KR20140008471A - 살진균 활성을 갖는 티에노-피리미딘 화합물 - Google Patents

살진균 활성을 갖는 티에노-피리미딘 화합물 Download PDF

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카를라 진 라스무센 클리티치
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네카 투에르 브록스
윌리암 란달 에릭슨
제임스 에드워드 헌터
크리스티안 토마스 로위
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카를라 나네트 여케스
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Abstract

본 발명은 살진균 활성을 갖는 화학식 I의 티에노[2,3-d]-피리미딘 화합물에 관한 것이다.

Description

살진균 활성을 갖는 티에노-피리미딘 화합물{THIENO-PYRIMIDINE COMPOUNDS HAVING FUNGICIDAL ACTIVITY}
본 발명은 살진균 활성을 갖는 티에노-피리미딘 화합물 분야에 관한 것이다.
살진균제는 진균류에 의해 발생되는 손상에 대해 식물을 보호하는 작용을 하는 천연 또는 합성 기원의 화합물이다. 그러나, 모든 상황에서 유용한 살균제는 없다. 따라서, 성능이 더욱 양호하고 사용이 더욱 용이하며 저렴한 살진균제를 제조하기 위해 연구가 수행되어 오고 있다.
제DE 2,654,090호 및 미국 특허 제4,146,716호에는 진균성, 바이러스성 및 박테리아성 식물 질병을 억제하는데 유용한 티에노-피리미딘 화합물이 개시되어 있다. 본원에 참고로 인용된 미국 특허 제4,196,207호에는 동물에서 진드기 감염을 억제하는데 유용한 유사한 화합물이 기재되어 있다. 제CA 2,038,521호 및 제EP-447,891호에는 살충제, 성장 조절제 및 제초제로서 유용한 티에노-피리미딘 유도체가 기재되어 있다. 제GB2043061호는 식물 살진균성, 살균성, 항바이러스성, 살충성 및 성장 조절성 화합물로서 티에노피리미딘 유도체를 개시하고 있다. 살진균 용도의 다양한 티에노-피리미딘 화합물을 교시하고 있는 다른 문헌들은 제JP1995010712호, 제JP03063266호, 제EP-424125호, 및 미국 특허 제5,141,941호(본원에 참고로 인용됨)를 포함한다. 티에노-피리미딘의 제약학적 용도는 또한 미국 특허 제5,654,307호(본원에 참고로 인용됨)에 기재되어 있다.
그러나, 살진균제로서 유용한 추가의 티에노-피리미딘 화합물을 개발하여야 할 필요가 여전히 존재한다.
본 발명은 티에노-피리미딘, 특히 티에노[2,3-d]피리미딘 및 그의 살진균제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 아스코미세테스(ascomycetes), 바시디오미세테스(basidiomycetes), 듀테로미세테스(deuteromycetes) 및 오오미세테스(oomycetes)에 대한 보호를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pat00001
상기 식에서, R1은 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, C1-C8 알콕시, 히드록시, 시아노, 카르보닐알콕시(COOR), 티오알킬 및 설포닐알킬(SO2R)로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, 니트로 및 카르보닐알콕시(COOR)로부터 선택되나, 단
R1과 R2가 둘다 H는 아니나, 바람직하게는 R1 또는 R2 중 적어도 하나가 H이고;
A는 1) NH-R", 2) i) 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 또는 ii) 총 헤테로원자수 1 내지 3의 N-함유 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 구조 (이때, 상기 N-함유 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리는 C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, 할로, 또는 헤테로원자수 0 내지 3의 또다른 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리로 치환되며, 부착 지점은 상기 N-함유 고리의 N 원자임), 및 3) -NH-Y-R*로부터 선택되고;
R"는 하기 화학식 II 및 III의 고리들로부터 선택되고:
<화학식 II>
Figure pat00002
<화학식 III>
Figure pat00003
;
Y는 비치환 또는 히드록시, 알콕시, C1-C8 알킬에테르 및/또는 페닐로 치환된, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐 및 C3-C8 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이고;
R*는 a) a1) 페닐, a2) 옥사졸릴, a3) 푸라닐, a4) 티아졸릴, a5) 나프틸, a6) 피리미디닐, a7) 시클로프로필, a8) 피리디닐, a9) 벤조티아졸릴, a10) 벤조디옥솔릴, a11) 피롤릴, a12) 벤족사졸릴, a13) 피라지닐 및 a14) 티에닐로 이루어진 군으로부터 선택된, 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리,
b) C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐,
c) C1-C8 알콕시,
d) 치환 또는 비치환 O-피리디닐, 및
e) 페녹시
로부터 선택되고, 이때 R*는 알콕시카르보닐(-C(O)OR), -R, -ROR, -OCH2C(O)R, -OC(O)R, -NC(O)OR (이때, R은 C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐 또는 C5-C6 시클로알킬임), 할로겐, 할로알콕시, 알콕시, 벤질옥시, 페녹시, 할로알킬, 피리디닐, 페녹시알콕시, 벤질옥시알콕시, 할로알킬에테르, 옥사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 나프틸, 피리미디닐, 시클로프로필, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 모르폴리닐, 포름아미도(-NCHO), 비치환 티오알킬, 및 아세트아미도(-NC(O)R)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 R* 치환기로 추가로 치환될 수 있으며,
상기 나열된 R* 치환기들은, 치환되는 경우, 할로알콕시, 할로알킬, 알콕시, 할로, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐 또는 벤질옥시로 치환되나, 단
1) Y가 i) 비치환 알킬이거나 또는 ii) 비치환 페닐로 치환된 알킬이고, R1이 Cl인 경우, R*는 i) 비치환 페닐, ii) 일치환된 할로페닐 또는 알콕시페닐, 또는 iii) 2개의 치환기들이 둘다 알콕시인 이치환된 페닐이 아니고;
2) Y가 비치환 알킬이고, R*가 알콕시로 일치환된 페닐인 경우, R1 및 R2 중 어느 것도 Cl이 아니며;
3) Y가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알킬히드록시이고, R1이 Cl인 경우, R*는 비치환 알킬, 알케닐 또는 알키닐일 수 없고;
4) Y가 비치환 알킬이고, R1이 Cl인 경우, R*는 푸라닐, 비치환 페녹시, 비치환 피리디닐, 메틸 치환된 피리디닐, 클로로 치환된 피리디닐, 비치환 티에닐, 4-[4-플루오로페녹시]-테트라플루오로페닐, 펜타플루오로 페녹시 페닐, 또는 디플루오로벤조디옥솔 (이때, F는 헤테로 고리에서 치환됨)일 수 없으며;
5) Y가 메톡시페닐로 치환된 알킬이고, R1이 Cl인 경우, R*는 메톡시페닐일 수 없다.
상기 화합물들은 특히 농업적 용도에서 상당한 살진균 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물들 중 많은 화합물들이 농작물 및 원예 식물에서 사용하는데 특히 효과적이다.
상기 진균류에 대한 화합물들의 효과는 살진균제로서의 화합물들의 일반 용도를 나타내는 것임을 당업자라면 이해할 것이다.
상기 화합물들은 살진균제로서 광범위한 효과를 갖는다. 활성 물질의 정확한 적용량은 적용될 특정한 활성 물질 뿐만 아니라, 원하는 특정 작용, 방제될 진균류 종, 및 그의 성장 단계, 및 화합물이 접촉할 식물 또는 다른 산물의 부분에 따라 다르다. 따라서, 모든 화합물들 및 이들을 함유하는 제형들이 유사한 농도에서 또는 동일한 진균류 종에 대해 동일하게 효과적일 필요는 없다.
상기 화합물들은 질병-저해 및 본초학상(phytologically) 허용량으로 식물에 사용하기에 효과적이다. 용어 "질병 저해 및 본초학상 허용량"이란 억제가 바람직한 식물 질병을 없애거나 저해하지만, 식물에 대한 독성은 크지 않는 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 양은 일반적으로 0.1 내지 1000 ppm (백만부당 부)일 것이지만, 1 내지 500 ppm이 바람직하다. 요구되는 화합물의 정확한 농도는 억제될 진균류 질병, 제형의 사용 유형, 적용 방법, 특정한 식물 종, 기후 조건 등에 따라 다르다. 적합한 적용량은 전형적으로 0.10 내지 4 파운드/에이커 (0.01 내지 0.45 g/평방 미터, g/m2) 범위이다.
본 명세서내에서, "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 F, Cl, Br, 및 I로 정의되는 하나 이상의 할로겐 원자를 지칭한다. "알킬"이란 용어는, 달리 지시하지 않는 한, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하는, 탄소수 1 내지 8의 비분지쇄 또는 분지쇄 탄소쇄(C1-C8 알킬), 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 탄소쇄(C1-C6 알킬)를 지칭한다. "비치환 알킬"이란 용어는 알킬 이외에는 임의의 다른 작용기를 함유하지 않는 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기를 지칭한다. "알케닐" 또는 "알키닐"이란 용어는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소프로페닐, 이소부테닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함하는, 탄소수 3 내지 8의 비분지쇄 또는 분지쇄 탄소쇄, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6(C3-C6)의 탄소쇄를 지칭한다. 본 명세서 전체에서 사용된 바와 같이, 'R'이란 용어는, 달리 지시하지 않는 한, C1 -8 알킬, C3 -8 알케닐 및 C3 -8 알키닐로 이루어진 군을 지칭한다. "할로알킬"이란 용어는 Cl, F, I, 또는 Br로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다. "알킬에테르"란 용어는 -ROR 치환기를 지칭한다. "알킬카르보닐"이란 용어는 -C(=O)R 치환기를 지칭한다. "알콕시"란 용어는 R이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하는, 비분지쇄 또는 분지쇄 알킬 탄소쇄, 바람직하게는 C1-C4 탄소쇄인 -OR 치환기를 지칭한다. "히드록시"란 용어는 -OH 기를 지칭한다. "할로알콕시"란 용어는 -OR-X 기를 지칭하고, 이때 R은 화학식 R=CnH(2n+1)- yXy에 기초하여 X로 치환될 수 있으며, 여기서 X는 Cl, F, Br, 또는 I, 또는 이들의 임의의 조합이고, y는 0 내지 2n+1의 정수이다. "벤질옥시"란 용어는 O-CH2Ph 치환기를 지칭하고, 이때 Ph는 치환 또는 비치환 페닐 기이다. "페녹시"라는 용어는 -OPh 치환기를 지칭하고, 이때 Ph는 치환 또는 비치환 페닐 기이다. "알콕시카르보닐"이란 용어는 -C(=O)-OR 치환기를 지칭한다. "아릴"이란 용어는 페닐 또는 치환 페닐 기를 지칭한다. "알킬티오"란 용어는 -S-R 기를 지칭한다. "알킬설포닐"이란 용어는 -SO2-R 기를 지칭하고, 이때 R은 알킬이다. "-O-피리디닐"이란 용어는 산소가 결합된 피리딘 고리를 지칭한다. "포름아미도"란 용어는 -NCHO 기를 지칭한다. "아세트아미도"란 용어는 -NCOR 기를 지칭한다. "알콕시페녹시"란 용어는 알콕시 기로 추가로 치환된 페녹시 기(-O-Ph-OR)를 지칭한다. "알콕시벤질옥시"란 용어는 -OCH2Ph-O-R 기를 지칭한다. "할로알킬에테르"란 용어는 Cl, F, Br, 또는 I 치환기로 치환된 알킬에테르 기를 지칭한다.
