KR20140045993A - 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속-방출형 제제 - Google Patents
이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속-방출형 제제 Download PDFInfo
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Abstract
이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속-방출형 제제를 기재한다. 상기 제제는 이바브라딘 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 지속-방출형 프레임워크 물질을 포함하고, 상기 지속-방출형 프레임워크 물질 은 폴리옥시에틸렌, 또는 폴리옥시에틸렌 및 폴리비닐 아세테이트나 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물에서 선택된다.
Description
본 발명은 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속-방출형 제제에 관한 것이다.
이바브라딘은 베타-브로커에 대해 금기 또는 과민성을 갖는, 정상 동성 리듬을 갖는 환자의 만성 안정형 협심증의 증상 치료를 위해 지시된 것이다.
식 C27H36N2O5을 갖는 이바브라딘, 7,8-디메톡시-3-(3-[[(1S)(4,5-디메톡시벤조사이클로부탄-1-일)메틸]-메틸아미노]프로필)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤즈아제핀-2-온은, 하기 일반식으로 나타낼 수 있다.
이바브라딘은 제1의 순수한 심박동수-저하제이고, 동방 결절에서 자발적인 심장확장기 탈분극을 컨트롤하고, 심박동수를 조절하는 심박 조율기 IF 전류의 선택적인 억제에 의해 작용한다. 동방 결절에 대한 이바브라딘의 효과는 선택적이고, 신규의 제제는 심장내 전도, 심근 수축성 또는 심실 재분극에 효과를 갖지 않는다. 협심증에 대해 가장 일반적인 현재의 치료인 베타-브로커와 달리, 이바브라딘은 성기능 장애, 기도의 협착 또는 경련에 의해 유발된 호흡 부작용, 서맥 또는 리바운드 현상이 없다. 현재 일반적으로 심박동수-저하는 협심증의 예방 및 치료의 중요한 방법인 것으로 여겨지고 있고, 이 제품은 협심증의 치료를 위한 유망한 신규의 방법으로서 가능해진다. 이는 심혈관 질환의 치료에서 과거 20년 중 가장 중요한 진보 중 하나이다.
본 발명은 심박동수에서 효과적이고 유의한, 용량-의존성 저하를 제공하고, 이는 또한 심근의 산소 소비를 가져오는 심박수 수축기 혈압 생성물의 저하에 반영된다. 거의 5000명의 환자를 포함하는 많은 임상 프로그램은 이바브라딘의 효능 및 내성을 입증하였다. 이바브라딘의 항협심증 I 및 항-허혈 효능은, 만성 안정성 협십증을 갖는 3222명의 환자와 관련된 4개의 더블-블라인드 랜덤화된 실험(2 대 위약, 및 각각의 하나 대 베타-브로커 아테놀올 및 칼슘 채널 브로커 암로디핀)에서 표준화된 운동 내구력 테스트를 사용하여 평가되었다. 이바브라딘 (5mg 및 7.5mg 하루 2회)은 협심증 증상의 유의한 감소와 관련이 있고, 하루 2회 투여 요법은 24 시간에 걸친 균일한 효능을 제공하였다. 최소 1년 동안(n=713) 환자들에서 심박동수의 지속적인 저하가 입증되었고, 치료의 중단 후 어떠한 리바운드 효과도 발생하지 않았다. 또한, 글루코스 또는 지질 대사에 대한 어떠한 영향도 관찰되지 않았다.
현재 이바브라딘 염산염의 신속 방출형 제제가 시판 중이다. 이바브라딘은 공복 상태 하에서 약 1시간 내에 도달된 피크 혈장 수준을 갖는 경구 투여 후 신속하고 거의 완전히 흡수된다. 이바브라딘은 대략 70% 혈장 단백질 바운드이고, 정상 상태에서 분포의 체적은 환자에서 100L에 가깝다. 추천되는 투여량인 하루 2회 5mg에서 만성 투여 후 최대 혈장 농도는 22ng/ml (CV=29%)이고, 평균 혈장 농도는 정상 상태에서 10ng/ml (CV=38%)이다. 이바브라딘은 시토크롬 P450 3A4 (CYP3A4) 만을 통한 산화에 의해 소화관 및 간에서 대규모로 대사된다. 주요 활성 대사물은 N-탈메틸화된 유도체이다. 이바브라딘은 혈장에서 2시간의 주 반감기(70~75%의 AUC) 및 11 시간의 유효 반감기로 제거된다. 총 클리어런스는 약 400ml/분이고, 신장 클리어런스는 약 70ml/분이다. 대사물의 분비는 대변 및 소변을 통해 유사한 정도로 일어난다. 경구 투여량의 약 4%는 소변에서 변화됨이 없이 분비된다.
