KR102363179B1

KR102363179B1 - 아세트산 및 아세트산염을 포함하는 3제형 투석용제

Info

Publication number: KR102363179B1
Application number: KR1020167011118A
Authority: KR
Inventors: 히로시 노구찌; 미찌꼬 묘세; 준야 기꾸이시; 히데유끼 아오야마; 미나 하시모또; 유스께 요시모또
Original assignee: 도미따 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2013-10-02
Filing date: 2014-10-02
Publication date: 2022-02-14
Also published as: KR20160064181A; WO2015050189A1; PH12016500571B1; JP5517322B1; MY178249A; JP2015070908A; MY176214A; PH12016500571A1; SG11201602533QA

Abstract

본 발명의 목적은, 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량을 낮은 값으로 설정가능하고, 게다가 포도당 등의 보존 안정성이 우수하며, 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있고, 또한 필요에 따라, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온 등의 미량 금속 이온 농도는 일정하게 유지하면서 중탄산 이온 농도를 임의로 변화시킬 수 있는 투석액을 조제할 수 있는 3제형 투석용제를 제공하는 것이다.
염화나트륨을 포함하는 S제와, 중탄산나트륨을 포함하는 B제와, 염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분 그리고 포도당을 포함하는 A제를 포함하는 3제형 투석용제에 있어서, A제에 아세트산 및 아세트산염을 함유시키고, 또한 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2를 만족시킴으로써, 총 아세트산 이온 농도가 2mEq/L 이상 6mEq/L 미만이 되도록 하는 중탄산 투석액이 조제 가능하게 되고, 당해 A제 중의 포도당 등의 성분의 안정성이 우수한 것에 더하여, 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있고, 또한 당해 3제형 투석용제에 따르면, 투석액의 제조 시에 S제, B제 및 A제의 첨가량을 조절함으로써, 투석액 중의 중탄산 이온 농도 및/또는 나트륨 농도를 변화시킬 수도 있다.

Description

아세트산 및 아세트산염을 포함하는 3제형 투석용제{THREE-PACK TYPE DIALYSIS AGENT CONTAINING ACETIC ACID AND ACETIC ACID SALT}

본 발명은, 아세트산 및 아세트산염을 포함하는 3제형 투석용제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 본 발명은, 투석액 중의 총 아세트산 이온 농도를 6mEq/L 미만이 되도록 조제 가능하고, 게다가 보존 안정성이 우수하며, 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있고, 또한 필요에 따라 중탄산 이온 농도를 임의로 변화시킬 수 있는 투석액을 조제할 수 있는 3제형 투석용제에 관한 것이다.

투석 요법은 신부전 환자의 치료법으로서 확립되어 있으며, 혈중 전해질 성분 농도의 조절, 요독증성 물질의 제거, 산염기 평형의 시정 등을 목적으로 하여 실시되고 있다. 이 투석 치료에 사용되는 투석액에는 복수의 성분이 포함되어 있는데, 치료의 목적에 합치하고, 또한 생체에 대한 부담이 적은 성분이 적절한 농도로 배합되어야 한다.

최근 들어, 투석액에는 산염기 평형의 시정을 위하여 탄산수소나트륨을 사용한 중탄산 투석액이 주류가 되고 있으며, 투석액을 중성으로 하기 위하여 산을 배합하는 것도 필수로 되어 있다. 또한 이들을 동일한 용기에 공존시켜 유통시키면, 용기 내에서 탄산 가스를 발생시켜 매우 불안정해지기 때문에, 투석액의 조제에 사용되는 투석용제로서 A제 및 B제의 2제로 나누어 제조하고, 사용 시에 혼합하는 것이 일반적으로 되어 있다.

통상, A제에는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, pH 조절제(산 및 임의 성분으로서의 완충제 성분) 및 포도당이 포함되어 있고, B제에는 탄산수소나트륨이 포함되어 있다. 또한 불용성염의 석출을 방지하기 위하여, B제에는 염화칼슘이나 염화마그네슘의 배합이 금기되어 있다.

종래, 이들 A제 및 B제는 폴리에틸렌 용기에 충전된 액체로서 사용되고 있었지만, 수송 비용이나 병원 내에서의 작업성이 나쁜 것(중량, 보관 공간, 폴리에틸렌 용기의 폐기 방법 등)이 문제가 되어, 오늘날에는, 사용 시에 물과 혼합되는 분말상의 투석용제가 실용화되어 있다.

분말상의 투석용제는, 당초에는 전해질 및 pH 조절제를 포함하는 A-1제와, 포도당만을 포함하는 A-2제, 탄산수소나트륨을 포함하는 B제의 3제로 구성되어 있었지만, 현재로서는 A-1제와 A-2제가 조합되어, A제 및 B제를 포함하는 2제형이 주류가 되고 있다.

오늘날에는, 중탄산 투석용제는, 임상에 있어서 투석액으로서 사용할 때, 이하와 같은 조성 및 농도가 되도록 처방되어 있다.

투석액은, 투석 치료 시에, 액체형의 A제, 또는 분말형의 A제를 용해시켜 얻어지는 A액, 또는 분말형의 A-1제 및 A-2제를 용해시켜 얻어지는 A액과, 액체형의 B제, 또는 분말형의 B제를 용해시켜 얻어지는 B액을 희석, 혼합하여 사용되고 있는데, 상술한 바와 같이 중탄산 투석액에서는, 산 및 탄산수소나트륨의 공존에 의하여, 시간의 경과에 따라 탄산 가스가 발생하고, 동시에 pH도 상승하여 불용성의 탄산칼슘 등을 생성해 버리는 경우가 있다. 이 현상에 의하여, 치료에 유효한 칼슘 농도가 감소하거나, 투석 장치의 배관이나 호스에 결정이 부착되거나 하는 것이 문제가 되고 있다.

한편, pH 조절제로서는 아세트산이 장기간에 걸쳐 사용되어 왔지만, 최근 들어, 아세트산의 말초혈관 확장 작용이나 심기능 억제 작용, 염증성 사이토카인의 유발, 아세트산 불내증의 환자에 대한 부담이 문제시되고 있었다. 즉, 아세트산은, 단시간에 대사되기 때문에 생체에의 축적은 없지만, 심기능 억제, 모세혈관 확장 효과가 있어, 결과적으로 혈압을 저하시키는 작용을 갖고 있다. 투석 치료는 체내의 수분을 제거하기 위한 치료이기 때문에, 투석 중 및 투석 후에는 수분 제거에 의한 혈압 저하가 필연적으로 일어나 버린다. 그것을 방지하기 위하여, 수분 제거 조절이나 승압제의 투여 등의 대처 요법이 병용되는 경우가 많이 있다. 이들 작용에 의한 증상 발현의 유무는 환자마다 상이한 점에서, 투석액에 포함되는 아세트산의 농도도 기인하고 있다고도 생각되어진다. 최근 들어, 이러한 상황을 타개하기 위한 하나의 방법으로서 무아세트산(아세테이트 프리) 투석이라는 방법이 제창되게 되었다.

따라서 오늘날에는, 아세트산 대신 시트르산을 pH 조절제로서 배합한 것이 시판되며, 임상 사용되도록 되어 있다(예를 들어 특허문헌 1 내지 4 참조). 그러나 시트르산은 강한 킬레이트 작용을 갖기 때문에, 투석액 중의 칼슘의 일부분을 킬레이트하여 이온화 칼슘 농도를 낮춰 버리는 점, 아세트산보다도 강산이기 때문에, 농후액인 A액의 pH가 낮아져 용해 장치나 투석 장치의 부품 부식의 우려가 있는 점, 반대로 A액의 pH를 높게 하기 위하여 유기산염을 많이 배합하면, 시트르산칼슘의 결정이 석출되어 조성에 영향을 미치는 점 등의 문제점을 갖고 있다. 즉, 시트르산은 알칼리 토금속과 킬레이트하기 쉬우므로, 투석액 성분 중의 칼슘이나 마그네슘과 킬레이트한다. 이 작용은 특히 칼슘에 대하여 강한 것인데, 투석 치료에 있어서는 칼슘량의 조절이 매우 중요하므로, 킬레이트에 의한 이온화 칼슘 농도의 감소는 환자의 칼슘 수지에 크게 영향을 미친다는 결점이 있다. 예를 들어 시트르산과 칼슘이 투석액 중에서 거의 동일한 농도(이온 당량비)로 포함되어 있는 경우, 35％ 정도의 칼슘이 킬레이트되고, 그만큼 투석액 중의 이온화 칼슘 농도가 감소하여, 결과적으로 혈중 칼슘 농도의 조절이 곤란해져 버린다. 또한 시트르산도 투석에 의하여 체내에 들어가기 때문에, 혈중에서 시트르산과 칼슘이 결합함으로써 난용성의 시트르산칼슘이 생성되어 혈관 내에 침착할 우려가 있고, 또한 시트르산과 칼슘이 동시에 혈중에 들어간 후의 그들 성분의 동태가 명확하지 않음으로써, 투석 환자에 있어서 중요한 체내의 칼슘 관리가 곤란해질 것도 우려되고 있다. 또한 시트르산에 의한 이온화 칼슘 농도의 저하는 심근이나 혈관 평활근의 이완을 촉진하여 저혈압을 초래하는 점, 시트르산의 항응고 작용에 의하여 출혈 경향이 있는 환자에게는 사용하기 어려운 점에서도 문제가 있다.

또한 시트르산은 고체이기 때문에 통상의 취급에 있어서는 취급하기 쉽지만, 농후액은 강산성이기 때문에, 분말상으로 보관하고 있더라도 부분적인 흡습이 있었을 경우에는 염화수소 가스가 발생하기 쉬워져, 용해 장치 등의 부분적인 금속 부식이나 수지 열화 등을 발생시키는 경우도 있다. 예를 들어 특허문헌 1은, 시트르산을 사용함으로써 불용성 화합물의 생성 방지나 탄산칼슘의 침전 억제, 포도당의 분해를 방지할 수 있는 무아세트산의 분말형 투석용제에 대하여 기재하고 있지만, 이는, 시트르산을 pH 2.2 내지 2.9라는 한정된 범위에서 사용함으로써 달성되는 것이다. 이 한정된 pH 범위에서는, 용해 장치나 투석 장치의 부식의 우려가 있는 점에서 문제가 있으며, 또한 시트르산의 강한 킬레이트 작용에 의하여 이온화 칼슘 농도가 낮아져, 상기와 같이 치료 효과에 영향을 미칠 우려도 있다.

그 때문에, 아세트산 이외의 산 성분으로서 시트르산을 사용하는 것은 최적이라고는 할 수 없으며, 또한 시트르산 이외의 유기산으로서 락트산이나 말산, 푸마르산, 글루콘산 등의 생체에 안전한 물질의 사용도 생각되지만, 만성적인 사용에 있어서의 투석 후의 체내에서의 거동에 대해서는 명확해져 있지 않은 점에서, 최대한 사용량을 저감시키는 것, 나아가 이들 산 성분에 의한 투석액 조제 장치나 투석 장치에 대한 영향도 고려하는 것이 중요하다.

한편, 상술한 바와 같이, 시트르산 등은 강한 킬레이트 작용으로부터 이온화 칼슘 농도를 낮춰 버릴 것이 우려되지만, 엄밀히 말하면 아세트산도 이온화 칼슘 농도를 낮추고 있다. 아마도 아세트산의 대사가 빠른 점에서 임상상의 문제는 경시되어 왔지만, 실제로는 pH 조절제로서 염산을 사용한 것보다도 투석액으로 했을 때의 이온화 칼슘의 농도는 낮아지고, 아세트산의 함량이 증가함에 따라, 더욱 이온화 칼슘 농도는 낮아진다. 일반적으로는 알려져 있지 않은 점인데, 아세트산의 함량이 많으면, 시트르산 정도는 아니지만 투석액 중의 이온화 칼슘 농도를 낮추는 요인이 되는 것은 확실하다. 이러한 점에서도, 아세트산 함량은 적은 쪽이 바람직한 것은 명확하다.

지금까지 일본 내에서 판매되고 있는 아세트산 함유의 투석용 A제는, 액체, 고체를 막론하고, 총 아세트산 함량은 모두 8mEq/L 이상, 또한 아세트산 1에 대하여 아세트산나트륨의 비율이 2.2 이상이 되어 있으며, 그 미만의 것은 사용되고 있지 않다. 이 조건에 있어서는, A액의 pH가 4.7 이상이 되는 점에서, 액체 제제의 제조 면에서 보면 투석액 조제 장치가 부식되기 어려워, 취급하기 쉽다는 장점이 있다.

일본 내에서 8mEq/L 이상의 처방이 되어 있는 이유는, 과거의 아세테이트 투석액(중탄산나트륨을 사용하지 않고 아세트산나트륨이 30mEq/L 이상 배합되어 있음)으로부터 중탄산 투석액으로 변화되었을 때, 중탄산의 장점과 아세테이트의 장점, 즉, 직접 혈액의 중탄산 이온을 시정하는 것과, 아세테이트의 대사를 거쳐 천천히 중탄산 이온을 시정하는 것의 장점을 겸비한 처방으로 했기 때문이다.

