KR20130120517A - 암을 치료하기 위한 hdac 억제제로서 4-아미노-n-하이드록시-벤즈아미드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체뿐만 아니라 상기 화합물의 제조 방법, 및 약제, 특히 암의 치료용 약제로서의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00152

상기 식에서,
R1 내지 R4, A 및 Y는 본원에 기재된 의미를 갖는다.

Description

암을 치료하기 위한 HDAC 억제제로서 4-아미노-N-하이드록시-벤즈아미드{NOVEL 4-AMINO-N-HYDROXY-BENZAMIDES AS HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 신규 항종양제 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들 신규 화합물의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 항증식 및 분화-유도 활성을 갖고, 이는 종양 세포 증식의 억제 및 세포자멸의 유도를 야기한다. 또한, 본 발명은 암과 같은 질병의 치료 및 상응하는 약제의 제조를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 (i) 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 다이알킬아미노알킬이고;
R3은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬설폰일, 시아노, 트라이플루오로메틸, 페닐, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐;
비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬설폰일, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노 또는 다이알킬아미노알킬에 의해 1회 또는 2회 치환된 나프탈렌일;
비치환되거나 알킬, 알콕시, 알킬설폰일, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노 또는 다이알킬아미노알킬에 의해 1회 또는 2회 치환된 퀴놀린일;
사이클로알킬;
페닐이 비치환되거나 할로겐, 알콕시, 페닐, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐알킬;
나프탈렌일이 비치환되거나 할로겐, 알콕시, 페닐, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 나프탈렌일알킬;
페닐이 비치환되거나 할로겐, 알콕시, 페닐, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐사이클로알킬;
비치환되거나 알콕시, 페닐, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 피리미딘일;
페닐이 비치환되거나 할로겐, 페닐, 알콕시, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐설폰일; 또는
페닐이 비치환되거나 할로겐, 알콕시, 페닐, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐카본일이고;
R4는 수소 또는 알킬이고,
Y는 -CH2- 또는 -C=O이거나;
R2가 알킬이면, R4 및 Y는 R4가 부착된 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 할로겐에 의해 추가로 치환될 수 있는 페닐 고리 또는 피리딘일 고리를 형성할 수 있고;
A는 -C=O, -CH2- 또는 -CH-알킬이되, A 및 Y가 동시에 -C=O가 아니다.
또한, 본 발명은 이들 신규 화합물의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제에 관한 것이다.
히스톤 데아세틸라아제(HDAC)는 번역 후 조절자의 주요한 부류 중 하나이고 다양한 암 유형에서 친생장, 항세포자멸 및 항분화 역할에 연루되어 있다. 다중단백질 복합체의 주요 효소 성분으로서, HDAC는 히스톤 및 비히스톤 단백질 기질 중 리신 잔기의 탈아세틸화에 책임이 있다. 최근에, HDAC 억제제가 대장암 세포, T-세포 림프종 세포 및 적백혈병 세포를 비롯한 여러 유형의 암 세포에서 생장을 막고 세포자멸을 유도하는 것으로 발견되었다. 세포자멸이 암 진행을 위한 중요한 인자인 것을 고려하면, HDAC 억제제는 세포자멸의 효과적인 유도자로서 암 치료를 위한 유망한 시약이다(문헌[Koyama, Y., et al., Blood 2000, 96, 1490-1495]).
HDAC 단백질은 효모 HDAC, Rpd3, Hda1 및 Sir2에 상동인 인간에서 18 구성원의 패밀리를 포함한다. 따라서, HDAC는 이들의 서열 유사성, 세포의 국한 경향, 조직 발현 패턴 및 효소 기작에 근거하여 4개 부류로 나눠질 수 있다. Rpd3에 상동인 부류 I HDAC(HDAC 1, 2, 3 및 8)는 주로 핵에 위치하고 대부분의 조직에서 보편적으로 발현되는 것으로 보인다. Hda1에 상동인 부류 II HDAC(HDAC 4, 5, 6, 7, 9, 10)는 다양한 조절 신호 및 세포 상태에 따라 핵과 세포질 사이를 왕복할 수 있고, 더욱 제한된 수의 세포 유형에서 발현된다. 이들 HDAC는 추가로 부류 IIa(HDAC 4, 5, 7, 9) 및 부류 IIb(HDAC6, 10)로 세분될 수 있다. HDAC11은 부류 IV 히스톤 데아세틸라아제의 단독 구성원이다. 부류 I, II 및 IV HDAC는 모두 아연 의존성 데아세틸라아제이다. 그에 반해서, Sir2에 상동인 부류 III HDAC는 부류 I 및 II HDAC로부터 기계론적으로 구별되고 고전적인 HDAC 억제제, 예컨대 트라이코스타틴 A, 트라폭신 B 또는 MS-275에 의해 억제되지 않는 NAD+ 의존성 데아세틸라아제이다.
암 형성과 이들의 관계에 근거하여, 부류 I 및 II HDAC 단백질은 항암 요법을 위한 매력적인 표적으로서 나타나고 있다. 부류 I HDAC는 특히 종양 세포에 대한 항증식 효과와 밀접하게 관련되어 있다. 예를 들어, HDAC 1 내지 3의 약리적 억제는 사이클린 의존성 키나아제 억제제 p21의 유도 및 수반되는 세포 주기 정지를 야기한다. 여러 HDAC 억제제(HDACi) 약물은 피부의 T-세포 림프종(CTCL)의 치료를 위해 2006년 및 2009년에 각각 FDA 승인을 받은 SAHA(수베로일아닐라이드 하이드록삼산, 보리노스타트(Vorinostat)) 및 로미뎁신(Romidepsin)(FK228)으로 여러 단계의 임상 실험중이다. 최근에, HDAC8(및 임의의 다른 HDAC 동형단백질이 아님)의 발현은 신경아세포종(NB: 아동기의 두번째로 가장 흔한 악성종양을 나타내는 말초 자가 신경계의 신생물임)의 질병 단계 및 불량한 생존율과 유의하고 독립적으로 관련 있는 것으로 제시되었다. 더욱이, siRNA에 의한 HDAC8의 녹다운(knockdown)은 NB 세포 분화를 야기하고 세포 생장을 억제하는 반면 이의 과발현은 레티노산-유도된 NB 분화를 차단하였다(문헌[Clinical Cancer Research 2009, 15, 91-99]). 따라서, HDAC8은 NB에서 최소 나머지 질병의 분화 요법을 위한 잠재적인 약물 표적이다. 게다가, HDAC8과 급성 골수성 백혈병(AML)사이의 가능한 연관성 또한 제안되고 있다(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 2874]).
주로 핵 효소인 부류 I HDAC와 달리, 부류 IIa 효소는 핵과 세포질 사이를 왕복하고, HDAC3/SMRT/N-CoR 복합체 및 MEF2와 관련된 것으로 공지되어 있고, 그 자체로 근육 세포 유전자 발현(문헌[Oncogene 2007, 26, 5450-5467]에서 검토됨) 및 면역 반응(문헌[Biochemical Pharmacology 2007, 74, 465-476])을 조절하는데 중요한 역할을 갖는다. IIb 하위부류 효소는 2개의 데아세틸라아제 도메인의 독특한 특징이고, 주로 세포질 효소이다. 유의하게, HDAC6은 히스톤 단백질 외의 다양한 기질에서 작동하고, 유사분열 방추 단백질 α-튜뷸린의 Lys40의 처리에 수반된다. 또한, HDAC6은 HDAC6이 미소관을 따라 카고(cargo)를 왕복할 수 있게 하는 다이네인 모터 결합 도메인, 및 C-말단에서 아연 핑거 유비퀴틴-결합 도메인을 갖는다. 이의 유비퀴틴-결합 활성을 통해, HDAC6은 분해를 위한 어그레솜(aggresome)에 자가 소화 물질의 점증을 매개하여, 이들 응집체의 세포독성 효과를 감소시킬 수 있다(문헌[Cell 2003, 115, 727-738]). 특이적 억제제인 투바신(tubacin)에 의한 HDAC6 활성의 억제는 아세틸화된 α-튜뷸린의 축적을 증가시키고 미소관 안정성 그 자체에 영향을 끼치지 않고 세포 운동성을 억제할 수 있다(문헌[J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5586-5587], 문헌[Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2003, 4389-4394]).
다발성 골수종(MM)은 복합체 이질성 세포유전적 이상 및 악성 세포의 골수내로의 침투를 특징으로 하는 혈장 세포 악성종양으로, 골 질병, 고칼슘혈증, 혈구 감소증, 신장 기능장애, 과점도 및 말초 신경병증을 야기한다. 표준 프로테아솜 억제제계 요법은 MM에서 주목할만한 반응률을 달성했지만, 약물 내성의 발전 및 불량한 장기 생존율로 인해 신규 표적된 약물과의 조합 요법이 여전히 필요하다. 수반되는 프로테아솜 및 HDAC6 억제가, 아마도 어그레솜 기능을 매개하는데 있어서 HDAC6의 역할 및 이중 프로테아솜/어그레솜 억제의 결과로서 발달하는 후속적인 잘못 접힌 단백질 스트레스에 기인하여, MM 세포에서 상승적인 항증식 효과를 야기할 수 있다는 것이 최근에 입증되었다(문헌[Proc. Nat. Acad. Sci. USA 2005, 102, 8567-8572]). 따라서, HDAC6은 신규한 MM 조합 요법의 개발을 위한 매력적인 신규 표적이다.
본 발명에 따른 화합물은 HDAC6 또는 HDAC8의 억제제이고, 따라서 항증식 및 분화-유도 활성을 나타내어 종양 세포 증식의 억제 및 세포자멸의 유도를 야기한다. Pan HDAC 억제제는 광범위한 암 유형에 대하여 넓은 스펙트럼 전임상 활성을 갖지만, 이의 임상 적용을 제한할 수 있는 비특이적 세포독성을 또한 갖는다. 그에 반해서, 특이적 동형단백질, 특히 HDAC6 및 HDAC8에 대하여 표적된 HDAC 억제제는 전형적으로 더 낮은 비특이적 세포독성을 나타내고 특정 암의 하위유형의 치료에 적합할 수 있다. 본 발명의 화합물은 효소적 및 세포내 분석 둘다에 의해 평가된 pan HDAC 억제제 SAHA와 비교하여 HDAC6 또는 HDAC8에 대하여 강화된 선택성을 나타낸다.
다양한 아연 결합 기에 근거하여, HDAC 억제제의 4개의 주요 부류가 문헌에 광범위하게 기재되어 있다: (1) 하이드록삼산; (2) 오르토-아미노아닐리드; (3) 티올 또는 이의 전구약물; 및 (4) 카복실산 및 이의 유사체(문헌[J. Med. Chem. 2003, 46, 5097-5116]에서 검토됨). 일반적으로, 하이드록삼산, 예컨대 SAHA, LBH589, PXD101, JNJ26481585 및 ITF2357은 서브마이크로몰 범위에서 대부분의 HDAC 동형단백질에 대하여 광범위한 억제 활성을 나타낸다(문헌[J. Med. Chem. 2007, 50, 4405]). 반면에, MS275 및 이의 아릴 치환된 유사체로 예시되는 오르토-아미노아닐리드는 높은 효능 및 HDAC 1, 2, 3의 하위유형으로 주로 국한되는 부류 I 활성을 나타낸다. 또한, 티올 전구약물 FK228(뎁시펩티드/로미뎁신)이 유사한 부류 I 선택성을 갖는 것으로 보고되어 있다(상기 약물의 개발자인 글로우세스터 파마슈티칼스(Gloucester pharmaceuticals)는 상기 분자가 pan-HDAC 억제제임을 주장했었지만)(문헌[Mitchell Keegan, Discovery On Target HDAC Inhibitor Conference 2007]). 그에 반해서, 지방산 부류는 높은 마이크로몰 범위에서 효소 억제 값을 갖는 적어도 강력한 HDAC 억제제이다.
하이드록삼산계 분자의 영역으로 한정된 제한된 보고서는 HDAC6 및/또는 HDAC8 선택성을 갖는 화합물을 기재하면서 간행되고 있다. 투바신은 HDAC6의 가장자리 영역에 접촉하는 벌크성 캡핑 기(capping group)를 갖는 원형 HDAC6 선택적인 억제제이다. 코지코우스키(Kozikowski) 등은 HDAC1 및 HDAC3에 비해 50 배 초과의 선택성을 갖는 강력한 HDAC6-선택적 트라이아졸릴페닐 캡핑된 하이드록사메이트 및 관련 페닐이속사졸 캡핑된 하이드록사메이트 억제제를 기재하고 있다(문헌[J. Med. Chem. 2008, 51, 3437] 및 문헌[J. Med. Chem. 2008, 51, 4370]). 모든 예에서, 억제제는 선택성 요소로서 견고한 벌크성 캡핑 기를 갖고 이들 캡핑 기는 가요성 지방족 쇄를 통해 아연 결합 하이드록삼산과 연결되어 있다. 다른 접근으로, 엔비보 파마슈티칼스(Envivo Pharmarceuticals)는 신경병성 질병의 잠재적인 치료를 위한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드록사메이트를 개시하고 있지만(국제특허출원공개 제 2005/108367 호), 이들의 HDAC 동형단백질 선택성은 아직 명확하지 않다. 가장 최근에, 메틸젠 인코포레이티드(MethylGene Inc.)로부터 스밀(Smil) 등은 다른 부류 I/IIa HDAC에 비해 인간 HDAC6을 위한 선택성(40 배까지)을 갖는 키랄 3,4-다이하이드로퀴녹살린-2(1H)-온 및 피페라진-2,5-다이온 아릴 하이드록사메이트를 보고하였다.
본 발명의 화합물은 아연-결합 하이드록삼산 기와 가장자리-결합 캡핑 기 사이의 연결기로서 견고한 테트라하이드로나프틸렌, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 및 크로만을 이용한다. 이들은 세포내 튜뷸린 아세틸화 유도 활성(HDAC6 세포내 분석) 및 HDAC8의 효소 억제를 기준으로 HDAC6 또는 HDAC8의 서브마이크로몰 내지 마이크로몰의 억제를 입증한다. 본 발명으로부터의 화합물은 명백한 NB 세포 분화를 유도할 수 있다. 또한, 본 발명으로부터의 화합물은 MM 세포주의 세포 생장 억제에서 보르테조밉과 조합될 경우 상승효과를 입증한다. 세포내 HDAC1/2/3 억제를 위한 대용으로서, p21 유도가 HDAC 1, 2 및 3에 비해 HDAC6 또는 HDAC8에 대한 본 발명의 화합물의 선택성을 평가하기 위한 카운터스크린(counterscreen)으로서 사용된다. 양성 대조군 MS275 및 SAHA와 대조적으로, 본 발명의 화합물은 3 μM, 10 μM 및 30 μM의 농도에서 유의하거나 필적할만한 p21 유도 활성을 나타내지 않는다. 본 발명의 화합물은 2 종류의 암에서 HDAC6 및 HDAC8의 신흥 생물학에 근거하여 다발성 골수종 및 신경아세포종의 치료에 특히 적합할 수 있는 강력하고 선택적인 HDAC6 또는 HDAC8 억제제이다.
본 발명의 화합물이 항증식 및 분화-유도 활성을 가져 종양 세포 증식의 억제 및 세포자멸의 유도를 야기하는 HDAC6 또는 HDAC8 억제제임을 발견하였다. 따라서, 이들 화합물은 인간 또는 동물에서 질병, 예컨대 신경아세포종 및 다발성 골수종의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 선형 또는 분지형 1가 또는 2가 탄화수소, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸 및 t-부틸을 의미한다. 바람직한 "알킬" 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이고 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 t-부틸이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로, 기 알킬-O-(이때 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다)를 의미하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시 및 t-부톡시이다. 바람직한 "알콕시" 기는 메톡시 및 에톡시이고 더욱 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가 또는 2가 사이클릭 탄화수소, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 지칭한다. 바람직한 "사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. "할로겐"은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다.
용어 "카본일"은 단독으로 또는 조합으로, 기 -C(O)-를 지칭한다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합으로, 1차(-NH2), 2차(-NH-) 또는 3차 아미노(-N-)를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 단독으로 또는 조합으로, 기 -OH를 지칭한다.
용어 "설폰일"은 단독으로 또는 조합으로, 기 -S(O)2-를 지칭한다.