이바브라딘의 동역학은 0.5mg~24mg의 경구 투여량 범위에 걸쳐서 선형이다. 심박동수는 하루 2회 15~20mg 이하의 투여량에 대해서 증가하는 이바브라딘과 그 주요 대사물 혈장 농도에 거의 선형으로 감소한다. 고 투여량에서, 심박동수의 감소는 더 이상 이바브라딘 혈장 농도에 더 이상 비례하지 않는다. 강력한 CYP3A4 억제제와 조합하여 이바브라딘을 제공할 경우 심박동수의 과도한 감소를 초래할 수 있는데, 이러한 리스크는 중간 정도의 CYP3A4 억제제로 저하될 수 있다.
이바브라딘 염산염의 신속 방출형 제제가 임상적으로 사용될 때, 다음과 같은 현상 : 혈중 약물 농도가 매우 빠르게 증가하여 심박동수가 너무 빠르게 감소하게 되거나(심박동수가 분당 50회 미만으로 지속적으로 감소) 또는 환자들이 서맥, 예컨대 현기증, 피로 또는 저혈압과 관련된 증상을 경험하는 현상이 일어날 수 있다. 혈장 농도가 너무 높은 경우, 부작용이 존재하고, 반면 치료적 농도 미만으로, 너무 낮은 경우, 치료 효과가 없을 것이다.
혈중 약물 농도의 짧은 증가 및 그 신속한 제거를 초래하는, 이바브라딘의 혈중 약물 농도의 피크-밸리 현상을 저하시키기 위하여, 이바브라딘 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 지속 방출형 제제가 임상적으로 요구된다.
현재, 이바브라딘 지속 방출형 제제와 관련된 특허인, 특허 CN1482901A는, 이바브라딘의 조절된 방출의 고체 약학적 조성물을 기재하고 있고, 이 특허는 열 성형에 의해 얻을 수 있는 고체 약학적 조성물에 관한 것이지만, 구체적인 약학적 제제가 제공되어 있지 않다. 또한, 열간 압축 성형 기술 및 열간 사출 성형 기술이 상기 특허에서 사용되고 있는데, 이들은 산업화에 적용되기에는 너무 복잡하다. 그 외에, 이들 2개의 기술을 사용하는 동안, 약물 및 부형제는 130℃까지 가열되어야만 하는데, 이는 약물의 안정성에 영향을 줄 것이다.
본 발명자들은 폴리메타크릴레이트 유드라짓(Eudragit) RL 및 RS를 사용하여 과립화 압축의 종래 방법에 의해 지속 방출형 스켈레톤 정제를 제조하려는 시도를 하였지만, 뛰어난 지속 방출 효과에 도달할 수 없었다. 이는 특허 CN1482901A에 사용된 지속 방출형 물질과, 열간 압축 성형 및 열간 사출 성형 기술이 동시에 사용되어야만 함을 나타내고, 그렇지 않으면 유드라짓 RL 및 RS를 스켈레톤 물질로서 사용한다 할지라도, 뛰어난 지속 방출 효과는 종래 방법을 통해 달성될 수 없다.
많은 양의 지속 방출형 물질을 연구한 후, 종래의 지속 방출형물질, 예컨대 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 및 종래의 제조 방법, 예컨대 과립 정제화 또는 직접 압축을 사용하는 것은 뛰어난 지속 방출 효과를 갖는 지속 방출형 제제를 제조할 수 없다는 것이 입증되었다. 그러나 본 발명자들은 놀랍게도, 폴리옥시에틸렌 및 폴리비닐 아세테이트의 폴리머가 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속 방출형 스켈레톤 물질에 적합하다는 것과, 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속 방출형 제조 방법이 종래의 기술, 예컨대 과립화 압축 또는 직접 압축에 의해 만들어질 수 있다는 것을 발견하였다. 이 생성물은 특허 CN 1482901A의 고체 약학적 조성물에 비해 더 뛰어난 안정성을 갖는다.
