KR20140040735A - 신규 아밀로이드 친화성 화합물 - Google Patents

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Abstract

(과제) 아밀로이드를 표적으로 한 화상진단 프로브로서 유효한 화합물 및 상기 화합물을 배합한 알츠하이머병 진단제를 얻는다.
(해결 수단) 하기 식(1): (식 중, R1은 방사성 할로겐 치환기, A1, A2, A3 및 A4 중 0∼2개가 N이고 나머지는 CH이다)으로 표시되는 화합물 또는 그 염, 및 하기 식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 배합해서 이루어지는 알츠하이머병 진단제. 본 화합물 및 본 알츠하이머병 진단제는 투여 후 뇌내로 이행하여 뇌에 침착한 아밀로이드에의 양호한 집적성을 나타낸다.

Description

신규 아밀로이드 친화성 화합물{NOVEL COMPOUND WITH AMYLOID AFFINITY}
본 발명은 두부변성질환의 진단에 사용하는 화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 알츠하이머병을 비롯한 아밀로이드가 축적되는 질환의 진단에 있어서 병소 부위에 있어서의 아밀로이드의 검출에 유용한 화합물에 관한 것이다.
아밀로이드라고 불리는 섬유상 단백질이 체내의 각종의 기관 또는 조직에 침착함으로써 발증하는 질환은 아밀로이드시스로 총칭되고 있다. 아밀로이드시스에 공통되어 있는 것은 아밀로이드라고 불리는 β시트 구조에 풍부한 섬유상 단백질이 전신의 여러 장기 또는 국소에 침착하여 그 장기나 조직에 있어서의 기능 이상이 발생하는 점이다.
아밀로이드시스의 대표적 질환인 알츠하이머병(이하, AD라고 함)은 인지증의 원인이 되는 질환으로서 알려져 있다. 이 병은 점차 진행성으로 아밀로이드가 뇌에 침착해서 죽음에 이르는 질환이기 때문에, 다른 아밀로이드시스와 비교해도 사회적 관심이 높은 질환이라고 할 수 있다. 최근, 선진 각국에서는 사회의 고령화에 따른 AD 환자수가 급격히 증가하고 있어 사회적인 문제가 되고 있다.
병리조직학적 견지에 의하면, AD는 노인반(senile plaques)의 출현, 신경원섬유 변화 및 광범위한 신경 탈락의 3개의 뇌내 병리소견에 의해 특징지어진다. 노인반은 아밀로이드를 주요 구성 성분으로 하는 구조물이며, AD 발증에 있어서의 최초기, 즉 임상증상이 출현하는 10년 이상 전에 출현하는 뇌내의 병리소견으로 한다.
AD의 진단은 CT 및 MRI 등의 화상진단을 보조적으로 조합시킨 후에, 각종의 인지 기능 평가(예를 들면, 하세가와식 스케일, ADAS-JCog, MMSE 등)를 행함으로써 실시되고 있다. 그러나, 이러한 인지 기능 평가에 근거하는 방법은 발증 초기에 있어서의 진단 감도가 낮고, 또한 각 개인이 선천적으로 갖는 인식 기능에 의해 진단 결과가 영향을 받기 쉽다고 하는 결점이 있다. 또한, 확정 진단에는 질환부의 생검이 불가결하기 때문에 환자의 존명 중에 AD의 확정 진단을 행하는 것은 현상황에서는 사실상 불가능하다(비특허문헌 1).
한편, 노인반을 구성하는 아밀로이드는 아밀로이드 β단백질(이하, Aβ이라고 함)의 응집체인 것이 보고되어 있고, 또한 Aβ의 응집체가 β시트 구조를 취함으로써 신경세포 독성을 나타내는 것이 다수의 연구로부터 보고되어 있다. 이들 지견에 근거하여, Aβ의 뇌내로의 침착이 동기가 되어 그 하류의 현상으로서 신경원섬유 변화의 형성 및 신경 탈락이 일어난다고 하는, 소위 「아밀로이드 캐스케이드 가설」이 제창되어 있다(비특허문헌 2).
이러한 사실에 근거하여, 최근 아밀로이드에 높은 친화성을 갖는 화합물을 마커로서 사용하고, AD를 인비보(in vivo)에서 검출하는 시도가 되고 있다. 이러한 뇌내 아밀로이드 화상진단용 프로브의 대부분은 아밀로이드에 대한 친화성이 높고, 또한 뇌이행성이 높은 소수성의 저분자 화합물을 각종 방사성 핵종, 예를 들면 11C, 18F 및 123I 등으로 표식한 화합물이다. 구체예로서, 6-요오드-2-[4'-(N,N-디메틸아미노)페닐]벤조티아졸(이하, TZDM이라고 함)이나 6-히드록시-2-[4'-(N-메틸아미노)페닐]벤조티아졸(이하, 6-OH-BTA-1이라고 함)을 비롯한 각종의 티오플라빈 유도체(특허문헌 1, 비특허문헌 3), (E)-4-메틸아미노-4'-히드록시스틸벤(이하, SB-13이라고 함)이나 (E)-4-디메틸아미노-4'-요오드스틸벤(이하, m-I-SB이라고 함)을 비롯한 스틸벤 화합물(특허문헌 2, 비특허문헌 4, 비특허문헌 5), 6-요오드-2-[4'-(N,N-디메틸아미노)페닐]벤조옥사졸(이하, IBOX라고 함), 6-[2-(플루오로)에톡시]-2-[2-(2-디메틸아미노티아졸-5-일)에테닐]벤조옥사졸을 비롯한 벤조옥사졸 유도체(비특허문헌 6, 비특허문헌 7), 2-(1-{6-[(2-플루오로에틸)(메틸)아미노]-2-나프틸}에틸리덴)말로노니트릴(이하, FDDNP라고 함)을 비롯한 DDNP 유도체(특허문헌 4, 비특허문헌 8) 및 6-요오드-2-[4'-(N,N-디메틸아미노)페닐]이미다조[1,2-a]피리딘(이하, IMPY라고 함)을 비롯한 이미다조피리딘 유도체(특허문헌 3, 비특허문헌 9) 등을 11C나 방사성 할로겐으로 표식한 화합물, 이미다조피리딘-페닐에 탄소를 통해서 질소 함유 5원 방향족 복소환식기가 결합된 화합물을 방사성 할로겐 등으로 표식한 화합물(특허문헌 5, 특허문헌 6)이 보고되어 있다. 또한, 이들 화상진단용 프로브의 일부에 대해서는 인간 이미징 연구가 실시되어, AD 환자에 있어서 건상의 예와는 분명히 다른 뇌에의 방사능 집적을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 10, 비특허문헌 11, 비특허문헌 12, 비특허문헌 13).
