KR20140022856A - 치료적 요법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이하 "화합물 (I)", 및 탁산을 포함하는 조합물에 관한 것이다. 탁산은 도세탁셀 (TaxotereTM) 및 패클리탁셀 (TaxolTM)과 같이 확립된 항암제를 포함한다. 이러한 조합물은 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 (I) 및 탁산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 온혈 동물, 예컨대 인간에게 화합물 (I) 및 탁산의 동시, 순차적 또는 별도 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 (I) 및 탁산을, 경우에 따라 사용을 위한 설명서와 함께 포함하는 키트에 관한 것이다.

Description

치료적 요법{THERAPEUTIC TREATMENT}
본 발명은 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이하 "화합물 (I)", 및 탁산(taxane)을 포함하는 조합(물)에 관한 것이다. 탁산은 도세탁셀(TaxotereTM) 및 패클리탁셀(TaxolTM)과 같은 확립된 항암제를 포함한다. 기타 탁산으로는 카바지탁셀(cabazitaxel), 라로탁셀(larotaxel), 오르타탁셀(ortataxel), 테세탁셀(tesetaxel)이 있다. 이러한 조합은 암 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물 (I) 및 탁산을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 화합물 (I) 및 탁산의 온혈 동물, 예컨대 인간으로의 동시, 순차적(특정한 투약 순서로) 또는 별도 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화합물 (I) 및 탁산을 포함하고, 경우에 따라 사용에 대한 설명서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 대략 천만 명이 앓고 있다. 이러한 수치는 발병(incidence), 유행(prevalence) 및 사망을 포함한다. 아시아에서는 4.4 백만이 넘는 암 환자가 보고되고 있고, 여기서 동아시아의 경우 2.5 백만명에 해당되고, 전세계적으로 가장 높은 발병률을 나타낸다. 비교하자면, 유럽의 경우 2.8백만명의 암환자가 있고, 북아메리카는 1.4 백만명이며, 아프리카는 627,000명에 해당한다.
영국과 미국에서는, 예를 들어, 세명 중 한명 이상이 그들의 생애에서 어느 시점에 암이 발생한다. 미국에서 암 치사율은 연간 대략 600,000명에 해당하고, 사망자 4명 중 거의 한명에 해당하며, 모든 사망의 퍼센트에서 심장 질환에 이어 두번째이고, 1-14세 어린이의 사망 원인으로서 교통사고에 이어 두번째에 해당한다. 미국에서 추정된 암 발병률은 해마다 약 1,380,000명의 신규 환자에 이르고 있으며, 이는 약 900,000명의 비-흑색반(non-melanotic) (기저 및 편평 세포) 피부암 환자를 배제한 것이다.
암은 또한 영국에서 사망률의 주된 원인이며 1997년에 거의 260,000명의 신규 환자(비-흑색종 피부암 배제)가 등록되었다. 암은 주로 나이 든 사람에게서 발병하는 질환이며, 65% 정도가 65세 이상에서 발병한다. 19세기 중반 이래 영국에서 평균 수명 기대치는 거의 두배에 이르렀기 때문에, 암 위험에 놓인 인구도 증가되었다. 사망의 다른 원인, 예컨대 심장 질환에 의한 사망률은 최근에 떨어졌지만 암으로 인한 사망은 비교적 불변인 상태이다. 결과에 따르면, 3명 중 한명이 그들의 일생 동안 암 진단을 받을 것이고, 4명 중 한명이 암으로 사망할 것이다. 75세 이하 인구에서, 암으로 인한 사망은 허혈성 심장 질환 및 뇌졸중을 포함한 순환계 질환으로 인한 사망을 압도한다. 2000년에는, 암으로 인해 151,200명이 사망했다. 이들 중 1/5 (22%) 이상이 폐암으로 사망했고, 1/4(26%)이 대장암, 유방암 및 전립선암으로 사망했다.
전세계적으로, 특정 유형의 암(위암, 유방암, 전립선암, 피부암, 등)의 발생률과 치사율은 광범위한 지리적 차이를 나타내며 이는 인종, 문화, 및 특히 환경적인 영향에 기인한다. 200 종류가 넘는 다양한 암이 존재하지만 영국과 미국에서 진단된 모든 암환자의 절반 이상은 주요 4대 암인, 폐암, 유방암, 전립선암 및 결장직장암(colorectal)이 담당한다.
암 치료를 위한 현행 방안은 수술적 절제, 외부 빔 방사 요법 및/또는 전신 화학요법을 포함한다. 이들은 몇몇 암 유형에서는 부분적으로 성공적이지만, 나머지 암에 있어서는 성공적이지 못하다. 새로운 치료 요법에 대한 분명한 필요성이 존재한다.
화합물 (I)(유리 염기 형태(free base form))이 하기에 나타나 있다:
Figure pct00001
화합물 (I)(유리 염기 형태)은 또한 AZD5363으로 알려져 있다.