한편, 일본 외에서는 액체 제제(A액)가 주로 판매되고 있다. 일본 내에 있어서는, 아세트산나트륨은 알칼리화제의 일부로서 사용되고 있지만, 일본 외에서는 B제의 탄산수소나트륨만이 알칼리화제로서 사용되고 있기 때문에, 아세트산나트륨은 사용되고 있지 않다. 그러므로 아세트산 성분으로서는, 주로 통상 4mEq/L 이하가 되는 양의 아세트산만을 pH 조절제로서 사용하고 있다.

그러나 상기와 같이 아세트산나트륨이 포함되지 않는 경우에는, A액의 pH는 3 이하가 되어, 투석액 조제 장치나 투석 장치의 금속 부재의 부식이나 피부에 대한 강한 자극 등의 악영향을 초래한다. 최근 들어, A액(A제 분말을 용해시켜 조제한 것도 포함함)의 pH가 3 이하인 것이 시판된 것에 의하여, 투석액 조제 장치 제조사도, 부식에 강한 내산성의 소재를 부품으로서 사용하는 것으로 대응하고는 있지만, 그들 소재는 고가이기 때문에 경제적으로 바람직하지 않다.

또한 아세트산을 포함하는 투석액에서는, 액체라 하더라도 대량으로 취급하는 투석 시설에 있어서는, 매우 아세트산 냄새가 강하여 불쾌한 점에서, 제조 시나 사용 시에 가능한 한 투석용제가 개방계가 되지 않도록 하는 고안도 필요해진다.

다음으로, 일본 내에서는 투석용제의 분말화의 흐름으로부터 분말 제제가 주류가 되고, 분말화에 대응한 중탄산 투석용제에 관한 특허도 다수 개시되어 있다. 예를 들어 특허문헌 5에는, 분말상의 투석용 A제에 있어서는, 아세트산에 대하여 아세트산나트륨의 비율(몰비)이 1.56 내지 3.29, 바람직하게는 2.49 내지 3.29 배합하면, 아세트산나트륨이 아세트산을 흡착하기 쉽고, 휘발되기 어려운 점에서, 분말 제제의 제조가 보다 용이해지는 것이 기재되어 있다. 그러나 특허문헌 5가 개시하는 기술에서도, 최종적으로 조제되는 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량은 8mEq/L 이상이 상정되어 있다.

이 외에도, 아세트산에 대하여 아세트산나트륨이 2배 초과 5배 이하로 배합되는 것이 통례이며, 예를 들어 시판품인 림팩 TA-1은 2.2배(아세트산 2.5mEq/L: 아세트산나트륨 5.5mEq/L), 킨달리 2E는 3배(아세트산 2mEq/L: 아세트산나트륨 6mEq/L), 하이솔브 F는 4.5배(아세트산 2mEq/L: 아세트산나트륨 9mEq/L), 하이솔브 D는 5배(아세트산 2mEq/L: 아세트산나트륨 10mEq/L)로 되어 있다. 과거의 처방의 변천은 제쳐 두더라도, 아세트산에 대한 아세트산나트륨의 비율이 2배 이하인 것이 개시되어 있지 않은 것은 아세트산 냄새의 문제가 있었기 때문이다. 즉, 3배, 4배로 아세트산나트륨의 비율이 높아질수록, 분말 제제로서의 아세트산 냄새는 저감된다. 반대로 2배에 근접하거나, 2배 이하로 되면 견디기 어려울 만큼의 아세트산 냄새가 발생하여, 실용 가능한 것이 아니게 된다.

이와 같이 일본 내외를 통틀어도, 아세트산을 사용하는 투석액에 있어서는, 총 아세트산 이온 함량이 4mEq/L 이하, 또는 8mEq/L 이상인 것이 사용되는 데 그치고 있으며, 고체상 A제를 물에 용해시켜 얻어진 A액(농축액)의 pH가 4 정도가 되도록 설정되고, 또한 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량이 4 내지 8mEq/L가 되도록 설정되어 있는 투석용제는 존재하고 있지 않다.

유일하게, 특허문헌 6에 있어서, 아세트산과 아세트산나트륨을 사용하고, 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량이 최대 5mEq/L가 바람직한 것이 개시되어 있다. 그러나 특허문헌 6에는, 기본 농축물(탄산수소나트륨, 염화나트륨 및 아세트산나트륨)과 개별 농축물(나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 염산/또는 아세트산, 포도당)이 개시되어 있으며, 기본 농축물과 개별 농축물을 합한 최종 투석액에서는, 아세테이트/나트륨의 몰비는 0.03 이하라 되어 있다. 즉, 투석액 중의 나트륨 함량이 일반적으로 설정되어 있는 140mEq/L이면, 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량이 4.2mEq/L 이하에 상당한다. 또한 기본 농축물에 배합하는 아세트산나트륨은, 아세테이트/나트륨으로서 0.03 미만이라 되어 있으며, 이후로도, 투석액 중의 아세트산 이온 함량이 4mEq/L 정도 미만인 것이 나타나 있다. 즉, 특허문헌 6은, 그 실태로서는, 총 아세트산 이온 함량이 4mEq/L 정도 미만이 되는 투석액의 제조에 유효해지는 투석용제가 개시되어 있는 데 그치고 있다.

또한 특허문헌 6의 투석용제는, 환자 개개인이 선택할 수 있는 다양한 개별 농축물의 제공을 가능케 하는 것이며, 그의 아세트산나트륨의 배합 목적은, 기본 농축물의, 저온 시에 있어서의 안정성, 보존성의 향상이다. 즉, 기본 농축물 중의 소량의 아세트산나트륨은 탄산수소나트륨의 용해성을 높이고, 그의 침전물 생성을 억제한다고 되어 있다.

즉, 특허문헌 6의 투석용제는, 환자 개개인에 따른 다양한 처방 투석(칼슘, 마그네슘, 칼륨 등)을 가능케 하는 것으로서, 상당히 복잡한 시스템을 필요로 하는 것이며, 아세트산과 아세트산염이 각각 상이한 제제에 배합되도록 설계되어 있기 때문에, 일반적인 A제 및 B제로 이루어진 2제형, 또는 A-1제, A-2제, B제로 이루어진 3제형 투석용제와는, 그의 제형, 투석액의 조제법의 관점에서 상이하다. 또한 특허문헌 6에서는, 투석용제의 아세트산 냄새를 저감시키기 위한 기술적 수단에 대해서는 전혀 검토되어 있지 않다. 또한 특허문헌 6의 투석용제에서는, 개별 농축액으로 하는 것은 염산 또는 아세트산을 포함하고, 또한 염기성 성분을 포함하지 않기 때문에, pH가 3 이하라는 강한 산성에 노출되게 되기 때문에, 투석액 제조 장치의 부식의 문제, 포도당 등의 안정성에 있어서도 결코 양호한 제제라고는 할 수 없다.

이상과 같이, 일반적인 2제형 투석용제로서 범용되고 있는 A제(전해질, 산, 포도당 등), B제(탄산수소나트륨)의 조합에 있어서는, 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량이 4 내지 8mEq/L가 되는 것은 존재하지 않으며, 더구나 분말상의 투석용제에 대해서는 강한 아세트산 냄새로 인하여 실용적인 것은 없었다. 또한 종래의 3제형 투석용제로서 범용되고 있는 A-1제(전해질·산), A-2제(포도당), B제(탄산수소나트륨)의 조합에 있어서도, 상기 문제점은 전적으로 마찬가지였다.

실제로, 일본 내외를 통틀어도, 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량이 8mEq/L 미만이 되도록 설정된 분말상의 투석용제를 실제의 실용화에 성공시킨 사례는 전무하다. 이는, 분말상의 투석용제로서 유동성이나 안정성, 아세트산 냄새의 관점에서 임상 사용을 견디어 낼 수 있는 제품화가 곤란하기 때문이라 생각된다. 예를 들어 아세트산은, 자극적인 냄새가 있는 점에 있어서 환경에의 영향이 크다. 임상에 있어서의 투석액 조제는 일반적으로 임상 공학 기사가 행하게 되는데, 자극적인 냄새에 수반하는 불쾌감이 발생한다는 점에서 문제가 있다. 따라서 이러한 문제점에 대해서도 충분히 고려하면서, 최적의 처방을 알아낼 필요가 있다.

최근 들어, 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량이 낮을수록 생리적으로 바람직하고, 6mEq/L 미만 또는 4mEq/L 미만이 바람직하다고도 학회 등에서 보고되어 있으며, 낮은 총 아세트산 이온 함량으로 설정할 수 있는 투석용제의 개발이 더욱 더 강하게 요구되고 있다. 이와 같이 총 아세트산 이온 함량을 낮게 억제함으로써, 아세트산은 다른 유기산보다도 대사 속도가 빠르고, 또한 함량도 종래품보다 적기 때문에, 투석 중에 환자의 혈중 아세트산 농도를 거의 높이지 않고 투석 시의 혈압 저하 등의 증상 발현을 억제할 수 있어, 안전성이 현저히 향상된다고 생각되고 있다. 단, 학회 등에서 보고되어 있는, 총 아세트산 이온 함량이 낮은 투석액은, 총 아세트산 이온 함량이 8mEq/L로 설정된 투석용 A제의 아세트산 및 아세트산나트륨의 첨가량을 단순히 각각 1/2로 변경하여 조제하고 있기 때문에, 투석액의 pH가 필연적으로 높아진다는 결점이 있다. 이러한 고pH의 투석액에서는, 계속적인 사용은 환자의 혈관 석회화를 초래할 것이 우려되며, 나아가 투석액 조제 장치나 투석 장치에의 칼슘 침착의 문제도 있다.

한편, 본원의 출원인은, 미량 금속 이온 농도를 일정하게 유지하면서, 환자의 병태에 따라 중탄산 이온 농도를 임의로 변화시킬 수 있는 투석액을 조제하기 위한 3제형 투석용제, 및 당해 투석액의 조제 장치에 대하여 개발하였다(특허문헌 7 참조). 이와 같이, 중탄산 이온 농도를 임의로 변화시킬 수 있는 3제형 투석용제이며, 또한 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량을 낮은 값으로 설정 가능하고, 게다가 A제의 보존 안정성이 우수하며, 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있는 제제 기술을 개발할 수 있으면, 투석 환자뿐만 아니라 투석 요법의 종사자에게 희소식을 가져다 주게 된다.

일본 특허 공개 제2003-104869호 공보 (2003.04.09) 국제 공개 제2005/094918호 (2005.10.13) 일본 특허 공개 제1998-087478호 공보 (1998.04.07) 국제 공개 제2010/112570호 (2010.10.07) 일본 특허 공개 제1995-024061호 공보 (1995.01.27) 일본 특허 공개 제1994-245995호 공보 (1994.09.06) 일본 특허 제5099464호 공보 (2012.10.05)

본 발명의 목적은, 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량을 낮은 값으로 설정가능하고, 게다가 포도당 등의 보존 안정성이 우수하며, 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있고, 또한 필요에 따라, 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온 등의 미량 금속 이온 농도는 일정하게 유지하면서 중탄산 이온 농도를 임의로 변화시킬 수 있는 투석액을 조제할 수 있는 3제형 투석용제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하고자 예의 연구를 거듭한 결과, 염화나트륨을 포함하는 S제와, 중탄산나트륨을 포함하는 B제와, 염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분, 그리고 포도당을 포함하는 A제를 포함하는 3제형 투석용제에 있어서, A제에 아세트산 및 아세트산염을 함유시키고, 또한 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2를 만족시킴으로써, 총 아세트산 이온 농도가 2mEq/L 이상 6mEq/L 미만이 되도록 하는 중탄산 투석액이 조제 가능하게 되고, 당해 A제 중의 포도당 등의 성분의 안정성이 우수한 것에 더하여, 아세트산 냄새를 저감시킬 수 있음을 알아내었다. 또한 당해 3제형 투석용제에 따르면, S제와 A제를 동시에 용해시켜 일반적인 2제형 투석제로서 사용할 수 있음은 물론이지만, 또한 특허문헌 7과 같이 투석액의 제조 시에 S제, B제 및 A제의 첨가량을 조절함으로써, 투석액 중의 중탄산 이온 농도 및/또는 나트륨 농도를 변화시키는 것도 가능해진다. 본 발명은, 이러한 지견에 기초하여 재차 검토를 거듭함으로써 완성한 것이다.

즉, 본 발명은 하기에 게재한 형태의 발명을 제공한다.

항 1. 염화나트륨을 포함하는 S제와, 중탄산나트륨을 포함하는 B제와, 염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분, 그리고 포도당을 포함하는 A제를 포함하는, 투석액을 조제하기 위한 3제형의 투석용제이며,

상기 A제가 아세트산 및 아세트산염을 포함하고, 또한 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이고,

총 아세트산 이온이 2mEq/L 이상 6mEq/L 미만인 투석액의 조제에 사용되는 3제형 투석용제.

항 2. 상기 A제에 있어서의 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:1 내지 1.5인, 항 1에 기재된 3제형 투석용제.

항 3. 총 아세트산 이온이 2mEq/L 이상 5mEq/L 이하인 투석액의 조제에 사용되는, 항 1 또는 2에 기재된 3제형 투석용제.

항 4. 상기 A제를, 최종적으로 조제되는 투석액 중의 각 성분 농도의 175배로 농축한 수용액의 상태로 했을 때, pH가 3.9 내지 4.7을 나타내는, 항 1 내지 3 중 어느 하나에 기재된 3제형 투석용제.