일본 특허공표 2004-506723호 공보 일본 특허공표 2005-504055호 공보 일본 특허공표 2005-512945호 공보 일본 특허공표 2002-523383호 공보 국제공개 제2007/063946호 팜플렛 국제공개 제2010/128595호 팜플렛
J. A. Hardy & G. A. Higgins, "Alzheimer's Disease: The Amyloid Cascade Hypohesis.", Science, 1992, 256, p.184-185 G. McKhann et al., "Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: Report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease.", Neurology, 1984, 34, p.939-944 Z.-P. Zhuang et al., "Radioiodinated Styrylbenzenes and Thioflavins as Probes for Amyloid Aggregates.", J. Med. Chem., 2001, 44, p.1905-1914 Masahiro Ono et al., "11C-labeled stilbene derivatives as Aβ-aggregate-specific PET imaging agents for Alzheimer's disease.", Nuclear Medicine and Biology, 2003, 30, p.565-571 H. F. Kung et al., "Novel Stilbenes as Probes for amyloid plaques.", J. American Chemical Society, 2001, 123, p.12740-12741 Zhi-Ping Zhuang et al., "IBOX(2-(4'-dimethylaminophenyl)-6-iodobensoxazole): a ligand for imaging amyloid plaques in the brain.", Nuclear Medicine and Biology, 2001, 28, p.887-894 Furumoto Y et al., "[11C]BF-227: A New 11C-Labeled 2-Ethenylbenzoxazole Derivative for Amyloid-β Plaques Imaging.", European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2005, 32, Sup.1, P759 Eric D. Agdeppa et al., "2-Dialkylamino-6-Acylmalononitrile Substituted Naphthalenes (DDNP Analogs): Novel Diagnostic and Therapeutic Tools in Alzheimer's Disease.", Molecular Imaging and Biology, 2003, 5, p.404-417 Zhi-Ping Zhuang et al., "Structure-Activity Relationship of Imidazo[1,2-a]pyridines as Ligands for Detecting β-Amyloid Plaques in the Brain.", J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243 W. E. Klunk et al., "Imaging brain amyloid in Alzheumer's disease with Pittsburgh Compound-B.", Ann. Neurol., 2004, 55, p.306-319 Nicolaas P. L. G. Verhoeff et al., "In-Vivo Imaging of Alzheimer Disease β-Amyloid With [11C]SB-13 PET.", American Journal of Geriatric Psychiatry, 2004, 12, p.584-595 Hiroyuki Arai et al., "[11C]-BF-227 AND PET to Visualize Amyloid in Alzheimer's Disease Patients", Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, 2006, 2, Sup.1, S312 Christopher M. Clark et al., "Imaging Amyloid with I123 IMPY SPECT", Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association, 2006, 2, Sup.1, S342
상기와 같이, 아밀로이드를 대상으로 한 화상진단 프로브로서 각종 화합물이 개시되어 임상 응용을 향해서 검토가 진행되고 있다. 그러나, 임상 사용에 견딜 수 있는 성능을 갖는 것이 확인된 화합물은 아직 존재하고 있지 않다. 또한, 폭넓은 임상 응용을 고려하면, PET 핵종뿐만 아니라 SPECT 핵종으로 표식했을 경우에 있어서도 충분한 진단 성능을 갖는 화합물이 기대된다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이며, 아밀로이드를 표적으로 한 화상진단 프로브로서 유효한 신규 화합물 및 상기 화합물을 배합한 알츠하이머병 진단제를 얻는 것을 목적으로 했다.
발명자 등은 검토를 거듭한 결과, 이미다조피리딘피리디닐 골격에 있어서의 피리디닐기의 2' 위치 탄소에 5원의 질소함유 복소환을 상기 질소함유 복소환의 질소원자를 통해서 결합시킨 화합물을 사용함으로써, 충분한 진단 성능을 갖는 알츠하이머병 진단제가 얻어지는 것을 발견하고 본 발명을 완성했다.
본 발명은 그 일측면에 의하면, 하기 식(1):
Figure pct00001
으로 표시되는 화합물 또는 그 염, 및 상기 식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 배합해서 이루어지는 알츠하이머병 진단제를 제공한다.
식(1) 중, R1은 방사성 할로겐 치환기이다. R1로서는 각종 방사성 할로겐을 사용할 수 있고, 바람직하게는 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I 및 131I로 이루어지는 군에서 선택되는 방사성 할로겐을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 18F 또는 123I를 사용할 수 있다. A1, A2, A3 및 A4는 이들 중 0∼2개가 N이고 나머지는 CH이며, 바람직하게는 이들 중 1개 또는 2개가 N이고 나머지는 CH이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시형태에 의하면, 하기 식(3)∼(9):
Figure pct00002
Figure pct00003
으로 표시되는 화합물 또는 그 염, 및 상기 식(3)∼(9)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 배합해서 이루어지는 알츠하이머병 진단제가 제공된다.
본 발명은 그 다른 일측면에 의하면, 하기 식(2):
Figure pct00004
으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 제공한다.
식(2) 중, R2는 비방사성 할로겐 치환기, 니트로기, 알킬쇄의 탄소수가 1∼4개인 트리알킬암모늄기, 알킬쇄의 탄소수가 1∼4개인 트리알킬스타닐 치환기 및 트리페닐스타닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기, A5, A6, A7 및 A8 중 0∼2개가 N이고 나머지는 CH이다.
식(2)으로 표시되는 화합물은 상술한 식(1)의 화합물에 대한 표식 전구체로서 적합하게 사용할 수 있다.
비방사성 할로겐 치환기로서는 방사성 불소를 사용한 구핵 치환 반응에 있어서의 표적이 될 수 있는 할로겐 또는 방사성 요오드와의 사이의 동위체 교환 반응의 표적이 될 수 있는 할로겐을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염소, 요오드 또는 브롬을 사용할 수 있다. 트리알킬스타닐 치환기로서는 각종 치환기를 사용할 수 있고, 트리메틸스타닐 치환기 및 트리부틸스타닐 치환기를 바람직하게 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 실시형태에 의하면, 하기 식(10)∼(16)으로 표시되는 화합물이 제공된다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
본 발명에 의해, 생체 내에 있어서의 양호한 아밀로이드 묘출능을 갖는 신규한 아밀로이드 친화성 화합물 및 알츠하이머병 진단제를 얻는 것이 가능해졌다.
도 1은 2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 스킴
도 2는 2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 스킴
도 3은 2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 스킴
도 4는 2-[2-(1H-1,2,4,-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 스킴
도 5는 2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 스킴
도 6은 AD 환자 뇌회백질 호모지네이트 또는 AD 환자 뇌백질 호모지네이트에 결합한 방사능량의 비율(%)
도 7은 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 사용한 AD 환자 뇌절편의 오토라디오그래피
도 8은 [123I]-6-요오드-2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 사용한 AD 환자 뇌절편의 오토라디오그래피
도 9는 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 사용한 AD 환자 뇌절편의 오토라디오그래피
도 10은 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 사용한 AD 환자 뇌절편의 오토라디오그래피
도 11은 [123I]-6-요오드-2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 사용한 AD 환자 뇌절편의 오토라디오그래피
도 12는 [123I]-IMPY를 사용한 AD 환자 뇌절편의 오토라디오그래피
도 13은 항아밀로이드 항체를 사용한 AD 환자 뇌절편의 면역 염색
(방사성 할로겐 표식 화합물의 전구체 화합물의 합성 방법)
이하, 2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘을 예로 들어, 본 발명의 하나의 실시형태에 관한 방사성 할로겐 표식 화합물의 전구체 화합물의 합성 방법을 설명한다. 본 화합물은 본 발명에 관한 방사성 요오드 표식 화합물의 전구체 화합물로서 적합하게 사용되는 화합물이다.
또한, 이하에 기재한 합성 방법은 어디까지나 바람직한 합성법의 예시이며, 본 발명에 의한 화합물의 제법을 한정하는 의도가 아니다.
2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성 스킴을 도 1에 나타낸다. 2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성에 있어서는, 우선 1H-1,2,3-트리아졸을 5-아세틸-2-브로모피리딘과 반응시켜서 5-아세틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘을 합성한다(도 1, step1). 이 공정은, 예를 들면 하기의 요령으로 행할 수 있다.
우선, 5-아세틸-2-브로모피리딘과 1H-1,2,3,-트리아졸을 디메틸포름아미드에 용해하고, 탄산 칼륨을 첨가한다. 이 혼합물을 100℃에서 2∼6시간 교반 후, 반응액을 물에 투입하고 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄층을 농축해서 크로마토그램 정제를 행함으로써 5-아세틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘을 얻는다(도 1, step1). 탄산 칼륨의 양은 반응 중에 발생하는 브롬화 수소산을 중화할 수 있는 양이면 좋고, 전형적으로는 원료인 5-아세틸-2-브로모피리딘과 등량 이상 사용하면 좋다. 또한, 1H-1,2,3-트리아졸의 양은 기질에 대하여 과잉량이면 좋고, 전형적으로는 5-아세틸-2-브로모피리딘에 대하여 몰비로 해서 3.0배 정도 사용하면 좋다.
