KR100209118B1

KR100209118B1 - 벤즈아미드 유도체

Info

Publication number: KR100209118B1
Application number: KR1019910018181A
Authority: KR
Inventors: 히로미치 후지와라; 아끼히꼬 오가와; 히데요 사끼야마; 도시아끼 다무라
Original assignee: 시누치 다다미; 데이고꾸 가가꾸 산교 가부시끼가이샤
Priority date: 1990-10-16
Filing date: 1991-10-16
Publication date: 1999-07-15
Also published as: ES2106058T3; JP2529912B2; US5143935A; DE69126758T2; KR920007995A; EP0481756B1; JPH0517434A; ATE155127T1; DE69126758D1; EP0481756A2; DK0481756T3; TW228520B; EP0481756A3

Abstract

본 발명은 위장관의 촉진활성을 갖는 하기 일반식으로 표현되는 벤즈아미드 유도체 및 이것을 함유하는 약제조성물에 관한 것이다.

Description

벤즈아미드 유도체

본 발명은 각각 위장관에 대해 촉진 활성을 갖는 일군의 신규의 벤즈아미드 유도체에 관한 것이다.

4-아미노-5-클로로-N-((2-디에틸아미노)에틸)-2-메톡시벤즈아미드(관용명: 메토클로프라미드)는 위장관, 특히, 위에 대해 촉진 활성을 갖는 널리 공지된 화합물이고, (±)4-아미노-5-클로로-N-(3R^*, 4S^*)-1-(3-(p-플루오로페녹시)프로필)-3-메톡시-4-피페리딜)-o-아니사미드(관용명 : 시사프리이드(Cisapride))는 만성 위염, 위절제후 위장관 증후군, 역류성 식도염 및 심한 변비증의 치료에 통상적으로 사용되는 널리 공지된 위운동성 화합물이다. 그러나, 중추신경계에 대한 메토클로프라미드의 특이활성으로 인해, 메토클로프라미드는 추체외로 증후군 및 다른 원하지 않는 증후군을 초래하는 원하지 않는 특성을 갖는다. 최근에는 시사프리드가 또한 추체외로 증후군, 특히, 파킨슨 증후군을 초래하는 원하지 않는 특성을 갖는 것으로 보고되었다.

이러한 사정으로, 위장관을 통한 흡수가 우수하고 중추신경계에 대해 최소 활성을 갖는 새로운 의료 화합물이 오랫동안 요구되어 왔다.

따라서, 본 발명의 목적은 중추신경계에 대해 실제로 어떠한 활성도 갖지 않으며, 소화관, 특히, 위에 대해 우수한 촉진활성을 갖는 새로운 부류의 화합물을 제공하는데 있다.

본 발명의 부가적 목적은 이러한 신규의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다른 부가제 또는 담체를 포함하는 약제 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명에 따라, 상기 목적은 하기 일반식(Ⅰ)로 나타낸 새로운 부류의 벤즈아미드 유도체에 의해 달성될 수 있다 :

상기 식에서, R₁은 수소 원자, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬 또는 아랄킬기이고; R₂는 수소 원자 또는 저급 알킬기이다.

본 발명의 벤즈아미드 유도체는 유리하게는 다음과 같이 제조될 수 있다 :

즉, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조산을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시킨다 :

이 반응은 바람직하게는, N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 1,1'-술피닐 이미다졸, 1,1'-키르보닐 디이미다졸등과 같은 축합제의 존재하에, 또는 예를 들어, 산 할로겐화물, 활성 에스테르, 산 무수물등과 같은 4-아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조산의 반응성 유도체를 사용함으로써 수행될 수 있다.

반응매질로서, 상기 언급된 반응에 불활성인 용매면 어떤 용매라도 만족스럽게 사용되며, 그 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 및 헥산, 옥탄, 석유 벤진등과 같은 석유 탄화수소, 디메틸 포름아미드, 피리딘, 트리에틸아민, 아세토니트릴, 클로로포름등이 포함되며, 이들은 아민 및 아실화 시약에 대해 불활성이다.

산 할로겐화물이 출발물질로서 사용될 경우, 반응은 유리하게는 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸 아닐린등과 같은 3차 아민의 공동 존재에 의해 촉진될 수 있다.

상기 화합물(Ⅳ)의 피롤리딘 고리중의 3 및 5 위치(또는 2 및 4위치)에 2개의 비대칭 탄소가 있기 때문에, 상기 화합물(Ⅳ)에는 각각 상이한 입체구조를 갖는 4개의 입체 이성질체가 있다. 이러한 4개의 입체 이성질체는 모두 본 발명의 목적 화합물중에 포함된다.

본 발명의 화합물은 질소원자를 함유하고, 이에 따라 여러 가지 산부가염을 형성할 수 있다. 따라서, 또한, 염산, 황산, 요오드화 수소산, 브롬화 수소산, 탄산등과 같은 무기산의 염 및 메탄 술폰산, 톨루엔 술폰산, 벤젠술폰산, 락트산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산과 같은 유기산의 염으로서 약제학적으로 허용되는 염이라면 어떤 염이라도 목적 화합물중에 포함될 수 있다.