화합물 (I)(유리 염기 형태)은 국제 특허 출원 공보 제WO2009/047563호에 개시되어 있다. WO2009/047563에서는, 개시된 화합물이 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에 통상적인 수술, 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있는 것으로 언급되어 있다. WO2009/047563은 다수의 잠재적인 항종양제를 수록하고 있다. WO2009/047563의 어디에도 화합물 (I)과 탁산의 특정 조합물에 대해서는 개시하고 있지 않다.
놀랍게도, 본 발명에 따르면, 화합물 (I)과 탁산의 조합 사용이 암 치료에 있어 특별한 이점을 나타낼 수 있음을 밝혀내었다. 후술하는 바와 같이, 화합물 (I) 및 탁산(도세탁셀) 둘다를 포함하는 조합물의 사용이 이들 성분 중 하나만 사용하는 경우와 비교했을 때 종양 부피를 조절하는 데 있어 상가적 효과(additive effect) 보다 높은 효과를 제공한다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에 따르면 화합물 (I) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "탁산"은 세포 분열에 수반된 투불린 마이크로투불의 안정화에 의한 항암 효과를 유도하는 임의의 화학 유사체를 지칭할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
화합물 (I)과 조합될 수 있는 탁산의 예는 (2aR,3aR,4aR,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-디아세톡시-9-[3(S)-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2(R)-히드록시-3-페닐프로피오닐옥시]-12-벤조일옥시-11-히드록시-8,13,13-트리메틸-2a,3,3a,4,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-1H-7,11-메타노사이클로데카[3,4]-사이클로프로파[4,5]벤즈[1,2-b]옥세트-5-온 2수화물; 패클리탁셀(Taxol), BMS-184476(7-메틸티오메틸패클리탁셀); BMS-188797; BMS-275183; BMS-188797; BMS-109881; CYC-3204 (펜에트라틴-패클리탁셀 컨쥬게이트); 탁소프렉신( Taxoprexin); DJ-927; 도세탁셀(TaxotereTM); 라로텍셀(XRP9881; RPR-109881A); XRP6258 (RPR112658); 밀라탁셀(MAC-321); MST 997; MBT-206; NBT-287; 오르타탁셀; Protax-3; PG-TXL; PNU-166945; PNU-106258; 오라탁셀(BAY 59-8862; IDN 5109; 반합성 탁산);TPI-287; 프로탁셀 및 MAC-321 (Taxalog)를 포함한다.
탁산을 위한 제제의 예는 하기를 포함한다:
ㆍ패클리탁셀 또는 도세탁셀의 통상적인 제제, 예를 들면 현재 승인된 TaxolTM 및 TaxotereTM 제제;
ㆍ생체적합성 폴리머, 특히 알부민과 같은 단백질을 이용한 제제, 보다 구체적으로는 알부민을 이용한 패클리탁셀 또는 도세탁셀의 나노-입자 또는 마이크로-입자 제제, 예를 들면 AbraxaneTM(미국 특허 제5,439,686호 및 미국 특허 제6,749,868호에 기재) 또는 NAB-도세탁셀(예를 들면 미국 특허 공보 제20080161382호, 제20070117744호 및 제20070082838호에 기재);
ㆍ폴리머 컨쥬게이트, 특히 패클리탁셀 또는 도세탁셀의 폴리머 컨쥬게이트, 보다 구체적으로는 폴리-L-글루타메이트와 도세탁셀 또는 패클리탁셀의 컨쥬게이트, 예를 들면 Opaxio(Xyotax로도 공지됨, 패클리탁셀 폴리글루멕스(poliglumex), CT-2103 및 예를 들면 Li C.; Poly(L-glutamic acid)-anticancer drug conjugates; Adv. Drug Deliv. Rev. 2002; 54 : 695-713에 기재됨);
ㆍ지방산과 도세탁셀 또는 패클리탁셀의 컨쥬게이트, 특히 도코사헥사엔산(DHA)과 패클리탁셀 또는 도세탁셀의 컨쥬게이트, 예를 들면, 탁소프렉신(Taxoprexin) (DHA-패클리탁셀, 예를 들면 Bradley MO et al. Tumor targeting by covalent conjugation of a natural fatty acid to paclitaxel; Clin. Cancer Res. 2001; 7: 3229-38에 기재);
ㆍ마이크로입자 조성물 예컨대 미국 특허 제6,645,528호에 기재된 다공성 마이크로입자 제제, 예를 들면 주로 당으로 구성된 다공성 친수성 매트릭스 내에 패클리탁셀 나노입자를 포함하는 패클리탁셀 AI-850의 마이크로입자 제제; 및
ㆍ비타민 E 중의 패클리탁셀 또는 도세탁셀의 에멀젼, 예를 들면 토코솔(Tocosol).
일 실시양태에서 탁산은 패클리탁셀, 도세탁셀 및 아브락산(Abraxane)으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서 탁산은 도세탁셀 및 패클리탁셀로부터 선택된다.
일 실시양태에서 탁산은 패클리탁셀이다.
또 다른 실시양태에서 탁산은 도세탁셀이다.
추가 실시양태에서 탁산은 아브락산이다.
추가 실시양태에서 탁산은 카바지탁셀이다.
일 실시양태에서 탁산은 도세탁셀, 패클리탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀로부터 선택된다.