다음에, 얻어진 5-아세틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘을 디클로로메탄 및 트리에틸아민에 용해하고, 0℃ 정도까지 냉각한 후, 브로모트리메틸실란을 첨가한다. 이 반응액을 실온에서 10∼24시간 정도 교반한 후, 반응액을 물에 투입하고 디클로로메탄으로 추출하고, 디클로로메탄층을 농축한다. 농축해서 얻어진 유상 물질을 잘 건조하고, 테트라히드로푸란에 용해한다. 이 혼합물을 0℃ 정도까지 냉각한 후, N-브로모숙신산 이미드를 첨가하고, 실온에서 10∼60분 정도 교반한다. 반응 종료 후, 용매를 증류제거하고 크로마토그램 정제를 행함으로써 5-(2-브로모아세틸)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘을 얻는다(도 1, step2). 브로모트리메틸실란의 양은 반응 기질에 대하여 등량 이상 사용하면 좋고, 전형적으로는 5-아세틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘에 대하여 몰비로 해서 2.0배 정도 사용하면 좋다. 또한, 트리에틸아민의 양은 반응 중에 발생하는 브롬화 수소산을 중화할 수 있는 양이면 좋고, 전형적으로는 브롬화 트리메틸실란에 대하여 과잉량이면 좋다. N -브로모숙신산 이미드의 양은 반응 기질에 대하여 등량 이상이면 좋지만, 5-아세틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘과 몰비로 해서 1.0배 정도 사용하는 것이 바람직하다.
얻어진 5-(2-브로모아세틸)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘을 공지의 방법(예를 들면, 문헌 Zhi-Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243기재의 방법)으로 2-아미노-5-요오드피리딘과 반응시켜서 6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 얻는다(도 1, step3).
그리고, 얻어진 6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 공지의 방법(예를 들면, 문헌 Zhi-Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243 기재의 방법)으로 비스트리부틸주석과 반응시켜(도 1, step4) 정제함으로써, 목적물인 2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘이 얻어진다.
또한, 이미다조피리딘환에 있어서의 6위치의 치환기를 트리부틸스타닐 치환기 이외의 트리알킬스타닐 치환기로 한 화합물을 얻을 경우에는 도 1의 step4에서 비스트리부틸주석을 사용하는 대신에 목적에 따른 각종의 비스트리알킬주석을 사용하면 좋다. 예를 들면, 6위치의 치환기를 트리메틸스타닐 치환기로 한 화합물을 합성할 경우는 도 1의 step4에 있어서 비스트리메틸주석을 사용해서 상기와 같은 반응을 행하면 좋다. 또한, 이미다조피리딘환에 있어서의 6위치의 치환기를 니트로기로 한 화합물은 도 1의 step3에서 2-아미노-5-요오드피리딘 대신에 2-아미노-5-니트로피리딘을 사용해서 공지의 방법으로 반응시키고, step4를 생략함으로써 얻을 수 있다.
본 발명에 의한 기타 전구체 화합물에 대해서도 일반적으로 입수가능한 원료를 사용하여 당업자에게 공지된 반응을 조합시킴으로써 합성할 수 있다. 예를 들면, 상기 식(2)에서 A5가 N이며 A6, A7 및 A8이 모두 CH인 화합물은 도 1의 step1에서 1H-1,2,3,-트리아졸 대신에 피라졸을 사용함으로써 상기 도 1의 공정에 준해서 합성할 수 있다. 또한, 상기 식(2)에서 A5, A6, A7 및 A8이 모두 CH인 화합물은 도 1의 step1에서 1H-1,2,3-트리아졸 대신에 피롤을 사용함으로써 상기 도 1의 공정에 준해서 합성할 수 있다.
(방사성 할로겐 표식 화합물의 합성 방법)
다음에, 방사성 요오드 표식체 화합물을 예로 들어, 본 발명의 다른 1측면에 의한 방사성 할로겐 표식 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다.
방사성 요오드 표식체 화합물의 합성은 상기 요령으로 합성한 표식 전구체 화합물을 불활성 유기용매에 용해하고, 이것에 공지의 방법으로 얻어진 [123I]요오드화 나트륨 용액 등을 첨가하고, 산 및 산화제를 첨가해서 반응시킴으로써 행할 수 있다. 표식 전구체 화합물을 용해시키는 불활성 유기용매로서는 표식 전구체 및 [123I]요오드화 나트륨 등과의 사이에서 반응성을 갖지 않는 각종 용매를 사용할 수 있고, 바람직하게는 아세토니트릴을 사용할 수 있다.
산은 각종의 것을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염산을 사용할 수 있다.
산화제는 반응액 중의 요오드를 산화시킬 수 있는 것이면 특별히 한정할 필요는 없고, 바람직하게는 과산화 수소 또는 과아세트산을 사용할 수 있다. 산화제의 첨가량은 반응 용액 중의 요오드를 산화시키는데 충분한 양이면 좋다.
요오드 이외의 방사성 할로겐 표식체는 합성 목적에 따른 표식 전구체를 목적에 따른 방사성 할로겐으로 표식함으로써 합성할 수 있다. 예를 들면, [18F]-6-플루오로-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 합성할 경우는 표식 전구체인 6-니트로-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 상간 이동 촉매와 탄산 칼륨의 존재 하에서 [18F]불소화물 이온과 반응시키면 좋다.
(본 발명에 의한 진단제의 조제 방법 및 사용 방법)
본 발명에 의한 진단제는 다른 일반적으로 알려져 있는 방사성 진단제와 같이 본 발명에 의한 방사성 할로겐 표식 화합물을 소망에 따라 적당한 pH로 조정된 물 또는 생리 식염수, 또는 링겔액 등에 배합시킨 액으로서 조제할 수 있다. 이 경우에 있어서의 본 화합물의 농도는 배합된 본 화합물 안정성이 얻어지는 농도 이하로 할 필요가 있다. 본 화합물의 투여량은 투여된 약제의 분포를 영상화하기 위해서 충분한 농도이면 특별히 한정할 필요는 없다. 예를 들면, 123I 표식 화합물 및 18F 표식 화합물의 경우는 체중 60kg의 성인 1인당 50∼600MBq 정도, 정맥 투여 또는 국소 투여해서 사용할 수 있다. 투여된 약제의 분포는 공지의 방법으로 영상화할 수 있고, 예를 들면 123I 표식 화합물의 경우는 SPECT 장치, 18F 표식 화합물의 경우는 PET 장치를 사용해서 영상화할 수 있다.
이하, 실시예, 비교예 및 참고예를 기재해서 본 발명을 더욱 자세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 내용에 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기 실시예에 있어서, 실험에 제공하는 각 화합물의 명칭을 표 1와 같이 정의했다.
실시예에서 사용하는 평가 화합물의 화합물 명칭
화합물명 관용명
화합물 1 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘
화합물 2 [123I]-6-요오드-2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘
화합물 3 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘
화합물 4 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘
화합물 5 [123I]-6-요오드-2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘
(실시예 1) 2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
1H-1,2,3-트리아졸 207mg(3.00mmol 상당)을 디메틸포름아미드 5mL에 용해한 후, 5-아세틸-2-브로모피리딘 200mg(1.00mmol 상당)과 탄산 칼륨 414mg(3.00mmol 상당)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 가열했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 포화 염화 암모니아 수용액과 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출을 행했다. 합한 디클로로메탄층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/아세트산 에틸=4/1)로 정제를 행하여 5-아세틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 57.2mg(0.304mmol 상당)을 얻었다(도 1, step1).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500MHz): δ9.05(d, J=2.3Hz, 1H), 8.65(d, J=1.1Hz, 1H), 8.46(dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 8.34(d, J=8.7Hz, 1H), 7.86(d, J=1.1Hz, 1H), 2.68(s, 3H).