용어 "페닐알킬", "나프탈렌일알킬", "페닐사이클로알킬", "페닐설폰일" 또는 "페닐카본일"은 방향족 기, 즉, 페닐 또는 나프탈렌일이 가교 기로서 알킬, 사이클로알킬, 설폰일 또는 카본일 기를 통해 부착된 것을 의미하고, 이때 용어 "알킬" 및 "사이클로알킬"은 상기한 의미를 갖는다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학 효과 및 특성을 보유하고 적합한 비독성 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염은 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것, 예를 들어 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드를 포함한다. 약학 화합물의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위해 약학 화학자에게 널리 공지된 기술이다. 예를 들어, 문헌[Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435] 또는 문헌[Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 바람직하다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내 모 화합물로 다시 전환가능한 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 아세테이트 에스터, 프로피오네이트 에스터, 벤조에이트 에스터 및 피발레이트 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 임의의 생리적으로 허용되는 화학식 I의 화합물의 등가물은 본 발명의 범주내에 속한다. 화학식 I의 화합물의 아세틸, 프로피오닐 및 벤조일 에스터가 바람직하다.
하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물, 또는 광학적으로 활성인 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 바람직하게는, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염이 광학적으로 활성 산, 예를 들어, D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르설폰산과 반응함으로써 라세믹 혼합물로부터 형성된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (ii)
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소 또는 알킬이고;
R3은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬설폰일, 시아노, 트라이플루오로메틸, 페닐, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐;
나프탈렌일;
퀴놀린일;
사이클로알킬;
페닐이 비치환되거나 할로겐, 알콕시 또는 페닐에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐알킬;
나프탈렌일알킬;
페닐사이클로알킬;
피리미딘일;
페닐이 비치환되거나 할로겐 또는 페닐에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐설폰일; 또는
페닐이 비치환되거나 할로겐 또는 알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐카본일이고;
R4는 수소 또는 알킬이고;
나머지 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 (iii) R1은 수소, 플루오로 또는 클로로이고; 나머지 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 (iv) R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고; 나머지 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 (v) R2는 수소 또는 메틸이고; 나머지 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 (vi) R3은 비치환되거나 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 이소프로필, 이소프로폭시, 부틸, t-부틸, 메틸설폰일, 시아노, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 페닐, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이메틸아미노에톡시에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐; 나프탈렌일; 퀴놀린일; 사이클로헥실; 페닐메틸; 페닐에틸; 페닐이소프로필; 클로로페닐메틸; 메톡시페닐메틸; 클로로페닐이소프로필; 페닐페닐이소프로필; 나프탈렌일이소프로필; 페닐사이클로부틸; 페닐사이클로펜탄일; 페닐사이클로헥실; 피리미딘일; 페닐설폰일; 플루오로페닐설폰일, 클로로페닐설폰일, 페닐페닐설폰일, 페닐카본일; 플루오로페닐카본일 또는 메톡시페닐카본일이고; 나머지 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 (vii) R3은 비치환되거나 플루오로, 클로로 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 치환된 다이메틸아미노에톡시에 의해 1회 치환된 페닐; 퀴놀린일; 페닐메틸; 페닐에틸; 페닐이소프로필; 클로로페닐이소프로필; 페닐사이클로부틸; 페닐사이클로헥실; 피리미딘일; 플루오로페닐설폰일; 플루오로페닐카본일 또는 클로로페닐메틸이고; 나머지 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 (viii) R4는 수소 또는 메틸이고; 나머지 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (ix) Y는 -CH2- 또는 -C=O이고; 나머지 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 (x) R2가 알킬이면, R4 및 Y는 R4가 부착된 탄소 원자와 함께 비치환되거나 플루오로에 의해 치환될 수 있는 페닐 고리 또는 피리딘일 고리를 형성하고; 나머지 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 (xi) A는 -C=O, -CH2- 또는 -CH-CH3이되, A 및 Y가 동시에 -C=O이 아니고; 나머지 치환기는 모두 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체는
N-하이드록시-4-(5-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
4-[1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(3-이소프로폭시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(4-이소프로폭시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(3-이소프로필-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
4-[1-(4-부틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-t-부틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(4-메탄설폰일-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
4-[1-(3-시아노-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-시아노-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2,3-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3,5-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2,6-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-플루오로-2,6-다이메틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(3-펜옥시-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(4-펜옥시-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
4-(1-바이페닐-3-일-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(3-피롤-1-일-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(3-옥사졸-5-일-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
4-{1-[3-(2-다이메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(1-나프탈렌-1-일-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(1-나프탈렌-2-일-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(2-옥소-1-퀴놀린-8-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(2-옥소-1-퀴놀린-5-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
4-(1-사이클로헥실-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-(1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(2-옥소-1-펜에틸-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[5-옥소-1-(R-1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[5-옥소-1-(R-1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
4-{1-[1-(2-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-{1-[1-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-{1-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(1-바이페닐-4-일-1-메틸-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-나프탈렌-1-일-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-나프탈렌-2-일-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로부틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로펜틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
4-[1-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-3-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-8-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-6-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[3-메틸-1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
4-[3-에틸-1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
2-플루오로-N-하이드록시-4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-2-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-2-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;
3-클로로-N-하이드록시-4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(3-메톡시-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
4-(1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
트랜스-4-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2,6-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(1-피리미딘-2-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
4-(1-벤젠설폰일-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(바이페닐-4-설폰일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-(1-벤조일-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(4-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
4-(1-벤질-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2-클로로-벤질)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-벤질)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-페닐)-5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2-클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드; 및
4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 추가의 특정 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체는
4-[1-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-시아노-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-시아노-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2,6-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-{1-[3-(2-다이메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(2-옥소-1-퀴놀린-5-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
4-(1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[5-옥소-1-(R-1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
4-{1-[1-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-{1-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로부틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-3-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-8-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-6-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-[3-메틸-1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
2-플루오로-N-하이드록시-4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
3-클로로-N-하이드록시-4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
트랜스-4-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2,6-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
N-하이드록시-4-(1-피리미딘-2-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
4-[1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2-클로로-벤질)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
4-[1-(2-클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드; 및
4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 이들 화합물뿐만 아니라 이들의 출발 물질을 합성하기 위한 적합한 방법은 하기 반응식 및 실시예에 기재되어 있다. 모든 치환기, 특히 R1 내지 R4, Y 및 A는 달리 언급하지 않으면 상기 정의된 바와 같다. 또한, 달리 명백하게 언급하지 않으면, 모든 반응물, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학의 숙련자에게 널리 공지된 의미를 갖는다.
약어
Boc: t-부톡시카본일
d: 일
DIPEA: 다이이소프로필에틸아민
DMAP: 4-N,N-다이메틸아미노피리딘
DMF: 다이메틸포름아미드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
ECL: 강화된 화학발광
EDCI: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
ELISA: 효소 연결 면역 흡착제 분석
EtOAc: 에틸 아세테이트
exp: 실험적인
FBS: 소 태아 혈청
g: 그램
EC50: 아세틸화된 튜뷸린의 50% 유도에 요구되는 농도
IC50: HDAC8의 50% 효소 억제에 요구되는 농도
h: 시간
HDAC: 히스톤 데아세틸라아제
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HRP: 서양고추냉이 과산화효소
Hz: 헤르츠
KOH: 칼륨 하이드록사이드
LDA: 리튬 다이이소프로필아미드
MeOD: 중수소화된 메탄올
MeOH: 메탄올
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
mL: 밀리리터
MM: 다발성 골수종
mmol: 밀리몰
NAD: 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드
NaOH: 나트륨 하이드록사이드
NB: 신경아세포종
NEt3: 트라이에틸아민
NMR: 핵 자기 공명
rt: 실온
SAHA: 수베로일아닐라이드 하이드록삼산
TBS: 트리스-완충된 염수
t-BuOK: 칼륨 t-부톡사이드
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
㎕: 마이크로리터
μM: 마이크로몰
WST: 4-[3-(4-요오도페닐)-2-(4-니트로페닐)-2H-5-테트라졸리오]- 1,3-벤젠 다이설포네이트
반응식 1: 3- 아미노피롤리딘온계 유사체( Ia )에 대한 일반적인 합성 반응식
[화학식 Ia]
Figure pct00002
하기 반응식 1에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 관심 화합물(Ia)을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00003
아민(II) 및 2,4-다이브로모-부티릴 클로라이드(III)로부터 출발하여, 아세토니트릴 중 칼륨 포스페이트하에 커플링 반응시켜 아미드를 수득하고, 이를 NaOH 매개된 폐환(ring closure)을 통해 브로마이드 중간체(IV)로 전환한다.
브로마이드(IV)의 아민화 반응에 의해 아미노피롤리딘온(V)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 아세토니트릴 및 암모니아 중에서 60 ℃에서 4 시간 동안 수행된다.
아민(V) 및 4-브로모벤조에이트 에스터(VI)의 구리 촉매된 울만 커플링 반응에 의해 에스터(VII)를 제조할 수 있다. 다르게는, 4-요오도벤조에이트 에스터(VI)가 4-브로모벤조에이트 에스터 대신에 커플링 반응에 사용될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 제 1 구리 브로마이드, 세슘 카보네이트, 및 인 리간드, 예컨대 (S)-모노포스를 사용하여 DMF 중에서 90 ℃에서 수행된다.
메틸 에스터(VII)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 N-하이드록실 벤즈아미드 유사체(Ia)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 및 수성 KOH의 혼합물 중에서 실온에서 1 시간 동안 수행된다.
반응식 2: 3-아미노-3- 알킬피롤리딘온계 유사체( Ib )에 대한 일반적인 합성 반응식
[화학식 Ib]
Figure pct00004
하기 반응식 2에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 관심 화합물(Ib)을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00005
에스터(VII)를 다이-t-부틸다이카보네이트와 반응시켜 Boc-보호된 화합물(VIII)을 수득할 수 있다. 이 반응은 불활성 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄 중 적합한 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민(NEt3)으로 전형적으로 실온에서 5 시간 동안 수행될 수 있다.
에스터(VIII)의 알킬화에 의해 화합물(IX)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 -78 ℃에서 무수 THF 중에서 LDA를 첨가하여 수행된다. 30 분 후, 요오도알칸을 첨가하고 반응 혼합물을 -78 ℃에서 교반한다. 반응 생성물이 실온에 도달하면, 이를 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 급랭한다.
화합물(IX)의 탈보호에 의해 화합물(X)을 수득할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 탈보호제로서 TFA를 사용하여 다이클로로메탄 중에서 또는 하이드로클로라이드를 사용하여 MeOH 중에서 실온에서 수행된다.
메틸 에스터(X)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 N-하이드록실 벤즈아미드 유사체(Ib)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 및 수성 KOH의 혼합물 중에서 실온에서 약 1 시간 동안 수행된다.
반응식 3: 4- 아미노피롤리딘온계 유사체( Ic )에 대한 일반적인 합성 반응식
[화학식 Ic]
Figure pct00006
하기 반응식 3에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 관심 화합물(Ic)을 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00007
아민(II)에 시판중인 이타콘산(XI)을 첨가하여 락탐을 형성하여 산(XII)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 용매 없이 180 내지 200 ℃에서 0.5 시간 동안 수행된다.
산(XII)의 아민화에 의해 화합물(XIII)을 제조할 수 있다. 먼저, 티온일 클로라이드를 1,2-다이클로로에탄 중 산(XII)의 용액에 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열한다. 용매를 제거한 후, 잔사를 THF 중에서 용해하고 암모니아 수용액을 혼합물에 적가하여 아미드(XIII)를 수득한다.
화합물(XIII)의 호프만 재배열에 의해 아민(XIV)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 산화제로서 (다이아세트옥시요오도)벤젠을 사용하여 THF 및 물 중에서 실온에서 수행된다.
아민(XIV)을 에스터(VI)와 구리-촉매 반응시켜 에스터(XV)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 90 ℃에서 제 1 구리 브로마이드, 세슘 카보네이트, 및 인 리간드, 예컨대 반응식 3에 나타낸 바와 같은 모노포스를 사용하여 DMF 중에서 수행된다.
메틸 에스터(XV)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 유사체(Ic)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 및 수성 KOH의 혼합물 중에서 실온에서 수행된다.
반응식 4: 4-아미노-5- 알킬피롤리딘온계 유사체( Id )에 대한 일반적인 합성 반응식
[화학식 Id]
Figure pct00008
상기 식에서,
R1 및 R3은 상기 정의한 바와 같고;
R5는 알킬이다.
하기 반응식 4에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 관심 화합물(Id)을 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00009
시판중인 화합물(XVI) 및 화합물(XVII)로부터 적합한 염기를 사용하여 일리드(XVIII)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 환류 조건하에 칼륨 카보네이트를 사용하여 EtOAc 중에서 수행된다.
일리드(XVIII)와 알데하이드(XIX)(R5CHO)를 위티그 반응시켜 화합물(XX)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 다이클로로메탄 중에서 실온에서 수행된다.
염기성 조건하에 화합물(XX)을 가수분해하여 카복실산(XXI)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 수성 MeOH 중에서 염기로서 리튬 하이드록사이드를 사용하여 실온에서 4 시간 동안 수행된다.
시판중인 아민(II) 및 이산(XXI)을 농축하여 산(XXII)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 무수하에 180 내지 200 ℃에서 0.5 시간 동안 수행된다.
산(XXII)의 아민화에 의해 화합물(XXIII)을 제조할 수 있다. 먼저, 티온일 클로라이드를 1,2-다이클로로에탄 중 산(XXII)의 용액에 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열한다. 용매를 제거하여 카본일 클로라이드를 수득한다. 이어서, 잔사를 THF 중에서 용해하고 수성 암모니아를 적가하여 아미드(XXIII)를 수득한다.
화합물(XXIII)의 호프만 재배열 반응에 의해 아민(XXIV)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 산화제로서 (다이아세트옥시요오도)벤젠을 사용하여 실온에서 수성 THF 중에서 수행된다.
아민(XXIV)과 에스터(VI)의 구리-촉매 반응에 의해 에스터(XXV)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 제 1 구리 브로마이드, 세슘 카보네이트 및 인 리간드를 사용하여 DMF 중에서 90 ℃에서 밤새 수행된다. 화합물(XXV)의 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체를 크로마토그래피 정제를 통해 분리할 수 있다.
메틸 에스터(XXV)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 유사체(Id)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 및 수성 KOH의 혼합물 중에서 실온에서 1 시간 동안 수행된다.
반응식 5: 4-아미노-3- 알킬피롤리딘온계 유사체( Ie )의 일반적인 합성 반응식
[화학식 Ie]
Figure pct00010
하기 반응식 5에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 관심 화합물(Ie)을 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00011
아미드(XIII)의 탈수에 의해 화합물(XXVI)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 1,2-다이클로로에탄 중에서 티온일 클로라이드를 사용하여 80 ℃에서 3 시간 동안 수행된다.
니트릴(XXVI)의 알킬화를 통해 화합물(XXVII)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 LDA를 사용하여 무수 THF 중에서 -78 ℃에서 수행된 후, 요오도알칸(R4I)을 첨가하고 -78 ℃에서 교반한다. 반응 생성물이 실온에 도달하면, 이를 포화된 수성 암모늄 클로라이드로 급랭한다.
산성 조건하에 니트릴(XXVII)의 가수분해에 의해 화합물(XXVIII)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 HCl(6 N) 중에서 실온에서 수행된다.
화합물(XXVIII)의 호프만 재배열 반응에 의해 아민(XXIX)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 산화제로서 (다이아세트옥시요오도)벤젠을 사용하여 수성 THF 중에서 실온에서 수행된다.
아민(XXIX)과 에스터(VI)의 팔라듐-촉매 커플링 반응에 의해 에스터(XXX)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 Pd(dba)2, 세슘 카보네이트 및 인 리간드를 사용하여 DMF 중에서 110 ℃에서 밤새 수행된다. 화합물(XXX)의 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체는 크로마토그래피 정제를 통해 분리될 수 있다.
메틸 에스터(XXX)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 유사체(Ie)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 및 수성 KOH의 혼합물 중에서 실온에서 1 시간 동안 수행된다.
반응식 6: 3-아미노-3- 알킬피롤리딘계 유사체( If ), 3-아미노-2- 알킬피롤리딘계 유사체( Ig ) 및 3-아미노-4- 알킬피롤리딘계 유사체( Ih )에 대한 일반적인 합성 반응식
본원에 기재된 화합물의 하나의 범주는 하기 3-아미노-3-알킬피롤리딘계 유사체(If), 3-아미노-2-알킬피롤리딘계 유사체(Ig) 및 3-아미노-4-알킬피롤리딘계 유사체(Ih)에 관한 것이다:
[화학식 If]
Figure pct00012
[화학식 Ig]
Figure pct00013
[화학식 Ih]
Figure pct00014
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고;
R5는 알킬이다.