본원에서 사용된 용어 "조합(combination)"은 동시, 별도 또는 순차적(특정 순서에 따른) 투여를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 일 측면에서 "조합"은 동시 투여를 지칭한다. 본 발명의 또 다른 측면에서 "조합"은 별도 투여를 지칭한다. 본 발명의 추가 측면에서 "조합"은 특정 순서에 따른 순차적 투여를 지칭한다. 순차적이거나 별도인 경우, 제2 성분 투여에 있어 지연(delay)은 조합(물)의 사용으로 인한 효과의 이익을 상실하지 않도록 해야 한다. 따라서, 일 실시양태에서 특정 복용 순서에 따른 치료는 11일의 기간 이내에 조합의 각 성분의 투여를 수반한다. 또 다른 실시양태에서 이 기간은 10일이다. 또 다른 실시양태에서 이 기간은 9일이다. 또 다른 실시양태에서 이 기간은 8일이다. 또 다른 실시양태에서 이 기간은 7일이다. 또 다른 실시양태에서 이 기간은 6일 이내이다. 또 다른 실시양태에서 이 기간은 5일 이내이다. 또 다른 실시양태에서 이 기간은 4일 이내이다. 또 다른 실시양태에서 이 기간은 3일 이내이다. 또 다른 실시양태에서 이 기간은 2일 이내이다. 또 다른 실시양태에서 이 기간은 24 시간 이내이다. 또 다른 실시양태에서 이 기간은 12 시간 이내이다.
후술하는 바와 같이, 화합물 (I)은 BT474c 모델에서 도세탁셀의 단일 용량에 매우 민감할 수 있고, 간헐적 투약 스케줄은 종양 크기를 조절함에 있어 연속 투약 스케줄과 유사한 효과성(effectiveness)을 나타낼 수 있다. 정해진 투약 주기(dosage cycle) 내에서 조합의 일 특정 성분을 나머지 성분에 앞서 투여 - 즉, 특정 순서에 따라 순차적 투약 -하는 것이 유리할 수 있다. 놀랍게도, 후술한 바와 같이, 간헐적 투약 스케줄의 맥락에서, 탁산에 대한 화합물 (I)의 투약의 상대적인 타이밍에 따라 종양 성장 지연의 정도가 상당한 차이가 있는 것을 확인했다.
따라서, 일 실시양태에서 순차적 투여는 투약 주기 내에서 탁산의 투여 이전에 화합물 (I)의 투여를 포함한다.
또 다른 실시양태에서 순차적 투여는 투약 주기 내에서 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 투여 이전에 탁산의 투여를 포함한다.
일 실시양태에서 순차적 투여는 투약 주기 내에서 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 최초 투여 전 겨우 2일 내에 탁산의 투여를 포함한다.
일 실시양태에서 순차적 투여는 투약 주기 내에서 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 최초 투여 전 겨우 1일 이내에 탁산의 투여를 포함한다.
일 실시양태에서 순차적 투여는 투약 주기 내에서 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 최초 투여 전 겨우 12 시간 이내에 탁산의 투여를 포함한다.
일 실시양태에서 순차적 투여는 투약 주기 내에서 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 최초 투여 전 겨우 6시간 이내에 탁산의 투여를 포함한다.
일 실시양태에서 순차적 투여는 투약 주기 내에서 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 최초 투여 전 겨우 3시간 이내에 탁산의 투여를 포함한다.
일 실시양태에서 순차적 투여는 투약 주기 내에서 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 최초 투여 전 겨우 1.5 시간 이내에 탁산의 투여를 포함한다.
명확성을 기하기 위해 "화합물의 최초 투여 전 x 시간 이내에"는 (정해진 투약 주기 내에서) 화합물 (I)의 최초 투약 전 x 시간까지의 임의의 시간을 의미하고 정해진 투약 주기 내에서 실질적으로 화합물 (I)의 최초 투약과 탁산의 동시 투약을 포함한다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 기간이 5일 내지 10일(days)일 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 기간이 6일 내지 10일일 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 기간이 7일 내지 9일일 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 기간이 6일 내지 8일일 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 기간이 10일일 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 기간이 9일일 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 기간이 8일일 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 기간이 7일일 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 기간이 6일일 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 기간이 5일일 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 6 내지 9일의 투약 주기 내에서 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 2-4일간 연속해서(2-4 consecutive days) 투약하고 나머지 일수 동안에는 투약이 이루어지지 않는 것을 포함할 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 6 내지 9일의 투약 주기 내에서 (예를 들면, 7일 동안) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 3-4일간 연속해서 투약하고 나머지 일수 동안에는 투약이 이루어지지 않는 것을 포함할 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 7 내지 10일의 투약 주기 내에서 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 3-5일간 연속해서 투약하고 나머지 일수 동안에는 투약이 이루어지지 않는 것을 포함할 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 6 내지 9일의 투약 주기 내에서 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을 5일간 연속해서 투약하고 나머지 일수 동안에는 투약이 이루어지지 않는 것을 포함할 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 6 내지 9일의 투약 주기 내에서 (예를 들면, 7일 동안) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 4일간 연속해서 투약하고 나머지 일수 동안에는 투약이 이루어지지 않는 것을 포함할 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 6 내지 9일의 투약 주기 내에서 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을 3일간 연속해서 투약하고 나머지 일수 동안에는 투약이 이루어지지 않는 것을 포함할 수 있다.