5-아세틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 57.2mg(0.304mmol 상당)을 디클로로메탄 2.0mL 및 트리에틸아민 127μL에 용해한 후, 빙냉 하 브로모트리메틸실란 78.9μL(0.608mmol 상당)을 적하했다. 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 증류제거해서 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란 2.0mL에 용해하고, 빙냉 하 N-브로모숙신산 이미드 54.1mg(0.304mmol 상당)을 참가하고 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하 증류제거하고, 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/아세트산 에틸=4/1)로 정제를 행하여 5-(2-브로모아세틸)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 66.4mg(0.249mmol 상당)을 얻었다(도 1, step2).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500MHz): δ9.12(d, J=2.1Hz, 1H), 8.67(d, J=1.1Hz, 1H), 8.51(dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 8.38(d, J=8.7Hz, 1H), 7.87(d, J=1.1Hz, 1H), 4.44(s, 2H).
5-(2-브로모아세틸)-2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘 66.4mg(0.249mmol 상당)과 2-아미노-5-요오드피리딘 54.8mg(0.249mmol 상당)을 아세토니트릴 2.0mL에 용해하고 100℃의 오일배스에서 1.5시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 침전물을 여과분별한 후, 아세토니트릴로 세정하고, 감압 하 건조시켰다. 얻어진 조 결정은 물 2mL-메탄올 2mL 혼합액에 현탁시킨 후, 이것에 포화 탄산수소나트륨 용액을 약 1mL 첨가하고, 초음파 세정기를 사용해서 5분간 진탕시켰다. 얻어진 혼합물로부터 침전물을 여과분별해서 물로 잘 세정하고, 감압 하 건조하여 6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 44.0mg(0.113mmol 상당)을 얻었다(도 1, step3).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중디메틸술폭시드, 공명 주파수: 500MHz): δ9.11(d, J=2.3Hz, 1H), 8.91(brs, 1H), 8.82(d, J=0.9Hz, 1H), 8.57(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.16(d, J=8.5Hz, 1H), 7.94(d, J=0.9Hz, 1H), 7.45(brs, 2H).
6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 20mg(0.0515mmol 상당)을 디옥산 0.8mL에 용해하고, 트리에틸아민 0.2mL를 첨가한 후, 비스트리부틸주석 51.5μL(0.130mmol 상당)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 6.0mg(촉매량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 교반한 후, 용매를 감압 하 증류제거하고, 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제를 행했다. 얻어진 조 결정을 헥산-아세트산 에틸을 사용해서 재결정을 행하여 2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘 8.7mg(0.016mmol 상당)을 얻었다(도 1, step4).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공진 주파수: 500MHz): δ9.05(d, J=1.4Hz, 1H), 8.63(brs, 1H), 8.48(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 8.28(d, J=8.4Hz, 1H), 8.03(t, J=14.7Hz, 1H), 7.94(s, 1H), 7.85(d, J=1.4Hz, 1H), 7.63(d, J=8.7Hz, 1H), 7.23(d, J=8.7Hz, 1H), 1.64-1.49(m, 6H), 1.36(tt, J=7.3,7.3Hz, 6H), 1.21-1.07(m, 6H),0.91(t, J=7.3Hz, 9H).
(실시예 2) [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 1)의 합성
실시예 1에서 합성한 2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 아세토니트릴 용액(농도: 1mg/mL) 90μL에 2mol/L염산 85μL, 641MBq의 [123I]요오드화 나트륨 60μL, 30%(W/V) 과산화 수소 10μL를 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후, 하기 조건의 HPLC에 제공해서 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 획분을 분취했다.
HPLC 조건:
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC 제품, 사이즈: 4.6×150mm)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물/0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴=80/20→0/100(20분)
유속: 1.0mL/분
검출기: 자외가시 흡광광도계(검출 파장: 260nm) 및 방사선 검출기(raytest 제품의 STEFFI형)
상기 획분에 물 5mL를 첨가한 액을 Sep-Pak(등록상표）C18 컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표）Light C18 Cartridges, Waters 제품, 충전제의 충전량 130mg)에 통액하여 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 1mL로 세정한 후, 디에틸에테르 1mL를 통액해서 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 용출시켰다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 239MBq이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 바, 그 방사화학적 순도는 99.1%이었다.
TLC 분석 조건:
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck 제품)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=100/4/1
검출기: Rita Star(제품명, raytest 제품)
(실시예 3) 2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
1H-1,2,3-트리아졸 207mg(3.00mmol 상당)을 디메틸포름아미드 5mL에 용해한 후, 5-아세틸-2-브로모피리딘 200mg(1.00mmol 상당)과 탄산 칼륨 414mg(3.00mmol 상당)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 가열했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 포화 염화암모니아 수용액과 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출을 행했다. 합한 디클로로메탄층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/아세트산 에틸=4/1)로 정제를 행하여 5-아세틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 31.9mg(0.170mmol 상당)을 얻었다(도 2, step1).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500MHz): δ9.13(d, J=2.3Hz, 1H), 8.45(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 8.21(d, J=8.6Hz, 1H), 7.97(s, 2H), 2.69(s, 3H).
5-아세틸-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 31.9mg(0.170mmol 상당)을 디클로로메탄 1.0mL 및 트리에틸아민 71μL에 용해한 후, 빙냉 하 브로모트리메틸실란 44.1μL (0.51mmol 상당)을 적하했다. 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 물을 첨가해서 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 증류제거해서 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란 1.0mL에 용해하고, 빙냉 하 N-브로모숙신산 이미드 33.3mg(0.17mmol 상당)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하 증류제거하고, 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/아세트산 에틸=2/1)로 정제를 행하여 5-(2-브로모아세틸)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 20.2mg(0.076mmol 상당)을 얻었다(도 2, step2).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500MHz): δ9.18(d, J=2.1Hz, 1H), 8.49(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 8.24(d, J=8.5Hz, 1H), 7.98(s, 2H), 4.45(s, 2H).
5-(2-브로모아세틸)-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘 20.4mg(0.0764mmol 상당)과 2-아미노-5-요오드피리딘 16.8mg(0.0764mmol 상당)을 아세토니트릴 2.0mL에 용해하여 100℃의 오일배스에서 1.5시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 침전물을 여과분별한 후 아세토니트릴로 세정하고, 감압 하 건조시켰다. 얻어진 조 결정은 물 2mL-메탄올 2mL 혼합액에 현탁시킨 후, 이것에 포화 탄산수소나트륨 용액을 약 1mL 첨가하고, 초음파 세정기를 사용해서 10분간 진탕했다. 얻어진 혼합물로부터 침전물을 여과분별해서 물로 잘 세정하고, 감압 하 건조하여 6-요오드-2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 10.4mg(0.027mmol 상당)을 얻었다(도 2, step3).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중디메틸술폭시드, 공명 주파수: 500MHz): δ9.13(d, J=2.3Hz, 1H), 8.96(brs, 1H), 8.56(dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 8.17(s, 2H), 8.10(d, J=8.7Hz, 1H), 7.48(brs, 2H).
6-요오드-2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 7mg(0.018mmol 상당)을 디옥산 0.5mL에 용해하고, 트리에틸아민 0.1mL를 첨가한 후 비스트리부틸주석 18μL(0.036mmol 상당)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 2mg(촉매량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 교반한 후, 용매를 감압 하 증류제거하고, 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제를 행했다. 얻어진 조 결정을 헥산-아세트산 에틸을 사용해서 재결정을 행하여 2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘 2.3mg(0.004mmol 상당)을 얻었다(도 2, step4).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500MHz): δ9.09(d, J=2.1Hz, 1H), 8.52(dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H), 8.16(d, J=8.6Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.632(d, J=8.9Hz, 1H), 7.2(d, J=8.9Hz, 1H), 1.60-1.50(m, 6H), 1.36(tt, J=7.3, 7.3Hz, 6H), 1.20-1.06(m, 6H), 0.91(t, J=7.1Hz, 9H).