하기 반응식 6에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 관심 화합물 (If), (Ig) 및 (Ih)를 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00015
락탐(VII) 또는 (X)를 적합한 환원 시약으로 환원하여 화합물(XXXI)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 보란-THF 착체 용액 중에서 환류 조건하에 밤새도록 수행된다.
메틸 에스터(XXXI)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 유사체(If)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 및 수성 KOH의 혼합물 중에서 실온에서 1 시간 동안 수행된다.
락탐(XXV)을 적합한 환원 시약으로 환원 반응시켜 화합물(XXXII)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 보란-THF 착체 용액 중에서 환류 조건하에 밤새도록 수행된다.
메틸 에스터(XXXII)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 유사체(Ig)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 및 수성 KOH의 혼합물 중에서 실온에서 1 시간 동안 수행된다.
락탐(XXX)을 적합한 환원 시약으로 환원 반응시켜 화합물(XXXIII)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 보란-THF 착체 용액 중에서 환류 조건하에 밤새도록 수행된다.
에스터(XXXIII)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 유사체(Ih)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 및 수성 KOH의 혼합물 중에서 실온에서 1 시간 동안 수행된다.
반응식 7: 3- 아미노피롤리딘 설폰아미드계 유사체( Ii )에 대한 일반적인 합성 반응식
본원에 기재된 화합물의 하나의 범주는 하기 화학식 Ii인 3-아미노피롤리딘 설폰아미드계 유사체에 관한 것이다:
[화학식 Ii]
Figure pct00016
상기 식에서,
R1은 상기한 의미를 갖고;
R9는 비치환되거나 할로겐, 페닐, 알콕시, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐이다.
하기 반응식 7에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 관심 화합물(Ii)을 제조할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00017
아민(XXXIV)과 에스터(VI)의 구리-촉매 커플링에 의해 화합물(XXXV)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 세슘 카보네이트, 제 1 구리 요오다이드, L-프롤린을 사용하여 탈산소화된 DMF 중에서 110 ℃에서 불활성 대기하에 수행된다.
화합물(XXXV)의 탈보호에 의해 화합물(XXXVI)을 수득할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 메탄올성 수소 클로라이드에 의해 실온에서 수행된다.
아민(XXXVI)을 설폰일 클로라이드(R9SO2Cl)와 커플링하여 설폰아미드(XXXVII)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF, 다이클로로메탄, DMF, 또는 이들의 혼합물 중에서 염기로서 DIPEA 또는 NEt3을 사용하여 실온에서 수행된다.
에스터(XXXVII)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 관심 화합물(Ii)을 수득한다. 이 반응은 전형적으로 적합한 염기, 예컨대 KOH를 사용하여 MeOH 중에서 수행된다.
반응식 8: 3- 아미노피롤리딘 아미드계 유사체( Ij )에 대한 일반적인 합성 반응식
본원에 기재된 화합물의 하나의 범주는 하기 3-아미노피롤리딘 아미드계 유사체(Ij)에 관한 것이다:
[화학식 Ij]
Figure pct00018
상기 식에서,
R1은 상기한 의미를 갖고;
R9는 비치환되거나 할로겐, 페닐, 알콕시, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐이다.
하기 반응식 8에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 관심 화합물(Ij)을 제조할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00019
아민(XXXVI)을 카본일 클로라이드(R9COCl)와 커플링하여 아미드(XXXVIII)를 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF, 다이클로로메탄, DMF 또는 이들의 혼합 용매 중에서 염기로서 DIPEA 또는 NEt3을 사용하여 표준 카본일하 조건하에 실온에서 수행된다.
에스터(XXXVIII)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 관심 화합물(Ij)을 수득한다. 이 반응은 전형적으로 적합한 염기, 예컨대 KOH를 사용하여 MeOH 중에서 수행된다.
반응식 9: 3- 알킬 -3- 페닐아미노 -1,3- 다이하이드로인돌 -2- 온계 유사체( Ik ) 및 3-알킬-3- 페닐아미노 - 아자 - 옥신돌계 유사체( Il )에 대한 일반적인 합성 반응식
본원에 기재된 화합물의 하나의 범주는 하기 화학식 Ik에 나타낸 중심 구조를 갖는 3-알킬-3-페닐아미노-옥신돌계 유사체이고, 이때 R1 및 R3은 상기한 의미를 갖고, R2는 알킬이다. 화합물의 또 다른 범주는 하기 화학식 Il에 나타낸 중심 구조를 갖는 3-알킬-3-페닐아미노-아자-옥신돌계 유사체이고, 이때 R1 및 R3은 상기한 의미를 갖고, R2는 알킬이다:
[화학식 Ik]
Figure pct00020
[화학식 Il]
Figure pct00021
하기 반응식 9에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 관심 화합물(Ik)을 제조할 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00022
산화제로서 NBS를 사용하여 시판중인 3-알킬-1H-인돌(XXXIX)로부터 옥신돌(XL)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 THF, 물 및 t-BuOH의 혼합물 중에서 실온에서 수행된다.
브로마이드(XL)를 4-아미노벤조에이트 에스터(XLI)로 대체하여 화합물(XLII)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 염기로서 DIPEA 또는 NEt3을 사용하여 이소프로판올 중에서 실온에서 수행된다.
알킬화 반응 또는 구리-촉매 커플링 반응을 통해 화합물(XLII), 및 할로알칸 또는 방향족 브로마이드로부터 화합물(XLIII)을 제조할 수 있다. 알킬화 반응은 전형적으로 K2CO3을 사용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF, DMF 중에서 실온에서 수행된다. 반면에 구리-촉매 커플링은 제 1 구리 브로마이드, 세슘 카보네이트 및 인 리간드를 사용하여 90 ℃에서 DMF 중에서 수행된다.
에스터(XLIII)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 관심 화합물(Ik)을 수득한다. 이 반응은 전형적으로 적합한 염기, 예컨대 KOH를 사용하여 MeOH 중에서 수행된다.
화학식 Il의 합성은 3-알킬-1H-인돌(XXXIX) 대신에 3-알킬-1H-피롤로[3,2-c]피리딘을 사용하여 유사체(Ik)와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
반응식 10: 3- 알킬 -3- 페닐아미노 -1,3- 다이하이드로인돌 -2- 온계 유사체( Im )에 대한 일반적인 합성 반응식
본원에 기재된 화합물의 하나의 범주는 하기 화학식(Im)에 나타낸 바와 같은 구조를 갖는 3-알킬-3-페닐아미노-옥신돌계 유사체에 관한 것이고, 이때 R1 및 R3은 상기한 의미를 갖고, R2는 알킬이고, R10은 할로겐이다.
하기 반응식 10에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 관심 화합물(Im)을 제조할 수 있다:
[반응식 10]
Figure pct00023
옥신돌(XLIV)과 N,N-다이메틸포름아미드 다이메틸 아세탈(DMF-DMA) 사이의 축합 반응으로부터 화합물(XLV)이 제조된다. 이 반응은 전형적으로 무수 THF 중에서 실온에서 수행된다.
화합물(XLV)을 MeOH 중 NaBH4로 실온에서 환원시켜 화합물(XLVI)을 제조할 수 있다.
화합물(XLVI)과 피리디늄 트라이브로마이드의 브롬화로부터 화합물(XLVII)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 수성 t-BuOH 중에서 실온에서 수행된다.
브로마이드(XLVII)를 4-아미노벤조에이트 에스터(XLI)로 대체하여 화합물(XLVIII)을 제조할 수 있다. 이 반응은 전형적으로 이소프로판올 중에서 염기로서 DIPEA 또는 NEt3을 사용하여 실온에서 수행된다.
알킬화 반응 또는 구리-촉매 커플링 반응을 통해 화합물(XLVIII), 및 할로알칸 또는 방향족 브로마이드로부터 화합물(XLIX)을 제조할 수 있다. 알킬화 반응은 전형적으로 K2CO3을 사용하여 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF, DMF 중에서 실온에서 수행된다. 반면에 구리-촉매 커플링은 DMF 중에서 제 1 구리 브로마이드, 세슘 카보네이트 및 인 리간드를 사용하여 90 ℃에서 수행된다.
에스터(XLIX)를 50% 하이드록실아민 용액으로 처리하여 관심 화합물(Im)을 수득한다. 이 반응은 전형적으로 MeOH 중에서 적합한 염기, 예컨대 KOH를 사용하여 수행된다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 하기 화학식 A의 화합물을 염기의 존재하에 하이드록실아민으로 가수분해하는 단계를 포함한다:
[화학식 A]
Figure pct00024
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, A 및 Y는 상기 정의한 바와 같고;
R11은 알킬이다.
본 발명의 일 특정 실시양태에서 상기 언급된 염기는 칼륨 하이드록사이드 또는 나트륨 하이드록사이드 등일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히, 다발성 골수종 및 신경아세포종의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히, 신경아세포종 및/또는 다발성 골수종의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
상기 약제(예를 들어, 약학 제제의 형태)는 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태), 또는 비경구(예를 들어, 주사 용액의 형태)로 상기 정의된 화합물의 효과량을 사용하여 수행될 수 있다.
상기 언급된 약학 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 불활성 무기 또는 유기 담체와 함께 가공함으로써 수득될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 담체(또는 부형제)로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라, 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 조성물은 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미료, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 조성물은 다른 치료가능한 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 다양한 인자, 예컨대 투여 방식, 종(species), 연령 및/또는 개인의 건강 상태에 따른다. 하루 투여될 투여량은 약 5 내지 400 mg/kg, 바람직하게는 약 10 내지 200 mg/kg이고, 단일 투여되거나 수회에 걸쳐 나누어 투여될 수 있다.
또한, 상기 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이 본 발명의 목적이다.
더욱이, 본 발명은 또한 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, HDAC6 또는 HDAC8 억제에 관련된 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 암, 특히 다발성 골수종의 치료 방법에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 또한 HDAC6 또는 HDAC8 억제와 관련된 질병의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 HDAC6 또는 HDAC8 억제와 관련된 질병의 치료 방법을 제공한다.
실시예
중간체 및 최종 화합물을 하기 기기 중 하나를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: (i) 바이오타지(Biotage) SP1 시스템 및 콰드(Quad) 12/25 카트리지 모듈; (ii) ISCO 콤비-플래시 크로마토그래피 기기. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: (i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 ㎛; (ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 ㎛ 실리카 겔; (iii) 칭다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터의 ZCX, 공극: 200 내지 300 또는 300 내지 400.
중간체 및 최종 화합물을 X 브릿지(Bridge: 상표) 프렙 C18(5 ㎛, OBD(상표) 30 x 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire: 상표) 프렙 C18(5 ㎛, OBD(상표) 30 x 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼 상에서 분취용 HPLC로 정제하였다.
LC/MS 스펙트럼을 마이크로매스 플레이트폼 LC(워터스(Waters: 상표) 얼라이언스 2795-ZQ2000)를 사용하여 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 하기와 같다(실행 시간 6 분):
산성 조건: A: H2O 중 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산;
염기성 조건: A: H2O 중 0.01% NH3·H2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만을 기록하고, 달리 언급하지 않으면 인용된 질량 이온은 질량 양이온이다(M+H)+.
마이크로파 지원된 반응을 바이오타지 이니시에이터 60에서 수행하였다.
NMR 스펙트럼을 브룩커 어반스(Bruker Avance) 400MHz를 사용하여 수득하였다.
공기 민감성 시약을 포함하는 모든 반응을 아르곤 대기하에 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한 시약은 추가 정제 없이 상업적인 공급처로부터 받은 대로 사용하였다.
하기 실시예는 상기 반응식에 요약된 일반적인 방법으로 제조된다. 실시예는 본 발명의 의미를 예시하는 것이고 결코 본 발명의 의미를 제한하지 않는 것으로 의도된다.
실시예 1
N- 하이드록시 -4-(5-옥소-1- 페닐 - 피롤리딘 -3- 일아미노 )- 벤즈아미드
Figure pct00025
반응식 1에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제공된다.
[반응식 11]
Figure pct00026
아세토니트릴(20 mL) 중 페닐아민(L)(465 mg, 5.0 mmol) 및 칼륨 포스페이트(530 mg, 2.5 mmol)의 현탁액에 2,4-다이브로모-부티릴 클로라이드(III)(1.32 g, 5.0 mmol)를 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온이 되게하고 1 시간 동안 교반한다. 이어서, NaOH(1 mL, 50% 수용액)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 여과한 후, 고체를 아세토니트릴(10 mL)로 세척하고, 합한 여액을 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/석유에터 1/5 내지 1/3)로 정제하여 백색 고체로서 3-브로모-1-페닐-피롤리딘-2-온(LI)을 수득한다.
아세토니트릴(20 mL) 중 화합물(LI)(1.04 g, 4.4 mmol)의 용액에 암모니아 수용액(10 mL)을 첨가한다. 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반한다. 아세토니트릴을 제거한 후, 잔여 수용액을 다이클로로메탄(20 mL X 2)으로 추출한다. 유기층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축하여 4-아미노-1-페닐-피롤리딘-2-온(LII)을 수득한다.
DMF(3 mL) 중 화합물(LII)(176 mg, 1.0 mmol), 4-요오도-벤조산 메틸 에스터(LIII)(260 mg, 1.0 mmol), 세슘 카보네이트(714 mg, 2.2 mmol), 제 1 구리 브로마이드(5.3 mg, 0.04 mmol) 및 (3,5-다이옥사-4-포스파-사이클로헵타[2,1-a;3,4-a']다이나프탈렌-4-일)-다이메틸-아민(28 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 질소로 충전하고 100 ℃에서 밤새 가열한다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고 물로 세척한다. 유기층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/석유에터 1/3 내지 1/2)로 정제하여 백색 고체로서 4-(5-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터(LIV)를 수득한다.
MeOH(2 mL) 중 화합물(LIV)(235 mg, 0.76 mmol)의 용액에 하이드록실아민(1 mL, 50% 수용액) 및 KOH(10 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열한다. 반응 후처리 후, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 1의 화합물을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 312, 실험치(MH+) 312. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.82(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.72(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.55(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.41(t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.17(t, 2H, J = 7.2 Hz), 6.71(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.53(d, 2H, J = 7.2 Hz), 4.53-4.51(m, 1H), 3.85-3.82(m, 2H), 2.64-2.58(m, 1H), 1.94-1.88(m, 1H).
실시예 2
4-[1-(2- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00027
아닐린 대신에 2-플루오로-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 329, 실험치(MH+) 329. 1H NMR(d-DMSO, 400MHz), 10.82(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.52-7.56(m, 2H), 7.35-7.39(m, 1H), 7.31-7.34(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 6.72(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.52(d, 1H, J = 6.4 Hz), 4.47-4.50(m, 1H), 3.79-3.85(m, 2H), 2.62-2.67(m, 1H), 1.98-2.03(m, 1H).
실시예 3
4-[1-(3- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00028
아닐린 대신에 3-플루오로-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 330, 실험치(MH+) 330. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.67(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.61(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.45-7.39(m, 2H), 6.97-6.92(m, 1H), 6.79(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.53(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.95-3.91(m, 2H), 2.77-2.74(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H).
실시예 4
4-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00029
아닐린 대신에 4-플루오로-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 329, 실험치(MH+) 329. 1H NMR(d-DMSO, 400MHz), 10.79(s, 1H), 8.71(s, 1H), 7.74-7.77(m, 2H), 7.55(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.24-7.29(m, 2H), 6.71(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50(d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.50-4.53(m, 1H), 3.82-3.84(m, 2H), 2.57-2.64(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H).
실시예 5
4-[1-(2- 클로로 -페닐)-2-옥소-피롤리딘-3- 일아미노 ]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00030
아닐린 대신에 2-클로로-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 346, 실험치(MH+) 346. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.82(b, 1H), 7.62-7.60(m, 1H), 7.55(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.48-7.39(m, 3H), 6.73(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.51(b, 1H), 4.55-4.48(m, 1H), 3.87-3.66(m, 2H), 2.68-2.64(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H).
실시예 6
4-[1-(3- 클로로 -페닐)-2-옥소-피롤리딘-3- 일아미노 ]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00031
아닐린 대신에 3-클로로-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 346, 실험치(MH+) 346. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.91(t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.62-7.57(m, 3H), 7.40(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23-7.21(m, 1H), 6.79(d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.55-4.48(m, 1H), 3.95-3.90(m, 2H), 2.79-2.74(m, 1H), 2.07-2.02(m, 1H).
실시예 7
4-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00032
아닐린 대신에 4-클로로-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 346, 실험치(MH+) 346. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.82(b, 1H), 8.72(b, 1H), 7.78(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.55(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.48(d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.70(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.51(d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.55-4.48(m, 1H), 3.87-3.79(m, 2H), 2.68-2.62(m, 1H), 1.95-1.92(m, 1H).