본 발명의 목적은 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속-방출형 제제를 제공하는 것으로, 이는 혈중 약물 농도의 피크-밸리 현상을 온건하게 할 수 있고, 약물의 치료 효과와 안전성을 향상시킬 뿐만 아니라, 투여의 빈도를 저감하고 환자의 순응성을 향상시킬 수 있다.
본 발명은 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 지속-방출형 스켈레톤 물질을 포함하는 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속-방출형 제제를 제공하는 것으로, 하나 이상의 지속-방출형 스켈레톤 물질은 폴리옥시에틸렌, 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐피롤리돈 폴리머에서 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 사용된 지속-방출형 스켈레톤 물질은 폴리옥시에틸렌이다. 폴리옥시에틸렌은 일종의 폴리옥스(Polyox) 수용성 수지로서, 이는 100,000 Da 내지 7,000,000 Da의 큰 분자량 분포를 갖는다. 폴리옥스 수용성 수지의 분자량은 바람직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 바람직하게는 1,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 더 바람직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 및 가장 바람직하게는 5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 지속-방출형 제제는 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐피롤리돈 폴리머 (Kollidon SR)를 지속-방출형 스켈레톤 물질로서 사용한다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 지속-방출형 제제는 지속-방출형 스켈레톤 물질로서, 전술한 2개의 폴리머의 혼합물을 사용하고, 다시 말해 폴리옥시에틸렌 및 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐피롤리돈 폴리머를 동시에 사용한다. 두 개의 비율에 대한 제한은 없다. 폴리옥시에틸렌은 폴리옥스 수용성 수지의 일종으로, 그 분자량은 바람직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da , 보다 바람직하게는 1,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 더 바람직하게는4,000,000 내지 7,000,000 Da, 가장 바람직하게는 5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da이다.
본 발명의 지속-방출형 제제는 각각의 단위에 5mg~20mg 이바브라딘을 함유한다(이바브라딘 약학적으로 허용가능한 염에 대해 이바브라딘의 중량을 기준으로 함). 지속-방출형 제제에서 스켈레톤 물질의 중량 비율의 범위는 매우 브로드할 수 있다. 상기 비율이 30%를 넘는 한 뛰어난 지속-방출형 제제가 제형화될 수 있다. 이론적으로, 지속-방출형 제제에서 스켈레톤 물질의 비율이 더 높을수록, 지속-방출 효과가 더 뛰어나지만, 제조 도중 다른 약학적 인자들이 고려되어야 한다. 바람직한 비율은 30% 내지 95%, 보다 바람직하게는 50% 내지 95%, 가장 바람직하게는 50% 내지 90%이다.
본 발명의 바람직한 구현예로서, 본 발명의 지속-방출형 제제는 다른 부형제, 예컨대 희석제, 접착제, 및 윤활제를 또한 포함할 수 있고, 여기서 희석제는 전호화 전분, 미정질 셀룰로오스, 인산수소칼슘 또는 기타 약학적으로 허용가능한 보조제일 수 있고; 접착제는 폴리비닐피롤리돈, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스 또는 기타 약학적으로 허용가능한 보조제일 수 있고; 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화된 식물성 오일 또는 기타 약학적으로 허용가능한 보조제일 수 있다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 지속-방출형 제제는 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리옥스 수용성 수지, 마그네슘 스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어진다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 폴리옥스 수용성 수지의 분자량은 바람직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 바람직하게는1,000,000 Da 내지 7,000,000, 보다 더 바람직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 가장 바람직하게는 5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da이다.
또다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 지속-방출형 제제는 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐피롤리돈 폴리머, 마그네슘 스테아레이트, 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어지고; 또는 그 외에 미정질 셀룰로오스가 포함될 수 있다.
또다른 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 지속-방출형 제제는 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리옥스 수용성 수지, 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐피롤리돈 폴리머, 마그네슘 스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어지고; 또는 그 외에 인산수소칼슘이 포함될 수 있다. 추가의 바람직한 구현예에서, 사용된 폴리옥스 수용성 수지의 분자량은 바람직하게는 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 바람직하게는 1,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 더 바람직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 가장 바람직하게는 5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da이다.
이바브라딘의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 중황산염(hydrosulfate), 황산염, 인산염, 시트레이트 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 지속-방출형 제제의 투여 형태는 정제이다.