추가 실시양태에서 투약 주기는 각 투약 주기 동안 탁산이 단 하루에 투약되는 것을 포함할 수 있다.
투약 주기들은 활성 조합 성분들 중 어느 것도 투여되지 않는 일수에 의해 구분될 수 있다.
화합물 (I)이 언급되는 일 측면에서, 화합물 (I)은 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복사미드; (즉, AZD5363)이다.
화합물 (I)이 언급되는 또 다른 측면에서, 화합물 (I)은 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복사미드의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화합물 (I)의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산-부가염, 예를 들면, 예컨대 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염화수소산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산-부가염이다.
본 명세서에서는, 본원에 언급된 임의 개수의 측면들 또는 실시양태들이 (문맥이 달리 요구하지 않는 한) 서로 간에 임의의 조합으로 조합되어 본 발명의 부가적인 실시양태를 제공할 수 있다.
암이 언급되고 있는 경우, 이는 식도암(oesophageal cancer), 골수종, 간세포암, 췌장암, 자궁경부암, 유윙종양(ewings tumour), 신경아세포종, 카포시 육종, 난소암, 유방암, 결장직장(colorectal)암, 전립선암, 방광암, 흑색종, 폐암 - 비소세포 폐암(NSCLC), 및 소세포 폐암(SCLC), 위암, 두경부암, 뇌암, 신장암, 림프종 및 백혈병을 지칭할 수 있다.
일 실시양태에서 암은 전립선암일 수 있다.
일 실시양태에서 암은 거세 저항성 전립선암이다.
일 실시양태에서 암은 전이성 거세 저항성 전립선암이다.
일 실시양태에서 암은 SCLC, NSCLC, 결장직장암, 난소암 또는 유방암일 수 있다.
일 실시양태에서 암은 SCLC일 수 있다.
일 실시양태에서 암은 NSCLC일 수 있다.
일 실시양태에서 암은 결장직장암일 수 있다.
일 실시양태에서 암은 위암이다.
일 실시양태에서 암은 난소암일 수 있다.
일 실시양태에서 암은 유방암일 수 있다.
일 실시양태에서 암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암이다.
일 실시양태에서 암은 HER2-양성 유방암일 수 있다.
일 실시양태에서 암은 방광암, 식도암, 위암, 흑색종, 자궁경부암 또는 신장암일 수 있다.
일 실시양태에서 암은 자궁내막암, 간암, 위암, 갑상선암, 직장암 또는 뇌암일 수 있다.
일 실시양태에서 암은 흑색종이 아닐 수 있다.
또 다른 실시양태에서 암은 전이된 상태에 있고, 보다 구체적으로는 암은 뼈로의 전이를 일으킨다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 특히 암은 전이된 상태에 있고, 보다 구체적으로는 암은 피부 전이를 일으킨다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 특히 암은 전이된 상태에 있고, 더욱 구체적으로는 암은 림프계 전이를 일으킨다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 암은 비-전이된 상태에 있다.
(S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]-피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복사미드는 WO2009/047563에 기재된 과정에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따르면, 약제로서 사용하기 위한, 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 실시양태에서는
(i) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물; 및
(ii) 탁산을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물
을 포함하는 의약품(pharmaceutical product)을 제공한다.
일 측면에서는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암을 치료하는 방법으로서, 유효량의 화합물 (I)을 유효량의 탁산과 함께 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
암 치료가 언급되는 일 측면에서, 암 치료는 전이, 즉 암 전파의 예방 및 치료를 지칭할 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
따라서 본 발명의 조합(물)은 전이가 없는 환자의 경우 전이를 중단시키거나 전이가 일어나기 이전의 기간을 연장하는 치료에 사용되고 이미 전이가 일어난 환자의 경우에는 전이 자체를 치료하는데 사용될 수 있다. 또한 암 치료는 확립된 일차 종양 또는 종양들 및 진행성 일차 종양 또는 종양들의 치료를 지칭할 수 있다.
따라서, 일 측면에서 암 치료는 전이의 예방과 관련된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 암 치료는 전이의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서 암 치료는 확립된 일차 종양 또는 종양들 또는 진행성 일차 종양 또는 종양들의 치료에 관한 것이다.
본원에서, 암 치료는 암 자체의 예방을 지칭할 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363), 및 탁산을; 경우에 따라 사용을 위한 설명서와 함께 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형(unit dosage form)의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363);
b) 제2 단위 제형의 탁산;
c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단; 및 경우에 따라
d) 사용을 위한 설명서
를 포함하는 키트를 제공한다.
화합물 (I)을 위한 단위 제형의 일례는 경구 투여용 정제(tablet)일 수 있다.
일 실시양태에서
(i) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(ii) 탁산(예를 들면, 도세탁셀 또는 패클리탁셀)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iii) 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 2일 내에 투약하도록 권장하는 설명서
를 포함하는 키트를 제공한다.