이와같이 수득된 본 발명의 화합물들은 소화관, 특히, 위에 대해 우수한 촉진활성을 가지며, 중추신경계에 대해서는 실제로 어떠한 활성도 갖지 않음을 특징으로 한다.

본 발명의 화합물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 용액등과 같이 쉽게 사용되도록 개조된 형태로, 다른 부가제 또는 담체와 함께 제형화될 수 있으며, 사용의 용이성 때문에 경구 투여 형태로 제공되는 것이 바람직하다.

예를 들어, 정제는 유리하게는 본 발명의 화합물 또는 이것의 염을 부형제(락토오스, 클루코오스, 전분, 결정 셀룰로오스 등), 결합제(전분용액, 히드록시 프로필 셀룰로오스 용액, 카르복시 메틸 셀룰로오스 용액 등), 붕해제(카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 저치환 히드록시 프로필 셀룰로오스 등)등과 잘 혼합시키고, 윤활제(스테아르산 마그네슘, 정제된 탈크, 스테아르산 칼슘 등)를 첨가하고, 정제기로 처리하여 제조될 수 있다.

일일 용량은 증상에 따라 0.05 내지 1.0㎎/㎏, 바람직하게는, 0.1 내지 0.5㎎/㎏일 수 있으며, 이것은 1회 또는 분할하여 2회 이상으로 투여 될 수 있다. 적합한 용량은 활성성분, 사용기간, 증상 등에 대한 개별적 반응을 충분히 고려하여 결정될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기의 방법에 의해 평가된다 :

[(1) 위 배출에 대한 촉진활성]

일군의 마우스(평균 체중 : 약 20g)에 각각의 실시예에서 얻은 화합물의 수용액 3㎎/㎏을 경구 투여하고, 30분후, 0.05% 페놀 레드를 함유하는 1.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 수용액 0.1㎖를 경구 투여한다. 15분 동안 유지시킨 후, 위를 추출하고, 위에 잔류한 페놀 레드의 양을 측정하여 시험 화합물에 대한 배출 활성을 결정한다.

대조 표준으로서, 시험 화합물의 경구 투여를 생략하는 것을 제외하고는 상기 언급한 바와 유사한 실험을 반복한다. 상기 화합물 대신에, 물을 투여한다.

하기의 방정식으로부터 촉진활성비율을 계산한다 :

[(2) 아포모르핀(Apomorphine) 유도 구토에 대한 활성]

일군의 잡종 개(평균 체중 : 약 10㎏)에 각각의 실시예에서 얻은 화합물의 수용액 0.1㎎/㎏을 피하 투여하고, 30분후, 0.1㎎/㎏의 아포모르핀을 피하 투여한다.

구토 상태가 나타나기까지의 시간(잠복기간(시간)), 구토 빈도수 및 구토 지속 시간을 측정하고, 활성을 평가하기 위한 측정치로서 사용한다. 대조 표준으로, 시험 화합물의 수용액 대신 생리학적 염수를 피하 투여한다.

본 발명은 하기의 실시예에서 더욱 충분히 설명될 것이다.

[실시예 1]

반응 용기에 1.00g의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조산, 0.75g의 3-아미노-1-에틸-5-히드록시메틸 피롤리딘, 0.83g의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트, 1.13g의 디시클로헥실 카르보디이미드(DCC), 15㎖의 테트라히드로푸란(THF) 및 2㎖의 디메틸 포름아미드(DMF)를 부가하고, 이렇게 해서 얻어진 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 그 다음에, 침전된 디시클로헥실 카르보닐 우레아(DCU)를 제거하고, 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 묽은 염산 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 세척한다. 수용액을 중탄산나트륨으로 알칼리화시킨 후, 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기 추출물을 포화된 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 추출물을 감압하에 농축시키고 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 이로부터 결정물질을 침전시켜 분리한다. 이것을 이소프로필 알코올중에서 HCI 기체로 처리하여 이것의 염산염으로 전환시키고, 이에따라 형성된 염산염 침전물을 분리하여 1.05g의 염산 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(1-에틸-5-히드록시 메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드(표 1중의 실시예 1의 화합물)(m.p. 162 내지 165℃)를 수득한다.

[실시예 2 내지 9]

일반식(Ⅰ)중의 치환된 기 R₁, R₂가 특별히 결정되는 것을 제외하고는, 각각 실시예 1에 언급된 바와 유사한 공정을 이용하여, 표 1중의 실시예 2 내지 9의 염산염 화합물을 각각 수득한다.