본 발명의 지속-방출형 제제는 종래의 기술, 예컨대 과립화 압축 기술 또는 직접 압축에 의해, 바람직하게는 직접 압축 기술에 의해 제조될 수 있다. 뛰어난 지속-방출 효과를 갖는 지속-방출형 제제는, 일부 부형제, 예컨대 전호화 전분, 미정질 셀룰로오스, 인산수소칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트 등을 함께 사용하여, 간단한 직접 압축 기술에 의해 제조될 수 있다.
특별한 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:
i. 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 분쇄 후 지속 방출형 스켈레톤 물질과 예비혼합하는 단계;
ii. 단계 1로부터 얻어진 이바브라딘 또는 그 약학적으로 허용가능한 염과 지속 방출형 스켈레톤 물질의 혼합물을 나머지 부형제와 함께 혼합하는 단계;
iii. 단계 2로부터 얻어진 혼합물을 압축 및 코팅하여 매트릭스 정제를 얻는 단계.
이바브라딘의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 중황산염, 황산염, 인산염, 시트레이트 등의 형태일 수 있고, 바람직하게는 염산염 및 중황산염의 형태이다.
본 발명의 지속 방출형 제제의 인 비트로 방출 속도 및 약동학을 연구하고, 보통의 신속 방출형 제제의 약동학을 비교하여, 본 발명은 하기 장점들을 갖는다:
i. 유효한 약물 혈중 농도가 오랜 시간 동안 유지될 수 있고, 보통의 제제의 빈번한 투여에 의해 초래되는 피크-밸리 현상이 회피될 수 있고, 안전성, 효과 및 적응성이 향상될 수 있다;
ii. 약물의 유효 시간은 상이한 방출 메커니즘에 의해 연장될 수 있고, 투여의 빈도는 감소될 수 있고, 환자의 순응성이 향상될 수 있다;
iii. 생성물은 우수한 안정성을 갖고, 제조 기술은 간단하고 우수한 재현을 갖고, 산업화 정도가 높고, 종래의 제조 장비로 대규모 생산이 가능하다.
CN1482901A에 의해 기재된 폴리메타크릴레이트 및 이바브라딘 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 열 성형 혼합물과, 본 발명의 이바브라딘 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 지속 방출형 제제 간의 안정성 비교 실험을 수행하였으며, 그 결과는 본 발명의 제제가 더 뛰어난 안정성을 갖는 것을 나타낸다.
도 1은 실시예 1의 상이한 제형의 방출 프로파일을 도시한다.
도 2는 실시예 2의 상이한 제형의 방출 프로파일을 도시한다.
도 3은 실시예 3의 상이한 제형의 방출 프로파일을 도시한다.
도 4는 실시예 4의 상이한 제형의 방출 프로파일을 도시한다.
도 5는 처방 13, 처방 19의 비글견의 약동학 프로파일 및 이바브라딘 염산염 신속 방출형 정제(15mg)의 약동학 프로파일을 도시한다.
도 2는 실시예 2의 상이한 제형의 방출 프로파일을 도시한다.
도 3은 실시예 3의 상이한 제형의 방출 프로파일을 도시한다.
도 4는 실시예 4의 상이한 제형의 방출 프로파일을 도시한다.
도 5는 처방 13, 처방 19의 비글견의 약동학 프로파일 및 이바브라딘 염산염 신속 방출형 정제(15mg)의 약동학 프로파일을 도시한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이며, 이들 실시예는 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 실시예들에서, 이바브라딘 약학적으로 허용가능한 염의 첨가량은 모두 이바브라딘 유리 염기에 의해 계산된다.
용해 속도 결정을 위한 크로마토그래피 조건 : C18 컬럼 및 이동 상은 (0.01mol/l KH2PO4 (0.5% 트리에틸아민을 가하고, 인산으로 pH 6.0으로 조정): 메탄올 = 80:20): 메탄올=60:40이고, 검출 파장은 230nm이고; 컬럼의 온도는 30℃이고, 흐름 속도는 0.65ml/min이다.
관련된 물질의 결정을 위한 크로마토그래피 조건 : C18 컬럼 및 이동 상 A는 0.01mol/l KH2PO4 (0.5% 트리에틸아민을 가하고, 인산으로 pH 6.0으로 조정): 메탄올 =80:20이고, 이동 상 B는 메탄올이고, 구배 용리는 하기 표에 나타내고, 검출 파장은 230nm이고, 컬럼의 온도는 30℃이고， 흐름 속도는 0.75ml/min이다.