실시예 8
N-하이드록시-4-[1-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00033
아닐린 대신에 3-메톡시-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 342, 실험치(MH+) 342. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.82(b, 1H), 8.72(b, 1H), 7.55(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42(t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.32(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23-7.20(m, 1H), 6.77-6.75(m, 1H), 6.70(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.52(b, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 3.84-3.78(m, 2H), 3.77(s, 3H), 2.63-2.56(m, 1H), 1.93-1.87(m, 1H).
실시예 9
N-하이드록시-4-[1-(3-이소프로폭시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00034
아닐린 대신에 3-이소프로폭시-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 370, 실험치(MH+) 370. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 8.70(b, 1H), 7.55(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.45(s, 1H), 7.30(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.17(dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz), 6.74-6.90(m, 3 H), 6.49(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.62-4.45(m, 2H), 3.80(dd, 2H, J1 = 9.2 Hz, J2 = 7.6 Hz), 2.61-2.57(m, 1H), 1.94-1.88(m, 1H), 1.27(d, 6H, J = 6.8 Hz).
실시예 10
N-하이드록시-4-[1-(4-이소프로폭시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00035
아닐린 대신에 4-이소프로폭시-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 370, 실험치(MH+) 370. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 8.70(b, 1H), 7.57(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.95(d, 2H, J = 8.8Hz), 6.70(d, 2H, J = 8.8Hz), 6.49(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.62-1.56(m, 1 H), 4.44(dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 3.78(dd, 2H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.0 Hz), 2.61-2.57(m, 1H), 1.92-1.87(m, 1H), 1.26(d, 6H, J = 6. J = 6.0 Hz).
실시예 11
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00036
아닐린 대신에 3-트라이플루오로메틸-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 380, 실험치(MH+) 380. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 8.25(s, 1H), 7.88(d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.66(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.57-7.51(m, 3H), 6.71(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.51(d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.58-4.52(m, 1H), 3.95-3.84(m, 2H), 2.65-2.59(m, 1H), 2.1-1.91(m, 1H).
실시예 12
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00037
아닐린 대신에 4-트라이플루오로메틸-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 380, 실험치(MH+) 380. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.95(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.72(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.81(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.55-4.48(m, 1H), 3.95-3.90(m, 2H), 2.79-2.74(m, 1H), 2.07-2.02(m, 1H).
실시예 13
N-하이드록시-4-[1-(3-이소프로필-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00038
아닐린 대신에 3-이소프로필-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 354, 실험치(MH+) 354. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 8.70(b, 1H), 7.63(s, 1H),7.55(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46(dd, 1H, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz), 7.31(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.05(d, 1H, , J = 7.2 Hz), 6.71(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.49(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.47(dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 3.83(dd, 2H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.0 Hz), 2.91-2.86(m, 1H), 2.61-2.59(m, 1H), 1.94-1.88(m, 1H), 1.22(d, 6H, J = 6.8 Hz).
실시예 14
N-하이드록시-4-[1-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3- 일아미노 ]-벤즈아미드
Figure pct00039
아닐린 대신에 4-이소프로필-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 354, 실험치(MH+) 354. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 8.70(b, 1H), 7.60(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.26(d, 2H, J = 8.8Hz), 6.70(d, 2H, J = 8.8Hz), 6.49(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.47(dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 3.81(dd, 2H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.0 Hz), 2.90-2.83(m, 1H), 2.51-2.49(m, 1H), 1.93-1.89(m, 1H), 1.20(d, 6H, J = 7.2 Hz).
실시예 15
4-[1-(4-부틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00040
아닐린 대신에 4-부틸-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 368, 실험치(MH+) 368. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 8.70(b, 1H), 7.60(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.21(d, 2H, J = 8.8Hz), 6.70(d, 2H, J = 8.8Hz), 6.49(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.47(dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 3.81(dd, 2H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.0 Hz), 2.61-2.54(m, 3H), 1.93-1.87(m, 1H), 1.57-1.50(m, 2H), 1.32-1.26(m, 2H), 0.89(t, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 16
4-[1-(4-t-부틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00041
아닐린 대신에 4-t-부틸-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 368, 실험치(MH+) 368. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 8.70(b, 1H), 7.61(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.54(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.41(d, 2H, J = 8.8Hz), 6.70(d, 2H, J = 8.8Hz), 6.49(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.47(dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 2.0 Hz), 3.81(dd, 2H, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.0 Hz), 2.51-2.49(m, 1H), 1.93-1.89(m, 1H), 1.27(s, 9H).
실시예 17
N-하이드록시-4-[1-(4-메탄설폰일-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00042
아닐린 대신에 4-메탄설폰일페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 390, 실험치(MH+) 390. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.74(d, 2H, J = 9.2Hz), 8.69(d, 2H, J = 9.2Hz), 8.32(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.50(d, 2H, J = 8.4Hz), 4.68(m, 2H), 4.04(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.79(m, 1H)
실시예 18
4-[1-(3-시아노-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00043
아닐린 대신에 3-시아노페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 337, 실험치(MH+) 337. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.09(s, 1H), 7.60(d, 1H, J = 8.8Hz), 8.21(s, 1H), 8.00(d, 1H, J = 8.0Hz), 7.61(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.56(t, 2H, J = 7.6Hz), 6.80(d, 2H, J = 8.8Hz), 4.52(t, 1H, J = 8.4Hz), 3.87-4.00(m, 2H), 2.76(m, 1H), 2.06(m, 1H)
실시예 19
4-[1-(4-시아노-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00044
아닐린 대신에 4-시아노페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 337, 실험치(MH+) 337. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.96(d, 2H, J = 9.2Hz), 7.78(d, 2H, J = 8.8Hz), 7.60(d, 2H, J = 8.8Hz), 6.79(d, 2H, J = 8.8Hz), 4.52(t, 1H, J = 8.4Hz), 3.87-4.00(m, 2H), 2.76(m, 1H), 2.06(m, 1H)
실시예 20
4-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00045
아닐린 대신에 3-클로로-4-플루오로페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 364, 실험치(MH+) 364. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 8.00-7.98(m, 1H), 7.63-7.59(m, 3H), 7.30(t, 1H, J = 8.8 Hz), 6.79(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.53(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.92-3.89(m, 2H), 2.77-2.74(m, 1H), 2.07-2.02(m, 1H).
실시예 21
4-[1-(3- 클로로 -5- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00046
아닐린 대신에 3-클로로-5-플루오로페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 364, 실험치(MH+) 364. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.59-7.56(m, 3H), 7.40-7.36(m, 1H), 7.27(t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.54(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.95-3.91(m, 1H), 3.85-3.80(m, 1H), 2.78-2.75(m, 1H), 2.17-2.12(m, 1H).
실시예 22
4-[1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00047
아닐린 대신에 3-클로로-6-플루오로페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 364, 실험치(MH+) 364. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.66-7.57(m, 4H), 7.06-7.03(m, 1H), 6.79(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.55(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.93-3.89(m, 2H), 2.77-2.74(m, 1H), 2.07-2.01(m, 1H).
실시예 23
4-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00048
아닐린 대신에 2,4-다이클로로페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 379, 실험치(MH+) 379. 1H NMR(d-DMSO, 400MHz), 8.69(s, 1H), 7.80(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.47-7.56(m, 4H), 6.72(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.51(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.42-4.48(m, 1H), 3.69-3.76(m, 2H), 2.64-2.68(m, 1H), 2.02-2.04(m, 1H).
실시예 24
4-[1-(2,3-다이클 로로 -페닐)-2-옥소-피롤리딘-3- 일아미노 ]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00049
아닐린 대신에 2,3-다이클로로페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 379, 실험치(MH+) 379. 1H NMR(d-DMSO, 400MHz), 10.81(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.68-7.70(dd, 1H, J = 4.4 Hz, J = 4.8 Hz), 7.49(m, 4H), 6.73(d, 2H, J = 10 Hz), 6.53(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.46-4.48(m, 1H), 3.69-3.75(m, 2H), 2.64-2.66(m, 1H), 2.05-2.08(m, 1H).
실시예 25
4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00050
아닐린 대신에 3,4-다이클로로페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 380, 실험치(MH+) 380. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.08(d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.65-7.55(m, 2H), 6.79(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.55-4.52(m, 1H), 3.95-3.90(m, 2H), 2.79-2.74(m, 1H), 2.07-2.02(m, 1H).
실시예 26
4-[1-(3,5-다이클 로로 -페닐)-2-옥소-피롤리딘-3- 일아미노 ]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00051
아닐린 대신에 3,5-다이클로로페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 380, 실험치(MH+) 380. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 7.83(d, 2H, J = 2.0 Hz), 7.55(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.41(t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.70(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.50(d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.58-4.52(m, 1H), 3.95-3.80(m, 2H), 2.52-2.50(m, 1H), 2.1-1.91(m, 1H).
실시예 27
4-[1-(2,6-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00052
아닐린 대신에 2,6-다이클로로페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 379, 실험치(MH+) 379. 1H NMR(d-DMSO, 400MHz), 10.82(s, 1H),7.63-7.67(m, 2H), 7.51-7.56(m, 2H), 7.50-7.51(m, 1H,) 6.75(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.44-4.49(m, 1H), 3.59-3.68(m, 1H), 3.70 -3.74(m, 1H), 2.50-2.55(m, 1H), 2.05-2.15(m, 1H).
실시예 28
4-[1-(4- 플루오로 -2,6- 다이메틸 - 페닐 )-2-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00053
아닐린 대신에 4-플루오로-2,6-다이메틸-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 358, 실험치(MH+) 358. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.82(b, 1H), 8.72(b, 1H), 7.55(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.74(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.52(b, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 3.62-3.45(m, 2H), 2.69-2.66(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.16(s, 3H), 2.04-1.98(m, 1H).
실시예 29
4-[1-(4-클로로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00054
아닐린 대신에 (5-아미노-2-클로로-페닐)-메탄올을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 358, 실험치(MH+) 358. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 8.70(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.64(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.55(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.42(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.70(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.49(d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.46(t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.57-4.47(m, 3H), 3.85-3.82(m, 2H), 2.68-2.58(m, 1H), 1.98-1.88(m, 1H).
실시예 30
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(3-펜옥시-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00055
아닐린 대신에 3-펜옥시-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 404, 실험치(MH+) 404. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.60(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.51(m, 1H), 7.39(m, 4H), 7.13(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.02(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.83(m, 1H), 6.77(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.52(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.87-4.00(m, 2H), 2.76(m, 1H), 2.06(m, 1H)
실시예 31
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(4-펜옥시-페닐)-피롤리딘-3- 일아미노 ]-벤즈아미드
Figure pct00056
아닐린 대신에 4-펜옥시-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 404, 실험치(MH+) 404. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.67(d, 2H, J = 10 Hz), 7.61(d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.38(m, 2H), 7.13(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.05(d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.00(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.80(d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.52(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.87-4.00(m, 2H), 2.76(m, 1H), 2.06(m, 1H).
실시예 32
4-(1-바이페닐-3-일-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00057
아닐린 대신에 바이페닐-3-일아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 388, 실험치(MH+) 388. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.0(m, 1H), 7.65(m, 5H), 7.48(m, 4H), 7.36(m, 1H), 6.82(d, 2H, J = 9.6 Hz), 4.58(t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.00(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.09(m, 1H).
실시예 33
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(3-피롤-1-일-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00058
아닐린 대신에 3-피롤-1-일-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 377, 실험치(MH+) 377. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.97(m, 1H), 7.62(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.49(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.22(m, 2H), 6.80(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.31(m, 2H), 4.58(t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.00(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.09(m, 1H)
실시예 34
N-하이드록시-4-[1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00059
아닐린 대신에 3-이미다졸-1-일-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 378, 실험치(MH+) 378. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 9.26(s, 1H), 8.02(m, 3H), 7.80(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.70(s, 1H), 7.61(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.82(d, 2H, J = 9.6 Hz), 4.58(t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.00(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.09(m, 1H).
실시예 35
N-하이드록시-4-[1-(3-옥사졸-5-일-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00060
아닐린 대신에 3-옥사졸-5-일-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 346, 실험치(MH+) 346. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.33(s, 1H), 8.17(m, 1H), 7.51-7.71(m, 6H), 6.82(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.58(t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.00(m, 2H), 2.81(m, 1H), 2.09(m, 1H).
실시예 36
4-{1-[3-(2-다이메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00061
아닐린 대신에 3-(2-다이메틸아미노-에톡시)-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 399, 실험치(MH+) 399. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.61(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.49(s, 1H), 7.34(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.85(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.80(d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.52(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.96(t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.94-3.90(m, 2H), 2.98-2.95(m, 2H), 2.77-2.73(m, 1H), 2.23(s, 6H), 2.07-2.02(m, 1H).
실시예 37
N-하이드록시-4-(1-나프탈렌-1-일-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00062
아닐린 대신에 나프탈렌-1-일아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 362, 실험치(MH+) 362. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.88-8.00(m, 3H), 7.56-7.64(m, 4H), 7.51(d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.86(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.52(t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.05(m, 1H), 3.87(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.06(m, 1H).
실시예 38
N-하이드록시-4-(1-나프탈렌-2-일-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00063
아닐린 대신에 나프탈렌-2-일아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 362, 실험치(MH+) 362. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.09(s, 1H), 7.60(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.96(m, 3H), 7.67(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.55(m, 2H), 6.87(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.52(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.87-4.00(m, 2H), 2.76(m, 1H), 2.06(m, 1H)
실시예 39
N-하이드록시-4-(2-옥소-1-퀴놀린-8-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00064
아닐린 대신에 퀴놀린-8-일아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 363, 실험치(MH+) 363. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.96(s, 1H), 8.45(d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.02(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.80(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.70(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.64-7.61(m, 3H), 6.86(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.73(t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.14(q, 1H, J = 8.4 Hz), 3.99(t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.88-2.84(m, 1H), 2.34-2.29(m, 1H).
실시예 40
N-하이드록시-4-(2-옥소-1-퀴놀린-5-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00065
아닐린 대신에 퀴놀린-5-일아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 363, 실험치(MH+) 363. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 8.83(dd, 1H, J = 4.4 Hz, 1.6 Hz), 8.40-8.33(m, 2H), 8.17(s, 1H), 8.07(d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.62(dt, 2H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.58-7.55(m, 1H), 6.83(dt, 2H, J = 9.6 Hz, 4.0 Hz), 4.60(t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.12-4.07(m, 2H), 2.84-2.81(m, 1H), 2.15-2.10(m, 1H).
실시예 41
4-(1-사이클로헥실-2-옥소-피롤리딘-3- 일아미노 )-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00066
아닐린 대신에 사이클로헥실아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 318, 실험치(MH+) 318. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 8.70(b, 1H), 7.52(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.65(d, 2H, J = 8.8Hz), 6.49(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.16(dd, 1H, J1 = 16.4 Hz, J2 = 8.4 Hz), 3.78-3.72(m, 1H), 3.28-3.21(m, 1H), 1.78-1.05(m, 12H).
실시예 42
4-(1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3- 일아미노 )-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00067
아닐린 대신에 벤질아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 326, 실험치(MH+) 326. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.59(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.40-7.30(m, 5H), 6.76(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.58-4.49(m, 2H), 4.38(t, 1H, J = 8.8 Hz ), 3.37-3.33(m, 2H), 2.61-2.57(m, 1H), 1.90-1.84(m, 1H).
실시예 43
N-하이드록시-4-(2-옥소-1-펜에틸-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00068
아닐린 대신에 펜에틸아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 340, 실험치(MH+) 340. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.57(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.34-7.22(m, 5H), 6.70(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.20(d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.57(d, 2H, J = 7.6Hz), 3.36-3.33(m, 2H), 2.90(d, 2H, J = 7.2Hz), 2.56-2.52(m, 1H), 1.85-1.79(m, 1H).
실시예 44/45
N- 하이드록시 -4-[5-옥소-1-(R-1- 페닐 -에틸)- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 벤즈아미드
Figure pct00069
아닐린 대신에 R-1-페닐 에틸아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 340, 실험치(MH+) 340. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.60-7.57(m, 2H), 7.41-7.30(m, 5H), 6.75-6.72(m, 2H), 5.44-5.41(m, 1H), 4.91-4.27(m, 1H), 3.51-3.32(m, 1H ), 3.12-3.01(m, 1H), 2.58-2.53(m, 1H), 1.88-1.83(m, 1H), 1.60(d, 3H, J = 7.2 Hz).