(실시예 4) [123I]-6-요오드-2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 2)의 합성
실시예 3에서 합성한 2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 아세토니트릴 용액(농도: 1mg/mL) 45μL에 2mol/L 염산 42.5μL, 341MBq의 [123I]요오드화 나트륨 30μL, 30%(W/V) 과산화 수소 5μL를 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후, 하기 조건의 HPLC에 제공해서 [123I]-6-요오드-2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 획분을 분취했다.
HPLC 조건:
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC 제품, 사이즈: 4.6×150mm)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물/0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴=80/20→0/100(20분)
유속: 1.0mL/분
검출기: 자외가시 흡광광도계(검출 파장: 260nm) 및 방사선 검출기(raytest 제품의 STEFFI형)
상기 획분에 물 5mL를 첨가한 액을 Sep-Pak(등록상표） C18 컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표） Light C18 Cartridges, Waters 제품, 충전제의 충전량 130mg)에 통액하고, [123I]-6-요오드-2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 1mL로 세정한 후, 디에틸에테르 1mL를 통액해서 [123I]-6-요오드-2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 용출시켰다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 91.8MBq이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 바, 그 방사화학적 순도는 97.6%이었다.
TLC 분석 조건:
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck 제품)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=100/4/1
검출기: Rita Star(제품명, raytest 제품)
(실시예 5) 2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
이미다졸 204mg(3.00mmol 상당)을 디메틸포름아미드 5mL에 용해한 후, 5-아세틸-2-브로모피리딘 200mg(1.00mmol 상당)과 탄산 칼륨 414mg(3.00mmol 상당)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 가열했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 포화 염화암모니아 수용액과 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출을 행했다. 합한 디클로로메탄층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조후 감압 농축하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/아세트산 에틸=4/1)로 정제를 행하여 5-아세틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘 87mg(0.462mmol 상당)을 얻었다(도 3, step1).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500MHz): δ9.03(d, J=2.3Hz, 1H), 8.43(brs, 1H), 8.38(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 7.69(brs, 1H), 7.44(d, J=8.5Hz, 1H), 7.23(brs, 1H), 2.66(s, 3H).
5-아세틸-2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘 87mg(0.462mmol 상당)을 디클로로메탄 3.0mL 및 트리에틸아민 193μL에 용해한 후, 빙냉 하 브로모트리메틸실란 120μL (0.924mmol 상당)를 적하했다. 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 증류제거해서 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란 3.0mL에 용해하고, 빙냉 하 N-브로모숙신산 이미드 82.2mg(0.462mmol 상당)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하 증류제거하고, 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/아세트산 에틸=2/1)로 정제를 행하여 5-(2-브로모아세틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘 24.3mg(0.091mmol 상당)의 조 결정을 얻었다(도 3, step2).
5-(2-브로모아세틸)-2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘의 조 결정 24.3mg(0.0876mmol 상당)과 2-아미노-5-요오드피리딘 19.3mg(0.0876mmol 상당)을 아세토니트릴 2.0mL에 용해하고, 100℃의 오일배스에서 1.5시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 침전물을 여과분별한 후 아세토니트릴로 세정하고, 감압 하 건조시켰다. 얻어진 조 결정은 물 2mL-메탄올 2mL 혼합액에 현탁시킨 후, 이것에 포화 탄산수소나트륨 용액을 약 1mL 첨가하고, 초음파 세정기를 사용해서 10분간 진탕했다. 얻어진 혼합물로부터 침전물을 여과분별해서 물로 잘 세정하고, 감압 하 건조하여 6-요오드-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘의 조 결정을 얻었다. 얻어진 조 결정을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 아세트산 에틸/메탄올=10/1)로 정제를 행하여 6-요오드-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 17.7mg(0.046mmol 상당)을 얻었다(도 3, step3).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중디메틸술폭시드, 공명 주파수: 500MHz): δ9.05(d, J=2.3Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.48(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.89(d, J=8.5Hz, 1H), 7.47(brs, 2H), 7.14(s, 1H).
6-요오드-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 10mg(0.029mmol 상당)을 디옥산 0.5mL에 용해하고, 트리에틸아민 0.1mL를 첨가한 후 비스트리부틸주석 26μL(0.052mmol 상당)와 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 3mg(촉매량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 교반한 후, 용매를 감압 하 증류제거하고, 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제를 행했다. 얻어진 조 결정을 헥산-아세트산 에틸을 사용해서 재결정을 행하여 2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘 3.1mg(0.006mmol 상당)을 얻었다(도 3, step4).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500MHz): δ8.99(d, J=2.3Hz, 1H), 8.44(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 8.40(brs, 1H), 8.02(brs, 1H), 7.91(s, 1H), 7.68(brs, 1H), 7.62(d, J=8.5Hz, 1H), 7.44(d, J=7.8Hz, 1H), 7.23(brs, 1H), 7.22(d, J=7.8Hz, 1H), 1.62-1.50(m, 6H), 1.36(tt, J=7.3, 7.3Hz, 6H), 1.20-1.08(m, 6H), 0.91(t, J=7.3Hz, 9H).
(실시예 6) [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 3)의 합성
실시예 5에서 합성한 2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 아세토니트릴 용액(농도: 1mg/mL) 45μL에 2mol/L 염산 42.5μL, 485MBq의 [123I]요오드화 나트륨 30μL, 30%(W/V) 과산화 수소 5μL를 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후, 하기 조건의 HPLC에 제공해서 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 획분을 분취했다.
HPLC 조건:
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC 제품, 사이즈: 4.6×150mm)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물/0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴=90/10→0/100(25분)
유속: 1.0mL/분
검출기: 자외가시 흡광광도계(검출 파장: 260nm) 및 방사선 검출기(raytest 제품의 STEFFI형)
상기 획분에 물 5mL를 첨가한 액을 Sep-Pak(등록상표） C18 컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표）Light C18 Cartridges, Waters 제품, 충전제의 충전량 130mg)에 통액하고, [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 1mL로 세정한 후, 디에틸에테르1mL를 통액해서 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 용출시켰다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 40.1MBq이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 바, 그 방사화학적 순도는 91.3%이었다.
TLC 분석 조건:
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck 제품)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=100/4/1
검출기: Rita Star(제품명, raytest 제품)
(실시예 7) 2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
1H-1,2,4-트리아졸 622mg(9.00mmol 상당)을 디메틸포름아미드 10mL에 용해한 후, 5-아세틸-2-브로모피리딘 600mg(3.00mmol 상당)과 탄산 칼륨 1.24g(9.00mmol 상당)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 가열했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 포화 염화 암모니아 수용액과 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출을 행했다. 합한 디클로로메탄층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 감압 농축하고, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/아세트산 에틸=4/1)로 정제를 행하여 5-아세틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘 480mg(2.55mmol 상당)을 얻었다(도 4, step1).
5-아세틸-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘 480mg(2.55mmol 상당)을 디클로로메탄 10mL 및 트리에틸아민 1.07mL에 용해한 후, 빙냉 하 브로모트리메틸실란 662μL(5.10mmol 상당)을 적하했다. 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액에 물을 첨가해서 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 합한 디클로로메탄층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 증류제거해서 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란 10mL에 용해하고, 빙냉 하 N-브로모숙신산 이미드 454mg(2.55mmol 상당)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하 증류제거하고, 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/아세트산 에틸=2/1)로 정제를 행하여 5-(2-브로모아세틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘 657mg(2.46mmol 상당)을 얻었다(도 4, step2).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500MHz): δ9.27(brs, 1H), 9.07(d, J=2.1Hz, 1H), 8.48(dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.06(d, J=8.5Hz, 1H), 4.43(s, 2H).