구배 용리 조건
실시예
1
비교예
이바브라딘 염산염 압출물을 특허 CN1482901A로 120℃에서 열간 용융 압출 방법에 따라 제조하였다.
제형：
900ml의 물에 지속 방출형 정제의 용해 속도는 HPLC에 의해 결정하였다. 결과는 표 1에 나타낸다. 방출 프로파일은 도 1에 도시된다.
표 1 및 도 1은 특허 CN1482901A의 방법에 의해 제조된 이바브라딘 염산염이 16 내지 18시간 지속될 수 있는 뛰어난 지속 방출 효과를 보여주는 것을 나타낸다.
실시예
2
지속 방출형 정제를 스켈레톤 물질로서 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트 (유드라짓 RLPO, 유드라짓 RSPO), 폴리비닐 알코올로 각각 제조하였다.
제형:
제조 방법:
조 물질을 80-메쉬 체로 시프트하였다(필요에 따라 사전분쇄). 각각의 스켈레톤 물질을 제형에 따라 칭량하고 잘 혼합하였다. 이어서 이바브라딘 중황산염을 상기 혼합물에 가하고 잘 혼합하였다. 하이드로프로필메틸 셀룰로오스 (E5) 수용액을 가하여 소프트한 물질을 제조하고 20-메쉬 체를 통해 과립으로 만들었다. 과립을 2시간 동안 50℃에서 건조하고, 18-메쉬 체로 과립으로 만들었다. 마그네슘 스테아레이트를 건조 과립으로서 동일한 양으로 가하고 잘 혼합하였다. 혼합물을 정제로 압축하고 코팅하였다.
900ml의 물에 지속 방출형 정제의 용해 속도는 HPLC에 의해 결정하였다. 결과는 표 2에 나타낸다. 방출 프로파일은 도 2에 도시된다.
실시예 2의 상이한 제형의 연구는, 종래의 기술에 의해, 및 특허 CN1482901A 에 기재된 지속 방출형 물질 또는 종래의 물질로 제조된 지속 방출형 정제가 우수한 지속 방출 효과를 보이지 않음을 나타낸다. 스켈레톤 물질로서 하이드로프로필메틸 셀룰로오스 (K100M)를 사용할 경우, 가장 명백한 지속 방출 효과를 보였지만, 이는 단지 8시간 동안만 지속될 수 있다.
실시예
3
스켈레톤 물질로서 폴리옥시에틸렌 (Polyox)으로 지속 방출형 정제를 제조하였다.
제형:
제조 방법:
원료 물질 및 부형제를 잘 혼합하고, 지속 방출형 정제로 직접 압축하였다. 900ml의 물에 지속 방출형 정제의 용해 속도는 HPLC에 의해 결정하였다. 결과는 표 3에 나타낸다. 방출 프로파일은 도 3에 도시된다.
표 3 및 도 3은 직접 압축에 의해 고분자량의 폴리옥시에틸렌(Polyox, 분자량은 1,000,000 Da 보다 크다)으로 지속 방출형 정제를 제조한 경우 우수한 지속 방출 효과가 얻어질 수 있음을 나타낸다. 저분자량의 폴리옥시에틸렌으로 제조된 지속 방출형 정제 (제형 9 및 10)는 너무 빨리 방출하여 요구되는 지속 방출 효과를 충족할 수 없다. 또한, 스켈레톤 물질 및 활성 성분의 비율이 더 높을수록, 지속 방출 효과도 더 좋다는 점 또한 입증되었다 (제형 13 및 16).
실시예
4
폴리옥시에틸렌, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 이루어진 스켈레톤 물질 혼합물에 의해 지속 방출형 정제를 제조하였다.
제형:
제조 방법:
제형 17, 18, 19의 지속 방출형 정제를 직접 압축에 의해 제조하였다. 제형 20의 지속 방출형 정제를 유동화된 베드 과립화 압축에 의해 제조하였다. 900ml의 물에 지속 방출형 정제의 용해 속도는 HPLC에 의해 결정하였다. 결과는 표 4에 나타낸다. 방출 프로파일은 도 4에 도시된다.