일 실시양태에서
(i) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(ii) 탁산(예를 들면, 도세탁셀 또는 패클리탁셀)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iii) 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 1일 내에 투약하도록 권장하는 설명서
를 포함하는 키트를 제공한다.
일 실시양태에서
(i) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(ii) 탁산(예를 들면, 도세탁셀 또는 패클리탁셀)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iii) 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 12시간 내에 투약하도록 권장하는 설명서
를 포함하는 키트를 제공한다.
일 실시양태에서
(i) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(ii) 탁산(예를 들면, 도세탁셀 또는 패클리탁셀)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iii) 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 6시간 내에 투약하도록 권장하는 설명서
를 포함하는 키트를 제공한다.
일 실시양태에서
(i) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(ii) 탁산(예를 들면, 도세탁셀 또는 패클리탁셀)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iii) 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 3시간 내에 투약하도록 권장하는 설명서
를 포함하는 키트를 제공한다.
일 실시양태에서
(i) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(ii) 탁산(예를 들면, 도세탁셀 또는 패클리탁셀)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iii) 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 1.5시간 내에 투약하도록 권장하는 설명서
를 포함하는 키트를 제공한다.
일 실시양태에서
(i) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(ii) 탁산(예를 들면, 도세탁셀 또는 패클리탁셀)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iii) 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약의 1.5 시간 내에 투약하도록 권장하는 설명서
를 포함하는 키트를 제공한다.
일 실시양태에서
(i) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(ii) 탁산(예를 들면, 도세탁셀 또는 패클리탁셀)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iii) 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약의 3 시간 내에 투약하도록 권장하는 설명서
를 포함하는 키트를 제공한다.
일 실시양태에서
(i) 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(ii) 탁산(예를 들면, 도세탁셀 또는 패클리탁셀)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
(iii) 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약의 6 시간 내에 투약하도록 권장하는 설명서
를 포함하는 키트를 제공한다.
추가 실시양태에서는 화합물 (I) 조성물 (i) 및 탁산 조성물 (ii)을 위한 용기 수단을 더 포함하는 (본원에서 정의된) 키트를 제공한다.
추가 실시양태에서는 화합물 (I) 조성물 (i) 및 탁산 조성물 (ii)이 용기 내에 함유된 (본원에서 정의된) 키트를 제공한다. 추가 실시양태에서 용기는 박스를 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서 용기는 블리스터 패키징(blister packaging)을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서 용기(또는 용기 수단)은 용기(또는 용기 수단) 상에 디스플레이된 설명서 (iii)를 가진다. 추가 실시양태에서 용기(또는 용기 수단)는 용기(또는 용기 수단) 내에 함유된 설명서 (iii)를 가진다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 암 치료에 사용하기 위한, 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 암 치료에 사용하기 위한, 탁산을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물과 조합된, 화합물 (I)(예를 들면, AZD5363)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 예를 들면 정제 또는 캡슐과 같이 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같이 비경구 주사(정맥내, 피하, 근내, 혈관내 또는 주입(infusion) 포함)에 적합한 형태, 연고 또는 크림과 같은 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌약과 같이 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 암 치료에 사용하기 위한, 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을; 경우에 따라 사용을 위한 설명서와 함께 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 암 치료에 사용하기 위한,
a) 제1 단위 제형의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363);
b) 제2 단위 제형의 탁산; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단; 및 경우에 따라
d) 사용을 위한 설명서
를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면 암 치료를 위한 약제의 제조에서 탁산과 조합된 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 용도를 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 2일 내에 투약하는, 암 치료용 약제의 제조에서 탁산과 조합된 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 용도를 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 1일 내에 투약하는, 암 치료용 약제의 제조에서 탁산과 조합된 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 용도를 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 12시간 내에 투약하는, 암 치료용 약제의 제조에서 탁산과 조합된 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 용도를 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 6시간 내에 투약하는, 암 치료용 약제의 제조에서 탁산과 조합된 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 용도를 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 3시간 내에 투약하는, 암 치료용 약제의 제조에서 탁산과 조합된 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 용도를 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 1.5시간 내에 투약하는, 암 치료용 약제의 제조에서 탁산과 조합된 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 용도를 제공한다.
따라서 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암 치료를 위한 약제의 제조에서 탁산과 조합된 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 암 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 2일 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 1일 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 12시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 6시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 3시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 1.5시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약의 1.5시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약의 3시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
일 실시양태에서 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약의 6시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363) 및 탁산을 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 암 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 탁산과 조합하여, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 치료적 요법을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 병용(조합) 치료를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 2일 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 탁산과 조합하여, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 치료적 요법을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 병용(조합) 치료를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 1일 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 탁산과 조합하여, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 치료적 요법을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 병용(조합) 치료를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 12시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 탁산과 조합하여, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 치료적 요법을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 병용(조합) 치료를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 6시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 탁산과 조합하여, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 치료적 요법을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 병용(조합) 치료를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 3시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 탁산과 조합하여, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 치료적 요법을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 병용(조합) 치료를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 1.5시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 탁산과 조합하여, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 치료적 요법을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 병용(조합) 치료를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약의 1.5시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 탁산과 조합하여, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 치료적 요법을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 병용(조합) 치료를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약의 3시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 탁산과 조합하여, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 치료적 요법을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 병용(조합) 치료를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면 정해진 투약 주기 내에서 탁산을 단지 화합물 (I)의 최초 투약의 6시간 내에 투약하는, 암 치료에 사용하기 위한, 유효량의 화합물 (I) (예를 들면, AZD5363)을, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 탁산과 조합하여, 경우에 따라 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 이러한 치료적 요법을 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 단계를 포함하는 병용(조합) 치료를 제공한다.