실시예 46
N-하이드록시-4-[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3- 일아미노 ]-벤즈아미드
Figure pct00070
아닐린 대신에 4-메톡시-페닐아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 356, 실험치(MH+) 356. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.58(d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.23(d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.93(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.73(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.51-4.33(m, 3H), 3.80(s, 3H), 3.34-3.31(m, 2H), 2.59-2.56(m, 1H), 1.87-1.82(m, 1H).
실시예 47
N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00071
아닐린 대신에 1-메틸-1-페닐-에틸아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 353, 실험치(MH+) 353. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.56(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.40-7.32(m, 4H), 7.24(t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.71(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.25(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.62-3.58(m, 2H), 2.64-2.61(m, 1H), 1.91-1.85(m, 1H), 1.77(s, 6H).
실시예 48
4-{1-[1-(2-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00072
아닐린 대신에 1-(2-클로로-페닐)-1-메틸-에틸아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 388, 실험치(MH+) 388. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.58-7.54(m, 3H), 7.38(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.31(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.22(t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.69(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.20(t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.75-3.67(m, 2H), 2.68-2.64(m, 1H), 1.96-1.92(m, 1H), 1.79(d, 6H, J = 8.8 Hz).
실시예 49
4-{1-[1-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00073
아닐린 대신에 1-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 388, 실험치(MH+) 388. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.56(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39(s, 1H), 7.33-7.32(m, 2H), 7.25-7.22(m, 1H), 6.71(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.25(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.70-3.64(m, 2H), 2.66-2.63(m, 1H), 1.95-1.89(m, 1H), 1.75(d, 6H, J = 5.2 Hz).
실시예 50
4-{1-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00074
아닐린 대신에 1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 388, 실험치(MH+) 388. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.57(d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.39-7.32(m, 4H), 6.71(d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.25(t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.67-3.62(m, 2H), 2.67-2.64(m, 1H), 1.93-1.88(m, 1H), 1.75(s, 6H).
실시예 51
4-[1-(1- 바이페닐 -4-일-1- 메틸 -에틸)-2-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00075
아닐린 대신에 1-바이페닐-4-일-1-메틸-에틸아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 430, 실험치(MH+) 430. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.62-7.34(m, 11H), 6.72(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.26-4.23(m, 1H), 3.71-3.61-3.63(m, 2H), 2.71-2.63(m, 1H), 1.98-1.92(m, 1H), 1.82(d, 6H, J = 8.0 Hz).
실시예 52
N- 하이드록시 -4-[1-(1- 메틸 -1-나프탈렌-1-일-에틸)-2-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 벤즈아미드
Figure pct00076
아닐린 대신에 1-메틸-1-나프탈렌-1-일-에틸아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 404, 실험치(MH+) 404. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 8.22(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.89(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.65-7.43(m, 7H), 6.65(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.18-4.15(m, 1H), 3.45-3.42(m, 2H), 2.54-2.49(m, 1H), 1.84(d, 6H, J = 8.0 Hz), 1.81-1.78(m, 1H).
실시예 53
N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-나프탈렌-2-일-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00077
아닐린 대신에 1-메틸-1-나프탈렌-2-일-에틸아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 404, 실험치(MH+) 404. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.88-7.82(m, 4H), 7.58-7.54(m, 3H), 7.50-7.44(m, 2H), 6.72(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.27(t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.67-3.63(m, 2H), 2.66-2.63(m, 1H), 1.95-1.87(m, 7H).
실시예 54
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로부틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00078
아닐린 대신에 1-페닐-사이클로부틸아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 366, 실험치(MH+) 366. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.61(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.54(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.46(d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.32(d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.68(d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.27(t, 1H, J = 9.2 Hz), 3.38-3.33(m, 1H), 2.85-2.80(m, 2H), 2.70-2.67(m, 2H), 2.56-2.53(m, 1H), 1.96-1.93(m, 1H), 1.83-1.78(m, 2H).
실시예 55
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로펜틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
아닐린 대신에 1-페닐-사이클로펜틸아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 380, 실험치(MH+) 380. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.55(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.47(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.36(t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.26(t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.68(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.21(t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.55-3.51(m, 2H), 2.72-2.54(m, 3H), 2.31-2.22(m, 2H), 1.86-1.72(m, 5H).
실시예 56
N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00080
아닐린 대신에 1-페닐-사이클로헥실아민을 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 394, 실험치(MH+) 394. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.58(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.47(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.38(t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.29(t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.74(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.31-4.26(m, 1H), 3.63-3.60(m, 2H), 2.98-2.91(m, 1H), 2.74-2.69(m, 1H), 2.63-2.54(m, 1H), 2.02-1.97(m, 1H), 1.85-1.46(m, 8H).
실시예 57
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00081
반응식 2에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 12에 제공된다.
[반응식 12]
Figure pct00082
화합물(LIV)(310 mg, 1 mmol)을 CH3CN(10 mL) 중에 용해한 후, (Boc)2O(432 mg, 2.0 mmol) 및 DMAP(24 mg, 0.20 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔여 오일을 컬럼 상에서 정제하여 화합물(LV)(397 mg)을 수득한다.
무수 THF(3 mL) 중 화합물(LV)(397 mg, 0.97 mmol)의 교반된 용액에 LDA(1.8 M, 0.75 mL, 1.341 mmol)를 -78 ℃에서 질소하에 적가한다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, MeI(0.17 mL, 2.682 mmol)를 적가한다. 반응 혼합물을 실온이 되게하고 밤새 교반한다. 포화된 NH4Cl로 급랭하여, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4 상에서 건조한다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 0 ℃에서 CH2Cl2 및 TFA의 혼합된 용매(4 mL, 3/1) 중에 직접 용해하고, 이를 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 CH2Cl2로 희석하고 포화된 NaHCO3으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조한다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 MeOH 및 NH2OH 수화물의 혼합물(3 mL, 1/1) 중에 용해한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 분취용 HPLC로 분리하여 실시예 57의 표제 화합물(107 mg)을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 326, 실험치(MH+) 326. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.70(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03-3.95(m, 2H), 2.72(dt, J = 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.19(qd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 1.57(s, 3H).
실시예 58
4-[1-(3- 플루오로 - 페닐 )-3- 메틸 -2-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 -벤즈아미드
Figure pct00083
4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-[1-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 12의 실시예 57과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 344, 실험치(MH+) 344. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.69(d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.42(m, 2H), 6.99(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.99(d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.75-2.68(m, 1H), 2.21-2.18(m, 1H), 1.56(s, 3H).
실시예 59
4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00084
4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-[1-(3-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 12의 실시예 57과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 360, 실험치(MH+) 360. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.91(t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62(ddd, J = 8.2, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 7.56(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.43(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25(ddd, J = 8.0, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 6.64(d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.00-3.97(m, 2H), 2.72(dt, J = 12.8, 10.0 Hz, 1H), 2.22-2.16(m, 1H), 1.56(s, 3H).
실시예 60
4-[1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00085
4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 12의 실시예 57과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 360, 실험치(MH+) 360. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.74(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64(d, J = 8.8Hz, 2H), 4.00-3.96(m, 2H), 2.72(dt, J = 12.8, 9.6 Hz, 1H), 2.22-2.16(m, 1H), 1.56(s, 3H).
실시예 61
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-3- 일 -피롤리딘-3- 일아미노 )-벤즈아미드
Figure pct00086
4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-(2-옥소-1-퀴놀린-3-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 12의 실시예 57과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 377.2, 실험치(MH+) 377.2. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.79(s, 1H), 9.42(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.02(t, 2H, J = 8.4 Hz), 7.74(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.71(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.23(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.97(s, 1H), 6.63(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.12-4.07(m, 2H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.21-2.16(m, 1H), 1.52(s, 3H).
실시예 62
N- 하이드록시 -4-(3- 메틸 -2-옥소-1-퀴놀린-8-일- 피롤리딘 -3- 일아미노 )- 벤즈아미드
Figure pct00087
4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-(2-옥소-1-퀴놀린-8-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 12의 실시예 57과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 377.1, 실험치(MH+) 377.1. 1H NMR(CD3OD-d4, 400 MHz), 9.07(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.03(t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.80(s, 1H), 7.71(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71(m, 3H), 7.02(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.13(m, 2H), 2.97(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.75(s, 3H).
실시예 63
N- 하이드록시 -4-(3- 메틸 -2-옥소-1-퀴놀린-6-일- 피롤리딘 -3- 일아미노 )- 벤즈아미드
Figure pct00088
4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-(2-옥소-1-퀴놀린-6-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 12의 실시예 57과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 377.1, 실험치(MH+) 377.1. 1H NMR(CD3OD-d4, 400 MHz), 9.06(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.95(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.71(dd, 1H, J = 2.4 Hz), 8.46(d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.25(d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.95-7.92(m, 1H), 7.58(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.70(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.22-4.13(m, 2H), 2.84-2.77(m, 1H), 2.30-2.26(m, 1H), 1.62(s, 3H).
실시예 64
N-하이드록시-4-[3-메틸-1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00089
4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 12의 실시예 57과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 368, 실험치(MH+) 368. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.54(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.43(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35(t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.25(t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.59(d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.77-3.72(m, 1H), 3.63-3.59(m, 1H), 2.59-2.50(m, 1H), 2.05-2.01(m, 1H), 1.80(s, 6H), 1.78(s, 6H), 1.42(s, 3H).
실시예 65
4-[3-에틸-1-(1- 메틸 -1- 페닐 -에틸)-2-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00090
4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스터, 및 알킬화 반응 중 요오도메탄 대신에 요오도에탄을 사용하여 반응식 12의 실시예 57과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 382, 실험치(MH+) 382. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.53(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.44(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.35(t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.25(t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.62(d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.72-3.61(m, 2H), 2.48-2.45(m, 1H), 2.20-2.16(m, 1H), 1.89-1.79(m, 1H), 1.78(s, 6H), 0.96(t, 3H, J = 4.0 Hz).
실시예 66
2-플루오로-N-하이드록시-4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3- 일아미노 )-벤즈아미드
Figure pct00091
4-요오도-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-브로모-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 330, 실험치(MH+) 330. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.68(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.59(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.42(t, 2H, J = 8.4 Hz), 6.64(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.54(d, 1H, J = 14.4 Hz), 4.53(t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.00-3.87(m, 2H), 2.79-2.71(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H).
실시예 67
4-[1-(3-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-2-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00092
아닐린 대신에 3-클로로페닐아민, 4-요오도-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-브로모-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 364, 실험치(MH+) 364. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.89(s, 1H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.40(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22(d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.64(t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.54(d, 1H, J = 14.0 Hz), 4.53(t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.96-3.91(m, 2H), 2.78-2.71(m, 1H), 2.07-1.96(m, 1H).
실시예 68
4-[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-2-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-2- 플루오로 -N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00093
아닐린 대신에 3,4-다이클로로페닐아민, 4-요오도-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-브로모-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 398, 실험치(MH+) 398. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 8.07(s, 1H), 7.61-7.54(m, 3H), 6.64(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.54(d, 1H, J = 14.8 Hz), 4.56-4.51(m, 1H), 3.93-3.90(m, 2H), 2.78-2.74(m, 1H), 2.08-2.03(m, 1H).
실시예 69
3- 클로로 -N-하이드록시-4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3- 일아미노 )-벤즈아미드
Figure pct00094
4-브로모-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-브로모-3-클로로-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 11의 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 346, 실험치(MH+) 346. 1H NMR(d-MeOD, 400 MHz), 7.76(s, 1H), 7.70(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.62(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.43(t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.23(t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96(d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.60(t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.02-3.90(m, 2H), 2.85-2.82(m, 1H), 2.17-2.11(m, 1H).
실시예 70
4-[1-(4- 플루오로 - 페닐 )-5-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00095
반응식 3에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 13에 제공된다.
[반응식 13]
Figure pct00096
이타콘산(LIX)(2.60 g, 20 mmol) 및 4-플루오로아닐린(LVIII)(2.22 g, 20 mmol)의 혼합물을 180 내지 200 ℃에서 0.5 시간 동안 가열한다. 혼합물이 실온에 도달하면, 생성된 생성물을 EtOAc로부터 재결정화하여 백색 고체로서 화합물(LX)(4.0 g)을 수득한다.
1,2-다이클로로에탄(30 mL) 중 화합물(LX)(4.0 g)의 현탁액에 티온일 클로라이드(4 mL)를 적가한 후, 혼합물을 80 ℃로 1 시간 동안 가열한다. 1,2-다이클로로에탄 및 과량의 티온일 클로라이드를 진공에서 제거한 후, 잔사를 THF(10 mL) 중에 용해하고 THF(10 mL) 중 수성 암모니아(20 mL)에 적가한다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. THF를 제거한 후, 백색 고체를 수집하고 건조하여 화합물(LXI)(3.4 g)을 수득한다.
THF(20 mL) 및 물(20 mL) 중 화합물(LXI)(1.3 g)의 현탁액에 (다이아세트옥시요오도)벤젠(1.9 g)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. THF를 제거한 후, 잔여 수용액을 HCl로 pH 2로 산성화하고, EtOAc(15 mL)로 2 회 세척한다. 수상을 분리하고, 농축하고 건조하여 연회색 고체로서 화합물(LXII)(1.1 g)을 수득한다.
DMF(3 mL) 중 화합물(LXII)(166 mg), 4-요오도벤조에이트 에스터(LIII)(190 mg, 0.73 mmol), 세슘 카보네이트(714 mg, 2.2 mmol), 제 1 구리 브로마이드(5.3 mg, 0.04 mmol) 및 (3,5-다이옥사-4-포스파-사이클로헵타[2,1-a;3,4-a']다이나프탈렌-4-일)-다이메틸-아민(28 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 질소로 충전하고 100 ℃에서 밤새 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc(30 mL)로 희석하고 물(10 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/석유에터 1/3 내지 1/2)로 정제하여 백색 고체로서 화합물(LXIII)(73 mg)을 수득한다.
MeOH(2 mL) 중 화합물(LXIII)(73 mg, 0.24 mmol)의 용액에 하이드록실아민(1 mL, 50% 수용액) 및 KOH(10 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 3 시간 동안 가열한다. 냉각한 후, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 70의 화합물(21 mg)을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 330, 실험치(MH+) 330. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.84(b, 1H), 7.71-7.68(m, 2H), 7.57(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.24-7.20(m, 2H), 6.61(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.26-4.22(m, 2H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.03(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 7.2 Hz), 2.44(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 3.2 Hz).
실시예 71
4-[1-(2- 클로로 - 페닐 )-5-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00097
4-플루오로아닐린 대신에 2-클로로페닐아민을 사용하여 반응식 13의 실시예 70과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 346, 실험치(MH+) 346. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 7.58-7.56(m, 3H), 7.47-7.37(m, 3H), 6.64(d, 2H, J = 8.8Hz), 4.5-4.33(m, 1H), 4.10(dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 6.4 Hz ), 3.53(dd, 1H, J1 = 9.6 Hz, J2 = 4.0 Hz), 2.98(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 7.6 Hz), 2.40(dd, 1H, J1 = 17.2 Hz, J2 = 4.4 Hz).
실시예 72
4-[1-(3- 클로로 - 페닐 )-5-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00098
4-플루오로아닐린 대신에 3-클로로페닐아민을 사용하여 반응식 13의 실시예 70과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 346, 실험치(MH+) 346. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.83(b, 1H), 7.89(t, 1H, J = 2.0Hz), 7.57(d, 2H, J = 8.8Hz), 7.40(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22-719(m, 1H), 6.62(d, 2H, J = 8.8Hz), 4.26(dd, 2H, J1 = 12.4 Hz, J2 = 6.0 Hz ), 3.66(dd, 1H, J1 = 12.8 Hz, J2 = 6.0 Hz), 3.06(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 6.8 Hz), 2.47(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 2.8 Hz).
실시예 73
4-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-5-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00099
4-플루오로아닐린 대신에 4-클로로페닐아민을 사용하여 반응식 13의 실시예 70과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 346, 실험치(MH+) 346. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.83(b, 1H), 8.72(b, 1H), 773-7.70(m, 2H), 7.57(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.45-7.42(m, 2H), 6.67(d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.62(d, 2H, J = 8.8Hz), 4.26-4.22(m, 2H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.05(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 7.2 Hz), 2.46(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 3.2 Hz).
실시예 74
N- 하이드록시 -4-[1-(3- 메톡시 - 페닐 )-5-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]- 벤즈아미드
Figure pct00100
4-플루오로아닐린 대신에 3-메톡시페닐아민을 사용하여 반응식 13의 실시예 70과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 342, 실험치(MH+) 342. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.84(b, 1H), 7.57(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.36(t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.28(t, 1H, , J = 8.0 Hz), 7.19-7.16(m, 1H), 6.74-6.72(m, 1H), 6.61(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.26-4.22(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.03(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 7.2 Hz), 2.44(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2 = 2.8 Hz).