항 5. 상기 아세트산염이 아세트산의 알칼리 금속염인, 항 1 내지 4 중 어느 하나에 기재된 3제형 투석용제.

항 6. 상기 A제가, 아세트산, 아세트산염, 염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 생리적으로 이용 가능한 전해질 성분을 더 포함하는, 항 1 내지 5 중 어느 하나에 기재된 3제형 투석용제.

항 7. 상기 전해질로서, 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 포함하는, 항 6에 기재된 3제형 투석용제.

항 8. 상기 A제가, 상기 전해질로서, 아세트산염 이외의 유기산염을 더 포함하고/거나, pH 조절제로서, 아세트산 이외의 유기산을 포함하는, 항 6 또는 7에 기재된 3제형 투석용제.

항 9. 상기 A제가 고체상인, 항 1 내지 8 중 어느 하나에 기재된 3제형 투석용제.

항 10. 상기 A제가 고체상이고, 또한 상기 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘이 건조물 또는 무수물인, 항 6에 기재된 3제형 투석용제.

항 11. 상기 아세트산 및 아세트산염이 혼합물로서 포함되는, 항 9 또는 10에 기재된 3제형 투석용제.

항 12. 상기 아세트산 및 아세트산염의 적어도 일부가 2아세트산 알칼리 금속염의 형태로 포함되는, 항 9 내지 11 중 어느 하나에 기재된 3제형 투석용제.

항 13. 상기 2아세트산 알칼리 금속염이 2아세트산나트륨 및/또는 2아세트산칼륨인, 항 12에 기재된 3제형 투석용제.

항 14. 상기 유기산염이, 락트산나트륨, 글루콘산나트륨, 시트르산나트륨, 말산나트륨 및 숙신산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 항 8에 기재된 3제형 투석용제.

항 15. 상기 유기산이, 락트산, 글루콘산, 글루코노델타락톤, 시트르산, 말산 및 숙신산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 항 8에 기재된 3제형 투석용제.

항 16. 상기 A제가, 아세트산 및 아세트산염의 혼합물을 포함하는 제1 원료와, 아세트산 및 아세트산염 이외의 생리적으로 이용 가능한 전해질을 포함하는 조성물을 포함하는 제2 원료를 포함하고,

상기 A제 중의 아세트산염의 전부가 상기 제1 원료에 포함되거나, 또는 투석용 A제 중의 아세트산염의 일부가 상기 제2 원료에도 포함되고, 또한

포도당이 상기 제2 원료의 조성물에 포함되고/거나, 제1 원료와 제2 원료와는 별도로 포도당을 포함하는 제3 원료가 포함되는, 항 9 내지 15 중 어느 하나에 기재된 3제형 투석용제.

항 17. 상기 제2 원료에 전해질로서, 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 포함하는, 항 16에 기재된 3제형 투석용제.

항 18. 상기 제2 원료에 전해질로서, 아세트산염 이외의 유기산염이 더 포함되는, 항 16 또는 17에 기재된 3제형 투석용제.

항 19. 상기 S제, B제 및 A제가, 투습도가 0.5g/㎡·24h 이하인 포장 용기에 수용되어 이루어지는, 항 9 내지 18 중 어느 하나에 기재된 3제형 투석용제.

항 20. 상기 S제, B제 및 A제가 포장 용기에 건조제와 함께 수용되어 이루어지는, 항 9 내지 19 중 어느 하나에 기재된 3제형 투석용제.

항 21. 사용 시에 S제, B제 및 A제의 첨가량을 조절함으로써, 투석액 중의 중탄산 이온 농도 및/또는 나트륨 농도를 변화시켜 사용되는, 항 1 내지 20 중 어느 하나에 기재된 3제형 투석용제.

항 22. 투석액을 조제하는 방법으로서,

염화나트륨을 포함하는 S제와,

중탄산나트륨을 포함하는 B제와,

염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분, 아세트산, 아세트산염, 그리고 포도당을 포함하고, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2인 A제를,

총 아세트산 이온이 2mEq/L 이상 6mEq/L 미만이 되는 양의 물과 혼합하는 혼합 공정을 포함하는, 투석액의 조제 방법.

항 23. 상기 혼합 공정에 있어서, 투석 처치 중에, 환자의 병태에 따라 중탄산 이온 농도를 변화시키고, 또한 나트륨 이온 농도는 일정하게 유지되도록 투석액을 조제하는, 항 22에 기재된 투석액의 조제 방법.

항 24. 상기 혼합 공정에 있어서, 투석 처치 중에, 환자의 병태에 따라 중탄산 이온 농도를 변화시키고, 동시에 나트륨 이온 농도를 변화시키도록 투석액을 조제하는, 항 22에 기재된 투석액의 조제 방법.

본 발명의 3제형 투석용제는, 총 아세트산 이온 농도가 6mEq/L 미만이 되도록 중탄산 투석액을 조제할 수 있으므로, 투석 시의 혈압 저하 등의 증상 발현을 억제할 수 있어, 안전성을 현저히 향상시키는 것이 가능해지고, 나아가 투석액 중에서 이온화 칼슘 농도가 저하되는 것을 효과적으로 억제할 수도 있다. 또한, 본 발명의 3제형 투석용제에 있어서의 A제는, 포도당 등의 다른 함유 성분의 안정성의 향상, 및 아세트산 냄새의 저감이 도모되어 있으며, 나아가 투석액 조제 장치나 투석 장치의 부식도 억제할 수 있으므로, 품질의 향상, 의료 현장에서의 사용 환경의 개선 등이 도모되어, 의료 현장에서의 조작성이 현저히 향상되어 있다.

특히, 본 발명의 3제형 투석용제에 있어서의 A제에 대하여, 투석액 중의 총 아세트산 이온 농도가 2 내지 5mEq/L가 되도록 설정하고, 또한 아세트산:아세트산염의 몰비를 1:1 내지 1.5 정도로 설정함으로써, 고체상 A제를 물에 용해시켜 얻어진 A액(농축액)의 pH 또는 액체상 A제의 pH를 4.4 부근으로 할 수 있어, 한층 더 임상적으로 안전하고, 또한 제조 및 품질적으로도 안정성이 우수한 3제형 투석용제를 제공하는 것이 가능해진다.

이와 같이, 본 발명에 따르면, 총 아세트산 이온 농도가 6mEq/L 미만이 되도록 중탄산 투석액을 조제할 수 있어, 종래의 투석용제보다도 임상적으로 유용하고, 또한 보존성이나 핸들링의 관점에서도 우수한 3제형 투석용제를 제공할 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면, 특허문헌 7과 같이 투석액의 제조 시에 필요에 따라 S제, B제 및 A제의 첨가량을 조절함으로써, 투석액 중의 중탄산 이온 농도 및/또는 나트륨 농도를 자유로이 변화시킬 수도 있다. 예를 들어 본 발명에 따르면, 투석액 중의 칼륨 이온, 칼슘 이온, 마그네슘 이온 등의 미량 금속 이온 농도를 일정하게 유지하면서 중탄산 이온 농도를 자유로이 변화시킴과 함께, pH를 최적의 범위로 제어할 수 있으므로, 환자의 병태에 적합한 대사성 아시도시스(acidosis)의 시정이 가능해진다. 그로 인하여, 본 발명은 투석 환자의 사망이나 입원의 위험성을 저감시킬 수 있어, 앞으로의 투석 치료에 있어서 극히 유용하다.

본 명세서에 있어서, 수치 범위를 나타내는 「내지」의 표시는, 그의 좌측에 부기되어 있는 수치 이상이면서, 그의 우측에 부기되어 있는 수치 이하인 것을 나타내며, 예를 들어 수치 범위 「X 내지 Y」의 표기는, X 이상 Y 이하인 것을 의미한다.

본 발명은, 중탄산 투석액을 조제하기 위한 3제형 투석용제이며, 염화나트륨을 포함하는 S제와, 중탄산나트륨을 포함하는 B제와, 염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분을 포함하는 A제를 포함하고, 당해 A제가 아세트산 및 아세트산염을 포함하고, 또한 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이고, 총 아세트산 이온이 2mEq/L 이상 6mEq/L 미만인 투석액의 조제에 사용되는 것을 특징으로 한다. 이하, 본 발명의 3제형 투석용제에 대하여 상세히 설명한다.

S제

S제에는 염화나트륨이 포함된다. S제에는, 염화나트륨 이외의 전해질 성분이 포함되어 있지 않은 것이 바람직하며, 함유 성분이 실질적으로 염화나트륨만을 포함하는 것이 적합하다. S제는, 고형상 또는 수용액 중 어느 형태로 제공될 수도 있지만, 수송이나 보관의 용이성의 관점에서 고형상인 것이 바람직하다. 고형상의 S제의 형상으로서는, 구체적으로는 분말제, 과립제 등을 들 수 있다. 본 명세서에 있어서, 고형상의 S제를 「고형 S제」, 수용액의 S제를 「액상 S제」라 표기하는 경우도 있다.

액상 S제를 채용하는 경우, 액상 S제에 포함되는 염화나트륨의 함량에 대해서는, 예를 들어 8 내지 32g/100ml, 바람직하게는 26 내지 32g/100ml, 더 바람직하게는 30 내지 31g/100ml를 들 수 있다.

S제를 유통시킬 시에 수용하는 포장 용기에 대해서는 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 A제를 수용하는 포장 용기와 마찬가지의 것을 들 수 있다.

B제

B제에는 중탄산나트륨이 포함된다. B제에는, 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분이 포함되어 있지 않은 것이 바람직하며, 함유 성분이 실질적으로 중탄산나트륨만을 포함하는 것이 적합하다. B제도, S제와 마찬가지로 고형상 또는 수용액 중 어느 형태로 제공될 수도 있지만, 수송이나 보관의 용이성의 관점에서 고형상인 것이 바람직하다. 고형상의 B제의 형상으로서는, 구체적으로는 분말제, 과립제 등을 들 수 있다. 본 명세서에 있어서, 고형상의 B제를 「고형 B제」, 수용액의 B제를 「액상 B제」라 표기하는 경우도 있다.

액상 B제를 채용하는 경우, 액상 B제에 포함되는 중탄산나트륨의 함량은, 최종적으로 얻어지는 투석액에 있어서 원하는 중탄산 이온 농도를 만족시킬 수 있는 양이면 되는데, 예를 들어 7 내지 12g/100ml, 바람직하게는 8 내지 12g/100ml, 더 바람직하게는 9 내지 11g/100ml를 들 수 있다.

B제를 유통시킬 시에 수용하는 포장 용기에 대해서는 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 A제를 수용하는 포장 용기와 마찬가지의 것을 들 수 있다.

A제

A제에는 염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분이 포함된다. 또한 당해 A제에는 전해질 성분으로서, 적어도 아세트산 및 아세트산염이 포함되고, 또한 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이다.

A제에 포함되는 아세트산은 빙초산일 수도 있다. 또한 A제에 포함되는 아세트산염으로서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 아세트산의 알칼리 금속염; 아세트산칼슘, 아세트산마그네슘 등의 아세트산의 알칼리 토금속염 등을 들 수 있다. 이들 아세트산염 중에서도, 다년간의 사용 실적에 의한 안전성, 비용의 관점에서, 바람직하게는 아세트산의 알칼리 금속염, 더 바람직하게는 아세트산나트륨을 들 수 있다. 또한 이들 아세트산염은 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

또한 A제가 고체상인 경우, 포함되는 아세트산 및 아세트산염은, 그의 적어도 일부가 알칼리 금속 디아세테이트(alkali metal diacetate; "2아세트산 알칼리 금속염"이라고도 함)의 형태일 수도 있다. 2아세트산 알칼리 금속염이란, 아세트산 알칼리 금속염 1몰과 아세트산 1몰이 복합화된 복합체(MH(C₂H₃O₂)₂; M은 알칼리 금속 원자를 나타냄)이며, 2아세트산 알칼리 금속염 1몰로부터는 아세트산염(아세트산 알칼리 금속염) 1몰과 아세트산 1몰이 공급되게 된다. 2아세트산 알칼리 금속염으로서는, 구체적으로는 나트륨 디아세테이트(sodium diacetate; "2아세트산나트륨"이라고도 함), 칼륨 디아세테이트(potassium diacetate; "2아세트산칼륨"이라고도 함) 등을 들 수 있다. 이들 2아세트산 알칼리 금속염은 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 2아세트산 알칼리 금속염 중에서도, 바람직하게는 2아세트산나트륨을 들 수 있다.

A제는 아세트산 및 아세트산염을, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2를 만족시키도록 함유한다. 이러한 몰비를 만족시킴으로써, 투석액 중의 총 아세트산 이온 농도를 6mEq/L 미만으로 설정하더라도, 고체상 A제를 물에 용해시켜 얻어진 A액(농축액)의 pH 또는 액체상 A제의 pH를 3.9 내지 4.7 정도로 조제할 수 있어, 투석액 조제 장치나 투석 장치의 부식을 억제하는 것이 가능해진다. 또한 이러한 몰비를 만족시킴으로써, A제의 보존 안정성을 높이고, 나아가 아세트산 냄새의 저감을 도모하는 것도 가능해진다.