헤테로원자수 0 내지 3의 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 구조는 3개 이하의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 임의의 방향족 또는 비방향족 C3 내지 C10 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 구조를 포함한다. 모노시클릭 고리는 임의로 N, S 및/또는 O를 함유하는, 5원 또는 6원의 방향족 및 비방향족 고리를 포함하고, 바이시클릭 고리는 임의로 N, S 및/또는 O를 함유하는, 방향족 또는 비방향족 바이시클릭 융합 고리를 포함한다. 이러한 고리의 예에는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜테닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라히드로티에닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 히드로벤조디옥솔릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 티오페닐, 벤조디옥솔릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸리닐, 피라닐, 피리다지닐, 피롤릴, 티아졸리닐, 이미다졸릴, 피라지닐 등이 포함된다.
총 헤테로원자수 1 내지 3의 N-함유 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 구조는 N 및 2개 이하의 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 또는 비방향족 C4-C8 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리 구조를 포함한다. 이러한 고리의 예에는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피리다지닐, 피롤릴, 티아졸리닐, 이미다졸릴, 피라지닐 등이 포함된다.
본 발명의 모든 화합물이 살진균 활성을 가지지만, 예를 들어 더욱 큰 효과, 감소된 독성 또는 합성의 용이성의 이유로 인해 특정 계열의 화합물이 바람직할 수 있다.
본 명세서 전체에서, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 또한 화학식 I의 광학 이성질체 및 염, 및 이들의 수화물도 포함하는 것으로 이해된다. 구체적으로, Y가 분지쇄 알킬 기인 경우, 이러한 화합물은 그의 광학 이성질체 및 라세미체를 포함하는 것으로 이해된다. 예시적인 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드 등을 포함한다.
한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 중,
R1이 Cl이고,
Y가 비치환 알킬이며,
R*이 치환된 페닐이고, 이때 페닐은 카르보닐알콕시(-C(O)OR), -R, -ROR (이때, 각각의 R은 C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐 또는 C5-C6 시클로알킬임), 할로알킬, 페녹시, 벤질옥시, 포름아미도(-NCHO), 비치환 알킬티오 및 아세트아미도(-NC(O)R)로부터 선택된 하나 이상의 기(치환기)로 치환되거나, 또는
이치환되며, 단, 이때 2개의 치환기가 둘다 알콕시는 아니고, 바람직하게는 1개의 치환기가 알콕시이고 1개가 C1-C8 알킬 또는 할로이며,
상기 나열된 페닐 고리의 치환기가 추가로 치환될 수 있는 것인 화합물들이다.
상기 추가의 치환기의 예에는 할로알콕시, 할로알킬, 알콕시, 할로, C1-C8 알킬, C3-C8 알케닐, C3-C8 알키닐, 및 벤질옥시가 포함된다.
화학 결합 및 변형 에너지의 법칙을 만족시키고 생성물이 여전히 적절한 살진균 활성을 나타내는 한, 추가의 치환이 허용될 수 있음을 당업자라면 이해할 것이다.
본 발명의 또다른 실시태양은 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대해 식물을 보호하거나 식물병원성 유기체에 의해 감염된 식물을 치료하기 위해, 화학식 I의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물을 토양, 식물, 식물의 일부분, 잎 및/또는 종자에 적용하는 것을 포함하는 화학식 I의 화합물의 용도이다.
추가로, 본 발명의 또다른 실시태양은 화학식 I의 화합물 및 본초학상(phytologically) 허용되는 담체 물질을 포함하는, 식물병원성 유기체에 의한 공격에 대해 식물을 보호하고/하거나 식물병원성 유기체에 의해 감염된 식물을 치료하는데 유용한 조성물이다.
상기 화합물은 화합물로서 또는 이를 포함하는 제형으로서, 임의의 다양한 공지된 기법들에 의해 적용된다. 예를 들어, 상기 화합물은 식물의 상업적 가치를 손상시키지 않으면서, 다양한 진균류를 방제하기 위해 식물의 뿌리, 종자 또는 잎에 적용될 수 있다. 상기 물질들은 임의의 일반적으로 사용되는 제형 유형의 형태, 예를 들어 용액, 분진, 습윤성 분말, 유동성 농축물 또는 유화성 농축물의 형태로 적용된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 본초학상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 제형의 형태로 적용된다. 농축된 제형은 적용을 위해 물 또는 다른 액체 중에 분산될 수 있거나, 또는 제형은 분진형 또는 과립형일 수 있으며, 이들은 그다음 추가로 처리되지 않고 적용될 수 있다. 상기 제형들은 농업화학 분야에 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 화합물을 살진균제로서 전달하고 사용하기 위해 제형화시킬 수 있는 모든 비히클을 고려한다. 전형적으로, 상기 제형들은 수성 현탁액 또는 유화액으로서 적용된다. 이러한 현탁액 또는 유화액은, 통상 습윤성 분말로 공지된 고체이거나 또는 통상 유화성 농축물, 수성 현탁액 또는 현탁액 농축물로서 공지된 액체인, 수용성, 수현탁성 또는 유화성 제형으로부터 제조된다. 용이하게 이해되는 바와 같이, 이러한 화합물을 첨가할 수 있는 임의의 물질을 사용할 수 있으나, 단 이들은 항진균제로서의 상기 화합물의 활성을 상당하게 간섭하지 않으면서 원하는 유용성을 제공하여야 한다.
수분산성 과립을 형성하기 위해 압착될 수 있는 습윤성 분말은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 불활성 담체 및 계면활성제의 친밀한 혼합물을 포함한다. 습윤성 분말 중의 화합물의 농도는 습윤성 분말의 총 중량을 기준으로 통상 10 중량% 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 25 중량% 내지 75 중량%이다. 습윤성 분말 제형을 제조하는데 있어서, 상기 화합물들은 임의의 미분된 고체, 예를 들어 프로필라이트(prophyllite), 활석, 백악, 석고, 백토(Fuller's earth), 벤토나이트, 아타풀자이트, 전분, 카제인, 글루텐, 몬트모릴로나이트 점토, 규조토, 정제된 실리케이트 등과 함께 배합될 수 있다. 이러한 작업시, 상기 미분된 담체 및 계면활성제는 전형적으로 상기 화합물(들)과 함께 블렌딩되며 분쇄된다.
화학식 I의 화합물의 유화성 농축물은 농축물의 총 중량을 기준으로 편의상의 농도, 예를 들어 10 중량% 내지 50 중량%의 화합물을 적합한 액체 중에 포함한다. 상기 화합물은 수혼화성 용매 또는 수-불혼화성 유기 용매와 유화제의 혼합물인 불활성 담체에 용해된다. 상기 농축물은 물 및 오일로 희석되어 수중유적형 유화액의 형태로 분무 혼합물을 형성할 수 있다. 유용한 유기 용매는 방향족, 특히 중쇄 방향족 나프타와 같은 석유의 고비점 나프탈렌 및 올레핀 부분을 포함한다. 다른 유기 용매, 예를 들어 로진 유도체를 포함하는 테르펜 용매, 지방족 케톤 (예를 들어, 시클로헥사논), 및 복합 알코올 (예를 들어, 2-에톡시에탄올)을 또한 사용할 수 있다.
본원에서 유리하게 사용될 수 있는 유화제는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며 다양한 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽이온성 유화제, 또는 둘 이상의 유화제의 블렌드를 포함한다. 유화성 농축물을 제조하는데 유용한 비이온성 유화제의 예에는 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 및 알킬 및 아릴 페놀, 지방족 알코올, 지방족 아민 또는 지방산과 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 에톡실화 알킬 페놀, 및 폴리올 또는 폴리옥시알킬렌으로 가용화된 카르복실산 에스테르가 포함된다. 양이온성 유화제는 4급화 암모늄 화합물 및 지방 아민 염을 포함한다. 음이온성 유화제는 알킬아릴 설폰산의 유용성(oil-soluble) 염 (예를 들어, 칼슘), 황산화 폴리글리콜 에테르의 유용성 염, 및 인산화 폴리글리콜 에테르의 적절한 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 유화성 농축물을 제조하는데 사용될 수 있는 대표적인 유기 액체는 방향족 액체, 예를 들어 크실렌, 프로필 벤젠 분획; 또는 혼합 나프탈렌 분획, 광유, 치환된 방향족 유기 액체, 예를 들어 디옥틸 프탈레이트; 케로센; 다양한 지방산의 디알킬 아미드, 특히 지방 글리콜 및 글리콜 유도체 (예를 들어, 디에틸렌 글리콜의 n-부틸 에테르, 에틸 에테르 또는 메틸 에테르, 및 트리에틸렌 글리콜의 메틸 에테르)의 디메틸 아미드 등이다. 둘 이상의 유기 액체의 혼합물을 또한 유화성 농축물을 제조하는데 사용할 수 있다. 바람직한 유기 액체는 크실렌 및 프로필 벤젠 분획을 포함하며, 크실렌이 가장 바람직하다. 표면-활성 분산제는 전형적으로 액체 제형에서 하나 이상의 화합물과 분산제의 합친 중량을 기준으로 0.1 내지 20 중량%의 양으로 사용된다. 상기 제형은 또한 다른 혼화성 첨가제, 예를 들어 식물 성장 조절제 및 농업에 사용되는 다른 생물학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 총 중량을 기준으로 5 내지 50 중량% 범위의 농도로 수성 비히클에 분산된, 하나 이상의 화학식 I의 수-불용성 화합물의 현탁액을 포함한다. 현탁액은 하나 이상의 화합물을 미분쇄하고, 물 및 상기 기술된 바와 동일한 유형들로부터 선택된 계면활성제로 이루어진 비히클에 상기 분쇄된 물질을 격렬하게 혼합시킴으로써 제조된다. 무기 염 및 합성 또는 천연 검과 같은 다른 성분들도 또한 수성 비히클의 밀도 및 점도를 증가시키기 위해 첨가될 수 있다. 상기 수성 혼합물을 제조하고 이를 샌드 밀(sand mill), 볼 밀(ball mill), 또는 피스톤-형 균질화기와 같은 장치에서 균질화시킴으로써 동시에 분쇄하고 혼합하는 것이 가장 효과적인 경우가 종종 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 토양에 적용하기에 특히 유용한 과립 제형으로 적용될 수 있다. 과립 제형은 통상적으로 전적으로 또는 대부분 거칠게 분할된 불활성 담체, 예를 들어 아타풀자이트, 벤토나이트, 디아토마이트, 점토 또는 유사한 저렴한 물질로 이루어진 불활성 담체 중에 분산된, 과립 제형의 총 중량을 기준으로 0.5 내지 10 중량%의 화합물(들)을 포함한다. 이러한 제형은 통상적으로 화합물들을 적합한 용매 중에 용해시키고 이를 0.5 내지 3 mm 범위의 적절한 입경으로 미리 제조된 과립 담체에 적용시킴으로써 제조된다. 적합한 용매는 화합물이 실질적으로 또는 완전히 용해되는 용매이다. 상기 제형은 또한 담체, 화합물 및 용매의 반죽 또는 페이스트를 제조하고, 압착 및 건조시켜 원하는 과립 입자를 수득함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 분진은 분말 형태의 하나 이상의 화합물들을 적합한 분진성 농업용 담체, 예를 들어 카올린 점토, 분쇄 화산암 등과 함께 긴밀하게 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 분진은 적합하게는 분진의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 화합물을 함유할 수 있다.