실시예 75
4-(1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00101
4-플루오로아닐린 대신에 벤질아민을 사용하여 반응식 13의 실시예 70과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 326, 실험치(MH+) 326. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.33(m, 2H), 7.30-7.27(m, 3H), 6.61(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51(d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.26-4.22(m, 1H), 3.73(dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 3.22(dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 2.97(dd, J = 16.8, 7.6 Hz, 1H), 2.42(dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H).
실시예 76
N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00102
4-플루오로아닐린 대신에 1-메틸-1-페닐-에틸아민을 사용하여 반응식 13의 실시예 70과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 354, 실험치(MH+) 354. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 7.56(d, 2H, J = 8.4Hz), 7.34-7.26(m, 4H), 7.20-7.18(m, 1H), 6.62-6.56(m, 3H), 4.12-4.11(m, 1H), 3.94-3.90(m, 1H), 3.33(dd, 1H, J1 = 10.0 Hz, J2= 4.0 Hz), 2.76(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2= 8.0 Hz), 2.21(dd, 1H, J1 = 16.8 Hz, J2= 4.8 Hz), 1.62(d, 6H, J = 5.2 Hz).
실시예 77
트랜스-4-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -5-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00103
반응식 4에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 14에 나타내었다.
[반응식 14]
Figure pct00104
EtOAc(300 mL) 중 (트라이페닐-포스판일리덴)-아세트산 에틸 에스터(XVI)(13.9 g, 40 mmol), 브로모-아세트산 에틸 에스터(XVII)(6.7 g, 40 mmol) 및 칼륨 카보네이트(8.3 g, 60 mmol)의 현탁액을 4 시간 동안 환류 가열한다. 냉각한 후, 고체를 여과제거하고 EtOAc(100 mL)로 세척한다. 합한 여액을 농축하여 점성 오일로서 화합물(XVIII)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
조질 생성물(XVIII)을 DCM(200 mL) 중에 용해하고, 이에 수성 아세트알데하이드(40%, 20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 이어서, 혼합물을 염수로 세척한다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 화합물(LXIV)(5.5 g, 수율 69%)를 수득한다.
THF(30 mL) 및 물(30 mL) 중 2-에트-(Z)-일리덴-숙신산 다이에틸 에스터(LXIV)(3.0 g, 15 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(0.54 g, 45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃로 3 시간 동안 가열한다. 이어서, THF를 여과 제거하고, 잔여 수상을 농축된 HCl을 사용하여 pH 약 1로 산성화한다. 혼합물을 EtOAc(100 mL X 2)로 추출한다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 백색 고체로서 화합물(LXV)(2.0 g, 수율 93%)를 수득한다.
화합물(LXV)(2.0 g, 100 mmol) 및 4-클로로아닐린(1.9 g, 13.8 mmol)의 혼합물을 180 내지 200 ℃에서 0.5 시간 동안 가열한다. 냉각한 후, 생성된 생성물을 EtOAc(50 mL) 중에 용해하고 2% 수성 NaOH(30 mL X 2)로 추출한다. 합한 수상을 농축된 HCl을 사용하여 pH 약 1로 산성화한다. 혼합물을 EtOAc(50 mL X 2)로 추출한다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 연갈색 고체로서 화합물(LXVI)(1.4 g)을 수득한다.
1,2-다이클로로에탄(30 mL) 중 화합물(LXVI)(1.4 g)의 현탁액에 티온일 클로라이드(2 mL)를 적가한 후, 혼합물을 80 ℃로 1 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물은 투명하게 된다. 1,2-다이클로로에탄 및 과량의 티온일 클로라이드를 제거하고 잔사를 THF(10 mL) 중에 용해하고 THF(10 mL) 중 수성 암모니아(10 mL)에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. THF를 제거한 후, 잔여 수용액을 여과하고, 건조하여 백색 고체로서 화합물(LXVII)(1.2 g)을 수득한다.
THF(20 mL) 및 물(20 mL) 중 화합물(LXVII)(420 mg, 1.72 mmol)의 현탁액을 환류 가열하고, 이에 (다이아세트옥시요오도)벤젠(1.9 g, 5.4 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 교반한다. 냉각하고 THF를 제거한 후, 잔여 수용액을 HCl을 사용하여 pH 약 2로 산성화하고, EtOAc(15 mL X 2)로 세척한다. 수상을 분리하고, 농축하고 건조하여 연갈색 고체로서 화합물(LXVIII)(186 mg)을 수득한다.
1,4-다이옥산(5 mL) 중 화합물(LXVIII)(100 mg, 0.38 mmol), 4-요오도-벤조산 메틸 에스터(110 mg, 0.42 mmol), 세슘 카보네이트(372 mg, 1.14 mmol), Pd(dba)2(17 mg, 0.02 mmol) 및 (3,5-4,5-비스-다이페닐포스판일-9,9-다이메틸-9H-잔텐(22 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 질소로 충전하고 110 ℃에서 밤새 가열한다. 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척한다. 합한 여액을 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/석유에터 1/3 내지 1/2)로 정제하여 연황색 오일로서 화합물(LXIX)(75 mg)을 수득한다.
MeOH(2 mL) 중 화합물(LXIX)(75 mg)의 용액에 하이드록실아민(1 mL, 50% 수용액) 및 KOH(10 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열한다. 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 77의 표제 화합물(20 mg)을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 360, 실험치(MH+) 360. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.83(b, 1H), 8.72(b, 1H), 7.64-7.51(m, 4H), 7.45-7.43(m, 2H), 6.71(d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.59(d, 2H, J = 8.8Hz), 4.23-4.21(m, 1H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.18(dd, 1H, J1 = 17.2 Hz, J2= 7.2 Hz), 2.32(dd, 1H, J1 = 13.2 Hz, J2= 2.0 Hz), 1.29(d, 3H, J = 6.4 Hz).
실시예 78
4-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸 -5-옥소- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00105
반응식 5에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 15에 나타낸 바와 같이 제공된다.
[반응식 15]
Figure pct00106
1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중 아미드(LXX)(실시예 73의 중간체로부터)(900 mg, 3.78 mmol)의 현탁액에 티온일 클로라이드(2 mL)를 첨가한다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하고, 반응이 완료되면 투명하게 된다. 1,2-다이클로로에탄 및 과량의 티온일 클로라이드를 제거한 후, 잔사를 DCM(20 mL) 중에 용해하고 수성 나트륨 카보네이트(10 mL)로 세척한다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축하여 연갈색 오일로서 1-(4-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-카보니트릴(LXXI)(810 mg)을 수득한다.
THF(30 mL) 중 화합물(LXXI)(800 mg, 3.63 mmol)의 용액에 LDA(톨루엔 중 1.8 M, 2 mL)를 -78 ℃에서 적가한다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, MeI(1 mL)를 상기 용액에 적가한다. 혼합물이 실온에 도달하면, 이를 수성 NH4Cl로 급랭하고, EtOAc(20 mL X 2)로 추출한다. 유기층을 분리하고, 건조하고, 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 오일로서 화합물(LXXII)(420 mg, 수율 49%)를 수득한다.
HCl(6 N, 10 mL) 중 1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-카보니트릴(LXXII)(420 mg, 1.79 mmol)의 현탁액을 밤새 실온에서 교반한다. 혼합물을 농축하여 연갈색 고체로서 1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아미드(LXXIII)(420 mg)를 수득한다.
THF(20 mL) 및 물(20 mL) 중 화합물(LXXIII)(420 g, 1.72 mmol)의 환류 용액에 (다이아세트옥시요오도)벤젠(1.9 g, 5.4 mmol)을 한번에 첨가한다. 혼합물을 3 시간 동안 환류에서 교반한다. THF를 제거한 후, 잔여 수용액을 HCl로 pH 약 2로 산성화하고, EtOAc(15 mL X 2)로 세척한다. 수상을 분리하고, 농축하고 건조하여 연갈색 고체로서 4-아미노-1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드 염(LXXIV)(186 mg, 수율 48%)을 수득한다.
1,4-다이옥산(5 mL) 중 화합물(LXXIV)(100 mg, 0.38 mmol), 4-요오도-벤조산 메틸 에스터(LIII)(110 mg, 0.42 mmol), 세슘 카보네이트(372 mg, 1.14 mmol), Pd(dba)2(17 mg, 0.02 mmol) 및 (3,5- 4,5-비스-다이페닐포스판일-9,9-다이메틸-9H-잔텐(22 mg, 0.04 mmol)의 혼합물을 질소로 충전하고 110 ℃에서 밤새 가열한다. 이어서, 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하고, 합한 유기상을 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리액: EtOAc/석유에터 1/3 내지 1/2)로 정제하여 연황색 오일로서 화합물(LXXV)(73 mg, 수율 54%)을 수득한다.
MeOH(2 mL) 중 화합물(LXXV)(73 mg)의 용액에 하이드록실아민(1 mL, 50% 수용액) 및 KOH(10 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열한다. 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 78의 화합물(28 mg)을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 327, 실험치(MH+) 327. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.83(b, 1 H), 8.71(b, 1 H), 7.74-7.35(m, 2.28 H), 7.58-7.55(m, 2.28 H), 7.44-7.42(m, 2.28 H), 6.69-6.66(m, 2.28 H), 6.59(d, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.52(d, 0.14 H, J = 7.2 Hz), 4.41-4.39(m, 0.14H), 4.28-4.24(m, 1H), 4.16-4.4.31(m, 0.14H), 3.99-3.92(m, 1H), 3.64-3.61(m, 0.14H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.08-3.04(m, 0.14H), 2.71-2.67(m, 1H), 1.25(d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.07(d, 0.42 H, J = 7.6 Hz).
실시예 79
N-하이드록시-4-(1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00107
반응식 6에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 16에 나타낸 바와 같이 제공된다.
[반응식 16]
Figure pct00108
보란-THF 착체(2 mL)를 THF(50 mL) 중 4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터(LIV)(189 mg)의 용액에 첨가하고 혼합물을 밤새 환류한다. 용매를 제거하고, 조질 생성물(LXXVI)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
MeOH(5 mL) 중 화합물(LXXVI)(조질 생성물)의 용액에 하이드록실아민(1 mL, 50% 수용액) 및 KOH(20 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열한다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 79의 화합물(63 mg)을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 297, 실험치(MH+) 297. 1H NMR(d-MeOD, 400MHz), 7.58-7.61(m, 2H), 7.19-7.23(m, 2H), 6.67-6.73(m, 5H), 4.27-4.29(m, 1H), 3.70-3.74(m, 1H), 3.50-3.55(m, 1H), 3.41-3.45(m, 1H), 3.24-3.27(m, 1H), 2.40-2.45(m, 1H), 2.06-2.11(m, 1H).
실시예 80
4-[1-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00109
4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 16의 실시예 79와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 332, 실험치(MH+) 332. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz), 7.60(d, 2H, J = 9.6Hz), 7.14(d, 2H, J = 10Hz), 7.05(d, 2H, J = 9.6Hz), 6.56(d, 2H, J = 10Hz), 4.26(m, 1H), 3.66(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.06(m, 1H).
실시예 81
4-[1-(2,6- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일아미노 ]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00110
4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-[1-(2,6-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 16의 실시예 79와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 365, 실험치(MH+) 365. 1H NMR(d-DMSO, 400MHz), 10.78(s, 1H), 7.55(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.45(d, 2H, J = 8 Hz), 7.22-7.18(m, 1H), 6.62(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.16-4.19(m, 1H), 3.54-3.65(m, 1H), 3.42-3.46(m, 1H), 3.31-3.37(m, 1H), 3.11-3.14(m, 1H), 2.34-2.40(m, 1H), 1.93-1.95(m, 1H).
실시예 82
4-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00111
4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터 대신에 4-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 반응식 16의 실시예 79와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 365, 실험치(MH+) 365. 1H NMR(d-DMSO, 400MHz), 8.67(s, 1H), 7.54(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.40(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.24-7.27(dd, 1H, J = 2.8 Hz, J = 8.8 Hz), 6.95(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.61(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.42(d, 1H, J = 6.8 Hz), 4.08-4.12(m, 1H), 3.70-3.74(m, 1H), 3.47-3.51(m, 1H), 3.23-3.27(m, 2H), 2.23-2.33(m, 1H), 1.87-1.91(m, 1H).
실시예 83
N-하이드록시-4-(1-피리미딘-2-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00112
표제 화합물의 상세한 합성 경로는 하기 반응식 17에 제공된다.
[반응식 17]
Figure pct00113
DMF(10 mL) 중 4-요오도-벤조산 메틸 에스터(LIII)(524 mg, 2 mmol), 3-아미노-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(XXXIV)(409 mg, 2.2 mmol), CuI(38 mg, 0.2 mmol), 프롤린(46 mg, 0.4 mmol) 및 K2CO3(552 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 밤새 질소 대기하에 교반한다. LC-MS로 반응이 완료되었음을 나타낸 후, 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 나눈다. 유기상을 건조하고 농축한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 화합물(LXXVII)(339 mg, 1.1 mmol)을 수득한다.
3-(4-메톡시카본일-페닐아미노)-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(LXXVII)(339 mg, 1.1 mmol)를 MeOH(5 mL) 중 하이드로클로라이드의 용액 중에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 제거하고, 잔사를 DMF(5 mL) 및 DIPEA(1 mL) 중에 용해한다. 화합물(LXXIX)을 상기 용액에 첨가하고 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반한다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 나눈다. 유기상을 건조하고 농축한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 백색 고체로서 화합물(LXXX)(126 mg, 0.43 mmol)을 수득한다.
MeOH(2 mL) 중 4-(1-피리미딘-2-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터(LXXX)(244 mg, 0.82 mmol)의 용액에 하이드록실아민(1 mL, 50% 수용액) 및 KOH(10 mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열한다. 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 실시예 83의 화합물(29 mg, 0.1 mmol)을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 299, 실험치(MH+) 299. 1H NMR(d-MeOD, 400MHz), 8.33(d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.57-7.61(m, 2H), 6.69-6.71(m, 2H,) 6.60-6.63(m, 1H), 4.24-4.27(m, 1H), 3.88-3.93(m, 1H), 3.69-3.75(m, 2H), 3.51-3.55(m, 1H), 2.35-2.39(m, 1H), 2.08-2.11(m, 1H).
실시예 84
4-(1-벤젠설폰일-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00114
반응식 7에 나타낸 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 18에 나타낸 바와 같이 제공된다.
[반응식 18]
Figure pct00115
CH2Cl2(10 mL) 중 화합물(LXXVIII)(조질 생성물)의 용액에 벤젠설폰일 클로라이드(194 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후 조질 생성물(LXXXI)을 MeOH(3 mL) 중에 용해한다. 상기 MeOH 용액에 50% 수성 NH2OH(1 mL) 및 KOH(150 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 분취용 HPLC로 정제하여 실시예 84의 표제 화합물을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 362, 실험치(MH+) 362. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.79-7.83(m, 2H), 7.76-7.78(m, 3H), 7.71-7.73(m, 2H), 7.14-7.15(d, 2H, J = 4 Hz )，3.71-3.74(m, 1H), 3.35-3.37(m, 1H), 3.22-3.24(m, 3 H), 2.17-2.24(m, 1H), 1.73-1.78(m, 1H).
실시예 85
4-[1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00116
벤젠설폰일 클로라이드 대신에 4-플루오로벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 반응식 18의 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 380, 실험치(MH+) 380. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.83-7.84(d, 2H, J = 2Hz ), 7.54-7.57(m, 2H), 7.24-7.28(m, 2H), 6.46-6.49(m, 2H), 3.97-3.99(m, 1H), 3.50-3.54(m, 1H), 3.40-3.45(m, 2 H), 3.22-3.25(m, 1H), 2.16-2.22(m, 1H), 1.81-1.88(m, 1H).
실시예 86
4-[1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00117
벤젠설폰일 클로라이드 대신에 4-클로로벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 반응식 18의 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 396, 실험치(MH+) 396. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.72-7.77(m, 4H), 7.62-7.64(d, 2H, J = 8.8Hz )，7.16-7.18(d, 2H, J = 6Hz), 3.62-3.66(m, 1H), 3.26-3.29(m, 2H), 3.13-3.15(m, 1 H), 2.95-2.98(m, 1H), 2.13-2.17(m, 1H), 1.81-1.84(m, 1H).