A제에 있어서의 아세트산과 아세트산염의 비율로서는, 투석용 A제의 보존 안정성의 향상, 아세트산 냄새의 저감, 및 투석액 조제 장치나 투석 장치의 부식 억제 등의 작용을 한층 더 효과적으로 발휘시킨다는 관점에서, 아세트산:아세트산염의 몰비가, 바람직하게는 1:0.75 내지 1.75, 보다 바람직하게는 1:0.75 내지 1.5, 더 바람직하게는 1:1 내지 1.5, 특히 바람직하게는 1:1 내지 1.25를 들 수 있다. 여기서, 상술한 바와 같이, 2아세트산 알칼리 금속염은 아세트산 1몰과 아세트산 알칼리 금속염 1몰의 복합체이므로, 아세트산 및 아세트산염의 적어도 일부로서 2아세트산 알칼리 금속염을 사용하는 경우이면, 2아세트산 알칼리 금속염 1몰에서 유래되는 아세트산과 아세트산염은 각각 1몰로서 계산된다. 즉, 예를 들어 아세트산 및 아세트산염이 2아세트산 알칼리 금속염만으로 이루어진 경우에는, 아세트산:아세트산염의 몰비는 1:1이 된다. 또한 예를 들어 아세트산 및 아세트산염이, 2아세트산 알칼리 금속염 X몰, 아세트산 Y몰 및 아세트산염 Z몰을 포함하는 경우에는, 아세트산:아세트산염의 몰비는 1:(X+Z)/(X+Y)가 된다.

A제에 포함되는 아세트산과 아세트산염의 함량에 대해서는, 고체상 또는 액체상인지에 따라 적절히 설정하면 되지만, 통상, 최종적으로 조제되는 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량이 2mEq/L 이상 6mEq/L 미만, 바람직하게는 2mEq/L 이상 5.5mEq/L 이하, 더 바람직하게는 2mEq/L 이상 5mEq/L 이하가 되도록 설정된다. 이와 같이, 본 발명의 투석용 A제에 따르면, 종래의 투석용제에서는 실현할 수 없는 수준으로까지 투석액 중의 총 아세트산 이온 함량을 낮게 설정할 수 있으므로, 투석 시에 아세트산 이온에 의하여 유발되는 혈압 저하 등의 증상 발현을 억제할 수 있어, 안전성을 현저히 향상시키는 것이 가능해진다.

또한 A제에는 아세트산 및 아세트산염 이외에, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 염화물 이온, 시트르산 이온, 락트산 이온, 글루콘산 이온, 숙신산 이온, 말산 이온 등의 공급원이 되는 전해질 성분이 1종 또는 2종 이상 포함되어 있을 수도 있다. A제에 포함되는 전해질 성분(아세트산 및 아세트산염 이외)으로서, 적어도 염화물 이온, 마그네슘 이온 및 칼슘 이온의 공급원이 되는 것이 포함되어 있는 것이 바람직하며, 이들에 더하여, 칼륨 이온의 공급원이 되는 것이 더 포함되어 있는 것이 보다 바람직하다.

마그네슘 이온의 공급원으로서는 마그네슘염을 들 수 있다. A제에 사용되는 마그네슘염에 대해서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 염화마그네슘, 락트산마그네슘, 시트르산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 숙신산마그네슘, 말산마그네슘 등을 들 수 있다. 이들 마그네슘염 중에서도, 염화마그네슘은 물에 대한 용해도가 높기 때문에, 마그네슘의 공급원으로서 적절히 사용된다. 이들 마그네슘염은 수화물의 형태일 수도 있고, 또한 수화물을 건조에 의하여 탈수시킨 형태일 수도 있다. 또한 이들 마그네슘염은 1종을 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

칼슘 이온의 공급원으로서는 칼슘염을 들 수 있다. A제에 사용되는 칼슘염으로서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 염화칼슘, 락트산칼슘, 시트르산칼슘, 글루콘산칼슘, 숙신산칼슘, 말산칼슘 등을 들 수 있다. 이들 칼슘염 중에서도, 염화칼슘은 물에 대한 용해도가 높기 때문에, 칼슘의 공급원으로서 적절히 사용된다. 이들 칼슘염은 수화물의 형태일 수도 있고, 또한 수화물을 건조에 의하여 탈수시킨 형태일 수도 있다. 또한 이들 칼슘염은 1종을 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

나트륨 이온의 공급원으로서는 나트륨염을 들 수 있다. 아세트산염으로서 아세트산나트륨을 사용하는 경우에는, 당해 아세트산나트륨이 나트륨 이온의 공급원이 되지만, 아세트산나트륨 이외의 나트륨염도 사용함으로써, 나트륨 이온을 보충하여, 투석액에 원하는 나트륨 이온 농도를 구비하게 할 수 있다. 나트륨염은, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 락트산나트륨, 시트르산나트륨, 글루콘산나트륨, 숙신산나트륨, 말산나트륨 등을 들 수 있다. 이들 나트륨염은 수화물의 형태일 수도 있다. 또한 이들 나트륨염은 1종을 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

칼륨 이온의 공급원으로서는 칼륨염을 들 수 있다. A제에 배합되는 칼륨염에 대해서도, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 염화칼륨, 락트산칼륨, 시트르산칼륨, 글루콘산칼륨, 숙신산칼륨, 말산칼륨 등을 들 수 있다. 이 칼륨염 중에서도 염화칼륨은, 염화물 이온이 가장 생리적인 물질이기 때문에, 칼륨의 공급원으로서 적절히 사용된다. 이들 칼륨염은 수화물의 형태일 수도 있다. 또한 이들 칼륨염은 1종을 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

염화물 이온의 공급원으로서는 염화물염을 들 수 있다. A제에 배합되는 염화물염에 대해서도, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한 특별히 제한되지는 않는데, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨 등을 들 수 있다. 이들 염화물염은 물에 대한 용해도가 높고, 게다가 칼륨, 마그네슘, 또는 칼륨의 공급원으로서의 역할도 할 수 있으므로, 적절히 사용된다. 이들 염화물염은 수화물의 형태일 수도 있다. 또한 이들 염화물염은 1종을 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 또한 pH 조절제로서의 역할도 하는 염산을 염화물 이온의 공급원으로서 사용할 수도 있다.

상술한 바와 같이, A제에 배합되는 각 전해질 성분은 수화물의 형태일 수도 있지만, 한층 더 효과적으로 아세트산 냄새의 저감 및 보존 안정성의 향상을 도모한다는 관점에서, 무수물의 형태인 것이 바람직하다.

A제에 배합되는 전해질 성분의 종류와 조합에 대해서는, 최종적으로 조제되는 투석액에 함유시키는 각 이온의 조성에 따라 적절히 설정되는데, A제에 포함되는 전해질 성분(아세트산 및 아세트산염 이외)의 적합한 예로서, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화칼륨의 조합을 들 수 있다. 또한 전해질 성분으로서, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화칼륨을 조합하여 사용하는 경우, 유기산염(아세트산염 이외)을 더 포함하고 있을 수도 있다. 이러한 유기산염으로서는, 예를 들어 락트산나트륨, 글루콘산나트륨, 시트르산나트륨, 말산나트륨, 숙신산나트륨 등을 들 수 있다. 이들 유기산염은 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.

A제에 포함되는 각 전해질 성분의 함유량은, 최종적으로 조제되는 투석액에 구비하게 하는 각 이온 농도에 따라 적절히 설정된다. 구체적으로는, A제에 포함되는 전해질 성분의 함유량(아세트산 및 아세트산염 이외)은, 아세트산염의 종류와 그의 함유량, S제 및 B제에 함유하는 전해질 성분의 양 등을 감안하여, 최종적으로 조제되는 투석액이 하기 표 2에 나타내는 각 이온 농도를 만족시키도록 적절히 설정하면 된다.

또한 상기 표 2에 나타내는 각 이온 농도는, 아세트산염에서 유래되는 각 이온을 포함하는 것이며, A제에 포함되는 각 전해질 성분의 양은, 아세트산염으로부터 공급되는 이온의 양도 감안하여 결정된다. 또한 A제에 포함되는 나트륨의 공급원이 되는 전해질 성분(아세트산나트륨 이외)량에 대해서는, 투석용 B제 중의 탄산수소나트륨으로부터 공급되는 나트륨양과, 아세트산염으로서 아세트산나트륨을 사용하는 경우에는 아세트산나트륨으로부터 공급되는 나트륨양을 감안한 후에, 상기 표 2에 나타내는 나트륨 이온 농도를 만족시키도록 결정된다.

예를 들어 A제가 아세트산 및 아세트산나트륨을 포함하고, 또한 다른 전해질 성분으로서 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 포함하는 경우, 투석액에 포함되는 각 이온 농도가 상기 표 1에 나타내는 범위를 만족시키기 위해서는, 아세트산과 아세트산나트륨 합계 몰수 1몰당, 염화칼륨이 0.08 내지 1.5몰, 바람직하게는 0.3 내지 1.25몰; 염화마그네슘이 0 내지 0.5몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.38몰; 염화칼슘이 0.13 내지 1.13몰, 바람직하게는 0.25 내지 0.88몰을 만족시키는 비율로 설정하면 된다.

또한, A제에는, 상술한 전해질 성분 외에, 환자의 혈당값을 유지할 목적으로 포도당이 포함된다. A제 중의 포도당의 함유량은, 최종적으로 조제되는 투석액에 구비하게 하는 포도당 농도에 따라 적절히 설정된다. 구체적으로는, 투석용 A제 중의 포도당의 함유량은, 최종적으로 조제되는 투석액에 있어서의 포도당 농도가 0 내지 2.5g/L, 바람직하게는 1.0 내지 2.0g/L가 되도록 적절히 설정하면 된다.

A제는, 소정의 비율로 아세트산 및 아세트산염을 함유함으로써, 최종적으로 조제되는 투석액의 pH도 적당한 범위를 구비하도록 조정되어 있지만, 필요에 따라 별도로 pH 조절제를 더 포함하고 있을 수도 있다. A제에 사용 가능한 pH 조절제로서는, 투석액의 성분으로서 허용되는 것인 한 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 염산, 락트산, 글루콘산 등의 액상의 산, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 글루코노델타락톤 등의 고형상의 산 및 이들의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘염 등을 들 수 있다. 이들 pH 조절제 중에서도 유기산이 적절히 사용된다. pH 조절제는 1종 단독으로 사용할 수도 있고, 또한 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다. 또한 A제에 이들 pH 조절제를 함유시키는 경우, 그의 함유량에 대해서는, 후술하는 고체상 A제를 물에 용해시켜 얻어진 A액 또는 액체상 A제의 pH, 및 최종적으로 얻어지는 투석액의 pH를 만족시킬 수 있도록 적절히 설정하면 된다.

A제의 제제 형태에 대해서는 특별히 제한되지는 않으며, 고체상 또는 액체상 중 어느 것일 수도 있다. 본 명세서에 있어서, 고형상의 투석용 A제를 「고체상 A제」, 액체상의 투석용 A제를 「액체상 A제」라 표기하는 경우도 있다. A제의 제제 형태로서, 공간 절약화, 작업자의 부담 경감이라는 관점에서는, 바람직하게는 고체상 A제를 들 수 있다.

고형상 A제의 형상에 대해서는 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 분말제, 과립제 등을 들 수 있다. 또한 고체상 A제에 있어서의 각 성분 함량에 대해서는, 상술한 투석액 중의 각 이온 농도를 만족시키도록 적절히 설정하면 된다.

또한 액체상 A제에 있어서의 각 성분 함량에 대해서는 특별히 제한되지는 않지만, 실용성을 고려하면, 예를 들어 최종적으로 조제되는 투석액 중의 각 성분 농도의 150 내지 200배, 바람직하게는 170 내지 180배 정도로 농축되어 있으면 된다.

A제는, 아세트산 및 아세트산염이 상술한 비율을 만족시킴으로써, 고체상 A제를 물에 용해시켜 얻어진 A액 또는 액체상 A제의 pH는 4 부근이 되기 때문에, 투석액 조제 장치나 투석 장치를 부식시키는 일이 없고, 게다가 임상이나 제조 현장에 있어서의 작업원이나 재택 투석에 있어서의 환자 등의 피부에 접촉했을 경우의 안전성도 확보되어 있다.

고체상 A제를 물에 용해시켜 얻어진 A액 또는 액체상 A제의 pH에 대하여, 보다 구체적으로는, A제를, 최종적으로 조제되는 투석액 중의 각 성분 농도의 175배로 농축한 수용액의 상태로 했을 경우(이하, 「175배 농축 A제 용액」이라 표기함), 그의 pH가 통상 3.9 내지 4.7, 바람직하게는 4.1 내지 4.4, 더 바람직하게는 4.3 정도로 되는 것을 들 수 있다. 여기서, 175배 농축 A제 용액의 pH는, 25℃에서 측정되는 값이다.

또한, 상술한 pH 범위를 만족시킴으로써, 포도당의 안정성을 한층 더 향상시키는 것도 가능해진다. 포도당은, 일반적으로는 pH 3 전후가 가장 안정적인 것으로 여겨지고 있는데(식품 성분의 상호 작용, 발행자: 노마 쇼이치, 5-15페이지, 편집자: 나미키 미쓰오, 마쓰시타 세쓰로, 1980년 5월 1일 발행), A제 중의 포도당은, 아세트산:아세트산염의 비율이 1:0.5 내지 2를 만족시키고, 또한 최종적으로 조제되는 투석액의 총 아세트산 이온 농도가 6mEq/L 이하로 되도록 설정되어 있음으로써, A제 중에서 포도당이 극히 안정적으로 유지되는 것이 확인되어 있다.