상기 제형들은 표적 농작물 및 유기체에 대한 화합물들의 침착, 습윤화 및 침투를 증대시키기 위해 보조제 계면활성제를 추가로 함유할 수 있다. 이들 보조제 계면활성제는 임의로 제형의 성분으로서 또는 탱크 믹스(tank mix)로서 사용될 수 있다. 보조제 계면활성제의 양은 전형적으로 물의 분무-부피를 기준으로 0.01 내지 1.0 부피%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 부피%로 다양할 것이다. 적합한 보조제 계면활성제는 에톡실화 노닐 페놀, 에톡실화 합성 또는 천연 알코올, 에스테르 또는 설포숙신산의 염, 에톡실화 오르가노실리콘, 에톡실화 지방 아민, 및 계면활성제와 광유 또는 식물성 오일의 블렌드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
상기 제형들은 임의로 다른 살충성 화합물들을 함유하는 조합을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 살충성 화합물은 적용시 선택된 매질에서 본 발명의 화합물과 혼화될 수 있고 본 발명의 화합물의 활성을 길항하지 않는, 살진균제, 살곤충제, 살선충제, 살진드기제, 살절지동물제, 살균제 또는 이들의 조합일 수 있다. 따라서, 이러한 실시태양에서, 다른 살충성 화합물은 동일하거나 다른 살충 용도를 위해 독물 보충제로서 사용된다. 조합시 화학식 I의 화합물과 상기 살충성 화합물은 일반적으로 1:100 내지 100:1의 중량비로 존재할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양은 진균류 공격의 억제 또는 예방 방법이다. 이러한 방법은 살진균 유효량의 하나 이상의 화합물을, 토양, 식물, 뿌리, 잎, 종자 또는 진균류 부위, 또는 감염이 예방되어야 하는 부위에 적용하는 것 (예를 들어, 곡류 또는 포도 식물에 적용하는 것)을 포함한다. 화합물들은 낮은 식물독성을 나타내면서, 살진균성 수준으로 다양한 식물을 처리하는데 적합하다. 상기 화합물들은 예방제 및/또는 근절제 방식 둘다에서 유용하다.
상기 화합물들은 특히 농업적 용도에서 상당한 살진균 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물들 중 많은 화합물들이 농작물 및 원예 식물에서 사용하는데 특히 효과적이다.
상기 진균류에 대한 화합물들의 효과는 살진균제로서의 화합물들의 일반 용도를 나타내는 것임을 당업자라면 이해할 것이다.
상기 화합물들은 살진균제로서 광범위한 효과를 갖는다. 활성 물질의 정확한 적용량은 적용될 특정한 활성 물질 뿐만 아니라, 원하는 특정 작용, 방제될 진균류 종, 및 그의 성장 단계, 및 화합물이 접촉할 식물 또는 다른 산물의 부분에 따라 다르다. 따라서, 모든 화합물들 및 이들을 함유하는 제형들이 유사한 농도에서 또는 동일한 진균류 종에 대해 동일하게 효과적일 필요는 없다.
상기 화합물들은 질병-저해 및 본초학상(phytologically) 허용량으로 식물에 사용하기에 효과적이다. 용어 "질병 저해 및 본초학상 허용량"이란 억제가 바람직한 식물 질병을 없애거나 저해하지만, 식물에 대한 독성은 크지 않는 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 양은 일반적으로 0.1 내지 1000 ppm (백만부당 부)일 것이지만, 1 내지 500 ppm이 바람직하다. 요구되는 화합물의 정확한 농도는 억제될 진균류 질병, 제형의 사용 유형, 적용 방법, 특정한 식물 종, 기후 조건 등에 따라 다르다. 적합한 적용량은 전형적으로 0.10 내지 4 파운드/에이커 (0.01 내지 0.45 g/평방 미터, g/m2) 범위이다.
본원에 제공된 임의의 범위 또는 바람직한 수치는 추구하는 효과를 상실하지 않으면서 확장되거나 변형될 수 있으며, 이는 본원의 교시내용을 숙지한 당업자에게 자명하다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 적합한 불활성 용매 중에서 원하는 아민 치환된 티에노-피리미딘이 수득되는 조건하에, 적절한 티에노-피리미딘을 1 내지 4 당량의 적절한 아민 또는 그의 히드로클로라이드 염 및 과량의 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 염기의 예에는 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 용매의 예에는 피리딘, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 에탄올, 테트라히드로푸란(THF), 디클로로메탄 등이 포함되지만, 이들로 제한되지 않는다. 일반적으로, 반응은 사용된 방법에 따라 20 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 아민은 상업적으로 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 비제한적으로 하기 절차들을 포함하는 다수의 수단들에 의해 제조된다:
방법 A: 문헌[Miriyala, B.; Bhattacharyya, S.; Williamson, J. S. Tetrahedron Lett. 2004, 60, 1463]에 교시된 바와 같은, 케톤의 그의 상응하는 이민으로의 전환 및 티탄(IV) 이소프로폭시드의 존재하에서의 나트륨 보로히드리드에 의한 동일 반응계 환원.
방법 B: 문헌[Itsuno, S.; Sakurai, Y.; Ito, K. Synthesis 1988, 995]에 교시된 바와 같은, 케톤의 그의 상응하는 이민으로의 전환 및 사염화지르코늄의 존재하에서의 나트륨 보로히드리드에 의한 동일 반응계 환원.
방법 C: 문헌[Williams, R. M.; Ehrlich, P. P.; Zhu, W.; Hendrix, J. J. Org . Chem. 1987, 52, 2615]에 교시된 바와 같은, 케톤의 그의 상응하는 이민으로의 전환 및 나트륨 시아노보로히드리드에 의한 동일 반응계 환원.
방법 D: 문헌[Moffett, R. B.; Robert, A.; Schumann, E. L.; Paquette, L. A. J. Heterocyclic Chem. 1979, 16, 1459]에 기재된 바와 같은 케톤의 그의 상응하는 히드록심 또는 메톡심으로의 전환, 및 그다음 문헌[Baker, W. R.; Conden, S.　L. J. Org . Chem . 1993, 58, 3277]에 교시된 바와 같은 라니 니켈의 존재하에서의 수소 기체에 의한 환원.
방법 E: 문헌[Moffett, R. B.; Robert, A.; Schumann, E. L.; Paquette, L. A. J. Heterocyclic Chem . 1979, 16, 1459]에 기재된 바와 같은 케톤의 그의 상응하는 메톡심으로의 전환, 및 그다음 탄소상 팔라듐의 존재하에서의 수소 기체에 의한 환원.
방법 F: 문헌[Moffett, R. B.; Robert, A.; Schumann, E. L.; Paquette, L. A. J. Heterocyclic Chem . 1979, 16, 1459]에 기재된 바와 같은 케톤의 그의 상응하는 메톡심으로의 전환, 및 그다음 문헌[Jnaneshwara, G. K.; Sudalai, A.; Deshpande, V. H. J. Chem . Res ., Synopses 1998, 3, 160]에 기재된 바와 같은 탄소상 팔라듐의 존재하에서 암모늄 포르메이트로부터 동일 반응계에서 생성된 수소 기체에 의한 환원.
방법 G: 문헌[Moffett, R. B.; Robert, A.; Schumann, E. L.; Paquette, L. A. J. Heterocyclic Chem . 1979, 16, 1459]에 기재된 바와 같은 케톤의 그의 상응하는 메톡심으로의 전환, 및 그다음 보란 THF 착체에 의한 환원.
방법 H: 문헌[Frejd, T.; Klingstedt, T. Synthesis 1987, 1, 40]에 기재된 바와 같은, 니트릴의 그의 상응하는 아민으로의 환원.
이들 방법에 의해 제조된 아민은 하기 표 1에 기재되어 있다. 라세미체 아민 혼합물 (화합물 95)은 문헌[Saigo, K.; Kai, M.; Yonezawa, N.; Hasegawa, M. Synthesis 1985, 2, 214-16]에 기재된 바와 같이 만델레이트 염을 통해 순수한 거울상이성질체들 (화합물 112 및 화합물 113)로 분리하였다.
이들 아민의 제조 방법에 사용된 케톤 및 니트릴은 상업적으로 구입가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조된다.
Figure pat00004
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00007
Figure pat00008
이하의 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 제공된다. 이는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되도록 의도된 것이 아니다.
<실시예>
본 발명의 티에노 -피리미딘의 제조
실시예 1
(5-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(4-이소프로필페닐)에틸]아민 (화합물 1)
DMF (20 mL) 중의 4,5-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (EP 447,891에 교시된 바와 같이 제조됨) (775 mg, 3.8 mmol), 1-(4-이소프로필페닐)에탄아민 (화합물 95) (734 mg, 4.5 mmol) 및 트리에틸아민 (767 mg, 7.6 mmol)의 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 3회 추출하였다. 유기 부분을 배합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여(펜탄 중의 15% Et2O), 1.1 g의 오일을 수득했다.
실시예 2 내지 17
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 18
5-클로로-N-(1-메틸-2-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (화합물 18)
DMSO (10　mL) 중의 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (142 mg), 2-[(5-클로로티에노[2,3-d]피리미디닐-4)아미노]-1-프로판올, (화합물 94) (0.2 g) 및 1M THF 용액의 포타슘 t-부톡사이드 (1.0 mL)의 혼합물을 대략 25℃에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 그 다음에, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 실리카겔을 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 118 mg의 오일을 수득했다.
실시예 19 내지 36
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 37
5-(클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)에틸]아민 (화합물 37)
이 실시예는 실시예 18의 절차에 따라 2-플루오로피리딘을 사용하여 제조되었다.
실시예 38 내지 42
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 43
(S)-5-에톡시티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아민 (화합물 43)
DMF (2.0 mL) 중의 (S)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민 (120 mg, 0.79 mmol) 및 트리에틸아민 (159 ㎕, 1.14　mmol) 및 5-에톡시-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (163 mg, 0.76 mmol)을 50℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 면전(cotton plug)을 통해 여과하고, 물/아세토니트릴 구배로 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) [길슨 시스템(Gilson system); 페노메넥스 칼럼(Phenomenex column): 루나(Luna) 5 μ C18(2), 150 X 21.20 mm, 5 μ 마이크로]로 정제하였다. 적절한 분획을 모아서 125 mg의 담황색 고체를 제공하였다.
5- 에톡시 -4- 클로로티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
2-아미노-3-시아노-4-에톡시티오펜 (EP 193885에 개시된 방법에 따라 제조됨) (3.5 g, 21 mmol)을 아인산 옥시클로라이드 (20 mL, 32 g, 210 mmol, 10 eq.)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, DMF (1.7 mL, 1.6 g, 22 mmol, 1.05 eq.)로 적가 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 100℃로 서서히 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 휘발 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 얼음-물로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 가열된 아세토니트릴로부터 재결정화시켜서 정제된 티에노피리미딘 1.8 g (40%)의 수율을 얻었다.
실시예 44
이 실시예는 적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 45
(5-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(2-메톡시피리딘-5-일)에틸]아민 (화합물 45)
DMF (3 mL) 중의 5-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (279 mg, 1.1 mmol), 아민 (화합물 117) (256 mg, 1.7 mmol) 및 트리에틸아민 (170 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에테르 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 남은 생성물을 수거하여 황색 오일 296 mg, 74%의 수율을 얻었다.