실시예 87
4-[1-(바이페닐-4-설폰일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00118
벤젠설폰일 클로라이드 대신에 바이페닐-4-설폰일 클로라이드를 사용하여 반응식 18 중 실시예 84와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 438, 실험치(MH+) 438. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.76-7.78(d, 1H, J = 7.6Hz )，7.72-7.74(d, 1H, J = 7.2Hz ), 7.68-7.03(m, 4H), 7.60-7.62(d, 2H, J = 6.8Hz ), 7.50-7.52(m, 2H), 7.41-7.44(m, 1H), 7.17-7.21(m, 2H), 3.62-3.65(m, 1H), 3.28-3.31(m, 2H), 3.12-3.15(m, 2 H), 2.92-2.98(m, 1H), 2.15-2.20(m, 1H), 1.81-1.89(m, 1H).
실시예 88
4-(1- 벤조일 - 피롤리딘 -3- 일아미노 )-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00119
반응식 8에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 19에 나타낸 바와 같이 제공된다.
[반응식 19]
Figure pct00120
CH2Cl2(5 mL) 중 화합물(LXXVIII)(220 mg, 1 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드(154 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 용매를 제거한 후 조질 생성물(LXXXII)을 MeOH(3 mL) 중에 용해한다. 이 용액에 50% 수성 NH2OH(1 mL) 및 KOH(150 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 분취용 HPLC로 정제하여 실시예 88의 표제 화합물을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 326, 실험치(MH+) 326. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.66-7.68(d, 2H, J = 8.4Hz)， 7.38-7.39(m, 4H), 7.17-7.28(m, 3H), 3.75-3.80(m, 1H), 3.55-3.60(m, 1H), 3.43-3.47(m, 1 H), 3.25-3.30(m, 1 H), 3.13-3.15(m, 1 H), 2.29-2.31(m, 1H), 2.05-2.08(m, 1H).
실시예 89
4-[1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00121
벤조일 클로라이드 대신에 4-플루오로벤조일 클로라이드를 사용하여 반응식 19의 실시예 88과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 344, 실험치(MH+) 344. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.53-7.63(m, 4H), 3.15-3.24(m, 2H), 6.71-6.73(d, 2H, J = 8.8Hz ), 6.61-6.63(d, 2H, J = 8.8Hz ),7.38-7.39(m, 4H), 7.17-7.28(m, 3H), 4.14-4.18(m, 1H), 3.82-3.87(s, 3H), 3.76-3.80(m, 1H), 3.68-3.74(m, 1 H), 3.54-3.65(m, 1 H), 3.31-3.37(m, 1 H), 2.26-2.28(m, 1H), 2.01-2.04(m, 1H).
실시예 90
N-하이드록시-4-[1-(4-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드
Figure pct00122
벤조일 클로라이드 대신에 4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 반응식 19의 실시예 88과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 356, 실험치(MH+) 356. 1H NMR(MeOD, 400MHz), 7.53-7.63(m, 4H), 3.15-3.24(m, 2H), 6.71-6.73(d, 2H, J = 8.8Hz ), 6.61-6.63(d, 2H, J = 8.8Hz ),7.38-7.39(m, 4H), 7.17-7.28(m, 3H), 4.13-4.20(m, 1H), 3.78-3.81(m, 1H), 3.68-3.74(m, 1 H), 3.55-3.63(m, 1 H), 3.32-3.39(m, 1 H), 2.25-2.27(m, 1H), 2.00-2.05(m, 1H).
실시예 91
4-(1-벤질-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00123
반응식 9에 나타낸 바와 같이 일반적인 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 20에 제공된다.
[반응식 20]
Figure pct00124
N-브로모숙신이미드(NBS)(5.42 g, 30.49 mmol)를 냉 THF(100 mL) 중에 용해한다. 이어서, 생성된 THF 용액을 혼합된 t-BuOH(100 mL) 및 H2O(1 mL) 중 3-메틸인돌(LXXXIII)(2.00 g, 15.25 mmol)의 교반 용액에 실온에서 1 시간에 걸쳐서 첨가 깔때기를 통해 적가한다. 추가 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 감압하에 농축하고 조질 물질을 즉시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 1:4)로 정제하여 연황색 고체로서 3-브로모-3-메틸-2-인돌린온(LXXXIV)(2.52 g, 73%)을 수득한다.
이소프로판올(15 mL) 중 화합물(LXXXIV)(2.5 g, 11.1 mmol) 및 NEt3(5 mL)의 용액에 4-아미노-벤조산 메틸 에스터(1.68 g, 11.1 mmol)를 실온에서 질소하에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 용액을 감압하에 농축하고 조질 물질을 즉시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3일아미노)-벤조산 메틸 에스터(LXXXV)(2.68 g, 82%)를 수득한다.
DMF(5 mL) 중 화합물(LXXXV)(148 mg, 0.5 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(85 mg, 0.5 mmol) 및 K2CO3(1 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 용매를 제거하여 조질 생성물(LXXXVI)을 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용한다.
MeOH(2 mL) 중 화합물(LXXXVI), 50% 수성 NH2OH(1 mL) 및 KOH(150 mg)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 실시예 91의 표제 화합물을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 388.1, 실험치(MH+) 388.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.69(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.34(m, 4H), 7.30(s, 1H), 7.25(m, 4H), 7.09(m, 3H), 6.07(d, 2H, J=8.8Hz), 5.04(q, 2H), 1.57(s, 3H).
실시예 92
4-[1-(2- 클로로 -벤질)-3- 메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-3- 일아미노 ]-N-하 이드록 시- 벤즈아미드
Figure pct00125
벤질 브로마이드 대신에 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠을 사용하여 반응식 20의 실시예 91과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 422.2, 실험치(MH+) 422.2. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.71(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.36(m, 4H), 7.23(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.06(m, 2H), 6.98(d, 1H, 7.6 Hz), 6.15(d, 2H, J=8.8Hz), 5.09(q, 2H), 1.57(s, 3H).
실시예 93
4-[1-(3- 클로로 -벤질)-3- 메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-3- 일아미노 ]-N-하 이드록 시- 벤즈아미드
Figure pct00126
벤질 브로마이드 대신에 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠을 사용하여 반응식 20의 실시예 91과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 422.2, 실험치(MH+) 422.2. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.68(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.40(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.26(m, 4H), 7.14(d, 1H, J=7.6Hz), 7.05(m, 2H), 6.05(d, 2H, J=8.8Hz), 5.09(q, 2H), 1.57(s, 3H).
실시예 94
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3- 일아미노 )-벤즈아미드
Figure pct00127
벤질 브로마이드 대신에 (2-브로모-에틸)-벤젠을 사용하여 반응식 20의 실시예 91과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 402.1, 실험치(MH+) 402.1. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.68(s, 1H), 7.24(m, 7H), 7.20(m, 3H), 7.01(m, 2H), 6.05(d, 2H, J=8.8Hz), 4.02(m, 2H), 3.02(m, 2H), 1.57(s, 3H).
실시예 95
N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00128
반응식 9에 나타낸 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 21에 나타낸 바와 같이 제공된다.
[반응식 21]
Figure pct00129
다이옥산(5 mL) 중 4-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3일아미노)-벤조산 메틸 에스터(LXXXV)(148 mg, 0.5 mmol)의 용액에 요오도벤젠(102 mg, 0.5 mmol), K2CO3(138 mg, 1 mmol), CuI(9.5 mg, 0.05 mmol, 10%) 및 N,N'-다이메틸-사이클로헥산-1,2-다이아민(14.2 mg, 0.1 mmol, 20%)을 첨가한다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 질소하에 밤새 교반한 후 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 합한 유기상을 건조하고 농축하여 조질 생성물인 4-(3-메틸-2-옥소-1-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터(LXXXVII)를 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용한다.
MeOH(2 mL) 중 화합물(LXXXVII), 50% 수성 NH2OH(1 mL) 및 KOH(150 mg)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 분취용 HPLC로 정제하여 실시예 95의 표제 화합물을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 374.2, 실험치(MH+) 374.2. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.72(s, 1H), 7.62(m, 2H), 7.50(m, 3H), 7.40(d, 2H, J=8.8Hz), 7.30(m, 2H), 7.12(m, 2H), 6.99(s, 1H), 6.24(d, 2H, J=8.8Hz), 1.57(s, 3H).
실시예 96
4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00130
요오도벤젠 대신에 1-클로로-3-요오도-벤젠을 사용하여 반응식 21의 실시예 95와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 408.2, 실험치(MH+) 408.2. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.72(s, 1H), 7.65(m, 2H), 7.50(d, 1H, J=7.6Hz), 7.40(d, 2H, J=8.8Hz), 7.30(m, 2H), 7.12(m, 2H), 6.93(d, 1H, J=7.6Hz), 6.24(d, 2H, J=8.8Hz), 1.67(s, 3H).
실시예 97
4-[1-(4- 클로로 - 페닐 )-5- 플루오로 -3- 메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-3-일 아미 노]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00131
반응식 10에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 22에 제공된다.
[반응식 22]
Figure pct00132
DMF-DMA(3.15 g, 26.4 mmol)를 무수 THF 중 5-플루오로인돌린-2-온(LXXXVIII)(2.0 g, 13.2 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 (E)-3-((다이메틸아미노)메틸렌)-5-플루오로인돌린-2-온(LXXXVIX)을 수득한다.
MeOH 중 화합물(LXXXVIX)(1.0 g,4.8 mmol)의 용액에 NaBH4(363 mg, 9.6 mmol)를 0 ℃에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 1 N HCl로 pH 7로 중화하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-플루오로-3-메틸인돌린-2-온(XC)을 수득한다.
피리디늄 트라이브로마이드(3.83 g, 12 mmol)를 t-BuOH 및 H2O(부피비, 1:1)의 혼합된 용매 중 화합물(XC)(1.65 g, 10 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 물 및 EtOAc를 첨가한다. 유기층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조질 생성물 3-브로모-5-플루오로-3-메틸인돌린-2-온(XCI)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
Et3N(1.21 g, 12 mmol)을 DMF 중 메틸 4-아미노벤조에이트(1.81 g, 12 mmol) 및 화합물(XCI)(2.44 g, 10 mmol)의 용액에 첨가한다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(5-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-3-일아미노)벤조에이트(XCII)를 수득한다.
CuI(30.5 mg, 0.16 mmol), (1R,2R)-N,N-다이메틸-사이클로헥산-1,2-다이아민(45.5 mg,0.32 mmol) 및 K2CO3(442.3 mg, 3.2 mmol)을 DMF 중 화합물(XCII)(500 mg,1.6 mmol) 및 1-클로로-4-요오도-벤젠(458 mg, 1.92 mmol)의 용액에 첨가한다. 90 ℃에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물인 4-[1-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스터(XCIII)를 수득한다.
MeOH 중 화합물(XCIII)(424 mg, 1.0 mmol)의 용액에 하이드록실아민(2 mL, 50% 수용액) 및 KOH(15 mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 분취용 HPLC로 정제하여 고체로서 실시예 97의 화합물을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 426, 실험치(MH+) 426. 1H NMR(CD3OD-d4, 400 MHz), 7.63(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50-7.44(m, 4H), 7.17-7.15(m, 1H), 7.11-7.06(m, 1H), 6.97-6.93(m, 1H),6.33(d, 2H, J = 8.8 Hz), 1.75(s, 3H).
실시예 98
4-[1-(3- 클로로 - 페닐 )-5- 플루오로 -3- 메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-3-일 아미 노]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00133
1-클로로-4-요오도-벤젠 대신에 1-클로로-3-요오도-벤젠을 사용하여 반응식 22의 실시예 97과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 426, 실험치(MH+) 426. 1H NMR(CD3OD-d4, 400 MHz), 7.54- 7.53(m, 1H), 7.53(s, 2H), 7.46(d, 3H, J = 8.8 Hz), 7.17(dd, 1H, J = 8.0 Hz), 7.13-7.08(m, 1H), 6.99-6.96(m, 1H), 6.33(d, 2H, J = 8.8 Hz), 1.76(s, 3H).
실시예 99
4-[1-(2- 클로로 -벤질)-5- 플루오로 -3- 메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-3-일 아미 노]-N- 하이드록시 - 벤즈아미드
Figure pct00134
반응식 10에 나타낸 일반적인 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 상세한 합성 경로는 하기 반응식 23에 제공된다.
[반응식 23]
Figure pct00135
K2CO3(442.3 mg, 3.2 mmol)을 DMF 중 4-(5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-벤조산 메틸 에스터(XCII)(500 mg, 1.6 mmol) 및 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠(329 mg, 1.6 mmol)의 용액에 첨가한다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축한다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-[1-(2-클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-벤조산 메틸 에스터(XCIII)를 수득한다.
MeOH 중 화합물(XCIII)(438 mg, 1.0 mmol)의 용액에 하이드록실아민(2 mL, 50% 수용액) 및 KOH(15 mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 분취용 HPLC로 정제하여 고체로서 실시예 99의 화합물을 수득한다. MS: 계산치(MH+) 440, 실험치(MH+) 440. 1H NMR(CD3OD-d4, 400 MHz), 7.50(s, 1H), 7.34-7.26(m, 5H), 7.11-7.01(m, 2H), 6.97-6.94(m, 1H), 6.24(d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.21(d, 1H, J = 16.4 Hz), 5.11(d, 2H, J = 16.4 Hz), 1.70(s, 3H).
실시예 100
4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
Figure pct00136
축합 반응 중 5-플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 대신에 1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온, 및 구리-촉매 커플링 반응 중 1-클로로-4-요오도-벤젠 대신에 1-클로로-3-요오도-벤젠을 사용하여 반응식 22의 실시예 97과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 계산치(MH+) 409, 실험치(MH+) 409. 1H NMR(CD3OD-d4, 400 MHz), 8.7-8.66(m, 2H), 7.71-7.65(m, 3H), 7.51(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.45(d, 2H, J = 6.4 Hz), 6.34(d, 2H, J = 8.8 Hz, 1.91(s, 3H).
실시예 101
생물학적 활성
본 발명의 화합물은 이의 세포내 튜뷸린 아세틸화 활성 및 HDAC8의 효소 억제에 기초하여 HDAC6 또는 HDAC8의 서브마이크로몰 내지 마이크로몰의 억제를 입증하였다. 본 발명의 화합물은 명백하게 NB 세포 분화를 유도할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 MM 세포주의 세포 생장 억제에서 보르테조밉과 혼합된 경우 상승효과를 입증한다.
신규 화합물에 의한 HDAC8 억제: 재조합 HDAC8 형광 분석
재조합 HDAC8 및 시판중인 기질 Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-아세틸)-AMC를 사용하여 HDAC8의 경쟁적인 억제 분석을 수행하였다. 본 발명의 표 1 중 실시예는 표 1에 나타낸 바와 같이 0.2 μM 내지 3 μM의 범위의 IC50 값을 갖는 HDAC8 억제 활성을 입증하였다.
생체외 탈아세틸화 분석을 사용하여 히스톤 데아세틸라아제 8을 억제하는 능력에 대하여 화합물을 시험하였다. 상기 분석에 대한 효소 공급원은 곤충 세포로부터 발현되고 정제된 재조합 인간 HDAC8 단백질이었다. HDAC8 효소 활성을 시판중인 HDAC8(카이만 케미칼(Cayman Chemical))과 비교하여 확인하였다. 기질은 시판중인 제품 Ac-Arg-His-Lys-Lys(ε-아세틸)-AMC(기질은 카이만 케미칼로부터 입수가능함)로 구성되었다. HDAC8 효소에 대한 Km에서 기질 농도를 사용하며, ½ 로그 희석을 사용하여 0.01 내지 30 μM의 신규 화합물의 존재하에 탈아세틸화 분석을 수행하였다. 구체적인 과정에서, HDAC8 효소 용액(8 ㎕, 0.125 ㎍/㎕)을 분석 플레이트(코닝(CORNING) 3676)에 옮겼다. ½ 로그 희석된 화합물(1 ㎕)을 웰에 첨가하고 15 분 동안 실온에서 배양하였다. 배양한 후, 기질 용액(8 ㎕)을 웰에 옮기고 30 분 동안 실온에서 배양하였다. HDAC8 효소로 배양하여 기질을 탈아세틸화한 후, 현상액에 노출하여 탈아세틸화의 수준에 정비례하는 형광단을 생성하였다. 이와 같이 현상제(카이만 10006394, 4 ㎕)를 분석 플레이트의 웰에 첨가하고 15 분 동안 배양하였다. 플렉스스테이션(FlexStation)3 플레이트 판독기를 사용하여 형광 신호를 측정하였다(여기 파장 340 내지 360 nm; 방출 파장 440 내지 465 nm). XLfit4.0 소프트웨어를 사용하여 표준화 및 곡선 맞춤 후 HDAC8 IC50을 측정하였다. 억제% = [평균(상단) - 신호(샘플)]x100/[평균(상단)-평균(하단)].