또한, A제가 상술한 pH 범위를 만족시킴으로써, 아세트산 냄새를 효과적으로 저감시키는 것도 가능하게 되어 있다. 액체상 A제에 있어서, 아세트산 1몰당 아세트산염이 2몰보다도 많아지는 경우에는, 아세트산 냄새가 증대되는 경향을 나타낸다. 또한 고체상 A제에 있어서는, 아세트산 1몰당 아세트산염이 0.5몰보다도 적고, pH가 상술한 범위를 하회하는 경우에는, 아세트산 냄새가 증대되는 경향을 나타낸다.

A제로서, 특히 아세트산 냄새의 저감, 포도당의 보존 안정성 등의 작용을 한층 더 향상시켜 발휘시킨다는 관점에서, 바람직하게는 아세트산 및 아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이고, 투석액으로 했을 때의 총 아세트산 이온이 2mEq/L 이상 6mEq/L 미만으로 설정되어 있으며, 또한 175배 농축 A제 용액의 pH가 3.9 내지 4.7인 A제; 보다 바람직하게는 아세트산 및 아세트산염의 몰비가 1:0.75 내지 1.5(더 바람직하게는 1:1 내지 1.5)이고, 투석액으로 했을 때의 총 아세트산 이온이 2mEq/L 이상 5.5mEq/L 이하로 설정되어 있으며, 또한 175배 농축 A제 용액의 pH가 4.1 내지 4.4인 A제; 특히 바람직하게는 아세트산 및 아세트산염의 몰비가 1:1 내지 1.25이고, 투석액으로 했을 때의 총 아세트산 이온이 2mEq/L 이상 5mEq/L 이하로 설정되어 있으며, 또한 175배 농축 A제 용액의 pH가 4.3 정도인 A제를 들 수 있다.

A제가 고체상 A제인 경우, 그의 수분 함량을 저감시켜 둠으로써, 아세트산 냄새를 한층 더 효과적으로 저감시키고, 보존 안정성을 한층 더 향상시키는 것이 가능해진다.

A제의 제조 방법에 대해서는 특별히 제한되지는 않으며, 그의 제제 형태에 따라 적절히 설정되지만, 이하에, 고체상 A제와 액체상 A제로 나누어, 적합한 제조 방법에 대하여 설명한다.

고체상 A제의 적합한 제조 방법으로서는, 아세트산과 아세트산염을 혼합하는 제1 공정, 및 제1 공정에서 얻어진 혼합물을 다른 배합 성분과 혼합하는 제2 공정을 거쳐 제조하는 방법을 들 수 있다.

상기 제1 공정에 있어서, 아세트산과 아세트산염의 혼합물(이하, 제1 원료라 표기하는 경우도 있음)을 미리 조제함으로써, 최종적으로 얻어지는 고체상 A제의 아세트산 냄새를 대폭 경감하는 것이 가능해진다. 특히 무수 아세트산나트륨을 사용했을 경우에 보다 효과적으로 아세트산 냄새의 억제가 가능해지므로, 고체상 A제의 제조에 있어서, 아세트산으로서 빙초산을 사용하고, 아세트산염으로서 무수 아세트산나트륨을 사용하는 것이 바람직하다.

또한 고체상 A제에 포함되는 아세트산염의 전체량을 제1 공정에서의 혼합물의 조제에 제공할 수도 있으며, 또한 고체상 A제에 포함되는 아세트산염의 일부를 제1 공정에서의 혼합물의 조제에 제공하고, 잔량부의 아세트산염은 제2 공정에서 혼합할 수도 있다. 고체상 A제에 포함되는 아세트산염 중, 제1 공정에 제공되는 아세트산염의 양에 대해서는 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 고체상 A제에 포함되는 아세트산염의 총량 100중량부당, 제1 공정에 제공되는 아세트산염의 양이 통상 20 내지 100중량부, 바람직하게는 50 내지 100중량부를 들 수 있다.

또한 고체상 A제에 포함되는 아세트산의 전체량을 제1 공정에서의 혼합물의 조제에 제공할 수도 있으며, 또한 고체상 A제에 포함되는 아세트산의 일부를 제1 공정에서의 혼합물의 조제에 제공하고, 잔량부의 아세트산은 제2 공정에서 혼합할 수도 있다. 고체상 A제에 포함되는 아세트산은, 제1 공정에 제공되는 양이 많을수록 아세트산 냄새를 한층 더 효과적으로 저감시킬 수 있어, 고체상 A제에 포함되는 아세트산 전체량이 제1 공정에 제공되는 것이 바람직하다. 고체상 A제에 포함되는 아세트산 중, 제1 공정에 제공되는 아세트산의 양으로서는, 구체적으로는, 고체상 A제에 포함되는 아세트산의 총량 100중량부당, 제1 공정에 제공되는 아세트산의 양이 통상 50 내지 100중량부, 바람직하게는 75 내지 100중량부, 더 바람직하게는 100중량부를 들 수 있다.

제1 공정에 있어서, 아세트산과 아세트산염의 혼합 방법에 대해서는 특별히 제한되지는 않지만, 아세트산 냄새를 한층 더 효과적으로 저감시킨다는 관점에서는, 가열 혼합, 건조, 송풍, 감압 처리 등의 저수분 상태에서 혼합하는 방법이 적합하다.

제1 공정에서 얻어지는 혼합물은 수분 함량이 적어, 저습도 환경에서는 아세트산 냄새를 약간밖에 발하지 않지만, 수분 함량이 많은 경우나 고습도 환경에서는 강한 아세트산 냄새를 발하는 경향이 있으므로, 제조 공정에서의 당해 혼합물의 함유 수분량이나 보관 시의 습도를 낮춤으로써, 아세트산 냄새를 한층 더 억제하는 것이 가능해진다. 예를 들어 아세트산나트륨을 50 내지 150℃ 정도로 가열하여 함유 수분량을 충분히 낮게 하고, 빙초산에는 분자체 등의 수분 흡착제를 첨가함으로써, 함유 수분을 제거할 수도 있다. 이들을 60％ RH 이하, 바람직하게는 50％ RH 이하, 더 바람직하게는 40％ RH 이하(모두 25℃의 경우)의 조건 하에서 혼합함으로써, 아세트산 냄새가 적은 혼합물을 얻는 것이 가능해진다. 또한 혼합 시에 30 내지 90℃로 가온하거나, 절대 습도가 낮은, 예를 들어 1.5g/㎥ 이하의 건조 공기를 송풍하거나, 감압하거나 하는 등, 여분의 수분을 제거하는 수단을 사용함으로써, 또는 혼합 후, 밀폐 용기 내에서 일시적으로 보존, 또는 필요에 따라 가온하거나 함으로써, 아세트산 냄새의 억제 효과를 더욱 향상시킬 수 있다.

상기 제2 공정에서는, 제1 공정에서 얻어진 제1 원료를 다른 배합 성분과 혼합함으로써 고체상 A제를 조제한다. 본 제2 공정에서의, 제1 공정에서 얻어진 혼합물과 다른 배합 성분의 혼합은 단순 혼합일 수도 있고, 또한 교반 조립(造粒), 유동층 조립, 전동(轉動) 유동층 조립, 가압 조립 등의 건식 및 습식 조립법을 이용하여 행할 수도 있다.

상기 제2 공정에 있어서, 혼합되는 다른 배합 성분은 각각 개별적으로 상기 제1 원료와 혼합될 수도 있고, 또한 혼합되는 다른 배합 성분의 일부 또는 전부를 포함하는 조성물을 미리 조제하고, 당해 조성물을 상기 제1 원료와 혼합할 수도 있다. 바람직하게는, 아세트산과 아세트산염 이외의 전해질 성분과, 필요에 따라 아세트산염을 포함하는 조성물(이하, 제2 원료라 표기하는 경우도 있음)을 미리 조제하고, 이를 상기 제1 원료와 혼합하는 방법을 들 수 있다. 본 발명의 투석용 A제에 유기산염을 함유시키는 경우에는, 당해 유기산염은 상기 제2 원료 중에 함유시켜 두는 것이 바람직하다. 또한 포도당은 상기 제2 원료에 함유시킬 수도 있고, 또한 제1 원료 및 제2 원료와는 별도로, 제3 원료로서 상기 제1 원료 및 제2 원료와 함께 혼합할 수도 있다. 또한 포도당은, 일부를 상기 제2 원료에 함유시키고, 잔량부를 제3 원료로서 혼합할 수도 있다. 또한 아세트산의 일부를 제2 공정에서 혼합하는 경우에는, 아세트산은 상기 제2 원료 중에 혼합할 수도 있지만, 별도로, 상기 제1 원료 및 제2 원료, 필요에 따라 혼합되는 제3 원료와는 별도로, 제4 원료로서 혼합할 수도 있다. 또한 아세트산 이외의 유기산에 대해서도, 상기 제2 원료, 제3 원료 및 제4 원료 중 어느 하나에 함유시킬 수도 있고, 또한 이들과는 별도로 제5 원료로서 혼합할 수도 있다.

또한 상기 제2 원료로서 제2 공정에 제공되는 조성물은, 각 전해질 성분의 혼합물 상태이면 되지만, 조립물의 상태인 것이 바람직하다. 조립물의 상태의 제2 원료를 제조하는 방법에 대해서는 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 전해질 성분으로서 염화칼륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘을 포함하는 조립물(제2 원료)을 제조하는 경우이면, 염화칼륨에 대하여 염화칼슘 및 염화마그네슘의 적어도 일부를 수용액으로 하여, 필요에 따라 잔량부를 분말로서 첨가하고, 50 내지 90℃에서 가온 혼합 후, 필요에 따라 다른 배합 성분(유기산염이나 포도당 등)을 첨가하고, 추가로 가온 혼합함으로써, 조립물을 형성하는 방법을 들 수 있다. 또한 당해 조립물의 형성에 있어서, 염화칼슘 및 염화마그네슘의 수용액을 첨가하는 대신, 분말상의 염화칼슘 및 염화마그네슘을 첨가하고, 그 전 또는 후에 적당량의 물을 첨가할 수도 있다. 단, 어떠한 조립 조작을 거쳤다고 하더라도 조립물은 충분히 건조시켜 두는 것이 바람직하다. 또한 무수물인 염화마그네슘 및 염화칼슘을 사용할 수도 있으며, 나아가 그들의 수화물을 건조에 의하여 탈수한 것을 사용할 수도 있다.

제2 공정의 적합한 구체예로서, 제1 원료(아세트산과 아세트산염의 혼합물)와, 제2 원료(아세트산과 아세트산염 이외의 전해질을 포함하는 조성물)와, 제3 원료(포도당)와, 필요에 따라 제4 원료(아세트산)와, 필요에 따라 제5 원료(아세트산 이외의 유기산)를 저습도 하(60％ RH 이하, 바람직하게는 50％ RH 이하, 더 바람직하게는 40％ RH 이하(모두 25℃의 경우))에서 혼합하는 방법을 들 수 있다. 제2 공정에서의 혼합 시에는, 상기 제1 공정과 마찬가지로, 30 내지 90℃로 가온하거나, 절대 습도가 낮은 건조 공기를 송풍하거나, 감압하거나 하는 등, 여분의 수분을 제거하는 수단을 사용함으로써, 한층 더 아세트산 냄새의 억제 효과를 높일 수 있다. 또한 제조되는 고체상 A제의 아세트산 냄새를 한층 더 저감시킨다는 관점에서, 제1 원료, 제2 원료 및 제3 원료 등은 수분 함량이 낮은 상태로 해 두는 것이 바람직하다. 이와 같이 수분 함량을 저감시키는 방법으로서는, 예를 들어 제2 공정의 혼합에 제공되는 각 원료를 미리 90 내지 140℃에서 건조하고, 절대 습도 1.5g/㎥ 이하의 냉풍에 의하여 냉각하는 방법을 들 수 있다.

또한 상술한 바와 같이, 2아세트산 알칼리 금속염은 아세트산과 아세트산염의 복합체이므로, 상기 제1 원료가 되는 아세트산과 아세트산염의 혼합물로서 2아세트산 알칼리 금속염을 사용할 수도 있다. 또한 2아세트산 알칼리 금속염은 시판품이더라도, 또한 공지된 제법으로 얻어진 것(예를 들어 아세트산과 알칼리 금속 수산화물의 반응물, 아세트산과 알칼리 금속 탄산염의 반응물, 아세트산 알칼리 금속에 아세트산을 함침시킨 것 등)일 수도 있다.