명확성을 기하기 위해, "최초 투약의 x 시간 내에 투약"은 최초 투약 전 x 시간까지 그리고 최초 투약 후 x 시간까지를 포함한다. 본 발명의 조성물은 업계에 익히 알려진 통상적인 약학적 부형제를 사용하여 통상적인 과정에 의해 얻어질 수 있다. 이에, 경구 용도로 의도된 조성물은 예를 들면, 1종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
화합물 (I)과 같은 화합물은 일반적으로 5-5000 mg/㎡ 동물의 체면적(body area) 범위 내, 즉 대략 0.1-100 mg/kg의 단위 용량으로 온혈 동물에 투여될 수 있고, 이는 일반적으로 치료적 유효 용량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량은 일반적으로, 예를 들면 1-250 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 바람직하게는 1-50 mg/kg 범위의 1일 용량(daily dose)이 이용되며, 예를 들면 4-7 mg/kg 1일 2회. 그러나, 1일 용량은 치료될 숙주, 특정 투여 경로, 및 치료될 질병의 중증도에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서 임의의 특정 환자를 치료하는 의사는 최적 투약량을 결정할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 0.5% 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 내에 1-200 mg/mL의 화합물 (I)을 포함할 수 있다.
탁산은 일반적으로 치료적 유효 용량으로서 숙련된 의사에게 공지된 양의 단위 용량으로 온혈 동물에 투여될 것이다. 단일 제형의 경우, 활성 성분은 총 조성물의 약 5 내지 98 중량%에서 달라질 수 있는 적절한 그리고 알맞은 양의 부형제와 함께 조합될 수 있다. 단위 제형은 일반적으로 약 20 mg 내지 약 500 mg의 각 활성 성분을 함유할 것이다. 그러나 1일 용량은 치료될 숙주, 특정 투여 경로, 및 치료될 질병의 중증도에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서, 최적 투약량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 탁산(예를 들면 도세탁셀 또는 패클리탁셀)은 투약되는 당일(들)에 50-140mg/㎡ 숙주/환자 표면적, 더욱 바람직하게는 60-120mg/㎡, 더욱 바람직하게는 65-110mg/㎡로 투약될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, 화합물 (I)의 AZD5363 함량은 투약되는 날에 200-500mg/일로 환자에 투약될 수 있다. 당업자라면, AZD5363의 약학적으로 허용가능한 염이 사용된다면, 화합물 (I)의 AZD5363 함량이 100% 미만이고 투여되는 염의 실제 질량이 특정 염을 제조하는데 사용된 카운터이온의 질량과 염의 화학양론에 따라 앞서 언급한 200-500mg/일보다 더 높을 것임을 인지할 것이다. 특정 환자의 경우에 사용될 실제 용량은 적절한 자격을 갖춘 의사에 의해 결정되어야 한다.
약물 각각의 투약량 및 이들의 비율은 국가 및 국제 가이드라인(주기적으로 검토 및 재정립됨)에서 정의된 최상의 가능한 치료 효과가 충족되도록 구성될 필요가 있다.
도 1은 (i) 화합물 (I) (유리 염기 형태) 단독, (ii) 탁산 단독(도세탁셀), 및 (iii) 이 둘의 조합을 이용하여 16일의 기간에 걸쳐 BT474c 모델에서 종양 부피에 있어 변화를 도시한다. 조합 사용은 상당한 종양 감소(shrinkage)를 달성하는 것으로 보인다.
도 2는 탁산 단독(도세탁셀); 및 이후 화합물 (I)(유리 염기 형태)과 탁산(도세탁셀) 둘다를 포함하는 간헐적 및 연속 스케줄을 이용하여 55일의 기간에 걸쳐 HCC-1187 모델에서 종양 부피에 있어 변화를 도시한다. 이는 두가지 상이한 투약 스케줄(즉, 간헐적 및 연속적)이 도세탁셀의 주간 사이클(weekly cycles)과 조합되어 유사하게 지속적인 항종양 활성을 유도할 수 있음을 보여준다. 이들 실험에서 지정된 시약(들)은 2 주간 투약 주기(weekly dosage cycles)로 투여되는 경우 이후 3주째(15일과 21일도 포함하여 15-21일째) 투약이 이루어지지 않았다. 지정된 시약(들)은 4주째부터 추가적인 주간 투약 주기로 다시 투여되었다.