[표 1]
신규 화합물에 의한 HDAC8 억제: 재조합 HDAC8 형광 분석
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
신규 화합물에 의한 튜뷸린 아세틸화 유도: 튜뷸린 아세틸화 사이토블롯 분석
튜뷸린 아세틸화는 HDAC6 억제에 대한 PD 표지자이다. 튜뷸린 아세틸화의 정도는 HDAC6에 대한 억제 효과를 나타낸다. 본 발명의 표 2 중 실시예는 표 2에서 나타낸 바와 같이 0.1 μM 내지 10 μM의 범위의 EC50 값을 갖는 튜뷸린 아세틸화 활성을 입증하였다.
세포-기재 탈아세틸화 분석을 사용하여 HDAC6을 억제하는 능력에 대해 신규 화합물을 시험하였다. 튜뷸린 아세틸화를 항아세틸화된 튜뷸린 항체(시그마(Sigma)) 및 서양고추냉이 퍼옥시다아제(HRP) 접합된 2차 항체(캉첸 바이오 테크(KangChen Bio. Tech.))로 검출하였다. A549 세포를 분석 플레이트(코닝 3912)에 1 x 105 세포/mL의 농도로 시딩하고 5% CO2의 존재하에 16 내지 18 시간 동안 37 ℃에서 배양하였다. 희석된 화합물 용액(20 ㎕)을 세포 배양 플레이트로 옮기고 17 내지 18 시간 동안 배양하였다. 배지를 제거하고 포름알데하이드(TBS 중 3.7% 파라포름알데하이드)로 고정한 후, 플레이트 중 세포를 -20 ℃ MeOH(180 ㎕)로 처리하고 5 분 동안 실온에서 배양하였다. 세포 용해물을 1차 항아세틸화된 튜뷸린 항체 및 2차 HRP 접합된 항체 용액(75 ㎕, 나트륨 아지드를 함유하지 않는 항체 희석 완충액 중 1:750 항아세틸화된 튜뷸린, 1:750 HRP 접합된 항마우스 Ig)으로 4 시간 동안 4 ℃에서 배양하였다. HRP 기질을 첨가함으로써, 강화된 화학발광(ECL) 시약(지이 헬스케어(GE Healthcare))은 튜뷸린 아세틸화의 수준에 상응하는 발광을 생성하였다. ECL(75 ㎕)을 웰에 첨가하고 각각의 웰로부터의 발광을 플레이트 판독기로 즉시 정량하였다. 발광 판독에 근거하여, XLfit4.0 소프트웨어를 사용하여 곡선을 그림으로써 시험된 화합물의 HDAC6에 대한 Tub-Ac EC50을 산출하였다. 억제% = [신호(샘플)-평균(하단)] x 100/[평균(상단)-평균(하단)].
[표 2]
신규 화합물에 의한 튜뷸린 아세틸화 유도: 튜뷸린 아세틸화 사이토블롯 분석
Figure pct00140
Figure pct00141
신규 화합물에 의한 p21 리포터 유전자 유도
세포내 HDAC1/2/3 억제에 대한 대용으로서, HDAC6 또는 HDAC8에 대한 본 발명의 화합물의 선택성을 평가하기 위한 카운터스크린으로서 p21 유도를 사용하였다. 양성 대조군 MS275 및 SAHA와 대조적으로, 본 발명의 화합물 중 어떤 것도 3 μM, 10 μM 및 30 μM 농도에서 필적할만한 p21 유도 활성을 나타내지 않았다.
p21 프로모터-루시퍼라아제 구축물로 형질감염된 HeLa 세포를 포함하는 리포터 유전자 분석을 사용하여 p21 유전자 발현을 유도하는 능력에 대하여 본 발명의 신규 화합물을 시험하였다. p21 프로모터는 HDAC에 대한 Sp1/Sp3 결합 부위를 함유하지만 상류 p53 결합 부위를 함유하지 않았다. 간단히 말하면, 형질감염 전 날에, HeLa 세포를 96-웰 배양 플레이트에 11,000 세포/웰로 시딩하고 37 ℃에서 5% CO2 중 밤새 배양하였다. 하기 과정에 따라 형질감염 전에 형질감염 배지를 제조하였다: (1) 무혈청 DMEM(5 ㎕), 푸젠(Fugene) 6 시약(0.15 ㎕), p21-luc(40 ng), GFP(10 ng)를 살며시 혼합하고 실온에서 30 분 동안 배양한 후; (2) DMEM(98 ㎕; 10% FBS, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유함)을 DNA:푸젠 6 시약 복합체에 첨가하고 살며시 혼합하였다. 형질감염을 위해, 배지를 제거하고 상기 과정에 따라 제조된 100 ㎕/웰 형질감염 배지로 대체하였다. 37 ℃에서 5% CO2 중 24 시간 동안 세포를 배양한 후, 신선한 배지 및 시험 화합물을 상기 웰에 첨가하고 세포를 37 ℃에서 5% CO2 중 15 시간 동안 추가로 배양하였다. 세포 배양 용해제(프로메가(Promega))를 80 ㎕/웰로 첨가함으로써 세포를 용해하였다. 486 nm의 여기 파장 및 527 nm에서 검출을 사용하여 GFP 검출을 위해 각각의 용해물(50 ㎕)을 취하였다. 이어서, 광도계 검출을 위해 루시퍼라아제 분석 시약(100 ㎕, 프로메가)을 모든 세포 용해물(20 ㎕)에 첨가하였다. 상기 실시예 및 표에 기재된 본 발명의 화합물은 1 μM, 3 μM 및 10 μM 농도에서 공지된 HDAC 억제제(MS-275)와 비교하여 약 0% 내지 50%의 범위로 약한 p21 유도 활성을 나타낸다. 특정한 대표 화합물에 대한 유도 활성을 하기 표 3에서 발견할 수 있다.
[표 3]
MS-275의 상대적인 역가 중 신규 화합물에 의한 p21 리포터 유전자 유도
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
* 주:
p21 RP3은 3 μM 농도에서 MS275와 비교하여 개별적인 실시예에 의해 유도된 p21의 상대적인 유전자 수준을 나타낸다.
p21 RP10은 10 μM 농도에서 MS275와 비교하여 개별적인 실시예에 의해 유도된 p21의 상대적인 수준을 나타낸다.
p21 RP30은 30 μM 농도에서 MS275와 비교하여 개별적인 실시예에 의해 유도된 p21의 상대적인 수준을 나타낸다.
[표 4]
다발성 골수종 세포주에서 신규 화합물의 WST 항증식 분석 및 생장 억제 평가
Figure pct00147
하기 기재된 생체외 생장 억제 분석을 사용하여 다발성 골수종 세포주(RPMI-8226 또는 OPM-2)의 생장을 억제하는 능력에 대하여 본 발명의 신규 화합물을 시험하였다.
세포를 96-웰 배양 플레이트(세포 유형에 따라 상이한 시딩 농도에서 200 ㎕/웰)에 시딩하고 37 ℃에서 5% CO2 중 밤새 배양하였다. 세포에 희석한 화합물을 첨가한 후(DMSO 농도를 0.5% 미만으로 유지), 세포를 37 ℃에서 5% CO2 중 72 시간 동안 배양하였다. 제조자의 설명서에 따라 CCK-8 시약(도진도(Dojindo))을 첨가하여 증식 효과를 측정한 후, 37 ℃에서 5% CO2 중 2 시간 동안 배양하고 마지막으로 ELISA 플레이트 판독기를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 기록하였다.
본 발명의 화합물은 항증식 및 분화-유도 활성을 가져 종양 세포 증식의 억제 및 세포자멸의 유도를 야기하는 HDAC6 또는 HDAC8 억제제인 것으로 발견되었다. 따라서, 이들 화합물은 인간 또는 동물에서 질병, 예컨대 신경아세포종 및 다발성 골수종의 질병의 치료에 유용하다.
상기 기재된 바와 같은 화합물은 상기 시험 중 하나에서 0.01 μM 내지 20 μM의 활성을 갖는다. 바람직한 화합물은 상기 시험 중 하나에서 0.01 μM 내지 10 μM의 활성을 갖는다. 특히 바람직한 화합물은 상기 시험 중 하나에서 0.01 μM 내지 1 μM의 활성을 갖는다.
실시예 A
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 정제의 생성을 위한 활성 성분으로서 그 자체가 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure pct00148
실시예 B
화학식 I의 화합물은 하기 조성의 캡슐의 생성을 위한 활성 성분으로서 그 자체가 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure pct00149

Claims (18)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 에스터 또는 입체이성질체:
    화학식 I
    Figure pct00150

    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 또는 다이알킬아미노알킬이고;
    R3은 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬설폰일, 시아노, 트라이플루오로메틸, 페닐, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐;
    비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬설폰일, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노 또는 다이알킬아미노알킬에 의해 1회 또는 2회 치환된 나프탈렌일;
    비치환되거나 알킬, 알콕시, 알킬설폰일, 시아노, 트라이플루오로메틸, 다이알킬아미노 또는 다이알킬아미노알킬에 의해 1회 또는 2회 치환된 퀴놀린일;
    사이클로알킬;
    페닐이 비치환되거나 할로겐, 알콕시, 페닐, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐알킬;
    나프탈렌일이 비치환되거나 할로겐, 알콕시, 페닐, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 나프탈렌일알킬;
    페닐이 비치환되거나 할로겐, 알콕시, 페닐, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐사이클로알킬;
    비치환되거나 알콕시, 페닐, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 피리미딘일;
    페닐이 비치환되거나 할로겐, 페닐, 알콕시, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐설폰일; 또는
    페닐이 비치환되거나 할로겐, 알콕시, 페닐, 알킬, 시아노, 알킬설폰일, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐카본일이고;
    R4는 수소 또는 알킬이고,
    Y는 -CH2- 또는 -C=O이거나;
    R2가 알킬이면, R4 및 Y는 R4가 부착된 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 할로겐에 의해 추가로 치환될 수 있는 페닐 고리 또는 피리딘일 고리를 형성할 수 있고;
    A는 -C=O, -CH2- 또는 -CH-알킬이되, A 및 Y가 동시에 -C=O가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 할로겐이고;
    R2가 수소 또는 알킬이고;
    R3이 비치환되거나 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬설폰일, 시아노, 트라이플루오로메틸, 페닐, 펜옥시, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이알킬아미노알콕시에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐;
    나프탈렌일;
    퀴놀린일;
    사이클로알킬;
    페닐이 비치환되거나 할로겐, 알콕시 또는 페닐에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐알킬;
    나프탈렌일알킬;
    페닐사이클로알킬;
    피리미딘일;
    페닐이 비치환되거나 할로겐 또는 페닐에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐설폰일; 또는
    페닐이 비치환되거나 할로겐 또는 알콕시에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 페닐카본일이고;
    R4가 수소 또는 알킬이고,
    나머지 치환기가 모두 제 1 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
    나머지 치환기가 모두 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    나머지 치환기가 모두 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 메틸이고;
    나머지 치환기가 모두 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 비치환되거나 플루오로, 클로로, 메톡시, 메틸, 이소프로필, 이소프로폭시, 부틸, t-부틸, 메틸설폰일, 시아노, 트라이플루오로메틸, 펜옥시, 페닐, 피롤릴, 이미다존일, 옥사졸릴 또는 다이메틸아미노에톡시에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된 페닐; 또는
    나프탈렌일; 퀴놀린일; 사이클로헥실; 페닐메틸; 페닐에틸; 페닐이소프로필; 클로로페닐메틸; 메톡시페닐메틸; 클로로페닐이소프로필; 페닐페닐이소프로필; 나프탈렌일이소프로필; 페닐사이클로부틸; 페닐사이클로펜탄일; 페닐사이클로헥실; 피리미딘일; 페닐설폰일; 플루오로페닐설폰일; 클로로페닐설폰일; 페닐페닐설폰일; 페닐카본일; 플루오로페닐카본일 또는 메톡시페닐카본일이고;
    나머지 치환기가 모두 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3이 비치환되거나 다이메틸아미노에톡시에 의해 1회 치환되거나, 플루오로, 클로로 또는 시아노에 의해 1회 또는 2회 치환된 페닐; 또는
    퀴놀린일; 페닐메틸; 페닐에틸; 페닐이소프로필; 클로로페닐이소프로필; 페닐사이클로부틸; 페닐사이클로헥실; 피리미딘일; 플루오로페닐설폰일; 플루오로페닐카본일 또는 클로로페닐메틸이고;
    나머지 치환기가 모두 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 수소 또는 메틸이고;
    나머지 치환기가 모두 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y가 -CH2- 또는 -C=O이거나;
    R2가 알킬이면, R4 및 Y가 R4가 부착된 탄소 원자와 함께, 비치환되거나 플루오로에 의해 치환될 수 있는 페닐 고리 또는 피리딘일 고리를 형성하고;
    나머지 치환기가 모두 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A가 -C=O, -CH2- 또는 -CH-CH3이되, A 및 Y가 동시에 -C=O가 아니고;
    나머지 치환기가 모두 제 1 항 또는 제 2 항에 주어진 의미를 갖는 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    N-하이드록시-4-(5-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    4-[1-(2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(3-이소프로폭시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(4-이소프로폭시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(3-이소프로필-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(4-이소프로필-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    4-[1-(4-부틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-t-부틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(4-메탄설폰일-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    4-[1-(3-시아노-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-시아노-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2,3-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3,5-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2,6-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-플루오로-2,6-다이메틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-3-하이드록시메틸-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(3-펜옥시-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(4-펜옥시-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    4-(1-바이페닐-3-일-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(3-피롤-1-일-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(3-옥사졸-5-일-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    4-{1-[3-(2-다이메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-나프탈렌-1-일-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-나프탈렌-2-일-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(2-옥소-1-퀴놀린-8-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(2-옥소-1-퀴놀린-5-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    4-(1-사이클로헥실-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-(1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(2-옥소-1-펜에틸-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[5-옥소-1-(R-1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[5-옥소-1-(R-1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    4-{1-[1-(2-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-{1-[1-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-{1-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(1-바이페닐-4-일-1-메틸-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-나프탈렌-1-일-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-나프탈렌-2-일-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로부틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로펜틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    4-[1-(3-플루오로-페닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-3-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-8-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-6-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[3-메틸-1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    4-[3-에틸-1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    2-플루오로-N-하이드록시-4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-2-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-2-플루오로-N-하이드록시-벤즈아미드;
    3-클로로-N-하이드록시-4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(3-메톡시-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    4-(1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    트랜스-4-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2,6-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-피리미딘-2-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    4-(1-벤젠설폰일-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-벤젠설폰일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(바이페닐-4-설폰일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-(1-벤조일-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(4-메톡시-벤조일)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    4-(1-벤질-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2-클로로-벤질)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-벤질)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-펜에틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-페닐-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-페닐)-5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-페닐)-5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2-클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드; 및
    4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
    로부터 선택된 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    4-[1-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-시아노-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-시아노-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2,6-다이클로로-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-{1-[3-(2-다이메틸아미노-에톡시)-페닐]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(2-옥소-1-퀴놀린-5-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    4-(1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노)-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[5-옥소-1-(R-1-페닐-에틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    4-{1-[1-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-{1-[1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노}-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로부틸)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[2-옥소-1-(1-페닐-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-3-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-8-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-1-퀴놀린-6-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-[3-메틸-1-(1-메틸-1-페닐-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-벤즈아미드;
    2-플루오로-N-하이드록시-4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    3-클로로-N-하이드록시-4-(2-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    4-[1-(4-플루오로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-페닐)-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    트랜스-4-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-클로로-페닐)-4-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2,6-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    N-하이드록시-4-(1-피리미딘-2-일-피롤리딘-3-일아미노)-벤즈아미드;
    4-[1-(4-플루오로-벤젠설폰일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(4-플루오로-벤조일)-피롤리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2-클로로-벤질)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드;
    4-[1-(2-클로로-벤질)-5-플루오로-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드; 및
    4-[1-(3-클로로-페닐)-3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일아미노]-N-하이드록시-벤즈아미드
    로부터 선택된 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 A의 화합물을 염기의 존재하에 하이드록시아민으로 가수분해하는 단계를 포함하는 방법:
    화학식 A
    Figure pct00151

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, A 및 Y는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 주어진 의미를 갖고;
    R11은 알킬이다.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 특히 다발성 골수종 또는 신경아세포종의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  17. 암, 특히 다발성 골수종 또는 신경아세포종의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은 신규 화합물, 방법 및 용도.
KR1020137021926A 2011-01-21 2012-01-18 암을 치료하기 위한 hdac 억제제로서 4-아미노-n-하이드록시-벤즈아미드 KR101569261B1 (ko)

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