5- 브로모 -4- 클로로티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
헥산 중의 2.5 몰 BuLi (3.0 mL, 7.6 mmol)를 무수 THF (15　mL) 중의 디이소프로필아민 (1.1 mL, 790 mg, 7.8 mmol)의 약 -50℃ 용액에 첨가하여 리튬 디이소프로필아민 (LDA)을 제조하였다. 용액을 0℃로 10분 동안 가온한 후, -100℃로 냉각된 THF (30 mL) 중의 6-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘(이는 WO 2003053446에 개시된 바와 같이 제조되었음) (2.0 g, 8.0 mmol)의 용액으로 적가하였다. 혼합물을 -90 내지 -100℃에서 45분 동안 유지한 후, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 분리된 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 수성 에탄올로부터 재결정화시키고, 단리된 고체를 디클로로메탄에 용해하고, 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔 플러그(plug)를 통과시켜, 900 mg의 물질을 수득하였다. 70/30 아세토니트릴/0.1% v/v 물-진한 H2PO4로 용출시키는 50 mm X 250 mm YMC-AQ 상에서의 역상 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 증발되고 재결정화된 여과물로부터 추가의 200 mg의 생성물을 얻었다. 총 수율은 1.1 g (55%)이었다. 이후의 실행에서 조 브로마이드를 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다.
실시예 46
이 실시예는 적절한 아민을 사용하여 실시예 43에서와 같이 제조되었다.
실시예 47
[1-(4-메톡시페닐)에틸]-(6-니트로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아민 (화합물 47)
DMF (7 mL) 중의 4-클로로-6-니트로티에노[2,3-d]피리미딘 (문헌 [Bull. Chim. Soc. Fr. 1975, 3-4, Pt.　2, 592]에 개시된 바와 같이 제조됨) (500 mg, 2.3 mmol), 1-(4-메톡시페닐)에탄아민 HCl (513 mg, 2.8　mmol) 및 트리에틸아민 (581 mg, 5.7 mmol)의 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 3회 추출시켰다. 유기 부분을 배합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 혼합물을 실리카겔을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (펜탄 중의 40% EtOAc)로 정제하여 385 mg을 수득하였다.
실시예 48
(6-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아민 (화합물 48)
DMF (7 mL) 중의 6-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (WO 2003053446에 개시된 바와 같이 제조됨) (500 mg, 2.0　mmol), 아민 히드로클로라이드 (화합물 117) (563 mg, 3.0 mmol) 및 트리에틸아민 (505 mg, 5.0 mmol)을 대략 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에테르 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 물, 포화 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 여과 및 용매의 제거로 회백색 고체 300 mg, 0.83 mmol, 41% 수율로 생성물을 얻었다.
실시예 49
5-시아노-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (화합물 49)
5-브로모-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (250 mg, 0.69　mmol) 및 제1 구리 시아나이드 (310 mg, 3.4 mmol, 5 eq.)를 건조한 N-메틸피롤리디논 (NMP)　(4 mL)에서 배합하고, 130℃로 19시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 휘발 물질을 0.1 mm에서의 쿠겔로(Kugelrohr) 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 EtOAc/2 몰 NH4OH에 취하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 70% 아세토니트릴 (ACN)로 용출시키는 50 mm X 250 mm YMC-AQ RP HPLC 칼럼 상에서 잔류물에 대한 크로마토그래피를 수행하여, 61 mg (30%)의 정제된 회백색 고체를 얻었다.
5- 브로모 -N-[1-(4- 메톡시페닐 )에틸] 티에노 [2,3-d]피리미딘-4- 아민의 제조
DMF (57 mL) 중의 5-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (750 mg, 3.0　mmol), 아민 히드로클로라이드 (화합물 117) (844 mg, 4.5 mmol) 및 트리에틸아민 (606 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 대략 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 배합된 유기물을 물, 포화 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 여과 및 용매의 제거로 조물질을 얻었고, 이는 헥산으로 잘게 되어 황갈색 고체 840 mg, 2.3 mmol, 77% 수율로 생성물을 제공하였다.
실시예 50
5-카르보에톡시-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (화합물 50)
트리에틸아민 (150 ㎕, 110 mg, 1.1 mmol, 2 eq.), 팔라듐 아세테이트 (6 mg, 0.03　mmol, 5 몰%) 및 1,4-디페닐포스피노부탄 (DPPB) (25 mg, 0.06 mmol, 10 몰%)가 있는 45 mL 압력 반응기 중의 15 mL 탈기된 건조 에탄올에 5-브로모-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.55　mmol)을 배합하였다. 반응기를 퍼징시키고, 일산화탄소로 300 psi (21.1 kg/cm2)로 가압하고, 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 및 압력의 해제 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc-물에 취하였다. 유기상을 물, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조물질을 80% 수성 아세토니트릴로 용출시키는 20　mm x 250 mm YMC-AQ 칼럼 상의 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여, 120 mg의 생성물 (61%) 수율을 얻었다.
실시예 51
5-메톡시-4-[1-(4-메톡시페닐)에틸아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 51)
DMF (20 mL) 중의 4-클로로-5-메톡시티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (1.0 g, 3.8 mmol), 1-(4-메톡시페닐)에틸아민 (0.8 g, 5mmol) 및 트리에틸아민 (1　mL)의 교반 용액을 60℃로 1시간 동안 가온시켰다. 반응을 물 (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔(헥산 중의 25% EtOAc) 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 분말로서 생성물을 얻었다 (700 mg, 1.5 mmol).
4- 클로로 -5- 메톡시티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 4-클로로-5-히드록시-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (0.4 g, 1.5mmol)를 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 수소화나트륨 (미네랄유 중의 60%, 0.1 g 2.5 mmol)에 서서히 첨가하고, 1시간 동안 교반시켰다. 메틸 요오다이드 (2 mL)를 첨가하고, 용액을 가온시켜 2시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응을 물 (100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카(40% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고체로 생성물을 얻었다(0.2 g, 50%).
실시예 52
5-히드록시-4-[1-(4-메톡시페닐)에틸아미노]티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (화합물 52)
DMF (20 mL) 중의 4-클로로-5-히드록시티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.9 mol), 1-(4-메톡시페닐)에틸아민 (0.4 g, 2.5 mol) 및 트리에틸아민 (1 mL)의 교반 용액을 60℃로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 및 헥산으로부터 재결정화시켜서 생성물 (0.25 g, 0.7 mol, 36%)을 얻었다.
4- 클로로 -5- 히드록시티에노[2,3-d]피리미딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르의 제조
4,6-디클로로피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르 (0.5 g, 2.5 mmol) (문헌 [Lee, C.-H., et. al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters　(2001),　11(18), 2419]에 개시된 바와 같이 제조됨) 및 메르캅토아세트산의 용액에, 아세토니트릴 (50 mL) 중의 에틸 에스테르 (0.29 g 2.5 mmol) 및 트리에틸아민 (2 mL)을 첨가하고, 용액을 50℃로 1시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 2N HCl로 산성(pH 2)으로 만들고, 여과에 의해 침전물을 수집하여, 백색 고체로서 생성물을 얻었다(0.6 g, 2.3 mmol, 92%).
실시예 53 내지 59
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 60
이 실시예는 적절한 아민을 사용하여 실시예 45에 따라 제조되었다.
실시예 61 내지 66
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1에 의해 제조되었다.
실시예 67
이 실시예는 적절한 아민을 사용하여 실시예 45에 따라 제조되었다.
실시예 68 내지 69
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 70
(5-요오도티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아민 (화합물 70)
DMF (2.0 mL) 중의 4-클로로-5-요오도티에노[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.34 mmol) 및 1-(4-메톡시페닐)에틸아민 (69 mg, 0.37 mmol) 및 트리에틸아민 (87 ㎕, 0.9 mmol)을 25℃에서 15시간 동안 반응시킨 후, 50℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 면전을 통해 여과하고, 물/아세토니트릴 구배로 HPLC (길슨 시스템; 페노메넥스 칼럼: 루나 5 μ C18(2), 150 X 21.20 mm, 5 μ 마이크로)에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 모아서 70 mg의 황갈색 고체를 제공하였다.
4- 클로로 -5- 요오도티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
5-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 4.0 mmol)을 부분적으로 무수 THF (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, i-프로필마그네슘 클로라이드 (3.0 mL, 6.0 mmol, 1.5 eq.)의 2.0 M THF 용액으로 1분에 걸쳐 처리하였다. 모든 고체를 용액에 넣었다. 15분 동안의 교반 후, 혼합물을 THF (8 mL) 중의 요오드 (1.5 g, 6.0 mmol) 용액으로 적가 처리하여, 다량의 침전물을 생성시켰다. 20분 후, 반응을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 950 mg의 조 요오다이드(GC에 의해 약 90% 순수)를 얻었다. 이 물질을 가열된 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 840 mg (71%)의 정제된 요오다이드를 얻었다.
실시예 71
이 실시예는 적절한 아민을 사용하여 실시예 70에서와 같이 제조되었다.
실시예 72 내지 75
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 76
(5-플루오로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-[1-(4-메톡시페닐)에틸]아민 (화합물 76)
DMF (0.5 mL) 중의 4-클로로-5-플루오로티에노[2,3-d]피리미딘 (50 mg, 0.27 mmol), 아민 히드로클로라이드 (화합물 117) (65 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민 (80 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 대략 25℃에서 40시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 70% 아세토니트릴로 용출시키는 YMC-AQ 칼럼 (50 mm x 250 mm) 상에서의 역상 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 생성물을 백색 고체로 단리하여 54 mg, 0.18 mmol, 66%의 수율을 수득하였다.
4- 클로로 -5- 플루오로티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
5-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (3.0 g, 12 mmol)을 무수 THF (35 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, i-프로필마그네슘 클로라이드 (6.8　mL, 13 mmol, 1.1 eq.)의 2M THF 용액으로 부분씩 처리하였다. 15분 후, 용액을 새로 증류된 트리부틸주석 클로라이드 (5.0 mL, 5.9 g, 18　mmol, 1.5 eq.)로 일부분씩 처리한 후, 25℃로 가온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl의 첨가로 켄칭시키고, EtOAc를 사용하여 작업하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 오일 잔류물을 80℃의 0.1 mm-포트(pot)에서의 쿠겔로 증류에 의해 휘발 물질을 제거하였다. 헥산 중의 3% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피를 잔류물에 수행하여 스탄난 5.0 g (91%)을 얻었다. 이 물질을 아세토니트릴 (15 mL) 중의 F-TEDA (7.2g, 20　mmol, 1.7 eq.)와 배합하고, 75℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 30 mL 물 및 50 mL EtOAc로 희석하였다. 유기상을 분리하고, 수성상을 추가 50 mL EtOAc로 추출하였다. 배합된 유기상을 50 mL 10% NH4F 수용액과 함께 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물에 대해 0.1 mm에서의 쿠겔라 증류를 수행하여, 상부에서 4 g의 백색 고체를 취하였다. 이 물질은 원하는 4-클로로-5-플루오로티에노피리미딘, 4,5-디클로로 및 4-클로로티에노피리미딘 이외에 잔류 Bu3Sn 성분을 함유하였다. 5% EtOAc/헥산으로 실리카 상에서 크로마토그래피를 이 물질에 수행하여, 트리부틸주석 잔류물이 없는, 790 mg의 백색 고체를 얻었다. 50% 아세토니트릴을 사용한 용출에 의한 YMC-AQ 칼럼 (50　mm x 250 mm) 상에서의 역상 HPLC에 의해 4-클로로-5-플루오로티에노피리미딘을 단리하였다. 생성물을 회백색 고체로서 200　mg, 1.1 mmol, 8.9%의 수율로 단리하였다.
실시예 77 내지 78
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 76에 따라 제조되었다.