[실시예 10]

메탄올중의 1.4g의 염산 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(1-디페닐메틸-5-히드록시메틸 피롤리딘-3-일)벤즈아미드(실시예 7의 화합물)의 용액에, 0.28g의 5% 팔라듐/탄소를 첨가하고, 보통 압력 및 온도하에서 수소화를 달성한다. 63㎖의 수소가 소모된 단계에, 수소화를 불연속시키고, 반응혼합물을 여과하여 촉매를 분리하고, 감압하에 농축시켜 결정을 침전시킨다. 분리된 결정을 아세톤에 분산시키고 여과시킨다. 이에따라 얻어진 조생성물을 에탄올로부터 재결정화시켜서 0.46g의 염산 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(5-히드록시 메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드(표 1중의 실시예 10의 화합물)를 수득한다.

[실시예 11]

28.0g의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조산을 300㎖의 클로로포름에 현탁시키고, 여기에 20㎖의 클로로포름중의 20g의 (2S, 4S)-4-아미노-N-에틸-2-히드록시메틸 피롤리딘 300㎖ 용액을 한방울씩 첨가하면서, 물로 냉각시킨다. 30분 동안 교반한후, 혼합물에 2.12g의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노히드레이트를 첨가하고, 여기에 30㎖의 클로로포름중의 30g의 DCC의 용액을 한방울씩 첨가한다. 조합물을 14시간 동안 교반하면서 물로 냉각시키고, 형성된 DCU 침전물로 분리해낸다. 클로로포름 층을 물로 세척하고, 묽은 HCI 용액을 첨가한다. 수성층을 분리하고, 클로로포름으로 세척하고, 탄산칼륨으로 중화시킨다. 이와같이 처리한 수성층을 클로로포름으로 추출시키고, 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 이와같이해서 얻은 잔류물에, 60㎖의 아세톤을 첨가하고, 조합물을 냉수 욕으로 냉각시켜서 결정을 침전시키고, 이것을 여과시키고, 아세톤으로부터 재결정화시켜서 (2'S, 4'S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(N'-에틸-2'-히드록시메틸 피롤리딘-4'-일)벤즈아미드 염기를 수득한다. 수득량은 26.3g이다. M.p. 113 내지 114℃.

에틸 아세테이트 또는 메틸 에틸 케톤을 재결정화시킬 경우, 상기 융점은 137 내지 138℃로 나타난다.

상기 화합물을 이소프로필 알코올중에서 HCI 기체로 처리하여 이것의 염산염으로 전환시킨다. 이렇게 해서 얻은 염산염의 수분 함량은 주위 습도를 변화시킴으로써 변화되고, 이것은 아마도 염산염의 흡습성으로 인한것일 것이다.

예를 들어, 밤새 60℃에서 공기건조시킨 후, 염산염을 24시간 동안 75%의 상대습도의 데시케이터에서 유지시키고, 그 수분함량을 카알 피셔의 방법(Karl Fisher's method)으로 측정할 경우, 수분함량이 4.00%인 것으로 관찰된다.

[실시예 12]

2.0g의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조산을 10㎖의 클로로포름에 용해시키고, 이 용액에 1.2g의 트리에틸아민을 첨가한다. 그 다음에, 얼음 염욕으로 냉각시키면서, 1.29g의 클로로포름산 에틸을 한방울씩 첨가하고, 조합물을 1시간 동안, -10℃에서 교반한다. 여기에, 3㎖의 클로로포름중의 1.72g의 (2S, 4S)-4-아미노-N-에틸-2-히드록시메틸 피롤리딘의 용액을 -45℃에서 한방울씩 첨가하면서 온도를 점차적으로 증가시키고, 혼합물을 2시간동안 -10℃에서 반응시킨 후, 부가적으로 2시간 동안 -5℃에서 반응시킨다. 그 다음에, 상기 반응혼합물의 온도가 실온에 도달할때까지 교반을 계속한다. 그 다음에 혼합물을 얼음물내로 부가하고, 클로로포름 층을 분리하고, 묽은 HCI 수용액을 첨가한다. 수성층을 분리하고, 클로로포름으로 세척하고, 탄산 칼륨으로 중화 시킨 후, 클로로포름으로 추출시킨다.

클로로포름 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켜서 유성 생성물을 얻는다. 아세톤을 이 오일에 첨가하여 (2'S, 4'S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(N'-에틸-2'-히드록시메틸 피롤리딘-4'-일)벤즈 아미드 염기의 결정을 얻는다.(수득량 : 1.52g).

이것은데이터로부터 실시예 11의 첫 번째 전반부에서 얻은 염기 화합물과 동일하다.

