이온이 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만인 투석액의 제조에 사용되는,
2제형의 투석용 A제.
제1항에 있어서, 투석용 A제를 최종적으로 제조되는 투석액 중의 각 성분 농도의 35배로 농축한 수용액의 상태로 한 때에, pH가 3.9 내지 4.6을 나타내는, 투석용 A제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 아세트산염이 아세트산나트륨인, 투석용 A제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트산 및 아세트산염 이외의 생리적으로 이용 가능한 전해질을 더 포함하는, 투석용 A제.
제4항에 있어서, 상기 전해질로서, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 포함하는, 투석용 A제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고체상인, 투석용 A제.
제6항에 있어서, 아세트산 및 아세트산염이, 아세트산과 아세트산염의 혼합물로서 포함되는, 투석용 A제.
제6항 또는 제7항에 있어서, 아세트산 및 아세트산염이, 빙초산과 무수 아세트산나트륨의 혼합물로서 포함되는, 투석용 A제.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아세트산 및 아세트산염의 혼합물로 이루어지는 제1 원료와, 아세트산 및 아세트산염 이외의 생리적으로 이용 가능한 전해질을 포함하는 조성물로 이루어지는 제2 원료를 포함하고,
투석용 A제 중의 아세트산염의 전부가 상기 제1 원료에 포함되거나, 또는 투석용 A제 중의 아세트산염의 일부가 상기 제2 원료에도 포함되고, 또한
포도당이 상기 제2 원료의 조성물에 포함되고/되거나, 제1 원료와 제2 원료와는 별도로 포도당을 포함하는 제3 원료가 포함되는,
투석용 A제.
제9항에 있어서, 상기 제2 원료에 전해질로서 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 포함하는, 투석용 A제.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 제2 원료에 전해질로서 아세트산염 이외의 유기산염이 더 포함되는, 투석용 A제.
제11항에 있어서, 유기산염이 락트산나트륨, 글루콘산나트륨, 시트르산나트륨, 말산나트륨 및 숙신산나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 투석용 A제.
제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 수분 함량이 1.0 중량％ 이하인, 투석용 A제.
제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 투습도가 0.5 g/㎡·24 h 이하인 포장 용기에 수용되어 이루어지는, 투석용 A제.
제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 포장 용기에 건조제와 함께 수용되어 이루어지는, 투석용 A제.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 투석용 A제와, 탄산수소나트륨을 포함하는 투석용 B제를 포함하는, 2제형 투석용제.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 투석용 A제와, 탄산수소나트륨을 포함하는 투석용 B제와, 총아세트산 이온이 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만이 되는 양의 물을 혼합하는 공정을 포함하는, 중탄산 투석액의 제조 방법.
포도당, 아세트산 및 아세트산염을 포함하고, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이며, 또한 총아세트산 이온이 2 mEq/L 이상 6 mEq/L 미만인, 중탄산 투석액.