실시예 79 내지 83
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1에 따라 제조되었다.
실시예 84
이 실시예는 적절한 아민을 사용하여 실시예 76에 따라 제조되었다.
실시예 85 내지 87
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 88
5-메틸티오-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (화합물 88)
DMF (2 mL) 중의 4-클로로-5-메틸티오티에노[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.46 mmol), 아민 히드로클로라이드 (화합물 117) (134 mg, 0.71 mmol) 및 트리에틸아민 (196 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 75% 아세토니트릴로 용출시키는 YMC-AQ 칼럼 (50 mm x 250 mm) 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 생성물을 금색 오일로서, 136 mg, 0.41 mmol, 89% 수율로 단리했다.
4- 클로로 -5- 메틸티오티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
5-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (750 mg, 3.0 mmol)을 무수 THF (8 mL)에 부분적으로 용해시키고, 0℃로 냉각하고, i-PrMgCl (2.0 mL, 4.0 mmol)의 2M THF 용액으로 부분씩 처리하였다. 20분 후, 이 용액을 메틸메탄티오설포네이트 (460 ㎕, 570 mg, 4.5 mmol)로 적가 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜서, GC에 의해 약 80% 순수한 조 생성물 830 mg을 얻었다. 이 물질을 가열된 헵탄으로부터 재결정화에 의해 정제하여, 황갈색 결정의 350 mg (45%) 수율을 얻었다.
실시예 89
5-메탄설포닐-N-[1-(4-메톡시페닐)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민(화합물 89)
DMF (1.5 mL) 중의 4-클로로-5-메탄설포닐티에노[2,3-d]피리미딘 (100 mg, 0.40　mmol), 아민 히드로클로라이드 (화합물 117) (113 mg, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민 (150　mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 대략 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 75% 아세토니트릴로 용출시키는 YMC-AQ 칼럼 (50 mm x 250 mm) 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 생성물을 금색 오일로서 122 mg, 84% 단리하였다.
4- 클로로 -5- 메탄설포닐티에노[2,3-d]피리미딘의 제조
4-클로로-5-메틸티오티에노[2,3-d]피리미딘 (150 mg, 0.69 mmol)을 디클로로메탄 (6 mL)에 용해시키고, -5℃로 냉각하고, 70% m-클로로퍼벤조산 (512 mg, 약 2.1　mmol, 3 eq.)으로 처리하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 과량의 묽은 NaHSO3 용액과 함께 교반하고, 분리된 유기상을 포화 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜서, 추가의 정제 없이 사용된 150 mg (87%) 수율의 물질을 얻었다.
실시예 90 내지 93
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
실시예 1a 내지 10a
이 실시예들은 적절한 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
표 2는 실시예 1 내지 93의 화합물을 열거한다.
표 3은 실시예 1a 내지 10a의 화합물을 열거한다.
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
중간 화합물 및 출발 물질의 제조
2-[(5- 클로로티에노[2,3-d]피리미디닐 -4)아미노]-1- 프로판올 (화합물 94 )의 제조
2-아미노-1-프로판올 (0.44 g, 5.8　mmol)을 DMF (20　mL) 중의 4,5-디클로로티에노[2,3-d]피리미딘(EP 447891에 개시된 바와 같이 제조됨) (1.0 g, 4.9 mmol) 및 Et3N (0.8 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, H2O (25　mL)로 희석하고, Et2O (3　x　50 mL)로 추출하였다. 유기 부분을 배합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 담황색 고체를 얻었다. 이 고체를 3-4　mL의 10 % Et2O/펜탄 용액으로 세척하고, 고체를 여과하여 제거하여 엷은 황갈색 고체 880 mg으로 생성물을 얻었다.
1- 이속사졸 -5-일- 에탄아민 (화합물 109 )의 제조
이 화합물을 문헌 [Ohba, Masashi; Kubo, Hiroyuki; Fujii, Tozo; Ishibashi, Hiroyuki; Sargent, Melvyn V.; Arbain, Dayar. Tetrahedron Lett . 1997, 38, 6697]에 따라 제조하였다.
2-(1- 아미노에틸 )피라진 (화합물 111 )의 제조
이 화합물 문헌 [Thompson, Wayne J.; Sugrue, Michael F.; Ransom, Richard W.; Mallorga, Pierre J.; Bell, Ian M.; Smith, Anthony M. WO 9613262 A1]에 따라 화합물 167로부터 제조하였다.
1-(6- 클로로피리딘 -2- 일옥시 )-2- 프로필아민 (화합물 130 )의 제조
수소화나트륨 (60 중량% 오일 분산액, 560 mg, 14 mmol)을 THF (25 mL) 중의 2-아미노프로판올 (1.2 mL, 14 mmol) 교반된 용액에 첨가하였다. 30분 후, 2,6-디클로로피리딘 (2.0 g, 14 mmol)을 첨가하고, 반응을 8시간 동안 환류하면서 가열하였다. 냉각 후, 반응을 수성 1N 염산으로 켄칭시키고, 에테르 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 그 다음에, 수성상의 pH를 50 중량% 수성 수산화나트륨으로 10 내지 11로 상승시키고, 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 2.2 g의 황색 오일을 남겼다.
1-[4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 ) 페닐 ] 에타논 (화합물 156 )의 제조
아세톤 (25 mL) 중의 4-히드록시아세토페논 (0.9 g, 6.6 mmol), 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드 (2.0 g, 7.8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 10　mmol)의 혼합물을 7시간 동안 환류하면서 가열하였다. 그 다음에, 혼합물을 냉각하고, H2O (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2　x 100 mL)로 추출하였다. 유기 부분을 배합하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 진공에서 용매의 여과 및 제거로 2.1 g의 황색 조(crude) 반고체를 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
[4-(4- 트리플루오로메톡시벤질옥시 ) 페닐 ] 아세토니트릴 (화합물 157 )의 제조
아세톤 (25 mL) 중의 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드 (2.5 g, 10 mmol), 4-히드록시벤질 시아나이드 (1.1 g, 8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 10 mmol)의 혼합물을 7시간 동안 환류하면서 가열하였다. 그 다음에, 혼합물을 H2O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (2　x 150 mL)로 추출하였다. 유기 부분을 배합하고, 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 그 다음에, 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 2.5g의 조생성물을 얻었다. 실리카겔 상에서의 30% 에테르/펜탄으로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제로 2.2 g의 백색 고체를 수득하였다.
1-(1-이소프로필-1H-피롤-3-일) 에타논 (화합물 164 )의 제조
포타슘 t-부톡사이드 (6.7 g, 60 mmol)를 DMF (150 mL) 중의 1-(1H-피롤-3-일)에타논 (5.0 g, 46 mmol)의 교반된 0℃ 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 2-요오도프로판 (10.1 g, 60 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 대략 25℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 Et2O와 H2O로 희석하였다. 부분씩 분리하고, 수성 부분을 두번 더 추출하였다. 유기 부분을 배합하고, 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔 상에서의 30 % 에테르/펜탄)로 정제하여, 3.9 g의 황색 오일을 얻었다.
1-(5- 메톡시피리딘 -2-일) 에타논 (화합물 169 )의 제조
메틸 마그네슘 브로마이드 (2.6 mL)의 3M THF 용액을 THF (25 mL) 중의 화합물 208 (1.4 g, 7.1 mmol)의 냉각되고(-78℃) 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 온도를 -40℃까지 상승시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 Et2O로 3회 추출하였다. 유기 부분을 배합하고, H2O, 포화 염수로 세척한 후, 건조시켰다(Na2SO4). 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔 상에서의 30% 에테르/펜탄)로 정제하여, 880 mg, 5.8 mmol, 82% 수율로 백색 고체를 수득하였다.
화합물 169에 대한 상기 절차에 따라 화합물 209를 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다: 1-(5-벤질옥시피리딘-2-일)에타논 (화합물 173)
5- 메톡시피리딘 -2- 카르복실산 , N- 메톡시 -N- 메틸 아미드 (화합물 208 )의 제조
Me3Al (2.4 mL)의 2M 헥산 용액을 건조한 THF(5 mL) 중의 N,O-디메틸히드록실아민 HCl (438 mg, 4.5 mmol)의 냉각된(0℃) 용액으로 천천히 첨가하였다. 완전히 첨가하고 기체 발생이 중지된 후, 반응을 대략 25℃로 30분에 걸쳐 가온시켰다. 그 다음에, 이 용액을 THF (3 mL) 중의 화합물 206 (500 mg, 3.0 mmol)의 냉각된(0℃) 용액으로 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 대략 25℃로 3시간에 걸쳐 가온시켰다. 그 다음에, 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 염수를 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 고체 Na2CO3의 첨가로 pH를 11로 조정하고, 생성된 혼합물을 셀라이트™를 통하여 여과시켰다. 여과물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기 부분을 배합하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔 상에서의 CH2Cl2 중의 20 부피% CH3CN)를 통해 정제하여, 434 mg, 2.2 mmol, 74% 수율로 황색 오일을 수득하였다.
화합물 208을 제조하는데 사용된 절차에 따라 화합물 207을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다: 5-벤질옥시피리딘-2-카르복실산, N-메톡시-N-메틸 아미드 (화합물 209)
메틸 5- 메톡시피리딘 -2- 카르복실레이트 (화합물 206 )의 제조
DMF (5 mL) 중의 화합물 205 (4 g)의 용액을 DMF (90 mL) 중의 수소화나트륨 분산액 (4 g, 0.1 mol)의 교반된 현탁액으로 적가하였다. 30분 후, 요오도메탄 (4.1 g)을 첨가하였다. 30분의 교반 후, 추가 1g의 NaH를 첨가하고, 추가 30분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 조심스럽게 포화 염수 용액을 첨가하여 켄칭시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기 부분을 배합하고, 건조시키고(Na2So4), 여과시켰다. 진공에서의 용매의 제거로 남겨진 잔류물에 플래시 크로마토그래피(실리카겔 상에서의 40% 에테르/펜탄)를 수행하여 1.9 g의 황색 고체를 수득하였다.
화합물 206에 대한 상기 절차에 따라 벤질 브로마이드를 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다: 메틸 5-벤질옥시피리딘-2-카르복실레이트 (화합물 207)
메틸 5- 히드록시피리딘 -2- 카르복실레이트 (화합물 205 )의 제조
CH2Cl2 (120 mL)에 현탁된 5-히드록시피리딘-2-카르복실산 (5.0 g, 36 mmol)에 DMF (1 mL)를 첨가한 후, 옥살릴 클로라이드 (4.7 g, 37 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 과량의 MeOH를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 대해 진공에서 용매를 제거하여, 갈색 고체를 얻었으며, 이를 가열된 EtOAc로 세척하였다. 4.6 g의 생성물을 수득하였다.
1-(5- 메톡시피리미딘 -2-일) 에타논 (화합물 174 )의 제조
벤젠(100 mL) 중의 2-시아노-5-메톡시피리미딘 (4.73 g, 0.035 mol) 용액에 에테르(15 mL) 중의 3.0 M 메틸 마그네슘 요오다이드를, 교반하면서 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응을 대략 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 0℃에서 켄칭시켰다. 혼합물에 2N HCl (20 mL) 용액 및 염수를 첨가하였다. 두 상을 분리한 후, 수성상을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시키고, CH2Cl2 중의 5% MeOH를 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여, 3.0 g의 황색 고체를 56% 수율로 얻었다.