5-(2-브로모아세틸)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘 657mg(2.46mmol 상당)과 2-아미노-5-요오드피리딘 541mg(2.46mmol 상당)을 아세토니트릴 5.0mL에 용해하고 100℃의 오일배스에서 1.5시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 침전물을 여과분별한 후 아세토니트릴로 세정하고, 감압 하 건조시켰다. 얻어진 조 결정은 물 2mL-메탄올 2mL 혼합액에 현탁시킨 후, 이것에 포화 탄산수소나트륨 용액을 약 1mL 첨가하고, 초음파 세정기를 사용해서 10분간 진탕했다. 얻어진 혼합물로부터 침전물을 여과분별해서 물로 잘 세정하고, 감압 하 건조하여 6-요오드-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 675mg(1.74mmol 상당)을 얻었다(도 4, step3).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중디메틸술폭시드, 공명 주파수: 500MHz): δ9.38(brs, 1H),9.10(d, J=2.1Hz, 1H), 8.96(brs, 1H), 8.57(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.49(brs, 2H).
6-요오드-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 100mg(0.258mmol 상당)을 디옥산 5.0mL에 용해하고, 트리에틸아민 0.5mL를 첨가한 후 비스트리부틸주석 258μL(0.516mmol 상당)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 29.8mg(촉매량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 교반한 후, 용매를 감압 하 증류제거하고, 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제를 행했다. 얻어진 조 결정을 헥산-아세트산 에틸을 사용해서 재결정을 행하여 2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘 47mg(0.085mmol 상당)을 얻었다(도 4, step4).
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500MHz): δ9.21(s, 1H), 8.99(d, J=2.1Hz, 1H), 8.48(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 7.97(d, J=8.4Hz, 1H), 8.02(t, J=14.7Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.62(d, J=8.7Hz, 1H), 7.22(d, J=8.7Hz, 1H), 1.65-1.49(m, 6H), 1.36(tt, J=7.3, 7.3Hz, 6H), 1.21-1.07(m, 6H), 0.91(t, J=7.3Hz, 9H).
(실시예 8) [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 4)의 합성
실시예 7에서 합성한 2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 아세토니트릴 용액(농도: 1mg/mL) 90μL에 2mol/L 염산 85μL, 1127MBq의 [123I]요오드화 나트륨 60μL, 30%(W/V) 과산화 수소 10μL를 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후, 하기 조건의 HPLC에 제공해서 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 획분을 분취했다.
HPLC 조건:
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC 제품, 사이즈: 4.6×150mm)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물/0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴=90/10→0/100(20분)
유속: 1.0mL/분
검출기: 자외가시 흡광광도계(검출 파장: 260nm) 및 방사선 검출기(raytest 제품의 STEFFI형)
상기 획분에 물 5mL를 첨가한 액을 Sep-Pak(등록상표） C18 컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표) Light C18 Cartridges, Waters 제품, 충전제의 충전량 130mg)에 통액하고, [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 1mL로 세정한 후, 디에틸에테르 1mL를 통액해서 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 용출시켰다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 536MBq이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 바, 그 방사화학적 순도는 95.5%이었다.
TLC 분석 조건:
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck 제품)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=100/4/1
검출기: Rita Star(제품명, raytest 제품)
(참고예 1) [123I]-IMPY의 합성
아밀로이드 결합성 측정 및 뇌집적성에 관한 검토에 있어서의 비교예에 사용하기 위해서 하기의 공정에 따라서 [123I]-IMPY를 합성했다.
문헌(Zhi-Ping Zhuang et al., J. Med. Chem, 2003, 46, p.237-243) 기재의 방법에 따라서 2-[4'-(N,N-디메틸아미노)페닐]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘을 합성하고, 아세토니트릴에 용해했다(농도: 1mg/mL). 상기 용액 50μL에 2mol/L 염산 50μL, 1075MBq의 [123I]요오드화 나트륨 80μL, 1mmol/L 요오드화 나트륨 용액 23μL, 30%(W/V) 과산화 수소 15μL를 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후, 실시예 2와 같은 조건에 의한 HPLC에 제공해서 [123I]-IMPY 획분을 분취했다.
상기 획분에 물 10mL를 첨가한 액을 Sep-Pak C18 컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표）Light C18 Cartridges, Waters 제품, 충전제의 충전량 130mg)에 통액하고, [123I]-IMPY를 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 1mL로 세정한 후, 디에틸에테르 1mL를 통액해서 [123I]-IMPY를 용출시켰다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 170MBq이었다. 또한, 실시예 2와 같은 조건에서 TLC 분석을 행한 바, 그 방사화학적 순도는 98.5%이었다.
(실시예 9) 옥탄올 추출법을 사용한 분배계수의 측정
화합물의 혈액 뇌관문(이하, BBB이라고 함) 투과성의 지표로서 일반적으로 알려져 있는 옥탄올 추출법을 사용한 분배계수(이하, logPoctanol이라고 함)을 측정했다.
(방법)
화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4를 수포화 1-옥탄올 용액으로 각각 약 1MBq/mL로 조제하여 시료 용액으로 했다. 각 시료 용액을 각각 3개의 마이크로 튜브에 30μL씩 첨가했다. 각 시료 용액을 첨가한 3개의 마이크로 튜브에 대하여 수포화 1-옥탄올 및 1-옥탄올 포화수의 양자를 각각 200μL, 400μL, 또는 800μL가 되도록 첨가했다(각각 200μL 첨가 시료, 400μL 첨가 시료, 800μL 첨가 시료라고 함). 각 마이크로 튜브를 교반한 후, 5분간 진탕했다(20∼25±2℃, 회전수 20회/분). 다음에, 각 마이크로 튜브 내의 혼합액을 원심기(형식: T2-MC, BECKMAN 제품)로 원심분리(23℃, 3000g×20분)한 후, 옥탄올층 및 수층을 각각 50μL 분취하고, 방사능을 오토웰·감마 시스템(형식: ARC-7001, Aroka Co., Ltd. 제품)에서 계측했다. 얻어진 카운트를 사용하여 하기 수식(1)으로부터 logPoctanol를 산출했다. 또한, logPoctanol의 값은 200μL 첨가 시료, 400μL 첨가 시료, 800μL 첨가 시료의 각각에 대해서 산출된 값의 평균치로 했다.
Figure pct00008
(결과)
결과를 표 2에 나타낸다. 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4의 logPoctanol의 값은 각각 2.10, 2.05, 1.91 및 2.23이었다. BBB 투과성에 있어서의 화합물의 최적인 logPoctanol값의 범위는 1∼3인 것이 알려져있다(Douglas D. Dischino et al., J. Nucl. Med., (1983), 24, p.1030-1038). 이상의 결과로부터, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 및 화합물 4는 BBB 투과성을 갖는 것이 시사되었다.
Figure pct00009
(실시예 10) 2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
피라졸 407.9mg(5.99mmol 상당)을 디메틸포름아미드 10mL에 용해한 후, 5-아세틸-2-브로모피리딘 400.0mg(1.99mmol 상당)과 탄산 칼륨 827.9mg(5.99mmol 상당)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 가열했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출을 행했다. 합한 디클로로메탄층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하여 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/아세트산 에틸=50/1)로 정제를 행하여 5-아세틸-2-(피라졸-1-일)피리딘 304.0mg(1.62mmol 상당)을 얻었다.(도 5, step1)
5-아세틸-2-(피라졸-1-일)피리딘 100.0mg(0.53mmol 상당)을 디클로로메탄 4mL 및 트리에틸아민 230μL에 용해한 후, 빙냉 하 브로모트리메틸실란 140μL (1.07mmol 상당)를 적하했다. 아르곤 가스 분위기 하 실온에서 밤새 교반한 후, 반응액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 증류제거해서 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란 4mL에 용해하고, N-브로모숙신산 이미드 94.3mg(0.53mmol 상당)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 용매를 감압 하 증류제거하고, 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/아세트산 에틸=50/1)로 정제를 행하여 5-(2-브로모아세틸)-2-(피라졸-1-일)피리딘 100.0mg(0.38mmol 상당)을 얻었다.(도 5, step2)
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500MHz): δ9.02(d, J=1.9Hz, 1H), 8.63(d, J=1.9Hz, 1H), 8.38(dd, J=8.7, 1.9Hz, 1H), 8.10(d, J=8.7Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 6.52(t, J=1.9Hz, 1H), 4.41(s, 2H).