도 3은 화합물 (I)(유리 염기 형태, 즉, AZD5363)과 탁산(도세탁셀) 간의 조합 효능이, AZD5363을 간헐적으로 투약할 때, 두 시약의 투여 순서에 좌우됨을 보여준다: 데이터는 HCC-1187 유방암 이종이식편(xenografts)에서 AZD5363 및 도세탁셀의 단독치료 및 병용치료의 효과를 보여준다. 동물에 화합물을 3주 기간에 걸쳐 투약하였다(도세탁셀의 3 주간 사이클(weekly cycles) 및 AZD5363의 3 주간 사이클 1일 1회 300 mg/kg, 4일간 투약(4 days on), 3일간 투약 중지(3 days off)). AZD5363과 도세탁셀의 조합은, AZD5363의 최초 투여 전 24시간(이전 날) 또는 1시간(같은 날)에 도세탁셀을 투약했을 때 도세탁셀 단독요법 보다 더 큰 효능을 나타내었지만, 도세탁셀이 AZD5363의 최종 투약 후 24시간째 투여되는 경우, 효과는 길항적이었으며, 즉 조합이 도세탁셀 단독요법 보다 덜 효과적이었다. 치료의 3 주간 사이클 이후, 동물에 화합물을 처리하지 않고, 종양 성장의 회복을 모니터링하였다. 조사된 다른 스케줄 중에서, AZD5363 전 1시간째 도세탁셀의 투여가 가장 긴 종양 성장 지연을 나타냄을 확인했다.
실험 세부사항
종양 세포를 누드 마우스의 옆구리에 피하 이식한 다음, 각각의 마우스에서 종양이 특정 실험을 위해 원하는 출발 부피에 도달할 때까지 성장시켰다 (BT474c 실험의 경우 대략 0.6 ㎤, HCC-1187 실험의 경우 대략 0.15 ㎤). 이후, 마우스를 랜덤하게 그룹핑하였다 - 각 그룹은 도 1 및 2 각각에 기재된 4가지 치료 계획(treatment regimes) 중 하나를 적용받았다. 이후, 마우스에 도 1 및 2에 기재된 바와 같이 투약하였으며, 여기서 도세탁셀은 정맥내 투여되었고, 화합물 (I) (유리 염기 형태)은 경구 투여되었다. 이들 실험 동안 캘리퍼스를 사용하여 종양 크기를 모니터링했으며, 결과를 도 1 및 2의 그래프 상에 작도하였다.
BT-474 종양 세포주(인간 유방 육종)를 호세 바셀가(Jose Baselga) 박사(스페인 바르셀로나 08035 파세오 발 드헤브론 119-129 래보라토리오 르세르카 온콜로기카)로부터 수득하였다. 이 세포주를 서브클로닝하고 본원에서 BT474c로서 지칭되는 특정 군집(population)을 수득하였다. HCC-1187 세포주는 ATCC (www.atcc.org)로부터 입수가능하다.

Claims (23)

  1. (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탁산을 포함하는 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 조합물은 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복사미드 및 탁산을 포함하는 것인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 탁산은 도세탁셀, 패클리탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀 및 테세탁셀로부터 선택되는 것인 조합물.
  4. 제3항에 있어서, 탁산은 도세탁셀 및 패클리탁셀로부터 선택되는 것인 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 조합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 조합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  8. (i) 화합물 (I)을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물; 및
    (ii) 탁산을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물
    을 포함하는 의약품(pharmaceutical product).
  9. 제8항에 있어서, 탁산은 도세탁셀 및 패클리탁셀로부터 선택되는 것인 의약품.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 의약품.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 유방암 치료에 사용하기 위한 의약품.
  12. (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 탁산을; 경우에 따라 사용을 위한 설명서와 함께 포함하는 키트.
  13. 제12항에 있어서, 탁산은 도세탁셀 및 패클리탁셀로부터 선택되는 것인 키트.
  14. 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 동물에 유효량의 (S)-4-아미노-N-(1-(4-클로로페닐)-3-히드록시프로필)-1-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)피페리딘-4-카복사미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 유효량의 탁산과 함께 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 탁산은 도세탁셀 및 패클리탁셀로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 암은 유방암인 방법.
  17. 암 치료를 위한 약제의 제조에서 탁산과 조합된 화합물 (I)의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 탁산은 도세탁셀 및 패클리탁셀로부터 선택되는 것인 용도.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 암은 유방암인 용도.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산은 정해진 투약 주기 내에서 단지 화합물 (I)의 최초 투약 전 1일 내에 투약되는 것인 용도.