1-(6- 에톡시피리딘 -3-일) 에타논 (화합물 176 )의 제조
헥산(4.67 mmol) 중의 부틸리튬의 2.5 M 용액을 THF (9 mL) 중의 화합물 210 (0.90 g, 4.4 mmol)의 -78℃ 용액에 적가시킨 후, 90분 동안 교반하였다. 그 다음에, 이 혼합물에 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.92 g, 8.9 mmol)를 적가하고, 90분 동안 교반하였다. 반응이 종결되면, 혼합물을 대략 25℃까지 가온시키고, NaHCO3(수성)로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 유기물을 배합하고, 무수 MgSO4를 통해 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 735 mg의 암황색 오일을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
5- 브로모 -2- 에톡시피리딘 (화합물 210 )의 제조
이를 문헌 [Butora, G., et . al. J. Am Chem . Soc. 1997, 119, 7694,]에 따라, NaOMe와 메탄올 대신 NaOEt와 에탄올을 사용하여 제조하였다.
1-(6- 트리플루오로메틸피리딘 -3-일) 에타논 (화합물 180 )의 제조
Et2O (7.2 mmol) 중의 MeMgBr의 3M 용액을 에테르(16 mL) 중의 6-(트리플루오로메틸)니코티노니트릴 (0.82 g, 4.8 mmol)의 교반된 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 수성 1N HCl로 켄칭하고, Et2O로 추출하였다. 유기물을 배합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 530 mg의 갈색 고체를 수득하였다.
1-[(6- 메톡시피리딘 -3-일) 옥시 ]아세톤 (화합물 181 )의 제조
아세톤 (7 mL) 중의 클로로아세톤 (3.7 g) 및 포타슘 요오다이드 (65 mg)의 용액을 대략 25℃에서 밤새 교반하였다. 두번째 반응기에서는, 아세톤 (5 mL) 중의 6-메톡시피리딘-3-올 (4.0 g, mmol) 및 탄산칼륨 (1.3 g, 10 mmol)을 15분 동안 환류시킨 후, 1/4 클로로아세톤/KI 용액을 첨가한 후, 추가의 탄산칼슘 (1.3 g)을 첨가하였다. 이를 3회 더 반복한 후, 반응을 대략 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 진공에서 농축시켜, 3.5 g의 투명한 오일을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. 이 물질은 시간이 경과함에 따라 어둡게 되었다.
6- 메톡시피리딘 -3-올의 제조
n-부틸리튬 (23 mL, 58 mmol)의 2.5M 헥산 용액을, 에테르 (120 mL) 중의 5-브로모-2-메톡시피리딘 (10 g, 53 mmol)의 -78℃ 용액에 30분에 걸쳐 온도를 -65℃ 아래로 유지시키면서 첨가하였다. 슬러리를 30분 동안 교반한 후, 트리메틸보레이트 (6.1 mL)를 반응 용액에 빠르게 첨가하였다. 온도를 다시 -65℃ 아래로 유지하였다. 용액을 10분 동안 교반하고, 15℃로 가온시킨 후, -78℃로 냉각시켰다. 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서, 퍼아세트산 (56 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응을 -50℃로 잠시 가온시키고, 다시 -65℃로 냉각한 후, 대략 25℃에서 밤새 교반시켰다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭시키고, 에테르 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 부분을 배합하고, 수성 NaHSO3 용액과 염수로 세척하였다. 유기 부분을 2N 수성 NaOH 용액으로 2회 추출하였다. 모아진 염기성 수성 분획을 Et2O로 세척한 후, NaHSO4로 산성화시켰다. 생성물은 오일로서 침전되어 나타났고, 수성 혼합물을 Et2O로 3회 추출하고, 모아진 에테르 분획을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 3.6 g의 갈색 고체를 수득하였다.
5-아세틸-2-( 트리플루오로에톡시 )피리미딘 (화합물 182 )의 제조
디클로로비스(트리페닐포스파인)팔라듐(II) (215 mg, 0.3 mmol)을, 무수 톨루엔 (100 mL) 중의 브로모피리미딘 (화합물 211)(7.7 g, 30 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (11.9 g, 33 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 5℃로 냉각하고, 2M HCl (50 mL)을 첨가하였다. 반응을 대략 25℃로 가온시키고, 2 시간 후, 셀라이트™로 여과하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물 (50 mL) 중의 포타슘 플루오라이드 (9　g, 0.15　mol)의 용액과 함께 30분 동안 급속하게 교반하였다. 두 층 모두 셀라이트™를 통하여 여과하고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 제거하였다. 갈색 고체의 조 잔류물에 대해, CH2Cl2 중의 1 부피%의 CH3CN을 사용하여 실리카 상에서의 "진공" 크로마토그래피를 수행하여, 3.8 g, 57% 수율의 백색 고체를 얻었다.
화합물 182에 대한 절차에 따라 화합물 212를 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다: 1-(2-메톡시피리미딘-5-일)에타논 (화합물 183)
5- 브로모 -2-( 트리플루오로에톡시 )피리미딘 (화합물 211 )의 제조
아세토니트릴(250 mL) 중의 5-브로모-2-(메탄설포닐)피리미딘 (24 g, 0.10 mol), 트리플루오로에탄올 (15 g, 0.15 mol) 및 탄산칼슘 (28 g, 0.20 mol)의 기계식으로 교반된 슬러리를 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. HPLC 분석은 완료된 전환을 나타냈다. 고체는 여과에 의해 제거하고, 아세토니트릴로 잘 세정하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에테르 (50 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하고, 유기층을 배합하고, 염수로 세척하였다. 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 제거하여, 19 g, 74% 수율로 담황색 액체로서 생성물을 얻었다.
화합물 182에 대한 절차에 따라 이하의 화합물을 제조하였다: 5-브로모-2-(메톡시)피리미딘 (화합물 212)
4- 포름아미도아세토페논 (화합물 184 )의 제조
98% 포름산 (15.3 mL, 0.4 mol) 및 아세트산 무수물 (41 g, 0.4 mmol)의 용액을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 포름산 무수물을 4-아미노아세토페논에 첨가하고, 혼합물을 대략 25℃에서 밤새 교반한 후, 물로 주입하고, 포화 수성 Na2CO3로 대략 25℃에서 중성화시켰다. 그 다음에, 이 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서, 95% 수율로 4.6 g의 생성물을 얻었다.
4- 메톡시 -3- 메틸아세토페논 (화합물 188 )의 제조
무수 DMF (30 mL) 중의 수소화나트륨(미네랄유 중의 60%, 1.44 g, 36 mmol)의 현탁액에, 건조 DMF(20 mL) 중의 4-히드록시-3-메틸아세토페논 (4.5 g, 30 mmol)의 용액을 0℃에서 20분 동안 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 요오도메탄 (2.2 mL, 36 mmol)을 한 부분으로 첨가하였다. 그 다음에, 혼합물을 대략 25℃에서 밤새 교반시켰다. 물(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 진공 하에서 건조시켜서, 무색 오일로서 조생성물을 얻었다.
1-(2- 메톡시 -1,3-티아졸-5-일) 에타논 (화합물 192 )의 제조
소듐 메톡사이드 (메탄올 중의 25 중량%, 2.7 mL)를 MeOH (15 mL) 중의 화합물 213의 용액에 첨가하고, 이 용액을 대략 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 pH가 중성일 될 때까지 수성 1M 염산을 첨가하여 켄칭시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 물과 염수로 세척하였다. 그 다음에, 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 실리카겔을 통해 여과시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 0.84g의 회백색 분말을 수득했다.
화합물 192를 제조하는데 사용된 절차에 따라 트리플루오로에탄올을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다: 1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3-티아졸-5-일]에타논 (화합물 204)
1-(2- 클로로 -1,3-티아졸-5-일) 에타논 (화합물 213 )의 제조
THF (10 mL) 중의 2-클로로티아졸 (5.0 g, 42 mmol)의 용액을 THF (140 mL) 중의 n-BuLi (헥산 중의 2.5M, 18.4 mL, 46 mmol)의 -78℃의 용액에 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (4.7 g, 46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반한 후, 대략 25℃까지 가온시켰다. 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액의 첨가로 켄칭시키고, 에테르(3 x 75 mL)로 추출하였다. 유기물을 배합하고, 염수로 세척하고, 여과한 후, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토크래피(실리카겔 상의 20% 에테르/펜탄)로 정제하여, 5.9 g의 황색 반고체를 수득하였다.
1-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-프로판-1-온 (화합물 196 )의 제조
소듐 메톡사이드(2.8 g,　50 mmol)를 메탄올(70 mL) 중의 1-(6-클로로피리딘-3-일)-프로판-1-온 (2.8 g, 16.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 가열시켰다. 용액을 50%로 농축시키고, 물(100 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜서, 무색 오일(2.1g, 77% 수율)로서 생성물을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
1-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-프로판-1-온의 제조
THF (100 mL) 중의 6-클로로-N-메톡시-N-메틸 니코틴아미드 (6.0 g, 30 mmol)(문헌 [Perner, R. J. J. Med . Chem. 2003, 46, 5249에 개시된 바와 같이 제조됨)의 용액에, 에테르(15 mL, 45 mmol) 중의 에틸 마그네슘 클로라이드의 3M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열한 후, 대략 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 (100 mL)의 포화 수성 용액으로 처리한 후, 에틸 아세테이트(2 x 100 ml)로 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 생성물을 얻었다(2.8 g, 60% 수율).
1-[6-(2- 플루오로에톡시 )피리딘-3-일] 에타논 (화합물 195 )의 제조
2-플루오로에탄올 (8.3 mol)을, DMSO (6 mL) 중의 NaH (오일 중의 60% 분산액, 8.3 mmol)의 용액으로 대략 25℃에서 첨가하였다. 30분 후, DMSO (5 mL) 중의 6-(클로로피리딘-3-일)에타논 (1.0 g, 6.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 대략 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭시키고, Et2O로 추출하였다. 유기물을 배합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜서, 640 mg의 황갈색 반고체를 얻었다.
화합물 195에 대한 절차에 다라 적절한 알콜을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다: 1-[6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]에타논 (화합물 194); 1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에타논 (화합물 175); 및 1-[6-(메톡시)피리딘-3-일]에타논 (화합물 171).
트랜스-1-[2-(4- 메톡시벤질옥시메틸 ) 시클로프로필 ] 에타논 (화합물 201 )의 제조
무수 DMF (60 mL) 중의 트랜스-1-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]에타논 (3.4 g, 30 mmol)(문헌 [Cossy, J.; Blanchard, N.; Meyer, C. Eur . J. Org . Chem. 2001, 339]에 개시된 바와 같이 제조됨)의 용액에, N2 하에서 부분씩 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 1.4 g, 36 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 25분 동안 교반하고, 4-메톡시벤질 클로라이드 (5.2 g, 33 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 그 다음에, 반응을 대략 25℃로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(30 mL)으로 켄칭시킨 후, 물로 희석하고, 에테르 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 그 다음에, 배합된 유기층을 반포화된 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과와 농축후, 잔류물을 실리카겔(20% 아세톤/헥산) 상에서 정제하여, 58% 수율로 무색 오일로 4.1 g의 생성물을 얻었다.