이와 같이 하여 제조되는 고체상 A제는, 필요에 따라 건조 처리에 제공한 후에 포장 용기에 수용하여 제공된다. 고체상 A제의 포장에 사용되는 포장 용기로서는, 예를 들어 플렉시블 백이나 하드 보틀이 사용된다. 당해 포장 용기로서, 구체적으로는, 실리카 증착 라미네이트 주머니나 알루미늄 증착 라미네이트 주머니, 산화알루미늄 증착 라미네이트 주머니, 알루미늄 라미네이트 주머니, 폴리에틸렌제 하드 보틀 등을 들 수 있다. 특히 알루미늄박 등의 금속박이 사용되고 있는 포장 주머니(알루미늄 라미네이트 주머니 등)는 투습도를 낮게 할 수 있어, 아세트산의 휘발 및 환경으로부터의 흡습을 보다 효과적으로 억제할 수 있다. 또한 이들 포장 용기의 투습도에 대해서는, 아세트산 냄새를 한층 더 유효하게 저감시킨다는 관점에서, 바람직하게는 0.5g/㎡·24h(40℃, 90％ RH) 이하, 더 바람직하게는 0.2g/㎡·24h(40℃, 90％ RH) 이하를 들 수 있다. 당해 투습도는, JIS Z0208 방습 포장 재료의 투습도 시험 방법(컵법)에 규정의 측정 방법에 준거하여 측정되는 값이다.

또한 포장 용기에 수용되는 고체상 A제의 수분 함량을 보다 효과적으로 저감시키기 위하여, 포장 용기 내에는 고체상 A제와 함께 건조제를 수용할 수도 있다. 건조제로서는 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 제올라이트, 황산마그네슘, 황산나트륨, 실리카 겔, 알루미나 등을 들 수 있다. 포장 용기에 건조제를 수용하는 경우, 이들 물질이 용기를 구성하는 플라스틱의 일부(예를 들어 폴리에틸렌층)에 배합된 용기를 사용할 수도 있고, 포장 용기 내에 건조제를 수납할 수 있는 공간(별실)을 형성할 수도 있다. 또한 건조제를 부직포 등에 넣은 상태에서, 고체상 A제에 혼입되지 않도록 하여 포장 용기에 수용할 수도 있다.

액체상 A제는, 아세트산, 아세트산염, 다른 전해질, 포도당을 소정량 칭량하여, 물에 혼합하고 용해시킴으로써 조제된다. 또한 상술한 고체상 A제의 소정량을 물에 용해시킴으로써 조제할 수도 있다. 또한 각 배합 성분을 물에 용해시킨 후에, 필요에 따라 여과 등의 처리에 제공할 수도 있다.

이와 같이 하여 조제된 액체상 A제는 포장 용기에 수용하여 제공된다. 액체상 A제의 포장에 사용되는 포장 용기로서는, 예를 들어 폴리에틸렌 보틀 등의 플라스틱 용기를 들 수 있다.

투석액의 조제

상기 S제, B제, A제, 및 필요에 따라 물을 원하는 양 첨가·혼합하는 공정을 거쳐 투석액이 조제된다.

발명의 투석용제를 사용한 투석액의 조제에 있어서, 물은, 최종적으로 얻어지는 투석액의 각 성분 농도를 조정하기 위하여, 필요에 따라 첨가된다. 본 발명의 3제형 투석용제로부터 투석액을 제조할 때 사용되는 물로서는, 약학적으로 허용될 정도로 정제된 것이면 되며, 구체적으로는, 일본 약전에 규정하는 정제수와 품질적으로 합치하는 것이면 된다. 예를 들어 투석액의 조제에 사용되는 물로서는, 수돗물이나 지하수를 활성탄 처리나 연수화 처리 등으로 전처리한 후에, 역침투막 여과, 증류, 초여과 등으로 정제 처리한 것을 들 수 있다. 또한 투석액을 제조할 때 사용되는 물은, 시판되고 있는 정제수나 증류수일 수도 있다.

또한 본 발명의 3제형 투석용제에 의하여 조제되는 투석액의 pH에 대해서는, 투석액으로서 허용되는 범위를 만족시키는 한 특별히 제한되지는 않지만, 투석 환자의 과잉의 아시도시스 시정의 위험성을 피한다는 관점에서, 바람직하게는 7.2 내지 7.6, 더 바람직하게는 7.3 내지 7.5, 특히 바람직하게는 7.3 내지 7.4를 들 수 있다. 본 발명에서 사용되는 A제는, 중탄산의 완충 작용에 더하여, 아세트산과 아세트산염의 공급원이 특정한 조성을 만족시킴으로써 구비되는 아세트산-아세트산염의 완충 작용으로, 상기 범위의 pH의 투석액을 조제 가능하게 설정되어 있다.

본 발명의 3제형 투석용제에 의하여 조제되는 투석액의 중탄산 이온 농도에 대해서는, 예를 들어 20 내지 40mEq/L, 바람직하게는 25 내지 35mEq/L, 더 바람직하게는 27 내지 33mEq/L의 범위 내로 설정된다. 또한 본 발명의 3제형 투석용제에 의하여 조제되는 투석액의 총 아세트산 이온 농도, 그 외의 이온 농도에 대해서는, 상술한 바와 같다.

본 발명의 3제형 투석용제는, 중탄산 이온과 함께 다른 각 이온 농도가 경시적으로 일정하게 유지된 투석액(이온 농도 일정형)을 조제할 수도 있고, 또한 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 이온 농도를 일정하게 유지하면서 중탄산 이온 농도 및/또는 나트륨 이온을 자유로이 변화시킨 투석액(이온 농도 변동형)을 조제할 수도 있다.

이온 농도 일정형의 투석액의 조제

이온 농도 일정형의 투석액의 조제는, 최종적으로 얻어지는 투석액의 전체량에 대하여, S제, B제, A제, 및 필요에 따라 첨가하는 물의 각 첨가량을 일정하게 하고, 일괄적으로, 혹은 단속적 또는 연속적으로 이들을 혼합함으로써 행해진다. 또한 이온 농도 일정형의 투석액을 제조하는 경우, 상기 S제, B제 및 A제는 임의의 순으로 혼합하면 된다. 예를 들어 S제와 A제를 동시에 용해시켜 미리 농후 A액을 조제함으로써, 당해 농후 A액과 B제를 포함하는 일반적인 2제형 투석제로 하고, 이온 농도 일정형의 투석액의 조제에 사용할 수도 있다.

이온 농도 변동형의 투석액의 조제

이온 농도 변동형의 투석액의 조제는, S제, B제 및 A제의 첨가량을 적절히 조절함으로써 행해진다. 예를 들어 최종적으로 얻어지는 투석액의 전체량에 대하여, A제의 첨가량의 비율을 일정하게 유지하면서 B제의 첨가량을 조절함으로써, 투석액 중의 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 미량 금속 이온 농도를 일정하게 유지하면서 중탄산 이온 농도를 자유로이 변화시킬 수도 있다. 또한 최종적으로 얻어지는 투석액의 전체량에 대하여, A제의 첨가량의 비율을 일정하게 유지하면서 S제의 첨가량을 조절함으로써, 투석액 중의 미량 금속 이온 농도를 일정하게 유지하면서 나트륨 이온 농도를 자유로이 변화시킬 수도 있다. 또한 최종적으로 얻어지는 투석액의 전체량에 대하여, A제의 첨가량의 비율을 일정하게 유지하면서 S제 및 B제의 첨가량을 조절함으로써, 투석액 중의 미량 금속 이온 농도를 일정하게 유지하면서 중탄산 이온 농도와 나트륨 이온 농도의 양쪽을 변화시키거나, 한쪽을 일정하게 유지하면서 다른 쪽을 변화시키거나 할 수도 있다.

구체적으로는, 투석액 중의 중탄산 이온 농도는, 상술한 범위 내에서, 환자의 병태에 따라 개별적으로 설정할 수 있으며, 예를 들어 일정값으로 설정할 수도 있고, 투석 처치 중에 상술한 범위 내에서 변화되도록 설정할 수도 있다. 여기서 말하는 환자의 병태에는, 환자의 대사성 아시도시스의 정도나 영양 상태, 투석 중에 있어서의 용태 등이 포함된다.

투석액 중의 중탄산 이온의 농도를 투석 중에 변화시키는 예로서는, 예를 들어 이하의 (1) 내지 (8)의 형태를 들 수 있다.

(1) 투석 처치의 개시 시부터 종료 시에 걸쳐 중탄산 이온 농도를 저하시킨다.

(2) 투석 처치의 개시 시부터 종료 시에 걸쳐 중탄산 이온 농도를 상승시킨다.

(3) 투석 처치의 개시 시부터 도중까지 중탄산 이온 농도를 저하시키고, 그 후, 종료 시까지 중탄산 이온 농도를 일정하게 유지한다.

(4) 투석 처치의 개시 시부터 도중까지 중탄산 이온 농도를 상승시키고, 그 후, 종료 시까지 중탄산 이온 농도를 일정하게 유지한다.

(5) 투석 처치의 개시 시부터 도중까지 중탄산 이온 농도를 일정하게 유지하고, 그 후, 종료 시까지 중탄산 이온 농도를 상승시킨다.

(6) 투석 처치의 개시 시부터 도중까지 중탄산 이온 농도를 일정하게 유지하고, 그 후, 종료 시까지 중탄산 이온 농도를 저하시킨다.

(7) 투석 처치의 개시 시부터 도중까지 중탄산 이온 농도를 저하시키고, 그 후, 종료 시까지 중탄산 이온 농도를 상승시킨다.

(8) 투석 처치의 개시 시부터 도중까지 중탄산 이온 농도를 상승시키고, 그 후, 종료 시까지 중탄산 이온 농도를 저하시킨다.

이들 중탄산 이온 농도를 변동시키는 형태는 어디까지나 예시이며, 환자의 병상이나 생리 상태에 따라, 상기 (1) 내지 (8) 이외의 형태로, 투석 중에 중탄산 이온 농도를 연속적으로, 단계적으로, 간헐적으로, 반복적으로 변화시킬 수 있음은 물론이다.

또한 투석액 중의 나트륨 이온 농도는, 상술한 범위 내에서, 환자 개개인의 병태나 투석 중에 있어서의 용태에 따라 일정값으로 설정하거나, 상술한 범위 내에서 투석 중에 변화되도록 설정할 수도 있다.

예를 들어 저혈압 환자나 당뇨병 등의 일수(溢水) 상태가 되기 쉬운 환자에 대해서는, 현재 널리 사용되고 있는 투석액의 나트륨 이온 농도(140mEq/L)에서 충분한 수분 제거를 하는 것이 곤란한 경우가 있다. 이러한 환자에 대해서는, 나트륨 농도를 145 내지 160mEq/L 정도로 하는 고나트륨 투석액을 사용하는 경우가 있다. 고나트륨 투석에 의하여 혈장 침투압을 높임으로써, 세포 내의 수분을 효율적으로 혈중에 인출하여 순환 혈장량을 증가시키기 때문에, 투석 중의 혈압 저하 방지에 유용할 것으로 생각되지만, 구갈에 의하여 투석 간의 체중 증가량의 증대가 문제가 되기 때문에, 투석 개시 당초의 나트륨 이온 농도를 높게 설정하고, 이후 단계적으로 나트륨 이온 농도를 감소시켜 가는 방법이나, 고나트륨 농도와 정상 나트륨 농도 또는 저나트륨 농도를 일정 시간마다 교대로 전환하는 방법 등, 환자에 따른 나트륨 이온 농도를 변동시킬 수 있고, 또한 중탄산 이온 농도도 동시에 변동시킬 수도 있는 것이, 보다 환자에게 있어 바람직하다.

3제형 투석용제를 사용하여 이온 농도 변동형의 투석액을 조제하기 위한 조건에 대해서는, 특허문헌 7에 있어서 상세히 개시되어 있으며, 본 발명의 3제형 투석용제를 사용하여 이온 농도 변동형의 투석액을 조제하기 위한 상세 조건은, 특허문헌 7의 개시 내용을 참고로 하여 적절히 설정하면 된다. 또한 이온 농도 변동형의 투석액의 조제에 있어서, 변화시켜야 하는 이온의 종류와 그의 농도 변화는, 환자의 병태 등에 따라 투석 처치 전에 미리 결정해 두는 것이 바람직하다.

본 발명의 3제형 투석용제를 사용한 투석액의 조제는, B제, S제, A제 및 필요에 따라 첨가되는 물을 소정의 비율로 혼합할 수 있는 투석액 조제 장치를 이용하여 행할 수 있다. 또한 투석액 중의 중탄산 이온 농도를 경시적으로 변화시키는 경우에는, B제의 첨가량을 제어하는 수단이나, S제와 B제의 첨가량의 비율을 제어하는 수단을 갖는 투석액 조제 장치를 이용하면 되며, 이러한 투석 장치에 대해서는 특허문헌 7에 나타나 있으며, 공지이다.

실시예

이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 본 발명은 이하의 실시예에 한정하여 해석되는 것은 아니다.

시험예 1

(1) 액체상 A제의 조제

염화칼륨 2.61g, 염화칼슘 수화물 3.86g, 염화마그네슘 수화물 1.78g, 포도당 17.50g, 빙초산(표 3에 나타내는 소정량) 및 무수 아세트산나트륨(표 3에 나타내는 소정량)을 물에 용해시켜, 총량을 100mL로 한 투석용 액체상 A제를 조제하였다. 당해 투석용 액체상 A제는, 최종적으로 조제되는 투석액 중의 각 성분 농도의 175배로 농축한 수용액(칼륨 이온 농도가 350mEq/L)의 상태의 것이다.

(2) 액체상 A제의 pH, 휘발 아세트산 농도, 5-HMF양 및 부식성의 평가

상기에서 얻어진 각 액체상 A제의 pH를 측정하였다. pH는 pH 미터(제조원: 호리바 세이사쿠쇼, 형식 번호: F-73)를 사용하여 액온 25℃에서 측정하였다.