[실시예 13]

4.00g의 4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조산을 20㎖의 클로로포름에 현탁시키고, 이 현탁액에 1.99g의 트리에틸아민을 첨가한 후, 냉각시키면서, 2.14g의 클로로포름산 에틸을 한방울씩 첨가한다. 15분후, 3㎖의 클로로포름중의 2.60g의 (2S, 4S)-4-아미노-N-에틸-2-히드록시메틸 피롤리딘 용액을 한방울씩 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 묽은 HCI 수용액을 첨가하여, 수성층을 분리하고, 클로로포름으로 세척한 후, 탄산 칼륨으로 중화시킨다. 중화된 용액을 클로로포름으로 추출하고, 이렇게 해서 얻은 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 유성 생성물로서 (2'S, 4'S)-4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(N'-에틸-2'-히드록시메틸 피롤리딘-4'-일)벤즈아미드 염기를 수득한다. (수득량 : 5.68g).

그 다음에 유성 생성물을 이소프로필 알코올중에서 HCI 기체로 처리하여 염산염으로 전환시키며, 이것을 에탄올로부터 재결정화시킨다.

3.39g의 정제된 염산염을 얻는다. (M.p. 235 내지 238℃).

[실시예 14]

1.21g의 (2S, 4S)-4-아미노-N-에틸-2-히드록시메틸 피롤리딘, 0.85g의 트리에틸아민 및 25㎖의 클로로포름의 혼합물에 얼음물로 냉각시키면서 2.0g의 염화 4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조일을 첨가하고, 조합물을 2시간 동안 교반하면서 반응시킨다. 그 다음에 반응혼합물을 물로 세척하고, 묽은 HCI 수용액을 첨가하고, 형성된 수성층을 분리한다. 이 수성층을 클로로포름으로 세척하고, 탄산 칼륨으로 중화시킨 후, 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 유성 생성물로서 (2'S, 4'S)-4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(N'-에틸-2'-히드록시메틸 피롤리딘-4'-일)벤즈아미드 염기를 수득한다. (수득량 : 2.90g). 그 다음에 이것을 이소프로필 알코올중에서 HCI 기체로 처리하여 염산염으로 전환시키며, 이것을 에탄올로부터 재결정화시켜서 순수한 염산염을 수득한다. (수득량 : 1.7g)

이것은 이것의 m.p. 및 NMR 분석 데이터로부터 실시예 13에서 얻은 염산염 화합물과 동일하다.

[실시예 15]

14㎖의 메탄올 및 3.3㎖의 물중의 2.0g의 염산(2'S, 4'S)-4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(N'-에틸-2'-히드록시메틸 피롤리딘-4'-일)벤즈아미드 용액에 2.71㎖의 4N-NaOH 수용액을 첨가하고, 조합물을 5시간동안 65℃에서 반응시킨다. 그 다음에, 반응혼합물을 감압하에 농축 시키고, 클로로포름 및 물을 첨가하고, 클로로포름층을 분리한다. 이 클로로포름층을 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물에 16㎖의 아세톤을 첨가하고, 분리된 결정을 여과시켜서 (2'S, 4'S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(N'-에틸-2'-히드록시메틸 피롤리딘-4'-일)벤즈아미드 염기를 수득한다. (수득량 1.05g). 이것은 이것의 m.p. 및 NMR 분석 데이터로부터 실시예 11에서 얻은 염기 화합물과 동일하다.

[실시예 16]

(2S, 4S)-4-아미노-N-에틸-2-히드록시 피롤리딘을 3.88g의 (2R, 4R)-4-아미노-N-에틸-2-히드록시메틸 피롤리딘으로 바꾸는 것을 제외하고는, 실시예 11에 언급된 바와 유사한 실험을 반복하여 (2'R, 4'R)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(N'-에틸-2'-히드록시메틸 피롤리딘-4'-일)벤즈 아미드 염기를 수득한다. (수득량 : 4.18g).

NMR 데이터는 실시예 11의 염기 생성물의 데이터와 동일하다.

상기의 생성물을 10% 물함유 이소프로필 알코올중에서 HCI 기체로 처리하여 염산염을 전환시킨다.

[실시예 17]

15㎖의 테트라히드로푸란중의 0.99g의 리튬 알루미늄 수소화물의 현탁액에, 10㎖의 데트라히드로푸란중의 3.03g의 (2S, 4R)-4-아지도-2-에톡시카르보닐-N-에틸 피롤리딘 용액을 한방울씩 첨가하면서 냉각시키고, 조합물을 1시간 동안 교반한다. 부가적으로 2시간 동안 실온에서 교반을 계속한후, 4.7㎖의 1N-NaOH 수용액과 33㎖의 테트라히드로푸란의 혼합물을 첨가하여 과량의 리튬 알루미늄 수소화물을 분해시킨다. 혼합물을 여과하여 비용해된 물질을 분리한 후, 여과물을 감압하에 농축시켜서 유성 생성물로서 (2S, 4R)-4-아미도-N-에틸-2-히드록시메틸 피롤리딘을 수득한다. (수득량 1.33g).