5-(2-브로모아세틸)-2-(피라졸-1-일)피리딘 100.0mg(0.38mmol 상당)과 2-아미노-5-요오드피리딘 83.6mg(0.38mmol 상당)을 아세토니트릴 3.8mL에 용해해서 100℃의 오일배스에서 4시간 가열 환류했다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 침전물을 여과분별한 후, 아세토니트릴로 세정하고, 감압 하 건조시켰다. 얻어진 조 결정은 물 50mL-메탄올 50mL 혼합액에 현탁시킨 후, 이것에 포화 탄산수소나트륨 용액을 약 50mL 첨가하고, 초음파 세정기를 사용해서 1시간 진탕했다. 얻어진 혼합물로부터 침전물을 여과분별해서 물로 잘 세정하고, 감압 하 건조하여 2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]-6-요오드 이미다조[1,2-a]피리딘 80.2mg(0.21mmol 상당)을 얻었다.(도 5, step3)
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중디메틸술폭시드, 공명 주파수: 500MHz): δ9.04(d, J=2.3Hz, 1H), 8.97(s, 1H), 8.66(d, J=2.3Hz, 1H), 8.50(dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 8.01(d, J=8.3Hz, 1H), 7.86-7.85(m, 1H), 7.48(s, 2H), 6.61-6.60(m, 1H).
2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]-6-요오드이미다조[1,2-a]피리딘 50.0mg(0.129mmol 상당)을 디옥산 2.0mL에 용해하고, 트리에틸아민 0.5mL를 첨가한 후 비스트리부틸주석 129μL(0.258mmol 상당)과 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 15.0mg(촉매량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 26시간 교반한 후, 용매를 감압 하 증류제거하고, 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제를 행했다. 얻어진 조 결정을 헥산-아세트산 에틸을 사용해서 재결정을 행하여 2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘 25.1mg(0.046mmol 상당)을 얻었다.(도 5, step4)
사용 NMR 장치: JNM-ECP-500(Japan Electron Optics Laboratory Co., Ltd. 제품)
1H-NMR(용매: 중클로로포름, 공명 주파수: 500MHz): δ8.94(d, J=2.3Hz, 1H), 8.66(d, J=2.3Hz, 1H), 8.40(dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 8.05(d, J=8.7Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.61(d, J=8.7Hz, 1H), 7.20(d, J=8.7Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 1.59-1.53(m, 6H), 1.39-1.32(m, 6H), 1.14-1.09(m, 6H), 0.90(t, J=7.4Hz, 9H).
(실시예 11) [123I]-6-요오드-2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘(화합물 5)의 합성
실시예 10에서 합성한 2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]-6-트리부틸스타닐이미다조[1,2-a]피리딘의 아세토니트릴 용액(농도: 1mg/mL) 90μL에 1mol/L 염산 170μL, 426MBq의 [123I]요오드화 나트륨 60μL, 30%(W/V) 과산화 수소 10μL를 첨가했다. 상기 혼합액을 40℃에서 10분간 정치한 후, 하기 조건의 HPLC에 제공해서 [123I]-6-요오드-2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘 획분을 분취했다.
HPLC 조건:
컬럼: YMC PackPro C8(상품명, YMC 제품, 사이즈: 4.6×150mm)
이동상: 0.1% 트리플루오로아세트산 함유 물/0.1% 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴=80/20→10/90(20분)
유속: 1.0 mL/분
검출기: 자외가시 흡광광도계(검출 파장: 260nm) 및 방사선 검출기(raytest 제품의 STEFFI형)
상기 획분에 물 10mL를 첨가한 액을 Sep-Pak(등록상표） C18 컬럼(상품명: Sep-Pak(등록상표）Light C18 Cartridges, Waters 제품, 충전제의 충전량 130mg)에 통액해서 [123I]-6-요오드-2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 상기 컬럼에 흡착 포집했다. 이 컬럼을 물 1mL로 세정한 후, 디에틸에테르 1mL를 통액해서 [123I]-6-요오드-2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘을 용출시켰다. 얻어진 방사능량은 합성 직후에 있어서 49MBq이었다. 또한, 하기 조건에 의한 TLC 분석을 행한 바, 그 방사화학적 순도는 97.8%이었다.
TLC 분석 조건:
TLC 플레이트: Silica Gel 60 F254(제품명, Merck 제품)
전개상: 아세트산 에틸/메탄올/디에틸아민=100/4/1
검출기: Rita Star(제품명, raytest 제품)
(실시예 12) 아밀로이드 결합성의 측정
화합물 1, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 및 [123I]-IMPY의 아밀로이드 응집체에 대한 결합성을 이하의 in vitro 결합 시험에 의해 평가했다.
Analytical Biological Services(미국)로부터 시판되어 있는 AD 환자 뇌조직(Frontal lobe)으로 조제한 AD 환자 뇌회백질 호모지네이트 및 AD 환자 뇌백질 호모지네이트를 사용해서 실시했다. 또한, 본 실험에 사용한 뇌조직에 관해서는 회백질에 아밀로이드의 침착이 확인되고, 또한 백질에 아밀로이드가 존재하지 않는 것을 공통 도너 유래의 박절 절편을 사용한 항아밀로이드 항체{Anti-Human Amyloidβ(N) (82E1) Mouse IgG MoAb(MENEKI SEIBUTSU KENKYUJYO CO. LTD.)}에 의한 면역 염색에 의해 확인하여 있다.
(방법)
화합물 1, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 및 [123I]-IMPY를 방사능 농도 50MBq/mL가 되도록 50mmol/L의 L-시스테인염산염을 포함하는 생리 식염액을 사용해서 조제했다. 조제한 용액을 0.1% 소 혈청 알부민(이하, BSA라고 함) 함유 5mmol/L 인산 완충 생리 식염액을 사용해서 반응 용액 중에 있어서의 각 피검물질의 농도가 0.05∼5.5ｐmol/L가 되도록 희석하여 시료 용액으로 했다. 96구멍 마이크로 플레이트의 각 웰에 0.1% BSA 함유 5mmol/L 인산 완충 생리 식염액을 150μL, 조제한 각 시료 용액을 50μL 첨가한 것을 각 시료 용액마다 2개씩 조제했다. 각각의 시료 용액을 첨가한 각 2개의 웰 중 한쪽에 AD 환자 뇌회백질 호모지네이트를, 다른 한쪽에 AD 환자 뇌백질 호모지네이트(최종 농도 100μg protein/mL)를 각각 50μL 첨가해서 반응을 개시했다. 반응 용액을 3시간 진탕한 후(22℃, 400rpm), 글래스 화이버 필터(멀티스크린 HTS FB, Millipore Corporation 제품)를 사용해서 반응 용액을 여과했다. 여과 후의 필터를 0.1% BSA 함유 5mmol/L 인산 완충 생리 식염액으로 세정한 후(200μL×3회), 필터 잔존 방사능을 오토웰·감마 시스템(형식: ARC-7001, Aroka Co., Ltd. 제품)에서 측정했다. 얻어진 카운트로부터 첨가 방사능량에 대한 AD 환자 뇌회백질 호모지네이트 또는 AD 환자 뇌백질 호모지네이트에 결합한 방사능량의 비율(%)을 산출했다. 또한, 상기는 3회 반복하여 행했다.