상기에서 얻어진 각 액체상 A제의 휘발 아세트산 농도를 이하의 방법으로 측정하였다. 구체적으로는, 휘발 아세트산 농도에 대해서는, 3각 플라스크에 각 액체상 A제를 수용하고, 15분 간 정치 후에 액면 상부에 아세트산 측정용의 검지관을 세팅하고, 일정량의 시료 기체를 검지관에 통기시켜, 검지관식 기체 측정기(제조원: 가스텍(GASTEC), 형식 번호: GV-100S)로 측정하였다.

또한 조제 직후의 각 액체상 A제에 대하여, 포도당의 분해물인 5-히드록시메틸푸르푸랄(이하, 5-HMF라 기재)의 양을 측정하였다. 또한 폴리에틸렌제 보틀에 각 액체상 A제를 수용하고, 40℃ 및 상대 습도 75％ RH에서 1개월간 보존 후에 5-HMF양을 측정하였다. 5-HMF양에 대해서는, 0.2㎛ 필터로 여과한 액에 대하여 분광 광도계를 사용하여, 5-HMF의 흡수 파장(파장 284㎚)의 흡광도를 측정하였다.

또한 상기에서 얻어진 각 액체상 A제의 스테인레스에 대한 부식성에 대하여, 이하의 방법으로 평가하였다. 200mL 용적의 투명 스티롤 용기에 각 액체상 A제 100mL를 투입하고, 추가로 40㎜×100㎜의 스테인레스(SUS304) 플레이트의 대략 절반의 면적이 각 액체상 A제에 침지되도록 정치하고, 투명 스티롤 용기에 덮개를 씌워, 실온에서 2개월간 방치하였다. 보존 2개월 후에 액체상 A제 중의 철 농도를 측정하였다. 철 농도의 측정은, 제16 개정 일본 약전의 「일반 시험법 1. 화학적 시험법 1.10 철 시험법」에 규정되어 있는 A법에 준하여 행하였다. 구체적인 측정 조건은 이하와 같다. 액체상 A제 5mL에 철 시험용 아세트산·아세트산나트륨 완충액 5mL, L-아스코르브산 용액(1g→100mL) 2mL를 첨가하여 혼화하고, 30분간 방치하였다. 다음으로, 2,2'-비피리딜의 에탄올(95) 용액(0.25g→50mL) 1mL를 첨가하고, 물로 정확히 50mL로 하고, 혼화하고 30분간 방치하여, 시료 용액으로 하였다. 표준 용액에는 일본 약전 철 표준액(일본 약전 0.01mg/mL) 2mL를 사용하였다. 시료 용액을 블랭크 보정한 후, 시료 용액 및 표준 용액에 대하여 분광 광도계를 사용하여, 흡수 파장(파장 522㎚)의 흡광도를 측정하고 철 농도를 산출하였다. 또한 부식성의 평가는 n=2로 측정을 행하고, 액체상 A제 중의 철 농도의 평균값을 산출하였다.

얻어진 결과를 표 4에 나타낸다. 표 4로부터 밝혀진 바와 같이, 아세트산:아세트산나트륨의 몰비가 1:0.5 내지 2인 범위 내인 액체상 A제(실시예 1 내지 4)는 pH가 3.9 이상이어서, 임상 현장에서 안전하게 취급할 수 있으며, 투석액 조제 장치나 투석 장치의 부식의 우려가 없는 것이었다. 한편, 아세트산:아세트산나트륨의 몰비가 1:0인 액체상 A제(비교예 1)에서는, pH가 3 미만인 강한 산성을 나타내어, 취급상의 충분한 안전성이 확보되어 있지 않았다.

아세트산:아세트산나트륨의 몰비가 1:0.5 내지 2인 액체상 A제(실시예 1 내지 4)는, 비교예 2에 비해 휘발 아세트산 농도가 낮아져 있어, 휘발 아세트산 농도를 현저히 저감시킬 수 있었다.

또한 아세트산:아세트산나트륨의 몰비가 1:0.5 내지 2인 액체상 A제(실시예 1 내지 4)는, 포도당의 분해물인 5-HMF양이 적었으며, 특히 당해 몰비가 1:0.5 내지 1.5인 경우(실시예 1 내지 3)에는 5-HMF양이 현저히 적어져 있어, 포도당의 분해를 효과적으로 억제할 수 있었다. 종래의 투석용 A제(투석액 중의 총 아세트산 농도 8mEq/L 이상)에 있어서는, 최종적으로 조제되는 투석액 중의 각 성분 농도의 175배로 농축했을 때, 수송 비용이나 병원 내에서의 작업성을 개선할 수 있는 반면, 염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분 및 포도당이 고농도로 농축되어 있기 때문에, 각 전해질 성분의 영향을 받기 쉽고, 또한 아세트산 및 아세트산염의 총량이 증가하면, 더욱 그의 영향이 강해짐으로써 포도당의 분해가 촉진되는 경향을 나타내지만(예를 들어 비교예 2의 결과를 참조), 실시예 1 내지 4의 액체상 A제에서는, 최종적으로 조제되는 투석액 중의 아세트산 이온 농도가 6mEq/L 미만이 되도록 설정되어 있어, 아세트산 및 아세트산염의 총량이 적기 때문에, 175배로 농축된 액체상 A제이더라도, 포도당의 분해를 효과적으로 억제할 수 있다고 생각된다.

또한 아세트산:아세트산나트륨의 몰비가 1:0인 액체상 A제(비교예 1)에서는, 보존 후의 철 농도가 높아, 스테인레스 플레이트의 부식이 진행되어 있었다. 이에 비하여, 당해 몰비가 1:0.5 내지 2인 액체상 A제(실시예 1 내지 4)에서는, 보존 후의 철 농도가 낮은 값으로 유지되어 있어, 투석액 조제 장치나 투석 장치의 부식을 억제할 수 있는 것이었다.

(3) 중탄산 투석액의 조제와 평가

상기에서 얻어진 각 투석용 액체상 A제 2mL를 정확히 칭량하고, 정제수를 첨가하여 300mL로 하고, 여기에 투석용 S제(염화나트륨)(표 5에 나타내는 소정량) 및 투석용 B제(탄산수소나트륨) 0.882g을 첨가하고(투석액의 중탄산 이온 농도는 30mEq/L) 정제수를 첨가하여 정확히 350mL로 하여, 중탄산 투석액을 조제하였다. 얻어진 중탄산 투석액(실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 투석용 액체상 A제 사용)에는, 어느 것에도 나트륨 이온 140mEq/L, 칼륨 이온 2mEq/L, 칼슘 이온 3mEq/L, 마그네슘 이온 1mEq/L가 포함되어 있다. 얻어진 중탄산 투석액의 pH 및 이온화 칼슘 농도를 측정하였다. pH는 pH 미터(제조원: 호리바 세이사쿠쇼, 형식 번호: F-73)를 사용하여 액온 25℃에서 측정하고, 또한 이온화 칼슘 농도는 혈액 가스 분석 장치 코바스(cobas) b121(제조원: 로슈·다이아그노스틱스)을 사용하여 측정하였다.

얻어진 중탄산 투석액에 있어서의 총 아세트산 이온 농도, pH 및 이온화 칼슘 농도를 표 6에 나타낸다. 실시예 1 내지 4의 투석용 액체상 A제를 사용하여 조제한 중탄산 투석액은, 총 아세트산 이온 농도가 2mEq/L 이상 6mEq/L 미만이었으며, 투석액으로서 적합한 pH를 유지하고 있었고, 게다가 비교예 2에 비하여 이온화 칼슘 농도를 높게 유지할 수 있었다.

시험예 2

(1) 고체상 A제의 조제

염화칼륨 2.61g, 염화칼슘 수화물 3.86g, 염화마그네슘 수화물 1.78g, 추가로 물 0.53g을 첨가하여 혼합하고, 150℃에서 건조함으로써, 전해질 조성물을 얻었다. 상기 전해질 조성물과 포도당 17.50g, 아세트산(표 7에 나타내는 소정량), 2아세트산나트륨(표 7에 나타내는 소정량), 아세트산나트륨(표 7에 나타내는 소정량)을 교반 혼합하여, 투석용 고체상 A제를 얻었다.

(2) 고체상 A제의 평가

(175배 농축 A제 용액의 pH)

상기에서 얻어진 각 고체상 A제를 정제수에 용해시키고, 최종적으로 조제되는 투석액 중의 각 성분 농도의 175배로 농축한 수용액의 상태로 하여, 175배 농축 A제 용액을 조제하였다. 구체적으로는, 상기에서 얻어진 각 고체상 A제 전체량을 정제수에 용해시켜 100mL로 함으로써, 175배 농축 A제 용액을 조제하였다. 얻어진 175배 농축 A제 용액에 대하여, pH미터(제조원: 호리바 세이사쿠쇼, 형식 번호: F-73)를 사용하여 액온 25℃에서 pH를 측정하였다.

(휘발 아세트산 농도 및 5-HMF양)

각 고체상 A제에 대하여, 얻어진 각 고체상 A제 전체량을 폴리에틸렌제의 주머니에 수용하였다. 또한 이를 표 8에 나타내는 포장 주머니에 수용하여 밀봉하고, 25℃ 및 상대 습도 60％ RH, 및 40℃ 및 상대 습도 75％ RH에서 2개월간 보존하였다.

보존 전, 보존 2주 후 및 보존 1개월 후에, 각 고체상 A제를 수용한 폴리에틸렌제 주머니 내에 검지관을 세팅하고, 일정량의 시료 기체를 아세트산 측정용의 검지관에 통기시켜, 검지관식 기체 측정기(제조원: 가스텍, 형식 번호: GV-100S)로 휘발 아세트산 농도를 측정하였다.

또한 보존 전, 보존 2주 후 및 보존 1개월 후의 각 고체상 A제를, 상기에서 얻어진 각 고체상 A제 전체량을 정제수에 용해시켜 100mL로 함으로써, 최종적으로 조제되는 투석액 중의 각 성분 농도의 175배로 농축한 175배 농축 A제 용액을 조제하였다. 얻어진 175배 농축 A제 용액의 5-HMF양을 상기와 마찬가지의 방법으로 측정하였다.

175배 농축 A제 용액의 pH의 측정 결과를 표 9, 휘발 아세트산 농도의 측정 결과를 표 10 및 11, 5-HMF양의 측정 결과를 표 12 및 13에 나타낸다.

아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0인 투석용 고체상 A제(비교예 3)로부터 조제한 175배 농축 A제 용액에서는, pH가 2.2 부근으로 낮고, 강한 산성이어서, 취급상의 충분한 안전성을 확보할 수 없었으며, 나아가 투석액 조제 장치나 투석 장치의 부식이 우려되는 처방이 되어 있었다. 또한 비교예 3의 투석용 고체상 A제에서는, 휘발 아세트산 농도도 1000ppm을 초과하고 있어, 임상 현장에서는 허용할 수 없는 수준이었다. 또한 5-HMF의 흡수 파장인 284㎚에서의 흡광도가, 보존 기간 중에 있어서 다른 실시예에 비하여 높은 편이었으며, 포도당이 안정적으로 유지되어 있지 않았다. 또한 비교예 4의 투석용 고체상 A제에 있어서는, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:3임에도 불구하고, 휘발 아세트산 농도는 900ppm으로 높은 값을 나타내고 있었다.

이에 비하여, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2의 범위 내인 투석용 고체상 A제(실시예 5 내지 8)로부터 조제한 175배 농축 A제 용액에서는, pH가 3.9 이상이어서, 임상 현장에서 안전하게 취급할 수 있으며, 투석액 조제 장치나 투석 장치의 부식의 우려가 없는 것이었다. 또한 실시예 5 내지 8의 투석용 고체상 A제에서는, 휘발 아세트산 농도가 비교예 3 및 4보다도 낮았다. 또한 실시예 5 내지 8의 투석용 고체상 A제로 조제한 175배 농축 A제 용액은, 제조 후에 5-HMF의 흡수 파장인 파장 284㎚으로의 흡광도가, 비교예 3에 비하면 충분히 낮은 값을 나타내고 있어, 포도당의 분해를 충분히 억제할 수 있었다. 그 중에서도, 실시예 6 내지 8(아세트산:아세트산염=1:1 내지 2)에서는, 휘발 아세트산 농도와 파장 284㎚에서의 흡광도가 현저히 낮은 값을 나타내고 있었다.

(3) 투석액의 조제

상기에서 조제한 175배 농축 A제 용액 2mL를 정확히 칭량하고, 정제수를 첨가하여 약 300mL로 하고, 여기에 투석용 S제(염화나트륨)(표 14에 나타내는 소정량) 및 투석용 B제(탄산수소나트륨) 0.882g을 첨가하고(투석액의 중탄산 이온 농도는 30mEq/L) 정제수를 첨가하여 정확히 350mL로 하여, 중탄산 투석액을 조제하였다. 얻어진 중탄산 투석액(실시예 5 내지 8 및 비교예 3 내지 4의 고체상 A제를 사용)에는, 어느 것에도 나트륨 이온 140mEq/L, 칼륨 이온 2mEq/L, 칼슘 이온 3mEq/L, 마그네슘 이온 1mEq/L가 포함되어 있다.