1.33g의 상기 언급한 유성 생성물의 및 1.86g의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시 벤조산을 8㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 여기에 1.42g의 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 모노하이드레이트 및 2.0g의 DCC를 첨가하고, 조합물을 4시간 동안 교반한다. 비용해된 물질을 여과하고, 여과물에 클로로포름을 첨가하고, 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 이렇게 해서 얻은 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-메탄올)로 처리하여(2'R, 4'R)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(N'-에틸-2'-히드록시메틸 피롤리딘-4'-일)벤즈 아미드 염기를 수득한다. (수득량 : 2.85g).

이 화합물을 이소프로필 알코올중에서 HCI 기체로 처리하여 이것의 염산염으로 전환시킨다. (M.p. 208 내지 214℃).

[실시예 18]

(2S, 4R)-4-아지도-2-에톡시카르보닐-N-에틸 피롤리딘을 (2R, 4S)-4-아지도-2-에톡시카르보닐-N-에틸 피롤리딘으로 바꾸는 것을 제외하고는, 실시예 17에 언급된 바와 유사한 실험을 반복하여, (2'R, 4'S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(N'-에틸-2'-히드록시메틸 피롤리딘-4'-일)벤즈아미드 염기를 수득 한다.

NMR 스펙트럼은 실시예 17의 염기화합물의 스펙트럼과 같다.

이것의 염산염의 M.p. 는 208 내지 210℃이다.

[실시예 19]

25g의 실시예 11에서 얻은 (2'S, 4'S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(N'-에틸-2'-히드록시메틸 피롤리딘-4'-일)벤즈아미드, 330g의 락토오스 및 100g의 감자 전분을 중량을 재고, 유동층 제립기에 넣는다. 15g의 히드록시 프로필 셀룰로오스 결합제의 5% 수용액을 분무하면서, 과립을 제조한다. 여기에, 20g의 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘(붕해제) 및 10g의 스테아르산 마그네슘(윤활제)을 첨가하고, 조합물을 잘 혼합한다. 그 다음에 이렇게 해서 얻은 혼합물을 정제기로 처리하여, 각각 100㎎ 중량을 갖는 정제를 수득한다.

실시예 1에 사용된 3-아미노-1-에틸-5-히드록시메틸 피롤리딘은 염산 4-히드록시-L-피롤린 에틸 에테르로부터 유도되므로, 이것은 일정한 구조를 갖는다.

상기 화합물은 하기에서와 같이 합성된다 :

[관계 실시예 1]

(1) 20.0g의 염산 4-히드록시-L-피롤린 에틸에스테르, 23.9g의 요오드화 에틸, 25.9g의 트리에틸아민 및 120㎖의 클로로포름의 혼합물을 3시간동안 환류시킨다.

냉각 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 수용액으로 세척한 후, 포화된 염류 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 13.7g의 N-에틸-4-히드록시-L-프롤린 에틸에스테르를 수득한다.

(2) 2.50g의 N-에틸-4-히드록시-L-프롤린 에틸 에스테르, 1.76g의 트리 에틸아민 및 10㎖의 클로로포름의 혼합물에 1.84g의 염화 메실을 한방울씩 첨가하면서 얼음물로 냉각시키고, 조합물로 2시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음물에 부가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 중탄산 나트륨수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3.64g의 N-에틸-4-메실옥시-L-프롤린 에틸에스테르를 수득한다.

(3) 3.50g의 N-에틸-4-히드록시-L-프롤린 에틸에스테르, 1.54g의 아지드화 나트륨 및 10㎖의 DMF의 혼합물을 4시간 동안 90℃의 내부온도에서 반응시키고 냉각시킨 후, 반응혼합물을 물에 부가하고, 아세트산 에틸로 추출시킨다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜서 유성 생성물을 수득한다. 이것을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2.05g의 4-아지도-N-에틸-L-프롤린 에틸에스테르를 수득한다.

(4) 0.41g의 리튬 알루미늄 수소화물을 질소 기류하에 10㎖의 건조된 THF에 현탁시키고, 현탁액을 얼음 염욕에서 냉각시킨다. 여기에, 4㎖의 건조된 THF중의 1.90g의 4-아지도-N-에틸-L-프롤린 에틸에스테르의 용액을 서서히 한방울씩 첨가한 후, 조합물을 1시간 동안 교반한다. 그 다음에, 혼합물을 부가적으로 2시간 동안 실온에서 교반하고, 다시 얼음 염욕으로 냉각시킨다. 여기에, 1㎖의 1N NaOH 수용액과 9㎖의 THF의 혼합물을 조심스럽게 한방울씩 첨가한다.

1시간 후, 내부온도를 실온으로 만들고 비용해된 물질을 분리해낸다. 여과물을 감압하에 농축시켜서 1.05g의 4-아미노-N-에틸-2-히드록시메틸 피롤리딘을 수득한다.