화합물 201을 제조하는데 사용된 절차에 따라 메틸 요오다이드를 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다: 트랜스-1-[2-(메톡시메틸)시클로프로필]에타논 (화합물 198)
트랜스-1-[2-(4- 메톡시페녹시메틸 ) 시클로프로필 ] 에타논 (화합물 202 )의 제조
건조 DMSO (15 mL) 중의 트랜스-1-[2-(4'-메틸설포닐옥시메틸)시클로프로필]에타논 (1.15 g, 6　mmol) 및 4-메톡시페놀 (1.15　g, 6 mmol)의 용액에 탄산칼슘 고체 (0.89 g, 7.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 대략 25℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 가열총(heat gun)으로 수 분 동안 가열한 후, 대략 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에테르로 3회 추출된 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 배합된 유기층을 2N NaOH 수용액과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카겔(30% 아세톤/헥산) 상에서 정제하여, 41% 조 수율로 담황색 오일 (0.55g)을 얻었다.
트랜스-1-[2-(4'- 메틸설포닐옥시메틸 ) 시클로프로필 ] 에타논의 제조
CH2Cl2 (50 mL) 중의 트랜스-1-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]에타논 (3.2 g, 28 mmol)(문헌 [Cossy, J.; Blanchard, N.; Meyer, C. Eur . J. Org . Chem . 2001, 339]에 개시된 바와 같이 제조됨) 및 트리에틸아민 (4.7 mL, 33.6 mmol)의 용액에, 메틸설포닐 클로라이드 (2.6 mL, 33.6 mmol)를 교반하면서 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 대략 25℃에서 밤새 교반한 후, NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과시키고, 농축시켜서, 81% 수율로 담갈색 오일로서 4.4 g의 조생성물을 얻었다.
화합물 202에 대한 절차에 따라 트리플루오로에탄올을 사용하여 이하의 화합물을 제조하였다: 트랜스-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시메틸)시클로프로필]에타논 (화합물 203)
1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6- 운데카플루오로시클로헥산카르복실산 4-[2-(5- 클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸]페닐 에스테르 (화합물 9a)의 제조
4-[2-(5-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)에틸]페놀 (15g (.0005m)) 및 .3 g (~.001m) 퍼플루오로 시클로헥산 카르보닐 플루오라이드를 30 mL 디클로로메탄에 현탁시키고, .3g (과량) 무수 피리딘을 모두 용해될 때까지 교반하면서 첨가하였다. 1시간 후, TLC(SiO2-에테르/헥산)는 단일의 주 생성물 부위 및 미량의 불순물을 나타냈다. 생성물을 로토베이핑(rotovaping)시키고, 디클로로메탄에 재용해시키고, pH 4 내지 6으로 묽은 염산으로 세척하고, 분리시키고, 산성층을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 추출물을 본래의 디클로로메탄 층과 배합하였다. 유기층을 묽은 수산화암모늄(pH 8 내지 9)으로 세척하고, 분리시키고, 유기층을 여과하고, 로토베이핑시켜 .33g의 암갈색 오일을 얻었다. 오일을 최소의 에테르에 용해시키고, 에테르를 증발시키며 헥산을 첨가하였다. 생성물을 여과하고, 여과물을 로토베이핑시켜 0.25g의 오렌지 오일을 얻었다. NMR (H 및 F)로는 확인되지만, TLC로는 여전히 극성 불순물을 나타냈다. 생성물을 2-메틸 부탄에서 비등시키고, 여과하고, 로토베이핑시켜, 0.22g의 암황색 오일을 얻었다. M/Z=613.
{4-[2-(5- 클로로티에노[2,3-d]피리미딘 -4- 일아미노 )에틸] 페닐 } 카르밤산 t-부틸 에스테르 (화합물 10a)의 제조
단계 1 THF (20 mL) 중의 4-아미노펜에틸아민 (0.41　g, 3　mmol)의 용액을 THF (40　mL) 중의 4,5-디클로로티에노[2,3]피리미딘 (0.62　g, 3　mmol) 및 탄산칼륨의 슬러리에 첨가하고, 반응물을 2분간 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 고체를 여과하여 제거하고 모액을 진공하에 농축시켜 고체 잔류물 (1.3　g)을 수득하였다. 이 고체를 에테르/에틸 아세테이트에 용해시키고 묽은 수성 수산화나트륨으로 세척하였다. 그다음 유기상을 묽은 염산으로 2회 추출하였다. 산성 추출물을 합치고, 에테르/헥산으로 세척하였으며, 수성 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 9로 상승시켰다. 생성된 흐린 현탁액을 에테르로 철저히 추출하고 합친 유기성 부분을 여과하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 진공하에 용매를 제거하여 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 0.58　g, 1.9　mmol, 64% 수율. 융점 154-7℃.
단계 2 디-t-부틸카르보네이트 (0.3　g, 1.4　mmol)를 THF (15 mL) 중의 상기 생성물 (0.17　g, 0.56　mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 환류하에 1.5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 용매를 진공하에 제거하고 갈색 오일 잔류물 (0.33　g)을 에테르로 용리시키면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 담황색 발포체로서 단리하였다. 0.15　g, 0.37　mmol, 66% 수율.
1-[4-(2- 아미노에틸 ) 페녹시 ]아세톤 (화합물 205 )의 제조
단계 1 클로로아세톤 (139　mg, 1.5　mmol) 및 탄산칼륨 (260 mg, 1.9　mmol)을 아세톤 (4　mL) 중의 3급-부틸 2-(4-히드록시페닐)에틸카르바메이트 (308　mg,　1.3　mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 Et2O에서 용해시킨 후, 물 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 에테르로 용리시키면서 실리카겔의 층을 통해 여과하였다. 용매를 스트립핑(stripping)하여 제거하고 잔류물 (~500mg)을 펜탄 중의 50% Et2O로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 256 mg, 0.87　mmol, 69% 수율. MS = 293.
단계 2 트리플루오로아세트산 (0.56　mL, 7.3　mmol)을 CH2Cl2 (4　mL) 중의 3급-부틸 2-[4-(2-옥소프로폭시)페닐]에틸카르바메이트 (216　mg, 0.74　mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 휘발물질을 스트립핑하여 제거하였다. 잔류물 (143　mg)을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
2-(4-모르폴린-4-일- 페닐 ) 에틸아민 (화합물 206)
단계 1 디옥산 (3ml) 중의 2-[2-(4-브로모페닐)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.5 g, 1.5 mmol)의 용액에 모르폴린 (330 mg, 3.8 mmol), BINAP (47 mg, 0.08 mmol), 및 Cs2CO3 (1.4 g, 4.2 mmol)를 투입하였다. 짧게 질소를 퍼징(purging)한 후에, Pd(OAc)2 (9 mg, 0.004 mmol)를 첨가하고 반응물을 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응물을 에테르로 희석시키고, 실리카겔을 통해 여과한 후, 여액을 H2O로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 여과하고 진공하에서 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였고, 이를 펜탄 중의 40% 에테르로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물은 고체로서 단리되었다. 212　mg, 0.63　mmol, 42% 수율. MS= 336.
단계 2 에탄올 (6 ml) 중의 2-[2-(4-모르폴린-4-일페닐)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (193 mg, 0.57 mmol) 및 히드라진 일수화물 (70 mg, 1.4 mmol)의 용액을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에테르에 녹이고, 2M 수성 수산화나트륨으로 세척한 후, 1M 수성 염산 (2 x 10　mL)으로 추출하였다. 산성 추출물을 합치고 4M 수성 수산화나트륨으로 pH를 10 내지 11로 상승시켰다. 그다음 이를 에테르로 3회 추출하고, 유기물을 합치고 건조시켰다 (Na2SO4). 여과하고 진공하에 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 110　mg, 0.57　mmol, 100% 조질 수율. 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.
본 발명의 화합물은 특히 농업 용도에서 상당한 살진균 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물들 중 많은 화합물들이 농작물 및 원예 식물에 사용하는데 특히 효과적이다.
특히, 상기 화합물들은 유용한 농작물을 감염시키는 다양한 바람직하지 않은 진균류를 효과적으로 방제한다. 다양한 진균류, 예를 들어 하기 대표적인 진균류 종에 대해서 활성이 증명되었다:
오이의 탄저병 (콜레토트리쿰 라제나리움(Colletotrichum lagenarium)-COLLLA); 밀의 얼룩점무늬병(Spot Blotch) (코클리오볼루스 사티부스(Cochliobolus sativus)-COCHSA), 벼 고사병 (마그나포르테 그리세아(Magnaporthe grisea)-PYRIOR), 토마토 및 감자의 엽고병 (피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans)-PHYTIN); 밀의 붉은녹병 (푸치니아 레콘디타 트리티시(Puccinia recondita tritici)-PUCCRT); 밀의 흰가루병 (에리시페 그라미니스(Erysiphe graminis)-ERYSGT); 오이의 흰가루병 (에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum)-ERYSCI); 밀의 점무늬병 (셉토리아 트리티시(Septoria tritici)-SEPTTR); 및 밀의 껍질마름병 (셉토리아 노도룸(Septoria nodorum)-LEPTNO).
상기 진균류에 대한 화합물의 효과는 살진균제로서의 화합물의 일반 용도를 나타내는 것임을 당업자라면 이해할 것이다.
생물학적 시험
효과적인 살진균제로서의 화합물의 활성은 화합물을 식물에 적용하고 진균류 질병의 억제를 관찰함으로써 측정하였다. 화합물을 10 부피% 아세톤 + 90부피% 트리톤(Triton) X 물 (탈이온수 99.99 중량% + 트리톤 X100 0.01 중량%) 중에서 200 ppm으로 제형화시켜, "제형화된 시험 화합물"을 제공하였다. 일부 경우, 화합물들을 10 부피% 아세톤 + 90부피% 트리톤 X 물 (탈이온수 99.99 중량% + 트리톤 X100 0.01 중량%) 중에서 200 ppm 대신 100, 75 또는 8.3 ppm으로 제형화시켜, "제형화된 시험 화합물"을 제공하였다. 상기 화합물들을 1일 예방 시험(1DP) 또는 2일 치료 시험(2DC)에서 식물 질병을 억제할 수 있는 능력에 대해 시험하였다. 제형화된 시험 화합물을 대략 1500 L/ha의 분무 부피를 전달하는 2개의 대향된 공기 분사 노즐이 장착된 턴 테이블(turn table) 분무기를 사용하여 식물에 적용하였다. 다음날 식물에 진균류의 포자를 접종한 후(1DP), 질병을 발생시킬 수 있는 환경에서 항온처리하였다. 일부 경우, 상기 화합물들을 2일 치료 시험에서 식물 질병을 억제할 수 있는 능력에 대해 시험하였다. 화합물을 적용하기 2일 전에 진균류 포자를 식물에 접종하고, 화합물을 적용하기 전 및 적용한 후에 질병을 발생시킬 수 있는 환경에서 항온처리하였다(2DC). 모든 유형의 시험들에서, 질병 발생 속도에 따라 질병 중증도는 4일 내지 28일 이후에 평가하였다.
하기 실험을 실험실에서 수행하여 본 발명의 화합물의 살진균 효과를 측정하였다.
밀의 잎녹병 (원인균 푸치니아 레콘디타 트리티시 = 푸치니아 트리티시나( Puccinia triticina); 바이엘(Bayer) 코드명 PUCCRT): 밀 식물 (변종 유마(Yuma))을 저-토양 토탄 기재 화분용 혼합물 (메트로믹스(Metromix))에서 파종 후 완전히 펼쳐진 첫번째 잎이 날 때까지 종자로부터 성장시켰다. 각 화분에 대해 3 내지 8회 파종하였다. 이들 식물에 제형화된 시험 화합물을 젖을 때까지 분무하였다. 다음날, 잎에 푸치니아 레콘디타 트리시티의 수성 포자 현탁액을 접종하고, 식물을 하룻밤 동안 높은 습도에서 놓아두어 포자가 발아하여 잎을 감염시키게 하였다. 그다음 식물을 비처리 대조 식물에서 질병이 발생할 때까지 온실로 옮겼다.