또한 얻어진 중탄산 투석액(실시예 5 내지 8 및 비교예 3 내지 4의 고체상 A제를 사용)에 포함되는 총 아세트산 이온 농도는 표 15와 같으며, 아세트산:아세트산나트륨의 몰비가 1:0.5 내지 2인 고체상 A제를 사용하여 조제된 중탄산 투석액은, 총 아세트산 이온 농도가 2mEq/L 이상 6mEq/L 미만의 범위를 만족시킬 수 있음이 확인되었다.

시험예 3

(1) 고체상 A제의 조제

(실시예 9)

염화칼륨 2.61g, 염화칼슘 수화물 3.86g, 염화마그네슘 수화물 1.78g, 추가로 물 0.53g을 첨가하여 혼합하고, 150℃에서 건조함으로써, 전해질 조성물을 얻었다. 또한 별도로 빙초산 0.105㎏과 무수 아세트산나트륨 0.144㎏을 혼합하여, 아세트산 및 아세트산나트륨의 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물과 포도당 17.50g, 2아세트산나트륨3.48g, 아세트산 및 아세트산나트륨 혼합물 1.49g을 교반 혼합하여, 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1이다.

(실시예 10)

염화칼륨 2.61g, 염화칼슘 수화물 3.86g, 염화마그네슘 수화물 1.78g, 추가로 물 0.53g을 첨가하여 혼합하고, 150℃에서 건조함으로써, 전해질 조성물을 얻었다. 또한 별도로 빙초산 0.105㎏과 무수 아세트산나트륨 0.144㎏을 혼합하여, 아세트산 및 아세트산나트륨의 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물과 포도당 17.50g, 2아세트산나트륨 2.49g, 아세트산 및 아세트산나트륨 혼합물 2.49g을 교반 혼합하여, 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1이다.

(실시예 11)

염화칼륨 2.61g, 염화칼슘 수화물 3.86g, 염화마그네슘 수화물 1.78g, 추가로 물 0.53g을 첨가하여 혼합하고, 150℃에서 건조함으로써, 전해질 조성물을 얻었다. 또한 별도로 빙초산 0.105㎏과 무수 아세트산나트륨 0.144㎏을 혼합하여, 아세트산 및 아세트산나트륨의 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물과 포도당 17.50g, 2아세트산나트륨 0.99g, 아세트산 및 아세트산나트륨 혼합물 3.98g을 교반 혼합하여, 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1이다.

(실시예 12)

염화칼륨 2.61g, 염화칼슘 수화물 3.86g, 염화마그네슘 수화물 1.78g, 추가로 물 0.53g을 첨가하여 혼합하고, 150℃에서 건조함으로써, 전해질 조성물을 얻었다. 또한 별도로 빙초산 0.105㎏과 무수 아세트산나트륨 0.144㎏을 혼합하여, 아세트산 및 아세트산나트륨의 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물과 포도당 17.50g, 아세트산 및 아세트산나트륨 혼합물 4.97g을 교반 혼합하여, 투석용 고체상 A제를 얻었다. 얻어진 투석용 고체상 A제에 있어서의 아세트산:아세트산나트륨의 몰비는 1:1이다.

각 투석용 고체상 A제(실시예 9 내지 12)에 대하여, 아세트산 및/또는 아세트산염으로서 첨가한 성분의 종류와 첨가량, 아세트산 및 아세트산나트륨의 몰비를 표 16에 나타낸다.

(2) 투석용 고체상 A제의 장기 및 가속 안정성의 평가

각 투석용 A제(실시예 9 내지 12)에 대하여, 얻어진 각 고체상 A제 전체량을 폴리에틸렌제의 주머니에 수용하였다. 추가로, 이를 표 8에 나타내는 PET/AL/PE 주머니에 수용하여 밀봉하고, 25℃ 및 상대 습도 60％ RH, 및 40℃ 및 상대 습도 75％ RH에서 2개월간 보존하였다.

보존 전, 보존 2주 후 및 1개월 후의 각 투석용 A제에 대하여, 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 휘발 아세트산 농도를 측정하였다. 또한 보존 전, 보존 2주 후 및 1개월 후의 각 투석용 A제 전체량을 정제수에 용해시켜 100mL로 함으로써, 최종적으로 조제되는 투석액 중의 각 성분 농도의 175배로 농축한 175배 농축 A제 용액을 조제하고, 얻어진 175배 농축 A제 용액의 pH 및 5-HMF양을 시험예 2와 마찬가지의 방법으로 측정하였다.

얻어진 결과를 표 17 및 18에 나타낸다. 이 결과로부터, 실시예 9 내지 12의 투석용 고체상 A제에서는, 장기 및 가속 시험 후에도 아세트산의 휘발과 포도당의 분해를 충분히 억제할 수 있어, 우수한 보존 안정성을 구비하고 있었다.

시험예 4

(1) 고체상 A제(실시예 13 내지 15)의 조제

염화칼륨 2.61g, 염화칼슘 수화물 3.86g, 염화마그네슘 수화물 1.78g을 첨가하고 혼합하여, 전해질 조성물을 얻었다. 또한 별도로 빙초산 0.105㎏과 무수 아세트산나트륨 0.144㎏을 혼합하여, 아세트산 및 아세트산나트륨의 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 8.25g과 포도당 17.50g, 아세트산 및 아세트산염의 혼합물(표 19에 나타내는 소정량), 아세트산나트륨(표 19에 나타내는 소정량)을 교반 혼합하여, 투석용 고체상 A제를 얻었다.

(2) 고체상 A제(실시예 16 내지 18)의 조제

염화칼륨 2.61g, 무수염화칼슘 2.91g, 무수염화마그네슘 0.83g을 첨가하고 혼합하여, 전해질 조성물을 얻었다. 또한 별도로 빙초산 0.105㎏과 무수 아세트산나트륨 0.144㎏을 혼합하여, 아세트산 및 아세트산나트륨의 혼합물을 얻었다. 상기 전해질 조성물 6.35g과 포도당 17.50g, 아세트산 및 아세트산염의 혼합물(표 19에 나타내는 소정량), 아세트산나트륨(표 19에 나타내는 소정량)을 교반 혼합하여, 투석용 고체상 A제를 얻었다.

(3) 고체상 A제의 평가

(175배 농축 A제 용액의 pH)

상기에서 얻어진 각 고체상 A제를 사용하여, 상기 시험예 2와 마찬가지의 방법으로, 175배 농축 A제 용액의 pH, 휘발 아세트산 농도 및 5-HMF양에 대하여 측정하였다.

175배 농축 A제 용액의 pH의 측정 결과를 표 20, 휘발 아세트산 농도의 측정 결과를 표 21, 5-HMF양의 측정 결과를 표 22에 나타낸다.

아세트산:아세트산나트륨의 몰비가 1:1 내지 1.5인 고체상 A제(실시예 13 내지 18)를 사용하여 얻어진 175배 농축 A제 용액에서는, 어느 것도 pH가 4 이상이어서, 임상 현장에서 안전하게 취급할 수 있으며, 투석액 조제 장치나 투석 장치의 부식의 우려가 없는 것이었다. 염화칼슘 및 염화마그네슘으로서 수화물을 사용하고, 건조 공정을 포함하지 않는 실시예 13 내지 15에서는, 건조 공정을 포함하는 시험예 2의 비교예 3, 4에 비하여, 보존 전에 있어서 휘발 아세트산 농도가 낮아져 있었다. 또한 염화칼슘 및 염화마그네슘으로서 무수물을 사용한 실시예 16 내지 18에서는, 이들의 수화물을 사용하고, 건조 공정을 포함하지 않는 실시예 13 내지 15에 비하여, 보존 전, 및 40℃ 및 상대 습도 75％ RH의 보존 기간 중에도, 휘발 아세트산량 및 5-HMF의 흡수 파장인 파장 284㎚에서의 흡광도가 낮은 값을 나타내고 있었으며, 배합하는 전해질 성분으로서 무수물을 사용함으로써, 한층 더 효과적으로 투석용제의 안정성의 향상 및 아세트산 냄새의 저감을 도모할 수 있음이 밝혀졌다.

Claims

염화나트륨을 포함하는 S제와, 중탄산나트륨을 포함하는 B제와, 염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분, 그리고 포도당을 포함하는 A제를 포함하는, 투석액을 조제하기 위한 3제형의 투석용제이며,
상기 A제가 아세트산 및 아세트산염을 포함하고, 또한 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이고, 또한 상기 아세트산염이 아세트산나트륨 및/또는 아세트산칼륨이고,
총 아세트산 이온이 2mEq/L 이상 6mEq/L 미만인 투석액의 조제에 사용되는 3제형 투석용제.
제1항에 있어서, 상기 A제에 있어서의 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:1 내지 1.5인 3제형 투석용제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 총 아세트산 이온이 2mEq/L 이상 5mEq/L 이하인 투석액의 조제에 사용되는 3제형 투석용제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 A제를, 최종적으로 조제되는 투석액 중의 각 성분 농도의 175배로 농축한 수용액의 상태로 했을 때, pH가 3.9 내지 4.7을 나타내는 3제형 투석용제.
삭제
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 A제가, 아세트산, 아세트산염, 염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 생리적으로 이용 가능한 전해질 성분을 더 포함하는 3제형 투석용제.
제6항에 있어서, 상기 전해질로서, 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 포함하는 3제형 투석용제.
제6항에 있어서, 상기 A제가, 상기 전해질로서, 아세트산염 이외의 유기산염을 더 포함하고/거나, pH 조절제로서, 아세트산 이외의 유기산을 포함하는 3제형 투석용제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 A제가 고체상인 3제형 투석용제.
제7항에 있어서, 상기 A제가 고체상이고, 또한 상기 염화마그네슘 및/또는 염화칼슘이 건조물 또는 무수물인 3제형 투석용제.
제9항에 있어서, 상기 아세트산 및 아세트산염이 혼합물로서 포함되는 3제형 투석용제.
제9항에 있어서, 상기 아세트산 및 아세트산염이 알칼리 금속 디아세테이트의 형태로도 포함될 수 있는 것인 3제형 투석용제.
제12항에 있어서, 상기 알칼리 금속 디아세테이트가 나트륨 디아세테이트 및/또는 칼륨 디아세테이트인 3제형 투석용제.
제8항에 있어서, 상기 유기산염이, 락트산나트륨, 글루콘산나트륨, 시트르산나트륨, 말산나트륨 및 숙신산나트륨으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 3제형 투석용제.
제8항에 있어서, 상기 유기산이, 락트산, 글루콘산, 글루코노델타락톤, 시트르산, 말산 및 숙신산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인 3제형 투석용제.
제9항에 있어서, 상기 A제가, 아세트산과 아세트산염이 혼합되어 얻어진 혼합물을 포함하는 제1 원료와, 아세트산 및 아세트산염 이외의 생리적으로 이용 가능한 전해질을 포함하는 조성물을 포함하는 제2 원료를 포함하고,
상기 A제 중의 아세트산염의 전부가 상기 제1 원료에 포함되거나, 또는 투석용 A제 중의 아세트산염의 일부가 상기 제2 원료에도 포함되고, 또한
포도당이 상기 제2 원료의 조성물에 포함되고/거나, 제1 원료와 제2 원료와는 별도로 포도당을 포함하는 제3 원료가 포함되는 3제형 투석용제.
제16항에 있어서, 상기 제2 원료에 전해질로서, 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘을 포함하는 3제형 투석용제.
제16항에 있어서, 상기 제2 원료에 전해질로서, 아세트산염 이외의 유기산염이 더 포함되는 3제형 투석용제.
제9항에 있어서, 상기 S제, B제 및 A제가, 투습도가 0.5g/㎡·24h 이하인 포장 용기에 수용되어 있는 3제형 투석용제.
제9항에 있어서, 상기 S제, B제 및 A제가 포장 용기에 건조제와 함께 수용되어 있는 3제형 투석용제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 사용 시에 S제, B제 및 A제의 첨가량을 조절함으로써, 투석액 중의 중탄산 이온 농도 및/또는 나트륨 농도를 변화시켜 사용되는 3제형 투석용제.
투석액을 조제하는 방법으로서,
염화나트륨을 포함하는 S제와,
중탄산나트륨을 포함하는 B제와,
염화나트륨 및 중탄산나트륨 이외의 전해질 성분, 아세트산, 아세트산염, 그리고 포도당을 포함하고, 아세트산:아세트산염의 몰비가 1:0.5 내지 2이고, 또한 상기 아세트산염이 아세트산나트륨 및/또는 아세트산칼륨인 A제를,
총 아세트산 이온이 2mEq/L 이상 6mEq/L 미만이 되는 양의 물과 혼합하는 혼합 공정을 포함하는, 투석액의 조제 방법.
제22항에 있어서, 상기 혼합 공정에 있어서, 투석 처치 중에, 환자의 병태에 따라 중탄산 이온 농도를 변화시키고, 또한 나트륨 이온 농도는 일정하게 유지되도록 투석액을 조제하는, 투석액의 조제 방법.
제22항에 있어서, 상기 혼합 공정에 있어서, 투석 처치 중에, 환자의 병태에 따라 중탄산 이온 농도를 변화시키고, 동시에 나트륨 이온 농도를 변화시키도록 투석액을 조제하는, 투석액의 조제 방법.