  21. 제20항에 있어서, 투약 주기는, 기간이 6 내지 9일인 투약 주기 내에 화합물 (I)을 3-4일간 연속해서 투약하고 나머지 일수 동안에는 투약하지 않는 것을 포함하는 것인 용도.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 탁산은 투약하는 날(들)에 50-140 mg/㎡(환자 표면적)으로 투약되는 것인 용도.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 (I)의 AZD5363 함량은 투약하는 날들에 200-500 mg/일(day)로 환자에게 투약되는 것인 용도.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG193505A1 (en) * 2011-04-01 2013-10-30 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
RU2666999C2 (ru) * 2013-03-04 2018-09-13 Астразенека Аб Комбинированное лечение
CN107670048B (zh) * 2017-08-30 2019-04-26 南京明臻医药科技有限公司 具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050000544A (ko) * 2002-05-17 2005-01-05 아방티 파르마 소시에테 아노님 유방암 및 난소암의 보조 요법에서도세탁셀/독소루비신/사이클로포스파미드의 용도
KR20100101077A (ko) * 2007-10-11 2010-09-16 아스트라제네카 아베 단백질 키나제 ｂ 억제제로서 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (ko) 1963-04-04 1900-01-01
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
CA2249601A1 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Thorsten E. Fisher Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6432947B1 (en) 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
EP1023050B1 (en) 1997-06-27 2013-09-25 Abraxis BioScience, LLC Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
JP3711238B2 (ja) 1997-08-05 2005-11-02 ファイザー・プロダクツ・インク 神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストとしての４−アミノピロ−ル（３，２−ｄ）ピリミジン
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PL345906A1 (en) 1998-06-04 2002-01-14 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
WO2000075145A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
CN100351253C (zh) 2000-06-26 2007-11-28 辉瑞产品公司 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
ES2251512T3 (es) 2000-08-31 2006-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de quinazolina como antagonista adrenergicos alfa-1.
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
HUP0400692A3 (en) 2000-12-01 2007-09-28 Osi Pharmaceuticals Substituted 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
UY27220A1 (es) * 2001-03-23 2002-09-30 Aventis Pharma Sa Combinación de un taxano con una quinasa ciclina-dependiente
NZ533958A (en) 2002-01-07 2007-09-28 Eisai Co Ltd Deazapurines and uses thereof
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US8765783B2 (en) 2002-06-26 2014-07-01 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of disease due to vascular constriction or vasodilation
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
EP1551410A2 (en) 2002-09-06 2005-07-13 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP4796301B2 (ja) 2002-11-08 2011-10-19 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ テクネチウム−９９ｍ及びレニウムで標識した小型作用剤及び組織、臓器及び腫瘍の画像化方法
CA2507763A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Eisai Co., Ltd. Fused 1,3-dihydro-imidazole ring compounds
EP1444982A1 (de) 2003-02-06 2004-08-11 Merckle Gmbh Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren
MXPA05009722A (es) 2003-03-10 2006-03-09 Schering Corp Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis.
JP2006517918A (ja) 2003-04-21 2006-08-03 ウスタブ オルガニケ ケミエ ア ビオケミエ ア カデミエ ベド チェスケ レプブリキ （プリン−６−イル）アミノ酸およびその製造方法
FR2856685B1 (fr) 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN102786482A (zh) 2003-11-21 2012-11-21 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
US7511159B2 (en) 2003-12-25 2009-03-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidine ring compounds and drugs comprising the same
US8076338B2 (en) 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
WO2006071819A1 (en) 2004-12-28 2006-07-06 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
FR2880626B1 (fr) 2005-01-13 2008-04-18 Aventis Pharma Sa Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation
FR2880540B1 (fr) 2005-01-13 2008-07-11 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90
US7423043B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US20060281768A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
RU2451510C2 (ru) 2005-08-31 2012-05-27 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Композиции и способы получения слаборастворимых в воде лекарственных средств с увеличенной стабильностью
BRPI0615292A8 (pt) 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
US20090082370A1 (en) 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
WO2007125315A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP2009534456A (ja) 2006-04-25 2009-09-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
US20090124610A1 (en) 2006-04-25 2009-05-14 Gordon Saxty Pharmaceutical compounds
US8796293B2 (en) 2006-04-25 2014-08-05 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
WO2008094321A2 (en) * 2006-10-04 2008-08-07 Universtiy Of South Florida Akt sensitization of cancer cells
CA2673472A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyan0-4- (pyrrolo) [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
AR064415A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de pirrolo-piperidinas y purinas,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en trastornos y/o enfermedades mediadas por pka y pkb.
AR064416A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
SG193505A1 (en) * 2011-04-01 2013-10-30 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050000544A (ko) * 2002-05-17 2005-01-05 아방티 파르마 소시에테 아노님 유방암 및 난소암의 보조 요법에서도세탁셀/독소루비신/사이클로포스파미드의 용도
KR20100101077A (ko) * 2007-10-11 2010-09-16 아스트라제네카 아베 단백질 키나제 ｂ 억제제로서 피롤로[2,3-ｄ]피리미딘 유도체

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Molecular Cancer Therapeutics., vol.9, no.7, pp.1956-1967 (2010.) *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014509639A (ja) 2014-04-21
JP6080837B2 (ja) 2017-02-15
EP2694056A1 (en) 2014-02-12
ME03589B (me) 2020-07-20
MX357447B (es) 2018-07-10
PT2694056T (pt) 2019-11-20
EA027506B1 (ru) 2017-08-31
PL2694056T3 (pl) 2020-03-31
SG193505A1 (en) 2013-10-30
AU2012235902A1 (en) 2013-05-02
DK2694056T3 (da) 2020-01-02
HRP20191927T1 (hr) 2020-01-10
IL228589B (en) 2019-09-26
CY1122608T1 (el) 2021-03-12
IL228589A0 (en) 2013-12-31
RS59568B1 (sr) 2019-12-31
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