표 4 및 도 4는 스켈레톤 물질로서 폴리옥시에틸렌, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)의 조합을 사용할 경우 우수한 지속 방출 효과에 도달할 수 있음을 나타낸다(제형 18).
실시예 5 안정성 실험
제형 1,2,3,19로부터의 생성물을 알루미늄 호일 백으로 포장하고, 40℃/RH75% 및 30℃/RH65%의 조건으로 안정성 테스트를 수행하였다. 결과는 표 5에 나타낸다.
현존 기술에 의해 제조된 조성물의 안정성 실험에서 관련된 물질은 명백하게 증가되었고, 본 발명의 지속-방출형 제제는 현존 기술에 의해 제조된 조성물에 비해 더 나은 안정성을 보였음 나타낸다.
실시예 6 약동학 연구
제형 13,19의 제제 및 이바브라딘 염산염 신속 방출형 정제(15mg) (7.5mg, 2 정, Servier, France)에 대해서 비글견의 약동학 비교 실험을 수행하였다. 결과는 도 5에 도시한다.
본 발명의 지속 방출형 제제 및 신속 방출형 제제에 대한 비글견에서의 약동학 결과를 비교하여, 본 발명 제제의 Cmax는 신속 방출형 제제보다 확실히 더 낮고, 본 발명의 제제는 투여 후 Cmax의 급격한 증가에 의해 초래된 심박동수의 급격한 감소와 같은 부작용을 극복한다. 또한, 본 발명의 지속-방출형 제제는 생체 내 약물 체류 시간을 12시간까지 연장시키는데, 이것으로 우수한 지속 방출 효과가 나타난다.
본 발명의 특별한 구현예의 상세한 설명 때문에, 일부 변경 및 변형은 기술분야의 당업자에게 자명하고, 본 발명의 범주 내에 포함될 것이다.
Claims (16)
- 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 지속 방출형 제제로서, 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 지속 방출형 스켈레톤 물질을 포함하고, 상기 하나 이상의 지속 방출형 스켈레톤 물질은 폴리옥시에틸렌, 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐피롤리돈 폴리머로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 1에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌은 폴리옥스(Polyox) 수용성 수지인 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 2에 있어서, 상기 폴리옥스 수용성 수지의 분자량은 900,000 Da 내지 7,000,000 Da, 바람직하게는 1,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 보다 바람직하게는 4,000,000 Da 내지 7,000,000 Da, 가장 바람직하게는 5,000,000 Da 내지 7,000,000 Da인 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 제제의 중량으로 나타낸 상기 지속 방출형 스켈레톤 물질의 비율은 30% 내지 95%, 바람직하게는 50% 내지 95%, 보다 바람직하게는 50% 내지 90%인 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 이바브라딘에 의해 계산된 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 5mg-50mg인 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 지속 방출형 제제.
- 청구항 6에 있어서, 상기 부형제는 희석제, 접착제, 윤활제 중 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 7에 있어서, 하나 이상의 희석제가 전호화 전분, 미정질 셀룰로오스, 및 인산수소칼슘으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 7에 있어서, 하나 이상의 접착제가 폴리비닐피롤리돈, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 7에 있어서, 하나 이상의 윤활제가 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화된 식물성 오일로 이루어진 그룹에서 선택되고, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트로부터 선택되는 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 6에 있어서, 상기 지속 방출형 제제는 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리옥스 수용성 수지, 마그네슘 스테아레이트, 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어지는 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 6에 있어서, 상기 지속 방출형 제제는 이바브라딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리옥스 수용성 수지, 폴리비닐 아세테이트-폴리비닐피롤리돈 폴리머, 마그네슘 스테아레이트 및 글리세릴 베헤네이트로 이루어지는 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 이바브라딘 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 중황산염(hydrosulfate), 황산염, 인산염 및 시트레이트의 그룹에서 선택되는 것인, 지속 방출형 제제.
- 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지속 방출형 제제는 정제인 것인, 지속 방출형 제제.
- 직접 압축 또는 과립화 압축, 바람직하게는 직접 압축인 것인, 청구항 14에 기재된 지속 방출형 제제의 제조 방법.
- 청구항 15에 있어서, 상기 과립화 압축은 유동화된 베드(fluidized bed) 과립화 압축인 것인, 지속 방출형 제제의 제조 방법.
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