염산 4-히드록시-L-프롤린 에틸에스테르를 사용하여 상기 언급한 바와 같은 공정에 따라, 하기의 화합물을 제조한다 :

4-아미노-2-히드록시메틸-N-메틸 피롤리딘

4-아미노-N-(2-플루오로에틸)-2-히드록시메틸 피룰리딘

4-아미노-2-히드록시메틸-N-n-프로필 피롤리딘

4-아미노-2-히드록시메틸-N-이소프로필 피롤리딘

4-아미노-N-벤질-2-히드록시메틸-피롤리딘

4-아미노-N-디페닐메틸-2-히드록시메틸 피롤리딘

4-아미노-2-히드록시메틸-N-o-메톡시벤질 피롤리딘

4-아미노-N-벤질-2-메톡시메틸 피롤리딘

하기와 같이, 4-히드록시-L-프롤린으로부터 출발하여, 실시예 11 내지 13에서 사용된 (2S, 4S)-4-아미노-N-에틸-2-히드록시메틸 피롤리딘을 제조한다 :

[관계 실시예 2]

(1) 100g의 4-히드록시-L-프롤린과 380㎖의 에탄올의 혼합물에, 109g의 염화 티오닐을 한방울씩 첨가한다. 열-환류 조건하에서, 혼합물을 4시간 동안 반응시킨 후, 냉각시켜서 반응 생성물을 침전시킨다. 결정으로서 143.8g의 염산(2S, 4R)-2-에톡시카르보닐-4-히드록시 피롤리딘을 수득 한다. (M.p. : 153.5 내지 154℃).

(2) 10.0g의 염산 (2S, 4R)-2-에톡시카르보닐-4-히드록시 피롤리딘, 15.5g의 탄산 칼륨 및 50㎖의 클로로포름의 혼합물에 9.46g의 황산 디에틸을 한방울씩 첨가한다. 40℃에서, 혼합물을 4시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 물로 세척하고, 묽은 HCI 수용액을 첨가하고, 형성된 수성층을 분리한다. 이 수성층을 탄산 칼륨으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출시키고, 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 감압하에 농축시켜서 유성 생성물로서 (2S, 4R)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-히드록시 피롤리딘을 수득한다. (수득량 : 8.15g).

(3) 2.5g의 (2S, 4R)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-히드록시 피롤리딘, 1.76g의 트리에틸아민 및 10㎖의 클로로포름의 혼합물에 1.84g의 염화메실을 한방울씩 첨가하고, 조합물을 2시간 동안 교반한다. 그 다음에 반응혼합물을 얼음물에 부가하고, 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름 추출물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 유성 생성물로서 (2S, 4R)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-메탄술포닐옥시 피롤리딘을 수득한다. (수득량 : 3.64g).

(4) 3.5g의 (2S, 4R)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-메탄술포닐옥시 피롤리딘, 1.54g의 아지드화 나트륨 및 10㎖의 디메틸포름아미드의 혼합물을 4시간 동안 90℃에서 교반한다. 냉각 후, 반응혼합물을 얼음물에 부가하고, 아세트산 에틸로 추출시킨다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 조생성물을 얻는다. 그 다음에 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액 : 톨루엔-아세트산 에틸)로 처리하여, 유성 생성물로서 순수한 (2S, 4S)-4-아지도-2-에톡시카르보닐-N-에틸 피롤리돈을 수득한다. (수득량 : 2.05g).

(5) 0.41g의 리튬 알루미늄 수소화물을 10㎖의 테트라히드로푸란에 현탁시키면서 냉각시킨 후, 여기에 4㎖의 테트라히드로푸란중의 1.9g의 (2S, 4S)-4-아지도-2-에톡시카르보닐-N-에틸 피롤리딘의 용액을 한방울씩 첨가한다. 똑같은 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응혼합물의 온도를 실온으로 올리고 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 여기에, 1㎖의 1N-NaOH 용액과 9㎖의 테트라히드로푸란의 혼합물을 첨가하여 리튬 알루미늄 수소화물을 분해시키고, 비용해된 물질을 여과한다. 여과물을 감압하에 농축시켜서 (2S, 4S)-4-아미노-N-에틸-2-히드록시메틸 피롤리딘을 수득한다. (수득량 1.05g).

4-히드록시-L-프롤린를 사용하여 관계 실시예 2에 언급된 바와 유사한 실험을 반복하여 하기의 화합물을 수득한다.

(2S, 4S)-4-아미노-2-히드록시메틸-N-메틸-피롤리딘

(2S, 4S)-4-아미노-N-(2-플루오로에틸)-2-히드록시메틸 피롤리딘

(2S, 4S)-4-아미노-2-히드록시메틸-N-n-프로필 피롤리딘

(2S, 4S)-4-아미노-2-히드록시메틸-N-이소프로필 피롤리딘

(2S, 4S)-4-아미노-N-벤질-2-히드록시메틸 피롤리딘

(2S, 4S)-4-아미노-N-디페닐메틸-2-히드록시메틸 피롤리딘

(2S, 4S)-4-아미노-2-히드록시메틸-N-(o-메톡시벤질)피롤리딘

(2S, 4S)-4-아미노-N-벤질-2-메톡시메틸 피롤리딘

[관계 실시예 3]