(결과)
결과를 도 6 및 표 3에 나타낸다. AD 환자 뇌회백질 호모지네이트를 첨가한 군에서는 AD 환자 뇌백질 호모지네이트를 첨가한 군과 비교해서 결합의 비율(%)이 대체로 높은 값을 나타냈다. 따라서, 화합물 1, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5는 123I-IMPY와 같이 뇌내에 침착하는 아밀로이드에 대하여 결합성을 갖는 것이 시사되었다.
Figure pct00010
(실시예 13) 뇌내 이행성 및 클리어런스의 측정
화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5를 사용하여 웅성의 Wistar계 랫트(8주령)에 있어서의 뇌에의 방사능 집적을 측정했다.
(방법)
화합물 1, 화합물 2, 화합물 4 및 화합물 5를 50mmol/L의 L-시스테인염산염을 포함하는 생리 식염액에 용해한 액을 각각 조제하여 시료 용액으로 했다(방사능농도는 모두 37MBq/mL). 화합물 3을 10% 에탄올 및 50mmol/L의 L-시스테인염산염을 포함하는 생리 식염액에 용해한 액(방사능 농도 37MBq/mL)을 조제하여 시료 용액으로 했다. 이들 시료 용액을 무마취 하에서 미정맥으로부터 웅성의 Wistar계 랫트(8주령)에 투여했다(투여량: 0.2mL, 투여한 방사능: 7.4MBq 상당). 투여 후 2분 및 60분에 무마취 하에서 단두하여 혈액 및 뇌를 채취했다. 뇌의 질량을 측정하고, 또한 뇌의 방사능을 단일 통로 분석기(검출기 형식 번호: SP-20, OHYO KOKEN KOGYO Co., Ltd. 제품)를 사용해서 계측했다(이하, 본 실시예에서 A라고 함). 또한, 혈액을 포함하는 나머지 전신의 방사능량을 마찬가지로 측정했다(이하, 본 실시예에서 B라고 함). 이들 측정 결과를 사용하여 하기 수식(2)으로부터 각 해부 시간점에 있어서의 뇌로의 단위질량당 방사능 집적량(%ID/g)을 산출했다.
별도로, [123I]-IMPY를 50mmol/L의 L-시스테인염산염을 포함하는 생리 식염액에 용해한 액(방사능 농도 37MBq/mL)을 조제하고, 상기와 같은 조작을 행하고, 각 해부 시간점에 있어서의 뇌로의 단위질량당 방사능 집적량(%ID/g)을 산출했다.
또한, 본 실시예에 있어서는 각 시간점에 있어서 각각 3마리의 동물을 사용해서 실험을 행했다.
Figure pct00011
(결과)
결과를 표 4에 나타낸다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5는 투여 후 2분에 있어서 123I-IMPY 같이 높은 방사능집적이 확인되고, 그 후 60분에 걸쳐서 신속하게 소실되는 경향을 나타내고 있었다. 이 결과로부터, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5는 123I-IMPY와 같이 높은 뇌이행성 및 신속한 뇌로부터의 클리어런스를 갖는 것이 시사되었다.
Figure pct00012
(실시예 14) 오토라디오그래피에 의한 AD 환자 뇌절편으로의 화합물 결합성 확인
본 발명에 의한 화합물이 AD 환자 뇌내의 아밀로이드를 묘출할 수 있는지를 평가하기 위해서 하기의 실험을 행했다.
(방법)
(1) Analytical Biological Services(미국)으로부터 시판되어 있는 AD 환자 뇌조직을 사용하여 두께 5㎛의 AD 환자 뇌절편을 제작했다.
(2) 각 피검물질마다 준비한 뇌절편을 순서대로 15분간, 5분간, 5분간씩 계 3회 PBS에 침지하고, 다음에 1% BSA 함유 PBS에 30분간 침지함으로써 친수화를 행했다. 피검물질로서는 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 및 [123I]-IMPY를 포함하는 1% BSA 함유 PBS(방사능 농도 10kBq/mL)를 각각 조제해서 사용했다. 각각의 피검물질에 대하여 상기 친수화한 뇌절편을 각각 실온하에서 30분간 침지했다. 그 후, 순서대로 1% BSA 함유 PBS에 5분간 침지하고, 이어서 PBS에 5분간 침지하고, PBS에 5분간 더 침지해서 뇌절편의 세정을 행했다. 세정 후의 뇌절편을 충분히 건조한 후, 이미징 플레이트 상에서 16시간 노광시켜 바이오이미징 분석기(형식: BAS-2500, Fujifilm Corporation 제품)를 사용해서 오토라디오그램 화상 해석을 행했다(도 7, 도 8, 도 9, 도 10, 도 11, 도 12).
(3) 별도로, 상기와 동일한 요령으로 친수화 처리를 행한 인접 절편을 사용해서 항아밀로이드 항체에 의한 아밀로이드 침착 부위의 면역 염색을 행했다. 항 아밀로이드 항체에 Anti-Human Amyloidβ(N) (82E1) Mouse IgG MoAb(MENEKI SEIBUTSU KENKYUJYO CO. LTD.)를 사용하고, 2차 항체로는 Anti-Mouse IgG (H+L) Goat IgG Fab'-HRP(MENEKI SEIBUTSU KENKYUJYO CO. LTD.)를 사용했다. 2차 항체에 결합하고 있는 HRP에 대하여 DAB+(3,3'-디아미노벤지딘테트라히드로클로라이드)·기질 키트(Dako)를 적용함으로써 아밀로이드 침착 부위를 검출했다(도 13).
(결과)
화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5 및 [123I]-IMPY를 사용한 용액에 침지시킨 절편에 있어서의 오토라디오그램을 각각 도 7, 도 8, 도 9, 도 10, 도 11 및 도 12에 나타낸다. 본 실험에 사용한 AD 환자 뇌동결 절편의 회백질 부분에는 면역 염색에 의해 아밀로이드의 침착을 확인할 수 있고(도 13), 어느 오토라디오그램 상에서도 면역 염색에 의해 확인한 아밀로이드 침착 부위로의 화합물의 결합을 확인할 수 있었다. 이상의 결과로부터, 본 발명에 의한 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4 및 화합물 5는 [123I]-IMPY와 같이 뇌내에 있어서의 아밀로이드 침착 부위를 영상화할 수 있는 것이 나타내졌다.
(산업상 이용 가능성)
본 발명에 의한 화합물은 진단약 분야에 있어서 이용할 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 식(1)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00013

    (식 중, R1은 방사성 할로겐 치환기, A1, A2, A3 및 A4 중 0∼2개가 N이고 나머지는 CH이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I 및 131I로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-피롤-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, [123I]-6-요오드-2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,3,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, [123I]-6-요오드-2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, 및 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
  4. 하기 식(2)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 염.
    Figure pct00014

    (식 중, R2는 비방사성 할로겐 치환기, 니트로기, 알킬쇄의 탄소수가 1∼4개인 트리알킬암모늄기, 알킬쇄의 탄소수가 1∼4개인 트리알킬스타닐 치환기 및 트리페닐스타닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 기, A5, A6, A7 및 A8 중 0∼2개가 N이고 나머지는 CH이다.)
  5. 하기 식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을 배합해서 이루어지는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 진단제.
    Figure pct00015

    (식 중, R1은 방사성 할로겐 치환기, A1, A2, A3 및 A4 중 0∼2개가 N이고 나머지는 CH이다.)
  6. 제 4 항에 있어서,
    R1은 18F, 76Br, 123I, 124I, 125I 및 131I로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 진단제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-피롤-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, [123I]-6-요오드-2-[2-(피라졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,3,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, [123I]-6-요오드-2-[2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘, 및 [123I]-6-요오드-2-[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리딘-5-일]이미다조[1,2-a]피리딘으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 염을 배합해서 이루어지는 것을 특징으로 하는 알츠하이머병 진단제.
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