밀의 얼룩점무늬병 (원인균 코클리오볼루스 사티부스 = 바이폴라리스 소로키네아나(Bipolaris sorokineana); 바이엘 코드명 COCHSA):
밀 식물 (변종 유마)을 저-토양 토탄 기재 화분용 혼합물 (메트로믹스)에서 파종 후 완전히 펼쳐진 첫번째 잎이 날 때까지 종자로부터 성장시켰다. 각 화분에 대해 3 내지 8회 파종하였다. 이들 식물에 제형화된 시험 화합물을 젖을 때까지 분무하였다. 다음날, 잎에 코클리오볼루스 사티부스의 수성 포자 현탁액을 접종하고, 식물을 1일 내지 2일간 높은 습도에서 놓아두어 포자가 발아하여 잎을 감염시키게 하였다. 그다음 식물을 비처리 대조 식물에서 질병이 발생할 때까지 온실로 옮겼다.
오이 탄저병 (원인균 콜레토트리쿰 라제나리움 : 바이엘 코드명 COLLLA ): 오이 식물 (변종 부쉬 챔피온(Bush Champion))을 저-토양 토탄 기재 화분용 혼합물 (메트로믹스)에서 첫번째 진짜 잎이 20 내지 80%로 커질 때까지 종자로부터 성장시켰다. 각 화분에 대해 1회 파종하였다. 이들 식물에 제형화된 시험 화합물을 젖을 때까지 분무하였다. 다음날, 잎에 콜레토트리쿰 라제나리움의 수성 포자 현탁액을 접종하고, 식물을 1일간 높은 습도에서 놓아두어 포자가 발아하여 잎을 감염시키게 하였다. 그다음 식물을 비처리 대조 식물에서 질병이 발생할 때까지 성장실로 옮겼다.
오이 흰가루병 (원인균 에리시페 시코라세아룸 ; 바이엘 코드명 ERYSCI ): 오이 식물 (변종 부쉬 챔피온)을 저-토양 토탄 기재 화분용 혼합물 (메트로믹스)에서 첫번째 진짜 잎이 20 내지 80%로 커질 때까지 종자로부터 성장시켰다. 각 화분에 대해 1회 파종하였다. 이들 식물에 제형화된 시험 화합물을 젖을 때까지 분무하였다. 다음날, 잎에 흰가루병 포자의 수성 포자 현탁액을 접종하였다 (1 밀리리터 당 대략 50,000 포자). 그다음 식물을 비처리 대조 식물에서 질병이 발생할 때까지 온실에서 항온처리하였다.
밀의 흰가루병 (원인균 에리시페 그라미니스 f. sp . 트리티시 ; 바이엘 코드명 ERYSGT):
밀 식물 (변종 유마 또는 모논(Monon))을 저-토양 토탄 기재 화분용 혼합물 (메트로믹스)에서 파종 후 완전히 펼쳐진 첫번째 잎이 날 때까지 종자로부터 성장시켰다. 각 화분에 대해 3 내지 8회 파종하였다. 이들 식물에 제형화된 시험 화합물을 젖을 때까지 분무하였다. 다음날, 잎에, 에리시페 그라미니스 f. sp. 트리티시로 심하게 감염된 식물로부터의 잎을 뿌려 접종하였다. 그다음 식물을 비처리 대조 식물에서 질병이 발생할 때까지 온실에서 항온처리하였다.
밀의 껍질마름병 (원인균 렙토스파에리아 노도룸 ( Leptosphaeria nodorum ) = 스태그노스포라 노도룸(Stagnospora nodorum); 바이엘 코드명 LEPTNO):
밀 식물 (변종 유마)을 50% 저온살균된 토양/50% 저-토양 혼합물에서 파종 후 완전히 펼쳐진 첫번째 잎이 날 때까지 종자로부터 성장시켰다. 각 화분에 대해 3 내지 20회 파종하였다. 이들 식물에 제형화된 시험 화합물을 젖을 때까지 분무하였다. 다음날 (또는 2일 치료 시험을 위해 적용하기 2일 전에), 잎에 렙토스파에리아 노도룸의 수성 포자 현탁액을 접종하고 식물을 높은 습도에 놓아두어 (어두운 이슬실에서 1일 후 밝은 이슬실에서 4일 내지 7일) 포자가 발아하여 잎을 감염시키게 하였다. 그다음 식물을 비처리 대조 식물에서 질병이 발생할 때까지 온실로 옮겼다.
토마토 역병( Late Blight ) (원인균 피토프토라 인페스탄스 ; 바이엘 코드명 PHYTIN): 토마토 식물 (변종 아웃도어 걸(Outdoor Girl) 또는 러트거스(Rutgers))을 저-토양 토탄 기재 화분용 혼합물 (메트로믹스)에서 두번째 진짜 잎이 30 내지 100%로 커질 때까지 종자로부터 성장시켰다. 각 화분에 대해 1회 파종하였다. 이들 식물에 제형화된 시험 화합물을 젖을 때까지 분무하였다. 다음날, 잎에 피토프토라 인페스탄스의 포자낭 및 유주자 수성 현탁액을 접종하고, 식물을 1일간 높은 습도하에 놓아두어 포자낭 및 유주자가 발아하여 잎을 감염시키게 하였다. 그다음 식물을 비처리 대조 식물에서 질병이 발생할 때까지 성장실로 옮겼다.
벼 고사병 (원인균 마그나포르테 그리세아 = 피리쿨라리아 오리재( Pyricularia oryzae) - 바이엘 코드명 PYRIOR)
벼 식물 (변종 M202)을 저-토양 토탄 기재 화분용 혼합물 (메트로믹스)에서 파종 후 부분적으로 또는 완전히 펼쳐진 두번째 잎이 날 때까지 종자로부터 성장시켰다. 각 화분에 대해 5 내지 20회 파종하였다. 이들 식물에 제형화된 시험 화합물을 젖을 때까지 분무하였다. 다음날, 잎에 피리쿨라리아 오리재의 수성 포자 현탁액을 접종하고 식물을 하룻밤 동안 높은 습도에 놓아두어 포자가 발아하여 잎을 감염시키게 하였다. 그다음 식물을 비처리 대조 식물에서 질병이 발생할 때까지 22 내지 24℃의 성장실로 옮겼다.
밀의 잎마름병( Speckled Leaf Blotch ) ( 마이코스파에렐라 그라미니콜라(Mycosphaerella graminicola) = 셉토리아 트리티시; 바이엘 코드명 SEPTTR): 밀 식물 (변종 모논 또는 유마)을 50% 저온살균된 토양/50% 저-토양 혼합물에서 파종 후 완전히 펼쳐진 첫번째 잎이 날 때까지 온실에서 종자로부터 성장시켰으며, 각 화분에 대해 3 내지 8회 파종하였다. 이들 식물에 제형화된 시험 화합물을 젖을 때까지 분무하였다. 다음날 (또는 2일 치료 시험을 위해 적용하기 2일 전에), 잎에 셉토리아 트리티시의 수성 포자 현탁액을 접종하고 식물을 높은 습도에 놓아두어 (어두운 이슬실에서 1일 후 밝은 이슬실에서 4일 내지 7일) 포자가 발아하여 잎을 감염시키게 하였다. 그다음 식물을 비처리 대조 식물에서 질병이 발생할 때까지 온실로 옮겼다.
하기 표 4는 이들 실험에서 평가된 본 발명의 전형적인 화합물의 활성을 나타낸다. 질병을 억제하는데 있어서의 시험 화합물의 효능은 처리된 식물에 대한 질병의 중증도를 평가한 후, 이 중증도를 비처리된 접종 식물에 대한 질병의 단계에 기초하여 억제율(%)로 전환시킴으로써 측정하였다.
Figure pat00014
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
살진균제로서의 화합물 활성. 데이타는 당해 화합물을 식물의 잎에 200ppm으로 적용하였을 때 당해 질병이 억제된 수준이다. 일부 경우(상기 표에 나타냄)에서는, 화합물을 100, 75 또는 8.3 ppm으로 식물에 처리하였다. 식물에 처리 후 1일에 진균류를 접종하였다. 일부 경우(상기 표에 나타냄)에서는, 식물에 처리 전 2일에 진균류를 접종하였다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pat00018

    상기 식에서, R1은 Cl이고;
    R2는 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, 니트로 및 에톡시카르보닐로부터 선택되고;
    A는 -NH-Y-R*이고;
    Y는 비치환 또는 히드록시 또는 메톡시로 치환된, 직쇄 또는 분지 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 연결기이고;
    R*는 a) a1) 페닐, a2) 티아졸릴, a3) 나프틸, a4) 피리미디닐, a5) 시클로프로필, a6) 피리디닐, a7) 벤조티아졸릴, a8) 벤조디옥솔릴, a9) 피롤릴, 및 a10) 벤족사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된, 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리,
    b) 치환 또는 비치환 O-피리디닐, 및
    c) 페녹시
    로부터 선택되고,
    이때 R*는 알콕시카르보닐(-C(O)OR), -R, -ROR, -OCH2C(O)R, -OC(O)R, -NHC(O)OR (이때, R은 C1-C4 알킬 또는 C6 시클로알킬임), 할로겐, 할로메톡시, 할로에톡시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 페녹시, 할로메틸, 벤질옥시메톡시, 모르폴리닐 또는 포름아미도(-NCHO)로 추가로 치환될 수 있으며,
    상기 나열된 R* 치환기들은, 치환되는 경우 할로로 치환되나, 단
    Y가 비치환 알킬인 경우, R*는 i) 비치환 페닐, ii) 일치환된 할로페닐 또는 알콕시페닐, iii) 2개의 치환기들이 둘다 알콕시인 이치환된 페닐, 또는 iv) 비치환 페녹시, 비치환 피리디닐, 메틸 치환된 피리디닐, 클로로 치환된 피리디닐, 비치환 티에닐, 4-[4-플루오로페녹시]-테트라플루오로페닐, 펜타플루오로 페녹시 페닐, 또는 디플루오로벤조디옥솔 (이때, F는 헤테로 고리에서 치환됨)일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, Y가 직쇄 또는 분지 C2-C3 알킬 연결기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R*가 -R, -ROR, -OCH2C(O)R, -OC(O)R, -NHC(O)OR (이때, R은 C1-C3 알킬 또는 C6 시클로알킬임), 할로겐, 할로메톡시, 할로에톡시, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 페녹시, 할로메틸 및 비치환 티오알킬로 구성된 군에서 선택된 1종 또는 2종의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 치환된 페닐이 Cl, F, 메틸, 메톡시, CF3, CF3O, CF3CH2O, 페닐옥시 및 트리플루오로페녹시로 치환된 벤질옥시로 구성되는 군에서 선택된 1 종 또는 2종의 치환기로 치환된 것인 화합물.
  5. 청구항 제1항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  6. 살진균 유효량의 하나 이상의 제1항의 화합물을, 토양, 식물, 뿌리, 잎, 종자 또는 식물의 진균류 부위, 또는 감염이 예방되어야 하는 식물의 부위에 적용하는 것을 포함하는, 식물에서의 진균류 공격의 억제 또는 예방 방법.
  7. 제1항의 화합물 및 본초학상(phytologically) 허용되는 담체 물질을 포함하는, 진균류 공격의 억제 또는 예방용 살진균 조성물.
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