(1) 문헌 [J. Org. Chem. 46, 2954(1981)]에 기재된 방법에 의해 얻은 76.0g의 (2R, 4R)-2-에톡시카르보닐-4-히드록시 피롤리딘을 380㎖의 클로로포름을 현탁시키고, 여기에 94.4g의 트리에틸아민을 첨가한 후, 79.6g의 염화 벤질옥시카르보닐을 한방울씩 첨가한다. 물로 냉각시키면서, 조합물을 7시간 동안 교반시킨 후, 얼음물에 부가하고, 클로로포름으로 추출시킨다. 클로로포름 추출물을 후처리하여, 유성 생성물로서 (2R, 4R)-N-벤질옥시카르보닐-2-에톡시카르보닐-4-히드록시 피롤리딘을 수득한다. (수득량 : 114.5g).

(2) 전술한 제(1)항에서 얻은 유성 생성물 114.4g과 150㎖의 피리딘의 혼합물에 89.3g의 p-톨루엔 술포닐 클로라이드를 첨가하고, 조합물을 67시간 동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 얼음물에 부가하고 톨루엔으로 추출시킨다. 톨루엔 추출물을 후처리하여, 유성 생성물로서 (2R, 4R)-N-벤질옥시카르보닐-2-에톡시카르보닐-4-p-톨루엔술포닐옥시 피롤리딘을 수득한다. (수득량 : 159.5g).

(3) 전술한 제(2)항에서 얻은 10.0g의 (2R, 4R)-N-벤질옥시카르보닐-2-에톡시카르보닐-4-(p-톨루엔술포닐옥시)피롤리딘을 환류하에, 톨루엔중의 4.7g의 아세트산 테트라에틸 암모늄 무수물과 반응시키고, 반응 혼합물을 냉각 시켜서 결정 물질을 침전시킨다. 침전물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축 시켜서 8.3g의 유성 생성물을 수득한다. 이것을 1N-NaOH 수용액으로 가수분해 시키고, 이에따라 얻은 4.74g의 유성 생성물에 6N-HCI을 첨가하고, 1시간 동안 환류시킨다. 그 다음에, 톨루엔을 첨가하여 불순물을 제거하고, 분리된 수성층을 농축시키고, 아세톤을 잔류물에 첨가하여 염산 (2R, 4S)-2-카르복시-4-히드록시 피롤리딘을 수득한다. (수득량 : 1.47g).

이와같이 해서 얻은 1.47g의 결정 물질을 6㎖의 에탄올에 현탁시키고 현탁액에 1.27g의 염화 티오닐을 한방울씩 첨가하여 반응시킨다. 반은 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 아세톤을 첨가하여 결정을 얻고, 이것을 에탄올로부터 재결정화시켜서 염산 (2R, 4S)-2-에톡시카르보닐-4-히드록시 피롤리딘을 수득한다. (수득량 : 1.08g, M.p. : 153 내지 153.5℃).

이 생성물의 NMR 스펙트럼은 관계 실시예 2(1)의 생성물의 NMR 스펙트럼과 같다.

(4) 전술한 제(3)항에서 수득한 염산 (2R, 4S)-2-에톡시카르보닐-4-히드록시 피롤리딘 8.99g을 사용하는 것을 제외하고는, 관계 실시예 2(2)에 언급된 바와 유사한 실험을 반복하여, 7.54g의 (2R, 4S)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-히드록시 피롤리딘을 수득한다. NMR 데이터는 관계 실시예 2(2)에서 얻은 화합물의 데이터와 동일하다.

(5) 전술한 제(4)항에서 수득한 (2R, 4S)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-히드록시 피롤리딘 7.54g을 사용하는 것을 제외하고는, 관계 실시예 2(3)에서 규정한 바와같은 유사한 실험을 반복하여 (2R, 4S)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-메탄술포닐옥시 피롤리딘을 수득한다. (수득량 : 9.87g).

이 화합물의 NMR 스펙트럼은 관계 실시예 2(3)에서 얻은 화합물의 NMR 스펙트럼과 같다.

(6) 전술한 제(5)항에서 얻은 (2R, 4S)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-메탄술포닐옥시 피롤리딘 9.87g을 사용하는 것을 제외하고는, 관계 실시예 2(4)에서 언급된 바와 유사한 실험을 반복하여, (2R, 4R)-4-아지도-2-에톡시 카르보닐-N-에틸 피롤리딘을 수득한다. (수득량 : 6.61g).

이 화합물의 NMR 스펙트럼은 관계 실시예 2(4)에서 수득한 화합물의 NMR 스펙트럼과 같다.

(7) 전술한 제(6)항에서 얻은 (2R, 4R)-4-아지도-2-에톡시 카르보닐-N-에틸 피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 관계 실시예 2(5)에서 언급된 바와 유사한 실험을 반복하여 (2R, 4R)-4-아미노-N-에틸-2-히드록시메틸 피롤리딘을 수득한다. (수득량 3.88g).

이 화합물의 NMR 스펙트럼은 관계 실시예 2(5)에서 수득한 화합물의 NMR 스펙트럼과 같다.

[관계 실시예 4]

(1) 문헌 [J. A.C.S. 79, 185 (1957)]에 기재된 방법에 의해 얻은 (2S, 4S)-N-벤질옥시카르보닐-2-카르복시-4-히드록시 피롤리딘 56.34g 및 1280㎖의 6N-HCI을 30분 동안 열환류시킨다. 반응혼합물을 농축시키고, 아세톤을 첨가하여 결정을 침전시킨다. 결정을 분리한다. (수득량 : 35.19g).

이와같이 해서 얻은 결정 5g을 25㎖의 에탄올에 용해시킨 용액에, 6.49g의 염화티오닐을 한방울씩 첨가하고 조합물을 4시간 동안 열환류시킨다. 반응혼합물을 농축시키고, 아세톤을 첨가하고 냉각시킨다. 침전물을 여과하여 염산 (2S, 4S)-2-에톡시카르보닐-4-히드록시 피롤리딘을 수득한다 (수득량 : 3.38g, M.p. : 152 내지 154. 5℃).

(2) 60㎖의 클로로포름중의 전술한 제(1)항에서 얻은 염산 (2S, 4S)-2-에톡시카르보닐-4-히드록시 피롤리딘의 현탁액에, 12.42g의 트리에틸아민을 첨가하고, 조합물에 17.22g의 요오드화 에틸을 첨가하고, 4시간 동안 열환류시킨다. 반응 혼합물을 후처리하여 (2S, 4S)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-히드록시 피롤리딘을 유성 생성물로서 수득한다. (수득량 : 9.55g).

(3) 전술한 제(2)항에서 얻은 (2S, 4S)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-히드록시 피롤리딘 9.55g을 사용하는 것을 제외하고는, 관계 실시예 2(3) 및 2(4)에 언급된 바와 유사한 실험을 반복하여 (2S, 4R)-4-아지도-2-에톡시카르보닐-N-에틸 피롤리딘을 유성 생성물로서 수득한다. (수득량 5.29g).

[관계 실시예 5]

(1) 문헌 [J.O.C. 46. 2954 (1981)]에 기술된 방법에 의해 수득한 염산 (2S, 4R)-2-에톡시카르보닐-4-히드록시 피롤리딘을 사용하여, 관계 실시예 4(2)에 규정된 바와 유사한 실험을 반복하여 (2S, 4R)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-히드록시 피롤리딘을 수득한다.

이 화합물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 관계 실시예 4(2)에서 수득한 화합물의 IR 및 NMR 스펙트럼과 동일하다.

(2) 전술한 제(1)항에서 수득한 (2S, 4R)-2-에톡시카르보닐-N-에틸-4-히드록시 피롤리딘을 사용하여, 관계 실시예 2(3) 및 2(4)에 언급된 바와 유사한 실험을 반복하여 (2R, 4S)-4-아지도-2-에톡시카르보닐-N-에틸 피롤리딘을 수득한다.

이 화합물의 IR 및 NMR 스펙트럼은 관계 실시예 4(3)에서 수득한 화합물의 IR 및 NMR 스펙트럼과 동일하다.

본 발명의 벤즈아미드 유도체들은 각각 소화관, 특히 위에 대한 활성을 촉진시키는 특성을 갖는다.

이것들 중에서, 광항 이성질체중 하나인 (2'S, 4'S)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(N'-에틸-2'-히드록시메틸 피롤리딘-4'-일)벤즈아미드는 마우스에서 특히 우수한 효과를 나타낸다.

마우스 시험에서, 실시예 11내지 15에서 수득한 화합물들의 위 배출 촉진율은 0.3㎎/㎏의 용량에서 21.1%, 1㎎/㎏에서 31.6% 및 3㎎/㎏에서 43%이다.

실시예 1내지 10 및 실시예 11, 16, 17 및 18에서 수득한 화합물들의 효과는 하기의 표 1 및 표 2에 나타내었다.

마우스에서의 메토클로프라미드 및 시사프리드의 위 배출활성은 다음과 같다 :

Claims

하기 일반식으로 표현되는 벤즈아미드 유도체 :

상기 식에서, R₁은 수소 원자, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬 또는 아랄킬리이고; R₂는 수소 원자 또는 저급 알킬기이다.
하기 일반식으로 표현되는 벤즈아미드 유도체 :
하기 일반식으로 표현되는 (2'S, 4'S)-벤즈아미드 유도체 :
위장관의 활성을 촉진시키는 하기 일반식의 벤즈아미드 유도체 또는 이것의 산부가염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물 :

상기 식에서, R₁은 수소 원자, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬 또는 아랄킬리이고; R₂는 수소 원자 또는 저급 알킬기이다.